EA038856B1 - Промежуточные соединения, используемые для синтеза производных аминопиримидина, способ их получения и способ получения производных аминопиримидина с их использованием - Google Patents
Промежуточные соединения, используемые для синтеза производных аминопиримидина, способ их получения и способ получения производных аминопиримидина с их использованием Download PDFInfo
- Publication number
- EA038856B1 EA038856B1 EA202090385A EA202090385A EA038856B1 EA 038856 B1 EA038856 B1 EA 038856B1 EA 202090385 A EA202090385 A EA 202090385A EA 202090385 A EA202090385 A EA 202090385A EA 038856 B1 EA038856 B1 EA 038856B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methoxy
- sodium
- formula
- compound
- diazabicyclo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
В изобретении предложен способ получения N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида или его фармацевтически приемлемой соли, имеющего селективную ингибирующую активность в отношении протеинкиназ, особенно в отношении протеинкиназ для мутантных рецепторов эпидермального фактора роста. Кроме того, в изобретении обеспечены промежуточные соединения, используемые в указанном способе, и способы их получения.
Description
Область техники
Изобретение относится к новым промежуточным соединениям, используемым для синтеза производных аминопиримидина, и способам их получения. Кроме того, изобретение относится к способу получения производного аминопиримидина или его фармацевтически приемлемой соли с использованием указанных новых промежуточных соединений.
Предпосылки создания изобретения
В WO 2016/060443 описаны производное аминопиримидина или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие селективную ингибирующую активность в отношении протеинкиназ, особенно в отношении протеинкиназ для мутантных рецепторов эпидермального фактора роста. Указанное производное аминопиримидина или его фармацевтически приемлемая соль могут обеспечивать эффективную и безопасную терапию немелкоклеточных раков легкого. В WO 2016/060443 в качестве производного аминопиримидина описан, например, Я-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол-1-ил)пиримидин2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид следующей формулы 1, а также способ его получения
Формула 1
В WO 2016/060443 также описан способ получения производного аминопиримидина формулы (I), например способ в соответствии со следующей схемой реакции. В следующей схеме реакции R1 может представлять собой метокси, R2 может представлять собой водород, R3 может представлять собой морфолинил, R4 может представлять собой водород, R5 может представлять собой фенил, R6 может представлять собой водород, a R7 может представлять собой диметиламино.
Схема реакции
R3 R3 R3 a b с е
Формула (I)
В частности, способ получения соединения формулы (I) в соответствии с приведенной выше схемой реакции включает реакцию соединения формулы (а) с соединением формулы (b) с применением гидрида натрия с получением соединения формулы (с); реакцию соединения формулы (с) с соединением формулы (d) посредством применения гидрида натрия с получением соединения формулы (е); выполнение восстановительного аминирования соединения формулы (е) с получением соединения формулы (f); восстановление соединения формулы (f) с помощью железа и хлорида аммония с получением соединения формулы (g); и реакцию соединения формулы (g) с хлоридом акрилоила с получением соединения формулы (I).
Указанный способ включает реакции с применением гидрида натрия, чтобы получать соединения формулы (с) и соединения формулы (е). Однако, поскольку для гидрида натрия характерна высокая ве- 1 038856 роятность возгорания и взрыва, существует проблема, связанная с трудностью его применения в массовом промышленном производстве.
Кроме того, указанный способ включает применение железа на стадии восстановления нитрогруппы соединения формулы (f) до аминогруппы этого соединения. Однако из-за применения железа может возникать коррозия и загрязнение в реакторе, что затрудняет его применение в массовом производстве. Кроме того, в процессе восстановления с помощью железа и хлорида аммония для получения соединения формулы (g) образуются неизвестные смолы и продукты разложения; и получают продукт (т.е. соединение формулы (g)) черного цвета. Поэтому, чтобы получать конечный продукт (соединение формулы (I), имеющее приемлемую чистоту), требуется выполнение процесса очистки с помощью колоночной хроматографии, применение которой в массовом производстве затруднительно.
Кроме того, поскольку хлорид акрилоила, применяемый на последней стадии получения соединения формулы (I), имеет низкую устойчивость, с ним сложно обращаться на производственном участке. Кроме того, поскольку в процессе реакции соединения формулы (g) с хлоридом акрилоила образуются различные продукты разложения, сложно получать соединение формулы (I), имеющее приемлемую чистоту.
Описание изобретения
Техническая задача.
