KR20220150625A - 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법, 함질소헤테로고리 화합물, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품 - Google Patents

함질소헤테로고리 화합물의 제조방법, 함질소헤테로고리 화합물, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품 Download PDF

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KR20220150625A
KR20220150625A KR1020210057838A KR20210057838A KR20220150625A KR 20220150625 A KR20220150625 A KR 20220150625A KR 1020210057838 A KR1020210057838 A KR 1020210057838A KR 20210057838 A KR20210057838 A KR 20210057838A KR 20220150625 A KR20220150625 A KR 20220150625A
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solvent
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강병수
노상원
황민수
황의용
이원재
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주식회사 엘지화학
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Abstract

본 명세서는 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법, 함질소헤테로고리 화합물, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품에 관한 것이다.

Description

함질소헤테로고리 화합물의 제조방법, 함질소헤테로고리 화합물, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품 {METHOD OF MANUFACTURING HETEROCYCLIC COMPOUND INCLUDING NITROGEN, HETEROCYCLIC COMPOUND INCLUDING NITROGEN, AND MEDICAL OR AGRICULTURE SUPPLIES COMPRISING THE SAME}
본 명세서는 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법, 함질소헤테로고리 화합물, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품에 관한 것이다.
치환된 피리딘과 테트라졸을 포함한 유기 화합물은 의약품, 작물보호제 등 다양한 분야에 사용되는 중요한 물질이지만 합성 가능한 경로가 제한적이고 일반적으로 합성 시 불순물이 많이 생겨 정제하는데 많은 시간과 비용이 소요된다.
피리딘과 테트라졸을 포함한 유기 화합물에 대한 새로운 합성방법과, 불순물을 효율적으로 정제할 수 있는 방법에 대한 연구가 필요하다.
일본특허공개 제2016-166217호
본 명세서에 따른 일 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계;
상기 화합물에 대한 용매, 상기 화합물에 대한 비용매, 및 상기 화합물에 대해 상기 용매와 상기 비용매 사이의 용해도를 갖는 반용매를 이용하여 상기 화합물을 침전시키는 단계; 및
침전된 화합물을 여과하여 수득하는 단계를 포함하는 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 할로알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로고리기이고,
R4는 치환 또는 비치환된 알킬기이며,
L1 및 L2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬렌기이다.
본 명세서에 따른 다른 실시상태는 상술한 제조방법에 따라 제조되는 함질소헤테로고리 화합물을 제공한다.
본 명세서에 따른 다른 실시상태는 하기 화학식 1로 표시되는 함질소헤테로고리 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 할로알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로고리기이고,
R4는 치환 또는 비치환된 알킬기이며,
L1 및 L2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬렌기이다.
본 명세서에 따른 다른 실시상태는 상술한 함질소헤테로고리 화합물을 포함하는 의약품 또는 농업용품을 제공한다.
본 명세서는 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법, 함질소헤테로고리 화합물, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품을 제공한다.
본 명세서에 따른 제조방법은 수율과 순도가 모두 높은 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서에 따른 제조방법은 모든 합성 단계에서 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 적용하지 않고 고순도의 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서에 따른 제조방법은 쉽고 비용이 저렴한 방법으로 화합물을 정제할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 수득된 최종물에 대한 1H-NMR 측정결과이다.
도 2는 실시예 1에서 수득된 최종물에 대한 13C-NMR 측정결과이다.
이하에서 본 명세서에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
치환된 피리딘과 테트라졸을 포함한 유기 화합물은 의약품, 작물보호제등 다양한 분야에 사용되는 중요한 물질이다.
그러나, 피리딘과 테트라졸을 포함한 유기 화합물을 합성하는 과정에서 원하지 않는 축합반응에 의한 다양한 종류의 불순물이 많이 생성된다.
일반적으로, 이러한 불순물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 제거한다. 그러나, 컬럼 크로마토그래피는 불순물에 맞는 용매 및 충전물을 선택하고 원하는 생성물이 충전된 흡착제로부터 선택적으로 용출되는 부분을 별도로 확인하여 수득해야 하는 까다로움이 있으며, 오랜시간 동안 솔벤트를 흘려줘야 하기에 공정시간이 길어 대량생산에 적합한 정제법이 아니며 흡착제의 비용이 비싸고 용매 사용량도 많아 원가 측면에서 불리해진다. 또한, 불순물이 많은 경우 컬럼 크로마토그래피를 수회 반복하면 순도는 높아질 수 있으나 수율이 낮아져 효율이 높지 않다.
본 명세서에 따른 제조방법은 모든 합성 단계에서 컬럼 크로마토그래피를 적용하지 않고 고순도의 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서에 따른 제조방법은 수율과 순도가 모두 높은 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서는 상기 화학식 1의 화합물을 합성할 때 발생되는 불순물을 제거하고자 역침전 공정을 도입하였다.
