JP2013136573A - 光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールから高い光学純度を維持しつつ光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを効率的かつ高収率に製造し、さらに［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体を製造する方法を提供すること。
【解決手段】臭素化剤として（ａ）ハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせ；（ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及び一般式（４）
Ｐ(Ｒ¹⁰)(Ｒ¹¹)(Ｒ¹²)（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ¹²はＣ_6-10アリール基等を示す）で表される有機リン化合物の組み合わせ；又は（ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びジアルキルスルフィドの組み合わせを用いて光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを臭素化して光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを得る工程を含む１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体の製造方法。

Description

本発明は、医薬の有効成分等として有用な１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体の製造方法に関する。

特許文献１及び２には、強力なコレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有し脂質異常症等の疾患の治療や予防のための医薬の有効成分として有用な、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル基を有する化合物が多数開示されている。これらの化合物においてはメチル基が結合するベンジル位の炭素原子が不斉炭素となることから、この不斉炭素に関して２種類のエナンチオマーが存在することとなるが、特許文献１及び２にはこれらのラセミ体のみが開示されており、そのエナンチオマーは未だ提供されていない。一般的に、エナンチオマーの間では薬理作用が異なる場合があり得ることから、特許文献１及び２に開示されている１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の各エナンチオマーについても異なるＣＥＴＰ阻害活性を有する可能性があり、また、他に有用な薬理作用を有する可能性もあり得ることから、当該エナンチオマーをそれぞれ分取することは、有用性の高い有効成分を得るうえで極めて重要である。

特許文献１及び２には、ラセミ体である各化合物につき、それぞれ下記のスキーム１及び２に示す方法に従って、中間体化合物（ａ）又は（ａ´）とラセミ体の１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（ｂ）とを塩基存在下にてカップリングさせる方法で製造することができる旨開示されている。

スキーム１

（スキーム図中、Ｒ⁷´〜Ｒ¹⁰´はそれぞれ独立に水素原子などを、Ｒ¹¹´及びＲ¹²´はそれぞれ独立に低級アルキル基などを、Ｒ¹³´は低級アルキルチオ低級アルコキシ基などを示す。）

スキーム２

（スキーム図中、Ｒ⁷´´及びＲ⁸´´はそれぞれ独立に低級アルキル基などを、Ｒ⁹´´は低級アルキルチオ低級アルコキシ基などを、Ｒ¹⁰´´及びＲ¹¹´´はそれぞれ独立に水素原子などを、環Ａはピリジン環などを示す。）

従って、ラセミ体の１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（ｂ）の代わりに光学活性な１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを用いれば、光学活性な１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体が得られるものと考えられる。
しかしながら、１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンについてはラセミ体の製造方法しか知られておらず、光学活性な１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造方法については具体的な報告例はない。

特許文献１には、ラセミ体の１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンに関し下記スキーム３に示す方法によって合成することができる旨、開示されている。この方法は、３'，５’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンをメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムにより還元してアルコール化合物に変換し、このアルコール化合物をトルエン中で三臭化リンを用いて臭素化する工程を含んでいる。

スキーム３

また、非特許文献１には、ラセミ体の１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンが下記スキーム４に示す方法によって合成することができる旨、開示されている。この方法は、３'，５’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンをメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムにより還元してアルコール化合物とし、このアルコール化合物を臭化水素酸及び硫酸で処理して臭素化する工程を含んでいる。

スキーム４

しかしながら、特許文献１及び非特許文献１には光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを製造する方法は具体的に示されていない。

光学活性な１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールは、３'，５'− ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンの不斉還元反応、又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化反応によって、いずれか一方のエナンチオマーを高い光学純度で得ることができる。従って、出発原料として高い光学純度の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを用い、高い光学純度を維持したまま１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンへ変換することができれば、当該製造方法は工業的に簡便で且つ効率のよい製造方法となる。
しかしながら、光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを出発原料として、高い光学純度を維持したまま１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを効率よく製造する方法はこれまでに知られていない。

ところで、水酸基を臭素化する一般的な方法として、アルキルアルコールやベンジルアルコールをスルホン酸エステルなどの脱離基に変換し、臭化物イオンによる置換反応により臭素化を行う方法が知られている（非特許文献２）。また、下記スキーム５に示す通り、光学活性な１−フェニルエタノールに対してジエチルエーテル中で過剰量のピリジン存在下に低温で三臭化リンを作用させると、高収率（転化率９３．９％）で１−フェニルブロモエタンが得られることが報告されている（非特許文献３）。

スキーム５

さらに、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及びトリフェニルホスフィンを用いて水酸基をハロゲンに交換する方法（非特許文献４）、及びＮ−ブロモコハク酸イミド及びジメチルスルフィドを用いて水酸基をハロゲンに交換する方法も報告されている（非特許文献５）。
しかしながら、これらの方法が光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに適用可能か否かについてはこれまでに知られていない。

国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット 国際公開第２００８／１１１６０４号パンフレット

Tetrahedron Lett. 48, 8001-8004 (2007). J. Org. Chem. 26, 3645-3649 (1961). Indian J. Chem., Sec B, 44B, 557-562 (2005). Synthesis Commun., 139−141 (1983) Tetrahedron Lett., 42, 4339-4342 (1972)

本発明の課題は、光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを原料として用いて、高い光学純度を維持しつつ光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを効率的かつ高収率に製造し、得られた光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを用いて、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体を製造する方法を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行い、上記非特許文献２記載の臭素化法を光学活性な（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに適用したところ、一旦生じた所望のベンジルブロミドと反応系中に存在する臭化物イオンとの間で臭素の置換交換反応が起こり、得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンはほぼ完全にラセミ化してしまうという結果を得た（比較例１参照）。また、（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに対して上記非特許文献３と同様の条件下で臭素化反応を行ったところ、所望のベンジルブロミドは低収率でしか得られないという結果を得た（比較例２参照）。

本発明者らはさらに鋭意研究を行ったところ、臭素化剤として以下の（ａ）〜（ｃ）のいずれか：
（ａ）ハロゲン化リンと臭化水素との組み合わせ；
（ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィンなどの有機リン化合物との組み合わせ；
（ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミドとジメチルスルフィドなどのジアルキルスルフィドとの組み合わせ；
を用いて光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを臭素化することにより、高い光学純度を維持したまま所望の光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを製造することができ、得られた高光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを原料として用いることで、特許文献１及び２に開示された１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体を製造できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明により、一般式（１）

（式中、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、水酸基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示し、
Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、若しくは低級シクロアルキル基を示すか、又はＲ²及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよく、

は一般式（２）又は一般式（３）で表される基のいずれか：

（式中、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示す。）；

（式中、
Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
環Ａ´は構成原子が６〜１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子である単環性又は二環性の複素環を示す。）；
を示す。）
で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
臭素化剤として以下の（ａ）〜（ｃ）のいずれか：
（ａ）ハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせ；
（ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及び一般式（４）

（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ¹²は、それぞれ独立にＣ_6-10アリール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、又はＣ_3-6シクロアルコキシ基を示す）で表される有機リン化合物の組み合わせ；
（ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びジアルキルスルフィドの組み合わせ；
を用いて光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを臭素化して光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを得る工程を含む方法が提供される。

上記（ａ）の組み合わせを用いる方法の好ましい態様によれば、ハロゲン化リンが三臭化リンである上記の方法；臭化水素として臭化水素酸を用いる上記の方法；臭化水素として臭化水素の酢酸溶液を用いる上記の方法；三臭化リンを光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに対して０．４〜０．６モル当量の範囲で用いる上記の方法；臭化水素を光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに対して０．８〜１．２モル当量の範囲で用いる上記の方法；溶媒の非存在下で行う上記の方法；溶媒としてヘプタンを用いる上記の方法；反応温度が１０〜１５℃である上記の方法が提供される。

上記（ｂ）の組み合わせを用いる方法の好ましい態様によれば、反応を溶媒の存在下に行う上記の方法；一般式（４）で表される有機リン化合物がトリフェニルホスフィンである上記の方法；１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンを光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに対して１．０〜１．２モル当量の範囲で用いる上記の方法；一般式（４）で表される有機リン化合物を光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに対して１．０〜１．２モル当量の範囲で用いる上記の方法；溶媒が芳香族炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類である上記の方法；溶媒がトルエン、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタンである上記の方法；及び反応温度が０〜３０℃である上記の方法が提供される。

上記（ｃ）の組み合わせを用いる方法の好ましい態様によれば、反応を溶媒の存在下に行う上記の方法；ジアルキルスルフィドがジメチルスルフィドである上記の方法；Ｎ−ブロモコハク酸イミドを光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに対して１．４〜１．６モル当量の範囲で用いる上記の方法；ジアルキルスルフィドを光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールに対して１．７〜１．９モル当量の範囲で用いる上記の方法；溶媒がハロゲン化炭化水素類である上記の方法；溶媒がジクロロメタンである上記の方法；反応温度が０〜３０℃である上記の方法が提供される。

別の観点からは、本発明により光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンが提供される。好ましくは、該光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの光学純度は９７％ｅｅ以上、より好ましくは９７．０〜１００％ｅｅである。

本発明の方法によれば、光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールから煩雑な操作を伴うことなく原料の光学純度を高く維持しつつ一工程で高収率で製造することができ、得られた光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを用いて簡便な方法により医薬の有効成分として有用な１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造できる。

本発明の方法は、光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造工程であって、臭素化剤として以下の（ａ）〜（ｃ）のいずれか：
（ａ）ハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせ；
（ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及び一般式（４）

（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立にＣ_6-10アリール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、又はＣ_3-6シクロアルコキシ基を示す）で表される有機リン化合物の組み合わせ；
（ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びジアルキルスルフィドの組み合わせ；
を用いて光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを臭素化する工程を含むことを特徴としている。
臭素化剤として上記（ｂ）又は（ｃ）の組み合わせを用いる場合には、反応を溶媒の存在下で行うことが好ましい。

本発明の方法において原料として用いる光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールは、３'，５'− ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンの不斉還元反応、または３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化反応などの公知の方法により製造することができ、いずれか一方の鏡像体を高い光学純度で得ることができる。また、市販の光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを用いてもよい。

＜（ａ）ハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせについて＞
上記（ａ）の組み合わせを用いる方法について以下詳しく説明する。
ハロゲン化リンとしては三臭化リン、五臭化リン、オキシ臭化リンなどの臭化リンを用いることができるが、臭化リンのほか、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどを用いてもよい。また、２種以上の異なるハロゲン化リンを組み合わせて用いてもよい。本発明においてハロゲン化リンとしては、臭化リンが好ましく、三臭化リンが特に好ましい。
臭化水素としては、臭化水素酸のほか、臭化水素の酢酸溶液、例えば３０％酢酸溶液などを用いることができる。本発明において臭化水素としては、臭化水素の酢酸溶液が好ましい。
本発明においてハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせとしては、三臭化リンと臭化水素の酢酸溶液との組み合わせが好ましい。