В настоящем изобретении предложен новый способ, который приемлем для массового промышленного производства и с помощью которого можно получать N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 1) или его фармацевтически приемлемую соль с высокой чистотой и выходом.
Кроме того, в настоящем изобретении обеспечены новые промежуточные соединения, используемые в указанном способе, и способы их получения.
Решение проблемы.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения предложен способ получения N-(5-(4-(4((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 1) или его фармацевтически приемлемой соли, и такой способ включает: (а) реакцию N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 2) с диметиламином или его солью присоединения кислоты в присутствии восстанавливающего агента и основания с образованием N-(5-(4-(4-((дuметиламино)метил)-3 -фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 1); и (b) выделение N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 1) из реакционной смеси на стадии (а).
В варианте осуществления N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 2) можно получать реакцией N-(5формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 4) с 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегидом (соединение формулы 10).
В другом варианте осуществления N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 4) может быть получен способом, включающим (i) реакцию N-(5-амино-2-метокси-4морфолинофенил)формамида (соединение формулы 6) с соединением формулы 14 с образованием соединения формулы 5; и (ii) реакцию соединения формулы 5 с основанием с получением N-(5-формамидо4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида:
О
Формула 14
Формула 5 где X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген.
- 2 038856
В другом варианте осуществления К-(5-амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамид (соединение формулы 6) может быть получено выполнением восстановления N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида (соединение формулы 7). Кроме того, К-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамид (соединение формулы 7) можно получать выполнением формилирования 2-метокси-4-морфолино5-нитроанилина (соединение формулы 8).
В еще одном варианте осуществления 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 10) можно получать реакцией 1-(2-(метилтио)пиримидин-4ил)-3-фенил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида с окислителем. 1 -(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Hпиразол-4-карбальдегид может быть получен реакцией 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина с 3-фенил-1Нпиразол-4-карбальдегидом.
В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечен К-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 2).
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечен К-(5-формамидо-4метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 4).
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечено соединение формулы 5 или его соль
Формула 5 где Y представляет собой галоген.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечен К-(5-амино-2-метокси-4морфолинофенил)формамид (соединение формулы 6).
Преимущества изобретения.
Способ настоящего изобретения может эффективно решать проблемы, присущие способу предшествующего уровня техники, позволяя получать N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 1) через новые промежуточные соединения, т.е. соединения формул 2, 4, 5 и 6. Т.е. способ настоящего изобретения включает получение соединения формулы 5 из соединения формулы 6; и впоследствии преобразование соединения формулы 5 в соединение формулы 4, таким образом предотвращая использование хлорида акрилоила. Кроме того, способом настоящего изобретения можно легко удалять примеси и контролировать их содержание. Кроме того, поскольку в настоящем изобретении можно обойтись без применения железа и хлорида аммония на стадии получения соединения формулы 6 (т. е. на стадии восстановления), указанным способом можно решать проблемы коррозии и загрязнения реактора, которые связаны с при менением железа; и поэтому он приемлем для массового промышленного производства.
Наилучший вариант осуществления изобретения.
В настоящем изобретении предложен способ получения N-(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида или его фармацевтически приемлемой соли с использованием новых промежуточных соединений. Общие схемы реакций способа настоящего изобретения представлены на приведенной ниже схеме реакции 1.
- 3 038856
Схема реакции 1
На схеме реакции 1 X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген.
Далее способ настоящего изобретения будет подробно описан со ссылкой на соответствующие стадии схемы реакции 1.
В настоящем изобретении предложен способ получения N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 1) или его фармацевтически приемлемой соли, и такой способ включает: (а) реакцию N-(5-(4(4-формил-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 2) с диметиламином или его солью присоединения кислоты в присутствии восстанавливающего агента и основания с образованием N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 1); и (b) выделение N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3 -фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 1) из реакционной смеси на стадии (а).
В способе настоящего изобретения стадия (а) реакции представляет собой восстановительное аминирование. В качестве восстанавливающего агента в указанном восстановительном аминировании может быть применен один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия и боргидрида натрия. Восстанавливающим агентом может предпочтительно быть триацетоксиборгидрид натрия. Восстанавливающий агент можно применять в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 3,0 эквивалентов на 1 эквивалент соединения формулы 2, хотя его количество может изменяться в зависимости от восстанавливающих агентов. Основание, применяемое в указанной реакции, может представлять собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия), фосфата натрия (включая
- 4 038856 однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина. Указанное восстановительное аминирование можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилацетамида, диметилформамида, дихлорметана, тетрагидрофурана, ацетонитрила и этилацетата. Кроме того, указанную реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, предпочтительно от 20 до 30°С. Таким образом, реакцию можно проводить в мягких условиях; и поэтому она приемлема для массового промышленного производства.
