KR102662391B1 - 벤자제피노인돌 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은 벤자제피노인돌 유도체 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 인돌, 2-아미노벤질 알코올 및 알데하이드가 촉매 하에서 알킬화 및 픽텟-스펭글러(pictet-spengler) 고리화 반응을 통해 벤자제피노인돌 유도체를 합성한다. 특히, 다양한 치환기에 대한 반응 호환성을 보여 다양한 벤자제피노인돌 유도체를 합성할 수 있다.

Description

벤자제피노인돌 유도체 및 이의 제조 방법{BENZAZEPINOINDOLE DERIVATIVES AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 벤자제피노인돌 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 인돌, 2-아미노벤질 알코올 및 알데하이드가 촉매 하에서 알킬화 및 픽텟-스펭글러(pictet-spengler) 고리화 반응을 통해 벤자제피노인돌 유도체를 합성한다. 특히, 다양한 치환기에 대한 반응 호환성을 보여 다양한 벤자제피노인돌 유도체를 합성할 수 있다.
천연물 및 생물학적 활성 화합물에서 발견되는 인돌은 다양한 생물학적 활성으로 인해 중요한 구조로 간주된다. 특히, 다양한 인돌계 분자 중에서 아제피노인돌(azepinoindole) 유도체는 항암, 항증식, 항신경변성, 항염 등의 중요한 약리 활성을 나타낸다. 또한 일부 합성 아제피노인돌은 사이클린 의존성 키나아제(cyclin-dependent kinases, CDKs)의 강력한 키나아제 억제제가 될 수 있으며, 일부 합성 벤자제피노인돌은 항암제가 될 수 있다.
종래에는 벤자제피노인돌을 합성하기 위해 산(trifluoroacetic acid) 조건 하에서 반응을 진행하였으나, 유도체의 다양성을 확보하는 데에는 한계가 있었다. 이에, 다양한 치환기를 가진 골격의 합성이 가능한 벤자제피노인돌의 합성 방법이 요구되고 있다.
대한민국 공개특허 제10-2008-0007581호
본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 벤자제피노인돌 유도체에 대한 것으로, 종래에 합성되지 않던 신규한 벤자제피노인돌 유도체를 합성하여 의약 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용될 수 있는 것을 첫 번째 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법은 인돌, 2-아미노벤질 알코올 및 알데하이드가 촉매 하에서 알킬화 및 픽텟-스펭글러 고리화 반응을 통해 다양한 치환기에 대한 호환성이 높은 벤자제피노인돌 유도체를 합성할 수 있는 것을 두 번째 목적으로 한다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 벤자제피노인돌 유도체는 하기 화학식 1 로서 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 H 또는 C1-6의 알킬이고, R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시 또는 -CN이고, R5는 C1-C6의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며, 상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시, -CF3 또는 -CN인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R1은 H 또는 메틸인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 메틸, 메톡시기, -CN 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R5는 치환될 수 있는 페닐, 싸이오펜, 피리딘, 사이클로헥세인 또는 에틸이고, 상기 치환은 메틸, 뷰틸, 페닐, F, Br, Cl, 메톡시, -CF3 또는 -CN인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 벤자제피노인돌 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; .
본 발명의 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법은 하기 화학식 2로서 표시되는 화합물, 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물, 2-아미노벤질 알콜 및 촉매를 용매 하에서 반응시키는 단계;를 포함하며, 하기 화학식 1로서 표시되는 벤자제피노인돌 유도체를 합성하는 것을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 내지 3에서, 상기 화학식 1에서, R1은 H 또는 C1-6의 알킬이고, R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시 또는 -CN이고, R5는 C1-C6의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며, 상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시, -CF3 또는 -CN인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응은 알킬화 및 픽텟-스펭글러(pictet-spengler) 고리화 반응이 일어나는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 촉매는 TiCl4, CeCl3, InCl3, Y(OTf)3, BF3·OEt2, B(C6F5)3, ZnBr2, In(OTf)3 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥세인, 디클로로메테인, 디클로로에테인, 아세토니트릴, 클로로포름 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응은 30분 내지 24시간 동안 반응하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
개시된 기술은 다음의 효과를 가질 수 있다. 다만, 특정 실시예가 다음의 효과를 전부 포함하여야 한다거나 다음의 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 개시된 기술의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.
전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 벤자제피노인돌 유도체는 종래에 합성하기 어려웠던 신규한 벤자제피노인돌 유도체를 합성하여 의약, 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용할 수 있다. 특히, 다양한 치환기에 대한 반응 호환성을 나타내어 다양한 치환기를 가진 벤자제피노인돌 유도체를 제공할 수 있다.
본원의 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법은 종래에 한계가 있던 다양한 치환기가 치환된 벤자제피노인돌 유도체를 합성할 수 있다. 특히, 전이금속의 하에서 단일 단계로 온화한 조건에서 합성할 수 있다.
