EA005519B1 - Производные дифениловых эфиров, используемых в терапии - Google Patents

Производные дифениловых эфиров, используемых в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA005519B1
EA005519B1 EA200200916A EA200200916A EA005519B1 EA 005519 B1 EA005519 B1 EA 005519B1 EA 200200916 A EA200200916 A EA 200200916A EA 200200916 A EA200200916 A EA 200200916A EA 005519 B1 EA005519 B1 EA 005519B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
phenoxy
pharmaceutically acceptable
compounds
solvates
Prior art date
Application number
EA200200916A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200916A1 (ru
Inventor
Марк Дэвид Эндрюс
Дэвид Хепворт
Дональд Стюарт Миддлтон
Алан Стоби
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200200916A1 publication Critical patent/EA200200916A1/ru
Publication of EA005519B1 publication Critical patent/EA005519B1/ru

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L12/00—Data switching networks
    • H04L12/02—Details
    • H04L12/14—Charging, metering or billing arrangements for data wireline or wireless communications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
    • G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
    • G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
    • G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
    • G06F11/2097—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements maintaining the standby controller/processing unit updated
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L12/00—Data switching networks
    • H04L12/02—Details
    • H04L12/14—Charging, metering or billing arrangements for data wireline or wireless communications
    • H04L12/1403—Architecture for metering, charging or billing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
    • G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
    • G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
    • G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
    • G06F11/202—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant
    • G06F11/2038—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant with a single idle spare processing component

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Описано соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфыгде Rпредставляет собой, независимо, CF, OCF, Cалкилтио или Cалкокси; n равно 1, 2 или 3; и другие символы имеют значения, указанные в формуле изобретения. Указанные соединения ингибируют обратное поглощение моноаминов и, в частности, проявляют активность как селективные ингибиторы обратного поглощения серотонина. Они могут использоваться при расстройствах, таких как депрессия, гиперактивность с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматический стресс, расстройства из-за злоупотребления веществами и половая дисфункция, в том числе ускоренная эякуляция.

Description

Данное изобретение относится к новым производным дифениловых эфиров, которые ингибируют обратное поглощение моноаминов. В частности, соединения по настоящему изобретению обладают активностью как селективные ингибиторы обратного поглощения серотонина (88В1) и поэтому могут быть использованы в различных областях терапии. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении или профилактике многих нарушений, включая расстройства, в которые вовлекается регуляция функции переносчика моноаминов, такие как депрессия, гиперактивность с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматический стресс, злоупотребления веществами и половая дисфункция, в том числе ускоренная эякуляция, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Согласно своему первому аспекту, изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или полиморфам
ΝΗ1Ε2
СОЫВ6В7, 8( )ЛАВ'. 8О2ЫНС(=О)В6, ОН, Смалкокси, (О где В1 и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, Сг С6алкил, (СН2)т(С3-С6циклоалкил), где т=0, 1, 2 или 3, или В1 и В2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо;
каждый В3 представляет собой, независимо, СБ3, ОСБ3, С1-4алкилтио или С1-С4алкокси;
η равно 1, 2 или 3 и
В4 и В5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой А-Х, где А= -СН=СН- или -(СН2)р-, где р равно 0, 1 или 2;
Х представляет собой водород, Б, С1, Вг, I,
ЫВ88О2В9, ЫО2, ЫВ6Вп, СЫ, СО2В10, СНО, 8В10, 8(О)В9 или 8О2В10; В6, В7, В8 и В10, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-6алкил, необязательно замещенный, независимо, одним или несколькими В12; В9 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный, независимо, одним или несколькими В12; В11 представляет собой водород, С1-6алкил, необязательно замещенный, независимо, одним или несколькими В12, С(О)В6, СО2В9, С(О)ЫНВ6 или 8О2ЫВ6В7; В12 представляет собой Б (предпочтительно до 3), ОН, СО2Н, С3-6циклоалкил, ЫН2, СОЫН2, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими В13; или В6 и В7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими В13;
или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими В13;
где В13 представляет собой гидрокси, С1-4алкокси, Б, С1-6алкил, галогеналкил, галогеналкокси, -ΝΗ2, -ЫН(С1-6алкил) или -Ы(С1-6алкил)2; и где когда В1 и В2 представляют собой метил, В4 и В5 представляют собой водород и η равно 1, В3 не является группой -8Ме в пара-положении к простой эфирной связи, связывающей кольца А и В.