Выделение на стадии (b) можно осуществлять посредством кристаллизации из реакционной смеси на стадии (а). Например, выделение на стадии (b) можно осуществлять посредством кристаллизации при добавлении антирастворителя к реакционной смеси на стадии (а). Антирастворитель может представлять собой C1~C5 спирт (например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол и т.д.), воду или их смесь, предпочтительно воду. Хотя количество применяемого антирастворителя не имеет конкретных ограничений, антирастворитель может быть применен, например, в массовом отношении в диапазоне от 2 до 20 раз, предпочтительно от 3 до 10 раз, на основании соединения формулы 2. Стадию выделения можно также проводить при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С. Поэтому способ настоящего изобретения можно осуществлять в мягких условиях; и поэтому он приемлем для массового промышленного производства.
В способе изобретения N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 2), применяемый на стадии (а), может быть получен реакцией N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 4) с 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегидом (соединение формулы 10). Реакцию соединения формулы 4 с соединением формулы 10 можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидрида натрия, C1~C6 алкоксида натрия, C1~C6 алкоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната цезия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, фосфата калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, диметиламинапиридина и триэтиламина, предпочтительно С1~С6 алкоксида натрия или C1~C6 алкоксида калия, более предпочтительно C1~C6 алкоксида натрия. Основание может быть применено в количестве от 1 до 5 моль, предпочтительно от 1,0 до 2,0 моль на 1 моль соединения формулы 4. Кроме того, реакцию соединения формулы 4 с соединением формулы 10 можно проводить в присутствии инертного растворителя, например в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C1~C5 спирта, диэтилового эфира, этилацетата, ацетонитрила и ацетона. Реакцию можно предпочтительно проводить в диметилформамиде или тетрагидрофуране. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 50 °С, предпочтительно от 0 до 30°С.
В способе настоящего изобретения N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 4) может быть получен способом, включающим: (i) реакцию N-(5-амино-2-метокси-4морфолинофенил)формамида (соединение формулы 6) с соединением формулы 14 с образованием соединения формулы 5; и (ii) реакцию соединения формулы 5 с основанием с получением N-(5-формамидо4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида
Формула 14
Формула 5 где X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген.
В варианте осуществления способа настоящего изобретения стадию (i) и стадию (ii) можно проводить в виде однореакторной реакции без выделения соединения формулы 5. Таким образом, способ на- 5 038856 стоящего изобретения приемлем для массового промышленного производства.
Реакцию на стадии (i), т.е. реакцию соединения формулы 6 с соединением формулы 14 можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия), фосфата натрия (включая однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина. Основание может быть применено в количестве от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединения формулы 6. Реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, метилэтилкетона, диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, диметилсульфонамида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C1~C5 спирта, диметилового эфира, диэтилового эфира, диизопропилового эфира, этилацетата, диметоксиэтана и толуола. Растворителем может предпочтительно быть ацетон, ацетонитрил, метилэтилкетон или C1~C5 спирт (например, метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол и т.д.). Растворитель может более предпочтительно представлять собой ацетонитрил. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 30°С.
В реакции на стадии (ii), т.е. в реакции соединения формулы 5 с основанием, основание может представлять собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидрида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия), фосфата натрия (включая однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина. Основание может предпочтительно представлять собой гидроксид натрия, триэтиламин или диизопропиламин, более предпочтительно триэтиламин. Основание может быть применено в количестве от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 5 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения формулы 6. Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из ацетонитрила, метилэтилкетона, ацетона, метилизобутилкетона, дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, C1~C5 спирта, толуола, этилацетата, изопропилацетата, диэтилового эфира, воды и их смеси. Растворитель может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из C1~C5 спирта, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилэтилкетона, ацетона, дихлорметана, воды и их смеси. Растворитель может более предпочтительно представлять собой C1~C5 спирт. Реакцию соединения формулы 5 с основанием можно проводить при температуре в диапазоне от 40 до 150°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 60 до 100°С, более предпочтительно при температуре кипения применяемого растворителя с обратным холодильником.