또한, 벤자제피노인돌 유도체는 다양한 생화학적 활성을 가지고 있어 다양한 의약품 후보 물질의 합성을 가능하게 하고, 이에 따라 다양한 신약 개발을 가능하게 할 수 있다.
도 1은 본원의 일 구현예에 따른 벤자제피노인돌 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용한다. 제 1, 제 2등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소도 제 1 구성요소로 명명될 수 있다. "및/또는" 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미가 있다.
일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미가 있는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않아야 한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A 또는 B", 또는, "A 및 B" 를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "방향족 고리"는 C6-30의 방향족 탄화수소 고리기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 플루오렌, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 페릴레닐, 크리세닐, 플루오란테닐, 벤조플루오레닐, 벤조트리페닐레닐, 벤조크리세닐, 안트라세닐, 스틸베닐, 파이레닐 등의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미하며, "방향족 헤테로 고리"는 적어도 1 개의 헤테로 원소를 포함하는 방향족 고리로서, 예를 들어, 피롤릴, 피라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 티에닐, 및 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리, 인돌 고리, 퀴놀린 고리, 아크리딘고리, 피롤리딘 고리, 디옥산 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리, 카르바졸 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 벤조옥사졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 피란 고리, 디벤조푸란 고리로부터 형성되는 방향족 헤테로고리기를 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "융합"은 2개 이상의 고리에 관하여, 적어도 한 쌍 이상의 인접 원자가 두 고리에 포함되는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 “알킬”은 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의 C1-C6 알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 명세서 전체에서, 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족 원소로서, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하에서는 본원의 벤자제피노인돌 유도체 및 이의 제조 방법에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.
본원은, 하기 화학식 1로서 표시되는 벤자제피노인돌 유도체에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, R1은 H 또는 C1-6의 알킬이고, R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시 또는 -CN이고, R5는 C1-C6의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며, 상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시, -CF3 또는 -CN인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 벤자제피노인돌 유도체는 종래에 합성하기 어려웠던 신규한 벤자제피노인돌 유도체를 합성하여 의약, 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용할 수 있다. 특히, 다양한 치환기에 대한 반응 호환성을 나타내어 다양한 치환기를 가진 벤자제피노인돌 유도체를 제공할 수 있다.
상기 R1은 H 또는 메틸인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 메틸, 메톡시기, -CN 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R5는 치환될 수 있는 페닐, 싸이오펜, 피리딘, 사이클로헥세인 또는 에틸이고, 상기 치환은 메틸, 뷰틸, 페닐, F, Br, Cl, 메톡시, -CF3 또는 -CN인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 벤자제피노인돌 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; .
본원은 하기 화학식 2로서 표시되는 화합물, 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물, 2-아미노벤질 알콜 및 촉매를 용매 하에서 반응시키는 단계;를 포함하며, 상기 화학식 1로서 표시되는 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 2 및 3에서, R1은 H 또는 C1-6의 알킬이고, R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시 또는 -CN이고, R5는 C1-C6의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며, 상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시, -CF3 또는 -CN인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응은 알킬화 및 픽텟-스펭글러(pictet-spengler) 고리화 반응이 일어나는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1은 본원의 일 구현예에 따른 벤자제피노인돌 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.
도 1을 참조하면, 상기 화학식 2로서 표시되는 화합물과 2-아미노벤질 알코올이 상기 촉매 하에서 알킬화 반응하여 화합물 2-1을 형성한다. 이어서, 상기 화합물 2-1은 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 픽텟-스펭글러 고리화 반응이 일어나 화학식 1로서 표시되는 벤자제피노인돌을 합성한다.
상기 알킬화 반응의 온도 및 반응 시간과 상기 픽텟-스펭글러 고리화 반응의 온도 및 반응 시간은 같거나 서로 상이할 수 있다.
본원의 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법은 종래에 한계가 있던 다양한 치환기가 치환된 벤자제피노인돌 유도체를 합성할 수 있다. 특히, 전이금속의 하에서 단일 단계로 온화한 조건에서 합성할 수 있다.
또한, 벤자제피노인돌 유도체는 다양한 생화학적 활성을 가지고 있어 다양한 의약품 후보 물질의 합성을 가능하게 하고, 이에 따라 다양한 신약 개발을 가능하게 할 수 있다.
상기 촉매는 TiCl4, CeCl3, InCl3, Y(OTf)3, BF3·OEt2, B(C6F5)3, ZnBr2, In(OTf)3 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 촉매는 루이스 산 촉매인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥세인, 디클로로메테인, 디클로로에테인, 아세토니트릴, 클로로포름 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응은 40℃ 내지 150℃의 온도 하에서 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응이 40℃ 미만 또는 150℃ 초과의 온도에서 이루어질 경우, 합성되는 벤자제피노인돌 유도체의 수율이 감소될 수 있다.
상기 반응은 150℃ 미만의 온화한 온도 조건에서 이루어진다.
상기 반응은 1 분 내지 50 시간 동안 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응이 1 분 미만 동안 이루어지는 경우 반응물이 충분히 생성되지 않아 수율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 반응이 50 시간 초과로 반응이 이루어지는 경우 부산물이 증가할 수 있다. 다만, 상기 반응 시간은 특별히 한정되지 않으며, 상기 반응 시간은 제조하고자 하는 화합물의 치환기에 따라 조절될 수 있다. 즉, 필요에 따라서는 상기에 개시한 반응 시간 범위 외의 반응 시간으로 이루어질 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
1.1. 반응 조건 최적화를 위한 실시예
먼저, 하기 반응식 1에서 30.0 mg의 하기 화합물 A1, 33.9 mg의 2-아미노벤질 알코올, 촉매로서 22.9 μl(2.0 당량)의 TiCl4를 반응 용기에 넣고 80℃의 온도에서 4시간동안 반응시킨다. 이어서, 82.5 mg의 하기 화합물 B1(in THF 0.46 ml, 0.5M)을 상기 반응 용기에 추가하여 110℃의 온도에서 30분동안 반응하여 하기 화합물 C1(5-Methyl-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 84%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 104-105 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.73 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56-6.54 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.25 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 144.8, 138.8, 138.5, 137.6, 136.7, 134.8, 129.3, 128.5, 128.0, 126.9, 126.8, 124.1, 123.8, 121.3, 119.0, 118.1, 110.8, 108.7, 61.0, 30.1, 28.9, 21.3. IR: v 3332, 2923, 2853, 1732, 1601, 1590, 1466, 1280, 1178, 798 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H22N2 338.1783; Found 338.1786.
[반응식 1]
촉매를 1.2 당량 넣고 1시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 83%).
촉매를 1.2 당량 넣고 100℃의 온도에서 2시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 78%).
촉매를 1.2 당량 넣고 용매로서 디클로로메테인을 사용하고 8시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 67%).
촉매를 1.2 당량 넣고 용매로서 다이옥세인을 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 51%).
촉매를 1.2 당량 넣고 용매로서 톨루엔을 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 42%).
촉매로서 CeCl3를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 23%).
촉매로서 InCl3를 사용하고 5시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 46%).
촉매로서 Y(OTf)3를 사용하고 5시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 47%).
촉매로서 BF3·OEt2를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 46%).
촉매로서 B(C6F5)3를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 48%).
촉매로서 ZnBr2를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 55%).
촉매로서 ZnBr2를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 55%).
촉매로서 In(OTf)3를 사용하고 5시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 78%).
촉매 3.0 당량을 사용하고 6시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 63%).
[비교예 1]
촉매로서 FeCl3를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였으나, 합성되지 않았다.
[비교예 2]
촉매로서 Cu(OTf)2를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였으나, 합성되지 않았다.
[비교예 3]
촉매로서 BEt3를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였으나, 합성되지 않았다.
[비교예 4]
촉매로서 BPh3를 사용하고 24시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였으나, 합성되지 않았다.
1.2. 화합물 B에 따른 합성 결과
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B2를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C2(5-Methyl-6-phenyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 62%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 195-196 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.98 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.26 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 144.9, 141.9, 138.5, 136.7, 134.7, 128.7, 128.5, 128.1, 127.9, 126.9, 126.8, 123.9, 123.7, 121.4, 118.9, 118.1, 110.9, 108.7, 61.3, 30.1, 28.9. IR: v 3333, 3053, 2932, 1732, 1589, 1467, 1365, 1236, 738, 700 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C23H20N2 324.1626; Found 324.1628.
[화합물 B2]
[화합물 C2]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B3을 사용하고 10시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C3(6-(4-(tert-Butyl)phenyl)-5-methyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 57%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/6). Mp 104-105 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 150.9, 145.4, 139.1, 138.9, 136.7, 135.0, 128.3, 127.8, 126.9, 126.8, 125.6, 123.8, 123.6, 121.2, 118.9, 118.1, 110.9, 108.7, 61.3, 34.7, 31.5, 30.2, 28.8. IR: v 3335, 3052, 2961, 2903, 2866, 1466, 1364, 1238, 825, 737 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C27H28N2 380.2252; Found 380.2254.
[화합물 B3]
[화합물 C3]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C4(5-Methyl-6-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 54%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 100-101 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (quin, J = 6.3 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.25 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 145.6, 144.2, 138.3, 136.7, 133.8, 129.9 (C-F, q, 2 J C-F = 32.1 Hz), 128.7, 128.3, 127.0, 126.8, 125.6, 125.5, 124.2, 124.1 (C-F, q, 1 J C-F = 270.5 Hz), 124.0, 121.7, 119.2, 118.2, 60.5, 30.1, 28.9. IR: v 3333, 3053, 2923, 2853, 1467, 1324, 1165, 1124, 1066, 741 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H19F3N2 392.1500; Found 392.1498.