본 명세서는 화학식 1의 화합물을 합성 후 불순물을 제거하기 위해 침전용매로 상기 화합물에 대한 용매, 상기 화합물에 대한 비용매, 및 상기 화합물에 대해 상기 용매와 상기 비용매 사이의 용해도를 갖는 반용매를 각각 한 종류 이상 포함하는 다성분계 침전용매를 사용하는 것을 특징으로 한다. 이 경우, 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 불순물을 보다 쉽게 제거할 수 있다.
본 명세서는 화학식 1의 화합물을 합성 후 불순물을 제거하기 위해 침전용매로 상기 화합물에 대한 용매, 반용매 및 비용매 중 각각 하나 이상을 포함하는 4성분계 침전용매를 사용하는 것을 특징으로 한다. 다시 말하면, 상기 침전용매로 상기 화합물에 대한 1 이상의 용매, 1 이상의 반용매, 및 1 이상의 비용매를 포함하는 4성분계 침전용매를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서는 화학식 1의 화합물을 합성 후 불순물을 제거하기 위해 침전용매로 제1 용매로서 알킬알코올, 제2 용매로서 알킬 아세테이트(alkyl acetate), 반용매로서 클로로알칸(chloroalkane), 및 비용매로서 클로로포름(chloroform) 을 포함하는 4성분계 침전용매를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서는 화학식 1의 화합물을 합성 후 불순물을 제거하기 위해 침전용매로 제1 용매로서 메탄올, 제2 용매로서 에틸 아세테이트, 반용매로서 디클로로메탄, 및 비용매로서 클로로포름(chloroform)을 포함하는 4성분계 침전용매를 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서의 일 실시상태에 따른 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법은 대량 생산에 적합한 장점이 있다.
본 명세서의 또 다른 실시상태에 따른 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법은 공정시간이 짧은 장점이 있다.
본 명세서는 상기 화학식 1의 화합물의 합성합 후 상기 화합물에 대해 용매; 상기 화합물의 비용매; 및 상기 화합물에 대해 상기 용매와 상기 비용매 사이의 용해도를 갖는 반용매를 이용하여 상기 화합물을 침전시켜 정제하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 따른 일 실시상태는 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화합물에 대한 용매, 상기 화합물에 대한 비용매, 및 상기 화합물에 대해 상기 용매와 상기 비용매 사이의 용해도를 갖는 반용매를 이용하여 상기 화합물을 침전시키는 단계; 및 침전된 화합물을 여과하여 수득하는 단계를 포함하는 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 명세서에 따른 일 실시상태에서, 상기 화합물을 침전시키는 단계는,
상기 화합물에 대한 용매, 비용매 및 반용매는 서로 상이하며, 상기 화합물에 대한 용매, 비용매 및 반용매를 각각 독립적으로 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, 1,4-다이옥산, 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 디에틸에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 클로로포름, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 부틸아세테이트, 디클로로에탄 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하는 단계; 및
상기 화합물에 대한 선택된 용매, 상기 화합물에 대한 선택된 비용매, 및 상기 화합물에 대한 선택된 반용매를 이용하여 상기 화합물을 침전시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화합물을 침전시키는 단계는, 합성된 화합물을 상기 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 상기 용액에 상기 반용매를 첨가하는 단계; 및 상기 반용매를 첨가한 후, 상기 용액에 상기 비용매를 추가하여 화합물을 침전시키는 단계를 포함할 수 있다. 이와 같이 용매, 반용매, 비용매의 순서로 순차적으로 첨가하는 경우, 용매에 의해 화합물이 온전히 용해되고 반용매의 투입으로 화합물보다 친화도가 높은 반용매로 불순물이 이동하면서 분리되고 비용매의 투입으로 화합물이 순도가 높은 미세한 입자로 석출되는 장점이 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화합물을 합성하는 단계 후에, 층분리를 통해 1회 이상 세척한 후 유기층을 분리하고, 분리된 유기층으로부터 용매를 제거한 크루드물질을 수득하는 사전처리단계를 더 포함할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화합물을 침전시키는 단계는, 상기 사전처리단계에서 수득된 화합물을 상기 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 상기 용액에 상기 반용매를 첨가하는 단계; 및 상기 반용매를 첨가한 후, 상기 용액에 상기 비용매를 추가하여 화합물을 침전시키는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 상기 반용매 또는 비용매를 첨가한 다음 승온 후 냉각시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 반용매를 첨가한 후 비용매 추가 전에, 승온하는 단계; 및 상기 비용매를 추가 후 냉각시키는 단계를 더 포함하거나, 상기 비용매를 추가한 후에, 승온하는 단계; 및 냉각시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에 따른 일 실시상태에서, 상기 승온 최종온도는 50℃ 내지 60℃일 수 있다. 이 경우 최소량의 용매를 사용하여 재결정을 할 수 있다.
본 명세서에 따른 일 실시상태에서, 상기 승온된 온도는 일정시간동안 유지시키실 수 있으며, 구체적으로 약 1시간~2시간 정도 유지시킬 수 있다.
본 명세서에 따른 일 실시상태에서, 상기 냉각 최종온도는 상온일 수 있으며, 이때 상온(room temperature)은 가열하거나 냉각하지 않은 자연 그대로의 기온이며, 대개 20±5℃를 의미한다.