三臭化リンなどのハロゲン化リンは原料アルコールに対して例えば０．４〜２．０モル当量の範囲で使用することができるが、好ましくは０．４〜０．６モル当量を用いるのがよい。臭化水素は原料アルコールに対して例えば０．７〜３．０モル当量の範囲で使用することができるが、好ましくは０．８〜１．２モル当量を用いるのがよい。

上記反応は溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。溶媒の存在下で反応を行う場合、使用する溶媒の種類は反応に関与しないものであれば特に制限はない。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンを用いることができ、ヘプタンをより好ましく用いることができ、ｎ−ヘプタンを特に好ましく用いることができる。これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応温度は特に限定されないが、通常は−５０〜１５０℃の範囲で行えばよく、−２０〜８０℃がより好ましく、０〜１５℃が特に好ましい。反応時間は、通常５分〜４８時間が好ましく、３０分〜３６時間がより好ましく、１２〜２４時間が特に好ましい。

反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを高い化学純度及び光学純度で得ることができる。光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの光学純度としては、例えば９５％ｅｅ以上、好ましくは９６％ｅｅ以上であるが、特に限定されることはない。

なお、上記（ａ）の組み合わせを用いる方法で用いる三臭化リンなどのハロゲン化リン及び臭化水素酸などの臭化水素は一般的な臭素化反応に用いられており、カイニン酸、クエン酸ペントキシベリン、ホスフェストロール、及びメシル酸ベタヒスチン等の製造（第13改正日本薬局方解説書、1996年、廣川書店）にも用いられているように工業的規模での生産にも適した汎用試薬であることから、本発明の方法は工業的な応用に適した方法である。

＜（ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及び一般式（４）で表される有機リン化合物の組み合わせについて＞
上記（ｂ）の組み合わせを用いる方法について以下詳しく説明する。
上記一般式（４）で表される有機リン化合物において、Ｃ_6-10アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等の、単環状又は縮合環状の、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環式基が挙げられる。Ｃ_6-10アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基等の、上記「Ｃ_6-10アリール」が酸素原子を介して結合した基が挙げられる。Ｃ_1-10アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。Ｃ_1-10アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。Ｃ_3-6シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状の炭素数３〜６のアルキル基が挙げられる。Ｃ_3-6シクロアルコキシ基としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の、上記「Ｃ_3-6シクロアルキル」が酸素原子を介して結合した基が挙げられる。

上記一般式（４）で表される有機リン化合物としては、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ¹²がＣ_6-10アリール基であることが好ましく、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ¹²がフェニル基である場合、すなわち上記一般式（４）で表される有機リン化合物がトリフェニルホスフィンである場合がより好ましい。

１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンは原料アルコールに対して例えば１．０〜３．０モル当量の範囲で使用することができるが、好ましくは１．０〜１．２モル当量を用いるのがよい。一般式（４）で表される有機リン化合物、例えばトリフェニルホスフィンは原料アルコールに対して例えば１．０〜３．０モル当量の範囲で使用することが好ましいが、特に好ましくは１．０〜１．２モル当量を用いるのがよい。

上記反応は、好ましくは溶媒の存在下で行うことができる。溶媒の存在下で反応を行う場合、使用する溶媒の種類は反応に関与しないものであれば特に制限はない。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、及びニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらのうち、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタンが好ましく、トルエン、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応温度は特に限定されないが、通常は−５０〜１５０℃の範囲で行えばよく、−２０〜８０℃がより好ましく、０〜３０℃が特に好ましい。反応時間は、通常５分〜４８時間が好ましく、３０分〜３６時間がより好ましく、１〜１２時間が特に好ましい。

反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを高い化学純度及び光学純度で得ることができる。光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの光学純度としては、例えば９５％ｅｅ以上、好ましくは９６％ｅｅ以上であるが、特に限定されることはない。

＜（ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びジアルキルスルフィドの組み合わせについて＞
上記（ｃ）の組み合わせを用いる方法について以下詳しく説明する。
ジアルキルスルフィドにおける２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。アルキル基としては上記のＣ_1-10アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。本発明においては、２個のアルキル基がメチル基である場合、すなわちジアルキルスルフィドがジメチルスルフィドである場合が好ましい。

Ｎ−ブロモコハク酸イミドは原料アルコールに対して例えば１．０〜３．０モル当量の範囲で使用することができるが、好ましくは１．０〜１．８モル当量、より好ましくは１．４〜１．６モル当量を用いるのがよい。ジアルキルスルフィド、例えばジメチルスルフィドは原料アルコールに対して例えば１．０〜３．０モル当量の範囲で使用することができるが、好ましくは１．５〜２．０モル当量、より好ましくは１．７〜１．９モル当量を用いるのがよい。

上記反応は、好ましくは溶媒の存在下で行うことができる。溶媒の存在下で反応を行う場合、使用する溶媒の種類は反応に関与しないものであれば特に制限はない。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、及びニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらのうち、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタンが好ましく、トルエン、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタンがより好ましい。これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応温度は特に限定されないが、通常は−５０〜１５０℃の範囲で行えばよく、−２０〜８０℃がより好ましく、０〜３０℃が特に好ましい。反応時間は、通常５分〜４８時間が好ましく、３０分〜３６時間がより好ましく、１〜１２時間が特に好ましい。

反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを高い化学純度及び光学純度で得ることができる。光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの光学純度としては、例えば９５％ｅｅ以上、好ましくは９６％ｅｅ以上であるが、特に限定されることはない。

＜一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体の製造方法＞
上記の方法により得られた光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを用いて一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法としては、例えば、特許文献１及び特許文献２記載の、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体のラセミ体の製造方法（上記 スキーム１及びスキーム２記載の方法）において、ラセミ体の１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（ｂ）の代わりに光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを用いる方法等が挙げられる。
この場合において、光学活性１−ブロモ１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを塩基存在下において中間体化合物（ａ）又は（ａ´）とカップリングさせる反応は、低温条件（具体的には１５℃以下、好適には０℃以下、より好適には−２０℃以下、さらに好適には−４０℃以下、さらに好適には−５０℃以下、さらにより好適には−７８〜−５０℃、特に好適には−６５〜−５０℃）で行うのが好ましい。実施例４に記載の通り、当該条件を採用することにより、より高い光学純度の一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を得ることができる。
なお、特許文献１及び特許文献２の記載は、参照により本明細書に引用する。

一般式（１）における、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基における低級アルキル基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ_1-6アルキルと表記する）、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基における低級アルコキシ基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ_1-6アルコキシと表記する）、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級アルキルチオ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基における低級アルキルチオ基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ_1-6アルキルチオと表記する）、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基における低級アルキルスルフィニル基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ_1-6アルキルスルフィニルと表記する）、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基における低級アルキルスルホニル基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ_1-6アルキルスルホニルと表記する）、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級アルキルカルボニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ_2-6アルキルカルボニルと表記する）、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、２，２−ジメチルプロピルカルボニル基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基における低級アルコキシカルボニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ_2-6アルコキシカルボニルと表記する）、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基等が挙げられる。

一般式（１）における、アシルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ_2-6アシルアミノと表記する）、例えば、アセチルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチリルアミノ基、ｎ−ペンタノイルアミノ基、２−メチルブチリルアミノ基、２，２−ジメチルプロピオニルアミノ基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基における低級アルキルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ_1-6アルキルアミノと表記する）、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級ジアルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基における低級ジアルキルアミノ基としては、それぞれ同一又は異なる直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基が２個置換したアミノ基（ジＣ_1-6アルキルアミノと表記する）、例えば、（エチル）（メチル）アミノ基、（イソプロピル）（ｎ−プロピル）アミノ基、（ｎ−ブチル）（イソブチル）アミノ基、（ｔ−ブチル）（ｎ−ペンチル）アミノ基、（２，２−ジメチルプロピル）（２−メチルブチル）アミノ基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基における低級アルキルスルホニルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノと表記する）、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、２−メチルブチルスルホニルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

一般式（１）における、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基における低級シクロアルキル基としては、環状の炭素数３〜８のもの（Ｃ_3-8シクロアルキルと表記する）、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。

一般式（１）における、アリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールアミノ基、アリールスルホニルアミノ基におけるアリール基としては、炭素数６〜１０のもの（Ｃ_6-10アリールと表記する）、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

一般式（１）における、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

Ｒ¹における低級アルキルチオ低級アルコキシ基としては、メチルチオメトキシ基、２−メチルチオエトキシ基、３−メチルチオプロポキシ基等のＣ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルコキシ基が挙げられ、２−メチルチオエトキシ基が好ましい。

Ｒ¹における低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基としては、メチルスルフィニルメトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、３−メチルスルフィニルプロポキシ基等のＣ_1-6アルキルスルフィニルＣ_1-6アルコキシ基が挙げられ、２−メチルスルフィニルエトキシ基が好ましい。

Ｒ¹における低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基としては、メチルスルホニルメトキシ基、２−メチルスルホニルエトキシ基、３−メチルスルホニルプロポキシ基等のＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルコキシ基が挙げられ、２−メチルスルホニルエトキシ基が好ましい。

Ｒ¹における構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基としては、例えば、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基が挙げられ、モルホリノ基、ピペリジノ基が好ましい。

Ｒ¹における置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基における置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基等が挙げられる。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、アリール低級アルコキシ基のアリール環上に置換するのが好ましい。さらに、こうした置換基の数としては、１〜３個が好ましい。このような基としては、フェニル基上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ_1-6アルキル基、又はシアノ基を１〜３個有してもよいフェニルＣ_1-6アルコキシ基、例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２，３−ジフルオロベンジルオキシ基等が挙げられる。

Ｒ¹としては、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニルＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-6アルコキシ基（当該Ｃ_6-10アリールＣ_1-6アルコキシ基は、そのアリール環上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ_1-6アルキル基、若しくはシアノ基を有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基であるのが好ましく、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニルＣ_1-6アルコキシ基、又はＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルコキシ基であるのが特に好ましい。

Ｒ²、及びＲ³における低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。Ｒ²、及びＲ³における低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、又はエチル基がさらに好ましく、エチル基が特に好ましい。

Ｒ²、及びＲ³における低級シクロアルキル低級アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロへキシルエチル基等のＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基が挙げられる。Ｒ²、及びＲ³における低級シクロアルキル低級アルキル基としては、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基が好ましく、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基がさらに好ましく、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基が特に好ましい。