Если нет иных указаний, любая алкильная группа может быть линейной или разветвленной и содержит 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 и, в частности, 1-3 атома углерода.
Если нет иных указаний, любая гетероциклильная группа содержит 5-7 атомов в цикле, из которых до 4 могут являться гетероатомами, такими как атомы азота, кислорода и серы, и может являться насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Примерами гетероциклильных групп являются фурил, тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, диоксанил, морфолино, дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сульфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил. Кроме того, термин гетероциклил включает конденсированные гетероциклические группы, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Термин гетероциклический следует интерпретировать таким же образом.
Предпочтительно В1 и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-6алкил, более предпочтительно - водород или метил.
Предпочтительно каждый В3 представляет собой, независимо, -СБ3, -ОСБ3, метилтио, этилтио или метокси.
- 1 005519
Предпочтительно по меньшей мере один Я3 находится в пара-положении к простой эфирной связи, связывающей кольца А и В.
Предпочтительно по меньшей мере один Я3 представляет собой метилтио.
Предпочтительно Я4 и Я5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН2)р-Х, где р равно 0, 1 или 2 (предпочтительно, 0 или 1); Х представляет собой водород, гидрокси, СОХЯ6Я7, §О2ЫЯ6Я7, ХЯ8§О2Я9, 8Я10, 8ОЯ9 или 8О2Я10, где Я6, Я7, Я8 и Я10 имеют значения, указанные выше, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О (предпочтительно оксадиазолил, триазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил).
Более предпочтительно Я4 и Я5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси, СОNЯ6Я7, 8О2NЯ6Я7 или NЯ88О2Я9; где Я6 и Я7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси, -СОNΗ2 или С1-3алкокси (предпочтительно, метокси); Я8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил; и
Я9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил; или триазолил, имидазолил или пиразолил.
Еще более предпочтительно, когда Я4 и Я5 не являются оба водородами. Еще более предпочтительно, когда Я4 представляет собой водород.
Предпочтительно Я6 и Я7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси, -ί.ΌΝΗ2 или С1-3алкокси (предпочтительно, метокси). Более предпочтительно, Я6 и Я7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или метил, более предпочтительно - водород.
Когда присутствует Я12, он предпочтительно представляет собой оксадиазолил, триазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил, более предпочтительно -триазолил, имидазолил или пиразолил.
В случае, когда Я6 и Я7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, предпочтительными кольцами являются пирролидиновое или пиперидиновое кольца, каждое из которых может быть замещено ОН или СОNΗ2, или морфолиновыое кольцо, которое может быть замещено ί.ΌΝΗ2.
Предпочтительно Я11 представляет собой водород или С1-6алкил.
Предпочтительно Я8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил, более предпочтительно водород. 9
Предпочтительно Я9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил, более предпочтительно метил или этил (предпочтительно метил).
Предпочтительно Я10 представляет собой метил или этил.
Предпочтительно, р равно 1 или 0, более предпочтительно 0.
Предпочтительно Я1 и Я2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или метил;
по меньшей мере один Я3 находится в пара-положении к простой эфирной связи и представляет собой СЕ3, ОСЕ3, метилтио, этилтио или метокси и
Я4 и Я5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси, ί.ΌΝΕ6Ε7. 8О^Я6Я7, NЯ88О2Я9, 8Я10, 8ОЯ9 или 8О2Я10 и где Я6 и Я7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси, -СОNΗ2 или С1-3алкокси (предпочтительно, метокси); или Я6 и Я7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл, который может быть замещен ОН или СОNΗ2; Я8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил (предпочтительно, водород); Я9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил; и Я10 представляет собой метил или этил;
или оксадиазолильную, триазолильную, имидазолильную, оксазолильную, пиразолильную, пиридинильную или пиримидинильную группу.
Более предпочтительно Я1 и Я2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или метил;
по меньшей мере один Я3 находится в пара-положении к простой эфирной связи и представляет собой СЕ3, ОСЕ3, метилтио, этилтио или метокси; и по меньшей мере один Я3 представляет собой метилтио или этилтио; и
Я4 и Я5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси, ^ΝΚ^7, 8О^Я6Я7 или NЯ88О2Я9;
где Я6 и Я7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси, -СОNΗ2 или С1-3алкокси (предпочтительно, метокси); Я8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил; Я9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил; или триазолил, имидазолил или пиразолил.
