EA024881B1 - Определенные аминопиридазины, композиции на их основе и способы их использования - Google Patents

Определенные аминопиридазины, композиции на их основе и способы их использования Download PDF

Info

Publication number
EA024881B1
EA024881B1 EA201201377A EA201201377A EA024881B1 EA 024881 B1 EA024881 B1 EA 024881B1 EA 201201377 A EA201201377 A EA 201201377A EA 201201377 A EA201201377 A EA 201201377A EA 024881 B1 EA024881 B1 EA 024881B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
methyl
pyridazin
cyclobutyl
pyridyl
Prior art date
Application number
EA201201377A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201377A1 (ru
Inventor
Льюк В. Ашкрафт
Густав Берджинс
Скотт Коллиби
Чихуан Чуан
Джефф Гардина
Брэдли П. Морган
Алекс Р. Муци
Ксиангпинг Квиан
Джеффри Уаррингтон
Чже Ян
Пу-Пинг Лю
Антонио Ромеро
Original Assignee
Цитокинетикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44834527&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024881(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Цитокинетикс, Инк. filed Critical Цитокинетикс, Инк.
Publication of EA201201377A1 publication Critical patent/EA201201377A1/ru
Publication of EA024881B1 publication Critical patent/EA024881B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

В изобретении представлены соединения формулы Iили их фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, R, R, R, R, R, R, X и m являются такими, как здесь определено. Также предлагается фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Также предлагаются способы использования соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Данная заявка претендует на приоритет временной патентной заявки США № 61/327597, поданной 23 апреля 2010 г., и 61/412299, поданной 10 ноября 2010 г., каждая из которых целиком введена здесь ссылкой для всех целей.
Цитоскелет клеток скелетных и сердечных мышц является уникальным по сравнению с цитоскелетом всех других клеток. Он состоит из почти кристаллической периодической структуры плотно упакованных циклоскелетных белков, называемой саркомером. Саркомер упорядоченно организован в виде взаимно соединенной периодической структуры тонких и толстых филаментов. Толстые филаменты состоят из миозина, двигательного белка, который ответственен за преобразование химической энергии гидродлиза АТФ в силу и направленное движение. Тонкие филаменты состоят из мономеров актина, организованных в спиральную периодическую структуру. Существует четыре регуляторных белка, присоединенных к филаментам актина, которые позволяют модулировать сокращение ионами кальция. Приток внутриклеточного кальция инициирует мышечное сокращение; толстые и тонкие филаменты скользят мимо друг друга, возбуждаемые повторящимися взаимодействиями двигательных областей миозина с тонкими филаментами актина.
Из 13 отдельных классов миозина в клетках человека ответственным за сокращение скелетной, сердечной и гладкой мышцы является класс миозина-П Этот класс миозина существенно отличается по аминокислотной композиции и по общей структуре от миозина в 12 других отдельных классах. МиозинII образует гомодимеры, дающие в результате две глобулярные головные области, связанные между собой длинным альфа-спиральным скрученным в спираль хвостом, и образует сердцевину толстого филамента саркомера. Эти глобулярные головки имеют каталитическую область, где происходит присоединение актина и осуществляются функции АТФ-азы миозина. При присоединении к филаменту актина выделение фосфата (ср. АДФ-Ρί к АДФ) сигнализирует об изменении в структурной конформации каталитической области, что, в свою очередь, изменяет ориентацию области плеча рычага, присоединяющего легкую цепь, который выступает из глобулярной головки; это движение именуется рабочим ходом. Это изменение в ориентации миозиновой головки по отношению к актину заставляет толстый филамент, частью которого он является, перемещаться относительно тонкого филамента актина, к которому он присоединен. Отсоединение глобулярной головки от филамента актина (регулируемое Са2'). связанное с возвратом каталитической ΝΜΡ области и легкой цепи к их первоначальной структуре/ориентации, завершает каталитический цикл, ответственный за внутриклеточное движение и сокращение мышцы.
Воздействие кальция на взаимодействие актина и миозина переносят тропомиозин и тропонин. Тропониновый комплекс состоит из трех полипептидных цепей: тропонин С, который присоединяет ионы кальция; тропонин I, который присоединяется к актину; и тропонин Т, который присоединяется к тропомиозину. Скелетный комплекс тропонин-тропомиозин регулирует центры связывания миозина, удлиняющиеся за один раз на несколько актиновых единиц.
Тропонин - комплекс из трех полипептидов, описанных выше, является вспомогательным белком, который тесно связан с филаментами актина в позвоночной мышце. Тропониновый комплекс действует согласованно с мышечной формой тропомиозина для переноса зависимости от Са2' активности АТФ-азы миозина и тем самым регулирует сокращение мышцы. Полипептиды тропонина именуются Т, I и С по их активности соответственно присоединения тропомиозина, торможения и присоединения кальция. Тропонин Т присоединяется к тропомиозину и, как предполагается, несет ответственность за расположение тропонинового комплекса на тонком филаменте мышцы. Тропонин I присоединяется к актину, а комплекс, образованный тропонинами I и Т и тропомиозином, ингибирует взаимодействие актина и миозина. Скелетный тропонин С способен присоединять до четырех молекул кальция. Исследования подтверждают, что при возрастании уровня кальция в мышце тропонин С выделяет центр связывания тропонина I, забирая его из актина. Это заставляет молекулу тропомиозина также смещать свое положение, выделяя тем самым центры связывания миозина на актине и стимулируя активность АТФ-азы миозина.
Скелетная мышца человека состоит из различных типов сокращающихся волокон, классифицируемых по типу их миозина и называемых или медленными, или быстрыми волокнами. В табл. 1 сведены различные белки, которые образуют эти типы мышц.
Таблица 1
Тип мышечного волокна
Быстрая скелетная мышца Медленная скелетная мышца
Тяжелая цепь миозина (ТЦМ) На, (НЬ*), Пх/а Сердечная β
ТропонинI (Тн!) Тн1 быстрой СМ Тн1 медленной СМ
Тропонин Т (ТнТ) ТнТ быстрой СМ ТнТ медленной СМ
- 1 024881
Тип мышечного волокна
Быстрая скелетная мышца Медленная скелетная мышца
Тропонин С (ТнС) ТнС быстрой СМ ТнС медленная/сердечная
Тропомиозин ΤΜ-β / ΤΜ-α/ΤΓΊΜ 3 ΤΜ-β / ТМ-О8
*ТЦМ 11Ь не выражена в мышце человека, но присутствует у грызунов и других млекопитающих.
В здоровом человеке большинство скелетных мышц состоит как из быстрых, так и медленных волокон, хотя их соотношение изменяется с типом мышцы. Медленные скелетные волокна, часто называемые волокнами типа I, имеют большее структурное подобие с сердечной мышцей, и обычно более способствуют точному и постуральному управлению. Они обыкновенно имеют более высокую окислительную способность и являются более резистентными к усталости при продолжительном использовании. Быстрые волокна скелетной мышцы, часто называемые волокнами типа II, классифицируются на быстро окисляющиеся волокна (11а) и быстрые гликолитические волокна (тип ΙΙχ/ά). Хотя эти мышечные волокна имеют различные типы миозина, они содержат много общих компонентов, включая тропониновые и тропомиозиновые регуляторные белки. Быстрые волокна скелетной мышцы способствуют действию с большей силой, но устают быстрее, чем медленные волокна скелетной мышцы, и функционально являются полезными для резких, с большим диапазоном движений, таких как подъем со стула или корректировка при падении.
Мышечное сокращение и генерации силы управляются нервным раздражением иннервирующими двигательными нейронами. Каждый двигательный нейрон может иннервировать большое число (приблизительно 100-380) мышечных волокон, сокращаемых как единое целое, которые называются двигательной единицей. Когда мышце требуется сократиться, то двигательные нейроны посылают стимулы в виде нервных импульсов (потенциалы действия) от стволовой части мозга или спинного мозга к каждому волокну в двигательной единице. Область сокращения между нервом и мышечными волокнами является специализированным синапсом, называемым нервно-мышечным соединением (НМС). Здесь мембранные деполяризационные потенциалы действия в нерве преобразуются в импульс в мышечном волокне посредством высвобождения нейромедиаторного ацетилхолина (АцХ). АцХ инициирует второй потенциал действия в мышце, который быстро распространяется вдоль волокна и внутри инвагинаций в мембране, называемых ΐ-канальцами. Т-канальцы физически подсоединены к запасам Са2+ внутри саркоплазматического ратикулума (СР) мышцы посредством рецептора дигидропиридина (РДГП). Стимулирование РДГП активирует второй канал Са2+ в СР, рецептор рианодина, для инициации высвобождения Са2+ из запасов в СР в мышечную цитоплазму, где он может взаимодействоавать с тропониновым комплексом для инициации мышечного сокращения. Если стимулирование мышцы прекращается, то кальций быстро убирается обратно в СР через АТФ-зависимый насос Са2+, БЕКСА.
Мышечная функция может создавать опасность заболевания многими механизмами. Примерами является слабость, связанная с престарелым возрастом (называемая саркопения), и синдромы кахексии, связанные с такими заболеваниями, как рак, сердечная недостаточность, хроническая обтурационная болезнь легких (ХОБЛ) и хроническая почечная недостаточность/диализ. Тяжелая мышечная дисфункция может возникать из-за нервно-мышечных заболеваний (таких как латеральный амиотрофический склероз (ЛАС), спинальная мышечная атрофия (СМА) и миастения гравис) или мышечных миопатий (такие как мышечные дистрофии). Кроме того, мышечная функция может создавать опасность из-за дефицитов, связанных с реабилитацией, таких как дефициты, связанные с восстановлением после хирургических операций (например, постхиругическая мышечная слабость), длительный постельный режим или реабилитация после инсульта. Дополнительными примерами заболеваний или состояний, где создает опасность мышечная функция, является заболевание периферической сосудистой системы (например, синдром Шарко), синдром хронической усталости, метаболический синдром и ожирение.
Соответственно существует необходимость в разработке новых соединений, которые модулируют сокращение скелетной мышцы. Сохраняется необходимость в веществах, которые используют новые механизмы действия и которые могут иметь лучшие последствия в терминах ослабления симптомов, безопасности и летальности пациентов как за короткий, так и за длительный период, и улучшенного терапевтического индекса.
или его фармацевтически приемлемая соль, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, X и т являются та- 2 024881 кими, как здесь определено.
Также предлагается фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение формулы I или ее фармацевтически приемлемую соль.
Также предлагаются способы лечения заболевания или состояния, ответственного за модуляцию сокращения скелетного саркомера, например модуляцию тропонинового комплекса саркомера быстрой скелетной мышцы посредством одного или более быстрого скелетного миозина, актина, тропомиозина, тропонина С, тропонина I и тропонина Т, а также их фрагментами и изоформами.
Как обычно, в настоящем описании изобретения последующие слова и фразы в общем случае имеют тот смысл, как это установлено далее ниже, за исключением того, когда контекст, в котором они используются, указывает на обратное.
Во всей этой заявке, если только контекст не указывает на обратное, ссылки на соединение формулы I содержат все подгруппы формулы I, определенной здесь, включая все подструктуры, подклассы, предпочтения, осуществления, примеры и частные соединения, определенные и/или описанные здесь.
Ссылки на соединение формулы I и его подгруппы влючают ионные формы, полиморфы, псевдополиморфы, аморфные формы, сольваты, сокристаллы, хелаты, изомеры, таутомеры, оксиды (например, Νоксиды, δ-оксиды), сложные эфиры, пролекарства, изотопы и/или их защищенные формы. Кристаллическая форма, полиморф и новая форма могут использоваться здесь взаимозаменяемо, и означают то, что сюда включаются все кристаллические и аморфные формы соединения, в том числе, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты (включая гидраты), сокристаллы, нерастворимые полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы, а также их смеси, если только не будет ссылка на частную кристаллическую или аморфную форму. В некоторых примерах осуществления ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают его полиморфы, сольваты, сокристаллы, изомеры, таутомеры и/или оксиды. В некоторых примерах осуществления ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают его полиморфы, соли, сольваты и/или сокристаллы. В некоторых примерах осуществления ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают его изомеры, таутомеры и/или оксиды. В некоторых примерах осуществления ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают его сольваты. Аналогично, термин соли включает сольваты солей соединений.
Необязательный или необязательно означает, что последующее описываемое событие или обстоятельство может или не может произойти, и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство возникает, и примеры, в которых оно не возникает. Например, необязательно замещенный алкил включает в себя как алкил, так и замещенный алкил, как здесь определено. Что касается любой группы, содержащей один или более заместителей, то специалистам в этой области будет понятно, что не предполагается, чтобы в такие группы вводился какой-нибудь заместитель или заместительные структуры, которые являются стерически непрактичными, синтетически нереализуемыми и/или внутренне неустойчивыми.
Когда задан диапазон положений (например, С1-6 алкил), то включается каждое положение внутри этого диапазона, а также все промежуточные диапазоны. Например, С1-6 алкил включает Сь С2, С3, С4, С5^ С6> С1-6, С2-6^ С3-6^ С4-6^ С5-6^ С1-5^ С2-5^ С3-5^ С4-5, С1-4, С2-4· С3-4. С]_3, С2-3 и С1-2 алкИл.
Когда фгагмент молекулы определяется как являющийся необязательно замещенным, то он может быть замещен как таковой или как часть другого фрагмента молекулы. Например, если Кх определяется как С1-6 алкил или ОС1-6 алкил, где С1-6 алкил необязательно замещается галогеном, тогда могут быть замещены галогеном как исключительно группа С1-6 алкила, так и С1-6 алкил, который составляет часть группы ОС1-6 алкила.
Алкил охватывает прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие указанное число атомов углерода, например от 1 до 20 атомов углерода, или от 1 до 8 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода. Например, С1-6 алкил включает в себя алкил как с прямой, так и с разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Когда назван алкильный остаток, имеющий определенное число атомов углерода, то этим предполагается, что сюда включены все версии разветвленных и прямых цепей, имеющих это число атомов углерода; например пропил включает η-пропил и изопропил; а бутил включает пбутил, сек-бутил, изобутил и ΐ-бутил. Примеры групп алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, η-бутил, сек-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. Низший алкил относится к группам алкила, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
Г алоалкил включает прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие указанное число атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов), замещенного по меньшей мере одним атомом галогена. В случаях, где галоалкильная группа содержит более одного атомов галогена, галогены могут быть одними и теми же (например, дихлорметил) или различными (например, хлорфторметил). Примеры групп галоалкила включают, но не ограничиваются этим, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2хлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, пентахлорэтил и пентафторэтил.
Алкенил относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, имеющей указанное число атомов углерода (например, от 2 до 8 или от 2 до 6 атомов углерода) и по мень- 3 024881 шей мере одну двойную связь углерод-углерод, выводимую удалением одной молекулы водорода из смежных атомов углерода соответствующего алкила. Эта группа может быть или в цис-, или в трансконфигурации (Ζ- или Е-конфигурация) относительно двойной(ых) связи(ей). Группы алкенила включают, но не ограничиваются этим, винил, пропенил (например, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил) и бутенил (например, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил). Низший алкенил относится к группам алкенила, имеющим от 2 до 6 атомов углерода.
Алкинил относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, имеющей указанное число атомов углерода (например, от 2 до 8 или от 2 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, выводимую удалением двух молекул водорода из смежных атомов углерода соответствующего алкила. Группы алкинила включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил (например, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил) и бутинил (например, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил). Низший алкинил относится к группам алкинила, имеющим от 2 до 6 атомов углерода.
Циклоалкил означает неароматическое, полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее указанное число атомов углерода, например от 3 до 10, или от 3 до 8, или от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Группы циклоалкила могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры групп циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентинил и циклогексил, а также мостиковые и каркасные группы колец (например, норборнан, бицикло[2.2.2]октан). Кроме того, одно кольцо полициклической циклоалкильной группы может быть ароматическим, при условии, что полициклическая циклоалкильная группа присоединена к родительской структуре через неароматический углерод. Например, группа 1,2,3,4-тетрагидронафтален1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом углерода) является группой циклоалкила, в то время как 1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) не считается группой циклоалкила. Примеры полициклических циклоалкильных групп, состоящих из циклоалкильной группы, присоединенной к ароматическому кольцу, описываются ниже.
Циклоалкенил указывает на неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее указанное число атомов углерода (например, от 3 до 10, или от 3 до 8, или от 3 до 6 атомов углерода в кольце) и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, выведенную удалением одной молекулы водорода из смежных атомов углерода соответствующего циклоалкила. Группы циклоалкенила могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры групп циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил, а также мостиковые и каркасные группы колец (например, бицикло[2.2.2]октен). Кроме того, одно кольцо полициклической циклоалкенильной группы может быть ароматическим, при условии, что полициклическая циклоалкенильная группа присоединена к родительской структуре через неароматический атом углерода. Например, инден-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом углерода) считается группой циклоалкенила, в то время как инден-4-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) не считается группой циклоалкенила. Примеры полициклических циклоалкенильных групп, состоящих из группы циклоалкенила, присоединенной к ароматическому кольцу, описываются ниже.
Арил означает ароматическое углеродное кольцо, имеющее указанное число атомов углерода, например от 6 до 12 или от 6 до 10 атомов углерода. Группы арила могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). В некоторых случаях оба кольца полициклической арильной группы являются ароматическими (например, нафтил). В других случаях полициклические арильные группы могут содержать неароматическое кольцо (например, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероцитклоалкенил), присоединенное к ароматическому кольцу, при условии, что полициклическая арильная группа присоединена к родительской структуре через атом в ароматическом кольце. Таким образом, группа 1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) считается группой арила, в то время как 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом углерода) не считается группой арила. Аналогично, группа 1,2,3,4тетрагидрохинолин-8-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) считается группой арила, в то время как группа 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом азота) не считается группой арила. Однако термин арил не охватывает или не пересекается с гетероарилом, как здесь определено, безотносительно к точке присоединения (например, и хинолин-5-ил, и хинолин-2-ил являются группами гетероарила). В некоторых случаях арил является фенилом или нафтилом. В некоторых случаях арил является фенилом. Дополнительные примеры групп арила, содержащих ароматическое углеродное кольцо, присоединенное к неароматическому кольцу, описываются ниже.
Аралкил относится к остатку, имеющему указанное число атомов углерода (например, от 7 до 12 или от 7 до 10 атомов углерода), в котором арильный фрагмент присоединен к родительской структуре
- 4 024881 через алкильный остаток. Этот алкильный остаток может быть прямой цепью или разветвленным. Примерами являются бензил, фенетил и 1-фенилэтил.
Гетероарил указывает на ароматическое кольцо, содержащее указанное число атомов (например, от 5 до 12-членный или от 5 до 10-членный гетероарил), составляющих один или более гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из Ν, О и 8, при этом оставшиеся атомы кольца являются углеродом. Гетероарильные группы не содержат смежных атомов 8 и О. В некоторых примерах осуществления полное число атомов 8 и О в гетероарильной группе составляет не более чем 2. В некоторых примерах осуществления полное число атомов 8 и О в гетероарильной группе составляет не более чем 1. Если не указано обратное, то гетероарильные группы могут быть присоединены к родительской структуре атомом углерода или азота, как позволяет валентность. Например, пиридил включает группы 2-пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила, а пирролил включает группы 1-пирролила, 2-пирролила и 3пирролила. Когда в гетероарильном кольце присутствует азот, то он может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (то есть Ν+-Ο-). Кроме того, когда в гетероарильном кольце присутствует сера, то она может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (то есть 8+-О-или 8Ο2). Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими).
В некоторых случаях гетероарильная группа является моноциклической. Примеры включают пиррол, пиразол, имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-триазол), тетразол, фуран, изоксазол, оксазол, оксадиазол (например, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол), тиофен, изотиазол, тиазол, тиадиазол (например, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол), пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин (например, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин) и тетразин.
В некоторых случаях оба кольца полициклической гетероарильной группы являются ароматическими. Примеры включают индол, изоиндол, индазол, бензоимидазол, бензотриазол, бензофуран, бензоксазол, бензоизоксазол, бензоксадиазол, бензотиофен, бензотиазол, бензоизотиазол, бензотиадиазол, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин, 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 3Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ь]пиридин, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин, 1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин, 1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин, 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин, 3Н-имидазо[4,5-с]пиридин, 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин, 1Нпиразоло[4,3-с]пиридин, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин, фуро[2,3b] пиридин, оксазоло[5,4-Ь]пиридин, изоксазоло[5,4-Ь]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[5,4-Ь]пиридин, фуро[3,2-Ь]пиридин, оксазоло[4,5-Ь]пиридин, изоксазоло[4,5-Ь]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[4,5-Ь]пиридин, фуро[2,3-с]пиридин, оксазоло[5,4-с]пиридин, изоксазоло[5,4-с]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[5,4c] пиридин, фуро[3,2-с]пиридин, оксазоло[4,5-с]пиридин, изоксазоло[4,5-с]пиридин, [1.2.3] оксадиазоло[4,5-с]пиридин, тиено[2,3-Ь]пиридин, тиазоло[5,4-Ь]пиридин, изотиазоло[5,4Ь]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[5,4-Ь]пиридин, тиено[3,2-Ь]пиридин, тиазоло[4,5-Ь]пирнидин, изотиазоло[4,5-Ь]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[4,5-Ь]пиридин, тиено[2,3-с] пиридин, тиазоло[5,4-с]пиридин, изотиазоло [5,4-с]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[5,4-с]пиридин, тиено[3,2-с]пиридин, тиазоло[4,5-с]пиридин, изотиазоло[4,5-с]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[4,5-с]пиридин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, нафтиридин (например, 1,8-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,5нафтиридин, 2,7-нафтиридин, 2,6-нафтиридин), имидазо[1,2-а]пиридин, 1Н-пиразоло[3,4-й]тиазол, 1Нпиразоло[4,3-й]тиазол и имидазо[2,1-Ь]тиазол.
В других случаях полициклические гетероарильные группы могут включать неароматическое кольцо (например, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил), присоединенное к гетероалкильному кольцу, при условии, что полициклическая гетероалкильная группа присоединена к родительской структуре через атом в ароматическом кольце. Например, группа 4,5,6,7тетрагидробензо[й]тиазол-2-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) считается гетероарильной группой, в то время как 4,5,6,7тетрагидробензо[й]тиазол-5-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом углерода) не считается гетероарильной группой. Примеры полициклических гетероарильных групп, состоящих из гетероарильного кольца, присоединенного к неароматическому кольцу, описаны ниже.
Гетероциклоалкил указывает на неароматическое полностью насыщенное кольцо, имеющее указанное число атомов (например, от 3 до 10-членный или от 3 до 7-членный гетероциклоалкил), составляющих один или более гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), которые выбраны из Ν, О и 8, при этом оставшиеся атомы кольца являются углеродом. Гетероциклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил. Когда в гетероциклоалкильном кольце присутствует азот, то он может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (то есть Ν+-О-). Примеры включают пипериридинила Νоксид и морфолинил-Л-оксид. Кроме того, когда в гетероциклоалкильном кольце присутствует сера, он может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (то
- 5 024881 есть 8+-О- или -8О2-). Примеры включают тиоморфолина δ-оксид и тиоморфолина 8,8-диоксид. Кроме того, одно кольцо гетероциклоалкильной группы может быть ароматическим (например, арил или гетероарил), при условии, что полициклическая гетероциклоалкильная группа присоединена к родительской структуре через неароматический атом углерода или азота. Например, группа 1,2,3,4-тетрагидрохинолин1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом азота) считается гетероциклоалкильной группой, в то время как группа 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) не считается гетероциклоалкильной группой. Примеры полициклических гетероциклоалкильных групп, присоединенных к ароматическому кольцу, описываются ниже.
Гетероциклоалкенил означает неароматическое кольцо, имеющее указанное число атомов (например, от 3 до 10-членный или от 3 до 7-членный гетероциклоалкил), составляющих один или более гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из Ν, О и 8, при этом оставшиеся атомы кольца являются углеродом, и по меньшей мере одну двойную связь, выведенную удалением одной молекулы водорода из смежных атомов углерода, смежных атомов азота или смежных атомов углерода и азота соответствующего гетероциклоалкила. Гетероциклоалкенильные группы могут быть моноциклическими и полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Когда в гетероциклоалкенильном кольце присутствует азот, то он может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (например, Ν+-О-). Кроме того, когда в гетероциклоалкенильном кольце присутствует сера, она может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (например, 8+-О- или -8О2-). Примеры гетероциклоалкенильных групп включают дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), дигидротиофенил (например, 2,3-дигидротиофенил, 2,5-дигидротиофенил), дигидропирролил (например, 2,3-дигидро-1Н-пирролил,
2.5- дигидро-1Н-пирролил), дигидроимидазолил (например, 2,3-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидро-1Нимидазолил), пиранил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил), тетрагидропиридинил (например, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил) и дигидропиридин (например, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин). Кроме того, одно кольцо полициклической гетероциклоалкенильной группы может быть ароматическим (например, арил или гетероарил), при условии, что полициклическая гетероциклоалкильная группа присоединена к родительской структуре через неароматический атом углерода или азота. Например, группа 1,2-дигидрохинолин-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом азота) считается гетероциклоалкенильной группой, в то время как группа 1,2-дигидрохинолин-8-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) не считается гетероциклоалкенильной группой. Примеры полициклических гетероциклоалкенильных групп, состоящих из гетероциклоалкенильной группы, присоединенной к ароматическому кольцу, описываются ниже.
Примеры полициклических колец, состоящих из ароматического кольца (например, арила или гетероарила), присоединенного к неароматическому кольцу (например, циклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкилу, гетероциклоалкенилу), включают инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, 1,2,3,4тетрагидронафталенил, бензо[1,3]диоксолил, тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, индолинил, изоиндолинил, 2,3-дигидро-1Н-индазолил, 2,3-дигидро-1Н-бензо[б]имидазолил, 2,3дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, 1,3-дигидробензо[с]изоксазолил, 2,3дигидробензо[б]изоксазолил, 2,3-дигидробензо[б]оксазолил, 2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил, 1,3дигидробензо[с]тиофенил, 1,3-дигидробензо[с]изотиазолил, 2,3-дигидробензо[б]изотиазолил, 2,3дигидробензо[б]тиазолил, 5,6-дигидро-4Н-циклопента[б]тиазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[б]тиазолил,
5.6- дигидро-4Н-пирроло[3,4-б]тиазолил, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинил, индолин-2-он, индолин-3-он, изоиндолин-1-он, 1,2-дигидроиндазол-3-он, 1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он, бензофуран2(3Н)-он, бензофуран-3(2Н)-он, изобензофуран-1(3Н)-он, бензо[с]изоксазол-3(1Н)-он, бензо[б]изоксазол3(2Н)-он, бензо[б]оксазол-2(3Н)-он, бензо[Ь]тиофен-2(3Н)-он, бензо[Ь]тиофен-3(2Н)-он, бензо[с]тиофен1(3Н)-он, бензо[с]изотиазол-3(1Н)-он, бензо[б]изотиазол-3(2Н)-он, бензо[б]тиазол-2(3Н)-он, 4,5дигидропирроло[3,4-б]тиазол-6-он, 1,2-дигидропиразоло[3,4-б]тиазол-3-он, хинолин-4(3Н)-он, хиназолин-4(3Н)-он, хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион, хиноксалин-2(1Н)-он, хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, циннолин-4(3Н)-он, пиридин-2(1Н)-он, пиримидин-2(1Н)-он, пиримидин-4(3Н)-он, пиридазин-3(2Н)-он, 1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)он, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он, 1,2-дигидропиразоло[3,4-б]тиазол-3-он и 4,5дигидропирроло[3,4-б]тиазол-6-он. Как здесь обсуждалось, считается ли каждое кольцо арильной, гетероарильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклоалкильной или гетероциклоалкенильной группой определяется атомом, через который фрагмент молекулы присоединяется к родительской структуре.
Галоген или гало означает фтор, хлор, бром или йод.
Изомеры являются различными соединениями, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу. Стереоизомеры являются изомерами, которые различаются только в части расположения атомов в пространстве. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются оптически несовпадающими зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров является раце- 6 024881 мический смесью. Символ (±) может, где это уместно, быть использован для обозначения рацемической смеси. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальным отображением друг друга. Мезосоединением или мезоизомером является оптически неактивный элемент группы стереоизомеров. Мезоизомеры содержат два или более стереоцентров, но не являются хиральными (то есть внутри молекулы существует плоскость симметрии). Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с К-δ системой КаанаИнгольда-Прелога. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия каждого хирального углерода может быть определена или К, или δ. Разрешенным соединениям, абсолютная конфигурация которых неизвестна, может быть назначен знак (+) или (-), что зависит от направления (право- или левовращающий), в котором они могут вращать плоскость поляризованного света на длине волны линии Ό натрия. Некоторые из соединений, раскрытых и/или описанных здесь, содержат один или более асимметрических центров и могут тем самым обуславливать энантиомеры, диастереомеры, мезоизомеры и другие стереоизометрические формы. Пока не указано обратное, соединения, раскрытые и/или описанные здесь, включают все такие возможные энантиомеры, диастереомеры, мезоизомеры и другие стереоизометрические формы, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Энантиомеры, диастеромеры, мезоизомеры и другие стереометрические формы могут быть приготовлены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, используя традиционные методики. Пока не определено обратное, когда соединения, раскрытые и/или описанные здесь, содержат олефинические двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, то предполагается, что соединения содержат изомеры как Е, так и Ζ.
Стереохимия, представленная в структурах циклических мезосоединений, не является абсолютной; назначением стереохимии является скорее указание положения заместителей относительно друг друга, например цис или транс. Например
предназначается для обозначения соединения, где заместители фтора или пиридила на циклобутиловом кольце находятся в конфигурации цис относительно друг друга, в то время как
предназначается для обозначения соединения, где заместители фтора и пиридила на циклобутиловом кольце находятся в конфигурации транс относительно друг друга.
Когда соединение может существовать как один или более мезоизомеров, то предполагается, что в него включаются все возможные мезоизомеры. Например, предполагается, что соединение 3-[6-({[3фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензокарбонитрил содержит как цис-, так и трансмезоизомеры
и их смеси. Пока не указано обратное, соединения, раскрытые и/или описанные здесь, включают все возможные мезоизомеры и их смеси.
Таутомеры являются структурно различимыми изомерами, которые преобразуются друг в друга таутомеризацией. Таутомеризация является формой изомеризации и включает прототропную или таутомеризацию с переходом протона, которая считается подгруппой кислотно-основной химии. Прототропная таутомеризация или таутомеризация с переходом протона включает в себя миграцию протона, сопровождаемую изменениями в порядке связи, часто взаимным обменом единичной связи со смежной двойной связью. При этом таутомеризация возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Примером таутомеризации является кето-энольная таутомеризация. Частным примером кето-энольной таутомеризации является взаимное преобразование таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризациии является фенолкетоновая таутомеризация. Частным примером фенол-кетоновой таутомеризации является взаимное преобразование таутомеров пиридин-4-ол и пиридин-4(1Н)-он. Когда соединения, описанные здесь, содержат фрагменты молекул, обладающие возможностью таутомеризации, и пока не определено обратное,
- 7 024881 предполагается, что эти соединения включают все возможные таутомеры.
Защищающая группа имеет смысл, общепринято связанный с таковым в органическом синтезе, то есть группа, которая избирательно блокирует один или более химически активных участков в многофункциональном соединении так, что химическая реакция может быть избирательно проведена на другом, незащищенном химически активном участке, и так, что группа может быть легко удалена после того, как избирательная реакция будет завершена. Разнообразие защищающих групп раскрыто, например, в Т.Н. Огеепе апб Р.С.М. ХУи1з, РгоЮсПус Огоирз ίη Огдашс Зуп1Ьез1з (Защищающие группы в органическом синтезе), ТЫгб ЕбШоп, ίοΐιη ХУПеу & Зопз, №\ν Уогк (1999). Например, защищенная форма гидрокси содержит по меньшей мере одну группу гидрокси, защищенную группой, защищающей гидрокси. Амины и другие химически активные группы также могут быть защищены подобным же образом.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, описанных здесь, и не являются биологически или в другом смысле нежелательными. Примеры фармацевтически приемлемых солей могут быть найдены в: Вегде е1 а1., Ркагтасеийса1 ЗаИз (Фармацевтические соли), 1. Ркагтасеибса1 Зшепсез, .Гапиагу 1977, 66(1), 1-19. Во многих случаях соединения, описанные здесь, способны к образованию кислых и/или основных солей в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или групп, им подобных. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы неорганическими кислотами или органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, маловую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 2-гидроксиэтилсульфокислоту, р-толуолсульфокислоту, стеариновую кислоту и салициловую кислоту. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы органическими или неорганическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец и алюминий. Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины; замещенные амины, включающие естественно возникающие замещенные амины; циклические амины; и катионо-обменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых соединениях фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли получаются из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Если соединение, описанное здесь, является кислотно-аддитивной солью, то путем обработки основанием раствора кислой соли может быть получено свободное основание. И наоборот, если соединение является свободным основанием, то аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой в соответствии с традиционными процедурами изготовления кислотно-аддитивных солей из соединений оснований (см., например, Вегде е1 а1., РЬагтасеибса1 За11з (Фармацевтические соли), 1. РЬагтасеибса1 Заепсез, -Гапиагу 1977, 66(1), 1-19). Специалистами в этой области будут признаваться различные синтетические методологии, которые могут быть использованы для изготовления фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Сольват образуется взаимодействием растворителя и соединения. Подходящие растворители включают, например, воду и спирты (например, этанол). Сольваты включают гидраты, имеющие некоторое соотношение соединения к воде, такие как моногидраты, дигидраты и полугидраты.
Хелат образуется при взаимодействии соединения с ионом металла в двух (или более) точках. Предполагается, что в термин соединение включаются хелаты соединений. Аналогично, соли включают хелаты солей, а сольваты включают хелаты сольватов.
Нековалентный комплекс образуется взаимодействием соединения и другой молекулы, при этом между соединением и молекулой не образуется ковалентная связь. Например, образование комплекса может возникать через взаимодействия Ван-дер-Ваальса, водородную связь и электростатические взаимодействия (называемые также ионными связями). Такие нековалентные комплексы включаются в термин соединение.
Термин пролекарство предназначен для обозначения субстанции, назначаемой в неактивной или менее активной форме, которая затем преобразуется (например, метаболической обработкой пролекарства в организме) в активное соединение. Основной причиной назначения пролекарства является оптимизация абсорбции, распределения, метаболизма и/или выделения лекарства. Пролекарства могут быть получены образованием производного от активного соединения (например, соединения формулы I или другого соединения, раскрытого и/или описанного здесь), которое будет подвергаться преобразованию в условиях применения (например, внутри организма) для образования активного соединения. Это преобразование пролекарства в активное соединение может протекать спонтанно (например, в виде реакции гидролиза) или оно может быть катализировано или индуцировано другим агентом (например, энзимом,
- 8 024881 светом, кислотой или основанием и/или температурой). Этот агент может быть эндогенным к условиям использования (например, в клетках, которым оказывает помощь пролекарство, присутствует фермент, или кислые условия желудка) или агент может быть подан экзогенно. Пролекарства могут быть получены преобразованием одной или более функциональных групп в активном соединении в другую функциональную группу, которая затем преобразуется обратно в исходную функциональную группу, когда назначается организму. Например, функциональная гидроксильная группа может быть преобразована в группу сульфоната, фосфата, эфира или углерода, которая, в свою очередь, может быть гидролизирована ίη νίνο обратно в гидроксильную группу. Аналогично, функциональная аминогруппа может быть преобразована, например, в функциональную группу амида, карбамата, имина, мочевины, фосфенила, фосфорила или сульфенила, которая может быть гидролизирована ίη νίνο обратно в аминогруппу. Функциональная карбоксильная группа может быть преобразована, например, в функциональную группу сложного эфира (включая силиловые эфиры и тиоэфиры), амида или гидразина, которая может быть гидролизирована ίη νίνο обратно в карбоксильную группу. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, производные функциональных групп фосфата, ацетата, формиата и бензоата (такие как группы этанола или амина), представлены в соединениях формулы I и других соединений, раскрытых и/или описанных здесь.
Соединения, раскрытые и/или описанные здесь, могут быть в обогащенных изотопами формах, например обогащены в содержании 2Н, 3Н, С. 13С и/или 14С. В одном примере осуществления соединение содержит по меньшей мере один атом дейтерия. Такие дейтерированные формы могут быть получены, например, по методике, описанной в патентах США №№ 5846514 и 6334997. Такие дейтерированные соединения могут повысить эффективность и увеличить продолжительность действия соединений, раскрытых и/или описанных здесь. Соединения, замещенные дейтерием, могут быть синтезированы с использованием различных методик, таких как методики, описанные в Эсап И., РесеШ ЛФ'апесх ίη 1Ье 8уп1ЙС515 αηά АррЬсаОощ о£ РаФо1аЬе1ей Сошроипйк ίοτ Эгид Э|5соусгу αηά Эсус1ортст (Новейшие успехи в синтезе и применениях меченных радиоизотопами соединений для открытия и разработки лекарственных средств), Сигг. РЬагт. Эс5.. 2000; 6(10); КаЬа1ка С. с1 а1., ТЬе 8уйЬе818 о£ РаФо1аЬс1сй СотрошкЕ νία ОгдагютеЩШс ЬИегтеШаЩх (Синтез меченных радиоизотопами соединений металлоорганическими промежуточными продуктами), ТсЬнЬсйгоп, 1989, 45(21), 6601-21 и Еνаηδ Е., ЗуШЬейх о£ гаФо1аЬе1ей сотроишЕ. 1. Κаά^οаηа1. СЬет., 1981, 64(1-2), 9-32.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый наполнитель включает любые и все сольвенты, дисперсные среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые вещества, изотонические и затормаживающую абсорбцию вещества и прочее. Использование таких сред и веществ для фармацевтически активных субстанций хорошо известно в данной области. Рассматривается их применение в фармацевтических композициях, за исключением случаев, когда какая-либо стандартная питательная среда или вещество несовместимы с активным ингридиентом. В фармацевтические композиции могут также быть введены дополнительные активные ингридиенты.
Термин активное вещество используется для указания на соединение, которое имеет биологическую активность. В некоторых примерах осуществления активное вещество является соединением, имеющим терапевтическую полезность. В некоторых примерах осуществления это соединение охватывает по меньшей мере один аспект функции или активности скелетной мышцы, такой как развиваемая мощность, сила скелетной мышцы, выносливость скелетной мышцы, потребление кислорода, эффективность и/или чувствительность к кальцию. В некоторых примерах осуществления активное вещество является соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Термины пациент и субъект относятся к животному, такому как млекопитающее, птица или рыба. В некоторых примерах осуществления пациент или субъект является млекопитающим. К млекопитающим относятся, например, мыши, крысы, собаки, кошки, свиньи, овцы, лошади, коровы и человек. В некоторых примерах осуществления пациент или субъект является человеком, например человеком, который уже был или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Соединения, композиции и способы, описанные здесь, могут быть полезны применительно как к терапии человека, так и к ветеринарии.
Как здесь использовано, скелетная мышца включает мышечную ткань скелета, а также ее компоненты, такие как скелетные мышечные волокна, миофибриллы, содержащиеся в скелетных мышечных волокнах, скелетный саркомер, который содержится в миофибриллах, и различные компоненты скелетного саркомера, описанные здесь, включая скелетный миозин, актин, тропомиозин, тропонин С, тропонин I, тропонин Т и их фрагменты и изоформы. В некоторых примерах осуществления скелетная мышца включает ткань быстрой скелетной мышцы, а также ее компоненты, такие как быстрые скелетные мышечные волокна, миофибриллы, содержащиеся в быстрых скелетных мышечных волокнах, быстрый скелетный саркомер, который содержится в миофибриллах, и различные компоненты быстрого скелетного саркомера, описанные здесь, включая быстрый скелетный миозин, актин, тропомиозин, тропонин С, тропонин I, тропонин Т и их фрагменты и изоформы. Скелетная мышца не включает сердечную мышцу или комбинацию саркомерных компонентов, которые возникают в такой комбинации в своей сущности в сердечной мышце.
