JP2015113324A - クロメノン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】高収率で、大量合成が可能な式（８）で表される化合物の製造方法を提供する。【解決手段】式（６）で表される化合物に対して、式（７）で表される化合物を反応させ、さらに得られた化合物に対して塩基存在下でヨウ素を反応させることを特徴とする、式（８）で表される化合物の製造方法。【選択図】なし
Description
本発明はｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートおよびその誘導体の効率的な製造方法の提供に関する。
セマフォリンは、神経成長円錐を退縮させ軸索の伸長を抑制する因子として同定された内因性の蛋白質であり、これまでに約２０種の分子種が知られているが、最もよく研究されているものがクラス３型と呼ばれるサブファミリーの遺伝子群である。これらの遺伝子がコードする蛋白質はインビトロで強い神経突起伸長抑制活性、成長円錐退縮活性を有していることが知られている。中でも最もよく研究されているのがセマフォリン３Ａ（Ｓｅｍａ３Ａ）（非特許文献１および２）であり、この蛋白質は１０ｐＭという低濃度で短期間のうちに培養神経細胞の成長円錐退縮を誘発する。
セマフォリン３Ａの機能を阻害する物質としては、ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＳＰＦ−３０５９株（独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−７６６３）培養物から得られる一連のキサントン化合物（特許文献１または２）および前記キサントン化合物を化学的に修飾した誘導体（特許文献３）が知られており、当該化合物および誘導体はインビボで神経再生促進作用を有する。さらに、前記キサントン化合物が、虚血時の細胞死（アポトーシス）、例えば網膜神経細胞死や脳における神経細胞死を抑制し、虚血障害に有効な治療剤または予防剤として優れた効果を示すことが報告されている（特許文献４）。
セマフォリン３Ａの機能を阻害する物質としては、ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＳＰＦ−３０５９株（独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−７６６３）培養物から得られる一連のキサントン化合物（特許文献１または２）および前記キサントン化合物を化学的に修飾した誘導体（特許文献３）が知られており、当該化合物および誘導体はインビボで神経再生促進作用を有する。さらに、前記キサントン化合物が、虚血時の細胞死（アポトーシス）、例えば網膜神経細胞死や脳における神経細胞死を抑制し、虚血障害に有効な治療剤または予防剤として優れた効果を示すことが報告されている（特許文献４）。
かかる状況下、上述のキサントン化合物およびその誘導体の活性には大変興味が持たれており、該キサントン化合物における全合成の方法が知られている（特許文献５および非特許文献３）。
前記キサントン化合物の１つとして、下記の式（１１）で表される化合物である「ビナキサントン（Ｖｉｎａｘａｎｔｈｏｎｅ）」は、強いセマフォリン３Ａ阻害活性を有していることが知られており、その全合成の鍵中間体として式（９―Ａ）で表される化合物「メチル ３−ヨード−７−メトキシ−４−オキソ−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート」が知られている（特許文献５）。
非特許文献３において、上記化合物（９−Ａ）に対応する式（９）で表される化合物「ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート」の製造方法が、以下のスキームで開示されている。
本スキームの製造方法においては、式（１２）で表される化合物「ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート」とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（Ｍｅ２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２）をジメトキシエタン中で反応させて式（１３）で表される化合物「ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−ヒドロキシ−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート」を製造する工程（第１工程）、および前述で得られた化合物（１３）とヨウ素を反応させることによりクロメノン骨格を形成し、式（９）で表される「ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート」を製造する工程（第２工程）を含むことを特徴としている。
しかしながら上記の方法では、第１工程での製造の際、反応時間の経過とともに、副生成物である後述の式（１４）で表される化合物「ｔｅｒｔ−ブチル ７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート」が増加し（ＨＰＬＣ面積百分率１３．３％、合成例１）、これが続く第２工程で反応せずに残留し、収率低下の原因となるだけでなく、所望の生成物の精製を困難にするという問題があることが分かった。
実際、非特許文献４においては、上記２工程合わせての式（９）で表される化合物の製造が行われており、その収率は６０％と低く、また本明細書の比較例１においては上記２工程合わせての収率は７０％であった。さらに、副生成物である式（１４）で表される化合物を除去するためには、通常の再結晶では除去ができず、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて除去する必要があり、大量合成に適さないことが分かった。そのため、ｔｅｒｔ−ブチル ７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートを生成させない式（９）で表される化合物の製造方法が望まれていた。
Ｃｅｌｌ，１９９３，７５，ｐ２１７
Ｃｅｌｌ，１９９３，７５，ｐ１３８９
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１３，５２，３４２１−３４２４
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１３，５２，３４２１−３４２４，Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
本発明は、前述の式（９）で表される化合物に対応する一般式（８）：
（式中の記号は後述）
で表される化合物の製造方法の第１工程において、前述の式（１４）で表される化合物に対応する一般式（１６）：
で表される化合物の生成を抑制し、高収率で、式（８）で表される化合物を製造する方法であって、大量合成に適用可能な方法を提供することを目的とする。
（式中の記号は後述）
で表される化合物の製造方法の第１工程において、前述の式（１４）で表される化合物に対応する一般式（１６）：
で表される化合物の生成を抑制し、高収率で、式（８）で表される化合物を製造する方法であって、大量合成に適用可能な方法を提供することを目的とする。
このような状況のもと、本発明者らは上記課題を解決するために、効率的かつ大量合成に適用可能な、式（８）で表される化合物の製造方法を開発すべく、鋭意検討し、中間生成物として式（１）で表される化合物を経由することにより、除去困難な副生成物の生成を抑えて上記課題を克服し、下記合成ルートの発明に至った。