- 2 005519
Еще более предпочтительно когда К? и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или метил;
по меньшей мере один К3 находится в пара-положении к простой эфирной связи и представляет собой СЕ3, ОСЕ3, метилтио или метокси и по меньшей мере один К3 представляет собой метилтио;
К4 представляет собой водород и
К5 представляет собой -(СН2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси, СО1\1К6К7, 5О;\К'К или ХК88О2К9; где К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси, -СОЫН2 или С1-3 алкокси (предпочтительно, метокси); К8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил; К9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил; или триазолил, имидазолил или пиразолил.
Еще более предпочтительно, когда К4 и К5 оба не являются водородами.
Во избежание неясностей, если нет иных указаний, термин замещенный обозначает замещение одной или несколькими определенными группами. В случае, когда группы можно выбирать из ряда различных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или различными.
Во избежание неясностей, термин независимо означает, что когда выбирают более одного заместителя из ряда возможных заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются
3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-Х-метил-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензолсульфонамид;
3-[(диметиламино)метил]-Х-[(2К)-2-гидроксипропил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид;
3-[(диметиламино)метил]-Х-[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид;
3-[(диметиламино)метил]-Х-(2-гидроксиэтил)-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензонитрил;
3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензамид;
3- [(метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид;
Ы-{3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид;
4- [3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-[(метиламино)метил]бензамид; Ы-метил-3-[(метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид; Ы-метил-Х-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензил]амин; Ы-метил-Х-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]амин; Х,Х-диметил-Х-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]амин; Ы-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(4Н-1,2, 4-триазол-4-ил)бензил]-Х,Ы-диметиламин; и Х-{5-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензил}-Х-метиламин.
Соединения по изобретению имеют то преимущество, что они являются селективными ингибиторами обратного поглощения серотонина (8К1) (и, таким образом, вероятно, обладают пониженным побочным действием), они начинают действовать быстро (что делает их пригодными для введения незадолго перед требуемым действием), они обладают желательной силой воздействия и ассоциированными свойствами. Соединения, селективно ингибирующие обратное поглощение серотонина, но не норадреналина или допамина, являются предпочтительными.
Авторы изобретения обнаружили, что соединения формулы I, обладающие указанными свойствами, содержат относительно полярную группу в К4/К5.
Поэтому, согласно другому своему аспекту, изобретение относится к соединению общей формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где К1, К2, К3 и η имеют значения, указанные при обсуждении первого аспекта, а К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН2)р-А', где р равно 0, 1 или 2 и А' представляет собой полярную группу. В данном случае полярные группы можно определить как группы, имеющие отрицательное значение π (см. С. Напксй апб А. Ьео, 8иЬ51йиеп1 Соп81ап18 Гот Сотте1а1юп Апа1ущ§ ίη СйешШту апб Вю1оду, ^11еу, №\ν Уогк, 1979). В данной системе, например, Н имеет величину π 0,00, -ОСН3 имеет величину π -0,02, и -8Ο2ΝΗ2 имеет величину π -1,82 [см. табл. νΐ-Ι, \Уе11-С11агас1епхеб Атошабе ЗиЬййиепЩ, р.49, там же]. Более предпочтительные полярные группы имеют более отрицательное значение π, таким образом, предпочтительные группы имеют отрицательную величину π свыше -0,1, более предпочтительна отрицательная величина π, превышающая -0,5, и наиболее предпочтительна отрицательная величина π, превышающая -1,0. Даже когда р отличается от нуля в приведенном выше определении, определение А' основывается на указанной ссылке, как если бы р было равно нулю.
- 3 005519
Фармацевтически или ветеринарно приемлемыми солями соединений по изобретению, содержащими основной центр, являются, например, нетоксичные аддитивные соли кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная и фосфорная кислота, с карбоновыми кислотами или сульфонорганическими кислотами. Примерами являются соли с НС1, НВг, ΗΙ, сульфаты или бисульфаты, нитраты, фосфаты или гидрофосфаты, ацетаты, бензоаты, сукцинаты, сахараты, фумараты, малеаты, лактаты, цитраты, тартраты, глюконаты, камсилаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты. Соединения по изобретению также могут образовывать с основаниями фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли металлов, в частности нетоксичные соли щелочных или щелочно-земельных металлов. Примерами являются натриевые, калиевые соли, соли алюминия, кальциевые, магниевые, цинковые соли и соли диэтаноламина. Для общего представления о подходящих фармацевтических солях см. В с где е! а1., 1. РИагт. 8οΐ., 66, 1-19, 1977; В1дЫеу е! а1., 1п1егпайоиа1 1оигиа1 о£ РИагтасеийск, 33 (1986), 201-217; и Р.Ь. 6ои1б, Епсус1ореб1а о£ Рйагтасеийса1 Тес11по1оду. Магсе1 ЭеЬкег 1пс., Ыете Уогк 1996, Уо1ите 13, раде 453-497.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений по изобретению включают их гидраты.