본 명세서에 따른 일 실시상태에서, 상기 냉각시키는 단계는 다른 처리없이 가하던 열을 없애고 상온에 방치하는 단계이며, 서서히 냉각시키는 단계일 수 있다. 상기 냉각시키는 단계는 약 12시간 이상이 소요될 수 있다.
본 명세서에 따른 일 실시상태는 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계; 합성된 화합물을 포함하는 반응용액을 층분리를 통해 1회 이상 세척한 후 유기층을 분리하고, 분리된 유기층으로부터 용매를 제거한 크루드물질을 수득하는 사전처리단계; 상기 사전처리단계에서 수득된 크루드물질을 상기 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 상기 용액에 상기 반용매를 첨가하는 단계; 및 상기 반용매를 첨가한 후, 상기 용액에 상기 비용매를 추가하여 화합물을 침전시키는 단계 및 침전된 화합물을 여과하여 수득하는 단계를 포함하는 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화합물의 용매(good solvent)는 화합물을 녹일 수 있는 용제를 의미한다. 25℃에서, 용제 1L 당 100g 이상의 용질을 녹일 수 있다면 가용성이 있는 용매라고 할 수 있고, 즉 화합물의 용해도가 100g/L 이상인 용제를 용매(good solvent)라 할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화합물의 용매는 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 1,4-다이옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 그 중 메탄올 또는 에틸 아세테이트가 바람직하다. 가장 바람직한 용매인 메탄올 또는 에틸 아세테이트는 상기 화합물에 대한 용해도가 높고 상대적으로 저렴한 장점이 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화합물의 비용매(poor solvent)는 화합물을 녹이지 못하는 용제를 의미하며, 구체적으로 화합물을 석출시키는 용제를 의미한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화합물의 비용매는 화합물에 대한 용해도가 낮은 용제이며, 상기 화합물의 용매의 용해도와 차이로 인해 화합물을 석출시킬 수 있다면 비용매의 화합물에 대한 용해도를 특별히 한정하지 않는다. 비용매의 화합물에 대한 용해도는 거의 없다고 해도 과언이 아니며, 구체적으로 비용매는 25℃에서, 용제 1L 당 1g 이하의 용질이 녹는 불용성의 용제라고 할 수 있고, 즉 화합물의 용해도가 1g/L 이하인 용제를 비용매(poor solvent)라 할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화합물의 비용매는 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 디에틸에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 그 중 클로로포름이 바람직하다. 가장 바람직한 용매인 클로로포름은 온도에 따른 용해도 차이가 커서 낮은 온도에서 화합물을 낮은 손실률로 쉽게 석출 시킬 수 있는 장점이 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화합물의 반용매는 상기 화합물에 대해 상기 용매와 상기 비용매 사이의 용해도를 갖는 용제를 의미한다. 반용매는 25℃에서, 용제 1L 당 1g 초과 100g 미만의 용질이 녹는 중간 정도의 용해도를 가진 용제라고 할 수 있다. 상기 화합물의 반용매는 비용매 투입시 석출되는 화합물의 뭉침을 저해해주는 동시에 크루드물질에 포함된 불순물에 대한 용해도가 높아 반용매를 투입함으로써 순도 높은 화합물을 얻을 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화합물의 반용매는 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 부틸아세테이트 디클로로에탄 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 그 중 디클로로메탄이 바람직하다. 가장 바람직한 반용매인 디클로로메탄은 크루드물질에 포함된 불순물을 잘 녹이는 장점이 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화합물의 용매, 상기 화합물의 비용매 및 상기 화합물의 반용매의 부피비는 1: 0.2~60:1~100이다. 화합물이 석출되면서 불순물을 함유하여 석출될 수 있기 때문에 최대한 균일한 입자 또는 결정으로 수득해야 하는데, 상기 용매 부피비 조건을 만족하는 경우 균일한 입자 내지 결정상의 화합물로 석출되고 상대적으로 더 많은 불순물이 반용매나 비용매에 녹게 되어 쉽게 많은 불순물을 제거할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 용매: 제1 반용매: 제2 반용매: 비용매 또는 제1 용매: 제2 용매: 반용매: 비용매의 부피비는 1: 0.1~30: 0.1~30: 1~100이며 더 바람직하게는 1:0.3~15: 0.3~15:5~50이다. 여기서, 반용매로서 2개의 용제를 선택하는 경우 각각을 제1 반용매와 제2 반용매로 명명했으며, 용매로서 2개의 용제를 선택하는 경우 각각을 제1 용매와 제2 용매로 명명했다.
본 명세서의 또 다른 실시상태는 상기 화합물의 제1 용매는 메탄올, 제2 용매는 에틸아세테이트이며, 상기 화합물의 비용매는 클로로포름이고, 상기 반용매는 디클로로메탄일 수 있다.
본 명세서의 또 다른 실시상태는 상기 화합물의 제1 용매는 에탄올, 제2 용매는 에틸아세테이트이며, 상기 화합물의 비용매는 클로로포름이고, 상기 반용매는 디클로로메탄일 수 있다.
