KR102519278B1

KR102519278B1 - 인돌린 유도체 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR102519278B1
Application number: KR1020200168780A
Authority: KR
Inventors: 고혜민
Original assignee: 원광대학교산학협력단
Priority date: 2020-12-04
Filing date: 2020-12-04
Publication date: 2023-04-10
Also published as: KR20220079225A

Abstract

본 발명은 인돌린 유도체 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 아이사틴과 하이드로실레인을 붕소 촉매 하에서 인돌린 유도체를 합성한다. 특히, 아이사틴의 반응성이 적은 2번 탄소의 카르보닐기를 환원하여 인돌린-3-온 유도체를 한 단계로 합성할 수 있다. 또한, 다양한 치환기를 가진 신규한 인돌린 유도체를 합성할 수 있어, 이를 다양한 분야에 응용할 수 있다.

Description

인돌린 유도체 및 이의 제조 방법{INDOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 인돌린 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 아이사틴과 하이드로실레인을 붕소 촉매 하에서 인돌린 유도체를 합성한다. 특히, 아이사틴의 반응성이 적은 2번 탄소의 카르보닐기를 환원하여 인돌린-3-온 유도체를 한 단계로 합성할 수 있다.

인돌린-3-온은 반응성, 높은 입체 선택적 변형 가능성이 있어 제약 화합물 등의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로서 연구되고 있다. 다양한 유기 합성 반응 개발에 필요한 시작 물질이면서 생화학적 활성이 있는 물질인 인돌린-3-온의 합성을 위한 효과적인 방법은 현재까지 3가지로 알려져 있다. 이러한 인돌린-3-온을 합성하기 위해서는 2-아미노 벤조산 알킬화, 인돌을 합성하기 위한 고리화 및 인돌 산화를 포함하는 다단계 합성이 필요하다. 최근에는 가시광선 유도 라디칼 매개 공정(Chem. Commun., 2016, 52, 10621-10624), 금 촉매 하에서의 고리화 반응(Chem. Commun., 2014, 50, 8689-8692) 등이 개발되었다.

하지만 종래의 인돌린 유도체를 제조하는 방법은 최소 3단계로 구성되는 다단계 반응으로 합성되고, 금속 촉매를 사용하여 공정 비용이 증가되는 문제점이 있다.

본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 인돌린 유도체에 대한 것으로, 종래에 합성되지 않던 신규한 인돌린 유도체를 합성하여 의약 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용될 수 있다.

또한, 본 발명의 두 번째 목적은 인돌린 유도체의 제조 방법에 대한 것으로, 전이금속의 부재 하에서 아이사틴과 하이드로실레인을 사용하여 카보닐기가 선택적으로 환원된 인돌린을 합성할 수 있다. 특히, 종래에 다단계로 합성하던 것을, 한 단계로 합성이 가능하여 공정 비용 및 시간을 단축시킬 수 있다.

상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 인돌린 유도체는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로서 표시되는 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식 1 및 2에서, R₁은 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C₁-C₂₀의 알킬이거나 할로겐이고, R₂는 치환될 수 있는 토실기 또는 설포닐기이거나 벤질이고, 상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 R₁은 H, 메틸, 메톡시, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 R₂는 메틸페닐, 페닐, 나프탈렌, 부탄, 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것이 치환된 토실기 또는 설포닐기인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 인돌린 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:

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본 발명의 인돌린 유도체의 제조 방법은 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물; 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물; 및 붕소 촉매;를 용매 하에서 반응시키는 것을 제공한다:

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 화학식 3 및 4에서, R₁은 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C₁-C₂₀의 알킬이거나 할로겐이고, R₂는 치환될 수 있는 토실기 또는 설포닐기이거나 벤질이고, R₃ 내지 R₅는 각각 독립적으로 H, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C₁-C₂₀의 알킬, 치환될 수 있는 C₆-C₂₀의 아릴 또는 치환될 수 있는 C₃-C₂₀의 고리이고, 상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 R₃ 내지 R₅는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 붕소 촉매는 B(C₆F₅)₃인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 용매는 디클로로벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메테인 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 용매를 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 반응은 50℃내지 150℃의 온도 하에서 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 반응은 1 시간 내지 100 시간 동안 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.