В объем изобретения также входят полиморфы соединений и их различных солей.
Предпочтительными солями являются тартраты, в частности Ь-тартрат и Ό-тартрат (и также рацемический Ό/Ь-тартрат); фосфаты; гидрохлориды; цитраты и сульфаты. Также предпочтительной солью является натриевая соль (см. пример 28).
В дальнейшем соединения, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или полиморфы, указанные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических процессах) относятся к соединениям по изобретению.
Соединения по изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров и, таким образом, существовать в ряде стереоизомерных форм. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Рацемические соединения можно или разделить с использованием препаративной ВЭЖХ и колонки с хиральной стационарной фазой, или расщепить и получить отдельные энантомеры с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Кроме того, можно расщепить хиральные промежуточные соединения и использовать для получения хиральных соединений по изобретению.
Соединения по изобретению могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Например, пункт, относящийся к 2гидроксипиридинилу, будет также охватывать его таутомерную форму α-пиридонил.
Изобретение также включает соединения, меченные радиоактивными изотопами.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что некоторые производные соединений по изобретению, содержащие защитные группы, которые можно получить перед заключительной стадией удаления защитных групп, как таковые могут не обладать фармакологической активностью, но в некоторых случаях могут быть введены перорально или парентерально и затем претерпевать метаболизм в организме с образованием соединений по изобретению, которые фармакологически активны. Такие производные можно, поэтому, описывать как пролекарства. Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут действовать как пролекарства других соединений по изобретению.
Все содержащие защитные группы производные и пролекарства соединений по изобретению входят в объем изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений настоящего изобретения приводятся в работах Эгидк о£ Тобау, Уо1ите 19, ЫитЬег 9, 1983, рр. 499-538, в Торюк т Сйет181гу, СИар1ег 31, рр. 306-316, и в Эе81дп о£ Ргобгидк, Н. Випбдаагб, Е18еу1ег, 1985, СИар1ег 1 (включенных в данное описание в качестве ссылок).
Специалистам в данной области техники также будет понятно, что некоторые группы, известные специалистам как прогруппы например, как описывается в работе Н.Випбдаагб в Эе81дп о£ Ргобгидк (включенной в данное описание в качестве ссылки), можно включить в соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по изобретению.
Предпочтительными пролекарствами для соединений по изобретению являются сложные эфиры, эфиры угольной кислоты, полуэфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетаты и кетали.
Соединения по изобретению можно получить многими известными способами.
В реакционных схемах, приведенных далее, если нет иных указаний, КЗ-К13, п, т и р имеют значения, указанные при описании первого аспекта. Указанные способы также составляют аспекты изобретения.
В описании общие формулы обозначаются римскими цифрами I, II, III, ГУ и т.д. Подмножество таких формул определяются как Ц, Ш К и т.д., Ша, IУЬ, Шс и т.д.
Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II) с помощью ряда методов (см. схему 1), при этом Ь представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген (Е, С1, Вг или I) или сульфонатную эфирную группу, такую как трифторметансульфонатная или метансульфонатная, предпочтительно Ь представляет собой Е или С1.
- 4 005519
Схема 1
Ниже приводятся примеры возможного получения.
ΐ) Когда К4/К5 представляют собой галоген, соединения получают путем взаимодействия (II) с подходящим галогенирующим агентом в инертном растворителе, не оказывающим нежелательного влияния на взаимодействие. Подходящими галогенирующими агентами являются трифторметансульфоновая кислота и Ν-йодсукцинимид, и к подходящим инертным растворителям относится дихлорметан, что иллюстрируется в данном описании в примере 16.
ΐΐ) Когда К4/К5 представляют собой -ΝΟ2, соединения получают путем взаимодействия (II) с подходящим нитрирующим реагентом, таким как нитрат щелочного металла, при комнатной или более низкой температуре в инертном растворителе, не оказывающим нежелательного влияния на взаимодействие. Подходящие нитрирующие реагенты включают трифторметансульфоновую кислоту с нитратом калия, и к подходящим инертным растворителям относится трифторуксусная кислота, что иллюстрируется в данном описании в примере 21.