용매로서 메탄올, 에탄올 및 에틸아세테이트 중 2 이상을, 비용매로서 클로로포름을, 반용매로서 디클로로메탄을 조합하여 사용하는 경우, 클로로포름과 메탄올 또는 에탄올의 화합물에 대한 용해도 차이가 극명하여 화합물이 잘 석출될 수 있고, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄이 메탄올 또는 에탄올과 클로로포름 모두와 상용성이 좋아 화합물을 더욱 균일한 입자 또는 결정으로 석출되게 하면서 이때 빠져나오는 불순물이 에틸아세테이트, 디클로로메탄 또는 클로로포름으로 용해되어 쉽게 많은 불순물을 제거할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계는, 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계이다.
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
상기 화학식 2 및 3에서,
R1, R2, R4, L1 및 L2는 상기 화학식 1의 정의와 같고,
R3은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화학식 2는,
하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 합성된 것이다.
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
상기 화학식 4 및 5에서,
R1, R4, L1 및 L2는 상기 화학식 1의 정의와 같고,
X는 Cl, Br, I, 또는 하기 화학식 6의 치환기이며,
[화학식 6]
Figure pat00007
상기 화학식 6에서,
R5는 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기이며,
Figure pat00008
는 결합위치이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응은 리튬 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 리튬 t-펜톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 리튬 다이아이소프로필아미드, 헥사메틸다이실라진 리튬염, 헥사메틸다이실라진 소듐염, 헥사메틸다이실라진 포타슘염 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 리튬염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상 존재 하에 진행할 수 있으며, 바람직하게는 소듐 t-부톡사이드 존재 하에 해당 반응을 진행할 수 있다. 이 경우 금수성 물질이며 화재위험이 있는 NaH를 사용할 필요가 없으며 높은 수율로 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있는 장점이 있다.
본 명세서에 따른 다른 실시상태는 하기 화학식 1로 표시되는 함질소헤테로고리 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00009
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 할로알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로고리기이고,
R4는 치환 또는 비치환된 알킬기이며,
L1 및 L2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬렌기이다.
상기 "치환" 이라는 용어는 화합물의 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치 즉, 치환기가 치환 가능한 위치라면 한정하지 않으며, 2 이상 치환되는 경우, 2 이상의 치환기는 서로 같거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서 "치환 또는 비치환된" 이라는 용어는 중수소; 할로겐기; 시아노기(-CN); 실릴기; 붕소기; 알킬기; 시클로알킬기; 아릴기; 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기로 치환되었거나 상기 예시된 치환기 중 2 이상의 치환기가 연결된 치환기로 치환되거나, 또는 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다. 예컨대, "2 이상의 치환기가 연결된 치환기"는 바이페닐기일 수 있다. 즉, 바이페닐기는 아릴기일 수도 있고, 2개의 페닐기가 연결된 치환기로 해석될 수 도 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, "치환 또는 비치환된"은 중수소; 할로겐기; 시아노기(-CN); 실릴기; C1-C20의 알킬기; C3-C60의 사이클로알킬기; C6-C60의 아릴기; 및 C2-C60의 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환되었거나, 상기 군에서 선택된 2 이상의 기가 연결된 치환기로 치환되거나, 또는 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, "치환 또는 비치환된"은 중수소; 할로겐기; 시아노기(-CN); 실릴기; C1-C10의 알킬기; C3-C30의 사이클로알킬기; C6-C30의 아릴기; 및 C2-C30의 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환되었거나, 상기 군에서 선택된 2 이상의 기가 연결된 치환기로 치환되거나, 또는 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, "치환 또는 비치환된"은 중수소; 할로겐기; 시아노기(-CN); 실릴기; C1-C6의 알킬기; C3-C20의 사이클로알킬기; C6-C20의 아릴기; 및 C2-C20의 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환되었거나, 상기 군에서 선택된 2 이상의 기가 연결된 치환기로 치환되거나, 또는 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 2 이상의 치환기가 연결된다는 것은 어느 하나의 치환기의 수소가 다른 치환기로 대체된 것을 말한다. 예를 들어, 이소프로필기와 페닐기가 연결되어
Figure pat00010
또는
Figure pat00011
의 치환기가 될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 3개의 치환기가 연결되는 것은 (치환기 1)-(치환기 2)-(치환기 3)이 연속하여 연결되는 것뿐만 아니라, (치환기 1)에 (치환기 2) 및 (치환기 3)이 연결되는 것도 포함한다. 예를 들어, 2개의 페닐기 및 이소프로필기가 연결되어
Figure pat00012
또는
Figure pat00013
의 치환기가 될 수 있다. 4 이상의 치환기가 연결되는 것에도 전술한 것과 동일하게 적용된다.
본 명세서에 있어서, “A 또는 B로 치환된”은 A로만 치환된 경우 또는 B로만 치환된 경우뿐만 아니라, A 및 B로 치환된 경우도 포함한다.