В способе настоящего изобретения N-(5-амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамид (соединение формулы 6) может быть получено выполнением восстановления N-(2-метокси-4-морфолино-5нитрофенил)формамида (соединение формулы 7). Восстановление можно проводить с использованием восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из муравьиной кислоты и формиата аммония. Восстанавливающий агент можно использовать в количестве в диапазоне от 1 до 15 эквивалентов на 1 эквивалент соединения формулы 7. Кроме того, восстановление можно проводить в присутствии катализатора, выбранного из группы, состоящей из палладия, смеси палладий/углерод, цинка, меди, магния и платины, предпочтительно в присутствии смеси палладий/углерод. Реакцию можно проводить в присутствии инертного растворителя, например в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C1~C5 спирта, простого диэтилового эфира, этилацетата, ацетонитрила или ацетона. Растворитель может предпочтительно представлять собой тетрагидрофуран и/или этанол. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, предпочтительно от 20 до 30°С.
В способе настоящего изобретения N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамид (соединение формулы 7) можно получать выполнением формилирования 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилина (соединение формулы 8). Формилирование можно проводить с помощью смеси уксусной кислоты (например, безводной уксусной кислоты) и муравьиной кислоты. Каждое применяемое количество уксусной кислоты и муравьиной кислоты может находиться в диапазоне от 2 до 5 моль, предпочтительно от 2,5 до 3,5 моль на 1 моль соединения формулы 8. Кроме того, формилирование можно проводить в присутствии инертного растворителя, например в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C1~C5 спирта, простого диэтилового эфира, этилацетата, ацетонитрила или ацетона. Растворитель может предпочтительно представлять собой диметилформамид,
- 6 038856 диметилацетамид, тетрагидрофуран или их смесь. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 70°С, предпочтительно от 20 до 50°С.
В способе настоящего изобретения 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилин (соединение формулы 8) можно получать реакцией 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (соединение формулы 9) с морфолином (соединение формулы 15). Реакцию можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из С1~С6 алкоксида натрия, С1~С6 алкоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната цезия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, фосфата калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, диметиламинопиридина, триэтиламина и диизопропилэтиламина. Основание может предпочтительно представлять собой триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию можно проводить в присутствии инертного растворителя, например в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C1~C5 спирта, простого диэтилового эфира, этилацетата, ацетонитрила или ацетона. Растворитель может предпочтительно представлять собой ацетонитрил или тетрагидрофуран. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 70 до 80°С.
В варианте осуществления соединение формулы 10, применяемое в качестве промежуточного соединения в схеме реакции 1, может быть получено в соответствии с приведенной ниже схемой реакции 2.
Схема реакции 2
-(2-(Метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1 Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 10) можно получать реакцией 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение формулы 11) с окислителем. Окислитель может представлять собой один или более окислителей, выбранных из группы, состоящей из перманганата калия, хромовой кислоты, кислорода, перекиси водорода и 3-хлорпербензойной кислоты. Окислитель может предпочтительно представлять собой перекись водорода. Применяемое количество окислителя может находиться в диапазоне от 1,8 до 10,0 моль, предпочтительно от 2,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения формулы 17. Кроме того, скорость реакции можно увеличивать за счет выполнения окисления в присутствии катализатора, такого как тетрагидрат молибдата аммония. Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C1~C5 спирта, тетрахлорида углерода, хлороформа, дихлорметана, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, циклогексанона, пентана, гексана, гептана, октана, нонана, декана, ундекана, додекана, циклогексана, петролейного эфира, керосина, толуола, ксилола, мезитилена и бензола.
1-(2-(Метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 11) можно получать реакцией 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (соединение формулы 12) с 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегидом (соединение формулы 13). Реакцию соединения формулы 12 с соединением формулы 13 можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия), фосфата натрия (включая однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина. Основание может быть предпочтительно выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и фосфата калия. Реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, C1~C5 спирта, этилацетата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила и толуола. Растворитель может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из дихлорметана, диметилформамида и диметилацетамида. Растворитель может более предпочтительно представлять собой диметилформамид. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 40 до 60°С.
Настоящее изобретение в рамках своего объема включает в себя новые промежуточные соединения, используемые в указанных новых способах.
Таким образом, в настоящем изобретении обеспечен N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1H-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 2).
Кроме того, в изобретении обеспечен N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 4).
Кроме того, в настоящем изобретении обеспечено соединение формулы 5 или его соль
- 7 038856
Формула 5 где Y представляет собой галоген.
Кроме того, в изобретении обеспечен N-(5-амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамид (соединение формулы 6).