より具体的には、本発明はこれに制限されないが、式（９）で表される化合物「ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート」を効率的かつ大量に製造するために、中間生成物として後述の式（１５）で表される化合物「ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート」を経由することを特徴とした、下記合成ルートの発明に至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
項１．式（１）：
［式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、またはフェニル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水素原子、式（２）：
（式中、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で表される基、式（３）：
（式中、Ｒ８はメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、またはトリエチルシリル基を表す。）
で表される基、式（４）：
（式中、Ｒ９はアセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基、またはｐ−メトキシベンジル基を表し、
Ｒ１０は水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基、またはｐ−メトキシベンジル基を表す。）
で表される基、または式（５）：
（式中、Ｒ１１はメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはトリフェニルメチル基を表す。）
で表される基を表す。
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素原子を表す場合は、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、または式（２）、式（３）、式（４）および式（５）から選ばれる１つの式で表される基を表す。]
で表される化合物および／またはその薬理上許容される塩。
［式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、またはフェニル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水素原子、式（２）：
（式中、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で表される基、式（３）：
（式中、Ｒ８はメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、またはトリエチルシリル基を表す。）
で表される基、式（４）：
（式中、Ｒ９はアセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基、またはｐ−メトキシベンジル基を表し、
Ｒ１０は水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基、またはｐ−メトキシベンジル基を表す。）
で表される基、または式（５）：
（式中、Ｒ１１はメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはトリフェニルメチル基を表す。）
で表される基を表す。
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素原子を表す場合は、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、または式（２）、式（３）、式（４）および式（５）から選ばれる１つの式で表される基を表す。]
で表される化合物および／またはその薬理上許容される塩。
項２．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３が式（２）：
（式中、Ｒ７は項１と同義である。）
で表される基で表され、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して式（３）：
（式中、Ｒ８は項１と同義である。）
で表される基で表され、Ｒ６が水素原子である、項１に記載の化合物および／またはその薬理上許容される塩。
（式中、Ｒ７は項１と同義である。）
で表される基で表され、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して式（３）：
（式中、Ｒ８は項１と同義である。）
で表される基で表され、Ｒ６が水素原子である、項１に記載の化合物および／またはその薬理上許容される塩。
項３．式（１）で表される化合物がｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエートである、項１または２に記載の化合物および／またはその薬理上許容される塩。
項４．式（６）：
（式中、ＴＢＳ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物に対して、
式（７）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は項１と同義であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基である。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（１）：
（式中、ＴＢＳ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
（式中、ＴＢＳ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物に対して、
式（７）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は項１と同義であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基である。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（１）：
（式中、ＴＢＳ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
項５．Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７がいずれもメチル基である、項４に記載の製造方法。
項６．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３が式（２）：
（式中、Ｒ７は項１と同義である。）
で表される基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して式（３）：
（式中、Ｒ８は項１と同義である。）
で表される基であり、Ｒ６が水素原子である、項４または５に記載の製造方法。
（式中、Ｒ７は項１と同義である。）
で表される基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して式（３）：
（式中、Ｒ８は項１と同義である。）
で表される基であり、Ｒ６が水素原子である、項４または５に記載の製造方法。
項７．式（６）で表される化合物がｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエートであり、式（７）で表される化合物がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールである、項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
項８．式（１）：
（式中、ＴＢＳ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物に対して、塩基存在下でヨウ素を反応させることを特徴とする、式（８）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
