CN103002897A - 特定氨基-哒嗪类，与其组合物，及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物，或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及m均如本文中之定义。亦提供一种药物组合物，其包含式I化合物，或其药用盐。亦提供一种使用式I化合物或其药用盐之方法。

Description

特定氨基-哒嗪类,与其组合物,及其使用方法
本申请案主张2010年4月23日申请之美国临时申请案案号61/327,538及2010年11月10日申请之案号61/412,302之权益，基于所有目的，其揭示内容已以引用之方式完整并入本文中。 
相较于所有其它细胞，骨骼与心脏肌肉细胞之细胞骨架具有独特性。其系由几近结晶排列之紧密堆栈细胞骨架蛋白质(称为肌原纤维节)组成。该肌原纤维节呈细纤维丝与粗纤维丝交指状排列之精细结构。粗纤维丝系由肌球蛋白组成，系一种负责转导ATP水解之化学能成为张力并指挥动作之运动蛋白质。细纤维丝系由呈螺旋排列之肌动蛋白单体组成。肌动蛋白纤维丝上与四种调节蛋白质结合，可在钙离子之调控下收缩。在细胞内之钙流入量会引发肌肉收缩；粗与细纤维丝相互滑动，驱使肌球蛋白运动域与细肌动蛋白纤维丝重复交互作用。 
在人类细胞之13种不同肌球蛋白种类中，肌球蛋白-II型负责骨骼、心脏及平滑肌之收缩。此类型肌球蛋白之氨基酸组成及整体结构均与其它12种肌球蛋白显著不同。肌球蛋白-II形成均二聚体，使得两个球形头域共同藉由一条呈α-螺旋之长螺旋尾连结，形成肌原纤维节之粗纤维丝之核心。该球形头具有催化域，在此进行肌动蛋白之结合及肌球蛋白之ATPase酶功能。一旦与肌动蛋白纤维丝结合，所释出之磷酸酯(参考ADP-Pi形成ADP)讯号会改变催化域之构形，进而改变自球形头延伸出来之轻链接合杆臂域之取向；此动作称为力击。这种随着肌动蛋白产生之肌球蛋白头取向变化造成其中粗纤维丝部份会随其所结合之细肌动蛋白纤维丝运动。来自肌动蛋白纤维丝(受Ca2+调节)之球形头解除结合，配合催化域与轻链回复其起始构形/取向，即完成催化周期，负责细胞内运动及肌肉收缩。 
原肌球蛋白(tropomyosin)及肌钙蛋白(troponin)介导钙对肌动蛋白与肌球蛋白之交互作用之影响。肌钙蛋白复合物系由三种多肽链组成：肌钙蛋白C，其会结合钙离子；肌钙蛋白I，其会结合肌动蛋白；及肌钙蛋白T，其会结合原肌球蛋白。骨骼肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物调节肌球蛋白一次延伸经过数个肌动蛋白单位之结合位置。 
肌钙蛋白，系上述三种多肽之复合物，为一种与脊椎动物肌肉中肌动蛋白纤维丝紧密相关之辅助蛋白质。肌钙蛋白复合物与肌肉型原肌球蛋白共同作用，介导肌球蛋白ATPase依赖Ca2+之活性，藉以调节肌肉收缩。肌钙蛋白多肽T、I及C系分别依据其原肌球蛋白结合性、抑制性及钙结合性命名。肌钙蛋白T会与原肌球蛋白结合，且成信其负责安置肌钙蛋白复合物至肌肉细纤维丝上。肌钙蛋白I会与肌动蛋白结合，由肌钙蛋白I及T与原肌球蛋白所形成之复合物抑制肌动蛋白与肌球蛋白之交互作用。骨骼肌钙蛋白C可以结合至多四个钙分子。研究显示，当肌肉中钙浓度升高时，肌钙蛋白C即曝露出肌钙蛋白I之结合位置，驱使其离开肌动蛋白。结果亦造成原肌球蛋白分子位移，藉以曝露出肌动蛋白上之肌球蛋白结合位置，并刺激肌球蛋白ATPase酶活性。 
人类骨骼肌系由不同类型之收缩纤维组成，依据其肌球蛋白型态分类，称为慢速纤维或快速纤维。表1综合说明构成此等肌肉类型之不同蛋白质。 
表1 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800031
*MHC IIb不会表现在人类肌肉中，但出现在啮齿类及其它哺乳动物中。 
健康人体中，大多数骨骼肌系由快速及慢速纤维二者组成，但其各别比例会随肌肉型态变化。慢速骨骼纤维(通常称为I型纤维)具有较类似心脏肌肉之结构，且主要用于精细及姿势控制。其通常具有较高氧化能力，较能抗拒连续使用时之疲劳。快速骨骼肌肉纤维(通常称为II型纤维)分成快速氧化型(IIa)及快速糖酵解型(IIx/d型)纤维。虽然此等肌肉纤维具有不同肌球蛋白类型，但其具有许多种共同组成份，包括肌钙蛋白及原肌球蛋白调节性蛋白质。快速骨骼肌肉纤维容易产生较大张力，但比慢速骨骼肌肉纤维更快疲劳，因此其功能适于紧急大动作，如：自椅子上起身或防止跌倒。 
肌肉收缩及产生张力系透过支配运动神经元之神经刺激所控制。各运动神经元可能支配许多(约100-380)条肌肉纤维进行一次完整收缩，称为运动单元。当要求肌肉收缩时，从脑干或脊柱之运动神经元以神经脉冲送出刺激(作用电位)至运动单元中各纤维。神经与及肌肉纤维之间之接触区为一种专一化之突触，称为神经肌肉接合点(NMJ)。此时，神经中之膜去极化作用电位透过神经递质乙酰胆碱(ACh)之释放转译成肌肉纤维中之脉冲。Ach启动肌肉中之第二作用电位，其延着纤维快速传播，并进入膜之内褶中，称为t-小管。T-小管经由二氢吡啶受体(DHPR)，与肌肉中肌浆质网(SR)之Ca2+蓄池进行物理性连接。DHPR之刺激会活化SR中第二个Ca2+通道(兰尼碱受体(ryanodine receptor))，启动SR之蓄池释出Ca2+至肌浆中，在此与肌钙蛋白复合物交互作用，开始肌肉收缩。若肌肉刺激停止，钙会透过依赖ATP之Ca2+泵(SERCA)迅速补回SR。 
肌肉功能可能受到疾病中许多机转破坏。其实例包括与老化相关之衰弱 (称为肌肉减少症)及与如：癌症、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性肾病/洗肾相关之恶病质症候群。严重之肌肉功能障碍可由神经肌肉疾病引起(如：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌肉萎缩症(SMA)及重症肌无力)或肌肉疾病(如：肌肉营养不良症)。此外，肌肉功能可能因复健相关之缺陷而受损，如：彼等与自手术后恢复时相关者(例如：手术后肌肉无力)、长期卧床或中风复健。其中使肌肉功能受损之疾病或病症实例包括外周血管疾病(例如：跛行)、慢性疲劳症候群、代谢症候群及肥胖。 
因此，需要发展一种可调控骨骼肌肉收缩力之新颖化合物。仍旧需要一种可开发新作用机转且在短期及长期之症状解除、安全性及患者死亡率上均具有更佳结果，且具有改善之医疗指数之制剂。 
提供一种式I化合物： 
式I 
或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及m均如本文中定义。 
亦提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其药用盐。 
亦提供一种治疗可对调控骨骼肌原纤维节之收缩产生反应之疾病或病症之方法，例如：透过快速骨骼肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I及肌钙蛋白T，及其片段与同型中之一种或多种，调控快速骨骼肌肉肌原纤维节之肌钙蛋白复合物。 
本说明书中，下列字词及词组通常系如下文说明之定义，除非文中另有其它说明。 
本申请案中，除非另有说明，否则式I化合物包括所有如本文定义之式I之子群，包括本文所定义及/或说明之所有子结构、子属、较佳者、具体实施方案、实例及特定化合物。 
所提及之式I化合物及其子群包括离子型、多晶型、假多晶型、非晶型、溶剂合物、共晶型、螯合物、异构物、互变异构物、氧化物(例如：N-氧化物、 S-氧化物)、酯类、前药，其同位素及/或保护型。″结晶型″、″多晶型″及″新颖型″可在本文中交换使用，且意指包括该化合物之所有结晶及非晶型，包括例如：多晶型、假多晶型、溶剂合物(包括水合物)、共晶型、非溶合之多晶型(包括无水物)、构型多晶型及非晶型，及其混合物，除非提及特定结晶型或非晶型。有些具体实施方案中，提及之式I化合物及其子群包括其多晶型、溶剂合物、共晶型、异构物、互变异构物及/或氧化物。有些具体实施方案中，提及之式I化合物及其子群包括其多晶型、盐类、溶剂合物及/或共晶型。有些具体实施方案中，提及之式I化合物及其子群包括其异构物、互变异构物及/或氧化物。有些具体实施方案中，提及之式I化合物及其子群包括其溶剂合物。同样地，术语“盐类”包括该化合物之盐类之溶剂合物。 
″可视需要″意指其随后说明之事件或环境可能发生或不发生，且该说明包括发生该事件或环境之事例及未发生该事件或环境之事例。例如：″可视需要经取代之烷基″包括如本文定义之″烷基″及″经取代烷基″二者。熟悉此相关技艺之人士成了解，针对包含一个或多个取代基之任何基团，此等基团并无意引进任何在立体上不适用之任何取代或取代型态。 
当指定某范围之数值(例如：C1-6烷基)时，该范围内各数值及其中涵括之所有中间范围均包括在内。例如：“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3，及C1-2烷基。 
当部份基团之定义为可视需要经取代时，其本身可经取代或可作为另一个部份基团之一部份。例如：若RX之定义为“C1-6烷基或OC1-6烷基，其中C1-6烷基可视需要经卤素取代时”，则C1-6烷基单独及作为OC1-6烷基中一部份之C1-6烷基可经卤素取代。 
″烷基″包括具有指定碳原子数之直链与分支之碳链，例如：1至20个碳原子，或1至8个碳原子，或1至6个碳原子。例如：C1-6烷基包括1至6个碳原子之直链与分支链烷基。当提及具有指定碳数之烷基时，则包括具有该指定碳数之所有分支及直链型；因此例如：″丙基″包括正丙基及异丙基；及″丁基″包括正丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基。烷基实例包括(但不限于)：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基，及3-甲基戊基。″低碳数烷基″是指具有1至6个碳之烷基。 
″卤烷基″包括具有指定碳原子数(例如：1至6个碳原子)且经至少一个卤原子取代之直链与分支碳链。若其中卤烷基包含超过一个卤原子时，该卤素可相同(例如：二氯甲基)或不同(例如：氯氟甲基)。卤烷基实例包括(但不限于)：氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，2-二氯乙基、五氯乙基及五氟乙基。 
″烯基″是指具有指定碳原子数(例如：2至8个，或2至6个碳原子)及由相应烷基上相邻碳原子脱除一个氢分子所衍生之至少一个碳-碳双键之不饱和分支或直链烷基。该基团可于双键(群)上呈顺式或反式组态(Z或E组态)。烯基包括(但不限于)：乙烯基、丙烯基(例如：丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)及丁烯基(例如：丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基)。″低碳数烯基″是指具有2至6个碳之烯基。 
″炔基″是指具有指定碳原子数(例如：2至8个或2至6个碳原子)及由相应烷基上相邻碳原子脱除二个氢分子所衍生之至少一个碳-碳参键之不饱和分支或直链烷基。炔基包括(但不限于)：乙炔基、丙炔基(例如：丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)及丁炔基(例如：丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。″低碳数炔基″是指具有2至6个碳之炔基。 
″环烷基″是指具有指定碳原子数(例如：3至10个，或3至8个，或3至6个环碳原子)之非芳香系、完全饱和碳环。环烷基可为单环或多环(例如：双环、三环)。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基及环己基，及桥连与笼形环基(例如：原冰片烷、双环[2.2.2]辛烷)。此外，多环状环烷基中一个环可为芳香系，产生利用非芳香系碳键结母结构体之多环状环烷基。例如：1，2，3，4-四氢萘-1-基(其中该部份基团是通过非芳香系碳原子键结母结构体)为环烷基，而1，2，3，4-四氢萘-5-基(其中该部份基团利用芳香系碳原子键结母结构体)则不视为环烷基。由环烷基稠合芳香系环所组成之多环状环烷基实例说明于下文中。 
″环烯基″是指包含指定碳原子数(例如：3至10，或3至8，或3至6个碳原子)及由相应环烷基上相邻碳原子脱除一个氢分子所衍生之至少一个碳-碳双键之非芳香系碳环。环烯基可为单环或多环状(例如：双环、三环)。环烯基实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基及环己烯基，及 桥连与笼形环基(例如：双环[2.2.2]辛烯)。此外，多环状环烯基中一个环可能为芳香系，产生利用非芳香系碳原子键结母结构体之多环状烯基，例如：茚-1-基(其中部份基团系利用非芳香系碳原子键结母结构体)则视为环烯基，而茚-4-基(其中部份基团系利用芳香系碳原子键结母结构体)则不视为环烯基。由环烯基与芳香环稠合形成之多环状环烯基实例说明于下文中。 
″芳基″是指具有指定碳原子数(例如：6至12，或6至10个碳原子)之芳香系碳环。芳基可为单环或多环状(例如：双环、三环)。有些例子中，多环状芳基之两个环均为芳香系(例如：萘基)。其它例子中，多环状芳基可能包括一个非芳香环(例如：环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)与芳香环稠合，产生利用芳香环中之原子键结母结构体之多环状芳基。因此，1，2，3，4-四氢萘-5-基(其中部份基团利用芳香系碳原子键结母结构体)则视为芳基，而1，2，3，4-四氢萘-1-基(其中部份基团利用非芳香系碳原子键结母结构体)则不视为芳基。同样地，1，2，3，4-四氢喹啉-8-基(其中部份基团利用芳香系碳原子键结母结构体)则视为芳基，而1，2，3，4-四氢喹啉-1-基(其中部份基团利用非芳香系氮原子键结母结构体)则不视为芳基。然而，不论附接点，术语“芳基”并不包括如本文定义之“杂芳基”或与之重迭(例如：喹啉-5-基及喹啉-2-基均为杂芳基)。有些例子中，芳基为苯基或萘基。某些例子中，芳基为苯基。其它包含芳香系碳环与非芳香环稠合之芳基实例说明于下文中。 
″芳烷基″是指具有指定碳原子数(例如：7至12或7至10个碳原子)且其中芳基部份基团利用烷基附接母结构体之残基。该烷基可为直链或分支。其实例包括：苯甲基、苯乙基及1-苯基乙基。 
″杂芳基″是指包含指定原子数且由选自N、O及S中一个或多个杂原子(例如：1、2、3或4个杂原子)及其余环原子为碳所组成之芳香环(例如：5至12，或5至10元杂芳基)。杂芳基不包含相邻S及O原子。有些具体实施方案中，杂芳基中S及O原子总数不超过2个。有些具体实施方案中，杂芳基中S及O原子总数不超过1个。除非另有说明，否则只要价数容许，杂芳基可利用碳或氮原子键结母结构体。例如：“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，及“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基及3-吡咯基。当杂芳基环中出现氮时，若相邻原子及基团之性质容许，则其可能呈氧化态(亦即N+-O-)。此外，当杂芳基环中出现硫时，若相邻原子及基团之性质容许，则其可能呈氧化态(亦即S+-O-或SO2)。杂芳基可为单环或多环状(例如：双环、 三环)。 
有些例子中，杂芳基为单环。其实例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如：1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如：1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如：1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如：1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪)及四嗪。 
有些例子中，多环状杂芳基中两个环均为芳香系。其实例包括吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶、呋喃并[2，3-b]吡啶、噁唑并[5，4-b]吡啶、异噁唑并[5，4-b]吡啶、[1，2，3]噁二唑并[5，4-b]吡啶、呋喃并[3，2-b]吡啶、噁唑并[4，5-b]吡啶、异噁唑并[4，5-b]吡啶、[1，2，3]噁二唑并[4，5-b]吡啶、呋喃并[2，3-c]吡啶、噁唑并[5，4-c]吡啶、异噁唑并[5，4-c]吡啶、[1，2，3]噁二唑并[5，4-c]吡啶、呋喃并[3，2-c]吡啶、噁唑并[4，5-c]吡啶、异噁唑并[4，5-c]吡啶、[1，2，3]噁二唑并[4，5-c]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶、异噻唑并[5，4-b]吡啶、[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻唑并[4，5-b]吡啶、异噻唑并[4，5-b]吡啶、[1，2，3]噻二唑并[4，5-b]吡啶、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻唑并[5，4-c]吡啶、异噻唑并[5，4-c]吡啶、[1，2，3]噻二唑并[5，4-c]吡啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、噻唑并[4，5-c]吡啶、异噻唑并[4，5-c]吡啶、[1，2，3]噻二唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、酞嗪、萘啶(例如：1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶)、咪唑并[1，2-a]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]噻唑、1H-吡唑并[4，3-d]噻唑及咪唑并[2，1-b]噻唑。 
其它例子中，多环状杂芳基可包括与杂芳基环稠合之非芳香环(例如：环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，产生利用芳香环中原子键结母结构体之多环状杂芳基。例如：4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中部份基团利用芳香系碳原子键结母结构体)视为杂芳基，而4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中 部份基团利用非芳香系碳原子键结母结构体)则不视为杂芳基。由杂芳基环与非芳香环稠合组成之多环状杂芳基实例说明于下文中。 
“杂环烷基″是指具有指定原子数且由选自N、O及S中一个或多个杂原子(例如：1、2、3或4个杂原子)及其余环原子为碳所组成之非芳香系完全饱和环(例如：3至10或3至7元杂环烷基)。该杂环烷基可为单环或多环状(例如：双环、三环)。杂环烷基实例包括氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫吗啉基。当杂环烷基环中出现氮时，若相邻原子及基团之性质容许，则其可能呈氧化态(亦即N+-O-)。其实例包括哌啶基N-氧化物及吗啉基-N-氧化物。此外，当杂环烷基环中出现硫时，若相邻原子及基团之性质容许，则其可能呈氧化(亦即S+-O-或-SO2-)。其实例包括硫吗啉S-氧化物及硫吗啉S，S-二氧化物。此外，多环状杂环烷基中一个环可为芳香系(例如：芳基或杂芳基)，产生利用非芳香系碳或氮原子键结母结构体之多环状杂环烷基。例如：1，2，3，4-四氢喹啉-1-基(其中部份基团利用非芳香系氮原子键结母结构体)视为杂环烷基，而1，2，3，4-四氢喹啉-8-基(其中部份基团利用芳香系碳原子键结母结构体)则不视为杂环烷基。由杂环烷基与芳香环稠合组成之多环状杂环烷基实例说明于下文中。 
″杂环烯基″是指具有指定原子数且由选自N、O及S中一个或多个杂原子(例如：1、2、3或4个杂原子)及其余环原子为碳所组成，且具有由相应杂环烷基上相邻碳原子、相邻氮原子、或相邻碳与氮原子脱除一个氢分子所衍生之至少一个双键之非芳香环(例如：3至10，或3至7元杂环烯基)。杂环烯基可为单环或多环状(例如：双环、三环)。当杂环烯基中出现氮时，若相邻原子及基团之性质容许，则其可能呈氧化态(亦即N+-O-)。此外，当杂环烯基中出现硫时，若相邻原子及基团之性质容许，则其可能呈氧化态(亦即S+-O-或-SO2-)。杂环烯基实例包括二氢呋喃基(例如：2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如：2，3-二氢噻吩基、2，5-二氢噻吩基)、二氢吡咯基(例如：2，3-二氢-1H-吡咯基、2，5-二氢-1H-吡咯基)、二氢咪唑基(例如：2，3-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢-1H-咪唑基)、哌喃基哌喃基、二氢哌喃基(例如：3，4-二氢-2H-哌喃基、3，6-二氢-2H-哌喃基)、四氢吡啶基(例如：1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基)及二氢吡啶(例如：1，2-二氢吡啶、1，4-二氢吡啶)。此外，多环状杂环烯基中一个环可为芳香系(例如：芳基或杂芳基)，产生利用 非芳香系碳或氮原子键结母结构体之多环状杂环烯基。例如：1，2-二氢喹啉-1-基(其中部份基团利用非芳香系氮原子键结母结构体)视为杂环烯基，而1，2-二氢喹啉-8-基(其中部份基团利用芳香系碳原子键结母结构体)则不视为杂环烯基。由杂环烯基与芳香环稠合组成之多环状杂环烯基实例说明于下文中。 
由芳香环(例如：芳基或杂芳基)与非芳香环(例如：环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)稠合组成之多环状环实例包括茚基、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、四氢喹啉基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基、吲哚啉基、异吲哚啉基、2，3-二氢-1H-吲唑基、2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、1，3-二氢苯并[c]异噁唑基、2，3-二氢苯并[d]异噁唑基、2，3-二氢苯并[d]噁唑基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、1，3-二氢苯并[c]噻吩基、1，3-二氢苯并[c]异噻唑基、2，3-二氢苯并[d]异噻唑基、2，3-二氢苯并[d]噻唑基、5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑基、4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基、5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑基、4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、异吲哚啉-1-酮、1，2-二氢吲唑-3-酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并呋喃-3(2H)-酮、异苯并呋喃-1(3H)-酮、苯并[c]异噁唑-3(1H)-酮、苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-3(2H)-酮、苯并[c]噻吩-1(3H)-酮、苯并[c]异噻唑-3(1H)-酮、苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、4，5-二氢吡咯并[3，4-d]噻唑-6-酮、1，2-二氢吡唑并[3，4-d]噻唑-3-酮、喹啉-4(3H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮、喹噁啉-2(1H)-酮、喹噁啉-2，3(1H，4H)-二酮、噌啉-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮、1，2-二氢吡唑并[3，4-d]噻唑-3-酮及4，5-二氢吡咯并[3，4-d]噻唑-6-酮。如本文所讨论，不论各环是否视为芳基，该杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基系由该部份基团键结母结构体时所利用原子决。 
″卤素″或″卤基″是指氟、氯、溴或碘。 
″异构物″为具有相同分子式之不同化合物。″立体异构物″为仅在原子空间排列不同之异构物。″对映异构物″为彼此非可重迭镜像之立体异构物。一对对映异构物之1∶1混合物称为″外消旋″混合物。适当时，代号″(±)″可用于代表外消旋混合物。″非对映异构物″为具有至少两个不对称原子，但彼此不 为镜像之立体异构物。“内消旋化合物”或“内消旋异构物”为一组立体异构物之非光学活性成员。内消旋异构物包含二个或多个立体中心，但不呈对掌性(亦即对称平面出现在分子内)。绝对组态系依据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构物时，各对掌性碳上之立体化学可指定为R或S。所解析之化合物具有未知之组态时，则依其在钠D光波长下平面极化光之旋转方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。某些本文所揭示及/或说明之化合物包含一个或多个不对称中心，且可因此产生对映异构物、非对映异构物、内消旋异构物及其它立体异构型。除非另有说明，否则本文所揭示及/或说明之化合物包括所有此等可能之对映异构物、非对映异构物、内消旋异构物及其它立体异构型，包括外消旋混合物、纯光学型及中间物混合物。对映异构物、非对映异构物、内消旋异构物及其它立体异构型可采用对掌性合成组件或对掌性试剂制备，或使用习知技术解析制得。除非另有说明，否则当本文所揭示及/或说明之化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，该等化合物应包括E及Z两种异构物。 
环状内消旋化合物之结构式所示之立体化学不具绝对性；该立体化学反而是指取代基彼此之相对位置，例如：顺式或反式。例如： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800111
是指该化合物中之环丁基环上之氟及吡啶基取代基彼此呈顺式组态，而 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800112
是指该化合物中环丁基环上之氟及吡啶基取代基彼此呈反式组态。 
当化合物呈一种或多种内消旋异构物时，则所有可能之内消旋异构物均包括在内。例如：化合物3-[6-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)哒嗪-3-基]苯甲腈系包括顺式及反式两种内消旋异构物： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800121
与
及其混合物。除非另有说明，否则本文所揭示及/或说明之化合物包括所有可能之内消旋异构物及其混合物。 
″互变异构物″为可经由互变异构化相互转化之不同结构异构物。互变异构化为一种异构化型式，且包括质子移变或质子转移之互变异构化，其视为酸-碱化学之子群。质子移变互变异构化或质子转移互变异构化涉及质子移动，并伴随键结度变化，经常为单键与相邻双键之交互变化。若可能出现互变异构化(例如：于溶液中)，则可能达成互变异构物之化学平衡。互变异构化实例为酮基-烯醇互变异构化。酮基-烯醇互变异构化之一种特定实例为戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构物之相互转化。互变异构化之另一项实例为苯酚-酮基互变异构化。苯酚-酮基互变异构化之明确实例为吡啶-4-醇与吡啶-4(1H)-酮互变异构物之交互转化。当本文所说明化合物包含可以互变异构化之部份基团时，且除非另有明确说明，否则该化合物应包括所有可能互变异构物。 
“保护基”具有与有机合成法常见之相关之定义，亦即可选择性封阻多官能基化合物中一个或多个反应性位置之基团，以使该化学反应可选择在其中另一个未保护之反应性位置上进行，然后可在该选择性反应完成后轻易脱除该基团。许多种不同保护基揭示于例如：T.H.Greene及P.G.M.Wuts之”有机合成法之保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，John Wiley & Sons，New York(1999)。例如：“羟基保护型”包含至少一个使用羟基保护基保护之羟基。同样地，胺类及其它反应性基团可依类似方式保护。 
术语″药用盐″是指该盐类保留本文所说明化合物之生物有效性及性质，且不为生物或其它方面所不期望者。药用盐类实例可参见Berge等人之”医药用盐类(Pharmaceutical Salts)，J.Pharmaceutical Sciences，January1977，66(1)，1-19”。许多例子中，本文所说明化合物基于其所包含之氨基及/或羧基或其类似基团，而可形成酸及/或碱盐类。药用的酸加成盐类可使用无机酸及有机酸形成。可衍生成盐类之无机酸类包括例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝 酸及磷酸。可衍生成盐类之有机酸类包括例如：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、硬脂酸及水杨酸。药用的碱加成盐类可使用无机碱及有机碱形成。可衍生成盐类之有机碱类包括例如：钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰及铝。可衍生成盐类之有机碱类包括例如：一级、二级及三级胺类；经取代之胺类，包括天然存在之经取代之胺类；环状胺类；及碱性离子交换树脂。有机碱类实例包括异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺及乙醇胺。有些具体实施方案中，药用的碱加成盐系选自铵、钾、钠、钙及镁盐类。 
若本文所说明化合物系呈酸加成盐制得时，可由该酸盐之溶液碱化得到游离碱。反之，若该化合物为游离碱时，该加成盐(特定言之药用的加成盐)制法可依据由碱化合物制备酸加成盐类之习知制程，由该游离碱溶于有机溶剂中，再以酸处理该溶液(参见例如：Berge等人之”医药用盐类(Pharmaceutical Salts)，J.Pharmaceutical Sciences，January1977，66(1)，1-19”)。熟悉此相关技艺之人士成了解，有许多种不同合成法可用于制备药用的加成盐类。 
“溶剂合物”系由溶剂与化合物交互作用所形成。合适溶剂包括例如：水及醇类(例如：乙醇)。溶剂合物包括化合物与水依任何比例形成之水合物，如：单水合物、二水合物及半水合物。 
“螯合物”系由化合物与配位在两个或多个点上之金属离子形成。术语“化合物”计划包括化合物之螯合物。同样地，“盐类”包括盐类之螯合物，及“溶剂合物”包括溶剂合物之螯合物。 
“非共价复合物”系由化合物及另一种分子交互作用所形成，其中不在化合物与该分子之间形成共价键。例如：该复合作用可透过凡得瓦(van der Waals)交互作用、氢键及静电交互作用(亦称为离子键)进行。此等非共价复合物均包括在术语“化合物”中。 
术语“前药”是指该物质呈无活性或较低活性之型式投药，然后再转化(例如：经由前药在体内之代谢处理)成活性化合物。投与前药之原因为优化药物之吸收、分布、代谢及/或排泄。前药制法可先制备活性化合物之衍生物(例如：本文所说明及/或揭示之式I化合物或另一种化合物)，其可在使用条件下(例如：在体内)进行转化，形成活性化合物。该前药形成活性化合物之转化 法可自发性进行(例如：经由水解反应)或可使用另一种制剂催化或诱发(例如：酵素、光、酸或碱，及/或温度)。该制剂可在使用条件下为内因性(例如：存在于接受投与前药之细胞中之酵素，或在胃之酸性条件下)或该制剂可由外源性提供。前药制法为转化活性化合物中一个或多个官能基形成另一种官能基，然后在投与身体后，再转化回原来官能基。例如：羟基官能基可转化成磺酸根、磷酸根、酯或碳酸根，其再于活体内水解成羟基。同样地，氨基官能基可转化成例如：酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚氧硫基(sulfenyl)官能基，其可于活体内水解成氨基。羧基官能基可转化成例如：酯(包括硅烷基酯类及硫酯类)、酰胺或酰肼官能基，其可于活体内水解成羧基。前药实例包括(但不限于)：存在于本文所揭示及/或说明之式I化合物及其它化合物中之官能基(如：醇或氨基)之磷酸酯、乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。 