Ｒ²、及びＲ³において、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基等が挙げられ、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基が好ましい。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、低級シクロアルキル基上に置換するのが好ましい。さらに、こうした置換基の数としては、１〜３個が好ましい。このような置換基を有する低級シクロアルキル低級アルキル基としては例えば、｛４−［（ヒドロキシカルボニル）メチル］シクロヘキシル｝メチル基、｛４−［（エトキシカルボニル）メチル］シクロヘキシル｝メチル基等の、シクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基を１個有するＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基が挙げられる。

Ｒ²、及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としては、例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、モルホリノ基等の、Ｒ²、及びＲ³が隣接する窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜２個有していてもよい５〜８員の含窒素飽和複素環が挙げられる。Ｒ²、及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基等が挙げられる。また、こうした置換基の数としては、１〜２個が好ましい。こうした置換基を有する、Ｒ²、及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としては、４−メチルピペリジノ基、cis−２，６−ジメチルモルホリノ基等の、置換基としてＣ_1-6アルキル基を１〜２個有するピペリジノ基、又はモルホリノ基が挙げられる。

Ｒ²、及びＲ³において、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、又はシアノ基が挙げられる。また、こうした置換基の数としては、１〜３個が好ましい。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、アリール低級アルキル基のアリール環上に置換するのが好ましい。このような基としては、フェニル基上に置換基としてＣ_1-6アルコキシ基を有してもよいフェニルＣ_1-6アルキル基、例えば、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。

Ｒ²、及びＲ³としては、それぞれ独立にＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基（当該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基を有してもよい）、若しくはアリール環上に置換基としてＣ_1-6アルコキシ基を有してもよいＣ_6-10アリールＣ_1-6アルキル基であるか、又はＲ²、及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基としてＣ_1-6アルキル基を有してもよい５〜８員の含窒素飽和複素環（当該複素環は、Ｒ²、及びＲ³が隣接する窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を１〜２個有していてもよい）を形成するものであるのが好ましく、Ｃ_1-6アルキル基、若しくはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基（当該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基を１個有してもよい）であるか、又はＲ²、及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基、若しくはピペリジノ基（当該モルホリノ基、若しくはピペリジノ基は、置換基としてＣ_1-6アルキル基を１〜２個有してもよい）を形成するものであるのがより好ましく、エチル基、シクロペンチルメチル基、エトキシカルボニルメチルシクロヘキシルメチル基、若しくはヒドロキシカルボニルメチルシクロヘキシルメチル基であるか、又はＲ²、及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基、ピペリジノ基、メチルピペリジノ基、ジメチルモルホリノ基を形成するのが特に好ましい。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における低級アルキル基としては、例えば、メチル基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷におけるハロ低級アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロゲン原子が１〜５個置換した低級アルキル基が挙げられ、トリフルオロメチル基が好ましい。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における低級アルコキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基、又はエトキシ基がさらに好ましく、メトキシ基が特に好ましい。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷において、置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げられる。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷としては、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であるのが好ましく、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷が水素原子であり、Ｒ⁵がハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であるのがより好ましい。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における一つの好適な態様としては、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷のうちの少なくとも一つがハロゲン原子であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における残りが水素原子であるのが好ましく、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷が水素原子であり、Ｒ⁵がハロゲン原子、さらに好適には臭素原子であるのがより好ましい。

また、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における別の好適な態様としては、Ｒ⁵がＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷が、それぞれ独立に水素原子、又はハロゲン原子であるのが好ましく、Ｒ⁵がＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷が、水素原子であるのがより好ましい。

また、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における別の好適な態様としては、Ｒ⁵、及びＲ⁶のうちの少なくとも一つがハロＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における残りが水素原子であるのが好ましく、Ｒ⁵がハロＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷が水素原子であるのがさらに好ましい。

また、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における別の好適な態様としては、Ｒ⁵、及びＲ⁶のうちの少なくとも一つがＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷における残りが水素原子であるのが好ましく、Ｒ⁵がＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷が水素原子であるのがさらに好ましい。

Ｒ⁸、及びＲ⁹における低級アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。
Ｒ⁸、及びＲ⁹におけるハロ低級アルキル基としては例えば、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒ⁸、及びＲ⁹における低級アルコキシ基としては例えば、メトキシ基等が挙げられる。

Ｒ⁸、及びＲ⁹における置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げられる。

Ｒ⁸、及びＲ⁹としては、それぞれ独立に水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルコキシ基であることが好ましく、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であることがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基であることが特に好ましい。

環Ａ´で表される、環構成原子が６〜１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子である単環性の複素環は、少なくとも１つの不飽和結合を有していればよく、芳香族性を有する単環性の複素環も芳香族性を有しない単環性の複素環も含まれるが、芳香族性を有する単環性の複素環が好ましい。また、環構成原子としては、少なくとも一つ窒素原子を有していればよく、さらに他に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を複数有していてもよい。こうした単環性の複素環としては例えば、

等が挙げられる。

環Ａ´で表される、環構成原子が６〜１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子である二環性の複素環は、少なくとも１つの不飽和結合を有していればよく、芳香族性を有する二環性の複素環も芳香族性を有しない二環性の複素環も含まれるが、縮合する二個の環のうち少なくとも一方が芳香族性を有する環であるのが好ましい。また、環構成原子としては、少なくとも一つ窒素原子を有していればよく、さらに他に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を複数有していてもよい。こうした二環性の複素環としては例えば、

等が挙げられる。

環Ａ´としては、

が好ましく、

がより好ましい。

Ｒ⁸、及びＲ⁹の環Ａ´上の結合位置は、特に限定されるものではないが、例えば

（この場合において、Ｒ⁸、及びＲ⁹は上記と同様であるが、それぞれ独立に水素原子、又はＣ_1-6アルキル基であることが好ましく、Ｒ⁸が水素原子、又はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁹がＣ_1-6アルキル基であるのがより好ましい。）、

（この場合において、Ｒ⁸、及びＲ⁹は上記と同様であるが、それぞれ独立に水素原子、又はＣ_1-6アルコキシ基であることが好ましく、Ｒ⁸がＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ⁹が水素原子であるのがより好ましい。）、

（この場合において、Ｒ⁸、及びＲ⁹は上記と同様であるが、水素原子であるのが好ましい。）、

（この場合において、Ｒ⁸、及びＲ⁹は上記と同様であるが、それぞれ独立に水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であることが好ましく、Ｒ⁸が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ⁹が水素原子であるのがより好ましい。）、

（この場合において、Ｒ⁸、及びＲ⁹は上記と同様であるが、Ｃ_1-6アルキル基であるのが好ましい。）等が挙げられる。

一般式（１）において、各置換基の組み合わせとしては、
Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニルＣ_1-6アルコキシ基、又はＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルコキシ基であり、
Ｒ²、及びＲ³が、それぞれ独立にＣ_1-6アルキル基、若しくはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基（当該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基を１個有してもよい）であるか、又はＲ²、及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基、若しくはピペリジノ基（当該モルホリノ基、若しくはピペリジノ基は、置換基としてＣ_1-6アルキル基を１〜２個有してもよい）を形成するものであり、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷が、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であり、
Ｒ⁸、及びＲ⁹が、それぞれ独立に水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であり、
環Ａ´が、

である組み合わせが好ましい。

本発明において、一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体としては、特許文献１及び２にラセミ体として開示されている以下の化合物：
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例３記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例４記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例５記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例６記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例７記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例８記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例９記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１０記載の化合物）、

Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１１記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１２記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１３記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１４記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１５記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１６記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１７記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１８記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例１９記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２０記載の化合物）、

Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２１記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２２記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２３記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２４記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２５記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２６記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２７記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２８記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例２９記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例３０記載の化合物）、

Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例３５記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例３６記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例３７記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例３８記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例３９記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例４０記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例４１記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例４２記載の化合物）、
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（特許文献１ 実施例４３記載の化合物）、
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（特許文献１ 実施例４４記載の化合物）、
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（特許文献１ 実施例４５記載の化合物）、
Ｎ−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例４６記載の化合物）、
Ｎ−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献１ 実施例４７記載の化合物）、

Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例１記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例２記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例３記載の化合物）、
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（特許文献２ 実施例４記載の化合物）、
５−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（特許文献２ 実施例５記載の化合物）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルキノリン−２−アミン（特許文献２ 実施例６記載の化合物）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルキノリン−２−アミン（特許文献２ 実施例７記載の化合物）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン（特許文献２ 実施例８記載の化合物）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン（特許文献２ 実施例９記載の化合物）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミン（特許文献２ 実施例１０記載の化合物）、

３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチル−６−トリフルオロメチルキノリン−２−アミン（特許文献２ 実施例１１記載の化合物）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン（特許文献２ 実施例１２記載の化合物）、
３−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン（特許文献２ 実施例１３記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例１４記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例１５記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例１６記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−エチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例１７記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例１８記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−３−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例１９記載の化合物）、
Ｎ−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例２４記載の化合物）、又は
Ｎ−｛１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（特許文献２ 実施例２５記載の化合物）
が好ましく、
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又はｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸がより好ましい。

なお、上記の各化合物のラセミ体の構造式を以下の表に示す。

一般式（１）で表される１−［３，５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物としては、光学活性なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が好ましく、光学活性な、下記式

で表される（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において「（Ｓ）体化合物」とも称する。）、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。

すなわち、本発明としては、
臭素化剤として以下の（ａ）〜（ｃ）のいずれか：
（ａ）ハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせ；
（ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及び一般式（４）

（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立にＣ_6-10アリール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はＣ_3-8シクロアルコキシ基を示す）で表される有機リン化合物の組み合わせ；
（ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びジアルキルスルフィドの組み合わせ；
を用いて光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを臭素化して光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを得る工程を含む、光学活性なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であるのが好ましく、
臭素化剤として以下の（ａ）〜（ｃ）のいずれか：
（ａ）ハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせ；
（ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及び一般式（４）

（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立にＣ_6-10アリール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はＣ_3-8シクロアルコキシ基を示す）で表される有機リン化合物の組み合わせ；
（ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びジアルキルスルフィドの組み合わせ；
を用いて光学活性（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを臭素化して光学活性（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを得る工程を含む、光学活性な（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であるのが特に好ましい。

高い光学純度を有する（Ｓ）体化合物は優れたＣＥＴＰ阻害活性を有しており、また、下記実施例５に記載の通り、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有することが確認された。従って、本発明の方法により得られる光学活性な（Ｓ）体化合物は、例えば血中ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬（より具体的には、高ＬＤＬ血症、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の予防及び／又は治療のための医薬）の有効成分等として好適に利用できる。

なお、下記実施例２、３に記載のとおり、特許文献１記載の上記スキーム１の方法において光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを用いた場合、塩基存在下にて行うカップリング反応時に部分的にラセミ化が生じ光学純度が低下する（なお、本明細書において、当該部分的なラセミ化により光学純度が低下した化合物を「部分ラセミ化体」と表現する場合がある。さらに、当該「部分ラセミ化体」において、下記の部分構造