（式中、ＴＢＳ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物に対して、塩基存在下でヨウ素を反応させることを特徴とする、式（８）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
項９．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３が式（２）：
（式中、Ｒ７は項１と同義である。）
で表される基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して式（３）：
（式中、Ｒ８は項１と同義である。）
で表される基であり、Ｒ６が水素原子である、項８に記載の製造方法。
（式中、Ｒ７は項１と同義である。）
で表される基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して式（３）：
（式中、Ｒ８は項１と同義である。）
で表される基であり、Ｒ６が水素原子である、項８に記載の製造方法。
項１０．式（１）で表される化合物がｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエートであり、式（８）で表される化合物がｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートである、項８または９に記載の製造方法。
項１１．式（６）：
（式中、ＴＢＳ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物に対して、式（７）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は項１と同義であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は項４と同義である。）
で表される化合物を反応させ、さらに得られた化合物を塩基存在下でヨウ素と反応させることを特徴とする、式（８）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
（式中、ＴＢＳ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物に対して、式（７）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は項１と同義であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は項４と同義である。）
で表される化合物を反応させ、さらに得られた化合物を塩基存在下でヨウ素と反応させることを特徴とする、式（８）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
項１２．式（６）で表される化合物がｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエートであり、式（７）で表される化合物がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールであり、式（８）で表される化合物がｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートである、項１１に記載の製造方法。
本発明によれば、式（６）で表される化合物および式（７）で表される化合物を、適切な溶媒中で反応させることにより、式（１６）で表される化合物の副生を伴わず、選択的に式（１）で表される化合物を得ることが可能となる。本発明によれば、式（１）で表される化合物を塩基存在下でヨウ素と反応させ、該化合物が消失した後に酸を加え、減圧濃縮後、副生成物が製造されないため、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製することなく、再結晶することで、式（８）で表される化合物を効率よく、大量に製造することが可能となる。式（８）で表される化合物は、セマフォリン３Ａ阻害活性を有するキサントン化合物の製造における鍵中間体であり、本発明によってキサントン化合物への高収率かつ高純度の製造が可能となる。
特に、本発明によれば、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールと、適切な溶媒中で反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル ７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートの副生を伴わず、選択的にｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエートを得ることが可能となり、さらに塩基存在下でヨウ素と反応させ、該化合物が消失した後に酸を加え、減圧濃縮後、再結晶することでｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートを効率よく、大量に製造することが可能となる。
以下、本発明について詳細に説明する。本発明に用いる式（６）で表される化合物は特に限定されず、任意の公知の方法により製造して本発明に用いることができる。例えば、非特許文献３に記載されている方法が挙げられる。
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
本明細書において、各定義の好ましい態様は、他の定義の好ましい態様と組み合わせてもよく、上記項１〜項１２に記載される対応する定義に組み込んでもよい。
本明細書において、式（１）で表される化合物は、幾何異性体であり、式（１）としてはＥ体を示しているが、Ｅ体には限定されず、Ｚ体およびそれらの混合物も含まれる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は項１と同義である。）
本明細書において、「薬理上許容される塩」は、医薬的または獣医薬的に許容される塩である。そのような塩としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩が挙げられる。無機酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硫酸水素塩等が挙げられ、有機酸塩としては、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜４のアルキル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基（本明細書において、イソプロピル基または２−メチル−１−エチル基とも称する）、１−ブチル基、２−ブチル基（本明細書において、イソブチル基または２−メチル−１−プロピル基とも称する）、３−ブチル基（本明細書において、３−メチル−１−プロピル基とも称する）、ｔｅｒｔ−ブチル基（本明細書において、ｔ−ブチル基または２−メチル−２−プロピル基とも称する）等が挙げられる。好ましい「炭素数１〜４のアルキル基」は、メチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、具体的にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書において、「ＴＢＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、式（１７）で表される基である。
本明細書において、「Ｒ１」及び「Ｒ２」は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、またはフェニル基である。好ましくはそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基である。より好ましくはいずれもメチル基である。
本明細書において、「Ｒ３」、「Ｒ４」、「Ｒ５」及び「Ｒ６」は、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水素原子、または式（２）、式（３）、式（４）および式（５）から選ばれる１つの式で表される基である。
本明細書において、「Ｒ３」は、好ましくは式（２）で表される基である。より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシル基である。
（式中、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
本明細書において、「Ｒ３」は、好ましくは式（２）で表される基である。より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシル基である。
（式中、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
本明細書において、「Ｒ４」は、好ましくは式（３）で表される化合物である。より好ましくはピバロイルオキシ基である。
本明細書において、「Ｒ５」は、好ましくは式（３）で表される化合物である。より好ましくはメトキシメチルオキシ基である。
（式中、Ｒ８はメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、またはトリエチルシリル基を表す。）
本明細書において、「Ｒ５」は、好ましくは式（３）で表される化合物である。より好ましくはメトキシメチルオキシ基である。
（式中、Ｒ８はメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、またはトリエチルシリル基を表す。）
本明細書において、「Ｒ６」は、好ましくは水素原子である。
本明細書において、「Ｒ７」は、炭素数１〜４のアルキル基である。好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
本明細書において、「Ｒ８」は、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基（本明細書において、「ＭＯＭ基」とも称する）、アセチル基、ピバロイル基（本明細書において、「Ｐｉｖ基」とも称する）、ベンゾイル基、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である。好ましくはメトキシメチル基またはピバロイル基である。
本明細書において、「Ｒ８」は、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基（本明細書において、「ＭＯＭ基」とも称する）、アセチル基、ピバロイル基（本明細書において、「Ｐｉｖ基」とも称する）、ベンゾイル基、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である。好ましくはメトキシメチル基またはピバロイル基である。
本明細書において、「Ｒ９」は、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基である。
本明細書において、「Ｒ１０」は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基である。
本明細書において、「Ｒ１０」は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基である。
本明細書において、「Ｒ１１」は、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基またはトリフェニルメチル基である。
本明細書において、式（１）で表される化合物は、式（６）で表される化合物および式（７）で表される化合物を反応させ、減圧濃縮することで製造することができる。
式（６）で表される化合物と式（７）で表される化合物との反応は溶媒の存在下もしくは無溶媒下で行われ、それらの混合順序は限定されない。
式（７）で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、溶媒下においては、式（６）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１〜１０モル程度である。より好ましくは１．５〜５モル程度である。特に好ましくは２モル程度である。また、無溶媒下においては、式（６）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１００モル程度である。
上記反応に用いる溶媒としては、例えば、（ａ）脂肪族炭化水素溶媒、（ｂ）芳香族炭化水素溶媒、（ｃ）エーテル溶媒、（ｄ）ニトリル溶媒、（ｅ）塩素化炭化水素溶媒、（ｆ）エステル溶媒、（ｇ）非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
（ａ）脂肪族炭化水素溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等が挙げられ、（ｂ）芳香族炭化水素溶媒としてはベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等が挙げられ、（ｃ）エーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等が挙げられ、（ｄ）ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等が挙げられ、（ｅ）塩素化炭化水素溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、（ｆ）エステル溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等が挙げられ、（ｇ）非プロトン性極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等が挙げられる。上記反応における好ましい溶媒はトルエンまたはクロロベンゼンである。より好ましくはトルエンである。溶媒の使用量としては特に限定されないが、式（６）で表される化合物１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇの割合である。より好ましくは１０〜３０ｇの割合である。
（ａ）脂肪族炭化水素溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等が挙げられ、（ｂ）芳香族炭化水素溶媒としてはベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等が挙げられ、（ｃ）エーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等が挙げられ、（ｄ）ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等が挙げられ、（ｅ）塩素化炭化水素溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、（ｆ）エステル溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等が挙げられ、（ｇ）非プロトン性極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等が挙げられる。上記反応における好ましい溶媒はトルエンまたはクロロベンゼンである。より好ましくはトルエンである。溶媒の使用量としては特に限定されないが、式（６）で表される化合物１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇの割合である。より好ましくは１０〜３０ｇの割合である。
式（６）で表される化合物と式（７）で表される化合物との反応温度は通常、５０℃〜１８０℃である。好ましくは７５℃〜１００℃である。
反応時間は特に限定されず、通常１分〜２４時間の範囲である。好ましくは１〜７時間程度である。特に好ましくは２〜４時間程度である。
上記反応により得られる式（１）で表される化合物は、減圧濃縮を行い次工程に用いる。また、必要に応じて単離することも可能である。単離方法としては、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、展開溶媒としてクロロホルム／酢酸エチル溶媒を用いて行うことができる。
本明細書において、式（８）で表される化合物は、式（１）で表される化合物を、溶媒中、塩基存在下でヨウ素と反応させ、式（１）で表される化合物が消失した後に酸を加え、減圧濃縮後、再結晶により取得することが可能である。
式（１）で表される化合物とヨウ素との反応は、溶媒と塩基の存在下で行われ、それらの混合順序は限定されない。
ヨウ素の使用量は特に限定されないが、式（１）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上である。好ましくは、ヨウ素は１〜１０モル程度で使用する。より好ましくは２〜１０モルである。特に好ましくは２〜３モルである。
本明細書において、「塩基」は塩基性化合物であればよい。具体例としては、例えば有機塩基、無機塩基、金属アルコキシド等が挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられ、無機塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、金属アルコキシドとしては、例えばナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。好ましくはピリジンである。
塩基の使用量としては特に限定されないが、式（１）で表される化合物１モルに対して好ましくは０．１〜１０モル程度である。より好ましくは０．５〜５モル程度である。特に好ましくは１モル程度である。
本明細書において、「酸」の具体例としては、例えば有機酸、ハロゲン化水素とその溶液等があげられる。有機酸としては、例えば酢酸、ギ酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、ホウ酸等が挙げられる。好ましい酸は酢酸である。
酸の使用量としては特に限定されないが、式（１）で表される化合物１モルに対して好ましくは０．５〜１０モル程度である。より好ましくは１〜７モル程度である。特に好ましくは２モル程度である。
上記反応に用いる溶媒としては、例えば、（ａ）脂肪族炭化水素溶媒、（ｂ）芳香族炭化水素溶媒、（ｃ）エーテル溶媒、（ｄ）ニトリル溶媒、（ｅ）塩素化炭化水素溶媒、（ｆ）エステル溶媒、（ｇ）非プロトン性極性溶媒、（ｈ）ケトン溶媒等が挙げられる。
（ａ）〜（ｇ）の溶媒については、具体例は前述の通りであり、（ｈ）ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等が挙げられる。
これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記反応における好ましい溶媒はトルエンまたはクロロホルムである。より好ましくはトルエンである。溶媒の使用量としては特に限定されないが、式（１）で表される化合物１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇである。より好ましくは１０〜３０ｇである。
（ａ）〜（ｇ）の溶媒については、具体例は前述の通りであり、（ｈ）ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等が挙げられる。
これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記反応における好ましい溶媒はトルエンまたはクロロホルムである。より好ましくはトルエンである。溶媒の使用量としては特に限定されないが、式（１）で表される化合物１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇである。より好ましくは１０〜３０ｇである。
式（１）で表される化合物とヨウ素との反応温度は通常、０℃〜１００℃である。好ましくは１５℃〜７５℃である。
反応時間は特に限定されず、通常１分〜４８時間の範囲である。好ましくは２〜２４時間程度である。より好ましくは１０〜２４時間程度である。特に好ましくは１５〜２０時間程度である。
上記反応により得られる式（８）で表される化合物は、再結晶を行うことで取得することができる。再結晶に用いる溶媒としては、例えば、（ａ）脂肪族炭化水素溶媒、（ｂ）芳香族炭化水素溶媒、（ｃ）エーテル溶媒、（ｄ）ニトリル溶媒、（ｅ）塩素化炭化水素溶媒、（ｆ）エステル溶媒、（ｇ）非プロトン性極性溶媒、（ｈ）ケトン溶媒、（ｉ）アルコール溶媒、（ｊ）水等が挙げられる。（ａ）〜（ｈ）の溶媒については、具体例は前述の通りであり、（ｉ）アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等が挙げられる。
これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。再結晶に用いる溶媒は好ましくはトルエン、へプタン、またはアセトニトリルおよび水の混液である。より好ましくはトルエンまたはへプタンである。溶媒の使用量としては特に限定されないが、式（８）で表される化合物１ｇに対して、好ましくは１〜２０ｇである。より好ましくは３〜１０ｇである。
これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。再結晶に用いる溶媒は好ましくはトルエン、へプタン、またはアセトニトリルおよび水の混液である。より好ましくはトルエンまたはへプタンである。溶媒の使用量としては特に限定されないが、式（８）で表される化合物１ｇに対して、好ましくは１〜２０ｇである。より好ましくは３〜１０ｇである。
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例および比較例において、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（以下、本明細書において「ＭＯＭ体」とも称する）の消失、およびｔｅｒｔ−ブチル ７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート（以下、本明細書において「エノン体」とも称する）、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（以下、本明細書において「エナミン体」とも称する）、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−ヒドロキシ−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（以下、本明細書において「脱ＴＢＳ体」とも称する）、およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート（以下、本明細書において「ヨウ素体」とも称する）の生成は、ＨＰＬＣを用いた以下の分析方法により検定した。
なお、実施例および比較例において、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（以下、本明細書において「ＭＯＭ体」とも称する）の消失、およびｔｅｒｔ−ブチル ７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート（以下、本明細書において「エノン体」とも称する）、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（以下、本明細書において「エナミン体」とも称する）、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−ヒドロキシ−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（以下、本明細書において「脱ＴＢＳ体」とも称する）、およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート（以下、本明細書において「ヨウ素体」とも称する）の生成は、ＨＰＬＣを用いた以下の分析方法により検定した。
＜分析方法＞
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ １００Ａ （２．６μｍ ３．０ｍｍ×１００ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸緩衝液 （ｐＨ４．６）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
Ｂ濃度（％）：溶媒Ｂ（ｍＬ）／（溶媒Ａ＋溶媒Ｂ）（ｍＬ）×１００
保持時間：脱ＴＢＳ体＝２．８ｍｉｎ、エノン体＝３．０ｍｉｎ、ヨウ素体＝５．０ｍｉｎ、エナミン体＝６．０ｍｉｎ、ＭＯＭ体＝９．０ｍｉｎ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ １００Ａ （２．６μｍ ３．０ｍｍ×１００ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸緩衝液 （ｐＨ４．６）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
Ｂ濃度（％）：溶媒Ｂ（ｍＬ）／（溶媒Ａ＋溶媒Ｂ）（ｍＬ）×１００
実施例１
合成例１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールとＭＯＭ体の反応
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１ｅｑ）をモノクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（９３．３ｍｇ、７８３μｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた後、８５℃で３時間撹拌した。
３時間撹拌後の反応溶液を、ＨＰＬＣにて分析したところ、生成物比は、脱ＴＢＳ体＝７７．５％、エナミン体＝１．２％、エノン体＝１３．３％であった。
合成例１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールとＭＯＭ体の反応
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１ｅｑ）をモノクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（９３．３ｍｇ、７８３μｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた後、８５℃で３時間撹拌した。
３時間撹拌後の反応溶液を、ＨＰＬＣにて分析したところ、生成物比は、脱ＴＢＳ体＝７７．５％、エナミン体＝１．２％、エノン体＝１３．３％であった。
合成例２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタールとＭＯＭ体の反応
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ, １９９μｍｏｌ, １ｅｑ）をモノクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール（１１５ｍｇ、７８３μｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた後、８５℃で３時間撹拌した。
３時間撹拌後の反応溶液を、ＨＰＬＣにて分析したところ、生成物比は、脱ＴＢＳ体＝５６．５％、エナミン体＝３１．８％、エノン体＝７．６％であった。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタールとＭＯＭ体の反応
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ, １９９μｍｏｌ, １ｅｑ）をモノクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール（１１５ｍｇ、７８３μｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた後、８５℃で３時間撹拌した。
３時間撹拌後の反応溶液を、ＨＰＬＣにて分析したところ、生成物比は、脱ＴＢＳ体＝５６．５％、エナミン体＝３１．８％、エノン体＝７．６％であった。
合成例３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールとＭＯＭ体の反応
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１ｅｑ）をモノクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５９ｍｇ、７８３μｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた後、８５℃で３時間撹拌した。
３時間撹拌後の反応溶液を、ＨＰＬＣにて分析したところ、生成物比は、脱ＴＢＳ体＝１．０％、エナミン体＝９２．８％、エノン体＝Ｎ．Ｄ．（検出限界以下）であった。
エナミン体１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ０．１０（３Ｈ、ｓ）、０．１６（３Ｈ、ｓ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、３．４３（６Ｈ、ｓ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、J ＝１２．０Ｈｚ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、J ＝１２．０Ｈｚ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールとＭＯＭ体の反応
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１ｅｑ）をモノクロロベンゼン（２．０ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５９ｍｇ、７８３μｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた後、８５℃で３時間撹拌した。
３時間撹拌後の反応溶液を、ＨＰＬＣにて分析したところ、生成物比は、脱ＴＢＳ体＝１．０％、エナミン体＝９２．８％、エノン体＝Ｎ．Ｄ．（検出限界以下）であった。
エナミン体１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ０．１０（３Ｈ、ｓ）、０．１６（３Ｈ、ｓ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、３．４３（６Ｈ、ｓ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、J ＝１２．０Ｈｚ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、J ＝１２．０Ｈｚ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールを用いた場合では、エノン体が１３．３％副生した（合成例１）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタールを用いると、エノン体の生成量は減少したが、完全に抑制できなかった（合成例２）。置換基が最も嵩高いＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを用いると、選択的にエナミン体が得られ、エノン体は全く生成しなかった（合成例３）。
比較例１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールを用いたヨウ素体の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（３．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をモノクロロベンゼン（６４．８ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（２．８０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた後、８５℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析にて原料消失を確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。
濃縮した反応溶液に、ヨウ素（２．９８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とトルエン（５３．０ｇ）を加えて２５℃にて撹拌を行った。ＨＰＬＣ分析にて原料消失を確認した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５３．０ｇ）を加えて撹拌し、有機相を取り出した。この有機相を水（２０．０ｇ）で洗浄し、減圧濃縮を行った。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）にて単離精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート ２．２０ｇを白色固体として得た（収率 ７０．０％）。
なお、予備実験において再結晶によるエノン体の除去を試みたが、ほとんど効果はみられなかった。以下に、得られた結晶をＨＰＬＣにて分析した結果を示す。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールを用いたヨウ素体の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（３．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をモノクロロベンゼン（６４．８ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（２．８０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた後、８５℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析にて原料消失を確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。
濃縮した反応溶液に、ヨウ素（２．９８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とトルエン（５３．０ｇ）を加えて２５℃にて撹拌を行った。ＨＰＬＣ分析にて原料消失を確認した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５３．０ｇ）を加えて撹拌し、有機相を取り出した。この有機相を水（２０．０ｇ）で洗浄し、減圧濃縮を行った。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）にて単離精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート ２．２０ｇを白色固体として得た（収率 ７０．０％）。
なお、予備実験において再結晶によるエノン体の除去を試みたが、ほとんど効果はみられなかった。以下に、得られた結晶をＨＰＬＣにて分析した結果を示す。
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを用いたヨウ素体の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（５．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（５０．０ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１．９９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた後、８５℃で撹拌した。２時間半撹拌した後、室温まで冷却し、減圧濃縮を行って溶媒量の半分（２５．０ｇ）の留去を行った。留去した溶媒と同量のトルエンを加え、再び８５℃まで加熱した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１．９９ｇ, ９．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、２時間保温した。反応溶液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮を行い、この濃縮溶液にトルエンを加え、収率が１００％と仮定し、全体量が生成物の２０重量倍になるよう調整した。
調整した溶液３０．０ｇ（エナミン体 １．５０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ含有と推定）にヨウ素（２．０２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ピリジン（０．２１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、２５℃で２時間反応させた。ＨＰＬＣ分析にて原料消失を確認した後、酢酸（０．３０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、５０℃で３時間３０分反応を行った後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２６．７ｇ）を加えて撹拌し、有機相を取り出した。この有機相を水（７．５ｇ）で洗浄し、減圧濃縮を行った。
得られた粗生成物にトルエンを加えて、全体量が５．２ｇとなるよう調整した。この溶液にヘプタン（７．０ｇ）を加え、５℃まで冷却して再結晶を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート１．０２ｇを白色固体として得た（収率 ７２．３％）。
なお、再結晶のろ液をＨＰＬＣで測定した結果、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートが０．０３４ｇ（収率 ２．４％）含まれていた。以上の結果から、反応後のｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートの収率は７４．７％であった。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを用いたヨウ素体の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アセチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシメチルオキシ）−６−（ピバロイルオキシ）ベンゾエート（５．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（５０．０ｇ）に溶解後、８５℃まで昇温した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１．９９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた後、８５℃で撹拌した。２時間半撹拌した後、室温まで冷却し、減圧濃縮を行って溶媒量の半分（２５．０ｇ）の留去を行った。留去した溶媒と同量のトルエンを加え、再び８５℃まで加熱した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１．９９ｇ, ９．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、２時間保温した。反応溶液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮を行い、この濃縮溶液にトルエンを加え、収率が１００％と仮定し、全体量が生成物の２０重量倍になるよう調整した。
調整した溶液３０．０ｇ（エナミン体 １．５０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ含有と推定）にヨウ素（２．０２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ピリジン（０．２１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、２５℃で２時間反応させた。ＨＰＬＣ分析にて原料消失を確認した後、酢酸（０．３０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、５０℃で３時間３０分反応を行った後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２６．７ｇ）を加えて撹拌し、有機相を取り出した。この有機相を水（７．５ｇ）で洗浄し、減圧濃縮を行った。
得られた粗生成物にトルエンを加えて、全体量が５．２ｇとなるよう調整した。この溶液にヘプタン（７．０ｇ）を加え、５℃まで冷却して再結晶を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート１．０２ｇを白色固体として得た（収率 ７２．３％）。
なお、再結晶のろ液をＨＰＬＣで測定した結果、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートが０．０３４ｇ（収率 ２．４％）含まれていた。以上の結果から、反応後のｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラートの収率は７４．７％であった。
本発明は、医薬品の中間体として有用な骨格である「ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−７−（メトキシメチルオキシ）−４−オキソ−６−（ピバロイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−カルボキシラート」の製造方法であって、本発明の方法を用いることにより、該化合物を高収率で、大量合成することが可能になる。
Claims (3)
- 式（１）：
［式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、またはフェニル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水素原子、式（２）：
（式中、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で表される基、式（３）：
（式中、Ｒ８はメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、またはトリエチルシリル基を表す。）
で表される基、式（４）：
（式中、Ｒ９はアセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基、またはｐ−メトキシベンジル基を表し、
Ｒ１０は水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、フタロイル基、ベンジル基、またはｐ−メトキシベンジル基を表す。）
で表される基、または式（５）：
（式中、Ｒ１１はメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはトリフェニルメチル基を表す。）
で表される基を表す。
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素原子を表す場合は、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、または式（２）、式（３）、式（４）および式（５）から選ばれる１つの式で表される基を表す。]
で表される化合物および／またはその薬理上許容される塩。 - 式（６）：
（式中、ＴＢＳ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１と同義である。）
で表される化合物に対して、
式（７）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同義であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基である。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（１）：
（式中、ＴＢＳ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１と同義である。）
で表される化合物の製造方法。 - 式（１）：
（式中、ＴＢＳ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１と同義である。）
で表される化合物に対して、塩基存在下でヨウ素を反応させることを特徴とする、式（８）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP2013258109A JP2015113324A (ja) | 2013-12-13 | 2013-12-13 | クロメノン化合物の製造方法 |
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| JP (1) | JP2015113324A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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2013
- 2013-12-13 JP JP2013258109A patent/JP2015113324A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| US10323024B2 (en) | 2016-01-15 | 2019-06-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Biheterocyclic compound |
| US10870642B2 (en) | 2016-01-15 | 2020-12-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Biheterocyclic compound |
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| US11731960B2 (en) | 2016-01-15 | 2023-08-22 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Biheterocyclic compound |
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