Приведенные ниже примеры предложены только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1. Получение 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилина (соединение 8).
Смесь 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (60,0 г, 0,322 моль), ацетонитрила (600,0 мл), диизопропилэтиламина (93,3 г, 0,623 моль) и морфолина (84,2 г, 0,967 моль) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли очищенную воду (1,8 л). Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 78,0 г заявляемого соединения. (Выход: 96,0%) 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,21(с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,03 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,69 (т, 4H), 2,92 (т, 4H).
Пример 2. Получение N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида (соединение 7).
Смесь безводной уксусной кислоты (254,0 г, 2,487 моль) и муравьиной кислоты (137,4 г, 2,984 моль) перемешивали при 50°С в течение 30 мин. 2-Метокси-4-морфолино-5-нитроанилин (210,0 г, 0,829 моль) и тетрагидрофуран (219 мл) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали при температуре 20-25°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метил-трет-бутиловый простой эфир (2,1 л). Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 211,0 г заявляемого соединения. (Выход: 91,0%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,88 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,99 (с, 1H), 3,723,74 (т, 4H), 3,03-3,05 (т, 4H).
Пример 3. N-(5-Амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамид (соединение 6).
Смесь N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида (100,0 г, 0,356 моль), этанола (700,0 мл), тетрагидрофурана (700,0 мл), 10% палладий/углерода (5,0 г) и формиата аммония (200,0 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч и впоследствии фильтровали с использованием диатомитовой земли. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли дихлорметан (1,4 л) и очищенную воду (1,0 л) и впоследствии перемешивали. Отделенный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 61,0 г искомого соединения. (Выход: 68,3%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,33 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,73 (м, 7H), 2,77 (т, 4H).
Пример 4. Получение 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение 11).
Смесь 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (102,6 г, 0,639 моль), 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (100,0 г, 0,581 моль), карбоната калия (160,5 г, 1,162 моль) и диметилформамида (700 мл) перемешивали при 40-50°С в течение 2 ч. Очищенную воду (1,6 л) медленно добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 154,0 г заявляемого соединения. (Выход: 89,5%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,10 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 7,84-7,86 (м, 2H), 7,67-7,71 (м, 3Н), 2,65 (с, 3Н).
Пример 5. Получение 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение 10).
К раствору 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (3,0 г, 10,1 ммоль) в этаноле (21,0 мл) добавляли 35%-ный раствор перекиси водорода (3,4 г, 30,3 ммоль) и тетрагидрат молибдата аммония (0,4 г, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и впоследствии экстрагировали дихлорметаном (30,0 мл) и очищенной водой (30,0 мл). Отделенный органический слой промывали 10%-ным раствором сульфита натрия (21,0 мл) и очищенной водой и впоследствии кон- 8 038856 центрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали путем добавления к нему изопропилового спирта. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 2,8 г заявляемого соединения. (Выход: 84,3%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 10,12 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 8,27 (д, 2H), 7,87-7,93 (м, 2H), 7,48-7,54 (м, 3Н), 3,44 (с, 3Н).
Пример 6. Получение N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение 4).
Смесь N-(5-амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамида (20,0 г, 0,080 моль), ацетонитрила (200,0 мл), бикарбоната натрия (20,0 г, 0,239 моль) и хлорида 3-хлорпропионила (13,1 г, 0,103 моль) перемешивали при 20-30°С в течение 30 мин. Дихлорметан (300,0 мл) и очищенную воду (200,0 мл) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали. Отделенный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 3-хлор-N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)пропанамида (соединение 5) и впоследствии к нему добавляли н-пропанол (140.0 мл) и триэтиламин (80,5 г, 0,796 моль) с последующей перегонкой с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 24,2 г заявляемого соединения. (Выход: 99,6%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,49 (ш, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 5,71 (д, 1H), 3,85 (с, 3Н), 3,76 (т, 4H), 2,82 (т, 4H).
Пример 7. Получение N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение 2).
Смесь N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (15,0 г, 0,049 моль), тетрагидрофурана (125,0 мл), 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (17,7 г, 0,054 моль) и трет-бутоксида натрия (4,5 г, 0,054 моль) перемешивали при 20-30°С в течение 1 ч. Раствор 2н. NaOH (45,0 мл) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Очищенную воду (75,0 мл) медленно добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали при 20-30°С в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 14,4 г заявляемого соединения. (Выход: 55,8%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,15 (с, 1H), 9,95 (ш, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,98 (ш, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,02 (м, 2), 7,51 (м, 3Н), 7,38 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,30 (д, 1H), 5,80 (д, 1H), 3,90 (с, 3Н), 3,82 (т, 4Н), 2,86 (т, 4Н).