において＊印で示される不斉炭素原子がＳ配置のエナンチオマーが、Ｒ配置のエナンチオマーよりも過剰量存在する場合を特に「（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体」と称する。また、当該「部分ラセミ化体」において、＊印で示される不斉炭素原子がＲ配置のエナンチオマーが、Ｓ配置のエナンチオマーよりも過剰量存在する場合を特に「（Ｒ）体優位の部分ラセミ化体」と称する。）。
従って、光学活性なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の中でも、特に高光学純度（具体的には、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９７〜１００％ｅｅ、さらに好ましくは９８〜１００％ｅｅ、特に好ましくは９９〜１００％ｅｅ）のものを製造する場合においては、以下に示す２種の優先晶析法を利用した方法（それぞれ「優先晶析法Ａ」、「優先晶析法Ｂ」と称する。）によるのが好ましい。

＜優先晶析法Ａ＞
本方法は、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のカルボン酸をベンジルエステル等のアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルエステルに変換して得られる化合物が、ラセミ体を主成分とする低光学純度の結晶（以下、本明細書において「ラセミ体優位の結晶」と称する場合がある。）として単離可能であることを見出したことに基づく方法である。

光学活性な（Ｓ）体化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、優先晶析法Ａによる製造の概略を下記のスキーム６に示す。
また、光学活性な（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において「（Ｒ）体化合物」とも称する）、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、優先晶析法Ａによる製造の概略を下記のスキーム７に示す。

なお、スキーム６及びスキーム７中、Ｒ¹³はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ¹⁴は置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基を示し、ｎは１〜６の整数を示す。
ここで、「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基」の「Ｃ_6-10アリール」部は、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい５−１０員へテロアリール基」の「５−１０員へテロアリール」部は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を環構成原子として１から４個含有する５〜１０員の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。さらに、「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基」、「置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホニル基、スルファモイル基、ニトロ基等が挙げられる。また、置換基の数は、１〜置換可能な最大数であり、通常、１〜５個の置換基を有していてもよい。

スキーム６

スキーム７

＜工程Ａ＞
本工程はアミン（Ｉ）を塩基存在下、光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（ＩＩ）又は（ＩＩ´）と反応させ、部分ラセミ化体（ＩＩＩ）を製造する工程である。光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（ＩＩ）又は（ＩＩ´）の量は、特に制限は無いが、アミン（Ｉ）に対して１．０〜３．０モル当量、好ましくは１．５〜２．５モル当量用いればよい。
なお、アミン（Ｉ）は公知の化合物であり、その製造方法は、例えば特許文献１に記載されている。

本反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、好ましくはＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。溶媒の量は、特に制限は無いが、アミン（Ｉ）に対して２〜３０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜２５倍量（Ｖ／Ｗ）、より好ましくは１２〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。

塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ペントキシナトリウム、ｔ−ペントキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類を使用することができる。塩基としては、好ましくはアルコキシアルカリ金属類を、より好ましくはｔ−ペントキシナトリウムを挙げることができる。塩基の量は、特に制限は無いが、アミン（Ｉ）に対して１．０〜５．０モル当量、好ましくは１．５〜３．０モル当量用いればよい。

反応温度は、特に制限は無いが、通常１００℃以下の範囲で行えばよく、好ましくは−７８〜０℃、より好ましくは−７８〜−２０℃、特に好ましくは−６５〜−５０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間、より好ましくは３〜１０時間である。
なお、本工程において、その反応温度は低く設定すること（具体的には１５℃以下、好適には０℃以下、より好適には−２０℃以下、さらに好適には−４０℃以下、さらに好適には−５０℃以下、さらにより好適には−７８〜−５０℃、特に好適には−６５〜−５０℃）が好ましい。実施例４に記載の通り、本発明者らは、当該条件を採用することにより、本工程により生じる部分ラセミ化が顕著に抑制されることを別途見出した。係る工程での部分ラセミ化が抑制できれば、後述する工程Ｅにおいて排除されることとなる不要なラセミ体の量が減り、製造方法の経済効率が格段に向上するため好ましい。

＜工程Ｂ＞
本工程は部分ラセミ化体（ＩＩＩ）を加水分解し、部分ラセミ化体（ＩＶ）を製造する工程である。

本反応は溶媒中で塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類やアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン及び水等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、好ましくはアルコール類と水の組み合わせ、より好ましくはエタノールと水の組合せを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＩＩ）に対して２〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは４〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）、より好ましくは５〜１５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。

塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ）等の水酸化四級アンモニウム等を使用することができる。塩基としては、好ましくは水酸化アルカリ金属類、より好ましくは水酸化ナトリウムを挙げることができる。塩基の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＩＩ）に対して１．０〜１０．０モル当量、好ましくは２．０〜５．０モル当量用いればよい。

反応温度は、特に制限は無いが、通常０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは３０〜８０℃、より好ましくは４０〜６０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間が好ましく、より好ましくは３０分〜１２時間、特に好ましくは２〜８時間である。

＜工程Ｃ＞
本工程は部分ラセミ化体（ＩＶ）とアルコール（Ｖ）とを縮合し、部分ラセミ化体（ＶＩ）を製造する工程である。アルコール（Ｖ）の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＶ）に対して、０．８〜２．０モル当量、好ましくは１．０〜１．２モル当量用いればよい。

本反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行うことができる。縮合促進剤の存在下で反応を行ってもよい。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができる。溶媒としては、好ましくはハロゲン化炭化水素類、より好ましくはジクロロエタンを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＶ）に対して、５〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。

塩基としては特に制限は無いが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。

縮合促進剤としては特に制限は無いが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合促進剤としては、ＤＭＡＰが好ましい。縮合促進剤の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＶ）に対して、０．００１〜１．０モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量を用いればよい。

縮合剤としては特に制限は無いが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド（通称：Ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ：ＷＳＣＩ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ等を使用することができる。縮合剤としては、好ましくはＷＳＣ・ＨＣｌである。縮合剤の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＶ）に対して、１．０〜３．０モル当量、好ましくは１．０〜１．２モル当量を用いればよい。

反応温度は、特に制限は無いが、通常０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間が好ましく、より好ましくは３０分〜２４時間、特に好ましくは８〜１６時間である。

＜工程Ｄ＞
本工程は部分ラセミ化体（ＶＩ）の硫黄原子を酸化することにより、部分ラセミ化体（ＶＩＩ）を製造する工程である。

酸化方法としては硫黄原子をスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができる。酸化剤としては、特に制限は無いが、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ホウ素酸ナトリウム、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、臭素等を使用することができる。酸化剤としては、好ましくは五塩化タンタルと過酸化水素水の組み合わせである。五塩化タンタルの量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＶＩ）に対して、０．００１〜１．０モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量を用いればよい。過酸化水素水の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＶＩ）に対して、１．０〜１０モル当量、好ましくは４．０〜６．０モル当量を用いればよい。

溶媒としては特に制限は無いが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等が挙げられる。溶媒としては、好ましくはアルコール類、より好ましくは２−プロパノールを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＶＩ）に対して、５〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜３０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。

反応温度は、特に制限は無いが、通常０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは１０〜６０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間が好ましく、より好ましくは３０分〜２４時間、特に好ましくは８〜１６時間である。

＜工程Ｅ＞
本工程は部分ラセミ化体（ＶＩＩ）からラセミ体優位な低光学純度の結晶を優先晶析することにより、高光学純度のエナンチオマー（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）を製造する
工程である。

本工程は、部分ラセミ化体（ＶＩＩ）を含有する溶媒中で、ラセミ体優位な結晶を晶出させた後、得られたラセミ体優位の結晶を除去することにより、母液中に高光学純度の化合物（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）を残存させる工程である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコールが好ましく、エタノール、イソプロパノールが特に好ましい。溶媒の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＶＩＩ）に対して、２〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは４〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）、より好ましくは５〜８倍量（Ｖ／Ｗ）である。

結晶化は、部分ラセミ化体（ＶＩＩ）を溶媒に溶解し、１０〜４０℃、好ましくは１５〜２０℃で、３０分〜２日間、好ましくは１５〜２４時間攪拌すればよく、結晶の収量を高めたければ次いで温度を−１０〜１０℃、好ましくは−５〜５℃に冷却して３０分〜２４時間、好ましくは２〜５時間攪拌してもよい。ラセミ体優位の結晶は、完全なラセミ体の結晶であってもよいが、一般的にはラセミ体成分を６０〜１００％程度含む低光学純度（０〜４０％ｅｅ程度）の結晶である。

本工程は、別途調製したラセミ体の種晶の存在下で行なってもよい。ここで用いるラセミ体の種晶としては、例えば、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体の結晶が挙げられる。
また、本工程Ｅで得られるラセミ体優位の結晶をそのままラセミ体の種晶として使用してもよいが、スキーム図中、（ＶＩＩ）で示される化合物のラセミ体を別途製造し結晶化して得られる結晶を、ラセミ体の種晶として用いてもよい。係る化合物のラセミ体は、例えば、下記に示す方法で製造することができる。

本反応は、特許文献１に開示されているラセミ体のｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ＩＸ）とアルコール（Ｖ）とを縮合し、ラセミ体（ＶＩＩ）を製造するものである。アルコール（Ｖ）の量は、特に制限は無いが、ラセミ体（ＩＸ）に対して、０．８〜２．０モル当量、好ましくは１．０〜１．２モル当量用いればよい。

本反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行うことができる。縮合促進剤の存在下で反応を行ってもよい。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができる。溶媒としては、好ましくはハロゲン化炭化水素類、より好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限は無いが、ラセミ体（ＩＸ）に対して、５〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。

塩基としては特に制限は無いが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。

縮合促進剤としては特に制限は無いが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合促進剤としては、ＤＭＡＰが好ましい。縮合促進剤の量は、特に制限は無いが、ラセミ体（ＩＸ）に対して、０．００１〜１．０モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量を用いればよい。

縮合剤としては特に制限は無いが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド（通称：Ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ：ＷＳＣＩ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ等を使用することができる。縮合剤としては、好ましくはＷＳＣ・ＨＣｌである。縮合剤の量は、特に制限は無いが、ラセミ体（ＩＸ）に対して、１．０〜３．０モル当量、好ましくは１．０〜１．２モル当量を用いればよい。

反応温度は、特に制限は無いが、通常０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間が好ましく、より好ましくは３０分〜２４時間、特に好ましくは８〜１６時間である。