[화합물 B4]
[화합물 C4]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C5(6-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-5-methyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 50%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 145-146 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.27 (q, J = 16.2 Hz, 2H), 3.74 (br, 1H), 3.27 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 144.9, 140.9, 140.6, 140.5, 138.5, 136.7, 134.7, 128.9, 128.51, 128.48, 127.5, 127.3, 127.1, 126.9, 126.8, 124.1, 123.7, 121.4, 119.0, 118.1, 110.9, 108.7, 60.9, 30.2, 28.9. IR: v 3333, 3051, 2933, 1484, 1466, 1365, 1264, 1237, 766, 736 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C29H24N2 400.1939; Found 400.1936.
[화합물 B5]
[화합물 C5]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C6(6-(4-Fluorophenyl)-5-methyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 58%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 143-144 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 4H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.22 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 161.3 (C-F, d, 1 J C-F = 245.2 Hz), 144.6, 138.5, 137.8 (C-F, d, 4 J C-F = 3.1 Hz), 136.7, 134.5, 129.7 (C-F, d, 3 J C-F = 8.1 Hz), 128.6, 126.9, 126.8, 124.2, 123.9, 121.6, 119.1, 118.2, 115.6 (C-F, d, 2 J C-F = 21.4 Hz), 111.0, 108.7, 60.4, 30.1, 28.9. IR: v 3333, 3052, 2933, 1602, 1505, 1366, 1222, 1156, 838, 738 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C23H19FN2 342.1532; Found 342.1534.
[화합물 B6]
[화합물 C6]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C7(6-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 46%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 112-113 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.23 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 3.69 (br, 1H), 3.22 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 144.5, 140.4, 138.4, 136.7, 134.2, 133.6, 129.4, 128.8, 128.6, 127.0, 126.8, 124.2, 123.9, 121.6, 119.1, 118.2, 111.1, 108.8, 60.4, 30.1, 28.9. IR: v 3333, 3051, 2933, 1487, 1467, 1367, 1236, 1088, 739, 562 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C23H19ClN2 358.1237; Found 358.1239.
[화합물 B7]
[화합물 C7]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C8(6-(3-Bromophenyl)-5-methyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 41%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 107-108 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.22 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.24 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 144.4, 144.1, 138.4, 136.7, 133.9, 131.1, 130.9, 130.2, 128.6, 126.9, 126.8, 126.7, 124.1, 123.9, 122.8, 121.6, 119.1, 118.2, 111.2, 108.8, 60.7, 30.2, 28.9. IR: v 3333, 3052, 2923, 2852, 1468, 1365, 1237, 1180, 738, 553 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C23H19BrN2 402.0732; Found 402.0729.
[화합물 B8]
[화합물 C8]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C9(6-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 48%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 109-110 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 4H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.22 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 159.1, 145.0, 138.6, 136.7, 135.0, 134.2, 129.2, 128.4, 126.9, 126.8, 124.1, 123.7, 121.3, 118.9, 118.1, 113.9, 110.8, 108.7, 60.7, 55.3, 30.1, 28.9. IR: v 3333, 3050, 2925, 2852, 1607, 1508, 1302, 1243, 1032, 738 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H22N2O 354.1732; Found 354.1732.
[화합물 B9]
[화합물 C9]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B10을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C10(4-(5-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indol-6-yl)benzonitrile)를 제조하였다(수율 37%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 203-204 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 146.7, 143.7, 138.1, 136.7, 133.2, 132.5, 128.8, 128.7, 127.1, 126.8, 124.3, 124.2, 121.9, 119.3, 118.7, 118.3, 111.7, 111.4, 108.9, 60.4, 30.1, 28.9. IR: v 3338, 3051, 2922, 2854, 2226, 1603, 1467, 1235, 828, 738 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H19N3 349.1579; Found 349.1578.
[화합물 B10]
[화합물 C10]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B11을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C11(5-Methyl-6-(thiophen-3-yl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 54%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/5). Mp 176-177 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 6.98 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.56 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.25 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.37 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 145.5, 144.3, 137.9, 136.7, 134.6, 128.8, 126.9, 126.8, 126.6, 125.9, 125.4, 124.1, 123.9, 121.6, 119.0, 118.3, 110.2, 108.8, 55.2, 29.9, 29.0. IR: v 3333, 3050, 2928, 1467, 1366, 1233, 1180, 783, 739, 701 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C21H18N2S 330.1191; Found 330.1193.
[화합물 B11]
[화합물 C11]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B12를 사용하고 2시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C12(5-Methyl-6-(pyridin-2-yl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 18%). R f = 0.3 (EtOAc/Hexane = 1/1). Mp 121-122 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 6H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.30 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 160.9, 149.5, 144.8, 137.7, 136.8, 136.6, 133.4, 128.7, 127.0, 126.9, 123.8, 123.5, 122.7, 122.4, 121.6, 119.1, 118.3, 111.0, 108.8, 62.4, 30.0, 28.9. IR: v 3333, 3050, 2933, 1679, 1587, 1468, 1264, 1091, 1049, 739 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C22H19N3 325.1579; Found 325.1580.
[화합물 B12]
[화합물 C12]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B13을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C13(6-(2-Methoxyphenyl)-5-methyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 27%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 180-181 ℃; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 156.3, 145.5, 137.1, 136.7, 134.7, 129.1, 129.0, 128.8, 127.2, 126.7, 123.6, 123.3, 121.2, 120.5, 118.9, 118.0, 111.0, 109.9, 108.7, 55.7, 53.8, 29.7, 29.2. IR: v 3342, 3049, 2931, 2834, 1737, 1587, 1466, 1236, 1026, 736 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H22N2O 354.1732; Found 354.1733.
[화합물 B13]
[화합물 C13]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A2를 사용하고 3시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C14(6-(p-Tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 64%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/5). Mp 164-166 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 4H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.60 (br, 1H), 2.37 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 146.5, 139.3, 138.5, 137.8, 135.6, 134.8, 129.8, 129.0, 128.5, 127.8, 127.3, 123.7, 123.5, 121.8, 119.5, 118.3, 110.8, 110.7, 62.3, 28.9, 21.4.
[화합물 A2]
[화합물 C14]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 3시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 화합물 C15(6-Phenyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 48%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 94-95 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (br, 3H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 146.1, 142.1, 137.8, 135.5, 134.4, 129.0, 128.9, 128.6, 128.5, 127.7, 127.2, 123.7, 123.5, 121.8, 119.4, 118.2, 110.9, 110.6, 62.4, 28.9. IR: v 3406, 3332, 3050, 2931, 1600, 1458, 1241, 1153, 1010, 738, 700 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C22H18N2 310.1470; Found 310.1470.
[화합물 C15]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 3시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 화합물 C16(6-(4-(tert-Butyl)phenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 54%). R f = 0.5 (THF/Pentane = 1/9). Mp 197-198 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.16-7.10 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.42 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 151.7, 146.5, 139.1, 137.7, 135.5, 134.7, 128.9, 128.2, 127.7, 127.2, 125.9, 123.6, 123.3, 121.7, 119.3, 118.1, 110.60, 110.58, 62.2, 34.8, 31.5, 28.8. IR: v 3409, 3315, 3053, 2961, 2867, 1458, 1242, 1140, 1010, 740 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C26H26N2 366.2096; Found 366.2098.
[화합물 C16]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 3시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 화합물 C17(6-(4-Chlorophenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 54%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 173-174 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.08 (td, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.31 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 145.3, 140.3, 137.8, 135.5, 134.4, 133.6, 129.8, 129.1, 129.0, 127.5, 127.2, 124.0, 123.7, 122.0, 119.5, 118.3, 111.2, 110.7, 61.5, 28.7.
[화합물 C17]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 3시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 화합물 C18(6-(3-Bromophenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 48%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 149-150 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 5H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 15.5 Hz, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 145.5, 144.3, 137.9, 135.6, 133.4, 131.7, 131.4, 130.5, 128.9, 127.5, 127.2, 127.1, 123.9, 123.6, 123.0, 122.0, 119.5, 118.3, 111.3, 110.7, 61.9, 28.7. IR: v 3408, 3332, 3053, 2930, 1589, 1472, 1240, 1069, 738, 433 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C22H17BrN2 388.0575; Found 388.0572.
[화합물 C18]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 3시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 화합물 C19(6-(4-Fluorophenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 45%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 156-157 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.24 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 162.8 (C-F, d, 1 J C-F = 245.6 Hz), 145.6 137.9, 135.5, 133.9, 130.2, 130.1, 128.9, 127.6, 127.2, 123.8, 123.6, 121.9, 119.5, 118.2, 115.8 (C-F, d, 2 J C-F = 21.3 Hz), 111.1, 110.7, 61.5, 28.8. IR: v 3404, 3325, 3055, 2929, 1601, 1506, 1458, 1221, 1155, 740 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C22H17FN2 328.1376; Found 328.1378.
[화합물 C19]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B14를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 화합물 C20(6-(3-Methoxyphenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 47%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 123-124 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (br, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 4H), 7.00 (td, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 160.1, 146.1, 143.6, 137.6, 135.5, 134.3, 130.0, 129.0, 127.7, 127.2, 123.7, 123.5, 121.8, 120.6, 119.4, 118.2, 114.4, 113.6, 110.7, 110.6, 62.4, 55.4, 28.8. IR: v 3397, 3053, 2924, 2852, 1597, 1458, 1263, 1154, 1044, 741 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M-2H]+ Calcd for C23H18N2O 338.1419; Found 338.1420.
[화합물 B14]
[화합물 C20]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 3시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 화합물 C21(6-(4-Methoxyphenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 23%). R f = 0.5 (THF/Pentane = 1/5). Mp 123-124 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15-7.07 (m, 4H), 7.00 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 159.7, 146.3, 137.7, 135.5, 134.7, 134.4, 129.6, 128.9, 127.7, 127.2, 123.6, 123.4, 121.7, 119.3, 118.1, 114.2, 110.7, 110.6, 61.8, 55.4, 28.8.
[화합물 C21]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 3시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 화합물 C22(6-(2-Methoxyphenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 20%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 110-111 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (br, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.2 (q, J = 14.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 156.5, 146.0, 137.7, 135.3, 134.0, 130.2, 129.2, 129.0, 128.7, 127.7, 126.9, 123.5, 123.3, 121.6, 120.9, 119.2, 118.0, 111.5, 110.5, 110.3, 55.8, 54.5, 28.9. IR: v 3403, 3054, 2934, 2835, 1598, 1487, 1459, 1239, 1026, 754 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C23H20N2O 340.1576; Found 340.1573.
[화합물 C22]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 1시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 18과 동일한 방법으로 화합물 C23(6-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 32%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 159-160 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.32 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.5 Hz, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 145.8, 145.2, 137.9, 135.6, 133.1, 130.7 (C-F, q, 2 J C-F = 32.2 Hz), 129.0, 128.8, 127.5, 127.3, 125.9, 124.0 (C-F, q, 1 J C-F = 264.4 Hz), 123.9, 123.7, 122.1, 119.6, 118.3, 111.5, 110.7, 61.8, 28.7. IR: v 3403, 3055, 2931, 1458, 1324, 1166, 1124, 1066, 1017, 744 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C22H17F3N2 378.1344; Found 378.1343.
[화합물 C23]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 2시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 화합물 C24(4-(5,6,7,12-Tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indol-6-yl)benzonitrile)를 제조하였다(수율 28%). R f = 0.5 (THF/Hexane = 1/2). Mp 200-201 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (br, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.5 Hz, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 146.8, 144.5, 137.9, 135.6, 132.6, 132.4, 129.1, 129.0, 127.4, 127.3, 124.3, 123.8, 122.3, 119.7, 118.6, 118.3, 112.3, 111.7, 110.7, 61.6, 28.7. IR: v 3337, 3053, 2932, 2228, 1604, 1473, 1322, 1240, 1153, 741 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C23H17N3 335.1422; Found 335.1425.
[화합물 C24]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 10분동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 화합물 C25(6-(Thiophen-3-yl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 33%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 108-109 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.18-7.08 (m, 4H), 7.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.28 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 15.5 Hz, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 145.7, 145.5, 137.9, 135.5, 133.7, 129.0, 127.7, 127.1, 126.6, 126.3 125.8, 123.9, 123.7, 122.0, 119.5, 118.4, 110.7, 110.6, 57.1, 28.8. IR: v 3404, 3332, 3052, 2927, 1601, 1458, 1240, 1154, 740, 704 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C20H16N2S 316.1034; Found 316.1036.
[화합물 C25]
상기 화합물 A1 대신 상기 화합물 A2를 사용하고 40℃의 온도에서 15시간동안 반응하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 화합물 C26(6-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 23%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 15 Hz, 1H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 146.1, 141.5, 141.0, 140.6, 137.8, 135.5, 134.3, 129.0, 128.92, 128.89, 127.7, 127.6, 127.2, 123.7, 123.5, 121.8, 119.4, 118.2, 110.9, 110.6, 62.1, 28.8.
[화합물 C26]
상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B15를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 화합물 C27(6-Cyclohexyl-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 23%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 129-130 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.62 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.16 (t, J = 9.7 Hz, 2H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 146.7, 137.3, 135.0, 134.1, 128.6, 127.7, 127.0, 122.8, 122.7, 121.4, 119.3, 117.8, 111.7, 110.4, 62.2, 45.3, 30.2, 28.6, 27.8, 26.9, 26.7, 26.6. IR: v 3410, 3054, 2926, 2850, 1617, 1477, 1459, 1329, 1195, 738 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M-2H]+ Calcd for C22H22N2 314.1783; Found 314.1786.