본 명세서에서 치환기의 예시들은 아래에서 설명하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 할로겐기의 예로는 불소(-F), 염소(-Cl), 브롬(-Br) 또는 요오드(-I)가 있다.
본 명세서에 있어서, 실릴기는 -SiYaYbYc의 화학식으로 표시될 수 있고, 상기 Ya, Yb 및 Yc는 각각 수소; 치환 또는 비치환된 알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기일 수 있다. 상기 실릴기는 구체적으로 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 비닐디메틸실릴기, 프로필디메틸실릴기, 트리페닐실릴기, 디페닐실릴기, 페닐실릴기 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 붕소기는 -BYdYe의 화학식으로 표시될 수 있고, 상기 Yd 및 Ye는 각각 수소; 치환 또는 비치환된 알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 아릴기일 수 있다. 상기 붕소기는 구체적으로 트리메틸붕소기, 트리에틸붕소기, tert-부틸디메틸붕소기, 트리페닐붕소기, 페닐붕소기 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 상기 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나 1 내지 60인 것이 바람직하다. 일 실시상태에 따르면, 상기 알킬기의 탄소수는 1 내지 30이다. 또 하나의 실시상태에 따르면, 상기 알킬기의 탄소수는 1 내지 20이다. 또 하나의 실시상태에 따르면, 상기 알킬기의 탄소수는 1 내지 10이다. 알킬기의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, n-펜틸기, 헥실기, n-헥실기, 헵틸기, n-헵틸기, 옥틸기, n-옥틸기 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 상기 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 2 내지 30인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 알릴, 1-페닐비닐-1-일, 2-페닐비닐-1-일, 2,2-디페닐비닐-1-일, 2-페닐-2-(나프틸-1-일)비닐-1-일, 2,2-비스(디페닐-1-일)비닐-1-일, 스틸베닐기, 스티레닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 상기 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 2 내지 30인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 에틴일(ethynyl), 프로핀일(propynyl), 부틴일(butynyl), 펜틴일(pentynyl), 헥신일(hexynyl), 헵틴일(heptynyl), 옥틴일(octynyl), 노닌일(nonynyl) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 상기 할로알킬기는 알킬기 중 1 이상의 수소가 할로겐기로 치환된 것이며, 구체적으로 할로겐기로 포화된 상태일 수 있다. 상기 할로알킬기의 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 1 내지 30인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 -CF3일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 알콕시기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄일 수 있다. 알콕시기의 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 1 내지 20인 것이 바람직하다. 구체적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, i-프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, n-옥틸옥시, n-노닐옥시, n-데실옥시 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 알킬기, 알콕시기 및 그 외 알킬기 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 명세서에 있어서, 시클로알킬기는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 3 내지 60인 것이 바람직하며, 일 실시상태에 따르면, 상기 시클로알킬기의 탄소수는 3 내지 30이다. 또 하나의 실시상태에 따르면, 상기 시클로알킬기의 탄소수는 3 내지 20이다. 또 하나의 실시상태에 따르면, 상기 시클로알킬기의 탄소수는 3 내지 6이다. 구체적으로 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 아릴기는 특별히 한정되지 않으나 탄소수 6 내지 60인 것이 바람직하며, 단환식 아릴기 또는 다환식 아릴기일 수 있다. 일 실시상태에 따르면, 상기 아릴기의 탄소수는 6 내지 30이다. 일 실시상태에 따르면, 상기 아릴기의 탄소수는 6 내지 20이다. 상기 아릴기가 단환식 아릴기로는 페닐기, 바이페닐기, 터페닐기 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 다환식 아릴기로는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트레닐기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 트리페닐기, 크라이세닐기, 플루오레닐기 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 플루오레닐기의 9번 탄소원자(C)는 알킬기, 아릴기 등으로 치환될 수 있고, 치환기 2개가 서로 결합하여 사이클로펜탄, 플루오렌 등의 스피로 구조를 형성할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 치환된 아릴기는 아릴기에 지방족 고리가 축합된 형태도 포함할 수 있다. 예컨대, 하기 구조의 테트라하이드로나프탈렌기 또는 다이하이드로인덴기는 치환된 아릴기에 포함된다. 하기 구조에서, 벤젠고리의 탄소 중 하나가 다른 위치에 연결될 수 있다.