ラセミ体（ＶＩＩ）の結晶化（ラセミ体の種晶の製造）は、部分ラセミ化体（ＶＩＩ）からのラセミ体優位な結晶の優先晶析と同様の条件で行なうことができる。
すなわち、ラセミ体（ＶＩＩ）を溶媒に溶解し、１０〜４０℃、好ましくは１５〜２０℃で、３０分〜２日間、好ましくは１５〜２４時間攪拌すればよく、結晶の収量を高めたければさらに温度を−１０〜１０℃、好ましくは−５〜５℃に冷却して、３０分〜２４時間、好ましくは２〜５時間攪拌してもよい。また、溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコールが好ましく、エタノール、イソプロパノールが特に好ましい。溶媒の量は、特に制限は無いが、ラセミ体（ＶＩＩ）に対して、２〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは４〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）、より好ましくは５〜８倍量（Ｖ／Ｗ）である。

＜工程Ｆ＞
本工程は高光学純度のエナンチオマー（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）を脱保護するこ
とにより、高光学純度の（Ｓ）体化合物又は（Ｒ）体化合物を製造する工程である。

本反応は、溶媒中で金属触媒及び水素源を用いた接触還元、又は溶媒中で塩基を用いた加水分解反応により行うことができる。接触還元により脱保護を行う場合は、溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；酢酸；水等を用いることができる。溶媒としては、好ましくはアルコール類、より好ましくはエタノールである。溶媒の量は、特に制限は無いが、エナンチオマー（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して、５〜３０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは５〜１５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。

水素源としては、特に制限は無いが、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができる。水素源としては水素が好ましい。金属触媒としては、特に制限は無いが、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。金属触媒としてはパラジウム炭素が好ましい。パラジウム炭素の量は特に制限は無いが、１０％Ｐｄ−Ｃ（ｗｅｔ）の量としてエナンチオマー（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して、０．００１〜０．５倍量（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０５〜０．２倍量（Ｗ／Ｗ）を用いればよい。

接触還元は、特に制限は無いが、通常０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは１０〜６０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分〜２４時間が好ましく、より好ましくは３０分〜１６時間、特に好ましくは１〜６時間である。

加水分解反応により脱保護を行う場合は、溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類やアセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン及び水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ）等の水酸化四級アンモニウム等を使用することができる。

＜優先晶析法Ｂ＞
本方法は、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の部分ラセミ化体を、溶媒中で光学的に不活性な酸との塩とし、次いでこれを結晶化して分取することにより、光学純度が向上することを見出したことに基づく方法である。

光学活性な（Ｓ）体化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、優先晶析法Ｂによる製造の概略を下記のスキーム８に示す。
また、光学活性な（Ｒ）体化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、優先晶析法Ｂによる製造の概略を下記のスキーム９にそれぞれ示す。
なお、スキーム８及びスキーム９中、ＨＡは光学的に不活性な酸を示し、Ｒ¹³はＣ_1-6アルキル基を示す。

スキーム８

スキーム９

＜工程Ａ＞
本工程は、上記の優先晶析法Ａにおける工程Ａと同様の反応工程であり、同様の条件により反応を行えばよい。

＜工程Ｂ＞
本工程は、上記の優先晶析法Ａにおける工程Ｂと同様の反応工程であり、同様の条件により反応を行えばよい。

＜工程Ｃ＞
本工程は、部分ラセミ化体（ＩＶ）と光学的に不活性な酸（ＨＡ）により塩を形成し、さらに得られた塩を結晶化することによって部分ラセミ化体（ＩＶ）において過剰量存在する一方のエナンチオマーを優先的に結晶化させ、得られた結晶を回収することにより光学純度が結晶化前と比較して向上したエナンチオマー（Ｘ）又は（Ｘ´）を製造する工程である。
なお、本工程においては、塩の形成と塩の結晶化を同一溶媒中で連続的に行ってもよいが、形成した塩を一度単離した後、単離した塩を溶媒に溶解し結晶化を行ってもよい。

「光学的に不活性な酸」としては、光学的に不活性なものであれば特に制限は無いが、具体的には例えば、ハロゲン化水素（具体的には例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素など）、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を使用することができる。
「光学的に不活性な酸」としては、無機酸が好ましく、ハロゲン化水素がより好ましく、塩化水素及び臭化水素から選ばれるハロゲン化水素がさらに好ましく、塩化水素が特に好ましい。
光学的に不活性な酸（ＨＡ）の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＶ）に対して、１．０〜３．０モル当量が好ましく、１．０〜２．０モル当量がより好ましく、１．０〜１．２モル当量が特に好ましい。

本工程は溶媒の存在下で行う。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を使用することができる。
溶媒としては、酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが特に好ましい。なお、塩を一度単離する場合においては、塩を形成して単離させる際に、溶媒中にさらにｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類を添加して塩の溶解度を低下させてもよい。
溶媒の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＶ）に対して、５〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。

塩形成及び結晶化の温度は、特に制限は無いが、通常０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは０〜４０℃である。塩形成に要する時間は、特に制限は無いが、通常５分〜１０時間、好ましくは５分〜８時間、特に好ましくは５分〜６時間である。また、結晶化に要する時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間、好ましくは５分〜３６時間、特に好ましくは５分〜３０時間である。

なお、本工程は、別途調製した種晶の存在下で行ってもよい。ここで用いる種晶は、上記した方法により製造することができる。再結晶を数回繰り返すことで、得られるエナンチオマー（Ｘ）又は（Ｘ´）の光学純度をさらに向上させることができる。

なお、工程Ｃによって得られる、光学活性なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸と、光学的に不活性な酸からなる塩の結晶や、当該結晶をさらに溶媒に溶解させ、汎用の方法により精製して得られる光学活性なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、（Ｓ）体化合物又は（Ｒ）体化合物の製造中間体として有用であるほか、そのもの自体を医薬の有効成分として利用することも可能である。すなわち、特許文献１ 実施例４４として、ラセミ体のｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸が開示されており、係る化合物もＣＥＴＰ阻害活性を有し、脂質異常症などの疾患の治療や予防のための医薬の有効成分として有用であることが記載されている。

＜工程Ｄ＞
本工程は、工程Ｃで得られた結晶を溶媒に溶解ないし懸濁させた後、溶媒存在下にてエナンチオマー（Ｘ）又は（Ｘ´）の硫黄原子を酸化することにより、高光学純度の（Ｓ）体化合物又は（Ｒ）体化合物を製造する工程である。

酸化方法としては硫黄原子をスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができる。酸化剤としては、特に制限は無いが、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ホウ素酸ナトリウム、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、臭素等を使用することができる。酸化剤としては、好ましくはタングステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせである。
酸化剤の量は、特に制限は無いが、エナンチオマー（Ｘ）又は（Ｘ´）に対して２．０〜１０．０モル当量、好ましくは４．０〜６．０モル当量を用いればよい。
特に、酸化剤としてタングステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせを用いる場合においては、タングステン酸ナトリウムの量は、エナンチオマー（Ｘ）又は（Ｘ´）に対して０．００１〜１．０モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量を用いればよい。また、過酸化水素水の量は、エナンチオマー（Ｘ）又は（Ｘ´）に対して１．０〜１０モル当量、好ましくは４．０〜６．０モル当量を用いればよい。

溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸及び水等が挙げられる。溶媒としては、好ましくはアルコール類、より好ましくは２−プロパノールを挙げることができる。
溶媒の量は、特に制限は無いが、エナンチオマー（Ｘ）又は（Ｘ´）に対して、５〜５０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは５〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。

反応温度は、特に制限は無いが、通常０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは１０〜６０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間が好ましく、より好ましくは３０分〜２４時間、特に好ましくは４〜１６時間である。

本発明の方法により製造される、一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体の塩としては例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。具体的には例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩；リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。

本発明の方法により製造される、一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

本発明の方法により製造される、一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、医薬の有効成分等として利用できる。この場合においては、当該化合物をそのまま投与してもよいが、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物に製剤化して投与するのが好ましい。経口用の医薬組成物としては、具体的には例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤及びシロップ剤等を挙げることができる。また、非経口用の医薬組成物としては、具体的には例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤等を挙げることができる。これらの医薬組成物は、薬学的、製剤学的に許容し得る添加剤を用いて製造すればよい。斯かる添加物としては、具体的には例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
医薬の有効成分として利用する場合における、一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、患者の体重や年齢、症状、投与経路などに応じて適宜決定することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり０．１〜５００ｍｇ程度の範囲で用いることができる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により限定されるものではない。下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド
¹Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＰＢｒ₃：三臭化リン
ＨＢｒ／ＡｃＯＨ：臭化水素（３０％酢酸溶液）
（ＣＣｌ₂Ｂｒ）₂：１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン
ＰＰｈ₃：トリフェニルホスフィン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
Ｍｅ₂Ｓ：ジメチルスルフィド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｐｙｒ：ピリジン
１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＴＨＦ:テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＭＳＣｌ：塩化トリメチルシリル
ＰｙＨＢｒ₃：ピリジニウムトリブロミド
ＨＭＤＳ：１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジシラン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート

［実施例１］臭素化剤を用いた光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造

例１：臭素化剤として（ａ）ハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせを用いた反応の検討
例１に示す１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置は、絶対配置既知の市販されているα−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導き比旋光度の符号を比較する方法により決定した。また、１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの光学純度は、下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。

＜１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンのキラルＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−ＲＨ
移動相：エタノール／水＝６０／４０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：２２０ｎｍ
保持時間：第一ピーク／２１．８ｍｉｎ（（Ｒ）体）、 第二ピーク／２６．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）

なお、製造原料である（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール又は（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールとしては、光学純度９９．５％超又は９８％のものを用い、生成物については光学純度（％ｅｅ）を記載した。

例１−１
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）に水浴上、２０℃以下で三臭化リン（０．５２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、１９〜２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（０．７６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、１３〜１５℃で１８時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ−ヘキサン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（１５ｍＬ×１）で洗浄、次いで飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製することにより１．０６ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。

収率：８５％
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９６．８％ｅｅ（第一ピーク）
［α］_D ²⁵ ＋５６．６（ｃ＝１．１８，ＣＨＣｌ₃）．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０８（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,５．２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,７．８１（１Ｈ,ｓ）,７．８７（２Ｈ, ｓ）．

（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
例１−１で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、９６．８％ｅｅ（第一ピーク））のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６２．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え−１８〜−１５℃にて３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）で希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１８．８ｍｇの１−アジド−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの粗生成物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．６１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,４．７９（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７８（２Ｈ,ｓ）,７．８４（１Ｈ,ｓ）．

得られた１−アジド−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの粗生成物にパラジウム−フィブロイン（１８ｍｇ）とメタノール（６ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１時間撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜５：１）にて精製し、５８．９ｍｇのα−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た。

収率：７４％（２工程）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,１．５８（２Ｈ,ｂｒ‐ｓ）,４．３０（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７５（１Ｈ,ｓ）,７．８５（２Ｈ,ｓ）．

得られたα−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］_D ²⁵ −１５．４（c＝１．０１，ＣＨＣｌ₃）．

一方、市販の絶対配置既知の標準品（（Ｓ）−α−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製、Ｌｏｔ．０１０２０００、光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］_D ²⁵ −１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ₃）．

比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られたα−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、例１−１で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体（キラルＨＰＬＣ分析：第一ピーク）であることが確認された。

例１−２
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）に水浴上、２０℃以下で三臭化リン（０．５２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、１９〜２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（０．７６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、１３〜１５℃で１８時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ−ヘキサン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（１５ｍＬ×１）で洗浄、次いで飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製することにより１．１３ｇの（Ｓ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。

収率：９１％
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度９６．３％ｅｅ（第二ピーク）
［α］_D ²⁵ −５５．６（ｃ＝１．２３，ＣＨＣｌ₃）．
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例１−１に示したものと同じであった。

例１−３
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のヘプタン懸濁液（２ｍＬ）に０〜５℃で三臭化リン（０．５２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、０〜５℃で３０分撹拌した。反応液に０〜５℃で臭化水素（３０％酢酸溶液）（０．７６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０℃で１７時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ−ヘキサン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（１５ｍＬ×１）で洗浄、次いで飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製することにより１．１２ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。

収率：９０％
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度９７．７％ｅｅ（第一ピーク）
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例１−１に示したものと同じであった。

例１−１〜１−３と同様にして、表２に示す条件で三臭化リンを用いた臭素化反応を行った。単離収率、及び光学純度（％ｅｅ）を表２に示す。

表２に示された結果から明らかなように、特にＮｏ．１〜３及びＮｏ．２２の反応条件において極めて高収率で、かつ高い光学純度を保ったまま目的物を得ることができた。

例２：臭素化剤として（ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２―テトラクロロエタン及び有機リン化合物の組み合わせ、並びに（ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びジアルキルスルフィドの組み合わせを用いた反応の検討
例２に示す１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置は、例１の場合と同様、絶対配置既知の市販されているα−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導き比旋光度の符号を比較する方法により決定した。また、１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの光学純度は、例１の場合と同一の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。

なお、製造原料である（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール又は（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールとしては、光学純度９９．５％超のものを用い、生成物については光学純度（％ｅｅ）を記載した。

例２−１
アルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６oＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。

収率：８９％
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（第一ピーク）
［α］_D ²⁵ ＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ₃）．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０８（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,５．２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,７．８１（１Ｈ,ｓ）,７．８７（２Ｈ,ｓ）．

（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
例２−１で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ（第一ピーク））のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え−１８〜−１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）で希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１−アジド−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの粗生成物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,４．７９（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７８（２Ｈ,ｓ）,７．８４（１Ｈ,ｓ）．

得られた１−アジド−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの粗生成物にパラジウム−フィブロイン（１８ｍｇ）とメタノール（６ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１時間撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜５：１）にて精製し、７７．６ｍｇのα−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た。

収率：９１％（２工程）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,１．５８（２Ｈ,ｂｒ‐ｓ）,４．３０（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７５（１Ｈ,ｓ）,７．８５（２Ｈ,ｓ）．

得られたα−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］_D ²⁵ −１５．９（c＝１．３１，ＣＨＣｌ₃）．

一方、市販の絶対配置既知の標準品（（Ｓ）−α−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製、Ｌｏｔ．０１０２０００、光学純度：９９％））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］_D ²⁵ −１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ₃）．

比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られたα−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが判明した。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、例２−１で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体（キラルＨＰＬＣ分析：第一ピーク）であることが確認された。

例２−２
アルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６oＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．４５ｇの（Ｓ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。

収率：８８％
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９９．０％ｅｅ（第二ピーク）
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例２−１に示したものと同じであった。

例２−３
アルゴン雰囲気下、Ｎ-ブロモコハク酸イミド（２０６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３．８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下にてジメチルスルフィド（１０５μＬ、１．４０ｍｍｏＬ）を３分間かけて滴下した。−２０℃にて、（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて９時間攪拌した。反応液にｎ−ヘキサンを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製し、１４４ｍｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。

収率：５８％
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（第一ピーク）
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例２−１に示したものと同じであった。

例２−４
アルゴン雰囲気下、Ｎ-ブロモコハク酸イミド（１０３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下にてジメチルスルフィド（５３μＬ、０．７０ｍｍｏＬ）を３分間かけて滴下した。−２０℃にて、（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて６時間攪拌した。反応液にｎ−ヘキサンを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製し、８２ｍｇの（Ｓ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。

収率：６６％
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（第二ピーク）
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例２−１に示したものと同じであった。

例２−１〜２−４と同様にして、表３に示す条件で反応を行った。単離収率、及び光学純度（％ｅｅ）を表３に示す。

表３に示された結果から明らかなように、特にＮｏ．１〜４の反応条件において極めて高収率で、かつ高い光学純度を保ったまま目的物を得ることができた。

例３（比較例１）
日本国特許第３９３８６５１号を参考に、（Ｒ）−１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]エタノール（１．６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル（０．５８ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応液に同温にて１Ｎ塩酸とクロロホルムを加え有機層を分取した。水層をクロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、２．２３ｇの（Ｒ）−メタンスルホン酸 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルエステルを無色油状物として得た。得られた（Ｒ）−メタンスルホン酸 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルエステル（２．２３ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に臭化ナトリウム（１．２６ｇ、１２．２５ｍｍｏＬ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液に室温にて水（３０ｍＬ）を加え、ヘキサン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０:１）にて精製し、１．８５ｇの１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。
比旋光度より、得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンはほぼ完全にラセミ化していることが確認された。

収率：９３％（２工程）
［α］_D ²⁵ −０．１９（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ₃）．
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例１−１に示したものと同じであった。

例４（比較例２）
（Ｒ）−１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]エタノール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）の脱水ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、脱水ピリジン（６９．４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。−１５〜−２０℃にて三臭化リン（１１７．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、同温にて２時間攪拌し、さらに−５℃で４８時間静置させた後、氷冷下、反応液に冷却水 (３ｍＬ)を加え室温で１５分攪拌した後、ジエチルエーテル (１０ｍＬ)で抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３．０ｇ, 展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製し、１７．６ｍｇの１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た。
目的とするベンジルブロミドの収率は、極めて低いものであった。

収率：１４％
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例１−１に示したものと同じであった。

［実施例２］優先晶析法Ａを用いた光学活性な（Ｓ）体化合物の製造
優先晶析法Ａによる光学活性な（Ｓ）体化合物の製造方法の概略をスキーム１０として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
また、工程１で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの光学純度は、実施例１中、例１の場合と同一の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。また、工程４及び５で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル、及び工程６で得られた（Ｓ）体化合物（（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸）の光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。

＜ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのキラルＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／１１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１３．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）

＜ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のキラルＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ‐Ｈ
移動相：ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／２１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体） 、第二ピーク／２３．７ｍｉｎ（（Ｓ）体）

スキーム１０

（スキーム図中、Ｅｔはエチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）

工程１：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１−（ａ）の方法（臭素化剤として、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及びトリフェニルホスフィンの組み合わせを用いる方法）により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１−（ｂ）の方法（臭素化剤として、三臭化リン及び臭化水素（３０％酢酸溶液）の組み合わせを用いる方法）によっても製造した。

１−（ａ）：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造 その１
アルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６oＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た（収率：８８．６％）。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）
［α］_D ²⁵ ＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ₃）．
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）．

（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
上記１−（ａ）で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え−１８〜−１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）及び水を加え分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物）を得た。

¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．

得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、パラジウム−フィブロイン（１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜５：１）にて精製し、７７．６ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た（収率：９１％、２工程）。

¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ‐ｓ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｓ）．

得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］_D ²⁵ −１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ₃）．

一方、市販の標準品（（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製：Ｌｏｔ．０１０２０００：光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］_D ²⁵ −１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ₃）．

比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、上記１−（ａ）で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体であることが確認された。

１−（ｂ）：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造 その２
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ、９６％ｅｅ）に水浴下、２０℃以下で三臭化リン（１５７．３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、１９〜２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を滴下し、１３〜１５℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ−ヘキサン（３Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０〜１００ｍｍＨｇ）濃縮し、３８９．２ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９００ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、３４９．８ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た（収率９３．８％）。
なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、１−（ｂ）で製造した１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１−（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９３．９％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）．

工程２：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の製造
アルゴン雰囲気下、特許文献１（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（５６５．４ｇ、０．９９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．２６Ｌ）溶液に氷冷下、ＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ、１１９ｇ、２．９８ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を−３０℃に冷却し、工程１で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（６８２ｇ、１．９９ｍｏｌ、９３．９％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５３Ｌ）溶液を反応系内が−１５℃以下となるように滴下し、−１５℃〜−１℃で５時間撹拌した。反応液を氷水（３５Ｌ）とトルエン（３０Ｌ）の混合溶液に注加し、ｐＨが６．９になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。

水層をトルエン（２０Ｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗体を得た。粗体をエタノール（８Ｌ）に溶解させ、氷冷下２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２４Ｌ、２．４８ｍｏｌ）を加え、５０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、ｐＨ５．４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、水（２５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２２Ｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２１ｇ、展開溶媒：ヘプタン／アセトン＝７／１→３／１）で精製することにより７４４．１ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の部分ラセミ化体を得た（黄色油状物、収率９６％）。

なお、上記工程１に記載の通り絶対配置が確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを原料として使用し、アミンによる求核置換反応が進行していることから、得られた部分ラセミ化体は（Ｓ）体が優位である。

¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ０．８５‐０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３５‐１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６０‐１．７８（５Ｈ，ｍ），２．１８‐２．２１（５Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１‐２．９１（５Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）．

工程３：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の製造
アルゴン雰囲気下、工程２で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体（７４４．１ｇ、０．９５ｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１１．６Ｌ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（１１３．１ｇ、１．０５ｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２００．５ｇ、１．０５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（１０Ｌ）を加え、クロロホルム（１９Ｌ、１４Ｌ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２８ｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、７４５．８ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの部分ラセミ化体を得た（黄色油状物、収率９０％）。

なお、得られた部分ラセミ化体は、工程２と同様（Ｓ）体が優位である。

¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ０．８７‐０．９５（７Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ．ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５‐１．７７（５Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６６‐２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８２‐２．９１（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２８‐７．３８（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）．

工程４：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の製造
アルゴン雰囲気下、工程３で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体（７４５．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）の２−プロパノール（１５．２Ｌ）溶液に、五塩化タンタル（３１．３ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（４９６ｍＬ、４．３８ｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３．１Ｌ）でクエンチし、水（１５Ｌ）を加え、クロロホルム（１４Ｌ、１２Ｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２６ｋｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製することにより、６１９．５ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの部分ラセミ化体を得た（黄色アモルファス、収率７９％）。

なお、得られた部分ラセミ化体は、工程２及び工程３と同様、（Ｓ）体が優位である。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度６７．７％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８７‐０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５‐１．８０（５Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１‐２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３０‐７．３９（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ）．

工程５：高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの製造
工程４で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体（１１１．７ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ、６７．７％ｅｅ）をエタノール（８２５ｍＬ）に溶解し、別途調製した種晶（下記工程７で製造したラセミ体結晶）２．０ｍｇを１５℃〜２０℃にて加え、同温にて２１時間、０℃にて３時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール（１６５ｍＬ）で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、６６．３８ｇの、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルを得た（黄色アモルファス、収率５９％）。
なお、得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルは、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、（Ｓ）体である。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］_D ²⁰ −４２.３６（ｃ＝１．０ｗ／ｖ％，ＣＨＣｌ₃）．

なお、ろ別したラセミ体優位の結晶の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析の結果、２２％ｅｅであった（４３．３９ｇ、収率３９％）。

工程６：高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造
窒素雰囲気下、工程５で得られた（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（３４．２ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）のエタノール（３４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（ｗｅｔ）（３．４ｇ）を加え、水素置換後、室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、３１．７８ｇの、高光学純度のｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を得た（白色アモルファス、収率１００％）。
なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、（Ｓ）体であるベンジルエステルよりエステルを脱保護して得られたことから、同様に（Ｓ）体である。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］_D ²⁰ −４６．６８ (ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃)．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^-1：２９２１,１７０６,１４７９,１２７９,１１３４．
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８０‐０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５‐１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１‐２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．

工程７：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体種晶の製造
特許文献１（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット） 実施例４５記載の方法により合成したラセミ体のｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（２０ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍL）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（２．９３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（５．１９ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を２Ｍ 塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３５０ｇ、展開溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、２１．１５ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（収率９５．２％）を白色アモルファスとして得た。

得られた白色アモルファスのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７．９ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌することにより得られた析出物をろ取し、冷エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で４時間減圧乾燥することにより、６．９８ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体結晶（白色結晶性粉末、回収率８８．４％）を得た。

［実施例３］優先晶析法Ｂを用いた光学活性な（Ｓ）体化合物の製造
優先晶析法Ｂによる光学活性な（Ｓ）体化合物の製造方法の概略をスキーム１１として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
また、工程１で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの光学純度は、実施例１中、例１の場合と同一の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。また、工程５で得られた（Ｓ）体化合物の光学純度は、実施例２と同一の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。さらに、工程２で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、工程３、４で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。

＜ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルのキラルＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％ＴＦＡ ｉｎ アセトニトリル＝３０／７０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：１０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／７５．３ ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／７８．６ ｍｉｎ（（Ｓ）体）

＜ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のキラルＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ
移動相：０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ ｉｎ アセトニトリル＝３０／７０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：１０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／１０２．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１０９．２ｍｉｎ（（Ｓ）体）

スキーム１１

（スキーム図中、Ｅｔはエチル基を示す。）

工程１：光学活性（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
光学活性（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１−（ａ）の方法（臭素化剤として、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及びトリフェニルホスフィンの組み合わせを用いる方法）により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、１−（ａ）の方法により得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と、比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、光学活性（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１−（ｂ）の方法（臭素化剤として、三臭化リン及び臭化水素（３０％酢酸溶液）の組み合わせを用いる方法）によっても製造した。

１−（ａ）：光学活性（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造 その１
アルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。撹拌後、反応液にｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。得られたろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６℃、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た（収率：８８．６％）。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）
［α］_D ²⁵ ＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ₃）．
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０８（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,５．２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,７．８１（１Ｈ,ｓ）,７．８７（２Ｈ,ｓ）．

（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
上記１−（ａ）で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え−１８〜−１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）及び水を加え分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物）を得た。

¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,４．７９（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７８（２Ｈ,ｓ）,７．８４（１Ｈ,ｓ）．

得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、パラジウム−フィブロイン（１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜５：１）にて精製し、７７．６ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た（収率：９１％、２工程）。

¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,１．５８（２Ｈ,ｂｒ‐ｓ）,４．３０（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７５（１Ｈ,ｓ）,７．８５（２Ｈ,ｓ）．

得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］_D ²⁵ −１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ₃）．

一方、市販の絶対配置既知の標準品（（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製、Ｌｏｔ．０１０２０００、光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］_D ²⁵ −１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ₃）．

比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、上記１−（ａ）で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体であることが確認された。

１−（ｂ）：光学活性（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造 その２
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（２４．８ｋｇ、９６．０６ｍｏｌ、９９％ｅｅ）のヘプタン懸濁液（３４．０ｋｇ）に、−５〜５℃で三臭化リン（１３．１ｋｇ、４８．３９ｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液に、同温にて臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２．６ｋｇ、９６．２６ｍｏｌ）を滴下し、１２〜１８℃で２０時間撹拌した。反応液を１０℃以下にてヘプタン（１３７ｋｇ）−水（２６２ｋｇ）の混合液に注ぎ、同温にて１時間撹拌した後、ヘプタン層を分離し、水層をヘプタン（３４ｋｇ）で抽出した。ヘプタン層を合わせ、７％炭酸水素ナトリウム溶液（１３８ｋｇ）、２５％食塩水（１６４ｋｇ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０〜１００ｍｍＨｇ）濃縮し、シリカゲル（５ｋｇ）を加えてろ過した。シリカゲル層をヘプタン（１５ｋｇ）で洗浄し、ろ液と洗液を合わせた後２５Ｌ程度まで減圧濃縮し、さらに蒸留（４０℃、＜１０Ｐａ）することにより、２６．０３ｋｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た（収率８４．６％）。
なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において第一ピークがメインピークとして現れたことから、１−（ｂ）で製造した１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１−（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９６．２％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０８（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,５．２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ),７．８１（１Ｈ,ｓ）,７．８７（２Ｈ,ｓ）．

工程２：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の製造
アルゴン雰囲気下、ｔ−ペントキシナトリウム（３．４９ｇ、３１．６５ｍｍｏＬ）に無水トルエン（２４ｍＬ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応液を−４０〜−３０℃に冷却し、同温にて、特許文献１（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（１２．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）溶液を３０分かけて加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を−６０〜−６５℃に冷却し、工程１で得た（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１３．５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２４ｍＬ）を２０分かけて滴下し、同温にて３時間撹拌した。−５５〜−４５℃で反応液に酢酸をｐＨが７以下になるまで加え、室温まで昇温し、トルエン（１８０ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、水層をトルエン（５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮することにより、２２．８８ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの粗体を得た。
なお、上記工程１に記載の通り絶対配置が確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを原料として使用し、アミンによる求核置換反応が進行していることから、得られた部分ラセミ化体は（Ｓ）体が優位である。

工程３：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の製造
工程２で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの粗体（１１．４４ｇ）にエタノール（９０ｍＬ）を加え、４０℃以下で２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２１．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加え、４５〜５５℃にて８時間撹拌した。反応液を冷却し、０℃で、ｐＨ５〜６になるまで４Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、４０℃以下で減圧濃縮した。濃縮液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５５ｍＬ）を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（４４ｍＬ）、水（４４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の粗体を得た。
なお、得られた部分ラセミ化体は、工程２で得られた（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体と同様、（Ｓ）体が優位である。

工程４：高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩の結晶の製造
高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩の結晶を下記４−（ａ）の方法により製造した。
また、４−（ａ）で得られた結晶を種晶として用いて、別途下記４−（ｂ）の方法によっても製造した。

４−（ａ）：高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩の結晶の製造 その１
工程３で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の粗体の全量に酢酸エチル（３５ｍＬ）を加え、０℃にて撹拌下、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１０．６ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に、同温にてヘプタン（９０ｍＬ）を１時間かけて加え、さらに同温にて２時間撹拌した。析出物をろ取し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥することにより、９．４９ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩を白色アモルファスとして得た。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９２．６％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）

得られたアモルファス状のｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩（１．０ｇ）に酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、７０℃にて加熱溶解した後、２時間かけて３０℃まで冷却し、同温にて１３時間撹拌した。析出物を氷冷酢酸エチル（５ｍＬ）で懸洗し、減圧乾燥することにより、７８９．８ｍｇの（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩を白色結晶として得た。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９９．０％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）

４−（ｂ）：高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩の結晶の製造 その２
アルゴン雰囲気下、ｔ−ペントキシナトリウムのトルエン溶液（１１．９ｗ／ｗ％、３．２０ｋｇ）に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５ｋｇ）及びトルエン（１．５ｋｇ）を加え、−４０〜−３０℃に冷却した。同温にて、特許文献１（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（１．２１８ｋｇ、２．１４ｍｏｌ）の無水Ｎ−メチルピロリジノン（５．８２ｋｇ）溶液を３０分かけて加え、同温にて１．５時間撹拌した。反応液に無水Ｎ−メチルピロリジノン（３．４４ｋｇ）を加え、反応液を−６０〜−６５℃に冷却し、工程１で製造した（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１．３６ｋｇ、４．２４ｍｏｌ、９６．２％ｅｅ）を２０分かけて滴下し、同温にて８時間撹拌した。−５５〜−４５℃で反応液に氷酢酸（６４ｇ）をｐＨが７以下になるまで加え、室温まで昇温し、トルエンを２．４ｋｇ加えた。上記と同様の操作により１９．２ｋｇのｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルを１２ロットに分けて反応させ、反応液を合わせた（合計：４３９．８ｋｇ）。

反応液に水（５５ｋｇ）、トルエン（１００ｋｇ）を加え、２０〜３０℃にて１５分撹拌し、トルエン層を分取した。水層にトルエン（１２６ｋｇ）を加え、２０〜３０℃にて１５分撹拌し、水層を分離した。トルエン層を合わせ、２５％食塩水（３５ｋｇ）、水（５４ｋｇ）を加え、２０〜３０℃にて１５分撹拌し、水層を分離した。同様の洗浄操作を再度繰り返し、３５４ｋｇのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルのトルエン溶液（含有率：７．０％、含有量：２４．８ｋｇ、収率９１％）を得た。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９３．０％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）

