KR102111966B1 - 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체의 제조방법 - Google Patents

스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체의 제조방법 Download PDF

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고혜민
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원광대학교 산학협력단
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

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Abstract

본 발명은 신규한 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체의 제조방법{Preparation method of Spiro[oxindole-3,2'-pyrrolidine] Derivatives}
본 발명은 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체 및 이의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
천연물 및 약물성 화합물에서 스피로옥시인돌린은 중요한 구조적 잔기로 여겨진다. 특히, 3-탄소 위치에 N-헤테로 고리를 갖는 스피로옥시인돌은 항생제, 항암제 및 항균제와 같은 생물학적 활성에 따라 다양한 의약품에 적용되고 있다. 따라서, 스피로- 4차 탄소 중심에서 질소 원자와 결합하는 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 스케폴드의 특별한 생체 활성으로 인해 주목받고 있다.
제약 분야에서는 이러한 헤테로고리 화합물의 중요한 역할 때문에 많은 연구 그룹들이 항종양 또는 항박테리아 활성을 나타내는 특이 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 체계(framework)를 기반으로 약물 후보 물질을 개발하고 있다. 이러한 체계를 구축하기 위한 많은 새로운 전이금속 촉매 반응에도 불구하고, 이사틴과 관련된 합성 전략이 여전히 유용한 프로토콜로 간주된다.
다양한 알파-아미노산, 1,3-친쌍극자체 및 다른 전자결핍 알켄과의 이사틴의 다성분 반응이 보고되었다. 이러한 반응 중에서, 아조메틴일리드의 1,3-이중고리 부가반응은 5-원자 헤테로시클릭 화합물을 제조하는 가장 유력한 방법이다. 이 변환에서 전자 부족 알킨 및 알렌은 전이 금속 또는 유기 촉매 존재하에 쌍극자로 사용되어 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘]이 수득된다.
그러나, 문헌 조사에 따르면, 많은 노력에도 불구하고, 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘]을 5원환의 탄소-탄소 이중결합으로 구성하는 것은 쉽지 않은 것으로 나타났다[(a) Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 191-218; (b) Asian J. Org. Chem. 2013, 2, 116-125; (c) Eur. J. Org. Chem. 2013, 2013, 5981-6013; (d) Chem. Rev. 2012, 112, 3550-3577; (e) Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 3766-3778].
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규한 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체의 신규한 합성방법을 제공하는 것이다.
상기한 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112018128577373-pat00001
화학식 1 중에서,
A는 비치환 또는 할로, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알릴, 벤질, -CR4R5R6 및 -SiR7R8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 C1 - 6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 R1은 수소; C1 - 6알킬, 바람직하게는 메틸; 벤질; 트리페닐메틸; 또는 t-부틸디메틸실릴일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 1c로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112018128577373-pat00002
[화학식 1b]
Figure 112018128577373-pat00003
[화학식 1c]
Figure 112018128577373-pat00004
화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 1c 중에서,
R1, R2 및 R3은 앞에서 제시한 바와 같으며, Ra, Rb 및 Rc는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체는 하기 목록으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
1-벤질-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
1-알릴-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
3'-(트리플루오로메틸)-1-트리틸스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5-아이오도-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5-브로모-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-3'-(트리플루오로메틸)스피로-[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
7-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
1,5-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
1,5,7-트리메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5-클로로-1,7-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2- 온;
5-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5'-(tert-부틸)-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
1,5'-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
1'-메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로스피로[벤조[e]-이소인돌-3,3'-인돌린]-2'-온;
7'-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
4'-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5',6'-디메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
1,5',6'-트리메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
6'-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5'-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
5'-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
6'-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온; 및
5',6'-디플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체의 신규한 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 화학식 1로 표시되는 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 플루오로 음이온 소스(source) 존재하에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하여 수행함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112018128577373-pat00005
[화학식 2]
Figure 112018128577373-pat00006
[화학식 3]
Figure 112018128577373-pat00007
화학식 1 내지 화학식 3 중에서,
A, R1, R2 및 R3의 정의는 앞에서 제시한 바와 같으며,
Ra, Rb 및 Rc는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접한 Ra와 Rb 또는 Rb 와 Rc는 서로 축합하여 고리를 형성할 수 있고, 형성된 고리는 페닐이다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 인접한 Ra와 Rb 또는 Rb 와 Rc는 서로 축합하여 고리를 형성한 화합물은 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3a]
Figure 112018128577373-pat00008
[화학식 3b]
Figure 112018128577373-pat00009
화학식 3a 또는 화학식 3b에서, Ra 및 Rc는 앞에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 수소일 수 있다.
상기 반응을 식으로 나타내면 하기 반응식 1로 표현될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112018128577373-pat00010
본 발명에 의하면 상기 반응은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 플루오로 음이온 소스에 의해 벤자인 중간체를 형성시키고, 벤자인 중간체와 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 1,3-쌍극자 고리화 반응 수행하는 것일 수 있다.