ш) Трансформацию до соединений формулы (I), где К4/К5 представляет собой -8Ο2ΝΚ6Κ7, осуществляют путем взаимодействия промежуточного сульфонилхлорида с требуемым амином формулы ΗΝΚ6Κ7 в подходящем растворителе. К подходящим растворителям относится этанол, и реакции, как правило, осуществляют при комнатной или более низкой температуре. Например, соединения формулы Да), где К5 представляет собой -8Ο2ΝΚ6Κ7, можно получить через промежуточные сульфонилхлориды (XII) из соединений формулы (II) путем взаимодействия (II) с хлорсульфоновой кислотой с последующим взаимодействием с ΗΝΚ6Κ7. Условия реакции, как правило, включают низкую температуру. Реакция может происходить или между чистыми веществами, т. е. в отсутствие растворителя или в присутствии инертного растворителя, не оказывающего нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим инертным растворителям относится дихлорметан, а типичная температура реакции составляет 0°С, что иллюстрируется в примере 28 в данном описании. Промежуточный сульфонилхлорид (XII) можно выделить, очистить и затем ввести во взаимодействие с ΗΝΚ6Κ7, с другой стороны, его можно получить ΐπ 8йи без выделения и затем ввести во взаимодействие с ΗΝΚ6Κ7.
Схема 1 а
ραΐ) (1а)
Таким образом, согласно другому аспекту изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I) из соединений общей формулы (II). В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к способу получения соединений формулы Да) путем взаимодействия соединений общей формулы (II) в подходящем растворителе с хлорсульфоновой кислотой с образованием соединений формулы (XII) с последующим взаимодействием с ΗΝΚ6Κ7 с образованием соединений формулы Да). Предпочтительные соединения формулы (XII) получают ΐπ зйи и вводят во взаимодействие с ΗΝΚ6Κ7 без выделения.
Соединения общей формулы (II), в свою очередь, можно получить из соединений общей формулы (III) путем взаимодействия с амином общей формулы ΗΝΚ1Κ2 или с его подходящей солевой формой вместе с восстановителем гидридом в подходящем растворителе. Когда или К1, или К2 представляет собой водород, подходящими растворителями являются протонные растворители, такие как этанол, и борогидрид натрия является подходящим восстановителем. Когда ни К1, ни К2 не представляет собой водород, подходящей системой растворителей являются тетрагидрофуран/дихлорметан и подходящим восстановителем является три(ацетокси)борогидрид натрия. При таких взаимодействиях предпочтительно применение солевой формы ΗΝΕ.^2, такой как гидрохлорид, и можно добавлять, необязательно, вспомогательное вещество основание, способствующее растворению соли ΗΝΕ.^2, такое как триэтиламин.
Соединения общей формулы (III), в свою очередь, можно получить сочетанием соединений общей формулы (IV) с альдегидами общей формулы (V). Такую реакцию сочетания можно осуществить мето
- 5 005519 дами, известными в технике, через взаимодействие с карбонатом калия в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при соответствующих условиях реакции, таких как повышенная температура, и в инертной атмосфере.
С другой стороны, соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (VII) (см. схему 2) аналогично получению (II) (см. схему 1).
Схема 2
Соединения общей формулы (VII) можно получить из (VI) и (IV) аналогично получению (III) (см. схему 1).
С другой стороны, соединения общей формулы (I) с определенным заместителем К4/К5 можно превратить в другие соединения формулы (I) с использованием известных методов.
Примерами являются перечисленные далее методы.
1) Когда К4/К5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в циано взаимодействием с цианидом в присутствии катализатора на основе Рб(0) или (II) в высококипящем растворителе при повышенных температурах. К подходящим катализаторам на основе Рб относится тетракис(трифенилфосфин) палладий, к подходящим цианидам относится Ζη(ΟΝ)2 и к подходящим высококипящим растворителям, которые не оказывают нежелательного влияния на взаимодействие, относится диметилформамид, как показано в данном описании в примере 81.
ΐΐ) Когда К4/К5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в -ΟΗ2ΟΝ через промежуточный сложный цианоэфир. Промежуточные цианоэфиры получают взаимодействием с α-цианоацетатом в присутствии соли меди(Г) и основания в высококипящем растворителе при повышенных температурах. К подходящим α-цианоацетатам относится этил-а-цианоацетат, подходящей солью медиД) является бромид медиД), к подходящим основаниям относится карбонат калия и к подходящим высококипящим растворителям относится диметилсульфоксид. Затем промежуточные цианоэфиры можно гидролизовать и декарбоксилировать в одну стадию путем обработки подходящим гидроксидом в высококипящем растворителе при повышенных температурах. К подходящим гидроксидам относится гидроксид натрия и к подходящим высококипящим растворителям относится водный диоксан, как показано в данном описании в примере 89.