得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルのトルエン溶液の全量を５０℃以下で５０Ｌ程度に減圧濃縮した後、エタノール（８０ｋｇ）を加え、５０Ｌ程度まで減圧濃縮した。得られた濃縮液にエタノール（１４０ｋｇ）を加え、４０℃以下で２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８３．２ｋｇ、１５５ｍｏｌ）を加え、４５〜５５℃にて８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、４０℃以下で、ｐＨ７〜８になるまで６Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、４０℃以下で１００Ｌ程度まで減圧濃縮した。濃縮液に酢酸エチル（１１２ｋｇ）、水（１２５ｋｇ）を加え、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（９．３ｋｇ）を加えｐＨ４〜５とし、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（９０ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、５％食塩水（１０２ｋｇ）で２回洗浄し、６０Ｌ程度まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（８２ｋｇ）を加え、６０Ｌまで減圧濃縮することでエタノールを共沸した（エタノール：≦１．０％）。残渣に酢酸エチル（２６３．６ｋｇ）を加え、１０〜２０℃にて撹拌下、１．４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（３０ｋｇ）を加え、６５〜７５℃に加熱した。同温にて、上記４−（ａ）で得られた結晶（５０ｇ）を種晶として加え３時間撹拌した後、１．４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（４．７ｋｇ）を加え、同温にて２時間撹拌した。２．５時間かけて５０℃付近まで冷却し、更に４時間かけて３０℃付近まで冷却し、２０〜３０℃にて２７時間撹拌した。得られた結晶を遠心分離し、酢酸エチル（１２．６ｋｇ、２０．６ｋｇ）で懸洗し、４０〜５０℃にて１２時間減圧乾燥することにより、２２．９５ｋｇの（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩を白色結晶として得た（収率９１％）。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９９．４％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．７２‐０．９２（７Ｈ,ｍ）,１．３０（１Ｈ,ｂｒ.）,１．４２‐１．７６（８Ｈ, ｍ）,２．０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,２．１３（３Ｈ,ｓ）,２．６２‐２．９６（６Ｈ, ｍ）,４．１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,４．５３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．８Ｈｚ）,４．７９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．８Ｈｚ）,６．２３（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．０９（１Ｈ,ｓ）,７．３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ）,７．４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ）,７．８３（２Ｈ, ｓ）,７．９３（１Ｈ,ｓ）,８．３１（２Ｈ,ｓ）．

工程５：高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造
高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を、下記５−（ａ）の通りｔ−ブチルメチルエーテル溶液として製造した。
また、別途下記５−（ｂ）の通り白色アモルファスとしても製造した。

５−（ａ）：高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造 その１
アルゴン雰囲気下、工程４で得られた（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩の結晶（２１．６０ｋｇ、２７．６６ｍｏｌ、９９．４％ｅｅ）を２−プロパノール（８６．４ｋｇ）に溶解ないし懸濁し、１０〜１５℃にてタングステン酸ナトリウム二水和物（９１０ｇ、２．７６ｍｏｌ）の水溶液（３．２ｋｇ）を加え、さらに過酸化水素水（１２．９ｋｇ、１１０．６ｍｏｌ）を１時間かけて加え、同温にて８時間撹拌した。反応液を−５〜５℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４９ｋｇ）を加え同温にて３０分撹拌後、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（３１ｋｇ）を加え、２５分撹拌した。反応液に水（５４ｋｇ）及びt−ブチルメチルエーテル（１２７．５ｋｇ）を加え分液し、有機層を５％食塩水（１３４ｋｇ）で３回洗浄することで、１５３．８ｋｇの（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のt−ブチルメチルエーテル（含有率：１４．１％、含有量：２１．７ｋｇ）溶液を得た。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９９．３％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）

５−（ｂ）：高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造 その２
アルゴン雰囲気下、工程４と同様の操作で得られた（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸 塩酸塩の結晶（１００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、９９．５％ｅｅ）を２−プロパノール（１．５ｍＬ）に懸濁ないし溶解し、氷冷下でタングステン酸ナトリウム二水和物（４．１ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０％過酸化水素水（１２４μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素を分解した後、反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、９３．４ｍｇの（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を白色アモルファスとして得た。（収率９２．９％）

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度 ９９．４％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）

ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^-1：２９２１,１７０６,１４７９,１２７９,１１３４．
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８０‐０．９６（７Ｈ, ｍ）,１．３８（１Ｈ. ｍ）,１．４７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,１．６５‐１．７７（５Ｈ, ｍ）, ２．１９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,２．７２（１Ｈ, ｍ）,２．８１‐２．９1（３Ｈ, ｍ）,３．０８（３Ｈ,ｓ）,３．４５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．２Ｈｚ）,４．４４（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）,４．６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ）,４．８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．４Ｈｚ）,６．２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,７．１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．３Ｈz),７．１９（１Ｈ,ｓ）,７．３８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,７．７１（１Ｈ,ｓ),７．７３（２Ｈ,ｓ）,８．１５（２Ｈ,ｓ）．

［実施例４］ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの部分ラセミ化体の製造工程における、反応温度条件の影響の検討
実施例２ 工程２及び実施例３ 工程２に記載の反応における、反応温度が部分ラセミ化に与える影響を検討するため、以下の試験を実施した。
すなわち、実施例２ 工程２及び実施例３ 工程２に準じ、溶媒（無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １５ｍＬ。ただし、−６０℃での反応においては凍結を防ぐため、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １０ｍＬと無水テトラヒドロフラン ５ｍＬの混液を用いた。）中、特許文献１（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（１ｇ、１．７６ｍｍоｌ）と（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１．１３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、９５．４％ｅｅ）とを、ｔ−ペントキシナトリウム（０．２９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の存在下、反応温度条件を種々変更して３時間反応させた。反応後、得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の光学純度を、実施例２及び実施例３と同様のキラルＨＰＬＣ分析により測定した。
結果を表４に示す。

表４に示す試験結果から、ｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルを塩基存在下、光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンと反応させ、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの部分ラセミ化体を得る反応においては、反応温度を低く設定することにより、部分ラセミ化による光学純度の低下が顕著に抑制されることが明らかとなった。

［実施例５］（Ｓ）体化合物の血中ＬＤＬコレステロール低下作用の確認
高光学純度の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（（Ｓ）体化合物：光学純度＞９９％ｅｅ）を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた後、正常ハムスター（雄性Ｓｙｒｉａｎ Ｈａｍｓｔｅｒ）に金属ゾンデを用いて１日１回、１４日間反復経口投与した。最終投与の４時間後に血液を採取し、血漿を得た。血漿中のリポタンパク質の分析は、J. Lipid. Res., 43, p805- 814に記載の方法に準じ、ポストラベル法を用いたＨＰＬＣシステムにより自動測定することで行なった。すなわち、血漿サンプル１５μＬを１ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳで１０倍希釈後、ＨＰＬＣシステム（送液ユニット：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ‐２０Ａ ｓｙｓｔｅｍ、島津製作所）に接続したゲルろ過カラム（Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６カラム（カラムサイズ：１０×３００ｍｍ）、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス製）に８０μＬ注入した。ランニングバッファとして１ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを用い、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃にて分離を行なった。カラムからの溶出液に対しコレステロール測定試薬（コレステロールＥ テストワコー、和光純薬工業社製）を流速０．２５ｍＬ／ｍｉｎで混合し、反応コイル（０．５ｍｍ×１５ｍ）中にて送液下４０℃にて反応させた。反応コイルからの溶出液中のコレステロールを、波長６００ｎｍで検出した。得られたコレステロールのピーク総面積に占めるＬＤＬ画分の面積割合を求め、あらかじめコレステロールＥ テストワコーを用いて測定した総コレステロール量に、ＬＤＬ画分の面積割合を乗じてＬＤＬコレステロール量を算出した。

なお、コントロール群（０．５％メチルセルロース溶液投与群）、被験化合物投与群（（Ｓ）体化合物 １０ｍｇ／ｋｇ体重、３０ｍｇ／ｋｇ体重投与群）それぞれにつき、あらかじめ血漿総コレステロール値を指標に群分けした正常ハムスター６匹を用いた。

各群の血漿中のＬＤＬコレステロール量（ＬＤＬ−Ｃ、ｍｇ／ｄｌ）を表５に示す。なお、表５中の＊印及び＊＊＊印は、それぞれコントロール群と被験化合物投与群の間で行なった多群比較検定（Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定）の結果、危険率５％以下（ｐ＜０．０５）、及び危険率０．１％以下（ｐ＜０．００１）で優位差があることを示す。また、被験化合物投与群における、コントロール群に対するＬＤＬコレステロール量の低下率を、ＬＤＬコレステロール低下率として下記計算式１により算出し、％で示した。

ＬＤＬコレステロール低下率（％）＝［（コントロール群の平均ＬＤＬコレステロール量−各化合物投与群の平均ＬＤＬコレステロール量）／コントロール群の平均ＬＤＬコレステロール量］×１００ （計算式１）

表５に記載の結果から、（Ｓ）体化合物は、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有することが明らかとなった。
以上の試験結果から、（Ｓ）体化合物は、血中ＬＤＬ低下作用を有する医薬の有効成分等として有用であることが明らかとなった。

本発明の方法によれば、医薬の有効成分等として有用な１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体を製造することができ、医薬品産業において利用できる。

Claims (13)

1. 臭素化剤として以下の（ａ）〜（ｃ）のいずれか：
   （ａ）ハロゲン化リン及び臭化水素の組み合わせ；
   （ｂ）１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン及び一般式（４）
   

   

   （式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立にＣ_6-10アリール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、又はＣ_3-6シクロアルコキシ基を示す。）で表される有機リン化合物の組み合わせ；
   （ｃ）Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びジアルキルスルフィドの組み合わせ；
   を用いて光学活性１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを臭素化して光学活性１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを得る工程を含む、一般式（１）
   

   

   （式中、
   Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、水酸基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示し、
   Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、若しくは低級シクロアルキル基を示すか、又はＲ²及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよく、
   

   

   は一般式（２）又は一般式（３）で表される基のいずれか：
   

   

   （式中、
   Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示す。）；
   

   

   （式中、
   Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
   環Ａ´は構成原子が６〜１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子である単環性又は二環性の複素環を示す。）；
   を示す。）
   で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
2. Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニルＣ_1-6アルコキシ基、又はＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルコキシ基であり、
   Ｒ²及びＲ³が、それぞれ独立にＣ_1-6アルキル基、若しくはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基（当該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル基若しくはＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基を１個有してもよい）であるか、又はＲ²及びＲ³が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基、若しくはピペリジノ基（当該モルホリノ基、若しくはピペリジノ基は、置換基としてＣ_1-6アルキル基を１〜２個有してもよい）を形成するものであり、
   Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であり、
   Ｒ⁸及びＲ⁹が、それぞれ独立に水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基であり、
   環Ａ´が、
   

   

   である請求項１に記載の方法。
3. 一般式（１）で表される１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン誘導体の光学活性体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、光学活性なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である請求項１に記載の方法。
4. 臭素化剤として（ａ）の組み合わせを用いて溶媒の非存在下又は存在下に臭素化を行う請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. ハロゲン化リンが三臭化リンである請求項４に記載の方法。
6. 臭化水素が臭化水素の酢酸溶液又は臭化水素酸である請求項４又は５に記載の方法。
7. 溶媒が脂肪族炭化水素類である請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 溶媒がヘプタンである請求項７に記載の方法。
9. 臭素化剤として（ｂ）又は（ｃ）の組み合わせを用いて溶媒の存在下に臭素化を行う請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
10. 一般式（４）で表される有機リン化合物がトリフェニルホスフィンである請求項９に記載の方法。
11. ジアルキルスルフィドがジメチルスルフィドである請求項９又は１０に記載の方法。
12. 溶媒が芳香族炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類である請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 溶媒がトルエン、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタンである請求項１２に記載の方法。