이를 식으로 나타내면 하기 반응식 2로 표현될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112018128577373-pat00011
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 플루오로 음이온 소스는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 및 KF/18-Crown-6로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 (TBAT)일 수 있다. 플루오로 음이온 소스로 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 (TBAT)를 사용하는 경우 합성 수율이 향상된다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 플루오로 음이온 소스로 CsF의 경우 반응이 진행되지 않았고 위 선택된 플루오로 음이온 소스를 이용하는 경우에 우수한 반응 진행을 나타냄을 확인하였다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 반응은 20 내지 100℃의 유기용매하에서 수행되는 것일 수 있다.
상기 유기용매는 1,3-쌍극자 고리화 반응에 이용될 수 있는 유기용매이면 사용이 가능하나, 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란일 수 있다. 테트라하이드로퓨란을 유기용매로 사용하는 경우, 부반응의 진행이 적고 반응속도가 우수하였다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 반응은 5 내지 24시간, 바람직하게는 8 내지 16시간 동안 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 비활성 기체 기류 및 무수 조건의 유기용매 하에서 CF3CH2NH2와 반응시킴으로써 제조되는 것일 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112018128577373-pat00012
화학식 4 중에서, R1, R2 및 R3은 앞에서 제시한 바와 같다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 반응은 비활성 기체 기류 및 무수 조건의 용매 하에서, 80 내지 120℃로 환류시키면서 CF3CH2NH2와 반응시키는 것일 수 있다.
본 발명에 의하면, 비활성 기체는 헬륨 또는 아르곤일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 유기용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 무수 조건은 유기합성 실험에서 무수 조건에 사용되는 방법이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 반응 플라스크 내에 몰리큘라 시브의 첨가 또는 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 이용하여 반응 혼합물 내의 물을 제거하는 것일 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 비활성 기체 기류 및 유기용매 하에서 NaH와 반응시키는 단계; 및 R1I 화합물을 첨가하여 교반하는 단계;를 수행함으로써 제조되는 것일 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112018128577373-pat00013
화학식 5 중에서, R1, R2 및 R3은 앞에서 제시한 바와 같다.
본 발명에 의하면, 비활성 기체는 헬륨 또는 아르곤일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 유기용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 반응은 -60 내지 5℃의 온도, 예를 들어, 얼음 수조에서 진행되는 것이 바람직하다. 상온 이상의 온도에서 반응을 수행하는 경우, 부반응의 진행이 많고, 폭발 위험이 있다.
본 발명에 따른 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체의 제조방법은 벤자인과 아조메틴 일리드를 이용한 1,3-쌍극자 고리화반응을 이용함으로써 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체를 손쉽게 합성할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물은 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 골격에 생화학적 활성에 중요한 트리플루오로메틸 치환기가 도입되었으므로, 항생제, 항암제 및 항균제와 같은 의약 용도의 후보물질로 이용될 수 있다.
이사틴과 CF3CH2NH2로부터 유도된 아조메틴 일리드 전구체는 생물학적 활성 화합물에서 CF3 유닛의 효과로 인해 중요한 중간체이자 매력적인 모티브로 인식되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 모핵 구조에서 CF3 유닛 형성을 위한 아조메틴 일리드 전구체와 벤자인의 1,3- 쌍극자 고리화 반응에 대한 연구는 전무한 실정이다.
본 발명은 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체의 신규한 합성 방법에 관한 것으로, 종래의 합성 한계를 극복하기 위해 친쌍극자체(dipolarophile)로 벤자인을 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 플루오로 소스 존재하에서 아조메틴 일리드 전구체와 벤자인을 사용하는 1,3-쌍극자 고리부가 반응을 이용하여 신규한 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체 합성 방법을 제공한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
시약 및 기구
이하 본 발명에 있어서, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 분석용 박막크로마토그래피(TLC)는 0.2mm 상업용 실리카겔 플레이트(silica gel 60, F254, EMD chemical)을 사용하여 수행하였다. 바이알(Wheaton Standard Scintillation Vials)은 DAIHAN에서 구입하여, 밤새 오븐에서 건조시켰다. 적외선 스펙트럼은 시마즈사의 IRPrestige-21로 기록하였다. 고해상도 질량 스펙트럼(electronionization,EI)은 대한민국 대구광역시 한국과학재단에서 Jeol JMS 700 HRMS을 사용하여 측정하였으며, m/z(상대 강도)로 기록하였다. 분자이온 [M + Na]+, [M + H]+, 또는 [M]+에 대한 정확한 질량을 보고하였다. 벤젠 전구체 및 이사틴은 시그마알드리치, TCI 또는 알파 아이사르에서 구입하였다. 모든 반응은 다른 언급이 있지 않은 한 질소가스 분위기 하의 불꽃 또는 오븐 건조된 유기기구 내에서 무수 용매로 수행되었다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR 및 13C NMR)은 Jeol(500 MHz, 1H at 500 MHz, 13C at 125 MHz)을 사용하여 기록하였다. CDCl3 용매의 경우, 화학적 이동은 용매의 잔류 프로튬 또는 탄소를 기준으로 백만분율(ppm)으로 기록하였다: CHCl3 δ H (7.26 ppm) 및 CDCl3 δ C (77.16 ppm). 결합상수는 헤르츠(Hz)로 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동(ppm, 프로퓸에 대한 참조; s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, quin = quintet, dd = doublet의 doublet, td = doublet의 triplet, ddd = doublet의 doublet의 doublet, m = multiplet, 결합상수 (hZ), 및 적분)
제조예 1. 1-메틸-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)이미노)인돌린-2-온의 일반적인 제조방법.
불꽃-건조된 50 mL 둥근바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 아르곤 가스 풍선 및 고무 마개를 장착하고, 이사틴 (100 mg, 0.68 mmol) 및 DMF (1.36 mL, 0.5 M)를 충전하고, 혼합물을 얼음조에서 0 ℃로 냉각시켰다. NaH(32.6 mg, 0.82 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 유지하면서 주사기를 이용하여 CH3I (0.05 mL, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액(5 mL)을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 물층을 에틸아세테이트(3×5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 적색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체로서 N-메틸 이사틴 108 mg(98 %)을 수득하였다. Rf = 0.5 (헥산 / EtOAc = 2/1).
자기 교반 막대, 몰리큘라 시브, 아르곤 가스 풍선 및 고무마개가 구비된 콘덴서를 불꽃-건조된 50 mL 둥근바닥 플라스크에 연결하고, N-메틸 이사틴 (300 mg, 1.86 mmol) 및 톨루엔 (86 mL, 1 M)을 채웠다. 고체가 용해된 후, CF3CH2NH2 (0.22 mL, 2.79 mmol)를 주사기를 이용하여 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 후 처리없이 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 추가 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다
실시예 1. 1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
일반적인 방법 A:
실온에서 THF 1 mL (0.1 mL, 0.1 M) 중의 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (30mg, 0.1 M) 용액에 순수한 1-메틸-3-((2,2,2-트리플루오로 에틸)이미노)인돌린-2-온 (31.6 mg, 0.13 mmol) 및 TBAT (65 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 65 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (3×1 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 적색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온 (28.2 mg, 0.088 mmol, 88 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112018128577373-pat00014
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 186-187 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.6, 143.4, 142.6, 134.9, 132.9, 129.60, 129.56, 128.9, 126.3, 125.0, 124.2, 123.9, 122.2, 108.4, 73.8, 64.3 (q, 1C, JC -F = 31.4 Hz), 26.8. IR: υ 3340, 2923, 2852, 1722, 1613, 1469, 1367, 1128, 750, 539 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H13F3N2O [M]+: 318.0980. 실험값 318.0982.
실시예 2. 1-벤질-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
일반적인 방법 B:
실온에서 THF 1 mL (0.1 mL, 0.1 M) 중의 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (30mg, 0.1 M) 용액에 순수한 1-벤질-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)이미노)인돌린-2-온 (41.6 mg, 0.13 mmol) 및 TBAT (0.12 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 65 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (3×1 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 적색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 1-벤질-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온 (29.8 mg, 0.075 mmol, 75%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112018128577373-pat00015
식 중에서, Bn은 벤질임
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 167-168 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 9H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.70 (d, J =7.7 Hz, 1H), 5.54-5.46 (m, 1H), 5.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.7, 142.8, 142.5, 135.8, 134.9, 132.9, 129.7, 129.5, 129.0, 128.0, 127.5, 126.3, 125.1, 124.3, 124.1, 123.9, 122.1, 109.4, 73.8, 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 44.3. IR: υ 3351, 3060, 2923, 1714, 1614, 1484, 1466, 1360, 1285, 749 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C23H17F3N2O [M]+: 394.1293. 실험값: 394.1295.
실시예 3. 1-알릴-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
일반적인 방법 A에 따라 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 목적하는 화합물을 96%의 수율로 연노랑색 고체로서 수득하였다(33.3 mg, 0.096 mmol).
Figure 112018128577373-pat00016
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 157-158 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.51-5.42 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.26 (ddd, J = 16.3, 5.5, 1.3 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.3, 142.6, 134.9, 132.9, 131.2, 129.6, 129.5, 128.9, 126.3, 125.1, 124.3, 124.1, 123.8, 122.1, 118.1, 109.3, 73.8, 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 42.8. IR: υ 3348, 3056, 2916, 1715, 1614, 1466, 1357, 1284, 1129, 749 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C19H15F3N2O [M]+: 344.1136. 실험값: 344.1136.
