KR102548571B1

KR102548571B1 - 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR102548571B1
Application number: KR1020210043490A
Authority: KR
Inventors: 고혜민
Original assignee: 원광대학교산학협력단
Priority date: 2021-04-02
Filing date: 2021-04-02
Publication date: 2023-06-29
Also published as: KR20220137424A

Abstract

본 발명은 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 아이사틴 키티민과 알릴 화합물이 염기 하에서 극성 반전 알릴화 반응하고 분리과정 없이 합성 시약과 아자-프린스 고리화 반응을 통해 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 합성한다. 특히, 단일 단계 합성과정으로 6각 고리인 피페리딘 함유 스피로 화합물을 효과적으로 합성할 수 있다.

Description

스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체 및 이의 제조 방법{SPIRO[INDOLINE-3,2'-PIPERIDIN] DERIVATIVES AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 아이사틴 키티민과 알릴 화합물이 염기 하에서 극성 반전 알릴화 반응하고 분리과정 없이 합성 시약과 아자-프린스 고리화 반응을 통해 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 합성한다. 특히, 단일 단계 합성과정으로 6각 고리인 피페리딘 함유 스피로 화합물을 효과적으로 합성할 수 있다.

스피로 옥신돌은 천연물에서 많이 발견되는 물질로서 그들의 다양한 생화학적 활성으로 인해서 많은 관심을 받고 있다. 특정 스피로 옥신돌 유도체는 미국특허 제5,728,723호(Elf Sanofi)로부터 바소프레신 수용체 리간드의 합성에서 중간체로서 공지되어 있고, 국제특허출원 WO9741125(SKB), WO9711697(MSD), WO9527712(CEMAF) 및 WO9315051(Elf) 또한 합성 중간체로서 스피로 옥신돌을 개시하고 있다.

한편, CF₃ 작용기는 생화학적 활성분자에 존재할 경우, 대사 안정성, 생체 이용률, 친유성 등을 향상시키는 것으로 알려져 있다.

따라서 CF₃ 작용기를 포함하는 스피로옥신돌을 합성하고자 노력하고 있으나, 6각 고리인 피페리딘 함유 스피로 화합물의 합성을 위한 합성 방법은 전무한 상태이다.

대한민국 등록특허 제10-2111966호

본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체에 대한 것으로, 종래에 합성되지 않던 신규한 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 합성하여 의약 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용될 수 있는 것을 첫 번째 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 제조 방법은 아이사틴 키티민과 알릴 화합물이 염기 하에서 극성 반전 알릴화 반응하고 분리과정 없이 합성 시약과 아자-프린스 고리화 반응을 통해 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 합성할 수 있는 것을 두 번째 목적으로 한다.

상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로서 표시되는 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식 1 및 2에서, R₁은 H, C_1-6의 알킬, C₂-C₆의 알릴, 벤질, -CR₆R₇R₈ 또는 -Si R₉R₁₀R₁₁이고, R₂ 내지 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -OCF₃, -COOR₁₂, -NO₂ 또는 -CN이고, R₅는 H, 할로겐, 히드록시기, 사이클로 펜틸, 치환될 수 있는 벤질 또는 나프탈렌이고, R₆ 내지 R₁₂는 각각 독립적으로 H, C_1-6의 알킬 또는 페닐이고, 상기 치환은 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -CF₃ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 R₁은 H, 메틸, 벤질, 알릴(allyl)기, 트리틸(trityl)기, t-부틸디메틸실릴기 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 R₂ 내지 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 메톡시기, -OCF₃, -COOCH₃, -NO₂, -CN 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 치환은 할로겐, 메틸, 메톡시기, -CF₃ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

.

본 발명의 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 제조 방법은 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물; 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물; 염기; 및 합성 시약;을 용매 하에서 반응시키는 것을 포함하며, 하기 화학식 1 또는 화학식 2 로서 표시되는 화합물을 합성하는 것을 제공한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 화학식 1 내지 4에서, R₁은 H, C_1-6의 알킬, C₂-C₆의 알릴, 벤질, -CR₆R₇R₈ 또는 -Si R₉R₁₀R₁₁이고, R₂ 내지 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -OCF₃, -COOR₁₂, -NO₂ 또는 -CN이고, R₅는 H, 할로겐, OH, 사이클로 펜틸, 치환될 수 있는 벤질 또는 나프탈렌이고, R₆ 내지 R₁₂는 각각 독립적으로 H, C_1-6의 알킬 또는 페닐이고, X는 할로겐이고, 상기 치환은 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -CF₃ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것이다.

상기 반응은 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 화학식 4로서 표시되는 화합물이 상기 염기와 극성 반전 알릴화 반응으로 옥신돌 중간체를 형성하고, 상기 옥신돌 중간체와 상기 합성 시약이 아자-프린스 고리화 반응을 수행하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 합성 시약은 트리메틸실릴브로마이드(Trimethylsilyl bromide), 트리메틸실릴클로라이드(Trimethylsilyl chloride), 트리메틸실릴플루오라이드(Trimethylsilyl fluoride), 트리메틸실릴트리플레이트(Trimethylsilyl triflate), 트리에틸실릴트리플레이트(Triethylsilyl triflate), BF₃OEt₂, TiCl₄, FeCl₃, Cu(OTf)₂ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 용매는 디클로로에테인, 디클로로메테인, 아세토니트릴, 클로로포름 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 반응은 물을 더 포함함으로써 수율이 증가하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.

개시된 기술은 다음의 효과를 가질 수 있다. 다만, 특정 실시예가 다음의 효과를 전부 포함하여야 한다거나 다음의 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 개시된 기술의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.

전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체는 종래에 합성하기 어려웠던 신규한 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 합성하여 의약, 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용할 수 있다. 특히, 6각 고리인 피페리딘(piperidin)과 옥신돌(oxindole)이 스피로 화합물을 합성하기 위한 방법은 종래에는 전무하였다.

본원의 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 제조 방법은 종래에 전무하던 피페리딘과 옥신돌의 스피로 화합물을 합성할 수 있다. 특히, 전이금속의 부재 하에서 단일 단계로 온화한 조건에서 합성할 수 있다.

또한, 치환기를 다양하게 조절함으로써 다양한 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 제조할 수 있다.

나아가, 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체는 다양한 생화학적 활성을 가지고 있어 다양한 의약품 후보 물질의 합성을 가능하게 하고, 이에 따라 다양한 신약 개발을 가능하게 할 수 있다.

도 1은 본원의 일 구현예에 따른 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.

본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용한다. 제 1, 제 2등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.

예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소도 제 1 구성요소로 명명될 수 있다. "및/또는" 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미가 있다.

일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미가 있는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않아야 한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A 또는 B", 또는, "A 및 B" 를 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 "방향족 고리"는 C_6-30의 방향족 탄화수소 고리기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 플루오렌, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 페릴레닐, 크리세닐, 플루오란테닐, 벤조플루오레닐, 벤조트리페닐레닐, 벤조크리세닐, 안트라세닐, 스틸베닐, 파이레닐 등의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미하며, "방향족 헤테로 고리"는 적어도 1 개의 헤테로 원소를 포함하는 방향족 고리로서, 예를 들어, 피롤릴, 피라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 티에닐, 및 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리, 인돌 고리, 퀴놀린 고리, 아크리딘고리, 피롤리딘 고리, 디옥산 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리, 카르바졸 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 벤조옥사졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 피란 고리, 디벤조푸란 고리로부터 형성되는 방향족 헤테로고리기를 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 "융합"은 2개 이상의 고리에 관하여, 적어도 한 쌍 이상의 인접 원자가 두 고리에 포함되는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 “알킬”은 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의 C₁-C₆ 알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 명세서 전체에서, 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족 원소로서, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

이하에서는 본원의 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체 및 이의 제조 방법에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.

본원은, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로서 표시되는 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체에 관한 것이다.

본원의 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체는 종래에 합성하기 어려웠던 신규한 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 합성하여 의약, 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용할 수 있다. 특히, 6각 고리인 피페리딘(piperidin)과 옥신돌(oxindole)이 스피로 화합물을 합성하기 위한 방법은 종래에는 전무하였다.

상기 R₅는 H, 할로겐, 히드록시기, 사이클로 펜틸, 나프탈렌이거나, 할로겐, 메틸, 메톡시기, -CF₃ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환될 수 있는 벤질인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

.

본원은 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물; 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물; 염기; 및 합성 시약;을 용매 하에서 반응시키는 것을 포함하며, 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로서 표시되는 화합물을 합성하는 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 화학식 3 및 4에서, R₁은 H, C_1-6의 알킬, C₂-C₆의 알릴, 벤질, -CR₆R₇R₈ 또는 -Si R₉R₁₀R₁₁이고, R₂ 내지 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -OCF₃, -COOR₁₂, -NO₂ 또는 -CN이고, R₅는 H, 할로겐, OH, 사이클로 펜틸, 치환될 수 있는 벤질 또는 나프탈렌이고, R₆ 내지 R₁₂는 각각 독립적으로 H, C_1-6의 알킬 또는 페닐이고, X는 할로겐이고, 상기 치환은 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -CF₃ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것이다.

상기 X는 F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 할로겐을 포함하는 것 일 수 있다.

상기 화학식 3은 아이사틴을 이용하여 합성한 키티민(ketamine)인 것 일 수 있다.

도 1을 참조하면, 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물이 상기 염기 하에서 극성 반전 알릴화 반응하여 중간체(I) 및 중간체 (I')를 형성한다. 이어서, 상기 합성 시약과 아자-프린스 고리화 반응이 일어나 상기 중간체(I) 및 중간체 (I')는 각각 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체(Ⅱ) 및 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체(Ⅱ')로 합성된다.

상기 극성 반전 알릴화 반응의 온도 및 반응 시간과 상기 아자-프린스 고리화 반응의 온도 및 반응 시간은 같거나 서로 상이할 수 있다.

상기 물은 반응에 직접적으로 참여하는 것은 아니나, 상기 염기의 이온화 또는 상기 합성 시약의 활성화에 기여하는 것 일 수 있다.

화학식 3으로서 표시되는 화합물, 화학식 4로서 표시되는 화합물 및 염기를 용매 하에서 반응시킨 후, 상기 합성 시약을 추가로 넣어 반응시키는 것 일 수 있다.

상기 합성 시약을 추가로 넣을 때에 상기 물을 함께 넣는 것 일 수 있다.

상기 합성 시약은 일반적으로 사용되는 아자-프린스 고리화 반응 시약인 것 일 수 있다.

상기 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔 (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU)인 것 일 수 있다.

상기 반응은 -20℃ 내지 200℃의 온도 하에서 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 반응이 -20℃ 미만 또는 200℃ 초과의 온도에서 이루어질 경우, 합성되는 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 수율이 감소될 수 있다.

상기 반응은 200℃ 미만의 온건한 온도 조건에서 이루어진다.

상기 반응은 1 분 내지 100 시간 동안 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 반응이 1 분 미만 동안 이루어지는 경우 반응물이 충분히 생성되지 않아 수율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 반응이 100 시간 초과로 반응이 이루어지는 경우 부산물이 증가할 수 있다. 다만, 상기 반응 시간은 특별히 한정되지 않으며, 상기 반응 시간은 제조하고자 하는 화합물의 치환기에 따라 조절될 수 있다. 즉, 필요에 따라서는 상기에 개시한 반응 시간 범위 외의 반응 시간으로 이루어질 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

1.1. 반응 조건 최적화를 위한 실시예

먼저, 하기 반응식 1에서 1 당량(eq)(300 mg, 1.2 mmol)의 하기 화합물 A1, 3 당량(eq)(0.32 ml, 3.6 mmol)의 화합물 B1, 염기로서 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔 (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU) 1 당량(eq)(0.19 ml, 1.2 mmol) 및 용매로서 1.0 M 농도의 DCE(dichloroethane) 1.2 ml를 반응 용기에 넣고 0℃의 온도에서 10분동안 혼합하였다. 상기 반응 용기에 3 당량(eq)(0.48 ml, 3.6 mmol)의 TMSBr(bromotrimethylsilane) 및 1 당량(eq)(22 μL, 1.20 mmol)의 물을 첨가하고 상온에서 10분동안 반응시켜 화합물 C1(4'-Bromo-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(0.11 mmol, 수율 92%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.09 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.98 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.1, 142.8, 130.2, 130.0, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.8 Hz), 124.0, 123.5, 108.5, 61.4, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.2, 41.1, 35.3, 26.0. IR: v 3338, 2970, 1701, 1612, 1171, 1147, 1120, 1469, 1270, 673, cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺Calcd for C₁₄H₁₄BrF₃N₂O 362.0242; Found 362.0239.

[반응식 1]

첫 번째 혼합에서 0℃의 온도가 아닌 -10℃의 온도에서, 두 번째 혼합에서 상온이 아닌 40℃의 온도에서 혼합하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 92%).

첫 번째 혼합에서 0℃의 온도가 아닌 -10℃의 온도에서 혼합하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 92%).

첫 번째 혼합에서 0℃의 온도가 아닌 상온에서 혼합하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 80%).

용매로서 CHCl₃를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 89%).

용매로서 디클로로메테인을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 88%).

용매로서 CH₃CN를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 82%).

물을 사용하지 않는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 59%).

상기 실시예 2와 8을 비교하면, 본원 발명은 물을 사용하지 않아도 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체가 합성되는 것을 확인할 수 있다. 다만, 물을 사용하지 않는 경우 수율이 감소된다. 즉, 물이 반응에 직접적인 참여를 하는 것은 아니지만 반응에 물을 사용함으로써 수율을 향상시킬 수 있다는 것을 의미한다.

2 당량의 TMSBr을 두 번째 혼합에서 18시간동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 70%).

합성 시약으로서 TMSBr 대신 BF₃ ^-OEt₂를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C1을 제조하였다(수율 75%).

합성 시약으로서 TMSBr 대신 TMSCl(trimethylsilanechloride)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C2(4'-Chloro-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율7%) ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.92 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.95 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.2, 142.8, 130.3, 130.0, 125.2 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.6 Hz), 124.0, 123.5, 108.5, 61.0, 52.3 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 50.7, 42.3, 34.6, 26.0. IR: v 3314, 2923, 2360, 1614, 1703, 1471, 1150, 1131, 1277, 683, cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₄ClF₃N₂O 318.0747; Found 318.0744.

[화합물 C2]

합성 시약으로서 TiCl₄를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 화합물 C2를 제조하였다(수율 32%).

합성 시약으로서 FeCl₃를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 화합물 C2를 제조하였다(수율 4%).

합성 시약으로서 TMSOTf(trimethylsilyl triflate)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C3(4'-Hydroxy-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 11%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 207-208 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 181.0, 142.4, 131.5, 130.0, 126.1 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.3 Hz), 124.2, 124.1, 108.8, 64.4, 60.8, 48.3 (C-F, q, ² J _C-F = 29.3 Hz), 36.5, 31.9, 26.4. IR: v 3368, 2953, 2923, 2853, 1683, 1614, 1468, 1133, 1170, 1091 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₅F₃N₂O₂ 300.1086; Found 300.1089.

[화합물 C3]

합성 시약으로서 TESOTf(triethylsilyl triflate)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 화합물 C3을 제조하였다(수율 31%).

합성 시약으로서 Cu(OTf)₂를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 화합물 C3을 제조하였다(수율 4%)

[비교예 1]

합성 시약으로서 TMSI(trimethylsilane iodide)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[비교예 2]

합성 시약으로서 TMSOAc를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[비교예 3]

합성 시약으로서 InCl₃를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[비교예 4]

염기로서 tBuOK를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

[비교예 5]

염기로서 Cs₂CO₃를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 결과, 반응이 진행되지 않았다.

1.2. 화합물 A에 따른 합성 결과

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A2를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C4(1-Benzyl-4'-bromo-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를을 제조하였다(수율 99%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/9). Mp 136-137 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.38-7.33 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.22 (td, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.13 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.06 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.2, 142.0, 135.5, 130.2, 129.9, 129.1, 128.0, 127.3, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.7 Hz), 124.1, 123.5, 109.5, 61.5, 52.9 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.5, 43.4, 41.1, 35.3. IR: v 3444, 2360, 2341, 1703, 1660, 1634, 1615, 1275, 1170, 697 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₀H₁₈BrF₃N₂O 438.0555; Found 438.0556.

[화합물 A2]

[화합물 C4]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A3을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C5(1-Allyl-4'-bromo-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 98%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 133-134 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.37 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz 1H), 5.87-5.79 (m, 1H), 5.27-5.21 (m, 2H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.10 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 2.01 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 142.0, 131.1, 130.2, 129.9, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.6 Hz), 124.1, 123.4, 118.1, 108.4, 61.4, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.4, 42.1, 41.1, 35.3. IR: v 3445, 2923, 2852, 1704, 1615, 1467, 1275, 1169, 1147, 986, 751, 580 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₆H₁₆BrF₃N₂O 388.0398; Found 388.0400.

[화합물 A3]

[화합물 C5]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C6(4'-Bromo-6'-(trifluoromethyl)-1-tritylspiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 99%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 7.32-7.21 (m, 10H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.31 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.04 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.89 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 180.3, 142.4, 141.9, 130.7, 129.1, 128.4, 127.9, 127.2, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.6 Hz), 123.3, 122.9, 116.1, 74.3, 61.5, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.9, 41.3, 35.2. IR: v 3444, 2923, 2853, 1718, 1610, 1276, 1168, 1147, 1130, 704 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₃₂H₂₆BrF₃N₂O 590.1181; Found 590.1177.

[화합물 A4]

[화합물 C6]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C7(4'-Bromo-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 51%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 190-191 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.10 (q, J = 12.0 Hz, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 180.6, 139.8, 130.8, 129.9, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.6 Hz), 124.4, 123.5, 110.2, 61.7, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.6 Hz), 43.1, 40.8, 35.2. IR: v 3343, 3178, 2923, 1701, 1621, 1474, 1275, 1174, 1145, 663 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₃H₁₂BrF₃N₂O 348.0085; Found 348.0088.

[화합물 A5]

[화합물 C7]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C8(4'-Bromo-1-(tert-butyldimethylsilyl)-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 36%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/20). Mp 141-142 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.32 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.06 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.96 (bs, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.53 (s, 6H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 185.9, 145.2, 132.5, 129.5, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.6 Hz), 124.2, 129.9, 113.0, 61.6, 52.7 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.8, 41.3, 35.3, 26.6, 19.9. -2.9, -3.0. IR: v 3325, 2930, 2859, 1703, 1613, 1479, 1465, 1277, 1169, 1147, 579 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₉H₂₆BrF₃N₂OSi 462.0950; Found 462.0948.

[화합물 A6]

[화합물 C8]

화합물 A6 및 C8에서, TBS는 터틀-뷰틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)임.

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C9(4'-Bromo-5-fluoro-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 91%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 166-167 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.12 (dd, J = 7.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.08 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.02 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 159.7 (C-F, d, ¹ J _C-F = 241.1 Hz), 138.7, 131.7 (C-F, d, ³ J _C-F = 7.8 Hz), 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.8 Hz), 116.2 (C-F, d, ² J _C-F = 23.4 Hz), 112.3 (C-F, d, ² J _C-F = 24.8 Hz), 109.2 (C-F, d, ³ J _C-F = 7.6 Hz), 61.6, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.7 Hz), 43.1, 40.6, 35.1, 26.2. IR: v 3444. 2925, 1703, 1623, 1498, 1272, 1203, 1148, 1118, 632 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃BrF₄N₂O 380.0147; Found 380.0148.

[화합물 A7]

[화합물 C9]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C10(4',5-Dibromo-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 73%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 189-190 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.08 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 2.02 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.6, 141.8, 132.8, 132.0, 127.4, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.8 Hz), 116.1, 110.0, 61.4, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.7 Hz), 43.1, 40.5, 35.1, 26.1. IR: v 3340, 2923, 2853, 1703, 1609, 1465, 1272, 1165, 1148, 627, 532 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃Br₂F₃N₂O 439.9347; Found 439.9350.

[화합물 A8]

[화합물 C10]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C11(4'-Bromo-5-chloro-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 83%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 200-201 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.07 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.02 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.7, 141.3, 131.7, 129.9, 129.0, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.7 Hz) 124.7, 109.5, 61.5. 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.6 Hz), 43.1, 40.5, 35.1, 26.2. IR: v 3335, 2923, 1703, 1614, 1494, 1273, 1165, 1148, 892, 628 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃BrClF₃N₂O 395.9852; Found 395.9853.

[화합물 A9]

[화합물 B11]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A10을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C12(4'-Bromo-5-iodo-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 77%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/3). Mp 246-247 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.66-7.64 (m, 2H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.07 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.01 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.4, 142.5, 138.8, 132.9, 132.3, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.8 Hz), 110.5, 85.9, 61.3, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.1, 40.5, 35.1, 26.1. IR: v 3448, 2922, 2852, 1702, 1648, 1458, 1272, 1166, 1147, 808 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃BrF₃IN₂O 487.9208; Found 487.9211.

[화합물 A10]

[화합물 C12]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A11을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C13(4',6-Dibromo-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 86%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 204-205 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.25-7.20 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.07 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.00 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 144.1, 129.0, 126.3, 125.4, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.5 Hz), 123.6, 112.0, 61.2, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.7 Hz), 43.0, 40.5, 35.2, 26.2. IR: v 3445, 2924, 2853, 2360, 2342, 1716, 1607, 1457, 1276, 1149, 668 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃Br₂F₃N₂O 439.9347; Found 439.9349.

[화합물 A11]

[화합물 C13]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A12를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C14(4'-Bromo-6-chloro-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 89%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 208-209 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.07 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.99 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.0, 144.0, 135.8, 128.5, 125.1, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.7 Hz), 123.3, 109.3, 61.1, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.7 Hz), 43.1, 40.6, 35.2, 26.1. IR: v 3447, 2923, 2852, 2360, 2341, 1706, 1610, 1458, 1276, 1149, 1134, 668, 655cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃BrClF₃N₂O 395.9852; Found 395.9853.

[화합물 A12]

[화합물 C14]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A13을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C15(4'-Bromo-7-fluoro-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 82%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 135-136 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.15 (dd, J = 6.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.36 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.07 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.02 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.7, 147.6 (C-F, d, ¹ J _C-F = 243.1 Hz), 132.9 (C-F, d, ⁴ J _C-F = 2.3 Hz), 129.4 (C-F, d, ² J _C-F = 8.5 Hz), 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.7 Hz), 124.1 (C-F, d, ³ J _C-F = 6.0 Hz), 119.9 (C-F, d, ³ J _C-F = 2.5 Hz), 117.9 (C-F, d, ² J _C-F = 19.0 Hz), 61.5, 52.7 (C-F, q, ² J _C-F = 29.7 Hz), 43.2, 40.6, 35.2, 28.5 (C-F, d, ⁴ J _C-F = 5.4 Hz). IR: v 3408, 3318, 2924, 1709, 1632, 1483, 1277, 1173, 1148, 560 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃BrF₄N₂O 380.0147; Found 380.0150.

[화합물 A13]

[화합물 C15]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A14를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C16(4'-Bromo-1,5-dimethyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 98%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 175-176 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.08 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.99 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.0, 140.4, 133.2, 130.2, 130.1, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.7 Hz), 124.8, 108.2, 61.5, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.3, 41.2, 35.3, 26.0, 21.1. IR: v 3316, 2923, 1701, 1623, 1606, 1503, 1275, 1148, 1127, 630 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₅H₁₆BrF₃N₂O 376.0398; Found 376.0396.

[화합물 A14]

[화합물 C16]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A15를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C17(4'-Bromo-1-methyl-5-(trifluoromethoxy)-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 80%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 164-165 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 145.4, 141.4, 131.6, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.5 Hz), 123.1, 120.6 (C-F, q, J _C-F = 255.5 Hz), 118.1, 109.1, 61.5, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.7 Hz), 43.1, 40.4, 35.1, 26.2. IR: v 3338, 2926, 2360, 2342, 1708, 1621, 1500, 1260, 1221, 1157, 1147, 670 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₅H₁₃BrF₆N₂O₂ 446.0065; Found 446.0067.

[화합물 A15]

[화합물 C17]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A16을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C18(4'-Bromo-5-methoxy-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 76%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 193-194 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.08 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.00 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 156.7, 136.1, 131.4, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.8 Hz), 114.7, 110.8, 109.0, 61.8, 56.0, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.4, 41.1, 35.3, 26.1. IR: v 3321, 2922, 1701, 1605, 1503, 1469, 1290, 1274, 1147, 1119, 579 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₅H₁₆BrF₃N₂O₂ 392.0347; Found 392.0345.

[화합물 A16]

[화합물 C18]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A17을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C19(4'-Bromo-6-methoxy-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 66%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 199-200 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.07 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.96 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.5, 161.5, 144.2, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.7 Hz), 124.8, 122.2, 106.9, 96.6, 61.1, 55.7, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.4, 41.3, 35.3, 26.0. IR: v 3447, 2934, 1703, 1628, 1507, 1457, 1277, 1263, 1148, 1090, 601 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₅H₁₆BrF₃N₂O₂ 392.0347; Found 392.0345.

[화합물 A17]

[화합물 C19]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A18을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C20(4'-Bromo-1-methyl-5-nitro-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 63%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 220-221 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.31 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.2, 148.3, 144.1, 131.0, 127.0, 124.7 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.7 Hz), 120.2, 108.3, 61.1, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.9 Hz), 42.8, 39.7, 35.0, 26.5. IR: v 3444, 2924, 2853, 1717, 1617, 1522, 1457, 1336, 1149, 668 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃BrF₃N₃O₃ 407.0092; Found 407.0091.

[화합물 A18]

[화합물 C20]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A19를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C21(4'-Bromo-1,5,7-trimethyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)을 제조하였다(수율 85%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 164-165 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.06 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.93 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.7, 137.9, 134.0, 133.0, 130.9, 125.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.6 Hz), 122.6, 119.8, 60.8, 52.9 (C-F, q, ² J _C-F = 29.4 Hz), 43.6, 41.4, 35.4, 29.2, 20.8, 18.8. IR: v 3321, 2924, 2854, 1694, 1603, 1485, 1454, 1277, 1162, 557 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₆H₁₈BrF₃N₂O 390.0555; Found 390.0559.

[화합물 A19]

[화합물 C21]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A20을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C22(4'-Bromo-5-chloro-1,7-dimethyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 94%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 173-174 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.06 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.4, 139.0, 133.1, 132.4 128.5, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.8 Hz), 122.4, 121.8, 60.8, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 43.4, 40.7, 35.2, 29.3, 18.8. IR: v 3448, 3320, 2925, 1702, 1602, 1463, 1279, 1149, 637, 562 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₅H₁₅BrClF₃N₂O 410.0008; Found 410.0011.

[화합물 A20]

[화합물 C22]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A21을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C23(4'-Bromo-1-methyl-2-oxo-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidine]-5-carbonitrile)을 제조하였다(수율 57%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 210-211 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.67-7.64 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.44-4.43 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.09 (q, J = 12.2 Hz, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.8, 146.6, 135.2, 131.2, 127.6, 124.7 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.7 Hz), 118.6, 109.1, 106.8, 61.0, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F = 29.8 Hz), 42.8, 39.8, 35.0, 26.3. IR: v 3062, 2939, 2225, 1716, 1618, 1595, 1497, 1345, 1276, 1150, 1128, 634 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ calcd for C₁₅H₁₃BrF₃N₃O 387.0194; Found 387.0197.

[화합물 A21]

[화합물 C23]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A22를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 C24(Methyl 4'-bromo-1-methyl-2-oxo-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidine]-5-carboxylate)를 제조하였다(수율 83%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/2). Mp 230-231 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.11 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.94 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.3, 166.5, 146.8, 132.6, 130.1, 124.9 (C-F, q, ¹ J _C-F= 277.6 Hz), 125.5, 125.3, 108.2, 61.1, 52.8 (C-F, q, ² J _C-F= 29.7 Hz), 52.3, 43.0, 40.5, 35.2, 26.3. IR: v 3298, 2923, 1708, 1616, 1499, 1452, 1236, 1165, 1298, 1101, 628 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ calcd for C₁₆H₁₆BrF₃N₂O₃ 420.0296; Found 420.0297.

[화합물 A22]

[화합물 C24]

두 번째 혼합에서 상온이 아닌 100℃의 온도에서 혼합하는 것을 제외하고, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 화합물 C25(1-Methyl-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)를 제조하였다(수율 12%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 122-123 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.32 (td, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.41 (dt, J = 9.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.86 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.5, 143.5, 130.9, 129.8, 127.2, 125.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.2 Hz), 125.6, 124.2, 123.3, 108.5, 62.1, 50.6 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 26.4, 23.7. IR: v 3307, 2924, 1712, 1613, 1471, 1346, 1275, 1178, 1124, 748 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₄H₁₃F₃N₂O 282.0980; Found 282.0982.

[화합물 C25]

상기 실시예 1 내지 38에서는 다양한 기능기를 가진 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 제조하기 위해서 본 발명에 따른 합성 방법을 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 특히, 종래에는 합성되지 않았던 6각고리인 피페리딘과 옥신돌의 스피로 화합물을 합성할 수 있다. 또한, 전이금속의 부재 하에서 단일 단계로 온화한 조건에서 합성할 수 있어 공정의 시간을 단축하고 저가화를 용이하게 달성할 수 있다. 나아가, 치환기를 다양하게 조절함으로써 다양한 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 제조할 수 있는 것을 확인할 수 있다.

1.3. 화합물 B에 따른 합성 결과

상기 화합물 B1 대신 하기 화합물 B2를 사용하고, 두 번째 혼합에서 상온이 아닌 100℃의 온도에서 혼합하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 빨간색 고체의 화합물 C26(1,4'-Dimethyl-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 56%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 122-123 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.31 (td, J = 7.8 Hz, 0.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.76 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 143.4, 135.5, 131.5, 129.6, 125.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.2 Hz), 124.1, 123.2, 119.5, 108.5, 62.2, 51.0 (C-F, q, ² J _C-F = 29.3 Hz), 28.4, 26.3, 23.6. IR: v 3308, 2913, 1713, 1613, 1493, 1472, 1344, 1275, 1170, 1124, 753 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₅H₁₅F₃N₂O 296.1136; Found 296.1138.

또한, 하얀색 고체의 화합물 C27(1,4'-Dimethyl-6'-(trifluoromethyl)-3',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)이 합성되었다(수율 26%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 17.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.1, 143.2, 134.1, 131.6, 129.6, 125.8 (C-F, q, ¹ J _C-F = 278.0 Hz), 124.3, 123.2, 113.7, 108.2, 58.7, 53.7 (C-F, q, ² J _C-F = 29.1 Hz), 37.2, 26.0, 23.5. IR: v 3313, 2923, 2852, 1714, 1613, 1494, 1468, 1375, 1277, 1159, 1120, 869, 752 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₅H₁₅F₃N₂O 296.1136; Found 296.1135.

[화합물 B2]

[화합물 C26]

[화합물 C27]

상기 화합물 B2 대신 하기 화합물 B3을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 하얀색 고체의 화합물 C28(4'-Cyclopentyl-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 14%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 110-111 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.31 (td, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.4 Hz, 0.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 143.4, 142.4, 131.6, 129.6, 126.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.4 Hz), 124.2, 123.2, 117.1, 108.5, 62.2, 51.3 (C-F, q, ² J _C-F = 29.3 Hz), 46.9, 31.2, 30.4, 26.4, 26.0, 25.0, 24.9. IR: v 2953, 2869, 1713, 1613, 1492, 1471, 1342, 1276, 1124, 753 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₉H₂₁F₃N₂O 350.1606; Found 350.1603.

또한, 색 없는 오일 상태의 화합물 C29(4'-Cyclopentylidene-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)spiro[indoline-3,2'-piperidin]-2-one)를 제조하였다(수율 15%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.74 (d, J = 3.2 Hz, 13.3 Hz, 1H), 2.44-2.41 (m, 3H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 4H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 143.0, 139.7, 131.7, 129.4, 126.1 (C-F, q, ¹ J _C-F = 292.3 Hz), 123.9, 123.0, 117.4, 108.1, 60.4, 52.4 (C-F, q, ² J _C-F = 28.5 Hz), 38.3, 30.4, 30.3, 29.1, 26.6, 25.9. IR: v 3304, 2953, 1712, 1614, 1493, 1471, 1278, 1167, 1124, 750 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₁₉H₂₁F₃N₂O 350.1606; Found 350.1604.

[화합물 B3]

[화합물 C28]

[화합물 C29]

상기 화합물 B2 대신 하기 화합물 B4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 하얀색 고체의 화합물 C30(1-Methyl-4'-phenyl-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 74%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 139-140 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.39 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.08 (td, J = 7.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.81-2.77 (m, 2H), 1.92 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.5, 143.5, 139.5, 137.4, 131.2, 129.9, 128.6, 128.2, 126.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.4 Hz), 125.3, 124.4, 123.4, 121.5, 108.6, 62.7, 51.4 (C-F, q, ² J _C-F = 29.3 Hz), 26.5, 26.0. IR: v 3308, 2954, 2923, 2853, 1712, 1612, 1492, 1469, 1345, 1274, 1126, 752 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₀H₁₇F₃N₂O 358.1293; Found 358.1291.

또한, 색 없는 오일 상태의 화합물 C31(1-Methyl-4'-phenyl-6'-(trifluoromethyl)-3',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 19%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (dt, J = 17.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.02 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 143.2, 139.9, 136.4, 131.5, 129.7, 128.6, 128.0, 125.7 (C-F, q, ¹ J _C-F = 278.2 Hz), 125.5, 124.4, 123.3, 115.6, 108.3, 58.8, 54.3 (C-F, q, ² J _C-F = 29.4 Hz), 35.2, 26.0. IR: v 3321, 2924, 2853, 1713, 1613, 1494, 1470, 1374, 1279, 1122, 753 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₀H₁₇F₃N₂O 358.1293; Found 358.1295.

[화합물 B4]

[화합물 C30]

[화합물 C31]

상기 화합물 B2 대신 하기 화합물 B5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 하얀색 고체의 화합물 C32(1-Methyl-6'-(trifluoromethyl)-4'-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)를 제조하였다(수율 71%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 137-138 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.83-2.74 (m, 2H), 1.98 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 177.2, 143.5, 143.0, 136.3, 130.7, 130.2 (C-F, q, ² J _C-F = 32.3 Hz), 130.1, 125.8 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.4 Hz), 125.7, 125.6 (C-F, d, ³ J _C-F = 3.6 Hz), 124.4, 124.1 (C-F, q, ¹ J _C-F = 270.4 Hz), 123.6, 123.5, 108.7, 62.7, 51.6 (C-F, q, ² J _C-F = 29.5 Hz), 26.5, 26.0. IR: v 3310, 2919, 2849, 1713, 1614, 1472, 1326, 1168, 1126, 1071, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₁H₁₆F₆N₂O 426.1167; Found 426.1167.

또한, 색 없는 오일 상태의 화합물 C33(1-Methyl-6'-(trifluoromethyl)-4'-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-3',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 21%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (dt, J = 16.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 17.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.14 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.8, 143.4, 143.2, 135.4, 131.1, 130.0 (C-F, q, ² J _C-F = 32.4 Hz), 129.9, 125.8, 125.6 (C-F, q, ¹ J _C-F = 278.3 Hz), 125.5 (C-F, d, ³ J _C-F = 3.6 Hz), 124.2 (C-F, q, ¹ J _C-F = 270.3 Hz), 124.3, 123.4, 117.8, 108.4, 58.6, 54.4 (C-F, q, ² J _C-F = 29.6 Hz), 35.1, 26.0. IR: v 3316, 2927, 1711, 1615, 1495, 1472, 1326, 1165, 1124, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₁H₁₆F₆N₂O 426.1167; Found 426.1168.

[화합물 B5]

[화합물 C32]

[화합물 C33]

상기 화합물 B2 대신 하기 화합물 B6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 하얀색 고체의 화합물 C34(1-Methyl-4'-(p-tolyl)-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)를 제조하였다(수율 71%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 101-102 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.27 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.95 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.6, 143.5, 138.1, 137.2, 136.7, 131.3, 129.8, 129.3, 126.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.2 Hz), 125.2, 124.4, 123.3, 120.6, 108.6, 62.7, 51.4 (C-F, q, ² J _C-F = 29.3 Hz), 26.5, 26.0, 21.2. IR: v 3313, 2924, 1713, 1612, 1515, 1471, 1344, 1275, 1169, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₁H₁₉F₃N₂O 372.1449; Found 372.1448.

또한, 색 없는 오일 상태의 화합물 C35(1-Methyl-4'-(p-tolyl)-6'-(trifluoromethyl)-3',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)를 제조하였다(수율 10%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (dd, J = 7.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.97 (dt, J = 17.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 143.2, 137.9, 137.1, 136.2, 131.6, 129.7, 129.2, 125.8 (C-F, q, ¹ J _C-F = 278.4 Hz), 125.3, 124.4, 123.2, 114.7, 108.3, 58.8, 54.3 (C-F, q, ² J _C-F = 29.4 Hz), 35.2, 26.0, 21.2. IR: v 3322, 2924, 1713, 1613, 1494, 1471, 1279, 1162, 1122, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₁H₁₉F₃N₂O 372.1449; Found 372.1447.

[화합물 B6]

[화합물 C34]

[화합물 C35]

상기 화합물 B2 대신 하기 화합물 B7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 색 없는 오일 상태의 화합물 C36(4'-(4-Chlorophenyl)-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 74%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.26 (m, 6H), 7.08 (td, J = 9.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 1.95 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.3, 143.4, 137.9, 136.2, 133.9, 130.8, 129.9, 128.6, 126.5, 125.8 (C-F, q, ¹ J _C-F = 346.6 Hz), 124.3, 123.3, 121.9, 108.6, 62.6, 51.2 (C-F, q, ² J _C-F = 36.8 Hz), 26.4, 25.8. IR: v 3308, 2938, 1711, 1612, 1492, 1342, 1273, 1126, 1090, 822, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₀H₁₆ClF₃N₂O 392.0903; Found 392.0906.

또한, 색 없는 오일 상태의 화합물 C37(4'-(4-Chlorophenyl)-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)-3',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 15%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.44 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.13 (td, J = 7.4 Hz, 0.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.97 (dt, J = 17.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.8, 143.2, 138.3, 135.3, 133.9, 131.3, 129.9, 128.7, 126.8, 125.6 (C-F, q, ¹ J _C-F = 278.2 Hz), 124.3, 123.2, 116.2, 108.4, 58.7, 54.3 (C-F, q, ² J _C-F = 29.4 Hz), 35.0, 26.0. IR: v 3321, 2921, 1711, 1614, 1494, 1345, 1278, 1163, 1122, 879, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₀H₁₆ClF₃N₂O 392.0903; Found 392.0900.

[화합물 B7]

[화합물 C36]

[화합물 C37]

상기 화합물 B2 대신 하기 화합물 B8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 하얀색 고체의 화합물 C38(4'-(4-Fluorophenyl)-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 65%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 169-170 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 2.02 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.4, 162.7 (C-F, d, ¹ J _C-F = 245.9 Hz), 143.5, 140.0, 136.4, 135.7 (C-F, d, ⁴ J _C-F = 3.0 Hz), 129.9, 127.0 (C-F, d, ³ J _C-F = 8.1 Hz), 125.9 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.3 Hz), 124.4, 123.4, 121.4, 115.5 (C-F, d, ² J _C-F = 21.4 Hz), 108.7, 62.6, 51.3 (C-F, q, ² J _C-F = 29.4 Hz), 26.5, 26.1. IR: v 3311, 2924, 2853, 1713, 1613, 1511, 1302, 1275, 1165, 1127, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₀H₁₆F₄N₂O 376.1199; Found 376.1200.

또한, 색 없는 오일 상태의 화합물 C39(4'-(4-Fluorophenyl)-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)-3',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)를 제조하였다(수율 17%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.97 (dt, J = 17.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.8, 162.6 (C-F, d, ¹ J _C-F = 245.8 Hz), 143.2, 136.0 (C-F, d, ⁴ J _C-F = 3.0 Hz), 135.4, 131.3, 129.8, 127.2 (C-F, d, ³ J _C-F = 8.0 Hz), 125.7 (C-F, q, ¹ J _C-F = 278.1 Hz), 124.4, 123.3, 115.6, 115.3 (C-F, d, ² J _C-F = 21.4 Hz), 108.3, 58.7, 54.3 (C-F, q, ² J _C-F = 29.4 Hz), 35.2, 26.0. IR: v 3318, 3057, 2931, 1712, 1614, 1511, 1279, 1162, 1123, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₀H₁₆F₄N₂O 376.1199; Found 376.1197.

[화합물 B8]

[화합물 C38]

[화합물 C39]

상기 화합물 B2 대신 하기 화합물 B9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 하얀색 고체의 화합물 C40(1-Methyl-4'-(naphthalen-2-yl)-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 64%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 181-182 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85-7.77 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 8.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.36 (td, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 2H), 1.99 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.6, 143.5, 137.2, 136.7, 133.4, 133.2, 133.2, 131.2, 129.9, 128.4, 128.2, 127.7, 126.5, 126.4, 126.1 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.4 Hz), 124.5, 124.2, 123.4, 122.0, 108.7, 62.9, 51.5 (C-F, q, ² J _C-F = 29.3 Hz), 26.5, 26.0. IR: v 3314, 2924, 2853, 1712, 1612, 1492, 1469, 1371, 1348, 1266, 1125, 752 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₄H₁₉F₃N₂O 408.1449; Found 408.1451.

또한, 색 없는 오일 상태의 화합물 C41(1-Methyl-4'-(naphthalen-2-yl)-6'-(trifluoromethyl)-3',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 15%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.81-7.76 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.37 (td, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (dt, J = 17.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H) 1.97 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.9, 143.2, 137.0, 136.1, 133.4, 133.1, 131.5, 129.8, 128.3, 128.2, 127.7, 126.4, 126.2, 125.7 (C-F, q, ¹ J _C-F = 278.3 Hz), 124.4, 124.3, 123.7, 123.3, 116.1, 108.3, 58.8, 54.4 (C-F, q, ² J _C-F = 29.3 Hz), 35.1, 26.1. IR: v 3322, 2923, 2851, 1713, 1613, 1494, 1471, 1348, 1273, 1162, 1122, 752 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₄H₁₉F₃N₂O 408.1449; Found 408.1446.

[화합물 B9]

[화합물 C40]

[화합물 C41]

상기 화합물 B2 대신 하기 화합물 B10을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 노란색 고체의 화합물 C42(4'-(4-Methoxyphenyl)-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)-5',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)를 제조하였다(수율 47%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). Mp 135-136 °C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.32 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.79-2.69 (m, 2H), 1.93 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.6, 159.7, 143.5, 136.7, 132.0, 131.3, 129.8, 126.5, 126.0 (C-F, q, ¹ J _C-F = 277.5 Hz), 124.4, 123.3, 119.6, 113.9, 108.6, 62.7, 55.4, 51.4 (C-F, q, ² J _C-F = 29.3 Hz), 26.5, 26.0. IR: v 3313, 2923, 2851, 1712, 1611, 1514, 1470, 1345, 1254, 1181, 1127, 754 cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₁H₁₉F₃N₂O₂ 388.1399; Found 388.1401.

또한, 색 없는 오일 상태의 화합물 C43(4'-(4-Methoxyphenyl)-1-methyl-6'-(trifluoromethyl)-3',6'-dihydro-1'H-spiro[indoline-3,2'-pyridin]-2-one)을 제조하였다(수율 6%). R _f = 0.5 (EtOAc/Hexane = 1/4). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.12 (td, J = 7.7 Hz, 0.7 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 3H), 6.13 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.95 (dt, J = 17.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 1.92 (bs, 1H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 178.1, 143.2, 134.1, 131.6, 129.6, 125.8 (C-F, q, ¹ J _C-F = 278.0 Hz), 124.3, 123.2, 113.7, 108.2, 58.7, 53.7 (C-F, q, ² J _C-F = 29.1 Hz), 37.2, 26.0, 23.5. IR: v 3316, 2921, 2851, 1710, 1610, 1514, 1469, 1345, 1250, 1160, 1121, cm^-1; HRMS (EI) m/z: [M]⁺ Calcd for C₂₁H₁₉F₃N₂O₂ 388.1399; Found 388.1401.

[화합물 B10]

[화합물 C42]

[화합물 C43]

상기 실시예 39 내지 47에서는 다양한 기능기를 가진 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 제조하기 위해서 본 발명에 따른 합성 방법을 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 화합물 B의 종류에 따라 이중 결합의 위치가 서로 다른 이성질체가 동시에 합성된다. 상기 이성질체들의 분리를 용이하기 위해 두 번째 혼합에서 상온이 아닌 100℃의 온도에서 혼합하여 합성을 진행하였다.

종래에는 합성되지 않았던 6각고리인 피페리딘과 옥신돌의 스피로 화합물을 합성할 수 있다. 또한, 전이금속의 부재 하에서 단일 단계로 온화한 조건에서 합성할 수 있어 공정의 시간을 단축하고 저가화를 용이하게 달성할 수 있다. 나아가, 치환기를 다양하게 조절함으로써 다양한 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체를 제조할 수 있는 것을 확인할 수 있다. 더욱이, 전이금속을 사용하지 않고도 높은 수율로 합성할 수 있다.

전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

하기 화학식 1 또는 화학식 2로서 표시되는, 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체:
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식 1 및 2 에서,
R₁은 H, C_1-6의 알킬, C₂-C₆의 알릴, 벤질, -CR₆R₇R₈ 또는 -Si R₉R₁₀R₁₁이고,
R₂ 내지 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -OCF₃, -COOR₁₂, -NO₂ 또는 -CN이고,
R₅는 H, 할로겐, 히드록시기, 사이클로 펜틸, 치환될 수 있는 벤질 또는 나프탈렌이고,
R₆ 내지 R₁₂는 각각 독립적으로 H, C_1-6의 알킬 또는 페닐이고,
상기 치환은 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -CF₃ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것이다.
제 1 항에 있어서,
상기 R₁은 H, 메틸, 벤질, 알릴(allyl)기, 트리틸(trityl)기, t-부틸디메틸실릴기 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체.
제 1 항에 있어서,
상기 R₂ 내지 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 메톡시기, -OCF₃, -COOCH₃, -NO₂, -CN 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체.
제 1 항에 있어서,
상기 치환은 할로겐, 메틸, 메톡시기, -CF₃ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것인, 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체.
제 1 항에 있어서,
상기 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것인, 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체:

;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;

;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
.
하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물;
하기 화학식 4로서 표시되는 화합물;
염기; 및 합성 시약;을 용매 하에서 반응시키는 것을 포함하고,
상기 합성 시약은 트리메틸실릴브로마이드(Trimethylsilyl bromide), 트리메틸실릴클로라이드(Trimethylsilyl chloride), 트리메틸실릴플루오라이드(Trimethylsilyl fluoride), 트리메틸실릴트리플레이트(Trimethylsilyl triflate), 트리에틸실릴트리플레이트(Triethylsilyl triflate), BF₃OEt₂, TiCl₄, FeCl₃, Cu(OTf)₂ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하고,
상기 용매는 디클로로에테인, 디클로로메테인, 아세토니트릴, 클로로포름 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는, 하기 화학식 1 또는 화학식 2 로서 표시되는 화합물 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 제조 방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 화학식 1 내지 4에서,
R₁은 H, C_1-6의 알킬, C₂-C₆의 알릴, 벤질, -CR₆R₇R₈ 또는 -Si R₉R₁₀R₁₁이고,
R₂ 내지 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -OCF₃, -COOR₁₂, -NO₂ 또는 -CN이고,
R₅는 H, 할로겐, OH, 사이클로 펜틸, 치환될 수 있는 벤질 또는 나프탈렌이고,
R₆ 내지 R₁₂는 각각 독립적으로 H, C_1-6의 알킬 또는 페닐이고,
X는 할로겐이고,
상기 치환은 할로겐, C_1-6의 알킬, C_1-6의 알콕시, -CF₃ 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것이다.
제 6 항에 있어서,
상기 반응은 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 화학식 4로서 표시되는 화합물이 상기 염기와 극성 반전 알릴화 반응으로 옥신돌 중간체를 형성하고,
상기 옥신돌 중간체와 상기 합성 시약이 아자-프린스 고리화 반응을 수행하는 것인, 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 제조 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 반응은 물을 더 포함함으로써 수율이 증가하는 것인, 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체의 제조 방법.
삭제
삭제