本文所揭示及/或说明之化合物可富集同位素型，例如：富集2H、3H、 11C、13C及/或14C之含量。一项具体实施方案中，该化合物包含至少一个氘原子。此等氘化型可依例如：美国专利案案号5,846,514及6,334,997说明之制程制备。此等氘化化合物可能改善本文所揭示及/或说明之化合物之作用效力及延长作用时间。经氘取代之化合物可采用各种不同方法合成，如：彼等说明于：Dean，D之”用于药物发现与发展之放射性标记化合物之最新合成与应用(Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development)”，Curr.Pharm.Des.，2000；6(10)；Kabalka，G.等人之”利用有机金属中间物合成放射性标记之化合物(The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates)”，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；及Evans，E.之”放射性标记化合物之合成法(Synthesis of radiolabeled compounds)，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32。 
术语″药用的载剂″或″药用的赋形剂″包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及延迟吸收剂，等等。此等介质及制剂于医药活性物质中之用法系熟悉此相关技艺之人士习知者。只要可以与活性成份兼容，任何常用之介质或媒剂均可用于药物组合物中。药物组合物中亦可包含补充之活性成份。 
术语″活性剂″系用于指具有生物活性之化合物。有些具体实施方案中，″ 活性剂″为具有医疗用途之化合物。有些具体实施方案中，该化合物可加强至少一种骨骼肌肉功能或活性，如：功的输出、骨骼肌肉张力、骨骼肌肉耐力、氧消耗量、效率及/或钙敏感性。有些具体实施方案中，该活性剂为式I化合物，或其药用盐。 
术语″患者″及“个体”是指动物，如：哺乳动物、鸟类或鱼类。有些具体实施方案中，患者或个体为哺乳动物。哺乳动物包括例如：小鼠、大鼠、狗、猫、猪、羊、马、牛及人类。有些具体实施方案中，患者或个体为人类，例如：已成为或将成为治疗、观察或实验对象之人类。本文所说明化合物、组合物及方法适用于人类疗法及兽医应用。 
本文所采用“骨骼肌肉”包括骨骼肌肉组织及其成份，如：骨骼肌肉纤维、包含肌微纤维之骨骼肌肉纤维、包含肌微纤维之骨骼肌原纤维节，及本文所说明骨骼肌原纤维节之各种不同成份，包括骨骼肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I、肌钙蛋白T及其片段与其同型中之一种或多种。有些具体实施方案中，“骨骼肌肉”包括快速骨骼肌肉组织及其成份，如：快速骨骼肌肉纤维、包含肌微纤维之快速骨骼肌肉纤维、包含肌微纤维之快速骨骼肌原纤维节，及本文所说明快速骨骼肌原纤维节之各种不同成份，包括快速骨骼肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I、肌钙蛋白T及其片段与其同型中之一种或多种。骨骼肌肉不包括心脏肌肉或以组合方式完整出现在心脏肌肉中之肌原纤维节成份组合。 
本文所采用术语″医疗性″是指其有能力调控快速骨骼肌肉之收缩性。本文所采用″调控″(及相关名词，如：“调节”、“经调控”、“所调控”)是指改变快速骨骼肌肉肌原纤维节(包括来自快速骨骼肌肉之肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I及肌钙蛋白T，包括其片段与其同型)中一种或多种成份之功能或效率，其系相对于没有化合物存在下之快速骨骼肌原纤维节活性，对所存在本发明所说明化合物出现之直接或间接反应。该变化可能为活性提高(加强)或活性降低(抑制)，且可能因化合物与肌原纤维节直接交互作用，或因化合物与一种或多种因子交互作用，进而再影响肌原纤维节或其一种或多种成份。有些具体实施方案中，该调控法为加强快速骨骼肌肉肌原纤维节(包括快速骨骼肌肉之肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I，及肌钙蛋白T，包括其片段与其同型)中一种或多种成份之功能或效率。该调控法可受到任何机转及在任何生理阶段下介导，例如： 敏化快速骨骼肌原纤维节，使其在较低Ca2+浓度下收缩。本文所采用“效率”或“肌肉效率”意指机械工作输出与总代谢消耗量之比例。 
术语″医疗有效量″或″有效量″是指本文所说明及/或揭示之化合物当投与需要此等治疗之患者时，足以影响该治疗时之用量。化合物之医疗有效量可为足以治疗对快速骨骼肌肉之调控有反应之疾病时之用量。医疗有效量将随例如：所治疗个体及疾病、该个体之体重及年龄、该疾病严重性、该特定化合物、所依循之剂量疗程、投药时间、投药方式等因素决定，其均系熟悉此相关技艺之人士很容易决定者。医疗有效量可由实验决定，例如：分析该化学实体在血液中之浓度或可计算生体可用率，由理论上决定。 
″治疗″(及相关名词，如：“处理”、“经治疗”、″所治疗″)包括以下一种或多种：预防疾病或病变(亦即不让疾病或病变之临床症状发展)；抑制疾病或病变；减缓或遏止疾病或病变之临床症状发展；及/或缓解疾病或病变(亦即解除或消退临床症状)。该术语包括当患者已罹患该疾病或病变之状态及目前尚未罹患，但未来可能发生之状态。该术语涵盖完全及部份减轻或预防该病症或病变，及完全或部份减轻该疾病或病变之临床症状。因此，本文所说明及/或揭示之化合物可以预防现有的疾病或病变，免于恶化，有助于处理该疾病或病变，或减轻或消除该疾病或病变。当以预防方式使用时，本文所揭示及/或说明之化合物可预防该疾病或病变发展或减轻其可能发展程度。 
本文所采用肌肉“功的输出”意指其工作/周期时间，且可能基于肌肉性质，由PoLo/周期时间单位放大。功的输出可藉由改变例如：周期长度变化期间之活化参数来调控，包括活化时间(活化期)及活化持续时间(工作周期)。 
″ATPase酶″是指水解ATP之酵素。ATPase酶包括包含如：肌球蛋白之运动分子之蛋白质。 
本文所采用“选择性结合”或“选择性结合性”是指与其它型态相比，其优先与其中一种肌肉或肌肉纤维之标靶蛋白质结合。例如：与慢速肌肉纤维或肌原纤维节中肌钙蛋白复合物之肌钙蛋白C相比或与心脏肌原纤维节中肌钙蛋白复合物之肌钙蛋白C相比，若该化合物优先与快速骨骼肌肉纤维或肌原纤维节中肌钙蛋白复合物之肌钙蛋白C结合时，则该化合物选择性结合快速骨骼肌钙蛋白C。 
提供一种式I化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800171
式I 
或其药用盐，其中： 
R1系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基及5-10元杂芳基； 
R2系选自：C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及NRbRc，其中各该C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)nC6-10芳基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)nC6-10芳基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代； 
R3系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基及5-10元杂芳基； 
R4系选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc及SO2Ra； 
R5及R6分别独立选自：氢、卤素、C1-6烷基及C1-6卤烷基； 
或者，R5及R6与其所键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选 自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基； 
R7系选自：C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代； 
R8及R9每次出现时系分别独立选自：氢、卤素及C1-6烷基； 
X系选自：一个键结、-(CH2)p-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(CH2)pNRd(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-、-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-，及-(CH2)pSO2NRd(CH2)q-； 
或者，X、R2及R3与其所键结之碳原子共同形成5-6元环，其可视需要包含一个或多个选自氧、氮及硫之杂原子，且可视需要包含一个或多个双键，且可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代； 
Ra每次出现时系分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代； 
Rb及Rc每次出现时系分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rg、C(O)ORg、C(O)NRiRj及 SO2Rg，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代； 
Rd每次出现时系分别独立选自：氢及C1-6烷基； 
Re每次出现时系分别独立选自：氢、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基及C1-6卤烷基； 
Rf每次出现时系分别独立选自：卤素、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NRiRj、NRdC(O)Rh、NRdC(O)ORh、NRdC(O)NRiRj、NRdC(O)C(O)NRiRj、NRdC(S)Rh、NRdC(S)ORh、NRdC(S)NRiRj、NRdC(NRe)NRiRj、NRdS(O)Rh、NRdSO2Rh、NRdSO2NRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)NRiRj、C(S)Rh、C(S)ORh、C(S)NRiRj、C(NRe)NRiRj、SRh、S(O)Rh、SO2Rh、SO2NRiRj、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rk取代基取代； 
或两个结合在单一碳原子上之Rf取代基与其所键结之碳原子共同形成选自下列之基团：羰基、C3-8环烷基及3-8元杂环烷基； 
Rg每次出现时系分别独立选自：C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、萘基，及C7-11芳烷基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基及C1-6卤烷基； 
Rh每次出现时系分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rk取代基取代； 
Ri及Rj每次出现时系分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rg，及C(O)ORg，其中各该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视 需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基及C1-6卤烷基； 
Rk每次出现时系分别独立选自：卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C7-11芳烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)OC7-11芳烷基、OC(O)C1-6烷基、OC(O)C7-11芳烷基、OC(O)OC1-6烷基、OC(O)OC7-11芳烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C7-11芳烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC7-11芳烷基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及C7-11芳烷基取代基可视需要经1、2或3个选自下列之取代基取代：OH、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C7-11芳烷基、NHC(O)OC1-6烷基，及NHC(O)OC7-11芳烷基； 
或两个键结在同一碳原子上之Rk取代基与其所键结之碳原子共同形成羰基； 
m为0、1或2； 
n每次出现时，分别独立为0、1或2； 
p为0、1或2；及 
q为0、1或2。 
有些式I化合物之具体实施方案中，当m为1及R5及R6分别为甲基时，则R7不为哌啶基或吗啉。有些式I化合物之具体实施方案中，当m为1，X为键，及R2为视需要经取代之苯基时，则R7不为哌啶基或吗啉。有些具体实施方案中，该式I化合物不为6-(4-氯苯基)-5-甲基-N-(2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基)哒嗪-3-胺、N-(2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基)-6-苯基-5-丙基哒嗪-3-胺或N-(2-甲基-2-吗啉丙基)-6-苯基-5-丙基哒嗪-3-胺。 
有些式I化合物之具体实施方案中，m为0，亦即式II化合物，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800201
式II 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及X如本文中定义。 
有些式I化合物之具体实施方案中，m为1，亦即式III化合物，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800211
式III 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及X如本文中定义。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6中一个为氢及另一个为C1-6烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6分别独立为C1-6烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6分别为甲基。 
有些具体实施方案中，该等化合物为式IV(a)或IV(b)，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800212
式IV(a) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800213
式IV(b) 
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及X如本文中定义。 
式IV(b)化合物之某些具体实施方案中，R7不为哌啶基或吗啉基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6与其所键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、 氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6与其所连接的碳共同形成C3-6环烷基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6与其所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6与其所连接的碳共同形成环丁基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6与其所连接的碳共同形成经选自下列各物所组成群中之取代基取代之环丁基：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基，其中该取代基及R7相对于环丁基环彼此呈反式组态。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6与其所连接的碳共同形成经选自下列各物所组成群中之取代基取代之环丁基：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基，其中该取代基及R7相对于环丁基环彼此呈顺式组态。 
有些具体实施方案中，该等化合物为式V(a)或V(b)，或其药用盐： 
式V(a) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800232
式V(b) 
其中Rm及Rn分别独立选自：氢、卤素及C1-6烷基，及R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及X如本文中定义。 
式V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为氢。 
式V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为卤素。 
式V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为氟。 
式V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn其中之一为氢及另一个为卤素。此等化合物之某些具体实施方案中，该卤素及R7相对于环丁基环彼此呈反式组态。此等化合物之某些具体实施方案中，该卤素及R7相对于环丁基环彼此呈顺式组态。 
式V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn其中之一为氢及另一个为氟。此等化合物之某些具体实施方案中，该氟及R7相对于环丁基环彼此呈反式组态。此等化合物之某些具体实施方案中，该氟及R7相对于环丁基环彼此呈顺式组态。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6与其所键结之碳原子共同形成3-6元杂环烷基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6与其所键结之碳原子共同形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或四氢呋喃，其各可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6分别独立为C1-6烷基，或R5及R6与其所键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6分别为甲基，或R5及R6与其所键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6分别独立为C1-6烷基，或R5及R6与其所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II或III化合物之某些具体实施方案中，R5及R6分别为甲基，或R5及R6与其所连接的碳共同形成环丁基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，R7系选自：C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、 NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、III或IV(b)化合物之某些具体实施方案中，当R5及R6分别为甲基、R7不为哌啶基或吗啉基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，R7为苯基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
有些具体实施方案中，该等化合物为式VI或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800251
式VI 
其中r为0、1、2、3或4，及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rf、X及m如本文中定义。 
有些具体实施方案中，该等化合物为式VII(a)或VII(b)，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800261
式VII(a) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800262
式VII(b) 
其中r为0、1、2、3或4，及R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf及X如本文中定义。 
有些具体实施方案中，该等化合物为式VIII(a)或VIII(b)，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800263
式VIII(a) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800264
式VIII(b) 
其中Rm及Rn分别独立选自：氢、卤素及C1-6烷基；r为0、1、2、3或4；及R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf及X如本文中定义。 
式VIII(a)或VIII(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为氢。 
式VIII(a)或VIII(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为卤素。 
式VIII(a)或VIII(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为氟。 
式VIII(a)或VIII(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn其中之一为氢及另一个为卤素。此等化合物之某些具体实施方案中，该卤素及苯基环相对于环丁基环彼此呈反式组态。此等化合物之某些具体实施方案中，该卤素及苯基环相对于环丁基环彼此呈顺式组态。 
式VIII(a)或VIII(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn其中之一为氢及另一个为氟。此等化合物之某些具体实施方案中，该氟及苯基环相对于环丁基环彼此呈反式组态。此等化合物之某些具体实施方案中，该氟及苯基环相对于环丁基环彼此呈顺式组态。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，R7系选自：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-(羟基甲基)苯基、3-(羟基甲基)苯基、4-(羟基甲基)苯基、2-(氨基甲基)苯基、3-(氨基甲基)苯基、4-(氨基甲基)苯基、2-苯酚、3-苯酚、4-苯酚、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-苯甲胺、3-苯甲酰胺、4-苯甲酰胺、N-甲基-2-苯甲胺、N-甲基-3-苯甲酰胺、N-甲基-4-苯甲酰胺、N，N-二甲基-2-苯甲胺、N，N-二甲基-3-苯甲酰胺，及N，N-二甲基-4-苯甲酰胺。 
有些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，R7为5-10元杂芳基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、 C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
有些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之具体实施方案中，R7为吡啶基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
有些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之具体实施方案中，R7系选自2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、苯基、萘基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
有些具体实施方案中，该等化合物为式IX，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800291
式IX 
其中r为0、1、2、3或4，及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rf、X及m如本文中定义。 
有些具体实施方案中，该等化合物为式X(a)或X(b)，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800292
式X(a) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800293
式X(b) 
其中r为0、1、2、3或4，及R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf及X如本文中定义。 
有些具体实施方案中，该等化合物为式XI(a)或XI(b)，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800294
式XI(a) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800301
式XI(b) 
其中Rm及Rn分别独立选自：氢、卤素及C1-6烷基；r为0、1、2、3或4；及R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf及X如本文中定义。 
式XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为氢。 
式XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为卤素。 
式XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn分别为氟。 
式XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn其中之一为氢及另一个为卤素。此等化合物之某些具体实施方案中，该卤素及吡啶基环相对于环丁基环彼此呈反式组态。此等化合物之某些具体实施方案中，该卤素及吡啶基环相对于环丁基环彼此呈顺式组态。 
式XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，Rm及Rn其中之一为氢及另一个为氟。此等化合物之某些具体实施方案中，该氟及吡啶基环相对于环丁基环彼此呈反式组态。此等化合物之某些具体实施方案中，该氟及吡啶基环相对于环丁基环彼此呈顺式组态。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，R7系选自：吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、3-氰基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲基-吡啶-2-基、4-二氟甲基-吡啶-2-基、5-二氟甲基-吡啶-2-基、6-二氟甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-羟基甲基-吡啶-2-基、4-羟基甲基-吡啶-2-基、5-羟基甲基-吡啶-2-基、6-羟基甲基-吡啶-2-基、3-氨基甲基-吡啶-2-基、4-氨基甲基-吡啶-2-基、5-氨基甲基-吡啶-2-基、6-氨基甲基-吡啶-2-基、3-羟基-吡啶-2-基、4-羟基-吡啶-2-基、5-羟基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶 -2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-吡啶-2-基、4-二氟甲氧基-吡啶-2-基、5-二氟甲氧基-吡啶-2-基、6-二氟甲氧基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基硫-吡啶-2-基、4-甲基硫-吡啶-2-基、5-甲基硫-吡啶-2-基、6-甲基硫-吡啶-2-基、3-甲酰胺-吡啶-2-基、4-甲酰胺-吡啶-2-基、5-甲酰胺-吡啶-2-基、6-甲酰胺-吡啶-2-基及3-氟-6-甲基-吡啶-2-基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物之某些具体实施方案中，R7系选自：吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、4-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氰基-吡啶-3-基、4-氰基-吡啶-3-基、5-氰基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-二氟甲基-吡啶-3-基、4-二氟甲基-吡啶-3-基、5-二氟甲基-吡啶-3-基、6-二氟甲基-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-羟基甲基-吡啶-3-基、4-羟基甲基-吡啶-3-基、5-羟基甲基-吡啶-3-基、6-羟基甲基-吡啶-3-基、2-氨基甲基-吡啶-3-基、4-氨基甲基-吡啶-3-基、5-氨基甲基-吡啶-3-基、6-氨基甲基-吡啶-3-基、2-羟基-吡啶-3-基、4-羟基-吡啶-3-基、5-羟基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-二氟甲氧基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-吡啶-3-基、5-二氟甲氧基-吡啶-3-基、6-二氟甲氧基-吡啶-3-基、2-三氟甲氧基-吡啶-3-基、4-三氟甲氧基-吡啶-3-基、5-三氟甲氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基硫-吡啶-3-基、4-甲基硫-吡啶-3-基、5-甲基硫-吡啶-3-基、6-甲基硫-吡啶-3-基、2-甲酰胺-吡啶-3-基、4-甲酰胺-吡啶-3-基、5-甲酰胺-吡啶-3-基及6-甲酰胺-吡啶-3-基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X系选自：一个键结、-(CH2)p-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(CH2)pNRd(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-、-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-，及-(CH2)pSO2NRd(CH2)q-。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X为一个键结。 
有些具体实施方案中，该化合物为式XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800321
式XII(a) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800322
式XII(b) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800323
式XII(c) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800331
式XII(d) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800332
式XII(e) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800333
式XII(f) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800334
式XII(g) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800341
式XII(h) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800342
式XII(i) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800343
式XII(j) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800344
式XII(k) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800351
式XII(l) 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800352
式XII(m) 
式XII(n) 
式XII(o) 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rf、Rm、Rn、m及r如本文中定义。 
式XII(c)化合物之某些具体实施方案中，R7不为哌啶基或吗啉基。式XII(c)化合物之某些具体实施方案中，当R2为视需要经取代之苯基时，则R7不为哌啶基或吗啉基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X为-O-。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X系选自-CH2O-及-OCH2-。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X为-NRd。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X系选自：-CH2NRd-及-NRdCH2-。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X系选自-NRdC(O)-及-C(O)NRd。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X系选自-CH2NRdC(O)-及-C(O)NRdCH2-。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，，R2系选自C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、 (CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为苯基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代之苯基：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、 (CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代；其中至少一个取代基键结在间位上。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为经选自下列之取代基取代之苯基：(CH2)nC(O)ORa及(CH2)nC(O)NRbRc；且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为经选自下列之取代基取代之苯基： C(O)OH、C(O)NH2、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基及C(O)N(C1-6烷基)2；且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为间位上经选自：(CH2)nC(O)ORa及(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取代之苯基；且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为间位上经选自：(CH2)nC(O)ORa及(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取代之苯基，且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、CN、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为间位上经选自：C(O)OH、C(O)NH2、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基及C(O)N(C1-6烷基)2之取代基取代之苯基； 且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、CN、C1-6烷基及C1-6卤烷基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为间位上经(CH2)nNRdC(O)Ra取代之苯基，其中Ra为C1-6烷基或3-8元杂环烷基，其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基；且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、 XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为经(CH2)nNRdC(O)Ra取代之苯基，其中Ra系选自C1-6烷基、C1-6烷基-OH及C1-6烷基-NH2，其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基，及(CH2)n5-10元杂芳基；且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自3-苯甲酰胺、N-甲基-3-苯甲酰胺、N，N-二甲基-3-苯甲酰胺、4-氟-3-苯甲酰胺、N-甲基-4-氟-3-苯甲酰胺、N，N-二甲基-4-氟-3-苯甲酰胺、3-苯甲酸、甲基-3-苯甲酸酯、4-氟-3-苯甲酸，及甲基-4-氟-3-苯甲酸酯。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、 XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2为5-10元杂芳基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基(triazyl)、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经1、2、3或4个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n 苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经选自：(CH2)nC(O)ORa及(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取代；且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基及三嗪基，其分别可视需要经(CH2)nC(O)NRbRc取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四 唑基，其分别可视需要经(CH2)nC(O)NRbRc取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基及三嗪基，其分别可视需要经(CH2)nC(O)NH2取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2)nC(O)NH2取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2)nNRdC(O)Ra取代，其中Ra为C1-6烷基或3-8元杂环烷基，其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf 取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基及三嗪基，其分别可视需要经(CH2)nNRdC(O)Ra取代，其中Ra系选自：C1-6烷基、C1-6烷基-OH及C1-6烷基-NH2，其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2)nNRdC(O)Ra取代，其中Ra系选自：C1-6烷基、C1-6烷基-OH及C1-6烷基-NH2，其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o) 化合物之某些具体实施方案中，R2系选自：吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基及苯并异噁唑基，其分别可视需要经1、2、3或4个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自：1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-4-基、3-氨基(1H-吲唑-5-基)、3-氨基(1H-吲唑-6-基)、3-氨基(1H-吲唑-7-基)、1-甲基(1H-吲唑-6-基)、3-甲基(1H-吲唑-6-基)、3-氨基-1-甲基(1H-吲唑-5-基)、3-氰基(1H-吲唑-5-基)、3-甲酰胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲脒(1H-吲唑-5-基)、3-乙烯基(1H-吲唑-5-基)、3-乙基(1H-吲唑-5-基)、3-乙酰胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲基磺酰基胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲氧基甲酰胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲基氨基(1H-吲唑-5-基)、3-二甲基氨基(1H-吲唑-5-基)、3-乙基氨基(1H-吲唑-5-基)、3-(2-氨基乙基)氨基(1H-吲唑-5-基)、3-(2-羟基乙基)氨基(1H-吲唑-5-基)、3-[(甲基乙基)氨基](1H-吲唑-5-基)、6-苯并咪唑-5-基、6-(2-甲基苯并咪唑-5-基)、2-氨基苯并咪唑-5-基、2-羟基苯并咪唑-5-基、2-乙酰胺苯并咪唑-5-基、3-氨基苯并[3，4-d]异噁唑-5-基、3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基、3-氨基苯并[d]异噁唑-7-基、2-甲基苯并噁唑-5-基及2-甲基苯并噁唑-6-基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、 XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自：3-6元杂环烷基及3-6元杂环烯基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R2系选自：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及 (CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，R2为NRbRc，其中Rb及Rc如本文中定义。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，R2为NRbRc，其中Rb及Rc中之一为氢及另一个为C1-6烷基，其可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X为-C(O)-及R2为NRbRc，其中Rb及Rc如本文中定义。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X为-C(O)-及R2为NRbRc，其中Rb及Rc中之一为氢及另一个为C1-6烷基，其可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X为-(CH2)p-及R2为NRbRc，其中Rb及Rc如本文中定义。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物之某些具体实施方案中，X为-(CH2)p-及R2为NRbRc，其中Rb及Rc中之一为氢及另一个为C1-6烷基，其可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
有些具体实施方案中，X、R2及R3与其所键结之碳原子共同形成5-6元环，其可视需要包含一个或多个选自氧、氮及硫之杂原子，且可视需要包含一个或多个双键，且可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
有些具体实施方案中，该化合物为式XIII，或其药用盐： 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800481
式XIII 
其中A为5或6元环，其可视需要包含一个或多个选自氧、氮及硫之杂原子，且可视需要包含一个或多个双键；t为0、1、2、3或4；及R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rf及m如本文中定义。 
式XIII化合物之某些具体实施方案中，A环与其所键结之哒嗪环共同形成选自下列各物所组成群中之基团：噌啉、吡啶并[2，3-c]哒嗪、吡啶并[3，4-c]哒嗪、吡啶并[4，3-c]哒嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪、5，6，7，8-四氢噌啉、5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-c]哒嗪、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-c]哒嗪、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-c]哒嗪、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-c]哒嗪、噻吩并[2，3-c]哒嗪、噻唑并[5，4-c]哒嗪、7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪、7H-咪唑并[4，5-c]哒嗪、噻吩并[3，2-c]哒嗪、噻唑并[4，5-c]哒嗪、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪、5H-咪唑并[4，5-c]哒嗪、1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪、1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]哒嗪、6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-c]哒嗪、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-c]哒嗪、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪及6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪，其分别可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之某些具体实施方案中，R1系选自：氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基及5-10元杂芳基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之某些具体实施方案中，R1系选自：氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基，及N(C1-6烷基)2。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之某些具体实施方案中，R1系选自：氢、卤素、CN、CF3及甲基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之某些具体实施方案中，R1为氢。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R3系选自：氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基及5-10元杂芳基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R3系选自：氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基及N(C1-6烷基)2。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R3系选自：氢、卤素、CN、CF3及甲基。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R3为氢。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R1及R3分别为氢。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之某些具体实施方案中，R4系选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc及SO2Ra。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物之某些具体实施方案中，R4为氢。 
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物之某些具体实施方案中，R1、R3及R4分别为氢。 
式I、III、IV(b)、V(b)、VI、VII(b)、VIII(b)、IX、X(b)、XI(b)、XII(a)、XII(c)、XII(e)、XII(f)、XII(h)、XII(j)、XII(k)、XII(m)、XII(o)或XIII化合物之某些具体实施方案中，R8及R9每次出现时，分别独立选自：氢、卤素及C1-6烷基。 
式I、III、IV(b)、V(b)、VI、VII(b)、VIII(b)、IX、X(b)、XI(b)、XII(a)、XII(c)、XII(e)、XII(f)、XII(h)、XII(j)、XII(k)、XII(m)、XII(o)或XIII化合物之某些具体实施方案中，R8及R9每次出现时，分别为氢。 
有些具体实施方案中，该化合物系选自表2化合物，或其药用盐。 
本文所说明及/或所揭示之化合物及组合物可调控骨骼肌原纤维节之收缩性。明确言之，该等化合物可藉由快速骨骼肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I及肌钙蛋白T，及其片段与其同型中之一种或多种来调控快速骨骼肌肉肌原纤维节之肌钙蛋白复合物。本文所采用″调控″意指提高或降低活性。有些例子中，本文所说明及/或揭示之化合物可强化(亦即提高活性)快速骨骼肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I与肌钙蛋白T，及其片段与其同型中之一种或多种。其它例子中，本文所说明及/或揭示之化合物可抑制(亦即降低活性)快速骨骼肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I，及肌钙蛋白T，及其片段与其同型中之一种或多种。 
在预临床及临床条件下，快速骨骼肌钙蛋白复合物之活化剂已显示可放大快速骨骼肌肉对神经刺激之反应，造成肌肉在次于最大活化作用下所发展之肌肉张力提高(参见例如：Russell等人之“快速骨骼肌钙蛋白活化剂(CK-2017357)于活体外及原位提高骨骼肌肉张力(The Fast Skeletal Troponin Activator，CK-2017357，Increases Skeletal Muscle Force in vitro and in  situ)”，2009Experimental Biology Conference，New Orleans，LA，2009年四月)。快速骨骼肌钙蛋白复合物之活化剂已显示可提高去皮之骨骼肌肉纤维对钙之敏感性，及在活肌肉中提高对刺激频率之敏感性，其分别造成肌肉在次于最大活化作用下所发展之肌肉张力提高。此等活化剂亦在正常及低氧化条件下减轻肌肉疲劳及或延长到达疲劳之总时间(参见例如：Russell等人之“快速骨骼肌钙蛋白活化剂(CK-2017357)于活体外及原位提高骨骼肌肉张力及减轻肌肉疲劳(The Fast Skeletal Troponin Activator，CK-2017357，Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ)”，2009年12月西班牙巴塞隆纳第5届恶病质大会(5th Conference，Barcelona，Spain，December2009)；Hinken等人之“快速骨骼肌钙蛋白活化剂(CK-2017357)在血管不全之原位模式下减轻肌肉疲劳(The Fast Skeletal Troponin Activator，CK-2017357，Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency)”，2010年4月俄亥俄州克里夫兰，2010年血管医学会年会：第21届科学年会(Society for Vascular Medicine’s2010Annual Meeting：21st Annual Scientific Sessions，Cleveland，OH，April2010))。亦已于健康人类自愿者中证实肌肉张力随神经输入提高反应(参见例如：Hansen等人之“新颖之快速骨骼肌肉活化剂CK-2017357在健康之男性个体中藉由电刺激前胫肌肉所激发提高之等长收缩张力(CK-2017357，a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle，Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects”，2010年11月，神经科学会第40届年会：神经科学2010(Society for Neuroscience40th Annual Meeting：Neuroscience2010，November2010)。其它肌肉功能之预临床模式研究显示，快速骨骼肌钙蛋白复合物之活化剂亦会提高肌肉的功及/或耐力。此等药理性质显示，此作用机转可应用于例如：神经肌肉功能受损之条件下。 
提供一种为有需要之患者加强快速骨骼肌肉效率之方法，其包括对该患者投与有效量之本文所说明及/或揭示之化合物或组合物，其可选择性结合快速骨骼肌肉纤维或肌原纤维节之肌钙蛋白复合物。有些具体实施方案中，本文所说明及/或揭示之化合物可活化快速骨骼肌肉纤维或肌原纤维节。有些具体实施方案中，投与本文所说明及/或揭示之化合物可提高快速骨骼肌肉功的输出。有些具体实施方案中，投与本文所说明及/或揭示之化合物可使快速骨骼肌肉纤维或肌原纤维节对钙离子之敏感性比未接受化合物处理之快速骨骼 肌肉纤维或肌原纤维节提高。有些具体实施方案中，投与本文所说明及/或揭示之化合物可快速骨骼肌肉肌球蛋白在较低钙离子浓度下即可结合肌动蛋白。有些具体实施方案中，投与本文所说明及/或揭示之化合物，可以在次于最大肌肉活化作用下使快速骨骼肌肉纤维产生更大张力。 
此外，提供一种敏化快速骨骼肌肉纤维，以因应较低钙离子浓度产生张力之方法，其包括由快速骨骼肌肉纤维与本文所说明及/或揭示之化合物或组合物(其会选择性结合快速骨骼肌肉肌原纤维节中之肌钙蛋白复合物)接触。有些具体实施方案中，由快速骨骼肌肉纤维与化合物接触，造成快速骨骼肌肉纤维在较低钙离子浓度即可比未处理之快速骨骼肌肉纤维容易活化。有些具体实施方案中，由快速骨骼肌肉纤维与化合物接触，造成其在较低钙离子浓度下产生之张力比未处理之快速骨骼肌肉纤维提高。 
此外亦提供一种为有需要之患者延长到达快速骨骼肌肉疲劳之时间长度之方法，其包括由快速骨骼肌肉纤维与本文所说明及/或揭示之化合物或组合物(其可选择性结合快速骨骼肌肉纤维之肌钙蛋白复合物)接触。有些具体实施方案中，该化合物会结合形成配体-肌钙蛋白-钙离子复合物，其会活化快速骨骼肌肉纤维。有些具体实施方案中，相较于未处理之快速骨骼肌肉纤维与类似钙离子浓度接触之结果，快速骨骼肌肉纤维形成复合物及/或活化之结果可以加强张力及/或延长到达疲劳之时间长度。 
本文所说明及/或揭示之化合物及药物组合物可以于活体内调控快速骨骼肌原纤维节之收缩性，且可以同时应用于人类与动物疾病。许多种病症或疾病需要该调控法，包括(但不限于)：1)神经肌肉疾病，如：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌肉萎缩症(SMA)、外周神经病变及重症肌无力；2)自主性肌肉病变，包括肌肉营养不良症、肌肉病变及肌肉消瘦病症，如：肌肉减少症及恶病质症候群(例如：由如：癌症、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性肾病/洗肾引起之恶病质症候群)及复健相关之缺陷，如：彼等与手术恢复相关者(例如：手术后肌肉虚弱)、长期卧床或中风复健；3)其中主要症状为肌肉虚弱、萎缩及疲劳之中枢神经系统(CNS)病变，如：多发性硬化、帕金森氏症、中风及脊柱损伤；及4)因全身性疾病造成之肌肉症状，包括外周血管疾病(PVD)或外周动脉疾病(PAD)(例如：跛行)、代谢症候群、慢性疲劳症候群、肥胖及因老化造成之衰弱。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗神经肌肉疾病，亦即 会影响神经-肌肉单位中任何部份之疾病。神经肌肉疾病包括例如：1)运动单位之疾病，包括(但不限于)：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，包括延髓性原发性侧索硬化(PLS)变异；脊髓性肌肉萎缩症1-4型；肯尼迪症候群(Kennedy syndrome)；小儿麻痹后症候群；运动神经病变，包括例如：重症多发性神经病变；多源性运动神经病变合并传导阻滞；恰克-马利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)及其它遗传性运动感觉神经病变；及格林-巴利症候群(Guillain-Barre Syndrome)，2)神经肌肉接合病变，包括重症肌无力、朗伯-伊顿肌无力症候群(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)，及因药物或毒素造成之长期神经肌肉阻滞；及3)外周神经病变，如：急性炎性脱髓鞘多神经根神经病变、糖尿病神经病变、慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病变、创伤性外周神经损伤、麻风神经病变，血管炎性神经病变、皮肌炎/多肌炎及福瑞里氏运动失调神经病变(neuropathy of Friedreich Ataxia)。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗自主性肌肉病变。自主性肌肉病变包括1)肌肉营养不良症(包括例如：裘馨型营养不良症(Duchenne)、贝克型营养不良症(Becker)、肢带型进行性肌肉萎缩症(Limb-Girdle)、颜面肩胛肱骨型肌肉营养不良症(Facioscapulohumeral)、肢带型进行性肌肉萎缩症(Limb-Girdle)、默里-德赖富斯型肌肉营养不良症(Emery-Dreyfus)、眼咽型肌肉营养不良症(Emery-Dreyfus)及先天性肌肉营养不良症)；及2)肌肉病变、如：杆状体肌症、中央轴空病、先天性肌肉病变、粒线体肌肉病变、急性肌肉病变；炎性肌肉病变(如：皮肌炎/多肌炎及包涵体肌炎)、内分泌肌肉病变(如：彼等与甲状腺亢进或不足相关者)、库兴氏(Cushing’s)或爱迪生氏(Addison’s)症候群或疾病及脑下垂体病变、代谢性肌肉病变(如：肝醣储积症，例如：麦克阿德尔氏病(McArdle’s disease)、庞贝氏症(Pompe disese)，等等)、药物诱发之肌肉病变(抑制素(statins)、抗反转录病毒药物、类固醇肌肉病变)、局限性肺疾、类肉瘤、史瓦兹-珍普保(Schwartz-Jampel)症候群、局部肌肉萎缩，及末端肌肉病变。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。ALS为一种通常发生在下半生(50岁以上)且会从四肢虚弱开始，迅速发展成麻痹及死亡。从确诊后之一般预后生命为3-5年。大多数ALS患者之致病原因不明(称为自发型)，而有一小部份患者罹患遗传型(家族性)疾病。这种造成运动神经元渐进式死亡之疾病病因仍旧不明。存活之运动单位试图 藉由神经分布更多纤维(称为出芽)来弥补已死亡之运动单位，但仅能部份修正肌肉功能，因为以后的肌肉较容易出现协调及疲劳的问题。最后，存活的运动神经元会死亡，造成患部肌肉完全麻痹。该疾病通常最后因为无法神经分布至横隔膜，造成呼吸衰竭而死亡。目前ALS可选择之疗法有限。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)。SMA为由蛋白质(SMN1)突变引起之遗传疾病，该蛋白质似乎系运动神经元之存活与健康所必需。该疾病最常出现在儿童，因为多数患者仅能存活至11-12岁。目前没有方法可以治疗SMA。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗重症肌无力。重症肌无力为慢性自体免疫神经肌肉疾病，其中身体产生会阻断、改变或破坏涉及神经肌肉接合讯号转导之蛋白质之抗体，因此阻止肌肉收缩。此等蛋白质包括烟碱乙酰基胆碱受体(AChR)，或较不常见之涉及AChR群聚之肌肉专一性酪胺酸激酶(MuSK)(参见例如：Drachman、N.Eng.J.of Med.，330：1797-1810，1994)。该疾病之特征在于身体骨骼(自主性)肌肉出现不同虚弱程度。重症肌无力之特征为肌肉虚弱，其在活动期间虚弱程度加剧，但在休息过后改善。虽然重症肌无力可能影响任何自主性肌肉，但某些肌肉，如：彼等控制眼睛及眼睑运动、脸部表情、咀嚼、说话及吞咽之肌肉经常(但不一定)涉及此病变。控制呼吸及颈部与四肢运动之肌肉亦可能受影响。大多数例子中，第一个注意到之症状为眼睛肌肉虚弱。其它人可能以吞咽困难及言语吞吐为第一病征。涉及重症肌无力之肌肉虚弱程度会随患者有很大变化，从局限在眼睛肌肉(眼肌型肌无力症)，到严重或全身型，其中许多肌肉(有时候包括彼等控制呼吸的肌肉)都会受到影响。在型态及严重程度上不同之症状可包括因为控制眼睛运动之肌肉虚弱所致之一边或两边眼睑下垂(眼睑下垂)、视力模糊或迭影(复视)、不稳定或鸭子步态、手臂、双手、手指、腿及颈部无力、脸部表情变化、吞咽困难及呼吸急促及言语受损(发音困难)。约有85％患者会发展出全身虚弱。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗肌肉减少症，例如：与老化及疾病(例如：HIV感染)相关之肌肉减少症。肌肉减少症之特征在于骨骼肌肉质量、质量及强度下降。临床上，骨骼肌肉组织质量下降(肌肉萎缩)会造成老年人衰弱。在男性人类中，50至80岁之间有三分之一的人之肌肉质量下降。在老年人中，长期住院可能进一步造成废用萎缩，可能丧失独立 生活的可能性，进而造成体力下降。此外，身体的老化过程对身体组成有很深的影响，包括精瘦体组织显著减少及中央肥胖程度增加。总体肥胖及脂肪分布之变化似乎系许多常见老化相关疾病之重要因素，该等疾病如：高血压、葡萄糖耐受性不良及糖尿病、血脂异常及动脉粥样硬化心血管疾病。此外，因老化造成之肌肉质量下降及随后造成之强度与耐力下降，可能成为功能上之丧失、依赖及残废之重要因素。肌肉虚弱亦为老年人容易摔倒并造成罹病与死亡之主要因素。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗恶病质。恶病质系一种经常与癌症或其它严重疾病或病症相关之状态(例如：慢性阻塞性肺病、心脏衰竭、慢性肾病、洗肾)，其特征在于因消耗脂肪组织及骨骼肌肉，以致渐进式体重下降、肌肉萎缩及疲劳。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗肌肉营养不良症。肌肉营养不良症之特征在于渐进式肌肉虚弱、肌肉纤维破坏及退化，最后被纤维化及脂肪结缔组织取代肌肉纤维。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗手术后肌肉虚弱，其系手术后一种或多种肌肉强度下降。虚弱可能为全身(亦即全身虚弱)或局限于特定区域、身体一侧、四肢或肌肉。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗创伤后肌肉虚弱，其系创伤(例如：身体受伤)后一种或多种肌肉强度下降。虚弱可能为全身(亦即全身虚弱)或局限于特定区域、身体一侧、四肢或肌肉。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗因外周血管疾病(PVD)或外周动脉疾病(PAD)造成之肌肉虚弱及疲劳。外周血管疾病为一种脑与心脏以外之循环系统疾病或病变。外周动脉疾病(PAD)亦称为外周动脉阻塞疾病(PAOD)，系一种PVD型态，其中动脉部份或全部阻塞，通常发生在腿或手臂。PVD及/或PAD可源于例如：动脉粥样硬化、造成狭窄之发炎过程、栓塞/血栓形成或血管因疾病受损(例如：糖尿病)、感染或受伤。PVD及/或PAD会造成急性或慢性绝血，通常发生在腿部。PVD及/或PAD之症状包括疼痛、虚弱、因血流减少造成肌肉麻木或抽筋(跛行)、肌肉疼痛、运动期间出现之肌痛、抽筋、麻木或疲劳且短暂休息后可以恢复(间歇性跛行)、静止时的疼痛(休息疼痛)及生物组织流失(坏疽)。PVD及/或PAD之症状经常发生在小腿肌肉，但该症状亦可能出现在其它肌肉，如：大腿或臀部。PVD 及/或PAD之危险因子包括年龄、肥胖、坐式生活型态、抽烟、糖尿病、高血压及高胆固醇(亦即高LDL及/或高三酸甘油酯及/或低HDL)。患有冠状动脉心脏病或有心脏病或中风病史之患者通常亦会提高罹患PVD及/或PAD之频率。快速骨骼肌钙蛋白复合物之活化剂已于活体外及原位之血管不全模式中显示，可减轻肌肉疲劳及/或延长到达疲劳之总时间长(参见例如：Russell等人之“快速骨骼肌钙蛋白活化剂(CK-2017357)于活体外及原位提高骨骼肌肉张力及减轻肌肉疲劳(The Fast Skeletal Troponin Activator，CK-2017357，Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ)”，2009年12月西班牙巴塞隆纳第5届恶病质大会(5th Conference，Barcelona，Spain，December2009)；Hinken等人之“快速骨骼肌钙蛋白活化剂(CK-2017357)在血管不全之原位模式下减轻肌肉疲劳(The Fast Skeletal Troponin Activator，CK-2017357，Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency)”，2010年4月俄亥俄州克里夫兰，2010年血管医学会年会：第21届科学年会(Society for Vascular Medicine’s2010Annual Meeting：21st Annual Scientific Sessions，Cleveland，OH，April2010))。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗衰弱症状，例如：与老化有关之衰弱。衰弱之特征在于非故意的体重下降、肌肉虚弱、行走速度慢、衰竭及身体活力低中之一种或多种。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗因耗弱症候群造成之肌肉虚弱及/或疲劳，该病症之特征在于与慢性发烧及下痢有关之非自主性体重下降。有些例子中，耗弱症候群患者之体重基线值会在1个月内下降10％。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可用于治疗由骨骼肌肉组织之结构及/或功能异常所致之肌肉疾病及病症，包括肌肉营养不良症、先天性肌肉营养不良症、先天性肌肉病变、末端肌肉病变、其它肌肉病变(例如：肌微纤维、包涵体)、肌强直症候群、离子通道肌肉疾病、恶性高温、代谢肌肉病变、先天性肌无力症候群、肌肉减少症、肌肉萎缩及恶病质。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物亦可用于治疗源于神经元功能障碍或传递之肌肉功能障碍所致之疾病及病症，包括肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、遗传性共济失调、遗传性运动感觉神经病变、遗传性截瘫、中风、多发性硬化、伴随运动缺陷之脑损伤、脊柱损伤、阿兹海默氏症、 伴随运动缺陷之帕金森氏症、重症肌无力及进行性肌肉萎缩症候群(Lambert-Eaton syndrome)。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物亦可用于治疗由源于内分泌及/或代谢失调之CNS、脊柱或肌肉功能障碍所致之疾病及病症，包括因外周动脉疾病、甲状腺功能不足、副甲状腺功能亢进或不足、糖尿病、肾上腺功能障碍、脑下垂体功能障碍及酸/碱不平衡造成之跛行。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可单独投药或与其它适用于治疗上述病变之疗法及/或医疗剂组合投药。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可组合一种或多种治疗ALS之疗法。合适疗法实例包括利鲁唑(riluzole)、巴氯芬(baclofen)、二氮平(diazepam)、三己芬迪(trihexyphenidyl)及阿米替林(amitriptyline)。有些具体实施方案中，本文所说明及/或揭示之化合物及组合物系与利鲁唑(riluzole)组合，用于治疗罹患ALS之个体。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可单独投药或与其它适用于治疗重症肌无力之一种或多种其它疗法组合投药。合适疗法实例包括投与抗胆碱酯酶剂(例如：新斯狄明(neostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine))，其有助于改善神经肌肉传递及提高肌肉强度；投与免疫抑制药剂(例如：强的松(prednisone)、环孢素、硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸脂(Mycophenolate mofetil)，其藉由抑制异常抗体产生来改善肌肉强度；胸腺切除术(亦即手术去除胸腺，重症肌无力患者经常出现胸腺异常)；血浆分离术；及免疫球蛋白静脉注射剂。 
本文所说明及/或揭示之化合物及组合物可单独投药或与其它适用于治疗PVD或PAD(例如：跛行)之一种或多种其它疗法组合投药。PVD及PAD之治疗法一般系针对增加动脉血流量，如：戒烟、控制血压、控制糖尿病，及运动。其治疗法亦包括用药，如：协助改进步行距离之医药(例如：西洛他唑(cilostazol)、己酮可可碱(pentoxifylline))、抗血小板剂(例如：阿司匹林、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel))、抗凝血剂(例如：肝素、低分子量肝素、华法灵(warfarin)、依诺肝素(enoxaparin))、解血栓剂、抗高血压剂(例如：利尿剂、ACE抑制剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、血管收缩素II受体拮抗剂)及降胆固醇剂(例如：抑制素(statins))。有些患者中，可能需要血管成形术、置入支架或手术(例如：绕道手术或移除动脉硬化斑之手术)。 
合适之医疗剂包括例如：减肥剂、抗肌肉减少症药剂、抗耗弱症候群药剂、抗衰弱药剂、抗恶病质药剂、抗肌肉痉挛药剂、对抗手术后及创伤后肌肉虚弱之药剂，及抗神经肌肉疾病药剂。 
合适之其它医疗药剂包括例如：罗氏鲜(orlistat)、诺美婷(sibramine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、苯基丁胺(phentermine)、甲基苯异丙基苄胺(benzaphetamine)、二苯甲吗啉(phendimetrazine)、雌激素、雌二醇、左旋诺孕酮(levonorgestrel)、乙酸炔诺酮(norethindrone acetate)、戊酸雌二醇(estradiol valerate)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、诺孕酯(norgestimate)、接合型雌激素、酯化雌激素、乙酸甲孕酮(medroxyprogesterone acetate)、睪固酮、胰岛素衍生之生长因子、人类生长激素、利鲁唑(riluzole)、大麻二酚(cannabidiol)、强的松(prednisone)、沙丁胺醇(albuterol)、非类固醇消炎药及肉毒杆菌素(botulinum toxin)。 
其它合适之医疗药剂包括：TRH、二乙基己烯雌酚、茶碱(theophylline)、脑啡肽(enkephalins)、E系列前列腺素、美国专利案案号3,239,345所揭示之化合物(例如：折仑诺(zeranol))、美国专利案案号4,036,979所揭示之化合物(例如：氧苯噻脲(sulbenox))、美国专利案案号4,411,890所揭示之肽类、促生长激素分泌剂，如：GHR-6、GHRP-1(揭示于美国专利案案号4,411,890及公告案WO89/07110及WO89/07111)、GHR-2(揭示于WO93/04081)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)及B-HT920、生长激素释放因子及其类似物、生长激素及其类似物及生长调节素，包括IGF-1及IGF-2、(-肾上腺素激导性促效剂(如：可乐定(clonidine))或血清素5-HTD促效剂(如：舒马坦(sumatriptan))，抑制体抑素(somatostatin)或其释放之药剂(如：毒扁豆碱(physostigmine))、吡斯的明(pyridostigmine)、副甲状腺激素、PTH(1-34)及双膦酸盐类(如：MK-217(阿仑膦酸盐(alendronate))。 
其它亦合适之医疗药剂包括雌激素、睪固酮、选择性雌激素受体调控剂，如：他莫昔芬(tamoxifen)或雷洛昔芬(raloxifene)、其它雄激素受体调控剂，如：彼等揭示于Edwards，J.P.等人之Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)及Hamann、L.G.等人之J.Med.Chem.，42，210-212(1999)及黄体素受体促效剂(″PRA″)，如：左旋诺孕酮(levonorgestrel)、乙酸甲孕酮(medroxyprogesterone acetate)(MPA)。 
其它合适之医疗药剂包括合成代谢药剂，如：选择性雄激素受体调控剂(SARM)；启动蛋白受体途径之拮抗剂，如：抗肌肉生长抑制素抗体或可溶性启动蛋白受体诱饵，包括ACE-031(Acceleron Pharmaceuticals，系一种可溶性启动蛋白受体IIB型拮抗剂)、MYO-027/PFE-3446879(Wyeth/Pfizer，系一种抗体肌肉生长抑制素抑制剂)、AMG-745(Amgen，系一种肽抗体肌肉生长抑制素抑制剂)及ActRIIB诱饵受体(参见Zhou等人之Cell，142，531-543，2010年8月20日)；及合成代谢类固醇。 
其它亦合适之医疗剂包括aP2抑制剂，如：彼等揭示于美国专利案案号6,548,529者、PPARγ拮抗剂、PPARδ促效剂、β3肾上腺素激导性促效剂，如：AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)，或CP331648(Pfizer)、其它揭示于美国专利案案号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983及5,488,064之β3促效剂、脂酶抑制剂，如：罗氏鲜(orlistat)或ATL-962(Alizyme)、血清素(与多巴胺)再吸收抑制剂，如：诺美婷(sibutramine)、托吡酯(topiramate)(Johnson & Johnson)或阿索开(axokine)(Regeneron)、甲状腺受体β药物，如：揭示于WO97/21993、WO99/00353，及GB98/284425之甲状腺受体配体，及厌食剂，如：右旋安非他命(dexamphetamine)、苯基丁胺(phentermine)、苯基丙醇胺或马吲哚(mazindol)。 
其它亦合适之医疗剂包括HIV及AIDS疗法，如：硫酸茚地那韦(indinavir sulfate)、沙奎那韦(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavir mesylate)、利托那韦(ritonavir)、拉米夫定(lamivudine)、齐多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)组合、二脱氧胞苷(zalcitabine)、去羟肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)及乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)。 
其它亦合适之医疗剂包括抗再吸收药剂、激素置换疗法、维生素D类似物、元素态钙及钙补充剂、组织蛋白酶(cathepsin)K抑制剂、MMP抑制剂、玻璃体结合蛋白(vitronectin)受体拮抗剂、Src SH.sub.2拮抗剂、液泡H+-ATPas酵素抑制剂、依普黄酮(ipriflavone)、氟化物、替勃龙(Tibo lone)、前列腺素类化合物(pro stanoids)、17-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂及Src激酶抑制剂。 
上述医疗剂当与本文所揭示及/或说明之化合物及组合物组合使用时，其可例如：依”医师参考手册(the Physicians′Desk Reference(PDR))指示之用量或由熟悉此相关技艺之人士决定之用量使用。 
本文所揭示及/或说明之化合物及组合物系投与医疗有效剂量，例如：足 以治疗疾病状态之剂量。虽然应依本文说明之化学实体部份决定最佳之人类剂量程度，但通常每日剂量范围为约0.05至100mg/kg体重；有些具体实施方案中，约0.10至10.0mg/kg体重，及有些具体实施方案中，约0.15至1.0mg/kg体重。因此，对70kg的人投药时，有些具体实施方案中，其剂量范围为每日约3.5至7000mg；有些具体实施方案中，每日约7.0至700.0mg，及有些具体实施方案中，每日约10.0至100.0mg。该化学实体之投药量将随例如：所治疗个体及疾病状态、罹病之严重性、投药方式与疗程，及主治医师之判断决定。例如：经口投药之剂量范围实例为每日约70mg至约700mg，及经静脉内投药之剂量范围实例为每日约70mg至约700mg，其分别依据化合物药物动力学而定。 
投与本文所揭示及/或说明之化合物及组合物可经由医疗剂之任何可接受之投药模式投药，包括(但不限于)：经口、舌下、皮下、非经肠式、静脉内、鼻内、局部、穿皮式、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内投药。有些具体实施方案中，该化合物或组合物系经口或静脉内投药。有些具体实施方案中，本文所揭示及/或说明之化合物及组合物系经口投药。 
药物组合物包括固体、半固体、液体及气雾化剂型，如：锭剂、胶囊、粉剂、液体、悬浮液、栓剂及气雾剂型。本文所揭示及/或说明之化合物亦可呈持续或控制释放剂型投药(例如：控制/持续释放丸剂、储积式注射剂、等渗帮浦或穿皮式(包括电传输法)贴布型)，以供长期投药，及/或依预定速率以脉冲方式投药。有些具体实施方案中，该组合物系呈适合单次投与准确剂量之单位剂型投药。 
本文所揭示及/或说明之化合物可单独投药或组合一种或多种常用之医药载剂或赋形剂(例如：甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁)投药。若需要时，该药物组合物亦可包含少量无毒性辅助物质，如：湿化剂、乳化剂、溶解剂、pH缓冲剂，等等(例如：乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山黎糖醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸盐、三乙醇胺油酸盐)。通常，依计划投药模式而定，药物组合物将包含约0.005％至95％或约0.5％至50％重量比之本文所说明及/或揭示之化合物。制备此等剂型之确实方法系已知方法或熟悉此相关技艺之人士成了解之方法；例如：参见雷氏医药学(Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania)。 
有些具体实施方案中，该组合物将呈丸剂或锭剂型式，因此该组合物中除了本文所揭示及/或说明之化合物外，尚可包含一种或多种稀释剂(例如：乳糖、蔗糖、磷酸二钙)、润滑剂(例如：硬脂酸镁)及/或结合剂(例如：淀粉、金合欢胶、聚乙烯基吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物)。其它固体剂型包括包埋于明胶囊中之粉末、球体芯(marume)、溶液或悬浮液(例如：含于碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯)。 
医药上可投与之液态组合物可以例如：藉由本文所说明及/或揭示之化合物及可视需要选用之医药用添加剂，于载剂(例如：水、生理食盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇类、乙醇，等等)中溶解、匀散或悬浮，等等，形成溶液或悬浮液。注射剂可依习知方式制备，其可呈液态溶液或悬浮液、呈乳液，或呈适合在注射前先溶解或悬浮于液体中之固体型式。此等非经肠式用组合物中之化合物含量系依例如：化合物之物理性质、化合物活性及个体之需求而定。然而，可使用之溶液中活性成份百分比为0.01％至10％，若组合物为固体时，该百分比可能更高，随后再稀释至另一种浓度。有些具体实施方案中，该组合物将在溶液中包含约0.2至2％之本文所说明及/或揭示之化合物。 
本文所揭示及/或说明之化合物之药物组合物亦可投药至呼吸道，其系呈气雾剂或溶液供用于喷雾器中，或呈微细粉末供吸药用，其可单独使用或与惰性载剂(如：乳糖)组合使用，。此时，药物组合物之粒子直径可小于50微米，或有些具体实施方案中，小于10微米。 
此外，该药物组合物可包括本文所说明及/或揭示之化合物及一种或多种其它医药、药剂、辅剂，等等。合适之医药及药剂包括彼等本文所说明者。 
下列实例更详细说明本文说明之本发明。成了解，此等实例未以任何方式限制本发明，反而仅供举例说明。 
【实施方式】 
实例1：N-(5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800621
6-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。取含(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(27g，160mmol，1.6当量)、3，6-二氯哒嗪(15g，100mmol，1.0当量)及K2CO3(42g，302mmol，3.0当量)之异丙醇(15mL)0溶液于100℃下搅拌36 小时。冷却之混合物分溶于水及EtOAc之间，有机层经Na2SO4脱水及真空浓缩。经硅胶使用30-75％梯度之EtOAc/己烷部份纯化，产生所需产物(29.6g，103％)，其未再纯化即可使用。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800631
2-氟-5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)苯基氰。在含6-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺(5.0g，23mmol，1.0当量)及K2CO3(9.4g，68mmol，3.0当量)之二噁烷(35mL)溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.3mmol，0.1当量)及3-氰基-4-氟苯基二羟硼酸(5.0g，30mmol，1.3当量)。混合物于80℃下搅拌3小时，然后使其冷却至室温及真空浓缩。残质经EtOAc稀释，以饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4脱水及蒸发至干。残质经逆相HPLC，使用CH3CN/水梯度纯化，产生所需产物(5.3g，63％)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800632
5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-胺。在含2-氟-5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)苯基氰(0.53g，1.5mmol，1.0当量)之正丁醇(10mL)溶液中添加肼单水合物(1.0mL，32mmol，20当量)。混合物于110℃下搅拌2小时，然后真空蒸发溶剂。采用5％MeOH/DCM为溶离液，于制备性TLC板上纯化，产生所需产物(195mg，36％)，m/z＝377.1[M+H]。 
N-(5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙酰胺。在含5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-胺(50mg，133μmol)之吡啶(1mL)溶液中添加乙酰氯(9.5μL，133μmol)。混合物搅拌15分钟，浓缩，经逆相层析法，使用CH3CN/水梯度纯化，产生25mg白色固体，m/z＝419.9[M+H]。 
实例2：N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800641
步骤1：在含吡唑(3.69g，25mmol，1.0当量)之NMP(25mL)溶液中添加氢化钠(矿物油中之60％匀散液，1.5g，38mmol，1.5当量)。混合物搅拌15分钟后，添加3，6-二氯哒嗪(3.02g，25mmol，1.0当量)。搅拌反应混合物1.5小时后，加水(50mL)及乙酸乙酯(100mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离后，以盐水(3x50mL)洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤及浓缩，产生3.89g3-氯-6-(1H-吡唑-1-基)哒嗪粗产物之黄褐色固体，其直接用于下一个步骤。 
步骤2：在5mL微波瓶中添加3-氯-6-(1H-吡唑-1-基)哒嗪(320mg，1.8mmol，1.0当量)、2-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(386mg，2.3mmol，1.3当量)、二异丙基乙基胺(620μL，3.6mmol，2.0当量)及NMP(4mL)。反应于微波反应器中加热至250℃及搅拌15分钟。取一部份(约三分之一)反应经逆相层析法后，经硅胶层析法(10％MeOH/DCM)纯化，产生61mg N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-6-(1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-胺，m/z＝312.1[M+H]。 
实例3：5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800642
6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯。在25mL圆底烧瓶中添加6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(0.50g，2.90mmol，1.0当量)、2-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(0.60g，3.6mmol，1.2当量)、碳酸钾(300mg，2.2mmol，0.75当量)及异丙醇(3mL)。搅拌反应混合物，及于120℃下加热12小时。反应随后经寅式盐过滤，浓缩及经硅胶层析法纯化(0-40％EtOAC/己烷)，产生360mg(43％)6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯之灰白色泡沫状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800651
5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。在25mL圆底烧瓶中添加6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，0.3mmol，1.0当量)、肼水合物(1mL)及乙醇(5mL))。反应回流2小时及浓缩。添加N，N′-羰基二咪唑(100mg，0.6mmol，2.0当量/)及DMF(1mL)至粗产物中，加热反应至90℃1.5小时。反应混合物直接经逆相管柱层析法纯化，产生72mg(67％)5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮之白色固体，m/z＝330.0[M+H]。 
实例4：6-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800652
2-溴-1-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)乙酮。添加6-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺(300mg，1.1mmol，1.0当量)及二噁烷(5mL)至微波小瓶中，施加音波处理，直到混合物均质为止。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(475μL，1.4mmol，1.3当量)及反式-二氯双(三苯基膦)钯(30mg，0.04mmol，0.03当量)，反应于微波反应器中，在150℃下加热20分钟。反应浓缩，溶于EtOAc(25mL)及与2.0M氟化钾(5mL)混合。混合物经寅式盐过滤后，以水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩。粗产物固体再溶于50％THF/水(4mL)，然后添加NBS(300mg，1.7mmol，1.5当量)。搅拌反应混合物1小时后，以盐水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生褐色油状物，经硅胶层析法纯化(0-100％EtOAC/己烷)，产生270mg2-溴-1-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)乙酮之橙色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800661
N-(4-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺。在3mL微波反应瓶中添加2-溴-1-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)乙酮(125mg，0.3mmol，1.0当量)、乙酰基胍(90mg，0.6mmol，2.0当量)及乙腈(2mL)。反应于微波反应器中，在100℃下加热13分钟。反应过滤及直接经逆相管柱层析法纯化，产生N-(4-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(70mg)之白色固体。m/z＝369.2[M+H]+。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800662
6-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺。在10mL圆底烧瓶中添加N-(4-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(22mg，59μmol)、浓HCl(100μL)及甲醇(1mL)。反应回流12小时后，浓缩，再溶于EtOAc(10mL)，以饱和碳酸钠(2x10mL)及盐水(1x10mL)洗涤，脱水(Na2SO4)及浓缩，产生8mg(42％)6-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺之浅黄色固体，m/z＝327.2[M+H]。 
实例5：6-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800663
在20德拉姆(dram)瓶中添加2-溴-1-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)乙酮(13mg，35μmol，1.0当量)、氰化钠(25mg，500μmol，15.0当量)及乙醇(1mL)。加热反应混合物至60℃30分钟。冷却至室温后，反应过滤。然后添加肼水合物(250μL)，加热反应混合物至100℃2小时。反应过滤，直接经逆相管柱层析法纯化，产生6-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺(2mg)之白色固体，m/z＝327.2[M+H]。 
实例6：6-乙基-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺制法 
步骤1：在5mL微波反应瓶中添加6-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺(123mg，441μmol，1.0当量)、2，4，6-三乙烯基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(triborinane)(159mg，661μmol，1.5当量)、Cl2Pd(dppf)(54mg，66μmol，0.15当量)、碳酸钾(182mg，1.32mmol，3当量)及二噁烷(21mL)。反应于微波反应器中，在140℃下加热12分钟后，以水(20mL)及乙酸乙酯(50mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离后，以盐水(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化(20-50％EtOAc/己烷)，产生50mg(46％)N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-6-乙烯基哒嗪-3-胺之白色固体。 
步骤2：取步骤1单离之产物溶于乙醇(10mL)，移至20德拉姆小瓶中。添加钯(10％承载于碳上，10mg)，反应于60psi氢气下搅拌3天。反应随后过滤，浓缩及经逆相管柱层析法纯化，产生3mg(10％)6-乙基-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺之透明油状物，m/z＝274[M+H]。 
实例7：2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)丙烷-2-醇制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800672
6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯。在20德拉姆瓶中添加6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(510mg，2.7mmol，1.0当量)、(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺(738mg，4mmol，1.5当量)、DIPEA(0.7mL，4mmol，1.5当量)及NMP(2mL)。反应于120℃下加热40分钟后，以水(20mL)及乙酸乙酯(50mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离后，以盐水(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化(20-100％EtOAc/己烷)，产生440mg(48％)6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯之白色固体。m/z＝331.1[M+H]+。 
2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)丙烷-2-醇。取一部份所单离之6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯(99mg，0.3mmol，1.0当量)溶于THF(10mL)及移至20德拉姆小瓶中。混合物冷却至0℃及添加MeMgBr(3M Et2O溶液，0.5mL，1.5mmol，5当量)。使反应回升至室温后，搅拌15分钟。反应混合物倒至EtOAc(30mL)与饱和氯化铵(15mL)混合物中。分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化(0-20％MeOH/CH2Cl2)，产生42mg(43％)2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)丙烷-2-醇之白色粉末。m/z＝317[M+H]+。 
实例8：1-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)乙酮制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800682
6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-甲腈。在20德拉姆瓶中添加6-氯哒嗪-3-甲腈(1.0g，7.2mmol，1.0当量)、(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺(1.36g，7.6mmol，1.05当量)、三乙基胺(2.1mL，14.4mmol，2.0当量)及NMP(2mL)。反应于130℃下加热12小时后，以水(20mL)及乙酸乙酯(50mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离后，以盐水(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化(20-30％EtOAc/己烷)，产生507mg(25％)6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-甲腈。m/z＝284[M+H]+。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800683
1-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)乙酮。取6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-甲腈(500mg，1.8mmol，1.0当量)溶于THF(4.5mL)，移至20德拉姆小瓶中。混合物冷却至0℃及添加MeMgBr(1.8mL，5.3mmol3M Et2O溶液，2.9当量)。于此温度下搅拌反应15分钟。反应 混合物倒至冰水中，使用2N盐酸水溶液酸化至pH2后，以EtOAc(30mL)萃取。分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化(50％EtOAc/己烷)，产生104mg(18％)1-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)乙酮之白色粉末。m/z＝301.1[M+H]+。 
实例9：N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800691
在25mL圆底烧瓶中添加2-溴吡啶(500mg，3.2mmol，1.0当量)、硼酸三异丙基酯(654mg，3.5mmol，1.1当量)及80％甲苯/THF混合物(16mL)。混合物冷却至-78℃。搅拌10分钟后，以1小时时间慢慢添加n-BuLi(1.7mL，3.48mmol，1.1当量2.0M/己烷溶液)。添加完毕后，反应混合物搅拌30分钟及使其回升至室温及搅拌一夜。反应随后于100℃下浓缩及真空干燥2小时。在含100mg此粗产物固体之微波瓶中添加6-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)哒嗪-3-胺(70mg，0.25mmol)、Pd2dba3(10mg，0.011mmol)、PO(tBu)3(5mg，0.030mmol)、氟化钾(43mg，0.75mmol)及二噁烷(0.75mL)。反应经过氮气脱气5分钟后，于160℃之微波反应器中加热15分钟。反应随后浓缩，溶于EtOAc(25mL)，以水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩及经逆相管柱层析法纯化，产生5mg N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-胺之白色固体。m/z＝323.1[M+H]+。 
实例10：6-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)烟酰胺制法 
在20德拉姆瓶中添加2-溴-5-氰基吡啶(182mg，1.0mmol，1.0当量)、六甲基二锡(639mg，1.1mmol，1.1当量)、Cl2Pd(Ph3P)2(91mg，0.13mmol，0.13当量)、三苯基砷化氢(34mg，0.11mmol，0.11当量)及二噁烷(7mL)，反应混合物搅拌及加热至80℃12小时。反应随后浓缩，然后添加6-溴哒嗪-3-基(2-(4- 氟苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(423mg，1.0mmol，1.0当量)、Pd(Ph3P)4(172mg，0.15mmol，0.15当量)及DMF(3.3mL)。反应搅拌及加热至100℃3小时。冷却至室温后，反应经氟化钾水溶液(5mL)稀释，以乙酸乙酯(20mL)萃取，及以盐水(20mL)洗涤。有机层脱水(Na2SO4)，过滤，及浓缩，产生粗产物6-(5-氰基吡啶-2-基)哒嗪-3-基(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯。 
在20德拉姆瓶中添加粗产物6-(5-氰基吡啶-2-基)哒嗪-3-基(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯、过氧化氢(2mL)及碳酸钾(150mg)。搅拌反应30分钟后，以水(20mL)及乙酸乙酯(50mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离后，以盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，随后再经4N HCl/二噁烷(1mL)处理。于室温下搅拌反应1小时，浓缩，以碳酸氢钠水溶液中止反应，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层脱水(Na2SO4)，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经逆相管柱层析法纯化，产生10mg6-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)烟酰胺，m/z＝366.1[M+H]。 
实例11：6-(2-氨基吡啶-3-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800701
N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-3-胺。在20德拉姆瓶中添加6-氯-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺(1.8g，6.23mmol，1.0当量)、2-甲氧基吡啶-3-基二羟硼酸(1.0g，6.54mmol，1.1当量)、Cl2Pd(dppf)(350mg，0.43mmol，0.07当量)、2M碳酸钾(8mL，15.5mmol，2.5当量)及二噁烷(21mL)。反应搅拌及加热至90℃2小时后，以水(20mL)及乙酸乙酯(50mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离，然后以氯化锂(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化，产生N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-3-胺(1.7g，77％)之灰白色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800711
6-(2-氯吡啶-3-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺。在50mL圆底烧瓶中添加N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-3-胺(1.7g，4.7mmol)、浓盐酸(15mL)及甲醇(15mL)。反应加热至90℃及搅拌12小时。反应浓缩，添加饱和碳酸钾(20mL)使pH上升至11，然后以乙酸乙酯(50mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离，以氯化锂(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生3-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)吡啶-2-醇(1.6g，95％)之黄褐色粉末。取单离之产物(1.3g，3.7mmol，1.0当量)移至100mL圆底烧瓶中后，添加磷酰氯(24mL)与DMF(8mL)之混合物。反应加热至90℃及搅拌6小时。反应浓缩，以饱和碳酸氢钠与氯化锂之50％混合物小心中止反应，直到气体停止释出为止。以乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。合并之有机层经Na2SO4脱水，过滤，浓缩及经硅胶管柱层析法纯化，产生1.2g(88％)6-(2-氯吡啶-3-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺之灰白色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800712
6-(2-氨基吡啶-3-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺。在5mL微波反应瓶中添加6-(2-氯吡啶-3-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺(750mg，2.0mmol)、肼水合物(1mL)及二噁烷(4mL)。反应于微波反应器中加热至160℃15分钟后，以乙酸乙酯(50mL)稀释及以盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经逆相管柱层析法纯化，产生150mg N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)-6-(2-肼基吡啶-3-基)哒嗪-3-胺之灰白色固体。单离之产物溶于甲醇及加至含约1mL阮来镍(Raney Nickel)之水悬浮液之小瓶中。混合物于50psi氢气下搅拌2小时。反应随后过滤，浓缩及经逆相管柱层析法纯化，产生10mg(88％)6-(2-氨基吡啶-3-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺之灰白色固体，m/z＝351.1[M+H]。 
实例12：N1-(5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H- 吲唑-3-基)乙烷-1，2-二胺制法 
2-(2-氟-5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰氨基)乙基氨基甲酸苯甲基酯。在20德拉姆瓶中添加2-氟-5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酸(320mg，0.8mmol，1.0当量)、2-氨基乙基氨基甲酸苯甲基酯(242mg，1.0mmol，1.3当量)、HOBt(141mg，1.0mmol，1.3当量)、EDC HCl(200mg，1.0mmol，1.3当量)、DIPEA(550μL，3.8当量)及CH2Cl2(5mL)。反应搅拌4小时后，浓缩，然后使用硅胶管柱纯化(50％-100％EtOAc/己烷)，产生230mg(50％)2-(2-氟-5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰氨基)乙基氨基甲酸苯甲基酯之白色泡沫状物。 
2-(2-氟-5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯基硫酰氨基)乙基氨基甲酸苯甲基酯。在含2-(2-氟-5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰氨基)乙基氨基甲酸苯甲基酯(230mg，0.5mmol，1当量)之20德拉姆瓶中添加劳森试剂(Lawesson’s reagent)(162mg，0.4mmol，0.8当量)及二噁烷(10mL)。反应加热至100℃及搅拌1小时，浓缩，然后使用硅胶管柱纯化(35％-100％EtOAc/己烷)，产生203mg(86％)2-(2-氟-5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯基硫酰氨基)乙基氨基甲酸苯甲基酯之浅黄色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800723
2-(5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)乙基氨基甲酸苯甲基酯。取所单离之2-(2-氟-5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯基硫酰氨基)乙基-氨基甲酸苯甲基酯移至20德拉姆小瓶中后，添加肼水合物(0.1mL)及二噁烷(2mL)。反应加热至100℃及搅拌12小时，浓缩，然后使用硅胶管柱纯化(5％-10％MeOH/EtOAc)，产生48mg(25％)2-(5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)乙基氨基甲酸苯甲基酯之浅黄色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800731
N1-(5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙烷-1，2-二胺。取2-(5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)乙基氨基甲酸苯甲基酯(48mg，84μmol)溶于乙腈(5mL)及添加TMSI(0.5mL)。搅拌反应15分钟，以甲醇(15mL)稀释，浓缩及直接经逆相管柱层析法纯化，产生20mg(88％)N1-(5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙烷-1，2-二胺之黄色固体，m/z＝433[M+H]。 
实例13：6-(5-氨基吡啶-2-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800732
2-溴-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶。在25mL圆底烧瓶中添加5-氨基-2-溴吡啶(600mg，3.5mmol，1.0当量)、己烷-2，5-二酮(420mg，4.2mmol，1.2当量)、对甲苯磺酸(5mg)及甲苯(3.5mL)。在圆底烧瓶上方加装迪恩-史塔克收集器(Dean-Stark trap)及加热反应混合物至回流2小时。反应随后浓缩，及经硅胶管柱层析法纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，产生660mg(76％)2-溴-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800741
6-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取THF(8.5mL)于氮蒙气下冷却至-78℃。添加tBuLi(1.7mL，2.9mmol，2.0当量)后以2分钟时间添加2-溴-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(370mg，1.47mmol，1.0当量溶于2mL THF)。反应于-78℃下搅拌45分钟。添加氯化锌(510mg，3.75mmol，2.5当量溶于5mL THF)及使反应回升至室温及搅拌3h。添加(t-Bu3P)2Pd(41mg，0.015mmol，0.10当量溶于5mL THF)及6-氯哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(393mg，0.1mmol，0.07当量溶于5mL THF)及反应回流4小时，然后以碳酸氢钠(20mL)稀释，及以乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化(35％EtOAc/己烷)，产生245mg(46％)6-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。 
6-(5-氨基吡啶-2-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺。在20德拉姆瓶中添加6-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(245mg，0.5mmol)及5mL TFA与CH2Cl2之50％混合物。搅拌反应15分钟，浓缩，然后以碳酸氢钠(20mL)稀释及以乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化(60％EtOAc/己烷)，产生91mg(46％)6-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺。取此产物移至100mL圆底烧瓶，在其中添加羟基胺盐酸盐(270mg)、三乙基胺(5mL)及乙醇(20mL)。反应混合物加热至回流一夜，然后浓缩，以碳酸氢钠(20mL)稀释及以乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经逆相管柱层析法纯化，产 生28mg6-(5-氨基吡啶-2-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺，m/z＝351.2[M+H]。 
实例14：3-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800751
6-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-5-甲基哒嗪-3-胺。取含(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(5.5g，33mmol，1.8当量)、3，6-二氯-4-甲基哒嗪(3.0g，18mmol，1.0当量)及K2CO3(5.1g，37mmol，2.0当量)之异丙醇(7.5mL)溶液于100℃及氮气套下搅拌18小时。冷却之混合物分溶于水及EtOAc之间，有机层真空浓缩。经硅胶使用20-35％EtOAc/己烷梯度纯化，产生所需产物(0.80g，15％)之黄色油状物，经过HPLC确定为位置异构物之5∶1混合物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800752
2-氟-5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯基氰。在含6-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-5-甲基哒嗪-3-胺(0.8g，2.7mmol，1.0当量)及2M K2CO3水溶液(2.0mL，8.2mmol，3.0当量)之二噁烷(14mL)溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.14mmol，0.05当量)及3-氰基苯基二羟硼酸(0.48g，3.3mmol，1.2当量)。混合物于80℃及氮气套下搅拌2小时。然后再添加100mg(0.68mmol，0.25当量)二羟硼酸及30mg(0.037mmol，0.013当量)Pd(dppf)Cl2，再于100℃下加热1小时。使混合物冷却至室温后，以EtOAc稀释。溶液经50％NaCl溶液洗涤，经Na2SO4脱水及蒸发至干。残质经硅胶使用20-50％EtOAc/己烷逐步梯度纯化，产生所需产物(850mg，86％)之单一位置异构物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800753
3-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯甲酰胺。取0℃之2-氟-5-(6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯基氰(0.80g，2.2mmol，1.0当量)、30％过氧化氢(0.45mL，4.4mmol，2.0当量)及K2CO3(600 mg，4.4mmol，2.0当量)之DMSO(9.0mL)溶液搅拌1小时。混合物经EtOAc稀释，以饱和NaCl、水及再次以饱和NaCl洗涤，然后经Na2SO4脱水。经逆相HPLC使用20-70％梯度之CH3CN/水纯化，产生所需产物(420mg，51％)之黄色固体。m/z＝379.1[M+H]+。 
实例15：3-(5-氰基-6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800761
3，6-二氯哒嗪-4-甲酰胺。取NH4OH(1.1mL，17mmol，1.2当量)及二异丙基乙基胺(6.2mL，36mmol，2.1当量)之THF(57mL)溶液经音波处理至均质后，添加DMAP(1.0g，14mmol，1.0当量)。然后添加3，6-二氯哒嗪-4-羰基氯(3.0g，14mmol，1.0当量)及于室温下搅拌溶液20分钟。溶液过滤及分溶于EtOAc及1M KHSO4溶液之间。有机层再经1M KHSO4及饱和NaCl洗涤一次，经Na2SO4脱水及蒸发至干，产生所需产物(2.6g，96％)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800762
6-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-4-甲酰胺。采用类似实例14之6-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)-5-甲基哒嗪-3-胺制程，由3，6-二氯哒嗪-4-甲酰胺(2.6g，13mmol，1.0当量)、(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(2.5g，15mmol，1.1当量)及二异丙基乙基胺(2.8mL，16mmol，1.2当量)于CH3CN(54mL)中，在60-90℃下加热48小时。产物经硅胶使用100％EtOAc纯化，产生所需产物(3.4g，78％)之黄色泡沫状固体。 
6-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-4-甲腈。取一份6-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-4-甲酰胺(3.4g，11mmol，1.0当量)，于室温下添加POCl3(10mL)。混合物于回流下搅拌3小时，然后倒至包含NaHCO3之冰水中中止反应。添加二噁烷及EtOAc以促进两层混合。使其分层，水层经EtOAc萃取，合并之有机相经饱和NaCl洗涤。有机层经Na2SO4脱水及真空 蒸发至干。经硅胶使用10-20％梯度之EtOAc/己烷纯化，产生所需产物(0.60g，19％)之黄色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800771
3-(5-氰基-6-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺。在含6-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)哒嗪-4-甲腈(550mg，1.8mmol，1.0当量)、3-氨基羰基苯基二羟硼酸频哪醇酯(330mg，2.0mmol，1.1当量)及K2CO3水溶液(2.0M、5.0mL，5.4mmol，3.0当量)之二噁烷(18mL)溶液中添加Pd(dppf)Cl2(150mg，0.18mmol，0.1当量)。混合物于120℃微波下搅拌10分钟，及使其冷却至室温。真空蒸发溶剂，残质溶于二氯甲烷。溶液过滤，溶剂经Na2SO4脱水。经硅胶使用40-80％梯度之EtOAc/己烷纯化，产生之黄色固体与CH3CN形成浆状物，产生所需产物(30mg，4.3％)之黄色固体。m/z＝390.2[M+H]+。 
实例16：(S)-2-(4-氟苯基)丙烷-1-胺制法 
(S)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)噁唑啶-2-酮。在含(S)-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(10g，58mmol，1.0当量)之100mL THF冷却(-78℃)溶液中滴加n-BuLi(40mL，1.6M己烷溶液，64mmol，1.1当量)。搅拌30分钟后，滴加4-氟苯基乙酰氯(10g，0.58mmol，1.0当量)。再搅拌30分钟后，使反应混合物回升至室温。以饱和NH4Cl水溶液中止反应，以二氯甲烷萃取及经盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及真空浓缩。经硅胶纯化(10-20％EtOAc/己烷)，产生标题化合物之浓稠油状物(14.7g，81％)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800773
(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(4-氟苯基)丙酰基)噁唑啶-2-酮。利用针筒，在室温之含(S)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)噁唑啶-2-酮(5.1g，16.3mmol，1.0当量)之无水THF(100mL)溶液中添加碘甲烷(1.0mL，16.2mmol，1.0当量)。所 得混合物冷却至-78℃，及利用针筒滴加NaHM S(8.15mL，2M THF溶液，16.3mmol，1.0当量)。于-78℃下搅拌15分钟后，使反应混合物回升至室温。以饱和NH4Cl水溶液中止反应，及以EtOAc稀释。有机层经盐水洗涤，经Na2SO4脱水、过滤及真空浓缩。经硅胶层析法纯化(7-20％EtOAc/己烷)，产生标题化合物(2.6g，49％)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800781
(S)-2-(4-氟苯基)丙烷-1-醇。在室温之含(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(4-氟苯基)丙酰基)噁唑啶-2-酮(1.8g，5.5mmol，1.0当量)之THF(18mL)溶液中添加NaBH4(1.0g，26.4mmol，4.8当量)之水(6.0mL)溶液。于室温下搅拌反应混合物3小时，然后小心添加1M HCl水溶液中止反应。反应混合物经水及乙酸乙酯稀释。分层，有机层随后经盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤及真空浓缩。经硅胶层析法纯化(10-75％EtOAc/己烷)，产生标题化合物(0.824g，97％)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800782
(S)-2-(2-(4-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。在含(S)-2-(4-氟苯基)丙烷-1-醇(0.82g，5.35mmol，1.0当量)、酞酰亚胺(0.82g，5.6mmol，1.05当量)及三苯基膦(2.1g，8.03mmol，1.5当量)之无水THF(18mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.6mL，15％甲苯溶液，8.0mmol，1.5当量)。搅拌反应混合物72小时后，真空浓缩。经硅胶层析法纯化(15-25％EtOAc/己烷)，产生标题化合物(0.9g，59％)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800783
(S)-2-(4-氟苯基)丙烷-1-胺。利用针筒，在室温之含(S)-2-(2-(4-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(900mg，3.2mmol，1.0当量)之甲苯(14mL)溶液中添加肼水合物(1.4mL，45mmol，14当量)。所得混合物加热至80℃30分钟，然后冷却至室温。自所得溶液倾析出反应混合物中之固体，再以甲苯洗涤固体。合并之有机层组合及真空浓缩，产生标题化合物(491mg，99％)，其未再纯化 即可使用。 
实例17：2-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800791
在含4-氟苯基乙腈(50g，370mmol，1.0当量)及碘甲烷(70mL，1.1mol，3当量)之THF(370mL)溶液中，分次添加KOt-Bu(124g，1.1mol，3当量)固体，以使反应混合物不超过50℃。搅拌反应混合物一夜，然后添盐水中止反应。混合物经EtOAc稀释及以盐水洗涤2次。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及真空浓缩，产生2-(4-氟苯基)-2-甲基丙腈之黄色油状物(57g，94％)，其未再纯化即用于下一个步骤。在含该腈之无水THF(800mL)溶液中添加氢化锂铝溶液(210mL，2M醚溶液，420mmol，1.2当量)。混合物于回流下加热一夜后，使反应冷却至室温，及进行费赛操作法(Fieser and Fieser work-up)(300uL水/mmol，1.0mL3N NaOH/mmol，300uL水/mmol)。过滤所得固体，产生标题化合物之橙色油状物(57g，92％)。 
实例18：(1-(4-氟苯基)环丁基)甲胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800792
取含4-氟苯基乙腈(6.7g，75mmol，1.5当量)、1，3-二溴丙烷(10mL，50mmol，1当量)、KOH(27g，150mmol，3.0当量)及四丁基铵化溴(100mg)之甲苯(135mL)溶液加热至100℃3小时。分离有机层及浓缩至干。经硅胶层析法，使用0-30％EtOAc/己烷梯度，产生部份纯化之产物，其进一步于200℃下进行球管蒸馏(Kugelrohr distillation)，产生3.76g(22mmol)腈中间产物之油状物。残质溶于无水THF(22mL)，以LAH溶液(27mL，2M醚溶液，55mmol，2.5当量)处理。混合物于0℃下搅拌2小时，然后进行费赛操作法(38uL水/mmol，118uL3N NaOH/mmol，38uL水/mmol)。有机层浓缩至干，产生所需产物(3.6g，总产率40％)之黄色油状物。 
实例19：(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁基)甲胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800793
1-(6-氟吡啶-2-基)环丁烷甲腈。依据2-(3-氟吡啶-2-基)乙腈(实例18)说明之相同制程，由2，6-二氟吡啶(5.0g，43mmol，1.0当量)、环丁基甲腈(3.5g，43mmol，1.0当量)及NaHMDS(2.0M THF溶液，24mL，47mmol，1.1当量)于甲苯(100mL)中，在经硅胶使用25％EtOAc/己烷作为溶离液纯化后，产生所需产物(4.9g，64％)之无色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800801
1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁烷甲腈。在0℃及氮蒙气下之6.0mL无水甲醇搅拌溶液中添加钠金属(～1g)及搅拌混合物30分钟。在其中添加1-(6-氟吡啶-2-基)环丁烷甲腈(1.6g，9.1mmol)，所得混合物加热至75℃45分钟。溶液冷却至室温及分溶于水及EtOAc之间。分层，水相经EtOAc萃取，合并之有机相经饱和NaCl洗涤，经Na2SO4脱水及真空浓缩，产生所需产物(1.7g，97％)之无色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800802
(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁基)甲胺。在含1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁烷甲腈(1.7g，8.8mmol，1.0当量)之THF(20mL)搅拌溶液中添加氢化锂铝溶液(1.0M THF溶液，11mL，11mmol，1.1当量)。混合物回流1.5小时及使其冷却至室温。慢慢依序添加水(0.43mL)，然后0.43mL3M NaOH，然后添加三次0.43mL水(费赛操作法)。所得混合物经硅藻土过滤及以THF润洗。合并之有机相经Na2SO4脱水及浓缩至干，产生所需产物(1.6g，97％)之黏稠油状物。 
实例20：1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800803
1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺。在包含DMSO(60mL)之250mL圆底烧瓶中添加1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷甲腈(2.96g，16.8mmol，1.0当量)及搅拌混合物直到均质为止。添加碳酸钾(7.0g，50.4mmol，3.0当量)，反应混合物冷却至0℃后，添加35％过氧化氢(6.5mL)。反应于0℃下搅拌30分钟后，回升至室温。此时，加水(50mL)及乙酸乙酯(100mL)稀释反应。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离，然后以盐水(3x50mL)洗涤。有机层经Na2SO4 脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶层析法纯化(10％EtOAC/己烷)，产生1.92g(59％)1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺之白色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800811
1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基氨基甲酸甲基酯。取1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺(1.92g，9.88mmol，1.0当量)溶于甲醇(20mL)，添加氢氧化钾(1.11g，19.8mmol，2.0当量)。混合物经音波处理直到均质为止，然后添加二乙酸碘苯(iodosobenzene diacetate)(4.77g，14.8mmol，1.5当量)。搅拌反应20分钟后，以水(100mL)及乙酸乙酯(125mL)稀释。移至分液漏斗及振荡后，有机层与水层分离，以EtOAc(50mL)萃取水层。合并之有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生油状粗产物，经硅胶层析法纯化(40％EtOAC/己烷)，产生1.47g(67％)1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基氨基甲酸甲基酯之白色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800812
1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷胺。在20mL微波反应瓶中添加1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基氨基甲酸甲基酯(1.47g，6.56mmol)、乙醇(12mL)及3N氢氧化钠水溶液(7mL)。反应混合物于150℃之微波反应器中加热30分钟。减压蒸发乙醇，以乙酸乙酯(30mL)萃取混合物。水层再经乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷胺(1.01g，93％)粗产物之黄色油状物，其未再纯化即用于下一个反应步骤。 
实例21：2-(3-氟吡啶-2-基)乙腈制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800813
在0℃之含2-氯-3-氟吡啶(3.0g，23mmol，1.0当量)及乙腈(1.3mL，25mmol，1.1当量)之甲苯(50mL)溶液中添加六甲基二硅烷胺化钠(NaHMDS)(2.0M THF溶液，13mL，25mmol，1.1当量)。所得混合物于0℃下搅拌2小时，然后分溶于EtOAc及水之间。水层经EtOAc萃取，合并之有机相经饱和NaCl洗涤，经Na2SO4脱水，及真空浓缩，产生所需产物之油状粗产物，其未再纯化即可使用。 
实例22：6-氯-N-(2-苯基丙烷-2-基)哒嗪-3-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800821
在5mL微波反应瓶中添加3，6-二氯哒嗪(544mg，3.7mmol，1.0当量)、枯基胺(500mg，3.7mmol，1.0当量)及DIPEA(640μL，3.7mmol，1.0当量)。反应于微波反应器中加热至225℃15分钟后，以盐水(20mL)稀释及以乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶管柱层析法纯化(20％EtOAc/己烷)，产生48mg(5％)6-氯-N-(2-苯基丙烷-2-基)哒嗪-3-胺之白色固体。 
实例23：2-(2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-基)乙酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800822
5-((叔丁基二甲基硅烷基氧)甲基)噻唑。添加噻唑-5-甲醇(65g，0.56mol)、咪唑(58g，0.85mol)及CH2Cl2(700mL)至圆底烧瓶中后，添加TBSCl(93g，0.62mol)。搅拌搅拌20分钟，滤出所得白色固体。滤液经饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠脱水、浓缩，及经硅胶层析法纯化(10％EtOAC/己烷)，产生140g5-((叔丁基二甲基硅烷基氧)甲基)噻唑之透明油状物。 
6-(5-((叔丁基二甲基硅烷基氧)甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在含THF(2000mL)及二异丙基胺(79.3mL，0.56mol)之-78℃搅拌混合物中滴加n-BuLi(244mL，0.56mol)。于-78℃下搅拌20分钟后，滴加5-((叔丁基二甲基硅烷基氧)甲基)噻唑溶液(110.9g，0.49mol含于300mL THF中)至反应混合物中，同时维持温度在-70℃以下。添加完毕后，再搅拌反应30分钟，滴加溴化锌溶液(126.6g，0.56mol含于300mL THF中)至反应混合物中，同时维持温度低于-65℃。反应回升至0℃，搅拌30分钟，及加至含6-氯哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(100g，0.26mol)、肆(三苯基膦)钯(0)(56g，0.05mol)及THF(2000mL)之搅拌混合物中，加热至80℃。于80℃下搅拌反应混合物一夜。反应浓缩，然后于乙酸乙酯及盐水中形成浆状物。滤出所得固体， 滤液经硫酸钠脱水，浓缩，及经硅胶层析法纯化2次(EtOAc/己烷)，产生112.5g6-(5-((叔丁基二甲基硅烷基氧)甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之深色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800831
(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(5-(羟基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。在含6-(5-((叔丁基二甲基硅烷基氧)甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(112.5g，0.19mol)之THF(1000mL)溶液中添加TBAF(105mL，0.29mol，75％w/w)。搅拌反应30分钟，然后添加氯化铵(200mL)。分离有机层，以盐水(300mL x3)洗涤，及浓缩(重复此洗涤法一次)。添加乙酸乙酯至该油状物中，产生白色固体。滤出固体，产生44g(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(5-(羟基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。 
6-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在含(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(5-(羟基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(44.1g，93.8mmol)之二噁烷(235mL)溶液中添加亚硫酰氯(27.3mL，375.3mmol)。搅拌反应直到均匀为止。随后慢慢倒至饱和碳酸钾溶液与乙酸乙酯之混合物中，中止反应。分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，及经硅胶层析法纯化(EtOAC/己烷)，产生33.1g6-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之白色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800833
6-(5-(氰基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在含6-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(33.1g，68mmol)之CH2Cl2(450mL)溶液中添 加四丁基铵氰化物(36g，135mmol)。反应加热至45℃及搅拌1小时后，浓缩及经硅胶层析法纯化(EtOAc/己烷)，产生13.4g6-(5-(氰基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之灰白色固体。 
2-(2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-基)乙酰胺。在含6-(5-(氰基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(12.5g，26.0mmol)之DMSO(260mL)溶液中添加碳酸钾(14.4g，104.1mmol)。混合物冷却至0℃，及慢慢添加过氧化氢(86mL)。反应回升至室温及搅拌90分钟。反应经EtOAc(200mL)及水(500mL)稀释，及有机层经盐水(150mL)洗涤3次。有机层再经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，经硅胶层析法纯化(CH3CN/CH2Cl2)，产生6.2g6-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之红色固体。此化合物与其它批次合并(共15.5g)，溶于25％TFA/CH2Cl2，及搅拌1小时。反应随后浓缩，溶于乙酸乙酯(75mL)及以碳酸钾洗涤3次。有机层经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物固体，其使用THF再结晶，产生10.8g1-(2-((-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺之灰白色固体(M+H＝399.1)。 
实例24：2-(2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-基)-N-甲基乙酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800842
取含6-(5-(氰基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1g，2mmol)之HCl(30mL，浓缩)溶液于微波反应器中加热至105℃及搅拌15分钟。反应浓缩，产生900mg(2.3mmol)红色粗产物固体。在此固体中添加甲基胺盐酸盐(183mg，2.7mmol)、HOBt(365mg，2.7mmol)、EDC(516mg，2.7mmol)、DMF(30mL)及TEA(1.3mL，9mmol)。于室温下搅拌反应一夜。反应随后倒至乙酸乙酯(200mL)中，以水(3x100mL)洗涤， 及分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，及自EtOAc中再结晶，产生408mg2-(2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-基)-N-甲基乙酰胺之白色固体(M+H＝413.3)。 
实例25：N-((2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-基)甲基)-2-羟基乙酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800851
6-(5-(迭氮基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在含6-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(60.7g，124mmol)之DMF(800mL)搅拌溶液中添加迭氮化钠(22.2g，341mmol)及DIPEA(31.1mL，171mmol)。反应加热至60℃及搅拌1小时。反应倒至乙酸乙酯(2000mL)中，以水(3x400mL)洗涤，及分离合并之有机层，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，及经硅胶层析法纯化(EtOAC/己烷)，产生20.0g6-(5-(迭氮基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之黄色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800852
6-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。添加氯化锡(II)二水合物(15.5g，80mmol)至含6-(5-(迭氮基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(20g，40mmol)之甲醇(400mL)溶液中，于室温下搅拌反应30分钟。反应倒至乙酸乙酯(1000mL)，以水(3x200mL)洗涤，及分离合并之有机层，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，及使用硅胶管柱层析法纯化(9％MeOH/90％EtOAc/1％TEA)，产生35g6-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之黄色油状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800861
N-((2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-基)甲基)-2-羟基乙酰胺。添加6-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(4.8g，10mmol)、乙醇酸(0.9g，12mmol)、HOBt(1.6g，12mmol)、EDC(2.3g，12mmol)、DMF(50mL)及TEA(5.9mL)至250mL圆底烧瓶中，反应加热至60℃及搅拌1小时。反应倒至乙酸乙酯(400mL)，以水(3x100mL)洗涤，及分离合并之有机层，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，及经硅胶层析法纯化(EtOAC/己烷)，产生3.9g(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(5-((2-羟基乙酰氨基)甲基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯之白色固体。此化合物溶于30％TFA/CH2Cl2(30mL)及搅拌1小时。反应浓缩，溶于EtOAc(200mL)，以碳酸钾(3x30mL)洗涤，浓缩，然后使用乙醇再结晶，产生白色固体，进一步经逆相层析法纯化，产生305mgN-((2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-基)甲基)-2-羟基乙酰胺之白色固体(M+H＝429.1)。 
实例26：1-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800862
6-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在含6-氟哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg，551μmol)之DMF(2mL)搅拌溶液中添加3-氰基吡咯(61mg，661μmol)及碳酸钾(152mg，1.1mmol)。反应加热至110℃及搅拌30分钟。反应随后倒至乙酸乙酯(100mL)，以水(3x25mL)洗涤，及分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，及经硅胶层析法纯化(EtOAC/己烷)，产生130mg6-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之浅黄色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800871
1-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。取6-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(120mg，267μmol)、碳酸钾(147mg，1.1mmol)及DMSO(3mL)于小瓶中合并及冷却至0℃。滴加过氧化氢(700uL)及反应回升至室温及搅拌1小时。反应随后倒至乙酸乙酯(50mL)，以水(3x20mL)洗涤，及分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩。粗产物固体溶于50％TFA/CH2Cl2(2mL)及搅拌30分钟。反应随后浓缩及使用逆相层析法纯化，产生29mg1-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺之黄褐色固体(M+H＝367.1)。 
实例27：2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-4-羟基-2，5-二氢噻唑-5-甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800872
6-氰基哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在含6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-甲腈(3.3g，4.7mmol)之THF(30mL)溶液中添加二碳酸二-叔丁基酯(2.8g，13mmol)及DMAP(0.5g，4.3mmol)。反应混合物回流2小时。反应浓缩，然后倒至乙酸乙酯(150mL)，以0.1M HCl(50mL，水溶液)及盐水(50mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生油状粗产物，经硅胶管柱层析法纯化(EtOAC/己烷)，产生3.9g6-氰基哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之白色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800873
6-胺甲硫酰基哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。添加NMP(40mL)及DIPEA(10mL)至6-氰基哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2- 基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(3.9g，10mmol)中，及使硫化氢流经反应混合物2小时。反应加水稀释，及过滤所得黄色固体及真空干燥，产生2.1g6-胺甲硫酰基哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯之黄色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800881
2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-羟基-2，5-二氢噻唑-5-羧酸乙基酯。添加6-胺甲硫酰基哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，2.4mmol)、溴化丙二酸二乙基酯(2mL，12mmol)及甲苯至圆底烧瓶中，加热至90℃，及搅拌40分钟。反应浓缩及使用逆相层析法纯化，产生219mg2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-羟基-2，5-二氢噻唑-5-羧酸乙基酯之灰白色固体。 
2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-甲氧基-2，5-二氢噻唑-5-羧酸。在含2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-羟基-2，5-二氢噻唑-5-羧酸乙基酯(350mg，0.7mmol)之DMF(4mL)搅拌溶液中添加甲基碘(200μL，3.3mmol)及氢化钠(于矿物油中之60％分散液，40mg，1mmol)。于室温下搅拌反应1小时及于40℃下45分钟。反应随后浓缩及加水(5mL)中止反应，倒至乙酸乙酯(150mL)及以0.1M HCl(50mL，水溶液)及盐水(50mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩及经硅胶管柱层析法纯化(EtOAC/己烷)，产生205mg2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-甲氧基-2，5-二氢噻唑-5-羧酸乙基酯。此化合物溶于甲醇(4mL)及1M KOH(水溶液，2mL)。反应混合物加热至75℃及搅拌45分钟。反应冷却，使用1M HCl调整至pH4。反应随后倒至乙酸乙酯(50mL)，以盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤， 及浓缩，产生175mg2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-甲氧基-2，5-二氢噻唑-5-羧酸之白色泡沫状物。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800891
6-(5-氨甲酰基-4-甲氧基-2，5-二氢噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在50德拉姆瓶中添加2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-甲氧基-2，5-二氢噻唑-5-羧酸(175mg，0.34mmol)、HATU(194mg，0.51mmol)、HOAt(70mg，0.51mmol)、DIPEA(296μL，1.7mmol)、NMP(2mL)及氯化铵(180mg，3.4mmol)。于室温下搅拌反应一夜。反应随后倒至乙酸乙酯(50mL)，以碳酸氢钠水溶液及盐水(50mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩及经硅胶管柱层析法纯化(EtOAC/己烷)，产生120mg6-(5-氨甲酰基-4-甲氧基-2，5-二氢噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。 
2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-4-羟基-2，5-二氢噻唑-5-甲酰胺。在含6-(5-氨甲酰基-4-甲氧基-2，5-二氢噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(60mg，0.12μmol)之CH2Cl2(2mL)搅拌混合物中添加BBr3(140μL，1.2mmol)。于室温下搅拌反应2小时，然后于60℃下15分钟。反应冷却至室温，小心以甲醇(2mL)稀释。反应浓缩，以乙酸乙酯(20mL)稀释，及添加饱和碳酸氢钠(10mL)。搅拌混合物，然后过滤。随后粗产物固体使用逆相层析法纯化，产生15mg2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-4-羟基-2，5-二氢噻唑-5-甲酰胺之黄色固体(M+H＝401.3)。 
实例28：4-氟-3-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺制法 
6-(3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-溴哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，6.61mmol)、3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基二羟硼酸(1.64g，6.61mmol)、(dppf)PdCl2(0.48g，0.66mmol)，经氮气冲刷之二噁烷(13.2mL)及2N K2CO3水溶液(0.6mL)合并，于125℃之微波反应器中加热。反应混合物经EtOAc稀释，及以饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生标题化合物之黄色固体(1.4g，37％)，(m/z[M+H]＝579.1)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800902
6-(3-氰基-6-氟-2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-(3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.4g，3.0mmol)、氰化锌(0.42g，3.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.0g，0.9mmol)、DMF(3mL)合并及加热至100℃。反应混合物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生标题化合物之黄色固体(1.0g，63％)，(m/z[M+H]＝526.2)。 
6-(3-氨甲酰基-6-氟-2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-(3-氰基-6-氟-2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，1.9mmol)、K2CO3(0.8g，5.8mmol)及DMSO(10mL)于圆底烧瓶中合并，冷却至0℃，及滴加H2O2(2mL35％溶液)。反应混合物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生标题化合物之白色固体(0.32g，33％)，(m/z[M+H]＝545.1)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800911
4-氟-3-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺。取6-(3-氨甲酰基-6-氟-2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.32g，0.59mmol)、碘化锂(0.71g，5.34mmol)及吡啶(5mL)于微波反应器中合并及加热至125℃。反应混合物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经逆相层析法纯化，产生4-氟-3-(6-(((E)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺之白色固体(0.024g，10％)，(m/z[M+H]＝430.1)。 
实例29：4-氟-5-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800912
6-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-溴哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，6.61mmol)、2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(2.2g，6.61mmol)、(dppf)PdCl2(0.48g，0.66mmol)，经氮气冲刷之二噁烷(13.2mL)及2N K2CO3水溶液(0.6mL)及加热至90℃。反应混合物经EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生淡黄色固体(1.7g，44％)，(m/z[M+H]＝579.1)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800913
6-(5-氰基-2-氟-4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.7g，3.6mmol)、氰化锌(0.51g，4.3mmol)、Pd(PPh3)4(1.26g，1.0mmol)、DMF(5mL)合并及加热至100℃。反应混合物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液及 盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生黄色固体(1.1g，66％)，(m/z[M+H]＝526.2)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800921
6-(5-氨甲酰基-2-氟-4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-(5-氰基-2-氟-4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.21g，0.4mmol)、K2CO3(0.22g，1.6mmol)及DMSO(4mL)于圆底烧瓶中合并，冷却至0℃，及滴加H2O2(1.3mL of35％)。反应混合物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生白色固体(0.10g，46％)，(m/z[M+H]＝545.1)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800922
4-氟-5-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-羟基苯甲酰胺。取6-(5-氨甲酰基-2-氟-4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.10g，0.18mmol)、碘化锂(0.22g，1.65mmol)及吡啶(3mL)于微波反应器中合并及加热至125℃。反应混合物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经逆相层析法纯化，产生标题化合物之白色固体(0.023g，30％)，(m/z[M+H]＝430.1)。 
实例30：5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800923
6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-氯哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(5.1g，13.0mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.1g，16.9mmol)、(PPh3)2PdCl2(2.3g，3.2mmol)及经氮气冲刷之二噁烷(18mL)于微波反应器中合并及在150℃下加热。反应混合物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液 及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生淡黄色固体(3.9g，71％)，(m/z[M+H]＝429.2)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800931
6-乙酰基哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，2.3mmol)、EtOH(75mL)及1N HCl(15mL)于0℃下合并，回升至25℃，及搅拌1小时。反应混合物浓缩及经硅胶层析法，产生无色油状物(0.6g，64％)，(m/z[M+H]＝401.1)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800932
5-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯。取含6-乙酰基哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，6.2mmol)之THF(150mL)使用NaOEt(3.44g，10.6mmol，21％EtOH溶液)处理。所得混合物再经草酸二乙酯(1.7mL，12.5mmol)处理，加热至45℃，及搅拌4小时。添加反应混合物至1N HCl中，以EtOAc萃取，及经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。取一部份所得油状物溶于AcOH及添加肼(0.41g，13.2mmol)，于80℃下搅拌。浓缩，产生之黄色油状物经逆相层析法纯化，产生固体(0.285g，62％)，(m/z[M+H]＝497.2)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800933
5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。取5-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.28g，0.56mmol)及7N氨之MeOH溶液于微波反应器中合并及加热至110℃1小时。反应混合物浓缩，以EtOAc稀释，及经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。所得油状物于10mL DCM中稀释，及添加TFA(15mL)。反应混合物浓缩及经逆相层析法纯化，产生标题化合物之白色固体(18mg，12％)，(m/z[M+H]＝368.1)。 
实例31：3-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)异噁唑-5- 甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800941
(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-乙烯基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-氯哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，6.36mmol)、三乙烯基环硼氧烷-吡啶复合物(1.0g，4.13mmol)、Pd(PPh3)4(0.3g，0.25mmol)、经氮气冲刷之二噁烷(13.2mL)及2N K2CO3水溶液(0.9mL)合并及加热至110℃25分钟。反应混合物经EtOAc稀释，经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生淡黄色油状物(2.1g，86％)，(m/z[M+H]＝385.2)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800942
(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-甲酰基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。添加(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-乙烯基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.4g，8.84mmol)之二噁烷(100mL)溶液至0℃之含过碘酸钠(10.8g，50.5mmol)与4％四氧化锇溶液(6.5mL)之H2O(30mL)混合物中。反应搅拌2小时。反应混合物经寅式盐填料过滤及以EtOAc洗涤。有机层经饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，及经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。经硅胶层析法，产生无色油状物(1.4g，41％)，(m/z[M+H]＝387.2)。 
3-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)异噁唑-5-羧酸甲基酯。在(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-甲酰基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.4g，3.6mmol)之乙醇(10mL)及水(2mL)溶液中依序添加羟基胺盐酸盐(0.27g，3.8mmol)及乙酸钠(0.32g，3.8mmol)，于24℃下搅拌30分钟。粗产物反应混合物浓缩，及以EtOAc稀释。有机层经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤后，经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。粗产物混合物经THF(2mL)及吡啶(57mg，0.72mmol)稀释后，以NCS(0.58g，4.35mmol)处理及加热至40℃1.5小时。粗产物混合物再经丙炔酸甲基酯(0.30g，3.56mmol)及TEA(0.36、3.56mmol)处理，及搅拌反应45分钟。反应混合物浓缩及以EtOAc 稀释，然后经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，浓缩，及经逆相层析法纯化，产生白色固体(0.53g，31％)。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800951
3-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)异噁唑-5-甲酰胺。取3-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)异噁唑-5-羧酸甲基酯(0.53g，1.1mmol)、甲醇(5mL)及浓缩之氢氧化铵(8mL)于微波反应器中合并，及加热至100℃60分钟。反应混合物浓缩及以EtOAc稀释，及经饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤，及浓缩。所得油状物于10mL DCM中稀释，及添加TFA(6mL)，搅拌反应35分钟。反应混合物浓缩及经逆相层析法纯化，产生标题化合物之白色固体(144mg，36％)，(m/z[M+H]＝369.1)。 
实例32：2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800952
2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-羧酸乙基酯。取含6-氯哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg，1.27mmol)、噻唑-5-羧酸乙基酯(300mg，1.91mmol)、Pd(OAc)2(86mg，0.13mmol)、JohnPhos(92mg，0.26mmol)及Cs2CO3(827mg，2.54mmol)之甲苯(10mL)于微波反应器中合并，在145℃下加热30分钟。反应混合物经寅式盐填料过滤及滤液浓缩。所得残质经硅胶使用乙酸乙酯与己烷之混合物纯化，产生标题化合物之黄色油状物(162mg，纯度82％，21％)，LRMS(M+H+)m/z514.3。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800953
6-(5-氨甲酰基噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在含2-(6-(叔丁氧羰基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基) 哒嗪-3-基)噻唑-5-羧酸乙基酯(162mg，0.32mmol)之MeOH(8mL)中通入NH3气体冲刷5分钟。反应混合物密封及于微波反应器中，在120℃下加热30分钟。反应混合物浓缩，未纯化即用于下一个步骤，LRMS(M+H+)m/z484.2。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800961
2-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻唑-5-甲酰胺。在于室温下，在含6-(5-氨甲酰基噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(141mg，粗产物)之DCM(6mL)粗产物混合物中添加TFA(2mL)。再于室温下搅拌反应混合物2小时，然后浓缩至干。粗产物混合物经RP-HPLC，使用乙腈与H2O之混合物纯化，产生标题化合物之浅黄色固体(98.5mg，2个步骤99％)，LRMS(M+H+)m/z385.2。 
实例33：5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)异噁唑-3-甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800962
5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)异噁唑-3-羧酸乙基酯。在含6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(439mg，1.02mmol)之THF(5.0mL)中添加(E)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙基酯(465mg，3.06mmol)及TEA(1.4mL，10.2mmol)。于室温下搅拌反应混合物30分钟，然后添加TFA(5mL)，然后加热至回流一夜。混合物浓缩及经逆相层析法纯化，产生415mg标题化合物之无色油状物，LRMS(M+H+)m/z398.3。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800963
5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。于室温下，在含5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)异噁唑-3-羧酸乙基酯(200mg，0.40mmol)之THF/MeOH混合物(12mL，5∶1)中添加 LiOH(1M、1.2mL)。搅拌反应混合物一夜及浓缩。在此粗产物混合物中添加NH4Cl(60mg，1.2mmol)、HBTU(246mg，0.65mmol)、DIEA(132uL，0.8mmol)及DMF(5.0mL)。于室温下搅拌混合物一夜，过滤，及经逆相层析法纯化，产生标题化合物之白色固体(23.2mg，16％)，LRMS(M+H+)m/z369.2。 
实例34：5-(5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻吩-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800971
6-(5-氰基噻吩-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取6-氯哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(900mg，2.29mmol，1当量)、5-氰基噻吩-2-基二羟硼酸(390mg，2.52mmol，1.1当量)、(dppf)PdCl2(164mg，0.23mmol，0.1当量)、经氮气冲刷之二噁烷(6.0mL)及2N K2CO3水溶液(2.3mL)于微波反应器中合并及于140℃下加热30分钟。反应混合物经寅式盐填料过滤及滤液浓缩。所得残质经硅胶使用乙酸乙酯及己烷混合物纯化，产生标题化合物之黄色油状物(340mg，32％)，LRMS(M+H+)m/z466.3。 
(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(5-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。在含6-(5-氰基噻吩-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(340mg，0.73mmol，1当量)之MeOH(10mL)溶液中添加甲醇钠(0.59g，1.1mmol，1.5当量)。于室温下搅拌反应混合物一夜，然后添加肼(0.5mL)。加热混合物至回流2小时及浓缩至干。粗产物混合物分溶于EtOAc及水之间。有机层经盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩。粗产物溶于二噁烷(3mL)，与CDI(137mg，1.46mmol，2当量)合并，及于100℃下加热4小时。混合物冷却，过滤，及经逆相层析法纯化，产生标题化合物之黄色固体(86mg，3个步骤23％)，LRMS(M+H+)m/z5243。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800981
5-(5-(6-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)噻吩-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮。于室温下，在含(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(5-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(86mg，0.16mmol)之DCM(6mL)中添加TFA(2mL)。于室温下搅拌反应混合物2小时，然后浓缩至干。粗产物混合物经逆相层析法纯化，产生标题化合物之浅黄色固体(73.6mg，全收量)。LRMS(M+H+)m/z424.2。 
实例35：4-氟-3-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-N-甲基苯甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800982
1-(3-氟吡啶-2-基)-3-亚甲基环丁烷甲腈。于0-10℃下，在含3-亚甲基环丁烷甲腈(150g，1.61mol，1当量)及2-氯-3-氟吡啶(212g，1.61mmol，1当量)之甲苯(1L)溶液中滴加NaHMDS(2M THF溶液，885mL，1.1当量)。添加完毕时，使反应混合物回升至室温，搅拌一夜，及添加NH4Cl(饱和.)溶液中止反应。有机层经水(500mL x2)及盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生粗产物标题化合物(272g，90％)，未进一步纯化即用于下一个步骤，LRMS(M+H+)m/z189.1。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800983
1-(3-氟吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲腈。在含1-(3-氟吡啶-2-基)-3-亚甲基环丁烷甲腈(272g，1.45mol)及RuCl3.H2O(9.0g，0.044mol)之DCM(1L)、乙腈(1L)及水(1.5L)混合物中，于10-30℃下分批添加固体NaIO4(1235g，5.8mol)。添加完毕时，于15℃下搅拌反应1小时及于室温下一夜。滤出固体沉淀，及以DCM(1L x2)洗涤。有机层经水(500mL x2)及盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4脱水，及浓缩，产生标题化合物之粗产物深色固体(238g，86.3％)，LRMS(M+H+)m/z191.1。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800991
1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷甲腈。在含1-(3-氟吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲腈(231g，1.22mol)之DCM(2L)与MeOH(200mL)混合物中，于-78℃下分批添加NaBＨ４。反应混合物于-78℃下搅拌1小时，然后以甲醇与水(1/1)混合物中止反应。有机层经水(500mL x3)洗涤，经Na2SO4脱水，及浓缩。残质经硅胶(50％EtOAc之己烷溶液)纯化，产生标题化合物之琥珀色油状物(185.8g，77.5％)，LRMS(M+H+)m／ｚ193.2。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800992
反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷甲腈。在含1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷甲腈(185g，0.96mol)之DCM(1L)中，于0-10℃分批添加DAST。添加完毕时，反应回流6小时。反应冷却至室温，倒至饱和NaHCO3溶液上。混合物分层，有机层经水洗涤，经Na2SO4脱水及浓缩。残质经硅胶(100％DCM)纯化，产生标题化合物之褐色油状物(116g，62％)，由1H NMR测得反式/顺式比例为8∶1。取上述褐色油状物(107g)溶于70℃之甲苯(110mL)与己烷(330mL)混合物中。溶液冷却至0℃，于0℃下搅拌一夜。滤出沉淀，以己烷洗涤，产生单一反式-异构物之白色固体(87.3g，81.6％)，LRMS(M+H+)m/z195.1。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261800993
反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺。取含反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷甲腈(71g，0.37mol)与阮来镍(Raney nickel)(～7g)之7N氨之甲醇溶液(700mL)之混合物，添加氢气(60psi)2天。反应经寅式盐填料过滤，以甲醇洗涤。滤液于高度真空下浓缩，产生标题化合物之淡绿色油状物(70g，98％)，LRMS(M+H+)m/z199.2。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801001
6-氯哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。取含3-氯-6-氟哒嗪(10.11g，76.30mmol，1当量)、反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺(15.10g，76.30mmol，反式/顺式比例4∶1)及K2CO3(29.27g，304.9mmol)之CH3CN(20mL)回流一夜。冷却时，加水至混合物中。收集沉淀及干燥，产生9.2g(39％)所需产物，反式：顺式比例超过20∶1。在含此固体(9.2g)及DMAP(353mg，2.9mmol)之THF(100mL)中添加(Boc)2O(12.8g，58.7mmol)。混合物再回流2小时，冷却及浓缩。残质经硅胶纯化，产生标题化合物之白色固体(9g，75％)，LRMS(M+H+)m/z411.2。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801002
3-(6-(叔丁氧羰基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟苯甲酸甲基酯。在6-氯哒嗪-3-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(30.3g，73.9mmol，1当量)、2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基二羟硼酸(16.1g，81.3mmol，1.1当量)、(dppf)PdCl2(6.0g，7.39mmol，0.1当量)、K2CO3(40.8g，296mmol，4当量)中添加二噁烷(160mL)及水(40mL)。混合物于80℃下加热2小时，冷却及以EtOAc稀释。有机层经盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩。残质经硅胶纯化，产生标题化合物之浅橙色固体(29.4g，75％)，LRMS(M+H+)m/z529.2。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801003
3-(6-(叔丁氧羰基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟苯甲酸。在500mL圆底烧瓶中添加3-(6-(叔丁氧羰基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟苯甲酸甲基酯(29.4g， 55.7mmol，1当量)、THF(200mL)、MeOH(100mL)及NaOH(74.2mL of a3N水溶液、222mmol)。混合物于60℃下加热30分钟，冷却，使用NaHSO4(1N)酸化至pH3及浓缩。残质分溶于EtOAc及水之间。有机层经盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩产生标题化合物之浅橙色固体(29g，粗产物)，LRMS(M+H+)m/z515.2。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801011
((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(2-氟-5-(甲基氨甲酰基)苯基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。在含3-(6-(叔丁氧羰基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-4-氟苯甲酸(29g，55.7mmol，1当量)之DCM(200mL)中添加草酰氯(19.4mL，222mmol，4当量)。搅拌反应1小时，浓缩，及与甲苯共沸2次。粗产物溶于DCM及冷却至0℃。在此混合物中添加NH2Me(2M THF，278mL，556.8mmol)。混合物回升至室温，及于室温下搅拌30分钟。滤出固体，及滤液浓缩。粗产物经硅胶纯化，产生标题化合物之浅黄色固体(28.1g，96％)，LRMS(M+H+)m/z528.2。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801012
4-氟-3-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)-N-甲基苯甲酰胺。于室温下，在含((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(2-氟-5-(甲基氨甲酰基)苯基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(28.1g、53.3mmol)之DCM(100mL)溶液中添加TFA(40mL，533mmol，10当量)。反应混合物再于室温下搅拌2小时，然后浓缩至干。残质分溶于EtOAc及NaHCO3之间。使用NaOH(1N)调整pH至pH9。有机层经盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，及浓缩，产生25.2g浅黄色固体。固体溶于EtOH(80mL)，回升至66℃，以66℃水(80mL)稀释。混合物在搅拌下慢慢冷却至室温。沉淀物经过滤，以水洗涤，及干燥，产生标题化合物之白色固体(21.2g，93％)，LRMS(M+H+)m/z428.2。 
实例36：6-(5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801021
6-(5-溴噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。在100mL圆底烧瓶中添加(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基(6-(噻唑-2-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，4.6mmol)、NBS(1.6g，9.1mmol)及DMF(20mL)。反应加热至100℃及搅拌一夜。反应混合物倒至乙酸乙酯(200mL)中，以水(100mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩及经硅胶层析法纯化(EtOAc/hex)，产生1.8g6-(5-溴噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801022
6-(5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺。在微波瓶中添加6-(5-溴噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.19mmol)、1H-吡唑-5-基二羟硼酸(32mg，0.29mmol)、(dppf)PdCl2(16mg，0.02mmol)、二噁烷(2mL)及K2CO3(0.2mL2M水溶液，38mmol)。混合物于微波反应器中加热至140℃及搅拌20分钟。反应混合物倒至乙酸乙酯(50mL)，以水(20mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩及经硅胶层析法纯化(EtOAc/己烷)，产生38mg6-(5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)哒嗪-3-基((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。此化合物溶于CH2Cl2(5mL)及TFA(1mL)。于室温下搅拌30分钟，浓缩，然后使用逆相层析法纯化，产生15mg6-(5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-N-((1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)哒嗪-3-胺(M+H＝408.3)。 
实例37：6-(6-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-甲酰胺制法 
2-溴-1-(6-氯哒嗪-3-基)乙酮。在搅拌之二噁烷溶液(100mL，脱气)中添加3，6-二氯哒嗪(5.0g，34mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(2.4g，3.4mmol)及三丁基(1-乙氧 基乙烯基)锡(18.2g，50mmol)。反应加热至100℃及搅拌1小时。反应随后浓缩，添加EtOAc(100mL)及氟化钾(50mL饱和水溶液)。混合物搅拌30分钟后，经寅式盐填料过滤。滤液浓缩，然后溶于THF(80mL)及水(80mL)。添加NBS(18.1g，102mmol)，于室温下搅拌反应20分钟。反应混合物倒至乙酸乙酯(200mL)中，以盐水(50mL)洗涤两次，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩及经硅胶层析法纯化，产生4.2g2-溴-1-(6-氯哒嗪-3-基)乙酮。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801031
6-(6-氯哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯。在20德拉姆瓶中添加2-溴-1-(6-氯哒嗪-3-基)乙酮(4.2g，18mmol)、2-氨基噻唑-4-羧酸乙基酯(3.1g，18mmol)及甲基乙基酮(40mL)。混合物加热至90℃及搅拌一夜。反应随后浓缩，及经硅胶层析法纯化(EtOAc/hex)，产生1.0g6-(6-氯哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯之黄色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801032
6-(6-氟哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯。在20德拉姆瓶中添加6-(6-氯哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯(1.0g，3.2mmol)、1，8-双(二甲基氨基)萘(1.4g，6.4mmol)及Et3N·3HF(30mL)。反应于微波中加热至140℃及搅拌1.5小时。反应混合物倒至乙酸乙酯(100mL)中，以水(50mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，及经硅胶层析法纯化，产生760mg6-(6-氟哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯之黄色固体。 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801033
6-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯。取6-(6-氟哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯(65mg，0.2mmol)、(反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺(56mg，0.29mmol)、DIPEA(114μL，0.66mmol)及NMP(3mL)。反应加热至165℃及搅拌 2小时。反应随后直接使用逆相层析法纯化，产生15mg6-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯。 
6-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-甲酰胺。在含6-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-羧酸乙基酯(20mg，0.05mmol)之二噁烷(0.5mL)溶液中添加LiOH(1M、0.15mL，0.15mmol)。于室温下搅拌反应混合物1小时后，浓缩。在此粗产物混合物中添加NH4Cl(28mg，0.5mmol)、HATU(28mg，0.075mmol)、HOAt(10mg，0.075mmol)、DIEA(19mg，0.15mmol)及DMF(1mL)。混合物于50℃下搅拌30分钟后，直接经逆相层析法纯化，产生2mg6-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-3-甲酰胺之白色固体，(M+H＝442.1)。 
实例38：4-氟-3-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺及4-氟-3-(6-(((顺式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺制法 
Figure DEST_PATH_GDA00002778261801042
在含4-氟-3-(6-((3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯基氰(482mg，1.22mmol，95∶5顺式/反式比例)之DMSO(3mL)溶液中添加碳酸钾(673mg，4.88mmol)。混合物冷却至0℃及慢慢添加过氧化氢(0.6mL)。反应回升至室温及搅拌2小时。反应经EtOAc(75mL)及水(50mL)稀释，以盐水(50mL)洗涤有机层3次。有机层经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，及经逆相层析法纯化，产生470mg4-氟-3-(6-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺及6mg4-氟-3-(6-(((顺式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺之白色固体(M+H＝414.3)。 
实例39：快速骨骼肌微纤维之制法及分析法 
快速骨骼肌微纤维制法。兔子骨骼肌微纤维制法系依据Hermann等人之方法(Biochem.32(28)：7255-7263(1993)。由购自Pel-Freez Biologicals(Arkansas)之兔子腰肌，在2天内制备肌微纤维，存放在冰上。绞碎之肌肉于10倍体积之冰冷“标准”缓冲液(50mM Tris(pH7.4)、0.1M乙酸钾、5mM KCl、2mM DTT、0.2mM PMSF、10μM亮抑酶肽、5μM抑胃肽及0.5mM迭氮化钠)(包含5mM EDTA及0.5％Triton X-100)中，使用Omni-Macro均质器均质化。在低速离心(3000rpm10分钟)下回收肌微纤维，并于包含Triton X-100之缓冲液中洗涤2次，以确实排除细胞膜。经过Triton洗涤后，于包含2mM乙酸镁之“标准”缓冲液中洗涤肌微纤维3次。以分析缓冲液(12mM PIPES(pH6.8)、60mM KCl、1mM DTT)进行最后一次洗涤，并加至10％蔗糖中，于液态氮中急速冷冻及存放在-80℃下。 
快速骨骼肌微纤维之活化法。快速纤维活化剂之判别法系采用有专利权之PUMATM(参见例如：美国专利案案号6,410,254、6,743,599、7,202,051，及7,378,254)分析系统测定肌肉肌微纤维标本之酵素活性。肌微纤维标本系由兔子骨骼肌肉(约90％快速纤维)组成，其已经过机械式均质化，并以清洁剂(triton X-100)洗涤，以排除细胞膜。此标本仍保留所有呈天然构型之肌原纤维节成份，且仍受钙调节其酵素活性。使用肌微纤维悬浮液及足以提高肌微纤维之酵素活性至其最大比率之25％时所需之钙浓度(称为pCa25)测试化合物。利用丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶-偶联酵素系统追踪酵素活性。此分析法使产生肌球蛋白之ADP经过氧化性NADH再生成为ATP，造成340nm之吸光度变化。缓冲系统为12mM Pipes、2mM MgCl2、1mM DTT(pH6.8)(PM12缓冲液)。数据以AC1.4表示，其系使酵素活性提高40％时之化合物浓度。其结果示于下表2。 
实例40：由骨骼肌肉制备肌原纤维节蛋白质及分析法 
粉末制剂 
体积系以每约1000g绞碎肌肉表示。 
取预先切割之粗棉布于水中煮沸10分钟。沥水及干燥。 
于预冷之绞肉机中绞碎鸡胸肉。 
于2升0.1M KCl、0.15M磷酸钾(pH6.5)中，于4℃下搅拌萃取10分钟。于JLA中，5000rpm及4℃下离心10分钟，收集离心集结块。 
离心集结块与2升0.05M NaHCO3搅拌萃取5分钟。于JLA中，5000rpm 及4℃下离心10分钟，收集离心集结块。再重复萃取一次。 
过滤之残质使用2升1mM EDTA(pH7.0)搅拌萃取10分钟。 
使用2升H2O搅拌萃取5分钟。于JLA中，10000rpm及4℃下离心15分钟。小心收集离心集结块，其中有一部份松软及胶凝状。 
使用丙酮萃取5次(每次使用2升丙酮搅拌10分钟)。温和挤压经过粗棉布。所有丙酮萃取法均在室温下进行。丙酮应先预冷至4℃。 
干燥法：取过滤后之残质铺在大型玻璃盘中之粗棉布上，置于通风橱中一夜。当残质干燥时，置入宽口塑料瓶中，保存在20℃下。 
另一种粉末制法 
(参见Zot & Potter(1981)Prep.Biochem.11(4)pp.381-395) 
切下心脏肌肉之左心室。尽可能去除大部份外周组织及脂肪。于预冷的绞肉机中研磨。称重。 
准备5份体积萃取缓冲液(见下文)。肉于混合物机中均质化，每隔15秒研磨15秒共4次。每次使用1份体积(重量/体积)如上制备之5份体积缓冲液。取均质物回加至萃取缓冲液中，搅拌至均匀混合为止(5分钟)。 
在一个大型聚丙烯沥水器上，经过一层粗棉布过滤。再悬浮于5份体积之上述萃取缓冲液中。 
再重复步骤3共四次。结束时，不需再悬浮于萃取缓冲液中，而直接进行步骤5。集结块应为黄白色。 
再悬浮于3份体积(依据原始重量)之95％冷乙醇中。搅拌5分钟，挤压通过粗棉布，再重复两次。 
取挤压过之残质称重，然后再悬浮于3份体积(新的重量/体积比)之冷乙醚中。 
重复步骤6共三次。 
在玻璃盘中，呈单层铺在粗棉布上一夜。 
当干燥时，收集粉末，称重及存放在4℃下之广口瓶中。 
萃取缓冲液：50mM KCl、5mM Tris pH8.0。制成50倍浓度。提供给2升：250mM Tris pH8.0。Tris碱(121.14g/mol，60.6g)，使用浓HCl调至pH8.0，然后添加2.5M KCl(74.55g/mol，372g)。 
肌动蛋白制法 
每克粉末使用20ml缓冲液A(参见下文，在临用前才添加BME及ATP 至下列各步骤中)(每10克使用200ml)萃取粉末(如上述)。使用大的4升烧杯承装150g粉末。激烈混合溶解粉末。于4℃下搅拌30分钟。 
取水合之粉末挤压通过数层粗棉布，以分离萃液。粗棉布应先于湿的状态下经过微波杀菌1-2分钟。 
使用相同体积之缓冲液A再次萃取残质，并合并萃液。 
于JLA10离心机中，在10K rpm(4℃)下离心1小时。通过两层粗棉布收集上清液。 
添加ATP至0.2mM及添加MgCl2至50mM。于4℃之搅拌盘上搅拌60分钟，使肌动蛋白聚合/形成不全晶体。 
慢慢添加固体KCl至0.6M(45g/l)。于4℃下搅拌30分钟。 
于JLA10离心机中，在10K rpm下离心1小时。 
解除聚合：使用缓冲液A快速润洗集结块之表面，并抛弃洗液。每只离心管中之集结块于冰上与少量缓冲液A预培养而软化(所有离心管均使用低于一半体积之最终再悬浮液总体积)。先使用细胞括除器手动再悬浮及合并集结块，再使用25ml吸液管及马达驱动之吸液管，以缓冲液洗涤离心管，积极移除离心管壁上之肌动蛋白。以大型组织研磨器，于冷的缓冲液A中，在冰上均质化。每克经萃取之原始粉末使用3ml。 
9.在48小时期间，相对于缓冲液A，经过四次更换进行透析。 
10.收集透析过之肌动蛋白，及于45Ti离心机中，在40K rpm下离心1.5小时(4℃)。 
11.收集上清液(G-肌动蛋白)。留下一份样本进行凝胶分析法，及测定蛋白质浓度。 
12.为了使G-肌动蛋白聚合以供存放，添加KCl至50mM(来自3M母液)，添加MgCl2至1mM，及添加NaN3至0.02％(来自10％母液)。存放在4℃。不要冷冻。 
缓冲液A：2mM tris/HCl、0.2mM CaCl2、0.5mM(36μl/L)2-氢硫基乙醇、0.2mM Na2ATP(新鲜添加)及0.005％迭氮化钠；pH8.0。 
骨骼肌肉肌球蛋白纯化法 
(参见Margossian，S.S.及Lowey，S.(1982)Method Enzymol.85，55-123；及Goldmann，W.H.及Geeves，M.A.(1991)Anal.Biochem.192、55-58) 
溶液A：0.3M KCl、0.15M磷酸钾、0.02M EDTA、0.005M MgCl2、 0.001MATP，pH6.5。 
溶液B：1M KCl、0.025M EDTA、0.06M磷酸钾，pH6.5。 
溶液C：0.6M KCl、0.025M磷酸钾，pH6.5。 
溶液D：0.6M KCl、0.05M磷酸钾，pH6.5。 
溶液E：0.15M磷酸钾、0.01M EDTA，pH7.5。 
溶液F：0.04M KCl、0.01M磷酸钾、0.001M DTT，pH6.5。 
溶液G：3M KCl、0.01M磷酸钾，pH6.5。 
所有过程均在4℃下进行。 
取得约1000g骨骼肌肉，如：兔子骨骼肌肉。 
绞碎2次；使用2升溶液A在搅拌下萃取15分钟；添加4升冷H2O，经纱布过滤；以冷H2O稀释至离子强度0.04(约10倍)；静置3小时；于GSA离心机中，在7,000rpm下离心15分钟，收集沉淀。 
取集结块分散在220ml溶液B中；相对于6升溶液C透析一夜；慢慢添加约400ml等体积冷的蒸馏水；搅拌30分钟；于GSA离心机中，在10,000rpm下离心10分钟。 
取上清液于19,000rpm下离心1小时。 
取上清液稀释至离子强度0.04(约8倍)；让肌球蛋白沉降一夜；于GSA离心机中，在10,000rpm下离心10分钟，收集约5-6升毛絮状肌球蛋白沉淀。 
取集结块再悬浮于最小体积溶液G中；相对于2升溶液D透析一夜；在硝酸纤维素试管中，于19,000rpm下离心2小时；将试管刺穿，自脂肪及不可溶之集结块中分离出肌球蛋白。 
取上清液稀释至5-10mg/ml，相对于溶液E进一步透析，加至DEAE-sephadex管柱上。 
使用溶液E预平衡；依30ml/h施加500-600g肌球蛋白；以350ml溶液E洗涤；以线性梯度之含0-0.5M KCl之溶液E(2x1升)溶离纯化，；收集10ml之溶离份；集合肌球蛋白溶离份(＞0.1M KCl)；相对于溶液F透析浓缩一夜；于25,000rpm下离心30分钟；如上述存放。 
9.然后取肌球蛋白，使用胰凝乳蛋白酶或木瓜蛋白酶，于EDTA之存在下分解，产生S1片段，其可在最适合ATPase酶活性之低盐条件下溶解(如上述Margossian之文献)。 
制法及分析 
肌球蛋白系以盐萃取兔子腰肌，自沉淀中得到。且可溶性S1部份系使用胰凝乳蛋白酶分解制得(Margossian及Lowey，1982)。 
肌动蛋白之纯化法系先如上述制备心脏肌肉之醚粉末(Zot HG及Potter JD.(1981)Preparative Biochemistry11：381-395)。随后，藉由离心与透析之循环，使肌动蛋白在纤维丝与可溶解态之间循环(Spudich J A及Watt S.(1971)J.Biol.Chem.246：4866-4871)。 
自醚粉末中萃取原肌球蛋白，并依据由pH决定之沉淀法，然后于53％及65％之连续硫酸铵截留下，与其它蛋白质分离(Smillie LB.(1981)Method Enzymol85Pt B：234-41)。肌钙蛋白系呈TnC、TnT与TnI之完整复合物单离出。以高盐缓冲液萃取醚粉末。连续硫酸铵截留浓度为30％及45％；该沉淀在透析时进入低盐缓冲液中溶解，然后再于DEAE Toyopearl管柱上，使用25-350mM KCl梯度纯化。任何成份中均没有可检测之ATPase酶，但肌球蛋白中天然含有极低基本量之ATPase酶且没有肌动蛋白。 
在筛选前，依所需比例共同混合肌动蛋白、原肌球蛋白及肌钙蛋白复合物(例如：7∶1∶1)，以达到钙对肌动蛋白纤维丝之最大调节作用。该筛选法系在可以产生25％活化作用之浓度下进行。此钙浓度系在肌肉收缩期间之生理范围内。 
为了测定反应期间产生之ADP，添加丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶/NADH偶联酵素系统(PK/LDH)至肌动蛋白中。肌球蛋白保持分离，并加至已调节之细纤维丝中，以启动反应。实时追踪NADH之氧化，以得到动力学曲线。化合物溶于DMSO并滴至384孔板底部，最终浓度为10至40μg/ml。 
类似本文所说明之制程，采用可自商品购得(例如：Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)或熟悉此相关技艺之人士容易合成之试剂及中间物，可以合成表2之化合物，及分析其特征并进行试验。依据实例39说明之制程测定AC1.4值，所提出之AC1.4中间值如下：A＝＜1uM；B＝1-10uM；C＝10-20uM；D＝＞20uM。 
表2 
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Figure DEST_PATH_GDA00002778261802411
当本发明已参照文中所述之特定实施方案加以说明时，熟习本项技术者应了解，在不悖离本发明之真实的精神及范围下，可做各种改变并可使用同等物取代。此外，可做许多的修改以使特定的状况、物质、材料之组成份及/或方法适应于本发明之目标、精神和范围。所有此等之修改系希望在其所附的申请专利范围之范畴中。 

Claims (43)

1.一种式I化合物：
式I
或其药用盐，其中：
R1系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基及5-10元杂芳基；
R2系选自C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及NRbRc，其中各该C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)nC6-10芳基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)nC6-10芳基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
R3系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基及5-10元杂芳基；
R4系选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc及SO2Ra；
R5及R6分别独立选自：氢、卤素、C1-6烷基及C1-6卤烷基；
或者，R5及R6与其所键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基；
R7系选自：C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
R8及R9每次出现时系分别独立选自：氢、卤素及C1-6烷基；
X系选自：键、-(CH2)p-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(CH2)pNRd(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-、-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-、及-(CH2)pSO2NRd(CH2)q-；
或者，X、R2及R3与其所键结之碳原子共同形成5-6元环，其可视需要包含一个或多个选自氧、氮及硫之杂原子，且可视需要包含一个或多个双键，且可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Ra  每次出现时系分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rb及Rc每次出现时系分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rg、C(O)ORg、C(O)NRiRj及SO2Rg，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rd每次出现时系分别独立选自：氢及C1-6烷基；
Re每次出现时系分别独立选自：氢、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基及C1-6卤烷基；
Rf每次出现时系分别独立选自：卤素、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NRiRj、NRdC(O)Rh、NRdC(O)ORh、NRdC(O)NRiRj、NRdC(O)C(O)NRiRj、NRdC(S)Rh、NRdC(S)ORh、NRdC(S)NRiRj、NRdC(NRe)NRiRj、NRdS(O)Rh、NRdSO2Rh、NRdSO2NRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)NRiRj、C(S)Rh、C(S)ORh、C(S)NRiRj、C(NRe)NRiRj、SRh、S(O)Rh、SO2Rh、SO2NRiRj、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rk取代基取代；
或两个结合在同一碳原子上之Rf取代基与其所键结之碳原子共同形成选自下列之基团：羰基、C3-8环烷基及3-8元杂环烷基；
Rg  每次出现时系分别独立选自：C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、萘基、及C7-11芳烷基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基及C1-6卤烷基；
Rh每次出现时系分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rk取代基取代；
Ri及Rj每次出现时系分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rg，及C(O)ORg，其中各该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基及C1-6卤烷基；
Rk每次出现时系分别独立选自：卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C7-11芳烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)OC7-11芳烷基、OC(O)C1-6烷基、OC(O)C7-11芳烷基、OC(O)OC1-6烷基、OC(O)OC7-11芳烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C7-11芳烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC7-11芳烷基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及C7-11芳烷基取代基可视需要经1、2或3个选自下列之取代基取代：OH、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C7-11芳烷基、NHC(O)OC1-6烷基，及NHC(O)OC7-11芳烷基；
或两个键结在同一碳原子上之Rk取代基与其所键结之碳原子共同形成羰基；
m为0、1或2；
n每次出现时，分别独立为0、1或2；
p为0、1或2；及
q为0、1或2；
但其限制条件为该化合物不为6-(4-氯苯基)-5-甲基-N-(2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基)哒嗪-3-胺、N-(2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基)-6-苯基-5-丙基哒嗪-3-胺或N-(2-甲基-2-吗啉丙基)-6-苯基-5-丙基哒嗪-3-胺。
2.根据权利要求1的化合物，或其药用盐，其中m为0。
3.根据权利要求1的化合物，或其药用盐，其中m为1。
4.根据权利要求3的化合物，其中R8及R9分别为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或其药用盐，其中R5及R6分别为C1-6烷基。
6.根据权利要求5的化合物，或其药用盐，其中R5及R6分别为甲基。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成选自下列之基团：C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基及3-8元杂环烯基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。
8.根据权利要求7的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成C3-8环烷基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。
9.根据权利要求8的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成选自下列之基团：环丙基、环丁基、环戊基及环己基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。
10.根据权利要求9的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成环丁基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基及C1-6卤烷基。
11.根据权利要求10的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成环丁基，其可视需要经一个或二个卤素取代。
12.根据权利要求11的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成选自下列之基团：环丁基、3-氟环丁基及3，3-二氟环丁基。
13.根据权利要求10的化合物，其中该化合物为式V(a)或V(b)，或其药用盐：
Figure FDA00002321562100061
式V(a)
Figure FDA00002321562100062
式V(b)
其中Rm及Rn分别独立选自：氢、卤素及C1-6烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中Rm及Rn其中之一为氢及另一个为卤素。
15.根据权利要求14的化合物，其中卤素及R7相对于环丁基环彼此呈反式组态。
16.根据权利要求14的化合物，其中卤素及R7相对于环丁基环彼此呈顺式组态。
17.根据权利要求13至16中任一项的化合物，其中Rm及Rn其中之一为氢及另一个为氟。
18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，或其药用盐，其中R7为苯基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
19.根据权利要求1至17中任一项的化合物，或其药用盐，其中R7为5-10元杂芳基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
20.根据权利要求19的化合物，或其药用盐，其中R7为吡啶基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、苯基、萘基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
21.根据权利要求20的化合物，或其药用盐，其中R7为2-吡啶基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、苯基、萘基、C7-11芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，或其药用盐，其中X为一个键结。
23.根据权利要求22的化合物，其中该化合物系具有式XII(a)，或其药用盐：
式XII(a)。
24.根据权利要求1至23中任一项的化合物，或其药用盐，其中R2为苯基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
25.根据权利要求1至23中任一项的化合物，或其药用盐，其中R2为5-10元杂芳基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
26.根据权利要求25的化合物，或其药用盐，其中R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经1、2、3或4个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
27.根据权利要求26的化合物，或其药用盐，其中R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经选自(CH2)nC(O)ORa及(CH2)nC(O)NRbRc之取代基取代；且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
28.根据权利要求27的化合物，或其药用盐，其中R2系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2)nC(O)NRbRc取代。
29.根据权利要求26的化合物，或其药用盐，其中R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2)nNRdC(O)Ra取代，其中Ra为C1-6烷基或3-8元杂环烷基，其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
30.根据权利要求29的化合物，或其药用盐，其中R2系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2)nNRdC(O)Ra取代，其中Ra系选自C1-6烷基、C1-6烷基-OH及C1-6烷基-NH2，其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代：卤素、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基。
31.根据权利要求25的化合物，或其药用盐，其中R2系选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基及苯并异噁唑基，其分别可视需要经1、2、3或4个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
32.根据权利要求1至31中任一项的化合物，或其药用盐，其中R1系选自氢、卤素、CN、CF3及甲基。
33.根据权利要求32的化合物，或其药用盐，其中R1为氢。
34.根据权利要求1至33中任一项的化合物，或其药用盐，其中R3系选自氢、卤素、CN、CF3及甲基。
35.根据权利要求34的化合物，或其药用盐，其中R3为氢。
36.根据权利要求1至35中任一项的化合物，或其药用盐，其中R4为氢。
37.一种选自表2中之化合物，或其药用盐。
38.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至37中任一项的化合物，或其药用盐。
39.根据权利要求38的药物组合物，其中该药物组合物系调配物成经口、舌下、皮下、非经肠式、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内投药。
40.根据权利要求39的药物组合物，其中该药物组合物系调配成经口投药。
41.一种以根据权利要求1至37中任一项的化合物或其药用盐于制备医药上之用途，其系供治疗选自下列之疾病或病症：神经肌肉疾病、肌肉消瘦病症、肌肉病变、复健相关之缺陷、外周血管疾病、外周动脉疾病、衰弱、肌肉萎缩及疲劳、代谢症候群、慢性疲劳症候群及肥胖。
42.一种以根据权利要求1至37中任一项的化合物或其药用盐于制备医药上之用途，其系供治疗选自下列之疾病：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌肉萎缩症(SMA)及重症肌无力。
43.一种以根据权利要求1至37中任一项的化合物或其药用盐于制备医药上之用途，其系供治疗选自下列之疾病：外周血管疾病及外周动脉疾病。
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