실시예 4. 3'-(트리플루오로메틸)-1-트리틸스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 51%의 수율로 연노랑색 고체로서 수득하였다(28 mg, 0.051 mmol).
Figure 112018128577373-pat00017
식 중에서, TPM은 트리페닐메틸임
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 94-95 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.50 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 6H), 7.42 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 10H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 180.8, 143.1, 142.8, 142.0, 134.8, 133.6, 129.7, 129.11, 129.07, 128.0, 127.9, 127.1, 126.3, 124.7, 124.3, 124.1, 123.4, 121.9, 116.1, 74.9, 74.4, 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.4 Hz). IR: υ 3368, 3066, 1726, 1595, 1428, 1281, 1153, 1130, 738, 699 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C35H25F3N2O [M]+: 546.1919. 실험값 546.1915.
실시예 5. 3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 71%의 수율로 연노랑색 고체로서 수득하였다(21.7 mg, 0.071 mmol) (비율 1:0.3).
Figure 112018128577373-pat00018
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 114-115 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 0.3H), 8.18 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 1.8H), 7.38 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1.8H), 7.32-7.24 (m, 2.4H), 7.22-7.18 (m, 1.3H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.42-5.35 (m, 0.4H), 3.05 (s, 1H), 2.85 (s, 0.3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 180.8, 179.6, 142.5, 142.4, 140.5, 140.3, 134.8, 134.6, 133.4, 133.3, 130.0, 129.9, 129.7, 129.6, 129.0, 126.2, 125.4, 124.2, 124.1, 124.0, 123.91, 123.87, 123.4, 122.5, 122.3, 110.7, 110.3, 74.1, 73.6, 64.8, 64.6, 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.6 Hz). IR: υ 3252, 2923, 1721, 1620, 1470, 1285, 1155, 1129, 749, 682 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C16H11F3N2O [M]+: 304.0823. 실험값 304.0822.
실시예 6. 5-아이오도-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
따라 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 목적하는 화합물을 95%의 수율로 연주황색 고체로서 수득하였다(42.5 mg, 0.095 mmol).
Figure 112018128577373-pat00019
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 198-199 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.47-5.40 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 177.8, 146.5, 143.1, 141.9, 138.5, 135.0, 133.8, 129.7, 129.2, 126.2, 124.3, 122.1, 110.5, 86.6, 73.5, 64.3 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 26.8. IR: υ 3348, 2923, 2852, 1721, 1602, 1480, 1355, 1129, 736, 687 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H12F3N2OI [M]+: 443.9946. 실험값 443.9942.
실시예 7. 5-브로모-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 93%의 수율로 적색 고체로서 수득하였다(37.1 mg, 0.093 mmol).
Figure 112018128577373-pat00020
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 185-187 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.0, 142.4, 141.9, 134.8, 132.5, 129.7, 129.2, 128.3, 126.2, 124.4, 123.9, 122.1, 116.7, 109.9, 73.7, 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 26.9. IR: υ 3349, 2923, 2852, 1722, 1607, 1485, 1357, 1129, 810, 748 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H12BrF3N2O [M]+: 396.0085. 실험값 396.0088.
실시예 8. 5-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 80%의 수율로 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다(28.4 mg, 0.080 mmol).
Figure 112018128577373-pat00021
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 207-208 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.1, 141.9, 134.8, 134.6, 129.7, 129.6, 129.3, 129.2, 126.2, 125.5, 124.4, 124.0, 122.1, 109.4, 73.8, 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.6 Hz), 26.9. IR: υ 3351, 2921, 2851, 1726, 1462, 1376, 1263, 1132, 747, 722 cm-1; HRMS (EI)계산값 C17H12ClF3N2O [M]+: 352.0590. 실험값 352.0588.
실시예 9. 1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-3'-(트리플루오로메틸)스피로-[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 84%의 수율로 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다(34 mg, 0.084 mmol).
Figure 112018128577373-pat00022
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 221-222 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.4, 145.8, 141.9, 141.8, 134.8, 134.6, 129.8, 129.3, 126.1, 124.4, 122.6, 122.0, 121.5, 118.9, 108.9, 73.8, 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.6 Hz), 26.9. IR: υ 3352, 2921, 2852, 1736, 1462, 1376, 1256, 1219, 1167, 721 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C18H12F6N2O2 [M]+: 402.0803. 실험값 402.0807.
실시예 10. 5-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 61%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(20.6 mg, 0.061 mmol).