Пример 8. Получение N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение 1).
Смесь N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (3,0 г, 0,006 моль), диметилацетамида (30,0 мл), гидрохлорида диметиламина (0,9 г, 0,011 моль) и диизопропилэтиламина (3,7 г, 0,029 моль) перемешивали при 20-30°С в течение 1 ч. Триацетоксиборгидрид натрия (3,6 г, 0,017 моль) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали при 20-30°С в течение 1 ч. Очищенную воду (30,0 мл) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и впоследствии сушили в вакууме с получением 2,9 г заявляемого соединения. (Выход: 92,0%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,15 (с, 2Н), 9,08 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,05 (д, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,36 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,74 (к, 1H), 6,44 (д, 1H), 5,85 (д, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,82 (с, 4Н), 3,46 (1с, 1H), 2,86 (с, 4Н), 2,21 (с, 6Н).
Claims (28)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:(a) реакцию N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида с диметиламином или его солью присоединения кислоты в присутствии восстанавливающего агента и основания с образованием N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида; и (b) выделение N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида из реакционной смеси со стадии (а).
- 2. Способ по п.1, в котором восстанавливающим агентом является один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из триацетоксиборгидрида натрия, цианоборогидрида натрия и боргидрида натрия.
- 3. Способ по п.1, в котором восстанавливающий агент применяют в соотношении от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси2-морфолинофенил)акриламида.
- 4. Способ по п.1, в котором основание представляет собой одно или более оснований, выбранных из- 9 038856 группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, фосфата натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон5-ена, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина.
- 5. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (а) проводят в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилацетамида, диметилформамида, дихлорметана, тетрагидрофурана, ацетонитрила и этилацетата.
- 6. Способ по п.1, в котором выделение на стадии (b) проводят посредством кристаллизации при добавлении антирастворителя к реакционной смеси со стадии (а).
- 7. Способ по п.6, в котором антирастворителем является C1~C5 спирт, вода или их смесь.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид получен реакцией N-(5-формамидо-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида с 1 -(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3 -фенил-1 H-nиразол-4-карбальдегидом.
- 9. Способ по п.8, в котором реакцию проводят в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидрида натрия, C1~C6 алкоксида натрия, C1~C6 алкоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната цезия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, фосфата калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, диметиламинопиридина и триэтиламина.
- 10. Способ по п.8, в котором N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид получен способом, включающим:(i) реакцию N-(5-амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамида с соединением формулы 14 с образованием соединения формулы 5; и (ii) реакцию соединения формулы 5 с основанием с получением N-(5-формамидо-4-метокси-2морфолинофенил)акриламидаОФормула 14Формула 5 где X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген.
- 11. Способ по п.10, в котором стадию (i) и стадию (ii) проводят в однореакторной реакции без выделения соединения формулы 5.
- 12. Способ по п.10, в котором реакцию на стадии (i) проводят в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидрида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, фосфата натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина.
- 13. Способ по п.10, в котором основание, применяемое на стадии (ii), представляет собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидрида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, фосфата натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина.
- 14. Способ по п.10, в котором N-(5-амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамид получен выполнением восстановления N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида.
- 15. Способ по п.14, в котором восстановление проводят с использованием восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из муравьиной кислоты и формиата аммония.
- 16. Способ по п.14, в котором восстановление проводят в присутствии катализатора, выбранного из группы, состоящей из палладия, смеси палладий/углерод, цинка, меди, магния и платины.
- 17. Способ по п.14, в котором N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамид получен путем выполнения формилирования 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилина.- 10 038856
- 18. Способ по п.17, в котором формилирование проводят смесью уксусной кислоты и муравьиной кислоты.
- 19. Способ по п.8, в котором 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1 Н-пиразол-4-карбальдегид получен реакцией 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида с окислителем.
- 20. Способ по п.19, в котором окислитель представляет собой один или более окислителей, выбранных из группы, состоящей из перманганата калия, хромовой кислоты, кислорода, перекиси водорода иЗхлорпероксибензойной кислоты.