개시된 기술은 다음의 효과를 가질 수 있다. 다만, 특정 실시예가 다음의 효과를 전부 포함하여야 한다거나 다음의 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 개시된 기술의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.

전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 인돌린 유도체는 종래에 합성하기 어려웠던 신규한 인돌린 유도체를 합성하여 의약, 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용할 수 있다. 특히, 화학식 1과 같은 인돌린-3-온을 1단계로 합성할 수 있다.

본원의 인돌린 유도체의 제조 방법은 종래에 다단계로 합성하던 것을 한 단계로 합성이 가능하여 공정 비용 및 시간을 단축시킬 수 있는 장점이 있다. 특히, 인돌린-3-온을 한 단계로 합성하는 방법은 전무하였다. 본원의 인돌린 유도체의 제조 방법은 이러한 인돌린-3-온을 금속 촉매의 부재 하에서 한 단계로 합성할 수 있다.

또한, 전이금속의 부재 하에서 아이사틴 및 하이드로실란을 사용하여 선택적으로 환원된 인돌린 유도체를 합성할 수 있다.

나아가, 치환기를 다양하게 조절함으로써 다양한 인돌린 유도체를 합성할 수 있다. 즉, 용도에 따라 치환기를 조절함으로써 용이하게 인돌린 유도체를 제조할 수 있다.

도 1은 본원의 일 구현예에 따른 인돌린 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.
도 2는 본원의 일 구현예에 따른 인돌린 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.

본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용한다. 제 1, 제 2등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.

예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소도 제 1 구성요소로 명명될 수 있다. "및/또는" 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미가 있다.

일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미가 있는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않아야 한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A 또는 B", 또는, "A 및 B" 를 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 "방향족 고리"는 C_6-30의 방향족 탄화수소 고리기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 플루오렌, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 페릴레닐, 크리세닐, 플루오란테닐, 벤조플루오레닐, 벤조트리페닐레닐, 벤조크리세닐, 안트라세닐, 스틸베닐, 파이레닐 등의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미하며, "방향족 헤테로 고리"는 적어도 1 개의 헤테로 원소를 포함하는 방향족 고리로서, 예를 들어, 피롤릴, 피라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 티에닐, 및 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리, 인돌 고리, 퀴놀린 고리, 아크리딘고리, 피롤리딘 고리, 디옥산 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리, 카르바졸 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 벤조옥사졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 피란 고리, 디벤조푸란 고리로부터 형성되는 방향족 헤테로고리기를 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 "융합"은 2개 이상의 고리에 관하여, 적어도 한 쌍 이상의 인접 원자가 두 고리에 포함되는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 “알킬”은 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의 C₁-C₆ 알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 명세서 전체에서, 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족 원소로서, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

이하에서는 본원의 인돌린 유도체 및 이의 제조 방법에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.

본원은, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로서 표시되는 인돌린 유도체에 관한 것이다.

본원의 인돌린 유도체는 종래에 합성하기 어려웠던 신규한 인돌린 유도체를 합성하여 의약, 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용할 수 있다. 특히, 화학식 1과 같은 인돌린-3-온을 1단계로 합성할 수 있다.

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더욱 바람직하게는, 상기 인돌린 유도체는 하기 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 어느 하나인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:

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본원은 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물; 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물; 및 붕소 촉매;를 용매 하에서 반응시키는 것을 포함하는 인돌린 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

일반적으로 아이사틴(isatin)의 2번 위치의 카보닐기와 3번 위치의 카보닐기의 전자친화도는 다른 것으로 알려져 있다. 아이사틴의 질소에 수소, 알킬기, 아릴기가 치환되어 있는 경우, 3번 위치의 카보닐기가 친전자성을 띄어 3번 위치의 카보닐기가 주로 환원된다. 하지만 아이사틴의 질소에 토실기, 설포닐기 등이 치환되어 있는 경우, 2번 위치의 카보닐기가 친전자성을 띄어 2번 위치의 카보닐기가 환원되어 인돌린-3-온을 합성할 수 있는 것이다.