- 9 024881
Как здесь использовано, термин терапевтический относится к способности модулировать сокращение быстрой скелетной мышцы. Как здесь использовано, модуляция (и производные от него термины, такие как модулировать, модулированный, модулирующий) относится к изменению в функции или эффективности одного или более компонентов саркомера быстрой скелетной мышцы, включая миозин, актин, тропомиозин, тропонин С, тропонин I и тропонин Т из быстрой скелетной мышцы, включая ее фрагменты и изоформы, как прямой или косвенный отклик на присутствие соединения, описанного здесь, по сравнению с активностью быстрого скелетного саркомера при отсутствии этого соединения. Этим изменением может быть повышение в активности (потенцирование) или уменьшение в активности (ингибирование), и может быть обусловлено прямым взаимодействием соединения с саркомером или обусловлено взаимодействием соединения с одним или более других факторов, которые, в свою очередь, действуют на саркомер или на один или более его компонентов. В некоторых примерах осуществления модуляция является потенцированием функции или эффективности одного или более компонентов саркомера быстрой скелетной мышцы, включая миозин, актин, тропомиозин, тропонин С, тропонин I и тропонин Т из быстрой скелетной мышцы, включая ее фрагменты и изоформы. Модуляция может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, например, посредством сенсибилизации быстрого скелетного саркомера к сокращению при более низких концентрациях Са2'. Как здесь использовано, эффективность или мышечная эфффективность означает отношение выходной величины механической работы к полным метаболическим затратам.
Термин терапевтически эффективное количество и эффективное количество относится к такому количеству соединения, раскрытого и/или описанного здесь, которое является достаточным для оказываемого лечения, как определено здесь, когда назначается пациенту, который нуждается в таком лечении. Терапевтически эффективное количество соединения может быть количеством, достаточным для лечения заболевания, ответственного за модуляцию быстрой скелетной мышцы. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости, например, от субъекта и состояния излечиваемого заболевания, веса и возраста субъекта, тяжести состояния заболевания, конкретного соединения, режима дозирования, который следует соблюдать, времени применения, методики применения, каждый из которых может быть легко определен рядовым специалистом в этой области. Терапевтически эффективное количество может быть подтверждено экспериментально, например анализом концентрации в крови химического вещества, или теоретически, вычислением биологической доступности.
Лечение (и связанные с ним термины, такие как лечить, излеченный, лечащийся) включают одно или более из: предотвращение заболевания или растройства (то есть обеспечение того, что клинические симптомы заболевания или расстройства не развиваются); ингибирование заболевания или расстройства; снижение или остановка развития клинических симптомов заболевания или расстройства и/или ослабление заболевания или расстройства (то есть обеспечение ослабления клинических симптомов или их рецидива). Этот термин охватывает ситуации, когда заболевание или расстройство уже почувствовалось пациентом, а также ситуации, когда заболевание или расстройство в данный момент еще не почувствовались, но ожидается их возникновение. Этот термин покрывает как полное, так и частичное уменьшение или предотвращение состояния заболевания или расстройства, и полное или частичное уменьшение клинических симптомов заболевания или расстройства. Таким образом, соединения, описанные и/или раскрытые здесь, могут предотвратить ухудшение существующего заболевания или расстройства, содействовать в ведении заболевания или расстройства или снизить или исключить заболевание или расстройство. При использовании в профилактических целях соединения, раскрытые и/или описанные здесь, могут предотвратить развитие заболевания или расстройства или уменьшить пределы, до которых может развиться заболевание или расстройство.
Как здесь использовано, выходная величина мощности мышцы означает время работа/цикл и может масштабироваться единицами времени РоЬо/цикл (ро\усг 1оеоуото1юи - величина мощности движения за цикл), базируясь на свойствах мышцы. Выходная величина мощности может быть промодулирована изменением, например, параметров активации в течение циклических изменений длины, включая момент активации (фаза активации) и период активации (рабочий цикл).
АТФ-аза относится к ферменту, который гидролизирует АТФ. АТФ-азы включают белки, содержащие молекулярные двигатели, такие как миозины.
Как здесь использовано, избирательное присоединение или избирательно присоединяющий относится к избирательному присоединению к целевому белку в одном типе мышцы или мышечном волокне, в противоположность другим типам. Например, соединение избирательно присоединяется к быстрому скелетному тропонину С, если соединение предпочтительно присоединяет тропонин С в тропониновом комплексе быстрого волокна скелетной мышцы или саркомера, по сравнению с тропонином С в тропониновом комплексе медленного мышечного волокна или саркомере или с тропонином С в тропониновом комплексе сердечного саркомера.
Предлагается соединение формулы I
- 10 024881 ,χ
Ν
Ν' ^(СК8К9и к’ к4 Формула I или его фармацевтически приемлемая соль, отличающаяся тем, что
К1 выбран из водорода, галогена, СЫ, С1-6 алкила и С(О)ИКЬКС;
К2 выбран из С3_8 циклоалкила, С3-8 циклоалкенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 3-8-членного гетероциклоалкенила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, С6-10 арила, и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкенила, С6-10 арила и 5-10членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена,
4^-^27^ V 7x1 хк Т< , ^\_χχ2/η±,χν к_»^\_/ухк , 11\. 4_>ν_/2χν · А27пх ^'-'2Χ ’χν ι\. , , (СН2)пС(О)ОКа, (С11;)пС(О)\К К. (С11;)пС(8)\К К. (С1 МпС(\1П\К К. (СН2)п8О2Ка, (С1 Мп8О;\К К.
С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и (СН2)п5-10 членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п38-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей;
К3 выбран из водорода и С1-6 алкила;
К4 выбран из водорода, С1-6 алкила, С(О)ОКа и 8О2Ка;
К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из С3-8 циклоалкила и 3-8 членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, каждый необязательно замещенный на 1. 2, или 3 заместителя, выбранных из галогена, ОКа, С(О)Ка, С(О)ОКа, 8О2Ка и С1-6 алкила;
К7 выбран из С6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, ΌΝ, оксо, ОКа, С(О)ОКа, С(О)\Н КС, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила, где С1-6 алкил необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей;
каждый из К8 и К9 в каждом случае представляет собой водород;
X представляет собой связь;
Ка в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-8 циклоалкила,
3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, С6ίο арила, С7-11 аралкила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С6-10 арила, С7-11 аралкила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей;
каждый из Кь и КС в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С38 циклоалкила, и 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклоалкила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей;
К4 в каждом случае независимо выбран из водорода и С1-6 алкила;
Ке в каждом случае независимо выбран из водорода, СN и С1-6 алкила;
Кг в каждом случае независимо выбран из галогена, ΟΝ, ОКЬ, ОС(О)КЬ, ΝΕΡ1, ХР'1С(О)Р1', НК4С(О)ОКЬ, С(О)КЬ, С(О)ОКЬ, ЦО^КК 8(О)КЬ, 8О2Кь, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-8 циклоалкила, и 3-8 членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклоалкила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кк заместителей;
или два Кг заместителя, присоединенные к единственному атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют карбонил;
Кь в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 3-8-членного гетероциклоалкенила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, С6-10 арила, С7-11 аралкила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила. С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкенила, 3-8-членного гетероциклоалкила. 3-8членного гетероциклоалкенила, С6-10 арила, С7-11 аралкила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кк заместителей;
- 11 024881 каждый из К1 и К1 в каждом случае независимо выбран из водорода и С1-б алкила;
Кк в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, N42 и ОС(О)С^ алкила; т представляет собой 0 или 1; и η в каждом случае независимо представляет собой 0, 1 или 2.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли т представляет собой 0.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли т представляет собой 1.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К5 и Кб вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сэ_8 циклоалкил, необязательно замещенный на 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, ОКа и С1.6 алкила.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К5 и Кб вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, каждая необязательно замещенная на 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, ОКа С(О)Ка, С(О)ОКа, ЗО2К и С1-б алкила.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К5 и Кб вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, необязательно замещенный на 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, ОКа и С1-б алкила.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К5 и Кб вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, необязательно замещенный на один или два галогена.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К5 и Кб вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из циклобутила, 3-фторциклобутила и 3,3-дифторциклобутила.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли соединение представляет собой соединение формулы У(а) или У(Ь) или его фармацевтически приемлемую соль
где каждый из Кт и Кп независимо выбирается из водорода, галогена и СГб алкила.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли один из Кт и Кп представляет собой водород, а другой представляет собой галоген.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли галоген и К7 находятся на циклобутиловом кольце в конфигурации транс относительно друг друга.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли галоген и К7 находятся на циклобутиловом кольце в конфигурации цис отностельно друг друга.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли один из Кт и Кп представляет собой водород, а другой представляет собой фтор.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К7 представляет собой фенил, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СН ОКа, С(О)ОКа, С(О)НКЬКС, С1-б алкила и С1-б галоалкила, где С^ алкил необязательно замещается на 1 или 2 Кг заместителя.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К7 представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СН, оксо, ОКа, С(О)ОКа, С(О)НКЬКС, С1-б алкила и С1-б галоалкила, где С1-б алкил необязательно замещается на 1 или 2 Кг заместителя.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К7 представляет собой пиридил, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из
- 12 024881 галогена, ΟΝ, оксо, ОКа, С(О)ОКа, С(О)44ЖС, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила, где С1-6 алкил необязательно замещается на 1 или 2 Кг заместителя.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К7 представляет собой 2-пиридил, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, С4, оксо, ОКа, С(О)ОКа, С(О)4КЬКС, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила, где С1-6 алкил необязательно замещается на 1 или 2 Кг заместителя.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СН, оксо, (СН2)пОКа, (С11+ΛΊΟΟ (СН2)п4К-С(О)Ка, (СН2)п4К-С(О)ОКа, (С1ИАКНОАКК\ (СНАААКАЮО (С1 МА'КНОЖ·; (С1 ΜηΝΊΟδΟ-Κ; (СтАКООАКК\ (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (С11®.С(О)\К Н\ (С11+ΟδΑΙΟΟ (С10.СА4А10О (СН2^О2Ка, (С1ΝΑΟΑΙΟΟ Οι_6 алкила, 0-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, где каждая из групп 0-6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п38-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К2 представляет собой 5-10 членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СН, оксо, (СН2)пОКа, ιΟΙΑΚΙΟ (СН2)114К<1С(О)Ка, (СН2)п4К-С(О)ОКа, (СЮ.ОСООА'ЮО (СНАААКАЮО (С1 /(АКНОЖ'·· (СЩ.Л'КЖОЖ·; |СНА10О4104 (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (С10.С(ОАКН\ (С11+ΟδΑΙΟΟ (С10.СА4А10О (СМУОК; (С1ΝΑΟΑΙΟΟ С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, где каждая из групп 0-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, (СН2)пС3-8 (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К2 выбирается из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, СН, оксо, (СН2)пОКа, (СНА100 (СН2)пНКаС(О)Ка, (СН2)пНКаС(О)ОКа, (СН+.ОСООА'ЮО (СНАААКАЮО (СтА-К-НОЖ·; (СНоЛЖАОЖ·; (СН;)А4ООА10% (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (0 0.С(О)410% (С11%ΟδΑΙ0% (01%.С(44'-)410О (СН2^О2Ка, (СН2^О20КЬКС, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из 4 О и δ, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из 4 О и δ, где каждая из групп С1.6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п38-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1 или 2 Кг заместителя.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К2 выбирается из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый необязательно замещенный заместителем, выбранным из (СН2)пС(О)ОКа и (СН2)пС(О)4КьКС; и необязательно замещенный на 1, 2 или 3 дополнительных заместителя, выбранных из галогена, СН оксо, (СН2)пОКа, ιΟΙΑΚΙΟ (СН2)п4К-С(О)Ка, (СН2)п4К-С(О)ОКа, (С1ОАКСЮАЮО (0 0.40004100 (СН2)п4К^(О)Ка, (С10..0%δ0.4·. (С10А4ООА10% (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (СН;)..С(О)4К''КС, (С11+ΟδΑΙΟΟ (С10..СА4А1ОО (СН2^О2Ка, (С1 ΟΟδΟΑΊΚКС, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из 4 О и δ, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из 4 О и δ, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п38-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1 или 2 Кг заместителя.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К2 выбирается из пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый наобязательно замещенный на (СН;)..С(О)4К''ИС.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К2 выбирается из пиридила, пиримидила. пиразила, пиридазила, пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила. тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый необязательно замещенный на (СН2)п4К-С(О)Ка, где Ка является С1-6 алкилом, необязательно замещенным на 1, 2 или 3 дополнительных заместителя, выбранных из галогена, (СН2)пОКа, (СН2)п4КьКС и С1-6 галоалкила.
- 13 024881
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К2 выбирается из, пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый необязательно замещенный на (СН2)п\К4С(О)Ка, где Ка выбирается из С1-6 алкила, С1-6 алкил-ОН и С1-6 алкил-\Н2.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К2 выбирается из индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензоизоксазолила. каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, С\ оксо, (СН2)пОКа, (СН2)п\КаС(О)\КьКс (СН2)п\К43О2К4, (С1М..\Н73О;\Н Н\ (СН2)пС(О)К (СН;)..\Н7С(\Не)\Нкс (СН2)п\КьКс, (СН2)п]\КаС(О)Ка, (СЩ..\НС(О)ОК (С1М..\К®(О)К·; ((ΊΜ.ΝΚ®Ο;Κί |СН-1.\К>О;\К К, (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (С1 МпС(О)\К К\ (СН2)пС(3)\КьКс, (СН2)пС(\Ке)\КьКс, (СН2)п§О2Ка, (СН2)п8О2\КьКс, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3, где каждая из групп С1.6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1 или 2 Кг заместителя.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К1 выбирается из водорода, галогена, С\ и метила.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К1 представляет собой водород.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К3 выбирается ил водорода и метила.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К3 представляет собой водород.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К4 представляет собой водород.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли т представляет собой 0.
К2 выбирается из фенила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, С\ оксо, (СН2)пОКа, (СН2)п\КьКс, (СН2)п\К4С(О)Ка, (СН2)п\К4С(О)ОКа, (СЩ..\Н7С(О)\Н Н\ (СЩА'КЖОЖ; (СЩА'ГОЗОГО; (С1 П..\Н73О;\НН\ (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (СН2)пС(О)\КьКс, (СН2)п3О2Ка, (СН2)п3О2\КьКс, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила и С2-6 алкенила, где каждая из групп С1.6 алкила и С2-6 алкенила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей;
К4 представляет собой водород;
К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, необязательно замещенный на один или два галогена; и
К7 выбирается из фенила и пиридила, каждый необязательно замещенный на 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена. С\ ОКа, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли т представляет собой 1.
К2 выбирается из фенила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, С\ оксо, (СН2)пОКа, (СНХЖ'К0, (С1 М.Л'ГОСЮЖ; (СН2)п\К4С(О)ОКа, (С1М..\Н7С(О)\Н Н\ (СЩА'КЖОЖ; ((ΊΜ.ΝΗΝΟ®·; (С1 М..\Н73О;\Н Н\ (СН2)пС(О)Ка,
Ъг»с (СН2)пС(О)ОК, (СН2)пС(О)]\КьКс, (СН2)п3О2Ка, (СН;)п3О;\Н К, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила и С2-6 алкенила, где каждая из групп С1.6 алкила и С2-6 алкенила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей;
К4 представляет собой водород;
К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, необязательно замещенный на один или два галогена;
К7 выбирается из фенила и пиридила, каждый необязательно замещенный на 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, С\ ОКа, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила;
К8 представляет собой водород; и
К9 представляет собой водород.
В некоторых примерах осуществления соединения или его фармацевтически приемлемой соли К1 представляет собой водород, и К3 представляет собой водород.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой 4-фтор-3-[6-({[3фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензаид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой 4-фтор-3-[6({[(транс)-3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 14 024881
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой 4-фтор-3-[6({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой [6-(3-амино(1Ниндазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой [6-(3-амино(1Ниндазол-5-ил))пиридазин-3-ил] {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой [6-(3-амино(1Ниндазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(транс)-3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой Ν-({2-[6-({[(3фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)-2-гидроксиацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой 2-амино^-({2[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)-2-метилпропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой (2Б)-2-амино^({2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой (2К)-2-амино({2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение представляет собой (2Б)-2-амино^({2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)-3 гидрокси-3-метилбутанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых примерах осуществления соединения, соединение выбирается из
3-(6-{ [(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)[(4-фторфенил)циклобутил]амина;
[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил][(4-фторфенил)циклобутил]амина; амино-Щ4-(6-{[(4- фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]амида;
3-(6-{ [(2-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
3-(6-{ [(3 -фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
3-{6-[(2-пиридилциклобутил)амино]пиридазин-3-ил}бензамида;
(фенилциклобутил)(6-фенилпиридазин-3-ил)амина;
3-{6-[(фенилциклобутил)амино]пиридазин-3-ил}бензамида;
3-(6-{ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
3- (6-{[(5-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
4- фтор-3-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
[(4-фторфенил)циклобутил][6-(6-метокси(2-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
(6-бензимидазол-5 -илпиридазин-3 -ил) [(4-фторфенил)циклобутил]амин;
[(4-фторфенил)циклобутил](6-пиразол-4-илпиридазин-3-ил)амина;
3- {6-[(1,3-тиазол-2-илциклобутил)амино]пиридазин-3-ил}бензамида;
4- фтор-3 -(6-{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
3- (6-{[(4-метокси-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
[6-(3-фтор(4-пиридил))пиридазин-3-ил][(4-фторфенил)циклобутил]амина;
[(4-фторфенил)циклобутил] (6-(4-пиридил)пиридазин-3 -ил)амина;
4- (6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)пиридин-2-карбонитрила;
4-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)пиридин-2-карбоксамида;
[4-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил](метилсульфонил)амина;
[(4-фторфенил)циклобутил][6-(2-метокси(3-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
[(4-фторфенил)циклобутил]{6-[2-(2,2,2-трифторэтокси)(3-пиридил)]пиридазин-3-ил}амина;
3-(6-{ [(4-хлорфенил)циклобутил]амино}пиридазин- 3-ил)бензамида;
3-(6-{ [(4-цианофенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
3-(6-{ [(3 -хлор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-4-фторбезамида;
[3 -(6-{ [(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)фенил] (метилсульфонил)амина;
3-(6-{ [(4-карбомоилфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
[(4-фторфенил)циклобутил][6-(2-метил(4-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
[(4-фторфенил)циклобутил][6-(2-метокси(4-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
3- (6-{[(6-метокси-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
4- фтор-3-(6-{[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
- 15 024881 [3-(6-{[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил](метилсульфонил)амина; [3 -(6-{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)фенил] (метилсульфонил)амина; амино-Ы-[4-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]амида; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3 -ил) [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
(6-бензимидазол-6-илпиридазин-3-ил)[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
3-[6-({[6-(дифторметокси)-2-пиридил]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
3- [6-({[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]-4-фторбензамида; {3-[6-({ [6-(дифторметокси)(2-пиридил)] циклобутил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}(метилсульфонил)амина;
4- фтор-3-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензойной кислоты; [4-фтор-3-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)карбоксамида;
3- (6-{ [(3 -бром(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-4-фторбензамида;
4- хлор-3 -(6-{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида; [4-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)(2-пиридил)]-Ы-метилкарбоксамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3 -ил) [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
[6-(6-фтор(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил][(3-фтор(2-пиридил))циклоьутил]амина; амино-Ы-[4-фтор-3-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]амида; амино[4-фтор-3-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]сульфонамида; амино[3-фтор-4-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)фенил]сульфонамида; амино-Ы-[3-фтор-4-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]амида;
3-(6-{ [(4-циано(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-4-фторбензамида;
2- ({[6-(3-карбамоил-6-фторфенил)пиридазин-3-ил]амино}циклобутил)пиридин-4-карбоксамида;
3- (6-{[(5-циано(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)-4-фторбензамида;
3- (6-{ [(6-циано(2-пиридил))циклобутил] амино}пиридазин-3 -ил)-4-фторбензамида; 6-({[6-(3-карбамоил-6-фторфенил)пиридазин-3-ил]амино}циклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
4- фтор-3-(6-{[(3-гидрокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
4-фтор-3-(6-{[(3-метокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
3-[6-({[3-(дифторметокси)(2-пиридил)]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]-4-фторбензамида;
3- [6-({[3-(дифторметокси)-2-пиридил]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
{3-[6-({[3 -(дифторметокси)(2-пиридил)] циклобутил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}(метилсульфонил)амина;
4- фтор-3-(6-{[(5-метокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
3- [6-({[5-(дифторметокси)(2-пиридил)]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]-4-фторбензамида;
4- фтор-3-(6-{[(5-гидрокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
4-фтор-3-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензокарбонитрила;
[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] (6-фенилпиридазин-3 -ил)амина;
(6-циклогексилпиридазин-3 -ил) [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
(6-циклогекс-1 -енилпиридазин-3 -ил) [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
4- фтор-3 -(6-{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклопентил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
2-(6-{[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида;
5- (6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)-2-гидроксибензамида;
[6-(3 -амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3 -ил] [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
2- (6-{ [(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-1,3-тиазол-5 -карбоксамида;
5-(6-{[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)тиофен-2-карбоксамида;
5-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)тиофен-2-карбоксамида; и
5-(6-{ [(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых примерах осуществления соединения соединение выбирается из
3- [6-({[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
5-[6-({[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-3-карбоксамида
5-[6-({[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-3-карбонитрила;
3-[6-({[(2-хлорфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
5-[6-({[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-3-гидробензомидазол-2-она;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амина;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3 -ил]{[(2-фторфенил)циклопропил]метил}амина;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(2-фторфенил)циклобутил]метил}амина;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амина;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(2-фторфенил)циклопентил]метил}амина;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(4-фторфенил)циклогексил]метил}амина;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил][(фенилциклопропил)метил]амина;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил][(фенилциклобутил)метил]амина;
- 16 024881 [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил][(2,2-диметил-1-фенилциклопропил)метил]амина;
[6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(4-фторфенил)циклопентил1]метил}амина;
3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
{[(4-фторфенил)циклобутил]метил}[6-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил]амина;
5- [6-({[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-3-гидропиримидин-2-она; [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(5-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
3- [6-({[(5-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
4- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
4-фтор-3-[6-({[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
4-фтор-3-(6-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)[(2-пиридилциклобутил)метил]амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил) [(2-пиридилциклобутил)метил]амина;
2- фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
3- фтор-4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
6- ({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-2-ола;
6-({[(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-2-ола;
4- фтор-3-[6-({[(6-гидрокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; 2-({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-4-ола;
4-фтор-3-[6-({[(4-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(4-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(4-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
2- ({[(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-4-ола;
4- фтор-3-[6-({[(4-гидрокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида:
5- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-3-гидробензомидазол-2-она; {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиразол-4-илпиридазин-3-ил)амина;
{[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} [6-( 1 -метилпиразол-4-ил)пиридазин-3 -ил]амина;
3- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензолсульфонамида; {4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}(метилсульфонил)амина;
{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}(метилсульфонил)амина;
4- фтор-3-[6-({[(3-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(3-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(3-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
4-фтор-3-[6-({[(5-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(5-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(5-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
-{[(6-(1Н-индазол-5 -ил)пиридазин-3 -ил)амино]метил} -3 -(2-пиридил)циклобутан-1 -ола;
-{[(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3 -ил)амино]метил} -3 -(2-пиридил)циклобутан-1 -ола;
3-[6-({[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-метилбензамида;
6- ({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-3-карбонитрила;
6-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -3,3-диметилиндолин-2-она; 3-[6-({[(4-циано-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
2- [({[6-(3-карбамоилфенил)пиридазин-3-ил]амино}метил)циклобутил]пиридин-4-карбоксамида;
3- [6-({[(4-циано(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-фторбензамида; 2-[({[6-(3-карбамоил-6-фторфенил)пиридазин-3-ил]амино}метил)циклобутил]пиридин-4-карбоксамида;
2-({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-4-карбонитрила;
2- ({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-4-карбоксамида;
3- [6-({[(6-циано-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
6-[({[6-(3-карбамоилфенил)пиридазин-3-ил]амино}метил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамида;
6-({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-2-карбонитрила;
6-({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-2-карбоксамида; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амина;
(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амина;
4- фтор-3-[6-({[(1-метил-6-оксо(2-гидропиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
- 17 024881
3-(6-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
метил 3-(3-фтор(2-пиридил))-3-{[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}азетидинкарбоксилата;
метил 3-({ [6-(3 -карбамоилфенил)пиридазин-3 -ил]амино}метил)-3 -(3 -фтор(2-пиридил))азетидинкарбоксилата;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[3-(метиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3-ил}амина;
2-фтор-5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензойной кислоты; {2-фтор-5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}А-метилкарбоксамида;
Ю{5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1Н-индазол-3-ил)ацетамида;
2- аминоА-{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1Н-индазол-3ил)}ацетамида;
{5-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил]амино)пиридазин-3 -ил] (1Н-индазол-3 -ил)}(метилсульфонил)амина;
3- амино-5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1Н-индазолкарбоксамида;
[6-(3 -аминофенил)пиридазин-3 -ил] {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; [6-(4-аминофенил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
(6-{ 3-[(2-аминоэтил)амино] (1Н-индазол-5 -ил)}пиридазин-3 -ил){ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
амино{3-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамидина;
амино{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}карбоксамидина;
3-(6-{ [(пиразин-2-илциклобутил)метил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3 -ил) [(пиразин-2-илциклобутил)метил]амина; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)[(пиразин-2-илциклобутил)метил]амина; амино-Ν-ί 3-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}амида;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензол-1,3-дикарбоновой кислоты;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензол-1,3-дикарбоксамида; 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензолкарбоксамидина; 3-[6-({[1 -ацетил-3 -(3 -фтор(2-пиридил))азетидин-3 -ил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензамида;
-ацетил-3 -(3 -фтор(2-пиридил))-3-{ [(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3 -ил)амино]метил}азетидина;
(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[3-(3-фтор(2-пиридил))азетидин-3-ил]метил}амина;
3-[6-({[3-(3-фтор-2-пиридил)азетидин-3-ил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
-(3 -фтор(2-пиридил))-3 -{[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3 -ил)амино]метил}-1 -(метилсульфонил)азетидина;
3-[6-({[3 -(3 -фтор(2-пиридил))-1-(метилсульфонил)азетидин-3 -ил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] бензамида;
(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[3-(3-фтор(2-пиридил))азетидин-3-ил]метил}(метилсульфонил)амина;
амино{5-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1Н-индазол-3 -ил)}карбоксамидина;
3- [6-({[3 -(4-фторфенил)оксетан-3 -ил)]пиридазин-3 -ил}{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} амина;
Ю{4-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазол-2-ил}ацетамида; [6-(2-аминоимидазол-4-ил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-{3-[(метилэтил)амино] (1Н-индазол-5-ил)}пиридазин3-ил)амина;
{6-[3-(этиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3-ил}[(2-пиридилциклобутил)метил]амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[2-(трифторметокси)фенил]пиридазин-3-ил}амина;
{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}метан-1-ола;
[6-(5-амино(2-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
[6-(6-амино(3-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
[6-(4-амино-3-фторфенил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
(6-бензотриазол-6-илпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
4- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индолин-2-она; (6-бензимидазол-5-илпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
Ν-{3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}ацетамида;
- 18 024881 {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-3-ил]амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(2-метилпиримидин-5-ил)ииридазин-3-ил]амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиримидин-2-илпиридазин-3-ил)амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиразин-2-илпиридазин-3-ил)амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-фенилпиридазин-3-ил)амина;
Ы-{4-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}ацетамида;
[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
Ы-{5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}ацетамида;
Ы-{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]пиримидин-2-ил}метоксикарбоксамида;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(5-метокси(2-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
6-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-3-ола;
{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}(метилсульфонил)амина;
[6-(2,3-дифторфенил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(3-фтор(2-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индолин-2-она;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1Н-2-гидроиндазол-3-она; Ы-{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]фенил}(метиламино)карбоксамида;
Ы-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]фенил}(метиламино)карбоксамида;
трет-бутил 4-{5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил] метил}амино)пиридазин-3 -ил]пиримидин-2ил}пиперазинкарбоксилата;
2- ({5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)ацетамида;
{6-[2-(аминометил)-5-фторфенил]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
{6-[2-(аминометил)фенил]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
{6-[4-(аминометил)фенил]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(2-пиперазинилпиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил]амина;
[6-(3-хлор(2-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(2-метил(3-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
3- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила; 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-2-карбоксамида; метил 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-2-карбоксилат;
2-{3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-пиридил}пропан-2-ола; амино-Ы-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}амида;
2- амино-2-{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил|метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}ацетамида;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиридазин-4-илпиридазин-3-ил)амина;
3- [6-({ [3,3-дифтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] бензамида; (6-(1Н-индазол-5 -ил)пиридазин-3 -ил) {[3,3 -дифтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-(метилэтил)-1Н-2-гидроиндазол-3-она;
5- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-(метилэтил)-1Н-2-гидроиндазол-3-она;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-(2-пиридил)пиридазин-3-ил)амина;
{3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-пиридил}метан-1 -ола; амино-Ы-{ 5-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (2-пиридил)}амида;
1-амино-1-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-2-метилпропан-2-ола;
амино-Ы-{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2ил}амида;
(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[3,3-дифтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
[6-(2-амино(3-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
[6-(6-амино-5-фтор(3-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
6- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индолин-2-она; амино-Ы-{4-[6-({ [3,3-дифтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}амида;
- 19 024881 (6-циклогекс-1-энилпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
(6-циклогексилпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
(28,1К)-2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]циклопропанкарбоксамида;
амино-Ы-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]циклогексил}амида;
амино-Ы-{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]циклобутил}амида;
амино-Ы-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]циклогекс-3енил}амида;
фенилметил 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]азетидинкарбоксилата;
(6-азетидин-3-илпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
метил 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]азетидинкарбоксилата;
3- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]азетидинкарбоксамида;
1- ацетил-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]азетидина;
этил 5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]изоксазол-3-карбоксилата;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]изоксазол-3-карбоновой кислоты;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]изоксазол-3-карбоксамида; амино-Ы-{ 5-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1Н-индазол-3 ил)}амида;
4- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилимидазол-2-карбоксамида;
4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензамида;
4- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
5- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензамида;
5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил]амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
4- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты;
5- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты;
5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-оксазол-2-карбоксамида;
4- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазол-2-карбоксамида; 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]изоксазол-5-карбоксамида; 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиразол-5-карбоксамида; 3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилпиразол-5-карбоксамида;
5- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилпиразол-3-карбоксамида;
2- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-оксазол-5-карбоксамида; 2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-4-карбоксамида;
5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамида;
2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5-карбоксамида;
метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5-карбоксилата;
2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5-карбоновой кислоты;
2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-оксазол-4-карбоксамида; 2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-карбоксамида; метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксилата;
метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксилата;
метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата;
2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазол-4-карбоксамида; метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазол-4карбоксилата;
- 20 024881
4- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-2-карбоксамида;
5- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-2-карбоксамида;
3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
метил 2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилимидазол-4карбоксилата;
2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилимидазол-4-карбоксамида;
2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилимидазол-5-карбоксамида;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]тиофен-2-карбоксамида; 5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил)амина; (6-(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; 5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида;
2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамида;
2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты;
2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-карбонитрила; 5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;
2- [6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидрокси- 1,3-тиазол-5карбоксамида;
5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -3 -пиразолино [3,4-й]1,3тиазол-3-она;
{2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]-1,3-тиазол-5 -ил}метан-1 ола;
[6-(5-(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)(1,3-тиазол-2-ил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
5-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}-1,3,4оксадиазолин-2-она;
этил 3-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -гидроксипиразол-4карбоксилата;
3- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -3 -пиразолин-5-она;
3-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}-1,2,4триазолин-5-она;
3-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}-1,2,4оксадиазолин-5-она;
этил 2-[6-({ [(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-гидрокси- 1,3-тиазол5-карбоксилата;
2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-метокси- 1,3-тиазол-5карбоксамида;
2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-метокси- 1,3-тиазол-5карбоновой кислоты;
1- {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}этан-1ола;
2,2,2-трифтор-1-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол5 -ил)}этан-1 -ола;
{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-Л-(метилэтил)карбоксамида;
этил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксилата;
2- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -3 -пирролино [3,4-й] 1,3-тиазол-6-она;
1- {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}этан-1она;
2- {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}пропан-2- 21 024881 ола;
1,1,1 -трифтор-2-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол5 -ил)}пропан-2 -ола;
{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}0-метилкарбоксамида;
3-(6-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензокарбонитрила;
3-(6-{метил[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
6-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиразин-2-карбонитрила; 6-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиразин-2-карбоксамида;
2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидрокси- 1,3-тиазол-5карбонитрила;
2-(6-{ [(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3 -ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида;
2- (6-{ [(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3 -ил)-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты;
3- {5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-тиенил}-1,2,4-триазолин-5-она;
3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -1,2,4-триазолин-5-она; амино{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метан-1-тиона;
2,2,2-трифтор-1-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол5 -ил)}этан-1,1 -диола;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[5-(2,2,2-трифторэтил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3ил}амина;
5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]тиофен-2-карбонитрила;
2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]тиофено [2,3-с] 3 -пирролин-6она;
{6-[5-(1 -амино-2,2,2-трифторэтил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3 -ил}{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил} амина;
[6-(2-аминопиримидин-4-ил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
2- {5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,2,3,4-тетраазол-2-ил}ацетамида;
{6-[2-(2-аминоэтил)(1,2,3,4-тетраазол-5 -ил)]пиридазин-3 -ил} {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
[6-(3 -(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5 -ил)фенил)пиридазин-3 -ил] {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} амина;
3- {3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}-1,2,4-триазолин-5 она;
3-{4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-1,2,4триазолин-5-она;
{6-[5-(аминометил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
Ν-((2-(6-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)тиазол-5 -ил)метил)-2метилпропан-2-сульфинамида;
{6-[5-(аминоэтил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
{6-[5-(3 -аминооксетан-3 -ил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3 -ил}{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-4-карбоксамида;
{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]{1,3-тиазол-5-ил)}0-(2гидроксиэтил)карбоксамида;
этил 5-хлор-2-[5-хлор-6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3тиазол-4-карбоксилата;
^{4-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}ацетамида;
{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}(метилсульфонил)амина;
(2Е)-3 -амино-3-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол5 -ил)} -2 -азапроп-2-еннитрила;
^({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)ацетамида;
({2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)(метилсульфонил)амина;
^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}- 22 024881 метил)метоксикарбоксамида;
2,2-дифтор-1-{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}этан-1-ола;
2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)морфолин4- ил кетона;
^(2-аминоэтил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол5 -ил)}карбоксамида;
^(2,3-дигидроксипропил){2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}карбоксамида;
{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-^пирролидин-3 -илкарбоксамида;
2-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}ацетамида;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(5-пиразол-4-ил(1,3-тиазол-2-ил))пиридазин-3-ил]амина;
{[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил} [6-(5 -пиразол-3 -ил( 1,3-тиазол-2 -ил))пиридазин-3 -ил] амина;
4-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамида;
6-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-4-карбоксамида;
^(карбамоилметил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3тиазол-5 -ил)}карбоксамида;
4-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)пиперазин-2-карбоксамида;
[6-(5-хлор( 1,3-тиазолино [5,4-Ь]пиридин-2-ил))пиридазин-3 -ил] {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-(1,3-тиазолино[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пиридазин-3-ил)амина;
[6-(5-амино(1,3-тиазолино [5,4-Ь]пиридин-2-ил))пиридазин-3 -ил] {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
амино{4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}сульфонамида;
2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)-3 -гидроксипирролидинил кетона;
4-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)-1,4-тиазапергидроин-1,1 -диона;
N-(1,1 -диоксотиолан-3 -ил){2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-^[2(метилсульфонил)этил]карбоксамида;
2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)-3 -гидроксипиперидил кетона:
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиразоло[5,4-б] 1,3-тиазол-5-илпиридазин-3-ил)амина; 2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил) 4-гидроксипиперидил кетона;
4-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)пиперазин-2-она;
{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-^(оксолан-2-илметил)карбоксамида;
1- ({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)пиперидин-3 -карбоксамида;
2- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазолино [5,4-Ь]пиридин5- карбоксамида;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(5-метокси(1,3-тиазолино[5,4-Ь]пиридин-2-ил))пиридазин-3 -ил] амина;
2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазолино [5,4-Ь]пиридин5-ола;
^((2К)-2,3-дигидроксипропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}карбоксамида;
^((28)-2,3-дигидроксипропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
^(2-амино-3,3,3-трифторпропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}карбоксамида;
- 23 024881
Н-(3-амино-2,2-дифторпропил){2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
{2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-Н,Ндиметилкарбоксамида;
Н-(2,2-дифтор-3-гидроксипропил){2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}карбоксамида;
{2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-Н-(2оксопирролидин-3 -ил)карбоксамида;
3-[б-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензамида; 2-амино-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)ацетамида;
((28)пирролидин2-ил)-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
((2К)пирролидин-2-ил)-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
{[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(б-(3 -пирролино [3,4-ά] 1,3-тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил)амина;
2-[б-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -(метилсульфонил)-3 пирролино[3,4-б] 1,3-тиазола;
2-[({2-[б-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)амино]ацетамида;
((28)-5-оксопирролидин-2-ил)-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
Н-((38)пирролидин-3-ил){2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
Н-((3К)пирролидин-3-ил){2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
((38)морфолин-3-ил)-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метилкарбоксамида;
Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)пиразол-5-илкарбоксамида;
Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)имидазол-2-илкарбоксамида;
Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)пиразол-4-илкарбоксамида;
((48)-2-оксоимидазолидин-4-ил)-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
((38)-б-оксо(3-пиперидил))-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
2Н-1,2,3-триазол-4-ил-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
(28)-2-амино-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3тиазол-5-ил)}метил)-3-гидроксипропанамида;
(2К)-2-амино-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3тиазол-5-ил)}метил)-3-гидроксипропанамида;
((28)-4-ацетилпиперазин-2-ил)-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
[(28)-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ил]-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
((38)морфолин-3-ил)-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
1Н-1,2,4-триазол-5-ил-Н-{2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
((2К)-б-оксо(2-пиперидил))-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)имидазол-5-илкарбоксамида;
Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)(2-гидроксиимидазол-5-ил)карбоксамида;
((3К)-1,1-диоксо(1,4-тиазапергидроин-3-ил))-Н-({2-[б-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]ме- 24 024881 тил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
((2З)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
трет-бутила (2З)-4,4-дифтор-2-[Ы-{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбомоил] пирролидинкарбоксилата;
((2З)-4,4-дифтор-1-формилпирролидин-2-ил)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
((2К,4К)-4-фторпирролидин-2-ил)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)-2-метилпропанамида;
амино-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)амида;
((3З)-1,1-диоксо(1,4-тиазапергидроин-3-ил))-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
Ы-({2-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)ацетамида;
4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензокарбонитрила;
3- [6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидроксибензамида;
4- фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензойной кислоты;
Ы-((2К)-2,3-дигидроксипропил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
Ы-((3К)пирролидин-3-ил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
N-((3 З)пирролидин-3 -ил){4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
[6-(3 -(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)фенил)пиридазин-3 -ил] {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
2- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-сульфонамида; (аминоциклопропил)-^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
^-{1-^-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)карбамоил]-изопропил}карбамоилокси)этил 2-метилпропаноата;
3- [6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензойной кислоты;
3-(6-{[(3-фтор-1-(2-пиридил)циклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензойной кислоты;
3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензокарбонитрила; ^((2З)-2,3-дигидроксипропил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
метил 4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] бензоата;
{4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенилГ-Νметилкарбоксамида;
{4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν(метилэтил)карбоксамида;
метил 3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензоата; метилэтил 4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил]бензоата;
6-[6-({ [(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазо[2,1-и] 1,3-тиазолин3-карбоксамида;
6-[6-({ [(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазо[2,1-и] 1,3-тиазолин3-карбоновой кислоты;
6-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]мегил}амино)пиридазин-3-ил]имидазо[2,1-Ь] 1,3тиазолин-3 -карбоксамида;
3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]мегил}амино)пиридазин-3-ил]бензолсульфонамида;
{5-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1Н-индазол-3 ил)} (метилсульфонил)амина;
{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[3-(метиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3-ил}амина;
- 25 024881 {6-[3 -(этиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3 -ил} {[3-фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
этил 2-фтор-5-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] бензоата;
2-фтор-5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензойной кислоты;
2-{4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}ацетамида; метил 2-{4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}ацетата;
Ы-({4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}метил)ацетамида;
Ν-({3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}метил)ацетамида;
{2-фтор-5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}метилкарбоксамида;
^этил{2-фтор-5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}карбоксамида;
метил 5-[6-({[3 -фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-(метиламино)бензоата;
этил 5-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2 -(метиламино)бензоата;
{3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}метан-1ола;
((28)азетидин-2-ил)^-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
этил 2-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4-ил}ацетата;
2-{2-[6-({[(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-4-ил}ацетамида;
2-{2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил) }-2метилпропаннитрила;
2- {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-2метилпропанамида;
3- {2-[6-({[(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-ил}пропанамида;
3-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}пропановой кислоты;
метил 3-{2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5 -ил} пропаноата;
2-амино-^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)} метил) -2 -метил-Ν-метилпропанамида;
2-{2-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}ацетамида;
2-{2-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}уксусной кислоты;
(3-аминооксетан-3-ил)^-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-^метилкарбоксамида;
{4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-^метилкарбоксамида;
^({5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)ацетамида;
^({4-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)ацетамида;
2-{2-[6-({[1-(3 -хлор(2-пиридил))-3 -фторциклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5ил}ацетамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-метилкарбоксамида;
2-{2-[6-({ [(3-хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}ацетамида;
2-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}уксусной
- 26 024881 кислоты;
2-{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-Ыметилацетамида;
2- {2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)} -Ν,Νдиметилацетамида;
^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)
-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
^этил{4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
^(2-фторэтил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин3 -ил] фенил} карбоксамида;
^(2,2-дифторэтил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
{4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-Ы(2,2,2-трифторэтил)карбоксамида;
{4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}Ν,Ν-диметилкарбоксамида;
3- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-гидроксибензойной кислоты;
{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-гидроксифенил}-Ыметилкарбоксамида;
3- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-гидроксибензамида;
5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксипиридин-3-карбонитрила;
5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамида;
5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-оксогидропиридин-3-карбоновой кислоты;
5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-оксогидропиридин-3-карбоксамида;
5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензойной кислоты;
{3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-[2гидрокси-1 -(гидроксиметил)этил] карбоксамида;
{5-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксифенил}-Ы-метилкарбоксамида;
5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидроксифенил}-Ы-метилкарбоксамида;
{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](2-тиенил)}-Ы-метилкарбоксамида;
2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4,5,6-тригидроциклопента[1,2-ά] 1,3-тиазоле-4-карбоксамида;
2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4,5,6-тригидроциклопента[1,2-ύ] 1,3 -тиазол-4-карбоновой кислоты;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-(4,5,6,7-тетрагидро-1,3-тиазоло[5,4-с]пиридин-2ил)пиридазин-3 -ил)амина;
^{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил](4,5,6-тригидроциклопента|2.3-й| 1,3-тиазол-4-ил)}метоксикарбоксамида;
2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4,5,6,7 -тетрагидро-1,3тиазоло [5,4-с]пиридин-5 -карбоксамида;
5-ацетил-2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро1,3 -тиазоло [5,4-с] пиридин;
2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-5-(метилсульфонил)-4,5,6,7тетрагидро-1,3 -тиазоло [5,4-с] пиридин;
{5-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксифенил} -Ν,Ν-диметилкарбоксамида;
4- [6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]изоиндолин-1 -она;
5- [6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]изоиндолин-1 -она;
6- [6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]изоиндолин-1 -она; [6-(6-амино(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))цикло- 27 024881 бутил] метил } амина;
аминоА-{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)}амида;
N-{3 -фтор-4-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}(метиламино)карбоксамида;
Ν-{4-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Νметил(метиламино)карбоксамида;
2-{2-[6-({[1-(3 -хлор(2-пиридил))-3 -фторциклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5ил)} -Ν-метилацетамида;
Ю{4-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}(метиламино)карбоксамида;
2- {2-[6-({[(3-хлор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил](1,3-тиазол-5-ил)}Аметилацетамида;
Юциклопропил{4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин3 -ил] фенил} карбоксамида;
5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -8-гидро-3 -пиразолино [1,5а] пиримидин-7-она;
7-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидро-4-имидазолино [1,2а] пиримидин-5 -она;
{4-фтор-5-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксифенил} -Ν-метилкарбоксамида;
4-фтор-5-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксибензамида;
3- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил]-4-метил-3-пиразолин-5-она; 3-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4,4-диметил-2-пиразолин-5 она;
3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3-ил]бензокарбонитрила;
3- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3-ил]бензамида; Юциклобутил{4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] фенил}карбоксамида;
4- фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3-ил]бензамида; Ю(3,3-дифторциклобутил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксибензамида;
2- [6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-карбоксамида;
3- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-5-метилпиридазин-3-ил]бензамида; Ν-циклопропил!' 3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] фенил}карбоксамида;
[6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил]{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
Юазетидин-3 -ил{ 3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
Ν-(1 -ацетилазетидин-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-[1(метилсульфонил)азетидин-3-ил]карбоксамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-(2гидрокси-2-метилпропил)карбоксамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-(1метилазетидин-3 -ил)карбоксамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-оксетан3 -илкарбоксамида;
2-{2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил]-1,3-тиазол-5 ил}уксусной кислоты;
{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил]-1,3-тиазол-5ил}метан-1-ола;
2-{2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 ил)} -Ν-метилацетамида;
2-{2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил]-1,3-тиазол-5 ил}ацетамида;
- 28 024881 {4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-Ы(1 -метил азетидин-3 -ил)карбоксамида;
Ы-(1-ацетилазетидин-3-ил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -N-(3 гидроксициклобутил)карбоксамида;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[5-(пиперазинилметил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3ил}амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[5-(морфолин-4-илметил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин3- ил}амина;
4- ({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)1,4-тиазапергидроин-1,1-диона;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-{5-[(4-метилпиперазинил)метил](1,3-тиазол-2-ил)}пиридазин-3 -ил)амина;
{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(5-{[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазинил]метил}(1,3тиазол-2-ил))пиридазин-3 -ил] амина;
1-ацетил-4-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)пиперазина;
1-({2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)}метил)4- (метилсульфонил)пиперазина;
[(28)-1-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)пиперазин-2 -ил] метан- 1-ола;
[(2К)-1-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)пиперазин-2 -ил] метан- 1-ола;
^(2Н-3,4,5,6-тетрагидропиран-4-ил){3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -N-(3 гидрокси-3-метилциклобутил)карбоксамида;
N-((3 8)оксолан-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] фенил}карбоксамида;
^((3К)оксолан-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] фенил}карбоксамида;
^((38,48)-4-гидрокси-1,1-диоксотиолан-3-ил){3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
N-(1,1 -диоксотиолан-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил} амино)пиридазин-3 -ил] -2 -гидроксибензамида;
3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
5- амино-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензокарбонитрила;
3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-5-(трифторметил)бензамида;
5-хлор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензамида; 3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -гидроксибензамида;
5-амино-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; {3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксифенил} -Ы-метилкарбоксамида;
3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксибензокарбонитрила;
3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-метоксибензокарбонитрила;
3- [6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксибензойной кислоты;
5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензамида;
N-(1,1-диоксотиэтан-3-ил){3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
4- фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
4-фтор-5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибенз- 29 024881 амида;
{3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ы-[(гидроксициклопропил)метил]карбоксамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -метилфенил} Ν-метилкарбоксамида;
3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -метилбензамида;
3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидрокси-5-метилбензамида;
3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидрокси-5-метилбензокарбонитрила;
5-бромо-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензокарбонитрила;
3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-метоксибензамида;
{5-бромо-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2гидроксифенил}-^метилкарбоксамида;
{3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидрокси-5 метилфенил}-^метилкарбоксамида;
метил 5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индол-2карбоксилата;
5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индол-2-карбоксамида;
5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индол-2-карбоновой кислоты;
{5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индол-2-ил}метилкарбоксамида;
[6-(6-амино(3 -пиридил))пиридазин-3 -ил] {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[6-(метиламино)(3-пиридил)]пиридазин-3ил}амина;
{6-[6-(циклопропиламино)(3 -пиридил)]пиридазин-3 -ил} {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
{6-[6-амино-5-(трифторметил)(3-пиридил)]пиридазин-3 -ил}{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил] метил } амина;
^-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)карбамоил]метилацетата;
^-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)карбамоил]метил (28)-2-амино-3-метилбутаноата;
^-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)карбамоил]метил (28)-2-аминопропаноата;
{[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} [6-(6-метокси-5 -метил(3 -пиридил))пиридазин-3 ил]амина;
[6-(6-амино-5-метил(3-пиридил))пиридазин-3-ил]{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
(28)-^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)-2-гидроксипропанамида;
(2К)-^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)-2-гидроксипропанамида;
2-[({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)амино]этан-1-ола;
^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)-2-гидрокси-^метилацетамида;
[Ν-({2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-ил}метил)карбамоил]метила (28)-2-((28)-2-аминопропаноиламино)пропаноата; и [Ν-({2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-ил}метил)карбамоил]метил (28)-2-((2§)-2-амино-3-метилбутаноиламино)-3-метилбутаноата или его фармацевтически приемлемой соли.