Figure 112018128577373-pat00023
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 195-196 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.4, 160.1 (d, 1C, JC -F = 240.0 Hz), 142.1, 139.2, 134.7 (d, 1C, JC -F = 7.6 Hz), 129.7, 129.2, 126.2, 124.3, 122.1, 115.9 (d, 1C, JC -F = 23.6 Hz), 113.1 (d, 1C, JC -F = 24.0 Hz), 109.0 (d, 1C, JC -F = 7.9 Hz), 74.0 (d, 1C, JC-F = 1.8 Hz), 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 26.9. IR: υ 3348, 2923, 2852, 1720, 1494, 1268, 1128, 871, 760, 689 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H12F4N2O [M]+: 336.0886. 실험값 336.0883.
실시예 11. 7-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트( 30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 58%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(27.1 mg, 0.058 mmol).
Figure 112018128577373-pat00024
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 153-155 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.02 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.3, 147.8 (d, 1C, JC -F = 242.8 Hz), 142.2, 135.9 (d, 1C, JC -F = 2.3 Hz), 134.7, 129.7, 129.1, 126.2, 124.5 (d, 1C, JC -F = 6.3 Hz), 124.3, 122.1, 120.9 (d, 1C, JC -F = 3.4 Hz), 117.5 (d, 1C, JC -F = 19.1 Hz), 73.8 (d, 1C, JC -F = 2.9 Hz), 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 29.4 (d, 1C, JC -F = 5.6 Hz). IR: υ 3349, 2922, 1722, 1631, 1477, 1365, 1285, 1127, 762, 691 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H12F4N2O [M]+: 336.0886. 실험값 336.0883.
실시예 12. 1,5-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 83%의 수율로 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다(27.7 mg, 0.083 mmol).
Figure 112018128577373-pat00025
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 174-175 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.6, 142.7, 141.0, 134.9, 133.6, 132.8, 129.8, 129.5, 128.9, 126.3, 125.7, 124.2, 122.2, 108.1, 73.9, 64.3 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 26.8, 21.1. IR: υ 3343, 2922, 1714, 1498, 1359, 1285, 1129, 1090, 809, 736 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C18H15F3N2O [M]+: 332.1136. 실험값 332.1133.
실시예 13. 1,5,7-트리메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
일반적인 방법 A에 따라 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 목적하는 화합물을 83%의 수율로 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다(28.9 mg, 0.083 mmol).
Figure 112018128577373-pat00026
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 135-140 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.11-2.89 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 179.4, 143.1, 138.6, 134.8, 133.8, 133.7, 133.4, 129.5, 128.8, 126.4, 124.1, 123.6, 122.3, 119.7, 73.4, 64.3 (q, 1C, JC -F = 31.4 Hz), 30.1, 20.8, 18.9. IR: υ 3341, 2923, 2853, 1712, 1482, 1348, 1284, 1126, 860, 747 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C19H17F3N2O [M]+: 346.1293. 실험값 346.1294.
실시예 14. 5-클로로-1,7-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2- 온
일반적인 방법 A에 따라 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 목적하는 화합물을 75%의 수율로 밝은 적색 고체로서 수득하였다(27.6 mg, 0.075 mmol).
Figure 112018128577373-pat00027
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 96-97 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 179.0, 142.2, 139.6, 135.3, 134.7, 132.8, 129.6, 129.1, 128.9, 126.2 124.3, 123.4, 122.1, 121.6, 73.3, 64.3 (q, 1C, JC -F = 31.6 Hz), 30.2, 18.9. IR: υ 3348, 2923, 2852, 1720, 1462, 1284, 1155, 1128, 867, 749 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C18H14ClF3N2O [M]+: 366.0747. 실험값 366.0747.
실시예 15. 5-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
일반적인 방법 A에 따라 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 목적하는 화합물을 67%의 수율로 밝은 적색 고체로서 수득하였다(23.5 mg, 0.067 mmol).
Figure 112018128577373-pat00028
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 162-163 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 19.6, 6.5, 2.2 Hz, 3H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.4, 157.0, 142.6, 136.7, 134.8, 134.2, 129.6, 128.9, 126.3, 124.2, 122.2, 114.6, 111.5, 108.9, 74.2, 64.4 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 55.8, 26.8. IR: υ 3346, 2922, 1713, 1496, 1361, 1282, 1159, 1127, 849, 753 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C18H15F3N2O2 [M]+: 348.1086. 실험값 348.1088
실시예 16. 5'-(tert-부틸)-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온(위치 이성질체 혼합물 a, a')
4-(tert-부틸)-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄술포네이트(30 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 88%의 수율로 밝은 황색 점착액으로서 수득하였다(27.9 mg, 0.074 mmol).
a : a' = 1:0.6, Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2).
a:
Figure 112018128577373-pat00029
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H).
a':
Figure 112018128577373-pat00030
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, 위치이성질체 혼합물): δ 178.93, 178.87, 153.1, 152.3, 143.5, 142.4, 133.1, 132.2, 129.50, 129.47, 126.9, 126.5, 125.1, 125.0, 123.91, 123.85, 123.6, 121.5, 120.9, 118.5, 108.4, 73.8, 73.5, 64.0 (q, 1C, JC -F = 31.4 Hz), 35.0, 34.9, 31.5, 31.4, 26.8, 26.7. IR: υ 3343, 2962, 1719, 1612, 1469, 1368, 1277, 1131, 823, 753 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C21H21F3N2O [M]+: 374.1606. 실험값 374.1609.
실시예 17. 1,5'-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온(위치 이성질체 혼합물 b, b')
4-메틸-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.096 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 71%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(22.7 mg, 0.068 mmol).
b:
Figure 112018128577373-pat00031
, b':
Figure 112018128577373-pat00032
b : b' =1:1, Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 66-73 ℃;; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.29 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 15.2, 7.9 Hz, 3H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.43-5.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.8, 143.4, 142.7, 139.7, 139.1, 135.0, 133.1, 133.0, 132.1, 130.5, 130.0, 129.53, 129.51, 126.4, 125.0, 124.9, 124.7, 124.1, 123.89, 123.87, 122.5, 121.8, 108.4, 108.3, 73.7, 73.5, 64.2 (q, 1C, JC -F = 31.3 Hz), 64.1 (q, 1C, JC -F = 31.4 Hz), 26.8, 26.7, 21.5, 21.3. IR: υ 3344, 2923, 2853, 1720, 1612, 1470, 1369, 1283, 1129, 755 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C18H15F3N2O [M]+: 332.1136. 실험값 332.1137.
실시예 18. 1'-메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로스피로[벤조[e]-이소인돌-3,3'-인돌린]-2'-온(위치 이성질체 혼합물 c, c')
2-(트리메틸실릴)나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (0.086 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 67%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(21.3 mg, 0.058 mmol).
c : c' =1:0.4, Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 91-93 ℃;
c:
Figure 112018128577373-pat00033
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 19.2, 11.7, 5.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.30 (s, 1H).
c':
Figure 112018128577373-pat00034
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 19.2, 11.7, 5.9 Hz, 2H), 7.25?7.19 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.13 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, regioisomer mixture): δ 178.3, 177.9, 143.4, 143.3, 141.4, 137.0, 134.4, 134.1, 133.0, 132.9, 131.5, 130.7, 130.0, 129.9, 129.7, 129.3, 129.2, 128.9, 128.8, 128.0, 127.5, 127.4, 126.4, 126.3, 125.1, 125.0, 124.2, 124.0, 123.9, 123.3, 122.2, 121.0, 119.6, 119.2, 108.7, 108.5, 74.9, 74.1, 65.5 (q, 1C, JC -F = 31.1 Hz), 64.9 (q, 1C, JC -F = 31.2 Hz), 27.0, 26.8. IR: υ 3346, 3055, 2923, 2852, 1719, 1612, 1470, 1265, 1127, 752 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C21H15F3N2O [M]+: 368.1136. 실험값 368.1134.
실시예 19. 7'-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
3-메톡시-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.091 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 목적하는 화합물을 10%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(3.2 mg, 0.009 mmol).
Figure 112018128577373-pat00035
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 183-186 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.33 (td, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.4, 156.3, 145.1, 143.3, 133.1, 131.6, 129.5, 125.0, 123.9, 122.7, 113.9, 110.8, 108.4, 74.0, 64.1 (q, 1C, JC -F = 33.3 Hz), 55.7, 26.9. IR: υ 3375, 2953, 2922, 2852, 1730, 1711, 1613, 1462, 1376, 1092 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C18H15F3N2O2 [M]+: 348.1086. 실험값 348.1088.
실시예 20. 4'-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
3-메톡시-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.091 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 목적하는 화합물을 8%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 0.007 mmol).
Figure 112018128577373-pat00036
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 183-186 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.31 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.80 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 177.2, 156.1, 145.2, 143.6, 133.2, 131.7, 129.8, 123.7, 123.3, 123.0, 114.4, 110.7, 108.4, 73.3, 64.3 (q, 1C, JC -F = 33.0 Hz), 55.7, 26.7. IR: υ 3381, 2921, 2852, 1730, 1613, 1537, 1462, 1402, 1125, 1091 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C18H15F3N2O2 [M]+: 348.1086. 실험값 348.1086.
실시예 21. 5',6'-디메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
4,5-디메톡시-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.084 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 54%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(17.1 mg, 0.046 mmol).
Figure 112018128577373-pat00037
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 98-99 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.36 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.98 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.8, 150.9, 150.3, 143.4, 134.4, 132.8, 129.6, 127.0, 126.3, 125.1, 124.0, 108.4, 106.4, 104.3, 73.8, 64.3 (q, 1C, JC -F = 31.4 Hz), 56.3, 56.2, 26.8. IR: υ 3348, 2935, 1716, 1611, 1507, 1470, 1269, 1126, 838, 754 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C19H17F3N2O3 [M]+: 378.1191. 실험값 378.1194.