ϊϊί) Когда К4/К5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в соответствующий сульфид -8К путем обработки алкилтиолатом и катализатором на основе Рб(0) или (II) при повышенных температурах в инертном высококипящем растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим алкилтиолатам относится метантиолат натрия, к подходящим катализаторам на основе Рб относится тетракис(трифенилфосфин) палладий и к подходящим инертным высококипящим растворителям относится диметилсульфоксид, как показано в данном описании в примере 141.
ίν) Когда К4/К5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в соответствующий эфир -СО2К путем обработки монооксидом углерода при высоком давлении с катализатором на основе Рб(0) или (II) в спиртовом растворителе (КОН, где К представляет собой С1-С4алкил), в присутствии основания при повышенных температурах. Например, взаимодействие можно осуществить при давлениях в области примерно 100 ф/д2, в то время как к подходящим катализаторам на основе Рб относится тетракис(трифенилфосфин) палладий, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим спиртовым растворителям относится метанол, как показано в данном описании в примере 151.
ν) Когда К4/К5 представляет собой галоген, такой как йод, его можно превратить в соответствующий амид -ίΌΝΕ'Κ, где К6 и К7 имеют указанные ранее значения, путем обработки монооксидом углерода, соответствующим амином формулы НЛК6К7 и катализатором на основе Рб(0) в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим катализаторам относится тетракис(трифенилфосфин) палладий и к подходящим растворителям относится диметилформамид. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температуре и давлении, как показано в данном описании в примере 100.
νΐ) Когда К4/К5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в -ΟΗ2ΟΝ взаимодействием с трибутил(цианометил)станнаном [согласно М. Козидц М. ПЫдиго, Υ. №д18Йц Н. 8апо, Т. Мщйа, Сйет. Ьеб., 1984, 1511-1512] и Рб-катализатором в подходящем растворителе при повышенных температурах. К подходящим катализаторам относится бис(ацетонитрил)дихлор
- 6 005519 палладий(П) и к подходящим растворителям относится м-ксилол, как показано в данном описании в примере 88.
νίί) Когда К.4/В5 представляет собой галоген, такой как бром, его можно превратить в гетероциклическую группу путем обработки порошком меди и нужным гетероциклическим соединением вместе с основанием. Подходящие гетероциклические группы указаны ранее и включают 1,2,3-триазолы, к подходящим основаниям относится карбонат калия, и реакцию осуществляют предпочтительно при повышенных температурах, как показано в данном описании в примере 181.
νίίί) Когда К.4/К.5 представляет собой галоген, такой как бром, его можно превратить в α,βненасыщенный сульфонамид путем обработки винилсульфонамидом, катализатором на основе Рб(0) или (II) и подходящим основанием при повышенных температурах в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим катализаторам на основе Рб относится ацетат палладия(11) в присутствии три(о-толил)фосфина, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим инертным растворителям относится ацетонитрил, как показано в данном описании в примере 67.
ίχ) Когда К.4/К.5 представляет собой галоген, такой как бром, его можно превратить в α,βненасыщенный амид путем обработки акриламидом, катализатором на основе Рб(0) или (II) и подходящим основанием при повышенных температурах в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим катализаторам на основе Рб относится ацетат палладия(П) в присутствии три(о-толил)фосфина, к подходящим основаниям относится триэтиламин, и к подходящим инертным растворителям относится ацетонитрил, как показано в данном описании в примере 68.
х) Когда К.4/К.5 представляет собой α,β-ненасыщенный сульфонамид, его можно превратить в -ί.Ή2ί.Ή28ϋ2ΝΗ2 путем обработки подходящим восстановителем при соответствующей температуре в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим восстановителям при повышенной температуре относится тозилгидразид и к подходящим инертным растворителям относится толуол, как показано в данном описании в примере 71.
χί) Когда В4/В5 представляет собой нитро, его можно восстановить до соответствующей -ΝΠ2группы путем обработки восстановителем в протонном растворителе при комнатной или более высокой температуре. К подходящим восстановителям при повышенной температуре относится порошок железа/хлорид кальция, к подходящим протонным растворителям относится водный этанол, и типичная температура реакции составляет от примерно 70 до примерно 100°С, предпочтительно примерно 90°С, как показано в данном описании в примере 107.
χΐΐ) