BR112012026950B1 - Compostos de amino-piridazinas úteis na modulação da contratilidade do músculo esquelético, composições farmacêuticas e uso dos compostos - Google Patents

Compostos de amino-piridazinas úteis na modulação da contratilidade do músculo esquelético, composições farmacêuticas e uso dos compostos Download PDF

Info

Publication number
BR112012026950B1
BR112012026950B1 BR112012026950-0A BR112012026950A BR112012026950B1 BR 112012026950 B1 BR112012026950 B1 BR 112012026950B1 BR 112012026950 A BR112012026950 A BR 112012026950A BR 112012026950 B1 BR112012026950 B1 BR 112012026950B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
petition
alkyl
xii
optionally substituted
substituents
Prior art date
Application number
BR112012026950-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012026950A2 (pt
Inventor
Luke W. Ashcraft
Gustave Bergnes
Scott Collibee
Chihyuan Chuang
Jeff GARDINA
Bradley P. Morgan
Alex R. Muci
Xiangping Qian
Jeffrey Warrington
Zhe Yang
Pu-Ping Lu
Antonio Romero
Original Assignee
Cytokinetics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44834527&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112012026950(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytokinetics, Inc. filed Critical Cytokinetics, Inc.
Publication of BR112012026950A2 publication Critical patent/BR112012026950A2/pt
Publication of BR112012026950B1 publication Critical patent/BR112012026950B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

composto, e, uso de um composto. são fornecidos compostos da fórmula i: ou um sal destes farmaceuticamente aceitável, em que r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 5^, r^ 6^, r^ 7^, r^ 8^, r^ 9^, x e m são como aqui definidos. também é fornecida uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto da fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. também são fornecidos métodos de usar um composto da fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

COMPOSTOS DE AMINO-PIRIDAZINAS ÚTEIS NA MODULAÇÃO DA CONTRATILIDADE DO MÚSCULO ESQUELÉTICO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E USO DOS COMPOSTOS
Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios US Nos 61/327.538, depositado em 23 de abril de 2010 e 61/412.302, depositado em 10 de novembro de 2010, cada um dos quais é incorporado por referência na sua totalidade para todos os propósitos.
O citoesqueleto das células musculares esqueletais e cardíacas é única comparada com aquela de todas as outras células. O mesmo consiste de um arranjo quase cristalino de proteínas citoesqueletais intimamente empacotadas chamadas de sarcoma. O sarcoma é elegantemente organizado como um arranjo de interdigitação de filamentos finos e espessos. Os filamentos espessos são compostos de miosina, a proteína motora responsável para transduzir a energia química de hidrolise de ATP na força e movimento direcionado. Os filamentos são compostos de monômeros de actina dispostos em um arranjo helicoidal. Existem quatro proteínas reguladoras ligadas aos filamentos de actina, que possibilita que a contração seja modulada pelos íons cálcio. Um influxo de cálcio intracelular inicia a contração muscular; os filamentos espessos e finos escorregam um para cima do outro acionados pelas interações repetitivas dos domínios motores da miosina com os filamentos de actina finos.
Das treze classes distintas da miosina nas células humanas, a classe II da miosina é responsável pela contração do músculo esqueletal, cardíaco e músculo liso. Esta classe de miosina é significantemente diferente na composição de aminoácido e na estrutura global da miosina nas outras doze classes distintas. A miosina II forma homodímeros que resultam em dois domínios de ponta globular ligados entre si por uma cauda longa alfahelicoidal em espiral para formar o núcleo do filamento espesso do sarcoma. As pontas globulares têm um domínio catalítico onde a ligação de actina e funções de ATPase da miosina ocorrem. Uma vez ligados a um filamento de actina, a liberação de sinais de fosfato (cf. ADP-Pi para ADP) uma mudança
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 9/234 na conformação estrutural do domínio catalítico que por sua vez altera a orientação do domínio do braço da alavanca de ligação de cadeia leve que se estende da ponta globular; este movimento é chamado de curso de expansão. Esta mudança na orientação da ponta de miosina em relação com a actina faz com que o filamento espesso do qual seja uma parte para mover com respeito ao filamento de actina fino ao qual o mesmo é ligado. O desprendimento da ponta globular do filamento de actina (regulado pelo Ca2+) ligada retoma do domínio catalítico e a cadeia leve para a sua conformação/orientação de partida completa o ciclo catalítico, responsável pelo movimento intracelular e contração muscular.
A tropomiosina e troponina medeiam o efeito do cálcio sobre a interação sobre a actina e miosina. O complexo de troponina é compreendido de três cadeias de polipeptídeo: troponina C, que liga íons cálcio; troponina I, que se liga à actina; e troponina T, que se liga à tropomiosina. O complexo de troponina-tropomiosina esqueletal regula os sítios de ligação de miosina que se estendem sobre várias unidades de actina de uma vez.
A troponina, um complexo dos três polipeptídeos descritos acima, é uma proteína acessória que é intimamente associada com os filamentos de actina no músculo vertebrado. O complexo de troponina atua em conjunção com a forma muscular da tropomiosina para mediar a dependência de Ca2+ da atividade de ATPase da miosina e deste modo regular a contração muscular. Os polipeptídeos de troponina T, I e C, são nomeados pela sua ligação à tropomiosina, atividades de inibidoras e de ligação de cálcio, respectivamente. A troponina T liga-se à tropomiosina e acredita-se ser responsável para posicionar o complexo de troponina no filamento muscular fino. A troponina I liga-se à actina e ao complexo formado pelas troponinas I e T e a tropomiosina inibe a interação da actina e miosina. A troponina esqueletal C é capaz de ligar até quatro moléculas de cálcio. Estudos sugerem que quando o nível de cálcio no músculo é elevado, a troponina C expõem um sítio de ligação para a troponina I, recrutando-a para fora da actina. Isto faz com que a molécula de tropomiosina mude também a sua posição, expondo deste modo os sítios de ligação de miosina na actina e estimulando a atividade de ATPase da miosina.
O músculo esqueletal humano é composto de tipos diferentes de fibras contráteis, classificadas pelo seu tipo de miosina e chamadas de fibras lentas ou rápidas. A Tabela 1 resume as proteínas que compõem estes tipos de músculo.
Tabela 1
Tipo de Fibra Muscular
Esqueletal Rápida Esqueletal lenta
Cadeia Pesada da Miosina Ila, (11b*), Ilx/d Cardíaco 0
Troponina I (Tnl) Tnl SK rápida Tnl SK lenta
Troponina T (TnT) TnT SK rápida TnT SK lenta
Troponina C (TnC) TnC SK rápida TnC lenta/cardíaca
Tropomiosina ΤΜ-β / ΤΜ-α/ΤΡΜ 3 ΤΜ-β/ΤΜ-as
*MHO Ilb não é expressada no músculo humano mas está presente em roedores e outros mamíferos.
Nos seres humanos saudáveis a maior parte dos músculos esqueletais é composta de fibras tanto rápidas quanto lentas, embora as proporções de cada uma variem com o tipo de músculo. As fibras esqueletais lentas, frequentemente chamadas de fibras do tipo I, têm mais similaridade esqueletal com o músculo cardíaco e tendem a serem usadas mais para o controle fino e postural. Elas usualmente têm uma capacidade oxidativa maior e são mais resistentes à fadiga com o uso contínuo. As fibras de músculo esqueletal rápido, frequentemente chamadas de fibras tipo II, são classificadas em fibras oxidativas rápidas (lia) e glicolíticas rápidas (tipo Ilx/d). Embora estas fibras musculares tenham tipos de miosina diferentes, eles compartilham muitos componentes que incluem as proteínas reguladoras de troponina e tropomiosina. As fibras de músculo esqueletal rápido tendem a exercer força maior mas se cansam mais rápido do que as fibras de músculo esqueletal lentas e são funcionalmente úteis para os movimentos agudos, em larga escala tais como levantar de uma cadeia ou corrigir quedas.
A contração muscular e a geração de força é controlada através da estimulação nervosa pela inervação de neurônios motores. Cada neurônio 5 motor pode inervar muitas fibras musculares (aproximadamente de 100 a 380) como um todo contrátil, chamado de uma unidade motora. Quando um músculo é requerido contrair, os neurônios motores enviam estímulos como impulsos nervosos (potenciais de ação) do tronco cerebral ou medula espinhal a cada fibra dentro da unidade motora. A região de contato entre as fibras 10 nervosas e musculares é uma sinapse especializada chamada de junção neuromuscular (NMJ). Aqui, os potenciais de ação de despolarização de membrana no nervo são traduzidos em um impulso na fibra muscular através da liberação do neurotransmissor acetilcolina (ACh). ACh deflagra um Segundo potencial de ação no músculo que se espalha rapidamente ao longo 15 da fibra e dentro das invaginações na membrana, os chamados túbulos t. Os túbulos t são fisicamente conectados aos armazéns de Ca dentro do retículo sarcoplásmico (SR) do músculo por intermédio do receptor de diidropiridina (DHPR). A estimulação do DHPR ativa um segundo canal de Ca2+ no SR, o receptor de rianodina, para deflagrar a liberação de Ca dos armazéns no SR 20 para o citoplasma do músculo onde o mesmo pode interagir com o complexo de troponina para iniciar a contração muscular. Se a estimulação do músculo para, o cálcio é rapidamente pego de volta no SR através da bomba de Ca dependente de ATP, SERCA.
A função muscular pode tomar-se comprometida na doença 25 por muitos mecanismos. Os exemplos incluem a fraqueza associada com a idade (chamada de sarcopenia) e síndromes de caquexia associadas com doenças tais como câncer, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doença renal crônica/diálise. Disfunção muscular grave pode surgir de doenças neuromusculares (tais como Esclerose Lateral
Amiotrófica (ALS), Atrofia Muscular Espinhal (SMA) e miastenia grave) ou miopatias musculares (tais como distrofias musculares). Adicionalmente, a função muscular pode tomar-se comprometida devido aos déficits relacionados com a reabilitação, tal como aqueles associados com a recuperação da cirurgia (por exemplo fraqueza muscular pós-cirúrgica), repouso em leito prolongado, ou reabilitação do acidente vascular cerebral. Os exemplos adicionais de doenças ou condições onde a função muscular tomase comprometida incluem doença vascular periférica (por exemplo, claudicação), síndrome da fadiga crônica, síndrome metabólica e obesidade.
Consequentemente, existe uma necessidade quanto ao desenvolvimento de novos compostos que modulam a contratilidade do músculo esqueletal. Permanece uma necessidade quanto a agentes que exploram novos mecanismos de ação e que podem ter melhores resultados em termos de alívio de sintomas, segurança e mortalidade do paciente, tanto de curta duração e longa duração e um índice terapêutico melhorado.
É fornecido um composto da Fórmula I:
FE \ ^(CR8R9)m /R? r3
R< X, R» R6
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X e m são como aqui definidos.
Também é fornecida uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também são fornecidos métodos para tratar uma doença ou condição responsivas à modulação da contratilidade do sarcômero esqueletal, por exemplo, modulação do complexo de troponina do sarcômero do músculo
C esqueletal estável através de uma ou mais da miosina esqueletal estável, , actina, tropomiosina, troponina C, troponina I e troponina T e fragmentos e isoformas destes.
Como usado no presente relatório descritivo, as seguintes 5 palavras e frases são no geral intencionados a ter os significados como apresentados abaixo, exceto até o grau em que o contexto no qual eles são usados indique de outro modo.
Por todo este pedido, a menos que o contexto indique de outro modo, referências a um composto da Fórmula I incluem todos os subgrupos 10 da Fórmula I aqui definidos, incluindo todas as subestruturas, subgêneros, preferências, formas de realização, exemplos e compostos particulares aqui definidos e/ou descritos.
Referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem formas iônicas, polimorfos, pseudopolimorfos, formas amorfas, 15 solvatos, co-cristais, quelatos, isômeros, tautômeros, óxidos por exemplo, Nóxidos, S-óxidos), ésteres, pró-drogas, isótopos e/ou formas protegida destes. “Forma cristalina,” “polimorfa,” e “forma nova” podem ser usadas aqui intercambiavelmente e são intencionadas a incluir todas as formas cristalinas e amorfas do composto, que incluem, por exemplo, polimorfos, 20 pseudopolimorfos, solvatos (que incluem hidratos), co-cristais, polimorfos não solvatados (que incluem anidratos), polimorfos conformacionais e formas amorfas, assim como suas misturas, a menos que uma forma cristalina ou amorfa particular seja aludida. Em algumas formas de realização, referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem polimorfos, solvatos, 25 co-cristais, isômeros, tautômeros e/ou óxidos deste. Em algumas formas de realização, referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem polimorfos, sais, solvatos e/ou co-cristais deste. Em algumas formas de realização, referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem isômeros, tautômeros e/ou óxidos deste. Em algumas formas de realização, referências a um composto da Fórmula I e subgrupos deste incluem solvatos deste. Similarmente, o termo “sais” incluem solvatos de sais dos compostos.
Por “opcional” ou “opcionalmente” é intencionado que o evento ou circunstância subsequentemente descritos podem ou não podem ocorrer e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorrem e casos em que não ocorrem. Por exemplo, “alquila opcionalmente substituído” abrange tanto “alquila” quanto “alquila substituído” como aqui definido. Será entendido por aqueles habilitados na técnica, com respeito a qualquer um grupo que contenha um ou mais substituintes, grupos tais que não são intencionados a introduzir nenhuma substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não praticáveis e/ou inerentemente instáveis.
Quando uma faixa de valores é dada por exemplo, (alquila Ci. 6), cada valor dentro da faixa assim como todas as faixas intervenientes são incluídas. Por exemplo, “alquila Cpe” inclui Ci, C2, C3, C4, C5, Cô, Ci_6, C2-6, C3.6? C4-6, C5-6, Ci-5, C2-5» C3.5, C4.5, Ci-4, C2-4, C3.4, Ci-3, C2-3 e alquila Ci^.
Quando uma porção é definida como sendo opcionalmente substituída, a mesma pode ser substituída como ela própria ou como parte de uma outra porção. Por exemplo, se Rx é definido como “alquila Ci_6 ou Oalquila Ci.6> em que alquila Ci.6 é opcionalmente substituído com halogênio”, depois tanto o grupo alquila Ci.6 sozinho quanto o alquila Cj.6 que faz parte do grupo Oalquila Ci.6 pode ser substituído com halogênio.
O “alquila” abrange cadeias carbônicas retas e ramificadas tendo o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, ou de 1 a 8 átomos de carbono, ou de 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, alquila Ci_6 abrange cadeia de alquila tanto reta quanto ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Quando um resíduo de alquila tendo um número específico de carbonos é nomeado, todas as versões de cadeia ramificada e reta tendo este número de carbonos são intencionados a serem abrangidos; assim, por exemplo, “propila” inclui n-propila e isopropila; e “butila” inclui n-butila, sec-butila, isobutila e t-butila. Os exemplos dos grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila e 3-metilpentila. “Alquila inferior” refere-se aos grupos alquila tendo de 1 a 6 carbonos.
“Haloalquila” inclui cadeias carbônicas retas e ramificadas tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) substituídos com pelo menos um átomo de halogênio. Nos casos em que o grupo haloalquila contém mais do que um átomo de halogênio, os halogênios podem os mesmos (por exemplo, diclorometila) ou diferentes (por exemplo, clorofluorometila). Os exemplos dos grupos haloalquila incluem, mas não são limitados a, clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluoro-metila, 2-fluoroetila,
2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoro-etila, 2-cloroetila, 2,2dicloroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1,2-dicloroetila, pentacloroetila e pentafluoroetila.
“Alquenila” refere-se a um grupo alquila de cadeia ramificada ou reta não saturada tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 2 a 8, ou de 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação dupla de earbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes do alquila correspondente. O grupo pode estar na configuração cis ou trans (Configuração Z ou E) cerca de ligação(ões) dupla(s). Os grupos alquenila incluem, mas não são limitados a, etenila, propenila (por exemplo, prop-l-en-l-ila, prop-l-en-2-ila, prop-2-en-lila (alila), prop-2-en-2-ila) e butenila (por exemplo, but-l-en-l-ila, but-l-en-
2-ila, 2-metil-prop-l-en-l-ila, but-2-en-l-ila, but-2-en-l-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3- dien-l-ila, buta-l,3-dien-2-ila). “Alquenila inferior” refere-se aos grupos alquenila tendo de 2 a 6 carbonos.
“Alquinila” refere-se a um grupo alquila de cadeia ramificada ou reta não saturada tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 2 a 8 ou de 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono derivada pela remoção de duas moléculas de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes do alquila correspondente. Os grupos alquinila incluem, mas não são limitados a, etinila, propinila (por exemplo, prop-l-in-l-ila, prop-2-in-l-ila) e butinila (por exemplo, but-l-in-1ila, but-l-in-3-ila, but-3-in-l-ila). “Alquinila inferior” refere-se a os grupos alquinila tendo de 2 a 6 carbonos.
“Cicloalquila” indica um anel carbocíclico não aromático totalmente saturado tendo o número indicado de átomos de carbono, (por exemplo, de 3 a 10, ou de 3 a 8, ou de 3 a 6 átomos de carbono no anel. Os grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos dos grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila e cicloexila, assim como grupos de anel ligados em ponte e engaiolados (por exemplo, norbomano, biciclo[2,2,2]octano). Além disso, um anel de um grupo cicloalquila policíclico pode ser aromático, contanto que o grupo cicloalquila policíclico seja ligado à estrutura por intermédio de um carbono não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftalen-l-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático) é um grupo cicloalquila, enquanto l,2,3,4-tetraidronaftalen-5-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo cicloalquila. Os exemplos dos grupos cicloalquila policíclicos que consistem de um grupo cicloalquila fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
“Cicloalquenila” indica um anel carbocíclico não aromático, que contém o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 3 a 10, ou de 3 a 8, ou de 3 a 6 átomos de carbono no anel) e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes do cicloalquila correspondente. Os grupos cicloalquenila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos dos grupos cicloalquenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila e cicloexenila, assim como grupos de anel ligados em ponte e engaiolados (por exemplo, biciclo[2,2,2]octeno). Além disso, um anel de um grupo cicloalquenila policíclico pode ser aromático, contanto que o grupo alquenila policíclico seja ligado à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático. Por exemplo, inden-l-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático) é considerado um grupo cicloalquenila, enquanto indeno-4-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo cicloalquenila. Os exemplos dos grupos cicloalquenila policíclicos que consistem de um grupo cicloalquenila fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
“Arila” indica um anel de carbono aromático tendo o número indicado de átomos de carbono, (por exemplo, de 6 a 12 ou de 6 a 10 átomos de carbono. Os grupos arila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo arila policíclico são aromáticos (por exemplo, naftila). Em outros casos, os grupos arila policíclicos podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila) fundido a um anel aromático, contanto que o grupo arila policíclico seja ligado à estrutura por intermédio de um átomo no anel aromático. Assim, um grupo 1,2,3,4- tetraidronaftalen-5-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, enquanto 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático) não é considerado um grupo arila. Similarmente, um grupo 1,2,3,4tetraidroquinolin-8-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, enquanto o 5 grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolin-l-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de nitrogênio não aromático) não é considerado um grupo arila. Entretanto, o termo “arila” na abrange ou sobrepõe com “heteroarila”, como aqui definido, independente do ponto de ligação (por exemplo, tanto quinolin-5-ila quanto quinolin-2-ila são os grupos heteroarila).
Em alguns casos, arila é fenila ou naftila. Em certos casos, arila é fenila. Os exemplos adicionais dos grupos arila que compreendem um anel de carbono aromático fundido a um anel não aromático são descritos abaixo.
“Aralquila” refere-se a um resíduo tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, de 7 a 12 ou de 7 a 10 átomos de carbono) 15 em que uma porção arila é ligada à estrutura precursora por intermédio de um resíduo de alquila. O resíduo de alquila pode ser de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos incluem, benzila, fenotila e 1-feniletila.
“Heteroarila” indica um anel aromático que contém o número indicado de átomos (por exemplo, heteroarila de 5 a 12, ou de 5 a 10 20 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com os átomos do anel remanescentes sendo carbono. Os grupos heteroarila não contêm os átomos S e O adjacentes. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é maior do que 2. Em algumas formas de 25 realização, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é maior do que 1. A menos que de outro modo indicado, os grupos heteroarila podem ser ligados à estrutura precursora por um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permite. Por exemplo, “piridila” inclui os grupos 2-piridila,
3-piridila e 4-piridila e “pirrolila” inclui os grupos 1-pirrolila, 2-pirrolila e 3 pirrolila. Quando nitrogênio está presente em um anel de heteroarila, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, IST-O' ). Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de heteroarila, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, S+O’ ou SO2). Os grupos heteroarila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos).
Em alguns casos, um grupo heteroarila é monocíclico. Os exemplos incluem pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol,
1.2.4- triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxa-diazol (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tia-diazol, 1,3,4tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidino, pirazino, triazina (por exemplo,
1.2.4- triazino, 1,3,5-triazina) e tetrazina.
Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo heteroarila policíclico são aromáticos. Os exemplos incluem indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1Hpirrol[2,3-b]piridina, lH-pirazol[3,4-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]-piridina, 3H-[l,2,3]triazol[4,5-b]piridina, lH-pirrol[3,2-b]piridina, lH-pirazol[4,3-
b] piridina, lH-imidazo[4,5-b]piridina, lH-[l,2,3]triazol[4,5-b]piridina, 1Hpirrol[2,3-c]piridina, lH-pirazol[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H-[1,2,3]triazol[4,5-c]piridina, lH-pirrol[3,2-c]piridina, lH-pirazol[4,3-
c] piridina, lH-imidazo[4,5-c]piridina, 1 H-[ 1,2,3]triazol[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazol[5,4-b]piridina, isoxazol [5,4-b]piridina, [1,2,3]oxadiazol[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]-piridina, oxazol[4,5-b]piridina, isoxazol[4,5-b]piridina, [l,2,3]oxadiazol-[4,5-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxazol[5,4-c]piridina, isoxazol[5,4-c]piridina, [1,2,3]oxadiazol[5,4c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazol[4,5-c]piridina, isoxazol[4,5-c]piridina, [1,2,3]oxadiazol[4,5-c]-piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazol[5,4-b]piridina, isotiazol[5,4-b]-piridina, [1,2,3]tiadiazol[5,4-b]piridina, tieno[3,2b]piridina, tiazol[4,5-b]piridina, isotiazol[4,5-b]piridina, [l,2,3]tiadiazol[4,5-b]piridina, tieno -[2,3-c]piridina, tiazol[5,4-c]piridina, isotiazol[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazol[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazol[4,5-c]piridina, isotiazol[4,5-c]piridina, [l,2,3]tiadiazol[4,5-c]piridina, quinolina, iso-quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalalazina, naftiridina (por exemplo, 1,8naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6naftiridina), imidazo[l,2-a]piridina, lH-pirazol[3,4-d]tiazol, lH-pirazol[4,3-
d]tiazol e imidazo[2,l-b]tiazol.
Em outros casos, os grupos heteroarila policíclicos podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila) fundido a um anel de heteroarila, contanto que o grupo heteroarila policíclico seja ligado à estrutura por intermédio de um átomo no anel aromático. Por exemplo, um grupo 4,5,6,7tetraidrobenzo[d]tiazol-2-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo heteroarila, enquanto 4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-5-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono não aromático) não é considerado um grupo heteroarila. Os exemplos dos grupos heteroarila policíclicos que consistem de um anel de heteroarila fundido a um anel não aromático são descritos abaixo.
“Heterocicloalquila” indica um anel não aromático, totalmente saturado tendo o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 10 ou de 3 a 7 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com os átomos do anel remanescentes sendo carbono. Os grupos heterocicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos dos grupos heterocicloalquila incluem oxiranila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila. Quando nitrogênio está presente em um anel de heterocicloalquila, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, hT-O). Os exemplos incluem piperidinila N-óxido e morfolinila-N-óxido. Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de heterocicloalquila, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, S+-O ou -SO2-)· Os exemplos incluem tiomorfolina S-óxido e tiomorfolina S,S-dióxido. Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquila pode ser aromático (por exemplo, arila ou heteroarila), contanto que o grupo heterocicloalquila seja ligado à estrutura por intermédio de um carbono não aromático ou átomo de nitrogênio. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolin-l-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado um grupo heterocicloalquila, enquanto o grupo l,2,3,4-tetraidroquinolin-8-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo heterocicloalquila. Os exemplos dos grupos heterocicloalquila policíclicos que consistem de um grupo heterocicloalquila fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
“Heterocicloalquenila” indica um anel não aromático tendo o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 10 ou de 3 a 7 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com os átomos do anel remanescentes sendo carbono e pelo menos uma ligação dupla derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes, átomos de nitrogênio adjacentes, ou átomos de carbono e nitrogênio adjacentes do heterocicloalquila correspondente. Os grupos heterocicloalquenila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Quando nitrogênio está presente em um anel de heterocicloalquenila, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, bT-O'). Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de heterocicloalquenila, o mesmo pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permite, existir em um estado oxidado (isto é, S+-O ou -SO2-). Os exemplos dos grupos heterocicloalquenila incluem diidrofuranila (por exemplo, 2,3-diidrofuranila, 2,5-diidrofuranila), diidrotiofenila (por exemplo,
2.3- diidrotiofenila, 2,5-diidrotiofenila), diidropirrolila (por exemplo, 2,3diidro-lH-pirrolila, 2,5-diidro-lH-pirrolila), diidro-imidazolila (por exemplo,
2.3- diidro-lH-imidazolila, 4,5-diidro-lH-imidazolila), piranila, diidropiranila (por exemplo, 3,4-diidro-2H-piranila, 3,6-diidro-2H-piranila), tetraidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidropiridinila, 1,2,3,6tetraidropiridinila) e diidropiridina (por exemplo, 1,2-diidropiridina, 1,4diidropiridina). Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquenila pode ser aromático (por exemplo, arila ou heteroarila), contanto que o grupo heterocicloalquenila seja ligado à estrutura por intermédio de um carbono não aromático ou átomo de nitrogênio. Por exemplo, um grupo 1,2-diidroquinolin-
1-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado um grupo heterocicloalquenila, enquanto o grupo l,2-diidroquinolin-8-ila (em que a porção é ligada à estrutura por intermédio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo heterocicloalquenila. Os exemplos dos grupos heterocicloalquenila policíclicos que consistem de um grupo heterocicloalquenila fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
Os exemplos dos anéis policíclicos que consistem de um anel aromático (por exemplo, arila ou heteroarila) fundido a um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila) incluem indenila, 2,3-diidro-lH-indenila, 1,2,3,4 tetraidronaftalenila, benzo[l,3]dioxolila, tetraidroquinolinila, 2,3-diidrobenzo[l,4]dioxinila, indolinila, isoindolinila, 2,3-diidro-lH-indazolila, 2,3diidro-lH-benzo[d]imidazolila, 2,3-diidrobenzofuranila, 1,3-diidroisobenzofuranila, 1,3-diidrobenzo[c]isoxazolila, 2,3-diidrobenzo[d]isoxazolila, 2,3-diidrobenzo[d]oxazolila, 2,3-diidrobenzo[b]tiofenila, 1,3diidro -benzo[c]tiofenila, l,3-diidrobenzo[c]isotiazolila, 2,3diidrobenzo[d]iso-tiazolila, 2,3-diidrobenzo[d]tiazolila, 5,6-diidro-4Hciclopenta[d]tiazolila, 4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazolila, 5,6-diidro-4Hpirrol[3,4-d]tiazolila, 4,5,6,7-tetraidrotiazol[5,4-c]piridinila, indolin-2-ona, indolin-3-ona.
isoindolin-l-ona,
1,2-diidroindazol-3-ona,
1Hbenzo [d] imidazol-2(3H)-ona, benzofuran-2(3H)-ona, benzofuran-3 (2H)-ona, isobenzofuran-l(3H)-ona, benzo [c]isoxazol-3(lH)-ona, benzo[d]-isoxazol3(2H)-ona, benzo[d]-oxazol-2(3H)-ona, benzo[b]tiofen-2(3H)-ona, benzo[b]tiofen-3(2H)-ona, benzo [c]tiofen-1 (3H)-ona, benzo[c]-isotiazol3(lH)-ona, benzo[d]iso-tiazol-3(2H)-ona, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 4,5diidropirrol[3,4-d]-tiazol-6-ona, l,2-diidropirazol[3,4-d]tiazol-3-ona, quinolin-4(3H)-ona, quinazolin-4(3H)-ona, quinazolino-2,4(lH, 3H)-diona, quinoxalin-2(lH)-ona, quinoxalino-2,3(l H,4H)-diona, cinolin-4(3H)-ona, piridin-2(lH)-ona, pirímidin-2(lH)-ona, pirimidin-4(3H)-ona, piridazin3(2H)- ona, lH-pirrol[3,2-b]piridin-2(3H)-ona, lH-pirrol[3,2-c]piridin-2(3H)ona, 1H- -pirrol[2,3-c]piridin-2(3H)-ona, lH-pirrol[2,3-b]piridin-2(3H)-ona,
1,2- diidropirazol[3,4-d]tiazol-3-ona e 4,5-diidropirrol[3,4-d]tiazol-6-ona. Como aqui debatido, se cada anel é considerado um grupo arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterociclo-alquenila é determinado pelo átomo através do qual a porção é ligada à estrutura precursora.
O “halogênio” ou “halo” referem-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os “isômeros” sãos compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Os “estereoisômeros” são isômeros que diferem apenas no modo em que os átomos são arranjados no espaço. Os “enantiômeros” são estereoisômeros que não são imagens de espelho sobrepostas um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica”. O símbolo “(±)” pode ser usado para designar uma mistura racêmica onde apropriada. Os “diastereoisômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho um do outro. Um “meso composto” ou “meso isômero” é um membro não opticamente ativo de um conjunto de estereoisômeros. Os mesmos isômeros contêm dois ou mais estereocentros mas não são quirais (isto é, um plano de simetria existe dentro da molécula). A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificado por R ou S. Os compostos resolvidos cuja a configuração absoluta é desconhecida pode ser designada (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorrotatório) que eles giram a luz polarizada no plano no comprimento de onda da linha de sódio D. Certos dos compostos aqui descritos e/ou relatados que contêm um ou mais centros assimétricos e assim podem dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, meso isômeros e outras formas estereoisoméricas. A menos que de outro modo indicado, os compostos aqui descritos e/ou relatados incluem todos os tais enantiômeros, diastereômeros, meso isômeros e outras formas estereoisoméricas possíveis, que incluem misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Os enantiômeros, diastereômeros, meso isômeros e outras formas podem ser preparadas usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidas usando técnicas convencionais. A menos que de outro modo especificado, quando os compostos aqui descritos e/ou relatados que contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, é intencionado que os compostos incluem isômeros tanto E quanto Z.
A estereoquímica representada nas estruturas dos mesmos compostos cíclicos não é absoluta; ao invés a estereoquímica é intencionada a indicar a posição dos substituintes em relação um ao outro, por exemplo, cis ou trans.
Por exemplo,
Figure BR112012026950B1_D0001
é intencionada a designar um composto em que os substituintes de flúor e piridila no anel de ciclobutila estão na configuração cis em relação um ao outro, enquanto
Figure BR112012026950B1_D0002
é intencionada a designar um composto em que os substituintes de flúor e 10 piridila no anel de ciclobutila estão em uma configuração trans em relação um ao outro.
Quando um composto pode existir como um ou mais meso isômeros, todos os meso isômeros possíveis são intencionados a serem incluídos. Por exemplo, o composto 3-[6-({[3-fluoro-l-(3-fluoro(215 piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzenocarbonitrila é intencionada a incluir os meso isômeros tanto cis quanto trans:
NC
Figure BR112012026950B1_D0003
Figure BR112012026950B1_D0004
e suas misturas. A menos que de outro modo indicado, os compostos aqui descritos e/ou relatados incluem todos os meso isômeros possíveis e suas misturas.
Os “tautômeros” isômeros estruturalmente distintos que interconvertem pela tautomerização. A tautomerização é uma forma de isomerização e inclui tautomerização prototrópica ou de mudança de próton, que é considerada um subconjunto da química de ácido-base. A tautomerização prototópica ou tautomerização de mudança de próton envolve a migração de um próton acompanhada pelas mudança na ordem de ligação, frequentemente a permuta de uma ligação única com uma ligação dupla adjacente. Onde a tautomerização é possível por exemplo na solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser atingido. Um exemplo da tautomerização é a tautomerização de ceto-enol. Um exemplo específico de ceto-enol a tautomerização é a interconversão de tautômeros de pentano-2,4diona e 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Um outro exemplo da tautomerização é a tautomerização de fenol-ceto. Um exemplo específico da tautomerização de fenol-ceto é a interconversão de tautômeros de piridin-4-ol e piridin-4(lH)ona. Quando os compostos aqui descritos que contêm porções capazes de tautomerização e a menos que de outro modo especificado, é intencionado que os compostos incluem todos os tautômeros possíveis.
O “grupo de proteção” tem o significado convencionalmente associado com ele na síntese orgânica, isto é, um grupo que seletivamente bloqueia um ou mais sítios reativos em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em um outro sítio reativo não protegido e tal que o grupo possa ser facilmente removido depois que a reação seletiva esteja completa. Uma variedade de grupos de proteção são descritos, (por exemplo, em T. H. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999). Por exemplo, uma “forma protegida por hidróxi” que contém pelo menos um grupo protegido por hidróxi com um grupo de proteção hidróxi. Do mesmo modo, aminas e outros grupos reativos podem ser similarmente protegidos.
O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que retêm as efetividades e propriedades biológicas dos compostos aqui descritos e não são biologicamente ou de outro modo indesejados. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados em Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, janeiro de 1977, 66(1), 1-19. Em muitos casos, os compostos aqui descritos são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença dos grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares destes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com os ácidos inorgânicos e os ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfórico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, (por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido esteárico e ácido salicílico. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, (por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, magnésio e alumínio. As bases orgânicas a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, (por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias; as aminas substituídas que incluem aminas substituídas que ocorrem naturalmente; aminas cíclicas; e resinas de troca de íon básicas. Os exemplos das bases orgânicas incluem isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Em algumas formas de realização, o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável é escolhido de sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
Se o composto aqui descrito é obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida pela basificação de uma solução do sal de ácido. Ao contrário, se o composto é uma base livre, um sal adicional, particularmente um sal adicional farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido pela dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratar a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir dos compostos de base (ver, por exemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, Janeiro de 1977, 66(1), 1-19). Aqueles habilitados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais adicionais farmaceuticamente aceitáveis.
Um “solvato” é formado pela interação de um solvente e um composto. Os solventes adequados incluem, (por exemplo, água e álcoois (por exemplo, etanol). Os solvatos incluem hidratos tendo qualquer razão do composto para água, tais como monoidratos, diidratos e hemi-hidratos.
Um “quelato” é formado pela coordenação de um composto para um íon metálico em dois (ou mais) pontos. O termo “composto” é intencionado a incluir quelatos dos compostos. Similarmente, “sais” incluem quelatos de sais e “solvatos” incluem quelatos de solvatos.
Um “complexo não covalente” é formado pela interação de um composto e uma outra molécula em que uma ligação covalente não é formada entre o composto e a molécula. Por exemplo, a complexação pode ocorrer através das interações de Waals, ligação de hidrogênio e interações eletroestáticas (também chamada de ligação iônica). Tais complexos não covalentes são incluídos no termo “composto”.
O termo “pró-droga” refere-se a uma substância administrada em uma forma inativa ou menos ativa que é depois transformada (por exemplo, pelo processamento metabólico da pró-droga no corpo) em um composto ativo. O fundamento lógico por detrás da administração de uma pró-droga é para otimizar a absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção da droga. As pró-drogas podem ser obtidas pela fabricação de um derivado de um composto ativo (por exemplo, um composto da Fórmula I ou um outro composto aqui descrito e/ou relatado) que passará por uma transformação sob as condições de uso (por exemplo, dentro do corpo) para formar o composto ativo. A transformação da pró-droga para o composto ativo pode ocorrer espontaneamente (por exemplo, por via de uma reação de hidrólise) ou o mesmo pode ser catalisado ou induzido por um outro agente (por exemplo, uma enzima, luz, ácido ou base e/ou temperatura). O agente pode ser endógeno para as condições de uso (por exemplo, uma enzima presente nas células para que a pró-droga seja administrada, ou condições ácidas do estômago) ou o agente pode ser exogenamente fornecido. As pró-drogas podem ser obtidas pela conversão de um ou mais grupos funcionais no composto ativo em um outro grupo funcional, que é depois convertido de volta para o grupo funcional original quando administrado ao corpo. Por exemplo, um grupo funcional de hidroxila pode ser convertido para um grupo sulfonato, fosfato, éster ou carbonato, que por sua vez pode ser hidrolisado in vivo de volta para o grupo hidroxila. Similarmente, um grupo funcional de amino pode ser convertido, (por exemplo, em um grupo funcional de amida, carbamato, imino, uréia, fosfenila, fosforila ou sulfenila, que pode ser hidrolisado in vivo de volta para o grupo amino. Um grupo funcional de carboxila pode ser convertido, por exemplo, em um éster (que incluem ésteres e tioésteres de silila), grupo amida ou hidrazida funcional, que pode ser hidrolisado in vivo de volta para o grupo carboxila. Os exemplos de pródrogas incluem, mas não são limitados a, derivados de fosfato, acetato, formiato e benzoato dos grupos funcionais (tais como álcool ou grupos amina) presentes nos compostos da Fórmula I e outros compostos aqui descritos e/ou relatados.
Os compostos aqui descritos e/ou relatados podem ser formas isotópicas enriquecidas, por exemplo, enriquecidas no teor de 2H, 3H, nC, 13C e/ou 14C. Em uma forma de realização, o composto que contém pelo menos um átomo de deutério. Tais formas podem ser fabricadas, (por exemplo, pelo procedimento descrito na Nas Patentes US NoS 5.846.514 e 6.334.997. Tais compostos deuterados podem melhorar a eficácia e aumenta a duração da ação dos compostos aqui descritos e/ou relatados. Os compostos substituídos por deutério podem ser sintetizados usando vários métodos, tais como aqueles descritos na: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; e Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981,64(1-2),9-32.
O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifungicidas, agentes isotônicos e retardantes de absorção e os seus semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencionais é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições farmacêuticas é considerado. Os ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.
O termo “agente ativo” é usado para indicar um composto que tem a atividade biológica. Em algumas formas de realização, um “agente ativo” é um composto tendo utilidade terapêutica. Em algumas formas de realização, o composto realça pelo menos um aspecto, função ou atividade do músculo esqueletal, tal como entrada de energia, força do músculo esqueletal, resistência do músculo esqueletal, consumo de oxigênio, eficiência e/ou sensibilidade ao cálcio. Em algumas formas de realização, um agente ativo é um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os termos “paciente” e “indivíduo” referem-se a um animal, tal como um mamífero, pássaro ou peixe. Em algumas formas de realização, o paciente ou indivíduo é um mamífero. Os mamíferos incluem, (por exemplo, camundongos, ratos, cães, gatos, porcos, ovelha, cavalos, vacas e seres humanos. Em algumas formas de realização, o paciente ou indivíduo e um ser humano, por exemplo um ser humano que foi ou será o objetivo do tratamento, observação ou experimento. Os compostos, as composições e os métodos aqui descritos podem ser úteis tanto na terapia de ser humano quanto nas aplicações veterinárias.
Como aqui usado, “músculo esqueletal” inclui o tecido do músculo esqueletal assim como componentes deste, tais como fibras do músculo esqueletal, as miofibrilas que compreendem as fibras do músculo esqueletal, o sarcômero esqueletal que compreende as miofibrilas e os vários componentes do sarcômero esqueletal aqui descritos, que incluem miosina esqueletal, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T e fragmentos e isoformas destes. Em algumas formas de realização, “músculo esqueletal” inclui o tecido do músculo esqueletal rápido assim como componentes deste, tal como fibras de músculo esqueletal rápido, as miofibrilas que compreendem as fibras de músculo esqueletal rápido, o sarcômero esqueletal rápido que compreende as miofibrilas e os vários componentes do sarcômero esqueletal rápido aqui descritos, que incluem miosina esqueletal rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T e fragmentos e isoformas destes. O músculo esqueletal não inclui o músculo cardíaco ou uma combinação de componentes sarcoméricos que ocorre em tal combinação na sua totalidade no músculo cardíaco.
Como aqui usado, o termo “terapêutico” refere-se à capacidade para modular a contratilidade do músculo esqueletal rápido. Como aqui usado, “modulação” (e termos relacionados, tais como “modular”, “modulado”, “modulação”) referem-se a uma mudança na função ou eficácia de um ou mais componentes do sarcômero do músculo esqueletal estável, que incluem miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I e troponina T do músculo esqueletal rápido, que incluem fragmentos e isoformas destes, como uma resposta direta ou indireta à presença de um composto aqui descrito, em relação à atividade do sarcômero esqueletal rápido na ausência do composto. A mudança pode ser um aumento na atividade (potencialização) ou uma diminuição na atividade (inibição) e pode ser devido à interação direta do composto com o sarcoma, ou devido à interação do composto com um ou mais outros fatores que por sua vez afeta o sarcoma ou um ou mais of its componentes. Em algumas formas de realização, modulação é um potencialização da função ou eficiência de um ou mais componentes do sarcômero do músculo esqueletal estável, que incluem miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I e troponina T do músculo esqueletal rápido, que incluem fragmentos e isoformas destes. A modulação pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, por exemplo, através da sensibilização do sarcômero esqueletal rápido para contrair em concentrações de Ca2+ mais baixas. Como aqui usado, “eficiência” ou “eficiência muscular” significa a razão do rendimento de trabalho mecânico para o custo metabólico total.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” refere-se àquela quantidade de um composto aqui descrito e/ou relatado que é suficiente para afetar o tratamento, como aqui definido, quando administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto pode ser uma quantidade suficiente para tratar uma doença responsiva à modulação de músculo esqueletal rápido. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo, por exemplo, do indivíduo e condição de doença que é tratada, do peso e idade do indivíduo, da severidade da condição de doença, do composto particular, do regime de dosagem a ser seguido, cronometragem de administração, da maneira de administração, todos dos quais podem facilmente determinados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser averiguada experimentalmente, por exemplo pela avaliação da concentração sanguínea da entidade química, ou teoricamente, calculando-se a biodisponibilidade.
“Tratamento” (e termos relacionados, tais como “tratamento”, “tratado”, “tratando”) inclui um ou mais de: prevenir uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que os sintomas clínicos da doença ou distúrbio não se desenvolvam); inibir uma doença ou distúrbio; diminuir ou deter o desenvolvimento do sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio; e/ou aliviar uma doença ou distúrbio (isto é, causando o alívio ou regressão dos sintomas clínicos). O termo abrange situações onde a doença ou distúrbio já estão sendo experienciados por um paciente, assim como situações onde a doença ou distúrbio não estão sendo correntemente experienciados mas são esperados surgirem. O termo abrange a redução ou prevenção tanto completa quanto parcial da condição ou distúrbio, e redução completa ou parcial de sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio. Assim, os compostos aqui descritos e/ou relatados podem prevenir uma doença ou distúrbio existentes de piorar, ajudar no controle da doença ou distúrbio, ou reduzir ou eliminar a doença ou distúrbio. Quando usado em uma maneira profilática, os compostos aqui descritos e/ou relatados podem prevenir uma doença ou distúrbio de desenvolver ou diminuir o grau de uma doença ou distúrbio que possam se desenvolver.
Como aqui usado, “débito de força” de um músculo significa trabalho/ e pode ser aumentado em unidades de PoLo/tempo de ciclo com base nas propriedades do músculo. O débito de força pode ser modulado pela mudança, por exemplo, de parâmetros de ativação durante as mudanças de dimensão cíclica, incluindo a cronometragem da ativação (fase de ativação) e o período de ativação (ciclo de trabalho).
“ATPase” refere-se a uma enzima que hidrolisa ATP. ATPases incluem proteínas que compreendem motores moleculares tais como as miosinas.
Como aqui usado, “ligação seletiva” ou “ligar seletivamente” refere-se à ligação preferencial a uma proteína alvo em um tipo de músculo ou fibra muscular como oposto a outros tipos. Por exemplo, um composto seletivamente se liga à troponina C esqueletal rápida se o composto preferencialmente liga troponina C no complexo de troponina de uma fibra ou sarcômero de músculo esqueletal rápido em comparação com a troponina C no complexo de troponina de uma fibra ou sarcômero de músculo lento ou com a troponina C no complexo de troponina de um sarcômero cardíaco.
É fornecido um composto da Fórmula I:
Figure BR112012026950B1_D0005
Figure BR112012026950B1_D0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquila Ci_6, haloalquila C].6, C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, arila C6.i0 e heteroarila de 5 a 10 membros;
R2 é selecionado de cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3_8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, heteroarila de 5 a 10 membros e NRbRc, em que cada um dos grupos cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6.i0 e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes 5 selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)-NRbRc, (CH^NR^, (CH^NR^^R*. (CH2)„NRdC(O)ORa, (CHOn-NR^OJNRhR0, (CH2)„NRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)„NRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)OR“, (CH^NR^fSjNRhR', (CH,)„NRdC(NRe)NRbRc, (CH2)„NRdS(O)R‘, (CH2)nNRdSO2Ra, 10 (CH2)„NRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)„C(O)OR*, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)„C(S)Ra, (CH2)„C(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)„C(NR')NRbRc, (CH2)„SRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (εΗ2)„8Ο2ΝΚΚ alquila Cm, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)narila Cô-io e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_ 6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)narila Cô-io e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquila Ci_6, haloalquila Ci.6, C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, arila C6-io e heteroarila de 5 a 10 membros;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci_6, haloalquila Ci.6,
C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc e SO2Ra;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila Ci.6 e haloalquila Ci_6;
ou altemativamente, R5 e R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Cp6 e haloalquila Ci.6;
R7 é selecionado de cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila Cô-io e heteroarila de 5 a 10 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, OR‘, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbR‘, NR^R', NRdC(O)R“, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)N-RbRc, NRdC(S)R, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NR')NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2R“, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, CfOjNRhR0, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NR')NRbRc, SR“, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbR°, alquila CM, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3. 8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6.io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R;
R8 e R9, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila Ci_6;
X é selecionado de uma ligação, -(CH2)P-, -(CH2)pC(O)(CH2)q, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CH2)pNRd(CH2),-, -(CH2)PC(O)O(CH2)q-, -(CH2)pOC(O)(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-, -(CH2)PC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdSO2(CH2)q-, e -(CH^SChNR^CH,),-;
O 3 ou altemativamente, X, R e R , junto com os átomos de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas, e opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila Ci_6, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7-n e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Rb e Rc, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_6, haloalquila Cj.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io> aralquila C7.n, heteroarila de 5 a 10 membros, C(O)Rg, C(O)OR8, C(O)NR'R' e SO2Rg, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila Ci_6;
Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, OH, alcóxi Ci.6 , alquila Ci.6 e haloalquila C].6;
Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halogênio, CN, ORh, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)NRiRi, NRiRj,
NRdC(O)Rh, NRdC(O)ORh, NRdC(O)NRiRi, NRdC(O)C(O)NRiRj, NRdC(S)Rh, NRdC(S)ORh, NRdC(S)NRiRi, NR^fNR^NR^, NRdS(O)Rh, NRdSO2Rh, NRdSO2NRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)NR’Rj, C(S)Rh, C(S)ORh, CCSjNRR', C(NRc)NRiRi, SRh, S(O)Rh, SO2Rh, SO2NR'RJ, alquila C^, haloalquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6.io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2„6, cicloalquila C3. 8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.11 e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rk;
ou dois substituintes Rf ligados a um único átomo de carbono, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados, formam um grupo selecionado de carbonila, cicloalquila C3.8 e heterocicloalquila de 3 a 8 membros;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci.6, haloalquila Ci.6, fenila, naftila, e aralquila C7.11, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, OH, alcóxi-Cw, alquila Cw e haloalquila Ci.6;
Rh, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila Ci_6, haloalquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6.io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rk;
R1 e Rj, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci.6, haloalquila Ci.6, alquenila Cm, alquinila Cm, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n, heteroarila de 5 a 10 membros, C(O)Rg, e C(O)ORg, em que cada um dos grupos alquila Cm, haloalquila Cj.6, alquenila C2.6, alquinila Cm, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila Cg-io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, OH, alcóxi Cm, alquila Ci_6 e haloalquila Ci.6;
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halogênio, CN, OH, alcóxi Cm, NH2, NH(alquila Cm), N(alquila Cm)2, NHC(O)alquila Cm, NHC(O)aralquila C7_n, NHC(O)Oalquila Cm, NHC(O)Oaralquila C7.n, OC(O)alquila Cm, OC(O)aralquila C7.n, OC(O)Oalquila Cm, OC(O)Oaralquila C7.n, C(O)alquila Cm, C(O)aralquila C7-n, C(O)Oalquila Cm, C(O)Oaralquila C7.n, alquila Cm, haloalquila Cm, alquenila C2.6, e alquinila Cm, em que cada substituinte de alquila Cm, alquenila Cm, alquinila C2.6, e aralquila C7_n é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de OH, alcóxi Cm, NH2, NH(alquila Cm), N(alquila Ci_6)2, NHC(O)alquila Cm, NHC(O)aralquila C7.n, NHC(O)Oalquila Ci-6, e NHC(O)Oaralquila C7.n;
ou dois substituintes Rk ligados a um único átomo de carbono, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonila;
m é 0, 1 ou 2;
n, em cada ocorrência, independentemente é 0, 1 ou 2;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula I, quando m é 1 e R5 e R6 são cada um metila, então R7 não é piperidinila ou morfolino. Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula I, quando m é 1, X é uma ligação e R2 é fenila opcionalmente substituído, então R7 não é piperidinila ou morfolino. Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula I não é 6-(4-clorofenil)-5-metil-N-(2-metil-2(piperidin-l-il)propil)piridazin-3-amina, N-(2-metil-2-(piperidin-l-il)propil)6-fenil-5-propilpiridazin-3-amina ou N-(2-metil-2-morfolinopropil)-6-fenil-5propilpiridazin-3-amina.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula I, m é 0, isto é, um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026950B1_D0007
R3^^Xfí^^N^ ^R7
T ι
R1 R4
Fórmula II em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula I, m é 1, isto é, um composto da Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026950B1_D0008
Fórmula III em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II ou III, um de R5 e R6 é hidrogênio e o outro é alquila Ci.6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um independentemente alquila Ci_6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um metila.
Em algumas formas de realização, os compostos são da Fórmula IV(a) ou IV(b), ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
r2^ \ /
I i
R1 R4
Figure BR112012026950B1_D0009
Fórmula IV(b) em que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula IV(b), R7 não é piperidinila ou morfolinila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II ou III, R5 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci_6 e haloalquila Ci_6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II ou III, R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam cicloalquila C3_6 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci_6 e haloalquila Ci_6·
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, junto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci.6 e haloalquila Ci.6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclobutila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, OR“, OC(O)R“, OC(O)OR“, NK“RC, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Cw e haloalquila Ci_6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclobutila substituído com um substituinte selecionado de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(0)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci-6 e haloalquila Ci_6, em que o substituinte e R7 estão em uma configuração trans com respeito a ao outro no anel de ciclobutila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclobutila substituído com um substituinte selecionado de halogênio, CN, oxo, 0R“, OC(O)R*, OC(O)OR”, NRbRc, C(0)R8, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)R‘, SO2R\ SO2NRbRc, alquila C|.6 e haloalquila C|.6, em que o substituinte e R7 estão em uma configuração cis com respeito um ao outro no anel de ciclobutila.
Em algumas formas de realização, os compostos são da Fórmula V(a) ou V(b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026950B1_D0010
Fórmula V(b) em que Rm e Rn são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila Ci.6, e R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula
V(a) ou V(b), Rm e Rn são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula V(a) ou V(b), Rm e Rn são cada um halogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula 15 V(a) ou V(b), Rm e Rn são cada um flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula V(a) ou V(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e R estão em uma configuração trans com respeito um ao outro no anel de ciclobutila. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e R estão em uma configuração cis com respeito um ao outro no anel de ciclobutila.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula V(a) ou V(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é flúor. Em algumas formas de realização de tais compostos, O flúor e R7 estão em uma configuração trans com respeito um ao outro no anel de ciclobutila. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e R7 estão em uma configuração cis com respeito um ao outro no anel de ciclobutila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila de 3 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)R‘, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Cw e haloalquila Ci-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam aziridina, azetidina, pirrolidina, oxirano, oxetano ou tetraidrofurano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2R“, SO2NRbRc, alquila Ci_6 e haloalquila Ci-6·
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um independentemente alquila Ci_6, ou R5 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C^NR^', S(O)Ra,
SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci.6 e haloalquila Ci.6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um metila, ou R5 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3. 8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros ou heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Cw e haloalquila Ci.6·
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II ou III, R5 e R6 são cada um independentemente alquila Ci^, ou R5 e R6, junto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRe, C(O)Ra, C(O)ORa, CCOjNR^, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci.6 e haloalquila Ci.6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
1, II ou III, R5 e R6 são cada um metila, ou R5 e R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam ciclobutila opcionalmente substituído com 1,
2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci_6 e haloalquila Ci-6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io e heteroarila de 5 a 10 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, OR“, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)Ra, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbRc,
NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Cw, haloalquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io5 aralquila C7.n, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2.g, alquinila C2_6, cicloalquila C3. 8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io> aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, III ou IV(b), quando R5 e R6 são cada um metila, R7 não é piperidinila ou morfolinila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é fenila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)R*, NRdC(O)OR‘, NR^ÍOjNRhR0, NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRt>Rc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO,NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, CfNR^NRT^. SRa, S(O)Ra, SO2R“, SO2NRbRc, alquila Ci_6, haloalquila CM, alquenila C2JS, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7_n, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7_n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização, os compostos são da
Fórmula VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026950B1_D0011
Fórmula VI em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X e m são como 5 aqui definidos.
Em algumas formas de realização, os compostos são da Fórmula VII(a) ou VII(b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026950B1_D0012
Fórmula VII(b) em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, e R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização, os compostos são da
Fórmula VIII(a) ou VIII(b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026950B1_D0013
em que Rm e Rn são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio e alquila Ci.6; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), Rm e Rn são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), Rm e Rn são cada um halogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula
VIII(a) ou VIII(b), Rm e Rn são cada um flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e o anel de 15 fenila estão em uma configuração trans com respeito um ao outro no anel de ciclobutila. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e o anel de fenila estão em uma configuração cis com respeito um ao outro no anel de ciclobutila.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula VIII(a) ou VIII(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é flúor. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e o anel de fenila estão em uma configuração trans com respeito um ao outro no anel de ciclobutila. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e o anel de fenila estão em uma configuração cis com respeito um ao outro no anel de ciclobutila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de fenila, 2-fluorofenila,
3-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 4fluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 2,4-dimetilfenila,
3,4-dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2-(hidroximetil)fenila, 3(hidroximetil)fenila, 4-(hidroximetil)fenila, 2-(amÍnometil)fènila, 3(aminometil)fenila, 4-(aminometil)fenila, 2-fenol, 3-fenol, 4-fenol, 2metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-difluorometoxifenila, 3difluorometoxifenila, 4-difluorometoxifenila, 2-trifluorometoxifenila, 3trifluorometoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4cianofenila, 2-benzamina, 3-benzamida, 4-benzamida, N-metil-2-benzamina, N-metil-3-benzamida, N-metil-4-benzamida, N,N-dimetil-2-benzamina, N,Ndimetil-3-benzamida, e N,N-dimetil-4-benzamida.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NR^', NRdC(O)R*, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbR°, NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NR^NR^NRhR', NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)R, C(O)ORa, C(O)NRkRc, C(S)Ra, C(S)ORa,
C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci.6, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, cicloalquila C3. 8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é piridila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)Ra, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)N-RbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NR^Nlor, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci_6, haloalquila Ci.6> alquenila C2.6, alquinila C2-6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila Cg. 10, aralquila C7_n, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de 2-piridila, 3-piridila e
4-piridila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRK NRdC(O)R*, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc,
NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, alquila Ci.é, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, C3.6 cicloalquila, C3.6 cicloalquenila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heterociclo-alquenila de 3 a 6 membros, fenila, naftila, aralquila C7. n, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci-6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io, aralquila C7.n e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização, os compostos são da Fórmula IX, ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
Figure BR112012026950B1_D0014
Fórmula IX em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X e m são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização, os compostos são da Fórmula X(a) ou X(b), ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
x
Figure BR112012026950B1_D0015
Fórmula X(a)
Figure BR112012026950B1_D0016
Fórmula X(b) em que r é 0, 1, 2, 3 ou 4, e R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf e X são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização, os compostos são das
Fórmulas XI(a) ou XI(b), ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
Figure BR112012026950B1_D0017
Fórmula XI(b) em que Rm e Rn são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila Ci-g; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf e X são 10 como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas XI(a) ou XI(b), Rm e Rn são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
XI(a) ou XI(b), Rm e Rn são cada um halogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas XI(a) ou XI(b), Rm e Rn são cada um flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas XI(a) ou XI(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e o anel de piridila estão em uma configuração trans com respeito um ao outro no anel de ciclobutila. Em algumas formas de realização de tais compostos, o halogênio e o anel de piridila estão em uma configuração cis com respeito um ao outro no anel de ciclobutila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas XI(a) ou XI(b), um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é flúor. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e o anel de piridila estão em uma configuração trans com respeito um ao outro no anel de ciclobutila. Em algumas formas de realização de tais compostos, o flúor e o anel de piridila estão em uma configuração cis com respeito um ao outro no anel de ciclobutila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de pirid-2-ila, 3-fluoropirid-2-ila, 4-fluoro-pirid-2-ila, 5-fluoro-pirid-2-ila, 6-fluoro-pirid-2-ila, 3cloro-pirid-2-ila, 4-cloro-pirid-2-ila, 5-cloro-pirid-2-ila, 6-cloro-pirid-2-ila, 3ciano-pirid-2-ila, 4-ciano-pirid-2-ila, 5-ciano-pirid-2-ila, 6-ciano-pirid-2-ila,
3-metil-pirid-2-ila, 4-metil-pirid-2-ila, 5-metil-pirid-2-ila, 6-metil-pirid-2-ila, 3 -difluorometil-pirid-2-ila, 4-difluorometil-pirid-2-ila, 5 -difluorometil-pirid-
2- ila, 6-difluorometil-pirid-2-ila, 3-trifluorometil-pirid-2-ila, 4-trifluorometilpirid-2-ila, 5-trifluorometil-pirid-2-ila, 6-trifluorometil-pirid-2-ila,
3- hidroximetil-pirid-2-ila, 4-hidroximetil-pirid-2-ila, 5-hidroximetil-pirid-2ila, 6-hidroximetil-pirid-2-ila, 3-aminometil-pirid-2-ila, 4-aminometil-pirid-2ila, 5-aminometil-pirid-2-ila, 6-aminometil-pirid-2-ila, 3-hidróxi-pirid-2-ila,
4-hidróxi-pirid-2-ila, 5-hidróxi-pirid-2-ila, 6-hidróxi-pirid-2-ila, 3-metóxipirid-2-ila, 4-metóxi-pirid-2-ila, 5-metóxi-pirid-2-ila, 6-metóxi-pirid-2-ila,
3- difluorometóxi-pirid-2-ila, 4-difluorometóxi-pirid-2-ila, 5-difluorometóxipirid-2-ila, 6-difluorometóxi-pirid-2-ila, 3 -trifluorometóxi-pirid-2-ila,
4- trifluorometóxi-pirid-2-ila, 5-trifluoro-metóxi-pirid-2-ila, 6-trifluorometóxipirid-2-ila, 3-metiltio-pirid-2-ila, 4-metiltio-pirid-2-ila, 5-metiltio-pirid-2-ila, 6-metiltio-pirid-2-ila, 3 -carboxamida-pirid-2-ila, 4-carboxamida-pirid-2-ila,
5- carboxamida-pirid-2-ila, 6- carboxamida-pirid-2-ila e 3-fluoro-6-metilpirid-2-ila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ou V(b), R7 é selecionado de pirid-3-ila, 2-fluoropirid-3-ila, 4-fluoro-pirid-3-ila, 5-fluoro-pirid-3-ila, 6-fluoro-pirid-3-ila, 2cloro-pirid-3-ila, 4-cloro-pirid-3-ila, 5-cloro-pirid-3-ila, 6-cloro-pirid-3-ila, 2ciano-pirid-3-ila, 4-ciano-pirid-3-ila, 5-ciano-pirid-3-ila, 6-ciano-pirid-3-ila,
2-metil-pirid-3-ila, 4-metil-pirid-3-ila, 5-metil-pirid-3-ila, 6-metil-pirid-3-ila,
2- difluorometil-pirid-3-ila, 4-difluorometil-pirid-3-ila, 5-difluorometil-pirid-
3- ila, 6-difluorometil-pirid-3-ila, 2-trifluorometil-pirid-3-ila, 4-trifluorometilpirid-3-ila, 5-trifluorometil-pirid-3-ila, 6-trifluorometil-pirid-3-ila,
2-hidroximetil-pirid-3-ila, 4-hidroximetil-pirid-3-ila, 5-hidroximetil-pirid-3ila, 6-hidroximetil-pirid-3-ila, 2-aminometil-pirid-3-ila, 4-aminometil-pirid-3ila, 5-aminometil-pirid-3-ila, 6-aminometil-pirid-3-ila, 2-hidróxi-pirid-3-ila,
4- hidróxi-pirid-3-ila, 5-hidróxi-pirid-3-ila, 6-hidróxi-pirid-3-ila, 2-metóxi- pirid-3-ila, 4-metóxi-pirid-3-ila, 5-metóxi-pirid-3-ila, 6-metóxi-pirid-3-ila,
2-difluorometóxi-pirid-3 -ila, 4-difluorometóxi-pirid-3 -ila, 5-difluorometóxipirid-3 -ila, 6-difluorometóxi-pirid-3 -ila, 2-trifluorometóxi-pirid-3 -ila,
4- trifluorometóxi-pirid-3 -ila, 5-trifluoro-metóxi-pirid-3 -ila, 6-trifluorometóxipirid-3-ila, 2-metiltio-pirid-3-ila, 4-metiltio-pirid-3-ila, 5-metiltio-pirid-3-ila,
6- metiltio-pirid-3-ila, 2-carboxamida-pirid-3-ila, 4-carboxamida-pirid-3-ila,
5- carboxamida-pirid-3-ila e 6- carboxamida-pirid-3-ila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas ' I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de uma ligação, -(CH2)P-, (CH2)pC(OXCH2)q-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CHápNR^CH,),-, 5 -(CH2)pC(O)O(CH2)q-, -(CH2)pOC(O)(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-,
-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-, -(CHá^CfON-R^CH,),-,
-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-, e -(CH2)pSO2NRd(CH2)q-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, 10 X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é uma ligação.
Em algumas formas de realização, o composto é da Fórmula XH(a), XH(b), XH(c), ΧΠ(ό), XII(e), XH(f), XH(g), XII(h), XH(i), XD(j), Xü(k), XH(1), XII(m), XII(n) ou XII(o), ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
R1
Figure BR112012026950B1_D0018
Fórmula XII(b)
Figure BR112012026950B1_D0019
Fórmula XII(c)
Figure BR112012026950B1_D0020
Figure BR112012026950B1_D0021
Figure BR112012026950B1_D0022
Fórmula XII(h)
Figure BR112012026950B1_D0023
Fórmula XII(k)
R2
Figure BR112012026950B1_D0024
Fórmula XII(l)
Figure BR112012026950B1_D0025
Fórmula XII(o) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf, Rm, Rn, m e r são como aqui 5 definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula XII(c), R7 não é piperidinila ou morfolinila. Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula XII(c), quando R2 é fenila opcionalmente substituído, então R7 não é piperidinila ou morfolinila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX,
X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -O-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de -CH2O- e -OCH2-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -NRd-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de -CH2NRd- e -NRdCH2-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de -NRdC(O)- e -C(O)NRd-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é selecionado de -CH2NRdC(O)- e -C(O)NRdCH2-.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XH(k), XII(1), XII(m), ΧΠ(η) ou XII(o), R2 é selecionado de cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-io e heteroarila de 5 a 10 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)„OC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)„NRdC(O)Ra, (CH2)„NRdC-(O)ORa, (CH2)„NRdC(O)NRbRc, (CH2)„NRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)„N-RdC(S)Ra, (CH2)„NRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)„NRdC-(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)„NRdSO2Ra, (CH^NR^O^-RhR', (CH2)„C(O)Ra, (CH2)„C(O)ORa, (CH^C^NRhR0, (CH2)„C(S)Ra, (CH2)„C(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila Ci_6, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XH(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, (CH2)„ORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)„OC(O)ORa, (CH^OC^NRX (CH^NRhR0, (CH2)„NRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CJMNRUONRhR0, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)„NRdC(S)ORa, (CH2)„NRdC(S)NRbRc, (CH^NR^ÍNR^NRhR0, (CH2)„NRdS(O)Ra, (CH2)„NRdSO2Ra, (CH2)„NRdSO2NRbR°, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)„C-(O)ORa, (OWXOJNRhR', (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH^C-CSJNRhR0, (CH^CÍNR^NRhR0, (CH2)„SRa, (CH2)„S(O)Ra, (CH2)„SO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila Ci^, haloalquila Cw, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é f opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX,
X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenila substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)„OC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH^OCfOjNRhR', (CH2)nNRbRc, (CH2)nN-RdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)OR*, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC-(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nN-RdC(S)NRbRc, (CH^NR^CNR^NRhR0, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)„N-RdSO2Ra, (CH2)„NRdSO2NRbRc, (CH2)„C(O)Ra, (CH2)nC(O)OR*, (CH2)„C(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)„C(S)ORa, (CH^CfSjNRhR', (CH2)nC(NRc)NRbRc, (CH2)„SRa, (CH2)„S(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)„SO2NRbRc, alquila Cm, haloalquila Cm, alquenila Cm, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é
X· opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R; em que pelo menos um substituinte é ligado na posição meta.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), xn(i), xn(j), XII(k), XII(1), XII(m), XII(n) ou XH(o), R2 é fenil substituído com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)„OC(O)OR·, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH^NRlí.', (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH^NR^OKXO)™^, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(SX)Ra, (CH^NR^CSjNRhR0, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (01,)^8(0^, (CH2)„NRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC-(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC-(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila Cp6, haloalquila Cj.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Cp 6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), ΧΠφ, XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenil substituído com um substituinte selecionado de C(O)OH, C(O)NH2, C(O)Oalquila Ci.6, C(O)NHalquila Ci.6 e C(O)N(alquila Ci_6)2; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, alquila Ci_6 e haloalquila Ci_6·
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XH(h), XH(i), Xn(j), XII(k), XII(l), ΧΠ(ιη); XII(n) ou XII(o), R2 é fenila substituído na posição meta com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)„OC(O)Ra, (CH2)„OC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH^NR^R', (CH2)nN-RdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH^NR^COjNRhR', (CH2)„NRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)„NRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH^NR^CNRWR', (CH2)„NRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila Ci_6, haloalquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenila substituído na posição meta com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc, e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, hidroxila, alcóxi Ci_6, CN, alquila Ci_6 e haloalquila Ci_6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), ΧΠ(ί), XII(j), XII(k), ΧΠ(1), xn(m), ΧΠ(η) ou XII(o), R2 é fenila substituído na posição meta com um substituinte selecionado de C(O)OH, C(O)NH2, C(O)Oalquila Cb6, C(O)NHalquila Cj.6 e C(O)N(alquila Ci_6)2; e com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais opcionalmente substituído selecionados de halogênio, hidroxila, alcóxi Ci_6, CN, alquila Ci_6 e haloalquila Ci.6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g),
XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenila substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é alquila Ci_6 ou heterocicloalquila de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)„OC(O)Ra, (CH2)nOC(O)OR‘, (CHjXOC^NRhR', (CH2)„NRbRc, (CH2)nN-RdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CHOnNR^fOJNRhR', (CH^NR^-fOjCCOjNRhR', (CH2)„NRdC(S)Ra, (CH2)„NRdC(S)ORa; (CH2)„N-RdC(S)NRbRc, (CH^NR^fNRlNR^. (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nN-RdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)„C(O)ORa, (CH^CCOJNRhR0, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)„C(S)NRbRc, (CH^CCNR^NRhR0, (CH2)„SRa, (CH2)„S(O)Ra, (CH2)„SO2R*, (CH2)„SO2NRbRc, alquila C,.6, haloalquila C|.6, alquenila C2^, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)„OC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nN-RdC(O)R*, (CH2)„NRdC(O)ORa, (CH2)„NRdC(O)NRbRc, (CH2)„NRdC-(O)C(O)NRl>Rc, (CH2)„NRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CHáJ^C-^NRhR', (CH2)nNRdC(NR')NRbR°, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)„N-RdSO2Ra, (CH^NR^OzNRhR', (CH2)„C(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH^CíOJNRhR', (CH2)nC(S)Ra, (CHjUWR·, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2XC(NRe)NRbR', (CH2)„SRa, (CH2)„S(O)Ra, (CH2)„SO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila C,.6, haloalquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci. 6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XIIG), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é fenila substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é selecionado de alquila Ci_6, alquila Ci-6-ΟΗ e alquila Ci^-NH2, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)„ORa, (CH2)„OC(O)Ra, (CH2)„OC(O)ORa, (CHAOC^NRhR0, (CH2)„NRbRc, (CH2)nN-RdC(O)Ra, (CH^NR^OPR*, (CH2)„NRdC(O)NRbRc, (CH2)nN-RdSO2Ra, (CH2)„NRdSO2NRbRc, (CH^CÍOR·, (CH2)nC(O)ORa, (CHAQOjNR^, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (ΟΗ2)„8Ο2ΝΚ^', alquila C,.6, haloalquila 0,.6,, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH^OC^NRhR0, (CH2)„NRbRc, (CH2)„NRdC(O)Ra, (CH2)nN-RdC(O)ORa, (CH2)„NRdC(O)NRbR', (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)R*, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)„NRdC(S)NRbRc, (CHjWC/NR^NR^ (CH2)„NRdS(O)R*, (CH2)„NRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)„C(O)Ra, (CH2)„C(O)OR*, (0Η2)η0(0)Ν^, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbR°, (CHOnC-CMRW^ (CH2)„SRa, (CH2)„S(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)„SO2NRbRc, alquila C,.6, haloalquila Ο,.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é f opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XH(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de 3-benzamida, N-metil-3-benzamida, N,N-dimetil-3benzamida, 4-fluoro-3-benzamida, N-metil-4-fluoro-3-benzamida, N,Ndimetil-4-fluoro-3-benzamida, ácido 3-benzóico, metil-3-benzoato, ácido 4fluoro-3-benzóico, e metil-4-fluoro-3-benzoato.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1,2, 3,4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)„OC(O)ORa, (CH,)„OC-(O)NRbRc, (CH^NRhR0, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRe, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbR°, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH^NR^NRhR', (CH2)nNRdC(NRe)NRl'RC, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)„C-(O)R‘, (CH2)„C(OK>Ra, (CH^QCONRhR0, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC-(S)ORa, (CH^CWWÍR', (CH2)„C(NR')NRbRc, (CH2)„SRa, (CH2)„S(O)R‘, (CH2)„SO2Ra, (ΌΗ2)„8Ο2Ι®ν, alquila Cw, haloalquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_ 6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), ΧΠ(η) ou XII(o), R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)„OR·, (CH2)„OC(O)R’, (CH2)„OC(O)ORa, (CH2)„OC(O)NRbRc, (CH2)„NRbR0, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH,)nNRdC(OOR·, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)„NRdC(S)ORa, (-CH2)„NRdC(S)NRbRc, (CH^NR^ÍNRWr0, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)„C-(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)„C(S)Ra, (CH2)„C(S)ORa, (CHAC-fSjNRhR', (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)„S(O)Ra, (CH2)„SO2Ra, (CH2)„SO2NRbRc, alquila Ci.6> haloalquila C|.6, alquenila CM, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfénila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2,3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), Xü(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc; e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)„OC(O)ORa, (CHjJnOCÍOjNRX CCH2)„NRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC-(O)ORa, (CH2)„NRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nN-RdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)„NRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC-(NRe)NRbRc, (CH2)„NRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2N-RbRc, (CH2)„C(O)Ra, (CH2)nC(O)ORs, (CH2)„C<O)NRbRc, (CH2)„C(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRa, (CH2)„C(NRc)NRbRc, (CH2)„SRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)„SO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila Ci* haloalquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_ 6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, f ou 5 substituintes R.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XIl(i), xn(j), XII(k), ΧΠ(1), XII(m), XII(n) ou ΧΠ(ο), R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila e triazila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NRbRc.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XIIÜ), XII(k). ΧΠ(1), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NRbRc.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XB(j), xn(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila e triazila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NH2.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XH(j), XII(k), XII(l), XH(m), ΧΠ(η) ou XII(o), R2 é selecionado de furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NH2.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), xn(j), XII(k), XH(1), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é alquila Cm ou heterocicloalquila de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)„OR\ (CH2)„OC(O)Ra, (CH2)„OC(O)ORa, (CH^OC^NRX (CH2)„NRbRc, (OWIRtíOJR·, (CH2)nNRdC(O)OR·, (CH2)nNRdC(O)C-(O)NRbRc, (CH2)„NRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH^NR^SÍN-RhR', (CH2)„NRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)„NRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)„C(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC-(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC-(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila Ci.6, haloalquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila e triazila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é selecionado de alquila Ci.6, alquila Ci.6-OH e alquila C].6-NH2, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)„ORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)„OC(O)OR“, (CH^OCÍOJNR^, (CH2)„NRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)„NRdC(O)OR·, (CH^NR^COJNRhR', (CH2)„NRdSO2Ra, (CH2)„NRdSO2NRbRc, (CH2)„C(O)Ra, (CH,)„C-(O)ORa, (CH2)„C(O)NRbRb, (CH2)„SRa, (CH2)„S(O)R‘, (CH2)„SO2Ra, (CH2)„SO2NRbRc, alquila Ci^, haloalquila CM, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), xn(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é selecionado de alquila Ci.6, alquila Ci_6-OH e alquila Ci.6-NH2, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)„OC(O)NRbRd, (CH^NRhR', (CH2)„NRdC(O)R*, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CHJnNRt^NRhR', (CH2)„NRdSO2R“, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)„C-(O)ORa, (CH^C^NRhR', (CH^SR*, (CH2)„S(O)R·, (CH2)„SO2R*s (CH2)„SO2NRbRc, alquila Cw, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), xn(h), XII(i), xn(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila e benzoisoxazolila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)„OC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH^NR^, (CH2)„NRdC(O)Ra, (CH2)nN-RdC(O)ORa, (CH2)„NRdC(O)NRbRe, (CHánNR^CO^COfNRhR', (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)„NRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)„NRdC(NRe)NRbRc, (CH2)„NRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)R‘, (CH2)„C(O)ORa, (CHjWXOJNA, (CH2)„C(S)Ra, (CH2)„C(S)ORa, (CH2)„C(S)NRbRc, (CH2)nC-(NR')NRbRc, (CH2)nSRa, (CH^S^R*. (CH2)„SO2Ra, (CH2)„SO2NRbRc, alquila Cus, haloalquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.& (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), xn(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), ΧΠ(η) ou XII(o), R2 é selecionado de lH-indazol-6-ila, lH-indazol-5-ila, lH-indazol-4-ila, 3amino( 1 H-indazol-5-ila), 3 -amino( 1 H-indazol-6-ila), 3 -amino( 1 H-indazol-7ila), l-metil(lH-indazol-6-ila), 3-metil(lH-indazol-6-ila), 3-amino-lmetil(lH-indazol-5-ila), 3-ciano(lH-indazol-5-ila), 3-carboxamida(lHindazol-5-ila), 3-carboxamidine(lH-indazol-5-ila), 3-vinil(lH-indazol-5-ila),
3-etil(lH-indazol-5-ila), 3-acetamida(lH-indazol-5-ila), 3- metilsulfonilamina(lH-indazol-5-ila), 3-metóxi-carboxamida(lH-indazol-5ila), 3-metilamino(lH-indazol-5-ila), 3-dimetilamino(lH-indazol-5-ila), 3etilamino(lH-indazol-5-ila), 3-(2-aminoetil)amino(lH-indazol-5-ila), 3-(2hidroxietil)amino(lH-indazol-5-ila), 3-[(metiletil)amino](lH-indazol-5-ila),
6-benzimidazol-5-ila, 6-(2-metilbenzimidazol-5-ila), 2-aminobenzimidazol-5ila, 2-hidróxi-benzimidazol-5-ila, 2-acetamidabenzimidazol-5-ila, 3aminobenzo[3,4-d]isoxazol-5-ila, 3-aminobenzo[d]isoxazol-6-ila, 3aminobenzo[d]-isoxazol-7-ila, 2-metilbenzoxazol-5-ila e 2-metilbenzoxazol6-ila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R2 é selecionado de heterocicloalquila de 3 a 6 membros e heterocicloalquenila de a 6 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)„OC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)R“, (CH2)nNRdC-(O)ORa, (CH2)„NRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nN-RdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)„NRdC-(NR')NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, ÍCH2)„NRdSO2N-RbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)„C(O)NRbRc, (CH2)„C(S)Ra, (CH2)„C(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CHánCfNRW^ (CH2)„SRa, (CH2)„S(O)R“, (CH2)„SO2Ra, (CH2)„SO2NRbRc, alquila C|.6> haloalquila Cw> alquenila C2ZS, alquinila C^, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(i), XII(k), XII(l), XII(m), XH(n) ou ΧΠ(ο), R2 é selecionado de aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)„OC(O)NRbRc, (CH2)„NRbRc, (CH2)„NRdC(O)Ra, (CH2)nN-RdC-(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nN-RdC(S)Ra, (CH2)„NRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CHOnNRVCNR')!^^, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2),lNRdSO2N-RbRc, (CH2)„C(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbR°, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH^CfSJNRhR', (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila Ομ6, haloalquila Ομ6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, (CH2)ncicloalquila C3.8, (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila e (CH2)nheteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3,4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), R2 é NRbRc, em que Rb e Rc são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), R2 é NRbRc, em que um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquila Ci_6 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -C(O)- e R2 é NRbRc, em que Rb e Rc são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -C(O)- e R2 é NRbRc, em que um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquila Ομ6 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -(CH2)P- e R2 é NRbRc, em que Rb e Rc são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ou XI(b), X é -(CH2)P- e R2 é NRbRc, em que um de Rb e Rc é hidrogênio e o outro é alquila Ci_6 opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R.
Em algumas formas de realização, X, R2 e R3, juntos com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas, e opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização, o composto é da Fórmula
XIII, ou um sal destes farmaceuticamente aceitável:
Figure BR112012026950B1_D0026
Fórmula XIII em que A é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas; t é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf e m são como aqui definidos.
Em algumas formas de realização dos compostos da Fórmula XIII, o anel A junto com o anel de piridazina ao qual o mesmo está ligado formam um grupo selecionado de cinolina, pirido[2,3-c]piridazina, pirido[3,4c]piridazina, pirido[4,3-c]piridazina, pirido[3,2-c]piridazina, 5,6,7,8tetraidrocinolina, 5,6,7,8-tetraidropirido[2,3-c]piridazina, 5,6,7,8tetraidropirido [3,4-c]piridazina, 5,6,7,8-tetraidro-pirido [4,3 -c]piridazina,
5,6,7,8-tetraidropirido[3,2-c]piridazina, tieno-[2,3-c]piridazina, tiazol[5,4c]piridazina, 7H-pirrol[2,3-c]piridazina, 7H-imidazo[4,5-c]piridazina, tieno[3,2-c]piridazina, tiazol[4,5-c]-piridazina, 5H-pirrol[3,2-c]piridazina, 5H-imidazo[4,5-c]piridazina, lH-pirazol[4,3-c]piridazina, lH-pirazol[3,4c]piridazina, 3H-[l,2,3]triazol[4,5-c]piridazina, 6,7-diidro-5H-pirrol[2,3c]piridazina, 6,7-diidro-5H-pirrol[3,4-c]piridazina, 6,7-diidro-5H-pirrol[3,2c]-piridazina e 6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), ΧΠ(1), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquila Ci_6, haloalquila Ci_6, C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, arila C6-io e heteroarila de 5 a 10 membros.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquila Ci_6, haloalquila Ci_6, hidroxila, alcóxi Ci.6} NH2, NHalquila Cw, e N(alquila Ci.6)2.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), xn(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, CF3 e metila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g),
XII(h), XII(i), XII(j), xil(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ou XIII, R1 é hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou ΧΠ(ο), R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquila Ci.6, haloalquila Ci.6> C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, arila C6.i0 e heteroarila de 5 a 10 membros.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII®, XII(k), XII(l), XII(m), ΧΠ(η) ou XII(o), R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, alquila Ci_6, haloalquila Ci_6, hidroxila, alcóxi Ci_6, NH2, NHalquila Cw, e N(alquila Ci_6)2.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), ΧΠ(ί), XII®, XII(k), XII(1), XII(m), XII(n) ou XII(o), R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, CF3 e metila.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, Π, ΠΙ, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), Vn(b). Vni(a), VlII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XH(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), ΧΠ(η) ou XII(o), R3 é hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XH(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R1 e R3 são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), 5 XII(h), XII(i), XII®, XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R4 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci.6, haloalquila Ci_6, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc e SO2Ra.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, 10 X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g),
XII(h), XII(i), XII®, XII(k), XII(1), XII(m), ΧΠ(η) ou ΧΠ(ο), R4 é hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, 15 X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g),
XII(h), XII(i), XII®, XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ou XII(o), R1, R3 e R4 são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII(b), IX, X(b), XI(b), XII(a), XII(c), XII(e), 20 XII(f), XII(h), XII(j), XII(k), XII(m), XII(o) ou XIII, R8 e R9, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio e alquila Ci_6.
Em algumas formas de realização dos compostos das Fórmulas
I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII(b), IX, X(b), XI(b), XII(a), XII(c), XII(e), 25 XII(f), XII(h), XIIG), XII(k), XII(m), XII(o) ou XIII, R8 e R9, em cada ocorrência, são cada um hidrogênio.
Em algumas formas de realização, o composto é selecionado dos compostos na Tabela 2, ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) modulam a contratilidade do sarcômero esqueletal. Especificamente, os compostos modulam o complexo de troponina do sarcômero do músculo esqueletal rápido através de um ou mais de miosina esqueletal rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, e troponina 5 T, e fragmentos e isoformas destes. Como usado neste contexto, “modular” significa aumentar ou diminuir a atividade. Em alguns casos, os compostos aqui descritos e/ou relatados potenciam (isto é, aumentam a atividade) de um ou mais de miosina esqueletal rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, e troponina T, e fragmentos e isoformas destes. Em outros casos, 10 os compostos aqui descritos e/ou relatados inibem (isto é, diminuem a atividade) de um ou mais de miosina esqueletal rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, e troponina T, e fragmentos e isoformas destes.
Nos cenários tanto pré-clínico quanto clínico, os ativadores do complexo de troponina esqueletal rápida foi mostrado amplificar a resposta de 15 músculo esqueletal rápido para a estimulação de nervo, resultando em um aumento no desenvolvimento da força muscular na ativação de músculo submáxima (ver, por exemplo, Russell et al., “The Fast Skeletal Troponine Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force in vitro and in situ”, - , 2009 Experimental Biology Conference, New Orleans, LA, Abril de 2009).
γ 20 Os ativadores do complexo de troponina esqueletal rápida mostraram aumentar a sensibilidade das fibras musculares esqueletais com pele ao cálcio, e no músculo vivo à frequência de estimulação, cada um dos quais resulta em um aumento no desenvolvimento da força muscular na ativação muscular submáxima. Tais ativadores também mostraram reduzir a fadiga muscular 25 e/ou aumentar o tempo global para a fadiga em condições de oxigênio normal e baixo (ver, por exemplo, Russell et al., “The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ”, 5a Cachexia Conference, Barcelona, Espanha, Dezembro de 2009; Hinken et al., “The Fast Skeletal Troponine
Ί3
Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in a in situ Model of Vascular Insufficiency”, Society for Vascular Medicine’s 2010 Annual Meeting: 21 st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, Abril de 2010). O aumento na força muscular em resposta à entrada de nervo também foi 5 demonstrada em voluntários humanos saudáveis (ver, por exemplo, Hansen et al., “CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle, Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects”, Society for Neuroscience 40th Annual Meeting: Neuroscience 2010, Novembro de 2010). O trabalho em modelos 10 pré-clínicos adicionais da função muscular sugere que os ativadores do complexo de troponina esqueletal rápida também causam um aumento na força e/ou resistência musculares. Estas propriedades farmacológicas sugerem que este mecanismo de ação teria aplicação em condições, por exemplo, onde a função neuromuscular é prejudicada.
São fornecidos métodos para realçar a eficiência de músculo esqueletal rápido em um paciente em necessidade destes, que compreendem administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto ou composição aqui descritos e/ou relatados que seletivamente se liga ao t complexo da troponina de fibra de músculo esqueletal rápido ou sarcômero. 20 Em algumas formas de realização, o composto aqui descrito e/ou relatado ativa as fibras do músculo esqueletal rápido ou sarcômeros. Em algumas formas de realização, a administração de um composto aqui descrito e/ou relatado resulta em um aumento no débito de força do músculo esqueletal rápido. Em algumas formas de realização, a administração de um composto 25 aqui descrito e/ou relatado resulta na sensibilidade aumentada das fibras do músculo esqueletal rápido ou sarcômeros ao íon cálcio, quando comparada com as fibras do músculo esqueletal rápido ou sarcômeros não tratados com o composto. Em algumas formas de realização, a administração de um composto aqui descrito e/ou relatado resulta em uma concentração mais baixa de íons cálcio fazendo com que a miosina do músculo esqueletal rápido se ligue à actina. Em algumas formas de realização, a administração de um composto aqui descrito e/ou relatado resulta nas fibras de músculo esqueletal rápido gerando força a um grau maior nos níveis submáximos de ativação muscular.
Também é fornecido um método para sensibilizar uma fibra de músculo esqueletal rápido a produzir força em resposta a uma concentração mais baixa de íon cálcio, que compreende contatar a fibra de músculo esqueletal rápido com um composto ou composição aqui descritos e/ou relatados que seletivamente se liga aos complexos de troponina no sarcômero do músculo esqueletal rápido. Em algumas formas de realização, contatar a fibra de músculo esqueletal rápido com o composto resulta na ativação da fibra de músculo esqueletal rápido em uma concentração de íon cálcio mais baixa do que em uma fibra de músculo esqueletal rápido não tratada. Em algumas formas de realização, contatar a fibra de músculo esqueletal rápido com o composto resulta na produção de força aumentada em uma concentração de íon cálcio mais baixa em comparação com uma fibra de músculo esqueletal rápido não tratada.
Também é fornecido um método para aumentar o tempo para a fadiga do músculo esqueletal rápido em um paciente em necessidade deste, que compreende contatar as fibras de músculo esqueletal rápido com um composto ou composição aqui descritos e/ou relatados que seletivamente se liga aos complexos de troponina das fibras de músculo esqueletal rápido. Em algumas formas de realização, o composto liga-se para formar complexos de ligando-troponina-íon cálcio que ativa as fibras de músculo esqueletal rápido. Em algumas formas de realização, a formação dos complexos e/ou ativação das fibras de músculo esqueletal rápido resulta em força realçada e/ou tempo aumentado para a fadiga quando comparada com as fibras de músculo esqueletal rápido não tratadas contatadas com uma concentração de íon cálcio similar.
Os compostos e as composições farmacêuticas aqui descritos(as) e/ou relatados(as) são capazes de modular a contratilidade do sarcômero esqueletal rápido in vivo, e podem ter aplicação tanto em doença humana quanto animal. A modulação seria desejável em várias condições ou doenças, incluindo, mas não limitado a, 1) distúrbios neuromusculares, tais como Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS), Atrofia Muscular Espinhal (SMA), neuropatias periféricas e miastenia grave; 2) distúrbios de músculo voluntário, incluindo distrofias musculares, miopatias e condições de enfraquecimento muscular, tal como sarcopenia e síndromes de caquexia (por exemplo, síndromes de caquexia causadas por doenças tais como câncer, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e doença renal crônica/diálise), e déficits relacionados com a reabilitação, tais como aqueles associados com a recuperação de cirurgia (por exemplo fraqueza muscular pós-cirúrgica) repouso em leito prolongado ou reabilitação de acidente vascular cerebral; 3) distúrbios do sistema nervoso central (CNS) em que a fraqueza muscular, atrofia e fadiga são sintomas proeminentes, tais como esclerose múltipla, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral e lesão da medula espinhal; e 4) sintomas musculares que derivam de distúrbios sistêmicos, incluindo Doença Vascular Periférica (PVD) ou Doença Arterial Periférica (PAD) (por exemplo, claudicação), síndrome metabólica, síndrome da fadiga crônica, obesidade e debilidade devido ao envelhecimento.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar doenças neuromusculares, isto é, doenças que afetam qualquer parte da unidade nervo-músculo. As doenças neuromusculares incluem, por exemplo: 1) doenças da unidade motora, incluindo mas não limitado à Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) incluindo as variantes de esclerose bulbar e lateral primária (PLS); atrofia muscular da coluna vertebral tipos 1 a 4; síndrome de Kennedy; síndrome após pólio;
neuropatias motoras incluindo, por exemplo, polineuropatia de doença crítica; neuropatia motora multifocal com blocos de condução; doença de CharcotMarie-Tooth e outras neuropatias motoras e sensoriais hereditárias; e Síndrome de Guillain-Barre, 2) distúrbios da junção neuromuscular, incluindo miastenia grave, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, e bloqueio neuromuscular prolongado devido às drogas ou toxinas; e 3) neuropatias periféricas, tais como polirradiculoneuropatia desmielinante inflamatória aguda, neuropatia diabética, polirradiculoneuropatia desmielinante inflamatória crônica, lesões de nervo periférico traumático, neuropatia de Hanseníase, neuropatia vasculítica, dermatomiosite/polimiosite e neuropatia da Ataxia de Friedreich.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar distúrbios de músculo voluntário. Os distúrbios de músculo voluntário incluem 1) distrofias musculares (incluindo, por exemplo, Duchenne, Becker, das Cinturas dos Membros, Facioescapulohumeral, cintura do membro, Emery-Dreyfus, oculofaríngeo e distrofias musculares congênitas); e 2) miopatias, tais como miopatia nemalina, doença do núcleo central, miopatias congênitas, miopatias mitocondriais, miopatia aguda; miopatias inflamatórias (tais como dermatomiosite/polimiosite e miosite de corpo de inclusão), miopatias endócrinas (tais como aquelas associadas com hiper- ou hipotireoidismo), síndrome ou doença de Cushing ou de Addison e distúrbios da glândula pituitária, miopatias metabólicas (tais como doenças da armazenagem de glicose, por exemplo, doença de McArdle, doença de Pompe, etc), miopatia induzida por droga (estatinas, drogas antiretrovirais, miopatia de esteróide) doença pulmonar restritiva, sarcoidose, Síndrome de Schwartz-Jampel, atrofias musculares focais, e miopatias distais.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar ou Esclerose Lateral
Amiotrófica (ALS). ALS é uma doença que no geral surge tarde na vida (Idade 50+) e tem uma progressão rápida de fraqueza de membro inicial até a paralisia e morte. A espectativa de vida comum depois do diagnóstico é de 3 a 5 anos. A causa da doença para a maioria dos pacientes com ALS é desconhecida (chamada de forma espontânea) enquanto que uma pequena proporção de pacientes têm uma forma herdada (familiar) da doença. A condição causa a morte progressiva de neurônios motores através de causas que não são claras. As unidades motoras sobreviventes tentam compensar as que morrem pela inervação de mais fibras (chamado de brotamento) mas isto pode apenas parcialmente corrigir a função muscular, visto que os músculos são subsequentemente mais propensos aos problemas de coordenação e fadiga. Eventualmente, os neurônios sobreviventes morrem, resultando em paralisia completa do músculo afetado. A doença é habitualmente fatal através da perda eventual da inervação para o diafragma, resultando em insuficiência respiratória. As opções de tratamento corrente para ALS são limitadas.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar a atrofia muscular da coluna vertebral (SMA). SMA é um distúrbio genético que surge através da mutação de uma proteína, SMN1, que parece ser requerida para a sobrevivência e saúde dos neurônios motores. A doença é mais comum em crianças visto que a maioria dos pacientes apenas sobrevivem até 11 a 12 anos de idade. Não existe correntemente nenhum tratamento disponível para SMA.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar miastenia grave. A miastenia grave é uma doença neuromuscular autoimune crônica em que o corpo produz anticorpos que bloqueiam, alteram, ou destroem as proteínas envolvidas na sinalização na junção neuromuscular, impedindo assim a contração músculo de ocorrer. Estas proteínas incluem o receptor da acetilcolina nicotínico (AChR) ou, menos frequentemente, uma tirosina cinase específica de músculo (MuSK) envolvida no agrupamento de AChR (ver, por exemplo, Drachman, N. Eng. J. of Med., 330: 1797-1810, 1994). A doença é caracterizada pelos graus variáveis de fraqueza dos músculos esqueletais (voluntários) do corpo. A característica da miastenia grave é a fraqueza muscular que aumenta durante períodos de atividade e melhora depois de períodos de repouso. Embora a miastenia grave possa afetar qualquer músculo voluntário, certos músculos, tais como aqueles que controlam o movimento do olho e pálpebras, expressão facial, mastigação, fala, e deglutição são frequentemente, mas nem sempre, envolvidos no distúrbio. Os músculos que controlam a respiração e movimentos do pescoço e membros também podem ser afetados. Na maioria dos casos, o primeiro sintoma notável é a fraqueza dos músculos do olho. Em outros, a dificuldade em deglutir e fala arrastada podem ser os primeiros sinais. O grau de fraqueza muscular envolvido na miastenia grave varia enormemente entre os pacientes, variando de uma forma localizada, limitada aos músculos oculares (miastenia ocular), até uma forma severa ou generalizada em que muitos músculos - algumas vezes incluindo aqueles que controlam a respiração - são afetados. Os sintomas, que variam no tipo e severidade, podem incluir uma inclinação de uma ou ambas as pálpebras (ptose), visão borrada ou dupla (diplopia) devido à fraqueza dos músculos que controlam os movimentos dos olhos, passo instável ou bamboleante, fraqueza nos braços, mãos, dedos, pernas, e pescoço, uma mudança na expressão facial, dificuldade na deglutição e encurtamento da respiração, e fala prejudicada (disartria). A fraqueza generalizada se desenvolve em aproximadamente 85 % dos pacientes.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar a sarcopenia, por exemplo, sarcopenia associada com o envelhecimento ou doença (por exemplo infecção pelo HIV). A sarcopenia é caracterizada por uma perda de massa, qualidade, e força do músculo esqueletal. Clinicamente, um declínio na massa de tecido do músculo esqueletal (atrofia muscular) contribui para a fragilidade em indivíduos mais velhos. Nos homens, a massa muscular declina em um terço entre as idades de 50 e 80. Nos adultos mais velhos, a hospitalização prolongada pode resultar em mais atrofia por desuso levando a uma perda potencial da capacidade para viver independente e a uma cascata de declínio físico. Além disso, o processo de envelhecimento físico profundamente afeta a composição corporal, incluindo reduções significantes na massa corporal magra e aumento na adiposidade central. As mudanças na adiposidade global e distribuição de gordura parecem ser fatores importantes em muitas doenças relacionadas com a idade comuns tais como hipertensão, intolerância à glicose e diabete, dislipidemia, e doença cardiovascular aterosclerótica. Além disso, é possível que a diminuição associada com a idade na massa muscular, e subsequentemente na força e resistência, possa ser um determinante crítico para a perda funcional, dependência e incapacidade. A fraqueza muscular também é um fator maior que predispõem os idosos às quedas e à morbidez e mortalidade resultante.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar a caquexia. A caquexia é um estado frequentemente associado com o câncer ou outras doenças ou condições sérias, (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca, doença renal crônica, diálise renal), que são caracterizados pela perda de peso progressiva, atrofia muscular e fadiga, devido à deleção de tecido adiposo e músculo esqueletal.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar distrofias musculares. A distrofia muscular pode ser caracterizada pela fraqueza, destruição e regeneração musculares progressivas das fibras musculares, e eventual reposição das fibras musculares pelo tecido conectivo fibroso e graxo.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar fraqueza muscular póscirúrgica, que é uma redução na força de um ou mais músculos a seguir de procedimento cirúrgico. A fraqueza pode ser generalizada (isto é fraqueza corporal total) ou localizada a uma área, lado do corpo, membro ou músculo específicos.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar fraqueza muscular póstraumática, que é uma redução na força de um ou mais músculos a seguir de um episódio traumático (por exemplo lesão corporal). A fraqueza pode ser generalizada (isto é fraqueza corporal total) ou localizada a uma área, lado do corpo, membro ou músculo específicos.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar fraqueza muscular e fadiga produzidos pela doença vascular periférica (PVD) ou doença arterial periférica (PAD). A doença vascular periférica é uma doença ou distúrbio do sistema circulatório fora do cérebro e coração. A doença arterial periférica (PAD), também conhecida como doença oclusiva da artéria periférica (PAOD), é uma forma de PVD em que existe bloqueio parcial ou total de uma artéria, usualmente uma que leva a uma perna ou braço. A PVD e/ou PAD podem resultar, por exemplo, de aterosclerose, processos inflamatórios que levam à estenose, formação de êmbolo/trombo, ou dano aos vasos sanguíneos devido à doença (por exemplo, diabete), infecção ou lesão. PVD e/ou PAD podem causar isquemia aguda ou crônica, tipicamente das pernas. Os sintomas de PVD e/ou PAD incluem dor, fraqueza, entorpecimento, ou câimbras nos músculos devido ao fluxo sanguíneo diminuído (claudicação), dor muscular, dor contínua, câimbra, entorpecimento ou fadiga que ocorrem durante exercício e são aliviados por um período curto de repouso (claudicação intermitente), dor durante o repouso (dor no repouso) e perda de tecido biológico (gangrena). Os sintomas de PVD e/ou PAD frequentemente ocorrem nos músculos da panturrilha, mas os sintomas também podem ser observados em outros músculos tais como da coxa ou quadril. Os fatores de risco para PVD e/ou PAD incluem idade, obesidade, estilo de vida sedentário, ato de fumar, diabete, pressão sanguínea alta, e colesterol alto (isto é, LDL alto, e/ou triglicerídeos alto e/ou HDL baixo). As pessoas que têm doença cardíaca coronária ou uma história de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral no geral também têm uma frequência aumentada de ter PVD e/ou PAD. Ativadores do complexo da troponina esqueletal rápida foram mostrados reduzir a fadiga muscular e/ou aumentar o tempo global para a fadiga em modelos in vitro e in situ de insuficiência vascular (ver, por exemplo, Russell et al., “The Fast Skeletal Troponine Activator, CK2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ”, 5th Cachexia Conference, Barcelona, Espanha, Dezembro de 2009; Hinken et al., “The Fast Skeletal Troponine Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in a in situ Model of Vascular Insufficiency”, Society for Vascular Medicine’s 2010 Annual Meeting: 21 st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, Abril de 2010).
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar sintomas de fragilidade, por exemplo, fragilidade associada com o envelhecimento. A fragilidade é caracterizada por um ou mais de perda de peso não intencional, fraqueza muscular, velocidade de caminhar lenta, exaustão, e atividade física baixa.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar fraqueza muscular e/ou fadiga devido à síndrome do enfraquecimento, que é uma condição caracterizada pela perda de peso involuntária associada com a febre crônica e diarréia. Em alguns casos, pacientes com a síndrome do enfraquecimento perdem 10 % de peso corporal de linha de base dentro de um mês.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser usados(as) para tratar doenças e condições musculares causadas pelas anormalidades estruturais e/ou funcionais do tecido muscular esqueletal, incluindo distrofias musculares, distrofias 5 musculares congênitas, miopatias congênitas, miopatias distais, outras miopatias (por exemplo, miofibrilar, corpo de inclusão), síndromes miotônicas, doenças musculares de canal iônico, hipertermias malignas, miopatias metabólicas, síndromes miastênicas congênitas, sarcopenia, atrofia muscular e caquexia.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) também podem ser usados para tratar doenças e condições causadas pela disfunção muscular que se origina da disfunção ou transmissão neuronais, incluindo Esclerose Lateral Amiotrófica, atrofias musculares espinhais, ataxias hereditárias, neuropatias motoras e sensoriais hereditárias, 15 paraplegias hereditárias, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, lesões cerebrais com déficits motores, lesões da medula espinhal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson com déficits motores, miastenia grave e síndrome de Lambert-Eaton.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou 20 relatados(as) também pode ser usado para tratar doenças e condições causadas pela disfunção do CNS, medula espinhal ou muscular que se originam da desregulagem endócrina e/ou metabólica, incluindo claudicação secundária à doença arterial periférica, hipotireoidismo, hiper- ou hipo-paratireoidismo, diabete, disfunção adrenal, disfunção pituitária e desequilíbrios de ácido/base.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outras terapias e/ou agentes terapêuticos úteis no tratamento dos distúrbios anteriormente mencionados.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser combinados com uma ou mais outras terapias para tratar ALS. Os exemplos de terapias adequadas incluem riluzol, baclofen, diazepam, triexifenidila e amitriptilina. Em algumas formas de realização, os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) são 5 combinados com riluzol para tratar um indivíduo que sofre de ALS.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser combinados com uma ou mais outras terapias para tratar a miastenia grave. Os exemplos de terapias adequadas incluem a administração de agentes anticolinesterase (por exemplo, neostigmina, 10 piridostigmina), que ajudam a melhorar a transmissão neuromuscular e aumentam a força muscular; a administração de drogas imunossupressoras (por exemplo, prednisona, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetila) que melhoram a força muscular pela supressão da produção de anticorpos anormais; timectomia (isto é, a remoção cirúrgica da glândula do timo, que 15 frequentemente é anormal em pacientes com miastenia grave); plasmaferese;
e globulina intravenosa imune.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) podem ser combinados com uma ou mais outras terapias para tratar PVD ou PAD (por exemplo, claudicação). O tratamento de PVD e PAD 20 é no geral direcionado a aumentar o fluxo de sangue arterial, tal como pela cessação do ato de fumar, controle da pressão sanguínea, controle da diabete, e exercícios. O tratamento também pode incluir medicação, tal como remédios para ajudar a melhorar a distância do caminhar (por exemplo, cilostazol, pentoxifilina), agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina, 25 ticlopidina, clopidogrel), anticoagulantes (por exemplo, heparina, heparina de peso molecular baixo, varfarina, enoxaparina), trombolíticos, agentes antiipertensivo (por exemplo, diuréticos, inibidores de ACE, bloqueadores do canal de cálcio, bloqueadores beta, antagonistas do receptor da angiotensina II), e agentes que diminuem o colesterol (por exemplo, estatinas). Em alguns pacientes, a angioplastia, colocação de stent, ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de desvio ou cirurgia para remover uma placa aterosclerótica) podem ser necessárias.
Os agentes terapêuticos adequados incluem, por exemplo, agentes antiobesidade, agentes antissarcopenia, agentes antissíndrome de enfraquecimento, agentes antifragilidade, agentes anticaquexia, agentes antiespasmo muscular, agentes contra a fraqueza muscular pós-cirúrgica e pós-traumática, e agentes antidoença neuromuscular.
Os agentes terapêuticos adicionais adequados incluem, por exemplo: orlistat, sibramina, dietilpropion, fentermina, benzafetamina, fendimetrazina, estrogênio, estradiol, levonorgestrel, noretindrona acetato, valerato de estradiol, etinil estradiol, norgestimato, estrogênios conjugados, estrogênios esterificados, acetato de medroxiprogesterona, testosterona, fator de crescimento derivado de insulina, hormônio do crescimento humano, riluzol, canabidiol, prednisona, albuterol, drogas antiinflamatórias não esteroidais, e toxina botulínica.
Outros agentes terapêuticos adequados incluem TRH, dietilestilbesterol, teofilina, encefalinas, prostaglandinas da série E, os compostos descritos na Patente US N° 3.239.345 (por exemplo, zeranol), os compostos descritos na Patente US N° 4.036.979 (por exemplo, sulbenox), os peptídeos descritos na Patente US N° 4.411.890, secretagogos do hormônio do crescimento tais como GHRP-6, GHRP-1 (descritos na Patente US N° 4.411.890 e publicações WO 89/07110 e WO 89/07111), GHRP-2 (descrito na WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) e B-HT920, fator de liberação do hormônio do crescimento e seus análogos, hormônio do crescimento e seus análogos e somatomedinas incluindo IGF-1 e IGF-2, agonistas alfa-adrenérgicos, tais como clonidina ou agonistas de serotonina 5-HTD, tais como sumatriptan, agentes que inibem a somatostatina ou a sua liberação, tal como fisostigmina, piridostigmina, hormônio da paratireóide, PTH(l-34), e bisfosfonatos, tais como MK-217 (alendronato).
Ainda outros agentes terapêuticos adequados incluem estrogênio, testosterona, moduladores do receptor de estrogênio seletivos, tais como tamoxifeno ou raloxifeno, outros moduladores do receptor de androgênio, tais como aqueles descritos em Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) e Harnann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999), e agonistas do receptor de progesterona (“PRA”), tais como levonorgestrel, acetato de medróxi-progesterona (MPA).
Outros agentes terapêuticos adequados incluem agentes anabólicos, tais como moduladores do receptor de androgênio seletivo (SARMs); antagonistas do caminho do receptor de activina, tais como anticorpos antimiostatina ou iscas do receptor de activina solúveis, incluindo ACE-031 (Acceleron Pharmaceuticals, um antagonista tipo IIB do receptor de activina solúvel), MYO-027/PFE-3446879 (Wyet/Pfizer, um inibidor da miostatina de anticorpo), AMG-745 (Amgen, um inibidor da miostatina de pepticorpo), e um receptor de isca de ActRIIB (yer Zhou et al., Cell, 142, 531-543, 20 de agosto de 2010); e esteroides anabólicos.
Ainda outros agentes terapêuticos adequados incluem inibidores de aP2, tais como aqueles descritos na Patente US N° 6.548.529, antagonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR delta, agonistas adrenérgicos beta 3, tais como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer), outros agonistas beta 3 como descrito nas Patentes US N°s. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, um inibidor da lipase, tal como orlistat ou ATL-962 (Alizyme), um inibidor da recaptação de serotonina (e dopamina), tal como sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axoquina (Regeneron), uma droga do receptor beta da tireóide, tal como um ligando do receptor de tireóide como descrito na WO 97/21993, WO 99/00353, e GB98/284425, e agentes anoréticos, tais como dexanfetamina, fentennina, fenilpropanolamina ou mazindol.
Ainda outros agentes terapêuticos adequados incluem terapias contra o HIV e AIDS, tais como sulfato de indinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, ritonavir, lamivudina, zidovudina, combinações de lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, e acetato de megestrol.
Ainda outros agentes terapêuticos adequados incluem agentes antireabsorptivo, terapias de reposição hormonal, análogos da vitamina D, cálcio elementar e suplementos de cálcio, inibidores da catepsina K, inibidores de MMP, antagonistas do receptor de vitronectina, antagonistas de Src SH2, inibidores da ΐΤ-ATPase vacuolar, ipriflavona, fluoreto, Tibo lone, pro estanóides, inibidores da 17-beta hidroxiesteróides desidrogenase e inibidores da Src cinase.
Os agentes terapêuticos acima, quando utilizados em combinação com os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as), podem ser usado, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians’ Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
Os compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) são administrados em uma dosagem terapeuticamente eficaz, por exemplo, uma dosagem suficiente para fornecer tratamento para o estado de doença. Embora os níveis de dosagem humana tenham ainda que ser otimizadas para as entidades químicas aqui descritas, no geral, uma faixa de dose diária de cerca de 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal; em algumas formas de realização, de cerca de 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal, e em algumas formas de realização, de cerca de 0,15 a 1,0 mg/kg de peso corporal. Assim, para a administração a uma pessoa de 70 kg, em algumas formas de realização, a faixa de dosagem seria de cerca de 3,5 a 7000 mg por dia; em algumas formas de realização, de cerca de 7,0 a 700,0 mg por dia, e em algumas formas de realização, de cerca de 10,0 a 100,0 mg por dia. A quantidade da entidade química administrada será dependente, por exemplo, do indivíduo e estado de doença que são tratados, da severidade da aflição, da maneira e programa de administração e do julgamento do médico prescrevente. Por exemplo, uma faixa de dosagem exemplar para a administração oral é de cerca de 70 mg a cerca de 700 mg por dia, e uma dosagem de administração intravenosa exemplar é de cerca de 70 mg a cerca de 700 mg por dia, cada uma dependendo das farmacocinéticas do composto.
A administração dos compostos e as composições aqui descritos(as) e/ou relatados(as) pode ser via qualquer modo aceito de administração para os agentes terapêuticos incluindo, mas não limitado à administração, oral, sublingual, subcutâneo, parenteral, intravenoso, intranasal, tópico, transdérmico, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal, ou intraocular. Em algumas formas de realização, o composto ou a composição é administrado(a) oral ou intravenosamente. Em algumas formas de realização, o composto ou a composição aqui descrito(a) e/ou relatado(a) é administrado(a) oralmente.
As composições farmaceuticamente aceitáveis incluem as formas de dosagem sólidas, semissólidas, líquidas e aerossol, tais como as formas de tablete, cápsula, pó, líquido, suspensão, supositório e aerossol. Os compostos aqui descritos e/ou relatados também podem ser administrados em formas de liberação prolongada ou controlada (por exemplo, as formas de pílula de liberação controlada/prolongada, injeção de depósito, bomba osmótica, ou emplastro transdérmico (incluindo eletrotransporte)) por tempo prolongado, e/ou administração pulsada em uma taxa pré-determinada. Em algumas formas de realização, as composições são fornecidas nas formas de dosagem unitária adequadas para a administração única de uma dose precisa.
Os compostos aqui descritos e/ou relatados podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes farmacêuticos convencionais (por exemplo, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, croscarmelose sódica, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio). Se desejado, a composição farmacêutica também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes de tamponamento de pH e os semelhantes (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina). No geral, dependendo do modo pretendido de administração, a composição farmacêutica conterá de cerca de 0,005 % a 95 %, ou de cerca de 0,5 % a 50 %, em peso de um composto aqui descrito e/ou descrito. Os métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou estarão evidentes, a aqueles habilitados nesta técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia.
Em algumas formas de realização, as composições tomarão a forma de uma pílula ou tablete e assim a composição pode conter, junto com um dos compostos aqui descritos e/ou relatados, um ou mais de um diluente (por exemplo, lactose, sacarose, fosfato de dicálcio), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), e/ou um aglutinante (por exemplo, amido, goma acácia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulose, derivados de celulose). Outras formas de dosagem sólida incluem um pó, marume, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos) encapsulados em uma cápsula de gelatina.
As composições administráveis farmacêuticas líquidas, por exemplo, podem ser preparadas pela dissolução, dispersão ou suspensão etc. de um composto aqui descrito e/ou relatado e aditivos farmacêuticos opcionais em um carreador (por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou os semelhantes) para formar uma solução ou suspensão. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, tf como soluções ou suspensões líquidas, como emulsões, ou nas formas sólidas adequadas para a dissolução ou suspensão em líquido antes da injeção. A porcentagem do composto contido em tais composições parenterais depende, por exemplo, da natureza física do composto, da atividade do composto e das 5 necessidades do indivíduo. Entretanto, as porcentagens de ingrediente ativo de 0,01 % a 10 % em solução são utilizáveis, e podem ser mais altas se a composição for um sólido que será subsequentemente diluído em uma outra concentração. Em algumas formas de realização, a composição compreenderá de cerca de 0,2 a 2 % de um composto aqui descrito e/ou relatado em solução.
As composições farmacêuticas dos compostos aqui descritos e/ou relatados também podem ser administradas ao trato respiratório como um aerossol ou solução por um nebulizador, ou como um pó microfino para a insuflação, sozinhos ou em combinação com um carreador inerte tal como lactose. Em um tal caso, as partículas da composição farmacêutica pode ter 15 diâmetros de menos do que 50 mícrons, ou em algumas formas de realização, menos do que 10 mícrons.
Além disso, as composições farmacêuticas podem incluir um composto aqui descrito e/ou relatado e um ou mais agentes medicinais, agentes farmacêuticos, adjuvantes, adicionais e os semelhantes. Os agentes medicinais e farmacêuticos adequados incluem aqueles aqui descritos.
Os seguintes exemplos servem para descrever mais completamente a invenção aqui descrita. É entendido que estes exemplos de nenhum modo servem para limitar o escopo verdadeiro desta invenção, mas ao invés são apresentados com propósitos ilustrativos.
Exemplo 1: Preparação de N-(5-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-lH-indazol-3-il)acetamida
Figure BR112012026950B1_D0027
ci
Figure BR112012026950B1_D0028
Cl
Figure BR112012026950B1_D0029
6-Cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metiIpropiI)piridazin-3amina.
Uma solução de (2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-l-amina (27 g, 160 mmol, 1,6 equiv), 3,6-dicloropiridazina (15 g, 100 mmol, 1,0 equiv) e K2CO3 (42 g, 302 mmol, 3,0 equiv) em isopropanol (15 ml) foi agitada a 100°C por 36 horas. A mistura esfriada foi dividida entre água e EtOAc e a fração orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. A purificação parcial em gel de sílica usando um gradiente de 30 a 75 % de EtOAc/hexanos deu o produto desejado (29,6 g, 103 %) que foi usado sem outra purificação.
Figure BR112012026950B1_D0030
2-Fluoro-5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metiIpropiIamino)piridazin-3-il)-benzonitrila. A uma solução de 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2metil-propil)piridazin-3-amina (5,0 g, 23 mmol, 1,0 equiv) e K2CO3 (9,4 g, 68 mmol, 3,0 equiv) em dioxano (35 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (1,7 g, 2,3 mmol, 0,1 equiv) e ácido 3-ciano-4-fluoro-fenilborônico (5,0 g, 30 mmol, 1,3 equiv). A mistura foi agitada a 80°C por 3 horas depois a mesma foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado, secado em Na2SO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN/água para dar o produto desejado (5,3 g, 63 %).
Figure BR112012026950B1_D0031
Figure BR112012026950B1_D0032
5-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropiIamino)piridazin-3-il)lH-indazol-3-amina. A uma solução de 2-fluoro-5-(6-(2-(4-fluoro-fenil)-2metil-propilamino)piridazin-3-il)benzonitrila (0,53 g, 1,5 mmol, 1,0 equiv) em n-butanol (10 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (1,0 ml, 32 mmol, 20 equiv). A mistura foi agitada a 110°C por duas horas seguida pela evaporação dos solventes a vácuo. A purificação em uma placa de TLC preparativa usando 5 % de MeOH/DCM como eluente deu o produto desejado (195 mg, 36 %), m/z = 377,1 [Μ + H].
Figure BR112012026950B1_D0033
Figure BR112012026950B1_D0034
N-(5-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamiiio)piridaziii-3il)-lH-indazol-3-il)acetamida. A uma solução de 5-(6-(2-(4-fluoro-fenil)-2metilpropilamino)piridazin-3-il)-lH-indazol-3-amina (50 mg, 133 pmol) em piridina (1 ml) foi adicionado cloreto de acetila (9,5 μΐ, 133 pmol). A mistura foi agitada por 15 minutos, concentrada, purificada pela cromatografia de fase reversa usando um gradiente de CH3CN/água para produzir 25 mg de sólido branco, m/z = 419,9 [Μ + H].
Exemplo 2: Preparação de N-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropil)-6-(lHpirazol-l-il)piridazin-3-amina
F
Figure BR112012026950B1_D0035
Etapa 1: A uma solução de pirazol (3,69 g, 25 mmol, 1,0 equiv) em NMP (25 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 1,5 g, 38 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi agitada por 15 minutos, seguida pela adição de 3,6-dicloropiridazina (3,02 g, 25 mmol, 1,0 equiv). A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora e depois diluída com água (50 ml) e acetato de etila (100 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e depois lavada com salmoura (3 x 50 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 3,89 g de 3-cloro-6-(lH-pirazol-l-il)piridazina como um sólido castanho bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: A um frasco de micro-onda de 5 ml foram adicionados 3-cloro-6-(lH-pirazol-l-il)piridazina (320 mg, 1,8 mmol, 1,0 equiv), 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-l-amina (386 mg, 2,3 mmol, 1,3 equiv), diisopropiletilamina (620 μΐ, 3,6 mmol, 2,0 equiv) e NMP (4 ml). A reação foi aquecida em um reator de micro-onda até 250°C e agitada por 15 minutos. Uma porção (aproximadamente um terço) da reação foi purificada pela cromatografia de fase reversa e depois cromãtografia em gel se sílica (10 % de MeOH/DCM) para dar 61 mg de N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-6(lH-pirazol-l-il)piridazin-3-amina, m/z = 312,1 [Μ + H].
Exemplo 3: Preparação de 5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metiIpropilamino) piridazin-3-il)-13,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Figure BR112012026950B1_D0036
6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazino-3carboxilato de metila. A um frasco de fundo redondo de 25 ml foram adicionados 6-cloropiridazino-3-carboxilato de metila (0,50 g, 2,90 mmol, 1,0 equiv), 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-l-amina (0,60 g, 3,6 mmol, 1,2 equiv), carbonato de potássio (300 mg, 2,2 mmol, 0,75 equiv) e isopropanol (3 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 120°C por 12 horas. A reação foi depois filtrada através de celite, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (0 a 40 % de EtOAC /hexanos) para produzir 360 mg (43 %) de 6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazino-3-carboxilato de metila como uma espuma branca amarelada.
Figure BR112012026950B1_D0037
5-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. A um frasco de fundo redondo de 25 ml foram adicionados 6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazino-3-carboxilato de metila (100 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv), hidrato de hidrazina (1 ml) e etanol (5 ml)). A reação foi submetida ao refluxo por 2 horas e concentrada. N,N’Carbonildiimidazol (100 mg, 0,6 mmol, 2,0 equiv) e DMF (1 ml) foram depois adicionados ao produto bruto e a reação foi aquecida até 90°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada pela cromatogafia de coluna de fase reversa para produzir 72 mg (67 %) de 5-(6-(2-(4-fluorofenil)-
2-metilpropilamino)piridazin-3 -il)-1,3,4-oxadiazol-2(3 H)-ona como um sólido branco, m/z = 330,0 [Μ + H].
Exemplo 4: Preparação de 6-(2-Amino-lH-imidazol-4-il)-N-(2-(4fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina
Figure BR112012026950B1_D0038
2-Bromo-l-(6-(2-(4-fliiorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)etanona. 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-piridazin-
3-amina (300 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv) e dioxano (5 ml) foram adicionados a um frasco de micro-onda e a sonificação foi aplicada até que a mistura fosse homogênea. A tributil(l-etoxivinil)estanona (475 μΐ, 1,4 mmol, 1,3 equiv) e trans-diclorobis(trifenilfosfino)paládio (30 mg, 0,04 mmol, 0,03 equiv) foram depois adicionados e a reação foi aquecida em um reator de micro-onda a 150°C por 20 minutos. A reação foi concentrada, dissolvida em EtOAc (25 ml) e misturada com fluoreto de potássio 2 M (5 ml). A mistura foi filtrada através de celite e depois lavada com água, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido bruto foi redissolvido em 50 % de THF/água (4 ml), seguido pela adição de NBS (300 mg, 1,7 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi agitada por 1 hora e depois diluída com salmoura (20 ml) e acetato de etila (20 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um óleo marrom que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (0 a 100 % de EtOAC/hexanos) para produzir 270 mg de 2-bromo-l-(6-(2-(4-fluorofenil)-2metilpropilamino)-piridazin-3-il)etanona como um óleo laranja.
F F
Figure BR112012026950B1_D0039
N-(4-(6-(2-(4-FIuorofeniI)-2-metiIpropiIamino)piridaziu-3il)-lH-imidazol-2-iI)acetamida. A um frasco de reação de micro-onda de 3 ml foram adicionados 2-bromo-l-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)etanona (125 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv), acetil guanidina (90 mg, 0,6 mmol, 2,0 equiv) e acetonitrila (2 ml). A reação foi aquecida em um reator de micro-onda a 100°C por 13 minutos. A reação foi filtrada e diretamente purificada pela cromatogafia de coluna de fase reversa para produzir N-(4-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)-piridazin-3-il)-1Himidazol-2-il)acetamida (70 mg) como um sólido branco, m/z = 369,2 [M + H]+.
Figure BR112012026950B1_D0040
6-(2-Amino-lH-imidazoI-4-il)-N-(2-(4-fIuorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina. A um frasco de fundo redondo de 10 ml foram adicionados N-(4-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin -3-il)lH-imidazol-2-il)acetamida (22 mg, 59 pmol), HC1 concentrado (100 μΐ) e metanol (1 ml). A reação foi submetida ao refluxo por 12 horas e depois concentrada, redissolvida em EtOAc (10 ml), lavada com carbonato de sódio saturado (2 x 10 ml) e salmoura (1 x 10 ml), secada (Na2SO4) e concentrada para produzir 8 mg (42 %) de 6-(2-amino-lH-imidazol-4-il)-N-(2-(4fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina como um sólido amarelo claro, 5 m/z = 327,2 [M + H].
Exemplo 5: Preparação de 6-(5-Amino-lH-pirazol-3-il)-N-(2-(4 fluorofenil)-2-metiIpropil)piridazin-3-amina
F F
Figure BR112012026950B1_D0041
A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 2-bromo-l-(6(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)etanona (13 mg, 35 pmol, - -10 1,0 equiv), cianeto de sódio (25 mg, 500 pmol, 15,0 equiv) e etanol (1 ml). A mistura de reação foi aquecida até 60°C por 30 minutos. Depois esfriada até a temperatura ambiente, a reação foi filtrada. O hidrato de hidrazina (250 μΐ) foi depois adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 100°C por 2 horas. A reação foi filtrada e diretamente purificada pela cromatogafia de coluna de 15 fase reversa para produzir 6-(5-amino-lH-pirazol-3-il)-N-(2-(4-fluorofenil)-
2-metilpropil)piridazin-3-amina (2 mg) como um sólido branco, m/z = 327,2 [M + H].
Exemplo 6: Preparação de 6-Etil-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropiI) piridazin-3-amina
Figure BR112012026950B1_D0042
Etapa 1: A um frasco de reação de micro-onda de 5 ml foram adicionados 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina (123 mg, 441 pmol, 1,0 equiv), 2,4,6-trivinil-l,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (159 mg, 661 μηιοί, 1,5 equiv), Cl2Pd(dppf) (54 mg, 66 pmol, 0,15 equiv), carbonato de potássio (182 mg, 1,32 mmol, 3 equiv) e dioxano (21 ml). A reação foi aquecida em um reator de micro-onda a 140°C por 12 minutos e depois diluída com água (20 ml) e acetato de etila (50 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e depois lavada com salmoura (1 x 20 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (20 a 50 % de EtOAc/hexanos) para dar 50 mg (46 %) de N-(2-(4fluorofenil)-2-metilpropil)-6-vinilpiridazin-3-amina como um sólido branco.
Etapa 2: O produto isolado da Etapa 1 foi dissolvido em etanol (10 ml) e transferido a um frasco de 20 dracmas. Paládio (10 % em carbono, 10 mg) foi depois adicionado e a reação foi agitada sob 60 psi (414 kPa) de hidrogênio por 3 dias. A reação foi depois filtrada, concentrada e purificada pela cromatogafia de coluna de fase reversa para produzir 3 mg (10 %) de 6-etil-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-piridazin-3-amina como um óleo claro, m/z = 274 [Μ + H].
Exemplo 7: Preparação de 2-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)propan-2-ol
Figure BR112012026950B1_D0043
6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)- piridazino-3-carboxilato de metila. A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 6-cloropiridazino-3-carboxilato de metila (510 mg, 2,7 mmol, 1,0 equiv), (l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina (738 mg, 4 mmol, 1,5 equiv), DIPEA (0,7 ml, 4 mmol, 1,5 equiv) e NMP (2 ml). A reação foi aquecida a 120°C por 40 minutos e depois diluída com água (20 ml) e acetato de etila (50 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e depois lavada com salmoura (1 x 20 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (20 a 100 % de EtOAc/hexanos) 5 para dar 440 mg (48 %) de 6-((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazino-3-carboxilato de metila como um sólido branco, m/z = 331,1 [M + H]+.
Figure BR112012026950B1_D0044
2-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)propan-2-ol. Uma porção 6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclo10 butil)metilamino)piridazino-3-carboxilato de metila isolado (99 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em THF (10 ml) e transferido a um frasco de 20 dracmas. A mistura foi esfriada até 0°C e MeMgBr (3 M em Et2O, 0,5 ml, 1,5 mmol, 5 equiv) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc (30 ml) e cloreto de amônio saturado (15 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 20 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 42 mg (43 %) de
2-(6-(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil-amino)-piridazin-3 -il)propan-2- ol como um pó branco, m/z = 317 [M + H]+.
Exemplo 8: Preparação de 1-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metiIamino)piridazin-3-iI)etanona
Figure BR112012026950B1_D0045
6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazino-3-carbonitrila. A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 6cloropiridazino-3-carbonitrila (1,0 g, 7,2 mmol, 1,0 equiv), (l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina (1,36 g, 7,6 mmol, 1,05 equiv), trietilamina (2,1 ml, 14,4 mmol, 2,0 equiv) e NMP (2 ml). A reação foi aquecida a 130°C por 12 horas e depois diluída com água (20 ml) e acetato de etila (50 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e depois lavada com salmoura (1 x 20 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (20 a 30 % de EtOAc/hexanos) para dar 507 mg (25 %) de 6-((1 -(3-fluoropiridin-2-il)-ciclobutil)metilamino)piridazino-3carbonitrila. m/z = 284 [M + H]+.
Figure BR112012026950B1_D0046
l-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)etanona. 6-(( 1 -(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino) piridazina-3-carbonitrila (500 mg, 1,8 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvida em THF (4,5 ml) e transferida a um frasco de 20 dracmas. A mistura foi esfriada até 0°C e MeMgBr (1,8 ml, 5,3 mmol de uma solução 3 M em Et2O, 2,9 equiv) foi adicionada. A reação foi agitada nesta temperatura por 15 minutos. A mistura de reação foi vertida em água gelada, acidificada até o pH de 2 com ácido clorídrico 2 N aquoso e depois extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi depois separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (50 % de EtOAc/hexanos) para dar 104 mg (18 %) de 1-(6-((1-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil-amino)piridazin-3-il)etanona como um pó branco, m/z = 301,1 [M + H]+.
Exemplo 9: Preparação de N-(2-(4-fliiorofenil)-2-metilpropil)-6-(piridin-
2-il)piridazin-3-amina
A um frasco de fundo redondo de 25 ml foram adicionados 2bromopiridina (500 mg, 3,2 mmol, 1,0 equiv), borato de triisopropila (654 mg, 5 3,5 mmol, 1,1 equiv) e uma mistura a 80 % de tolueno/THF (16 ml). A mistura foi esfriada até -78°C. Depois de agitar por 10 minutos, n-BuLi (1,7 ml, 3,48 mmol, 1,1 equiv de uma solução 2,0 M/hexanos) foi lentamente adicionada em uma hora. Depois que a adição foi completa, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos e deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a 10 noite. A reação foi depois concentrada a 100°C e secada a vácuo por 2 horas. A
100 mg deste sólido bruto em um frasco de micro-onda foram adicionados 6cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina (70 mg, 0,25 mmol), Pd2dba3 (10 mg, 0,011 mmol), PO(tBu)3 (5 mg, 0,030 mmol), fluoreto de potássio (43 mg, 0,75 mmol) e dioxano (0,75 ml). A reação foi desgaseificada 15 com nitrogênio por 5 minutos e depois aquecida em um reator de micro-onda a
160°C por 15 minutos. A reação foi depois concentrada, dissolvida em EtOAc (25 ml), lavada com água, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatogafia de coluna de fase reversa para dar 5 mg de N-(2-(4fluorofenil)-2-metilpropil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3-amina como um sólido 20 branco, m/z = 323,1 [M + H]+.
Exemplo 10: Preparação de 6-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-iI)nicotinamida
NC
Boc
100
A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 2-bromo-5cianopiridina (182 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), hexametildiestanho (639 mg,
1,1 mmol, 1,1 equiv), Cl2Pd(Ph3P)2 (91 mg, 0,13 mmol, 0,13 equiv), trifenilarsina (34 mg, 0,11 mmol, 0,11 equiv) e dioxano (7 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida até 80°C por 12 horas. A reação foi depois concentrada, seguida pela adição de 6-bromopiridazin-3-il(2-(4-fluorofenil)2-metilpropil)carbamato de terc-butila (423 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), Pd(Ph3P)4 (172 mg, 0,15 mmol, 0,15 equiv) e DMF (3,3 ml). A reação foi agitada e aquecida até 100°C por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com fluoreto de potássio aquoso (5 ml), extraída com acetato de etila (20 ml) e lavada com a salmoura (20 ml). A camada orgânica foi depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar 6-(5-cianopiridin-2-il)piridazin-3-il(2-(4-fluoro-fenil)-2metilpropil)carbamato de terc-butila bruto.
A um frasco de 20 dracmas foi adicionado 6-(5-cianopiridin2-il)piridazin-3 -il(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)carbamato de terc-butila bruto, peróxido de hidrogênio (2 ml) e carbonato de potássio (150 mg). A reação foi agitada por 30 minutos e depois diluída com água (20 ml) e acetato de etila (50 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e depois lavada com salmoura (20 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi subsequentemente tratado com HC1 4 N /dioxano (1 ml). A reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, concentrada, extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatogafia de coluna de fase reversa para produzir 10 mg de 6-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3il)nicotinamida, m/z = 366,1 [Μ + H].
101
Exemplo 11: Preparação de 6-(2-aminopiridin-3-il)-N-((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina
Figure BR112012026950B1_D0047
Figure BR112012026950B1_D0048
N-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)cicIobutil)metil)-6-(2-metóxipiridin-3-il)piridazin-3-amina. A um frasco de 20 dracmas foi adicionado 6cloro-N-(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3 -amina (1,8 g, 6,23 mmol, 1,0 equiv), ácido 2-metoxipiridin-3-ilborônico (1,0 g, 6,54 mmol,
1,1 equiv), Cl2Pd(dppf) (350 mg, 0,43 mmol, 0,07 equiv), carbonato de potássio 2 M (8 ml, 15,5 mmol, 2,5 equiv) e dioxano (21 ml). A reação foi agitada e aquecida até 90°C por 2 horas e depois diluída com água (20 ml) e acetato de etila (50 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e depois lavada com cloreto de lítio (1 x 20 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar N-((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)-6-(2-metóxi-piridin-3-il)-piridazin-3-amina (1,7 g, 77 %) como um sólido branco amarelado.
Figure BR112012026950B1_D0049
6-(2-CIoropiridin-3-il)-N-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metiI)-piridazin-3-amina. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados N-(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-6-(2metóxipiridin-3-il)-piridazin-3-amina (1,7 g, 4,7 mmol), ácido clorídrico concentrado (15 ml) e metanol (15 ml). A reação foi aquecida até 90°C e agitada por 12 horas. A reação foi concentrada, levada até o pH de 11 através da adição carbonato de potássio saturado (20 ml) e depois diluída com acetato
102 de etila (50 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e lavada com cloreto de lítio (1 x 20 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 3-(6-((l-(3-fluoro-piridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)piridin-2-ol (1,6 g, 95 %) como um pó castanho. O produto isolado (1,3 g, 3,7 mmol, 1,0 equiv) foi transferido a um frasco de fundo redondo de 100 ml, seguido pela adição de uma mistura de oxitricloreto de fósforo (24 ml) e DMF (8 ml). A reação foi aquecida até 90°C e agitada por 6 horas. A reação foi concentrada e cuidadosamente extinta com uma mistura a 50 % de bicarbonato de sódio saturado e cloreto de lítio até que a evolução do gás cessasse. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram depois secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar 1,2 g (88 %) de 6-(2-cloropiridin-3-il)-N-((l-(3-fluoropiridin2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina como um sólido branco amarelado.
Figure BR112012026950B1_D0050
6-(2-Aminopiridin-3-il)-N-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-piridazin-3-amina. A um vaso de reação de micro-onda de 5 ml foram adicionados 6-(2-cloropiridin-3-il)-N-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina (750 mg, 2,0 mmol), hidrato de hidrazina (1 ml) e dioxano (4 ml). A reação foi aquecida em um reator de micro-onda até 160°C por 15 minutos, depois diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com a salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatogafia de coluna de fase reversa para dar 150 mg de N-((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-6-(2-hidrazinilpiridin-3-il)-piridazin-3amina como um sólido branco amarelado. O produto isolado foi depois
103 dissolvido em metanol e adicionado a um frasco que contém ~ 1 ml da suspensão do níquel de Raney em água. A mistura foi depois agitada sob 50 psi (345 kPa) de hidrogênio por 2 horas. A reação foi depois filtrada, concentrada e purificada pela cromatogafia de coluna de fase reversa para dar 10 mg (88 %) de 6-(2-aminopiridin-3-il)-N-((l-(3-fhioropiridin-2il)ciclobutil)metil)-piridazin-3-amina como um sólido branco amarelado, m/z = 351,1 [M + H].
Exemplo 12: Preparação de Nl-(5-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino) piridazin-3-il)-lH-indazol-3-il)etano-l,2-diamina
Figure BR112012026950B1_D0051
Figure BR112012026950B1_D0052
2-(2-Fluoro-5-(6-((l-(3-fliioropiridin-2-il)ciclobutil)metiIamino)piridazin-3-il)benzamido)etilcarbamato de Benzila. A um frasco de 20 dracmas foram adicionados ácido 2-fhioro-5-(6-((l-(3-fhioropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzóico (320 mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv), 2-aminoetilcarbamato de benzila (242 mg, 1,0 mmol, 1,3 equiv), HOBt (141 mg, 1,0 mmol, 1,3 equiv), EDC HC1 (200 mg, 1,0 mmol, 1,3 equiv), DIPEA (550 μΐ, 3,8 equiv) e CH2CI2 (5 ml). A reação foi agitada por 4 horas e depois concentrada e então purificada usando uma coluna de gel de sílica (50 % a 100 % de EtOAc/hexanos) para produzir 230 mg (50 %) de 2-(2-fluoro-5-(6((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)-metilamino)-piridazin-3il)benzamido)etilcarbamato de benzila como uma espuma branca.
Figure BR112012026950B1_D0053
CbzHN
CbzHN
104
2-(2-fluoro-5-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)feniltioamido)etilcarbamato de Benzila. Em um frasco de 20 dracmas que contém 2-(2-fluoro-5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzamido)etilcarbamato de benzila (230 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) foi adicionado Reagente de Lawesson (162 mg, 0,4 mmol, 0,8 equiv) e dioxano (10 ml). A reação foi aquecida até 100°C e agitada por 1 hora, concentrada e depois purificada usando uma coluna de gel de sílica (35 % a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar 203 mg (86 %) de 2-(2fluoro-5 -(64( 1 -(3 -fhioropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)-piridazin-3 il)feniltioamido)etilcarbamato de benzila como um óleo amarelo claro.
Figure BR112012026950B1_D0054
Figure BR112012026950B1_D0055
2-(5-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-lH-indazol-3-ilamino)etilcarbamato de Benzila. O isolado de 2-(2-fluoro-5-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil-amino)piridazin-3il)feniltioamido)etil-carbamato de benzila foi transferido a um frasco de 20 dracmas, seguido pela adição de hidrato de hidrazina (0,1 ml) e dioxano (2 ml).
A reação foi aquecida até 100°C e agitada por 12 horas, concentrada, e depois purificada usando uma coluna de gel de sílica (5 % a 10 % de MeOH/EtOAc) para produzir 48 mg (25 %) de 2-(5-(6-((1-(3fhioropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1 H-indazol-3 -ilamino)etilcarbamato de benzila como um óleo amarelo claro.
Figure BR112012026950B1_D0056
Figure BR112012026950B1_D0057
CbzHN
105
Nl-(5-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-iI)ciclobutiI)metilamino)piridazin-3-il)-lH-indazoI-3-il)etano-l,2-diamina. 2-(5-(6-(( l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-lH-indazol-3-ilamino) etilcarbamato de Benzila (48 mg, 84 pmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e TMSI (0,5 ml) foi adicionado. A reação foi agitada por 15 minutos, diluída com metanol (15 ml), concentrada e foi diretamente purificada pela cromatogafia de coluna de fase reversa para produzir 20 mg (88 %) de Nl-(5-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)-piridazin-
3-il)-lH-indazol-3-il)etano-l,2-diamina como um sólido amarelo, m/z = 433 [M + H].
Exemplo 13: Preparação de 6-(5-Aminopiridin-2-iI)-N-((l-(3-fluoropiridin-2-il)cicIobutil)metil)piridazin-3-amina
Figure BR112012026950B1_D0058
2-Bromo-5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)piridina. A um frasco de fundo redondo de 25 ml foram adicionados 5-amino-2-bromopiridina (600 mg, 3,5 mmol, 1,0 equiv), hexano-2,5-diona (420 mg, 4,2 mmol, 1,2 equiv), ácido p-toluenossulfônico (5 mg) e tolueno (3,5 ml). Um sifão de Dean-Stark foi adaptado no topo do frasco de fundo redondo e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 2 horas. A reação foi depois concentrada e purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila a 5 %/hexanos) para dar 660 mg (76 %) de 2- bromo-5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-lil)piridina.
Figure BR112012026950B1_D0059
6-(5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)piridin-2-il)piridazin-3il((l-(3-fluoropiridin-2-iI)ciclobiitil)metil)carbamato de terc-butila. O
106
THF (8,5 ml) esfriado até -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. O tBuLi (1,7 ml, 2,9 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado, seguida pela adição de 2-bromo-
5-(2,5-dimetil-lHpirrol-l-il)piridina (370 mg, 1,47 mmol, 1,0 equiv dissolvido em 2 ml de THF) em 2 minutos. A reação como agitada por 45 minutos a -78°C. O cloreto de zinco (510 mg, 3,75 mmol, 2,5 equiv dissolvido em 5 ml de THF) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. (t-Bu3P)2Pd (41 mg, 0,015 mmol, 0,10 equiv dissolvido em 5 ml de THF) e o 6-cloropiridazin-3-il((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (393 mg, 0,1 mmol, 0,07 equiv dissolvido em 5 ml de THF) foram adicionados e a reação foi submetida ao refluxo por 4 horas seguida pela diluição com bicarbonato de sódio (20 ml) e extração com acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (35 % de EtOAc/hexanos) para dar 245 mg (46 %) de 6-(5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-lil)piridin-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butila.
Figure BR112012026950B1_D0060
Figure BR112012026950B1_D0061
6-(5-Aminopiridin-2-il)-N-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclo- butiI)metiI)-piridazin-3-amina. A um frasco de 20 dracmas foi adicionado 6-(5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)piridin-2-il)piridazin-3-il(( 1 -(3-fluoropiridin2-il)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butila (245 mg, 0,5 mmol) e 5 ml de uma mistura a 50 % de TFA e CH2C12. A reação foi agitada por 15 minutos, concentrada e depois diluída com bicarbonato de sódio (20 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (60 % de EtOAc/hexanos) para dar 91 mg (46 %) de
107
6-(5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)piridin-2-il)-N-(( 1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina. Este produto foi transferido a um frasco de fundo redondo de 100 ml ao qual foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (270 mg), trietilamina (5 ml) e etanol (20 ml). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante a noite e depois concentrada, diluída com bicarbonato de sódio (20 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatogafia de coluna de fase reversa para produzir 28 mg de 6-(5-aminopiridin-2-il)-N-((l-(3-fluoropirídin-2il)ciclobutil)metil)-piridazin-3-amina, m/z = 351,2 [Μ + H].
Exemplo 14: Preparação de 3-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metiIpropil-amino)-
4-metilpiridazin-3-il)benzamida
Cl ci
Figure BR112012026950B1_D0062
/ \ H /\
6-Cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-5-metil piridazin-3-amina. Uma solução de (2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-lamina (5,5 g, 33 mmol, 1,8 equiv), 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (3,0 g, 18 mmol, 1,0 equiv) e K2CO3 (5,1 g, 37 mmol, 2,0 equiv) em isopropanol (7,5 ml) foi agitada a 100°C sob uma cobertura de nitrogênio por 18 horas. A mistura esfriada foi dividida entre água e EtOAc e a fração orgânica foi concentrada a vácuo. A purificação em gel de sílica usando um gradiente de 20 a 35 % de EtOAc/hexanos deu o produto desejado (0,80 g, 15 %) de um óleo amarelo que foi determinado pela HPLC ser uma mistura 5:1 de regioisômeros pela HPLC.
Figure BR112012026950B1_D0063
ci
H Z\
2-FIuoro-5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)-4metilpiridazin-3-il)benzonitrila. A uma solução de 6-cloro-N-(2-(4
108 fluorofenil)-2-metilpropil)-5-metilpiridazin-3-amina (0,8 g, 2,7 mmol, 1,0 equiv) e K2CO3 2 M aquoso (2,0 ml, 8,2 mmol, 3,0 equiv) em dioxano (14 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,11 g, 0,14 mmol, 0,05 equiv) e ácido 3cianofenilborônico (0,48 g, 3,3 mmol, 1,2 equiv). A mistura foi agitada a 80°C por 2 horas sob uma cobertura de nitrogênio. Este foi seguido pela adição de mais 100 mg (0,68 mmol, 0,25 equiv) do ácido borônico e 30 mg (0,037 mmol, 0,013 equiv) de Pd(dppf)Cl2 e mais 1 hora de aquecimento a 100°C. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois foi diluída com EtOAc. A solução foi lavada com a solução a 50 % de NaCl, secada em Na2SO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado em gel de sílica usando um gradiente escalonado de 20 a 50 % de EtOAc/hexanos para dar o produto desejado (850 mg, 86 %) como um regioisômero único.
Figure BR112012026950B1_D0064
3-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)-4-metilpiridazin-3-il)benzamida. Uma solução a 0o C de 2-fluoro-5-(6-(2-(4fluorofenil)-2-metilpropilamino)-4-metilpiridazin-3-il)benzonitrila (0,80 g,
2,2 mmol, 1,0 equiv), peróxido de hidrogênio a 30 % (0,45 ml, 4,4 mmol, 2,0 equiv) e K2CO3 (600 mg, 4,4 mmol, 2,0 equiv) em DMSO (9,0 ml) foi agitada por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaCl saturado, água e NaCl saturado mais uma vez e depois secada em Na2SO4. A purificação pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de 20 a 70 % de CH3CN/água deu o produto desejado (420 mg, 51 %) como um sólido amarelo, m/z = 379. 1 [M + H]+.
Exemplo 15: Preparação de 3-(5-Ciano-6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropiIamino)piridazin-3-il)benzamida
Figure BR112012026950B1_D0065
109
3,6-Dicloropiridazino-4-carboxamida. Uma solução de
NH4OH (1,1 ml, 17 mmol, 1,2 equiv) e diisopropiletilamina (6,2 ml, 36 mmol, 2,1 equiv) em THF (57 ml) foi sonificado até o homogêneo depois do que DMAP foi adicionado (1,0 g, 14 mmol, 1,0 equiv). O cloreto de 3,6dicloropiridazino-4-carbonila (3,0 g, 14 mmol, 1,0 equiv) foi depois adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A solução foi filtrada e dividida entre EtOAc e solução 1 M de KHSO4. A camada orgânica foi lavada uma vez mais com KHSO4 1 M e NaCl saturado, secada em Na2SO4 e evaporada até a secura para dar o produto desejado (2,6
Figure BR112012026950B1_D0066
Figure BR112012026950B1_D0067
6-CIoro-3-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazino-4-carboxamida. Usando um procedimento similar como foi usado para 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-5 -metilpiridazin-3 amina no exemplo 14, 3,6-dicloropiridazino-4-carboxamida (2,6 g, 13 mmol, 1,0 equiv), (2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-l -amina (2,5 g, 15 mmol, 1,1 equiv) e diisopropiletilamina (2,8 ml, 16 mmol, 1,2 equiv) em CH3CN (54 ml) foi aquecido de 60 a 90°C por 48 horas. O produto foi purificado em gel de sílica com 100 % de EtOAc para dar o produto desejado (3,4 g, 78 %) como um sólido espumoso amarelo.
Figure BR112012026950B1_D0068
Figure BR112012026950B1_D0069
6-Cloro-3-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazino-4-carbonitrila. A uma porção de 6-cloro-3-(2-(4-fluorofenil)-2metilpropilamino)piridazino-4-carboxamida (3,4 g, 11 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado POC3 (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a refluxo por 3 horas e depois extinta purificando-se a mesma em água gelada
110 que contém NaHCO3. O dioxano e o EtOAc foram adicionados para facilitar a mistura das camadas. As camadas foram deixadas separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado. Os orgânicos foram secados em Na2SO4 e evaporados até a secura a vácuo. A purificação em gel de sílica usando um gradiente de 10 a 20 % de EtOAc/hexanos produziu o produto desejado (0,60 g, 19 %) como um óleo amarelo.
Figure BR112012026950B1_D0070
3-(5-Ciano-6-(2-(4-fluorofenil)-2-metiIpropilamino)piridazin-3-il)benzamida. A uma solução de 6-cloro-3-(2-(4-fluorofenil)-2metilpropilamino)piridazino-4-carbonitrila (550 mg, 1,8 mmol, 1,0 equiv), ácido 3-aminocarbonilfenilborônico, éster pinacólico (330 mg, 2,0 mmol, 1,1 equiv) e K2CO3 aquoso (2,0 M, 5,0 ml, 5,4 mmol, 3,0 equiv) em dioxano (18 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0,18 mmol, 0,1 equiv). A mistura foi agitada a 120°C por 10 minutos em um micro-onda e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução foi filtrada e o solvente secado em Na2SO4. A purificação em gel de sílica usando um gradiente de 40 a 80 % de EtOAc/deu um sólido amarelo que foi empastado com CH3CN para dar o produto desejado (30 mg, 4,3 %) como um sólido amarelo, m/z = 390,2 [M + H]+.
Exemplo 16: Preparação de (S)-2-(4-Fluorofenil)propan-l-aimna
Figure BR112012026950B1_D0071
(S)-4-Benzil-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)oxazolidin-2-ona. A uma solução (-78°C) de (S)-4-benziloxazolidin-2-ona (10 g, 58 mmol, 1,0
111 equiv) em 100 ml de THF foi adicionado às gotas n-BuLi (40 ml, 1,6 M em hexanos, 64 mmol, 1,1 equiv). Depois de agitar por 30 minutos, cloreto de 4fluorofenilacetila (10 g, 0,58 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado às gotas. Depois de agitar por um adicional de 30 minutos, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com NH4CI saturado aquoso, extraída com diclorometano e lavada com a salmoura. A camada orgânica foi depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pelo gel de sílica (10 a 20 % de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como um óleo espesso (14,7 g, 81 %).
Figure BR112012026950B1_D0072
ona. A uma solução na temperatura ambiente de (S)-4-benzil-3-(2-(4fluorofenil)acetil)oxazolidin-2-ona (5,1 g, 16,3 mmol, 1,0 equiv) em THF seco (100 ml) foi adicionado iodometano (1,0 ml, 16,2 mmol, 1,0 equiv) por seringa. A mistura resultante foi esfriada até -78°C e NaHMDS (8,15 ml, 2 M em THF, 16,3 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado às gotas por seringa. Depois de agitar por 15 minutos a -78°C, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com NH4CI saturado aquoso e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (7 a 20 % de EtOAc /hexanos) forneceu o composto do título (2,6 g, 49 %).
Figure BR112012026950B1_D0073
Bn (S)-2-(4-Fluorofenil)propan-l-ol. A uma solução na temperatura ambiente de (S)-4-benzil-3-((S)-2-(4-fluorofenil)propanoil)
112 oxazolidin-2-ona (1,8 g, 5,5 mmol, 1,0 equiv) em THF (18 ml) foi adicionada uma solução de NaBH4 (1,0 g, 26,4 mmol, 4,8 equiv) em água (6,0 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente e depois extinta pela adição cuidadosa de HC1 1 M aq.. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi subsequentemente lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (10 a 75 % de EtOAc /Hexanos) forneceu o composto do título (0,824 g, 97 %).
nr ____
Me Me
O (S)-2-(2-(4-FIuorofeniI)propil)isoindolino-l,3-diona. A uma solução de (S)-2-(4-fluorofenil)propan-l-ol (0,82 g, 5,35 mmol, 1,0 equiv), ftalimida (0,82 g, 5,6 mmol, 1,05 equiv) e trifenil fosfina (2,1 g, 8,03 mmol, 1,5 equiv) em THF seco (18 ml) foi adicionado às gotas azodicarboxilato de dietila (3,6 ml, 15 % em tolueno, 8,0 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi agitada em 72 horas e depois concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (15 a 25 % de EtOAc /Hexanos) forneceu o composto do título (0,9 g, 59 %).
Figure BR112012026950B1_D0074
O (S)-2-(4-Fluorofenil)propan-l-amina. A uma solução na temperatura ambiente de (S)-2-(2-(4-fluorofenil)propil)isoindolino-l,3-diona (900 mg, 3,2 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (14 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (1,4 ml, 45 mmol, 14 equiv) por seringa. A mistura resultante foi aquecida até 80°C por 30 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante decantada partir do sólido na mistura de reação e o sólido foi lavado com tolueno adicional. As camadas orgânicas
113 combinadas foram combinadas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (491 mg, 99 %), que foi usado sem outra purificação. Exemplo 17: Preparação de 2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropan-l-amina
Figure BR112012026950B1_D0075
A uma solução de 4-fluorofenilacetonitrila (50 g, 370 mmol, 1,0 equiv) e iodometano (70 ml, 1,1 mol, 3 equiv) em THF (370 ml) foi adicionado KOtBu (124 g, 1,1 mol, 3 equiv) como um sólido em porções tal que a mistura de reação não exceda 50°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite e depois extinta pela adição de salmoura. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer a 2-(4-fluorofenil)-2metilpropanonitrila como um óleo amarelo (57 g, 94 %), que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. A uma solução de nitrila em THF seco (800 ml) foi adicionada uma solução de alumino hidreto de lítio (210 ml, 2 M em éter, 420 mmol, 1,2 equiv). Depois que a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite, a reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e um trabalho de Fieser e Fieser (300 ul água/mmol, 1,0 ml de NaOH 3 N /mmol, 300 ul água/mmol) foi realizado. A filtração dos sólidos resultantes forneceu o composto do título como um óleo laranja (57 g, 92 %).
Exemplo 18: Preparação (l-(4-Fluorofenil)ciclobutil)metanamina
Figure BR112012026950B1_D0076
Uma solução de 4-fluorofenilacetonitrila (6,7 g, 75 mmol, 1,5 equiv), 1,3-dibromopropano (10 ml, 50 mmol, 1 equiv), KOH (27 g, 150 mmol, 3,0 equiv) e brometo de tetrabutilamônio (100 mg) em tolueno (135 ml) foi aquecida até 100°C por 3 horas. A camada orgânica foi separada e concentrada até a secura. A cromatografia em gel de sílica usando um
114 gradiente de 0 a 30 % de EtOAc/hexanos resultou em produto parcialmente purificado que foi purificada ainda pela Destilação de Kugelrohr a 200°C para fornecer 3,76 g (22 mmol) do produto de nitrila intermediário como um óleo. O resíduo foi dissolvido em THF seco (22 ml) e tratado com uma solução de LAH (27 ml, 2 M em éter, 55 mmol, 2,5 equiv). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas seguida por um trabalho de Fieser e Fieser (38 ul água/mmol, 118 ul NaOH 3 N /mmol, 38 ul de água/mmol). A camada orgânica foi concentrada até a secura para fornecer o produto desejado (3,6 g, 40 % no todo) como um óleo amarelo.
Exemplo 19: Preparação de (l-(6-Metoxipiridin-2-il)ciclobutil)metanamina
Figure BR112012026950B1_D0077
l-(6-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila. Seguindo o mesmo procedimento como descrito por 2-(3-fluoropiridin-2-il)aceto-nitrila (Exemplo 18), 2,6-difluoropiridina (5,0 g, 43 mmol, 1,0 equiv), ciclobutilcarbonitrila (3,5 g, 43 mmol, 1,0 equiv) e NaHMDS (2,0 M em THF, 24 ml, 47 mmol, 1,1 equiv) em tolueno (100 ml) deu o produto desejado (4,9 g, 64 %) como um óleo incolor a seguir da purificação em gel de sílica usando 25 % de EtOAc/hexanos como eluente.
Figure BR112012026950B1_D0078
l-(6-Metoxipiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila. A 6,0 ml agitados de metanol anidro a 0°C sob nitrogênio foi adicionado metal de sódio (~ 1 g) e a mistura agitada por 30 minutos. A este foi adicionada l-(6fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (1,6 g, 9,1 mmol) e a mistura resultante aquecida até 75°C por 45 minutos. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. As camadas foram
115 separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (1,7 g, 97 %) como um óleo incolor.
Figure BR112012026950B1_D0079
(l-(6-Metoxipiridin-2-iI)ciclobutil)metanamina. A uma solução agitada de l-(6-metoxipiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (1,7 g, 8,8 mmol, 1,0 equiv) em THF (20 ml) foi adicionada a solução de alumino hidreto de lítio (1,0 M em THF, 11 ml, 11 mmol, 1,1 equiv). A mistura foi submetida ao refluxo por 1,5 hora e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Água (0,43 ml) foi adicionada lentamente seguida por 0,43 ml de NaOH 3 M e depois de três adições de 0,43 ml de água (trabalho de Fieser e Fieser). A mistura resultante foi filtrada através de terra de diatomácea e enxaguada com THF. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados até a secura para dar o produto desejado (1,6 g, 97 %) como um óleo viscoso.
Exemplo 20: Preparação de l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanamina h2n l-(3-Fluoropiridin-2-il)cicIobutanocarboxamida. A um frasco de fundo redondo de 250 ml que contém DMSO (60 ml), l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (2,96 g, 16,8 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada e a mistura foi agitada até o homogêneo. O carbonato de potássio (7,0 g, 50,4 mmol, 3,0 equiv) foi depois adicionado e a mistura de reação esfriada até 0°C, seguida pela adição de 35 % de peróxido de hidrogênio (6,5 ml). A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente. Neste tempo, a reação foi diluída com água (50 ml) e
Figure BR112012026950B1_D0080
Figure BR112012026950B1_D0081
116 acetato de etila (100 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e depois lavada com salmoura (3 x 50 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 % de EtOAc /hexanos) para produzir 1,92 g (59 %) de l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclo-butanocarboxamida como um sólido branco.
η2ν
Figure BR112012026950B1_D0082
Figure BR112012026950B1_D0083
l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutilcarbamato de metila. l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (1,92 g, 9,88 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvida em metanol (20 ml) e hidróxido de potássio (1,11 g, 19,8 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado. A mistura foi sonificada até o homogêneo, seguida pela adição de diacetato de iodosobenzeno (4,77 g, 14,8 mmol, 1,5 equiv). A reação foi agitada por 20 minutos e depois diluída com água (100 ml) e acetato de etila (125 ml). Depois de transferir para um funil de separação e agitar, a camada orgânica foi separada da camada aquosa e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram depois secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um óleo bruto que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (40 % de EtOAc/hexanos) para produzir 1,47 g (67 %) de l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutilcarbamato de metila como um sólido branco.
η2ν
Figure BR112012026950B1_D0084
Figure BR112012026950B1_D0085
A um frasco de
H -V o l-(3-FIuoropiridin-2-il)ciclobutanamina.
reação de micro-onda de 20 ml foram adicionados l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutilcarbamato de metila (1,47 g, 6,56 mmol), etanol (12 ml) e hidróxido de sódio 3 N aquoso (7 ml). A mistura de reação foi aquecida em
117 reator de micro-onda a 150°C por 30 minutos. O etanol foi evaporado sob a pressão reduzida e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para dar l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanamina (1,01 g, 93 %) como um óleo amarelo bruto que foi usado na etapa da reação seguinte sem outra purificação.
Exemplo 21: Preparação de 2-(3-Fluoropiridin-2iI)acetonitrila
Figure BR112012026950B1_D0086
A uma solução a 0o C de 2-cloro-3-fluoropiridina (3,0 g, 23 mmol, 1,0 equiv) e acetonitrila (1,3 ml, 25 mmol, 1,1 equiv) em tolueno (50 ml) foi adicionada hexametildissilazida de sódio (NaHMDS) (2,0 M em THF, 13 ml, 25 mmol, 1,1 equiv). A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 0°C e depois dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto desejado como um óleo que foi usado sem outra purificação.
Exemplo 22: Preparação de 6-Cloro-N-(2-fenilpropan-2-il)piridaziii-3amina
Figure BR112012026950B1_D0087
N-N
Figure BR112012026950B1_D0088
A um
DIPEA \=/ frasco de reação de micro-onda de 5 ml foram adicionados 3,6-dicloropiridazina (544 mg, 3,7 mmol, 1,0 equiv), cumilamina (500 mg, 3,7 mmol, 1,0 equiv) e DIPEA (640 μΐ, 3,7 mmol, 1,0 equiv). A reação foi aquecida em um reator de micro-onda até 225° C por 15 minutos e depois diluída com salmoura (20 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um
118 sólido bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (20 % de EtOAc/hexanos) para produzir 48 mg (5 %) de 6-cloro-N-(2fenilpropan-2-il)piridazin-3-amina como um sólido branco.
Exemplo 23: Preparação de 2-(2-(6-((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)acetamida
Figure BR112012026950B1_D0089
5-((t-Butildimetilsililóxi)metil)tiazol. Tiazol-5-metanol (65 g, 0,56 mol), imidazol (58 g, 0,85 mol) e CH2C12 (700 ml) foram adicionados á um frasco de fundo redondo, seguidos por TBSC1 (93 g, 0,62 mol). A reação foi agitada por 20 minutos e o sólido branco resultante foi separado por filtração. O filtrado foi lavado com o bicarbonato de sódio saturado, secado em sulfato de sódio, concentrado e purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 % de EtOAC/hexanos) para produzir 140 g de 5-((tbutildimetilsililóxi)metil)tiazol como um óleo claro.
Figure BR112012026950B1_D0090
6-(5-((t-butildimetiIsililóxi)metil)tiazol-2-il)piridazin-3il((l-(3-fluoropiridin-2-iI)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. A uma mistura agitada de THF (2000 ml) e diisopropilamina (79,3 ml, 0,56 mol) a 78° C foi adicionado n-BuLi (244 ml, 0,56 mol) às gotas. Depois de agitar por 20 minutos a -78°C, uma solução de 5-((t-butildimetilsililóxi)metil)tiazol (110,9 g, 0,49 mol em 300 ml de THF) foi adicionada às gotas à mistura de reação enquanto se mantém uma temperatura menor do que -70°C. Depois que a adição foi completa, a reação foi agitada por um adicional de 30 minutos e uma solução de brometo de zinco (126,6 g, 0,56 mol em 300 ml de
THF) foi adicionada às gotas à mistura de reação enquanto se mantém uma temperatura menor do que -65°C. A reação foi aquecida até 0°C, agitada por
119 minutos e adicionada a uma mistura agitada de 6-cloropiridazin-3-il((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (100 g, 0,26 mol), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (0) (56 g, 0,05 mol) e THF (2000 ml) aquecida até 80°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80°C. A reação foi concentrada e depois empastada em acetato de etila e salmoura. O sólido resultante foi separado por filtração e o filtrado foi secado em sulfato de sódio, concentrado e purificado duas vezes pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos) para produzir 112,5 g de 6-(5-((tertbutildimetilsililóxi)metil)tiazol-2-il)piridazin-3 -il(( 1 -(3 -fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um óleo escuro.
Figure BR112012026950B1_D0091
(l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-(hidróximetil)tiazol-2-il)piridazin-3-il)carbamato de t-butila. A uma solução de 6(5 -((terc-butildimetilsililóxi)metil)tiazol-2-il)piridazin-3 -il(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (112,5 g, 0,19 mol) em THF (1000 ml) foi adicionado TBAF (105 ml, 0,29 mol, 75 % w/w). A reação foi agitada por 30 minutos seguida pela adição de cloreto de amônio (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com a salmoura (300 ml x 3) e concentrada (esta lavagem foi repetida uma vez). O acetato de etila foi adicionado ao óleo, que resultou em um sólido branco. A filtração do sólido produziu 44 g de (l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5(hidroximetil)tiazol-2-il)piridazin-3-il)carbamato de t-butila.
Figure BR112012026950B1_D0092
Figure BR112012026950B1_D0093
6-(5-(clorometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. A uma solução de (1-(3
120 fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-(hidroximetil)tiazol-2-il)-piridazin-3 il)carbamato de t-butila (44,1 g, 93,8 mmol) em dioxano (235 ml) foi adicionado cloreto de tionila (27,3 ml, 375,3 mmol). A reação foi agitada até que a mesma fosse homogênea. A reação foi depois lentamente extinta vertendo-se em uma mistura de solução saturado de carbonato de potássio e acetato de etila. A camada orgânica foi depois separada, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAC/hexanos) para produzir 33,1 g de 6-(5-(clorometil)tiazol-2il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um sólido branco.
Figure BR112012026950B1_D0094
Figure BR112012026950B1_D0095
6-(5-(cianometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)-ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. A uma solução de 6-(5(clorometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (33,1 g, 68 mmol) em CH2C12 (450 ml) foi áa..
adicionado cianeto de tetrabutilamônio (36 g, 135 mmol). A reação foi aquecida até 45°C e agitada por 1 hora, seguida por concentração e a purificação pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos) para produzir 13,4 g de 6-(5-(cianometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um sólido branco amarelado.
Figure BR112012026950B1_D0096
2-(2-(6-((l-(3-fluoropiridin-2- il)ciclobutil)metilainino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)acetani ide. A uma solução de 6-(5-(ciano metil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropindin-2
121 il)ciclobutil)metil)-carbamato de t-butila (12,5 g, 26,0 mmol) em DMSO (260 ml) foi adicionado carbonato de potássio (14,4 g, 104,1 mmol). A mistura foi esfriada até 0°C e peróxido de hidrogênio (86 ml) foi lentamente adicionado. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 90 minutos. A reação foi diluída com EtOAc (200 ml) e água (500 ml) e a camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura (150 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (CH3CN/CH2C12) para produzir
6,2 g de 6-(5-(2-amino-2-oxoetil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-
2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um sólido avermelhado. Este composto foi combinado com outros lotes (15,5 g no todo), dissolvido em 25 % de TFA/CH2C12 e agitada por 1 hora. A reação foi depois concentrada, dissolvida em acetato de etila (75 ml) e lavada três vezes com carbonato de potássio. A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto que foi recristalizado com THF para dar 10,8 g de 1 -(2-((-3-fluorol -(3-fluoropiridin-2- il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-lH-pirrol-3-carboxamida como um sólido branco amarelado (Μ + H = 399,1).
Exemplo 24: Preparação de 2-(2-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metiIamino)pirídazin-3-il)tiazoI-5-il)-N-metilacetamida
Figure BR112012026950B1_D0097
Uma solução de 6-(5-(cianometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (1 g, 2 mmol) em HC1 (30 ml, conc.) foi aquecida até 105°C em um reator de micro-onda e agitada por 15 minutos. A reação foi concentrada para dar 900 mg (2,3 mmol) de um sólido avermelhado bruto, a este sólido foram adicionados cloridrato de metilamina (183 mg, 2,7 mmol), HOBt (365 mg, 2,7 mmol), EDC (516 mg,
122
2,7 mmol), DMF (30 ml) e TEA (1,3 ml, 9 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi depois vertida em acetato de etila (200 ml), lavada com água (3 x 100 ml) e a camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e recristalizada partir de EtOAc para dar 408 mg de 2-(2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)-Nmetil-acetamida como um sólido branco (Μ + H = 413,3).
Exemplo 25: Preparação de N-((2-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)metil)-2-hidroxiacetamida
Figure BR112012026950B1_D0098
o
6-(5-(Azidometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3fluoropiridin-2-il)-ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. a uma solução agitada de 6-(5 -(clorometil)tiazol-2-il)piridazin-3 -il(( 1 -(3 -fluoropiridin-2il)ciclobutil)-metil)carbamato de t-butila (60,7 g, 124 mmol) em DMF (800 ml) foi adicionada azida de sódio (22,2 g, 341 mmol) e DIPEA (31,1 ml, 171 mmol). A reação foi aquecida até 60°C e agitada por 1 hora. A reação foi vertida em acetato de etila (2000 ml), lavada com água (3 x 400 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas pela cromatografia em gel de sílica (EtOAC/hexanos) para produzir 20,0 g de 6-(5-(azidometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um óleo amarelo.
Figure BR112012026950B1_D0099
123
6-(5-(Aminometil)tiazoI-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. Cloreto de estanho (II) diidratado (15,5 g, 80 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(5(azidometil)tiazol2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (20 g, 40 mmol) em metanol (400 ml) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi vertida em acetato de etila (1000 ml), lavada com água (3 x 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, secadas em Na2SC>4, filtradas, concentradas e purificadas usando cromatografia de coluna em gel de sílica (9 % de MeOH/90 % de EtOAc/1 % de TEA) para dar 35 g de 6-(5(aminometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il(( 1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclo butil)metil)carbamato de t-butila como um óleo amarelo.
Figure BR112012026950B1_D0100
(aminometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (4,8 g, 10 mmol), ácido glicólico (0,9 g, 12 mmol), HOBt (1,6 g, 12 mmol), EDC (2,3 g, 12 mmol), DMF (50 ml) e TEA (5,9 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml e a reação foi aquecida até 60°C e agitada por 1 hora. A reação foi vertida em acetato de etila (400 ml), lavada com água (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas pela cromatografia em gel de sílica (EtOAC /hexanos) para produzir 3,9 g de (l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6(5-((2-hidroxiacetamido)metil)tiazol-2-il)piridazin-3 -il)carbamato de t-butila como um sólido branco. Este composto foi dissolvido em 30 % de
124
TFA/CH2C12 (30 ml) e agitado por 1 hora. A reação foi concentrada, dissolvida em EtOAc (200 ml), lavada com carbonato de potássio (3 x 30 ml), concentrada e depois recristalizada com etanol para dar um sólido branco que foi purificado ainda com a cromatografia de fase reversa para dar 305 mg de N-((2-(6-((l-(3-fhioropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)metil)-2-hidroxiacetamida como um sólido branco (M + H = 429,1).
Exemplo 26: Preparação de l-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-lH-pirrol-3-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0101
Figure BR112012026950B1_D0102
6-(3-Ciano-lH-pirrol-l-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. A uma solução agitada de 6-fluoropiridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-carbamato de t-butila (200 mg, 551 pmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 3-cianopirrol (61 mg, 661 pmol) e carbonato de potássio (152 mg, 1,1 mmol). A reação foi aquecida até 110°C e agitada por 30 minutos. A reação foi depois vertida em acetato de etila (100 ml), lavada com água (3 x 25 ml) e a camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAC /hexanos) para produzir 130 mg de 6(3-ciano- lHpirrol-1 -il)piridazin-3-il(( 1 -(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um sólido amarelo claro.
Figure BR112012026950B1_D0103
Figure BR112012026950B1_D0104
l-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)- piridazin-3-il)-lH-pirrol-3-carboxamida. 6-(3-ciano-lH-pirrol-l-il)
125 piridazin-3 -il(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (120 mg, 267 pmol), carbonato de potássio (147 mg, 1,1 mmol) e DMSO (3 ml) foram combinados em um frasco e esfriados até 0°C. Peróxido de hidrogênio (700 ul) foi adicionado às gotas e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi depois vertida em acetato de etila (50 ml), lavada com água (3 x 20 ml) e a camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido bruto foi dissolvido em 50 % de TFA/CH2C12 (2 ml) e agitado por 30 minutos. A reação foi depois concentrada e purificada usando a cromatografia de fase reversa para dar 29 mg de 1-(6-((1-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3 -il)-1 H-pirrol-3 -carboxamida como um sólido castanho (Μ + H = 367,1).
Exemplo 27: Preparação de 2-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobiitil)metilamino)piridazin-3-il)-4-hidróxi-2,5-diidrotiazol-5-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0105
6-Cianopiridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutiI)metil)carbamato de t-butila. A uma solução de 6-((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazmo-3-carbonitrila (3,3 g, 4,7 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (2,8 g, 13 mmol) e DMAP (0,5 g, 4,3 mmol). A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 2 horas. A reação foi concentrada e depois vertida em acetato de etila (150 ml) e lavada com HC1 0,1 M (50 ml, aq) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um óleo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAC/hexanos) para produzir 3,9 g de 6-cianopiridazin-3-il((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um sólido branco.
126
Figure BR112012026950B1_D0106
Figure BR112012026950B1_D0107
6-Carbamotioilpiridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. NMP (40 ml) e DIPEA (10 ml) foram adicionados ao 6-cianopiridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (3,9 g, 10 mmol) e sulfeto de hidrogênio foi 5 borbulhado através da mistura de reação por 2 horas. A reação foi diluída com água e o sólido amarelo resultante foi filtrado e secado sob vácuo para dar 2,1 g de 6-carbamotioilpiridazin-3-il((l-(3-fhioropiridin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila como um sólido amarelo.
Figure BR112012026950B1_D0108
Figure BR112012026950B1_D0109
2-(6-(t-butoxicarboniI((l-(3-fliioropiridin-2-il)ciclobiitil)- metil)-amino)piridazin-3-il)-4-hidróxi-2,5-diidrotiazol-5-carboxilato de etila. 6-carbamotioilpiridazin-3 -il(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-Butila (1,0 g, 2,4 mmol), bromomalonato de dietila (2 ml, 12 mmol) e tolueno foram adicionados á um frasco de fundo redondo, aquecidos até 90°C e agitados por 40 minutos. A reação foi concentrada e purificada usando a cromatografia de fase reversa para produzir 219 mg de 2(6-(t-butoxicarbonil(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)-piridazin3_il)_4_hidróxi-2,5-diidrotiazol-5-carboxilato de etila como um sólido branco amarelado.
Figure BR112012026950B1_D0110
Figure BR112012026950B1_D0111
127
Ácido 2-(6-(t-butoxicarbonil((l-(3-fluoropiridin-2il)cicIo-butil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-metóxi-2,5-diidrotiazol-5carboxílico. A uma solução agitada de 2-(6-(tbutoxicarbonil((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-hidróxi-2,5-diidrotiazol-5-carboxilato de etila (350 mg, 0,7 mmol) em DMF (4 ml) foram adicionados iodeto de metila (200 μΐ, 3,3 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 40 mg, 1 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e a 40°C por 45 minutos. A reação foi depois concentrada e extinta com água (5 ml), vertida em acetato de etila (150 ml) e lavada com HC1 0,1 M (50 ml, aq) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAC/hexanos) para produzir 205 mg de 2-(6-(tertbutoxicarbonil((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-metóxi-2,5-diidrotiazol-5carboxilato de etila. Este composto foi dissolvido em metanol (4 ml) e KOH 1 M (aq, 2 ml). A mistura de reação foi aquecida até 75°C e agitada por 45 minutos. A reação foi esfriada e o pH foi ajustado até 4 usando HC1 1 Μ. A reação foi depois vertida em acetato de etila (50 ml), lavada com a salmoura (15 ml), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 175 mg de 2-(6-(t-butoxicarbonil((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-metóxi-2,5-diidrotiazol-5-carboxílico como uma
Figure BR112012026950B1_D0112
Figure BR112012026950B1_D0113
6-(5-Carbamoil-4-metóxi-2,5-diidrotiazol-2-il)piridazin-
3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutiI)metil)carbamato de t-butila. A um frasco de 50 dracmas foram adicionados 2-(6-(t-butoxicarbonil((l-(3-
128 fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-metóxi-2,5-dihidrotiazol-5-carboxílico (175 mg, 0,34 mmol), HATU (194 mg, 0,51 mmol), HO At (70 mg, 0,51 mmol), DIPEA (296 μΐ, 1,7 mmol), NMP (2 ml) e cloreto de amônio (180 mg, 3,4 mmol). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi depois vertida em acetato de etila (50 ml), lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAC /hexanos) para produzir 120 mg de 6-(5-carbamoil-4-metóxi-2,5diidro-tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2l)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila.
Figure BR112012026950B1_D0114
Figure BR112012026950B1_D0115
2-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metiIamino)piridazin-3-il)-4-hidróxi-2,5-diidrotiazol-5-carboxamida. A uma mistura agitada de 6-(5-carbamoil-4-metóxi-2,5-diidrotiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de tbutila (60 mg, 0,12 pmol) em CH2C12 (2 ml) foi adicionado BBr3 (140 μΐ,
1,2 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois a 60°C por 15 minutos. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e cuidadosamente diluída com metanol (2 ml). A reação foi concentrada, diluída com acetato de etila (20 ml) e bicarbonato de sódio saturado (10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada e depois filtrada. O sólido bruto subsequente foi depois purificado usando a cromatografia de fase reversa para dar 15 mg de 2-(6-((1 -(3-fhioropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-4-hidróxi-2,5-diidrotiazol-5-carboxamida como um sólido amarelo (Μ + H = 401,3)
129
Exemplo 28: Preparação de 4-fluoro-3-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-2-hidróxi benzamida
Figure BR112012026950B1_D0116
6-(3-Bromo-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-
3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)cicIobutil)metil)carbamato de t-butila. 6Bromopiridazin-3-il(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-Butila (3,0 g, 6,61 mmol), ácido 3-bromo-6-fluoro-2metoxifenilborônico (1,64 g, 6,61 mmol), (dppf)PdCl2 ( 0,48 g, 0,66 mmol), dioxano espargido com nitrogênio (13,2 ml) e K2CO3 2 N aq. (0,6 ml) foram combinados e aquecidos em um reator de micro-onda a 125°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu o composto do título como um sólido amarelo (1,4 g, 37 %), (m/z [Μ + H] = 579,1).
F
Figure BR112012026950B1_D0117
6-(3-ciano-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-3fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. 6-(3Bromo-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-Íl(((trans)-3-fluoro-l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-Butila (1,4 g, 3,0 mmol), cianeto de zinco (0,42 g, 3,6 mmol), Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,9 mmol), DMF (3 ml) foram combinados e aquecidos até 100°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu o composto do título como um sólido
130 amarelo (1,0 g, 63 %), (m/z [Μ + H] - 526,2).
Figure BR112012026950B1_D0118
6-(3-carbamoiI-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)cafbamato de tbutila. O 6-(3-ciano-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-3-fluoro-1 (3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-Butila (1,0 g, 1,9 mmol), K2CO3 (0,8 g, 5,8 mmol) e DMSO (10 ml) foram combinados em um frasco de fundo redondo, esfriados até 0°C e H2O2 (2 ml de solução a 35 %) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu o composto do título como um sólido branco (0,32 g, 33 %), (m/z [Μ + H] =
545,1).
Figure BR112012026950B1_D0119
4-Fluoro-3-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-iI)ciclobutil)metilamino)piridaziii-3-il)-2-hidroxibenzamida. 6-(3-carbamoil6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropirídin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de t-Butila (0,32 g, 0,59 mmol), iodeto de lítio (0,71 g, 5,34 mmol) e piridina (5 ml) foram combinados em um reator de micro-onda e aquecidos até 125°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia de fase reversa forneceu a 4-fluoro-3-(6-(((E)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2- il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-2-hidroxibenzamida como um sólido branco (0,024 g, 10 %), (m/z [Μ + H] = 430,1).
131
Exemplo 29: Preparação de 4-fluoro-5-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-2-hidróxibenzamida
Figure BR112012026950B1_D0120
6-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-3fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. 6bromopiridazin-3-il(trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (3,0 g, 6,61 mmol), 2-(5-bromo-2-fluoro-4metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (2,2 g, 6,61 mmol), (dppf)PdCl2 (0,48 g, 0,66 mmol), dioxano espargido com nitrogênio (13,2 ml) e K2CO3 2 N aq. (0,6 ml) foram combinados e aquecidos até 90°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu um sólido amarelo claro (1,7 g, 44 %), (m/z [Μ + H] = 579,1).
F
Figure BR112012026950B1_D0121
6-(5-ciano-2-fluoro-4-metoxifenil)piridaziii-3-il(((trans)-3fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)cicIobutil)metiI)carbamato de t-butila. 6-(5bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3 -il(((trans)-3 -fluoro-1 -(3 fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (1,7 g, 3,6 mmol), cianeto de zinco (0,51 g, 4,3 mmol), Pd(PPh3)4 (1,26 g, 1,0 mmol), DMF (5 ml) foram combinados e aquecidos até 100°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu um sólido amarelo (1,1 g, 66 %), (m/z [Μ + H] = 526,2).
132
Figure BR112012026950B1_D0122
6-(5-carbamoil-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de tbutila. 6-(5-ciano-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-3-fluoro-1 -(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (0,21 g, 0,4 mmol), K2CO3 (0,22 g, 1,6 mmol) e DMSO (4 ml) foram combinados em um frasco de fundo redondo, esfriados até 0°C e H2O2 (1,3 ml de 35 %) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu um sólido branco (0,10 g, 46 %), (m/z [Μ + H] = 545,1).
Figure BR112012026950B1_D0123
4-FIuoro-5-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridiii-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-iI)-2-hidroxibenzamida. 6-(5-carbamoil-2fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((trans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (0,10 g, 0,18 mmol), iodeto de lítio (0,22 g, 1,65 mmol) e piridina (3 ml) foram combinados em um reator de micro-onda e aquecidos até 125°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia de fase reversa forneceu o composto do título como um sólido branco (0,023 g, 30 %), (m/z [Μ + H] = 430,1).
Exemplo 30: Preparação de 5-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutiI)metilamino)piridazin-3-il)-lH-pirazol-3-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0124
133
6-(l-etoxivinil)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. 6-cloropiridazin-3-il((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (5,1 g, 13,0 mmol), tributil(l-etoxivinil)estanona (6,1 g, 16,9 mmol), (PPh3)2PdCl2 (2,3 g, 3,2 mmol) e dioxano espargido com nitrogênio (18 ml) foram combinados e aquecida em um reator de micro-onda a 150°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu um sólido amarelo claro (3,9 g, 71 %), (m/z [M + H] = 429,2).
Figure BR112012026950B1_D0125
6-acetilpiridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. 6-(l-etoxivinil)piridazin-3-il((l-(3-fluoro piridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (1,0 g, 2,3 mmol), EtOH (75 ml) e HC1 1 N (15 ml) foram combinados a 0°C, aquecidos até 25 °C e agitados por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e a cromatografia em gel de sílica produziu um óleo incolor (0,6 g, 64 %), (m/z [Μ + H] = 401,1).
yv t_| y.
O. N=N. Boc<> N'N N=N BocO
II J Eto2c — II J
5-(6-(terc-butoxicarbonil((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metiI)amino)piridazin-3-il)-lH-pirazoI-3-carboxilato de etila. 6acetilpiridazin-3 -il(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de tbutila (2,5 g, 6,2 mmol) em THF (150 ml) foi tratado com NaOEt (3,44 g, 10,6 mmol, 21 % em EtOH). A mistura resultante foi depois tratada com oxalato de dietila (1,7 ml, 12,5 mmol), aquecida até 45°C e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi adicionado ao HC1 1 N, extraída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada
134 em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Uma porção do óleo resultante foi dissolvida em AcOH e a hidrazina (0,41 g, 13,2 mmol) foi adicionada e agitada a 80°C. A concentração produziu um óleo amarelo que foi purificado pela cromatografia de fase reversa para dar sólido (0,285 g, 62 %), (m/z [M + H] = 497,2).
Figure BR112012026950B1_D0126
5-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-iI)-lH-pirazol-3-carboxamida. 5-(6-(t-butoxicarbonil(( 1 -(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3 -il)-1 H-pirazol-3 carboxilato de etila (0,28 g, 0,56 mmol) e amônia 7 N em MeOH foram combinados em um reator de micro-onda e aquecidos até 110°C por 1 hora. A mistura de reação foi depois concentrada, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi diluído em 10 ml de DCM e TFA (15 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi depois concentrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para dar o composto do título como um sólido branco (18 mg, 12 %), (m/z [Μ + H] =
368,1).
Fxemplo 31: Preparação de 3-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metiianiiiio)piridazin-3-iI)isoxazoI-5-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0127
(l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-vinilpiridazin-3il)carbamato de t-butila. 6-cloropiridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (2,5 g, 6,36 mmol), complexo de trietenilboroxina piridina (1,0 g, 4,13 mmol), Pd(PPh3)4 (0,3 g, 0,25 mmol), dioxano espargido com nitrogênio (13,2 ml) e K2CO3 2 N aq. (0,9 ml) foram combinados e aquecidos até 110°C por 25 minutos. A mistura de reação foi
135 diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu óleo amarelo claro (2,1 g, 86 %), (m/z [M + H] = 385,2).
Figure BR112012026950B1_D0128
(l-(3-fluoropiridin-2-iI)ciclobutil)metil(6-formil-piridazin3-iI)carbamato de t-butila. (l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6vinilpiridazin-3-il)carbamato de t-butila (3,4 g, 8,84 mmol) foi adicionado como uma solução de dioxano (100 ml) a uma mistura de periodato de sódio (10,8 g, 50,5 mmol) e a solução a 4 % de tetraóxido de ósmio (6,5 ml) em H2O (30 ml) a 0°C. A reação foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através uma almofada de celite e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aq., salmoura e secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica produziu um óleo incolor (1,4 g, 41 %), (m/z [Μ + H] = 387,2).
Figure BR112012026950B1_D0129
3-(6-(terc-butoxicarbonil((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutíl)metil)amino)piridazin-3-il)isoxazol-5-carboxilato de metila. Ao (1(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-formilpiridazin-3 -il)carbamato de tbutila (1,4 g, 3,6 mmol) em etanol (10 ml) e água (2 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,27 g, 3,8 mmol) seguido por acetato de sódio (0,32 g, 3,8 mmol) e agitado a 24°C por 30 minutos. A mistura da reação bruta foi concentrada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura, depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi depois diluída em THF (2 ml) e piridina (57 mg, 0,72 mmol) depois agitada com NCS (0,58 g, 4,35 mmol) e
136 aquecida até 40°C por 1,5 hora. A mistura bruta foi depois tratada com propiolato de metila (0,30 g, 3,56 mmol) e TEA (0,36, 3,56 mmol) e a reação foi agitada por 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc e depois lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para dar um sólido branco (0,53 g, 31 %).
3-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)- piridazin-3-il)isoxazol-5-carboxamida. 3-(6-(terc-butoxicarbonil(( 1 -(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)isoxazol-5-carboxilato de metila (0,53 g, 1,1 mmol), metanol (5 ml) e hidróxido de amônio concentrado (8 ml) foram combinados em um reator de micro-onda e aquecidos até 100°C por 60 minutos. A mistura de reação foi depois concentrada e diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi diluído em 10 ml de DCM e TFA (6 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por 35 minutos. A mistura de reação foi depois concentrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para dar o composto do título como um sólido branco (144 mg, 36 %), (m/z [Μ + H] =
369,1).
Exemplo 32: Preparação de 2-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-íl)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-carboxamida
J/ N
2-(6-(terc-butoxicarbonil((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclo- butil)metil)amino)piridazin-3-il)tiazol-5-carboxilato de etila. 6-cloropiridazin-3 -il(( 1 -(3 -fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butila
137 (500 mg, 1,27 mmol), tiazol-5-carboxilato de etila (300 mg, 1,91 mmol), Pd(OAc)2 (86 mg, 0,13 mmol), JohnPhos (92 mg, 0,26 mmol) e CS2CO3 (827 mg, 2,54 mmol) em tolueno (10 ml) foram combinados e aquecida em um reator de micro-onda por 30 minutos a 145°C. A mistura de reação foi filtrada através um tampão de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado em gel de sílica usando uma mistura de acetato de etila e hexanos para fornecer o composto do título como óleo amarelo (162 mg, 82 % puro, 21 %), LRMS (M + tf) m/z 514,3.
Figure BR112012026950B1_D0130
Figure BR112012026950B1_D0131
6-(5-carbamoiliazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. A uma solução de 2-(6-(tercbutoxicarbonil(( 1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)-piridazin-3 il)tiazol-5-carboxilato de etila (162 mg, 0,32 mmol) em MeOH (8 ml) foi purgado com gás NH3 por 5 minutos. A mistura de reação foi selada e aquecida em um reator de micro-onda por 30 minutos a 120°C. A mistura de reação foi concentrada e usada na etapa seguinte sem a purificação, LRMS (Μ + H4-) m/z 484,2.
Figure BR112012026950B1_D0132
2-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-carboxamida. A uma mistura bruta de 6-(5Carbamoiliazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil) carbamato de t-butila (141 mg, bruto) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi ainda agitada na temperatura ambiente por 2 horas seguida por concentração até a secura. A mistura bruta foi purificada em RP-HPLC usando uma mistura de acetonitrila
138 e H2O para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (98,5 mg, 99 % por 2 etapas), LRMS (M+H+) m/z 385,2.
Exemplo 33: Preparação de 5-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-i!)isoxazol-3-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0133
Figure BR112012026950B1_D0134
5-(6-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)isoxazol-3-carboxilato de etila. Ao 6-(l-etoxivinil)-piridazin-
3-il((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (439 mg, 1,02 mmol) em THF (5,0 ml) foram adicionados 2-cloro-2(hidroxiimino)acetato de (E)-etila (465 mg, 3,06 mmol) e TEA (1,4 ml, 10,2 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos seguida por adição de TFA (5 ml) e depois aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi depois concentrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para dar 415 mg do composto do título como
Figure BR112012026950B1_D0135
5-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)cicIobutil)metiIamino)piridazin-3-il)isoxâzol-3-carboxamida. A uma solução de 5-(6-((1-(3fluoropiridin2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)isoxazol-3-carboxilato de etila (200 mg, 0,40 mmol) em mistura de THF/MeOH (12 ml, 5:1) foi adicionado LiOH (1 M, 1,2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrada. A esta mistura bruta foi adicionado NH4CI (60 mg, 1,2 mmol), HBTU (246 mg, 0,65 mmol), DIEA (132 ul, 0,8 mmol) e DMF (5,0 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, filtrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para
139 fornecer o composto do título como um sólido branco (23,2 mg, 16 %), LRMS (M + H) m/z 369,2.
Exemplo 34: Preparação de 5-(5-(6-((l-(3-Fliioropiridin-2-iI)cicIobutiI)metilamino)piridazin-3-il)tiofen-2-il)-2H-l,2,4-triazol3(4H)-ona
Figure BR112012026950B1_D0136
6-(5-cianotiofeii-2-il)piridaziii-3-il((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutíl)metil)carbamato de t-butila. 6-cloropiridazin-3-il((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (900 mg, 2,29 mmol, 1 equiv), ácido 5-cianotiofen-2-ilborônico (390 mg, 2,52 mmol, 1,1 equiv), (dppf)PdCl2 (164 mg, 0,23 mmol, 0,1 equiv), dioxano espargido com nitrogênio (6,0 ml) e K2CO3 2 N aq. (2,3 ml) foram combinados e aquecidos em um reator de micro-onda por 30 minutos a 140°C. A mistura de reação foi filtrada através um tampão de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado em gel de sílica usando uma mistura de acetato de etila e hexanos para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (340 mg, 32 %), LRMS (M+Hf) m/z 466,3.
Figure BR112012026950B1_D0137
(l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-(5-oxo-4,5diidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-2-il)piridazin-3-il)carbamato de tercbutila. A uma solução de 6-(5-cianotiofen-2-il)piridazin-3-il((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butila (340 mg, 0,73 mmol, 1 equiv) em MeOH (10 ml) foi adicionado metóxido de sódio (0,59 g, 1,1 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite seguida por adição de hidrazina (0,5 ml). A mistura foi depois aquecida ao refluxo por 2 horas e concentrada até a secura. A
140 mistura bruta foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em dioxano (3 ml), combinado com CDI (137 mg, 1,46 mmol, 2 equiv) e aquecido por 4 horas a 100°C. A mistura foi esfriada, filtrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para dar o composto do título como um sólido amarelo (86 mg, 23 % em 3 etapas), LRMS (M+H+) m/z 524,3.
Figure BR112012026950B1_D0138
5_(5-(6-((l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiofen-2-il)-2H-l,2,4“triazol-3(4H)-ona. Ao (1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5 -(5 -oxo-4,5 -diidro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -il)tiofen-2-il)piridazin-3-il)carbamato de terc-butila (86 mg, 0,16 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas seguida por concentração até a secura. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia de fase reversa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (73,6 mg, quantitativo). LRMS (M+Ef) m/z 424,2.
Exemplo 35: Preparação de 4-fluoro-3-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilaminò)piridazin-3-il)-N-metil“ benzamida
Figure BR112012026950B1_D0139
Figure BR112012026950B1_D0140
l-(3-FIuoropiridin-2-il)-3-metilenociclobutaiiocarbonitrila. A uma solução de 3-metilenociclobutanocarbonitrila (150 g,
1,61 mol, 1 equiv) e 2-cloro-3-fluoropiridina (212 g, 1,61 mmol, 1 equiv) em tolueno (1 litro) foi adicionado NaHMDS (2 M em THF, 885 ml, 1,1 equiv)
141 às gotas de 0 a 10°C. Na conclusão da adição, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante a noite e extinta com a solução de NH4CI (sat). A camada orgânica foi lavada com água (500 ml x 2) e salmoura (500 ml), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um composto do título bruto (272 g, 90 %), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação, LRMS (Μ + H ) m/z 189,1.
O
Figure BR112012026950B1_D0141
Figure BR112012026950B1_D0142
-(3-Fluoropiridin-2-il)-3-oxocicIobutanocarbonitrila. A uma mistura de l-(3-fluoropiridin-2-il)-3-metilenociclobutano-carbonitrila (272 g, 1,45 mol) e RuCl3.H2O (9,0 g, 0,044 mol) em DCM (1 litro), acetonitrila (1 litro) e água (1,5 litro) foi adicionado sólido NalO4 (1235 g, 5,8 mol) às porções de 10 a 30°C. Na conclusão da adição, a reação foi agitada 1 hora a 15°C e durante a noite na temperatura ambiente. O precipitado sólido foi separado por filtração e lavado com DCM (1 litro x 2). A camada orgânica foi lavada com água (500 ml x 2) e salmoura (500 ml), secada em Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido escuro bruto (238 g, 86,3%), LRMS (M + H*) má 191,1.
O OH
Figure BR112012026950B1_D0143
l-(3-Fluoropiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutano-carbonitrila.
A uma solução de l-(3-fluoropiridin-2-il)-3-oxociclobutanocarbonitrila (231 g, 1,22 mol) em uma mistura de DCM (2 litros) e MeOH (200 ml) foi adicionado NaBlL às porções a -78°C. A mistura de reação foi agitada 1 hora a -78°C e depois extinta com uma mistura de metanol e água (1/1). A camada orgânica foi lavada com água (500 ml x 3), secada em Na2SO4 e concentrada.
142
O resíduo foi purificado em gel de sílica (50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título como um óleo âmbar (185,8 g, 77,5 %), LRMS (M + H4-) m/z 193,2.
Figure BR112012026950B1_D0144
trans-3-Fluoro-l-(3-fIuoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila. A uma solução de l-(3-fluoropiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarbonitrila (185 g, 0,96 mol) em DCM (1 litro) foi adicionado DAST às porções de 0 a 10°C. Na conclusão da adição, a reação foi submetida ao refluxo por 6 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em solução sat. de NaHCO3. A mistura foi separada e a camada orgânica foi lavada com água, secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em gel de sílica (100 % de DCM) para fornecer o composto do título como um óleo marrom (116 g, 62 %) com uma razão trans/cis de 8:1 como determinada pela ’Η RMN. O óleo marrom acima (107 g) foi dissolvido em uma mistura de tolueno (110 ml) e hexanos (330 ml) a 70°C. A solução esfriada até 0°C e agitada a 0°C durante a noite. O precipitado foi filtrado e lavado com hexanos para fornecer um sólido branco de isômero-trans único (87,3 g, 81,6 %), LRMS (Μ + H4-) m/z 195,1.
Figure BR112012026950B1_D0145
trans-3-fluoro-l-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina. Uma mistura de trans-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (71 g, 0,37 mol) e Niquel de Raney (~ 7 g) em amônia 7 N em metanol (700 ml) foi carregado com hidrogênio (60 psi (414 kPa)) por 2 dias. A reação foi filtrada através de almofada de celite e lavada com metanol.
143
O filtrado foi concentrado sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um óleo verde claro (70 g, 98 %), LRMS (Μ + H ) m/z 199,2.
Figure BR112012026950B1_D0146
6-cloropiridazin-3-il(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. A 3-cloro-6-fluoropiridazina (10,11 g, 76,30 mmol, 1 equiv), trans-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metanamina (15,10 g, 76,30 mmol, razão cis/trans 4 : 1) e K2CO3 (29,27 g, 304,9 mmol) em CH3CN (20 ml) foram submetidos ao refluxo durante a noite. No esfriamento, água foi adicionada na mistura. O precipitado foi coletado e secado para dar 9,2 g (39 %) do produto desejado com razão de trans:cis maior do que 20:1. A este sólido (9,2 g) e DMAP (353 mg, 2,9 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado (Boc)2O (12,8 g, 58,7 mmol). A mistura foi depois submetida ao refluxo por 2 horas, esfriada e concentrada. O resíduo foi purificado em gel de sílica para fornecer o composto do título como um sólido branco (9 g, 75 %), LRMS (M + H1-) m/z 411,2.
Figure BR112012026950B1_D0147
3-(6-(t-butoxicarbonil(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-
2-il)ciclobutil)metil)amino)piridaziii-3-il)-4-fluorobenzoato de metila. Ao 6-cloropiridazin-3 -il(trans)-3 -fluoro-1 -(3 -fluoropirídin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (30,3 g, 73,9 mmol, 1 equiv), ácido 2-fluoro-5(metoxicarbonil)fenilborônico (16,1 g, 81,3 mmol, 1,1 equiv), (dppf)PdCl2 (6,0 g, 7,39 mmol, 0,1 equiv), K2CO3 (40,8 g, 296 mmol, 4 equiv) foram adicionados dioxano (160 ml) e água (40 ml). A mistura foi aquecida 2 horas a 80°C, esfriada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com
144 salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em gel de sílica para fornecer o composto do título como sólido laranja claro (29,4 g, 75 %), LRMS (M + lí) m/z 529,2.
Figure BR112012026950B1_D0148
Ácido 3-(6-(t-butoxicarbonil(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoro 5 piridin-2-iI)cicIobutil)metiI)amino)piridazin-3-il)-4-fluorobenzóico. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram adicionados 3-(6-(tbutóxicarbonil(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-amino)piridazin-3-il)-4-fluorobenzoato de metila (29,4 g, 55,7 mmol, 1 equiv), THF (200 ml), MeOH (100 ml) e NaOH (74,2 ml de um uma solução aquosa 3 N, 222 mmol). A mistura foi aquecida 30 minutos a 60°C, esfriada, acidificada até o pH 3 com NaHSO4 (1 N) e concentrada. O resíduo foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido laranja claro (29 g, bruto), LRMS (M + lí) m/z 515,2.
Figure BR112012026950B1_D0149
Figure BR112012026950B1_D0150
((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)cicIobutil)metil(6(2-fluoro-5-(metilcarbamoiI)fenil)piridazin-3-il)carbamato de t-butila. Ao ácido 3-(6-(t-butoxicarbonil(((trans)-3 -fluoro-1 -(3 -fluoropiridin2il)ciclobutil)-metil)amino)piridazin-3-il)-4-fluorobenzóico (29 g, 55,7 mmol, equiv) em DCM (200 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (19,4 ml, 222 mmol, 4 equiv). A reação foi agitada por 1 hora, concentrada e submetida à azeotropia duas vezes com tolueno. O produto bruto foi depois dissolvido em
145
DCM e esfriado até 0°C. A esta mistura foi adicionado NH2Me (2 M/THF, 278 ml, 556,8 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado em gel de sílica para fornecer o composto do título como sólido amarelo claro (28,1 g, 96 %), LRMS (Μ + H+) m/z 528,2.
Figure BR112012026950B1_D0151
4-fluoro-3-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-iI)ciclobutiI)metilamino)piridazin-3-il)-N-metilbenzamida. Ao ((trans)-3fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(2-fluoro-5-(metilcarbamoil)fenil)piridazin-3-il)carbamato de terc-butila (28,Ig, 53,3 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado TFA (40 ml, 533 mmol, 10 equiv) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi ainda agitada na temperatura ambiente por 2 horas seguida por concentração até a secura. O resíduo foi dividida entre EtOAc e NaHCO3. O pH foi ajustado ainda até o pH 9 com NaOH (1 N). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 25,2 g de um sólido amarelo claro. O sólido foi dissolvido em EtOH (80 ml), aquecido até 66° C e diluído com água (80 ml) a 66° C. A mistura foi lentamente esfriada até a temperatura ambiente com agitação. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer o composto do título como um sólido branco (21,2 g, 93 %), LRMS (Μ + H*) m/z 428,2.
Exemplo 36: Preparação de 6-(5-(lH-pirazoI-3-il)tiazol-2-il)-N-((l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina
Figure BR112012026950B1_D0152
146
6-(5-bromotiazol-2-iI)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado (l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(tiazol-2il)piridazin-3-il)carbamato de t-butila (2,0 g, 4,6 mmol), NBS (1,6 g, 9,1 5 mmol) e DMF (20 ml). A reação foi aquecida até 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi depois foi vertida em acetato de etila (200 ml), lavada com água (100 ml), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hex) para produzir 1,8 g de 6-(5-bromotiazol-2-il)piridazin-3-il(( 1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclo10 butil)metil)carbamato de t-butila.
Figure BR112012026950B1_D0153
6-(5-(lH-pirazol-3-iI)tiazol-2-il)-N-((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina. A um frasco de micro-onda foi adicionado 6-(5-bromotiazol-2-il)piridazin-3-il(( 1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila (100 mg, 0,19 mmol), ácido lH-pirazol15 5-ilborônico (32 mg, 0,29 mmol), (dppf)PdCl2 (16 mg, 0,02 mmol), dioxano (2 ml) e K2CO3 (0,2 ml de um solução aquosa de 2 M, 38 mmol). A mistura foi aquecida até 140°C em um reator de micro-onda e agitada por 20 minutos. A mistura de reação foi depois vertida em acetato de etila (50 ml), lavada com água (20 ml), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela 20 cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hex) para produzir 38 mg de 6-(5-( 1Hpirazol-3- il)tiazol-2-il)piridazin-3-il((l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butila. Este composto foi dissolvido em CH2C12 (5 ml) e TFA (1 ml). A reação foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente, concentrada e depois purificada usando a 25 cromatografia de fase reversa para dar 15 mg de 6-(5-( lH-pirazol-3-il)-tiazol2-il)-N-((l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina, (Μ + H = 408,3).
147
Exemplo 37: Preparação de 6-(6-((trans-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazol-3carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0154
2-Bromo-l-(6-cloropiridazin-3-il)etanona. A uma solução agitada de dioxano (100 ml, desgaseificado) foi adicionado 3,6-dicloropiridazina (5,0 g, 34 mmol), Cl2Pd(PPh3)2 (2,4 g, 3,4 mmol) e tributil(letoxivinil)estanho (18,2 g, 50 mmol). A reação foi aquecida até 100°C e agitada por 1 hora. A reação foi depois concentrada, seguida pela adição de EtOAc (100 ml) e fluoreto de potássio (50 ml de uma solução saturada aquosa). A mistura foi agitada por 30 minutos e depois filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado e depois dissolvido em THF (80 ml) e água (80 ml). NBS (18,1 g, 102 mmol) foi depois adicionado e a reação foi agitada por 20 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em acetato de etila (200 ml), lavada duas vezes com salmoura (50 ml), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 4,2 g de 2-bromo-l-(6cloropiridazin-3 -il)etanona.
Figure BR112012026950B1_D0155
Figure BR112012026950B1_D0156
6-(6-cloropiridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxilato de etila. A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 2-bromo-l-(6cloropiridazin-3-il)etanona (4,2 g, 18 mmol), 2-aminotiazol-4-carboxilato de etila (3,1 g, 18 mmol) e metiletilcetona (40 ml). A mistura foi aquecida até 90°C e agitada durante a noite. A reação foi depois concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hex) para produzir 1,0 g de 6-(6cloropiridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxilato de etila como um sólido
148 amarelo.
Figure BR112012026950B1_D0157
6-(6-fluoropiridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxilato de etila. A um frasco de 20 dracmas foram adicionados 6-(6-cloropiridazin-3il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxilato de etila (1,0 g, 3,2 mmol), 1,85 bis(dimetilamino)naftaleno (1,4 g, 6,4 mmol) e Et3N.3HF (30 ml). A reação foi aquecida em um micro-onda até 140°C e agitada por 1,5 hora. A mistura de reação foi vertida em acetato de etila (100 ml), lavada com água (50 ml), secada em Na2SÜ4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 760 mg de 6-(6-fluoropiridazin-3-il)imidazo[2,l10 b]tiazol-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo.
Figure BR112012026950B1_D0158
6-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilammo)piridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxiIato de etila. 6(6-fluoropiridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxilato de etila (65 mg, 0,2 mmol), (trans-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)-metanamina (56 mg, 15 0,29 mmol), DIPEA (114 μΐ, 0,66 mmol) e NMP (3 ml). A reação foi aquecida até 165°C e agitada por 2 horas. A reação foi depois purificada diretamente usando a cromatografia de fase reversa para dar 15 mg de 6-(6(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)-metilamino)piridazin-3il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxilato de etila.
F F
Figure BR112012026950B1_D0159
149
6-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazoI-3-carboxamida. A uma solução de 6-(6-(((trans)-3 -fluoro-1 -(3 -fluoropiridin2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxilato de etila (20 mg, 0,05 mmol) em dioxano (0,5 ml) foi adicionado LiOH (1 M, 0,15 ml, 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois concentrada. A esta mistura bruta foi adicionado NH4CI (28 mg, 0,5 mmol), HATU (28 mg, 0,075 mmol), HO At (10 mg, 0,075 mmol), DIEA (19 mg, 0,15 mmol) e DMF (1 ml). A mistura foi agitada a 50°C por 30 minutos e depois foi purificada diretamente pela cromatografia de fase reversa para fornecer 2 mg de 6-(6-(((trans)-3-fhioro-l-(3-fluoro-piridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)imidazo[2,l-b]tiazol-3-carboxamida como um sólido branco, (Μ + H = 442,1).
Exemplo 38: Preparação de 4-Fluoro-3-(6-(((trans)-3-fIiioro-l-(3fluoropiridin-2-il)ciclobutiI)metilamino)piridazin-3-il)benzamida e 4fluoro-3-(6-(((cis)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-iI)ciclobiitil)metilamino)piridazin-3-il)benzamida
Figure BR112012026950B1_D0160
A uma solução de 4-fluoro-3-(6-((3-fluoro-l-(3-fluoropiridin2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzonitrila (482 mg, 1,22 mmol, razão cis/trans 95 : 5) em DMSO (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (673 mg, 4,88 mmol). A mistura foi esfriada até 0°C e peróxido de hidrogênio (0,6 ml) foi lentamente adicionado. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A reação foi diluída com EtOAc (75 ml) e água (50 ml) e a camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela cromatografia de fase reversa para produzir 470 mg de 4
150 fluoro-3-(6-(((trans)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzamida e 6 mg de 4-fluoro-3-(6(((cis)-3-fluoro-l-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3il)benzamida como sólido brancos (Μ + H — 414,3).
Exemplo 39: Preparação e ensaio de miofibrilas esqueletais rápidas
Preparação de miofibrilas esqueletais rápidas. As miofibrilas esqueletais de coelho foram preparadas com base no método de Herrmann et al. (Biochem. 32(28): 7255-7263 (1993). As miofibrilas foram preparadas a partir do músculo psoas de coelho adquirido da Pel-Freez Biologicals (Arkansas) dentro de 2 dias da solicitação, armazenado em gelo. O músculo picado foi homogeneizado em 10 volumes de tampão “padrão” gelado (50 mM de Tris, pH 7,4, 0,1 M de acetato de potássio, 5 mM de KC1, 2 mM de DTT, 0,2 mM de PMSF, 10 μΜ de leupeptina, 5 μΜ de pepstatina e 0,5 mM de azida de sódio) que contém 5 mM de EDTA e 0,5 % de Triton X100 usando um homogeneizador Omni-Macro. As miofibrilas foram recuperadas pela centrifugação em baixa velocidade (3000 rpm por 10 minutos) e lavado 2 vezes no buffer que contém Triton X-100 para garantir a remoção da membrana celular. A seguir das lavagens com Triton, as miofibrilas foram lavadas 3 vezes em tampão “padrão” que contém 2 mM de acetato de magnésio. Uma lavagem final em tampão de ensaio (12 mM de PIPES, pH 6,8, 60 mM de KCI, 1 mM de DTT) foi realizada e levada até 10 % de sacarose para o congelamento súbito em nitrogênio líquido e armazenagem a -80°C.
Ativação de Miofibrilas Esqueletais Rápidas. Os ativadores de fibra rápidos foram identificados pela medição da atividade enzimática de preparações de miofibrila muscular usando o sistema de ensaio PUMA® patenteado (ver, por exemplo, Patentes US N° 6.410.254, 6.743.599, 7.202.051 e 7.378.254). As preparações de miofibrila consistiram de músculo esqueletal de coelho (aproximadamente 90 % de fibras rápidas) que foi
151 mecanicamente homogeneizada e lavada com um detergente (triton X-100) para remover membranas celulares. Esta preparação reteve todos os componentes sarcoméricos em uma conformação nativa e a atividade enzimática foi ainda regulada pelo cálcio. Os compostos foram testados usando uma suspensão de miofibrila e um nível de cálcio suficiente para aumentar a atividade enzimática das miofibrilas até 25 % da sua razão máxima (chamada de pCa25). A atividade enzimática foi rastreada por intermédio de um sistema de enzima ligado a piruvato cinase e lactato desidrogenase. Este ensaio regenera ADP produzido por miosina em ATP pela oxidação de NADH, produzindo uma mudança de absorbância a 340 nm. O sistema de tamponamento foi de 12 mM Pipes, 2 mM de MgCh, 1 mM de DTT no pH 6,8 (tampão PM 12). Os dados foram relatados como AC 1.4, que é a concentração na qual o composto aumentou a atividade enzimática em 40 %. Os resultados estão resumidos na Tabela 2 abaixo.
Exemplo 40: Preparação e ensaio de Proteínas Sarcoméricas de Músculo Esqueletal
Preparação de Pó
1. Os volumes são dados por cerca de 1000 g do músculo picado.
2. Pré cortar e ferver em gaze de algodão por 10 minutos em água. Drenar e secar.
3. Picar peito de frango em um moedor de carne pré-gelado.
4. Extrair com agitação em 2 L de KC1 0,1 M, K-fosfato 0,15 M, pH 6,5 por 10 minutos a 4°C. Girar a 5000 rpm, 10 minutos, 4°C em JLA. Coletar a pelota.
5. As pelotas extraídas com agitação com 2 L de NaHCO3 0,05 M por 5 minutos. Girar a 5000 rpm, 10 min, 4°C em JLA. Coletar a pelota. Repetir a extração uma vez mais.
6. Extrair o resíduo filtrado com 2 litros de EDTA1 mM, pH
152
7,0 por 10 minutos com agitação.
7. Extrair com 2 litros de H2O por 5 minutos com agitação. Girar a 10000 rpm, 15 min, 4°C em JLA. Coletar cuidadosamente a pelota, parte da qual estará solta e gelatinosa.
8. Extrair 5 vezes com acetona (2 litros de acetona por 10 minutos cada com agitação). Espremer através da gaze de algodão suavemente. Todas as extrações de acetona são realizadas na temperatura ambiente. A acetona deve ser pré-gelada a 4°C.
9. Secagem: Colocar o resíduo filtrado espalhado sobre uma gaze de algodão em uma bandeja de vidro grande e deixar em uma capela durante a noite. Quando o resíduo estiver seco, colocar em uma garrafa plástica de boca ampla e armazenar a 20°C.
Preparação de Pó Alternativa (Ver Zot & Potter (1981) Prep. Biochem. 11(4) pp. 381-395)
1. Dissecar os ventrículos esquerdos do músculo cardíaco. Remover tanto do tecido pericárdico e gordura quanto possível. Moer em um moedor de carne pré-gelado. Pesar.
2. Preparar 5 volumes de tampão de Extrato (ver abaixo). Homogeneizar a carne em um misturador, 4 vezes 15 s de mistura com 15 s entre elas. Fazer isto com 1 volume (peso/volume) de tampão tirado dos 5 volumes já preparados, adicionar o homogeneizado de volta para o tampão de extrato e agitar até bem misturado (5 minutos).
3. Filtrar através de uma camada de gaze de algodão em peneira de polipropileno grande. Recolocar em suspensão de volta nos 5 volumes de tampão de extrato como acima.
4. Repetir a Etapa 3 quatro vezes mais. No final, não recolocar em suspensão em tampão de extração mas prosseguir com a Etapa 5. As pelotas devem estar branco amareladas.
5. Recolocar em suspensão em 3 volumes (de acordo com o
153 peso original) de 95 % de etanol frio. Agitar por 5 minutos e espremer através de gaze de algodão como acima, repetir duas vezes mais.
6. Pesar o resíduo espremido e depois recolocar em suspensão em 3 volumes (novo peso/volume) de éter dietílico frio.
7. Repetir a Etapa 6 um total de três vezes.
8. Deixar durante a noite em uma camada única em uma gaze de algodão em uma bandeja de vidro.
9. Quando seco, coletar o pó, pesar e armazenar em uma jarra de boca ampla a 4°C.
TAMPÃO DE EXTRATO: 50 mM de KC1, 5 mM de Tris pH 8,0 Preparar como concentrado de 50 vezes. Para 2 litros: 250 mM de Tris pH 8,0. Tris Base (121,14 g/mol, 60,6 g), pH até 8,0 com HC1 conc., depois adicionar 2,5 M de KC1 (74,55 g/mol, 372 g).
Preparação de Actina
1. Pó de extrato (como descrito acima) com 20 ml de tampão A (ver abaixo, adicionar BME e ATP exatamente antes do uso em cada uma das seguintes etapas) por grama de pó (200 ml por 10 g). Usar um béquer de 4 litros grande para 150 g de pó. Misturar vigorosamente para dissolver o pó. Agitar a 4°C por 30 minutos.
2. Separar o extrato do pó hidratado espremendo-se através de várias camadas de gaze de algodão. A gaze de algodão deve ser préesterilizado submetendo-se úmido a micro-onda por 1 a 2 minutos.
3. Re-extrair o resíduo com o mesmo volume de tampão A e combinar os extratos.
4. Girar em rotor(es) JLA10 por 1 hora a 10K rpm (4°C). Coletar o sobrenadante através de 2 camadas de gaze de algodão.
5. Adicionar ATP até 0,2 mM e MgCl2 a 50 mM. agitar em placa agitadora a 4°C por 60 minutos para permitir que a actina polimerize/forme para-cristais.
154
6. Lentamente adicionar KC1 sólido até 0,6 M (45 g/l). Agitar a 4°C por 30 minutos.
7. Girar em rotor(es) JLA10 a 10K rpm por 1 hora.
8. Despolimerização: Rapidamente enxaguar a superfície das pelotas com tampão A e descartar as lavagens. Amolecer as pelotas pela préincubação em gelo com quantidade pequena de tampão A em cada tubo (usar menos do que metade do volume total da recolocação em suspensão final em todos os tubos). Recolocar em suspensão manualmente primeiro com raspador de célula e combinar as pelotas. Lavar os tubos com tampão extra usando uma pipeta de 25 ml e pipetador motorizado, agressivamente remover a actina das laterais dos tubos. Homogeneizar em oscilador grande em tampão A frio em gelo. Usar 3 ml por grama de pó originalmente extraído.
9. Dialisar contra tampão A com 4 mudanças em um período de 48 horas.
10. Coletar a actina dialisada e girar no rotor 45Ti a 40K rpm por 1,5 hora (4°C).
11. Coletar o sobrenadante (G-Actina). Guardar uma amostra para a análise de gel e determinação da concentração de proteína.
12. Polimerizar G-actina para armazenagem, adicionar KC1 a 50 mM (a partir do estoque de 3 M), MgCl2 até 1 mM e NaN3 até 0,02 % (a partir do estoque de 10 %). Armazenar a 4°C. Não congelar.
Tampão A: 2 mM de tris/HCl, 0,2 mM de CaCl2, 0,5 mM (36 μΙ/L) de 2-mercaptoetanol, 0,2 mM de Na2 ATP (adicionado fresco) e 0,005 % de Na-azida; pH 8,0.
Purificação de Miosina de Músculo Esqueletal (ver Margossian, S. S. e Lowey, S. (1982) Methods Enzymol. 85, 55-123; e Goldmann, W. H. e Geeves, Μ. A. (1991) Anal. Biochem. 192, 55-58) Solução A: 0,3 M de KC1, 0,15 M de fosfato de potássio, EDTA 0,02 M, 0,005 M de MgCl2, 0,001 M de ATP, pH 6,5.
155
Solução B: 1 M de KC1, 0,025 M de EDTA, 0,06 M de fosfato de potássio, pH 6,5. Solução C: 0,6 M de KC1, 0,025 M de fosfato de potássio, pH 6,5.
Solução D: 0,6 M de KC1, 0,05 M de fosfato de potássio, pH 6,5.
Solução E: 0,15 M de fosfato de potássio, 0,01 M de EDTA, pH 7,5.
Solução F: 0,04 M de KC1, 0,01 M de fosfato de potássio, 0,001 M de DTT, pH 6,5. Solução G: 3 M de KC1, 0,01 M de fosfato de potássio, pH 6,5.
Todos os procedimentos são realizados a 4°C.
1. Obter aprox. 1000 g de músculo esqueletal, tal como músculo esqueletal de coelho.
2. Moer duas vezes; extrair com 2 litros de solução A por 15 minutos sob agitação; adicionar 4 litros de H2O fria, filtrar através de gaze; diluir com H2O fria até a concentração iônica de 0,04, (cerca de 10 vezes); deixar sedimentar por 3 h; coletar o precipitado a 7.000 rpm em rotor GSA por 15 minutos.
3. Dispersar a pelota em 220 ml de solução B; dialisar durante a noite contra 6 litros de solução C; lentamente adicionar volume igual a -400 ml de H2O destilada fria; agitar por 30 min; centrifugar a 10.000 rpm por 10 minutos em rotor GSA.
4. Centrifugar o sobrenadante a 19.000 rpm por 1 hora.
5. Diluir o sobrenadante até a concentração iônica de 0,04 (~8 vezes); deixar a miosina sedimentar durante a noite; coletar cerca de 5 a 6 litros de precipitado de miosina felpudo pela centrifugação a 10.000 rpm por 10 minutos em rotor GSA.
6. Recolocar a pelota em suspensão em volume mínimo de solução G; dialisar durante a noite contra 2 litros de solução D; centrifugar a
156
19.000 rpm por 2 horas, em tubos de nitrato de celulose; puncionar os tubos e separar a miosina da gordura e pelota insolúvel.
7. Diluir o sobrenadante para 5 a 10 mg/ml e dialisar contra solução E extensivamente, carregar em coluna de DEAE-sephadex.
8. Pré-equilibrar com solução E; aplicar 500 a 600 g de miosina a 30 ml/h; lavar com 350 ml de solução E; eluir com gradiente linear de 0 a 0,5 M de KC1 na solução E (2 x 1 litro); coletar frações de 10 ml; reunir as frações de miosina (>0,l M de KC1); concentrar durante a noite pela diálise contra a solução F; centrifugar a 25.000 rpm por 30 min; armazenar como acima.
9. A miosina é depois cortada com quimiotripsina ou papaína na presença de EDTA para gerar o fragmento SI que é solúvel nas condições de sal baixo ideais para a atividade de ATPase (Margossian, supra).
Preparação e ensaio
A miosina é preparada pela precipitação a partir de extratos salinos de músculo psoas de coelho e uma fração SI solúvel é preparada pela digestão com quimiotripsina (Margossian e Lowey, 1982).
A actina é purificada preparando-se primeiro um pó de éter de músculo cardíaco (Zot HG e Potter J D. (1981) Preparative Biochemistry 11: 381-395) como descrito acima. Subsequentemente, a actina é ciclada entre os estados filamentoso e solúvel através de rodadas de centrifugação e diálise (Spudich J A e Watt S. (1971) J. Biol. Chem. 246: 4866-4871).
A tropomiosina é extraída do pó de éter e separada das outras proteínas com base nas precipitações dependentes de pH seguidas por cortes com sulfato de amônio sucessivos a 53 % e 65 % (Smillie LB. (1981) Methods Enzymol 85 Pt B: 234-41). As troponinas são isoladas como um complexo intacto de TnC, TnT e TnL O pó de éter é extraído em um tampão de sal alto. Cortes de sulfato de amônio sucessivos de 30 % e 45 % são feitos; o precipitado é solubilizado pela diálise em um tampão de sal baixo e depois
157 purificado ainda mais em uma coluna DEAE Toyopearl com um gradiente de KC1 de 25 a 350 mM. Não há nenhuma ATPase mensurável em nenhum dos componentes exceto para a miosina que naturalmente teve uma ATPase basal muito baixa na ausência de actina.
Antes de triar, a actina, tropomiosina e o complexo de troponina são misturados entre si na razão desejada (por exemplo, 7:1:1) para se obter a regulagem de cálcio máxima do filamento de actina. A triagem é conduzida em uma concentração que dá 25 % de ativação. Esta concentração de cálcio está na faixa fisiológica durante a contração muscular.
Para medir a geração de ADP durante a reação, um sistema de enzima ligado à piruvato cinase/lactato desidrogenase/NADH (PK/LDH) é ** adicionado à actina. A miosina é mantida separadamente e adicionada aos t filamentos finos regulados para iniciar a reação. A oxidação de NADH é monitorada em tempo real, de modo que as curvas cinéticas sejam obtidas. Os 15 compostos são dissolvidos em DMSO e manchados nos fundos de placas de 384 reservatórios de 10 até 40 pg/ml de concentração final.
Usando procedimentos similares a aqueles aqui descritos, utilizando reagentes e intermediários comercialmente disponíveis (por exemplo, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) ou facilmente sintetizados por uma 20 pessoa de habilidade na técnica, os compostos na Tabela 2 foram sintetizados, caracterizados e testados. Os valores AC 1,4 foram determinados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 39 e os valores de AC 1,4 médios relatados são como segue: A = < 1 uM; B = 1 a 10 uM; C = 10 a 20 uM; D = >20 uM.
Tabela 2 ________________
Composto Estrutura m/z (M + H) Média AC1.4
3-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)benzamida > —L N--N /-- λ----V V---NH o NHi 1 365,2 A
158 [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-pirazol-4ilpiridazin-3 -il)amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil](6-prop-2enilpiridazin - 3-il)amina [6-((1 E)prop-1enil)piridazin-3-il] [2-(4fluorofenil)-2-metila propil]amina
4-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino } piridazi n-3-il)benzamida
-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)piridino-3carboxamida
5-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)piridino-3carboxilato de metil
5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)piridino-3carbonitrila
3-(6-{[(2S)-2-(4fluorofenil)propil] amino} piridazin-3 il)-benzamida
Figure BR112012026950B1_D0161
365,1
Ν---Ν
348,1
381,1
366,1
312,1
Ν---Ν
281,6
286,1
Ν---Ν
351,0 η2ν
Figure BR112012026950B1_D0162
Figure BR112012026950B1_D0163
Figure BR112012026950B1_D0164
Figure BR112012026950B1_D0165
Figure BR112012026950B1_D0166
159
3-(6-{[(2R)-2-(4fluorofenil)propil] amino } piridazin-3 il)-benzamida y N---N y----ζ Z \----NH \=x h2n--/ O F 351,0 B
3-(6-{[2-(4clorofenil)etil]amino} piridazin-3 -il)benzamida ci z=\ N--N j---' h2n---/ 353,1 D
3-(6-{[2-(3clorofenil)etil]amino}piridazin-3-il)benzamida Z —Cl H2N---/ Ό 353,1 B
3-(6-{[2-(2- clorofenil)etil]amino}piridazin-3-il)benzamida N---N y----^Cl Z \\--NH H2N---/ Ό 353,1 B
3-(6-{[2-(4metilfenil)etil]amino} piridazin-3-il)benzamida >___< N----N /------' H2N—z '0 333,2 C
3-(6-{[2-(4fluorofenil)etil]amino} piridazin-3 -il)benzamida F N---N y-----' Z \--X \--NH H2N---/ 337,1 D
3-(6-{[2-(4metoxifenil)etil]amino} piridazin-3 -il)benzamida 0--- H2N---Z '0 349,1 D
160
(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metila propil] amino} piridazin-3 il)-metan-l-ol N---N /---- V“ HO ' ' F 276,1 D
6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino }piridazino3-carboxilato de metila 1 0 N--N /--- Ά---tf \--NH ) 304,2 C
3-(6-{ [2-(2,4-diclorofenil)etil] amino} piridazin-3 -il)benzenocarbonitrila ci y-----k N----N i-----' Cl V >7 --- \ /---NH / 369,0 D
3 -(6- {[2-(2,4-diclorofenil)etil] amino} píridazin-3 -il)benzamida z çi z^ ------- 387,0 C
3 -(6- {[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}piridazin-3-il)benzamida ci »_____< N----N / ' ΟΧ X HjN---Z Ό 387,0 C
3-(6-{ [2-(2,4difluorofenil)etil]amino} piridazin-3 -il)benzamida F . ......- N---N /-----: / \--NH h 2N---/ 355,1 D
161
3-(6-{[2-(3,4- difluorofenil)etil] amino} piridazin-3 -il)benzamida F Z ff---F h2n---Z o 355,1 C
3-(6-{[2-(3,5- difluorofenil)etil]amino}piridazin-3-il)benzamida F. Z \---F /_____< N----N >-----' h2n---Z 'o 355,1 D
3-{6-[(2-(4-piridil)etil)amino]piridazin-3 -il} benzamida T=N /=x N--N ,---' Z \\--NH H2N---Z 'o 320,1 D
3-{6-[(2-(3-piridil)etil)amino]piridazin-3 -il} benzamida H /_____V N----N >-----' ΓΛ—ί vz H2N---Z 'o 320,1 D
3-{6-[(2-(2-piridil)etil)amino]piridazin-3 -il} benzamida f=< N--N /---Z HaN---Z 'o 320,1 D
3-{6-[(2-feniletil)amino]- piridazin-3 -il} benzamida , . N---N /---- Z \----NH H2N---Z \> 319,1 D
3-{6-[(3metilbutil)amino] piridazin-3 -il} benzamida . . N---N /----- Z \\--NH h2n---Z 319,1 D
162
3-{6-[(2fenilpropil)amino] piridazin-3 -il} benzamida . < N----N /------( 0==/ nh2 333,1 B
3 -(6- {[(4-fluorofenil)etil]amino} piridazin-3 -il)benzamida í -----L N----N ) ά /)-----F h2n---Z o 337,1 C
3 - {6-[(feniletil)amino] piridazin-3 -il} benzamida > -v N---N y----Z λ \\---NH '---' H2N---Z Ό 319,1 D
3 - {6- [(3,3 -dimetilbutil)amino]piridazin-3 -il} benzamida y . N--N /— ff---\ / ---NH ΗϊΝ---Z O 299,2 D
3 - {6- [(2 -pirazin-2-iletil)amino] piridazin-3 -il} benzamida O y_______< N---N y-----' Z ---\ /-- H2N---Z 'o 321,1 D
3-(6- {[2-(2-clorofenil)-2metilpropil]amino }piridazi n-3-il)benzamida X cr > · --K N---N /---- V ff--\ /—NH KaN---Z 'o 381,1 A
3-(6- {[2-(4-clorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)benzamida /=\J é Λ---e 2--NH À η c 381,1 B
3-(6-{[2-(2,4difluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 -il)benzamida . N---N /--- Vl /7 ----- \ / ----NH h2n---Z o F 383,1 B
163
Figure BR112012026950B1_D0167
164
6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazino3-carbonitrila
6- {[2-(4-fluorofenil)-2metila propil]amino} piridazino3-carboxamida
5-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)-3hidrobenzimidazol-2-ona
Figure BR112012026950B1_D0168
271,1
289,1
378,1
-(6- {[2-(3 -fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)benzamida (6-(lH-l,2,3,4-tetrazol-5il)-piridazin-3 -il) [2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil]amina
-(6- {[2-(2-clorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)piridino-3carboxamida
5-(6- {[2-(2-clorofenil)-2metilpropil]amino }piridazi n-3-il)piridino-3carbonitrila
Figure BR112012026950B1_D0169
365,1
314,1
382,1
364,1
Figure BR112012026950B1_D0170
165
Figure BR112012026950B1_D0171
[(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino } piridazi n-3il)metil] (metilsulfonil)amina
353,1
O
II / ----S---NH
II o
N- [(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino } piridazi n-3il)metil]metoxicarboxamid a
333,2 [6-(3 -amino( 1 H-indazol-5 il)) -piridazin-3-il][2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil]amina
377,1 [6-(3 -amino( 1 H-indazol-7il))piridazin-3 -il] [2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil] amina
377,0 [6-(3-aminobenzo[3,4-d]isoxazol-5-il)piridazin-3il] [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]-amina
378,0
Figure BR112012026950B1_D0172
[6-(3 -aminobenzo [d] isoxazol-7-il)piridazin-3 il] [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] -amina
388,0
Figure BR112012026950B1_D0173
[2-(2-clorofenil)-2-metilpropil] (6-(3piridil)piridazin-3 -il)amina
Ν---Ν
HjN
Figure BR112012026950B1_D0174
Ν---Ν
Ν---Ν
Ν---Ν
Ν---Ν
Ν---Ν
Ν---Ν
339,1
Figure BR112012026950B1_D0175
166 [2-(2-clorofenil)-2-metilpropil] (6-pirimidin-5 -ilpiridazin-3 -il)amina
Figure BR112012026950B1_D0176
340,1
3-[6-({[(2-clorofenil)ciclopropil] metil} amino)piridaz in-3-il]benzamida
Figure BR112012026950B1_D0177
379,1
3-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} -5 metil-piridazin-3il)benzeno-carbonitrila
Figure BR112012026950B1_D0178
361,1 C
3-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} -5metil-piridazin-3il)benzamida
379,1 B
-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}-4metil-piridazin-3il)benzeno-carbonitrila
Figure BR112012026950B1_D0179
3-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}-4metil-piridazin-3il)benzamida
379,1 [3 -(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)fenil]-N-(2hidroxietil)-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0180
409,1
N-(2,3-diidroxipropil)[3(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 il)-fenil]carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0181
439,1
167 *
Figure BR112012026950B1_D0182
168
5-[6-({[(4fluorofenil)ciclopropil]metil} amino)piridaz in-3-il]-3hidrobenzimidazol-2-ona j 2 \ N—N /--- HN-—/ \--NH 376,1 A
F
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-( 1 -metil( 1Hindazol-6-il))piridazin-3 il]amina c y —. N--N y--- fl---- \ / ---NH \ 376,2 B
3-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)fenil piperazinil cetona Z \\--NH c O '----NH 434,2 B
1 -1(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)carbonil]pirrolidino2-carboxamida 0 % Na /— II /---\ 7—NH / \_/ / O l F 386,1 D
1 -[(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3il)carbonilamino]ciclopropanocarboxilato de etila 0 N--N y--- 7\--NH 0 401,1 D
ácido 6-{[2-(4fluorofenil)-2-metilpropil]amino} -piridazino3-carboxílico F 0 N--N y-- \y--NH HO \==/ 290,1 D
Ácido l-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3il)carbonilamino]ciclopropanocarboxílico 0 N--N y-- 1 373,1 D
169
3-(6-{[2-(2clorofenil)pentil] amino} piridazin-3 -il)benzamida > N---N j-----Ç ' Z \--NH \----- --V \——J ci---Z \ H2n---Z '----' o 395,1 B
[6-(3-amino-1 -metil( 1Hindazol-5-il))piridazin-3 il] [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] -amina T A —λ n—n [Γ —NH 391,0 B
3-(6- {[2-(2-fluorofenil)-4metoxibutil] amino} piridaz in-3 -il)benzamida .______> N----N i-----Ç 0----- Z \---Ç 'p--NH \ a /—' F—V ff o=/ '--Z nh2 395,1 D
6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 il morfolin-4-il cetona o >----N N---N 359,1 D
\---(f W---NH o' \ \-- —
9 F
6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazin-3il 4-metilpiperazinil cetona N \ >----N N---N \--V v—nh </\=/ C 372,1 D
4-[(6-{ [2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)carbonil]piperazinocarboxilato de terc-butila 0 N--N y--- \y--nh O _ c F 458,2 D
4-[(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)carbonil]-3-(hidróximetil)piperazinocarboxilat o de terc-butila 0 N---N ---- \---Ç p--NH 07 í N----' OH F 488,2 D
170
Figure BR112012026950B1_D0183
171
N-(l -carbamoil-3metilbutil)-(6- {[2-(4fluorofenil)-2-metila propil] amino } piridazin-3 il)-carboxamida F /' c 0=/ \ y---NH N--N /--- /---- ----\ /---NH / 0' \ rJ 402,2 C
N-(( 1S)-1 -carbamoil-2hidroxietil)(6- {[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 -il)carboxamida F _r C 0=^ \-^NH N--N /--- HO--' \---/ \--NH O >---/ 376,1 D
(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metila propil]amino}piridazin-3il)-N-(pirazol-3-ilmetil)carboxamida 0 N--N /--- ---NH --NH \=/ N=S==\ i \ HN. /7 ) 369,1 C
3 -(5 -ciano-6- {[2-(4 fluoro-fenil)-2metilpropil]amino} piridazin-3 -il)benzamida • > N---N /---- •Λ \ S O N 390,2 c
6-(3 -carbamoilfenil)-3 {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino)piridazino-4carboxamida F --Λ N--N /--f \ Ç \--NH HjN---/ \---NHj 'o O 408,2 B
5-[6-({2-[2-(hidroximetil)fenil]-2metilpropil} amino)piridazin-3 - il ] -3 -hidrobenzimidazol-2-ona I \ . .h N----N HN~-/ \\--NH II ^*1 390,1 B
172
-[(6- {[2-(4-fluorofenil)~ 2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)carbonil]piperidino3-carboxamida
400,1 (2S, lR)-2-[(6-{[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil]amino} piridazin-3 il)carbonilamino] ciclopentanocarboxamida
N-(2-carbamoiletil)(6- {[2(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino } piridazin-3 -il)carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0184
400,1
4-[(6-{ [2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)carbonil]piperazino2-carboxamida
-[(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)carbonil]pirrolidino3-carboxamida
-[(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3il)carbonilamino] ciclopropanocarboxamida
5- {6-[(2,2-dimetilpropil)amino]piridazin-3-il}-3hidrobenzimidazol-2-ona
F
Figure BR112012026950B1_D0185
Figure BR112012026950B1_D0186
Figure BR112012026950B1_D0187
Figure BR112012026950B1_D0188
Figure BR112012026950B1_D0189
360,1
401,1 D
386,1 D
372,1 D
298,2 D
-(6- {[3 -(1,3 -dioxolan-2il)-2-(2-fluorofenil)propil] amino} piridazin-3 -il)benzamida
Figure BR112012026950B1_D0190
423,1
173
6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazin-3il piperazinil cetona HN----v o >----Ν N---N \-----nh θ' \--/ \--- 358,0 D
4- [(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)carbonil]piperazinocarboxamida 0 N---N \NH O ~ 1 0 401,0 D
5- {6-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]piridazin-3 il} -3 -hidrobenzimidazol-2ona | 2___κ N----N hna /—C —NH 360,1 A
5-(6- {[2-(4-fluorofenil)tercbutila] amino} piridazin-3 il)-3 -hidrobenzimidazol-2ona x /X 1 ?=\ /—N\ \ / hn—-/ \/ 2—nh \==/ 378,1 D
(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metila propil] amino} piridazin-3il)-N-pirazol-5ilcarboxamida 0 N---N -- ) 355,1 D
(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)-N-(2-oxo(3piperidil))- carboxamida 0 HN---0 / \---(/ N---M '--- HN---y--- [ 1 386,1 D
4-[(6- {[2-(4-fluorofenil)- 2metilpropil] amino} piridazi n-3il)carbonilamino]piperidin o -carboxamida ò H2\ /~Ύ_ Λ--Ν >—NH Ν--N i-- Γ \-Γ \-t ν»/ σ 401,1 D
r174
(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metila propil] amino } piridazin-3 il)-N-[(5-oxopirrolidin-2il)-metil]carboxamida C> N----N w ___ HN \ -- ç- Ψ 0 386,2 C
3-(6-{[2-(2- fluorofenil)butil]arnino} piridazin-3 -il)benzamida > -k N----N j-----Ç Z \--Z --NH \ —s \---y \---/ f---Z \ HaN---Z '---- O 365,1 B
(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino } piridazi n-3-il)-N-(2-oxopirrolidin3 -il)-carboxamida s 372,1 C
N-{3-[(tercbutóxi)carbonilamino]propil} [3 -(6- {[2-(4fluorofenil)-2-metilpropil]amino} piridazin-3 il)fenil] -carboxamida > K N---N /---- a HN----K 's. 0 522,2 B
N-(3 -aminopropil) [3 -(6{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino} piridazin-3 il)fenil]-carboxamida > k N---N /---- HN—K NH2 422,2 B
(6-benzimidazol-5 ilpiridazin-3 -il) [2-(4fluorofenil)-2-metila propil] amina 1 κN--N /--- HN \ /—\ /—NH 362,2 A
175
Figure BR112012026950B1_D0191
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-(2-metilbenzimidazol-5il)piridazin-3 -il] amina
376,2 B [6-(2-aminobenzimidazol5-il)piridazin-3 -il] [2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil]amina
Figure BR112012026950B1_D0192
377,2 A
Figure BR112012026950B1_D0193
[3 -(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)fenil]-N-metilcarboxamida
3-(6-{[2-(2oxopirrolidinil)propil] amino} piridazin-3 il)-benzamida
3-(6-{[2-(2-oxopiperidil)propil] amino} piridazin-3 il)benzamida
Figure BR112012026950B1_D0194
379,1
340,1
354,1
N-[5-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)-2-piridil]acetamida [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-(2metilbenzoxazol-5 il)piridazin-3 -il] amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-(2metilbenzoxazol-6il)piridazin-3 -il] amina
Figure BR112012026950B1_D0195
380,2
377,2
377,2
176
Figure BR112012026950B1_D0196
3-(6-{[2-(3-fluoro(2piridil))-2metilpropil] amino} piridazin-3 -il)benzamida
N-(carbamoilmetil)(6- {[2(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino} piridazin-3 il)carboxamida
N-(( 1R)-1 -carbamoil-2fenil-etil)(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)carboxamida
N-(( 1S)-1 -carbamoil-2fenil-etil)(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)carboxamida
3-(6- {[2-(2-fluorofenil)propil] amino} piridazin-3 il)-benzamida
N-(l,3dicarbamoilpropil)(6- {[2(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3il)-carboxamida
-[(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)carbonil]piperidino4-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0197
400,2
436,1
436,1
N---N
346,1
417,1
351,1
366,1 »•••111 NH N-----N
Figure BR112012026950B1_D0198
Figure BR112012026950B1_D0199
\ΊΊ
Ν---Ν
3-(6-{ [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)fenil fenil cetona
4-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)fenil fenil cetona
- [6-(3,3 -dimetilindolinil)piridazin-3 -il]benzamida
3-(6-{[2-(5-fluoro(2piridil))-2metilpropil] amino} piridazin-3 -il)benzamida [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-(3 -iodo( 1Hindazol-5-il))piridazin-3il]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-(4-1,2,5,6tetraidro-piridil)piridazin3-il)amina
6-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3 -il)-3 -hidrobenzoxazol2-ona [6-(3 -amino( 1 H-indazol-5 il))piridazin-3-il] {[(4fluorofenil)ciclopropil]metil} ami na
Figure BR112012026950B1_D0200
366,1
Ν---Ν
345,2
379,2
Ν---Ν
426,2
Ν---Ν
426,2
Ν---Ν
375,3
488,0
Ν---Ν
327,2
Ν---Ν
Figure BR112012026950B1_D0201
Figure BR112012026950B1_D0202
Figure BR112012026950B1_D0203
Figure BR112012026950B1_D0204
Figure BR112012026950B1_D0205
Figure BR112012026950B1_D0206
Figure BR112012026950B1_D0207
178
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-pirazol-3 ilpiridazin-3 -il)amina ό h N---N /-- HN 'N Z' / 1 2 \ 7—NH 312,1 B
1 -acetil-4-(6- {[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 -il)-1,2,5,6tetraidropiridina 369,1 D
4-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)-l,2,5,6tetraidropiridinocarboxilato de metila F 385,1 C
4-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi η-3-il)-1 -(metilsulfonil)1,2,5,6-tetraidropiridina í -----S----N /)-----(' ')----NH 405,1 B
4-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)-l, 2,5,6tetraidropiridinocarboxamida 370,1 B
3- {6-[(2-piperidilpropil)amino]piridazin-3-il} benzamida /“ΧΖΆ / \ <\ />—V ')---NH N---< o 'o 340,1 D
[6-(3-amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3-il](2piperidil-propil)amina NH2 o 352,2 D
3-{6-[(l, 2,3,4tetraidronaftilmetil)amino]piridazin-3il} benzamida .____* N---N t-----Z \ Z \\--NH '--Z H2N---Z 359,0 B
179
(terc-butóxi)-N-(2-{ [5-(6{[2-(4-fluorofenil)-2metil- propil] amino} piridazin-3 il)-(lH-indazol-3il)] amino} etil) carboxamida . > N----N /------ NH 520,2 A
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-pirrol [3,2b]piridin -6-ilpiridazin-3il)amina F 362,2 A
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-pirazol [5,4-b] piridin-5-ilpiridazin-3 -il)amina HN-^/ \---// --NH > 363,2 B
5-(6-{ [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)-3 -hidrobenzoxazol2-ona | X N--N --N\ ( 379,2 B
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3 -il] {[(2fluorofenil)ciclopropil]metil} amina nh2 N<íí\ \ #--\ N--N HN-_Z \--NH . 375,1 A
[6-(3-amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3-il] {[(2fluorofenil)ciclobutil]metil} amina NHa II 1 * \ ΛΛ / \ Γ~ — 389,1 A
[6-(3-amino(l H-indazol-5il))piridazin-3-il] [2,2difluoro -2-(4fluorofenil)etil]amina F nh2 1 C ---// Ά--NH X \=/\=/ V_ F ----F 385,0 B
180
3 - [6-(indan-2-ilamino)piridazin-3 -il]benzamida ? A N---N \___ O=ç Z nh2 |1 331,0 D
3 - { 6- [(indanilmetil)amino]piridazin-3-il} benzamida z=\ N--N / Ç h2n---/ 'o 345,0 B
(6-{3-[(2aminoetil)amino] -(1Hindazol-5-il)}piridazin-3il)[2-(4-fluorofenil)-2metil-propil] amina H^N ΉΗ N<gÍS\ lÍ \ #--\ \ F 420,1 A
1 -(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)etan-l-ona ό 0 N--N /-- χ---p---NH 288,1 D
4-fluoro-3-(6- {[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 -il)benzamida F y / N--N /-- Z \P --NH η F 283,1 A
3-{6-[((2S, lR)-2fenilciclopropil)amino]piridazin-3il}-benzamida /=\ N--N \__/ 0=\ NHj 331,0 D
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6 - (3 -metil( 1Hindazol-6-il))piridazin-3il]-amina c , —\ N--N y-- \ ç y—NH N^ / N 376,0 B
[6-(3-amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3-il] {[(4fluorofenil)ciclobutil]metil}amin a F NHj 1 || \ z—N—N \ HN—^Ç --NH^^· 389,1 A
181
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3-il] {[(2fluorofenil)ciclopentil] metil} ami na /nh JL ^7 F N^X \ #--X N--N /-- \—7 / 403,1 A
[6-(3-amino(l H-indazol-5il))piridazin-3 -il] [2-metil2-(2metilfenil)propil]amina nh2 N^X HN—-7 \9,--NH 373,2 A
[6-(3-amino(l H-indazol-5il))piridazin-3-il] {[(4fluorofenil)cicloexil]metil} amin a F NH2 \ \ 417,2 A
[ 6-(3 -amino( 1 H-indazol-5 il))piridazin-3il][(fenilciclopropil)metil] amina NH2 \ /7---X N--N X ' 357,1 A
[6-(3-amino(lH-indazol-5il))piridazin-3il][(fenilciclobutil)metil]amina NHj XaTV C HN-^ --Ç --NH' 371,1 A
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3-il][(2,2dimetil-1fenilciclopropil)metil]amina nh3 HN-θ' Ά---\--NH 385,2 A
5-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi η-3-il)-1 H-indazol-3carbonitrila f Ν'9Ηο=ν C HN-O Ά--/ \--NH \f N--N \--- > 387,1 D
[6 - (3 -amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3 -il] {[(4fluorofenil)ciclopentil]metil}ami na F NH2 1 N<:íí\ U \ //—//—\\ v y HN-O Ά--/ Ά--NH 403,1 A
182
Figure BR112012026950B1_D0208
183
Figure BR112012026950B1_D0209
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-6il))piridazin-3 -il] [2-(3 fluoro-(2-piridil))-2metilpropil] -amina
Figure BR112012026950B1_D0210
378,1 [6-(3-amino(lH-indazol-5il))piridazin-3 -il] [2 - (5 fluoro-(2-piridil))-2metilpropil] -amina
378,1 [6-(3 -amino( 1 H-indazol-6il))piridazin-3-il] [2-(5fluoro-(2-piridil))-2metilpropil]-amina
Figure BR112012026950B1_D0211
378,1 C l-[5-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)-1 H-indazol-3 il]etano-l,2-diol
2-amino-6-(6- {[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil]amino} piridazin-3 -il)-3 -hidropirimidin-4-ona
N-[6-(2-amino-6-oxoidropirimidin-4-il)piridazin-3il] -(terc-butóxi)-N- [2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil] -carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0212
422,1
355,1
455,1
6-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino } piridazi n-3-il)-3-hidroquinazolin-
4-ona
390,1 B
184
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-5 il))piridazin-3 -il] (2-metil2-(l,3-oxazol-2il)propil)amina nh2 / HN—ç 2—ξ y— O 350,3 D
2-fluoro-5-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amino} piridazi n-3-il)benzoato de etila ( 0=/ 2 h N----N F--- Vi /7 ----\ / ---NH s ) 412,2 B
2-amino-6-(6- {[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 - i l)-3 -hidroquinazolin-4-ona ,____s N---N /-- n—C fí—\ /—nh s ~ O F 405,1 A
4-(2- {[6-(3 -amino( 1Hindazol-5-il))piridazin-3il] amino }-tercbutil)benzeno -carbonitrila >__X N---N /---- /--\ / NH nh2 N 1 384,1 A
4-(2- {[6-(3 -amino( 1Hindazol-5-il))piridazin-3il]-amino }-tercbutil)benzamida / \ r~ fí \ Γ~NH NHj 402,2 D
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-5 il))piridazin-3-il] {2-[4(amino -metil)fenil]-2metilpropil} -amina T /N—N\ \ ΗΝ-^ζ --N\_ 388,2 D
185
Figure BR112012026950B1_D0213
186
3-(2-{[6-(3 -amino( 1Ηindazol-5-il))piridazin-3 il] -amino }-tercbutil)benzeno-carbonitrila ( » ν N---N y--- HN-/ /—\ /—NH nh2 384,2 A
3 -(2- {[6-(3 -amino( 1Hindazol-5-il))piridazin-3 il]-amino }-tercbutil)benzamida ç i____!A N----N i----- —C )^nh NHj 0 402,2 D
2- [3 -(2- {[6-(3 -amino( 1Hindazol-5 -il))piridazin-3 il]-amino }-tercbutil)fenil] -propan-2-ol Γ y N--N y-- HN—Á /--\ /-- / yJ \=/ nh2 ^OH 417,2 C
[6-(3-amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3-il][2-(3,5difluoro(2-piridil))-2metil-propil]amina nh2 \ #--\ N--N HN--<Ç ---N\___ Ύ 396,0 A
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3 -il] {[(3fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil}amina J Γ ' / Ά F~ HN~^# ΆΆ--N' ^.N 390,0 A
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]benzamida > >. N-----N / \--NH H2N---/ F X 378,2 A
187 i?
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-5il))piridazin-3-il] {2-[3 (amino -metil)fenil]-2metilpropil} -amina [3-(2- {[6-(3-amino(l Hindazol-5-il))piridazin-3il] -amino }-tercbutil)fenil]-Nmetilcarboxamida [3-(2- {[6-(3 -amino( 1Hindazol-5-il))piridazin-3il]-amino }-tercbutil)fenil]-N,Ndimetilcarboxamida [2-(2- {[6-(3 -amino( 1Hindazol-5-il))piridazin-3il] -amino }-tercbutil)fenil]-metan-1 -ol [6-(3 -aminopirazol [5,4-b] piridin-5 -il)piridazin-3 il] [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] -amina {[(4fluorofenil)ciclobutil]metil}[6-(2metoxipirimidin-5il)piridazin-3 -il] amina [5-(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)(lH-indazol-3il)](metil-sulfonil)amina
N-[5-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil] amino } piridazi n-3 -il)-1 H-indazol-3 -il] acetamida
Figure BR112012026950B1_D0214
387,3
N---N
416,2
430,2
N---N
455,1
N---N
389,1
OH
N—N
388,2
366,1
419,1
Figure BR112012026950B1_D0215
Figure BR112012026950B1_D0216
Figure BR112012026950B1_D0217
Figure BR112012026950B1_D0218
Figure BR112012026950B1_D0219
Figure BR112012026950B1_D0220
188
5-[6-({[(4fluorofenil)ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3 -il] -3 -hidropirimidin-2ona
5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)-1 H-indazol-7 carboxamida [6-(3 -amino( 1 H-indazol-5 il))piridazin-3 -il] [2-(3 metóxi -fenil)-2metilpropil]amina
Figure BR112012026950B1_D0221
352,1
405,1
389,1 [6-(3 -amino( 1 H-indazol-5 il))piridazin-3-il] [2-metil2-(4metilfenil)propil]amina
Figure BR112012026950B1_D0222
373,1
2- [3 -(2- {[6-(3 -amino( 1Hindazol-5-il))piridazin-3il]-amino}-tercbutil)fenil]etan-1 -ol
Figure BR112012026950B1_D0223
[6-(3-amino(lH-indazol-5il))piridazin-3-il] {[(5fluoro- (2piridil))ciclqbutil]metil} amina
3-[6-({[(5-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida
Figure BR112012026950B1_D0224
390,0
378,0
B
189
Figure BR112012026950B1_D0225
190
Figure BR112012026950B1_D0226
191
2-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)piridino-4carboxamida
6-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)piridino-2carboxamida
-(6- {(terc-butóxi)-N- [2(4-fluorofenil)-2metilpropil]carbonilamino}piridazin3-il)benzamida
3-(6-{(terc-butóxi)-N-[2(4-fluorofenil)-2metilpropil]carbonilaminojpiridazin3-il)-4-fluorobenzamida
Figure BR112012026950B1_D0227
(6-(lH-indazol-6il)piridazin-3 -il) {[(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0228
(6-(lH-indazol-6il)piridazin-3 -il) {[(6metóxi(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0229
366,0
366,1
465,3
483,3
375,0
387,1
Figure BR112012026950B1_D0230
192 (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3 -il) {[(6metóxi(2-piridil))ciclobutil] metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0231
4-fluoro-3 - [6-( {[(6metóxi(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] benzamida
Figure BR112012026950B1_D0232
Figure BR112012026950B1_D0233
408,1
4-fluoro-3-(6- {[(2-piridilciclobutil)metil] amino} piridazin-3-il)benzamida (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3-il)[(2piridilciclobutil)metil] amina
Figure BR112012026950B1_D0234
378,1
357,2 (6-(lH-indazol-6il)piridazin-3 -il) [(2piridilciclobutil)metil] amina
2- fluoro-3 - [6-( {[(3 - fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il]benzamida
3- fluoro-4-[6-({ [(3- fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il]benzamida
Figure BR112012026950B1_D0235
Figure BR112012026950B1_D0236
Figure BR112012026950B1_D0237
Figure BR112012026950B1_D0238
357,2 A
396,0 B
396,0 B
Ácido 2-fluoro-4-(6-{[2(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino} piridazin-3 -il)benzóico
3-amino-5-(6- {[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 -il)-1 H-indazolcarboxilato de metila
Figure BR112012026950B1_D0239
435,1 B
193
-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino } piridazi n-3 - il)-3 -(metoxicarbonilamino)-1 H-indazolcarboxilato de metila
Figure BR112012026950B1_D0240
493,1
N-[5-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amino } piridazi n-3-il)(lH-indazol-3il)]metóxi-carboxamida [3-amino-5-(6-{[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil]amino}piridazin-3-il)(lHindazolil)]-N,Ndimetilcarboxamida
Figure BR112012026950B1_D0241
435,1
448,1
6-( {[(6-( 1 H-indazol-5 -il)piridazin-3il)amino]metil} -ciclobutil) piridin-2-ol
6-({ [(6-(1 H-indazol-6-il)piridazin-3il)amino]metil}ciclobutil)piridin-2-ol
4-fluoro-3 - [6-({[(6hidróxi(2piridil))ciclobutil] metil} a mino)piridazin-3il]benzamida
2-({[(6-(lH-indazol-5-il)piridazin-3il)amino]metil} -ciclobutil) piridin-4-ol
4-fluoro-3 - [6-( {[(4metóxi(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 il]benzamida
Figure BR112012026950B1_D0242
373,1
373,1
394,1
373,1
408,2
194 (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3-il) {[(4metóxi(2-piridil))ciclobutil] metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0243
(6-(lH-indazol-6il)piridazin-3-il) {[(4metóxi(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
2-({ [(6-(1 H-indazol-6-il)piridazin-3il)amino]metil} -ciclobutil) piridin-4-ol
4-fluoro-3 - [6-( {[(4hidróxi(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il]benzamida
5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il]-3hidrobenzimidazol-2-ona {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} (6-pirazol-4-ilpiridazin-3-il)amina {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}[6-(lmetilpirazol-4-il)piridazin3-il] amina
6-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3 -il)-3,3 -dimetilindolin2-ona
Figure BR112012026950B1_D0244
387,2
373,2
394,2
391,0
325,0
339,0
405,0
195
2-amino-7-(6- {[2-(4fluoro-fenil)-2metilpropil] amino} piridazin-3 - i 1)-3 -hidroquinazolin-4-ona
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclo butil]metil} amino)piridazi n-3 -il]benzenosulfonamida {4-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] fenil} (metilsulfonil)amina {3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] fenil} (metilsulfonil)amina
Figure BR112012026950B1_D0245
405,1
414,4
428,3
428,3
Figure BR112012026950B1_D0246
3-{6-[(2-metil-2pirimidin-2ilpropil)amino]piridazin-3il}benzamida
4-fluoro-3 - [6-( {[(3 metóxi(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il]benzamida (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3 -il) {[(3 metóxi(2-piridil))ciclobutil]metil} amina (6-(lH-indazol-6il)piridazin-3 -il) {[(3 metóxi(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0247
349,0
408,2
387,2
Figure BR112012026950B1_D0248
387,1
196
4-fluoro-3 - [6-( {[(5 metóxi(2piridil))ciclobuti 1 ] metil} a mino)piridazin-3il]benzamida
Figure BR112012026950B1_D0249
408,1 (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3 -il) {[(5 metóxi(2-piridil))ciclo butil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0250
387,2 (6-(lH-indazol-6il)piridazin-3-il){[(5metóxi(2-piridil))ciclo butil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0251
387,2
3-{[(6-(lH-indazol-6-il)piridazin-3il)amino]metil} -3-(2piridil)ciclobutan-1 -ol
Figure BR112012026950B1_D0252
373,1
3-{[(6-(lH-indazol-6-il)piridazin-3il)amino]metil} -3-(2piridil)ciclobutan-1 -ol
373,2
3-[6-({[(4fluorofenil)ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]benzamida
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -4-metilbenzamida
Figure BR112012026950B1_D0253
377,3
392,3
6-({ [(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3il)amino]metil} -ciclobutil) piridino-3 -carbonitrila
382,2
197
Η
Ν---Ν
- [6-( {[(4-ciano-2-piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3-il]benzamida
3-[6-({[(6-ciano-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]benzamida
2- [({[6-(3 -carbamoil-6fluoro-fenil)piridazin-3il]amino}metil)ciclobutil]piridino-4carboxamida
6-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -3,3 -dimetilindolin-2-ona
2-({ [(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3il)amino]metil}ciclobutil)piridino-4arbonitrila
2-[({ [ó-G-carbamoilfeniOpiridazin-Sil] amino }metil)ciclobutil]piridino-4carboxamida
2-({ [(6-(1 H-indazol-S-iljpiridazin-Sil)amino]metil}ciclobutil)piridino-4carboxamida
3-[6-({[(4-ciano(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -4-fluorobenzamida
Figure BR112012026950B1_D0254
418,0
Ν---Ν
385,1
403,2
Ν---Ν
403,1
Ν---Ν
421,2
382,1
400,2
385,1
Figure BR112012026950B1_D0255
Figure BR112012026950B1_D0256
Figure BR112012026950B1_D0257
198
6- [({[6-(3 -carbamoilfenil)piridazin-3il] amino }metil)ciclobutil]piridino-2carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0258
403,2 D
6-({ [(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3il)amino] metil }ciclobutil)piridino-2carbonitrila
Figure BR112012026950B1_D0259
382,1
6-({ [(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3il)amino]metil}ciclobutil)piridino-2carboxamida
400,1 (6-(lH-indazol-6il)piridazin-3 -il) {[(4fluorofenil)ciclobutil] metil} amina
F
Figure BR112012026950B1_D0260
374,1 (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3 -il) {[(4fluorofenil)ciclobutil]metil}amina
F
Figure BR112012026950B1_D0261
374,1
4-fluoro-3 - [6-( {[(1 -metil6-oxo(2hidropiridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]benzamida
-(6- {[(2-piridilciclobutil)metil]amino}piridazin-3il)-benzamida ({[(6-(lH-indazol-5-il)piridazin -3il)amino]metil}ciclobutil)metan-1 -ol
Ácido l-({[6-(3cianofenil)-piridazin-3 il] amino }metil)ciclobutanocarboxíiico
Figure BR112012026950B1_D0262
408,1
360,2
Figure BR112012026950B1_D0263
199
Figure BR112012026950B1_D0264
200
Figure BR112012026950B1_D0265
{2-fluoro-5-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 -il] fenil} N-metil-carboxamida
N-{5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1 H-indazol3-il}acetamida
Figure BR112012026950B1_D0266
2-amino-N- {5 - [6-( {[(3 fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] (1Hindazol-3 -il)} acetamida
Figure BR112012026950B1_D0267
{5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] (1 H-indazol3 -il)} (metilsulfonil)amina
Figure BR112012026950B1_D0268
-amino-5 - [6-( {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il]-lHindazol-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0269
[6-(3-aminofenil)piridazin3-il]{[(3-fluoro(2piridil))ciclobütil]metil} amina [6-(4-aminofenil)piridazin3-il]{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amina (6-{3-[(2aminoetil)amino] -(1Hindazol-5-il)}piridazin-3il){[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amina
Η;
Figure BR112012026950B1_D0270
410,0
432,2
447,2
468,2
433,3
350,2
350,2
433,0
N--N—N
Figure BR112012026950B1_D0271
201 amino {3 - [6-( {[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] fenil} -carboxamidina
Figure BR112012026950B1_D0272
392,2 amino {4- [6-( {[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil] metil}amino)piridazin-3 il] fenil} -carboxamidina
Figure BR112012026950B1_D0273
392,2
3-(6-{[(pirazin-2ilciclobutil)metil] amino} piridazin-3 il)-benzamida (6-(lH-indazol-6il)piridazin-3 -il) [(pirazin2-ilciclobutil)-metil]amina (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3 -il) [(pirazin2-ilciclobutil)-metil]amina
Figure BR112012026950B1_D0274
361,3 D
358,3 C
358,3 C amino-N-{3-[6-({ [(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] fenil }-amida
393,2
Ácido 5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3-il]benzeno-
1,3-dicarboxílico
423,2
- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3 -il]benzeno-
1,3 -dicarboxamida
Figure BR112012026950B1_D0275
421,2
202
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] benzenocarboxamidina
Figure BR112012026950B1_D0276
377,2
3-[6-({[l-acetil-3-(3fluoro(2-piridil))azetidin3-il]metil}amino)piridazin-3 -il] benzamida
Figure BR112012026950B1_D0277
421,2
-acetil-3-(3-fluoro(2piridil)) -3-{[(6-(lHindazol-5-il)- piridazin-3il)amino]metil}- azetidina (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3 -il) {[3 -(3 fluoro(2-piridil))-azetidin3-il]metil}amina
3-[6-({ [3-(3-fluoro-2piridil)-azetidin-3il]metil}amino)-piridazin3-il]benzamida
-(3 -fluoro(2-piridil))-3 {[(6-(1 H-indazol-5il)piridazin-3il)amino]metil} -1 -(metilsulfonil)azetidina
3-[6-({[3-(3-fluoro(2piridil))-l(metilsulfonil)azetidin-3 il]metil}amino)piridazin3-il]benzamida (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3-il){ [3-(3fluoro(2-piridil))-azetidin3-il]metil}(metilsulfonil)amina
Figure BR112012026950B1_D0278
418,2
376,2
379,2
454,2
457,2
Figure BR112012026950B1_D0279
454,2
203 amino { 5- [6-( {[(3 -fluoro(2pir idil))ciclobuti 1 ] metil} amino)piridazin-3 -il] (1Hindazol-3il)} carboxamidina
Figure BR112012026950B1_D0280
432,2
3-[6-({ [3-(4-fluorofenil)oxetan-3 -il] metil} amino)piridazin-3-il]benzamida
Figure BR112012026950B1_D0281
Figure BR112012026950B1_D0282
379,0 [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6- {3- [(metiletil)amino](lH-indazol-5-il)}piridazin-3 -il)amina
Figure BR112012026950B1_D0283
419,3
Figure BR112012026950B1_D0284
[6-(2-aminopirimidin-5il)piridazin-3-il] [2-(4fluor-fenil)-2metilpropil] amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]{6-[3(metilamino)( 1 H-indazol5 -il)]piridazin-3 -il} -amina
Figure BR112012026950B1_D0285
339,2 B
391,3 B [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(2metoxipirimidin-5il)piridazin-3-il]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-(2-metóxi(3piridil)) -piridazin-3il]amina
Figure BR112012026950B1_D0286
354,2 C
353,1 A {6- [3 -(etilamino)( 1Hindazol-5 -il)]piridazin-3 il] [2-(4-fhiorofenil)-2metilpropil] -amina
Figure BR112012026950B1_D0287
405,2 A
204
5-(6-{ [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)hidropiridin-2-ona [6-(2-amino(4-piridil))piridazin-3-il] [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] amina [6-(4-aminofenil)piridazin3 -il] [2-(4-fluorofenil)-2metil-propil] amina [6-(3-aminofenil)piridazin3-il][2-(4-fluorofenil)-2metil-propil]amina
3-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)piridin-2-ol [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-fenilpiridazin-3 il)amina
5-(6-{ [2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)-3 -hidropirimidin-2ona
Figure BR112012026950B1_D0288
322,2
339,2
338,2
337,1
Ν---Ν
337,1
Ν---Ν
339,1
Ν---Ν
Ο
340,1
Figure BR112012026950B1_D0289
Figure BR112012026950B1_D0290
Figure BR112012026950B1_D0291
Figure BR112012026950B1_D0292
Figure BR112012026950B1_D0293
205
5-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino } piridazi η-3-il)-1,3,4-oxadiazolin2-ona °X _O N--N Yw ___ hn^ y \ / \ X-----/ X-- F 330,0 C
[6-(6-amino(3 -piridil))piridazin-3-il] [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina N---- N---N H,N---Z \ V V---NH \_ F 338,2 A
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-vinilpiridazin-3 il)-amina u 272,0 B
[6-(5 -aminopirazol-3 -il)piridazin-3 -il] [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina F __N N---N ,-- X // x / y - —ç A— nh HzN^ 327,2 B
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-(6-metóxi(2piridil)) -piridazin-3il]amina “λ N-N Γ 2--{ J--NH^^ 353,1 A
N-[4-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)imidazol-2il]acetamida N--N i— r 369,2 C
5-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)piridino-2carbonitrila N---Λ N---N N=----NH' ( F 348,0 c
[6-(2-aminoimidazol-4-il)piridazin-3 -il] [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina F Η:Ν\^ν n—n I \ ( 7 NH 1 HN^_J/ \^=/ \ 327,2 B
206
Figure BR112012026950B1_D0294
207 [6-(3 -clorofenil)piridazin3-il] [2-(4-fluorofenil)-2metil-propil]amina
Cl
Figure BR112012026950B1_D0295
356,1
Figure BR112012026950B1_D0296
[6-(4-clorofenil)piridazin3-il] [2-(4-fluorofenil)-2metil-propil]amina
F
Figure BR112012026950B1_D0297
356,1
4-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3 -il)benzenocarbonitrila [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-(3piridil)piridazin-3 -il)amina [6-(6-amino(2-piridil))piridazin-3 -il] [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina
Figure BR112012026950B1_D0298
N---N
N---N
347,1
323,1
338,2
N-{[5-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazin-3-il)-2piridil]metil} -acetamida
Figure BR112012026950B1_D0299
N-{[5-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil]amino} piridazin-3 - il) (2 -piridil)] metil} metoxicarboxamida {6- [3 -(etilamino)( 1Hindazol-5-il)]piridazin-3il}{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0300
410,2
418,2
A
208
3-(6-{[2-metil-2(fenilmetóxi) propil] amino} piridazin-3 il-benzamida
3-(6-{[2-metil-2(fenilmetóxi) propil] amino} piridazin-3 il)-benzenocarbonitrila
Figure BR112012026950B1_D0301
377,0
359,0 [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] (6-(2piridil)piridazin-3 -il)amina
Figure BR112012026950B1_D0302
323,1
N-{4-[6-({ [(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil}amino)-piridazin-3il]imidazol-2-il}acetamida
Figure BR112012026950B1_D0303
Figure BR112012026950B1_D0304
382,1 [6-(2-aminoimidazol-4-il)piridazin-3-il]{[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}(6-{3[(metiletil-amino] (1Hindazol-5-il)}-piridazin-3il)amina {6-[3-(etilamino)(l Hindazol-5-il)]piridazin-3il.} [(2-piridil ciclobutil)metil] amina
Figure BR112012026950B1_D0305
h2n'
Figure BR112012026950B1_D0306
Figure BR112012026950B1_D0307
Figure BR112012026950B1_D0308
340,1
432,2
400,2
Figure BR112012026950B1_D0309
Figure BR112012026950B1_D0310
[6-((1 E)prop-1enil)piridazin-3 -il] [2-(4fluorofenil)-2-metipropil] amina
286,0 B
209
Figure BR112012026950B1_D0311
[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-(2-metilprop-1 enil)-piridazin-3-il]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil] [6-(2-metilpropil)piridazin-3 -il] amina
3-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)propanoato de etila
6-(6- {[2-(4-fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)piridino-3carboxamida (6-etilpiridazin-3 -il) [2-(4fluorofenil)-2-metilpropil]amina [3-(6-{ (2-(4-fluorofenil)2metilpropil]amino}piridazi n-3-il)fenil]metan-1 -ol (terc-butóxi)-N - {[3 -(6- {[2(4-fluorofenil)-2metilpropil]amino} piridazin-3 il)fenil]metil} carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0312
300,0
302,0
346,0
Ν---Ν
366,1
274,0
Ν---Ν
352,2
451,1
Figure BR112012026950B1_D0313
Figure BR112012026950B1_D0314
Figure BR112012026950B1_D0315
Figure BR112012026950B1_D0316
210
Figure BR112012026950B1_D0317
211 [6-(6-amino(3 -piridil))piridazin-3 -il] {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina
Figure BR112012026950B1_D0318
351,2 [6-(4-amino-3fluorofenil)-piridazin-3 il]{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina
Figure BR112012026950B1_D0319
368,1 (6-benzotriazol-6ilpiridazin-3-il){ [(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0320
376,1
4-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} aminopiridazin-3 -il] indolin-2ona
Figure BR112012026950B1_D0321
O
390,1 (6-benzimidazol-5 ilpiridazin-3 -il) {[(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0322
375,1
N-{3-[6-({[(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3il]fenil] acetamida {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6-(4-morfolin4-ilfenil)piridazin-3 il]amina {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6-(2-metilpirimidin-5-il)piridazin-3il-amina
Figure BR112012026950B1_D0323
Figure BR112012026950B1_D0324
Figure BR112012026950B1_D0325
392,2
420,2
351,2
212 [5-(6- {[2-(4-fluorofenil)2metilpropil] amino } piridazi n-3 -il)( 1 H-indazol-3 il)]dimetil-amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(3-{[2(fenilmetóxi)etil] amino} (1 H-indazol-5 il))-piridazin-3 -il]amina
Figure BR112012026950B1_D0326
Figure BR112012026950B1_D0327
405,2
511,2
2-{[5-(6-{[2-(4fluorofenil)-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)-1 H-indazol-3 il]amino} -etan-l-ol {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil) (6-pirimidin-2ilpiridazin-3 -il)amina
Figure BR112012026950B1_D0328
421,2
337,0
Figure BR112012026950B1_D0329
{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}(6-pirazin-2ilpiridazin-3 -il)amina
6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazi no-3-carboxilato de etila
2-[6-({[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il]propan-2-ol {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}(6fenilpiridazin-3 -il)amina
Figure BR112012026950B1_D0330
337,0
331,0
317,0
335,1
213 {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}(6vinilpiridazin-3 -il)amina (6-etilpiridazin-3-il) {[(3fluoro(2pirídil))ciclobutil]metil} amina
N-{4-[6-({[(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3il]fenil}acetamida [6-(2-aminopirimidin-5 il)-piridazin-3 -il] {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mina
N-{5-[6-({[(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirimidin-2il}-acetamida
Figure BR112012026950B1_D0331
285,1
287,1
392,2
352,1
394,2
N-{5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]pirimidin-2-il} metóxicarboxamida {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6-(5metóxi(2piridil))piridazin-3il] amina
6-[6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 -il]piridin-3 -ol
Figure BR112012026950B1_D0332
Figure BR112012026950B1_D0333
Figure BR112012026950B1_D0334
410,1
366,2
352,1
214
N-{4-[6-({[(3-fluoro(2ΗΝ /
ΗΝ
- {6- [(1 -metil-1 -feniletil)amino]piridazin-3 -il} benzamida {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6-(3-fluoro(2piridil))piridazin-3 il] amina
N-{3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3il]fenil}(metilamino)carboxamida {5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il]pirimidin-2il} -(metilsulfonil)amina amino)piridazin-3 il] fenil}(metilamino)carboxamida [6-(2,3-difluorofenil)piridazin-3-il] {[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina
5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 -il] indolin-2ona
5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1H-2hidroindazol-3-ona
Figure BR112012026950B1_D0335
430,0
371,0
Ν---Ν
354,0
Ν---Ν
333,2
Ν---Ν
390,1
Ν---Ν
391,1
----ΝΗ
407,2
407,2
Figure BR112012026950B1_D0336
Figure BR112012026950B1_D0337
Figure BR112012026950B1_D0338
Figure BR112012026950B1_D0339
Figure BR112012026950B1_D0340
Figure BR112012026950B1_D0341
Figure BR112012026950B1_D0342
215
4-{5-[6-({[(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]pirimidin-2il} -piperazinocarboxilato de terc-butila
Figure BR112012026950B1_D0343
2-({5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3il]pirimidin-2il} amino)acetamida { 6- [2-(aminometil)-5 fluoro-fenil]piridazin-3il}{[(3-fluoro(2piridil)) ciclobuti 1] metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0344
{6- [2-(aminometil)fenil] piridazin-3-il} {[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina
Figure BR112012026950B1_D0345
{6-[4-(aminometil)fenil]piridazin-3-il} {[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina
Figure BR112012026950B1_D0346
{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}[6-(2piperazinil-pirimÍdin-5il)piridazin-3-il]-amina (6-(lH-indazol-6il)piridazin-3-il)(2,2difluoro-2-(2piridil)etil)amina
Figure BR112012026950B1_D0347
3-{6-[(2,2-difluoro-2-(2piridil)etil)amino]piridazin -3-il} benzamida
Figure BR112012026950B1_D0348
521,3
409,1
Ν---Ν
382,2
Ν---Ν
364,2
364,2
Ν---Ν
421,2
Ν---Ν
353,1
Ν---Ν
356,1 η2ν
Figure BR112012026950B1_D0349
216 [6-(3-cloro(2piridil))piridazin -3il] {[(3 -fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0350
Cl
370,1
6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazi no-3-carbonitrila
N---N
Figure BR112012026950B1_D0351
Figure BR112012026950B1_D0352
284,0 l-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il]etan-1 -ona
Figure BR112012026950B1_D0353
Figure BR112012026950B1_D0354
301,1 {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6-(2-metil(3piridil))piridazin-3 il] amina
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 -il]piridino-2carbonitrila
- [6-( {[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]piridino-2carboxamida
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]piridino-2carboxilato de metila
2-{3-[6-({[(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] - 2-piridil} propan-2-ol
Figure BR112012026950B1_D0355
Figure BR112012026950B1_D0356
Figure BR112012026950B1_D0357
Figure BR112012026950B1_D0358
Figure BR112012026950B1_D0359
350,2
361,1
379,2
394,2
394,2
217 amino-N-{4-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 iljfenil} - amida
Figure BR112012026950B1_D0360
393,0
2-amino-2- {3 - [6-( {[(3fluoro (2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] fenil} -acetamida {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}(6-piridazin-4il-piridazin-3 -il)amina
3-[6-({[3,3-difluoro-l-(3fluoro(2piridi l))ciclobuti 1 ] metil} amino)piridazin-3 il]-benzamida (6-(lH-indazol-5il)piridazin-3 -il) {[3,3 difluoro-l-(3-fluoro -(2piridil))ciclobutil]metil} amina
5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-2(metiletil)-lH-2hidroindazol-3-ona 5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l(metiletil)-lH-2hidroindazol-3 -ona
- {6- [(1 -metil-1 -feniletil)amino]piridazin-3 il} benzeno-carbonitrila
Figure BR112012026950B1_D0361
Figure BR112012026950B1_D0362
Figure BR112012026950B1_D0363
407,0
337,2
414,0
411,0
433,1
433,1
315,0
218
3 - { 6- [(terc-butil)amino] piridazin-3 -il} benzamida > Λ N----Ν H2N---Z O 271,1 C
3 - [ó-(fenilcarbonilamino)piridazin-3-il]benzamida 0 r----λ >. ___ν n—n y---d y ΛΛ / x / \=/ h2n---/ o 319,1 D
{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} (6-(2-piridil) piridazin-3 -il)amina X λ---Ν N--N y--- \ /----\ /---NH ^«.Ν 336,1 Β
3-{6-[(l-metil-l-(2piridil)etil)amino]piridazin-3 -il} benzamida > k N----Ν -N. / \—/ X—/ Jl o=/ NHj 334,1 D
{3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-2piridil}metan-l-ol λ---> Ν---Ν ---ΝΗ ν=Ζ \——/ \-- / F\ / Ηθ Η ^•Ν 366,2 C
3 -(6- {[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino} piridazin-3 il)-benzamida Ζ \---Ζ \--NH Jl 0=/ ΝΗ2 363,1 Α
(6-(lH-indazol-5il)piridazin-3-il)[(4fluorofenil)ciclobutil]amina Ν^^\ \ Ζ—\ Ν—Ν\ ην~4 \--/ Ά--ΝΗ Π J 360,1 Α
4-{6-[(l -metil-1-feniletil)amino]piridazin-3 -il} benzamida Ο\ β--\ Ν--Ν /—\ /—\ /—ΝΗ ll η3ν ' ' ' ' 333,1 C
(6-(lH-indazol-5il)piridazin-3-il)( 1 -metil-1 feniletil)amina Ν^^Χ ην~4 X—Ζ X—ΝΗ Γ J 330,2 Β
[6-(6-amino(3 -piridil)) piridazin-3 -il] (1 -metil-1 feniletil)amina Μ----k Ν---Ν Η2Ν--Ζ \/ X---ΝΗ |] 306,2 Β
219 amino-N-{5-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 -il] (2piridil)}amida
Figure BR112012026950B1_D0364
394,2 (1 -metil-1 -feniletil)(6fenil-piridazin-3 -il)amina
290,1
-amino-1 - {4- [6-( {[(3 fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 il] fenil} -2-metilpropan-2ol amino-N- {5 - [6-( {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]pirimidin-2-il} amida
Figure BR112012026950B1_D0365
422,2 (6-(lH-indazol-6il)piridazin-3 -il) {[3,3 difluoro-1-(3-fluoro -(2piridil))ciclobutil]metil] amina [6-(2-amino(3-piridil))piridazin-3-il]{[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina [6-(6-amino-5-fluoro(3piridil))piridazin-3 -il] {[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0366
395,2
411,1
351,1
369,1
6- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] indolin-2ona [6-(2-aminopirimidin-5il)-piridazin-3-il] [(4fluorofenil)ciclobutil] amina
Figure BR112012026950B1_D0367
390,1
Figure BR112012026950B1_D0368
337,0
220
amino-N-[4-(6- {[(4fluorofenil)ciclobutil] amino} piridazin-3 -il)fenil] amida y > N----N HN----Z /)----V V----NH I I NHj \ > 378,2 A
amino-N-{4-[6-({[3,3difluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil)) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] fenil} amida jQ nh2 429,0 A
3 -(6- {[ 1 -(4-fluorofenil)isopropil] amino} piridazin-3 il)-benzamida o h2n---/ \-- N—N \ / \ /—nh I II 351,1 B
3 -(6- {[(2-fluorofenil)ciclobutil] amino } piridazin-3 il)-benzamida /Y, F --------- n---N Z \--Z \--NH J O=Z NHí 363,2 A
3 -(6- {[ 1 -(3 -fluorofenil)isopropil] amino }piridazin3-il)benzamida 0 // F h2n----{/ I \---a Ν---N \ /—\ /—nh í II 351,1 B
3 -(6- {[(3 -fluorofenil)ciclobutil] amino} piridazin-3 il)benzamida > N-----N _z-F / \-/ -NH Y 0=/ NH2 363,2 B
3-{6-[(2-hidróxi-tercbutil)-amino]piridazin-3il}-benzamida 0 H2N---/ \---λ N--N \ Z p— NH \==Z \^=Z 287,1 D
3 - {6- [(2-piri dilciclobuti 1) amino]piridazin-3-il} benzamida Z \—Z 2—nh ii I 'V;___ff \ / N\ h2n---Z o 346,1 D
(fenilciclobutil)(6-fenil- piridazin-3 -il)amina f---Λ N---N ΛΛ / y_ NH í j 302,2 B
221
3-{6[(fenilciclobutil)amino] piridazin-3 -il} benzamida ------, N----N Z \—Z X—nh j h2n—/ O 345,1 B
3 -(6- {[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil] amino} piridazin -3-il)benzamida F , N---N 2^ Z \---Z ---NH || | 0=^ NFfe 364,1 B
3-(6-{[(5-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin -3-il)benzamida Z —Z 2—NH || | Ά__y \ -/ ν' 0==_/ nh2 364,1 B
4-fluoro-3-(6- {[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino} piridazin-3 -il)benzamida f Z / Z \—Z \—nh ji H2N---/ O 381,1 A
[(4- fluorofenil)ciclobutil] [6(6-metóxi(2piridil))piridazin-3il] amina ---0 \ λ---Ν N---N r \_« V- í Ύ 351,1 B
(6-benzimidazol-5ilpiridazin-3-il)[(4fluorofenil)ciclobutil] amina ^s.N\ / / Γ \--λ N--N hn^Z \—Z / j| η 360,1 A
[(4- fluorofenil)ciclobutil](6pirazol-4-ilpiridazin-3-il)amina N--Ν // \ í 1 1 —\ /—NH II 1 \ / 310,1 B
3-{6-[(l,3-tiazol-2-ilciclobutil)amino]piridazin-3 il}-benzamida /=\ 2* *1 /\r^N\ Z h\---NH I Ά__y \ / s^^y o==/ nh2 352,2 D
4-fluoro-3-(6-{[(3fluoro(2p iridil))ciclobutil] amino} piridazin-3 -il)benzamida F A Ϊ y / N--N Z \—Z 2—nh il | Ά__y \ / n. H2N---Z 382,1 B
222
4-fluoro-3 -(6- {[ 1 -(4fluoro-fenil)isopropil]amino}piridazin-3 -il)benzamida h2n----< F i , ___( N---N \ /—C 5—™ T o 369,1 A
3 -(6- {[(4-metóxi-2piridil)ciclobutil] amino} piridazin -3-il)benzamida 0==^ nh2 N---N _/ / j| \___/ ν' 1 376,0 D
[6-(3-fluoro(4-piridil))piridazin-3-il][(4fluorofenil)ciclobutil] amina rX F N-N /¼ // y_NH í .F 339,2 B
[(4- fluorofenil)ciclobutil] (6(4-piridil)piridazin-3il)amina N—n \ /—nh II .F 321,2 B
4-(6- {[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino} piridazin-3 il)-piridino-2-carbonitrila / =\ N—N /\ X---NH || ^F 346,2 B
4-(6- {[(4-fluorofenil)ciclobutil] amino} piridazin-3 il)-piridino-2-carboxamida o=/ nh2 N--N ^5 /—NH II ^F 364,2 B
[4-(6-{[(4fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin-3ü)fenil](metilsulfonil)amina HN 0 413,1 B
[(4- fluorofenil)ciclobutil] [6(2-metóxi(3piridil))piridazin-3il] amina N= \) N--N T-nh II ,F 351,2 A
[(4- fluorofenil)ciclobutil] {6[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)(3piridil)]piridazin-3il} amina F---- \> J—/ N---N -Z )___ í .F 419,2 B
223
3 -(6- {[(4-clorofenil)ciclobutil] amino } piridazin-3 il)-benzamida y N--N /X Z \--NH O=^ nh2 379,1 B
3 -(6- {[(4-cianofenil)ciclobutil] amino } piridazin-3 il)-benzamida N---N yZ / \—7 %—Z |j^ X 0=/ nh2 370,1 D
3-(6-{[(3-cloro(2piridil))ciclobutil]amino}p iridazin-3-il)-4fluorobenzamida F AX Cl -----Z N---N j/í / \—7 %—Z y Y X__ff \ / ν' HjN---Z 398,1 A
[3-(6-{[(4fluorofenil)ciclobutil] amino} piridazin-3 il)fenil] (metilsulfonil)amina y λ N---N / \--\--NH || Y o v__y \--/ X / F --NH 0 413,0 A
3 -(6- {[(4-carbamoilfenil)ciclobutil] amino} piridazin -3-il)benzamida Λ=\ N--N / \—7 —nÍ || η X__\_____/ /NH2 o=Z II \ ° nh2 388,2 D
[(4- fluorofenil)ciclobutil] [6(2-metil(4piridil))piridazin-3 il] amina \N—N n' p----7 NH || ] 335,2 B
[(4- fluorofenil)ciclobutil] [6(2-metóxi(4piridil))piridazin-3il] amina \---Λ N--N r/X5XTzx'F n' p---7 \---NH || ] 351,2 B
3-(6-{[(6-metóxi-2piridil)ciclobutil] amino} piridazin -3-il)benzamida O H2N---/ 2 \---Λ N--N \ ™ ii ι \ / \ / ν' °\ 376,1 B
4-fluoro-3-(6-{[(6metóxi(2piridil))ciclobutil] amino} piridazin-3 -il)benzamida 0 H2N---- \-- N—N 7 \--7 %-nh Y \ / \ / F | Οχχ 394,1 A
224
[3 -(6- {[(6-metóxi(2piridil))ciclobutil] amino} piridazin -3il)fenil] (metilsulfonil)amin a O II /X \ /—\ /—™ II Ί \ / \ / ν' 426,1 B
[3-(6-{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] amino} piridazin -3il)fenil](metilsulfonil)amin a F > K N--Ν XX / \--/ %--NH ]| ^1 O \_ff \=J --NH 414,1 B
amino-N-[4-(6- {[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3 -il)fenil] amida /X f • > N1 N jxKrU NH2 379,2 B
(6-(lH-indazol-6il)piridazin-3 -il) [(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil] amina / \_x y_NH jj_j x O ' 361,1 B
(6-benzimidazol-6ilpiridazin-3 -il) [(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil]amina H O I Xyy vAA \ .-/ \^=J N\xx 361,2 B
3-[6-({[6(difluorometóxi)-2piridil]ciclobutil}amino)piridazin-3 -il]benzamida 0 H2N---- \---λ N---N \ /—\ /—NH ll 1 \ / \ / N 412,0 A
3-[6-({[6(difluorometóxi)(2piridil)]ciclobutil} amino)piridazin-3 -il] -4-fluorobenzamida 0 HjN--/ / y \-- N—N \ /—\ /—nh II 1 \ / \____/ N* F 1 F 430,1 A
{3-[6-({[6(difluorometóxi)-(2piridil)] ciclobutil} amino)piridazin-3-il]fenil} (metilsulfonil)amina 0 ll x ---S--NH / 7 \ /—\ /—n T Ί \ / \ -/ N. F 462,1 A
225
Ácido 4-fluoro-3-(6-{[(4fluorofenil)ciclobutil] amin o} -piridazin-3 -il)benzóico F z / / N---N Z \--X --NH HO---Z O 382,2 B
[4-fluoro-3-(6-{ [(4-fluorofenil)ciclobutil] amino} piridazin-3 - i 1) fenil] -N-(2hidróxi-2-metilpropil)carboxamida / N---N yC < 11 \ _/ OH HN---< O 453,2 B
3 -(6- {[(3-bromo(2piridil))ciclobutil]amino}piridazin -3-il)-4-fluorobenzamida F /S , ......../ N---N Z \y----NH || | __y \ / N. H2N---Z O 442,1 A
3-(6-{[l-(3-cloro(2piridil))isopropil]amino}piridazin3 -il)-4-fluorobenzamida F / l‘ / N---N /L·. / \—/ —ώ || ] Ά__y \ / ν' h2n—Z O 386,1 B
4-cloro-3 -(6- {[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]amino} piridazin-3 -il)benzamida ci ZS F > Z N---Ν Z \2---NH || | ___y \ / ν' h2n---Z 398,1 B
[4-(6-{[(4- fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin-3il)(2-piridil)]-Nmetilcarboxamida . N Ν N\ \ /—NH lü JL HN---Z / O 378,2 B
(6-(lH-indazol-5il)piridazin-3-il)[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]amina \ /F~ \\ -----NH Π 1 361,1 B
[6-(6-fluoro(lH-indazol-5il))piridazin-3-il] [(3fluoro(2piridi l))ciclobutil] amina N^^X \ ί^Ί y y—NH j| j 379,1 B
amino-N-[4-fluoro-3-(6{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] amino} piridazin-3 il)fenil]-amida F Z^? í . —/ N N / \---/ %--NH II ] h2n 398,1 B
226
amino [4-fluoro-3 -(6- {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]amino} piridazin-3 il)fenil]-sulfonamida F /^7 Ϊ > / N---N / \---NH || ] 0 \_V \=/ II / H,N---S---NH II 0 433,1 B
amino [3 -fluoro-4-(6- {[(3 fluoro(2pir i di 1 ))ciclobutil] amino} piridazin-3 i l)feni 1 ] -sulfonamida F AA F --------/ N---N / ^0 h2n 433,1 B
amino-N - [3 -fluoro-4-(6{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]amino} piridazin-3il)fenil]-amida F ΛΑ f .____( N---N HN---ò—v y---NH || I u nh2 397,1 B
4-fluoro-3 -(6- {[ 1 -metil-1 (6-oxo(2hidropiridil))etil]amino} piridazin-3 -il)benzamida F / . —( N---N \ /—C 5—N* i O=Z nh2 368,2 D
3-[6-({l-[6(difluorometóxi)-(2piridil) ] -isopropil} amino)piridazin-3 -il] -4-fluorobenzamida 0 h2n----/ \---λ N---N j/. \ /—( 5—z ii i F F 418,1 A
3-[6-({l-[6(difluorometóxi)-(2piridil)]-isopropil} amino)piridazin-3-il]benzamida 0 h2n---/ \--- N--N \ /—( yII 1 \-__/ \ / ν' 400,2 B
{3-[6-({l-[6- (difluorometóxi)-(2piridil)] -isopropil} amino)piridazin-3 -il] fenil} (metilsulfonil)amina 0 --NH / . 0 \ //~ \\ ( /—( /— Ύ ] F 450,1 A
3-(6-{[(4-ciano(2-piridil))ciclobutil]amino} piridazin -3 -il)-4-fluorobenzamida F / / / \ > ( N---N / \--/ %--NH II η2ν---Z o 389,1 D
227
2-( {[6-(3 -carbamoil-6fluoro-fenil)piridazin-3 il] amino }ciclobutil)piridino-4carboxamida F r.---/ N---N \— j ] \ / \ / \ ..NHj o=/ \^> ü nh2 407,1 D
3-(6- {[(5-ciano(2-piridil))ciclobutil] amino} piridazin -3-il)-4-fluorobenzamida F / y ( N---N / \\/ || η Ά__y \ / ν' h2n----Z N o 389,2 D
3-(6- {[(6-ciano(2-piridil))ciclobutil] amino} piridazin -3 -il)-4-fluorobenzamida 0 H2N--/ / Z \--λ N--N x^ \ ( 5—n ii 1 \ / \__/ ν' F II N 389,2 B
6-( {[6-(3 -carbamoil-6fluoro-fenil)piridazin-3 il]amino}ciclobutil)piridino-2carboxamida F r.--/ N--N x^^5^ ybOqOynh2 407,2 D
4-fluoro-3-(6-{[(3hidróxi(2piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3 -il)benzamida F °H y.....N--N Z \P y---nh II I Ά\ / n' h2n---Z 380,2 D
4-fluoro-3-(6- {[(3metóxi(2pir idi l))ciclobutil] amino} piridazin-3 -il)benzamida F Zs .—/ n—n Z \__Z --NH || | ___y \ / ν' H2N---/ O 394,2 C
3-[6-({[3(difluorometóxi)(2piridil)] cielobutil} amino)piridazin-3-il]-4-fluorobenzamida F F ZS y........Z N--N Z \—Z* 2—nh ii 1 H2N---Z O 430,2 C
3-[6-({[3(difluorometóxi)-2piri dil] cielobutil} amino)pi ridazin-3 -il]benzamida F cZ^^F Z \—Z 2—nh ii 1 _Z \ / N\ xZ H2N---Z O 412,2 D
228
{3-[6-({[3(difluorometóxi)(2piri di 1)] ciclobutil} amino)piridazin-3 -il] fenil} (metilsulfonil)amina F y > N---N j/C / \---NH || | II / ----S---NH II 0 462,2 C
4-fluoro-3 -(6- {[(5metóxi(2piridi 1)) ci clobuti 1 ] amino} piridazin-3 -il)benzamida F / y ( N---N jZ. / \/ II J 'a___y \___/ ν' H2N—/ O 394,2 D
3-[6-({[5(difluorometóxi)(2piridil)] ciclobutil} amino)piridazin-3 -il] -4-fluorobenzamida f / y j__( N—n yC °^\ nh2 430,1 D
4-fluoro-3-(6-{[(5hidróxi(2piridil))ciclobutil] amino} piridazin-3 -il)benzamida f / / y / N--N / \/ %--NH II ] __y \__/ n. h2n---/ Ό 380,1 D
[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] -(6vinilpiridazin-3 -il)amina -----NH || F 271,1 D
4-fluoro-3-(6-{[(3fluoro(2piridil))ciclobutil] amino} piridazin-3 -il)benzenocarbonitrila p / y y -----Z N---N / \---p' y---nh ] tf \ / i! / F 364,1 B
[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] -(6fenilpiridazin-3-il)amma r\—T v- i j F 321,1 B
(6-cicloexilpiridazin-3 il)[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]-amina ΛΛ_7~ν \ ) \ /—NH II 1 \x^ F 327,2 C
(6-cicloex-1 -enilpiridazin3-il)[(3-fluoro(2piridil))ciclo-butil]amina ,------ N---N OX XhJO F 325,2 C
(6-cicloex-1 -enilpiridazin3-il){[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amina >------k N----N ----- \ u\ /--NH ^.N 339,2 A
229
4-fluoro-3- {6-[(metilciclobutil)amino]piridazin-3il}-benzamida
301,1 (6-cicloexilpiridazin-3 il){[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] -metil} amina
341,2 (2E)-3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 -il]prop2-enoato de etila
357,2 (2E)-3-(6-{[(3-fluoro(2piridi l))ciclobutil] amino} p iridazin-3 -il)prop-2-enoato de etila
343,1
2- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]propano-l ,3dioato de dietila
417,2 (IS, 2S)-2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a miho)piridazin-3il]ciclopropanocarboxamida
342,2 (2S, lR)-2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il]ciclopropanocarboxamida
Figure BR112012026950B1_D0369
342,2
230 amino-N- {4- [6-( {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il]cicloexil}amida amino-N-{4-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} a mino)piridazin-3il]cicloexil}amida
Figure BR112012026950B1_D0370
399,3
4-fluoro-3 -(6- {[(3 fluoro(2piridil))ciclopentil] amino} -piridazin-3 -il)benzamida amino-N- {3 - [6-( {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il] ciclobutil} amida
Figure BR112012026950B1_D0371
399,2
396,2
Figure BR112012026950B1_D0372
371,2 amino-N-{3-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il] ciclobutil} amida
Figure BR112012026950B1_D0373
371,2 amino-N-{4-[6-({ [(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3il]cicloex-3-enil} -amida
Figure BR112012026950B1_D0374
Figure BR112012026950B1_D0375
397,2
3-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]azetidinocarboxilato de fenilmetila
Figure BR112012026950B1_D0376
448,2
231
(6-azetidin-3-ilpiridazin-3il)-{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amina n N--N /-- ---NH ____ 314,2 D
3 - [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] azetidinocarboxilato de metila Q Λ N---N hOY__ F\ 'N 372,2 D
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3-il]azetidinocarboxamida Η,Ν . N---N L 357,2 D
l-acetil-3-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} a mino)piridazin-3il]azetidina O. N---N F\ 'N 356,2 D
5-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]isoxazol-3carboxilato de etila ^.o N---N N \ // \ || \-----(/ 'λ----nh \--/ \_ ^•N 398,2 D
Ácido 5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}am ino)piridazin-3-il]isoxazol3-carboxílico -o N---N Ν'---\ // 'X II #—\ /—NH H0\ \/ \__ 370,2 D
5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil] amino)piridazin-3 -il] isoxazol-3 carboxamida r η2Ν^>Α~»^ \--/ \ o 369,2 B
amino-N-{5-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 - i 1] (1Hindazol-3 -il)} amida r---N---N HN-—\ \ Γ~η\ ' / \=J \=/ \-- \ F\ II [1 nh2 ^•N 433,3 A
232
4-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-lmetilimidazol -2carboxamida
4-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 -il] -2-metóxibenzamida
4-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -2-hidróxibenzamida
Figure BR112012026950B1_D0377
382,3
5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 -il] -2-metóxibenzamida
Figure BR112012026950B1_D0378
408,2
394,1
408,2
Figure BR112012026950B1_D0379
5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -2-hidróxibenzamida
Ácido 4-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 -il]-2metóxi-benzóico
Figure BR112012026950B1_D0380
394,1
409,2
Ácido 5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3 -il] -2metóxi-benzóico
Figure BR112012026950B1_D0381
409,2
Figure BR112012026950B1_D0382
233
5-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-l ,3-oxazol2-carboxamida
369,2
4-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3il] imidazol-2-carboxamida
368,2
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] isoxazol-5 carboxamida
369,2
- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il]pirazol-5 carboxamida
368,3
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3-il]-lmetilpirazol-5carboxamida
5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-lmetilpirazol-3carboxamida
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -oxazol-
5-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0383
382,3
382,3
369,1
234
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-1,3-tiazol-4carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0384
385,1 l-[(6-{[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] amino} piridazin -3 -il)metil]pirazol-4carboxamida
5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] -1,2,4oxadiazol -3-carboxamida
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-2imidazolino-5_____carboxamida______ 2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-2imidazolino-5 -carboxilato de metila
Ácido 2- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3 -il] -2imidazolmo-5-carboxílico
2- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,3-oxazol4-carboxamida
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -tiazol-5 carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0385
368,1
370,2
370,3
385,3
371,3
369,2
Figure BR112012026950B1_D0386
385,2
235
2- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -oxazol4-carboxilato de metila
Figure BR112012026950B1_D0387
384,2 {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} {6-[6-({[(3fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3il]piridazin-3 -il} amina
2-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,3-tiazol-4carboxilato de metila
2- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -oxazol5-carboxilato de metila
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]imidazol-4carboxamida
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] imidazol-4carboxilato de metila
4-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] -1,3 -tiazol-2carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0388
515,4
400,2
384,2
368,2
383,3
385,2
Figure BR112012026950B1_D0389
236
5 - [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -tiazol-2carboxamida 0^ nh2 ^^X-^S T / N---N --NH F\ ^“N 385,2 B
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,2,4oxadiazol -5-carboxamida 0^ NH2 o^_ Z N ---NH^ FX 370,1 B
5- [6-( {[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4H-1,2,4triazol-3 -carboxamida H2Nx ___«N 0 N---N ---NH FX / 1Γ 1 369,2 C
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-lmetilimidazol -4carboxilato de metila 0^ 0·^ \ —N\ FX ΊΓ ^N 397,3 D
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-lmetilimidazol -4carboxamida h2n* 0 N--N ' \-- \ ---NH FX S lí 4 382,3 D
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-lmetilimidazol -5carboxamida A NH2 oO ---NH' 382,3 B
2-(6- {[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin -3-il)-l, 3-tiazol-5carboxamida 0^ nh2 n \H NX —ΝΗ || F 371,2 B
5-(6-{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] amino} piridazin -3 -il)-2-hidroxibenzamida HO— 0= nh2 \ NX —ΝΗ || F 380,1 B
237
5-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3-il]tiofeno-2carboxamida nh2 Lz N---N Vnhj F___ (Γ ^N 384,1 A
[6-(3 -amino( 1 H-indazol-5 il))-piridazin-3 - il] [(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]amina nh2 _/ XNH J F 376,2 B
5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3,4tiadiazol-2-carboxamida nh2 o^X^-A T > N- // N---N --\ / -- F\ X 1Γ ^*N 386,1 B
{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}(6-(l ,3-tiazol2-il)-piridazin-3 -il)amina /O ^.S N----N /--1 342,1 B
(6-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5il)-piridazin-3-il){ [(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina I z—z / w z^^^^z N--N y-- ---NH __ N 327,2 D
5-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,3,4oxadiazol -2-carboxamida nh2 o^X^\ T ) hx // ^•N N---N ---V \--NH FX X ^“N 370,2 C
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-4-metil-1,3tiazol-5-carboxamida 'XX nh2 N-^-N -------NH X x ^“N 399,2 B
2-(6- {[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin-3il)-l,3-tiazol-5carboxamida ^.N 's nh2 N---N J \—/ j| ' ^F 370,2 B
238
Ácido 2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3 -il] -1,3 tiazol-5 -carboxílico £> 0 K ----NH^ F\ 386,2 C
5 -(6- {[(3 -fluoro-2-piridil)ciclobutil] amino} piridazin -3-il)tiofeno-2carboxamida 0 L/ N---N ---NH || N F 370,1 B
5-(6- {[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin-3il)tiofeno-2-carboxamida o J N--- -NH H ^F 369,1 B
Ácido 5-(6-{[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]amino} piridazin-3 -il)tiofeno-2carboxílico o ---S\_ N---N —NH II N> F 371,1 D
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -tiazol-5 carbonitrila N---N ---NH^ F\ x^ 367,1 B
Ácido 5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3 -il]tiofeno2-carboxílico OH Lz N---N ---NH F___ 385,0 B
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-4-hidróxi1,3-tiazol-5-carboxamida ho\^n nh2 H---N ---NH^ F\ 401,1 B
5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-3pirazolino-[3,4-d] 1,3tiazol-3-ona z —N\ F\ 1Γ ^N 398,3 D
2-[6-({l-[6(difluorometóxi)-(2piridi 1) ] -isopropil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -tiazol-5 carboxamida 0 /— NH || N. 3-^ F F 407,1 B
239 {2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,3-tiazol-5il}metan-l-ol [6-(5-(2H-l,2,3,4-tetrazol5-il)(l,3-tiazol-2il))piridazin-3-il] {[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
5-{2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -tiazol-5il} -1,3,4-oxadiazolin-2ona
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3-il]-5hidroxipirazol -4carboxilato de etila
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -3 -pirazolin5-ona
3-{2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-l ,3-tiazol-5il}-l ,2,4-triazolin-5-ona 3-{2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-1,3-tiazol-5il} -1,2,4-oxadiazolin-5__________ona__________ 2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] -4-hidróxil,3-tiazol-5-carboxilato de etila
Figure BR112012026950B1_D0390
Figure BR112012026950B1_D0391
372,2
410,2
426,2
413,1
341,1
425,2
426,2
430,1
240
2-(6-{[2-(3 -fluoro(2piridil))-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)-1,3 -tiazol-5 carboxamida
373,2
Figure BR112012026950B1_D0392
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -4-metóxi1,3-tiazol-5-carboxamida
Ácido 2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 -il] -4metóxi-1,3 -tiazol-5 carboxílico l-{2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-l ,3-tiazol-5il}etan-l-ol
2,2,2-trifluoro-l-{2-[6({[(3-fluoro(2pir idil))ciclobutil] metil}amino)piridazin-3il](l,3-tiazol-5-il)}etan-l_____________ol_____________ {2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il] (1,3 -tiazol-5il)}-N(metiletil)carboxamida
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-1,3-tiazol-4carboxilato de etila
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-3pirrolino[3,4-d] 1,3-tiazol6-ona
Figure BR112012026950B1_D0393
Figure BR112012026950B1_D0394
Figure BR112012026950B1_D0395
Figure BR112012026950B1_D0396
Figure BR112012026950B1_D0397
415,1
416,2
386,2
440,2
427,3
514,0
396,1
Figure BR112012026950B1_D0398
Figure BR112012026950B1_D0399
Figure BR112012026950B1_D0400
241
1- {2-[6-({[(3-fluoro-2- piridil)ciclobutil] metil} arnino)piridazin-3 -il] -1,3 -tiazol-5 il}etan-l-ona
2- {2- [6-( {[(3 -fluoro-2- piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l,3-tiazol-5il}propan-2-ol
1,1,1 -trifluoro-2- {2- [6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] (1,3-tiazol-5-il)}propan____________2-ol____________ {2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il)} -N-metilcarboxamida
3-(6- {[(2-piridilciclobutil)metil] amino} piridazin-3 il)-benzenocarbonitrila
-(6- {metil [(2-piridilciclobutil)metil]amino}piridazi n-3-il)benzamida
6-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]pirazino-2carbonitrila
6-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirazino-2carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0401
Figure BR112012026950B1_D0402
Figure BR112012026950B1_D0403
Figure BR112012026950B1_D0404
Figure BR112012026950B1_D0405
384,2
400,3
454,2
399,3
342,1
374,2
362,1
380,2
242
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -4-hidróxi1,3-tiazol-5-carbonitrila
2-(6- {[(2-piridilciclobutil)metil] amino} piridazin-3 il)-l,3-tiazol-5carboxamida
Acido 2-(6-{[(2piridilciclobutil)metil]amino}piridazi n-3-il)-l,3-tiazol-5carboxílico
3-{5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] -2-thienil} 1,2,4-triazolin-5-ona
3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,2,4triazolin-5-ona amino {2-(6-( {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5-il)}metano-l-tiona
2,2,2-trifluoro-l - {2-[6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil}amino)piridazin-3il]-(l ,3-tiazol-5-il)}etano___________1,1-diol___________ {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} {6-(5-(2,2,2tri-fluoroetil)(l ,3-tiazol-2il)] -piridazin-3 -il} amina
Figure BR112012026950B1_D0406
Figure BR112012026950B1_D0407
Figure BR112012026950B1_D0408
Figure BR112012026950B1_D0409
Figure BR112012026950B1_D0410
383,1
367,1
368,1
424,1
342,2
401,2
456,2
424,2
243
5-(6-( {[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]tiofeno-2carbonitrila
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]tiofeno[2,3c]3-pirrolin-6-ona {6-[5-(l-amino-2,2,2trifluoro-etil)(l ,3-tiazol-2il)]piridazin-3-il} {[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amina [6-(2-aminopirimidin-4il)-piridazin-3-il] {[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina
Figure BR112012026950B1_D0411
366,2
396,2
439,2
352,3
2-{5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,2,3,4tetrazol-2-il} acetamida {6-(2-(2aminoetil)(l ,2,3,4-tetrazol5-il)]piridazin-3-il} {[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [6-(3-(2H-l ,2,3,4-tetrazol5-il)fenil)piridazin-3 il]{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0412
384,3
370,3
403,1
Figure BR112012026950B1_D0413
Figure BR112012026950B1_D0414
Figure BR112012026950B1_D0415
244
2-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3il]carbonilamino} -acetato de fenilmetila
3-{3-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil} -1,2,4triazolin-5-ona
- {4-fluoro-3 - [6-( {[(3 fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] fenil} -1,2,4-triazolin-5ona { 6- [5 -(aminometil)( 1,3tiazol-2-il)]piridazin-3il}{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amina
N-((2-(6-((l-(3fluoropiridin-2il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3 -il)tiazol-5 -il)metil)-2-metilpropano-2_______sulfinamida_______ {6-[5-(aminoetil)(l ,3tiazol-2-il)]piridazin-3il}{[(3-fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil} amina {6- [5 -(3 -aminooxetan-3 il)-(l,3-tiazol-2il)]piridazin-3-il} {[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
Figure BR112012026950B1_D0416
450,1
418,3
436,3
371,3
475,3
385,3
413,2
245
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il]pirimidino4-carboxamida {2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il)} -N-(2-hidroxietil)carboxamida
-cloro-2- [5 -cloro-6-( {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] -1,3-tiazol-4-carboxilato de etila
Figure BR112012026950B1_D0417
380,3
429,2
482,2
N-{4-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3il]pirimidin-2-il}acetamida {4-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il]pirimidin-2il} -(metilsulfonil)amina (2E)-3-amino-3-{2-[6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3il](l,3-tiazol-5-il)}-2azaprop-2-enenitrila
N-({2-[6-({[(3-fluoro-2piridi l)ciclobutil] metil} am ino)piridazin-3-il]-l ,3tiazol-5 -il} metil)acetamida ({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il)} metil)(metilsulfonil)am ina
Figure BR112012026950B1_D0418
Figure BR112012026950B1_D0419
394,3
430,3
409,1
413,3
449,2
246
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridi l))ciclobutil] metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5il)} metil)metoxicarboxami __________da__________ 2,2-difluoro-1 - {2- [6-( {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-(l,3-tiazol-5-il)}etan-lol
N-(carbamoilmetil) [6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-carboxamida
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il) morfolin-4-il cetona
N-(2-aminoetil){2-[6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil}amino)piridazin-3il]-(l,3-tiazol-5il)}carboxamida
N-(2,3-diidroxipropil){2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5-il)}______carboxamida_____ {2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il)} -N-pirrolidin-3ilcarboxamida
Figure BR112012026950B1_D0420
Figure BR112012026950B1_D0421
2-{2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3 -il] -1,3tiazol-5 -il} acetamida
Figure BR112012026950B1_D0422
429,2
422,2
359,1
441,3
455,3
428,4
459,3
454,3
399,3
247
408,3 {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6-(5-pirazol4-il(l,3-tiazol-2il))piridazin-3-il]amina {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6-(5-pirazol3-il(l,3-tiazol-2il))piridazin-3 -il] amina
4- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirimidino2-carboxamida
6-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirimidino4-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0423
Figure BR112012026950B1_D0424
Figure BR112012026950B1_D0425
Figure BR112012026950B1_D0426
408,3
380,3
380,3 [6-( {[(3 -fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -N-pirazol5-ilcarboxamida
N-(carbamoilmetil){2-[6({[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3ií]-(l,3-tiazol-5il)}carboxamida 4-({2-[6-({[(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] -1,3 -tiazol-5 il} -carbonil)piperazino-2carboxamida [6-(5-cloro(l,3tiazolino[5,4-b]piridin-2il))piridazin-3-il]-{ [(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina
Figure BR112012026950B1_D0427
Figure BR112012026950B1_D0428
Figure BR112012026950B1_D0429
Figure BR112012026950B1_D0430
368,1
442,3
497,3
Figure BR112012026950B1_D0431
427,1
248
393,1 {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} (6-( 1,3tiazolino-[5,4-b]piridin-2il)piridazin-3 -il)amina [6-(5-amino(l,3tiazolino[5,4-b]piridin-2il))piridazin-3 -il] - {[(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
408,1 amino {4-fluoro-3-[6-( {[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3il] -fenil} sulfonamida
Figure BR112012026950B1_D0432
447,2
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il) 3-hidroxipirrolidinil _________cetona_________ 4-({2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}am ino)piridazin-3-il]-1,3tiazol-5-il} carbonil)-1,4tia-zaperidroino-1,1 -diona N-(l,l-dioxotiolan-3-il){2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5-il)}______carboxamida______ {2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il)}-N-[2(metilsulfonil)etil] carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0433
Figure BR112012026950B1_D0434
455,3
503,3
503,3
491,2
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il) 3-hidroxipiperidil cetona
Figure BR112012026950B1_D0435
469,3
Figure BR112012026950B1_D0436
249 {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} (6-pirazol [5,4d] -1,3 -tiazol-5 -ilpiridazin3-il)-amina
2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il) 4-hidroxipiperidil _________cetona_________ 4-({2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3-il]-l ,3tiazol-5-il}carbonil)piperazin-2-ona {2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il)} -N-(oxolan-2-ilmetil)carboxamida l-({2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} am ino)piridazin-3 - il] -1,3 tiazol-5-il}carbonil)piperidino-3 carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0437
Figure BR112012026950B1_D0438
Figure BR112012026950B1_D0439
Figure BR112012026950B1_D0440
382,1
469,3
468,3
469,3
496,3 [6-(3-(2H-l,2,3,4-tetrazol5-il)fenil)piridazin-3-il] [2(3-fluoro(2-piridil))-2metil-propil]amina
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l,3tiazolino- [5,4-b]piridino5-carboxamida {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6-(5metóxi( 1,3 -tiazolino [5,4b]piridin-2-il))-piridazin3-il]amina
Figure BR112012026950B1_D0441
F
Figure BR112012026950B1_D0442
391,3
436,1
423,1
250
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l,3tiazolino- [5,4-b]piridin-5 ol H0\ ^-S N--N XX..VO v: 409,1 B
N-((2R)-2,3diidroxipropil) {2-[6-( {[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3 -il] (1,3 -tiazol-5 -il)} carboxamida Z r x—β y_NH r í : Âs/\=/ \_. hct U 8 F\>» 4 459,3 B
N-((2S)-2,3diidroxipropil) {2- [6-( {[(3 fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l ,3-tiazol-5-il)}carboxamida .oh // \ í 1 V—v y— NH 8 χΑ 4 459,3 A
N-(2-amino-3,3,3trifluoro-propil) {2-[6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5-il)} carboxamida í _N N---N F· 1 F || X—Z --NH x_ H2K U s Fx^[l 496,3 B
N-(3-amino-2,2-difluoropropil){2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5-il)} carboxamida H2N N---N \ f X--// \_NH Γ / H JL / \ / \ \---/ \__ F T ^•N 478,3 A
{2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il)}-N,Ndimetilcarboxamida _^N N---N ' XW X\ \---/ \__ N 414,3 C
N-(2,2-difluoro-3-hidróxipropil){2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5 -il)} carboxamida HCt ^.N N---N F 8 X 479,3 A
{2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il)} -N-(2-oxopirrolidin-3 il)-carboxamida N---N γ x—/ y_NH r H JL / \ / \ \=/ \__ \ 1 o f\4 || 468,3 B
251
3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3 il]benzamida
4-fluoro-3-[6-({ [3-fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-benzamida
2-amino-N-({2-[6-({[(3fluoro -(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5il)} metil)acetamida ((2S)pirrolidin-2-il)-N({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3 -il]( 1,3 -tiazol-5 il)} metil)-carboxamida ((2R)pirrolidin-2-il)-N({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)} metil)-carboxamida {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} (6-(3pirrolino[3,4-d] 1,3-tiazol2-il)piridazin-3-il)amina 2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3-il]-5-(metilsulfonil)-3 -pirrolino [3,4________d]l,3-tíazol________
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3tiazol-5-il)} metil)-2hidroxiacetamida
Figure BR112012026950B1_D0443
Figure BR112012026950B1_D0444
Figure BR112012026950B1_D0445
Figure BR112012026950B1_D0446
Figure BR112012026950B1_D0447
Figure BR112012026950B1_D0448
Figure BR112012026950B1_D0449
Figure BR112012026950B1_D0450
396,3
414,3
428,1
468,2
383,1
461,1
429,1
Figure BR112012026950B1_D0451
Figure BR112012026950B1_D0452
Figure BR112012026950B1_D0453
Figure BR112012026950B1_D0454
252
2-[({2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3-il]-l ,3tiazol-5-il}metil)amino]acetamida N---N 428,1 B
((2S)-5-oxopirrolidin-2-il)N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5il)} metil)carboxamida / \ z° N /N—\ £ 5—( Ύν< η \ \___/ \ ^*S \=/ \-- F\ -X” 'Χ'Ν 482,1 A
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il]( 1,3tiazol-5 -il)} metil)-2hidróxi-2-metilpropanamida 457,1 A
N-((3 S)pirrolidin-3-il) {2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5-il)}carboxatnida N N---N Γ —7 \_NH jí^A./\=/ \_ \ J S j| H l ^•N 454,3 A
N-((3 R)pirrolidin-3 -il) {2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5-il)}carboxamida N---N Γ X—7 Ά_νη V_ \ J 0 454,3 A
2-[2-(6-{[l-(3-fluoro(2piridil))-isopropil]amino}piridazin-3-il)-l ,3-tiazol-5il]-acetamida jO N--N /-- Il \ /—nh —/ 373,2 D
((3 S)morfolin-3-il)-N-( { 2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)} metil)-carboxamida XjCHO 484,3 A
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)} -metil)pirazol5-ilcarboxamida ..N N---N Λ--'ϊ n \---7 V---NH // \ η Jl / \ / \ —á \\__ 0 465,3 A
253
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)} metil)imidazol-2-ilcarboxamida N---N Π--- Í| ----ff \---NH 465,3 A
N-({2-[6-({[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3tiazol-5-il)} -metil)pirazol4-ilcarboxamida 465,3 A
((4S)-2-oxoimidazolidin4-il)-N-({2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5-il)} metil)carboxamida 483,3 A
((3 S)-6-oxo(3 -piperidil))- N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il)} -metil)carboxamida A T y......Cx o N 496,3 A
2H-1,2,3-triazol-4-il-N({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)}metil)-carboxamida N---N «==1 í| ---Z ---NH HN\ \=/ 466,3 A
(2S)-2-amino-N-({2-[6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3il]-(l ,3-tiazol-5-il)}metil)3 -hidroxipropanamida .OH ___Ν ,N N 458,3 A
(2R)-2-amino-N-({2- [6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] -(1,3 -tiazol-5-il)} metil)3 -hidroxipropanamida .OH --Ν, ZN---N Z f \—// y_NH X 458,3 A
254 ((2 S)-4-acetilpiperazin-2il)-N-({2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3 -il] (1,3tiazol-5-il)} metil)carboxamida [(2S)-4-(metilsulfonil)piperazin-2-il] -N-( {2- [6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil}amino)piridazin-3il] -(1,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida ((3 S)morfolin-3 -il)-N-( {2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)} metil)-carboxamida
Η-1,2,4-triazol-5-il-N({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)} metil)-carboxamida ((2R)-6-oxo(2-piperidil))N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il)} -metil)carboxamida
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5il)}metil)imidazol-5______ilcarboxamida 2-amino-N-( {2-[6-( {[(3 fluoro -(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)} metil)-2-metilpropanamida
Figure BR112012026950B1_D0455
Figure BR112012026950B1_D0456
Figure BR112012026950B1_D0457
Figure BR112012026950B1_D0458
Figure BR112012026950B1_D0459
525,3
562,3
484,2
466,2
495,2
465,2
Figure BR112012026950B1_D0460
Figure BR112012026950B1_D0461
Figure BR112012026950B1_D0462
Figure BR112012026950B1_D0463
456,2
A
255 (2S)-2-amino-N-({2-[6({[(3-fluoro(2p ir idil)) ciclo buti 1] metil} amino)piridazin-3 il]-(1,3-tiazol-5-il)} metil)_____propanamida______ N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5 -il)} metil)(2hidroxiimidazol-5 il)carboxamida (2S)-2-amino-N-({2-[6({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] -(1,3 -tiazol-5 -il)} metil)3-hidróxi-3metilbutanamida (2R)-2-amino-N-({2- [6({[(3-fluoro(2piridil)) cicl obutil] metil} amino)piridazin-3 il]-(l,3-tiazol-5-il)}metil)propanamida ((3R)-l,l-dioxo(l,4-tiazaperidroin-3 -il))-N-( {2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)} metil)-carboxamida ((2S)-4,4difluoropirrolidin-2-il)-N({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5il)} metil)carboxamida (2S)-4,4-difluoro-2-[N({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)}metil)carbamoil]pirrolidinocarboxilato de terc-butila
Figure BR112012026950B1_D0464
Figure BR112012026950B1_D0465
Figure BR112012026950B1_D0466
Figure BR112012026950B1_D0467
442,2
481,2
486,3
442,2
532,1
504,2
604,2
Figure BR112012026950B1_D0468
Figure BR112012026950B1_D0469
Figure BR112012026950B1_D0470
Figure BR112012026950B1_D0471
Figure BR112012026950B1_D0472
Figure BR112012026950B1_D0473
256
((2S)-4,4-difluoro-1 formil-pirrolidin-2-il)-N({2-[6-({[(3-fluoro(2pir idi 1)) cicl obutil] metil} amino)piridazin-3 il] -(1,3 -tiazol-5 -il)} metil)carboxamida F / ^-N N---N 0 \ 532,1 A
((2R, 4R)-4fluoropirrolidin-2-il)-N({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)} metil)carboxamida )—\ II \/ v—nh r v Y 1 X ^•N 486,1 A
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5 -il)} metil)-2metilpropanamida __// \ l y (f y----NH II Fw — 441,3 A
4-fluoro-3 -(6- {[ 1 -(3 fluoro(2-piridil))isopropil]amino}pirídazin-3 -il)benzamida 0 HjN---/ \---λ N--N /A // \ 1 \ / \ /—NH 1 IJ F ' F 370,2 B
amino-N-({2- [6-( {[(3 fluoro- (2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)}metil)amida Ύ Ί — 414,1 A
((3 S)-1,1 -dioxo( 1,4-tiazaperidroin-3 -il))-N-( {2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)}metil)-carboxamida Il —\ /—nh ν Ύ N 532,3 A
N-({2-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-1,3-tiazol-5il} metil)acetamida X ^“N F 431,3 B
N-({2-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-1,3-tiazol-5il} metil)acetamida N---N F Γ --Z Y_NH r—f o 431,2 B
257
((2S)pirrolidin-2-il)-N- {[2-(6- {[2-(3-fluoro(2piridil))-2metilpropil]amino} piridazi n-3-il)( 1,3-tiazol-5il)]metil}-carboxamida N---N ÇuJXX '^’Ν 456,3 B
2-(6-{[l-(3-cloro(2piridil))isopropil] amino} piridazin3-il)-l,3-tiazol-5carboxamida 0 LXY I J N \---/ \ζ ' Cl 375,2 B
4-fluoro-3-[6-({ [3-fluorol-(3-fluoro(2pir idil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-benzamida F / N---N F { Μ Ή π H2N---Z e 10 414,3 B
4-fluoro-3 - [6-( {[3 -fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] -benzenocarbonitrila F y____( N---N Vnh r / N 396,3 B
3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3 -il] -4hidróxi-benzamida OH > < N----N F HzN—C x 7Q 412,3 B
Ácido 4-fluoro-3-[6-({[3fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzóico X o ° J^l| L il ó .........Í—Ί F 415,3 A
3-(6-{[2-(3-cloro(2piridil))-2metilpropil]amino} piridazi n-3-il)benzamida ( cr Z \Ç \--NH HZN---Z O ^.N 382,2 A
258
3-(6-{[2-(3-cloro(2piridil))-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)-4-fluorobenzamida
Figure BR112012026950B1_D0474
400,3
Figure BR112012026950B1_D0475
N-((2R)-2,3diidroxipropil) {4-fluoro-3 [6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2pir idil))ciclobut il] metil} amino)piridazin-3 il]-fenil}carboxamida
N-((3R)pirrolidin-3-il){4fluoro-3-[6-({ [3 -fluoro-1 (3-fluòro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] -fenil} carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0476
488,3
Figure BR112012026950B1_D0477
N-((3S)pirrolidin-3-il){4fluoro-3-[6-({ [3-fluoro-1 (3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] -fenil} carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0478
483,3
483,3 [6-(3-(2H-l,2,3,4-tetrazol-
5-il)fenil)piridazin-3il]{[3-fluoro-l-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amina
421,1
Figure BR112012026950B1_D0479
3-(6-{[2-(3-cloro(2piridil))-2metilpropil] amino} piridazi n-3 -il)benzenocarbonitrila
Figure BR112012026950B1_D0480
364,2
259
3-(6-{[2-(3-cloro(2piridil))-2metilpropil] amino} piridazi n-3-il)-4fluorobenzenocarbonitrila
382,2
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,3-tiazol-5sulfonamida (aminociclopropil)-N-({2 [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]( 1,3-tiazol-5 il)} metil)-carboxamida (N-{i-[N-({2-[6-({[(3fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5il)} metil)carbamoil] isopropil} carbamoilóxi)eti 12-metilpropanoato Ácido 3-[6-({[3-fluoro-l(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-benzóico
421,2
454,2
Figure BR112012026950B1_D0481
614,1
Figure BR112012026950B1_D0482
397,2
Figure BR112012026950B1_D0483
Ácido 3 -(6- {[(3 -fluoro-1 (2piridil)ciclobutil)metil]ami no}piridazin-3-il)benzóico
379,3
Figure BR112012026950B1_D0484
Ácido 3-(6-{[(3-fluoro-l(2piridil)ciclobutil)metil]ami no} piridazin-3 -il)benzóico
379,3
3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)pirídazin-3il]benzeno-carbonitrila
Figure BR112012026950B1_D0485
378,2
B
260
N-((2S)-2,3diidroxipropil) {4-fluoro-3 [6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] -fenil} carboxamida
4-fluoro-3 - [6-( {[3 -fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-benzoato de metila
Figure BR112012026950B1_D0486
488,3
Figure BR112012026950B1_D0487
Figure BR112012026950B1_D0488
429,3 {4-fluoro-3 - [6-( {[3 -fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazm-3 il]-fenil}-Nmetilcarboxamida {4-fluoro-3-[6-({ [3-fluorol-(3-fluoro(2piridi l))ciclobuti 1] metil} amino)piridazin-3 il]-fenil}-Nmetiletil)carboxamida metila 3-[6-({[3-fluoro-l(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3il]-benzoato
F
Figure BR112012026950B1_D0489
F
Figure BR112012026950B1_D0490
Figure BR112012026950B1_D0491
428,3
456,3
411,3
4-fluoro-3 - [6-( {[3 -fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3il]-benzoato de metiletila
6- [6-( {[(3 -fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3-il]imidazo[2,lb]-l,3-tiazolino-3______carboxamida______ Ácido 6-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3il] imidazo [2,1 -b] -1,3 tiazolino-3 -carboxílico
Figure BR112012026950B1_D0492
Figure BR112012026950B1_D0493
Figure BR112012026950B1_D0494
457,3
424,1
425,1
Figure BR112012026950B1_D0495
Figure BR112012026950B1_D0496
261
6-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3il] imidazo [2,1-b] -1,3tiazolino-3 -carboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridi 1)) cicl obuti 1] metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)} -metil){3benzilamino]oxetan- 3il} carboxamida
3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3il]benzeno-sulfonamida {5-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 -il] (1Hindazol-3il)} (metilsulfonil)-amina {[3 -fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} {6 - [3 -(metilamino)( 1Hindazol-5-il)] -piridazin-3iljamina
Figure BR112012026950B1_D0497
Figure BR112012026950B1_D0498
Figure BR112012026950B1_D0499
{6- [3 -(etilamino)( 1Ηindazol-5-il)]piridazin-3il}{[3-fluoro-l-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [6-(3-amino(lH-indazol-5il))piridazin-3-il] {[3fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amina
2-fluoro-5 - [6-( {[3 -fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobuti 1] metil} amino)piridazin- 3 il]-benzoato de etila
Figure BR112012026950B1_D0500
442,1
560,2
Ν---Ν
432,2
Ν---Ν
486,3
422,3
434,3
408,3
443,3
Figure BR112012026950B1_D0501
262
Ácido 2-fluoro-5-[6-({[3fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]benzóico
2-{4-fluoro-3-[6-({[(3fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] fenil} -acetamida
2-{4-fluoro-3-[6-({[(3fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]fenil}-acetato de metila
N-( {4-fluoro-3- [6-( {[3 fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3i 1] fenil} metil)acetamida N-({3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil] metil}amino)piridazin-3il] -fenil} metil)acetamida {2-fluoro-5-[6-( {[3-fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3il]-fenil}-Nmetilcarboxamida
Figure BR112012026950B1_D0502
415,3
410,1
425,1
442,4
424,3
428,3
N-etil {2-fluoro-5 - [6-({[3 fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 -il] fenil} carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0503
442,3 C
263
5-[6-({[3-fluoro-l-(3- 0; fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} a mino)piridazin-3 -il] -2(metilamino)-benzoato de metila
Ο---
Figure BR112012026950B1_D0504
Figure BR112012026950B1_D0505
5-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il]-2(metilamino)-benzoato de etila
454,3 {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro-(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] fenil} -metan-1 -ol
2-[2-(6-{[2-(3-cloro(2piridil)) -2metilpropil]amino} piridazi n -3-il)-l,3-tiazol-5il]acetamida
Figure BR112012026950B1_D0506
Figure BR112012026950B1_D0507
383,2
403,2
2-amino-N- {[2-(6- {[2-(3 cloro -(2-piridil))-2-
Figure BR112012026950B1_D0508
metilpropil]amino}piridazin-3-il)(l ,3tiazol-5-il)]metil}-2-metipropanamida
460,1 ((2S)azetidin-2-il)-N-( {2[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il)} metil)-carboxamida
2-{2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-1,3-tiazol-4il} acetato de etila
428,1
Figure BR112012026950B1_D0509
264
399,2
2-{2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,3-tiazol-4il}-acetamida
6-(6-{[l-(3-cloro(2piridil))isopropil] amino} piridazin3 -il)imidazo [2,1 -b] 1,3tiazolino-3 -carboxamida
6-(6-{[2-(3-cloro(2piridil))-2metilpropil] amino } piridazi n-3-il)imidazo[2,1 -b] 1,3tiazolino-3 -carboxamida
6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazi no-3-carboxamida
2-{2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il](l ,3tiazol-5-il)} -2metilpropanonitrila
2- {2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3- tiazol-5-il)} -2metilpropanamida
3- {2-[6-({[(3-fluoro-2- piridil) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-1,3-tiazol-5il}-propanamida
Ácido 3-{2-[6-({[(3fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3-il]-l ,3tiazol-5 -il} propiônico
Figure BR112012026950B1_D0510
414,1
428,1
302,2
409,1
427,1
413,1
414,1
265
3-{2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3-il]-1,3-tiazol-5il}-propanoato de metila N---N , Γ \—/ V_NH \=/ \- Π / X ^“N 428,1 B
Ácido 6-({[(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil} amino)piridazino-3 -carboxílico HO N---N \ V V— NH /\=/ F\ Aí 303,2 D
[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]-Nmetilcarboxamida ---NH N---N \---Z V--NH F\ 316,2 D
[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]-N,Ndimetilcarboxamida ---t/ N--N yx y~NH Q/ \--/ \-- 330,3 D
2-amino-N-({2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-(l,3-tiazol-5-il)}metil)2-metil-Nmetilpropanamida N---N H2N-- ^•N 470,2 A
2-{2-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3il]-l,3-tiazol-5il}acetamida _N N--N J yjO-O-vp' Ã 417,1 B
Ácido 2-{2-[6-({[3-fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-l ,3-tiazol-5-il}acético 418,1 B
2-[2-(6-{[l-(3-cloro(2piridil)) isopropil] amino} piridazin3-il)-1,3-tiazol-5 il]acetamida ^-N N---Ν juox_XXQ Cl 389,1 D
266
470,1 (3 -aminooxetan-3 -il)-N({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il](l,3-tiazol-5il)}metil)-carboxamida {3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} arnino)piridazin-3 -il] fenil} -Nmetil-carboxamida {4-fluoro-3-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3 -il] fenil} N-metil-carboxamida
N-({5-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3 -il] -1,3tiazol-2-il}metil)acetamida
Figure BR112012026950B1_D0511
392,3
410,3
413,3
N-({4-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3 -il] -1,3 tiazol-2-il}metil)acetamida
2-{2-[6-({[l-(3-cloro(2piridil))-3fluorociclobutil]metil}amino)piridazin-3il]-l,3-tiazol-5______il}acetamida {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro (2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3 Íl]fenil}-Nmetilcarboxamida
2-{2-[6-({[(3-cloro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-l ,3-tiazol-5il}-acetamida
Figure BR112012026950B1_D0512
413,3
Figure BR112012026950B1_D0513
433,2
410,1
415,3
26Ί
Ácido 2-{2-[6-({[(3fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)piridazin-3 -il] -1,3 tiazol-5-il}acético
2-{2-[6-({[(3-fluoro(2piridil)) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il)} -N-metilacetamida
2-{2-[6-({[(3-fluoro(2piridil)) ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il)} -N,N-dimetilacetamida [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3 -il] -N-isoxazol-3 ilcarboxamida [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]-N-(l ,3-oxazol-2-il)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]-N-(l,3-tiazol-2-il)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]-N-(l ,3,4-tiadiazol2-il)-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0514
F
400,3
413,3
427,3
369,2
369,2
385,2
386,2
Figure BR112012026950B1_D0515
268
[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3 -il] -N-imidazol-2ilcarboxamida O HN N---N yy )___ o' \---/ \--- Fx. -x ΊΓ ^N 368,3 C
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2p iri di l))c ic lobut i 1 ] metil} a mino)piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)} -metil)-2metil-2-(metilamino) propanamida \ N--N NH í| ----V \---NH 470,3 A
[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3 -il] -N-( 1 -metilpirazol3-il)-carboxamida HN N---N 0/\=/ v_ Fx. s ιΓ ^N 382,1 C
N-(lH-l,2,4-triazol-5- il) [6-( {[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]carboxamida \\ / v.—-nh Hhf N---N \--Z V--NH o^V=/ V- Fx s 1Γ ^N 369,3 D
N-(4-cianoimidazol-5il)[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]carboxamida NH N---N M \_// \_ \\ ° λ Ν Fx. 393,3 C
N-(4-cianopirazol-5-il)[6({[(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-carboxamida N \ II Λ----NH Ν---N ίγ y / \ 0 λ N ^N 393,3 B
269
4-{[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- il] carbonilamino} -1 metilimidazol-2carboxilato de etila
454,3
2-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3il]carbonilamino} -1,3oxazol-4-carboxilato de etila
441,3
N-((3 S)-2-oxopirrolidin-3 il)-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3 -il] carboxamida
385,3
N-((3R)-2-oxopirrolidin-3il)-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]carboxamida
N-etil {4-fluoro-3 - [6-( {[3 fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil)) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida
N-(2-fluoroetil) {4-fluoro3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2pir idil))c iclobuti 1] metil} a mino)piridazin-3 -il] fenil} ______carboxamida______ N-(2,2-difluoroetil) {4fluoro-3 - [6-( {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il] fenil} carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0516
385,3
442,3
Figure BR112012026950B1_D0517
460,3
478,3
270
496,3 {4-fluoro-3-[6-({ [3-fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-fenil}-N-(2,2,2trifluoroetil)-carboxamida {4-fluoro-3-[6-({ [3-fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-fenil} -N,N-dimetilcarboxamida
Ácido 3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)piridazin-3 -il] -4hidróxi-benzóico
Figure BR112012026950B1_D0518
442,3
395,2
2-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazin-3il]carbonilamino}ciclopentanocarboxamida [6-({[(3-fhioro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]-N-[(5oxopirrolidin-2-il)metil]carboxamida [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3 -il] -N-(2-oxo(3 piperidil))-carboxamida
4-{[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 -il] carbonilamino} 1 -metil-imidazol-2carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0519
Figure BR112012026950B1_D0520
413,3
399,3
399,3
425,3
Figure BR112012026950B1_D0521
271
2-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 -il] carbonilamino} 1,3-oxazol -4-carboxamida
412,3 D {3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il]-4hidroxifenil} -N-metilcarboxamida
Figure BR112012026950B1_D0522
408,3
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piri dazin-3-il]-4hidroxibenzamida
Figure BR112012026950B1_D0523
394,3
5- {[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piri dazin-3il]carbonilamino} pirazol4-carboxamida
- [6-( {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il]-2metoxipiridino-3________carbonitrila________ 5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il]-2metoxipiridino-3 ______carboxamida______ Ácido 5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 -il] -2oxoidropiridino -3carboxílico
Figure BR112012026950B1_D0524
Figure BR112012026950B1_D0525
Figure BR112012026950B1_D0526
411,3
391,1 D
409,2 C
396,1 D
272
395,1
5-[6-({[(3-fluoro(2mino)piridazin-3 -il] -2oxoidropiridino-3 carboxamida [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]-N-(pirazol-5ilmetil)-carboxamida
382,3 [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]-N-[(l -metilpirazol5 -il)-metil] carboxamida
396,3 [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil] amino)piridazi n-3 -il] -Ν- [(1 -metilpirazol3-il)-metil]carboxamida
396,3 [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]-N-[(5oxopirrolidin-3 -il)metil]carboxamida
385,3
N-((3S)-6-oxo(3piperidil))[6-({[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]carboxamida
399,3
N-((3R)-6-oxo(3piperidil))[6-({[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]carboxamida
399,3 [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]-N-(2-piridilmetil)carboxamida
Ν---Ν
Ο
Ο
Figure BR112012026950B1_D0527
Ν---Ν
Ν---Ν
Ν---Ν
Μ---Ν
Ν---Ν
.....IIINH N----N
393,3
273 [6-( {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil] metil} amino)piri dazin-3-il]-N-(3piridilmetil)-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0528
[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]-N-(4-piridilmetil)carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0529
393,3 [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]-N-(l,3-tiazol-2ilmetil)-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0530
399,3 [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]-N-metil-N-(l,3tiazol-2ilmetil)carboxamida 2-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il]carbonilamino} l,3-tiazol-5-carboxilato de etila
2-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piri dazin-3-il]carbonilamino} l,3-tiazol-4-carboxilato de metila
2-(2-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il]carbonilamino} l,3-tiazol-4-il)acetato de etila
Figure BR112012026950B1_D0531
413,2
457,3
443,2
471,3
Figure BR112012026950B1_D0532
274
Ácido 5-[6-({[3-fluoro-l(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-2-hidroxibenzóico {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3il] fenil} -N-[2-hidróxi-1 (hidroximetil)etil]carboxamida {5-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3 -il] -2hidroxifenil}-Nmetilcarboxamida
5-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3-il] -2hidróxi-benzamida {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3-il]-4hidroxifenil}-Nmetilcarboxamida
2-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piri dazin-3-il]carbonilamino}-
1,3-tiazol-4-carboxamida {5-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 -il] (2-thienil)} -Nmetil-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0533
413,1
470,2
426,1
412,1
426,2
428,1
398,1
275
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piri dazin-3-il]-4,5,6triidrociclopenta- [1,2d]l,3-tiazol-4carboxamida
Ácido 2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} am ino)-piridazin-3 -il] -4,5,6triidrociclo -penta[l,2d] 1,3-tiazol-4-carboxílico {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} (6-(4,5,6,7tetraidro-1,3-tiazol[5,4-
c] piridin-2-il)-piridazin-3- il)amina
N-{2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il] (4,5,6triidrociclopenta- [2,3 -
d] 1,3-tiazol-4-il)}metóxi- carboxamida
2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]-4,5,6,7-tetraidro1,3-tiazol-[5,4-c]piridino5-carboxamida 5-acetil-2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3-il]4,5,6,7-tetraidro-l ,3tiazol[5,4-c]piridino 2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il]-5(metilsulfonil)-4,5,6,7 tetraidro-1,3-tiazol[5,4-c]piridino
Figure BR112012026950B1_D0534
Figure BR112012026950B1_D0535
Figure BR112012026950B1_D0536
Figure BR112012026950B1_D0537
Figure BR112012026950B1_D0538
Figure BR112012026950B1_D0539
425,3
426,3
397,5
455,1
440,1
439,3
475,3
276 {5-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 -il] -2hidroxifenil} -N,Ndimetilcarboxamida
4- [6-({[3 -fluoro-1 -(3 - fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 il] isoindolin-1 -ona
5- [6-({[3-fluoro-l-(3- fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 il]isoindolin-l-ona
6-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 il] isoindolin-1 -ona [6-(6-amino(4,5,6,7tetraidro-benzotiazol-2il))piridazin-3-il]-{[(3fluoro(2-piridil))ciclobutil] -metil} amina amino-N-{2-[6-({ [(3fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} a mino)-piridazin-3il](4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-6-il)}amida N-{3-fluoro-4-[6-({[3fluoro-1-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]fenil} (metilamino)carboxa _________mida________ N-{4-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro -(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]fenil}-Nmetil(metilamino)carboxa mida
Figure BR112012026950B1_D0540
Figure BR112012026950B1_D0541
440,1
Figure BR112012026950B1_D0542
408,1
408,1
408,1
411,5
454,3
443,3
439,3
2ΤΊ
N-[4-(carbamoilmetil)(l ,3tiazol-2-il)][6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3 il] carboxamida 0 o 7--’S HN N---N \--/ y--nh o \ / \-- x^ 442,1 A
2-(2-{[6-({[(3-fluoro(2piridil)) ciclobutil]metil}amino)piridazin-3il] carbonilamino} -(1,3 tiazol-4-il))-N-metilacetamida 0 O Hl/ N---N \\--NH θ' \ / \-- F\ S 456,2 A
2-{2-[6-({[l-(3-cloro(2piridil)) -3fluorociclobutil]metil} ami no) -piridazin-3 -il] (1,3tiazol-5-il)} -Nmetilacetamida X N--N ox Ck X- ^N 447,3 B
3-{6-[4-(3-fluoro(2piridil))-2azabiciclo[2.1. l]hex-2-il]piridazin-3 -il} -4-hidróxibenzamida OH >____/ N---N — o=/ nh2 FX ^χΝ. 392,1 D
2-(5-{[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 -il] carbonilamino} l,3,4-tia-diazol-2il)acetato de etila 0 «/^N HN N---N \---V v---NH /^=/ V- F\ x^ i r\ 472,3 D
278
Ν-[5(carbamoilmetil)( 1,3,4tiadiazo 1 -2-il) ] [6-( {[(3 fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 il] carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0543
443,2
N-{4-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro -(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] fenil} (metil amino)carboxamida 2-{2-[6-({[(3-cloro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piri dazin-3 -il] (1,3 -tiazol-5 il)} -N-metil-acetamida
N-ciclopropil {4-fluoro-3 [6-({[ 3-fluoro-l-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piri dazin-3il]fenil}carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0544
425,3
429,2
454,3
5-[6-({ [(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piri dazin-3-il]-8-hidro-3pirazolino[ 1,5-a]pirimidin-
7-ona
7-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3-il]-4-hidro-4imidazolino[l,2a]pirimidin-5-ona
Figure BR112012026950B1_D0545
392,1
392,3 {4-fluoro-5-[6-({ [3-fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] -2-hidroxifenil} -Nmetil-carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0546
Figure BR112012026950B1_D0547
444,1
279
4-fluoro-5-[6-({ [3-fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-2-hidroxibenzamida
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 -il] -4-metil-3 pirazolin-5-ona
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3-il]-4,4-dimetil-2pirazolin-5-ona {[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} [6-benzilpiridazin-3il]-amina
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclo butil]metil}amino)-4metil-piridazin-3il]benzeno-carbonitrila
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)-4metilpiridazin-3il]benzamida
N-ciclobutil {4-fluoro-3 [6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piri dazin-3il] fenil} carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0548
430,1
355,1
369,2
349,3
374,1
392,1
468,3
280
4-fluoro-3 - [6-( {[(3 fluoro(2pir i di 1)) ci clobuti 1] metil} a mino)-4-metilpiridazin-3 il]benzamida
N-(3,3difluorociclobutil) {4fluoro-3-[6-({[3-fluoro-l(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3il]-fenil}carboxamida
4-fluoro-3 - [6-( {[3 -fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] -2-hidroxibenzamida
2- [6-({[(3-fluoro(2- piridil))ciclobutil]metil} amino)-4metil-piridazin-3 -il] -1,3 tiazol-5 -carboxamida
3- [6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclo - butil]metil}amino)-5metil-piridazin-3il]benzamida
N-ciclopropil {3 - [6-( {[3 fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3il] -fenil} carboxamida [6-(2-aminopirimidin-5il)-piridazin-3 -il] {[3 fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amina
N-azetidin-3 -il {3 - [6-( {[3 fluoro -l-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazi n-3 -il] fenil} carboxamida
Figure BR112012026950B1_D0549
Figure BR112012026950B1_D0550
Figure BR112012026950B1_D0551
Figure BR112012026950B1_D0552
410,1
504,3
430,0
399,1
392,1
436,3
370,1
Figure BR112012026950B1_D0553
Figure BR112012026950B1_D0554
451,2
281
N-( 1 -acetilazetidin-3il){3-[6-({ [3-fluoro-l-(3fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3il] fenil} carboxamida {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3il] fenil} -N-[ 1 -(metil sulfonil)azetidin-3 -il] ______carboxamida______ {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 il]fenil} -N-(2-hidróxi-2metilpropil)-carboxamida {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 iljfenil} -N-( 1 -metilazetidin-3 -il)carboxamida Ácido {3-[6-({[3-fluoro-l(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] -fenil} -N-oxetan-3 ______ilcarboxamida______ Ácido 2-{2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a minó)-4-metilpiridazin-3il]-l,3-tiazol-5-il}acétÍco {2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))c iclobutil] meti 1} amino)-4metil-piridazin-3-il]-l ,3tiazol-5 -il} -metan-1 -ol 2-{2-[6-({[(3-fluoro(2piridil)) ciclobutil]metil} amino)-4metil-piridazin-3-il](l ,3tiazol-5-il)}-Nmetilacetamida
Figure BR112012026950B1_D0555
493,3
529,3
468,3
Ν---Ν
465,3
Ν---Ν
452,3
Ν---Ν
414,1
386,1
427,2
Figure BR112012026950B1_D0556
Figure BR112012026950B1_D0557
Figure BR112012026950B1_D0558
Figure BR112012026950B1_D0559
Figure BR112012026950B1_D0560
Figure BR112012026950B1_D0561
Figure BR112012026950B1_D0562
282
2-{2-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)-4metil-piridazin-3 -il]-1,3 tiazol-5-il-acetamida N---N h2n f| X // % _____ t V-----(Z 7----NH XAs/5=/ \__J cr / U 413,1 B
{4-fluoro-3 - [6-( {[3 -fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-fenil}-N-(lmetilazetidin-3 -il)carboxamida F ( N---N .F C\-( \— rY \ 483,3 B
N-( 1 -acetilazetidin-3 il) {4-fluoro-3 - [6-( {[3 fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il] -fenil} carboxamida F /—— ( N--N ,F ÇXChvEf HN—Z p à cP Ό' N’--- 0==< 511,3 A
{3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 il]fenil}-N-(3hidroxiciclobutil)carboxa mida / N---N .F GHLbvpf HN---Z e HC) 466,3 B
{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} {6-[5(piperazinilmetil)-(l ,3tiazol-2-il)]piridazin-3 il} amina 440,3 B
{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} {6-[5-(morfolin-4-ilmetil)(l,3-tiazol-2il)]piridazin-3-il}amina ,jQ ΟΊχΧ 441,3 B
4-({2-[6-({[(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 -il] -1,3 -tiazol-5 il} metil)-1,4tiazaperidroino-1,1 -diona ,jQ íbixX O 489,3 D
{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} (6- {5 - [(4-metilpiperazinil)metil](l ,3tiazol-2-il) }piridazin-3 il)amina ,/Q ΖΓιχΧ 454,3 B
283
{[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} [6-(5-{ [4-(2,2,2trifluoro etil)piperazinil]metil}(l ,3tiazol-2-il))piridazin-3 il]amina jT 522,2 B
1 -acetil-4-( {2- [6-( {[(3 fluoro(2piridil)) ciclobuti 1 ] metil} a mino)-piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)}metil)piperazina AuCHXv 1Γ 482,3 D
l-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil)) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il)}-metil)-4(metilsulfonil)-piperazina XOuCH-Xv F\ if 518,3 D
[(2S)-l-({2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} a mino)-piridazin-3-il](l ,3tiazol-5-il)}metil)piperazin-2il]metan-l-ol HO F\ 470,3 B
[(2R)-l-({2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3 -il] (1,3 tiazol-5-il)}metil)piperazin-2il]metan-l-ol HO 3 N--N F\ s ^“N 470,3 C
N-(2H-3,4,5,6tetraidropiran-4-il){3-[6({[3-fluoro-1-(3-fluoro (2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3il] fenil} -carboxamida t< N---N .F çhlh x HN Z pw 3L Ó Ό o----' 480,3 B
{3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 il]fenil}-N-(3-hidróxi -3metilciclobutil)carboxamida /_____L N----N .F ÇH_bvX HN—F ó ° U 480,3 B
284
N-((3 S)oxolan-3 -il) {3 - [6({[3-fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 il] fenil} carboxamida HN---Z __/ Ό N---N -J y___ F. ^111.......... 466,3 B
N-((3 R)oxolan-3 -il) {3 - [6- /=\ /N-- -N
({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2- Ά //
piridil))- HN---Z 466,3 B
ciclobutil] metil} amino)piri ^N
dazin-3-
il] fenil} carboxamida
N-((3S,4S)-4-hidróxi-l,l- 7-----S —N X--NH
dioxo -tiolan-3-il) {3-[6({[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2- HO =/\ \_______ 530,3 B
piridil))ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 - 9 ’
il] -fenil} carboxamida
N-( 1,1 -dioxotiolan-3 -il) {3 - /=\ p- N X--NH
[6-({ [3-fluoro-1-(3- =/ \
fluoro(2-piridil))- HN---A A 514,3 B
ciclobutil]metil} amino)piri 0 Γ ^N
dazin-3-
il]fenil}carboxamida <A
3-[6-({[3-fluoro-l-(3- /----K N---N^ )----NH --
fluoro(2- // X---/ \_
piridil))ciclobutil]metil}a H2N---Z OH R. = 412,1 A
mino)-piridazin-3 -il] -2- 'o N
hidróxi-benzamida
3-[6-({[(3-fluoro(2- 7^=x. N---N y— nh —
piridil))ciclo - Vk // \---7 z
butil]metil}amino)piridazi 0_y x 0H 394,2 A
n-3-il]-2hidroxibenzamida NHj |
5-amino-3-[6-({[3-fluoro- H,N N---N *F
l-(3-fluoro(2- // ' —NH
piridil))ciclobutil] - 393,1 A
metil} amino)piridazin-3 - / ^N
il] -benzenocarbonitrila X
3-[6-({[3-fluoro-l-(3- E \ Γ \ N---N F
fluoro(2- // V ---NH 1-------------
piridil))ciclobutil]metil} a —·/ \__ 464,1 B
mino)-piridazin-3 -il] -5 - °^\
(trifluoro-metil)benzamida NH2 lí
285
-cloro-3 - [6-( {[3 -fluoro-1 (3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-benzamida
3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 -il] -5 hidróxi-benzamida
5-amino-3-[6-({ [3-fluorol-(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il]-benzamida {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 -il] -2hidroxifenil}-Nmetilcarboxamida 3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)piridazin-3-il]-2hidroxibenzeno_______carbonitrila_______ 3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3-il]-2metoxibenzeno _______carbonitrila_______ Ácido 3-[6-({[3-fluoro-l(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piridazin-3 il] -2-hidroxibenzóico
- [6-( {[3-fluoro-1 -(3 fluoro(2piridi l))ciclobutil] metil} a mino)-piridazin-3 -il] -2metóxi-benzamida
Figure BR112012026950B1_D0563
Figure BR112012026950B1_D0564
Figure BR112012026950B1_D0565
Figure BR112012026950B1_D0566
Figure BR112012026950B1_D0567
430,1
412,1
411,2
426,2
394,1
408,1
413,1
426,1
286
Ν-( 1,1 -dioxothietan-3 il){3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2pi ridi 1)) ciclobuti 1 ] metil} a mino)-piridazin-3 il]fenil}-carboxamida
4-fluoro-3-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3-il]-2hidróxi-benzamida
4-fluoro-5-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 -il] -2hidróxi-benzamida {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 il]fenil}-N-[(hidróxi ciclopropil)metil] carboxa ________mida________ {3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3-il]-5metilfenil}-Nmetilcarboxamida
3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3-il]-5metil-benzamida
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 -il] -2-hidróxi-5 metil-benzamida
Figure BR112012026950B1_D0568
Figure BR112012026950B1_D0569
Figure BR112012026950B1_D0570
500,3
412,1
412,1
466,1
424,1
410,0
408,2
Figure BR112012026950B1_D0571
287
3-[6-({[(3-fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amino)piri dazin-3 -il] -2-hidróxi-5 metilbenzeno-carbonitrila 2___ν N----N --- \ / --N\ k 390,2 B
5 -bromo-3 - [6-( {[(3 fluoro(2pir i di l))ciclobutil] metil} a mino)-piridazin-3 -il] -2hidroxibenzeno carbonitrila Br \ N--N ___ L ^N 454,0 A
3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3-il]-2metóxi-benzamida y A N---N .F H2N---Z O F X / 426,2 D
{5-bromo-3 - [6-( {[3fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil] metil] amino)piridazin-3il] -2-hidroxifenil} -Nmetil-carboxamida Br )____X N---N (W' \___ \_ HN---Z OH F / ο '^‘N *F 507,0 B
{3-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3-il]-2hidróxi-5-metil -fenil]-Nmetilcarboxamida 2=\ N--N y--\ /--N\ HN---Z OH F . / ο *^N .F 440,2 B
metila 5-[6-({[3-fluoro-l(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil]amino)piridazin-3il]-indol-2-carboxilato y< N---N F II τι 0 o 450,2 A
5-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 -il] indol2-carboxamida y____< N---N F i-ÁV-aJ-VEI II F\ ΊΙ ° o 435,2 A
Ácido 5-[6-({[3-fluoro-l(3-fluoro(2piridi l))ciclobutil ] metil} amino)piridazin-3 il] -indol-2-carboxílico J> κ N-----N H0\ Ξ 0 ^N 436,2 B
288
{5-[6-({[3-fluoro-l-(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3 -il] indol2-il} -N-metilcarboxamida ?---- N----N γ η / y ' '—' ' .N. = ° r 449,1 A
[6-(6-amino(3piridil))piridazin-3-il] {[3fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mina N---N--N /--- HjN---/ /---NH ^.N 369,3 A
{[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} {6 - [6-(metilamino)(3 piridil)]piridazin -3il} amina jO F^ Vz U HN—ά A—-Ç Ό—NH *__l / \—V \==/ 383,3 B
{6-[6(ciclopropilamino)(3 piridil)]piridazin-3-il} {[3fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amina r N=\ N N /.......·—“ L ,N 409,3 D
{6-[6-amino-5(trifluorometil)-(3 piridil)]piridazin-3-il} {[3fluoro-1 -(3-fluoro(2piridil))ciclobutil] metil} amina N===. N---N ---- h2n--Z \--Ç X—NH F\ z / 437,0 B
acetato de [N-({2-[6-({[(3fluoro-2-piridil)ciclobutil] -metil} amino)piridazin-3-il]-l,3-tiazol-5il}-metil)carbamoil]metila .N N---N γ %—/ y_NH As/\=/ v ^*0 470,1 A
(2S)-2-amino-3metilbutanoato de [N-({2[6-({[(3-fluoro-2-piridil) ciclobutil]metil} amino)piridazin-3-il]-1,3-tiazol-5il} -metil)carbamoil]metila N---N r %—// y_NH ^^0 528,2 A
289 (2S)-2-aminopropanoato [N-({ 2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil]metil} amino)piridazi n-3-il]-l,3-tiazol-5il}metil)-carbamoil]metila {[3 -fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} [6 -(6-metóxi-5 -metil(3 piridil))-piridazin-3 il]amina [6-(6-amino-5-metil(3piridil))-piridazin-3-il] {[3fluoro-1 -(3 -fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} amina (2S)-N-({2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil}a mino)-piridazin-3-il](l ,3tiazol-5-il)} -metil)-2hidroxipropanamida (2R)-N-({2-[6-({[(3fluoro(2piridil))ciclobutil]metil} a mino)-piridazin-3-il](l ,3tiazol-5 -il)} -metil)-2hidroxipropanamida
2-[({2-[6-({ [(3-fluoro-2piridil) ciclobutil]metil} amino)pirídazin-3-il]-l ,3-tiazol-5il} -metil)amino] etan-1 -ol
N-({2-[6-({[(3-fluoro(2piridil)) ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](l ,3-tiazol-5il)} -metil)-2-hidróxi-Nmetil-acetamida
Figure BR112012026950B1_D0572
500,2
398,3
383,3
443,1
443,1
415,1
443,1
Figure BR112012026950B1_D0573
Figure BR112012026950B1_D0574
Figure BR112012026950B1_D0575
290
(2S)-2-((2S)-2aminopropanoilamino)propanoato de [N({2-[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-l,3-tiazol-5il}metil)carbamoil] -metila N---N O^/NH ^“0 1 H HjtT qf Í 0 '^•N 571,1 A
(2S)-2-((2S)-2-amino-3metilbutanoilamino)-3 metilbutanoato de [N-({2[6-({[(3-fluoro-2piridil)ciclobutil] metil} amino)piridazin-3 il]-l ,3-tiazol-5il}metil)carbamoil] -metila Ν N---N f£HXi ο^χΝΗ ΑχΑ 0 627,3 A
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às formas de realização específicas aqui descritas, deve ser entendido por aqueles habilitados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e os equivalentes podem ser substituídos sem divergir do verdadeiro espírito e 5 escopo da invenção. Além disso, as modificações podem ser feitas para adaptar uma situação, material, composição de matéria e/ou processo particulares ao objetivo, espírito e escopo da presente invenção. Todas de tais modificações são intencionadas a estar dentro do escopo das reivindicações anexas a este.

Claims (71)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I:
x
R2
Figure BR112012026950B1_C0001
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, CN, alquila C1-6 e C(O)NRbRc;
R2 é heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nOR , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (^^^H2)n^N^v , (^^^H2)n^N^v \^(1N^< )!N^v , (^^^H2)nNS(^v)^C , /PU λ MDdÇOl r>a /PU \ OVOYiPa Z^Ui CZ/^ANTP^c {CU \ rVNTPeAMPbpc (CH2)nNR SO2R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila C1-6, alquenila C2-6 e (CH2Ú heterocicloalquila de 3 a 8 membros, em que cada um dos grupos alquila C16, alquenila C2-6 e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
ou R2 é um arila C6-10 substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nNRbRc, /PU λ ISTPd^zoYPa (TU λ ίΓΊΑ λ NTPd^z^AMPbpc (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , \ N.TPd^ZMPe\MPbpc ÍC^-J \ MDdÇCi Da ίΓΊ-J \ MDdÇO (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , /PU λ CVOTiPa ίΓΊΑ λ rVOilMPbDc /rn\ PfMPeAVpbpc (CU λ CZA NTPbpc (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSO2NR R , alquila C1-6 e (CH2Ú heterocicloalquila de 3 a 8 membros, e em que cada um dos grupos alquila C1-6 e (CH2Ú heterocicloalquila de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 10/234
2/108
R3 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-6;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6 e C(O)Ra;
R5 e R6 são cada um, independentemente, alquila C1-6;
ou alternativamente, R5 e R6 juntos com o átomo de carbono aos qual eles estão ligados formam um grupo selecionado de cicloalquila C3_8 e heterocicloalquila de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa e SO2Ra;
R7 é selecionado de arila C6_10 e heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORaC(O)NRbRc e alquila C1-6, em que o grupo alquila C16 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
R8 e R9, em cada ocorrência, são cada um hidrogênio;
X é uma ligação;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C3_8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6_10, aralquila C7-11 e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C3_8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6_10, aralquila C7-11 e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Rb e Rc, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C3_8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-10, aralquila C7-11, heteroarila de 5 a 10 membros, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRiRj e SO2Rg, em
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 11/234
3/108 que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-10, aralquila C7-11 e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf;
Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-6;
Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, OH, alcóxi C1-6, alquila C1-6 e haloalquila C1-6;
Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halogênio, CN, ORh, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)NRiRj, NRiRj, κτρ d^ /n\p h χτρ d^/^\ryo h χτρ d^/^γχτρ ip j χτρ d^/Πλ^Ζ AYNJD ip j
NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , χτρ d^/ÇWh χτρ h χτρ d^/cvfcjp ipj MP d^/χτρ e\Kjp ipj NP dc/rvíP h
NR C(S)R , NR C(S)OR , NR C(S)NR R , NR C(NR )NR R , NR S(O)R , NTOdco Ph MPdç^ Npipj í^íClÁPh r/n\nph Π/Α\ΜΡφί í^íQÁPh rVQWPh NR SO2R , NR SO2NR R , C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , C(S)R , C(S)OR , ij e ij h h h ij
C(S)NR R , C(NR )NR R , SR , S(O)R , SO2R , SO2NR R , alquila C1-6, heteroalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-10, aralquila C7-11 e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-10, aralquila C7-11 e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rk;
ou dois substituintes Rf ligados a um único átomo de carbono, juntos com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, formam um grupo selecionado de carbonila, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3 a 8 membros;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 12/234
4/108 alquila C1-6, heteroalquila C1-6, fenila, naftila e aralquila C7-11, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, OH, alcóxi C1-6, alquila C1-6 e haloalquila C1-6;
Rh, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-10, aralquila C7-11 e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-10, aralquila C7-11 e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rk;
Ri e Rj, em cada ocorrência, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-10, aralquila C7-11, heteroarila de 5 a 10 membros, C(O)Rg e C(O)ORg, em que cada um dos grupos alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquenila de 3 a 8 membros, arila C6-10, aralquila C7-11 e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, OH, alcóxi C1-6, alquila C1-6 e haloalquila C1-6;
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halogênio, CN, OH, alcóxi C1-6, NH2, NH (alquila C1-6), N(alquila C1-6)2, NHC(O) alquila C1-6, NHC(O) aralquila C7-11, NHC(O)O alquila C1-6, NHC(O)O aralquila C7-11, OC(O) alquila C1-6, OC(O) aralquila C7-11, OC(O)O alquila C1-6, OC(O)O aralquila C7-11, C(O) alquila C1-6, C(O)
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 13/234
5/108 aralquila C7-11, C(O)O alquila C1-6, C(O)O aralquila C7-11, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 e alquinila C2-6, em que cada substituinte alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 e aralquila C7-11 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de OH, alcóxi C1-6, NH2, NH (alquila C1-6), N(alquila C1-6)2, NHC(O) alquila C1-6, NHC(O) aralquila C7-11, NHC(O)O alquila C1-6 e NHC(O)O aralquila C7-11;
ou dois substituintes Rk ligados a um único átomo de carbono, juntos com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, formam um grupo carbonila;
m é 0 ou 1; e n, em cada ocorrência, independentemente é 0, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um alquila C1-6.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um metila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo selecionado de cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3 a 8 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa e SO2Ra.
7. Composto de acordo com a revindicação 6 ou um sal
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 14/234
6/108 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam um grupo selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio e ORa.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam ciclobutila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio e ORa.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam ciclobutila opcionalmente substituído com um ou dois halogênios.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam um grupo selecionado de ciclobutila, 3-fluorociclobutila e 3,3-difluorociclobutila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula V(a) ou V(b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112012026950B1_C0002
Fórmula V(a)
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 15/234
7/108 * Ν |^8 |^9
Figure BR112012026950B1_C0003
Rm Rn
Fórmula V(b) em que Rm e Rn são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila C1-6.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio, e o halogênio e R7 estão em uma configuração trans com respeito um ao outro no anel ciclobutila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é halogênio, e o halogênio e R7 estão em uma configuração cis com respeito um ao outro no anel ciclobutila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 13, caracterizado pelo fato de que um de Rm e Rn é hidrogênio e o outro é flúor.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é fenila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, ORaC(O)NRbRc e alquila C1-6, em que o grupo alquila C1-6 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 16/234
8/108 substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, ORaC(O)NRbRc e alquila C1-6, em que o grupo alquila C1-6 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é piridila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, ORaC(O)NRbRc e alquila C1-6, em que o grupo alquila C1-6é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é 2-piridila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, ORaC(O)NRbRc e alquila C1-6, em que o grupo alquila C1-6 é opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , //Ή λ MT?d^/]\Tpe\ATpbr>c /r^TT \ Njpdço na λ Wdcn Mptoc (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nNR SO2NR R , /r'U λ C/HiD3 λ ΓΎΓΊΥΝΊ?bpc \ Γ/XTPWP^c λ Cd NTpbpc (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSO2NR R , alquila C1-6 e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6 e e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nOR , (CH.2)nNR , (CH.2)nNR C(^J)^x , (CH.2)nNR C(^J)^J^x ,
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 17/234
9/108 //Ή λ NP<WHWl?bl?c /ΓΙΙ \ NP^^TPhNPbpc /PU \ NTP^W)Wa \^(^v)H^x , N^v C(1NK )H^v , (^^^^2/n^N^v S(^^)^v , /rn λ MDdçn na zr^IJ \ r/TWa ίί^Ί-Ι λ L7TYATDbnc /f'u \ PÍND^ID^c (Cn2)nNK SO2R , (CH2)nC(O)R , (Cn2)nt(U)NK R , (Cn2)nCNK )NK R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila Ci_6, alquenila C2-6 e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2_6 e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nOR , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (Γ^tt \ NJpd^/oWTDbpc /ρττ λ NTDd^n<TPe\Nrpbpc /ru λ NDdo/n\Da (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila C1_6, alquenila C2-6 e (CH2X heterocicloalquila de 3 a 8 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2_6 e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros, é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um substituído com um substituinte selecionado de (CH2)nC(O)ORa e (CH2)nC(O)NRbRc; e em que cada um de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo,
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 18/234
10/108 /rn λ HDa ίί'Ί-Ι λ f(-’U λ Ml?d^ZfA\pa ζ^ττ \ ΜΡίΐΓ/ηιΠΟίι (CH2)nOR , (Cn2)nNK R , (Cn2)nNK C(O)R , (Cn2)nNK C(U)UK ,
ZU λ λ NTDd^nçrpe\Nrpbpc /ru λ NDdo/n\Da (^^^^2/n^N^v \^(^v)1n^x , (^^^^2/n^N^v C(1NK )lN^v , (^^^^2)n^N^v S(^^)^v , /rn λ NDdçn D;' zr^u \ C/OWa /ΓΗ λ ÍVnWl?bDc ÍOU \ OÍMD^ID^c (Cn2)nNK SO2R , (CH2)nC(O)R , (Cn2)nC(U)NK R , (Cn2)nC(NK )NR R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila C1-6, alquenila C2-6, e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2_6 e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nC(O)NRbRc.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é alquila C1-6 ou heterocicloalquila de 3 a 8 membros, em que cada um do piridila, pirimidila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nOR , (CH2)nNR R , (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , //Ή λ λ Ml?d^Z]\Tpe\ATpbr>c ζ^ττ \ NTpdçzfA\pa (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, alquila C1-6, alquenila C2-6 e (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2-6 e (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 19/234
11/108
25. Composto de acordo com a reivindicação 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada um opcionalmente substituído com (CH2)nNRdC(O)Ra, em que Ra é selecionado de alquila C1-6, alquila C1-6 -OH e alquila C1-6 -NH2, em que cada um do furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes adicionais selecionados de halogênio, CN, (CH2)nORa, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, /rn λ l\TDd^/^\fAr>a //'ττ \ ίΓΙΙ λ pa (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nSO2R , (CH2)nSO2NR R , alquila C1-6, alquenila C2-6 e (CH2)n heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
26. Composto de acordo com a reivindicação 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila e benzoisoxazolila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de halogênio, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nNRbRc, íí'U λ ίίΊΙ λ ίίΊΙ λ ΜϋΥ/ΗιΜβΥ1·' (CH2)nNR C(O)R , (CH2)nNR C(O)OR , (CH2)nNR C(O)NR R , ίΟΊΙ λ l\.rDd^/]\Tpe\ATpbr>c //'ττ \ κτρdçZOtDa /rn λ Da (CH2)nNR C(NR )NR R , (CH2)nNR S(O)R , (CH2)nNR SO2R , (CH2)nC(O)R , (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nC(NR )NR R , (CH2)nSO2R , (CH2)nSO2NRbRc, alquila C1-6, alquenila C2-6, e (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros, em que cada um dos grupos alquila C1-6, alquenila C2-6 e (CH2)nheterocicloalquila de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 20/234
12/108
1 a 27 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 28 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112012026950B1_C0004
Figure BR112012026950B1_C0005
Figure BR112012026950B1_C0006
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 21/234
13/108
Figure BR112012026950B1_C0007
Figure BR112012026950B1_C0008
Figure BR112012026950B1_C0009
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 22/234
14/108
Figure BR112012026950B1_C0010
Figure BR112012026950B1_C0011
Figure BR112012026950B1_C0012
Figure BR112012026950B1_C0013
Figure BR112012026950B1_C0014
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 23/234
15/108
HN
NH2
H
Figure BR112012026950B1_C0015
n---n
N
N---N
N----N
N----N
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 24/234
16/108
Figure BR112012026950B1_C0016
Figure BR112012026950B1_C0017
Figure BR112012026950B1_C0018
Figure BR112012026950B1_C0019
Figure BR112012026950B1_C0020
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 25/234
17/108
Figure BR112012026950B1_C0021
Figure BR112012026950B1_C0022
Figure BR112012026950B1_C0023
Figure BR112012026950B1_C0024
Figure BR112012026950B1_C0025
Figure BR112012026950B1_C0026
Figure BR112012026950B1_C0027
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 26/234
18/108
Figure BR112012026950B1_C0028
N---N
N---N
H2N
N---N
H2N
N---N
H2N
N----N
H2N
NH2
O
O
N H H2N
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 27/234
19/108
Figure BR112012026950B1_C0029
Figure BR112012026950B1_C0030
Figure BR112012026950B1_C0031
Figure BR112012026950B1_C0032
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 28/234
20/108 f
Figure BR112012026950B1_C0033
ν—n
N----N
N----N
F
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 29/234
21/108
Figure BR112012026950B1_C0034
Figure BR112012026950B1_C0035
Figure BR112012026950B1_C0036
Figure BR112012026950B1_C0037
Figure BR112012026950B1_C0038
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 30/234
22/108 f
h
Figure BR112012026950B1_C0039
n—n hn
O
N---N
N---N
N
N---N
HN
F
H N
H2I h2i
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 31/234
23/108
Figure BR112012026950B1_C0040
n—n
Figure BR112012026950B1_C0041
nh
N H
F
Figure BR112012026950B1_C0042
F
Figure BR112012026950B1_C0043
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 32/234
24/108
Figure BR112012026950B1_C0044
Figure BR112012026950B1_C0045
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 33/234
25/108
Figure BR112012026950B1_C0046
Figure BR112012026950B1_C0047
Figure BR112012026950B1_C0048
Figure BR112012026950B1_C0049
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 34/234
26/108
Figure BR112012026950B1_C0050
Figure BR112012026950B1_C0051
n
Figure BR112012026950B1_C0052
nh2
Figure BR112012026950B1_C0053
nh2
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 35/234
2Ί/108
Figure BR112012026950B1_C0054
Figure BR112012026950B1_C0055
Figure BR112012026950B1_C0056
Figure BR112012026950B1_C0057
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 36/234
28/108
Figure BR112012026950B1_C0058
Figure BR112012026950B1_C0059
Figure BR112012026950B1_C0060
Figure BR112012026950B1_C0061
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 37/234
29/108
Figure BR112012026950B1_C0062
Figure BR112012026950B1_C0063
Figure BR112012026950B1_C0064
Figure BR112012026950B1_C0065
Figure BR112012026950B1_C0066
Figure BR112012026950B1_C0067
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 38/234
30/108
Figure BR112012026950B1_C0068
Figure BR112012026950B1_C0069
Figure BR112012026950B1_C0070
Figure BR112012026950B1_C0071
Figure BR112012026950B1_C0072
Figure BR112012026950B1_C0073
h2n
Figure BR112012026950B1_C0074
f
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 39/234
31/108
Figure BR112012026950B1_C0075
Figure BR112012026950B1_C0076
Figure BR112012026950B1_C0077
Figure BR112012026950B1_C0078
Figure BR112012026950B1_C0079
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 40/234
32/108
Figure BR112012026950B1_C0080
Figure BR112012026950B1_C0081
Figure BR112012026950B1_C0082
Figure BR112012026950B1_C0083
Figure BR112012026950B1_C0084
Figure BR112012026950B1_C0085
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 41/234
33/108
Figure BR112012026950B1_C0086
Figure BR112012026950B1_C0087
h2n
Figure BR112012026950B1_C0088
h2n
Figure BR112012026950B1_C0089
Figure BR112012026950B1_C0090
Figure BR112012026950B1_C0091
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 42/234
34/108
Figure BR112012026950B1_C0092
Figure BR112012026950B1_C0093
Figure BR112012026950B1_C0094
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 43/234
35/108
Figure BR112012026950B1_C0095
Figure BR112012026950B1_C0096
Figure BR112012026950B1_C0097
Figure BR112012026950B1_C0098
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 44/234
36/108
Figure BR112012026950B1_C0099
Figure BR112012026950B1_C0100
Figure BR112012026950B1_C0101
Figure BR112012026950B1_C0102
Figure BR112012026950B1_C0103
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 45/234
37/108
Figure BR112012026950B1_C0104
Figure BR112012026950B1_C0105
o
Figure BR112012026950B1_C0106
Figure BR112012026950B1_C0107
Figure BR112012026950B1_C0108
Figure BR112012026950B1_C0109
Figure BR112012026950B1_C0110
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 46/234
38/108
Figure BR112012026950B1_C0111
Figure BR112012026950B1_C0112
Figure BR112012026950B1_C0113
Figure BR112012026950B1_C0114
Figure BR112012026950B1_C0115
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 47/234
39/108 o
O
HN
O
HN
H2I
Figure BR112012026950B1_C0116
N----n
N----N
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 48/234
40/108
Figure BR112012026950B1_C0117
Figure BR112012026950B1_C0118
Figure BR112012026950B1_C0119
Figure BR112012026950B1_C0120
Figure BR112012026950B1_C0121
Figure BR112012026950B1_C0122
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 49/234
41/108
Figure BR112012026950B1_C0123
Figure BR112012026950B1_C0124
Figure BR112012026950B1_C0125
Figure BR112012026950B1_C0126
Figure BR112012026950B1_C0127
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 50/234
42/108
Figure BR112012026950B1_C0128
Figure BR112012026950B1_C0129
Figure BR112012026950B1_C0130
Figure BR112012026950B1_C0131
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 51/234
43/108
Figure BR112012026950B1_C0132
Figure BR112012026950B1_C0133
Figure BR112012026950B1_C0134
ι------Ο h2n
Figure BR112012026950B1_C0135
F
Figure BR112012026950B1_C0136
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 52/234
44/108 f
Figure BR112012026950B1_C0137
hn
N----N o
N---N
N
N---N
H2N h2n
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 53/234
45/108
Figure BR112012026950B1_C0138
Figure BR112012026950B1_C0139
Figure BR112012026950B1_C0140
Figure BR112012026950B1_C0141
Figure BR112012026950B1_C0142
h2n'
Figure BR112012026950B1_C0143
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 54/234
46/108
Figure BR112012026950B1_C0144
Figure BR112012026950B1_C0145
Figure BR112012026950B1_C0146
Figure BR112012026950B1_C0147
Figure BR112012026950B1_C0148
Figure BR112012026950B1_C0149
Figure BR112012026950B1_C0150
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 55/234
47/108
Figure BR112012026950B1_C0151
Figure BR112012026950B1_C0152
Figure BR112012026950B1_C0153
Figure BR112012026950B1_C0154
Figure BR112012026950B1_C0155
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 56/234
48/108
Figure BR112012026950B1_C0156
Figure BR112012026950B1_C0157
Figure BR112012026950B1_C0158
Figure BR112012026950B1_C0159
Figure BR112012026950B1_C0160
Figure BR112012026950B1_C0161
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 57/234
49/108
Figure BR112012026950B1_C0162
Figure BR112012026950B1_C0163
Figure BR112012026950B1_C0164
Figure BR112012026950B1_C0165
Figure BR112012026950B1_C0166
Figure BR112012026950B1_C0167
Figure BR112012026950B1_C0168
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 58/234
50/108 f
HO
Figure BR112012026950B1_C0169
N---N
N---N
N----N
N----N
N----N
N---N
O
N
Figure BR112012026950B1_C0170
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 59/234
51/108
Figure BR112012026950B1_C0171
Figure BR112012026950B1_C0172
Figure BR112012026950B1_C0173
Figure BR112012026950B1_C0174
Figure BR112012026950B1_C0175
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 60/234
52/108
Figure BR112012026950B1_C0176
Figure BR112012026950B1_C0177
Figure BR112012026950B1_C0178
Figure BR112012026950B1_C0179
Figure BR112012026950B1_C0180
Figure BR112012026950B1_C0181
Figure BR112012026950B1_C0182
Figure BR112012026950B1_C0183
Figure BR112012026950B1_C0184
Figure BR112012026950B1_C0185
Figure BR112012026950B1_C0186
Figure BR112012026950B1_C0187
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 61/234
53/108
Figure BR112012026950B1_C0188
jxPo nh2
Figure BR112012026950B1_C0189
Figure BR112012026950B1_C0190
Figure BR112012026950B1_C0191
Figure BR112012026950B1_C0192
Figure BR112012026950B1_C0193
Figure BR112012026950B1_C0194
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 62/234
54/108
Figure BR112012026950B1_C0195
Figure BR112012026950B1_C0196
Figure BR112012026950B1_C0197
Figure BR112012026950B1_C0198
Figure BR112012026950B1_C0199
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 63/234
55/108
Figure BR112012026950B1_C0200
Figure BR112012026950B1_C0201
Figure BR112012026950B1_C0202
Figure BR112012026950B1_C0203
Figure BR112012026950B1_C0204
Figure BR112012026950B1_C0205
Figure BR112012026950B1_C0206
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 64/234
56/108
Figure BR112012026950B1_C0207
Figure BR112012026950B1_C0208
Figure BR112012026950B1_C0209
Figure BR112012026950B1_C0210
Figure BR112012026950B1_C0211
Figure BR112012026950B1_C0212
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 65/234
57/108
Figure BR112012026950B1_C0213
Figure BR112012026950B1_C0214
Figure BR112012026950B1_C0215
Figure BR112012026950B1_C0216
Figure BR112012026950B1_C0217
Figure BR112012026950B1_C0218
Figure BR112012026950B1_C0219
Figure BR112012026950B1_C0220
Figure BR112012026950B1_C0221
n < n—n /zAs/ /F
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 66/234
58/108
Figure BR112012026950B1_C0222
Figure BR112012026950B1_C0223
nh2 .0
MN-y p õ Z nh2
Figure BR112012026950B1_C0224
nh2
Figure BR112012026950B1_C0225
Figure BR112012026950B1_C0226
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 67/234
59/108
Figure BR112012026950B1_C0227
Figure BR112012026950B1_C0228
Figure BR112012026950B1_C0229
Figure BR112012026950B1_C0230
Figure BR112012026950B1_C0231
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 68/234
60/108
Figure BR112012026950B1_C0232
Figure BR112012026950B1_C0233
Figure BR112012026950B1_C0234
Figure BR112012026950B1_C0235
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 69/234
61/108
Figure BR112012026950B1_C0236
Figure BR112012026950B1_C0237
Figure BR112012026950B1_C0238
h2n
Figure BR112012026950B1_C0239
h2n
Figure BR112012026950B1_C0240
o
--s—nh o
Figure BR112012026950B1_C0241
Figure BR112012026950B1_C0242
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 70/234
62/108
Figure BR112012026950B1_C0243
Figure BR112012026950B1_C0244
Figure BR112012026950B1_C0245
Figure BR112012026950B1_C0246
ci h2n
Figure BR112012026950B1_C0247
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 71/234
63/108
Figure BR112012026950B1_C0248
h2n—s—nh
O
O
H
NH2
Figure BR112012026950B1_C0249
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 72/234
64/108 f
h2n h2n
O
O
H
H
H
Figure BR112012026950B1_C0250
f f
NH2
----S---nh
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 73/234
65/108 h2n h2n
O
H
H
H2N
H2N
Figure BR112012026950B1_C0251
O
----S---nh
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 74/234
66/108 çZXò
Figure BR112012026950B1_C0252
nh2
Figure BR112012026950B1_C0253
Figure BR112012026950B1_C0254
nh2
Figure BR112012026950B1_C0255
Figure BR112012026950B1_C0256
Figure BR112012026950B1_C0257
Figure BR112012026950B1_C0258
HO
Figure BR112012026950B1_C0259
Figure BR112012026950B1_C0260
Figure BR112012026950B1_C0261
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 75/234
67/108
Figure BR112012026950B1_C0262
Figure BR112012026950B1_C0263
Figure BR112012026950B1_C0264
Figure BR112012026950B1_C0265
Figure BR112012026950B1_C0266
Figure BR112012026950B1_C0267
Figure BR112012026950B1_C0268
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 76/234
68/108
Figure BR112012026950B1_C0269
Figure BR112012026950B1_C0270
Figure BR112012026950B1_C0271
Figure BR112012026950B1_C0272
Figure BR112012026950B1_C0273
Figure BR112012026950B1_C0274
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 77/234
69/108 o
NH
Figure BR112012026950B1_C0275
ν---n
N----N h2n
H2N
Figure BR112012026950B1_C0276
Figure BR112012026950B1_C0277
Figure BR112012026950B1_C0278
Figure BR112012026950B1_C0279
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 78/234
70/108
Figure BR112012026950B1_C0280
Figure BR112012026950B1_C0281
Figure BR112012026950B1_C0282
Figure BR112012026950B1_C0283
Figure BR112012026950B1_C0284
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 79/234
71/108
Figure BR112012026950B1_C0285
o
.....WP/ç o^__
Figure BR112012026950B1_C0286
Figure BR112012026950B1_C0287
Figure BR112012026950B1_C0288
Figure BR112012026950B1_C0289
Figure BR112012026950B1_C0290
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 80/234
Ί2/108
Figure BR112012026950B1_C0291
Figure BR112012026950B1_C0292
Figure BR112012026950B1_C0293
Figure BR112012026950B1_C0294
Figure BR112012026950B1_C0295
Figure BR112012026950B1_C0296
Figure BR112012026950B1_C0297
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 81/234
73/108
Figure BR112012026950B1_C0298
Figure BR112012026950B1_C0299
Figure BR112012026950B1_C0300
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 82/234
74/108
Figure BR112012026950B1_C0301
Figure BR112012026950B1_C0302
Figure BR112012026950B1_C0303
Figure BR112012026950B1_C0304
Figure BR112012026950B1_C0305
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 83/234
75/108
Figure BR112012026950B1_C0306
Figure BR112012026950B1_C0307
Figure BR112012026950B1_C0308
Figure BR112012026950B1_C0309
Figure BR112012026950B1_C0310
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 84/234
76/108
Figure BR112012026950B1_C0311
Figure BR112012026950B1_C0312
Figure BR112012026950B1_C0313
Figure BR112012026950B1_C0314
Figure BR112012026950B1_C0315
Figure BR112012026950B1_C0316
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 85/234
77/108
Figure BR112012026950B1_C0317
Figure BR112012026950B1_C0318
Figure BR112012026950B1_C0319
Figure BR112012026950B1_C0320
Figure BR112012026950B1_C0321
h2n
Figure BR112012026950B1_C0322
Figure BR112012026950B1_C0323
Figure BR112012026950B1_C0324
Figure BR112012026950B1_C0325
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 86/234
78/108
Figure BR112012026950B1_C0326
Figure BR112012026950B1_C0327
Figure BR112012026950B1_C0328
Figure BR112012026950B1_C0329
Figure BR112012026950B1_C0330
Figure BR112012026950B1_C0331
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 87/234
79/108
Figure BR112012026950B1_C0332
Figure BR112012026950B1_C0333
Figure BR112012026950B1_C0334
Figure BR112012026950B1_C0335
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 88/234
80/108 n—n
O
H N
Figure BR112012026950B1_C0336
n---n f
N---N
N---N
N---N
N---N
N---N
HN
Figure BR112012026950B1_C0337
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 89/234
81/108
Figure BR112012026950B1_C0338
Figure BR112012026950B1_C0339
Figure BR112012026950B1_C0340
Figure BR112012026950B1_C0341
Figure BR112012026950B1_C0342
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 90/234
82/108
Figure BR112012026950B1_C0343
Figure BR112012026950B1_C0344
Figure BR112012026950B1_C0345
Figure BR112012026950B1_C0346
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 91/234
83/108
Figure BR112012026950B1_C0347
Figure BR112012026950B1_C0348
Figure BR112012026950B1_C0349
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 92/234
84/108
Figure BR112012026950B1_C0350
Figure BR112012026950B1_C0351
Figure BR112012026950B1_C0352
Figure BR112012026950B1_C0353
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 93/234
85/108
Figure BR112012026950B1_C0354
Figure BR112012026950B1_C0355
Figure BR112012026950B1_C0356
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 94/234
86/108 f
Figure BR112012026950B1_C0357
f
Figure BR112012026950B1_C0358
Figure BR112012026950B1_C0359
Figure BR112012026950B1_C0360
Figure BR112012026950B1_C0361
Figure BR112012026950B1_C0362
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 95/234
87/108
Figure BR112012026950B1_C0363
n
Figure BR112012026950B1_C0364
Figure BR112012026950B1_C0365
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 96/234
88/108 f
Figure BR112012026950B1_C0366
Figure BR112012026950B1_C0367
Figure BR112012026950B1_C0368
Figure BR112012026950B1_C0369
Figure BR112012026950B1_C0370
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 97/234
89/108
Figure BR112012026950B1_C0371
Figure BR112012026950B1_C0372
f
Figure BR112012026950B1_C0373
Figure BR112012026950B1_C0374
Figure BR112012026950B1_C0375
Figure BR112012026950B1_C0376
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 98/234
90/108
Figure BR112012026950B1_C0377
Figure BR112012026950B1_C0378
Figure BR112012026950B1_C0379
Figure BR112012026950B1_C0380
Figure BR112012026950B1_C0381
Figure BR112012026950B1_C0382
Figure BR112012026950B1_C0383
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 99/234
91/108
Figure BR112012026950B1_C0384
Figure BR112012026950B1_C0385
Figure BR112012026950B1_C0386
Figure BR112012026950B1_C0387
Figure BR112012026950B1_C0388
h2n
Figure BR112012026950B1_C0389
ci
Figure BR112012026950B1_C0390
Figure BR112012026950B1_C0391
Figure BR112012026950B1_C0392
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 100/234
92/108
Figure BR112012026950B1_C0393
Figure BR112012026950B1_C0394
f
Figure BR112012026950B1_C0395
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 101/234
93/108
Figure BR112012026950B1_C0396
f n—n f
Figure BR112012026950B1_C0397
f
F
F
N---N
Figure BR112012026950B1_C0398
O
Figure BR112012026950B1_C0399
Figure BR112012026950B1_C0400
Figure BR112012026950B1_C0401
Figure BR112012026950B1_C0402
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 102/234
94/108
Figure BR112012026950B1_C0403
Figure BR112012026950B1_C0404
Figure BR112012026950B1_C0405
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 103/234
95/108
Figure BR112012026950B1_C0406
Figure BR112012026950B1_C0407
Figure BR112012026950B1_C0408
Figure BR112012026950B1_C0409
Figure BR112012026950B1_C0410
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 104/234
96/108 o
Figure BR112012026950B1_C0411
N---N
N----N
F
Figure BR112012026950B1_C0412
Figure BR112012026950B1_C0413
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 105/234
97/108
Figure BR112012026950B1_C0414
Figure BR112012026950B1_C0415
Figure BR112012026950B1_C0416
Figure BR112012026950B1_C0417
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 106/234
98/108
Figure BR112012026950B1_C0418
Figure BR112012026950B1_C0419
Figure BR112012026950B1_C0420
Figure BR112012026950B1_C0421
Figure BR112012026950B1_C0422
Figure BR112012026950B1_C0423
Figure BR112012026950B1_C0424
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 107/234
99/108
Figure BR112012026950B1_C0425
Figure BR112012026950B1_C0426
Figure BR112012026950B1_C0427
Figure BR112012026950B1_C0428
Figure BR112012026950B1_C0429
Figure BR112012026950B1_C0430
Figure BR112012026950B1_C0431
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 108/234
100/108 ν—n
Figure BR112012026950B1_C0432
N---N
N---N
N---N
N---N
O
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 109/234
101/108
Figure BR112012026950B1_C0433
Figure BR112012026950B1_C0434
Figure BR112012026950B1_C0435
Figure BR112012026950B1_C0436
Figure BR112012026950B1_C0437
Figure BR112012026950B1_C0438
Figure BR112012026950B1_C0439
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 110/234
102/108
Figure BR112012026950B1_C0440
Figure BR112012026950B1_C0441
Figure BR112012026950B1_C0442
Figure BR112012026950B1_C0443
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 111/234
103/108 ci
Figure BR112012026950B1_C0444
ho
Figure BR112012026950B1_C0445
Figure BR112012026950B1_C0446
Figure BR112012026950B1_C0447
Figure BR112012026950B1_C0448
Figure BR112012026950B1_C0449
Figure BR112012026950B1_C0450
o
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 112/234
104/108
Figure BR112012026950B1_C0451
Figure BR112012026950B1_C0452
Figure BR112012026950B1_C0453
Figure BR112012026950B1_C0454
Figure BR112012026950B1_C0455
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 113/234
105/108
Br
Figure BR112012026950B1_C0456
Figure BR112012026950B1_C0457
Figure BR112012026950B1_C0458
Figure BR112012026950B1_C0459
Figure BR112012026950B1_C0460
Figure BR112012026950B1_C0461
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 114/234
106/108
Figure BR112012026950B1_C0462
Figure BR112012026950B1_C0463
Figure BR112012026950B1_C0464
Figure BR112012026950B1_C0465
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 115/234
107/108 h2n
HO
O
H N
Figure BR112012026950B1_C0466
n—n
N---N
H N
HO
Figure BR112012026950B1_C0467
N----N
O h2i
Figure BR112012026950B1_C0468
O
Figure BR112012026950B1_C0469
H N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das
Petição 870190056096, de 17/06/2019, pág. 116/234
108/108 reivindicações de 1 a 30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
31, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para a administração oral, sublingual, subcutânea, parenteral, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal, ou intraocular.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
32, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para a administração oral.
34. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de sarcopenia.
35. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS), Atrofia Muscular Espinhal (SMA) e miastenia grave.
36. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de doença vascular periférica e doença arterial periférica.
BR112012026950-0A 2010-04-23 2011-04-22 Compostos de amino-piridazinas úteis na modulação da contratilidade do músculo esquelético, composições farmacêuticas e uso dos compostos BR112012026950B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32753810P 2010-04-23 2010-04-23
US61/327538 2010-04-23
US41230210P 2010-11-10 2010-11-10
US61/412302 2010-11-10
PCT/US2011/033605 WO2011133882A1 (en) 2010-04-23 2011-04-22 Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112012026950A2 BR112012026950A2 (pt) 2016-07-12
BR112012026950B1 true BR112012026950B1 (pt) 2019-10-08

Family

ID=44834527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012026950-0A BR112012026950B1 (pt) 2010-04-23 2011-04-22 Compostos de amino-piridazinas úteis na modulação da contratilidade do músculo esquelético, composições farmacêuticas e uso dos compostos

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8969346B2 (pt)
EP (2) EP2563365B1 (pt)
JP (2) JP5918217B2 (pt)
KR (2) KR101825735B1 (pt)
CN (2) CN103002897B (pt)
AR (1) AR081626A1 (pt)
AU (3) AU2011242569B2 (pt)
BR (1) BR112012026950B1 (pt)
CA (1) CA2796390C (pt)
CL (1) CL2012002945A1 (pt)
CO (1) CO6630154A2 (pt)
EA (1) EA024881B1 (pt)
EC (1) ECSP12012292A (pt)
HK (1) HK1181662A1 (pt)
IL (2) IL222465A (pt)
MX (1) MX343264B (pt)
MY (1) MY191829A (pt)
NZ (2) NZ627973A (pt)
PH (1) PH12017501192A1 (pt)
SG (2) SG184954A1 (pt)
TW (1) TWI501963B (pt)
WO (1) WO2011133882A1 (pt)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
JP6069661B2 (ja) 2010-06-24 2017-02-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 種々のアミロイドβペプチドアロフォームレベルの調節における組成物及びその使用
US9238643B2 (en) 2010-09-06 2016-01-19 Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Amide compounds
EP2771337B1 (en) 2011-09-27 2017-08-02 Novartis AG 3-(pyrimidin-4-yl)-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP2771325B1 (en) * 2011-10-28 2017-06-28 Inhibitaxin Limited Pyridazine derivatives useful in therapy
AU2012345557A1 (en) * 2011-11-28 2014-06-26 Novartis Ag Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
BR112014024552A2 (pt) * 2012-04-02 2017-09-19 Cytokinetics Inc método para aprimorar a função do diafragma em um paciente que necessite do mesmo; método para aumentar a função, atividade, eficiência, sensibilidade ao cálcio ou tempo de fadiga do músculo esquelético no diafragma de um paciente que necessite do mesmo e método para aumentar a função, atividade, eficiência, força, sensibilidade ao cálcio ou tempo de fadiga de uma fibra muscular esquelética do diafragma.
MY174339A (en) * 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
US9040712B2 (en) 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
EP2968296B1 (en) 2013-03-12 2020-09-02 The Regents of the University of California Gamma-secretase modulators
CA2903979A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
AU2014296255B2 (en) 2013-07-31 2017-08-03 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine derivatives and their use for treating SMN-deficiency-related conditions
KR20160135283A (ko) 2014-03-20 2016-11-25 사뮤메드, 엘엘씨 5-치환된 인다졸-3-카르복스아미드 및 이의 제조 및 용도
WO2015157005A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted tolyl fungicide mixtures
SI3137622T1 (sl) 2014-04-29 2022-05-31 Cytokinetics, Inc. Postopki za zmanjšanje upada vitalne kapacitete
BR112017009010A2 (pt) * 2014-10-31 2017-12-26 Massachusetts Gen Hospital moduladores potentes de gama-secretase
KR101720851B1 (ko) * 2015-01-29 2017-03-28 포항공과대학교 산학협력단 세포의 지질막에서 유래된 나노소포체 및 이의 용도
KR101766731B1 (ko) 2015-06-23 2017-08-10 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물
SI3413892T1 (sl) 2016-02-12 2022-06-30 Cytokinetics, Incorporated Tetrahidroizokinolinski derivati
CA3030381A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
KR20160108281A (ko) 2016-09-06 2016-09-19 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3661509A4 (en) 2017-08-04 2021-01-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE SPLICE
WO2019074749A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED CYCLOBUTYLPYRIMIDINE AND CYCLOBUTYLPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO)
AU2018368790A1 (en) 2017-11-20 2020-06-25 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
US11142516B2 (en) * 2017-12-26 2021-10-12 Cytokinetics, Inc. Process for the preparation of an amino-pyrimidine and intermediates thereof
JP2021510153A (ja) 2018-01-05 2021-04-15 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ 膵臓ベータ細胞の増殖を増加させる方法、治療方法、および組成物
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
TWI832917B (zh) 2018-11-06 2024-02-21 美商富曼西公司 經取代之甲苯基殺真菌劑
BR112021008905A2 (pt) * 2018-11-06 2021-08-10 Edgewise Therapeutics, Inc. compostos de piridazinona e usos dos mesmos
EP4248972A3 (en) * 2018-11-06 2023-12-06 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
CA3118904A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
CA3124353A1 (en) * 2018-12-31 2020-07-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
KR20210135241A (ko) 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
CN113677344A (zh) 2019-02-06 2021-11-19 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
MX2021015996A (es) 2019-07-11 2022-06-08 Escape Bio Inc Indazoles y azaindazoles como inhibidores de cinasa de repetición rica en leucina 2 (lrrk2).
WO2021071983A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
WO2021071981A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
UY39189A (es) 2020-05-06 2021-12-31 Fmc Corp Fungicidas de tolilo sustituido y sus mezclas
WO2022099011A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Cytokinetics, Inc. Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof
TW202235073A (zh) * 2021-01-08 2022-09-16 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 用於治療與sting活性相關的病狀之化合物及組合物
CN112772662B (zh) * 2021-01-13 2022-02-15 南方科技大学 小分子化合物在促进植物生长发育中的应用
KR20220150625A (ko) 2021-05-04 2022-11-11 주식회사 엘지화학 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법, 함질소헤테로고리 화합물, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품
WO2023131277A1 (zh) * 2022-01-07 2023-07-13 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
GB202206054D0 (en) * 2022-04-26 2022-06-08 Cerevance Ltd Novel Compounds
WO2024006956A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Deubiquitinase inhibitors and methods of use thereof
WO2024064745A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Cytokinetics, Incorporated Synthesis of reldesemtiv
WO2024094185A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用

Family Cites Families (256)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH361573A (de) 1957-07-12 1962-04-30 Cilag Chemie Aktiengesellschaf Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aminomethyl-pyrimidine
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
NL155156B (nl) * 1968-07-11 1977-11-15 Philips Nv Schakelinrichting voor het in een televisieweergeefinrichting opwekken van een beeldregelfrequente zaagtandvormige stroom met een rasterfrequent varierende amplitude.
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
US4036979A (en) 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4157392A (en) 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
HU175471B (hu) * 1977-06-13 1980-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina
DE2730467A1 (de) 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2510997A1 (fr) * 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
FR2540115B1 (fr) 1983-01-28 1985-06-07 Sanofi Sa Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant
US4565814A (en) 1983-01-28 1986-01-21 Sanofi Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions
DK377487A (da) 1986-07-21 1988-01-22 Otsuka Pharma Co Ltd P-aminophenolderivater
JPS63165376A (ja) 1986-12-27 1988-07-08 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾ−ル誘導体その製造方法及び殺ダニ剤
ZA884552B (en) 1987-06-25 1989-03-29 Lilly Co Eli Carbamate derivatives
DE68919213T2 (de) 1988-01-28 1995-05-11 Polygen Holding Corp Polypeptidverbindungen mit wachstumshormonfreisetzender aktivität.
AU637316B2 (en) 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
JPH01261381A (ja) 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
FR2636628B1 (fr) 1988-08-25 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH02164863A (ja) 1988-12-15 1990-06-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｐ−アミノフェノール誘導体の製造方法
US5656631A (en) 1989-02-07 1997-08-12 Sanofi Pyridazine derivatives
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
FR2663326B2 (fr) * 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GR900100380A (el) 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9008123D0 (en) 1990-04-10 1990-06-06 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5208248A (en) 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
JP2651755B2 (ja) 1991-03-01 1997-09-10 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1992016527A1 (en) 1991-03-22 1992-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
US5114958A (en) 1991-05-09 1992-05-19 Warner-Lambert Company 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
FR2676444B1 (fr) 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1993002677A1 (en) 1991-08-03 1993-02-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
US5663146A (en) 1991-08-22 1997-09-02 Administrators Of The Tulane Educational Fund Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity
JPH05117255A (ja) 1991-10-25 1993-05-14 Nippon Soda Co Ltd オキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体、その製法
BR9305466A (pt) 1992-03-26 1994-12-20 Dowelanco Nitroanilinas n-heterocíclicas usadas como fungicidas
US5654322A (en) 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
EP0703782A1 (en) 1993-06-15 1996-04-03 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
ZW8594A1 (en) 1993-08-11 1994-10-12 Bayer Ag Substituted azadioxacycbalkenes
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE4424788A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Arylessigsäurederivate
US6008257A (en) 1994-01-28 1999-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxamic-acid derivatives, method of preparing them and their use as fungicides
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
BR9507200A (pt) 1994-03-25 1997-09-16 Isotechnika Inc Melhora da eficácia de drogas por deuteração
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
ES2146772T3 (es) 1994-09-09 2000-08-16 Bayer Ag Derivados de imidoacidos y su empleo como pesticidas.
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
PL323497A1 (en) 1995-05-17 1998-03-30 Du Pont Cyclic amides acting as fungicides
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0836384A1 (en) 1995-06-20 1998-04-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
US5834468A (en) 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
DE19525969A1 (de) 1995-07-17 1997-01-23 Bayer Ag Etherderivate
US20070173465A9 (en) 1995-10-11 2007-07-26 Monahan Sean D Expression of zeta negative and zeta positive nucleic acids using a dystrophin gene
CN1056370C (zh) 1995-10-17 2000-09-13 化学工业部沈阳化工研究院 具有除草活性的４－芳氧（硫或氨）基嘧啶衍生物及其制备
DE69636677D1 (de) 1995-12-13 2006-12-14 Univ California Kristalle der mit einem Ligand komplexierten Ligandenbindedomäne des Schilddrüsenhormonrezeptors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000509371A (ja) 1996-04-03 2000-07-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
CA2250936A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891356A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0904076A1 (en) 1996-04-03 1999-03-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
TW414795B (en) 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
CN1231663A (zh) 1996-08-01 1999-10-13 纳幕尔杜邦公司 杀节肢动物剂和杀真菌剂环酰胺
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US5939439A (en) 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AR011164A1 (es) 1997-02-28 2000-08-02 Lilly Co Eli Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide y/o su sintesismediante el uso de dichos compuestos
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
GB9716446D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Agrevo Uk Ltd Fungicides
AU3289299A (en) 1998-02-19 1999-09-06 Tularik Inc. Antiviral agents
US6506782B1 (en) 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19824175A1 (de) 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
PL346247A1 (en) 1998-08-18 2002-01-28 Ucb Sa Muscarinic agonists and antagonists
WO2000024725A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
AU1455500A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Trega Biosciences, Inc. Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
ATE277905T1 (de) 1999-02-24 2004-10-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
JP2000281579A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd オキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US7202051B1 (en) 1999-05-18 2007-04-10 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US6743599B1 (en) 1999-05-18 2004-06-01 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
AU763976B2 (en) 1999-07-23 2003-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
WO2001012625A2 (de) 1999-08-12 2001-02-22 Basf Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
EP1078632A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
JP4144978B2 (ja) 1999-09-09 2008-09-03 富士フイルム株式会社 １，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1384826A (zh) 1999-11-29 2002-12-11 诺瓦提斯公司 作为农药的N－杂芳基－α－烷氧亚氨基羧酸酰胺
WO2001040223A2 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Novartis Ag Aminoheterocyclylamides as pesticides and antiparasitic agents
US6602872B1 (en) * 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
WO2001046165A2 (en) 1999-12-16 2001-06-28 Novartis Ag N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
WO2001054506A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using bis-amino-1,2,4-thiadiazoles
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
MXPA02009763A (es) 2000-04-04 2003-03-27 Shionogi & Co Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa.
WO2001076582A1 (fr) 2000-04-05 2001-10-18 Shionogi & Co., Ltd. Micro-emulsions huile dans eau contenant des composes tricycliques ou des preconcentres de ceux-ci
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
JP2004501918A (ja) 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての１−（ヘテロアリール−フェニル）−縮合ピラゾール誘導体
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
EP1178035B1 (en) 2000-08-04 2008-07-30 Bayer CropScience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
EP1178036A1 (en) 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
EP1180512A1 (en) 2000-08-04 2002-02-20 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
US20040067938A1 (en) 2000-09-29 2004-04-08 Penglie Zhang Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US6667326B1 (en) 2000-11-16 2003-12-23 Novartis Animal Health Us, Inc. Pesticidal aminoheterocyclamide compounds
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP2002212169A (ja) 2001-01-12 2002-07-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ５員複素芳香環化合物
US7169931B2 (en) 2001-01-26 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
US20040063764A1 (en) 2001-01-26 2004-04-01 Hiroshi Takemoto Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
JP4175113B2 (ja) 2001-03-14 2008-11-05 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002305083A (ja) 2001-04-04 2002-10-18 Mitsubishi Chemicals Corp 有機電界発光素子
IL159086A0 (en) 2001-06-08 2004-05-12 Cytovia Inc 3-aryl-5-aryl- [1, 2, 4] -oxadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US6825221B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
EP1447096A1 (en) 2001-11-19 2004-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20040110757A1 (en) 2002-03-21 2004-06-10 Thomas Arrhenius Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
JP2005529923A (ja) 2002-05-13 2005-10-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肥満および糖尿病の治療におけるメラニン凝集ホルモンアンタゴニストとして使用するための多環式化合物
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7232616B2 (en) 2002-06-13 2007-06-19 Tsinghua University Organic electroluminescent materials and devices made from such materials
AU2003236720A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
MXPA04012855A (es) 2002-06-28 2005-04-19 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de diaminopirimidincarboxiamida.
CA2494323C (en) 2002-08-07 2011-01-25 Neuraxon Inc. Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
KR20050033070A (ko) 2002-08-09 2005-04-08 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서[1,2,4]옥사디아졸
KR101088922B1 (ko) 2002-09-04 2011-12-01 파마코페이아, 엘엘씨. 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
AU2003266668A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminobenzimidazole derivative
AU2003295396B2 (en) 2002-11-04 2009-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors
AU2003276201A1 (en) 2002-11-11 2004-06-03 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
JP2006518333A (ja) 2002-12-20 2006-08-10 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
US20040147561A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200418835A (en) 2003-01-24 2004-10-01 Tanabe Seiyaku Co A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same
CN100345853C (zh) * 2003-01-24 2007-10-31 田边制药株式会社 吡唑并嘧啶化合物及其制备方法
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2004074253A1 (en) 2003-02-22 2004-09-02 Merck Patent Gmbh Cyanopyridone derivatives as liquid crystals
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
EP1635824B1 (en) 2003-06-03 2009-08-19 Novartis AG 5-membered heterocycle-based p-38 inhibitors
JP2006526660A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
ES2240921T3 (es) 2003-06-13 2005-10-16 Les Laboratoires Servier Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril.
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
JP2007512230A (ja) 2003-08-20 2007-05-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
ES2925655T3 (es) 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
KR101104100B1 (ko) 2003-11-19 2012-01-12 제이엔씨 석유 화학 주식회사 광 중합성 액정 조성물, 그의 중합체 또는 중합체 조성물및 광학보상 소자
JP4451849B2 (ja) 2003-11-28 2010-04-14 日本曹達株式会社 アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
GB0328295D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Muscagen Ltd Therapeutic compounds
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
UA83416C2 (en) 2004-02-13 2008-07-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Fused ring 4-oxopyrimidine derivative
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
WO2005092899A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20070208021A1 (en) 2004-03-30 2007-09-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic Acid Derivatives and Drug Comprising The Same
WO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤
MXPA06011410A (es) 2004-03-31 2007-04-20 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos sin imidazol como moduladores de receptor de histamina h3.
JP2007531753A (ja) 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
EP1756108A2 (en) 2004-04-02 2007-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
US7439369B2 (en) 2004-06-22 2008-10-21 Loa Alamos National Security, Llc Method and system for hydrogen evolution and storage
JP4942654B2 (ja) 2004-08-23 2012-05-30 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
CN101048406B (zh) 2004-08-31 2010-12-22 万有制药株式会社 新型取代的咪唑衍生物
EP2592075B1 (en) * 2004-11-02 2015-04-29 Northwestern University Pyridazine compounds for the treatment of inflammatory diseases
EP1809290A2 (en) 2004-11-03 2007-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
JP2008520745A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US20070123572A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines
CN101115749B (zh) 2004-12-17 2011-06-22 安姆根有限公司 氨基嘧啶化合物和使用方法
US20060160869A1 (en) 2005-01-05 2006-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2006078621A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
CA2594998A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Neurogen Corporation Substituted pyridazinyl-and pyrimidinyl-quinolin-4-ylamine analogues
WO2006081230A2 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Schering Corporation 3-(indazol-5-yl)-(1,2, 4) triazine derivatives and related compounds as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2597134C (en) 2005-02-04 2015-05-26 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
EP1853588B1 (en) 2005-02-16 2008-06-18 AstraZeneca AB Chemical compounds
JP2006274133A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物、位相差板及び楕円偏光板
CA2603748A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JP5002592B2 (ja) 2005-06-07 2012-08-15 フアーマコペイア・インコーポレイテツド うつ病およびストレス疾患のためのアジノンおよびジアジノンｖ３阻害剤
US8501739B2 (en) 2005-07-04 2013-08-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Medicaments
WO2007012642A1 (de) 2005-07-29 2007-02-01 Basf Aktiengesellschaft 7-amino-6-thiadiazolyl- und -oxadiazolyl- 1 , 2 , 4-triazolo [1 , 5 -a] pyrimidin- verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
WO2007019344A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiayole derivatives as sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US20090221547A1 (en) 2005-08-23 2009-09-03 Irm Llc Immunosuppressant Compounds and Compositions
JP2007093919A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
JP2007093918A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
WO2007037010A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
EP1937691A1 (en) 2005-10-21 2008-07-02 Dow Agrosciences LLC Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
US7531482B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Dow Agrosciences Llc Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
CN101296906A (zh) * 2005-10-26 2008-10-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 具有mch拮抗活性的(杂)芳基化合物及包含这些化合物的药物
SI1945632T1 (sl) 2005-11-08 2014-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśni modulatorji za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
LT2474545T (lt) 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959947A2 (en) * 2005-12-15 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
WO2007076460A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
CN101454325A (zh) 2006-03-09 2009-06-10 法马科皮亚公司 用于治疗代谢性疾病的8-杂芳基嘌呤mnk2抑制剂
JP5243696B2 (ja) * 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
DK2007752T3 (da) 2006-03-31 2010-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-2-yl-pyrimidiner og -pyraziner som modulatorer af histamin H4-receptoren
BRPI0711625A2 (pt) 2006-04-19 2011-12-06 Serono Lab derivados de arilaminopiridina substituìda por heteroarila como inibidores de mek
JP5328640B2 (ja) 2006-04-19 2013-10-30 ノバルティス アーゲー ６−ｏ−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物ならびにｃｓｆ−１ｒシグナル伝達を阻害する方法
CA2650683A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Amine derivative having npy y5 receptor antagonist activity
WO2007130383A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2007146712A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US8435774B2 (en) 2006-06-28 2013-05-07 Qiagen Gmbh Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes
CA2654898A1 (en) 2006-07-07 2008-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
SI2583970T1 (sl) * 2006-08-02 2016-03-31 Cytokinetics, Inc. Določene kemijske enote, sestavki in postopki, ki obsegajo imidazopirimidine
US20080058339A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum New compounds
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008071646A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
WO2009011285A1 (ja) 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
GB0720444D0 (en) * 2007-10-18 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7943619B2 (en) * 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20090264433A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
US20090270398A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US20090325902A1 (en) 2008-06-04 2009-12-31 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
EP2346826A2 (en) 2008-06-09 2011-07-27 AWD.pharma GmbH & Co.KG Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine
AU2009267159B2 (en) 2008-06-30 2014-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US20100025641A1 (en) 2008-08-04 2010-02-04 Fujifilm Corporation Infrared region selective reflection coat and infrared region selective reflection film
AU2009282567B2 (en) 2008-08-20 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2757188A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Astellas Pharma Inc. Pyrimidine compound
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
CN103261165B (zh) * 2010-12-23 2015-08-26 辉瑞公司 胰高血糖素受体调节剂
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
BR112014024552A2 (pt) 2012-04-02 2017-09-19 Cytokinetics Inc método para aprimorar a função do diafragma em um paciente que necessite do mesmo; método para aumentar a função, atividade, eficiência, sensibilidade ao cálcio ou tempo de fadiga do músculo esquelético no diafragma de um paciente que necessite do mesmo e método para aumentar a função, atividade, eficiência, força, sensibilidade ao cálcio ou tempo de fadiga de uma fibra muscular esquelética do diafragma.
CA2869675C (en) 2012-04-11 2022-06-14 Cytokinetics, Inc. Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
SI3137622T1 (sl) 2014-04-29 2022-05-31 Cytokinetics, Inc. Postopki za zmanjšanje upada vitalne kapacitete
PL3192512T3 (pl) 2014-09-09 2020-03-31 Astellas Pharma Inc. Nowa kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania i/albo leczenia nietrzymania moczu

Also Published As

Publication number Publication date
US20130143862A1 (en) 2013-06-06
CN103002897A (zh) 2013-03-27
US20170281621A1 (en) 2017-10-05
BR112012026950A2 (pt) 2016-07-12
PH12017501192B1 (en) 2017-12-11
AU2016202617A1 (en) 2016-05-19
TW201204712A (en) 2012-02-01
US20150322018A1 (en) 2015-11-12
US9604965B2 (en) 2017-03-28
KR20130092403A (ko) 2013-08-20
NZ627973A (en) 2016-02-26
AU2016202617B2 (en) 2018-01-04
CL2012002945A1 (es) 2013-01-25
JP6470224B2 (ja) 2019-02-13
AU2011242569A1 (en) 2012-12-06
JP2013525376A (ja) 2013-06-20
KR101960642B1 (ko) 2019-03-20
EA201201377A1 (ru) 2013-04-30
SG10201700219XA (en) 2017-02-27
PH12017501192A1 (en) 2017-12-11
CN103002897B (zh) 2017-06-09
CN107266419B (zh) 2021-05-11
EP2563365B1 (en) 2016-04-20
MX2012012259A (es) 2012-11-23
EP2563365A4 (en) 2014-01-15
KR20180014870A (ko) 2018-02-09
AR081626A1 (es) 2012-10-10
EP3127541A1 (en) 2017-02-08
JP5918217B2 (ja) 2016-05-18
AU2011242569B2 (en) 2016-02-04
SG184954A1 (en) 2012-11-29
KR101825735B1 (ko) 2018-02-05
JP2016166217A (ja) 2016-09-15
CO6630154A2 (es) 2013-03-01
MY191829A (en) 2022-07-18
NZ603593A (en) 2014-10-31
AU2018201953A1 (en) 2018-04-12
EP2563365A1 (en) 2013-03-06
US10076519B2 (en) 2018-09-18
MX343264B (es) 2016-10-28
CN107266419A (zh) 2017-10-20
EA024881B1 (ru) 2016-10-31
US8969346B2 (en) 2015-03-03
IL222465A0 (en) 2012-12-31
IL250824A0 (en) 2017-04-30
AU2018201953B2 (en) 2020-02-20
EP3127541B1 (en) 2019-07-17
IL222465A (en) 2017-03-30
CA2796390C (en) 2019-10-01
ECSP12012292A (es) 2013-03-28
HK1181662A1 (zh) 2013-11-15
CA2796390A1 (en) 2011-10-27
WO2011133882A1 (en) 2011-10-27
IL250824B (en) 2019-03-31
TWI501963B (zh) 2015-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018201953B2 (en) Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use
AU2011242575C1 (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
US9994528B2 (en) Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/04/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/04/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS