TWI439453B - 新穎之具有二苯甲基胺構造之嘧啶化合物及含此之醫藥 - Google Patents

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Description

新穎之具有二苯甲基胺構造之嘧啶化合物及含此之醫藥
本發明乃具有膽固醇酯轉移蛋白(CETP)阻礙活性之新穎之具有二苯甲基胺之嘧啶化合物及含此之醫藥有關。
近年來，由於生活水準之提升帶來高熱量、高膽固醇化之食生活，因此，起因於肥胖、運動不足、高齡化等所引起脂質異常症(高脂血症)以及其所造成之動脈硬化性疾病有急增之傾向。從低比重脂蛋白(LDL)膽固醇值及三酸甘油酯值和心疾病之發病率呈現正相關關係，目前為止，脂質異常症及動脈硬化症之藥物治療，其重點放置在降低血中脂質。另一方面，目前為止，很多研究結果明示血漿中之高比重脂蛋白(HDL)膽固醇值及虛血性疾病之發病呈現逆相關關係，所以低HDL血症被視為動脈硬化之危險因子之一。然而，現在尚無選擇性且顯著地能提升HDL值之藥劑，急待其研發成功。
膽固醇酯轉移蛋白(CETP)乃係將膽固醇酯從HDL膽固醇轉移到LDL膽固醇或超低比重脂蛋白(VLDL)膽固醇等之疏水性極高之蛋白，藉阻礙CETP之轉移可增加HDL膽固醇。
已知菸鹼酸也能有意地增加HDL膽固醇，然而有發熱、眩暈、心跳等減少順從性之重大耐性問題存在。 fibrate或HMG－CoA還原酶阻礙劑僅能使HDL膽固醇值稍微上升(10~12%)，然而血漿HDL膽固醇濃度會大增加，無法達成使動脈粥瘤性動脈硬化之進行延緩之醫學上之需求。相對之，藉CETP阻礙劑所造成HDL膽固醇值之提升十分強大，上述fibrate或HMG－CoA還原酶阻礙劑所不能克服的動脈硬化病巢之退縮也可期待其藥效，因此，被認為可提供空前之動脈硬化或脂質異常症之預防或治療劑。又，CETP阻礙劑藉有異於HMG－CoA還原酶阻礙劑之機制使HDL膽固醇增加及LDL膽固醇或VLDL膽固醇降低，所以尚能期待CETP阻礙劑及HMG－CoA還原酶阻礙劑併用時之相乘效果。
CETP在人體中主要在肝臟及小腸生產，所以表現在小腸之CETP認為可能和脂質吸收有相關。據報告藉阻礙小腸之CETP可獲得脂質吸收抑制效果之目的(參考專利文獻1)。
目前為止，有若干以阻礙CETP活性為目的之化合物有關報告。例如據報告藉跟CETP之半胱胺酸殘基間之反應而形成二硫化物結合，阻礙CETP活性之硫醇衍生物之存在(參照專利文獻2，非專利文獻1)。然而，硫酸衍生物要表現其作用必需靠大量投予，也得掛心到和其他蛋白形成二硫化物結合之副作用之問題。又，該文獻中也無暗示本發明之化合物有關記載。
作用機制不同於硫酸衍生物之CETP阻礙劑，尚有四氫喹啉衍生物之專利公告(參照專利文獻3~5)。然而 ，此乃高脂溶性化合物，由於水溶性低而造成經口吸收性之不良，要獲得能發揮藥效之充分之血中濃度，製劑上有待研究(參考專利文獻6)。該專利中亦無暗示本發明化合物之記載。
其他，呈現CETP阻礙活性之化合物，據公告者尚有四氫啶衍生物、苯甲基(雜環甲基)胺衍生物等(參考專利文獻7~9)。然而，如同上述四氫唪啉衍生物一樣屬於脂溶性極高之化合物。同樣地，這些文獻中也沒有暗示本發明化合物有關記載。
此外，尚有具有二苯甲基胺構造之化合物之專利公告(參照專利文獻10)。然而，該化合物不同於本發明之具有二苯甲基胺構造之嘧啶化合物，其苯甲基位置之碳原子上不具有低級烷基等之取代基，同樣地，該文獻中也沒有暗示本發明化合物之記載。更加之，該化合物不具有充分之CETP阻礙活性。
專利文獻1：國際公開第2006/098394號文獻專利文獻2：日本國公開特許公報平11－49743號公報專利文獻3：國際公開第2000/17164號文獻專利文獻4：國際公開第2000/17165號文獻專利文獻5：國際公開第2000/17166號文獻專利文獻6：國際公開第2003/63868號文獻專利文獻7：國際公開第2005/095395號文獻專利文獻8：國際公開第2006/056854號文獻 專利文獻9：國際公開第2006/073973號文獻專利文獻10：國際公開第2004/020393號文獻
非專利文獻1：Circulation 105(18),2159－2165(2002)
本發明之目的在創製對於CETP呈現強力阻礙活性之新穎之化合物。
本發明研究者為達成上述目的繼續銳意研究結果，發現一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物具有優異之CETP阻礙活性，終於完成了本發明，一般式(I)
(上式中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別可為相同或不同構造，示氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵化低級烷基、低級烷氧基、鹵化低級烷氧基、羥基、氰基、硝基、低 級烷基硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯胺基、鹵化低級烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基，可具有取代基之胺基、羧基、低級烷基羰基、或低級烷氧基羰基，R6 示低級烷基、鹵化低級烷基、低級環烷基、或低級環烷基低級烷基，R7 、R8 、R9 及R10 分別可為相同或不同構造，示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環烷基、低級環烷基低級烷基、鹵化低級烷基、低級烷氧基、鹵化低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、羥基、氰基、硝基、低級烷基硫基、低級烷基亞磺酸基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯胺基、鹵化低級烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基，可具有取代基之胺基、羧基、低級烷基羰基、或低級烷氧基羰基，R11 及R12 分別可為相同或不同構造，示氫原子、低級烷基，可具有取代基之低級環烷基低級烷基、芳基，可具有取代基之芳基低級烷基，或低級環烷基，或R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成可具有取代基之含氮飽和雜環，R13 示氫原子，鹵素原子，低級烷氧基，低級烷基硫基低級烷氧基、低級烷基亞磺醯基低級烷氧基、低級烷基磺醯基低級烷氧基，可具有取代基之芳基低級烷氧基、羥基、低級烷基胺基、低級二烷基胺基、低級烷基硫基低級烷基胺基、低級烷基亞磺醯基低級烷基胺基、低級烷基磺醯基低級烷基胺基、芳基胺基，構成環之原子上可具有雜 原子之環狀胺基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基胺基、羥基低級烷氧基、羥基低級烷基胺基、醯胺基、低級烷基磺醯胺基、羥基羰基低級烷氧基、胺基低級烷氧基、低級烷基胺基低級烷氧基、或低級二烷基胺基低級烷氧基，一般式(I)尚包括其各種鏡相異構物及其混合物)。
本發明之具有二苯甲基胺構造之嘧啶化合物乃新穎化合物，特別是在苯甲基位置之碳原子上具有取代基(即，上列一般式中之R6 )這一點，跟周知之具有CETP阻礙活性之化合物，其構造完全不同。
即，本發明提供上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物。
又，本發明也提供以上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物為有效成分之醫藥，特別是適用於脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、動脈粥瘤性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再狹窄、或高血壓等疾病之治療或預防之醫藥。
本發明更提供上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物為有效成分之CETP阻礙劑及HDL提升劑。
本發明更提供由上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物以及製藥上容許之載劑所構成之醫藥組成物。
又，本發明更提供脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、動脈粥瘤動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再狹窄、或高血壓等疾病之治療或預防方法中，投予有效量之上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物於包括人類在內之哺乳類動物之步驟之方法。
又，本發明也提供在包括人類之哺乳類動物之體內阻礙CETP之方法中，投予有效量之上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物於包括人類之哺乳類動物之步驟之方法。
又，本發明也提供在包括人類之哺乳類動物之體內，提升血中HDL膽固醇值之方法中，投予有效量之上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物於包括人類之哺乳類動物之步驟之方法。
本發明更提供製造脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、動脈粥瘤性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再 狹窄或高血壓等疾病之治療或預防用製劑為目的而使用上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物。
又，本發明也提供在包括人類之哺乳類動物體內阻礙CETP用製劑製造為目的而使用上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物。
又，本發明也提供在包括人類之哺乳類動物體內提升血中HDL膽固醇值用製劑為目的而使用上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物。
更加之，本發明也提供調配(a)上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物，以及(b)HMG－CoA還原酶阻礙劑而成醫藥，特別是適用於脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、動脈粥瘤性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再狹窄、或高血壓等疾病之治療或預防用之醫藥。
更加之，本發明也提供調配(a)上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物，以及(b)HMG－CoA還原酶阻礙劑而成醫藥組成物。
本發明之上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物，如同下述試驗例中具體公告，顯示對於 CETP具有強力阻礙活性，強力血中HDL膽固醇增加作用，所以適用做為CETP阻礙劑之有效成分，更適用做為HDL提升劑之有效成分而利用。
又，本發明之上列一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物藉其CETP阻礙活性，血中HDL膽固醇增加作用，做為醫藥之有效成分，特別適用於脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、動脈粥瘤性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再狹窄、或高血壓等疾病之治療或預防用醫藥之有效成分使用。更加之，適用為CYP阻礙作用低之上述醫藥之有效成分使用。
 實施發明之最佳形態
本發明中之低級烷基、鹵化低級烷基、低級環烷基低級烷基、芳基低級烷基、羥基羰基低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基中之低級烷基乃係直鏈狀或岐鏈狀之碳數為1~6之烷基(簡稱為C1 ~C6 烷基)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、2－甲基丁基、2,2－二甲基丙基等。
本發明中之低級烷氧基、鹵化低級烷氧基、低級烷硫基低級烷氧基、低級烷基亞磺醯基低級烷氧基、低級烷基 磺醯基低級烷氧基、芳基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基胺基、羥基低級烷氧基、羥基羰基低級烷氧基、胺基低級烷氧基、低級烷基胺基低級烷氧基、低級二烷基胺基低級烷氧基中之低級烷氧基乃係直鏈狀，或岐鏈狀之碳數為1~6之烷氧基(簡稱為C1 ~C6 烷氧基)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2－甲基丁氧基、2,2－二甲基丙氧基等。
本發明中之低級烷硫基、低級烷硫基低級烷氧基、低級烷硫基低級烷胺基中之低級烷硫基乃係直鏈狀，或岐鏈狀之碳數為1~6之烷硫基(簡稱為C1 ~C6 烷硫基)，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、2－甲基丁硫基、2,2－二甲基丙硫基等。
本發明中之低級烷基亞磺醯基、低級烷基亞磺醯基低級烷氧基、低級烷基亞磺醯基低級烷胺基中之低級烷基亞磺醯基乃係直鏈狀，或岐鏈狀之碳數為1~6之烷基亞磺醯基(簡稱為C1 ~C6 烷基亞磺醯基)，例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、2－甲基丁基亞磺醯基、2,2－二甲基丙基亞磺醯基等。
本發明中之低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基低級烷氧基、低級烷基磺醯基低級烷胺基之低級烷基磺醯基乃係 直鏈狀，或岐鏈狀之碳數為1~6之烷基磺醯基(簡稱為C1 ~C6 烷基磺醯基)，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、正戊基磺醯基、2－甲基丁基磺醯基、2,2－二甲基丙基磺醯基等。
本發明中之低級烷基羰基乃係直鏈狀或岐鏈狀之碳數為2~6之烷基羰基(簡稱為C2 ~C6 烷基羰基)，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、2－甲基丁基羰基、2,2－二甲基丙基羰基等。
本發明中之低級烷氧基羰基、低級烷氧基羰基低級烷氧基中之低級烷氧基羰基乃係直鏈狀或岐鏈狀之碳數為2~6之烷氧基羰基(簡稱為C2 ~C6 烷氧基羰基)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、正戊氧基羰基、2－甲基丁氧基羰基、2,2－二甲基丙氧基羰基等。
本發明中之醯胺基乃係直鏈狀或岐鏈狀之碳數為2~6之醯胺基(簡稱為C2 ~C6 醯胺基)，例如乙醯胺基、正丙醯胺基、異丙醯胺基、丁醯胺基、異丁醯胺基、第三丁醯胺基、正戊醯胺基、2－甲基丁醯胺基、2,2－二甲基丙醯胺基等。
本發明中之低級烷胺基、低級烷硫基低級烷胺基、低級烷基亞磺醯基低級烷胺基、低級烷磺醯基低級烷胺基、 低級烷氧基低級烷胺基、羥基低級烷胺基、低級烷胺基低級烷氧基中之低級烷胺基乃係直鏈狀或岐鏈狀之碳數為1~6之烷胺基(簡稱為C1 ~C6 烷胺基)，例如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、2－甲基丁胺基、2,2－二甲基丙胺基等。
本發明中之低級二烷胺基、低級二烷胺基低級烷氧基中之低級二烷胺基乃係分別由相同或不同之直鏈狀或岐鏈狀之碳數為1~6之烷基2個所取代而成之胺基(簡稱為二C1 ~C6 烷胺基)，例如(乙基)(甲基)胺基、(異丙基)(正丙基)胺基、(正丁基)(異丁基)胺基、(第三丁基)(正戊基)胺基、(2,2－二甲基丙基)(2－甲基丁基)胺基等。
本發明中之低級烷磺醯胺基、鹵化低級烷磺醯胺基之低級烷磺醯胺基乃係直鏈狀或岐鏈狀之碳數為1~6之烷磺醯胺基(簡稱為C1 ~C6 烷磺醯胺基)，例如甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、正丙磺醯胺基、異丙磺醯胺基、正丁磺醯胺基、異丁磺醯胺基、第三丁磺醯胺基、正戊磺醯胺基、2－甲基丁磺醯胺基、2,2－二甲基丙磺醯胺基等。
本發明中之低級環烷基、低級環烷基低級烷基中之低級環烷基乃係環狀之碳數為3~8之環烷基(簡稱C3 ~C8 環烷基)，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本發明中之芳基、芳基低級烷基、芳基低級烷氧基、芳基胺基、芳基磺醯胺基中之芳基乃係碳數為6~10之芳 基(簡稱為C6 ~C10 芳基)，例如苯基、萘基等。
本發明中之鹵素原子、鹵化低級烷基、鹵化低級烷氧基中之鹵素原子乃係氟、氯、溴、碘等原子。
一般式(I)中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之鹵化低級烷基乃係例如三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基等之1~5個鹵素原子所取代之低級烷基，其中以三氟甲基為較佳。又鹵化低級烷氧基之例如三氟甲氧基、2,2,2－三氟乙氧基、五氟乙氧基等之1~5個鹵素原子所取代之低級烷氧基。
一般式(I)中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 之可具有取代基之胺基中之該取代基，例如低級烷基、鹵化低級烷基、芳基等。該取代基數可為1~2個。
一般式(I)中，做為R1 、R2 、R3 、R4 及R5 ，分別可為相同或不同構造，以氫原子、鹵素原子、C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、鹵化C1 ~C6 烷氧基或氰基為佳，其中，以氫原子、鹵化C1 ~C6 烷基或氰基為較佳，尤以R1 、R3 及R5 為氫原子，R2 及R4 分別為相同或不同構造，示鹵化C1 ~C6 烷基或氰基為最佳。
一般式(I)中，R6 所示低級烷基，例如甲基、乙基等。R6 中之低級烷基以直鏈狀或岐鏈狀之碳數為1~4之烷基為較佳，其中以甲基、乙基為更佳，尤以甲基為最佳。
一般式(I)中，R6 中之鹵化低級烷基，例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基等 由1~5個鹵素原子所取代之低級烷基。
一般式(I)中，R6 中之低級環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基等。
一般式(I)中，R6 中之低級環烷基低級烷基，例如環丙基甲基、環戊基甲基等之C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基。
一般式(I)中，R6 以C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基、或C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基為佳，其中，以C1 ~C6 烷基為較佳，並以甲基或乙基為更佳，尤以甲基為最佳。
一般式(I)中，R7 、R8 、R9 及R10 中之鹵素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子等。
一般式(I)中，R7 、R8 、R9 及R10 中之低級烷基，例如甲基等。R7 、R8 、R9 及R10 中之低級烷基以直鏈狀或岐鏈狀之碳數為1~4之烷基為較佳，其中，以甲基或乙基為更佳，尤以甲基為最佳。
一般式(I)中，R7 、R8 、R9 及R10 中之鹵化低級烷基，例如三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基等之由1~5個鹵素原子所取代之低級烷基，其中，以三氟甲基為佳。
一般式(I)中，R7 、R8 、R9 及R10 之低級烷氧基，例如甲氧基等。R7 、R8 、R9 及R10 中之低級烷氧基以直鏈狀或岐鏈狀之碳數為1~4之烷氧基為較佳，以甲氧基或乙氧基為更佳，尤以甲氧基為最佳。
一般式(I)中，R7 、R8 、R9 及R10 中可具有取代基之胺基上之取代基，例如低級烷基、鹵化低級烷基、芳基等。
一般式(I)中，R7 、R8 、R9 及R10 以分別為不同或相同構造，示氫原子、鹵素原子、C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基為佳，其中，以R7 、R9 及R10 示氫原子，R8 示鹵素原子、C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基為較佳。
R7 、R8 、R9 及R10 中之適佳形態為R8 、R9 及R10 中至少一為鹵素原子，R7 、R8 、R9 及R10 中之餘者示氫原子為佳，其中，以R7 、R9 及R10 為氫原子，R8 示鹵素原子為較佳，該鹵素原子示溴原子為更佳。
又，R7 、R8 、R9 及R10 中之另一適佳形態為R8 示C1 ~C6 烷基，R7 、R9 及R10 分別為相同或不同構造，示氫原子或鹵素原子為佳，其中，R8 示C1 ~C6 烷基，R7 、R9 及R10 示氫原子為較佳。
又，R7 、R8 、R9 及R10 中之又另一適佳形態為R8 及R9 中之至少一方示鹵化C1 ~C6 烷基，R7 、R8 、R9 及R10 中之餘者示氫原子為佳，其中，R8 示鹵化C1 ~C6 烷基，R7 、R9 、R10 示氫原子為更佳。
又，R7 、R8 、R9 及R10 中之另一適佳形態為R8 及R9 中之至少一方為C1 ~C6 烷氧基，R7 、R8 、R9 及R10 中之餘者示氫原子為佳，其中，R8 示C1 ~C6 烷氧基，R7 、R9 及R10 示氫原子為更佳。
一般式(I)中，R11 及R12 中之低級烷基，例如甲基、乙基、正丙基等。R11 及R12 中之低級烷基以直鏈狀或岐鏈狀之碳數係1~4之烷基為較佳，其中，以甲基或乙基為更佳，尤以乙基為最佳。
一般式(I)中，R11 及R12 中之低級環烷基低級烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基等之C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基。R11 及R12 中之低級環烷基低級烷基以C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基為佳，其中，以環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基為較佳，尤以環丙基甲基、環戊基甲基為最佳。
一般式(I)中，R11 及R12 中之可具有取代基之低級環烷基低級烷基之取代基，例如低級烷基、鹵化低級烷基、羥基羰基、低級烷氧基羰基、羥基羰基低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基等，其中，以羥基羰基C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基為佳。又，該取代基之取代位置雖無特別限制，惟本發明中，以取代在低級環烷基上為佳。又，該取代基數以1~3個為佳。具有該取代基之低級環烷基低級烷基之例如{4－〔(羥基羰基)甲基〕環己基}甲基，〔4－〔(乙氧基羰基)甲基〕環己基〕甲基等之環烷基上具有取代基之羥基羰基C1 ~C6 烷基，或C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基之一個之C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基。
一般式(I)中，R11 及R12 一起和鄰接之氮原子形成 之含氮飽和雜環，例如吡咯啶基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、啉基等之R11 及R12 跟鄰接之氮原子以外，尚具有1~2個選擇自氮、氧及硫原子所構成群中之一種或兩種以上之雜原子之五~八節環之含氮飽和雜環。R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成之含氮飽和雜環可具有取代基，該取代基之例如低級烷基、鹵化低級烷基、低級環烷基等。又，該取代基數以1~2個為佳。該具有取代基之R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成之含氮飽和雜環之例如4－甲基六氫吡啶基，順式－2,6－二甲基啉基等之含有1~2個C1 ~C6 烷基為其取代基之六氫吡啶基或啉基。
一般式(I)中，R11 及R12 中之可具有取代基之芳基低級烷基上之取代基，例如鹵素原子、低級烷基、鹵化低級烷基、低級烷氧基、鹵化低級烷氧基或氰基。又，該取代基數目以1~3個為佳。又，該取代基之取代位置雖無特別限制，本發明中以取代於芳基低級烷基之芳環上為佳。該取代基之例如4－甲氧基苯甲基等在苯基上可具有C1 ~C6 烷氧基為其取代基之苯基C1 ~C6 烷基。
一般式(I)中，R11 及R12 分別可為相同或不同構造，示C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基(該C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基乃其環烷基上可具有羥基羰基C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基之取代基)，或芳環上可具有C1 ~C6 烷氧基為其取代基之C6 ~C10 芳基C1 ~C6 烷基，或R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成而可具有C1 ~C6 烷基為其取代基之五~八節環之含氮飽和雜 環(該雜環在R11 及R12 所鄰接之氮原子之外，尚可具有1~2個選擇自氮、氧及硫原子所構成群中之1種以上之雜原子)為佳，具有C1 ~C6 烷基，或C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基(該C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基在其環烷基上可具有羥基羰基C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基之一個為其取代基)，或R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成啉基或六氫吡啶基(該啉基或六氫吡啶基可具有1~2個C1 ~C6 烷基為其取代基)為較佳，尤其以具有乙基、環戊基甲基、乙氧基羰基甲基環己基甲基或羥基羰基甲基環己基甲基，或R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成啉基、六氫吡啶基、甲基六氫吡啶基、二甲基啉基為最佳。
一般式(I)中，R13 中之低級烷硫基低級烷氧基，例如甲硫基甲氧基，2－甲硫基乙氧基，3－甲硫基丙氧基等之C1 ~C6 烷硫基C1 ~C6 烷氧基，其中，以2－甲硫基乙氧基為佳。
一般式(I)中，R13 中之低級烷亞磺醯基低級烷氧基，例如甲亞礦醯基甲氧基、2－甲亞磺醯基乙氧基、3－甲亞磺醯基丙氧基等之C1 ~C6 烷基亞磺醯基C1 ~C6 烷氧基，其中，以2－甲亞磺醯基乙氧基為佳。
一般式(I)中，R13 中之低級烷磺醯基低級烷氧基，例如甲磺醯基甲氧基、2－甲磺醯基乙氧基、3－甲磺醯基丙氧基等之C1 ~C6 烷基磺醯基C1 ~C6 烷氧基，其中，以2－甲磺醯基乙氧基為佳。
一般式(I)中，R13 中之可具有雜原子在構成原子之環胺基，例如吡咯啶基、啉基、六氫吡啶基，其中，以啉基、六氫吡啶基為佳。
一般式(I)中，R13 中之可具有取代基之芳基低級烷氧基中之取代基，例如鹵素原子、低級烷基、鹵化低級烷基、氰基等。又，該取代基之取代位置雖無特別限制，本發明中，以取代於芳基低級烷氧基之芳環上為佳。又，該取代基數以1~3個為佳。該有機基之例如可具有1~3個苯基上之鹵素原子，鹵化C1 ~C6 烷基或氰基等取代基之苯基C1 ~C6 烷氧基，例如3,5－雙(三氟甲基)苯甲基、3－氰基－5－三氟甲基苯甲基氧基、2,3－二氟苯甲基氧基等。
一般式(I)中，R13 以鹵素原子、C1 ~C6 烷硫基C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷亞磺醯基C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷磺醯基C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基C1 ~C6 烷氧基(C6 ~C10 芳基C1 ~C6 烷氧基可在芳環上具有鹵素原子、鹵化C1 ~C6 烷基或氰基等取代基)、啉基、或六氫吡啶基為佳，尤以C1 ~C6 烷硫基C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷亞磺醯基C1 ~C6 烷氧基或C1 ~C6 烷磺醯基C1 ~C6 烷氧基為最佳。
上述一般式(I)中，取代基之較佳組合如下：上述一般式(I)中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別為相同或不同構造，示氫原子、鹵素原子、C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基、鹵化C1 ~C6 烷氧基或氰基， R6 示C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基、C3 ~C8 環烷基或C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基，R7 、R8 、R9 及R10 分別可為相同或不同構造，示氫原子、鹵素原子、C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基，R11 及R12 分別可為相同或不同構造，示C1 ~C6 烷基，C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基(該C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基在其環烷基可具有羥基羰基C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基為其取代基)，或芳環上可具有C1 ~C6 烷氧基為其取代基之C6 ~C10 芳基C1 ~C6 烷基，或R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成可具有C1 ~C6 烷基為其取代基之五~八節環之含氮飽和雜環(該雜環在R11 及R12 所鄰接之氮原子以外，尚可具有1~2個選擇自氮原子、氧原子及硫原子所構成群中之一種以上之雜原子)。
R13 以示鹵素原子、C1 ~C6 烷硫基C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷亞磺醯基C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷磺醯基C1 ~C6 烷氧基、C6 ~C10 芳基C1 ~C6 烷氧基(該C6 ~C10 芳基C1 ~C6 烷氧基在其芳環上可具有鹵素原子、鹵化C1 ~C6 烷基或氰基為其取代基)，啉基或六氫吡啶基為佳，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別可為相同或不同構造，示氫原子、鹵化C1 ~C6 烷基或氰基，R6 示C1 ~C6 烷基，R7 、R8 、R9 及R10 分別可為相同或不同構造，示氫原子、鹵素原子、C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基，R11 及R12 分別可為相同或不同構造，示C1 ~C6 烷基或C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基(該C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基在其環烷基上可具一個羥基羰基C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基為其取代基)，或R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成啉基或六氫吡啶基(該啉基或六氫吡啶基可具有1~2個C1 ~C6 烷基為其取代基)，R13 以示C1 ~C6 烷硫基C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷亞磺醯基C1 ~C6 烷氧基或C1 ~C6 烷磺醯基C1 ~C6 烷氧基為較佳，R1 、R3 及R5 示氫原子，R2 及R4 分別為相同或不同構造，示鹵化C1 ~C6 烷基或氰基，R6 示C1 ~C6 烷基，R7 、R8 、R9 及R10 示下列i)~iv)之任意情形：i)R8 、R9 及R10 中至少一方為鹵素原子，其中，以溴原子為較佳，R7 、R8 、R9 及R10 之殘餘為氫原子。
ii)R8 示C1 ~C6 烷基，R7 、R9 及R10 分別為相同或不同構造，示氫原子或鹵素原子。
iii)R8 及R9 中至少一方為鹵化C1 ~C6 烷基，R7 、R8 、R9 及R10 中之殘餘示氫原子。
iv)R8 及R9 中至少一方為C1 ~C6 烷氧基，R7 、R8 、R9 及R10 中之殘餘示氫原子。
R11 及R12 分別為相同或不同構造，示C1 ~C6 烷基， 或C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基(該C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基在其環烷基上可具有羥基羰基C1 ~C6 烷基，或C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基為其取代基)，或R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成啉基或六氫吡啶基(該啉基或六氫吡啶基可具有1~2個C1 ~C6 烷基為其取代基)，R13 示C1 ~C6 烷硫基C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷亞磺醯基C1 ~C6 烷氧基或C1 ~C6 烷磺醯基C1 ~C6 烷氧基為最佳。
本發明中較佳之化合物或其鹽，或其溶劑化物如下：N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例1)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲亞磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例2)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例3)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例4)， N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例5)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例6)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例7)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例8)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例9)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例10)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例11)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－ 〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例12)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例13)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例14)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲亞磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例15)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例16)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例17)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例18) ，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例19)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例20)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例21)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例22)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例23)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例24)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例25)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－ 〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例26)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例27)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例28)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({5－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例29)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({5－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例30)，3－{1－〔({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－三氟甲基苯基}甲基){5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基〕乙基}－5－(三氟甲基)苯甲腈(實施例31)，3－{1－〔({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－三氟甲基苯基}甲基){5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基〕乙基}－5－(三氟甲基)苯甲腈(實施例32)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基 }甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例33)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例34)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(六氫吡啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例35)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(六氫吡啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例36)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例37)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例38)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(4－甲基六氫吡啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例39)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(4－甲基六氫吡啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例40)， N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例41)，N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例42)，反式－{4－〔({2－〔({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯(實施例43)，反式－{4－〔({2－〔({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸(實施例44)，反式－{4－〔({2－〔({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸(實施例45)，N－({2－〔雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例46)，N－({2－〔雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－5－〔 2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例47)，或其鹽，或其溶劑化物。
又，一般式(I)示各個鏡相異構物及其混合物之兩者。即，本發明之一般式(I)所示化合物中，R6 所結合之碳原子為不對稱碳原子，本發明乃包括任何依據該不對稱碳原子之立體配置所造成異構物，例如消旋異構或任意一方之鏡相異構物皆包括之。本發明更包含所有可能產生之立體異構物。
一般式(I)所示化合物之鹽，例如鹽酸加成鹽，祗要是藥學上容許之鹽別無特別限制。例如鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等礦酸之酸加成鹽；苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對－甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽等之有機酸加成鹽，然而不侷限於上述範圍。
一般式(I)所示化合物或其鹽之溶劑化物，例如水合物等，惟不侷限於其範圍。
又，本發明之上述一般式(I)所示化合物，也包括所有在生物體內代謝而變換成為本發明之上述一般式(I)所示化合物之所謂之藥物前體之化合物。形成本發明化合物之藥物前體之基，例如「Progress in Medicine」，LifeScience．Medica公司出版，1985年，第5卷，2157~2161頁中所記載之基，或「醫藥品之開發」，廣川書店1990年出版，第7卷，分子設計章，163~198頁中所記載之基等。
上述一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物可藉各種周知方法製造，並無特別限制，例如依照下列步驟製成，惟其製造方法也不侷限於此範圍。又，進行下列反應之際，就反應部位以外之官能基，視其必要事前加以保護，在適當階段下再行脫保護處理亦行。更加之，各步驟中，反應依照一般方法進行就可以，再選擇結晶化、再結晶化、層析法等常用方法，或其組合方法進行單離精製就行。
一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物之製造方法。
I.一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物之製造方法
本發明中一般式(I)所示化合物可藉下列方法製造之。即，如同下列反應經路圖1所記載，由一般式(II)所示醛衍生物以一般式(IV)所示嘧啶－2－胺衍生物藉還原性胺化方法反應，或由具有脫離基W1 之一般式(III)所示化合物以一般式(IV)所示嘧啶－2－胺衍生物藉鹼之共存下反應，就可得一般式(V)所示胺化物。一般式(V)所示胺化合物在鹼之存在下，以一般式(VI)所示具有脫離基W2 之化合物反應，就能製得本發明之一般式(I)所示化合物。
該反應經路藉化學反應式表示如下：
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 之意義如同上述一般式(I)所示，W1 及W2 示鹵素原子、烷磺醯氧基、鹵化烷磺醯氧基或芳磺醯氧基)。
醛衍生物(II)和嘧啶－2－胺衍生物(IV)之反應，可在溶劑中，酸之存在或不存在下，使用還原試劑而進行。該時，可藉丁和斯達克裝置等進行脫水處理。該溶劑並無特別限制，例如1,2－二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等單獨或組合使用。該酸也無特別限制，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等之質子 酸、四氯化鈦、三氟化硼、氯化錫等之路易士酸可供採用。該還原試劑亦無特別限制，例如三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲銨、氰化硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋰、三甲氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰等之硼氫化物試劑；氫化鋰鋁、二異丙基氫化鋁、雙(2－甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁等之氫化鋁試劑、金屬觸媒及利用氫氣源之催化加氫還原等皆可使用。該催化加氫還原之氫氣源，例如氫氣、環己二烯、甲酸、甲酸銨等均可採用，該金屬觸媒之例如鈀碳、鈀黑、羥化鈀碳粉末、阮來鎳、二氧化鉑、鉑黑等皆可使用。
具有脫離基W1 之化合物(III)和嘧啶－2－胺衍生物(IV)之反應，可在溶劑中，鹼之存在下進行。該溶劑雖無特別限制，例如可使用N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等，將之單獨或組合使用。該鹼也無特別限制，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等皆可採用。
上述方法所製得胺化物(V)和具有脫離基W2 之化合物(VI)之反應，在溶劑中，鹼之存在下進行。該溶劑 並無特別限制，例如N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等單獨或組合使用，該鹼亦無特別限制，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等皆可採用。
又，上述方法之外，本發明之一般式(I)所示化合物尚可藉下列方法製造之。即，如同下列反應經路圖2所示，由一般式(IV)所示嘧啶－2－胺衍生物和一般式(VI)所示具有脫離基W2 之化合物以鹼反應，或一般式(IV)所示嘧啶－2－胺衍生物和一般式(VII)所示酮衍生物藉還原性胺化方法加以反應，而製成一般式(VIII)所示胺化合物。該一般式(VIII)所示胺化合物和一般式(III)所示具有脫離基W1 之化合物以鹼反應，而製成本發明之一般式(I)所示化合物。
該反應經路藉化學反應式表示如下。
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 之意義如同上述一般式(I)所示，W1 及W2 示鹵素原子、烷磺醯氧基、鹵化烷磺醯氧基或芳磺醯氧基)。
嘧啶－2－胺衍生物(IV)和具有脫離基W2 之化合物(VI)之反應可在溶劑中，鹼之存在下進行。該溶劑並無特別限制，例如N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二 甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等均可使用，該鹼並無特別限制，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等皆可採用。
嘧啶－2－胺衍生物(IV)和酮衍生物(VII)之反應，可在溶劑中，酸之存在下或不存在下使用還原試劑而進行。該時，尚可使用丁和斯達克裝置等進行脫水處理。該溶劑並無特別限制，例如1,2－二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等單獨或組合使用。該酸亦無特別限制，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等之質子酸；四氯化鈦、三氟化硼、氯化錫等之路易士酸皆可使用。該還原試劑亦無特別限制，例如三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲銨、氰化硼氫化鈉、氫化鈉硼、氫化鋰硼、三甲氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰等之氫化硼系試劑；氫化鋰鋁、二異丙基氫化鋁、雙(2－甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁等之氫化鋁試劑；金屬觸媒及使用氫氣源之催化還原皆可採用。該催化還原之氫氣源，例如氫氣、環己二烯、甲酸、甲酸銨等皆可使用，該金屬觸媒， 例如可使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀碳粉末、阮來鎳、二氧化鉑、鉑黑等。
具有脫離基W1 之化合物(III)和胺化合物(VIII)之反應，可在溶劑中，鹼之存在下進行。該溶劑並無特別限制，例如可使用N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等，該鹼亦無特別限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。
其次，將上述反應所使用之醛衍生物(II)，具有脫離基W1 之化合物(III)，嘧啶－2－胺衍生物(IV)，具有脫離基W2 之化合物(VI)之製造方法舉例如下。
1一般式(II)所示醛衍生物及一般式(III)所示具有脫離基W1 之化合物之製造方法 上述一般式(II)所示醛衍生物及具有脫離基W1 之化合物(III)可直接使用市販者，或按照周知方法製成。例如可按照下述方法製造，惟非侷限於該方法。
如同下列反應經路圖3所示，由一般式(IX)所示 鄰－氟醛衍生物和一般式(X)所示胺類反應，就可製得一般式(II)所示醛衍生物。
該反應經路以化學反應式表示如下。
(式中，R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 之意義如同上述一般式(I)所示)。
鄰－氟醛衍生物(IX)及胺類(X)之反應，可在溶劑中，鹼之存在下進行。該溶劑並無特別限制，例如四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、水等單獨或組合使用。該鹼亦無特別限制，例如可使用氫化鈉、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；1,4－二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烯(DABCO)、二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。反應條件隨所使用原料而異，一般在0~180℃，較佳在50~160℃下，反應5分鐘~2 星期，較佳為反應3小時~1星期而製成目的物。
另外，醛衍生物(II)及具有脫離基W1 之化合物(III)也可按照下列方法製造之。即，如同下列反應經路圖4所示，由一般式(XI)所示醇衍生物藉保護基R14 保護其羥基，而製得一般式(XII)所示醯衍生物。該一般式(XII)中之保護基R14 ，祇要是一般羥基之保護基用之保護基，別無特別限制，例如甲氧基甲基、苯甲氧基甲基、4－甲氧基苯甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、第三丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基、三苯基矽烷基、4－甲氧基苯甲基、苯甲基、3,4－二甲氧基苯甲基、2,4,6－三甲基苯甲基、三苯甲基等為佳。一般式(XII)所示醚衍生物和一般式(XIII)所示胺類反應就可得一般式(XIV)所示胺衍生物。所得一般式(XIV)所示胺衍生物，可使用一般式(XV)所示具有脫離基W4 之化合物反應，或藉一般式(XVI)所示醛衍生物反應而得亞胺化合物，加以還原性胺化之還原反應，就可得一般式(XVII)所示胺衍生物。所得一般式(XVIII)所示胺衍生物之保護基R14 加以去除而得一般式(XVIII)所示醇化合物，繼之，氧化所產生之羥基而得一般式(II)所示醛衍生物。另外，將一般式(XVIII)所示醇化合物之醇部分變換成為脫離基W1 ，就可得一般式(III)所示具有脫離基W1 之化合物。
該反應經路以化學反應式表示如下。
(式中，R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 之意義如同上述一般式(I)中所示，W3 、W4 示鹵素原子、烷磺醯氧基、鹵化烷磺醯氧基、或芳磺醯氧基，R14 示保護基。R’12 乃示較之R12 跟氮原子間之結合位置上的碳原子少一個而成之低級烷基、低級環烷基烷基或低級環烷基)。
醇衍生物(XI)中導入保護基R14 並無特別限制，可參考該保護基之保護條件上一般使用方法(參照 Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,Inc)而進行。
所得醚衍生物(XII)和胺類(XIII)之反應，在溶劑中，鹼之存在下或不存在下，金屬觸媒之存在下所進行之芳鹵化物和胺類之反應方法而實施。該時，尚可進行微波照射。該溶劑並無特別限制，例如四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、水等可單獨或組合使用。該鹼亦無特別限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。該金屬觸媒，例如三個(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、三個(二苯亞甲基丙酮)(氯仿)二鈀(0)、〔1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵〕二氯化鈀(II)，四個(三苯膦)鈀等可單獨使用，也可組合以(2－聯苯基)二第三丁基膦或(2－聯苯基)二環己膦等之配位化合物而使用。反應條件伴隨所用原料而異，一般在0~180℃，較佳在80~160℃下進行5分鐘~72小時，較佳為進行10分鐘~24小時之反應，而得目的化合物。
另外，使用微波照射時，在0~180℃下進行，其中，以微波照射下，自室溫開始反應，升溫至80~150℃， 包括升溫時間在內進行1分鐘~20小時，其中，較佳為反應1分鐘~3小時，就可得目的化合物。
上述反應中所得胺衍生物(XIV)及具有脫離基W4 之化合物(XV)之反應，可在溶劑中，鹼之存在下進行。該溶劑並無特別限制，例如N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等可單獨或組合而使用。該鹼亦無特別限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。
胺衍生物(XIV)及醛衍生物(XVI)之反應，可在溶劑中，酸之存在下或不存在下，使用還原試劑而進行。該時，尚可藉丁和斯達克裝置等進行脫水處理。該溶劑並無特別限制，例如1,2－二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等可單獨或組合使用。該酸亦無特別限制，例如可使用乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等之質子酸；四氯化鈦、三氟化硼、氯化錫等之路易士酸。該還原試劑亦無特別限制，例如可使用三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲銨、氰基硼氫化鈉、硼氫 化鈉、硼氫化鋰、三甲氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰等之氫化硼試劑；氫化鋰鋁、二異丙基氫化鋁、雙(2－甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁等之氫化鋁試劑；金屬觸媒及使用氫氣源之催化還原等。該催化還原之氫氣源，例如可使用氫氣、環己二烯、甲酸、甲酸銨等。該金屬觸媒，例如可使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀碳粉末、阮來鎳、二氧化鉑、鉑黑等。
上述方法所得胺衍生物(XVII)之保護基R14 之去除方法並無特別限制，可參考該保護基之脫保護基上一般使用之方法(參考Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,Inc)而進行。
從醇化合物(XVIII)至醛衍生物(II)之氧化反應，可採用羥基氧化為醛之一般方法，例如斯溫氏氧化、莫法特氏氧化、狄斯和馬丁氏氧化等之氧化條件，或氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)、二鉻酸吡啶鎓鹽(PDC)、二氧化錳、過釕酸四丙基銨鹽(TPAP)等皆可使用。該溶劑並無特別限制，例如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、N,N－二甲基甲醯胺等可單獨或組合而使用。
另一方面，由醇化合物(XVIII)合成具有脫離基W1 之化合物(III)之反應，可隨下列脫離基之種類而選擇之。
具有脫離基W1 之化合物(III)，其W1 為烷磺醯氧基、鹵化烷磺醯氧基或芳磺醯氧基時，該化合物(III)在溶劑中，鹼之存在下或不存在下，由醇化合物(XVIII )和烷磺酸酯化劑、鹵化烷磺酸酯化劑或芳磺酸酯化劑間之反應而製成。該烷磺酸酯化劑並無特別限制，例如可使用甲磺醯氯、甲磺醯酸酐、乙磺醯氯、苯甲磺醯氯、芳磺醯氯等。鹵化烷磺醯酯化劑亦無特別限制，例如可使用三氟甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐、氯甲磺醯氯等。該芳磺酸酯化劑亦無特別限制，例如可使用苯磺醯氯、對－甲苯磺醯氯、鄰－硝基苯磺醯氯、對－硝基苯磺醯氯等。該溶劑並無特別限制，例如1,2－二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、N,N－二甲基甲醯胺等可單獨或組合而使用。該鹼亦無特別限制，例如可使用吡啶、4－二甲胺基吡啶(DMPA)、三甲基吡啶、二甲基吡啶、1,8－二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳－7－烯(DBU)、1,5－二氮雜雙環〔4.3.0〕壬－5－烯(DBN)、DABCO、三乙胺、2,6－二第三丁基吡啶、N,N－二異丙基乙胺、N,N－二異丙基戊胺、三甲胺等之有機鹼類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之碳酸氫鹼金屬類等。
當具有脫離基W1 之化合物(II)之W1 係鹵素原子時，化合物(II)可在溶劑中或無溶劑下，鹼之存在或不存在下，由醇化合物(XVIII)和鹵化劑間之反應而製成。該鹵化劑並無特別限制，例如磷醯氯、五氯化磷、二氯三苯膦、二溴三苯膦、二氯三苯亞磷酸鹽、二溴三苯亞磷酸 鹽、三溴化磷、硫醯氯、三苯膦及四氯化碳、三苯膦及四溴化碳、三苯膦及碘及咪唑、三苯膦及N－碘琥珀醯亞胺(NIS)、甲磺醯氯及DMPA等之氯化劑、溴化劑或碘化劑可供使用。該溶劑亦無特別限制，例如1,2－二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈等可單獨或組合使用。該鹼亦無特別限制，例如吡啶、DMPA、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、2,6－二第三丁基吡啶、N,N－二異丙基乙胺、N,N－二異丙基戊胺、三甲胺等之有機鹼、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之碳酸氫鹽等均可供使用。
2嘧啶－2－胺衍生物(IV)之製造方法 上述嘧啶－2－胺衍生物(IV)可直接使用市販者，或按照周知方法製造使用，例如對應於嘧啶－2－胺衍生物(IV)之5－位置上取代之R13 之種類，按照下列方法製造，惟非侷限於該方法。
2－1 R13 係低級二烷胺基，或構成環之原子上可具有雜原子之環胺基之嘧啶－2－胺衍生物(IV’)之製造方法按照下列反應經路圖5所示，可由5－溴嘧啶－2－胺(XIX)及一般式(XX)所示低級二烷胺或環構成原子上可具有雜原子之環狀胺之反應，製成一般式(IV’)所示R13 為低級二烷胺基或環構成原子上可具有雜原子之環狀胺基之嘧啶－2－胺衍生物。
該反應經路以化學反應式表示如下。
(式中，R15 及R16 分別可為相同或不同構造，示低級烷基，或R15 及R16 一起和鄰接之氮原子形成環構成原子上具有雜原子之環狀胺)。
5－溴嘧啶－2－胺(XIX)及一般式(XX)所示低級二烷胺或構成環原子中具有雜原子之環狀胺之反應，可在溶劑中或無溶劑下，鹼之存在下或不存在下，金屬觸媒之存在下所進行之鹵化芳及胺類之反應方法而實施。該方法例如尚可在金屬觸媒之存在下，在溶劑中由兩化合物反應而進行。該時，尚可進行微波照射。該金屬觸媒之例如三個(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、三個(二苯亞甲基丙酮)(氯仿)二鈀(0)、〔1,1’－雙(二苯膦)二茂鐵〕二氯化鈀(II)、四個(三苯膦)鈀等之鈀之配位基組合、或碘化亞銅、溴化亞銅、氰酸亞銅等之亞銅試劑可單獨使用，也可以和(2－聯苯)二第三丁基膦、或(2－聯苯)二環己基膦、四甲基乙二胺、N,N’－二甲基乙二胺、甘胺酸 、N,N－二甲基甘胺酸、N－甲基甘胺酸等之配位基組合而使用之。該溶劑並無特別限制，例如四氫呋喃，甲苯、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、水等可單獨或組合而使用，該鹼亦無特別限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金鹼類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。該反應條件在0~180℃下，其中以80~150℃下進行1分鐘~5日為佳，較佳為反應1小時~3日，據此可得目的化合物。
2－2當R13 為低級烷氧基、低級烷硫基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、或低級二烷胺基低級烷氧基時之2－胺基嘧啶衍生物(IV”)之製造方法－1如同下列反應經路圖6所示，由5－溴－2－氯嘧啶(XXI)和藉可經去保護之官能基R17 所取代之一般式(XXII)所示胺之反應，可製得一般式(XXIII)所示嘧啶－2－胺衍生物。再由該製得之一般式(XXIII)所示嘧啶－2－胺衍生物和一般式(XXIV)所示低級烷醇、低級烷硫基低級烷醇、低級烷氧基低級烷醇或低級二烷胺基低級烷醇之反應，可製得一般式(XXV)所示醚化合物，再進行該一般式 (XXv)所示醚化合物之R17 之去除保護基反應，就可得R13 為低級烷氧基、低級烷硫基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、或低級二烷胺基低級烷氧基之一般式(IV”)所示嘧啶－2－胺衍生物。
該反應經路以化學反應式表示如下。
(式中，R17 示保護基、R18 示低級烷基、低級烷硫基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、或低級二烷胺低級烷基)。
5－溴－2－氯嘧啶(XXI)和胺(XXII)之反應，可在溶劑中或無溶劑下反應而得目的化合物。該時，尚可進行微波照射。該溶劑並無特別限制，例如四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯酮、二甲亞碸、水等可單獨或組合而使用。該反應條件隨所使用一般式(XXII)所示胺之種類而異，一般在－20~180℃下，較佳在0~150℃下，反應1分鐘~24小時，其中，較佳為反應5 分鐘~10小時而得目的化合物。
所得嘧啶－2－胺衍生物(XXIII)及醇(XXIV)之反應，可在溶劑中或無溶劑之下，鹼之存在或不存在下，金屬觸媒之存在下，適用鹵化芳和醇類之反應方法而進行。該反應可在例如金屬觸媒之存在下，溶劑中由兩化合物反應而得目的之醚化合物(XXV)。藉時尚可進行微波照射。該金屬觸媒，例如三個(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、三個(二苯亞甲基丙酮)(氯仿)二鈀(0)、〔1,1’－雙(二苯膦)二茂鐵〕二氯化鈀(II)、四個(三苯膦)鈀等之鈀配位化合物，或碘化亞銅、溴化亞銅、氰酸亞銅等之亞酮試劑等單獨使用，或和(2－聯苯基)二第三丁基膦、或(2－聯苯基)二環己基膦、四甲基乙二胺、N,N’－二甲基乙二胺、甘胺酸、N,N－二甲基甘胺酸、N－甲基甘胺酸等之配位基組合而使用之。該溶劑並無特別限制，例如四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、水等可單獨或組合而使用。該鹼亦無特別限制，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等皆可使用。該反應條件在0~180℃下，較佳為80~150℃下，反 應1分鐘~5日，較佳為反應1小時~3日而可得目的物。
上述方法所得醚化合物(XXV)之保護基R17 之去除保護基之方法並無特別限制，可參考該保護基之去除保護條件上一般使用方法(例如參考Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc)而進行。
2－3當R13 為低級烷氧基、低級烷硫基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基，或低級二烷胺基低級烷氧基之2－胺基嘧啶化合物(IV”)之製造方法－2按照下列反應經路圖7所示，由一般式(XXVI)所示之縮醛衍生物加以維士麥耶氏反應，而製得一般式(XXVII)所示胺基丙烯醛衍生物。
一般式(XXVI)中之R19 及R20 乃係低級烷基或一般之氫氧基所使用之保護基，雖無特別限制，可為相同或不同構造，以使用甲基、乙基、丙基、苯甲基、對－甲氧基苯甲基、2,4,6－三甲基苯甲基等為佳。一般式(XXVII)中之R21 及R22 分別為相同或不同構造，示低級烷基或可具有取代基之芳基烷基，或二者跟所鄰接之氮原子一起形成含氮飽和雜環，雖無特別限制，可為相同或不同構造，以甲基、乙基、丙基、苯甲基、對－甲氧基苯甲基、2,4,6－三甲基苯甲基等為佳，該一起和鄰接之氮原子形成之含氮飽和雜環，例如吡啶、吡咯啶、啉等為佳。所得該一般 式(XXVII)所示胺基丙烯醛衍生物及胍鹽(XXVIII)間之反應可得一般式(XXIX)所示胺基嘧啶衍生物。一般式(XXVIII)中之HA示能跟胍形成鹽之酸。該形成胍鹽所使用之酸並無特別限制，例如使用鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、乙酸、溴氫酸、碘氫酸等為佳。胺基嘧啶衍生物(XXIX)之胺基以保護基R23 保護，可得一般式(XXX)所示化合物。一般式(XXX)中之保護基R23 乃一般保護胺基所使用之保護基，並無特別限制，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、己醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、環己基羰基、苯甲氧基羰基、2,2,2－三氯乙基羰基、第三丁氧基羰基、4－甲氧基苯甲基、苯甲基、3,4－二甲氧基苯甲基、2,4,6－三甲基苯甲基、三氟甲磺醯基等為佳。藉該所得一般式(XXX)所示化合物之R19 之去除保護而可得一般式(XXXI)所示羥基嘧啶衍生物。該羥基嘧啶衍生物(XXXI)和一般式(XXIV)所示低級烷醇、低級烷硫基低級烷醇、低級烷氧基低級烷醇、或低級二烷胺基低級烷醇間之光延長反應，或和具有脫離基W5 之化合物(XXXII)間之反應而得一般式(XXXIII)所示醚化合物，再進行一般式(XXXIII)所示醚化合物之R23 之去除保護，而製得一般式(IV”)所示R13 為低級烷氧基、低級烷硫基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、或低級二烷胺基低級烷氧基之2－胺基嘧啶衍生物。
該反應經路以化學反應式所示如下。
(式中，R18 示低級烷基、低級烷硫基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、或低級二烷胺基低級烷基，R19 及R20 示低級烷基或保護基，R21 及R22 分別為相同或不同構造，示低級烷基或可具有取代基之芳基低級烷基，或兩者一起跟其鄰接之氮原子形成示含氮飽和雜環，R23 示保護基，W5 示鹵素原子、烷磺醯氧基、鹵化烷磺醯氧基，或 芳磺醯氧基，HA示跟胍形成鹽之酸)。
縮醛衍生物(XXVI)之維士麥耶氏反應，可在溶劑中或無溶劑下，跟維士麥耶氏試劑反應而得目的物。該維士麥耶氏試劑雖無特別限制，所使用之醯胺，例如N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二乙基甲醯胺、N－甲醯基六氫吡啶、N－甲醯基吡咯啶、N－甲醯基啉等，所使用之磷試劑，例如磷醯氯、磷醯溴等之磷醯鹵，或五氯化磷、五溴化磷等之鹵化磷。該溶劑並無特別限制，例如四氫呋喃、甲苯、苯、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷等可單獨或組合而使用。該反應條件隨所使用一般式(XXVI)所示縮醛衍生物之種類而異，一般在－20~150℃下，較佳在0~100℃下，反應5分鐘~1星期，較佳為反應30分鐘~100小時而得目的物。
所得胺基丙烯醛衍生物(XXVII)及脈鹽(XXVIII)間之反應，可在溶劑中，鹼之存在下反應而得目的物之胺基嘧啶衍生物(XXIX)。該鹼並無特別之限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。該溶劑並無特別限制，例如甲醇、 乙醇、異丙醇、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、四氫呋喃、甲苯、苯、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷、水等可單獨或組合而使用。該反應條件隨所使用胺基丙烯醛衍生物(XXVII)而異，一般在－20~150℃下，較佳在0~100℃下，反應30分鐘~1星期，較佳為反應30分鐘~5日而得目的物。
胺基嘧啶衍生物(XXIX)之胺基上導入保護基R23 之方法，可參考該保護基之保護條件上一般使用方法(參考Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,Inc)而進行。
一般式(XXX)所示化合物之R19 之去除保護基之方法並無特別限制，可在溶劑中使用路易士酸或質子酸而進行。該路易士酸亦無特別限制，可使用三溴化硼、三氯化硼、氯化鋁、碘化三甲基矽烷、三氟甲磺酸三甲基矽烷、乙基二氯化鋁、二乙基氯化鋁等。該質子酸並無特別限制，例如可使用溴氫酸、碘氫酸等。該溶劑亦無特別限制，例如甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯苯、硝基苯、乙腈、硝基甲烷、乙酸等可單獨或組合而使用。該反應條件隨所使用一般式(XXX)所示化合物而異，一般可在－20~150℃下，較佳在0~120℃下，反應10分鐘~3日，較佳為反應10分鐘~30小時而得目的物。當R19 為苯甲基、對－甲氧基苯甲基、2,4,6－三甲基苯甲基等之芳基甲基時，除上述之外，尚可藉加氫方法進行保護基 之去除。該加氫用之氫氣來源並無特別限制，可使用氫氣、甲酸、甲酸銨、環己二烯等。該加氫用觸媒亦無特別限制，例如可使用鈀碳、鈀黑、鉑黑、二氧化鉑、阮來鎳、氫氧化鈀碳粉末等。該溶劑並無特別限制，甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N,N－二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、乙酸、水等可單獨或組合而使用。該反應條件隨所使用一般式(XXX)所示化合物而異，一般可在0~150℃下，較佳在0~100℃下，反應30分鐘~3日，較佳為反應30分鐘~50小時而得目的物。
藉羥基嘧啶衍生物(XXXI)和醇類(XXIV)之光延伸反應或和具有脫離基W5 之化合物(XXXII)之反應，可得醚化合物(XXXIII)。該羥基嘧啶衍生物(XXXI)和醇化合物(XXIV)間之光延伸反應，可在溶劑中，使用膦試劑及偶氮基試劑或乙烯二接酸試劑，或使用鏻偶極體試劑而進行。該膦試劑並無特別限制，可使用三烷基膦或三芳基膦，具體言之，例如三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三異丙基膦、三丁基膦、三異丁基膦、三環己基膦、三苯基膦、二苯基膦聚苯乙烯等。該偶氮基試劑亦無特別限制，可使用偶氮基二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮基二羧酸二異丙酯、1,1’－(偶氮基二羰基)六氫吡啶(ADDP)、1,1’－偶氮基雙(N,N’－二異丙基甲醯胺)(TIPA)、1,6－二甲基－1,5,7－六氫－1,4,6,7－四偶氮柯因－2,5－二酮(DHTD)等。該乙烯二羧酸試劑並無特別限制，可使用馬來酸二甲酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二甲酯、富馬 酸二乙酯等。該溶劑亦無特別限制、N,N’－二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、硝基甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、苯、甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷等可單獨或組合而使用。該反應條件隨所使用羥基嘧啶衍生物(XXXI)而異，一般可在0~120℃下，較佳在0~100℃下，反應30分鐘~3日，較佳為反應30分鐘~50小時而得目的物。
羥基嘧啶衍生物(XXXI)和具有脫離基W5 之化合物(XXXII)間之反應，可在溶劑中，鹼之存在下進行。該溶劑並無特別限制，例如N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等可單獨或組合而使用。該鹼亦無特別限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；二異丙胺鋰鹽、二異丙胺鈉鹽、二異丙胺鉀鹽、六甲基二矽胺烷鋰鹽、六甲基二矽胺烷鈉鹽、六甲基二矽胺烷鉀鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。
藉上述方法所得醚化合物(XXXIII)之保護基R23 之去除方法並無特別限制，可參考該保護基之去除條件上一般使用方法(參考Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,Inc)而進行。
又，上述製造方法所使用羥基嘧啶衍生物(XXXI) ，除上述方法之外，尚可藉下列方法製造之。即，按照下列反應經路圖8所示，藉保護基R23 保護5－羥基嘧啶－2－胺(XXXIV)之胺基及羥基，而得一般式(XXXV)所示化合物，再將羥基官能基之保護基R23 加以選擇性地去除而製成。一般式(XXXV)中之保護基R23 ，通常為可導入羥基及胺基雙方之保護基，並無特別限制，惟以甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、己醯基、三甲基乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、環己基羰基、苯甲氧基羰基、2,2,2－三氯乙基羰基、第三丁氧基羰基、4－甲氧基苯甲基、苯甲基、3,4－二甲氧基苯甲基、2,4,6－三甲基苯甲基、三氟甲磺醯基等為較佳。
該反應經路以化學反應式表示如下：
(式中，R23 示保護基)。
5－羥基嘧啶－2－胺(XXXIV)之胺基及羥基上導入保護基R23 之方法並無特別限制，可參考該保護基之保護條件一般使用方法(參考Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,Inc)而進行。
上述方法所得化合物(XXXV)之羥基官能基上所導入保護基R23 之去除方法並無特別限制，可參考該保護基之去除條件上一般使用方法(參考Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,Inc)而進行。
3具有脫離基W2 之化合物(VI)之製造方法 具有上述脫離基W2 之化合物(VI)，可直接使市販者，或按照周知方法而製造，例如可按照下列方法製成，惟非侷限於該方法而製造。
如同下列反應經路圖9所示，還原一般式(VII)所示酮衍生物而得一般式(XXXVIII)所示醇衍生物。又，將一般式(XXXVI)所示醛衍生物以一般式(XXXVII)所示烷基金屬試劑反應，而得一般式(XXXVIII)所示醇衍生物。一般式(XXXVII)中之金屬M可使用鋰、鈉、鉀等之鹼金屬，或氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂等之可形成格利雅試劑之鹵化鎂為較佳。將一般式(XXXVIII)所示醇衍生物之醇部分轉變成為脫離基W2 ，而得一般式(VI)所示具有脫離基W2 之化合物。
該反應經路以化學反應式表示如下。
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之意義如同上述一般式(I)所示，W2 示鹵素原子、烷磺醯氧基、鹵化烷磺醯氧基或芳磺醯氧基)。
酮衍生物(VII)之還原反應可在溶劑中使用還原試劑而進行。該溶劑雖無特別限制，例如1,2－二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、三氟乙酸等可單獨或組合而使用。該還原試劑並無特別限制，例如可使用三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼四甲銨、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋰、三甲氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰等之氫化硼系試劑、氫化鋰鋁、二異丙基氫化鋁、雙(2－甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁等之氫化鋁試劑等。
醛衍生物(XXXVI)及一般式(XXXVII)所示烷基金屬試劑間之反應可在無水溶劑中使二者反應而進行。該溶劑並無特別限制，例如四氫呋喃、甲苯、二噁烷、己烷等可單獨或組合而使用。反應條件隨使用原料種類而異，一般在－100~100℃下，較佳在－78~50℃下，反應5分鐘~72小時，較佳為反應10分鐘~24小時，而得目的之醇化合物(XXXVIII)。
由該醇化合物(XXXVIII)合成具有脫離基W2 之化合物(VI)之反應，按照下列脫離基W2 之種類而選擇之。
當具有脫離基W2 之化合物(VI)之W2 為磺醯氧基時，可在溶劑中，鹼之共存下或不存在下，由醇化合物(XXXVIII)和磺酸酯化劑間之反應而製成。該磺酸酯化劑並無特別限制，例如可使用甲磺醯氯、甲磺醯酐、乙磺醯氯、苯甲磺醯氯、丙烯磺醯氯、三氟甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐、氯化甲磺醯氯、苯磺醯氯、對－甲苯磺醯氯、鄰－硝基苯磺醯氯、對－硝基苯磺醯氯等。該溶劑亦無特別限制，例如1,2－二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、N,N－二甲基甲醯胺等可單獨或組合而使用。該鹼亦無特別限制，例如可使用吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、N,N－二異丙基戊胺、三甲胺等之有機鹼類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫 氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之碳酸氫化鹼金屬類等。
當具有脫離基W2 之化合物(VI)之W2 為鹵素原子時，化合物(VI)可在溶劑中或無溶劑下，鹼之共存下或不存在下，由醇化合物(XXXVIII)和鹵化劑之間之反應而製成。該鹵化劑並無特別限制，可使用磷醯氯、五氯化磷、二氯化三苯膦、二溴化三苯膦、二氯化三苯磷酸酯、二溴化三苯磷酸酯、三溴化磷、硫醯氯、三苯膦及四氯化碳、三苯膦及四溴化碳、三苯膦和碘及咪唑、三苯膦及NIS、甲磺醯氯及DMAP等之氯化劑、溴化劑或碘化劑等。該溶劑並無特別限制，例如1,2－二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈等可單獨或組合而使用。該鹼並無特別限制，例如可使用吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、N,N－二異丙基戊胺、三甲胺等之有機鹼類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之碳酸氫鹼金屬鹽等。
R13 為低級烷亞磺醯基低級烷氧基、或低級烷磺醯基低級烷氧基之一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物之製造方法R13 為低級烷亞磺醯基低級烷氧基或低級烷磺醯基低級烷氧基之一般式(I)所示化合物，除上述方法之外， 尚可由下列反應步驟而製成。即，用R13 為低級烷硫基低級烷氧基之嘧啶－2－胺衍生物(IV’’)所製成之R13 為低級烷硫基低級烷氧基之一般式(I)所示化合物之硫原子加以氧化而製成。
該氧化方法可以使用一般將硫原子轉換成為亞磺醯基或磺醯基之方法，例如可使用觸媒量之鎢酸鈉、二氯化二氧化鉬或五氯化鉭之過氧化氫所進行之氧化反應，或使用過碘酸鈉、過碘酸鉀、過間－氯苯甲酸(mCPBA)、PCC、PDC、N－氯琥珀酸亞胺(NCS)、N－溴琥珀酸亞胺(NBS)、NIS、碘、溴等。該溶劑並無特別限制，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、四氯化碳、N,N－二甲基甲醯胺、乙酸等可單獨或組合而使用。
另外，R13 為低級烷磺醯基低級烷氧基之一般式(I)所示化合物，可使用上述相同氧化條件使用上述方法所得R13 為低級烷亞磺醯基低級烷氧基之一般式(I)所示化合物而製成。
R13 為羥基之一般式(I)所示化合物，或其鹽，或其溶劑化物之製造方法R13 為羥基之一般式(I)所示化合物，除適用上述方法之外，尚可用下列反應步驟而製成。即，按照反應經路圖1或2，使用胺基嘧啶衍生物(XXIX)做為嘧啶－2－胺衍生物(IV)而製成一般式(I)所示化合物，繼之，將相當於R19 部分去除其保護基，而製得R13 為羥基之一般 式(I)所示化合物。
上述各反應所得中間化合物及目的物，可藉有機合成化學上常用之精製方法，例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等，視必要而加以分離、精製之。又，中間化合物有時不經特別精製，而直接提供後續反應使用。
又，各種異構物可利用異構物間之物理化學性質之差異之常見方法分離之。例如外消旋混合物可導成例如酒石酸等之一般光學活性酸之間之非對映異構物之光學離析方法或光學活性管柱層析法等一般之消旋異構物離析法，分離得光學上純粹之異構物。又，非對映混合物，例如可藉分級結晶化法或各種層析法等離析之。又，光學活性化合物可利用適當光學活性原料而製造之。
所得化合物(I)可藉一般方法製成酸加成鹽。又，可藉反應溶劑、再結晶用溶劑等溶劑製成其溶劑化物或水合物。
以本發明之化合物，或其鹽，或其溶劑化物為有效成分之醫藥品之投予方法，例如用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等之經口投予，或以靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、栓劑、吸入劑、經皮吸收劑、點眼劑、點鼻劑等之非經口投予方法。又，該各種劑型之醫藥製劑之調製方法，可將該有效成分單獨使用，或和其他製劑上容許使用之載劑，例如賦形劑、結合劑、增量劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、矯味劑、香料 、被膜劑、稀釋劑等適加組合而調製成為醫藥組成物。
本發明之醫藥用組合組成物所使用HMG－CoA還原酶阻礙劑乃係藉HMG－CoA還原醇所觸媒之羥甲基戊二酸－CoA經生物學變換為甲羥戊酸之阻礙用化合物，例如洛巴斯達丁、辛巴斯達丁、氟巴斯達丁、布拉巴斯達丁、比大巴斯達丁、阿托魯斯達丁、洛士巴斯達丁等。
本發明之醫藥品之投予量視病患者之體重、年齡、性別、病情等而異，一般成人，以一般式(I)所示化合物計，1日使用0.1~500mg，尤其以1~300mg，一次或分批為數次藉經口投予或非經口投予而利用。
實施例
繼之，藉實施例說明本發明如下，唯本發明不侷限於實施例範圍。又，下列實施例中所使用符號之意義如下。
s：單一態(singlet)d：雙重態(doublet)t：三重態(triplet)q：四重態(quartet)m：多重態(multiplet)br：寬(broad)J：偶合常數(coupling constant)Hz：赫(Hertz)CDCl3 ：重氯仿d6 －DMSO：重二甲亞碸1 H－NMR：質子核磁氣共振譜IR：紅外光吸收譜
實施例1
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：步驟1：5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造按照下列a)項所記載方法製成5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。另外，按照下列b)項所記載方法也製成。該時，下列b)項所記載方法中之中間化合物之N－(5－羥基嘧啶－2－基)己醯胺，除下述b)項所記載方法之外，尚可按照下列c)，d)項所記載之另外方法製成。
a)5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造(1) 在120℃下加熱溶解5－溴－2－氯嘧啶(300mg，1.55mmol)於4－甲氧基苯甲胺(2.10g，15.4mmol)中，相同溫度下攪拌2小時。反應液直接藉矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝30：1→5：1)精製，而得無色非晶質固體之5－溴－N－(4－甲氧基苯甲基)嘧啶－2－胺(445mg，98%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.80(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，5.45(1H，br)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz )，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，8.28(2H，s)。
懸濁5－溴－N－(4－甲氧基苯甲基)嘧啶－2－胺(300mg，1.02mmol)於甲苯(20ml)中，加入碘化亞銅(200mg，1.05mmol)、2－甲硫基乙醇(1.06g，11.5mmol)、N,N’－二甲基乙二胺(0.83g，9.42mmol)及碳酸銫(400mg，1.22mmol)，在氬氣氛圍中，110℃下攪拌66小時。反應液直接利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)處理，分離後再利用矽膠製備薄層層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)精製，而得無色非晶質固體之N－(4－甲氧基苯甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(172mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.20(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.80(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，5.31(1H，br)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(2H，s)。
室溫下，溶解N－(4－甲氧基苯甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(172mg)於三氟乙酸(3ml)中，在60℃下攪拌2.5小時。減壓濃縮反應液，所得殘渣用矽膠製備薄層層析法(氯仿：甲醇＝15：1)精製，而得無色非晶質固體之5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(34mg，2步驟計18%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.21(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，4.93(2H，br)，8.06(2H，s)。
b)5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造(2) 溶解5－甲氧基嘧啶－2－胺(12.3g，98.3mmol)於吡啶(123ml)中，冰浴中加入己醯氯(14.5g，108mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下加入1M甘胺酸水溶液(98.3ml)於反應液中，攪拌1小時之後，用氯仿萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮所得殘渣用甲苯共沸處理。所得殘渣以氯仿－己烷再結晶處理，而得無色固體之N－(5－甲氧基嘧啶－2－基)己醯胺(18.4g，84%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30－1.40(4H，m)，1.70－1.78(2H，m)2.50－2.70(2H，m)，3.89(3H，s)，8.10(1H，br)，8.28(2H，s)。
懸濁N－(5－甲氧基嘧啶－2－基)己醯胺(17.3g，77mmol)於1,2－二氯乙烷(170ml)中，加入三溴化硼(20.5ml，216mmol)，加熱迴流30分鐘。反應液在冰冷下用甲醇(170ml)除去活性，減壓濃縮所得殘渣中，冰冷下加入飽和氨基甲醇(85ml)均一處理。減壓濃縮所得殘渣中，加入水以氯仿萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：丙酮＝2：1)分離精製，而得淡黃色固體之N－(5－羥基嘧啶－2－基)己醯胺(9.36g，58%)。
1 H－NMR(d6 －DMSO)δ：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)， 1.24－1.31(4H，m)，1.51－1.58(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.3Hz)，8.20(2H，s)，10.09(1H，br s)，10.21(1H，s)。
混合N－(5－羥基嘧啶－2－基)己醯胺(8.18g，39mmol)及三苯膦(20.5g，78mmol)，減壓乾燥之後，用氬氣取代氛圍。再加熱溶解於無水N,N－二甲基甲醯胺(80ml)中，冷卻至室溫之後，加入2－甲硫基乙醇(5.40g，58.6mmol)。冰浴中加入DEAD(2.2M甲苯溶液，26.6ml，58.6mmol)，室溫下攪拌2小時。反應液中加入水(300ml)，攪拌15分鐘之後，用氯仿萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮所得殘渣，溶解於飽和氨化甲醇(60ml)中，室溫下放置1小時。減壓濃縮反應液，所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1→己烷：丙酮＝2：1)精製，洗提液減壓濃縮後，殘渣在過熱下溶解於氯仿中。冰冷除去所得結晶，減壓濃縮濾液。殘渣用氯仿－己烷再結晶處理，而得淡褐色固體之N－{5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}己醯胺(6.80g，61%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26－1.41(4H，m)，1.70－1.78(2H，m)，2.22(3H，s)，2.52－2.68(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，8.21(1H，br)，8.30(2H，s)。
懸濁N－{5－〔2－甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}己醯 胺(6.80g，2.4mmol)於甲醇(68ml)中，加入甲醇鈉(1M甲醇溶液，120mL，120mmol)，油浴中60℃下溶解，並在相同溫度下攪拌2小時，減壓濃縮反應液，所得殘渣由氯仿－水中萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮之。所得殘渣以乙醚－己烷洗淨，濾取，而得淡黃色固體之5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(2.93g，59%)。
c)N－(5－羥基嘧啶－2－基)己醯胺之製造(2) 溶解5－羥基嘧啶－2－胺(40.0g，360mmol)於吡啶(200ml)中，加入己醯氯(121g，899mmol)，在室溫下攪拌05小時。加入甲醇(100ml)於反應液中，減壓濃縮，用水稀釋所得殘渣，以乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，溶解所得殘渣於甲醇(200ml)中，冰冷攪拌下加入飽和氨－甲醇溶液(250ml)，在室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：丙酮＝2：1)精製，而得無色固體之N－(5－羥基嘧啶－2－基)己醯胺(39.5g，52%)。
d)N－(5－羥基嘧啶－2－基)己醯胺之製造(3) 〔(2,2－二乙氧基乙氧基)甲基〕苯(8.30g，37.0 mmol)在冰冷下攪拌中，用15分鐘時間加入五氯化磷8.09g，38.8mmol)。同溫度下攪拌15分鐘之後，在75℃之油槽中加熱攪拌75分鐘。室溫下攪拌20分鐘，冷卻 後，同溫度下加入無水N,N－二甲基甲醯胺(8.6ml，111 mmol)，在室溫下攪拌3日。冰槽中加入8M氫氧化鈉水溶液一直到呈現pH 8以上之後，用水稀釋，以乙醚萃取之。有機層依序用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：丙酮＝4：1→2：1)精製，而得褐色油狀物之2－(苯甲氧基)－3－(二甲胺基)丙烯醛(4.05g，53%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.04(6H，s)，4.96(2H，s)，6.17(1H，s)，7.28－7.43(5H，m)，8.64(1H，s)。
溶解2－(苯甲氧基)－3－(二甲胺基)丙烯醛(10.9g，53mmol)於N－甲基吡咯烷酮(85ml)，加入胍鹽酸鹽(15.3g，160mmol)之後，冰槽中攪拌下加入氫化鈉(油中50%，15.3g，320mmol)，在80℃油槽中攪拌1小時。在冰槽中加入水而分解過多之氫化鈉之後，用乙醚－水萃取，有機層依序用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：丙酮＝10：1→4：1→2：1→1：1)精製，減壓濃縮洗提液之後，殘渣用乙醚－己烷洗淨濾取，而得淡黃色固體之5－(苯甲氧基)嘧啶－2－胺(6.99g，65%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：4.76(2H，br s)，5.03(2H，s)，7.28－7.43(5H，m)，8.08(2H，s)。
含有5－(苯甲氧基)嘧啶－2－胺(60.0g，0.30mmol)之二氯甲烷(400ml)溶液中，加入吡啶(30ml， 0.37mmol)，在冰槽中攪拌下滴加含有己醯氯(46.0g，0.34mmol)之二氯甲烷(100ml)溶液，同溫度下攪拌1小時。加入1M鹽酸(500ml)，用氯仿萃取，有機層依序用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之。所得殘渣由氯仿－己烷中再結晶，而得無色針狀晶之N－〔5－(苯甲氧基)嘧啶－2－基〕己醯胺(87.1g，98%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.90(3H，t，J＝6.9Hz)，1.34－1.39(4H，m)，1.69－1.75(2H，m)，2.55－2.61(2H，m)，5.12(2H，s)，7.34－7.44(5H，m)，7.96(1H，br)，8.32(2H，s)。
溶解N－〔5－(苯甲氧基)嘧啶－2－基〕己醯胺(87.1g，0.29mmol)於甲醇(2.4L)中，加入10%鈀碳(20g)，在氮氣氛圍中，室溫下攪拌3小時。過濾反應液，減壓濃縮，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝30：1)精製，而得淡黃色固體之N－(5－羥基嘧啶－2－基)己醯胺(28.0g，46%)。
步驟2：1－溴－1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙烷之製造 含有3,5－雙(三氟甲基)苯乙酮(2.00g，7.81mmol)之甲醇溶液(20ml)，在冰槽中攪拌下加入氫硼化鈉(59lmg，15.6mmol)，在同溫度下攪拌30分鐘。在冰槽中加入1M鹽酸於反應液中一直到成為pH 7以下之後， 減壓濃縮反應液，所得殘渣中加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而得無色固體之1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙醇(2.00g，99%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.55(3H，d，J＝6.6Hz)，2.00(1H，br s)，5.05(1H，q，J＝6.6Hz)，7.79(1H，s)，7.85(2H，s)。
含有1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙醇(500mg，1.94mmol)之甲苯(5ml)溶液中，加入三溴化磷(550mg，2.03mmol)，室溫下攪拌一夜。用水稀釋反應液後以乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝10：1)精製，而得無色油狀物之1－溴－1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙烷(258mg，41%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.08(3H，d，J＝7.1Hz)，5.21(1H，q，J＝7.1Hz)，7.81(1H，s)，7.87(2H，s)。
步驟3：2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛之製造 含有2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛(3.00g，15.6mmol)之甲苯(60ml)溶液中，加入按照國際專利第2006/073973號公報所記載方法合成之N－(環戊基甲基)－N－乙胺(2.70g，21.2mmol)及碳酸鉀(6.50g，47.ommol)， 加熱迴流68小時。反應液放置冷卻至室溫後，加入水以氯仿萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝20：1)精製，而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛(3.34g，71%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.09－1.19(5H，m)，1.43－1.72(6H，m)，2.15(1H，m)，3.17(2H，d，J＝7.6Hz)，3.33(2H，q，J＝7.0Hz)，7.19(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，10.18(1H，s)。
步驟4：N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造 含有步驟3所得2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛(3.34g，11.2mmol)及步驟1所得5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(2.27g，12.3mmol)之甲苯(80ml)溶液中，加入乙酸(317mg，5.19mmol)，使用丁和斯達克裝置加熱迴流4小時。反應液放置冷卻至室溫後，在冰槽中攪拌下加入三乙醯氧基氫硼化鈉(4.73g，22.3mmol)，在室溫下攪拌60小時。加入水於反應液中以氯仿萃取後，有機層用水及飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝20：1→10：1→4：1)精製，而得淡黃色油狀物之N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(4.39g，84%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15－1.23(2H，m)，1.43－1.66(4H，m)，1.67－1.76(2H，m)，2.00(1H，m)，2.20(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95(2H，d，J＝7.6Hz)，3.04(2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(2H，t，J＝6.8Hz)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(1H，t，J＝5.6Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，8.07(2H，s)。
含有N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(4.39g，9.37mmol)之四氫呋喃(40ml)溶液，在冰冷下攪拌中，加入氫化鈉(油中50%，1.80g，37.5mmol)，在50℃下攪拌1小時。反應液冷卻至－78℃，加入含有步驟2所得1－溴－1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙烷(6.02g，18.7mmol)之N,N－二甲基甲醯胺(40ml)溶液，升溫至室溫並攪拌2.5小時。加入水於反應液以乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝20：1)精製，而得淡黃色油狀之目的物之N－ {1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(6.03g，91%)。
實施例2及實施例3
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲亞磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺及N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：含有實施例1所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(348mg，0.49mmol)之乙腈(7ml)溶液中，加入二氯化二氧化鉬(14.6mg，0.073mmol)及30%過氧化氫(220mg，1.94mmol)，在室溫下攪拌23小時。加入飽和亞硫酸鈉水溶液於反應液中，用氯仿萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮之。所得殘渣用矽膠製備薄層層析法(己烷：丙酮＝2：1)精製，而得黃色油狀物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲亞磺醯基)乙氧 基〕嘧啶－2－胺(實施例2之化合物，32.8mg，9%)以及淡黃色油狀物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例3之化合物，295mg，81%)。
實施例4
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法反應處理，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛而改用2－氟－5－甲氧基苯甲醛，製得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.98(3H，t，J＝7.1Hz)，1.09－1.24(2H，m)，1.38－1.70(6H，m)1.94(1H，m)，2.94(2H，d，J＝7.6Hz)，3.06(2H，q，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，7.12(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝3.2Hz)，10.49(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯甲醛，反應處理而得目的化合物之淡黃色油狀物之N－{1－〔3,5－ 雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例5
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例4所得之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例6
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三 氟甲基)苯甲醛，而改用2,3,5－三氟苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.99(3H，t，J＝6.6Hz)，1.07－1.20(2H，m)，1.41－1.70(6H，m)，1.89(1H，m)，3.03(2H，d，J＝7.6Hz)，3.13(2H，q，J＝6.6Hz)，7.04(1H，m)，7.34(1H，m)，10.50(1H，d，J＝3.4Hz)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例7
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例6所得N－{1－〔 3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例8
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－氟－5－甲基苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲基苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14－1.19(2H，m)，1.43－1.67(6H，m)，2.01(1H，m)，2.33(3H，s)，2.99(2H，d，J＝7.6Hz)，3.12(2H，q，J＝7.1Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝2.2Hz)，10.39(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲基苯甲醛， 反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例9
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例8所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例10
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造： 按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2,4－二氟苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.10－1.21(2H，m)，1.42－1.73(6H，m)，2.11(1H，m)，3.06(2H，d，J＝7.6Hz)，3.23(2H，q，J＝7.1Hz)，6.75(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.1，8.8Hz)，10.18(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯甲酯，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例11
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基 )乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例10所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例12
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－氟－4－甲氧基苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14－1.19(2H，m)，1.46－1.68(6H，m)，2.10(1H，m)，3.03(2H，d，J＝7.6Hz)，3.20(2H，q，J＝7.1Hz)，3.89(3H，s)，6.60－6.64(2H，m)，7.80(1H，d，J＝9.5Hz)，10.18(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯甲醛 ，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例13
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例12所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－甲氧基苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例14
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造： 按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－氟－4－(三氟甲基)苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.05－1.19(5H，m)，1.50－1.71(6H，m)，2.08(1H，m)，3.12(2H，d，J＝7.8Hz)，3.26(2H，q，J＝7.1Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，10.28(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例15及實施例16
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲亞磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺及N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造： 按照實施例2及實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例14所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而分別得淡黃色油狀物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲亞磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例15之化合物)及淡黃色油狀物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例16之化合物)。
實施例17
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－氯－6－氟－3－甲基苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3－甲基苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H，t，J＝6.8Hz)，1.08－1.20(2H，m)，1.43－1.73(6H，m)，2.05(1H，m)，2.36(3H，s)，3.00(2H，d，J＝7.6Hz)，3.11(2H，q，J＝6.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，10.25(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3－甲基苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例18
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例17所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀 之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－氯－6－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－3－甲苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例19
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－氟苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.11－1.21(2H，m)，1.42－1.72(6H，m)，2.07(1H，m)，3.06(2H，d，J＝7.6Hz)，3.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08(1H，t，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，dt，J＝1.6，8.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，10.35(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺 。
實施例20
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例19所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理得淡黃色油狀物之標題化合物。
實施例21
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2,4,5－三氟苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.04(3H，t，J＝7.1Hz)， 1.09－1.23(2H，m)，1.43－1.71(6H，m)，2.02(1H，m)，2.99(2H，d，J＝7.6Hz)，3.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝6.6，12.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.3，10.2Hz)，10.26(1H，d，J＝2.9Hz)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例22
N－{1－(3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例21所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡褐色油狀物之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基 }－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4,5－二氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例23
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用4－氯－2－氟苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.09－1.20(2H，m)，1.43－1.73(6H，m)，2.10(1H，m)，3.06(2H，d，J＝7.6Hz)，3.22(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，10.22(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例24
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例23所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡褐色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－氯－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例25
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2,5－二氟苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－氟苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.11－1.21(2H，m)，1.42－1.69(6H，m)，1.98(1H，m)，2.99(2H，d，J＝7.3Hz)，3.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21－7.25(2H，m)，7.48(1H，m)，10.40(1H，d，J＝3.2Hz)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－氟苯甲醛，反應處理而得淡褐色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例26
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例25所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－氟苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之標題化 合物。
實施例27
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用4－溴－2－氟苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之4－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.04－1.19(5H，m)，1.49－1.69(6H，m)，2.10(1H，m)，3.05(2H，d，J＝7.6Hz)，3.21(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，10.22(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用4－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例28
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例27所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－4－溴苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({4－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例29
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({5－溴2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用5－溴－2－氟苯甲醛，反應處理而得黃色油狀物之5－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.04－1.19(5H，m)，1.49－1.69(6H，m)，2.04(1H，m)，3.03(2H，d， J＝7.6Hz)，3.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，s)，10.23(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用5－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({5－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例30
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({5－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例29所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({5－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({5－溴－2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基} 甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例31
3－{1－〔({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－三氟甲基苯基}甲基){5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基〕乙基}－5－(三氟甲基)苯甲腈之製造：溶解按照日本專利公報第2003－221376號所記載方法合成之3－(羥甲基)－5－(三氟甲基)苯甲腈(2.70g，13.4mmol)於丙酮(30ml)中，加入2M之約翰氏試劑(26.8ml，53.6mmol)，並攪拌12小時。反應液中加水(15ml)稀釋後，以乙醚萃取之。合併有機層，用2M之氫氧化鈉水溶液進行反萃取之後，加入1M之鹽酸於水層加以中和，用氯仿萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得無色固體之3－氰基－5－(三氟甲基)苯甲酸(2.44g，85%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：8.18(1H，s)，8.60(2H，s)。
含有3－氰基－5－(三氟甲基)苯甲酸(200mg，0.93mmol)之四氫呋喃(2ml)溶液，在冰槽中攪拌下，加入N,O－二甲基羥胺鹽酸鹽(145mg，1.49mmol)以及N,N－二異丙基乙胺(470mg，3.64mmol)，氰基磷酸二乙酯(DEPC)(227mg，1.39mmol)，在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應液，所得殘渣中加入1M之鹽酸(0.5ml)，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)精製，而得淡黃色固體之3－氰基－N－甲氧基－N－甲基－5－(三氟甲基)苯甲醯胺(196mg，82%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.42(3H，s)，3.56(3H，s)，8.00(1H，s)，8.22(2H，s)。
含有3－氰基－N－甲氧基－N－甲基－5－(三氟甲基)苯甲醯胺(196mg，0.76mmol)之無水四氫呋喃溶液(2ml)，在冰槽中攪拌下，加入溴化甲基鎂(0.96M，乙醚溶液，0.95ml，0.91mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。反應液中加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取後，有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而得黃色油狀之3－乙醯基－5－(三氟甲基)苯甲腈(162mg，100%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.70(3H，s)，8.10(1H，s)，8.41(2H，s)。
按照實施例1之步驟2相同方法，替代3,5－雙(三氟甲基)苯乙酮，而改用3－乙醯基－5－(三氟甲基)苯甲腈，反應處理而得無色油狀物之3－(1－溴乙基)－5－(三氟甲基)苯甲腈。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.07(3H，d，J＝7.1Hz)，5.57(1H，m)，7.90(1H，s)，7.92(2H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代1－溴－1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙烷，而改用3－(1－溴乙基)－5－(三氟甲基)苯甲腈，反應處理而得淡黃色油狀之目的化 合物之3－{1－〔({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－三氟甲基苯基}甲基){5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基〕乙基}－5－(三氟甲基)苯甲腈。
實施例32
3－{1－〔({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－三氟甲基苯基}甲基){5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基〕乙基}－5－(三氟甲基)苯甲腈之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例31所得3－{1－〔({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－三氟甲基苯基}甲基){5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基〕乙基}－5－(三氟甲基)苯甲腈，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之3－{1－〔({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－三氟甲基苯基}甲基){5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基〕乙基}－5－(三氟甲基)苯甲腈。
實施例33
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造： 含有3,5－雙(三氟甲基)苯甲醛(300mg，1.24mmol)之無水四氫呋喃(3ml)溶液，在冰槽中攪拌下，加入溴化乙基鎂(1.00M之無水四氫呋喃溶液，1.86ml，1.86mmol)，相同溫度下攪拌30分鐘。冰槽中加入1M鹽酸於反應液中至pH 7以下之後，用乙酸乙酯萃取反應液。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝10：1)精製，而得無色固體之1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕－1－丙醇(165mg，49%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77－1.84(2H，m)，2.01(1H，d，J＝3.6Hz)，4.79(1H，s)，7.79(1H，s)，7.82(2H，s)。
按照實施例1之步驟2相同方法，替代1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙醇，而改用1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕－1－丙醇，反應處理而得淡黃色油狀物之1－溴－1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙烷。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，2.14－2.34(2H，m)，4.90(1H，m)，7.80(1H，s)，7.83(2H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代1－溴－1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙烷，而改用1－溴－1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙烷，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基) 苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例34
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例33所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕丙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例35
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按實施例1之步驟3相同方法，替代N－(環戊基甲 基)－N－乙胺，而改用哌啶，反應處理而得黃色油狀物之2－(哌啶基)－5－(三氟甲基)苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.57－1.69(2H，m)，1.70－1.82(4H，m)，3.08－3.18(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝2.3Hz)，10.20(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－(哌啶基)－5－(三氟甲基)苯甲醛，反應處理而得黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例36
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例35所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得無色無定形之目的化合物之N－ {1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例37
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代N－(環戊基甲基)－N－乙胺，而改用啉，反應處理而得黃色油狀物之2－(啉基)－5－(三氟甲基)苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.12－3.20(4H，m)，3.87－3.95(4H，m)，7.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，10.25(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－(啉基)－5－(三氟甲基)苯甲醛，反應處理而得褐色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例38
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－ (啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例37所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色結晶狀粉末之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例39
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(4－甲基哌烷基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代N－(環戊基甲基)－N－乙胺，而改用4－甲基哌啶，反應處理而得黃色油狀物之2－(4－甲基哌啶基)－5－(三氟甲基)苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，1.36－1.51(2H，m)，1.59(1H，m)，1.70－1.84(2H，m)，2.88－3.02(2H，m)，3.28－3.42(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)， 8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，10.18(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－(4－甲基哌啶基)－5－(三氟甲基)苯甲醛，反應處理而得黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(4－甲基哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例40
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(4－甲基哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例39所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(4－甲基哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得無色無定形之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(4－甲基哌啶基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例41
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代N－(環戊基甲基)－N－乙胺，而改用順式－2,6－二甲基啉，反應處理而得黃色油狀物之2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.24(6H，d，J＝6.4HZ)，2.66－2.77(2H，m)，3.08－3.20(2H，m)，3.84－3.98(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，8.05(1H，d，J＝1.7Hz)，10.22(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯甲醛，反應處理而得黃色油狀之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例42
N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基 }－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基〕－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例41所得N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得無色無定形之目的化合物之N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－{〔2－(順式－2,6－二甲基啉基)－5－(三氟甲基)苯基〕甲基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例43及實施例44
反式－{4－〔({2－〔({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔(2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基)環己基}乙酸乙酯及反式－{4－〔({2－〔({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代N－(環戊基甲基)－N－乙胺，改用藉國際專利第2004/020393號公報所記載方法合成之反式－{4－〔(乙胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯，反應處理而得黃色油狀物之反式－〔4－({ 〔2－(甲醯基)－4－(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.86－1.01(4H，m)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(1H，m)，1.64－1.85(5H，m)，2.15(2H，d，J＝6.8Hz)，3.09(2H，d，J＝7.1Hz)，3.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.0Hz)，10.17(1H，s)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用反式－〔4－({〔2－(甲醯基)－4－(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯，和5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺反應處理，而得淡黃色油物之反式－{4－〔({2－〔({5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.88－0.96(4H，m)，1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(1H，m)，1.60－1.85(5H，m)，2.15(2H，d，J＝6.6Hz)，2.20(3H，s)，2.84－2.87(4H，m)，3.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(2H，t，J＝6.7Hz)，4.67(2H，d，J＝5.9Hz)，5.48(1H，t，J＝5.9Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，dd， J＝1.4，8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝1.4Hz)，8.07(2H，s)。
含有反式－{4－〔({2－〔({5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯(10.2mg，0.018mmol)之四氫呋喃(0.3ml)溶液，在冰冷下攪拌中，加入氫化鈉(油中50%，3.4mg，0.072mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。反應液冷卻至－78℃，加入含有1－溴－1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙烷(6.9mg，0.021mmol)之N,N－二甲基甲醯胺(0.3ml)溶液，升溫至室溫下攪拌14小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層水洗2次。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝20：1→氯仿：甲醇＝20：1)精製，而得淡黃色油狀物之反式－{4－〔({2－(({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯(實施例43之化合物，1.8mg，12%)，以及淡黃色油狀物之反式－{4－〔({2－〔({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸(實施例44之化合物，3.2mg，23%)。
實施例45
反式－{4－〔({2－〔({1－(3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例44所得反式－4－〔({2－〔({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之反式－4－〔({2－〔({1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－基}胺基)甲基〕－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸。
實施例46
N－({2－〔雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例1之步驟3相同方法，替代2－氟－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2,3,5－三氟苯甲醛，替代N－(環戊基甲基)－N－乙胺，而改用國際專利第2006/073973號 公報所記載方法合成之N,N－雙(環丙基甲基)胺，反應處理而得黃色油狀物之2－〔雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯甲醛。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：－0.08－0.07(4H，m)，0.31－0.39(4H，m)，0.68－0.80(2H，m)，2.97(2H，d，J＝6.8Hz)，2.98(2H，d，J＝7.1Hz)，7.04(1H，ddd，J＝2.9，8.0，11.5Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.5，2.9，8.0Hz)，10.69(1H，d，J＝3.4Hz)。
按照實施例1之步驟4相同方法，替代2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯甲醛，而改用2－〔雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯甲醛，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－({2－〔雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
實施例47
N－({2－〔雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺之製造：按照實施例3相同方法，替代N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，而改用實施例46所得N－({2－〔 雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－5－〔2－(甲硫基)乙氧基〕嘧啶－2－胺，反應處理而得淡黃色油狀之目的化合物之N－({2－〔雙(環丙基甲基)胺基〕－3,5－二氟苯基}甲基)－N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺。
上述實施例所得化合物示如表1。
試驗例1
人血漿中CETP阻礙作用之測定 溶解有實施例化合物之聚乙二醇/N－甲基－2－吡咯烷酮(vol/vol＝1/1)之化合物溶液，加入在人血漿中，在37℃之恆溫槽中保溫4小時。然後使用膽固醇酯轉移蛋白活性套劑(Roar Biomedical，型錄號碼：RB－CETP)測定該血漿中之CETP活性。即，放入95μl之緩衝液(10mM tris，150mM氯化鈉，2mM EDTA，pH 7.4)，供體顆粒2μl及接納體顆粒2μl於96孔板中，經保溫後，加入1μl之人血漿，在37℃之恆溫槽中保溫2小時。保溫後，藉螢光板閱讀儀測定螢光強度(FLU)(激發波長465 nm，螢光波長535nm)。然後依據下式1就各實施例化合物求得複數濃度下之CETP活性(對照之百分比率)。
CETP活性(對照之百分比率)＝(試料FLU－空白FLU)×100/對照(FLU－空白FLU) (式1)上式中，空白FLU：未添加血漿試料之螢光強度，對照FLU：未添加血漿化合物溶液之螢光強度，試料FLU：添加血漿化合物溶液之螢光強度。
以由100減去CETP活性值之差做為實施例化合物之CETP阻礙率，就各實施例化合物在複數濃度下之CETP阻礙率值計算出阻礙50%CETP活性之濃度(IC50 )。該結果示於表2。
試驗例2
測定正常大頰鼠之血中HDL膽固醇增加作用 懸濁N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－ ({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例3)，或國際專利第2000/17164號公報所公告之4(S)－〔(3,5－雙－三氟甲基－苯甲基)－甲氧基羰基－胺基〕－2(R)－乙基－6－三氟甲基－3,4－二氫－2H－喹啉－1－羧酸乙酯(Torcetrapib)於5%吐恩80溶液(對照試劑)之後，藉金屬探針每日一次7日之間反覆經口投與在正常大頰鼠(雄性敘利亞大頰鼠)。投與第7日在投與後2小時採血而得血漿。然後，按照J.Lipid.Res.,43,p805－814頁所記載方法，藉後標籤法之HPLC系統自動測定進行血漿中之脂蛋白質之分析。即，將15μl之血漿試料用含有1mM EDTA之PBS稀釋10倍之後，注入80μl在HPLC系統(供液單位：島津LC－20A系統，島津製作所製品)所聯接之凝膠過濾管柱(Superose 6管柱(管柱大小：10×300mm)，(GE Healtheare Bioscience公司製品)中。使用含有1mM EDTA之PBS為流動緩衝液，以0.5ml/min之流速，40℃之管柱溫度下進行分離。從管柱之洗提液，以0.25ml/min之流速混合膽固醇測定試劑(阻固醇E，和光試劑，和光純藥工業公司製品)，在反應線圈中(0.5mm×15m)，供液下於40℃進行反應。從反應線圈之洗提液中之膽固醇以波長600nm加以測定。求得膽固醇之峰總面積中所佔有HDL部分之面積比率，事先以使用膽固醇E，和光試料所測定總膽固醇量，乘以HDL部分之面積比率而計算得HDL膽固醇量。
又，分別就對照群(對照試劑投與群)及各化合物投與群(就實施例化合物3而言，10mg/kg，30mg/kg，100mg/kg投與群，就Torcetrapib而言，10mg/kg，100mg/kg投與群)，事先以血漿總膽固醇值為指標分群之正常大頰鼠各使用5隻。
各群之血漿中之HDL膽固醇濃度(HDL－C，mg/dl)示於圖1及表3。又，圖1，表3中之符號，＊及＊＊＊乃分別就對照群及各化合物投與群之間所進行多群比較檢定(Dunnett多重比較檢定)之結果，表示在危險率5%以下(p<0.05)及危險率0.1%以下(p<0.001)顯示有意差距。又，依據下式2計算各化合物投與群中，對於對照群之HDL膽固醇量之增加率做為其HDL膽固醇增加率以%表示。其結果於表3。
HDL膽固醇增加率(%)＝〔(各化合物投與群之平均HDL膽固醇量－對照群之平均HDL膽固醇量)/對照群之平均HDL膽固醇量〕×100 (式2)
由上述藥理試驗結果可知本發明之化合物，或其鹽，或其溶劑化物，具有強大的CETP阻礙活性及血中HDL膽固醇增加作用，甚適用於CETP阻礙劑及HDL提升劑之有效成分用途。加之，藉CETP阻礙活性及血中HDL膽固醇增加作用，可知做為醫藥之有效成分使用，具體言之，例如脂質異常症、動脈硬化症、動脈粥瘤性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再狹窄或高血壓等疾病之治療或預防用醫藥之有效成分用途。
產業上之利用可行性
本發明之化合物，或其鹽，或其溶劑化物如同試驗例中具體所示，對於CETP表現強力之阻礙活性，更加之，具有血中HDL膽固醇之強大增加作用，所以做為CETP阻礙劑之有效成分，更可提供HDL提升劑之有效成分而使用。更加之，藉由CETP阻礙活性，血中HDL膽固醇增加作用，可做為醫藥之有效成分使用，更具體而言，可提供脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、動脈粥瘤性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再狹窄或高血壓等疾病 之治療或預防用醫藥之有效成分之用途。更加之，可做為CYP阻礙作用較少之上述醫藥之有效成分之適佳用途。
本發明享有曾在2007年4月13日申請之美國申請專利第60/911,620號之優先權，該內容包括本發明說明書之全部內容。
圖1示使用N－{1－〔3,5－雙(三氟甲基)苯基〕乙基}－N－({2－〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕－5－(三氟甲基)苯基}甲基)－5－〔2－(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶－2－胺(實施例3)以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg之用量反覆投與7日時，在大頰鼠之血漿中之HDL膽固醇濃度。

Claims (8)

  1. 一種下列一般式(I)所示之化合物，或其鹽 ，其特徵為R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別可為相同或不同構造，示氫原子、鹵化C1 ~C6 烷基或氰基，R6 示C1 ~C6 烷基，R7 、R8 、R9 及R10 分別可為相同或不同構造，示氫原子、鹵素原子、C1 ~C6 烷基、鹵化C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基，R11 及R12 分別可為相同或不同構造，示C1 ~C6 烷基或C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基(該C3 ~C8 環烷基C1 ~C6 烷基在其環烷基上可具一羥基羰基C1 ~C6 烷基或C1 ~C6 烷氧基羰基C1 ~C6 烷基為其取代基)，或R11 及R12 一起跟鄰接之氮原子形成嗎啉基或六氫吡啶基(該嗎啉基或六氫吡啶基可具有1~2個C1 ~C6 烷基做為其取代基)，R13 為示C1 ~C6 烷硫基C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷亞磺醯基C1 ~C6 烷氧基或C1 ~C6 烷磺醯基C1 ~C6 烷氧基，一般式(I)尚包括其各種鏡相異構物及其混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中， 一般式(I)所示化合物為：N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-〔2-(甲亞磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲氧基苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲氧基苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3,5-二氟苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3,5-二氟苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲苯基}甲基)-5- 〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-氟苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-氟苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-甲氧基苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-甲氧基苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-〔2-(甲亞磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯 基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-甲苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-甲苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4,5-二氟苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4,5-二氟苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({4-氯-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({4-氯-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)-5- 〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-氟苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-氟苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({4-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({4-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({5-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-({5-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，3-{1-〔({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-三氟甲基苯基}甲基){5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基〕乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈，3-{1-〔({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-三氟甲基苯基}甲基){5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧 啶-2-基}胺基〕乙基}-5-(三氟甲基)苯甲腈，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕丙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕丙基}-N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-{〔2-(六氫吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基〕甲基}-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-{〔2-(六氫吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基〕甲基}-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-{〔2-(嗎啉基)-5-(三氟甲基)苯基〕甲基}-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-{〔2-(嗎啉基)-5-(三氟甲基)苯基〕甲基}-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-{〔2-(4-甲基六氫吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基〕甲基}-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-{〔2-(4-甲基六氫吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基〕甲基}-5- 〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-{〔2-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)-5-(三氟甲基)苯基〕甲基}-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-N-{〔2-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)-5-(三氟甲基)苯基〕甲基}-5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，反式-{4-〔({2-〔({1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯，反式-{4-〔({2-〔({1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸，反式-{4-〔({2-〔({1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}{5-〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基〕環己基}乙酸，N-({2-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-3,5-二氟苯基}甲基)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，或N-({2-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-3,5-二氟苯基}甲基)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5- 〔2-(甲磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺。
  3. 一種醫藥，其特徵為以如申請專利範圍第1項或第2項所記載之化合物，或其鹽做為有效成分者。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥，其中，做為脂質異常症、動脈硬化症、動脈粥瘤性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再狹窄或高血壓等疾病之治療或預防劑用途者。
  5. 一種CETP阻礙劑，其特徵為以如申請專利範圍第1項或第2項所記載之化合物，或其鹽為有效成分者。
  6. 一種HDL提升劑，其特徵為以如申請專利範圍第1項或第2項所記載之化合物，或其鹽做為有效成分者。
  7. 一種醫藥組成物，其特徵為以如申請專利範圍第1項或第2項所記載之化合物，或其鹽及製藥上容許之載體所構成者。
  8. 一種如申請專利範圍第1項或第2項所記載之化合物，或其鹽之使用，其特徵為做為脂質異常症、動脈硬化症、動脈粥瘤性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘醇酯血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、狹心症、虛血、心虛血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障礙、血管形成性再狹窄或高血壓等之治療或預防用製劑之製造用途者。
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