- 21. Способ по п.19, в котором реакцию проводят в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из Ci~C5 спирта, тетрахлорида углерода, хлороформа, дихлорметана, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, циклогексанона, пентана, гексана, гептана, октана, нонана, декана, ундекана, додекана, циклогексана, петролейного эфира, керосина, толуола, ксилола, мезитилена и бензола.
- 22. Способ по п.19, в котором 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1 Н-пиразол-4-карбальдегид получен реакцией 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина с 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегидом.
- 23. Способ по п.22, в котором реакцию проводят в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, фосфата натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина.
- 24. Способ по п.22, в котором реакцию проводят в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, С|~С5 спирта, этилацетата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила и толуола.
- 25. 1\Г-(5-(4-(4-Формил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид.
- 26. 18Г-(5-Формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид.
- 27. Соединение формулы 5 или его сольОФормула 5 где Y представляет собой галоген.
- 28. N-(5-Aминo-2-мeτoκcи-4-мopφoлинoφeнил)φopмaмид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170096220 | 2017-07-28 | ||
| PCT/KR2018/008381 WO2019022486A1 (en) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | NOVEL INTERMEDIATES USEFUL FOR SYNTHESIZING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PROCESS FOR PREPARING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES THEREWITH |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA202090385A1 EA202090385A1 (ru) | 2020-09-09 |
| EA038856B1 true EA038856B1 (ru) | 2021-10-28 |
Family
ID=65040817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202090385A EA038856B1 (ru) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | Промежуточные соединения, используемые для синтеза производных аминопиримидина, способ их получения и способ получения производных аминопиримидина с их использованием |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10858353B2 (ru) |
| EP (1) | EP3658553B1 (ru) |
| JP (1) | JP7216704B2 (ru) |
| KR (1) | KR20190013554A (ru) |
| CN (1) | CN111032650A (ru) |
| AU (1) | AU2018308039B2 (ru) |
| BR (1) | BR112020001396A2 (ru) |
| CA (1) | CA3069408A1 (ru) |
| CO (1) | CO2020000595A2 (ru) |
| DK (1) | DK3658553T3 (ru) |
| EA (1) | EA038856B1 (ru) |
| ES (1) | ES2923278T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20220848T1 (ru) |
| HU (1) | HUE059501T2 (ru) |
| IL (1) | IL271974B (ru) |
| LT (1) | LT3658553T (ru) |
| MA (1) | MA49703A (ru) |
| PH (1) | PH12020500070A1 (ru) |
| PL (1) | PL3658553T3 (ru) |
| PT (1) | PT3658553T (ru) |
| RS (1) | RS63497B1 (ru) |
| SA (1) | SA520411120B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201913520YA (ru) |
| SI (1) | SI3658553T1 (ru) |
| UA (1) | UA125664C2 (ru) |
| WO (1) | WO2019022486A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11850248B2 (en) | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| JOP20210304A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاجات مركبة باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)/ مستقبل عامل نمو خلايا الكبد (c-Met) ومثبطات كيناز التيروسين الخاصة بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) من الجيل الثالث |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20130006417A (ko) * | 2009-11-13 | 2013-01-16 | 주식회사 오스코텍 | 키나아제 억제제 |
| CN104788427A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-07-22 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| US20160102076A1 (en) * | 2014-10-13 | 2016-04-14 | Yuhan Corporation | Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities |
| WO2016173438A1 (zh) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 |
| WO2017027768A1 (en) * | 2015-08-13 | 2017-02-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for treating tuberculosis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105461695B (zh) * | 2014-09-29 | 2018-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