[화합물 B15]
[화합물 C27]
1.3. 화합물 A에 따른 합성 결과
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A3을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C28(2,5-Dimethyl-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 49%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 173-174 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.30 (br, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 3H), 7.00 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.25 (q, J = 15.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 145.1, 139.1, 138.6, 137.5, 135.2, 135.1, 129.3, 128.5, 128.2, 128.0, 127.1, 126.8, 124.0, 123.6, 122.8, 117.8, 110.3, 108.4, 61.1, 30.1, 28.9, 21.7, 21.3. IR: v 3325, 3017, 2919, 2857, 1508, 1473, 1369, 1235, 786, 755 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C25H24N2 352.1939; Found 352.1939.
[화합물 A3]
[화합물 C28]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A4을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C29(2-Methyl-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)를 제조하였다(수율 29%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 177-178 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 146.3, 139.3, 138.3, 137.7, 134.8, 133.8, 129.6, 128.9, 128.6, 128.3, 127.9, 127.1, 123.5, 123.4, 123.2, 117.9, 110.3, 110.2, 62.2, 28.8, 21.6, 21.3. IR: v 3412, 3332, 3018, 2920, 2858, 1600, 1469, 1317, 1241, 792, 736 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H22N2 338.1783; Found 338.1779.
[화합물 A4]
[화합물 C29]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C30(2-Methoxy-5-methyl-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 49%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 119-120 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.28 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 153.9, 144.5, 138.6, 138.4, 137.6, 135.4, 132.1, 129.3, 128.5, 128.1, 127.1, 126.9, 124.1, 123.9, 111.3, 110.3, 109.4, 100.3, 61.1, 56.2, 30.2, 28.9, 21.2. IR: v 3332, 2995, 2937, 2829, 1619, 1487, 1236, 1152, 1039, 735 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C25H24N2O 368.1889; Found 368.1885.
[화합물 A5]
[화합물 C30]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C31(2-Methoxy-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 12%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 112 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 4H), 7.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 154.1, 146.4, 139.2, 138.4, 137.6, 135.6, 130.7, 129.7, 129.0, 128.4, 128.1, 127.2, 123.6, 123.4, 111.6, 111.3, 110.5, 100.5, 62.3, 56.2, 29.0, 21.3. IR: v 3406, 3332, 3048, 2923, 2828, 1484, 1215, 1105, 1032, 736 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H22N2O 354.1732; Found 354.1735.
[화합물 A6]
[화합물 C31]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C32(2-Fluoro-5-methyl-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 75%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 116 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 (dd, J = 9.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 6.99-6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 6.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 157.9 (C-F, d, 1 J C-F = 232.5 Hz), 145.0, 138.8, 138.3, 137.7, 136.8, 133.3, 129.4, 128.4, 128.0, 127.1 (C-F, d, 3 J C-F = 9.6 Hz), 127.0, 124.1, 123.7, 110.9 (C-F, d, 4 J C-F = 4.4 Hz), 109.4 (C-F, d, 2 J C-F = 26.0 Hz), 109.2 (C-F, d, 3 J C-F = 9.8 Hz), 103.1 (C-F, d, 2 J C-F = 23.3 Hz), 61.1, 30.3, 29.0, 21.3. IR: v 3336, 3020, 2922, 1623, 1485, 1368, 1235, 1139, 788, 737 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H21FN2 356.1689; Found 356.1685.
[화합물 A7]
[화합물 C32]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C33(2-Fluoro-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 23%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 171-172 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.26 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.83 (td, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.31 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 157.9 (C-F, d, 1 J C-F = 232.5 Hz), 146.3, 139.0, 138.5, 137.4, 136.7, 131.9, 129.7, 128.9, 128.3, 128.2 (C-F, d, 3 J C-F = 9.5 Hz) 127.3, 123.7, 123.4, 111.1 (C-F, d, 3 J C-F = 9.4 Hz), 110.9 (C-F, d, 4 J C-F = 4.5 Hz), 109.8 (C-F, d, 2 J C-F = 26.0 Hz), 103.3 (C-F, d, 2 J C-F = 23.7 Hz), 62.2, 28.9, 21.3. IR: v 3405, 3306, 3057, 2919, 2868, 1468, 1241, 1174, 1100, 754 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C23H19FN2 342.1532; Found 342.1530.
[화합물 A8]
[화합물 C33]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C34(2-Bromo-5-methyl-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 40%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 170-171 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 6.97 (quin, J = 2.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 144.9, 138.7, 138.2, 137.7, 136.4, 135.4, 129.4, 128.6, 128.4, 127.9, 127.0, 124.05, 123.96, 123.8, 120.7, 112.2, 110.6, 110.1, 61.0, 30.2, 28.8, 21.3. IR: v 3336, 3019, 2921, 1607, 1467, 1264, 1235, 1052, 736, 579 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H21BrN2 416.0888; Found 416.0892.
[화합물 A9]
[화합물 C34]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A10을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C35(2-Iodo-5-methyl-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 31%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/5). Mp 144-145 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.15 (q, J = 15.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 144.6, 138.4, 138.1, 137.8, 135.9, 135.8, 129.5, 129.4, 128.5, 127.9, 127.0, 124.1, 123.9, 110.7, 110.3, 82.2, 60.9, 30.2, 28.7, 21.2. IR: v 3335, 3019, 2922, 1602, 1466, 1367, 1235, 1046, 736, 577 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H21IN2 464.0749; Found 464.0752.
[화합물 A10]
[화합물 C35]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A11을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C36(3-Chloro-5-methyl-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 28%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/5). Mp 95-96 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 144.4, 138.3, 138.2, 137.8, 137.1, 135.4, 129.4, 128.5, 128.0, 127.3, 127.0, 125.5, 124.1, 124.0, 119.6, 119.0, 111.1, 108.7, 60.9, 30.2, 28.8, 21.2. IR: v 3337, 2923, 2853, 1609, 1467, 1365, 1230, 1066, 756, 595 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C24H21ClN2 372.1393; Found 372.1391.
[화합물 A11]
[화합물 C36]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A12를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 화합물 C37(3-Chloro-6-(p-tolyl)-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]azepino[3,4-b]indole)을 제조하였다(수율 18%). R f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 161-162 °C; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (br, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.17 (q, J = 9.3 Hz, 4H), 7.11-7.08 (m, 3H), 7.00 (td, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 146.3, 138.9, 138.6, 137.3, 135.7, 135.4, 129.7, 128.9, 128.3, 127.5, 127.3, 126.4, 123.7, 123.4, 120.0, 119.0, 110.8, 110.5, 62.1, 28.8, 21.3. IR: v 3439, 2922, 1621, 1459, 1263, 1231, 1145, 1061, 736, 591 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ Calcd for C23H19ClN2 358.1237; Found 358.1240.
[화합물 A12]
[화합물 C37]
상기 실시예 1 내지 51에서는 다양한 기능기를 가진 벤자제피노인돌 유도체를 제조하기 위해서 본 발명에 따른 합성 방법을 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 특히, 종래에는 염소, 메톡시 또는 나이트로기가 치환되는 것에 한정되어 있었으나, 이 외에 Br, I, F, CF3, CN 등 다양한 치환기가 치환될 수 있는 벤자제피노인돌 유도체를 합성하였다. 또한, 전이금속 하에서 단일 단계로 온화한 조건에서 합성할 수 있어 공정의 시간을 단축하고 저가화를 용이하게 달성할 수 있다. 나아가, 치환기를 다양하게 조절함으로써 다양한 벤자제피노인돌 유도체를 제조할 수 있는 것을 확인할 수 있다. 더욱이, 전이금속을 사용하여 다양한 치환기를 가지는 벤자제피노인돌을 높은 수율로 합성할 수 있다.
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 로서 표시되는, 벤자제피노인돌 유도체:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H 또는 C1-6의 알킬이고,
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시 또는 -CN이고,
    R5는 C1-C6의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기이며,
    상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시, -CF3 또는 -CN로 치환되는 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 H 또는 메틸인 것인, 벤자제피노인돌 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 메틸, 메톡시기, -CN 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 벤자제피노인돌 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R5는 치환될 수 있는 페닐, 싸이오펜, 피리딘, 사이클로헥세인 또는 에틸이고,
    상기 치환은 메틸, 뷰틸, 페닐, F, Br, Cl, 메톡시, -CF3 또는 -CN인 것인, 벤자제피노인돌 유도체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 벤자제피노인돌 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것인, 벤자제피노인돌 유도체:
    ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; .
  6. 하기 화학식 2로서 표시되는 화합물, 2-아미노벤질 알코올 및 촉매를 용매 하에서 반응시키는 제1 반응 단계; 및
    상기 제1 반응 단계에서 제조된 반응물에 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물을 첨가하여 반응시키는 제2 반응 단계;를 포함하고,
    상기 제1 반응 단계 및 상기 제2 반응 단계는 각각 40℃ 이상 150℃ 미만의 반응온도에서 30분 내지 24시간의 반응시간 동안 수행되는 것인, 하기 화학식 1로서 표시되는 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법:
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    [화학식 3]

    상기 화학식 1 내지 3에서,
    R1은 H 또는 C1-6의 알킬이고,
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시 또는 -CN이고,
    R5는 C1-C6의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기이며,
    상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시, -CF3 또는 -CN로 치환되는 것이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응은 알킬화 및 픽텟-스펭글러(pictet-spengler) 고리화 반응이 일어나는 것인, 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 촉매는 TiCl4, CeCl3, InCl3, Y(OTf)3, BF3·OEt2, B(C6F5)3, ZnBr2, In(OTf)3 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥세인, 디클로로메테인, 디클로로에테인, 아세토니트릴, 클로로포름 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 벤자제피노인돌 유도체의 제조 방법.
  10. 삭제
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