Figure pat00014
본 명세서에 있어서, 아릴렌기는 2가기인 것을 제외하고는 전술한 아릴기에 관한 설명이 적용될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 헤테로고리기는 이종원자로 N, O, P, S, Si 및 Se 중 1개 이상을 포함하는 고리기로서, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나 탄소수 2 내지 60인 것이 바람직하다. 일 실시상태에 따르면, 상기 헤테로고리기의 탄소수는 2 내지 30이다. 일 실시상태에 따르면, 상기 헤테로고리기의 탄소수는 2 내지 20이다. 상기 헤테로고리기의 예로는 예로는 피리딜기; 퀴놀린기; 티오펜기; 디벤조티오펜기; 퓨란기; 디벤조퓨란기; 나프토벤조퓨란기; 카바졸기; 벤조카바졸기; 나프토벤조티오펜기; 디벤조실롤기(dibenzosilole); 나프토벤조실롤기(naphthobenzosilole); 헥사하이드로카바졸기; 디하이드로아크리딘기; 디하이드로디벤조아자실린기; 페녹사진기(phenoxazine); 페노싸이아진기(phenothiazine); 디하이드로디벤조아자실린기; 스피로(디벤조실롤-디벤조아자실린)기; 스피로(아크리딘-플루오렌)기 등이 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
Figure pat00015
본 명세서에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족인 것을 제외하고는 전술한 헤테로고리기에 관한 설명이 적용될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R1은 수소이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 할로알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R2는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 할로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알케닐기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알키닐기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 할로알킬기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R2는 탄소수 1 내지 5의 할로알킬기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R2는 탄소수 1 내지 5의 퍼플루오로알킬기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R2는 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R2는 -CF3이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R4는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R4는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R4는 메틸기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R3은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R3은 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, R3은 메톡시기, 또는 에톡시기이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, X는 Cl, Br, I, 또는 하기 화학식 6의 치환기이며,
[화학식 6]
Figure pat00016
상기 화학식 6에서,
R5는 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기이며,
Figure pat00017
는 결합위치이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, X는 Cl, Br 또는 I이다.
본 명세서의 일 실시상태에서, X는 Cl이다.
본 명세서에 따른 실시상태는 상술한 함질소헤테로고리 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 함질소헤테로고리 화합물을 포함한 상태로 이용한다면 특별히 제한하지 않으나, 의약품 또는 제초제, 살균제, 작물보호제 등의 농업용품에 사용될 수 있다.
본 명세서에 따른 일 실시상태는 상술한 함질소헤테로고리 화합물을 포함하는 의약품을 제공한다.
본 명세서에 따른 또 다른 실시상태는 상술한 함질소헤테로고리 화합물을 포함하는 농업용품을 제공한다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 명세서를 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 명세서를 예시하기 위한 것일 뿐, 본 명세서를 한정하기 위한 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
(1) methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate (I)의 합성
Figure pat00018
(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메탄올((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methanol) (18.3 g, 160 mmol), 테트라하이드로퓨란(THF) (274 mL)를 투입했다. 얼음물 욕조(Ice-water bath)를 이용해 반응액을 냉각한 후 소듐 t-부톡사이드(NaOtBu) (20 g, 208 mmol)를 투입했다. 반응액 내부 온도가 안정화 된 후, methyl 4-chloro-3-oxobutanoate (22.9 g, 152 mmol)를 천천히 투입했다. 적가 완료 후 15분 간격으로 총 4회에 걸쳐 NaOtBu (4.6 g, 48 mmol) 를 투입했다. 모든 투입 단계에서 반응액 내부 온도는 10~15 ℃ 범위를 유지했다. NaOtBu 투입이 모두 완료된 후 상온에서 3시간 교반한다. 0 ℃ 로 재냉각 후, 2N HCl (120 mL)와 에틸아세테이트(EtOAc) (146 mL)를 투입하여 교반 후 정치하여 층분리 시킨 뒤 수층은 폐기했다. 물 (73mL)로 유기층을 1회 세척했다. 유기층을 농축하여 Crude methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate (30.2 ~ 33.5 g, 수율 78 ~ 86%)을 얻었다.
(2) 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (II)의 합성
Figure pat00019
methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate (4.70 g, 20.6 mmol), ammonium acetate(NH4OAc) (6.36 g 82.6 mmol), acetic acid(AcOH) (25 mL)를 투입하고 상온에서 3시간 교반했다. 반응물에 (E)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one (3.82 mL, 26.8 mmol)을 투입하고 90 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응이 완료되면 감압농축하여 용매를 제거하고 물 (20 mL)를 투입했다. Sodium bicarbonate (5 g, 1 g씩 분할 투입)를 투입하고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 물 층을 3회 세척했다. 유기층은 황산 마그네슘(magnesium sulfate)으로 건조 후 감압농축하여 짙은 갈색 ~ 검은색의 crude product를 얻었다. 앞서 얻어진 crude product를 메탄올(methanol) (25 mL), 물 (5 mL)에 녹이고 sodium hydroxide (1.23 g, 30.8 mmol)을 투입한 후 상온에서 6시간 동안 교반했다. 반응 종료 후 물 (5 mL), 디클로로메탄(dichloromethane) (10 mL)를 투입한 후 2N HCl을 이용하여 pH가 3~4정도가 되도록 조정했다. 물 층은 dichloromethane으로 수 차례 세척하고 유기층은 magnesium sulfate를 이용하여 건조 후 감압 농축하여 짙은 갈색의 crude product를 얻었다. Crude product에 0.2 mL의 메탄올과 0.1 mL의 에틸 아세테이트를 투입하고 승온하여 녹인 후 1 mL의 디클로로메탄과 4 mL의 클로로포름을 투입하여 50~60℃ 범위에서 1시간 동안 유지시킨 후 12시간 이상 상온으로 서서히 냉각시키면서 교반하면 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.89 ~ 4.53 g, 수율 60~69%)를 얻었고, (1)과 (2) 단계 모두를 합한 전체 수율은 47~59% 수준이었다.
수득된 최종물에 대한 1H-NMR과 13C-NMR을 측정한 결과를 각각 도 1 과 도 2에 나타냈다.
이 결과를 통해 검출된 불순물이 없음을 확인할 수 있다.
[실시예 2]
위 실시예 1의 (1)에서, NaOtBu대신 포타슘 t-부톡사이드(KOtBu)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 Crude methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate (29.4~32.8 g, 수율 75~84%)을 얻었다.
[실시예 3]
위 실시예 1의 (1)에서, NaOtBu대신 소듐 t-펜톡사이드(NaOtAm, Sodium t-Pentoxide)을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 Crude methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate (28.6~31.9 g, 수율 74~82%)을 얻었다.
[실시예 4]
위 실시예 1의 (1)에서, NaOtBu대신 리튬 t-부톡사이드(LiOtBu)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 Crude methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate (27.9~30.3 g, 수율 72~78%)을 얻었다.
[실시예 5]
위 실시예 1의 (1)에서, NaOtBu대신 헥사메틸다이실라진 포타슘염(NaHMDS, Hexamethyldisilazane sodium salt) 을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 Crude methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate (27.8~29.7 g, 수율 72~76%)을 얻었다.
[실시예 6]
위 실시예 1의 (2)에서, 0.2 mL의 메탄올 대신 0.2 mL의 에탄올을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.79~4.36 g, 수율 58~67%)를 얻었다.
[실시예 7]
위 실시예 1의 (2)에서, 0.2 mL의 메탄올 대신 0.3 mL의 에탄올을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.59~4.04 g, 수율 55~62%)를 얻었다.
[실시예 8]
위 실시예 1의 (2)에서, 1 mL의 디클로로메탄 대신 0.5 mL의 1-프로판올을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.57~4.06 g, 수율 55~62%)를 얻었다.
[실시예 9]
위 실시예 1의 (2)에서, 1 mL의 디클로로메탄 대신 0.8 mL의 2-프로판올을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.58~4.05 g, 수율 55~62%)를 얻었다.
[실시예 10]
위 실시예 1의 (2)에서, 0.1 mL의 에틸 아세테이트 대신 0.1 mL의 테트라하이드로퓨란을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.8~4.12 g, 수율 58~63%)를 얻었다.
[실시예 11]
위 실시예 1의 (2)에서, 0.1 mL의 에틸 아세테이트 대신 0.1 mL의 1,4-다이옥산을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.81~4.1 g, 수율 58~63%)를 얻었다.
[실시예 12]
위 실시예 1의 (2)에서, 1 mL의 디클로로메탄 대신 1 mL의 디클로로에탄을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.71~4.30 g, 수율 57~66%)를 얻었다.
[실시예 13]
위 실시예 1의 (2)에서, 1 mL의 디클로로메탄 대신 2 mL의 디클로로에탄을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.67~4.19 g, 수율 56~64%)를 얻었다.
[실시예 14]
위 실시예 1의 (2)에서, 1 mL의 디클로로메탄 대신 0.5 mL의 메틸테트라하이드로퓨란을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.58~4.1 g, 수율 55~63%)를 얻었다.
[실시예 15]
위 실시예 1의 (2)에서, 0.1 mL의 에틸 아세테이트 대신 0.3 mL의 부틸 아세테이트를 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 미세 결정상고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (3.52~4.03 g, 수율 54~62%)를 얻었다.
[실시예 16]
위 실시예 1의 (2)에서, Crude product에 재결정 용매로 0.2 mL의 에탄올과 0.1 mL의 에틸아세테이트를 투입하고 승온하여 녹인 후 4 mL의 클로로포름을 투입했다. 이후, 50~60℃ 범위에서 1시간 유지한 후 12시간 이상 상온으로 서서히 냉각시키면서 교반하여 고체를 획득한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행했다. 이를 통해 연노란색의 고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (2.87 g, 44%)를 얻었다.
[비교예 1]
(1) methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate의 합성
위 실시예 1의 (1)에서, NaOtBu대신 NaH (5 g, 208 mmol)을 사용한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행하여 Crude methyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-3-oxobutanoate (12 g, 33%)을 얻었다.
(2) 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid의 합성
위 실시예 1의 (2)에서, 모든 시작물질을 한 번에 투입하고 디클로로메탄과 메탄올이 9:1의 비율로 조성된 eluent로 SiO2 column chromatography를 통해 정제하는 것 이외 동일하게 실험을 진행하여 흰색의 고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (2.26 g, 35%)를 얻었고, (1)과 (2) 단계 모두를 합한 전체 수율은 11% 수준이었다.
[비교예 2]
위 실시예 1의 (2)에서, Crude product에 재결정 용매로서 2 mL의 디클로로메탄만을 투입하고 승온하여 35~40℃ 범위에서 1시간 유지한 후 12시간 이상 상온으로 서서히 냉각시키면서 교반하여 고체를 획득한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행했다. 이를 통해 연갈색의 고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (1.81 g, 28%)를 얻었다.