상기 R₃ 내지 R₅는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 벤질 또는 페닐일 때, 상기 화학식 1로서 표시되는 화합물이 합성되는 것 일 수 있다.

도 1은 본원의 일 구현예에 따른 인돌린 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.

도 1을 참조하면, 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물이 상기 붕소 촉매 하에서 반응하여 중간체(i)를 형성한다. 상기 중간체(i)의 2번 위치의 탄소는 상기 붕소 촉매의 수소와 반응하여 중간체(ii)를 형성한다. 상기 중간체(ii)는 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물과 상기 붕소 촉매와 반응하여 상기 화학식 1로서 표시되는 화합물을 합성한다. 또한, 미량의 상기 중간체(ii)는 중간체(iv)를 형성하고, 상기 중간체 (iv)는 상기 붕소 촉매와 반응하여 인덴 유도체를 합성한다.

상기 R₅는 H 이고, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 벤질 또는 페닐일 때, 상기 화학식 2로서 표시되는 화합물이 합성되는 것 일 수 있다.

도 2는 본원의 일 구현예에 따른 인돌린 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.

도 2를 참조하면, 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 상기 R₅가 H인 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물이 상기 붕소 촉매 하에서 반응하여 중간체(v)를 형성한다. 상기 중간체(v)의 3번 위치의 카보닐기와 반응하여 고리를 형성하여 중간체 (vi)를 형성한다. 상기 중간체(vi)는 상기 붕소 촉매와 상기 R₅가 H인 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물과 반응하여 상기 화학식 2로서 표시되는 화합물을 합성한다. 또한, 미량의 상기 중간체(v)는 중간체(vii)를 형성하고, 상기 중간체 (vii)는 상기 붕소 촉매와 반응하여 중간체 (viii)를 형성한다. 상기 중간체(viii)는 상기 붕소 촉매와 반응하여 인덴 유도체를 합성한다.

본원의 인돌린 유도체의 제조 방법은 종래에 다단계로 합성하던 것을 한 단계로 합성이 가능하여 공정 비용 및 시간을 단축시킬 수 있는 장점이 있다.

특히, 인돌린-3-온을 한 단계로 합성하는 방법은 전무하였다. 본원의 인돌린 유도체의 제조 방법은 이러한 인돌린-3-온을 금속 촉매의 부재 하에서 한 단계로 합성할 수 있다.

또한, 전이금속의 부재 하에서 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물(아이사틴) 및 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물(하이드로실란)을 사용하여 선택적으로 환원된 인돌린 유도체를 합성할 수 있다.

나아가, 상기 R₁ 및 R₂ 를 다양하게 조절함으로써 다양한 인돌린 유도체를 합성할 수 있다. 즉, 용도에 따라 치환기를 조절함으로써 용이하게 인돌린 유도체를 제조할 수 있다.

상기 붕소 촉매는 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물을 인돌린 유도체로 유도할 수 있는 물질이면 모두 가능하며, 상기에 개시한 물질에 한정되지 않는다.

상기 반응은 50℃ 내지 150℃의 온도 하에서 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 반응이 50℃ 미만 또는 150℃ 초과의 온도에서 이루어질 경우, 합성되는 인돌린 유도체의 수율이 감소될 수 있다.

상기 반응은 150℃ 미만의 온건한 온도 조건에서 이루어진다.

상기 반응이 1 시간 미만 동안 이루어지는 경우 반응물이 충분히 생성되지 않아 수율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 반응이 100 시간 초과로 반응이 이루어지는 경우 부산물이 증가할 수 있다. 다만, 상기 반응 시간은 특별히 한정되지 않으며, 상기 반응 시간은 제조하고자 하는 화합물의 치환기에 따라 조절될 수 있다. 즉, 필요에 따라서는 상기에 개시한 반응 시간 범위 외의 반응 시간으로 이루어질 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

1.1. 반응 조건 최적화를 위한 실시예

먼저, 하기 반응식 1에서 1 당량(eq)(0.2 mmol)의 하기 화합물 A1, 0.1 M 농도의 디클로로벤젠과 10 mol% 농도의 B(C₆F₅)₃을 반응용기에 넣고 혼합하였다. 상기 반응용기에 벤질디메틸실란(0.4 mmol)을 첨가하고 120℃의 온도에서 2시간동안 교반하면서 반응시켜 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(0.184 mmol 수율 92%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 2% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.2, Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 194.9, 153.7, 145.3, 137.4, 133.5, 130.2, 127.2, 125.1, 124.5, 124.2, 116.0, 56.2, 21.7.

[반응식 1]

[비교예 1]

붕소 촉매를 사용하지 않는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[비교예 2]

벤질디메틸실란을 사용하지 않는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

용매로서 클로로벤젠을 사용하고 84시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(수율 80%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 12%, 인돌린 화합물(화합물 D1)이 5% 합성되었다.

용매로서 디클로로벤젠을 사용하고 48시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(수율 57%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 15%, 인돌린 화합물(화합물 D1)이 8% 합성되었다.

용매로서 톨루엔을 사용하고 48시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(수율 78%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 6%, 인돌린 화합물(화합물 D1)이 3% 합성되었다.

[비교예 3]

용매로서 클로로폼을 사용하고 60℃의 온도에서 84시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[비교예 4]

용매로서 디클로로에텐을 사용하고 80℃의 온도에서 60시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[비교예 5]

용매로서 벤젠을 사용하고 100℃의 온도에서 96시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

실란으로서 디페닐메틸실란을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(수율 48%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 12% 합성되었다.

실란으로서 털트에틸실란을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(수율 48%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 27%, 인돌린 화합물(화합물 D1)이 1% 합성되었다.

실란으로서 털트페닐실란을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(수율 31%).

벤질디메틸실란을 0.8 mmol 사용하고, 12시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(수율 75%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 21% 합성되었다.

실란으로서 페닐디메틸실란을 사용하고, 3시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B1)을 제조하였다(수율 83%).

[비교예 6]

실란으로서 디페닐실란을 사용하고 60시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[비교예 7]

붕소 촉매로서 BPh₃를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다. (화합물 A1의 분해가 일어남)

[비교예 8]

붕소 촉매로서 BEt₃를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다. (화합물 A1의 분해가 일어남)

[비교예 9]

붕소 촉매로서 BF₃·O(C₂H₅)₂를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다. (화합물 A1의 분해가 일어남)

상기 실시예 1 내지 9, 비교예 1 내지 9에서 온도, 실란, 붕소 촉매, 용매 등의 조건을 조절한 결과, 실시예 1에서 가장 높은 수율(92%)로 합성된 것을 확인하였다. 이에, 상기 실시예 1의 조건에서 치환기를 조절하여 다양한 인돌린-3-온을 합성해보고자 한다.

1.2. 화합물 A에 따른 합성 결과

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A2를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B2)을 제조하였다(수율 88%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C2)이 7% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 195.0, 151.8, 145.2, 138.6, 134.3, 133.3, 130.2, 127.3, 125.3, 124.1, 116.0, 56.5, 21.7, 20.7.

[화합물 A2]

[화합물 B2]

[화합물 C2]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A3을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B3)을 제조하였다(수율 85%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C3)이 2% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 193.4, 154.2, 145.7, 144.1, 133.4, 130.4, 127.2, 125.4, 124.9, 123.5, 116.1, 56.4, 21.7.

[화합물 A3]

[화합물 B3]

[화합물 C3]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B4)을 제조하였다(수율 84%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C4)이 6% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 194.1, 159.4 (d, 1C, JC-F = 245.6 Hz), 150.0, 145.5, 133.1, 130.3, 127.3, 126.4 (d, 1C, JC-F = 7.4 Hz), 125.0 (d, 1C, JC-F = 24.9 Hz), 117.8 (d, 1C, JC-F = 7.5 Hz), 110.0 (d, 1C, JC-F = 23 Hz), 56.8, 21.7.

[화합물 A4]

[화합물 B4]

[화합물 C4]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B5)을 제조하였다(수율 76%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C5)이 6% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 193.6, 152.1, 145.6, 137.2, 133.2, 130.4, 130.2, 127.2, 126.4, 124.0, 117.4, 56.6, 21.7.

[화합물 A5]

[화합물 B5]

[화합물 C5]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B6)을 제조하였다(수율 74%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C6)이 0% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 193.4, 152.5, 145.6, 139.9, 133.2, 130.4, 127.22, 127.16, 126.7, 117.7, 117.4, 56.4, 21.7.

[화합물 A6]

[화합물 B6]

[화합물 C6]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B7)을 제조하였다(수율 67%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C7)이 11% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (td, J = 9.3, 1.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 193.2, 153.1, 145.6, 145.5, 133.3, 133.2, 130.4, 127.2, 127.1, 118.0, 87.3, 56.2, 21.7. IR: v 3058, 2923, 2854, 2360, 1721, 1595, 1454, 1363, 1171, 1091, 958, 815, 738, 665, 582, 542 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₅H₁₂INO₃S [M]⁺: 412.9583. Found: 412.9585.

[화합물 A7]

[화합물 B7]

[화합물 C7]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B8)을 제조하였다(수율 70%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C8)이 17% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 195.1, 156.9, 148.4, 145.2, 133.0, 130.2, 127.3, 126.7, 126.2, 117.8, 104.9, 56.8, 55.9, 21.7.

[화합물 A8]

[화합물 B8]

[화합물 C8]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B9)을 제조하였다(수율 38%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 192.8, 167.5, 156.1, 145.3, 133.6, 130.2, 127.2, 125.9, 118.4, 112.8, 99.5, 56.7, 56.2, 21.7. IR: v 2924, 2851, 1711, 1606, 1445, 1362, 1256, 1168, 1118, 1092, 981, 814, 664, 580, 543 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₆H₁₅NO₄S[M]⁺: 317.0722. Found: 317.0722.

[화합물 A9]

[화합물 B9]

상기 실시예 17과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B10)을 제조하였다(수율 27%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 173.5, 160.1, 145.8, 141.4, 135.3, 129.9, 128.1, 125.2, 114.9, 109.9, 101.0, 55.8, 35.7, 21.8. IR: v 2921, 2850, 1761, 1616, 1497, 1445, 1373, 1290, 1199, 1178, 1086, 948, 813, 665, 584 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₆H₁₅NO₄S[M]⁺: 317.0722. Found: 317.0719.

[화합물 B10]

상기 실시예 17의 방법을 통해 상기 화합물 B9 및 B10이 동시에 합성되며, 상기 화합물 B9 및 B10은 실리카를 통한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다. 이때, 상기 화합물 B9 및 B10의 합성 수율은 각각 38% 및 27%로서, 상기 실시예 17의 방법을 통해 제조한 인돌린-3-온의 총 합성 수율은 65%인 것으로 볼 수 있다.

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A10을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B11)을 제조하였다(수율 68%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C9)이 미량 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 194.7, 153.5, 137.4, 136.6, 134.2, 129.6, 127.2, 125.1, 124.6, 124.3, 115.9, 56.2.

[화합물 A10]

[화합물 B11]

[화합물 C9]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A11을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌린-3-온 화합물(화합물 B12)을 제조하였다(수율 73%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C10)이 미량 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.45 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 194.7, 153.6, 137.4, 135.4, 133.5, 132.1, 130.1, 129.6, 129.5, 129.1, 128.1, 125.1, 124.6, 124.2, 121.8, 115.9, 56.3. IR: v 3414, 3055, 2922, 1719, 1605, 1461, 1359, 1198, 1168, 1075, 964, 762, 659, 569, 543 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₈H₁₃NO₃S[M]⁺: 323.0616. Found: 323.0617.

[화합물 A11]

[화합물 B12]

[화합물 C10]

[비교예 10]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A12를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[화합물 A12]

[비교예 11]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A13을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[화합물 A13]

[비교예 12]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A14를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[화합물 A14]

[비교예 13]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A15를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[화합물 A15]

[비교예 14]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A16을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[화합물 A16]

상기 실시예 1, 10 내지 20에서는 다양한 기능기를 가진 인돌린-3-온 화합물을 제조하기 위해서 본 발명에 따른 합성 방법을 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 특히, 종래에는 인돌린-3-온 화합물을 합성하기 위해 최소 3단계 이상의 합성 단계가 필요했지만, 본원 발명의 인돌린-3-온 화합물의 제조 방법은 1단계로 인돌린-3-온을 합성할 수 있어, 공정의 시간을 단축하고 저가화를 용이하게 달성할 수 있다. 나아가, 전이금속과 같은 값비싼 시약을 사용하지 않고 온화한 반응 조건에서 인돌린-3-온 화합물을 합성할 수 있다.

2.1. 반응 조건 최적화를 위한 실시예

먼저, 하기 화학식 1에서 1 당량(eq)(0.2 mmol)의 상기 화합물 A1, 0.1 M 농도의 톨루엔과 5 mol% 농도의 B(C₆F₅)₃을 반응용기에 넣고 혼합하였다. 상기 반응용기에 디에틸실란(0.4 mmol)을 첨가하고 60℃의 온도에서 1.5시간동안 교반하면서 반응시켜 인돌린 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(0.18 mmol 수율 94%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 3% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 144.1, 142.1, 134.0, 131.8, 129.7, 127.8, 127.4, 125.2, 123.8, 115.1, 50.0, 28.0, 21.6.

용매로서 디클로로메텐을 사용하고 60℃ 온도에서 60시간 동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 29%).

용매로서 디클로로에텐을 사용하고 60℃ 온도에서 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 93%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 5% 합성되었다.

용매로서 클로로폼을 사용하고 60℃ 온도에서 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 93%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 5% 합성되었다.

용매로서 클로로벤젠을 사용하고 60℃ 온도에서 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 93%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 5% 합성되었다.

용매로서 디클로로벤젠을 사용하고 60℃ 온도에서 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 93%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C1)이 5% 합성되었다.

2.2. 화합물 A에 따른 합성 결과

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A2를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D2)을 제조하였다(수율 69%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C2)이 0% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 144.0, 139.7, 134.0, 133.6, 132.1, 129.7, 128.3, 127.4, 125.8, 115.1, 50.2, 28.0, 21.6, 21.0.

[화합물 D2]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D3)을 제조하였다(수율 71%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C3)이 0% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 144.5, 143.3, 133.8, 133.5, 130.2, 129.9, 127.4, 125.9, 123.7, 115.1, 50.4, 27.5, 21.7. IR: v 2923, 1600, 1479, 1417, 1357, 1165, 1091, 1074, 991, 813, 663, 599, 583, 545 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₅H₁₄ClNO₂S [M]⁺: 307.0434. Found: 307.0434.

[화합물 D3]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D4)을 제조하였다(수율 76%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C4)이 6% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 159.8 (d, 1C, JC-F = 240.9 Hz), 144.3, 138.2, 134.3 (d, 1C, JC-F = 8.6 Hz), 133.8, 129.8, 127.4, 116.5 (d, 1C, JC-F = 8.5 Hz), 114.3 (d, 1C, JC-F = 23 Hz), 112.4 (d, 1C, JC-F = 23.9 Hz), 50.5, 28.1, 21.7.