실시예 22. 1,5',6'-트리메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
4,5-디메틸-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.091 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 31%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(9.9 mg, 0.028 mmol).
Figure 112018128577373-pat00038
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 95-96 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.9, 143.4, 140.2, 138.5, 137.8, 133.1, 132.5, 129.4, 126.4, 125.0, 123.9, 122.8, 108.3, 73.6, 64.1 (q, 1C, JC -F = 31.3 Hz), 26.7, 20.1, 20.0. IR: υ 3342, 2923, 1719, 1612, 1469, 1368, 1277, 1126, 842, 749 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C19H17F3N2O [M]+: 346.1293. 실험값 346.1295.
실시예 23. 6'-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
4-플루오로-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.095 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 31%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(9.9 mg, 0.029 mmol).
Figure 112018128577373-pat00039
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.44 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 3.24 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.1, 163.8 (d, 1C, JC -F = 246.7 Hz), 144.8 (d, 1C, JC -F = 8.1 Hz), 143.3, 132.2, 130.5, 129.9, 125.7 (d, 1C, JC -F = 8.9 Hz), 125.0, 124.0, 116.5 (d, 1C, JC -F = 23.0 Hz), 109.4 (d, 1C, JC -F = 23.6 Hz), 108.5, 73.6, 63.8 (q, 1C, JC -F = 31.9 Hz), 26.8. IR: υ 3352, 2923, 2853, 1722, 1612, 1466, 1370, 1278, 1147, 755 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H12F4N2O [M]+: 336.0886. 실험값 336.0887.
실시예 24. 5'-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
4-플루오로-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.095 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 31%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(9.9 mg, 0.029 mmol).
Figure 112018128577373-pat00040
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.35 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 12.1, 7.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.4, 163.3 (d, 1C, JC -F = 245.9 Hz), 143.4, 138.2, 137.0 (d, 1C, JC -F = 9.0 Hz), 132.4, 129.8, 126.0, 125.0, 123.9, 123.6 (d, 1C, JC -F = 9.1 Hz), 117.1 (d, 1C, JC -F = 23.3 Hz), 111.5 (d, 1C, JC -F = 24.4 Hz), 108.5, 73.2, 64.0 (qd, 1C, JC -F = 31.7, 2.2 Hz), 26.8. IR: υ 3352, 2923, 2853, 1722, 1612, 1466, 1370, 1278, 1147, 755 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H12F4N2O [M]+: 336.0886. 실험값 336.0887.
실시예 25. 5'-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
4-클로로-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.090 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 45%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(14.6 mg, 0.041 mmol).
Figure 112018128577373-pat00041
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 94-95 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.2, 143.4, 141.1, 136.8, 135.0, 132.2, 130.0, 129.9, 125.0, 124.6, 124.1, 123.4, 108.5, 73.3, 64.0 (q, 1C, JC -F = 32.0 Hz), 26.8. IR: υ 3352, 2919, 2850, 1713, 1613, 1469, 1200, 1131, 967, 749 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H12ClF3N2O [M]+: 352.0590. 실험값 352.0592.
실시예 26. 6'-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
4-클로로-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.090 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 10%의 수율로 연노란색 고체로서 수득하였다(2.9 mg, 0.008 mmol).
Figure 112018128577373-pat00042
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). Mp 94-95 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz,1 H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 176.5 144.5, 143.5, 136.0, 133.4, 132.2, 130.3, 129.4, 125.3, 123.7, 123.5, 122.9, 108.8, 72.9, 64.3 (q, 1C, JC -F =32.6 Hz), 26.8. IR: υ 3352, 2921, 2851, 1730, 1612, 1462, 1376, 1154, 753 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H12ClF3N2O [M]+: 352.0590. 실험값 352.0587.
실시예 27. 5',6'-디플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온
4,5-디플루오로-2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.090 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 A에 따라 목적하는 화합물을 53%의 수율로 연노란색 점착액으로서 수득하였다(17.5 mg, 0.050 mmol).
Figure 112018128577373-pat00043
Rf = 0.4 (EtOAc/hexane = 1/2). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 177.9, 152.1 (d, 1C, JC -F = 13.5 Hz), 151.7 (d, 1C, JC -F = 249.9 Hz), 151.6 (d, 1C, JC -F = 249.9 Hz), 150.2 (d, 1C, JC -F = 13.5 Hz), 143.3, 131.7, 130.1, 125.0, 124.1, 113.3 (d, 1C, JC -F = 19.5 Hz), 111.2 (d, 1C, JC -F = 19.5 Hz), 108.6, 73.4 (d, 1C, JC -F = 2.1 Hz), 63.9 (q, 1C, JC -F = 31.5 Hz), 26.8. IR: υ 3359, 2923, 2852, 1726, 1612, 1468, 1370, 1279, 1129, 754 cm-1; HRMS (EI) 계산값 C17H11F5N2O [M]+: 354.0792. 실험값 354.0791.
시험예 1. 반응 조건의 확립
최적 반응 온도, 플루오로 음이온 소스, 용매를 찾기 위해 다양한 조건에서 반응을 실시하였다. 플루오로 음이온 소스로 CsF, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(TBAT) 및 KF/18-Crown-6를 사용하였으며, 용매로, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 톨루엔으로 실험을 실시하였다. 반응 온도는 상온(r.t.), 45℃, 65℃, 85℃ 및 100℃에서 수행하였으며, 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
구분 플루오로 음이온 소스 용매 반응온도(℃) 수율(%)
1 CsF 아세토니트릴 r.t. 0%
2 CsF 아세토니트릴 100 0%
3 KF/18-Crown-6(1.2eq) THF 65 30%
4 KF/18-Crown-6(1.2eq) 아세토니트릴 65 24%
5 TBAF 아세토니트릴 r.t. 52%
6 TBAF THF r.t. 65%
7 TBAF THF 45 72%
8 TBAF THF 65 75%
9 TBAF THF 85 54%
10 TBAT THF 65 88%
11 TBAT THF 65 87%
12 TBAT 톨루엔 65 19%
13 TBAT 아세토니트릴 65 43%
표 1에 나타낸 바와 같이, 금속계 플루오로 음이온 소스인 CsF는 반응이 이루어지지 않았으며, KF/18-Crown-6는 반응성이 다소 낮았으며, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(TBAT)의 반응성이 우수하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112018128577373-pat00044

    식 중에서,
    A는 비치환 또는 할로, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알릴, 벤질, -CR4R5R6 및 -SiR7R8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 및 C1 - 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인, 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체는
    1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    1-벤질-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    1-알릴-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    3'-(트리플루오로메틸)-1-트리틸스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5-아이오도-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5-브로모-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-3'-(트리플루오로메틸)스피로-[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    7-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    1,5-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    1,5,7-트리메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5-클로로-1,7-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2- 온;
    5-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5'-(tert-부틸)-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    1,5'-디메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    1'-메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로스피로[벤조[e]-이소인돌-3,3'-인돌린]-2'-온;
    7'-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    4'-메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5',6'-디메톡시-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    1,5',6'-트리메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    6'-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5'-플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    5'-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;
    6'-클로로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온; 및
    5',6'-디플루오로-1-메틸-3'-(트리플루오로메틸)스피로[인돌린-3,1'-이소인돌린]-2-온;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 플루오로 음이온 소스 존재하에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 스피로[옥시인돌-3,2'-피롤리딘] 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018128577373-pat00045

    [화학식 2]
    Figure 112018128577373-pat00046

    [화학식 3]
    Figure 112018128577373-pat00047

    화학식 1 내지 화학식 3 중에서,
    A는 비치환 또는 할로, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알릴, 벤질, -CR4R5R6 및 -SiR7R8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 및 C1 - 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra, Rb 및 Rc는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접한 Ra와 Rb 또는 Rb 와 Rc는 서로 축합하여 고리를 형성할 수 있고, 형성된 고리는 페닐이다.
  6. 제5항에 있어서,
    인접한 Ra와 Rb 또는 Rb 와 Rc는 서로 축합하여 고리를 형성한 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 화합물인, 제조방법.
    [화학식 3a]
    Figure 112018128577373-pat00048

    [화학식 3b]
    Figure 112018128577373-pat00049

    식 중에서,
    Ra 및 Rc는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 반응은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 플루오로 음이온 소스와 반응시켜 벤자인 중간체를 형성시키고; 형성된 벤자인 중간체와 화학식 2로 표시되는 화합물을 1,3-쌍극자 고리화 반응을 수행시키는 것인, 제조방법
  8. 제5항에 있어서,
    상기 플루오로 음이온 소스는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 및 KF/18-Crown-6로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제조방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 반응은 20 내지 100℃의 유기용매 하에서 수행되는 것인, 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 유기용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제조방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 비활성 기체 기류 및 무수 조건의 유기용매 하에서 CF3CH2NH2와 반응시킴으로써 제조되는 것인, 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112018128577373-pat00050

    식 중에서,
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알릴, 벤질, -CR4R5R6 및 -SiR7R8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 및 C1 - 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 비활성 기체 기류 및 유기용매 하에서 NaH와 반응시키는 단계; 및
    R1I 화합물을 첨가하여 교반하는 단계;를 수행함으로써 제조되는 것인, 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure 112020036922547-pat00051

    식 중에서,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알릴, 벤질, -CR4R5R6 및 -SiR7R8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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