| JP7189932B2 (ja) * | 2017-07-28 | 2022-12-14 | ユハン コーポレーション | タンパク質キナーゼに対する選択的阻害剤の合成に有用な中間体及びそれを調製するためのプロセス |
-
2018
- 2018-07-25 CN CN201880049025.7A patent/CN111032650A/zh active Pending
- 2018-07-25 IL IL271974A patent/IL271974B/en unknown
- 2018-07-25 SG SG11201913520YA patent/SG11201913520YA/en unknown
- 2018-07-25 RS RS20220706A patent/RS63497B1/sr unknown
- 2018-07-25 PL PL18838173.5T patent/PL3658553T3/pl unknown
- 2018-07-25 HR HRP20220848TT patent/HRP20220848T1/hr unknown
- 2018-07-25 AU AU2018308039A patent/AU2018308039B2/en active Active
- 2018-07-25 ES ES18838173T patent/ES2923278T3/es active Active
- 2018-07-25 US US16/633,695 patent/US10858353B2/en active Active
- 2018-07-25 CA CA3069408A patent/CA3069408A1/en active Pending
- 2018-07-25 SI SI201830722T patent/SI3658553T1/sl unknown
- 2018-07-25 BR BR112020001396-0A patent/BR112020001396A2/pt unknown
- 2018-07-25 EP EP18838173.5A patent/EP3658553B1/en active Active
- 2018-07-25 MA MA049703A patent/MA49703A/fr unknown
- 2018-07-25 PT PT188381735T patent/PT3658553T/pt unknown
- 2018-07-25 KR KR1020180086377A patent/KR20190013554A/ko active IP Right Grant
- 2018-07-25 WO PCT/KR2018/008381 patent/WO2019022486A1/en active Application Filing
- 2018-07-25 JP JP2020503944A patent/JP7216704B2/ja active Active
- 2018-07-25 EA EA202090385A patent/EA038856B1/ru unknown
- 2018-07-25 DK DK18838173.5T patent/DK3658553T3/da active
- 2018-07-25 LT LTEPPCT/KR2018/008381T patent/LT3658553T/lt unknown
- 2018-07-25 HU HUE18838173A patent/HUE059501T2/hu unknown
- 2018-07-25 UA UAA202001305A patent/UA125664C2/uk unknown
-
2020
- 2020-01-09 PH PH12020500070A patent/PH12020500070A1/en unknown
- 2020-01-20 CO CONC2020/0000595A patent/CO2020000595A2/es unknown
- 2020-01-22 SA SA520411120A patent/SA520411120B1/ar unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20130006417A (ko) * | 2009-11-13 | 2013-01-16 | 주식회사 오스코텍 | 키나아제 억제제 |
| US20160102076A1 (en) * | 2014-10-13 | 2016-04-14 | Yuhan Corporation | Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities |
| CN104788427A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-07-22 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| WO2016173438A1 (zh) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 |
| WO2017027768A1 (en) * | 2015-08-13 | 2017-02-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for treating tuberculosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2923278T3 (es) | 2022-09-26 |
| KR20190013554A (ko) | 2019-02-11 |
| EP3658553B1 (en) | 2022-06-15 |
| PH12020500070A1 (en) | 2020-12-07 |
| JP7216704B2 (ja) | 2023-02-01 |
| SA520411120B1 (ar) | 2022-08-25 |
| HUE059501T2 (hu) | 2022-11-28 |
| US20200207750A1 (en) | 2020-07-02 |
| UA125664C2 (uk) | 2022-05-11 |
| EP3658553A4 (en) | 2021-04-21 |
| CN111032650A (zh) | 2020-04-17 |
| SG11201913520YA (en) | 2020-02-27 |
| MA49703A (fr) | 2021-04-21 |
| WO2019022486A1 (en) | 2019-01-31 |
| LT3658553T (lt) | 2022-09-12 |
| HRP20220848T1 (hr) | 2022-10-14 |
| EA202090385A1 (ru) | 2020-09-09 |
| IL271974A (en) | 2020-02-27 |
| JP2020528437A (ja) | 2020-09-24 |
| DK3658553T3 (da) | 2022-07-25 |
| PT3658553T (pt) | 2022-09-23 |
| IL271974B (en) | 2022-08-01 |
| EP3658553A1 (en) | 2020-06-03 |
| PL3658553T3 (pl) | 2022-10-10 |
| RS63497B1 (sr) | 2022-09-30 |
| BR112020001396A2 (pt) | 2020-08-11 |
| AU2018308039B2 (en) | 2022-04-14 |
| SI3658553T1 (sl) | 2022-10-28 |
| CA3069408A1 (en) | 2019-01-31 |
| CO2020000595A2 (es) | 2020-05-05 |
| AU2018308039A1 (en) | 2020-01-30 |
| US10858353B2 (en) | 2020-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7228562B2 (ja) | アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス | |
| EP3398952B1 (en) | Synthesis process of ruxolitinib | |
| EP3658547B1 (en) | Process for preparing n-(5-(4-(4-formyl-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide | |
| EA038856B1 (ru) | Промежуточные соединения, используемые для синтеза производных аминопиримидина, способ их получения и способ получения производных аминопиримидина с их использованием | |
| EA041485B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина | |
| JP2015113324A (ja) | クロメノン化合物の製造方法 | |
| JP2013006813A (ja) | １，３−ジ置換−６−メチル−５−ニトロウラシル誘導体の製造方法 |