[화합물 D4]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D5)을 제조하였다(수율 75%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C5)이 4% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 144.4, 140.9, 133.8, 133.7, 129.9, 129.0, 127.8, 127.4, 125.4, 116.0, 50.2, 27.8, 21.7.

[화합물 D5]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A6를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D6)을 제조하였다(수율 71%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C6)이 6% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.89 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 144.5, 141.4, 134.2, 133.7, 130.7, 129.9, 128.3, 127.4, 116.4, 50.2, 27.7, 21.7.

[화합물 D6]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D7)을 제조하였다(수율 77%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C7)이 17% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 144.5, 142.1, 136.7, 134.4, 134.1, 133.7, 129.9, 127.4, 116.8, 86.7, 50.0, 27.6, 21.7.

[화합물 D7]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D8)을 제조하였다(수율 32%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C8)이 66% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.73 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 156.9, 144.0, 135.5, 134.0, 133.9, 129.7, 127.5, 116.8, 112.7, 111.1, 55.7, 50.5, 28.4, 21.6.

[화합물 D8]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D9)을 제조하였다(수율 56%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C9)이 22% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 159.8, 144.2, 143.2, 134.1, 129.8, 127.4, 125.4, 123.7, 109.5, 101.5, 55.7, 50.8, 27.2, 21.7.

[화합물 D9]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A17을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D10)을 제조하였다(수율 89%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C11)이 11% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 142.2, 131.1, 128.0, 125.5, 123.4, 113.6, 50.4, 48.8, 28.1, 25.0, 21.8, 13.6.

[화합물 A17]

[화합물 D10]

[화합물 C11]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A18을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌린 화합물(화합물 D11)을 제조하였다(수율 53%). 부산물로서 인덴 화합물(화합물 C12)이 0% 합성되었다. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.38-7.33 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.32 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 152.7, 138.7, 130.2, 128.7, 128.1, 127.5, 127.3, 124.7, 117.9, 107.2, 53.84, 53.78, 28.7.

[화합물 A18]

[화합물 D11]

[화합물 C12]

상기 실시예 21, 27 내지 36에서는 다양한 기능기를 가진 인돌린 화합물을 제조하기 위해서 본 발명에 따른 합성 방법을 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 특히, 본원 발명의 인돌린 화합물의 제조 방법은 1단계로 합성할 수 있어, 공정의 시간을 단축하고 저가화를 용이하게 달성할 수 있다. 나아가, 전이금속과 같은 값비싼 시약을 사용하지 않고 온화한 반응 조건에서 인돌린 화합물을 합성할 수 있다.

전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

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하기 화합물 중 어느 하나로 표시되는, 인돌린 유도체:

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하기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 5 및 화학식 6으로서 표시되는, 인돌린 유도체의 제조방법으로서,
하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물;
실란 화합물; 및
B(C₆F₅)₃;를 용매 하에서 반응시키는 것을 포함하고,
상기 실란 화합물은 벤질디메틸실란, 디페닐메틸실란, 털트에틸실란 및 털트페닐실란으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
상기 용매는 디클로로벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 및 디클로로메테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 인돌린 유도체의 제조 방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 3]

상기 화학식 1 내지 화학식 3 및 화학식 5 내지 화학식 6에서,
R₁은 독립적으로 H, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C₁-C₂₀의 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고,
R₂는 치환될 수 있는 토실, 설포닐 또는 벤질이고,
상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것이다.
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제 5 항에 있어서,
상기 반응은 50℃ 내지 150℃의 온도 하에서 이루어지는 것인, 인돌린 유도체의 제조 방법.
제 5 항에 있어서,
상기 반응은 1 시간 내지 100 시간 동안 이루어지는 것인, 인돌린 유도체의 제조 방법.