[비교예 3]
위 실시예 1의 (2)에서, Crude product에 재결정 용매로 0.2 mL의 에탄올과 4 mL의 클로로포름을 투입하고 승온하여 50~60℃ 범위에서 1시간 유지한 후 12시간 이상 상온으로 서서히 냉각시키면서 교반하여 고체를 획득한 것을 제외하고 동일하게 실험을 진행했다. 이를 통해 연노란색의 고체인 2-(((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (2.67 g, 41%)를 얻었다.
실시예 1 내지 16를 통해, 재결정을 위한 침전용매로 최종화합물에 대한 용매, 반용매 및 비용매를 사용하여 수득한 최종물의 수율이 비교예들보다 높은 것을 확인할 수 있다.
실시예 1 내지 16를 통해, 재결정을 위한 침전용매로 3성분계 용매를 사용한 실시예 16보다 4성분계 용매를 사용한 실시에 1 내지 15가 수율이 높은 것을 확인할 수 있다. 또한, 3성분계 용매를 사용한 실시예 16을 통해 최종수득된 고체는 연노란색을 띄어 순수한 물질에 포함되지 않는 유색의 불순물이 포함되어 있는 것을 확인할 수 있다.
실시예 1의 (1)에서, 염기로 화재위험이 있는 금수성 물질인 NaH을 사용한 비교예 1은 화재 위험이 없는 염기를 사용한 실시예에 비해 수율이 낮고 반응시 물을 철저하게 배제해야 하는 어려움이 있다.
실시예 1의 (2)에서, column chromatography를 통해 정제된 최종물은 실시예들보다 수율이 낮은 것을 확인할 수 있다.
실시예 1의 (2)에서, 재결정을 위한 침전용매로 단일 용매를 사용한 비교예 2와, 최종물에 대한 용매인 에탄올과 비용매인 클로로포름만을 사용한 비교예 3(2성분계)은 각각 연갈색과 연노란색의 고체를 얻어 실시예에서 사용된 재결정을 위한 침전용매 대비 유색 불순물에 대한 정제효과가 낮음을 확인할 수 있다.
또한, 이러한 비교예 2 및 3도 실시예들보다 수율이 낮은 것을 확인할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계;
    상기 화합물에 대한 용매, 상기 화합물에 대한 비용매, 및 상기 화합물에 대해 상기 용매와 상기 비용매 사이의 용해도를 갖는 반용매를 이용하여 상기 화합물을 침전시키는 단계; 및
    침전된 화합물을 여과하여 수득하는 단계를 포함하는 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00020

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 할로알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로고리기이고,
    R4는 치환 또는 비치환된 알킬기이며,
    L1 및 L2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬렌기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물을 침전시키는 단계는,
    상기 화합물에 대한 용매, 비용매 및 반용매는 서로 상이하며, 상기 화합물에 대한 용매, 비용매 및 반용매를 각각 독립적으로 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, 1,4-다이옥산, 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 디에틸에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 클로로포름, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 부틸아세테이트, 디클로로에탄 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하는 단계; 및
    상기 화합물에 대한 선택된 용매, 상기 화합물에 대한 선택된 비용매, 및 상기 화합물에 대한 선택된 반용매를 이용하여 상기 화합물을 침전시키는 단계를 포함하는 것인 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계는,
    하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계인 것인 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00021

    [화학식 3]
    Figure pat00022

    상기 화학식 2 및 3에서,
    R1, R2, R4, L1 및 L2는 상기 화학식 1의 정의와 같고,
    R3은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시기이다.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 화학식 2는,
    하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 합성된 것인 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00023

    [화학식 5]
    Figure pat00024

    상기 화학식 4 및 5에서,
    R1, R4, L1 및 L2는 상기 화학식 1의 정의와 같고,
    X는 Cl, Br, I, 또는 하기 화학식 6의 치환기이며,
    [화학식 6]
    Figure pat00025

    상기 화학식 6에서,
    R5는 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기이며,
    Figure pat00026
    는 결합위치이다.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응은 리튬 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 리튬 t-펜톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 리튬 다이아이소프로필아미드, 헥사메틸다이실라진 리튬염, 헥사메틸다이실라진 소듐염, 헥사메틸다이실라진 포타슘염, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 리튬염 중 어느 하나 이상 존재 하에 진행하는 것인 함질소헤테로고리 화합물의 제조방법.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따라 제조되는 함질소헤테로고리 화합물.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 함질소헤테로고리 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00027

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 할로알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로고리기이고,
    R4는 치환 또는 비치환된 알킬기이며,
    L1 및 L2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬렌기이다.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물인 것인 함질소헤테로고리 화합물:
    Figure pat00028
    .
  9. 청구항 7의 함질소헤테로고리 화합물을 포함하는 의약품.
  10. 청구항 7의 함질소헤테로고리 화합물을 포함하는 농업용품.
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