Некоторые примеры осуществления соединений или их фармацевтически приемлемой соли приведены в табл. 2 для сравнения и могут быть использованы для лечения.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, модулируют сокращение скелетного саркомера. В частности, эти соединения модулируют тропониновый комплекс саркомера быстрой скелетной мышцы посредством одного или более быстрого скелетного миозина, актина, тропомиозина, тропонина С, тропонина I и тропонина Т и их фрагментов и изоформ. Модулирует, как используется в
- 30 024881 этом контексте, означает или увеличение, или уменьшение возбуждения. В некоторых случаях соединения, описанные и/или раскрытые здесь, потенцируют (то есть повышают возбуждение) одного или более быстрого скелетного миозина, актина, тропомиозина, тропонина С, тропонина I и тропонина Т и их фрагментов и изоформ. В других случаях соединения, описанные и/или раскрытые здесь, ингибируют (то есть уменьшают возбуждение) одного или более быстрого скелетного миозина, актина, тропомиозина, тропонина С, тропонина I и тропонина Т и их фрагментов и изоформ.
Как в доклинических, так и в клинических ситуациях было показано, что возбудители быстрого скелетного тропонинового комплекса усиливают отклик быстрой скелетной мышцы на стимуляцию нерва, что приводит к увеличению развития мышечной силы при субмаксимальном возбуждении мышцы (см., например, Ки88с11 с1 а1., ТНс Ра5! 8кс1с1а1 Тгорошп АсЙуаЮг, СК-2017357, 1псгса5с5 8кс1с1а1 Ми8с1е Рогсе ίη νίίτο апй ίη 8Йи (Быстрый скелетный тропониновый возбудитель, СК-2017357, увеличивает силу скелетной мышцы ίη νίίτο и ίη 5ίΙιι), 2009 Е\рспшсп1а1 Вю1оду СопГсгспсс, №\у Ог1сап5, ЬЛ, Лргй 2009). Было показано, что возбудители быстрого скелетного тропонинового комплекса увеличивают чувствительность к кальцию покрытых кожей волокон скелетной мышцы, а в мышце в живом организме - к частоте стимуляции, что в каждом случае приводит к увеличению развития мышечной силы при субмаксимальном возбуждении мышцы. Такие возбудители, как также было показано, снижают мышечную усталость и/или повышают полное время до усталости в условиях нормального и низкого окисления (см., например, Ки88с11 с! а1., ТНс Ра51 8кс1с1а1 Тгорошп Ас11уаЮг, СК-2017357, 1псгса5с5 8кс1с1а1 Ми8с1с Рогсс апй Ксйисск Ми8с1с Райдис ш уйго апй ш 8Йи (Быстрый скелетный тропониновый возбудитель, СК2017357, увеличивает силу скелетной мышцы и снижает усталость мышцы ш уйго и ш 5Йи), 51Н СасЬсюа СопГсгспсс, Вагсс1опа, 8раш, ЭссстЬсг 2009; Шпксп с! а1., ТНс РаЧ 8кс1с1а1 Тгорошп АсЙуаЮг, СК2017357, Ксйиссз Ми8с1с Райдис ш ап ш 8Йи Мойс1 оГ Уа§си1аг ИъиГПаспсу (Быстрый скелетный тропониновый возбудитель, СК-2017357, снижает усталость мышцы в модели сосудистой недостаточности ш 8Йи), 8ос1с1у Гог Уа§си1аг Мсйюшс'к 2010 Аппиа1 Мссйпд: 2151 Аппиа1 Зсюпййс 8с55юп5, Осусктй, ОН, Арп1 2010). Увеличение мышечной силы в ответ на входной сигнал на нерве было также продемонстрировано на здоровых добровольцах (см., например, Напксп с! а1., СК-2017357, а Ыоус1 АсЙуаЮг оГ Ра51 8кс1с1а1 Ми5с1с, 1псгса5с5 котсйтс Рогсс Еуоксй Ьу Е1сс1пса1 8йти1айоп оГ 1Нс Атспог Т1ЫаЙ8 Ми5с1с ш НсаЙЬу Ма1с 8иЬ)сс15 (СК-2017357, новый возбудитель быстрой скелетной мышцы увеличивает изометрическую силу, вызванную электрической стимуляцией мышцы Атспог Т1ЫаЙ8 в здоровых мужских субъектах), 8оайу Гог Мсигоксюпсс 40ίΗ Аппиа1 Мссйпд: Мсигоксюпсс 2010, ЫоустЬсг 2010). Работа с дополнительными предклиническими моделями мышечной функции наводит на мысль, что возбудители быстрого скелетного тропонинового комплекса также приводят к увеличению мощности и/или выносливости мышцы. Эти фармакологические свойства приводят к выводу, что такой механизм действия мог бы иметь применение, например, в состояниях, когда ухудшена нервно-мышечная функция.
Предлагаются способы повышения эффективности быстрой скелетной мышцы пациента, который в этом нуждается, состоящие в назначении упомянутому пациенту эффективного количества соединения или композиции, описанной и/или раскрытой здесь, которое избирательно присоединяет тропониновый комплекс волокна быстрой скелетной мышцы или саркомера. В некоторых примерах осуществления соединение, раскрытое и/или описанное здесь, возбуждает волокна или саркомеры быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления назначение соединения, раскрытого и/или описанного здесь, приводит к повышению выходной мощности быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления назначение соединения, раскрытого и/или описанного здесь, приводит к повышенной чувствительности волокон или саркомеров быстрой скелетной мышцы к ионам кальция по сравнению с волокнами или саркомерами быстрой скелетной мышцы, не леченных этим соединением. В некоторых примерах осуществления назначение соединения, раскрытого и/или описанного здесь, приводит к снижению концентрации ионов кальция, приводящего к присоединению миозина быстрой скелетной мышцы к актину. В некоторых примерах осуществления назначение соединения, раскрытого и/или описанного здесь, приводит к тому, что волокно быстрой скелетной мышцы генерирует силу в более высокой степени на субмаксимальных уровнях возбуждения мышцы.
Также предлагается способ сенсибилизации волокна быстрой скелетной мышцы для продуцирования силы в ответ на снижение концентрации ионов кальция, состоящего из контактирования волокна быстрой скелетной мышцы с соединением или композицией, описанной и/или раскрытой здесь, которая селективно присоединяется к тропониновым комплексам в саркомере быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления контактирование волокна быстрой скелетной мышцы с соединением приводит к возбуждению волокна быстрой скелетной мышцы при более низкой концентрации ионов кальция, чем в не леченном волокне быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления контактирование волокна быстрой скелетной мышцы с соединением приводит к продуцированию повышенной силы при более низкой концентрации ионов кальция по сравнению с не леченным волокном быстрой скелетной мышцы.
Также предлагается способ увеличения времени до усталости быстрой скелетной мышцы у пациента, который в этом нуждается, состоящий в контактировании волокон быстрой скелетной мышцы с соединением или композицией, описанной или раскрытой здесь, которая селективно присоединяется к тро- 31 024881 пониновым комплексам волокон быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления соединение присоединяется для образования ионных комплексов лиганд-тропонин-кальций, которые возбуждают волокна быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления образование комплексов и/или возбуждение волокон быстрой скелетной мышцы приводит к увеличенной силе и/или повышенному времени до усталости по сравнению с не лечеными волокнами быстрой скелетной мышцы, контактирующими с аналогичной концентрацией ионов кальция.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные и/или раскрытые здесь, обладают способностью модуляции сокращения быстрого скелетного саркомера ίη νίνο, и могут иметь применение при заболеваниях как человека, так и животного. Модуляция была бы желательна в ряде состояний или заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, 1) нервно-мышечные расстройства, такие как латеральный амиотрофический склероз (ЛАС), спинальная мышечная атрофия (СМА), периферические невропатии и миастения гравис; 2) расстройства произвольно сокращающейся мышцы, включая мышечные дистрофии, миопатии и состояния истощения мышцы, такие как саркопения и синдромы кахексии (например, синдромы кахексии, вызванные такими заболеваниями, как рак, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и хроническое почечное заболевание/диализ), и дефициты, относящиеся к реабилитации, такие как дефициты, связанные с восстановлением после хирургической операции (например, постхирургическая мышечная слабость), длительным постельным режимом или реабилитацией после инсульта; 3) расстройства центральной нервной систмы (ЦНС), в которых отчетливыми симптомами являются слабость, атрофия и усталость мышцы, такие как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт и поражение спинного мозга; и 4) мышечные симптомы, происходящие из систематических расстройств, включая заболевание периферической сосудистой системы (ЗПСС) или заболевание периферических артерий (ЗПА) (например, перемежающаяся хромота), метаболический синдром, синдром хронической усталости, ожирение и слабость вследствие престарелого возраста.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения нервно-мышечных заболеваний, то есть заболеваний, которые действуют на любую часть единицы нерв-мышца. Нервно-мышечные заболевания включают, например, 1) заболевания двигательной единицы, включая, но не ограничиваясь этим, латеральный амиотрофический склероз (ЛАС), включающий варианты бульбарного и первичного латерального склероза (ПЛС); типы 1-4 спинальной мышечной атрофии; синдром Кеннеди; постполиомиелитный синдром; двигательные невропатии, включая, например, полиневропатию критических состояний; многоочаговую двигательную невропатию с проводниковой анестезией; болезнь Шарко-Мари-Тута и другие наследственные двигательные и сенсорные невропатии; и болезнь Гийена-Барре, 2) расстройства нервно-мышечного соединения, включая миастению гравис, миастенический синдром Ламберта-Итона, и пролонгированную нервно-мышечную блокаду, обусловленную лекарствами или токсинами; и 3) периферические невропатии, такие как острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, диабетическая невропатия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, травматические поражения периферического нерва, невропатия лепры, васкулитическая невропатия, дерматомиозит/полимиозит и невропатия наследственной атаксии Фридрейха.
Соединения и композииции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения расстройств произвольно сокращающейся мышцы. Расстройства произвольно сокращающейся мышцы включают 1) мышечные дистрофии (включая, например, дистрофии Дюшена, Беккера, конечнопоясную мышечную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую миопатию, дистрофию тазового пояса, дистрофию Эмери-Дрейфуса, офтальфарингеальную и врожденную мышечную дистрофию); и 2) миопатии, такие как немалиновая миопатия, миопатия с поражением сердцевины мышечных волокон, врожденные миопатии, митохондриальные миопатии, острая миопатия; воспалительные миопатии (такая как дерматомиозит/полимиозит и миозит клеточных включений), эндокринные миопатии (такая как миопатия, связанная с гипер-или гипотиреозом), синдром или болезнь Кушинга или Аддисона и расстройства гипофиза, метаболические миопатии (такие как гликогеновые болезни, например, гликогеноз V типа, болезнь Помпе и т.д.), миопатия, обусловленная лекарственными средствами (статины, антаретровирусные лекарства, стероидная миопатия), рестриктивная болезнь легких, саркоидоз, синдром Шварц-Джампела, фокальные мышечные атрофии и периферические миопатии.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения латерального амиотрофического склероза (ЛАС). ЛАС является заболеванием, которое обычно возникает на поздней стадии жизни (возраст 50+) и имеет быстрое развитие от начальной слабости конечностей до паралича и смерти.
Обычная ожидаемая продолжительность жизни после диагноза составляет 3-5 лет. Причина заболевания большинства пациентов с ЛАС неизвестна (именуется как спонтанная форма), хотя небольшая доля пациентов имеет наследственную (семейную) форму заболевания. Это состояние приводит к прогрессивной смерти двигательных нейронов из-за причин, которые не ясны. Выживающие двигательные единицы пытаются компенсировать умирающие единицы иннервацией большего числа волокон (называемой прорастание), но это может только частично скорректировать мышечную функцию, поскольку мышцы впоследствии более подвержены проблемам координации и усталости. В конечном счете, вы- 32 024881 жившие двигательные нейроны умирают, что приводит к полному параличу пораженной мышцы. Это заболевание обычно фатально из-за конечной потери иннервации с диафрагмой, приводящей к дыхательной недостаточности. Современные возможные варианты лечения ЛАС являются ограниченными.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). СМА является генетическим расстройством, которое возникает из-за мутации белка, 8ΜΝ1, который, как доказано, требуется для выживания и жизнеспособности двигательных нейронов. Это заболевание обычно более всего проявляется у детей, где большинство пациентов обычно доживает только до возраста 11-12 лет. В настоящее время не существует общедоступного лечения СМА.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения миастении гравис. Миастения гравис является хроническим аутоиммунным нервно-мышечным заболеванием, когда организм продуцирует антитела, которые блокируют, изменяют или уничтожают белки, участвующие в передаче сигналов на нервно-мышечное соединение, предотвращая тем самым возникновение сокращения мышцы. Эти белки содержат никотиновый ацетилхолиновый рецептор (АХР) или, что менее часто, мышечно-специфичную тирозин киназу, (Ми8К), участвующую в кластеризации АХР (см., например, ИгасЬтаи Ν. Епд. 1. оГ Мей., 330:1797-1810, 1994). Это заболевание характеризуется вариацией степеней слабости скелетных (произвольно сокращающихся) мышц тела. Признаком миастении гравис является мышечная слабость, которая возрастает в течение периодов деятельности и уменьшается после периодов отдыха. Хотя миастения гравис может оказывать действие на любую произвольно сокращающуюся мышцу, определенные мышцы, такие как мышцы, которые управляют движением глаз и век, выражением лица, жеванием, разговором и глотанием, часто, но не всегда поражаются этим заболеванием. Также могут быть поражены мышцы, которые управляют дыханием и движениями шеи и конечностей. В большинстве случаев первым заметным симптомом является слабость мышц глаз. В других случаях первым признаком может быть трудность в глотании и смазанная речь. Степень мышечной слабости, являющейся следствием миастении гравис, значительно разнится для различных пациентов, находясь в диапазоне от локализованной формы, ограниченной мышцами глаз (глазная миастения), до тяжелой, или общей формы, в которой поражены многие мышцы, иногда включая и те мышцы, которые управляют дыханием. Симптомы, которые изменяются по типу и тяжести, могут содержать опущение одного или обоих век (птоз), размытое или двойное изображение (диплопия) из-за слабости мышц, которые управляют движениями глаз, неустойчивая или ватная походка, слабость в плечах, руках, пальцах, ногах и шее, изменение выражения лица, трудность в глотании и в сокращении грудной клетки и нарушенная речь (дизартрия). Общая слабость развивается приблизительно у 85% пациентов.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения саркопении, например саркопении, связанной со старением или заболеванием (например, инфицирование ВИЧ). Саркопения характеризуется потерей массы, качества и силы скелетных мышц. Клинически уменьшение массы ткани скелетных мышц (мышечная атрофия) вносит свой вклад в слабость престарелых индивидов. У лиц мужского пола мышечная масса уменьшается на одну треть между возрастом от 50 до 80 лет. У престарелых людей длительная госпитализация может вызывать дальнейшую недогрузочную атрофию, приводящую к потенциальной потере способности независимого проживания и к каскаду физического ухудшения здоровья. Более того, процесс физического старения значительно влияет на сложение тела, включая существенные снижения массы худого тела и увеличения срединного ожирения. Изменения во всеобщем ожирении и распределении жира представляются важными факторами во многих обычных обусловленных возрастом заболеваниях, таких как гипертензия, глюкозная непереносимость и диабет, дислипидемия и атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Кроме того, возможно, что снижение мышечной массы, связанное с возрастом, и соответственно силы и выносливости, может быть критическим детерминантом функциональной потери, зависимости и нетрудоспособности. Мышечная слабость является также основным фактором предпосылки престарелых лиц к падению и в результате этого - заболеваемости и смертности.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения кахексии. Кахексия является состоянием, часто связанным с раком или другими серьезными заболеваниями или состояниями (например, хроническая обструкционная болезнь легких, сердечная недостаточность, хроническое заболевание почек, почечный диализ), которые характеризуются прогрессивной потерей веса, атрофией и усталостью мышц вследствие делеции жировой ткани и скелетных мышц.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения мышечных дистрофий. Мышечная дистрофия может быть охарактеризована прогрессивной мышечной слабостью, деструкцией и перерождением мышечных волокон и в конечном итоге - замещением мышечных волокон фиброзной и жировой соединительной тканью.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения постхиругической мышечной слабости, которая представляет собой редукцию силы одной или более мышц, следующую за хиругической процедурой. Слабость может быть общей (то есть, слабостью всего тела) или локализованной в определенной области, стороне тела, конечности или мышце.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лече- 33 024881 ния посттравматической мышечной слабости, которая представляет собой редукцию силы одной или более мышц, следующую за травматическим эпизодом (например, телесное повреждение). Слабость может быть общей (то есть, слабостью всего тела) или локализованной в определенной области, стороне тела, конечности или мышце.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения слабости и усталости мышцы, создаваемых заболеванием периферической сосудистой системы (ЗПСС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА). Заболевание периферической сосудистой системы является заболеванием или расстройством системы кровообращения вне мозга или сердца. Заболевание периферических артерий (ЗПА), известное также как обтурирующее заболевание периферических артерий (ОЗПА), является формой ЗПА, в которой существует частичная или полная блокада артерии, обычно артерии, ведущей к ноге или руке. ЗПА и/или ЗПСС может возникать, например, в результате атеросклероза, воспалительных процессов, приводящих к стенозу, образования эмбол/тромов или повреждения кровеносных сосудов в результате заболевания (например, диабета), инфекции или травмы. ЗПСС и/или ЗПА может вызывать острую или хроническую ишемию, обычно нижних конечностей. Симптомы ЗПСС и/или ЗПА включают боль, слабость, онемение или спазмы в мышцах из-за уменьшенного кровяного потока (синдром Шарко), мышечную боль, тупую боль, судорги, онемение или усталость, которые возникают во время физической нагрузки и устраняются коротким периодом отдыха (перемежающаяся хромота), боль при отдыхе (боль в покое) и потеря биологической ткани (гангрена). Симптомы ЗПСС и/или ЗПА часто возникают в икроножных мышцах, однако симптомы могут также наблюдаться и в других мышцах, таких как бедро или задняя поверхность бедра. Факторами риска ЗПСС и/или ЗПА являются возраст, ожирение, сидячий образ жизни, курение, диабет, высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина (например, высокий уровень ЛННП и/или высокий уровень триглицеридов и/или низкий уровень ЛПВП). Люди, которые имеют коронарное заболевание сердца или в истории болезни имеют сердечный приступ или приступ стенокардии, обычно также имеют повышенную частоту получения ЗПСС и/или ЗПА. Как было показано, возбудители быстрого скелетного тропонинового комплекса снижают мышечную усталость и/или увеличивают полное время до усталости в моделях сосудистой недостаточности ίη νίΐτο и ш кби (см., например, Кикке11 с1 а1., ТЬе Рак! 8кс1с1а1 Ττοροηίη АеОуаЮг. СК-2017357, йюгеакек 8ке1е1а1 Микс1е Рогсе апб Кебисек Микс1е Райдие ш νίΐτο апб ίη кби (Возбудитель быстрого скелетного тропонина, СК-2017357, увеличивает силу скелетной мышцы и снижает усталость мышцы ш νίΐτο и ш κίΐυ), 5ΐ1ι СасЬех1а ί.’οηΙοϊΌΐ^, Вагсект, 8раш, ОесетЬег 2009; Нткем е1 а1., ТЬе Рак! 8ке1е1а1 Ττοροηίη Ас11уаЮг, СК-2017357, Кебисек Микс1е РаЬдие ίη аη ш кИи Мοбе1 οί Уакси1аг 1пки£йщспсу (Быстрый возбудитель скелетного тропонина, СК-2017357, снижает усталость мышцы в модели сосудистой недостаточности ш νίΐτο и ш кйи), 8ο^Κ ίοτ Уакси1аг Мебюше'к 2010 Αηηικ·ι1 Мее1шд: 21к1 Аηηиа1 8с1СпЬПс 8сккюпк, С^е1аМ, ОН, Арп1 2010).
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения симптомов физической слабости, например слабости, связанной со старением. Физическая слабость характеризуется одним или более симптомов непреднамеренной потери веса, мышечной слабости, медленной скорости ходьбы, утомления и низкой физической активности.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения мышечной слабости и/или усталости вследствие синдрома истощения, который является состоянием, характеризуемым непреднамеренной потерей веса, связанной с хроническим лихорадочным состоянием и диареей. В некоторых случаях пациенты с синдромом истощения теряют в течение одного месяца 10% исходного веса тела.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения мышечных заболеваний и состояний, обусловленных структурными и/или функциональными аномалиями скелетной мышечной ткани, включая мышечные дистрофии, врожденные мышечные дистрофии, врожденные миопатии, дистальные миопатии, другие миопатии (например, миофибриллярные, вирусные включения), миотонические синдромы, заболевания мышечных ионных каналов,злокачественные гипертермии, метаболические миопатии, врожденные миастенические синдромы, саркопению, мышечную атрофию и кахексию.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут также быть использованы для лечения заболеваний и состояний, обусловленных мышечной дисфункцией, возникающей из нейронной дисфункции или передачи, включая латеральный амиотрофический склероз, спинальные мышечные атрофии, наследственные атаксии, наследственные двигательные и сенсорные невропатии, наследственную параплегию, паралич, рассеянный склероз, травмы мозга с двигательными недостаточностями, травмы спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона с двигательными недостаточностями, миастению гравис и синдром Ламберта-Итона.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут также быть использованы для лечения заболеваний и состояний, обусловленных дисфункцией ЦНС, спинного мозга или мышцы, возникающей из-за эндокринной и/или метаболической дисрегуляции, включая синдром Шарко, вторичный к заболеванию периферических артерий, из-за гипотиреоза, гипер- и гипопаратиреоза, диабета, дисфункции надпочечной железы, дисфункции гипофиза и кислотно/основных разбалансов.
- 34 024881
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть назначены по отдельности или в комбинации с другими терапиями и/или терапевтическими веществами, полезными в лечении упомянутых выше расстройств.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть скомплексированы с одной или несколькими другими терапиями для лечения ЛАС. Примеры подходящих терапий средств включают рилузол, баклофен, диазепам, тригексифенидил и амитриптилин. В некоторых примерах осуществления соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, комплексируются с рилузолом для лечения пациентов, страдающих от ЛАС.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть скомплексированы с одной или несколькими другими терапиями для лечения миастении гравис. Примеры подходящих терапий включают назначение препаратов антихолинэстеразы (например, неостигмин, пиридостигмин), которые помогают улучшить нервно-мышечную передачу и повысить мышечную силу; назначение иммуносуппрессивных лекарственных средств (например, преднизон, циклоспорин, азатиоприн, микофенолата мофетил), которые улучшают мышечную силу подавлением продуцирования паталогических антител; тимэктомию (то есть хирургическое удаление тимуса, который часто является анормальным у пациентов с миастенией); плазмофорез и внутривенный иммунный глобулин.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть скомбинированы с одной или более терапий для лечения ЗПСС или ЗПА (например, синдрома Шарко). Лечение ЗПСС и ЗПА в общем случае направлено на увеличение потока артериальной крови таким способом, как прекращение курения, управление давлением крови, управление сахарным диабетом и физическими упражнениями. Лечение может включать также назначение лекарственных средств, таких как лекарственные средства, помогающие увеличить проходимое пешком расстояние (например, цилостазол, пентоксифиллин), антитромобоцитных препаратов (например, аспирин, тиклопидин, клопидогрел), антикоагулянтов (например, гепарин, гепарин с низким молекулярным весом, варфарин, эноксапарин), тромболитиков, гипотензивных препаратов (например, мочегонные средства, Апф-ингибиторы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, антагонисты рецептора ангиотензина II и препаратов, снижающих уровень холестерина (например, статины). Для некоторых пациентов может быть необходима ангиопластика, стентирование или хирургическая операция (например, шунтирование или операция по удалению атеросклеротических бляшек).
Подходящие терапевтические средства включают, например, средства от ожирения, средства от саркопении, средства от синдрома истощения, средства от слабости, средства от кахексии, средства от мышечных спазмов, средства от постхиругической и посттравматической мышечной слабости и средства от нервно-мышечных заболеваний.
Подходящие дополнительные терапевтические средства включают, например, орлистат, сибрамин, диэтилпропион, фентермин, бензафентамин, фендиметразин, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, норэтиндрона ацетат, эстрадиола валерат, этинила эстрадиол, норгестимат, сопряженные эстрогены, этерифицированные эстрогены, медроксипрогестерона ацетат, тестостерон, инсулин-производный фактор роста, гормон роста человека, рилузол, каннабидиол, преднизон, альбутерол, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и ботулотоксин.
Другие подходящие терапевтические средства включают ТРГ, диэтилстибестерол, теофиллин, энкефалины, простагландины серий Е, соединения, раскрытые в патенте США № 3239345 (например, зеранол), соединения, раскрытые в патенте США № 4036979 (например, салбенокс), пептиды, раскрытые в патенте США № 4411890, стимуляторы гормона роста, такие как ОНРР-6, ОНКР-1 (раскрытые в патенте США № 4411890 и публикациях АО 89/07110 и АО 89/07111), ОНКР-2 (раскрытый в АО 93/04081), ΝΝ703 (№уо №гй15к), ЬУ444711 (Ы11у), МК-677 (Мегск), СР424391 (РП/ег) и В-НТ920, рилизингфактор гормона роста и его аналоги, гормон роста и его аналоги и соматомедины, включая ЮР-1 и ЮР2, агонисты альфа-адренергетика, такие как агонисты клонидина или серотонина 5-ΗΤΌ, такие как суматриптан, средства, которые ингибируют соматостатин или его высвобождение, такие как физостигмин, пиридостигмин, гормон околощитовидной железы, РТН(1-34), и бисфосфонаты, такие как МК-217 (алендронат).
Еще другие подходящие терапевтические средства включают эстроген, тестостерон, селективные модуляторы эстрогенного рецептора, такие как тамоксифен или ралоксифен, другие модуляторы андрогенного рецептора, такие как раскрытые в Ей^агйк I. Р. ек а1., Вю. Мей. СЬет. Ье1. 9, 1003-1008 (1999) и Натапп Ь.О. ек а1., I. Мей. СЬет., 42, 210-212 (1999), и агонисты рецептора прогестерона (АРП), такие как левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат (МПА).
Другие подходящие терапевтические средства включают анаболические средства, такие как селективные модуляторы андрогенных рецепторов (СМАР); антагонисты пути метаболизма активиновых рецепторов, такие как антитела антимиостатина или растворимые активиновые рецепторы-приманки, включая АСЕ-031 (Ассе1егоп РЬагтасеийсак, антагонист растворимых активиновых рецепторов типа ПВ), МУО-027/РРЕ-3446879 (Ауе1Ь/РП/ег, миостатиновый ингибитор антител), АМО-745 (Атдеп, миостатиновый ингибитор пептидного тела), и рецептор-приманка АскКПВ (см. 2Ьои е1 а1., Се11, 142, 531543, Аидик! 20, 2010); и анаболические стероиды.
- 35 024881
Еще другие подходящие терапевтические средства включают ингибиторы аР2, такие как те, которые раскрыты в патенте США № 6548529, гамма антагонисты РРАК, дельта агонисты РРАК, адренергические агонисты бета 3, такие как А19677 (Таке4а/Оа1шрроп), Ь750355 (Мегск) или СР331648 (РП/ег), другие агонисты бета 3, как раскрыто в патентах США №№ 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, ингибитор липазы, такой как орлистат или АТЬ-962 (Ализим), ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), такой как сибутрамин, топирамат ЦоЬпзоп & 1оЬп8оп) или аксокин (Кедепегоп), препараты тиреоидных рецепторов типа бета, такой как лиганд тиреоидного рецептора, как раскрыто в \УО 97/21993, \УО 99/00353 и ОВ98/284425, и аноректические средства, такие как дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Еще другие подходящие терапевтические средства включают терапии ВИЧ и СПИДа, такие как индинавира сульфат, саквинавир, саквинавира мезилат, ритонавир, ламивудин, зидовудин, комбинации ламивудин/зидовудлин, залцитабин, диданозин, ставудин и мегестрола ацетат.
Еще другие подходящие терапевтические средства включают антирезорбтивные средства, заместительные гормональные терапии, аналоги витамина Ό, атомарный кальций и кальциевые добавки, ингибиторы катепсина К, ингибиторы ММП (матриксные металлопротеиназы), антагонисты рецептора витронектина, антагонисты 8гс 8Н.8иЬ.2, ингибиторы вакуолярной Н'-АТФ-азы, иприфлавон, фторид, тиболон, простаноиды, ингибиторы 17-бета гидроксистероида дегидрогиназы и ингибиторы киназы 8гс.
Упомянутые выше терапевтические средства при использовании в комбинации с соединениями и композициями, раскрытыми и/или описанными здесь, могут быть использованы, например, в количествах, указанных в настольном справочнике врача (НСВ), или иным способом, определенным одним из средних специалистов в этой области.
Соединения и композиции, раскрытые и/или описанные здесь, назначаются в терапевтически эффективной дозировке, например в дозировке, которая достаточна для обеспечения лечения при этом состоянии заболевания. Хотя для химических веществ, описанных здесь, уровни дозировки для человека еще не оптимизированы, в общем случае ежедневная доза находится в диапазоне приблизительно от 0.05 до 100 мг/кг веса тела; в некоторых примерах осуществления - от приблизительно 0.10 до 10.0 мг/кг веса тела, а в некоторых примерах осуществления - от приблизительно 0.15 до 1.0 мг/кг веса тела. Таким образом, для назначения человеку весом 70 кг в некоторых примерах осуществления дозировка была бы в диапазоне приблизительно от 3.5 до 7000 мг в день; в некоторых примерах осуществления - приблизительно от 7.0 до 700.0 мг в день, а в некоторых примерах осуществления - приблизительно от 10.0 до 100.0 мг в день. Количество назначаемого химического вещества будет зависеть, например, от субъекта и состояния излечиваемого заболевания, тяжести протекания болезни, способа и расписания применения и мнения врача, назначившего лекарство. Например, диапазон типичной дозировки для орального применения составляет от приблизительно 70 до приблизительно 700 мг в день, а типичная дозировка при внутривенном введении составляет от приблизительно 70 до приблизительно 700 мг в день, причем каждая зависит от фармакокинетики соединения.
Назначение соединений и композиций, раскрытых и/или описанных здесь, может проводиться в любой приемлемой форме назначения терапевтических препаратов, включая, но не ограничиваясь этим, назначение оральное, сублингвальное, подкожное, парентеральное, внутривеннное, интраназальное, топическое, трансдермальное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное или внутриглазное. В некоторых примерах осуществления соединение или композиция назначается орально или внутривенно. В некоторых примерах осуществления соединение или композиция, раскрытая и/или описанная здесь, назначается орально.
Фармацевтически приемлемые композиции включают твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные лекарственные формы, такие как таблетка, капсула, порошок, жидкость, суспензия, свеча и аэрозоль. Соединения, раскрытые и/или описанные здесь, могут также быть назначены в лекарственных формах с пролонгированным действием или контролируемым выходом (например, таблетка с пролонгируемым/контролируемым действием, инъекция веществ замедленного всасывания, в формах осмотического насоса или трансдермальных участков (включая электроперенос)) для пролонгированного по времени и/или импульсного назначения с заранее заданной частотой. В некоторых примерах осуществления композиции предоставляются в единичных лекарственных формах, пригодных для однократного назначения точной дозы.
Соединения, раскрытые и/или описанные здесь, могут быть назначены или по отдельности, или в комбинации с одним или более традиционными фармацевтическими носителями или наполнителями (например, маннитол, лактоза, крахмал, магния стеарат, натрия сахарат, тальк, целлюлоза, натрия кросскармелоза, глюкоза, желатин, сахароза, магния карбонат). При желании фармацевтическая композиция может также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных субстанций, таких как увлажняющие вещества, эмульгирующие вещества, растворители, буферные средства рН и прочее (например, натрия ацетат, натрия цитрат, производные циклодекстрина, сорбитанмонолаурат, триэтаноламина ацетат, триэтаноламина олеат). В общем случае, в зависимости от предписанного режима применения, фармацевтическая композиция будет содержать приблизительно от 0.005 до 95 вес.% или приблизительно от 0.5 до 50 вес.% соединения, раскрытого и/или описанного здесь. Реальные способы изготовле- 36 024881 ния таких дозированных лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в этой области; например, см. РеттдЮп'з РЬагтаееийеа1 Заепсез, Маек РиЬНзЫпд Сотрапу, ЕазЮп, Реппзуката.
В некоторых примерах осуществления композиции будут принимать форму пилюль или таблеток и тем самым композиция может содержать наряду с соединениями, раскрытыми и/или описанными здесь, один или более разбавителей (например, лактоза, сахароза, дикальций фосфат), смазывающих веществ (например, магния стеарат) и/или связующих веществ (например, крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы). Другие твердые дозированные лекарственные формы включают порошок, микронизированный порошок, раствор или суспензию (например, в пропиленкарбонате, растительном масле или триглицеридах), включенные в желатиновую капсулу.
Фармацевтически назначаемые жидкие композиции могут, например, быть приготовлены растворением, диспергированием или суспендированием и пр. соединения, раскрытого и/или описанного здесь, и необязательных фармацевтических добавок в носителе (например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол или подобное) для образования раствора или суспензии. Инъецируемые средства могут быть приготовлены в традиционных формах, как жидкие растворы или суспензии, как эмульсии, или в твердых формах, пригодных для растворения или суспензирования в жидкости перед инъекцией. Процентное количество соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, зависит, например, от физической природы соединения, активности соединения и потребностей субъекта. Однако, применимы процентные содержания активного ингридиента в растворе от 0.01% до 10%, и они могут быть выше, если композиция является твердым веществом, которое может быть затем разбавлено до другой концентрации. В некоторых примерах осуществления композиция будет содержать в растворе от приблизительно 0.2 до 2% соединения, раскрытого и/или описанного здесь.
Фармацевтические композиции соединений, раскрытых и/или описанных здесь, могут также быть назначены для дыхательного пути в виде аэрозоли или раствора для распылителя или в виде мелкозернистого порошка для инсуффляции его одного или в комбинации с интертным носителем, таким как лактоза. В таком случае частицы фармацевтической композиции могут иметь в диаметре менее 50 мкм или в некоторых примерах осуществления - менее 10 мкм.
Кроме того, фармацевтические композиции могут включать соединение, раскрытое и/или описанное здесь, и одно или более дополнительных медицинских препаратов, фармацевтических средств, адъювантов и пр. Подходящие медицинские и фармацевтические препараты включают те, что описаны здесь.
Следующие примеры предназначены для более полного описания изобретения, представленного здесь. Следует понимать, что эти примеры никоим образом не служат для ограничения истинного диапазона этого изобретения, а представлены скорее для иллюстративных целей.
Пример 1. Изготовление М-(5-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1Ниндазол-3 -ил)ацетамида
6-Хлор-М-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин-3-амин.
Раствор (2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амина (27 г, 160 ммоль, 1.6 экв.), 3,6-дихлорпиридазина (15 г, 100 ммоль, 1.0 экв.) и К2СО3 (42 г, 302 ммоль, 3.0 экв.) в изопропаноле (15 мл) был перемешан при 100°С в течение 36 ч. Охлажденная смесь была разделена между водой и этилацетатом, а органическая фракция была осушена над №2ЗО4 и пропарена ш уасио. Частичная очистка над силикагелем с использованием 30-75%-ного градиента этилацетат/гексан дала желаемый продукт (29.6 г, 103%), который использовался без дополнительной очистки.
2-Фтор-5-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)бензонитрил.
К раствору 6-хлор-М-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин-3-амина (5.0 г, 23 ммоль, 1.0 экв.) и К2СО3 (9.4 г, 68 ммоль, 3.0 экв.) в диоксане (35 мл) были прибавлены Рб(брр£)С12 (1.7 г, 2.3 ммоль, 0.1 экв.) и 3-циано-4-фторфенилборная кислота (5.0 г, 30 ммоль, 1.3 экв.). Смесь была перемешана при 80°С в течение 3 ч, после чего она была оставлена охлаждаться до комнатной температуры и пропарена ш уасио. Остаток был разбавлен этилацетатом, промыт насыщенным №-1НС.’О3, осушен над №2ЗО4 и пропарен до осушения. Остаток был очищен обращенно-фазовой НРЬС, используя градиент СН3СМвода, что дало желаемый продукт (5.3 г, 63%).
5-(6-(2-(4-Фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1Н-индазол-3-амин.
- 37 024881
К раствору 2-фтор-5-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)бензонитрила (0.53 г, 1.5 ммоль, 1.0 экв.) в η-бутаноле (10 мл) был прибавлен гидразина моногидрат (1.0 мл, 32 ммоль, 20 экв.). Смесь была перемешана при 110°С в течение 2 ч, после чего растворители были испарены ίη νасиο. Очистка на препараторной пластине ТЬС с использованием 5%-ного МеОН/ΌΜΡ в качестве элюента дала желаемый продукт (195 мг, 36%), т//=377.1 [М+Н].
^(5-(6-(2-(4-Фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)ацетамид.
К раствору 5-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1Н-индазол-3-амина (50 мг, 133 мкмоль) в пиридине (1 мл) был прибавлен ацетилхлорид (9.5 мкл, 133 мкмоль). Смесь была перемешана в течение 15 мин, пропарена, очищена обращенно-фазовой хроматографией, используя градиент СН3,С.%/вода. для получения 25 мг белого твердого вещества, т//=419.9 [М+Н].
Пример 2. Изготовление ^(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридазин-3амина
Этап 1.
К раствору пиразола (3.69 г, 25 ммоль, 1.0 экв.) в ΝΜΡ (25 мл) был прибавлен натрия гидрид (60% дисперсия в минеральном масле, 1.5 г, 38 ммоль, 1.5 экв.). Смесь была перемешана в течение 15 мин, после чего был прибавлен 3,6-дихлорпиридазин (3.02 г, 25 ммоль, 1.0 экв.). Реакционная смесь была перемешана в течение 1.5 ч, а затем разбавлена водой (50 мл) и этиловым эфиром уксусной кислоты (100 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя, а затем промыт соляным раствором (3x50 мл). Затем органический слой был осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало 3.89 г 3-хлор-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридазина в виде неочищенного желтовато-коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовалось на следующем этапе.
Этап 2.
В микроволновую ампулу на 5 мл были прибавлены 3-хлор-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридазин (320 мг, 1.8 ммоль, 1.0 экв.), 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амин (386 мг, 2.3 ммоль, 1.3 экв.), диизопропилэтиламин (620 мкл, 3.6 ммоль, 2.0 экв.) и ΝΜΡ (4 мл). Реакция была нагрета в микроволновом реакторе до 250°С и перемешана в течение 15 мин. Часть (приблизительно треть) реакции была очищена обращеннофазовой хроматографией, а затем силикагелевой хроматографией (10% МеОН/ОСН), что дало 61 мг Ν(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридазин-3-амина, т//=312.1 [М+Н].
Пример 3. Изготовление 5-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2(3Н)-она
Метил 6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-карбоксилат.
В круглодонную колбу на 25 мл были прибавлены метила 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (0.50 г, 2.90 ммоль, 1.0 экв.), 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амин (0.60 г, 3.6 ммоль, 1.2 экв.), калия карбонат (300 мг, 2.2 ммоль, 0.75 экв.) и изопропанол (3 мл). Реакционная смесь была перемешана и нагрета при 120°С в течение 12 ч. Затем реакция была профильтрована через целит, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (0-40% этилацетат/гексан) для получения 360 мг (43%) метила 6-(2-(4фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-карбоксилата в виде желтоватой пены.
5-(6-(2-(4-Фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
В круглодонную колбу на 25 мл были прибавлены метил 6-(2-(4-фторфенил)-2метилпропиламино)пиридазин-3-карбоксилат (100 мг, 0.3 ммоль, 1.0 экв.), гидразингидрат (1 мл) и этанол (5 мл). Реакция была нагрета с обратным холодильником в течение 2 ч. и пропарена. Затем к неочищенному продукту были прибавлены Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (100 мг, 0.6 ммоль, 2.0 экв.) и ΌΜΡ (1 мл), и реакция была нагрета до 90°С в течение 1.5 ч. Реакционная смесь была непосредственно очищена
- 38 024881 обращенно-фазовой колоночной хроматографией для получения 72 мг (67%) 5-(6-(2-(4-фторфенил)-2метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде белого твердого вещества, т/х 330.0 [М+Н].
Пример 4. Изготовление 6-(2-амино-1Н-имидазол-4-ил)-\-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин-3 -амина
2-Бром-1-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)этанон.
В микроволновую ампулу были прибавлены 6-хлор-\-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин3-амин (300 мг, 1.1 ммоль, 1.0 экв.) и диоксан (5 мл), и была проведена дезинтеграция ультразвуком до получения гомогенной смеси. Затем были прибавлены трибутил(1-этоксивинил)станнан (475 мкл, 1.4 ммоль, 1.3 экв.) и транс-дихлоробис(трифенилфосфин)палладий (30 мг, 0.04 ммоль, 0.03 экв.), и реакция была нагрета в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Реакция была пропарена, растворена в этилацетате (25 мл) и смешана с 2М калия фторидом (5 мл). Смесь была профильтрована через целит, а затем промыта водой, осушена над \а23О4, профильтрована и пропарена. Неочищенное твердое вещество было повторно растворено в 50% ТНР/вода (4 мл), после чего был прибавлен ΝΒ3 (300 мг, 1.7 ммоль, 1.5 экв.). Реакционная смесь была перемешана в течение 1 ч, а затем разбавлена соляным раствором (20 мл) и этилацетатом (20 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя. Затем органический слой был осушен над \а23О4, профильтрован и пропарен, что дало коричневое масло, которое было очищено силикагелевой хроматографией (0100% этилацетат/гексан) для получения 270 мг 2-бром-1-(6-(2-(4-фторфенил)-2метилпропиламино)пиридазин-3-ил)этанона в виде оранжевого масла.
\-(4-(6-(2-(4-Фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)ацетамид.
В микроволновую реакционную ампулу на 3 мл были прибавлены 2-бром-1-(6-(2-(4-фторфенил)-2метилпропиламино)пиридазин-3-ил)этанон (125 мг, 0.3 ммоль, 1.0 экв.), ацетилгуанидин (90 мг, 0.6 ммоль, 2.0 экв.) и ацетонитрил (2 мл). Реакция была нагрета в микроволновом реакторе при 100°С в течение 13 мин. Реакция была профильтрована и непосредственно очищена обращенно-фазовой колоночной хроматографией для получения \-(4-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1Нимидазол-2-ил)ацетамида (70 мг) в виде белого твердого вещества, т//=369.2 [М+Н]+.
6-(2-Амино-1Н-имидазол-4-ил)-\-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин-3-амин.
В круглодонную колбу на 10 мл были прибавлены \-(4-(6-(2-(4-фторфенил)-2метилпропиламино)пиридазин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)ацетамид (22 мг, 59 мкмоль), концентрированный НС1 (100 мкл) и метанол (1 мл). Реакция была нагрета с обратным холодильником в течение 12 ч, а затем пропарена, повторно растворена в этилацетате (10 мл), промыта насыщенным натрия карбонатом (2x10 мл) и соляным раствором (1x10 мл), осушена (\а23О4) и пропарена для получения 8 мг (42%) 6-(2амино-1Н-индазол-4-ил)-\-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин-3-амина в виде бледно-желтого твердого вещества, т//=327.2 [М+Н].
Пример 5. Изготовление 6-(5-амино-1Н-пиразол-3-ил)-\-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин-3 -амина
В ампулу на 20 драхм были прибавлены 2-бром-1-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)этанон (13 мг, 35 мкмоль, 1.0 экв.), натрия цианид (25 мг, 500 мкмоль, 15.0 экв.) и этанол (1 мл). Реакционная смесь была нагрета до 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакция была профильтрована. Затем был добавлен гидразингидрат (250 мкл), и реакционная смесь была нагрета до 100°С в течение 2 ч. Реакция была профильтрована и непосредственно очищена обращенно-фазовой колоночной хроматографией для получения 6-(5-амино-1Н-пиразол-3-ил)\-(2-(4-фторфенил)-2метилпропил)пиридазин-3-амина (2 мг) в виде белого твердого вещества, т//=327.2
- 39 024881 [М+Н].
Пример 6. Изготовление 6-этил-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин-3-амина
Этап 1.
В микроволновую реакционную ампулу на 5 мл были прибавлены 6-хлор-Ы-(2-(4-фторфенил)-2метилпропил)пиридазин-3-амин (123 мг, 441 мкмоль, 1.0 экв.), 2,4,6-тривинил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинан (159 мг, 661 мкмоль, 1.5 экв.), Ο2Ρύ(ύρρΓ) (54 мг, 66 мкмоль, 0.15 экв.), калия карбонат (182 мг, 1.32 ммоль, 3 экв.) и диоксан (21 мл). Реакция была нагрета в микроволновом реакторе при 140°С в течение 12 мин, а затем разбавлена водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя, а затем промыт соляным раствором (1x20 мл). Затем органический слой был осушен над Ыа28О4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (20-50% этилацетат/гексан) для получения 50 мг (46%) Ы-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)-6винилпиридазин-3-амина в виде белого твердого вещества.
Этап 2.
Отделенный продукт из этапа 1 был растворен в этаноле (10 мл) и перенесен в ампулу на 20 драхм. Затем был добавлен палладий (10% на углероде, 10 мг), и реакция была перемешана в течение 3 дней в водороде под давлением 60 фунт/дюйм2. Затем реакция была профильтрована, пропарена и очищена обращенно-фазовой колоночной хроматографией для получения 3 мг (10%) 6-этил-Ы-(2-(4-фторфенил)-2метилпропил)пиридазин-3-амина в виде прозрачного масла, т//=274 [М+Н].
Пример 7. Изготовление 2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)пропан-2-ола
Метил 6-((1-(3 -фторпиридин-2 -ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -карбоксилат.
В ампулу на 20 драхм были прибавлены метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (510 мг, 2.7 ммоль,
1.0 экв.), (1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамин (738 мг, 4 ммоль, 1.5 экв.), ΌΙΡΕΆ (0.7 мл, 4 ммоль, 1.5 экв.) и ΝΜΡ (2 мл). Реакция была нагрета при 120°С в течение 40 мин, а затем разбавлена водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя, а затем промыт соляным раствором (1x20 мл). Затем органический слой был осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (20-100% этилацетат/гексан), что дало 440 мг (48%) метил 6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества, ш//=331.1 [М+Н]+.
2-(6-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)пропан-2-ол.
Часть отделенного метила 6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3карбоксилата (99 мл, 0.3 ммоль, 1.0 экв.) была растворена в ТНР (10 мл) и перенесена в ампулу на 20 драхм. Смесь была охлаждена до 0°С и был прибавлен МеМдБг (3М в Εΐ2Ο, 0.5 мл, 1.5 ммоль, 5 экв.). Реакция была оставлена нагреваться до комнатной температуры, а затем была перемешана в течение 15 мин. Реакционная смесь была перелита в смесь этилацетата (30 мл) и насыщенного аммония хлорида (15 мл). Органический слой был отделен, осушен над №-ь8О+ профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (0-20% МеОН/СН2С12), что дало 42 мг (43%) 2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин3-ил)пропан-2-ола в виде белого порошка, т//=317 [М+Н]+.
Пример 8. Изготовление 1-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)этанона
6-((1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-карбонитрил.
В ампулу на 20 драхм были прибавлены 6-хлорпиридазин-3-карбонитрил (1.0 г, 7.2 ммоль, 1.0 экв.), (1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамин (1.36 г, 7.6 ммоль, 1.05 экв.), триэтиламин (2.1 мл, 14.4
- 40 024881 ммоль, 2.0 экв.) и ΝΜΡ (2 мл). Реакция была нагрета при 130°С в течение 12 ч, а затем разбавлена водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя, а затем промыт соляным раствором (1x20 мл). Затем огранический слой был осушен над №-ь8О4. профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (20-30% этилацетат/гексан), что дало 507 мг (25%) б-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-карбонитрила, т//=284 [М+Н]+.
-(б-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)этанон. б-((1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-карбонитрил (500 мг, 1.8 ммоль,
1.0 экв.) был растворен в ТНР (4.5 мл) и перенесен в ампулу на 20 драхм. Смесь была охлаждена до 0°С и был прибавлен МеМдБг (1.8 мл, 5.3 ммоль 3М раствора в Εΐ2Θ, 2.9 экв.). Реакция была перемешана при этой температуре в течение 15 мин. Реакционная смесь была перелита в ледяную воду, подкислена до рН, равным 2, посредством 2Ν водной соляной кислоты, а затем экстрагирована этилацетатом (30 мл). Затем органический слой был отделен, осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (50% этилацетат/гексан), что дало 104 мг (18%) 1-(б-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)этанона в виде белого порошка, т//=301.1 [М+Н]+.
Пример 9. Изготовление Н-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)-б-(пиридин-2-ил)пиридазин-3-амина
В круглодонную колбу на 25 мл были прибавлены 2-бромпиридин (500 мг, 3.2 ммоль, 1.0 экв.), триизопропилборат (б54 мг, 3.5 ммоль, 1.1 экв.), и смесь 80% толуол/ТНР (1б мл). Смесь была охлаждена до -78°С. После перемешивания в течение 10 мин был медленно прибавлен в течение часа п-ВиМ (1.7 мл, 3.48 ммоль, 1.1 экв. раствора 2М/гексан). После того как прибавление было завершено реакционная смесь была перемешана в течение 30 мин, оставлена нагреваться до комнатной температуры и перемешивалась в течение ночи. Затем реакция была пропарена при 100°С и осушена ίη уасио в течение 2 ч. К 100 мг этого неочищенного твердого вещества в микроволновой ампуле были прибавлены б-хлор-Н-(2(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиридазин-3-амин (70 мг, 0.25 ммоль), Рй2йЬа3 (10 мг, 0.011 ммоль), РО(1Ви)3 (5 мг, 0.030 ммоль), калия фторид (43 мг, 0.75 ммоль) и диоксан (0.75 мл). Реакция была дегазирована азотом в течение 5 мин, а затем нагрета в микроволновом реакторе при 1б0°С в течение 15 мин. Затем реакция была пропарена, растворена в этилацетате (25 мл), промыта водой, осушена над №28О4, профильтрована, пропарена и очищена обращенно-фазовой колоночной хроматографией, что дало 5 мг Н-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)-б-(пиридин-2-ил)пиридазин-3-амина в виде белого твердого вещества, т//=323.1 [М+Н]+.
Пример 10. Изготовление б-(б-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)никотинамида
В ампулу на 20 драхм были прибавлены 2-бром-5-цианопиридин (182 мг, 1.0 ммоль, 1.0 экв.), гексаметилдитин (б39 мг, 1.1 ммоль, 1.1 экв.), С12Рй(РЬ3Р)2 (91 мг, 0.13 ммоль, 0.13 экв.), трифениларсин (34 мг, 0.11 ммоль, 0.11 экв.) и диоксан (7 мл). Реакционная смесь была перемешана и нагрета до 80°С в течение 12 ч. Затем реакция была пропарена, после чего был добавлен трет-бутил б-бромпиридазин-3-ил(2(4-фторфенил)-2-метилпропил)карбамат (423 мг, 1.0 ммоль, 1.0 экв.), Рй(РЬ3Р)4 (172 мг, 0.15 ммоль, 0.15 экв.) и ΌΜΡ (3.3 мл). Реакция была перемешана и нагрета до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакция была разбавлена водным раствором калия фторидом (5 мл), экстрагирована этилацетатом (20 мл) и промыта соляным раствором (20 мл). Затем органический слой был осушен (№28О4), профильтрован и пропарен, что дало неочищенный трет-бутил б-(5-цианопиридин-2ил)пиридазин-3-ил(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)карбамат.
В ампулу на 20 драхм были прибавлены неочищенный трет-бутил б-(5-цианопиридин-2ил)пиридазин-3-ил(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)карбамат, перекись водорода (2 мл) и калия карбонат (150 мг). Реакция была перемешана в течение 30 мин, а затем разбавлена водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от
- 41 024881 водного слоя, а затем промыт соляным раствором (20 мл). Затем органический слой был осушен над Ν;·ι38Ο.·|. профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое затем было обработано 4Ν НС1/диоксаном (1 мл). Реакция была перемешана в течение 1 ч при комнатной температуре, пропарена, погашена водным натрия бикарбонатом и экстрагирована этилацетатом (20 мл). Затем огранический слой был осушен (Να28Ο4), профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено обращенно-фазовой колоночной хроматографией для получения 10 мг 6-(6-(2(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)никотинамида, т//=366.1 [М+Н].
Пример 11. Изготовление 6-(2-аминопиридин-3-ил)-Н-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3 -амина
Ν-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)-6-(2-метоксипиридин-3 -ил)пиридазин-3 -амин.
В амулу на 20 драхм были прибавлены 6-хлор-Ы-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3-амин (1.8 г, 6.23 ммоль, 1.0 экв.), 2-метоксипиридин-3-илборная кислота (1.0 г, 6.54 ммоль, 1.1 экв.), С12Рй(йрр£) (350 мг, 0.43 ммоль, 0.07 экв.), 2М калия карбонат (8 мл, 15.5 ммоль, 2.5 экв.) и диоксан (21 мл). Реакция была перемешана и нагрета до 90°С в течение 2 ч, а затем разбавлена водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя, а затем промыт лития хлоридом (1x20 мл). Затем органический слой был осушен над Να28Ο.1, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией, что дало N-((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)-6-(2-метоксипиридин-3-ил)пиридазин-3-амин (1.7 г, 77%) в виде желтоватого твердого вещества.
6-(2-Хлорпиридин-3 -ил)-И-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3 -амин.
В круглодонную колбу на 50 мл были прибавлены N-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)6-(2-метоксипиридин-3-ил)пиридазин-3-амин (1.7 г, 4.7 ммоль), концентрированная соляная кислота (15 мл) и метанол (15 мл). Реакция была нагрета до 90°С и перемешана в течение 12 ч. Эта реакция была пропарена, приведена к рН, равному 11, добавлением насыщенного калия карбоната (20 мл), а затем разбавлена этилацетатом (50 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя и промыт лития хлоридом (1x20 мл). Затем органический слой был осушен над Να28Ο.1, профильтрован и пропарен, что дало 3-(6-((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)пиридин-2-ол (1.6 г, 95%) в виде желто-коричневого порошка. Отделенный продукт (1.3 г, 3.7 ммоль, 1.0 экв.) был перенесен в круглодонную колбу на 100 мл, а после этого была прибавлена смесь фосфористого окситрихлорида (24 мл) и ΌΜΡ (8 мл). Реакция была нагрета до 90°С и перемешана в течение 6 ч. Эта реакция была пропарена и осторожно погашена 50%ной смесью насыщенного натрия карбоната и лития хлорида до тех пор, пока не прекратилось выделение газа. Смесь была экстрагирована этилацетатом (100 мл). Затем совместные органические слои были осушены над Να28Ο4, профильтрованы, пропарены и очищены силикагелевой колоночной хроматографией, что дало 1.2 г (88%) 6-(2-хлорпиридин-3-ил)-Н-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3амина в виде желтоватого твердого вещества.
6-(2-Аминопиридин-3 -ил)-Ы-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3 -амин.
В микроволновый реакционный сосуд на 5 мл были прибавлены 6-(2-хлорпиридин-3-ил)-Ы-((1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3-амин (750 мг, 2.0 ммоль), гидразингидрат (1 мл) и диоксан (4 мл). Реакция была нагрета в микроволновом реакторе до 160°С в течение 15 мин, а затем разбавлена этилацетатом (50 мл) и промыта соляным раствором (20 мл). Органический слой был осушен над Να28Ο.4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено обращенно-фазовой колоночной хроматографией, что дало 150 мг N-((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)-6-(2-гидразинилпиридин-3-ил)пиридазин-3-амина в виде желтоватого твердого вещества. Затем отделенный продукт был растворен в метаноле и прибавлен в ампулу, содержащую ~1 мл суспензии в воде скелетного никелированного катализатора гидрирования. Затем смесь была перемешана в течение 2 ч при давлении водорода 50 фунт/дюйм2. Затем реакция была профильтрована, пропарена и очищена обращенно-фазовой колоночной хроматографией, что дало 10 мг (88%) 6-(2аминопиридин-3-ил)-Ы-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3-амина в виде желтоватого твердого вещества, т//=351.1 [М+Н].
Пример 12. Изготовление N1-(5-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3- 42 024881 ил)-1Н-индазол-3 -ил)этан-1,2-диамина
Бензил 2-(2-Фтор-5-(6-((1-(3-фторпиридил-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)бензамидо)этилкарбамат.
В ампулу на 20 драхм были прибавлены 2-фтор-5-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)бензойная кислота (320 мг, 0.8 ммоль, 1.0 экв.), бензила 2аминоэтилкарбамат (242 мг, 1.0 ммоль, 1.3 экв.), ΗΘΒΐ (141 мг, 1.0 ммоль, 1.3 экв.), ЭДК НС1 (200 мг, 1.0 ммоль, 1.3 экв.), ΌΣΡΕΆ (550 мкл, 3.8 экв.) и СН2С12 (5 мл). Реакция была перемешана в течение 4 ч, далее пропарена, а затем очищена с использованием силикагелевой колонны (50-100% этилацетат/гексан) для получения 230 мг (50%) бензил 2-(2-фтор-5-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)бензамидо)этилкарбамата в виде белой пены.
СЬгНЫ СЬгНМ
Бензил 2-(2-фтор-5-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламин)пиридазин-3-ил)фенилтиоамидо)этилкарбамат.
В ампулу на 20 драхм, содержащую бензил 2-(2-фтор-5-(6-((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)бензамидо)этилкарбамат (230 мг, 0.5 ммоль, 1 экв.), были прибавлены реактив Лавессона (162 мг, 0.4 ммоль, 0.8 экв.) и диоксан (10 мл). Реакция была нагрета до 100°С и перемешана в течение 1 ч, пропарена, а затем очищена с использованием силикагелевой колонны (35-100% этилацетат/гексан), что дало 203 мг (86%) бензила 2-(2-фтор-5-(6-((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)фенилтиоамидо)этилкарбамата в виде бледно-желтого масла.
Бензил 2-(5 -(6-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)-1Н-индазол-3 иламино)этилкарбамат.
Отделенный бензил 2-(2-фтор-5-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)фенилтиоамидо)этил-карбамат был перенесен в ампулу на 20 драхм, а затем был прибавлен гидразингидрат (0.1 мл) и диоксан (2 мл). Реакция была нагрета до 100°С и перемешана в течение 12 ч, пропарена, а затем очищена с использованием силикагелевой колонны (5-10% МеОН/этилацетат) для получения 48 мг (25%) бензил 2-(5-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)-1Н-индазол3-иламино)этилкарбамата в виде бледно-желтого масла.
Ν1 -(5-(6-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)-1Н-индазол-3 -ил)этан1,2-диамин.
Бензил 2-(5 -(6-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)-1Н-индазол-3 иламино)этилкарбамат (48 мг, 84 мкмоль) был растворен в ацетонитриле (5 мл) и был прибавлен ТММ (0.5 мл). Реакция была перемешана в течение 15 мин, разбавлена метанолом (15 мг), пропарена и непосредственно очищена обращенно-фазовой колоночной хроматографией для получения 20 мг (88%) Ν1(5-(6-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)-1Н-индазол-3 -ил)этан-1,2диамина в виде желтого твердого вещества, т//=433 [М+Н].
Пример 13. Изготовление 6-(5-аминопиридин-2-ил)А-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3-амина
- 43 024881
2-Бром-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин.
В круглодонную колбу на 25 мл были прибавлены 5-амино-2-бромпиридин (600 мг, 3.5 ммоль, 1.0 экв.), гексан-2,5-дион (420 мг, 4.2 ммоль, 1.2 экв.), р-толуолсульфоновая кислота (5 мг) и толуол (3.5 мл). На вершину круглодонной колбы был установлен фильтр Дина-Старка, и реакционная смесь была нагрета с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакция была пропарена и очищена силикагелевой колоночной хроматографией (5% этилацетат/гексан), что дало 660 мг (76%) 2-бром-5-(2,5-диметил-1Нпиррол-1 -ил)пиридина.
трет-Бутил-6-(5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат.
ТНР (8.5 мл) был охлажден до -78°С в атмосфере азота. Был прибавлен 1БиЫ (1.7 мл, 2.9 ммоль, 2.0 экв.), а вслед за тем в течение 2 мин был прибавлен 2-бром-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин (370 мг, 1.47 ммоль, 1.0 экв., растворенный в 2 мл ТНР). Реакция была перемешана в течение 45 мин при 78°С. Был прибавлен цинка хлорид (510 мг, 3.75 ммоль, 2.5 экв., растворенный в 5 мл ТНР), реакция была оставлена нагреваться до комнатной температуры и перемешивалась в течение 3 ч. Были прибавлены (1-Ви3Р)2Рб (41 мг, 0.015 ммоль, 0.10 экв., растворенный в 5 мл ТНР) и ΐ-бутил 6-хлорпиридазин-3-ил((1(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (393 мг, 0.1 ммоль, 0.07 эквив, растворенный в 5 мл ТНР), и реакция была нагрета с обратным холодильником в течение 4 ч, а вслед за тем разбавлена натрия бикарбонатом (20 мл) и экстрагирована этилацетатом (40 мл). Органический слой был осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (35% этилацетат/гексан), что дало 245 мг (46%) трет-бутила 6-(5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1 -ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил) карбамата.
6-(5-Аминопиридин-2-ил)-Ы-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3 -амин.
В ампулу на 20 драхм были прибавлены трет-бутил 6-(5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин-2ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (245 мг, 0.5 ммоль) и 5 мл 50%ной смеси ТРА и СН2С12. Реакция была перемешана в течение 15 мин, пропарена, а затем разбавлена натрия бикарбонатом (20 мл) и экстрагирована этилацетатом (40 мл). Органический слой был осушен над №-ь8О.'|. профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (60% этилацетат/гексан), что дало 91 мг (46%) 6-(5-(2,5диметил-1Н-пиррол-1 -ил)пиридин-2-ил)-Ы-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3 амина. Этот продукт был перенесен в круглодонную колбу на 100 мл, в которую были прибавлены гидроксиламина гидрохлорид (270 мг), триэтиламин (5 мл) и этанол (20 мл). Реакционная смесь была нагрета с обратным холодильником в течение ночи, а затем пропарена, разбавлена натрия бикарбонатом (20 мл) и экстрагирована этилацетатом (40 мл). Органический слой был осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено обращенно-фазовой колоночной хроматографией для получения 28 мг 6-(5-аминопиридин-2-ил)-Ы-((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)пиридазин-3-амина, т//=351.2 [М+Н].
Пример 14. Изготовление 3-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)-4-метилпиридазин-3ил)бензамида
6-Хлор-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)-5-метилпиридазин-3-амин.
Раствор (2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амина (5.5 г, 33 ммоль, 1.8 экв.), 3,6-дихлор-4метилпиридазина (3.0 г, 18 ммоль, 1.0 экв.) и К2СО3 (5.1 г, 37 ммоль, 2.0 экв.) в изопропаноле (7.5 мл) был перемешан при 100 °С под защитным слоем азота в течение 18 ч. Охлажденная смесь была разделена между водой и этилацетатом, а органический слой был пропарен ίη уасио. Очистка над силикагелью с использованием градиента 20-35% этилацетат/гексан дала желаемый продукт (0.80 г, 15%) желтого масла, которое, как было определено НРЬС, представляет собой смесь 5:1 региоизомеров по НРЬС.
2-Фтор-5-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)-4-метилпиридазин-3-ил)бензонитрил.
- 44 024881
К раствору 6-хлор-И-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)-5-метилпиридазин-3-амина (0.8 г, 2.7 моль, 1.0 экв.) и 2М водного К2СО3 (2.0 мл, 8.2 ммоль, 3.0 экв.) в диоксане (14 мл) были прибавлены Рй(брр£)С12 (0.11 г, 0.14 ммоль, 0.05 экв.) и 3-цианофенилборная кислота (0.48 г, 3.3 ммоль, 1.2 экв.). Смесь была перемешана при 80°С в течение 2 ч под защитным слоем азота. Затем последовало прибавление 100 мг (0.68 ммоль, 0.25 экв.) борной кислоты и 30 мг (0.037 ммоль, 0.013 экв.) Рй(брр£)С12 и далее нагревание в течение 1 ч при 100°С. Смесь была оставлена охлаждаться до комнатной температуры, а затем была разбавлена этилацетатом. Раствор был промыт 50%-ным раствором №С1, осушен над №ьБО4 и пропарен до осушения. Остаток был очищен над силикагелью с использованием ступенчатого градиента 20-50% этилацетат/гексан, что дало желаемый продукт (850 мг, 86%) в виде отдельного региоизомера.
3-(6-(2-(4-Фторфенил)-2-метилпропиламино)-4-метилпиридазин-3-ил)бензамид.
При 0°С раствор 2-фтор-5-(6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)-4-метилпиридазин-3ил)бензонитрила (0.80 г, 2.2 ммоль, 1.0 экв.), 30% перекиси водорода (0.45 мл, 4.4 ммоль, 2.0 экв.) и К2СО3 (600 мг, 4.4 ммоль, 2.0 экв.) в ДМСО (9.0 мл) был перемешан в течение 1 ч. Смесь была разбавлена этилацетатом, промыта насыщенным №С1, водой и снова насыщенным ШС, а затем осушена над Ν;·ι28Ο.·|. Очистка обращенно-фазовой НРЬС с использованием градиента в 20-70% СН3С№/вода дала желаемый продукт (420 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества, т//=379. 1 [М+Н]+.
Пример 15. Изготовление 3-(5-циано-6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3ил)бензамида
3,6-Дихлорпиридазин-4-карбоксамид.
Раствор ΝΗ4ΟΗ (1.1 мл, 17 ммоль, 1.2 экв.) и диизопропилэтиламина (6.2 мл, 36 ммоль, 2.1 экв.) в ТНР (57 мл) был дезинтегрирован ультразвуком до гомогенного состояния, после чего был прибавлен ДМАП (1.0 г, 14 ммоль, 1.0 экв.). Затем был прибавлен 3,6-дихлорпиридазин-4-карбонила хлорид (3.0 г, 14 ммоль, 1.0 экв.), и раствор был перемешан при комнатной температуре в течение 20 мин. Раствор был профильтрован и разделен между этилацетатом и 1М раствора КН8О4. Органический слой был еще раз промыт 1М КН8О4 и насыщенным ИаС1, осушен над №ьБО4 и выпарен до осушения, что дало желаемый продукт (2.6 г, 96%).
6-Хлор-3-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-4-карбоксамид.
Используя аналогичную процедуру, что была использована для 6-хлор-И-(2-(4-фторфенил)-2метилпропил)-5-метилпиридазин-3-амина в примере 14, были нагреты при 60-90°С в течение 48 ч 3,6дихлорпиридазин-4-карбоксамид (2.6 г, 13 ммоль, 1.0 экв.), (2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амин (2.5 г, 15 ммоль, 1.1 экв.) и диизопропилэтиламин (2.8 мл, 16 ммоль, 1.2 экв.) в СΗ3СN (54 мл). Продукт был очищен над силикагелем со 100% этилацетата, что дало желаемый продукт (3.4 г, 78%) в виде желтого вспененного твердого вещества.
6-Хлор-3-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-4-карбонитрил.
К части 6-хлор-3-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-4-карбоксамида (3.4 г, 11 ммоль, 1.0 экв.) был при комнатной температуре прибавлен РОС13 (10 мл). Смесь была перемешана при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем погашена переливанием в ледяную воду, содержащую NаΗСО3. Для улучшения перемешивания слоев были прибавлены диоксан и этилацетат. Слои были разделены, и жидкий слой был экстрагирован этилацетатом, а совместные органические фазы были промыты насыщенным №С1. Органика была осушена над №ьБО4 и испарена до осушения ίη уасио. Очистка над силикагелем с использованием градиента 10-20% этилацетат/гексан дала желаемый продукт (0.60 г, 19%) в виде желтого масла.
3-(5-Циано-6-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-3-ил)бензамид.
К раствору 6-хлор-3-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиридазин-4-карбонитрила (550 мг, 1.8
- 45 024881 ммоль, 1.0 экв.), 3-аминокарбонилфенилборной кислоты, пинакола эфира (330 мг, 2.0 ммоль, 1.1 экв.) и водного К2СО3 (2.0 М, 5.0 мл, 5.4 ммоль, 3.0 экв.) в диоксане (18 мл) был прибавлен Рй(йрр£)С12 (150 мг, 0.18 ммоль, 0.1 экв.). Смесь была перемешана при 120°С в течение 10 мин в микроволнах и оставлена охлаждаться до комнатной температуры. Растворители были выпарены ш уасио, а остаток был растворен в дихлорметане. Раствор был профильтрован, а растворитель был осушен над №ьЗО.-|. Очистка над селикагелем с использованием градиента 40-80% этилацетат/гексан дала желтое твердое вещество, которое было суспендировано СН3СЮ что дало желаемый продукт (30 мг, 4.3%) в виде желтого твердого вещества, т//=390.2 [М+Н]+.
Пример 16. Изготовление (3)-2-(4-фторфенил)пропан-1-амина
(3)-4-Бензил-3-(2-(4-фторфенил)ацетил)оксазолидин-2-он.
К охлажденному (-78 °С) раствору (3)-4-бензилоксазолидин-2-она (10 г, 58 ммоль, 1.0 экв.) в 100 мл ТНР был по каплям прибавлен п-ВиЫ (40 мл, 1.6М в гексанах, 64 ммоль, 1.1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин был по каплям прибавлен 4-фторфенилацетила хлорид (10 г, 0.58 ммоль, 1.0 экв.). После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционная смесь была оставлена нагреваться до комнатной температуры. Реакция была погашена насыщенным водн. ИН4С1, экстрагирована дихлорметаном и промыта соляным раствором. Затем органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен ш уасио. Очистка силикагелем (10-20% этилацетат/гексан) предоставила соединение заголовка в виде вязкого масла (14.7 г, 81%).
(3)-4-Бензил-3-((8)-2-(4-фторфенил)пропаноил)оксазолидин-2-он.
К раствору при комнатной температуре (3)-4-бензил-3-(2-(4-фторфенил)ацетил)оксазолидин-2-она (5.1 г, 16.3 ммоль, 1.0 экв.) в сухом ТНР (100 мл) был шприцем прибавлен йодметан (1.0 мл, 16.2 ммоль, 1.0 экв.). Результирующая смесь была охлаждена до -78 °С, и шприцем по каплям был прибавлен ШНМЭЗ (8.15 мл, 2М в ТНР, 16.3 ммоль, 1.0 экв.). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С реакционная смесь была оставлена нагреваться до комнатной температуры. Реакция была погашена насыщенным водным ИН4С1 и разбавлена этилацетатом. Органический слой был промыт соляным раствором, осушен над №2ЗО4, профильтрован и пропарен ш уасио. Очистка силикагелевой хроматографией (7-20% этилацетат/гексан) предоставила соединение заголовка (2.6 г, 49%).
(3)-2-(4-Фторфенил)пропан-1-ол.
При комнатной температуре к раствору (3)-4-бензил-3-((8)-2-(4-фторфенил)пропаноил)оксазолидин-2-она (1.8 г, 5.5 ммоль, 1.0 экв.) в ТНР (18 мл) был прибавлен раствор NаВΗ4 (1.0 г, 26.4 ммоль, 4.8 экв.) в воде (6.0 мл). Реакционная смесь была перемешана в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем погашена осторожным прибавлением водн. 1М НС1. Реакционная смесь была разбавлена водой и этилацетатом. Слои были разделены, а органический слой был затем промыт соляным раствором, осушен над №2ЗО4, профильтрован и пропарен ш уасио. Очистка силикагелевой хроматографией (10-75% этилацетат/гексан) предоставила соединение заголовка (0.824 г, 97%).
(3)-2-(2-(4-Фторфенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион.
К раствору (3)-2-(4-фторфенил)пропан-1-ола (0.82 г, 5.35 ммоль, 1.0 экв.), фталимида (0.82 г, 5.6 ммоль, 1.05 экв.) и трифенила фосфина (2.1 г, 8.03 ммоль, 1.5 экв.) в сухом ТНР (18 мл) был по каплям прибавлен диэтилазодикарбоксилат (3.6 мл, 15% в толуоле, 8.0 ммоль, 1.5 экв.). Реакционная смесь была перемешана в течение 72 ч, а затем пропарена ш уасио. Очистка силикагелевой хроматографией (15-25% этилацетат/гексан) предоставила соединение заголовка (0.9 г, 59%).
(3)-2-(4-Фторфенил)пропан-1-амин.
При комнатной температуре к раствору (3)-2-(2-(4-фторфенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (900 мг, 3.2 ммоль, 1.0 экв.) в толуоле (14 мл) был шприцем прибавлен гидразингидрат (1.4 мл, 45 ммоль, 14
- 46 024881 экв.). Результирующая смесь была нагрета до 80 °С в течение 30 мин, а зетем охлаждена до комнатной температуры. Результирующий раствор был сцежен от твердого вещества в реакционной смеси, а твердое вещество было промыто дополнительным толуолом. Совместные органические слои были объединены и пропарены ίη уасио для получения соединения заголовка (491 мг, 99%), которое использовалось без дополнительной очистки.
Пример 17. Изготовление 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амина
К раствору 4-фторфенилацетонитрила (50 г, 370 ммоль, 1.0 экв.) и йодметана (70 мл, 1.1 моль, 3 экв.) в ТНР (370 мл) был прибавлен ΚΟΐ-Ви (124 г, 1.1 моль, 3 экв.) в виде твердого вещества в таких частях, что реакционная смесь не превысила 50°С. Реакционная смесь была перемешана в течение ночи, а затем погашена добавлением соляного раствора. Смесь была разбавлена этилацетатом и дважды промыта соляным раствором. Органический слой был осушен над №2δΟ4, профильтрован и пропарен ίη уасио, что предоставило 2-(4-фторфенил)-2-метилпропаннитрил в виде желтого масла (57 г, 94%), которое использовалось без дополнительной очистки на следующем этапе. К раствору нитрила в сухом ТНР (800 мл) был прибавлен раствор лития алюмогидгида (210 мл, 2М в эфире, 420 ммоль, 1.2 экв.). После этого смесь была нагрета с обратным холодильником в течение ночи, реакция была оставлена охлаждаться до комнатной температуры, и была проведена завершающая обработка Физера и Физера (300 мкл вода/моль, 1.0 мл 3Ν ΝαΟΗ/ммоль, 300 мкл вода/ммоль). Фильтрация результирующих твердых веществ предоставила соединение заголовка в виде оранжевого масла (57 г, 92%).
Пример 18. Изготовление (1-(4-фторфенил)циклобутил)метанамина
Раствор 4-фторфенилацетонитрила (6.7 г, 75 ммоль, 1.5 экв.), 1,3-дибромпропана (10 мл, 50 ммоль, 1 экв), ΚΟΗ (27 г, 150 ммоль, 3.0 экв.) и тетрабутиламмония бромида (100 мг) в толуоле (135 мл) был нагрет до 100°С в течение 3 ч. Органический слой был отделен и пропарен до осушения. Силикагелевая хроматография, использующая градиент 0-30% этилацетат/гексан, дала частично очищенный продукт, который был дополнительно очищен дистилляцией Кугельрохра при 200°С, что предоставило 3.76 г (22 ммоль) промежуточного продукта нитрила в виде масла. Остаток был растворен в сухом ТНР (22 мл) и обработан раствором ЬЛН (27 мл, 2М в эфире, 55 ммоль, 2.5 экв.). Смесь была перемешана при 0°С в течение 2 ч, а вслед за этим была проведена завершающая обработка Физера и Физера (38 мкл вода/ммоль, 118 мкл 3Ν ΝαΟΗ/моль. 38 мкл вода/ммоль). Органический слой был пропарен до осушения, что предоставило желаемый продукт (3.6 г, 40% суммарный) в виде желтого масла.
Пример 19. Изготовление (1-(6-метоксипиридин-2-ил)циклобутил)метанамина
1-(6-Фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил.
Следуя той же самой процедуре, что была описана для 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетонитрила (пример 18), 2,6-дифторпиридин (5.0 г, 43 ммоль, 1.0 экв.), циклобутилкарбонитрил (3.5 г, 43 ммоль, 1.0 экв.) и ΝαΗΜΌδ (2.0 М в ТГФ, 24 мл, 47 ммоль, 1.1 экв.) в толуоле (100 мл) дали желаемый продукт (4.9 г, 64%) в виде бесцветного масла с последующей очисткой над силикагелем с использованием 25% этилацетат/гексан в качестве элюента.
1-(6-Метоксипиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил.
К перемешанным 6.0 мл метанолангидрида при 0°С в азоте был прибавлен металл натрия (~1 г), и смесь перемешивалась в течение 30 мин. К этому были прибавлены 1-(6-фторпиридин-2ил)циклобутанкарбонитил (1.6 г, 9.1 ммоль), а результирующая смесь была нагрета до 75°С в течение 45 мин. Раствор был охлажден до комнатной температуры и разделен между водой и этилацетатом. Слои были разделены, водная фаза была экстрагирована этилацетатом, а совместные органические фазы были промыты насыщенным ΝαΟ, осушены над Ν;·ι2δΟ4 и пропарены ίη уасио, что дало желаемый продукт (1.7 г, 97%) в виде бесцветного масла.
(1-(6-Метоксипиридин-2-ил)циклобутил)метанамин.
К перемешанному раствору 1-(6-метоксипиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрила (1.7 г, 8.8 ммоль,
- 47 024881
1.0 экв.) в ТНР (20 мл) был прибавлен раствор лития алюмогидрида (1.0 М в ТНР, 11 мл, 11 ммоль, 1.1 экв.). Смесь была нагрета с обратным холодильником в течение 1.5 ч и оставлена охлаждаться до комнатной температуры. Медленно была прибавлена вода (0.43 мл), а затем прибавлено 0.43 мл 3М №ЮН, а далее три добавки по 0.43 мл воды (завершающая обработка Физера и Физера). Результирующая смесь была профильтрована через диатоматовую землю и промыта ТНР. Совместная органика была осушена над №ъ8О.-| и пропарена до осушения, что дало желаемый продукт (1.6 г, 97%) в виде вязкого масла.
Пример 20. Изготовление 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанамин
-(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамид.
В круглодонную колбу на 250 мл, содержащую ДМСО (60 мл), был прибавлен 1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутанкарбонитрил (2.96 г, 16.8 ммоль, 1.0 экв.), и смесь была перемешана до гомогенного состояния. Затем был прибавлен калия карбонат (7.0 г, 50.4 ммоль, 3.0 экв.) и реакционная смесь была охлаждена до 0°С, а вслед за тем была прибавлена 35%-ная перекись водорода (6.5 мл). Реакция была перемешана при 0°С в течение 30 мин, а затем нагрета до комнатной температуры. В это время реакция была разбавлена водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя, а затем промыт соляным раствором (3x50 мл). Затем органический слой был осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой хроматографией (10% этилацетат/гексан) для получения 1.92 г (59%) 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
Метил 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутилкарбамат.
1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамид (1.92 г, 9.88 ммоль, 1.0 экв.) был растворен в метаноле (20 мл) и был прибавлен калия гидрохлорид (1.11 г, 19.8 ммоль, 2.0 экв.). Смесь была дезинтегрирована ультразвуком до гомогенного состояния, а вслед за тем был прибавлен йодсобензола диацетат (4.77 г, 14.8 ммоль, 1.5 экв.). Реакция была перемешана в течение 20 мин, а затем разбавлена водой (100 мл) и этилацетатом (125 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя, а водный слой был экстрагирован этилацетатом (50 мл). Затем совместные органические слои были осушены над №-ь8О+ профильтрованы и пропарены, что дало неочищенное масло, которое было очищено силикагелевой хроматографией (40% этилацетат/гексан) для получения 1.47 г (67%) метила 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутилкарбамата в виде белого твердого вещества.
-(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутанамин.
В микроволновую реакционную ампулу на 20 мл были прибавлены метил 1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутилкарбамат (1.47 г, 6.56 ммоль), этанол (12 мл) и 3Ν водного натрия гидроксида (7 мл). Реакционная смесь была нагрета в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Этанол был испарен при пониженном давлении, а смесь была экстрагирована этилацетатом (30 мл). Затем водный слой был экстрагирован этилацетатом (2x30 мл). Органические слои были объединены, осушены над №28О4, профильтрованы и пропарены, что дало 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанамин (1.01 г, 93%) в виде неочищенного желтого масла, которое использовалось на следующем этапе реакции без дополнительной очистки.
Примере 21. Изготовление 2-(3-фторпиридин-2ил)ацетонитрила
К раствору при 0°С 2-хлор-3-фторпиридина (3.0 г, 23 ммоль, 1.0 экв.) и ацетонирила (1.3 мл, 25 ммоль, 1.1 экв.) в толуоле (50 мл) был прибавлен натрия гексаметилдизилазид (№1НМЭ8) (2.0 М в ТНР, 13 мл, 25 ммоль, 1.1 экв.). Результирующая смесь была перемешана в течение 2 ч при 0°С, а затем разделена между этилацетатом и водой. Водный слой был экстрагирован этилацетатом, а совместные органические фазы были промыты насыщенным №С1, осушены над №28О4 и пропарены ш уасио для получения неочищенного желаемого продукта в виде масла, которое использовалось без дополнительной очистки.
Пример 22. Изготовление 6-хлор-Н-(2-фенилпропан-2-ил)пиридазин-3-амина
- 48 024881
В микроволновую реакционную ампулу на 5 мл были прибавлены 3,6-дихлорпиридазин (544 мг, 3.7 ммоль, 1.0 эквив), кумиламин (500 мг, 3.7 ммоль, 1.0 экв.) и ОГРЕЛ (640 мкл, 3.7 ммоль, 1.0 экв.). Реакция была нагрета в микроволновом реакторе до 225°С в течение 15 мин, а затем разбавлена соляным раствором (20 мл) и экстрагирована этилацетатом (40 мл). Оганический слой был осушен над №2ЗО4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (20% этилацетат/гексан) для получения 48 мг (5%) 6-хлор-М-(2фенилпропан-2-ил)пиридазин-3-амина в виде белого твердого вещества.
Пример 23. Изготовление 2-(2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)тиазол-5 -ил)ацетамида
5-((1-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол.
Тиазол-5-метанол (65 г, 0.56 моль), имидазол (58 г, 0.85 моль) и СН2С12 (700 мл) были прибавлены в круглодонную колбу, а вслед за тем - ТВЗС1 (93 г, 0.62 моль). Реакция была перемешана в течение 20 мин, а результирующее белое твердое вещество было отфильтровано. Фильтрат был промыт насыщенным натрия бикарбонатом, осушен над натрия сульфатом, пропарен и очищен силикагелевой хроматографией (10% этилацетат/гексан) для получения 140 г 5-((1-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазола в виде прозрачного масла.
ΐ-бутил 6-(5-((1-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат.
К перемешанной смеси ТНР (2000 мл) и диизопропиламина (79.3 мл, 0.56 моль) при -78°С был по каплям прибавлен п-ВиЫ (244 мл, 0.56 моль). После перемешивания в течение 20 мин при -78°С к реакционной смеси был по каплям прибавлен раствор 5-((Рбутилдиметилсилилокси)метил)тиазол (110.9 г, 0.49 моль в 300 мл ТНР), поддерживая при этом температуру менее чем -70°С. После окончания прибавления реакция была перемешана в течение дополнительных 30 мин, и в реакционную смесь был по каплям прибавлен раствор цинка бромида (126.6 г, 0.56 моль в 300 мл ТНР), поддерживая при этом температуру менее чем -65°С. Реакция была нагрета до 0°С, перемешана в течение 30 мин и прибавлена к перемешанной смеси ΐ-бутил 6-хлорпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата (100 г, 0.26 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (56 г, 0.05 моль) и ТНР (2000 мл), нагретой до 80°С. Реакционная смесь была перемешана в течение ночи при 80°С. Реакция была пропарена, а затем суспендирована в этилацетате и соляном растворе. Результирующее твердое вещество было отфильтровано, а фильтрат был осушен над натрия сульфатом, пропарен и дважды очищен силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексаны) для получения 12.5 г ΐ-бутила 6-(5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата в виде темного масла.
Рбутил(1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-(5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиридазин-3ил)карбамат.
К раствору ΐ-бутила 6-(5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата (112.5 г, 0.19 моль) в ТНР (1000 мл) был прибавлен ТБАФ (105 мл, 0.29 моль, 75% в/в). Реакция была перемешана в течение 30 мин, а затем был прибавлен аммония хлорид (200 мл). Органический слой был отделен, промыт соляным раствором (300 млх3) и пропарен (эта промывка была еще раз повторена). К маслу был прибавлен этилацетат, что дало в результате белое твердое вещество. Фильтрат твердого вещества дал 44 г ΐ-бутила (1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил(6-(5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил)карбамата.
ΐ-бутил 6-(5-(Хлорметил)тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобуил)метил)карбамат.
- 49 024881
К раствору ΐ-бутила (1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-(5-(гидроксиметил)тиазол-2ил)пиридазин-3-ил)карбамата (44.1 г, 93.8 ммоль) в диоксане (235 мл) был прибавлен тионилхлорид (27.3 мл, 375.3 ммоль). Реакция перемешивалась до тех пор, пока она не стала однородной. Затем реакция была медленно погашена переливанием в смесь насыщенного раствора калия карбоната и этилацетата. Затем органический слой был отделен, осушен над №-ь8О+ профильтрован, пропарен и очищен силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 33.1 г ΐ-бутила 6-(5-(хлорметил)тиазол-2ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата в виде белого твердого вещества.
ΐ-бутил 6-(5-(Цианометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
К раствору ΐ-бутила 6-(5-(хлорметил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата (33.1 г, 68 ммоль) в СН2С12 (450 мл) был прибавлен тетрабутиламмония цианид (36 г, 135 ммоль). Реакция была нагрета до 45°С и перемешана в течение 1 ч, а затем пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 13.4 г ΐ-бутила 6-(5(цианометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1-(3 -фторпиидин-2 -ил)циклобутил)метил)карбамата в виде желтоватого твердого вещества.
2-(2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)тиазол-5-ил)ацетамид.
К раствору ΐ-бутила 6-(5-(цианометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата (12.5 г, 26.0 ммоль) в ДМСО (260 мл) был прибавлен калия карбонат (14.4 г, 104.1 ммоль). Смесь была охлаждена до 0°С и была медленно прибавлена перекись водорода (86 мл). Реакция была нагрета до комнатной температуры и перемешана в течение 90 мин. Реакция была разбавлена этилацетатом (200 мл) и водой (500 мл), а органический слой был три раза промыт соляным раствором (150 мл). Затем органический слой был осушен над №ь8О4. профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой хроматографией (СН3С^СН2С12) для получения 6.2 г ΐ-бутила 6-(5-(2-амино-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата в виде красноватого твердого вещества. Это соединение было объединено с другими группами (всего 15.5 г), растворено в 25% ТФА/СН2С12 и перемешано в течение 1 ч. Затем реакция была пропарена, растворена в этилацетате (75 мл) и три раза промыта калия карбонатом. Затем органический слой был осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было повторно кристаллизировано ТНР, что дало 10.8 г 1-(2-((-3-фтор-1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде желтоватого твердого вещества (М+Н=399.1).
Пример 24. Изготовление 2-(2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)тиазол-5 -ил) -Ν -метилацетамида
Раствор ΐ-бутила 6-(5-(цианометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата (1 г, 2 ммоль) в НС1 (30 мл, конц.) был нагрет до 105°С в микроволновом реакторе и перемешан в течение 15 мин. Реакция была пропарена, что дало 900 мг (2.3 ммоль) неочищенного красноватого твердого вещества. К этому твердому веществу был прибавлен метиламина гидрохлорид (183 мг, 2.7 ммоль), НОΒΐ (365 мг, 2.7 ммоль), ЭДК (516 мг, 2.7 ммоль), ΌΜΡ (30 мл) и ТЕА (1.3 мл, 9 ммоль). Реакция была перемешана при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакция была перелита в этилацетат (200 мл), промыта водой (3x100 мл), а органический слой был отделен, осушен над №28О4, профильтрован, пропарен и повторно кристаллизирован из этилацетата, что дало 408 мг 2-(2-(6-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)тиазол-5 -ил)-И-метилацетамида в виде белого твердого вещества (М+Н=413.3).
Пример 25. Изготовление ^((2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)тиазол-5-ил)метил)-2-гидроксиацетамида
- 50 024881
ΐ-бутил 6-(5-(Азидометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
К перемешанному раствору ΐ-бутила 6-(5-(хлорметил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата (60.7 г, 124 ммоль) в ΌΜΡ (800 мл) был прибавлен натрия азид (22.2 г, 341 ммоль) и ΩΡΕΑ (31.1 мл, 171 ммоль). Реакция была нагрета до 60°С и перемешана в течение 1 ч. Реакция была перелита в этилацетат (2000 мл), промыта водой (3x400 мл), а совместные органические слои были разделены, осушены над \а23О4, профильтрованы, пропарены и очищены силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 20.0 г ΐ-бутила 6-(5-(азидометил)тиазол-2ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбатама в виде желтого масла.
ΐ-бутил 6-(5-(Аминометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
Олова(П) хлориддигидрат (15.5 г, 80 ммоль) был прибавлен к раствору ΐ-бутила 6-(5(азидометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата (20 г, 40 ммоль) в метаноле (400 мл), и реакция была перемешана при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакция была перелита в этилацетат (1000 мл), промыта водой (3x200 мл), а совместные органические слои были разделены, осушены над \а23О4, профильтрованы, пропарены и очищены с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (9% МеОН/90% этилацетат/1% ΤΕΑ), что дало 35 г ΐ-бутила 6-(5-(аминометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата в виде желтого масла.
Ν-((2-(6-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)тиазол-5 -ил)метил)-2гидроксиацетамид.
ΐ-бутил 6-(5-(аминометил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (4.8 г, 10 ммоль), гликолевая кислота (0.9 г, 12 ммоль), ΗΟΒΐ (1.6 г, 12 ммоль), ЭДК (2.3 г, 12 ммоль), ΌΜΡ (50 мл) и ΤΕΑ (5.9мл) были прибавлены в круглодонную колбу на 250 мл, и реакция была нагрета до 60°С и перемешана в течение 1 ч. Реакция была перелита в этилацетат (400 мл), промыта водой (3x100 мл), а совместные органические слои были разделены, осушены над \а23О4, профильтрованы, пропарены и очищены силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для прлучения 3.9 г ΐбутила (1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-(5-((2-гидроксиацетамидо)метил)тиазол-2ил)пиридазин-3-ил)карбамата в виде белого твердого вещества. Это соединение было растворено в 30% ТФА/СН2С12 (30 мл) и перемешано в течение 1 ч. Реакция была пропарена, растворена в этилацетате (200 мл), промыта калия карбонатом (3x30 мл), пропарена, а затем повторно кристаллизирована этанолом, что дало белое твердое вещество, которое было дополнительно очищено обращенно-фазовой хроматографией, что дало 305 мг \-((2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)тиазол-5ил)метил)-2-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества (М+Н=429.1).
Пример 26. Изготовление 1-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамида
ΐ-бутил 6-(3 -Циано-1Н-пиррол-1-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
К перемешанному раствору ΐ-бутила 6-фторпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата (200 мг, 551 мкмоль) в ΌΜΡ (2 мл) был прибавлен 3-цианопиррол (61 мг, 661 мкмоль) и калия карбонат (152 мг, 1,1 ммоль). Реакция была нагрета до 110°С и перемешана в течение 30 мин. Затем реакция была перелита в этилацетат (100 мл), промыта водой (3x25 мл), а органический слой было отделен, осушен над \а23О4, профильтрован, пропарен и очищен силикагелевой хро- 51 024881 матографией (этилацетат/гексан) для получения 130 мг ΐ-бутила 6-(3-циано-1Н-пиррол-1-ил)пиридазин3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата в виде бледно-желтого твердого вещества.
-(6-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид. ΐ-бутил 6-(3 -Циано-1Н-пиррол-1-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (120 мг, 267 мкмоль), калия карбонат (147 мг, 1.1 ммоль) и ДМСО (3 мл) были объединены в ампуле и охлаждены до 0°С. Была по каплям добавлена перекись водорода (700 мкл), и реакция была нагрета до комнатной температуры и перемешана в течение 1 ч. Затем реакция была перелита в этилацетат (50 мл), промыта водой (30x20 мл), а органический слой был отделен, осушен над №28О4, профильтрован и пропарен. Неочищенное вещество было растворено в 50% ТФА/СН2С12 (2 мл) и перемешано в течение 30 мин. Затем реакция была пропарена и очищена с использованием обращенно-фазовой хроматографии, что дало 29 мг 1-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)-1Нпиррол-3-карбоксамида в виде желто-коричневого твердого вещества (М+Н=367.1).
Пример 27. Изготовление 2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)4-гидрокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоксамида
ΐ-бутил 6-Цианопиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
К раствору 6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-карбонитрила (3.3 г,
4.7 ммоль) в ТНР (30 мл) были прибавлены ди-1-бутила дикарбонат (2.8 г, 13 ммоль) и ДМАП (0.5 г, 4.3 ммоль). Реакционная смесь была нагрета с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакция была пропарена, а затем перелита в этилацетат (150 мл) и промыта 0.1М НС1 (50 мл, водн.) и соляным раствором (50 мл). Органический слой был отделен, осушен над №-ь8О+ профильтрован и пропарен, что дало неочищенное масло, которое было очищено силикагелевой колоночной хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 3.9 г ΐ-бутила 6-цианопиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата в виде белого твердого вещества.
ΐ-бутил 6-Карбамотиоилпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
NМΡ (40 мл) и ΌΙΡΕΑ (10 мл) были прибавлены к ΐ-бутил 6-цианопиридазин-3-ил((1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамату (3.9 г, 10 ммоль), и через реакционную смесь пропускались пузырьки сероводорода в течение 2 ч. Реакция была разбавлена водой, а полученное желтое твердое вещество было профильтровано и высушено в вакууме, что дало 2.1 г ΐ-бутила 6карбамотиоилпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата в виде желтого твердого вещества.
Этил 2-(6-Д-бутоксикарбонил( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3 -ил)-4гидрокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоксилат.
ΐ-бутил 6-Карбамотиоилпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (1.0 г, 2.4 ммоль), диэтилброммалонат (2 мл, 12 ммоль) и толуол были прибавлены в круглодонную колбу, нагреты до 90°С и перемешаны в течение 40 мин. Реакция была пропарена и очищена с использованием обращенно-фазовой хроматографии для получения 219 мг этила 2-(6-Д-бутоксикарбонил((1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)-4-гидрокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоксилата в виде желтоватого твердого вещества.
2-(6-Д-Бутоксикарбонил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3 -ил)-4- 52 024881 метокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоновая кислота.
К перемешанному раствору этила 2-(6-(1-бутоксикарбонил(1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)-4-гидрокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоксилата (350 мг, 0.7 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) были прибавлены йодистый метил (200 мкл, 3.3 ммоль) и натрия гидрид (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 40 мг, 1 ммоль). Реакция была перемешана при комнатной температуре в течение 1 ч и перемешана при 40°С в течение 45 мин. Затем реакция была пропарена и погашена водой (5 мл), перелита в этилацетат (150 мл) и промыта 0.1М НС1 (50 мл, водн.) и соляным раствором (50 мл). Органический слой был отделен, осушен над №28О4, профильтрован, пропарен и очищен силикагелевой колоночной хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 205 мг этила 2-(6-(третбутоксикарбонил((1-(3-фторпиидин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)-4-метокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоксилата. Это соединение было растворено в метаноле (4 мл) и 1М КОН (водн., 2 мл). Реакционная смесь была нагрета до 75°С и перемешана в течение 45 мин. Реакция была охлаждена, а рН было доведено до 4, используя 1М НС1. Затем реакция была перелита в этилацетат (50 мл), промыта соляным раствором (15 мл), осушена над №28О4, профильтрована и пропарена, что дало 175 мг 2-(6-(1бутоксикарбонил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)-4-метокси-2,5дигидротиазол-5-карбоновой кислоты в виде белой пены.
ΐ-бутил 6-(5-Карбамоил-4-метокси-2,5-дигидротиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат.
В ампулу на 50 драхм были прибавлены 2-(6-(1-бутоксикарбонил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)-4-метокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоновая кислота (175 мг, 0.34 ммоль), НАТИ (194 мг, 0.51 ммоль), НОА1 (70 мг, 0.51 ммоль), ΌΙΡΕΑ (296 мкл, 1.7 ммоль), ΝΜΡ (2 мл) и аммония хлорид (180 мг, 3.4 ммоль). Реакция была перемешана в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакция была перелита в этилацетат (50 мл), промыта водным натрия бикарбонатом и соляным раствором (50 мл). Органический слой был отделен, осушен над №-ь8О+ профильтрован, пропарен и очищен силикагелевой колоночной хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 120 мг ΐбутила 6-(5 -карбомоил-4-метокси-2,5-дигидротиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата.
2-(6-((1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)-4-гидрокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоксамид.
К перемешанной смеси ΐ-бутила 6-(5-карбомоил-4-метокси-2,5-дигидротиазол-2-ил)пиридазин-3ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата (60 мг, 0.12 мкмоль) в СН2С12 (2 мл) был прибавлен ВВг3 (140 мкл, 1.2 ммоль). Реакция была перемешана при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 60°С перемешана в течение 15 мин. Реакция была охлаждена до комнатной температуры и осторожно разбавлена метанолом (2 мл). Реакция была пропарена, разбавлена этилацетатом (20 мл), и был прибавлен насыщенный натрия бикарбонат (10 мл). Смесь была взболтана, а затем профильтрована. Последующее неочищенное твердое вещество было затем очищено с использованием обращенно-фазовой хроматографии, что дало 15 мг 2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)4-гидрокси-2,5-дигидротиазол-5-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (М+Н=401.3).
Пример 28. Изготовление 4-фтор-3-(6-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)-2-гидроксибензамида
ΐ-бутил 6-(3 -Бром-6-фтор-2-метоксифенил)пиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1-(3 -фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат.
ΐ-бутил 6-Бромпиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (3.0 г, 6.61 ммоль), 3-бром-6-фтор-2-метоксифенилборная кислота (1.64 г, 6.61 ммоль), (άρρί)ΡάΟ2 ( 0.48 г, 0.66 ммоль), барбитированный азотом диоксан (13.2 мл) и водн. 2 N К2СО3 (0.6 мл) были объединены и нагреты в микроволновом реакторе при 125°С. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. NаНСΟз и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография дала соединение заголовка в виде желто- 53 024881 го твердого вещества (1.4 г, 37%), т/ζ [М+Н]=579.1.
ΐ-бутил 6-(3 -Циано-6-фтор-2-метоксифенил)пиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1-(3 -фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат.
ΐ-бутил 6-(3-Бром-6-фтор-2-метоксифенил)пиридазин-3-ил(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат (1.4 г, 3.0 ммоль), цинка цианид (0.42 г, 3.6 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (1.0 г, 0.9 ммоль), ΌΜΡ (3 мл) были объединены и нагреты до 100°С. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. NаΗСΟ3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография дала соединение заголовка в виде желтого твердого вещества (1.0 г, 63%), т/ζ [М+Н]=526.2.
ΐ-бутил 6-(3 -Карбамоил-6-фтор-2-метоксифенил)пиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1 -(3-фторпиридин2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
ΐ-бутил 6-(3 -Циано-6-фтор-2-метоксифенил)пиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат (1.0 г, 1.9 ммоль), К2СО3 (0.8 г, 5.8 ммоль) и ДМСО (10 мл) были объединены в круглодонной колбе, охлаждены до 0°С и по каплям была прибавлена Н2О2 (2 мл 35%-ного раствора). Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. NаΗСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография дала соединение заголовка в виде белого твердого вещества (0.32 г, 33%), т/ζ [М+Н]=545.1.
4-Фтор-3 -(6-(((транс)-3 -фтор-1-(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)-2гидроксибензамид.
ΐ-бутил 6-(3 -Карбамоил-6-фтор-2-метоксифенил)пиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1 -(3-фторпиридин2-ил)циклобутил)метил)карбамат (0.32 г, 0.59 ммоль), лития йодид (0.71 г, 5.34 ммоль) и пиридин (5 мл) были объединены в микроволновом реакторе и нагреты до 125°С. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. NаΗСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Обращенно-фазовая хроматография предоставила 4фтор-3 -(6-(((Ε)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)-2-гидроксибензамид в виде белого твердого вещества (0.024 г, 10%), т/ζ [М+Н]=430.1.
Пример 29. Изготовление 4-фтор-5-(6-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)-2-гидроксибензамида
ΐ-бутил 6-(5-Бром-2-фтор-4-метоксифенил)пиридазин-3-ил(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат.
ΐ-бутил 6-Бромпиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (3.0 г, 6.61 ммоль), 2-(5-бром-2-фтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2.2 г, 6.61 ммоль), (йрр£)РйС12 (0.48 г, 0.66 ммоль), барботированный азотом диоксан (13.2 мл) и водн. 2Ν К2СО3 (0.6 мл) были объединены и нагреты до 90°С. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. NаΗСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография предоставила желтоватое твердое вещество (1.7 г, 44%), т/ζ [М+Н]=579.1.
ΐ-бутил 6-(5-Циано-2-фтор-4-метоксифенил)пиридазин-3-ил(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат.
- 54 024881 ΐ-бутил б-(5-Бром-2-фтор-4-метоксифенил)пиридазин-3-ил(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат (1.7 г, 3.б ммоль), цинка цианид (0.51 г, 4.3 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (1.2б г, 1.0 ммоль) и ΌΜΡ (5 мл) были объединены и нагреты до 100°С. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. НаНСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография предоставила желтое твердое вещество (1.1 г, бб%), т/ζ [М+Н]=52б.2.
ΐ-бутил б-(5 -Карбамоил-2-фтор-4-метоксифенил)пиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1 -(3-фторпиридин2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
ΐ-бутил б-(5-Циано-2-фтор-4-метоксифенил)пиридазин-3-ил(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамат (0.21 г, 0.4 ммоль), К2СО3 (0.22 г, 1.б ммоль) и ДМСО (4 мл) были объединены в круглодонной колбе, охлаждены до 0°С и по каплям была прибавлена Н2О2 (1.3 мл 35%). Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. №НСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография предоставила белое твердое вещество (0.10 г, 4б%), т/ζ [М+Н]=545.1.
4-Фтор-5-(б-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)-2гидроксибензамид.
ΐ-бутил б-(5 -Карбамоил-2-фтор-4-метоксифенил)пиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1 -(3-фторпиридин2-ил)циклобутил)метил)карбамат (0.10 г, 0.18 ммоль), лития йодид (0.22 г, 1.б5 ммоль) и пиридин (3 мл) были объединены в микроволновом реакторе и нагреты до 125°С. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. №НСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Обращенно-фазовая хроматография предоставила соединение заголовка в виде белого твердого вещества (0.023 г, 30%), т/ζ [М+Н]=430.1.
Пример 30. Изготовление 5-(б-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)1Н-пиразол-3 -карбоксамида
ΐ-бутил б-(1 -Этоксивинил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат. ΐ-бутил б-Хлорпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (5.1 г, 13.0 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнан (б.1 г, 1б.9 ммоль), (РРЬ3)2РйС12 (2.3 г, 3.2 ммоль) и барботированный азотом диоксан (18 мл) были объединены и нагреты в микроволновом реакторе при 150°С. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. НаНСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография предоставила светло-желтое твердое вещество (3.9 г, 71%), т/ζ [М+Н]=429.2.
ΐ-бутил б-Ацетилпиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
ΐ-бутил б-(1 -этоксивинил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (1.0 г, 2.3 ммоль), ΕΐΘН (75 мл) и 1Ν НС1 (15 мл) были объединены при 0°С, нагреты до 25°С и перемешаны в течение 1 ч. Реакционная смесь была пропарена, а силикагелевая хроматография предоставила бесцветное масло (0.б г, б4%), т/ζ [М+Н]=401.1.
Этил 5-(б-(трет-бутоксикарбонил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3 ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилат.
ΐ-бутил б-Ацетилпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (2.5 г, б.2 ммоль) в ТНР (150 мл) был обработан NаΘΕΐ (3.44 г, 10.б ммоль, 21% в ΕΐΘН). Затем результирующая смесь была обработана диэтила оксалатом (1.7 мл, 12.5 ммоль), нагрета до 45°С и перемешана в течение 4 ч. Реакционная смесь была прибавлена к 1Ν НС1, экстрагирована этилацетатом и промыта насыщ. водн. №-1НСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и
- 55 024881 пропарен. Часть полученного масла была растворена в АсОН, был прибавлен гидразин (0.41 г, 13.2 ммоль) и все перемешано при 80°С. Пропаривание предоставило желтое масло, которое было очищено обращенно-фазовой хроматографией, что дало твердое вещество (0.285 г, 62%), т/ζ [М+Н]=497.2.
5-(6-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид. Этил 5-(6-(1-бутоксикарбонил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3 -ил)1Н-пиразол-3-карбоксилат (0.28 г, 0.56 ммоль) и 74 аммония в МеОН были объединены в микроволновом реакторе и нагреты до 110°С в течение 1 ч. Затем реакционная смесь была пропарена, разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. 4аНСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Полученное масло было разбавлено в 10 мл ΌΜΡ и был прибавлен ТФА (15 мл). Затем реакционная смесь была пропарена и очищена обращенно-фазовой хроматографией, что дало соединение заголовка в виде белого твердого вещества (18 мг, 12%), т/ζ [М+Н]=368.1.
Пример 31. Изготовление 3-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)изоксазол-5 -карбоксамида
ΐ-бутил (1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-винилпиридазин-3 -ил)карбамат.
ΐ-бутил 6-Хлорпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (2.5 г, 6.36 ммоль), комплекс триэтинилбороксина пиридина (1.0 г, 4.13 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (0.3 г, 0.25 ммоль), барботированный азотом диоксан (13.2 мл) и водн. 2 4 К2СО3 (0.9 мл) были объединены и нагреты до 110°С в течение 25 мин. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. 4аНСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография предоставила светло-желтое масло (2.1 г, 86%), т/ζ [М+Н]=385.2.
ΐ-бутил (1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-формилпиридазин-3 -ил)карбамат.
ΐ-бутил (1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-винилпиридазин-3-ил)карбамат (3.4 г, 8.84 ммоль) был прибавлен в виде раствора в диоксане (100 мл) к смеси натрия перйодата (10.8 г, 50.5 ммоль) и 4%-ному раствору осмия четырехокиси (6.5 мл) в Н2О (30 мл) при 0°С. Реакция была перемешана в течение 2 ч. Реакционная смесь была профильтрована через пачку целита и промыта этилацетатом. Органический слой был промыт насыщ. водн. 4аНСО3, соляным раствором и осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Силикагелевая хроматография предоставила бесцветное масло (1.4 г, 41%), т/ζ [М+Н]=387.2.
Метил-3 -(6-(трет-бутоксикарбонил( 1-(3 -фторпиридин-2 -ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3 ил)изоксазол-5-карбоксилат.
К ΐ-бутил (1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-формилпиридазин-3-ил)карбамату (1.4 г, 3.6 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (2 мл) был прибавлен гидроксиламина гидрохлорид (0.27 г, 3.8 ммоль), после этого прибавлен натрия ацетат (0.32 г, 3.8 ммоль), и все перемешано при 24°С в течение 30 мин. Неочищенная реакционная смесь была пропарена и разбавлена этилацетатом. Органический слой был промыт насыщ. водн. 4аНСО3 и соляным раствором, затем осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Затем неочищенная смесь была разбавлена в ТНР (2 мл) и пиридине (57 мг, 0.72 ммоль), затем обработана NСδ (0.58 г, 4.35 ммоль) и нагрета до 40°С в течение 1.5 ч. Затем неочищенная смесь была обработана метила пропиолатом (0.30 г, 3.56 ммоль) и ТЕА (0.36, 3.56 ммоль), и реакция была перемешана в течение 45 мин. Реакционная смесь была пропарена и разбавлена этилацетатом, а затем промыта насыщ. водн. 4аНСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен на натрия сульфатом, профильтрован, пропарен и очищен обращенно-фазовой хроматографией, что дало белое твердое вещество (0.53 г, 31%).
-(6-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)изоксазол-5 -карбоксамид. Метил 3 -(6-(трет-бутоксикарбонил( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3 ил)изоксазол-5-карбоксилат (0.53 г, 1.1 ммоль), метанол (5 мл) и концентрированный аммония гидроксид
- 56 024881 (8 мл) были объединены в микроволновом реакторе и нагреты до 100°С в течение 60 мин. Затем реакционная смесь была пропарена и разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. Ν;·ιΗί'.Ό3, и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен. Полученное масло было разбавлено в 10 мл ЭСМ, был прибавлен ТФА (6 мл), и реакция была перемешана в течение 35 мин. Затем реакционная смесь была пропарена и очищена обращенно-фазовой хроматографией, что дало соединение заголовка в виде белого твердого вещества (144 мг, 36%), т/ζ [М+Н]=369.1.
Пример 32. Изготовление 2-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)тиазол-5 -карбоксамида
Этил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3 ил)тиазол-5-карбоксилат.
трет-бутил 6-Хлорпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (500 мг, 1.27 ммоль), этил тиазол-5-карбоксилат (300 мг, 1.91 ммоль), Ρά(ΟΑ^2 (86 мг, 0.13 ммоль), Джонфос (92 мг, 0.26 ммоль) и Сδ2СΟз (827 мг, 2.54 ммоль) в толуоле (10 мл) были объединены и нагреты в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 145°С. Реакционная смесь была профильтрована через целитовый тампон, а фильтрат был пропарен. Полученный остаток был очищен на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана, что предоставило соединение заголовка в виде желтого масла (162 мг, 82% чистое, 21%), МСНР (М+Н+) т/ζ 514.3.
ΐ-Бутил 6-(5-карбамоилтиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат. В раствор этила 2-(6-(трет-бутоксикарбонил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)тиазол-5-карбоксилата (162 мг, 0.32 ммоль) в МеОН (8 мл) был продут газ ХН3 в течение 5 мин. Реакционная смесь была герметизирована и нагрета в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 120°С. Реакционная смесь была пропарена и использовалась на следующем этапе без очистки, МСНР (М+Н+) т/ζ 484.2.
2-(6-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)тиазол-5 -карбоксамид.
К неочищенной смеси ΐ-бутила 6-(5-карбамоилтиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата (141 мг, неочищенный) в ЭСН (6 мл) был прибавлен ТФА (2 мл) при комнатной температуре. Далее реакционная смесь была перемешана при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего пропарена до осушения. Неочищенная смесь была очищена на РП-НРЬС, используя смесь ацетонитрила и ΥΟ, что предоставило соединение заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества (98.5 мг, 99% за 2 этапа), МСНР (М+Н+) т/ζ 385.2.
Пример 33. Изготовление 5-(6-((1-(3-фторпиридил-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)изоксазол-3 -карбоксамида
Этил 5-(6-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксилат.
К ΐ-бутил 6-(1-этоксивинил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамату (439 мг, 1.02 ммоль) в ТНР (5.0 мл) был прибавлен (Е)-этила 2-хлор-2-(гидроксиимино)ацетат (465 мг, 3.06 ммоль) и ТЕА (1.4 мл, 10.2 ммоль). Реакционная смесь была перемешана при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего был прибавлен ТФА (5 мл), а затем нагрета с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь была пропарена и очищена обращенно-фазовой хроматографией, что дало 415 мг соединения заголовка в виде бесцветного масла, МСНР (М+Н+) т/ζ 398.3.
5-(6-(( 1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
К раствору этила 5-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)изоксазол- 57 024881
3-карбоксилата (200 мг, 0.40 ммоль) в смеси ТНЕ/ΜеΟН (12 мл, 5:1) был прибавлен ЬЮН (1М, 1.2 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь была перемешана в течение ночи и пропарена. К этой неочищенной смеси были прибавлены Н4С1 (60 мг, 1.2 ммоль), НВТИ (246 мг, 0.65 ммоль), ΌΙΕΆ (132 мкл, 0.8 ммоль) и ОМЕ (5.0 мл). Смесь была перемешана при комнатной температуре в течение ночи, профильтрована и очищена обращенно-фазовой хроматографией, что предоставило соединение заголовка в виде белого твердого вещества (23.2 мг, 16%), МСНР (М+Н+) т/ζ 369.2.
Пример 34. Изготовление 5-(5-(6-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3ил)тио фен-2 -ил) -2Н-1,2,4-триазол-3 (4Н)-она
ΐ-бутил 6-(5 -Цианотиофен-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
ΐ-бутил 6-Хлорпиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (900 мг, 2.29 ммоль, 1 экв.), 5-цианотиофен-2-илборная кислота (390 мг, 2.52 ммоль, 1.1 экв.), (йрр£)РйС12 (164 мг, 0.23 ммоль, 0.1 экв.), барботированный азотом диоксан (6.0 мл) и водн. 2 Ν Κ2ί'Ό3, (2.3 мл) были объединены и нагреты в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 140°С. Реакционная смесь была профильтрована через целитовый тампон, а фильтрат был пропарен. Полученный остаток был очищен на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана, что предоставило соединение заголовка в виде желтого масла (340 мг, 32%), МСНР (М+Н+) т/ζ 466.3.
трет-бутил (1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклбутил)метил(6-(5-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3 ил)тиофен-2-ил)пиридазин-3-ил)карбамат.
К раствору трет-бутила 6-(5-цианотиофен-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата (340 мг, 0.73 ммоль, 1 экв.) в ΜеΟН (10 мл) был прибавлен натрия метилат (0.59 г, 1.1 ммоль, 1.5 экв.). Реакционная смесь была перемешана при комнатной температуре в течение ночи, а за этим был добавлен гидразин (0.5 мл). Затем смесь была нагрета с обратным холодильником в течение 2 ч и пропарена до осушения. Неочищенная смесь была разделена между этилацетатом и водой. Органический слой был промыт соляным раствором, осушен над Να28Ο.4, профильтрован и пропарен. Неочищенный продукт был растворен в диоксане (3 мл), объединен с ί'ΌΙ (137 мг, 1.46 ммоль, 2 экв.) и нагрет в течение 4 ч при 100°С. Смесь была охлаждена, профильтрована и очищена обращеннофазовой хроматографией, что дало соединение заголовка в виде твердого вещества (86 мг, 23% свыше 3 этапов), МСНР (М+Н+) т/ζ 524.3.
5-(5-(6-((1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)тиофен-2-ил)-2Н-1,2,4триазол-3(4Н)-он.
К трет-бутилу (1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-(5-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4триазол-3-ил)тиофен-2-ил)пиридазин-3-ил)карбамата (86 мг, 0.16 ммоль) в ЭСМ (6 мл) был прибавлен ТФА (2 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь была перемешана при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего пропарена до осушения. Неочищенная смесь была очищена обращеннофазовой хроматографией, что предоставило соединение заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества (73.6 мг, количественное). МСНР (М+Н+) т/ζ 424.2.
Пример 35. Изготовление 4-фтор-3-(6-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)-Ы-метилбензамида
-(3 -Фторпиридин-2-ил)-3 -метиленциклобутанкарбонитрил.
К раствору 3-метиленциклобутанкарбонитрила (150 г, 1.61 моль, 1 экв.) и 2-хлор-З-фторпиридина (212 г, 1.61 ммоль, 1 эквив) в толуоле (1 л) был по каплям прибавлен №НМО8 (2М в ТНЕ, 885 мл, 1.1 экв.) при 0-10°С. После завершения прибавления реакционная смесь была нагрета до комнатной температуры, перемешана в течение ночи и погашена раствором ИН4С1(насыщ). Органический слой был промыт водой (500 млх2) и соляным раствором (500 мл), осушен над Να28Ο.4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное соединение заголовка (272 г, 90%), которое использовалось на следующем этапе без дополнительной очистки, МСНР (М+Н+) т/ζ 189.1.
- 58 024881
-(3 -Фторпиридин-2-ил)-3 -оксоциклобутанкарбонитрил.
К смеси 1-(3-фторпиридин-2-ил)-3-метиленциклобутанкарбонитрила (272 г, 1.45 моль) и КиС13.Н2О (9.0 г, 0.044 моль) в ЭСМ (1 л), ацетонитрила (1 л) и воды (1.5 л) был по порциям прибавлен твердый №1О4 (1235 г, 5.8 моль) при 10-30°С. После завершения прибавления, реакция была перемешана в течение 1 ч при 15°С и в течение ночи при комнатной температуре. Твердый осадок был отфильтрован и промыт ЭСМ (1 лх2). Органический слой был промыт водой (500 млх2) и соляным раствором (500 мл), осушен над №ь8О4 и пропарен для получения соединения заголовка в виде неочищенного темного твердого вещества (238 г, 86.3%), МСНР (М+Н+) т/ζ 191.1.
-(3 -Фторпиридин-2-ил)-3 -гидроксициклобутанкарбонитрил.
К раствору 1-(3-фторпиридин-2-ил)-3-оксоциклобутанкарбонитрила (231 г, 1.22 моль) в смеси ЭСМ (2 л) и МеОН (200 мл) был по порциям прибавлен ΝαΒΠ, при -78°С. Реакционная смесь была перемешана 1 ч при -78°С, а затем погашена смесью метанола и воды (1/1). Органический слой был промыт водой (500 млх3), осушен над Να28Ο4 и пропарен. Остаток был очищен на силикагеле (50% этилацетат в гексане) для получения соединения заголовка в виде янтарного масла (185.8 д 77.5%), МСНР (М+Н+) т/ζ 193.2.
транс-3 -Фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил.
К раствору 1-(3-фторпиридин-2-ил)-3-гидроксициклобутанкарбонитрила (185 г, 0.96 моль) в ΌΜΡ (1 л) был по порциям прибавлен ΌΑδΤ при 0-10°С. После завершения прибавления реакция была нагрета с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакция была охлаждена до комнатной температуры и перелита в насыщ. раствор ЫаНСО3. Смесь была разделена, и органический слой был промыт водой, осушен над Иа28О4 и пропарен. Остаток был очищен на силикагеле (100% ЭСМ), что предоставило соединение заголовка в виде коричневого масла (116 г, 62%) с отношением транс/цис в 8:1, как определено 1Н ПМК. Упомянутое коричневое масло (107 г) было растворено в смеси толуола (110 мл) и гексана (330 мл) при 70°С. Раствор был охлажден до 0°С и перемешан при 0 °С в течение ночи. Осадок был профильтрован и промыт гексаном, что предоставило белое твердое вещество отдельного трансизомера (87.3 г, 81.6%), МСНР (М+Н+) т/ζ 195.1.
транс-3-Фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамин.
Смесь транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрила (71 г, 0.37 моль) и скелетного никелевого катализатора гидрирования (~7 г) в 7Ν аммония в метаноле (700 мл) была заполнена водородом (60 фунт/дюйм2) в течение 2 дней. Реакция была профильтрована через пачку целита и промыта метанолом. Фильтрат был пропарен при высоком вакууме, что предоставило соединение заголовка в виде светло-зеленого масла (70 г, 98%), МСНР (М+Н+) т/ζ 199.2.
ΐ-бутил 6-Хлорпиридазин-3-ил(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
3-Хлор-6-фторпиридазин (10.11 г, 76.30 ммоль, 1 эквив), транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метанамин (15.10 г, 76.30 ммоль, отношение транс/цис 4:1) и К2СО3 (29.27 г, 304.9 ммоль) в СΗ3СN (20 мл) были нагреты с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения в смесь была прибавлена вода. Осадок был собран и осушен, что дало 9.2 г (39%) желаемого продукта с отношением транс:цис более чем 20:1. К этому твердому веществу (9.2 г) и ДМАП (353 мг, 2.9 ммоль) в ТНР (100 мл) был прибавлен (Вос)2О (12.8 г, 58.7 ммоль). Затем смесь была нагрета с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждена и пропарена. Остаток был очищен на силикагеле, что предоставило
- 59 024881 соединение заголовка в виде белого твердого вещества (9 г, 75%), МСНР (М+Н') т/ζ 411.2.
Метил 3 -(6-(1-бутоксикарбонил((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3 -ил)-4-фторбензоат.
К ί-бутил 6-хлорпиридазин-3 -ил(((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамату (30.3 г, 73.9 ммоль, 1 экв.), 2-фтор-5-(метоксикарбонил)фенилборной кислоты (16.1 г, 81.3 ммоль, 1.1 экв.), (йррГ)РйС12 (6.0 д, 7.39 ммоль, 0.1 экв.), К2СО3 (40.8 г, 296 ммоль, 4 экв.) были прибавлены диоксан (160 мл) и вода (40 мл). Смесь была нагрета в течение 2 ч при 80°С, охлаждена и разбавлена этилацетатом. Органический слой был промыт соляным раствором, осушен над Ыа28О4, профильтрован и пропарен. Остаток был очищен на силикагеле для получения соединения заголовка в виде бледнооранжевого твердого вещества (29.4 г, 75%), МСНР (М+Н+) т/ζ 529.2.
-(6-(1-Бутоксикарбонил(((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)-4-фторбензойная кислота.
В круглодонную колбу на 500 мл были прибавлены метил 3-(6-(1-бутоксикарбонил(((транс)-3-фтор1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)-4-фторбензоат (29.4 г, 55.7 ммоль, 1 эквив), ТНР (200 мл), МеОН (100 мл) и ЫаОН (74.2 мл 3Ν водного раствора, 222 ммоль). Смесь была нагрета 30 мин при 60°С, охлаждена, окислена NаН8О4 (1Ν) до рН 3 и пропарена. Остаток был разделен между этилацетатом и водой. Органический слой был промыт соляным раствором, осушен над №28О4, профильтрован и пропарен для получения соединения заголовка в виде бледно-оранжевого твердого вещества (29 г, неочищенное), МСНР (М+Н+) т/ζ 515.2.
ί-бутил ((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-(2-фтор-5-(метилкарбамоил)фенил)пиридазин-3 -ил)карбамат.
К 3 -(6-(1-бутоксикарбонил(((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридазин-3-ил)-4-фторбензойной кислоте (29 г, 55.7 ммоль, 1 экв.) в ЭСМ (200 мл) был прибавлен оксалила хлорид (19.4 мл, 222 ммоль, 4 экв.). Реакция была перемешана в течение 1 ч, пропарена и дважды азеотропирована толуолом. Затем неочищенный продукт был растворен в ЭМР и охлажден до 0°С. К этой смеси был прибавлен NН2Мс (2 М/ТГФ, 278 мл, 556.8 ммоль). Смесь была подогрета до комнатной температуры и перемешана при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество было отфильтровано, а фильтрат был пропарен. Неочищенный продукт был очищен на силикагеле, что предоставило соединение заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества (28.1 г, 96%), МСНР (М+Н+) т/ζ 528.2.
4-Фтор-3 -(6-(((транс)-3 -фтор-1-(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ππ)-Νметилбензамид.
К трет-бутил ((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил(6-(2-фтор-5-(метилкарбамоил)фенил)пиридазин-3-ил)карбамату (28.1 г, 53.3 ммоль) в ЭМР (100 мл) был прибавлен ТФА (40 мл, 533 ммоль, 10 экв.) при комнатной температуре. Затем реакционная смесь была перемешана при комнатной температуре в течение 2 ч, а вслед за этим пропарена до осушения. Остаток был разделен между этилацетатом и №-1НСО3. Затем рН был доведен до рН 9, используя НаОН (1 Ν). Органический слой был промыт соляным раствором, осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало 25.2 г бледножелтого твердого вещества. Твердое вещество было растворено в ЕЮН (80 мл), нагрето до 66°С и разбавлено водой (80 мл) при 66°С. Смесь была медленно охлаждена с перемешиванием до комнатной температуры. Остаток был профильтрован, промыт водой и осушен для получения соединения заголовка в виде белого твердого вещества (21.2 г, 93%), МСНР (М+Н+) т/ζ 428.2.
- 60 024881
Пример 36. Изготовление 6-(5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)0-((1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3 -амина
ΐ-бутил 6-(5-Бромтиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат.
В круглодонную колбу на 100 мл были прибавлены ΐ-бутил (1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил(6-(тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил)карбамат (2.0 г, 4.6 ммоль), ΝΒ8 (1.6 г, 9.1 ммоль) и ИМР (20 мл). Реакция была нагрета до 100°С и перемешана в течение ночи. Затем реакционная смесь была перелита в этилацетат (200 мл), промыта водой (100 мл), осушена над №28О4, профильтрована, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 1.8 г ΐ-бутила 6(5-бромтиазол-2-ил)пиридазин-3 -ил(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата.
6-(5-(1Н-Пиразол-3 -ил)тиазол-2-ил)0-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3 амин.
В микроволновую ампулу были прибавлены ΐ-бутил 6-(5-бромтиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (100 мг, 0.19 ммоль), 1Н-пиразол-5-илборная кислота (32 мг, 0.29 ммоль), (йрр£)РйС12 (16 мг, 0.02 ммоль), диоксан (2 мл) и К2СО3 (0.2 мл 2М водного раствора, 38 ммоль). Смесь была нагрета до 140°С в микроволновом реакторе и перемешана в течение 20 мин. Затем реакционная смесь была перелита в этилацетат (50 мл), промыта водой (20 мл), осушена над №28О4, профильтрована, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 38 мг ΐ-бутила 6-(5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил((1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата. Это соединение было растворено в Н2С12 (5 мл) и ТФА (1 мл). Реакция была перемешана в течение 30 мин при комнатной температуре, пропарена, а затем очищена с использованием обращенно-фазовой хроматографии, что дало 15 мг 6-(5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)0-((1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиридазин-3-амина, М+Н=408.3.
Пример 37. Изготовление 6-(6-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь]тиазол-3 -карбоксамида
2-Бром-1-(6-хлорпиридазин-3 -ил)этанон.
К перемешанному раствору диоксана (100 мл, дегазированный) были прибавлены 3,6дихлорпиридазин (5.0 г, 34 ммоль), С12Рй((РРЬ3)2 (2.4 г, 3.4 ммоль) и трибутил(1этоксивинил)олово (18.2 г, 50 ммоль). Реакция была нагрета до 100°С и перемешана в течение 1 ч. Затем реакция была пропарена, а вслед за этим прибавлены этилацетат (100 мл) и калия фторид (50 мл насыщенного водного раствора). Смесь была премешана в течение 30 мин, а затем профильтрована через пачку целита. Фильтрат был пропарен, а затем растворен в ТНР (80 мл) и воде (80 мл). Затем был добавлен ΝΒ8 (18.1 г, 102 ммоль), и реакция была перемешана в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционная смесь была перелита в этилацетат (200 мл), дважды промыта соляным раствором (50 мл), осушена над №28О4, профильтрована, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией для получения 4.2 г 2-бром-1-(6хлорпиридазин-3 -ил)этанона.
Этил 6-(6-хлорпиридазин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь]тиазол-3 -карбоксилат.
В ампулу на 20 драхм были прибавлены 2-бром-1-(6-хлорпиридазин-3-ил)этанон (4.2 г, 18 ммоль), этил-2-аминотиазол-4-карбоксилат (3.1 г, 18 ммоль) и метилэтилкетон (40 мл). Смесь была нагрета до 90°С и перемешана в течение ночи. Затем реакция была пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 1.0 г этила 6-(6-хлорпиридазин-3-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-3карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
Этил 6-(6-фторпиридазин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь]тиазол-3 -карбоксилат.
В ампулу на 20 драхм были прибавлены этил 6-(6-хлорпиридазин-3-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-3карбоксилат (1.0 г, 3.2 ммоль), 1,8-бис(диметиламино)нафтален (1.4 г, 6.4 ммоль) и ЕЦ№3НР (30 мл). Реакция была нагрета в микроволне до 140°С и перемешана в течение 1.5 ч. Реакционная смесь была пе- 61 024881 релита в этилацетат (100 мл), промыта водой (50 мл), осушена над №28О4, профильтрована, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией для получения 760 мг этила 6-(6-фторпиридазин-3ил)[имидазо[2,1-Ь]тиазол-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
р
Этил 6-(6-(((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 ил)имидазо [2,1 -Ь]тиазол-3 -карбоксилат.
Этил 6-(6-фторпиридазин-3-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-3-карбоксилат (65 мг, 0.2 ммоль), (транс-3фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамин (56 мг, 0.29 ммоль), Б1РЕА (114 мкл, 0.66 ммоль) и ММР (3 мл). Реакция была нагрета до 165°С и перемешана в течение 2 ч. Затем реакция была непосредственно очищена с использованием обращенно-фазовой хроматографии, что дало 15 мг этила 6-(6(((транс)-3 -фтор-1-(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь]тиазол3-карбоксилата.
6-(6-(((транс)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)имидазо [2,1Ь]тиазол-3 -карбоксамид.
К раствору этила 6-(6-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин3-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-3-карбоксилата (20 мг, 0.05 ммоль) в диоксане (0.5 мл) был прибавлен ЫОН (1М, 0.15 мл, 0.15 ммоль). Реакционная смесь была перемешана при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем пропарена. К этой неочищенной смеси был прибавлен МН4С1 (28 мг, 0.5 ммоль), НАТИ (28 мг, 0.075 ммоль), НОА1 (10 мг, 0.075 ммоль), Б1РЕА (19 мг, 0.15 ммоль) и БМР (1 мл). Смесь была перемешана при 50°С в течение 30 мин, а затем была непосредственно очищена обращенно-фазовой хроматографией для получения 2 мг 6-(6-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества, М+Н=442.1.
Пример 38. Изготовление 4-Фтор-3-(6-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)бензамида и 4-фтор-3 -(6-(((цис)-3 -фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)бензамида
К раствору 4-фтор-3 -(6-((3 -фтор-1-(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 ил)бензонитрила (482 мг, 1.22 ммоль, отношение цис/транс 95:5) в ДМСО (3 мл) был прибавлен калия карбонат (673 мг, 4.88 ммоль). Смесь была охлаждена до 0°С и была медленно прибавлена перекись водорода (0.6 мл). Реакция была нагрета до комнатной температуры и перемешана в течение 2 ч. Реакция была разбавлена этилацетатом (75 мл) и водой (50 мл), а органический слой был три раза промыт соляным раствором (50 мл). Затем органический слой был осушен над №28О4, профильтрован, пропарен и очищен обращенно-фазовой хроматографией для получения 470 мг 4-фтор-3-(6-(((транс)-3-фтор-1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)бензамида и 6 мг 4-фтор-3-(6-(((цис)-3фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3-ил)бензамида в виде белых твердых веществ (М+Н=414.3).
Пример 39. Изготовление и анализ быстрых скелетных миофибрилл.
Изготовление быстрых скелетных миофибрилл.
Базируясь на методе Неггтапп'а с1 а1. (ВюсЬет. 32(28):7255-7263 (1993), были препарированы скелетные миофибриллы кролика. Миофибриллы были препарированы из поясничной мышцы кролика, приобретенной у Биопрепаратов Ре1-Ргее/ (Арканзас) и хранимой на льду в течение двух дней заказа. Измельченная мышца была гомогенизирована в 10 объемах холодного как лед стандартного буфера (50мМ Трис, рН 7.4, 0.1М калия ацетат, 5 тМ КС1, 2 мМ ДТТ, 0.2 мМ ФМСФ, 10 мкМ лейпептина, 5 мкМ пепстатина и 0.5 мМ натрия азида), содержащего 5 мМ ЭДТА и 0.5% Тритон Х-100, используя гомогенизатор Отп1-Масго. Миофибриллы были восстановлены низкоскоростным центрифугированием (3000 об/мин в течение 10 мин) и промыты 2 раза в Тритон Х-100, содержащем буфер, чтобы гарантировать удаление клеточной мембраны. После промывки Тритоном миофибриллы были промыты 3 раза в стандартном буфере, содержащем 2 мМ магния ацетата. Была проведена конечная промывка в аналитическом буфере (12 мМ Р1РЕ8, рН 6.8, 60 мМ КС1, 1 мМ ДТТ), которая дала 10% сахарозы для мгно- 62 024881 венной заморозки в жидком азоте и хранения при -80°С.
Возбуждение быстрых скелетных миофибрилл.
Возбудители быстрых волокон были идентифицированы измерением ферментативной активности препаратов мышечной миофибриллы с использованием патентованной аналитической системы РИМА™ (см.,например, патенты США №№ 6410254, 6743599, 7202051 и 7378254). Миофибрилльные препараты состояли из скелетной мышцы кролика (приблизительно 90% быстрых волокон), которая была механически гемогенизирована и промыта детергентом (тритон Х-100) для удаления клеточных мембран. Этот препарат содержал все саркомерные компоненты в нативной конформации, а ферментативная активность еще регулировалась кальцием. Соединения были протестированы с использованием миофибрилльной суспензии и уровня кальция, достаточного для повышения ферментативной активности миофибрилл до 25% их максимальной степени (именуется как рСа25). Ферментативная активность отслеживалась посредством ферментной системы, связанной с киназой эфира пировиноградной кислоты и лактатдегидрогеназой. Этот анализ восстанавливает продуцированный миозином АДФ в АТФ окислением НАД, что создает изменение спектральной поглощающей способности на 340 нм. Буферной системой являлась 12 мМ Р1ре8, 2 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ при рН 6.8 (буфер РМ12). Данные были обозначены как АС1.4, что является концентрацией, при которой соединение повысило ферментативную активность на 40%. Эти результаты суммированы ниже в табл. 2.
Пример 40. Изготовление и анализ саркомерных белков из скелетной мышцы. Изготовление порошка.
1. Объемы даны приблизительно на 1000 г измельченной мышцы.
2. Предварительно отрезать марлю и прокипятить ее в воде в течение 10 мин. Слить и высушить.
3. Измельчить грудку цыпленка в предварительно охлажденном измельчителе.
4. Экстрагировать с перемешиванием в 2 л 0.1М КС1, 0.15М К-фосфата, рН 6.5, в течение 10 мин при 4°С. Вращение 5000 об/мин, 10 мин, 4°С в роторе типа ША. Собрать осадок после центрифугирования.
5. Экстрагировать осадок перемешиванием с 2 л 0.05М NаНСОз в течение 5 мин. Вращение 5000 об/мин, 10 мин, 4°С в ША. Сборка осадка. Повторить экстрагирование еще раз.
6. Экстрагировать профильтрованный остаток посредством 2 л 1 мМ ЭДТА, рН 7.0 в течение 10 мин с перемешиванием.
7. Экстрагировать посредством 2 л Н2О в течение 5 мин с перемешиванием. Вращение 10000 об/мин, 15 мин, 4°С в РБА. Тщательно собрать осадок, часть которого будет потеряна и превратится в гель.
8. Экстрагировать 5 раз ацетоном (2 л ацетона в течение 10 мин, каждый раз с перемешиванием). Мягко отжать через марлю. Все ацетоновые экстракции выполняются при комнатной температуре. Ацетон должен быть предварительно охлажден до 4°С.
9. Осушение: Поместить отфильтрованный остаток в распределенном виде по марле на большой стеклянной кювете и оставить под крышкой в течение ночи. Когда остаток станет сухим, поместить его в пластмассовой бутылке с широким горлышком и хранить при 20°С.
Альтернативное изготовление порошка (см. 2о1 & РоПег (1981) Ргер. ВюсЬет. 11(4) рр. 381-395).
1. Иссечь левый желудочек сердечной мышцы. Удалить по возможности больше перикардиальной ткани и жира. Перемалывать в предварительно охлажденном измельчителе. Взвесить.
2. Подготовить 5 объемов экстракционного буфера (см. ниже). Гомогенизировать мясо в смесителе, 4 раза по 15 с на смешивание, через каждые 15 с. Делать это с 1 объемом (вес./об.) буфера, взятого из пяти уже подготовленных объемов. Добавить гомогенат обратно в экстракционный буфер и перемешивать до хорошего смешивания (5 мин).
3. Профильтровать через один слой марли в большом пропиленовом фильтре. Ресуспендировать обратно в 5 объемов экстракционного буфера, как выше.
4. Повторить этап 3 более четырех раз. В конце не суспендировать в экстракционный буфер, а перейти к этапу 5. Осадок должен быть желто-белым.
5. Ресуспендировать в 3 объемах (в соответствии с исходным весом) 95%-но.го холодного этанола. Перемешивать в течение 5 мин и отжать через марлю, как выше, повторить более двух раз.
6. Взвесить выжатый остаток, а затем ресуспендировать в 3 объемах (новый вес/об.) холодного диэтилэфира.
7. Полностью повторить этап 6 три раза.
8. Оставить на ночь в одном слое на марле в стеклянной кювете.
9. Порошок, когда будет сухим, собрать, взвесить и хранить в широкогорлом сосуде при 4°С.
Экстракционнный буфер: 50 мМ КС1, 5 мМ Трис рН 8.0. Приготовить как 50-кратный концентрат.
Для 2л: 250 мМ Трис рН 8.0. Основание Трис (121.14 г/моль, 60.6 г), рН до 8.0 конц. НС1, затем добавить 2.5 М КС1 (74.55 г/моль, 372 г).
Изготовление актина.
1. Экстрагировать порошок (как описано выше) посредством 20 мл буфера А (см. ниже, добавить ВМЕ и АТФ немедленно перед использованием на каждом следующем этапе) на грамм порошка (200 мл
- 63 024881 на 10 г). Использовать большой лабораторный стакан на 4 л для 150 г порошка. Энергично перемешивать до растворения порошка. Перемешивать при 4°С в течение 30 мин.
2. Отделить экстракт от гидратизированного порошка отжатием через несколько слоев марли. Марля должна быть предварительно простелиризована микроволновой влагой в течение 1-2 мин.
3. Реэкстрагировать остаток тем же самым объемом буфера А и объединить экстракты.
4. Вращать в роторе(ах) ГЬАЮ в течение 1 ч при 10К об/мин (4°С). Собрать надосадочную жидкость через 2 слоя марли.
5. Добавить АТФ до 0.2 мМ и МдС12 до 50 мМ. Перемешивать на перемешивающей тарелке при 4°С в течение 60 мин, чтобы актин полимеризировался/образовал паракристаллы.
6. Медленно добавить сухой КС1 до 0.6М (45 г/л). Перемешивать при 4°С в течение 30 мин.
7. Вращать в роторе(ах) 1ЬА10 при 10К об/мин в течение 1 ч.
8. Деполимеризация: быстро промыть поверхность осадка буфером А и устранить промывку. Отвердить осадок преинкубацией на льду с небольшим количеством буфера А в каждой пробирке (использовать менее половины полного конечного объема ресуспензии во всех пробирках). Ресуспендировать сначала вручную ячеистым скребком, и объединить осадки. Промыть пробирки дополнительным буфером с использованием пипетки на 25 мл и моторизованного пипеттора, энергично удаляющего актин со стенок пробирок. Гомогенизировать в большом гомогенизаторе Даунса в холодном буфере А на льду. Использовать 3 мл на грамм первоначально экстрагированного порошка.
9. Диализировать от буфера А с четырьмя заменами с периодом 48 ч.
10. Собрать диализированный актин и вращать в роторе 45Т| при 40К об/мин в течение 1.5 ч (4°С).
11. Собрать надосадочную жидкость (О-Актин). Сохранить образец для анализа геля и определения концентрации белка.
12. Для полимеризации О-актина с целью хранения добавить КС1 к 50 мМ (из 3М исходного продукта), МдС12 до 1 мМ и Ν;ιΝ3 до 0.02% (из 10% исходного продукта). Хранить при 4°С. Не замораживать.
Буфер А: 2 мМ трис/НС1, 0.2 мМ СаС12, 0.5 мМ (36 мкл/л) 2-меркаптоэтанол, 0.2 м №-ь АТФ (свежедобавленный) и 0.005% Νη-азид; рН 8.0.
Очистка миозина скелетной мышцы.
(См. Магдозз1ап З.З. апб Ьо^еу З. (1982) МеЫобз Еп/уто1. 85, 55-123 и Оо1бтапп \У.Н. апб Оееуез М.А. (1991) Апа1. ВюсЬет. 192, 55-58).
Раствор А: 0.3М КС1, 0.15М калия фосфата, 0.02М ЭДТА, 0.005М МдС12, 0.001М АТФ, рН 6.5.
Раствор В: 1М КС1, 0.025М ЭДТА, 0.06М калия фосфата, рН 6.5.
Раствор С: 0.6М КС1, 0.025М калия фосфата, рН 6.5.
Раствор Ό: 0.6М КС1, 0.05М калия фосфата, рН 6.5.
Раствор Е: 0.15М фосфата калия, 0.01М ЭДТА, рН 7.5.
Раствор Р: 0.04М КС1, 0.01М калия фосфата, 0.001М ДТТ, рН 6.5.
Раствор О: 3М КС1, 0.01М калия фосфата, рН 6.5.
Все процедуры выполняются при 4°С.
1. Получить прибл. 1000 г скелетной мышцы, такой как скелетная мышца кролика.
2. Дважды измельчить; при перемешивании экстрагировать посредством 2 л раствора А в течение 15 мин; добавить 4 л холодного Н2О, фильтровать через марлю; разбавить холодным Н2О до ионной силы 0.04, (приблизительно 10-кратное); оставить осаждаться в течение 3 ч; собрать осадок при 7000 об/мин в роторе ОЗА в течение 15 мин.
3. Диспергировать осадок центрифугирования в 220 мл раствора В; диализировать в течение ночи с использованием 6 л раствора С; медленно прибавить ~400 мл холодного дистиллированного Н2О равного объема; перемешивать в течение 30 мин; центрифугировать при 10000 об/мин в течение 10 мин в роторе ОЗА.
4. Центрифугировать надосадочную жидкость при 19000 об/мин в течение 1 ч.
5. Разбавить надосадочную жидкость до ионной силы в 0.04 (~8-кратное); оставить миозин осаждаться в течение ночи; собрать около 5-6 л нетвердого осадка миозина центрифугированием при 10000 об/мин в течение 10 мин в роторе ОЗА.
6. Ресуспендировать осадок в минимальном объеме раствора О; диализировать в течение ночи с использованием 2 л раствора Ό; центрифугировать при 19000 об/мин в течение 2 ч в пробирке с нитратом целлюлозы; пунктировать пробирки и отделить миозин от жира и нерастворимого осадка.
7. Разбавить надосадочную жидкость до 5-10 мг/мл и экстенсивно диализировать с использованием раствора Е, поместить в колонну ОЕАЕ-зерЬабех.
8. Предварительно выравнять с раствором Е; применять 500-600 г миозина при 30 мл/ч; промыть 350 мл раствора Е; элюировать с линейным градиентом 0-0.5 М КС1 в растворе Е (2x1 л); собрать 10 мл фракций; объединить фракции миозина (>0.1М КС1); сконцентрировать диализом в течение ночи с использованием рствора Р; центрифугировать при 25000 об/мин в течение 30 мин; хранить как выше.
9. Затем миозин отсоединить химотрипсином или папаином в присутствии ЭДТА для образования фрагмента З1, который является растворимым в условиях низкой солености, оптимальных для активно- 64 024881 сти АТФ-азы (Маг§озз1ап, как сказано выше).
Изготовление и анализ.
Миозин изготавливается преципитацией из солевых экстракций поясничной мышцы кролика, а растворимая фракция 31 изготовливается расщеплением химотрипсином (Маг§озз1ап и Ьотоеу, 1982).
Актин очищается сначала изготовлением эфирного порошка сердечной мышцы (Ζοΐ НО и РоДег 1 Э. (1981) РгерагаДуе ВюсЬепизЧу 11:381-395), как описано выше. После этого актин зацикливается между волокнистым и растворимым состоянием, чередаванием центрифугирования и диализа (3ри0тсН ТА. и \ΐΐ 3. (1971) 1. Вю1. СЬет. 246:4866-4871).
Тропомиозин выделяется из эфирного порошка и отделяется от других белков, базируясь на зависимых от рН преципитаций, и последующим разделением на фракции аммонием сульфата при 53% и 65% (3тйИе ЬВ. (1981) МеОтойз Еп/уто1 85 Ρΐ В:234-41). Тропонины изолируются в виде интактного комплекса ТнС, ТнТ и Тн I. Эфирный порошок экстрагируется в сильном соляном буфере. Проводится последовательное разделение на фракции 30 и 45% аммония сульфата; осадок растворяется диализом в буфере с низким содержанием соли, а затем далее очищается в колонне ΩΕΑΕ Тоуореаг1 с градиентом КС1 25-350 мМ. В любом из компонентов отсутствует измеримая АТФ-аза, за исключением миозина, который по своей природе имел очень низкую базальную АТФ-азу в отсутствии актина.
Перед скринингом актиновый, тропомиозиновый и тропониновый комплекс смешиваются между собой в желаемой пропорции (например, 7:1:1) для получения максимальной кальциевой регуляции филамента актина. Скрининг проводится при концентрации, которая дает 25% возбуждения. Эта концентрация кальция находится в физиологическом диапазоне во время сокращения мышцы.
Для измерения генерации АТФ во время реакции к актину добавляется ферментная система, связанная с пировиноградной киназой/дегидрогеназой лактата/\АЭН (РК/ЬЭН). Миозин сохраняется отдельно и добавляется к регулируемым тонким филаментам для инициации реакции. Окисление \АЭН контролировалось в реальном времени, так что были получены кинетические кривые. Соединения растворялись в ЭМ3О и оседали в виде пятен на дне 384 ячеистых пластин с конечной концентрацией от 10 до 40 мкг/мл.
Используя процедуры, подобные описанным выше, применяя коммерчески доступные (например, 31§та-А1йпс1г) реагенты и промежуточные вещества, или легко синтезируемые любым специалистом в данной области техники, были синтезированы, охарактеризованы и протестированы соединения в табл. 2. Значения АС1.4 были определены в соответствии с процедурой, описанной в примере 39, а опубликованные средние значения АС1.4 являлись следующими: А=<1 мкМ; В=1-10 кмМ; С=10-20 мкМ; Э=>20 мкМ.
- 65 024881
- 66 024881
- 67 024881
- 68 024881
- 69 024881
- 70 024881
- 71 024881
- 72 024881
- 73 024881
- 74 024881
- 75 024881
- 76 024881
- 77 024881
- 78 024881
- 79 024881
- 80 024881
- 82 024881
- 83 024881
- 84 024881
- 85 024881
- 86 024881
- 87 024881
- 88 024881
- 89 024881
- 90 024881
- 91 024881
- 92 024881
- 93 024881 [2-(4-фторфенил)-2метилпропил][6’(3-{[2(фенилметокси)этил]амино} (1Ниндазол-5-ил))пиридазин-3ил]амин
2-! [5-(6- {[2-(4-фторфенил)-2метил пропил]амино [ пиридазин-3ил)-1 Н-индазол-3-ил]амино }этан1- ол {[(3-фтор(2пиридил ))циклобутил]метил [ (6пиримидин-2-илпирадазин-Зил)амин ][(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил} (6пиразин-2-илпиридазин-3-ил)амин этил 6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил} амино )пиридазин-3-карбоксилат
2- [6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил}амино )пиридазин-3-ил]пропан-2-ол {[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил [(6фенилпиридазин-3-ил)амин {[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}(6винилпиридазин-3-ил)амин (6-этилпиридазин-З-ил) Ί [(3фтор(2пиридил))циклобутил]метил} амин
Ν-]4-[6-(([(3-φτορ-2пИридил)циклобутил]метил}амино )пиридазин-3-ил]фенил [ацетамид [6-(2-аминопиримидин-5ил)пиридазин-3-ил]} [(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин
Ν-{5-[6-({[(3-φτορ-2пиридил)циклобутил]метил [амино )пиридазин-3-ил]пиримидин-2ил[ацетамид
Ν-[5-[6-(![(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин о)пиридазин-3-ил]пиримидин-2ил[метоксикарбоксамид {[(3-фтор<2пиридил))ииклобутил]метил}[6-(5метокси(2-лиридил))пиридазин-3ил]амин
6-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил [амино )пиридазин-3-ил]пиримин-3-ол {5-[6-({[(3-фтор(2лиридил))циклобутил]метил}амин
о)пиридазин-3-ил]пиримидин-2ил[(метилсульфонил)амин
- 94 024881
- 95 024881 [6-(3-хлор(2-пиридил))пиридазин3-ил]{[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин
6-({[(3-фтор-2лиридил)ииклобутил]метил {амино )пиридазин-3-карбонитрил
1- [6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил [амино )пиридазин-3-ил]этан-1-он {[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил{[6-(2метил(3-пиридил))пиридазин-3ил]амин
3-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил {амино )пиридазин-3-ил]пиридин-2карбонитрил
3-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил {амино )пиридазин-3-нл]пиридин-2карбоксамид метил 3-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил {амино )пиридазин-3-ил]пиридин-2карбоксилат
2- {3-[6-(ШЗ-фтор-2пиридил)циклобутил]метил {амино )пиридазин-3-ил]-2пиридил{пропан-2-ол амино-Ц-]4-[6-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил{амин
о)пиридазин-3-ил]фенил}амид
2-амино-2- {3-(6-( {[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}змин о)пиридазин-3-ил]фенил {ацетамид {[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил{(6пиридазин-4-илпиридазин-Зил)амин
3-[6-( {[3,3-дифтор-1 -(3-фтор(2лиридил))циклобутил]метил{амин
о)пиридазин-3-ил]бензамид (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3ил){[3,3-дифтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобугил]метил{амин
5-[6-({[(3-фтор(2пиридил))ииклобутил]метил}амин
о)пиридазин-3-ил]-2-(мегилэтил)1Н-2-гидроиндазол-3-он
5-[6-({[{3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин
о)пиридазин-3-ил]-1-(метилэтил)1Н-2-гидроиндазол-3-он
3-{6-[(1-метил-1фенилэтил)амино]пиридазин-3ил} бензокарбонитрил
414.0
- 96 024881
- 97 024881
- 98 024881
- 99 024881
- 100 024881
- 101 024881
- 102 024881
- 103 024881
- 104 024881
5-(6-( {[(3-φτορ(2пиридил))циклобутил]метил(амин о)пиридазин-3-ил]-1 метилпиразол-3-карбоксамид
2-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил [амино )пиридазин-3-ил]-1,3-оксазол-5карбоксамид
2- [6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил (амино )пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4карбоксамид
1- [(6-![(3-фтор-2пиридил)циклобутил]амино[пирид азин-3-ил)метил]пиразол-4карбоксамид
5-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил (амино )пиридазин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол3- карбоксамид
2- [6-({((3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил (амино )пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5карбоксамид метил 2-(6-( ([(З-фтор-2пиридил)циклобутил]метил [амино )пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5карбоксилат
2-(6-( {[(З-фтор-2пиридил)циклобутил]метил( амино )пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5карбоновая кислота
2-(6-( ([(З-фтор-2пиридил)циклобутил]метил) амино )пиридазин-3-ил]-1,3-оксазол-4карбоксамид
2-[6-(([(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил( амино )пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид метил 2-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил (амино )пиридазин-3-ил]-1,3-оксазол-4карбоксилат {[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил( {6-[6(Я(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил(амин
о)пиридазин-3-ил]пиридазин-3ил(амин метил 2-[6-({((3-фтор-2пиридил)ииклобутил]метил (амино )пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4карбоксилат метил 2-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил( амино )пиридазин-3-ил]-1,3-оксазол-5карбоксилат
2-(6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил (амино )пиридазин-3-ил]имидазол-4карбоксамид
- 105 024881
- 106 024881
- 107 024881
- 108 024881
- 109 024881
2-55-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил [амино )пиридазин-3-ил]-1,2,3,4-тетраазол2-ил[ацетамид !6-(2-(2-аминоэтил )(1,2,3,4тетраазол-5-ил)]пиридазин-3ил[{[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил [амин [6-(3-(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5ил)фенил)пиридазин-3-ил]{[(3фтор(2пиридил))циклобутил]метил [амин фекилметила 2-{[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил [амино )лиридазин-3ил]карбониламино [ацетат
3·{3-[6-({[(3-φτορ·2· фенил)циклобутил]метил[амино)п иридазин-3-ил]фенил [-1,2,4триазолин-5-он
3- [4-фтор-3-[6-([[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил[амин о)пнридазин-3-ил]фенил [-1,2,4триазолин-5-он {6-[5-(аминометил)(1,3-тиазол-2ил)]пиридазин-3-нл[ ![(3-фтор(2пиридил))цнклобутил]метил[амин
14-((2-(6-(( 1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пирид азин-3-ил)тиазол-5-ил)метил)-2метил пропан-2 -сульфинамид {6-[5-(аминоэтил)(1,3-тиазол-2ил)]пиридазин-3-ил[{[(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил [ амин {6-[5-(3-аминооксетан-3-ил )(1,3тиазол-2-ил)1пиридазин-3-ил} {[(3фтор(2пиридил))циклобутил] метил [амин
2-[6-({[(3-фтор-2пиридил)циклобутил]метил [амино )пиридазин-3-ил]пнримидин-4карбоксамид {2-[6-({[(3-фтор(2пнридил))циклобутил]метил}амин
о)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)[-Ы-(2гидроксиэтил)карбоксамид этил 5-хлор-2-[5-хлор-6-({[(3фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин
о)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4карбоксилат
Ν- {4-[6-( {[(З-фтор-2пиридил)циклобутил]метил [амино )пиридазин-3-ил]лиримидин-2ил[ацетамид
- 110 024881
- 111 024881
- 112 024881
- 113 024881
- 114 024881
- 115 024881
- 116 024881
- 117 024881
- 118 024881
119 024881
- 120 024881
- 121 024881
- 122 024881
- 123 024881
- 124 024881
- 125 024881
- 126 024881
- 127 024881
- 128 024881
- 129 024881
- 130 024881
- 131 024881
3-[6-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил ί ам ин
о)пирилазин-3-ил]-2-гидрокси-5метилбензокарбонитрил
5-бром-3-[6-( {[(3-фтор(2пирилил))циклобутил]метил [ ам ин о)пиридазин-3-ил]-2гидроксибензокарбонитрил
3-[6-( 5 [3-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил[амин о)пиридазин-3-ил 3-2метоксибензамид {5-бром-3-[6-({[3-фтор-1-(3· фтор(2пиридил))циклобутил]метил [ам ин о)пиридазин-3-ил]-2гидроксифенилкИметилкарбоксамид {3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2пиридин))циклобутил]метил}амин о)пиридазин-3-ил]-2-гидрокси-5 метил фенил! -Ν-метилкарбоксамид метил 5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин о)пиридазин-3-ил]индол-2карбоксилат
5-[6-( {[3-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил)амин о)пиридазин-3-ил]индол-2карбоксамид
5-[6-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин о)пиридазин-3-ил]индол-2карбоновая кислота {5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил[амин
о)пиридазин-3-ил]индол-2-ил}-Кметилкарбоксамид [6-(6-амино(3пиридил))пиридазин-3-ил] {[3фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил[амин {[3-фтор- 1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил} {6-[6(метиламино)(3пиридил)]пиридазин-3-ил [ амин {6-[6-( циклопропил амино)(3пиридил)]пиридазин-3-ил [ {[3фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил[амин {6-[6-амино-5-(трифторметил)(3пиридил)]пиридазин-3-ил} {[3фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин [Ν-({2-[6-({[(3-φτορ-2пиридил)циклобутил]метил[ амино )пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)карбамоил]метил ацетат [Ν-({2-[6-({[(3-φτορ-2пиридил)циклобутил]метнл}амино )пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил!метил)карбамонл]метил (25)-2амино-3-метилбутаноат
- 132 024881
Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на определенные примеры осуществления, описанные здесь, специалистам в этой области следует понимать, что могут быть сделаны различные изменения и могут быть заменены эквивалентами без отклонения от истинной сущности и объема изобретения. Кроме того, могут быть сделаны модификации для адаптации частной ситуации, материала, композиции вещества и/или процесса к цели, сущности и объему настоящего изобретения. Предполагается, что все такие модификации будут в пределах объема требований, заявленных здесь.

Claims (52)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
    К1 выбран из водорода, галогена, СЦ С1-6 алкила и С(Ο)NКЬКΟ;
    К2 выбран из С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 3-8-членного гетероциклоалкенила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, С6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкенила, С6-10 арила и 5-10членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СЧ оксо, (СН2)пОКа, (СНг)^1^, (СН2)пЯКаС(О)Ка, (СН2)1ЖаС(О)ОКа, (СН2),ЦКаС(О^ьК0,
    - 133 024881 (С1М..МСС(\т\Н Н\ (С1М..\НУ(0)Н':. (СНА.ХНГООГО; (СНАХНУОЛН Н\ (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (СН;)пС(О)\Н''Н\ (СН;)пС(8)\Н''Н\ (С1 МпС(\т\Н1Н. (С1 МХО.ГО; (С1МХОЛН 1Н. С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п38-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Н9 заместителей;
    Н3 выбран из водорода и С1-6 алкила;
    Н4 выбран из водорода, С1-6 алкила, С(О)ОНа и 8О2На;
    Н5 и Н6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из С3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, каждый необязательно замещенный на 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, ОНа, С(О)На, С(О)ОНа, 8О;На и С1-6 алкила;
    Н7 выбран из С6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, ΌΝ, оксо, ОНа, С(О)ОНа, С(О)\Н'' Н\ С1-6 алкила и С1-6 галоалкила, где С1-6 алкил необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Н9 заместителей;
    каждый из Н8 и Н9 в каждом случае представляет собой водород;
    X представляет собой связь;
    На в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-8 циклоалкила,
    3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, С61о арила, С7-11 аралкила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, 3-8 членного гетероциклоалкила, С6-10 арила, С7-11 аралкила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Н9 заместителей;
    каждый из Н9 и Нс в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-8 циклоалкила, и 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклоалкила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Н9 заместителей;
    К0 в каждом случае независимо выбран из водорода и С1-6 алкила;
    Не в каждом случае независимо выбран из водорода, СN и С1-6 алкила;
    Н в каждом случае независимо выбран из галогена, ΟΝ, ОН9. ОС(О)Н9, ННК1. NН'IС(О)Н9. NН'IС(О)ОН9. С(О)НЬ, С(О)ОНЬ, С(О)NНΉI. 8(О)НЬ, 8О2НЬ, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклоалкила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Нк заместителей;
    или два Н заместителя, присоединенные к единственному атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют карбонил;
    Н9 в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 3-8-членного гетероциклоалкенила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, С6-10 арила, С7-11 аралкила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-8 членного гетероциклоалкенила, С6-10 арила, С7-11 аралкила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Н9 заместителей;
    каждый из Н1 и Н в каждом случае независимо выбран из водорода и С1-6 алкила;
    Н9 в каждом случае независимо выбран из галогена, ОН, ΝΗ2 и ОС(О)С1-6 алкила; т представляет собой 0 или 1; и п в каждом случае независимо представляет собой 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что т представляет собой 0.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что т представляет собой 1.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Н5 и Н6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный на 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, ОН'1 и С1-6 алкила.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Н5 и Н6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, каждая необязательно замещенная на 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, ОН', С(О)На, С(О)ОНа, 8О2На и С1-6 алкила.
  6. 6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Н5 и Н6
    - 134 024881 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, необязательно замещенный на 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, ΟΚα и 4-6 алкила.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, необязательно замещенный на один или два галогена.
  8. 8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из циклобутила,
    3-фторциклобутила и 3,3-дифторциклобутила.
  9. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы У(а) или У(Ь) или его фармацевтически приемлемую соль где каждый из Кт и Кп независимо выбирается из водорода, галогена и 0-6 алкила.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что один из Кт и Кп представляет собой водород, а другой представляет собой галоген.
  11. 11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что галоген и К7 находятся на циклобутиловом кольце в конфигурации транс относительно друг друга.
  12. 12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что галоген и К7 находятся на циклобутиловом кольце в конфигурации цис относительно друг друга.
  13. 13. Соединение по п.9, отличающееся тем, что один из Кт и Кп представляет собой водород, а другой представляет собой фтор.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К7 представляет собой фенил, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СЧ, ΟΕ®, ^Ο)ΟΕ®, С^КК’К0, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила, где С1-6 алкил необязательно замещается на 1 или 2 К заместителя.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К7 представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СЧ, оксо, Ο4, С004, С^КК’К0, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила, где С1-6 алкил необязательно замещается на 1 или 2 К£ заместителя.
  16. 16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К7 представляет собой пиридил, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СЧ, оксо, Ο4, С^^К®, С^КК’К0, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила, где С1-6 алкил необязательно замещается на 1 или 2 К заместителя.
  17. 17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К7 представляет собой 2-пиридил, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СЧ, оксо, Ο4, С004, С^кК’К0, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила, где С1-6 алкил необязательно замещается на 1 или 2 К заместителя.
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К2 представляет собой фенил, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галоге>Ьт>с на, СЧ, оксо, (СН^К, 04)004, (С42)ηN4С(Ο)4, (СН2)пNКαС(Ο)ΟКа, (СН2)пNКαС(Ο)NК^Кс, 04ХЧ0С(Ч4004, 042ΧΝ08(Ο)4, 042ΧΝ08Ο24, 04ΧΝ08Ο2Ν04, 04)пС0)Ка,
    04^004, 0Η2χ0Ο)Ν04, 04X08044, 04)пС040КЬКс, 04Χ8Ο24, 04Χ8Ο2ν44, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п38-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 К£ заместителей.
  19. 19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К2 представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, СЧ, оксо,
    Ьт> с
    04)ηΟ4, 04)004, (С42)пN4С(Ο)4, (СН2)ηN4С(Ο)Ο4, (СН2)ηN4С(Ο)N44,
    04)00(04)404, 042^480)4, 042ΧΝ08Ο24, 0Η2χΝ08Ο2Ν04, 042)пС0)Ка,
    - 135 024881 (СнхжСо^8, (СН2)п^йС(О)Ока, (С1м..\нйС(О)\н к (СН2)п1МКй8(О)Ка, ((41+.4108042 (С11+ΝΗΝΟΛΗ Н\ (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (СН2)пС(О)1МКЬКс, (СН2)пС(8ЖЬКс, (ОДпС^^НЧЛ (С11.+.8О42 ((4+.804442 С1.6 алкила, С1.6, галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, (СН2)пС3-8 (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 КГ заместителей.
  20. 20. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К2 выбирается из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, ΟΝ, оксо, (СН2)пОНа, (СН^Ж^' (СН2)пХКйС(МКс)МКЬК0 (С1 (+.С(О)ОК2 ((4.+4(()4442 ((4.+4(84442 (СНЖСдаКК0, (С4.+.8О42 ((4.+.8()4442
    С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и (СН2)п5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п38-членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10-членного гетероарила необязательно замещается на 1 или 2 КГ заместителя.
  21. 21. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К2 выбирается из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый необязательно замещенный заместителем, выбранным из (СН2)пС(О)ОКа и (СН2)пС(О^КЬКс; и необязательно замещенный на 1, 2 или 3 дополнительных заместителя, выбранных из галогена, ΟΝ, оксо, (С11.+.ОК2 ((4.+.+442 ((4.+Ν4·4(()42 (СШ^^С^ОК, (Снхж’ссож'к0, (СНХЖ^Ж^Ъ0, ((4.+ΝΙ48(()42 ((4.+444042 (С11+ΝΗΝΟΛΗ Н\ ((4.+4(()42 (СН2)пС(О)ОНа, ((4.+4(()41(К2 ((4.+4(841(К2 (СН2)пС(ХКс)МНЬК0, (СН.+.8О42 ((4.+.8().41(К2 С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8 членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и (СН2)п5-10 членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8 членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10 членного гетероарила необязательно замещается на 1 или 2 КГ заместителя.
  22. 22. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Η2 выбирается из пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый наобязательно замещенный на ((4.+4(()41(14
  23. 23. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К2 выбирается из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый необязательно замещенный на (СН2)пХКйС(О)Ка, где К является С1-6 алкилом, необязательно замещенным на 1, 2 или 3 дополнительных заместителя, выбранных из галогена, (СН2)пОКа, (СН2)пМКЬК0 и С1-6 галоалкила.
  24. 24. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Η2 выбирается из пирролила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, имидазолила, триазолила и тетразолила, каждый необязательно замещенный на (СН2)пХКйС(О)Ка, где К выбирается из С1.6 алкила, С1.6 алкил-ОН и С1.6 алкил-ЫН2
  25. 25. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К2 выбирается из индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензоизоксазолила, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, ΟΝ, оксо, (СН2)пОКа, ((4.+41(К2 (С11.+44'4(О42 ((4.2444(())(42 (СН2)пМКйС(О^КЬК0, (СН2)пМКйС(МКс)МКЬК0, (С4.+4148(О42 (СН.+4148О.42 ((424148()4442 (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (СН.+4(О41(К2 (СН2)пС(8^КЬК0, ((4.+441441(14 (СН2)п8О2Ка, ((4.+.8().41(К2 С1-6 алкила, С1-6 галоалкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8 членного гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и (СН2)п5-10 членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждая из групп С1-6 алкила, С2-6 алкенила, (СН2)п3-8 членного гетероциклоалкила и (СН2)п5-10 членного гетероарила необязательно замещается на 1 или 2 КГ заместителя.
  26. 26. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Η1 выбирается из водорода, галогена, СN и метила.
  27. 27. Соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К1 представляет собой водород.
  28. 28. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К3 выбирается из водорода и метила.
  29. 29. Соединение по п.28 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К3 пред- 136 024881 ставляет собой водород.
  30. 30. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К4 представляет собой водород.
  31. 31. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что т представляет собой 0;
    К2 выбирается из фенила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, С\ оксо, (СН2)пОКа, (СН2)п\КьКс, (СН;)п\42С(О)Ко (СН;)444‘(О)ОКо (С1М..\К;С(О)\К К\ (С110444(О)Ко (С110444О4о ((-110.410304420 (СН2)пС(О)Ка, (СН2)пС(О)ОКа, (СН2)пС(О)\КьКс, (СН2)п3О2Ка, (СН2)п3О2\КьКс, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила и С2-6 алкенила, где каждая из групп С1.6 алкила и С2-6 алкенила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей;
    К4 представляет собой водород;
    К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, необязательно замещенный на один или два галогена; и
    К7 выбирается из фенила и пиридила, каждый необязательно замещенный на 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, С\ ОКа, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила.
  32. 32. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что т представляет собой 1;
    К2 выбирается из фенила и 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3, каждый необязательно замещенный на 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, С\ оксо, (СН2)пОКа, (СНХЖЪ0, (С110п\10С(О4о (СН;)п\42С(О)ОКо (СНО-ОЖСОЖККО (СН;)п\К4О;\К''К0 (СН2)п\Ка3(О)Ка, (СН2)п\Ка3О2Ка, (СН2)пС(О)Ка (СН2)пС(О)ОК, (СН2)пС(О)\КьКс, (СН2)п3О2Ка, (СН2)п3О2]\кьКс, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила и С2-6 алкенила, где каждая из групп С1.6 алкила и С2-6 алкенила необязательно замещается на 1, 2, 3, 4 или 5 Кг заместителей;
    К4 представляет собой водород;
    К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, необязательно замещенный на один или два галогена;
    К7 выбирается из фенила и пиридила, каждый необязательно замещенный на 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, С\ ОКа, С1-6 алкила и С1-6 галоалкила;
    К8 представляет собой водород и
    К9 представляет собой водород.
  33. 33. Соединение по п.31 или 32 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К1 представляет собой водород и К3 представляет собой водород.
  34. 34. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-фтор-3-[6-({[3фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензаид или его фармацевтически приемлемую соль.
  35. 35. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-фтор-3-[6({[(транс)-3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  36. 36. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-фтор-3-[6-({[(3фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  37. 37. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой [6-(3-амино(1Ниндазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  38. 38. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой [6-(3-амино(1Ниндазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  39. 39. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой [6-(3-амино(1Ниндазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(транс)-3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  40. 40. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой Ν-({2-[6-({[(3фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)-2-гидроксиацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  41. 41. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-амино-\-({2-[6({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)-2-метилпропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  42. 42. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой (23)-2-амино-\-({2[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
    - 137 024881
  43. 43. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой (2К)-2-амино-Ы-({2[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  44. 44. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой (28)-2-амино-Ы-({2[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)-3 -гидрокси-3-метилбутанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  45. 45. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбирается из
    3-(6-{ [(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
    (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)[(4-фторфенил)циклобутил]амина;
    [6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил][(4-фторфенил)циклобутил]амина;
    амино-Ы-[4-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]амида;
    3-(6-{ [(2-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
    3-(6-{ [(3 -фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
    3-{6-[(2-пиридилциклобутил)амино]пиридазин-3-ил}бензамида;
    (фенилциклобутил)(6-фенилпиридазин-3-ил)амина;
    3-{6-[(фенилциклобутил)амино]пиридазин-3-ил}бензамида;
    3-(6-{ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
    3- (6-{[(5-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    4- фтор-3-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    [(4-фторфенил)циклобутил][6-(6-метокси(2-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
    (6-бензимидазол-5 -илпиридазин-3 -ил) [(4-фторфенил)циклобутил]амина;
    [(4-фторфенил)циклобутил](6-пиразол-4-илпиридазин-3-ил)амина;
    3- {6-[( 1,3-тиазол-2-илциклобутил)амино]пиридазин-3 -ил}бензамида;
    4- фтор-3 -(6-{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
    3- (6-{[(4-метокси-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    [6-(3-фтор(4-пиридил))пиридазин-3-ил][(4-фторфенил)циклобутил]амина;
    [(4-фторфенил)циклобутил] (6-(4-пиридил)пиридазин-3 -ил)амина;
    4- (6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)пиридин-2-карбонитрила;
    4-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    [4-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил](метилсульфонил)амина;
    [(4-фторфенил)циклобутил] [6-(2-метокси(3 -пиридил))пиридазин-3 -ил]амина;
    [(4-фторфенил)циклобутил]{6-[2-(2,2,2-трифторэтокси)(3-пиридил)]пиридазин-3-ил}амина;
    3-(6-{[(4-хлорфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    3-(6-{ [(4-цианофенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
    3-(6-{ [(3 -хлор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-4-фторбензамида;
    [3 -(6-{ [(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)фенил] (метилсульфонил)амина;
    3-(6-{[(4-карбомоилфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    [(4-фторфенил)циклобутил][6-(2-метил(4-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
    [(4-фторфенил)циклобутил][6-(2-метокси(4-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
    3- (6-{[(6-метокси-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    4- фтор-3-(6-{[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    [3 -(6-{ [(6-метокси(2-пиридил))циклобутил] амино}пиридазин-3 -ил)фенил] (метилсульфонил)амина;
    [3 -(6-{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)фенил] (метилсульфонил)амина; амино-Ы-[4-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]амида; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3 -ил) [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина; (6-бензимидазол-6-илпиридазин-3-ил)[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
    3-[6-({[6-(дифторметокси)-2-пиридил]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    3- [6-({[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]-4-фторбензамида;
    {3-[6-({[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}(метилсульфонил)амина;
    4- фтор-3-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензойной кислоты;
    [4-фтор-3-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)карбоксамида;
    3 -(6-{ [(3 -бром(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-4-фторбензамида;
    4-хлор-3 -(6-{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
    [4-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)(2-пиридил)]-Ы-метилкарбоксамида;
    (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
    [6-(6-фтор(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил][(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амина; амино-Ы-[4-фтор-3-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]амида; амино[4-фтор-3 -(6-{ [(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]сульфонамида; амино[3-фтор-4-(6-{ [(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]сульфонамида; амино-Ы-[3-фтор-4-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)фенил]амида;
    3 -(6-{ [(4-циано(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-4-фторбензамида;
    - 138 024881
    2- ({[6-(3-карбамоил-6-фторфенил)пиридазин-3-ил]амино}циклобутил)пиридин-4-карбоксамида;
    3- (6-{[(5-циано(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)-4-фторбензамида;
    3- (6-{ [(6-циано(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-4-фторбензамида; 6-({[6-(3-карбамоил-6-фторфенил)пиридазин-3-ил]амино}циклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
    4- фтор-3-(6-{[(3-гидрокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    4-фтор-3-(6-{[(3-метокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    3-[6-({[3-(дифторметокси)(2-пиридил)]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]-4-фторбензамида;
    3- [6-({[3-(дифторметокси)-2-пиридил]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    {3-[6-({[3 -(дифторметокси)(2-пиридил)] циклобутил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}(метилсульфонил)амина;
    4- фтор-3-(6-{[(5-метокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    3- [6-({[5-(дифторметокси)(2-пиридил)]циклобутил}амино)пиридазин-3-ил]-4-фторбензамида;
    4- фтор-3-(6-{[(5-гидрокси(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    4-фтор-3-(6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)бензокарбонитрила;
    [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] (6-фенилпиридазин-3 -ил)амина;
    (6-циклогексилпиридазин-3 -ил) [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
    (6-циклогекс-1 -енилпиридазин-3 -ил) [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
    4- фтор-3 -(6-{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклопентил]амино}пиридазин-3 -ил)бензамида;
    2-(6-{[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида;
    5- (6-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)-2-гидроксибензамида;
    [6-(3 -амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3 -ил] [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]амина;
    2- (6-{ [(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3 -ил)-1,3-тиазол-5 -карбоксамида;
    5-(6-{[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)тиофен-2-карбоксамида;
    5-(6-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)тиофен-2-карбоксамида и
    5-(6-{ [(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиридазин-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
  46. 46. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбирается из
    3- [6-({[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    5-[6-({[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-3-карбоксамида
    5-[6-({[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-3-карбонитрила;
    3-[6-({[(2-хлорфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    5-[6-({[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-3-гидробензомидазол-2-она;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(4-фторфенил)циклопропил]метил}амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(2-фторфенил)циклопропил]метил}амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(2-фторфенил)циклобутил]метил}амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(2-фторфенил)циклопентил]метил}амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил)) пиридазин-3-ил]{[(4-фторфенил)циклогексил]метил}амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил][(фенилциклопропил)метил]амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил][(фенилциклобутил)метил]амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил][(2,2-диметил-1-фенилциклопропил)метил]амина;
    [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(4-фторфенил)циклопентил1]метил}амина;
    3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    {[(4-фторфенил)циклобутил]метил}[6-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил]амина;
    5- [6-({[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-3-гидропиримидин-2-она; [6-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиридазин-3-ил]{[(5-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    3- [6-({[(5-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    4- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    4-фтор-3-[6-({[(6-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    4-фтор-3-(6-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)[(2-пиридилциклобутил)метил]амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3 -ил) [(2-пиридилциклобутил)метил]амина;
    2- фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    3- фтор-4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    6- ({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-2-ола;
    6-({[(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-2-ола;
    4- фтор-3-[6-({[(6-гидрокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    2-({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-4-ола;
    - 139 024881
    4-фтор-3-[6-({[(4-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(4-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(4-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    2- ({[(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-4-ола;
    4- фтор-3-[6-({[(4-гидрокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    5- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-3-гидробензомидазол-2-она; {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиразол-4-илпиридазин-3-ил)амина;
    {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} [6-( 1 -метилпиразол-4-ил)пиридазин-3 -ил]амина;
    3- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензолсульфонамида; {4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}(метилсульфонил)амина;
    {3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}(метилсульфонил)амина;
    4- фтор-3-[6-({[(3-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(3-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(3-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    4-фтор-3-[6-({[(5-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(5-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(5-метокси(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    3 -{[(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3 -ил)амино]метил} -3 -(2-пиридил)циклобутан-1 -ола;
    3-[6-({[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-метилбензамида;
    6- ({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-3-карбонитрила;
    6-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -3,3-диметилиндолин-2-она; 3-[6-({[(4-циано-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    2- [({[6-(3-карбамоилфенил)пиридазин-3-ил]амино}метил)циклобутил]пиридин-4-карбоксамида;
    3- [6-({[(4-циано(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-фторбензамида; 2-[({[6-(3-карбамоил-6-фторфенил)пиридазин-3-ил]амино}метил)циклобутил]пиридин-4-карбоксамида;
    2-({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-4-карбонитрила;
    2- ({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-4-карбоксамида;
    3- [6-({[(6-циано-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    6-[({[6-(3-карбамоилфенил)пиридазин-3-ил]амино}метил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамида;
    6-({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-2-карбонитрила;
    6-({[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}циклобутил)пиридин-2-карбоксамида; (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амина;
    (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(4-фторфенил)циклобутил]метил}амина;
    4- фтор-3-[6-({[(1-метил-6-оксо(2-гидропиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    3-(6-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    метил 3-(3-фтор(2-пиридил))-3-{[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}азетидинкарбоксилата;
    метил 3-({ [6-(3 -карбамоилфенил)пиридазин-3 -ил]амино}метил)-3 -(3 -фтор(2-пиридил))азетидинкарбоксилата;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[3-(метиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3ил}амина;
    2-фтор-5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензойной кислоты; {2-фтор-5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-Н-метилкарбоксамида;
    N-{5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1Н-индазол-3-ил}ацетамида;
    2- амино-И-{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1Н-индазол-3ил)}ацетамида;
    {5-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1Н-индазол-3 -ил)}(метилсульфонил)амина;
    3- амино-5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1Н-индазолкарбоксамида;
    [6-(3 -аминофенил)пиридазин-3 -ил] {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; [6-(4-аминофенил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    (6-{ 3-[(2-аминоэтил)амино] (1Н-индазол-5 -ил)}пиридазин-3 -ил){ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
    амино{3-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксами- 140 024881 дина;
    амино{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}карбоксамидина;
    3-(6-{[(пиразин-2-илциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил)[(пиразин-2-илциклобутил)метил]амина;
    (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)[(пиразин-2-илциклобутил)метил]амина;
    амино-Ы-{ 3-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}амида;
    5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензол-1,3-дикарбоновой кислоты;
    5- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил] бензол-1,3-дикарбоксамида;
    3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензолкарбоксамидина;
    3-[6-({[1-ацетил-3-(3-фтор(2-пиридил))азетидин-3-ил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида;
    1-ацетил-3-(3-фтор(2-пиридил))-3-{[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}азетидина; (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[3-(3-фтор(2-пиридил))азетидин-3-ил]метил}амина; 3-[6-({[3-(3-фтор-2-пиридил)азетидин-3-ил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; 3-(3-фтор(2-пиридил))-3-{[(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил)амино]метил}-1-(метилсульфонил)азетидина;
    3-[6-({[3-(3-фтор(2-пиридил))-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил]метил}амино)пиридазин-3ил]бензамида;
    (6-(1Н-индазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[3-(3-фтор(2-пиридил))азетидин-3-ил]метил}(метилсульфонил)амина;
    амино{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1Н-индазол-3ил)}карбоксамидина;
    3- [6-({[3-(4-фторфенил)оксетан-3-ил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; {6-[3-(этиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; N-{4-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазол-2-ил}ацетамида; [6-(2-аминоимидазол-4-ил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-{ 3-[(метилэтил)амино] (1Н-индазол-5-ил)}пиридазин-3 ил)амина;
    {6-[3-(этиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3-ил}[(2-пиридилциклобутил)метил]амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[2-(трифторметокси)фенил]пиридазин-3-ил}амина;
    {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}метан-1-ола;
    [6-(5-амино(2-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    [6-(6-амино(3-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    [6-(4-амино-3-фторфенил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    (6-бензотриазол-6-илпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    4- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индолин-2-она; (6-бензимидазол-5-илпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    ^{3-(6-(( [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}ацетамида;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(4-морфолин-4-илфенил)пиридазин-3-ил]амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} [6-(2-метилпиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил]амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиримидин-2-илпиридазин-3-ил)амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиразин-2-илпиридазин-3-ил)амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-фенилпиридазин-3-ил)амина;
    N-{4-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}ацетамида;
    [6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    N-{5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}ацетамида;
    N-{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]пиримидин-2-ил}метоксикарбоксамида;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(5-метокси(2-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
    6- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил] пиридин-3-ола; {5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}(метилсульфонил)амина;
    [6-(2,3-дифторфенил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(3-фтор(2-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
    5- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индолин-2-она;
    5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1Н-2-гидроиндазол-3-она; N-{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]фенил}(метиламино)карбоксамида;
    N-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]фенил}(метиламино)карбоксамида;
    - 141 024881 трет-бутил 4-{5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2ил}пиперазинкарбоксилата;
    2- ({5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)ацетамида;
    {6-[2-(аминометил)-5-фторфенил]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    {6-[2-(аминометил)фенил]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    {6-[4-(аминометил)фенил]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(2-пиперазинилпиримидин-5-ил)пиридазин-3-ил]амина;
    [6-(3-хлор(2-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(2-метил(3-пиридил))пиридазин-3-ил]амина;
    3- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила;
    3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-2-карбоксамида; метил 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиридин-2карбоксилат;
    2-{3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-пиридил}пропан-2-ола; амино-М-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}амида;
    2- амино-2-{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}ацетамида;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиридазин-4-илпиридазин-3-ил)амина;
    3- [6-({ [3,3-дифтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] бензамида; (6-(1Н-индазол-5 -ил)пиридазин-3 -ил) {[3,3 -дифтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
    5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-(метилэтил)-1Н-2-гидроиндазол-3-она;
    5- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-(метилэтил)-1Н-2-гидроиндазол-3-она;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-(2-пиридил)пиридазин-3-ил)амина;
    {3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-пиридил}метан-1 -ола; амино-Ν-ί 5-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (2-пиридил)}амида;
    1-амино-1-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-2-метилпропан-2-ола;
    амино-М-{5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}амида;
    (6-(1Н-индазол-6-ил)пиридазин-3-ил){[3,3-дифтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    [6-(2-амино(3-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    [6-(6-амино-5-фтор(3-пиридил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    6- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индолин-2-она; амино-М-{4-[6-({ [3,3-дифтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}амида;
    (6-циклогекс-1 -энилпиридазин-3 -ил){ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    (6-циклогексилпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    (2З,1К)-2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]циклопропанкарбоксамида;
    амино-М-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]циклогексил}амида;
    амино-М-{3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]циклобутил}амида;
    амино-М-{4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]циклогекс-3енил}амида;
    фенилметил 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]азетидинкарбоксилата;
    (6-азетидин-3-илпиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    метил 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]азетидинкарбоксилата;
    3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]азетидинкарбоксамида;
    1-ацетил-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]азетидина;
    этил 5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]изоксазол-3-карбоксилата;
    5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]изоксазол-3-карбоновой кислоты;
    5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]изоксазол-3-карбоксамида; амино-Ν-ί 5-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1Н-индазол-3 ил)}амида;
    - 142 024881
    4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилимидазол-2карбоксамида;
    4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензамида;
    4- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
    5- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензамида;
    5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
    4- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты;
    5- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты;
    5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-оксазол-2-карбоксамида;
    4- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазол-2-карбоксамида; 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]изоксазол-5-карбоксамида; 3-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиразол-5-карбоксамида;
    3- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилпиразол-5-карбоксамида;
    5- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилпиразол-3-карбоксамида;
    2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-оксазол-5-карбоксамида;
    2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-3 карбоксамида;
    2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5-карбоксамида;
    метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5-карбоксилата;
    2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-имидазолин-5-карбоновой кислоты;
    2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-оксазол-4-карбоксамида; 2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-карбоксамида; метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксилата;
    метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксилата;
    метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата;
    2- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазол-4-карбоксамида; метил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]имидазол-4-карбоксилата;
    4- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-2-карбоксамида;
    5- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-2-карбоксамида;
    3- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида;
    5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
    метил 2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилимидазол-4карбоксилата;
    2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилимидазол-4-карбоксамида;
    2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1-метилимидазол-5-карбоксамида;
    5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]тиофен-2-карбоксамида;
    5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридазин-3-ил)амина; (6-(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)пиридазин-3-ил){[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида;
    2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамида;
    2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты;
    - 143 024881
    2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-карбонитрила;
    5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты;
    2- [6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидрокси- 1,3-тиазол-5карбоксамида;
    5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -3 -пиразолино [3,4-б]1,3тиазол-3-она;
    {2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]-1,3-тиазол-5 -ил}метан-1 ола;
    [6-(5-(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)(1,3-тиазол-2-ил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил] метил } амина;
    5- {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}-1,3,4оксадиазолин-2-она;
    этил 3-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -гидроксипиразол-4карбоксилата;
    3- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -3 -пиразолин-5-она;
    3-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}-1,2,4триазолин-5-она;
    3-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}-1,2,4оксадиазолин-5-она;
    этил 2-[6-({ [(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-гидрокси- 1,3-тиазол5-карбоксилата;
    2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-метокси- 1,3-тиазол-5карбоксамида;
    2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-метокси- 1,3-тиазол-5карбоновой кислоты;
    1- {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}этан-1ола;
    2,2,2-трифтор-1-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол5 -ил)}этан-1 -ола;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-Ы(метилэтил)карбоксамида;
    этил 2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксилата;
    2- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -3 -пирролино [3,4-б]1,3тиазол-6-она;
    1- {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}этан-1она;
    2- {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}пропан-2ола;
    1,1,1 -трифтор-2-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол5 -ил)}пропан-2 -ола;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)-Ы-метилкарбоксамида;
    3- (6-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензокарбонитрила; 3-(6-{метил[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3-ил)бензамида;
    6- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиразин-2-карбонитрила;
    6-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиразин-2-карбоксамида; 2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидрокси- 1,3-тиазол-5карбонитрила;
    2-(6-{ [(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3 -ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида;
    2- (6-{ [(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиридазин-3 -ил)-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты;
    3- {5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-тиенил}-1,2,4триазолин-5-она;
    3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -1,2,4-триазолин-5-она; амино{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5ил)}метан-1-тиона;
    2,2,2-трифтор-1-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол5 -ил)}этан-1,1 -диола;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[5-(2,2,2-трифторэтил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3ил}амина;
    5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]тиофен-2-карбонитрила;
    - 144 024881
    2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]тиофено [2,3-с] 3 -пирролин-6она;
    {6-[5-(1 -амино-2,2,2-трифторэтил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3 -ил}{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    [6-(2-аминопиримидин-4-ил)пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    2- {5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,2,3,4-тетраазол-2ил}ацетамида;
    {6-[2-(2-аминоэтил)(1,2,3,4-тетраазол-5-ил)]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; [6-(3 -(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5 -ил)фенил)пиридазин-3 -ил] {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} амина;
    3- {3-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}-1,2,4-триазолин-5 она;
    3- {4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-1,2,4триазолин-5-она;
    {6-[5-(аминометил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    Ν-((2-(6-(( 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиридазин-3 -ил)тиазол-5 -ил)метил)-2метилпропан-2-сульфинамида;
    {6-[5-(аминоэтил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3-ил}{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    {6-[5-(3 -аминооксетан-3 -ил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3 -ил}{ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
    2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил]пиримидин-4-карбоксамида;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-Н-(2гидроксиэтил)карбоксамида;
    этил 5-хлор-2-[5-хлор-6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3тиазол-4-карбоксилата;
    Ν-{4-[6-({ [(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}ацетамида; {4-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-ил}(метилсульфонил)амина;
    (2Е)-3 -амино-3-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол5 -ил)} -2 -азапроп-2-еннитрила;
    N-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобугил]меΊил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}меΊил)ацеΊамида; ({2-[6-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)(метилсульфонил)амина;
    N-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}метил)метоксикарбоксамида;
    2,2-дифтор-1-{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил] (1,3-тиазол-5ил)}этан-1-ола;
    2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)морфолин4-ил кетона;
    К-(2-аминоэтил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол5 -ил)} карбоксамида;
    N-(2,3-дигидроксипропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-Нпирролидин-3 -илкарбоксамида;
    2-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}ацетамида;
    {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} [6-(5-пиразол-4-ил( 1,3-тиазол-2-ил))пиридазин-3 ил]амина;
    {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} [6-(5-пиразол-3 -ил( 1,3-тиазол-2-ил))пиридазин-3 ил]амина;
    4- [6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамида;
    6-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]пиримидин-4-карбоксамида; N-(карбамоилметил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3тиазол-5 -ил)}карбоксамида;
    4-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)пиперазин-2-карбоксамида;
    [6-(5-хлор( 1,3-тиазолино [5,4-Ь]пиридин-2-ил))пиридазин-3 -ил] {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
    {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}(6-( 1,3 -тиазолино [5,4-Ь] пиридин-2 -ил)пиридазин-3 ил)амина;
    - 145 024881 [6-(5-амино(1,3-тиазолино[5,4-Ь]пиридин-2-ил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    амино{4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}сульфонамида;
    2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)3-гидроксипирролидинил кетона;
    4-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)-1,4-тиазапергидроин-1,1 -диона;
    N-(1,1 -диоксотиолан-3 -ил){2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-^[2(метилсульфонил)этил]карбоксамида;
    2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)3-гидроксипиперидил кетона;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-пиразоло[5,4-б]1,3-тиазол-5-илпиридазин-3-ил)амина; 2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)4-гидроксипиперидил кетона;
    4-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)пиперазин-2-она;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}(оксолан-2-илметил)карбоксамида;
    1- ({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)пиперидин-3 -карбоксамида;
    2- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазолино [5,4-Ь]пиридин5-карбоксамида;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(5-метокси(1,3-тиазолино[5,4-Ь]пиридин-2-ил))пиридазин-3 -ил] амина;
    2- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазолино [5,4-Ь]пиридин5-ола;
    ^((2К)-2,3-дигидроксипропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
    ^((2З)-2,3-дигидроксипропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
    ^(2-амино-3,3,3-трифторпропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)} карбоксамида;
    ^(3-амино-2,2-дифторпропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-Ц^ диметилкарбоксамида;
    ^(2,2-дифтор-3-гидроксипропил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)} карбоксамида;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-^(2оксопирролидин-3 -ил)карбоксамида;
    3- [6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензамида; 2-амино^-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)ацетамида;
    ((2З)пирролидин-ил)-^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    ((2К)пирролидин-2-ил)-^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-(3 -пирролино [3,4-б] 1,3-тиазол-2-ил)пиридазин-3 ил)амина;
    2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -(метилсульфонил)-3 пирролино[3,4-б]1,3-тиазола;
    2-[({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)амино]ацетамида;
    ((2З)-5-оксопирролидин-2-ил)^-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)} метил)карбоксамида;
    ^({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
    ^((3З)пирролидин-3-ил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
    - 146 024881
    Ы-((3К)пирролидин-3-ил){2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}карбоксамида;
    ((38)морфолин-3-ил)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)пиразол-5 -илкарбоксамида;
    Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)пиразол-4-илкарбоксамида;
    ((48)-2-оксоимидазолидин-4-ил)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)} метил)карбоксамида;
    ((38)-6-оксо(3-пиперидил))-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    2Н-1,2,3-триазол-4-ил-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    (28)-2-амино-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3тиазол-5-ил)}метил)-3-гидроксипропанамида;
    (2К)-2-амино-Ы-({2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3тиазол-5-ил)}метил)-3-гидроксипропанамида;
    ((28)-4-ацетилпиперазин-2-ил)-Н-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)} метил)карбоксамида;
    [(28)-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ил]-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил) }метил)карбоксамида;
    ((38)морфолин-3-ил)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    1Н-1,2,4-триазол-5-ил-Ы-{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    ((2К)-6-оксо(2-пиперидил))-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)имидазол-5-илкарбоксамида;
    Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)(2-гидроксиимидазол-5-ил)карбоксамида;
    ((3К)-1,1-диоксо(1,4-тиазапергидроин-3-ил))-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил](1,3 -тиазол-5-ил) }метил)карбоксамида;
    ((2§)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)-Ы-({2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] (1,3-тиазол-5 -ил) }метил)карбоксамида;
    трет-бутила(28)-4,4-дифтор-2-[Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)} метил)карбомоил] пирролидинкарбоксилата;
    ((2§)-4,4-дифтор-1-формилпирролидин-2-ил)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
    ((2К,4К)-4-фторпирролидин-2-ил)-Н-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил](1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
    Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)} метил) -2 -метилпропанамида;
    амино-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)амида;
    ((3§)-1,1-диоксо(1,4-тиазапергидроин-3-ил))-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3 -тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
    Ы-({2-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)ацетамида;
    Ы-({2-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)ацетамида;
    4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензокарбонитрила;
    3- [6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидроксибензамида;
    4- фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензойной кислоты;
    Ы-((2К)-2,3-дигидроксипропил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    Ы-((3К)пирролидин-3-ил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    - 147 024881
    N-((3 8)пирролидин-3 -ил){4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    [6-(3 -(2Н-1,2,3,4-тетраазол-5 -ил)фенил)пиридазин-3 -ил] {[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    2- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5-сульфонамида; (аминоциклопропил)-Л-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    (Ч-{1-[Ч-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)карбамоил]-изопропил}карбамоилокси)этил2-метилпропаноата;
    3- [6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензойной кислоты;
    3-(6-{ [(3 -фтор-1 -(2-пиридил)циклобутил)метил]амино}пиридазин-3 -ил)бензойной кислоты;
    3- [6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензокарбонитрила;
    4- ((28)-2,3-дигидроксипропил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    метил 4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил]бензоата;
    {4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-Чметилкарбоксамида;
    {4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-Ч(метилэтил)карбоксамида;
    метил 3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензоата; метилэтил 4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил]бензоата;
    6-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]имидазо [2,1 -Ь] 1,3-тиазолин-3 карбоксамида;
    6-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]имидазо [2,1 -Ь] 1,3-тиазолин-3 карбоновой кислоты;
    6-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]имидазо [2,1-Ь]1,3тиазолин-3 -карбоксамида;
    3- [6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензолсульфонамида;
    {5-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1Н-индазол-3 ил)} (метилсульфонил)амина;
    {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[3-(метиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3-ил}амина;
    {6-[3-(этиламино)(1Н-индазол-5-ил)]пиридазин-3-ил}{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина;
    этил 2-фтор-5-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] бензоата;
    2-фтор-5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензойной кислоты;
    2-{4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}ацетамида; метил 2-{4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}ацетата;
    4- ({4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}метил)ацетамида;
    Ν-({3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}метил)ацетамида;
    {2-фтор-5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-Чметилкарбоксамида;
    Ч-этил{2-фтор-5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] фенил}карбоксамида;
    метил 5-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2(метиламино)бензоата;
    этил 5-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2(метиламино)бензоата;
    {3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}метан-1ола;
    ((28)азетидин-2-ил)-Л-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамида;
    этил 2-{2-[6-({[(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-4-ил} ацетата;
    - 148 024881
    2-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамида; 2-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил) }-2метилпропаннитрила;
    2- {2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил) }-2метилпропанамида;
    3- {2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}пропанамида;
    3-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}пропановой кислоты;
    метил 3-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}пропаноата;
    2-амино-\-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)} метил) -2 -метил-Ν -метилпропанамида;
    2-{2-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}ацетамида;
    2-{2-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}уксусной кислоты;
    (3-аминооксетан-3-ил)-\-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] (1,3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамида;
    {3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-\-метилкарбоксамида;
    {4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-\-метилкарбоксамида;
    \-({5-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-2ил}метил)ацетамида;
    \-({4-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)ацетамида;
    2-{2-[6-({[1-(3 -хлор(2-пиридил))-3 -фторциклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5ил}ацетамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -\-метилкарбоксамида;
    2-{2-[6-({ [(3 -хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -1,3 -тиазол-5-ил}ацетамида; 2-{2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты;
    2-{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5-ил)}-\метилацетамида;
    2- {2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5-ил)} -Ν,Νдиметилацетамида;
    \-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)-2-метил-2-(метиламино)пропанамида;
    \-этил{4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3ил] фенил}карбоксамида;
    \-(2-фторэтил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин3 -ил] фенил} карбоксамида;
    \-(2,2-дифторэтил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    {4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-\(2,2,2-трифторэтил)карбоксамида;
    {4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}Ν,Ν-диметилкарбоксамида;
    3- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-гидроксибензойной кислоты;
    {3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-гидроксифенил}-\метилкарбоксамида;
    3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4-гидроксибензамида;
    5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксипиридин-3карбонитрила;
    5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксипиридин-3карбоксамида;
    5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-оксогидропиридин-3карбоновой кислоты;
    5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-оксогидропиридин-3- 149 024881 карбоксамида;
    5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензойной кислоты;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -N-[2гидрокси-1 -(гидроксиметил)этил] карбоксамида;
    {5-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксифенил}-^метилкарбоксамида;
    5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидроксифенил}-^метилкарбоксамида;
    {5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](2-тиенил)}-^метилкарбоксамида;
    2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4,5,6-тригидроциклопента[1,2-ά] 1,3-тиазоло-4-карбоксамида;
    2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4,5,6-тригидроциклопента[1,2-й]1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-(4,5,6,7-тетрагидро-1,3-тиазоло[5,4-с]пиридин-2ил)пиридазин-3 -ил)амина;
    ^{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил](4,5,6-тригидроциклопента[2,3-й] 1,3-тиазол-4-ил)}метоксикарбоксамида;
    2-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4,5,6,7 -тетрагидро-1,3тиазоло [5,4-с]пиридин-5 -карбоксамида;
    5-ацетил-2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро1,3 -тиазоло [5,4-с]пиридин;
    2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-5-(метилсульфонил)-4,5,6,7тетрагидро-1,3-тиазоло [5,4-с]пиридин;
    {5-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксифенил}-Ц^диметилкарбоксамида;
    4- [6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]изоиндолин-1 -она;
    5- [6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]изоиндолин-1 -она;
    6- [6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амино)пиридазин-3 -ил] изоиндолин-1 -она; [6-(6-амино(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил))пиридазин-3-ил]{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил] метил } амина;
    амино-^{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)}амида;
    ^{3-фтор-4-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}(метиламино)карбоксамида;
    Ν-{4-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Νметил(метиламино)карбоксамида;
    2-{2-[6-({[1-(3 -хлор(2-пиридил))-3 -фторциклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5ил)} -Ν-метилацетамида;
    ^{4-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}(метиламино)карбоксамида;
    2- {2-[6-({[(3-хлор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил](1,3-тиазол-5-ил)}метилацетамида;
    ^циклопропил{4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин3 -ил] фенил} карбоксамида;
    5-[6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -8-гидро-3 -пиразолино [1,5а] пиримидин-7-она;
    7- [6-({ [(3 -фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-гидро-4-имидазолино [1,2а] пиримидин-5 -она;
    {4-фтор-5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2гидроксифенил}-^метилкарбоксамида;
    4-фтор-5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2гидроксибензамида;
    3- [6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4-метил-3 -пиразолин-5 -она; 3-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -4,4-диметил-2-пиразолин-5 она;
    3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3-ил]бензокарбонитрила;
    3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3-ил]бензамида;
    ^циклобутил{4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3- 150 024881 ил] фенил}карбоксамида;
    4-фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3-ил]бензамида;
    N-(3,3-дифторциклобутил){4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2гидроксибензамида;
    2- [6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил] - 1,3-тиазол-5карбоксамида;
    3- [6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-5-метилпиридазин-3-ил]бензамида; Ν-циклопропил {3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] фенил}карбоксамида;
    [6-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридазин-3 -ил] {[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} амина;
    N-азетидин-3 -ил{ 3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] фенил}карбоксамида;
    Ν-(1 -ацетилазетидин-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-[1(метилсульфонил)азетидин-3-ил]карбоксамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-(2гидрокси-2-метилпропил)карбоксамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-(1метилазетидин-3 -ил)карбоксамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-оксетан3 -илкарбоксамида;
    2-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил]-1,3-тиазол-5 ил}уксусной кислоты;
    {2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил]-1,3-тиазол-5ил}метан-1-ола;
    2-{2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 ил)} -Ν-метилацетамида;
    2-{2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}ацетамида;
    {4-фтор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]фенил}-N(1 -метилазетидин-3 -ил)карбоксамида;
    Ν-(1 -ацетилазетидин-3 -ил){4-фтор-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-(3 гидроксициклобутил)карбоксамида;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[5-(пиперазинилметил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин-3ил}амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[5-(морфолин-4-илметил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиридазин3- ил}амина;
    4- ({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)1,4-тиазапергидроин-1,1-диона;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(6-{5-[(4-метилпиперазинил)метил](1,3-тиазол-2ил)}пиридазин-3 -ил)амина;
    {[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}[6-(5-{[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазинил]метил}(1,3тиазол-2-ил))пиридазин-3 -ил] амина;
    1-ацетил-4-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)пиперазина;
    1-({2-[6-({ [(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] (1,3-тиазол-5 -ил)}метил)4- (метилсульфонил)пиперазина;
    [(28)-1-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)пиперазин-2 -ил] метан- 1-ола;
    [(2К)-1-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)пиперазин-2 -ил] метан- 1-ола;
    N-(2Н-3,4,5,6-тетрагидропиран-4-ил){3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν-(3 гидрокси-3-метилциклобутил)карбоксамида;
    Ν-((3 8)оксолан-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 - 151 024881 ил] фенил}карбоксамида;
    N-((3К)оксолан-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 ил] фенил}карбоксамида;
    N-((38,48)-4-гидрокси-1,1-диоксотиолан-3-ил){3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    Ν-(1,1 -диоксотиолан-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксибензамида;
    3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
    5-амино-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензокарбонитрила;
    3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил} амино)пиридазин-3 -ил] -5 -(трифторметил) бензамида;
    5-хлор-3-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил]бензамида; 3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -гидроксибензамида;
    5-амино-3-[6-({ [3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]бензамида; {3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксифенил}-Ы-метилкарбоксамида;
    3-[6-({[3-фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензокарбонитрила;
    3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-метоксибензокарбонитрила;
    3- [6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидроксибензойной кислоты;
    5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-метоксибензамида;
    Ν-(1,1 -диоксотиэтан-3 -ил){3-[6-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил}карбоксамида;
    4- фтор-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
    4- фтор-5-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] фенил} -Ν[(гидроксициклопропил)метил]карбоксамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -метилфенил} Ν-метилкарбоксамида;
    3-[6-({[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -5 -метилбензамида; 3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидрокси-5-метилбензамида;
    3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидрокси-5-метилбензокарбонитрила;
    5- бромо-3-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-2-гидроксибензокарбонитрила;
    3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-метоксибензамида;
    {5-бромо-3-[6-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2гидроксифенил}-Ы-метилкарбоксамида;
    {3-[6-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3 -ил] -2-гидрокси-5 метилфенил}-Ы-метилкарбоксамида;
    метил 5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индол-2карбоксилата;
    5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индол-2-карбоксамида;
    5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индол-2-карбоновой кислоты;
    {5-[6-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]индол-2-ил}-Nметилкарбоксамида;
    [6-(6-амино(3 -пиридил))пиридазин-3 -ил] {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амина; {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}{6-[6-(метиламино)(3-пиридил)]пиридазин-3ил}амина;
    - 152 024881 {6-[6-(циклопропиламино)(3 -пиридил)]пиридазин-3 -ил}{ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил } амина;
    {6-[6-амино-5-(трифторметил)(3 -пиридил)]пиридазин-3 -ил}{ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил } амина;
    [Ы-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)карбамоил]метил ацетата;
    [Ы-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)карбамоил]метил (28)-2-амино-3-метилбутаноата;
    [Ы-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)карбамоил]метил (28)-2-аминопропаноата;
    {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} [6-(6-метокси-5 -метил(3 -пиридил))пиридазин-3 ил]амина;
    [6-(6-амино-5-метил(3 -пиридил))пиридазин-3 -ил] {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амина;
    (2§)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)-2-гидроксипропанамида;
    (2К)-Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)-2-гидроксипропанамида;
    2-[({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)амино]этан-1 -ола;
    Ы-({2-[6-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил](1,3-тиазол-5ил)}метил)-2-гидрокси-Ы-метилацетамида;
    [Ы-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)карбамоил]метила (28)-2-((28)-2-аминопропаноиламино)пропаноата и [Ы-({2-[6-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиридазин-3-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)карбамоил]метил (28)-2-((28)-2-амино-3-метилбутаноиламино)-3-метилбутаноата или его фармацевтически приемлемой соли.
  47. 47. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, выбранного из нервномышечных расстройств, состояний мышечного истощения, мышечных миопатий, заболевания периферических сосудов, мышечной слабости, метаболического синдрома, синдрома хронической усталости, ожирения, латерального амиотрофического склероза (ЛАС), спинальной мышечной атрофии (СМА) и миастении гравис, содержащая соединение по любому одному из пп.1-46 или его фармацевтически приемлемую соль.
  48. 48. Фармацевтическая композиция по п.47, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция назначается для орального, сублингвального, подкожного, парентерального, внутривенного, интраназального, местного, трансдермального, интраперитонального, внутримышечного, внутрилегочного, вагинального, ректального или внутриглазного применения.
  49. 49. Фармацевтическая композиция по п.47, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция назначается для орального применения.
  50. 50. Применение соединения по любому из пп.1-46 или его фармацевтически приемлемой соли для получения медицинского препарата для лечения заболевания или состояния, выбранного из нервномышечных расстройств, состояний мышечного истощения, мышечных миопатий, заболевания периферической сосудистой системы, мышечной слабости, метаболического синдрома, синдрома хронической усталости и ожирения.
  51. 51. Применение соединения по любому из пп.1-46 или его фармацевтически приемлемой соли для получения медицинского препарата для лечения заболевания, выбранного из латерального амиотрофического склероза (ЛАС), спинальной мышечной атрофии (СМА) и миастении гравис.
  52. 52. Применение соединения по любому из пп.1-46 или его фармацевтически приемлемой соли для получения медицинского препарата для лечения заболевания периферических артерий.
EA201201377A 2010-04-23 2011-04-22 Определенные аминопиридазины, композиции на их основе и способы их использования EA024881B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32753810P 2010-04-23 2010-04-23
US41230210P 2010-11-10 2010-11-10
PCT/US2011/033605 WO2011133882A1 (en) 2010-04-23 2011-04-22 Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201377A1 EA201201377A1 (ru) 2013-04-30
EA024881B1 true EA024881B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=44834527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201377A EA024881B1 (ru) 2010-04-23 2011-04-22 Определенные аминопиридазины, композиции на их основе и способы их использования

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8969346B2 (ru)
EP (2) EP3127541B1 (ru)
JP (2) JP5918217B2 (ru)
KR (2) KR101960642B1 (ru)
CN (2) CN103002897B (ru)
AR (1) AR081626A1 (ru)
AU (3) AU2011242569B2 (ru)
BR (1) BR112012026950B1 (ru)
CA (1) CA2796390C (ru)
CL (1) CL2012002945A1 (ru)
CO (1) CO6630154A2 (ru)
EA (1) EA024881B1 (ru)
EC (1) ECSP12012292A (ru)
HK (1) HK1181662A1 (ru)
IL (2) IL222465A (ru)
MX (1) MX343264B (ru)
MY (1) MY191829A (ru)
NZ (2) NZ603593A (ru)
PH (1) PH12017501192B1 (ru)
SG (2) SG184954A1 (ru)
TW (1) TWI501963B (ru)
WO (1) WO2011133882A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
EP2585455B1 (en) 2010-06-24 2019-08-07 The Regents of the University of California Compounds and uses thereof in modulating levels of various amyloid beta peptide alloforms
GB2497476B (en) * 2010-09-06 2018-01-10 Guangzhou Inst Biomed & Health Amide Compounds
BR112014007310A2 (pt) 2011-09-27 2017-04-04 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
EP3243815B1 (en) * 2011-10-28 2019-07-10 Inhibitaxin Limited Pyridazine derivatives useful in therapy
EA201491060A1 (ru) * 2011-11-28 2014-09-30 Новартис Аг Новые производные трифторметилоксадиазола и их применение для лечения заболевания
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
CA2868507A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Cytokinetics, Inc. Methods for improving diaphragm function
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
US9040712B2 (en) 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
EP2968296B1 (en) 2013-03-12 2020-09-02 The Regents of the University of California Gamma-secretase modulators
EP2970240B1 (en) 2013-03-14 2018-01-10 Novartis AG 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US20160184305A1 (en) 2013-07-31 2016-06-30 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine quinolne analogs there of and methods for treating smn-deficiency-related conditions
CN106535890A (zh) 2014-03-20 2017-03-22 萨穆梅德有限公司 5‑取代的吲唑‑3‑羧酰胺及其制备和应用
WO2015157005A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted tolyl fungicide mixtures
DK3137622T3 (da) 2014-04-29 2022-02-07 Cytokinetics Inc Fremgangsmåder til at reducere tilbagegang af vitalkapacitet
AU2015338946B2 (en) 2014-10-31 2020-06-11 The General Hospital Corporation Potent gamma-secretase modulators
KR101720851B1 (ko) * 2015-01-29 2017-03-28 포항공과대학교 산학협력단 세포의 지질막에서 유래된 나노소포체 및 이의 용도
KR101766731B1 (ko) 2015-06-23 2017-08-10 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물
HUE058820T2 (hu) 2016-02-12 2022-09-28 Cytokinetics Inc Tetrahidroizokinolin származékok
SG11201811161YA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Pfizer Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
KR20160108281A (ko) 2016-09-06 2016-09-19 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SG10202002990XA (en) 2017-08-04 2020-05-28 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for modulating splicing
WO2019074749A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED CYCLOBUTYLPYRIMIDINE AND CYCLOBUTYLPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO)
US11547712B2 (en) 2017-11-20 2023-01-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
CA3087051A1 (en) * 2017-12-26 2019-07-04 Cytokinetics, Incorporated Process for the preparation of an amino-pyrimidine and intermediates thereof
AU2019205944A1 (en) 2018-01-05 2020-07-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of increasing proliferation of pancreatic beta cells, treatment method, and composition
JP2021518413A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法
BR112021008905A2 (pt) * 2018-11-06 2021-08-10 Edgewise Therapeutics, Inc. compostos de piridazinona e usos dos mesmos
AR116978A1 (es) 2018-11-06 2021-06-30 Fmc Corp Fungicidas de tolilo sustituido
EP3877367A1 (en) 2018-11-06 2021-09-15 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
MX2021005348A (es) 2018-11-06 2021-08-11 Edgewise Therapeutics Inc Compuestos de piridazinonas y usos de los mismos.
US20220064146A1 (en) * 2018-12-31 2022-03-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
JP2022521467A (ja) 2019-02-05 2022-04-08 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
WO2021071981A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
WO2021071983A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
UY39189A (es) 2020-05-06 2021-12-31 Fmc Corp Fungicidas de tolilo sustituido y sus mezclas
EP4274824A1 (en) * 2021-01-08 2023-11-15 IFM Due, Inc. Heterobicyclic compounds having an urea or analogue and their compositions for treating conditions associated with sting activity
CN112772662B (zh) * 2021-01-13 2022-02-15 南方科技大学 小分子化合物在促进植物生长发育中的应用
KR20220150625A (ko) 2021-05-04 2022-11-11 주식회사 엘지화학 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법, 함질소헤테로고리 화합물, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품
CN116410140A (zh) * 2022-01-07 2023-07-11 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
GB202206054D0 (en) * 2022-04-26 2022-06-08 Cerevance Ltd Novel Compounds
WO2024006956A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Deubiquitinase inhibitors and methods of use thereof
WO2024064745A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Cytokinetics, Incorporated Synthesis of reldesemtiv

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075377A2 (en) * 2005-12-15 2007-07-05 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US20080318899A1 (en) * 2004-11-02 2008-12-25 Martin Watterson Pyridazine Compounds, Compositions and Methods

Family Cites Families (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH361573A (de) 1957-07-12 1962-04-30 Cilag Chemie Aktiengesellschaf Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aminomethyl-pyrimidine
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
NL155156B (nl) * 1968-07-11 1977-11-15 Philips Nv Schakelinrichting voor het in een televisieweergeefinrichting opwekken van een beeldregelfrequente zaagtandvormige stroom met een rasterfrequent varierende amplitude.
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
US4036979A (en) 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4157392A (en) 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
HU175471B (hu) * 1977-06-13 1980-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina
DE2730467A1 (de) 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2510997A1 (fr) * 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
FR2540115B1 (fr) 1983-01-28 1985-06-07 Sanofi Sa Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant
US4565814A (en) 1983-01-28 1986-01-21 Sanofi Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions
EP0254259A3 (en) 1986-07-21 1989-11-23 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. P-aminophenol derivatives
JPS63165376A (ja) 1986-12-27 1988-07-08 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾ−ル誘導体その製造方法及び殺ダニ剤
CN1027537C (zh) 1987-06-25 1995-02-01 伊莱利利公司 制备除草和杀虫的尿素类的新方法
JPH03502329A (ja) 1988-01-28 1991-05-30 ポリゲン　ホールディング　コーポレイション 成長ホルモン放出活性を有するポリペプチド化合物類
AU628322B2 (en) 1988-01-28 1992-09-17 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
JPH01261381A (ja) 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
FR2636628B1 (fr) 1988-08-25 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH02164863A (ja) 1988-12-15 1990-06-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｐ−アミノフェノール誘導体の製造方法
US5631255A (en) 1989-02-07 1997-05-20 Sanofi Pyridazine derivatives
FR2663326B2 (fr) * 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
GR900100380A (el) 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9008123D0 (en) 1990-04-10 1990-06-06 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5208248A (en) 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
JP2651755B2 (ja) 1991-03-01 1997-09-10 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1992016527A1 (en) 1991-03-22 1992-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
US5114958A (en) 1991-05-09 1992-05-19 Warner-Lambert Company 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
FR2676444B1 (fr) 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH06509574A (ja) 1991-08-03 1994-10-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４レセプターアンタゴニスト
US5663146A (en) 1991-08-22 1997-09-02 Administrators Of The Tulane Educational Fund Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity
JPH05117255A (ja) 1991-10-25 1993-05-14 Nippon Soda Co Ltd オキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体、その製法
JPH07500116A (ja) 1992-03-26 1995-01-05 ダウエランコ 殺菌剤としてのｎ−複素環式ニトロアニリン
US5654322A (en) 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
WO1994028898A1 (en) 1993-06-15 1994-12-22 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
ZW8594A1 (en) 1993-08-11 1994-10-12 Bayer Ag Substituted azadioxacycbalkenes
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE4424788A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Arylessigsäurederivate
US6008257A (en) 1994-01-28 1999-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxamic-acid derivatives, method of preparing them and their use as fungicides
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
DE69535592T2 (de) 1994-03-25 2008-06-12 Isotechnika, Inc., Edmonton Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
PT779884E (pt) 1994-09-09 2000-10-31 Bayer Ag Derivados de imidoacidos e sua utilizacao como pesticidas
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US6096895A (en) 1995-05-17 2000-08-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic dihydrazole compounds and their use for controlling fungal plant diseases
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
KR19990028230A (ko) 1995-06-20 1999-04-15 미리암 디. 메코너헤이 살절지동물성 및 살진균성 시클릭 아미드
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
US5834468A (en) 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
DE19525969A1 (de) 1995-07-17 1997-01-23 Bayer Ag Etherderivate
US20070173465A9 (en) 1995-10-11 2007-07-26 Monahan Sean D Expression of zeta negative and zeta positive nucleic acids using a dystrophin gene
CN1056370C (zh) 1995-10-17 2000-09-13 化学工业部沈阳化工研究院 具有除草活性的４－芳氧（硫或氨）基嘧啶衍生物及其制备
EP0873361B1 (en) 1995-12-13 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Crystals of the ligand-binding domain of the thyroid hormone receptor complexed to a ligand
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249639A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Neville J. Anthony Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891357A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2250204A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Neville J. Anthony Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507592A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
TW414795B (en) 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
BR9711816A (pt) 1996-08-01 1999-08-31 Du Pont Composto, composição fungicida, método para controlar doenças de plantas causadas pelos agentes patogênicos f·ngicos de plantas, composição artropodicida e método para controlar artrópodes.
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US5939439A (en) 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
HRP980093A2 (en) 1997-02-28 1998-12-31 Lilly Co Eli Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting "beta"-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
GB9716446D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Agrevo Uk Ltd Fungicides
WO1999042455A1 (en) 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
US6506782B1 (en) 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19824175A1 (de) 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
PL346247A1 (en) 1998-08-18 2002-01-28 Ucb Sa Muscarinic agonists and antagonists
WO2000024725A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
EP1126833A4 (en) 1998-10-29 2004-09-08 Trega Biosciences Inc OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
EP1394150B1 (en) 1999-02-24 2011-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
JP2000281579A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd オキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US7202051B1 (en) 1999-05-18 2007-04-10 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US6743599B1 (en) 1999-05-18 2004-06-01 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
EP1206935A4 (en) 1999-07-23 2008-07-30 Shionogi & Co TH2 DIFFERENTIAL INHIBITION
AU6994600A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Basf Aktiengesellschaft Substituted benzoxazoles
EP1078632A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
JP4144978B2 (ja) 1999-09-09 2008-09-03 富士フイルム株式会社 １，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2388529A1 (en) 1999-11-29 2001-06-07 Pierre Ducray Pesticidal n-heteroaryl alpha-alkoximino-carboxamides
PT1254135E (pt) 1999-12-02 2005-03-31 Novartis Ag Compostos organicos
US6602872B1 (en) * 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
AU2010601A (en) 1999-12-16 2001-07-03 Novartis Ag Organic compounds
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US20020002171A1 (en) 2000-01-28 2002-01-03 Chalquest Richard R. Materials and methods for killing nematodes and nematode eggs
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
MXPA02009763A (es) 2000-04-04 2003-03-27 Shionogi & Co Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa.
AU2001244610A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
CA2410393A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
EP1180512A1 (en) 2000-08-04 2002-02-20 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
EP1178036A1 (en) 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
EP1178035B1 (en) 2000-08-04 2008-07-30 Bayer CropScience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
AU2002214626A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Cor Therapeutics, Inc. Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US6667326B1 (en) 2000-11-16 2003-12-23 Novartis Animal Health Us, Inc. Pesticidal aminoheterocyclamide compounds
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP2002212169A (ja) 2001-01-12 2002-07-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ５員複素芳香環化合物
EP1361220A4 (en) 2001-01-26 2005-09-07 Shionogi & Co CYCLIC COMPOUNDS WITH THROMBOPOIETIN RECEPTAGONISM
CA2435143A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
JP4175113B2 (ja) 2001-03-14 2008-11-05 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002305083A (ja) 2001-04-04 2002-10-18 Mitsubishi Chemicals Corp 有機電界発光素子
RU2003138074A (ru) 2001-06-08 2005-02-20 Цитови Инк. (US) Замещенные 3-арил-5-арил-[1,2,4]-оксадиазолы и их аналоги в качестве активаторов каспаз и индукторов апоптоза, а также их применение
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US6825221B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
AU2002354056A1 (en) 2001-11-19 2003-06-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20040110757A1 (en) 2002-03-21 2004-06-10 Thomas Arrhenius Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
AU2003222648A1 (en) 2002-05-13 2003-12-02 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7232616B2 (en) 2002-06-13 2007-06-19 Tsinghua University Organic electroluminescent materials and devices made from such materials
CA2489458A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
ES2373226T3 (es) 2002-06-28 2012-02-01 Astellas Pharma Inc. Derivado de diaminopirimidincarboxamida.
DK1539724T3 (da) 2002-08-07 2008-02-11 Neuraxon Inc Aminobenzothiazolforbindelser med NOS-inhiberende aktivitet
IL166510A0 (en) 2002-08-09 2006-01-15 Nps Pharma Inc 1,2,4"oxadiazole as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
AU2003266668A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminobenzimidazole derivative
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
BR0316191A (pt) 2002-11-11 2005-09-27 Bayer Healthcare Ag Derivados de amino alcano de fenila ou heteroarila como antagonistas de receptor de ip
CA2507699A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
US20040147561A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CN100345853C (zh) * 2003-01-24 2007-10-31 田边制药株式会社 吡唑并嘧啶化合物及其制备方法
TW200418835A (en) 2003-01-24 2004-10-01 Tanabe Seiyaku Co A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
JP2006523184A (ja) 2003-02-22 2006-10-12 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 液晶としてのシアノピリドン誘導体
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
PL1635824T3 (pl) 2003-06-03 2010-01-29 Novartis Ag 5-Członowe heterocykliczne inhibitory P-38
US20050004133A1 (en) 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
PT1354876E (pt) 2003-06-13 2005-06-30 Servier Lab Novo processo de sintese do acido (2s,3as,7as)-per-hidroindole-2-carboxilico e dos seus esteres e aplicacao a sintese do perindopril
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
JP2007512230A (ja) 2003-08-20 2007-05-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2609919A3 (en) 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
TWI316955B (en) 2003-11-19 2009-11-11 Chisso Corp Photo-polymerization liquid composition,polymer or polymer co mposition and optical compensation device thereof
WO2005051932A1 (ja) 2003-11-28 2005-06-09 Nippon Soda Co., Ltd. アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
GB0328295D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Muscagen Ltd Therapeutic compounds
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
CN1918128B (zh) 2004-02-13 2011-01-26 万有制药株式会社 稠环4-氧代-嘧啶衍生物
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
AU2005225471B2 (en) 2004-03-26 2011-05-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JPWO2005095364A1 (ja) 2004-03-30 2008-02-21 第一三共株式会社 フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
EP1749827A4 (en) 2004-03-30 2010-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd ANTITUMOR AGENTS
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
AU2005231375A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine H3 receptor modulators
CN101014597A (zh) 2004-04-02 2007-08-08 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作rock和其他蛋白激酶抑制剂的吖吲哚
US7439369B2 (en) 2004-06-22 2008-10-21 Loa Alamos National Security, Llc Method and system for hydrogen evolution and storage
CA2577061C (en) 2004-08-23 2014-02-18 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
US7718801B2 (en) 2004-08-31 2010-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazole derivative
EP1809290A2 (en) * 2004-11-03 2007-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
JP2008520738A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピラジンおよびピラゾロピラジン
ES2450566T3 (es) 2004-11-30 2014-03-25 Amgen Inc. Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer
US20070123572A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines
CA2590939C (en) 2004-12-17 2011-10-18 Amgen Inc. Aminopyrimidine compounds and methods of use
JP2008526777A (ja) 2005-01-05 2008-07-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼインヒビター
ATE499370T1 (de) 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
WO2006081388A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Neurogen Corporation Substituted pyridazinyl-and pyrimidinyl-quinolin-4-ylamine analogues
ATE451363T1 (de) 2005-01-26 2009-12-15 Schering Corp 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazinderivate und verwandte verbindungen als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
AU2006210513C1 (en) 2005-02-04 2012-10-25 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
DE602006001515D1 (de) 2005-02-16 2008-07-31 Astrazeneca Ab Chemische verbindungen
JP2006274133A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物、位相差板及び楕円偏光板
WO2006108059A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
MX2007015427A (es) 2005-06-07 2008-04-16 Pharmacopeia Inc Inhibidores de azinona y diazinona v3 para depresion y trastornos de estres.
EP2233470B1 (en) 2005-07-04 2011-12-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Histamine H3 receptor antagonists
WO2007012642A1 (de) 2005-07-29 2007-02-01 Basf Aktiengesellschaft 7-amino-6-thiadiazolyl- und -oxadiazolyl- 1 , 2 , 4-triazolo [1 , 5 -a] pyrimidin- verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7345178B2 (en) 2005-08-04 2008-03-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
RU2008110949A (ru) 2005-08-23 2009-09-27 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции-иммуносупрессанты
JP2007093919A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
JP2007093918A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
WO2007037010A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
JP5243960B2 (ja) 2005-10-21 2013-07-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺菌活性を有するチエノ−ピリミジン化合物
US7531482B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Dow Agrosciences Llc Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
AU2006307953A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh (Hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DK2404919T3 (da) 2005-11-08 2013-11-04 Vertex Pharma Heterocyclisk forbindelse, der er egnet som modulator af ATP-bindende kassettetransportører
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
WO2007076460A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
US7951803B2 (en) 2006-03-09 2011-05-31 Pharmacopeia, Llc 8-heteroarylpurine MNK2 inhibitors for treating metabolic disorders
JP5243696B2 (ja) * 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
SI2007752T1 (sl) 2006-03-31 2010-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-il pirimidini in pirazini kot modulatorji histamin H4 receptorja
KR101464385B1 (ko) 2006-04-19 2014-11-21 노파르티스 아게 ６-ｏ-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 ｃｓｆ-１ｒ 신호전달의 억제 방법
AU2007240860A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Merck Serono Sa Novel heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as MEK inhibitors
WO2007130383A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
MX2008013511A (es) 2006-04-28 2008-10-28 Shionogi & Co Derivados de amina que tienen actividad antagonista del receptor neuropeptido y y5.
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
EP2035005A4 (en) 2006-06-09 2011-07-06 Kemia Inc THERAPY BASED ON CYTOKINE INHIBITORS
US8435774B2 (en) 2006-06-28 2013-05-07 Qiagen Gmbh Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes
AU2007271089A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl substituted heteroaryl-derivatives and use thereof as anti-tumor agents
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
SI2583970T1 (sl) * 2006-08-02 2016-03-31 Cytokinetics, Inc. Določene kemijske enote, sestavki in postopki, ki obsegajo imidazopirimidine
CA2660699A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008071646A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
WO2009011285A1 (ja) 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
GB0720444D0 (en) * 2007-10-18 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7943619B2 (en) * 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009131958A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
WO2009131947A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
UY31865A (es) 2008-06-04 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de urea heterocíclicos y métodos para la utilización de los mismos
US8183267B2 (en) 2008-06-09 2012-05-22 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine
MX2011000081A (es) 2008-06-30 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de benzoimidazol-2-il pirimidina.
US20100025641A1 (en) 2008-08-04 2010-02-04 Fujifilm Corporation Infrared region selective reflection coat and infrared region selective reflection film
EP2326627A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
KR20120002581A (ko) 2009-03-30 2012-01-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 피리미딘 화합물
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
NZ611529A (en) * 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CA2868507A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Cytokinetics, Inc. Methods for improving diaphragm function
SG11201406359TA (en) 2012-04-11 2014-11-27 Cytokinetics Inc Improving resistance to skeletal muscle fatigue
DK3137622T3 (da) 2014-04-29 2022-02-07 Cytokinetics Inc Fremgangsmåder til at reducere tilbagegang af vitalkapacitet
ES2750751T3 (es) 2014-09-09 2020-03-27 Astellas Pharma Inc Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080318899A1 (en) * 2004-11-02 2008-12-25 Martin Watterson Pyridazine Compounds, Compositions and Methods
WO2007075377A2 (en) * 2005-12-15 2007-07-05 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLINGHAM et al., The structural basis of blebbistatin inhibition and specificity for myosin II, Nature Structural & Molecular Biology, April 2005, vol. 12(4), pp. 378, 379 http //wwwprod biochem wisc edu/biochem/faculty/rayment/publications/pub_pdfs/140_159/158 rayment05_allingham pdf *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018201953B2 (en) 2020-02-20
ECSP12012292A (es) 2013-03-28
EP2563365A4 (en) 2014-01-15
US20170281621A1 (en) 2017-10-05
MX343264B (es) 2016-10-28
KR20130092403A (ko) 2013-08-20
CN103002897B (zh) 2017-06-09
KR20180014870A (ko) 2018-02-09
EP2563365B1 (en) 2016-04-20
CL2012002945A1 (es) 2013-01-25
IL222465A (en) 2017-03-30
CN107266419A (zh) 2017-10-20
AU2016202617B2 (en) 2018-01-04
EP3127541B1 (en) 2019-07-17
AR081626A1 (es) 2012-10-10
AU2018201953A1 (en) 2018-04-12
TWI501963B (zh) 2015-10-01
CA2796390A1 (en) 2011-10-27
AU2016202617A1 (en) 2016-05-19
JP2013525376A (ja) 2013-06-20
EP2563365A1 (en) 2013-03-06
SG184954A1 (en) 2012-11-29
TW201204712A (en) 2012-02-01
US20130143862A1 (en) 2013-06-06
SG10201700219XA (en) 2017-02-27
KR101825735B1 (ko) 2018-02-05
HK1181662A1 (zh) 2013-11-15
NZ627973A (en) 2016-02-26
US8969346B2 (en) 2015-03-03
PH12017501192A1 (en) 2017-12-11
AU2011242569A1 (en) 2012-12-06
BR112012026950A2 (pt) 2016-07-12
WO2011133882A1 (en) 2011-10-27
CN103002897A (zh) 2013-03-27
NZ603593A (en) 2014-10-31
JP2016166217A (ja) 2016-09-15
BR112012026950B1 (pt) 2019-10-08
EP3127541A1 (en) 2017-02-08
CN107266419B (zh) 2021-05-11
CA2796390C (en) 2019-10-01
EA201201377A1 (ru) 2013-04-30
US20150322018A1 (en) 2015-11-12
CO6630154A2 (es) 2013-03-01
US9604965B2 (en) 2017-03-28
AU2011242569B2 (en) 2016-02-04
IL250824B (en) 2019-03-31
PH12017501192B1 (en) 2017-12-11
IL250824A0 (en) 2017-04-30
MY191829A (en) 2022-07-18
JP6470224B2 (ja) 2019-02-13
KR101960642B1 (ko) 2019-03-20
JP5918217B2 (ja) 2016-05-18
IL222465A0 (en) 2012-12-31
US10076519B2 (en) 2018-09-18
MX2012012259A (es) 2012-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018201953B2 (en) Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use
JP5852099B2 (ja) ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法
US9994528B2 (en) Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US9278962B2 (en) Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use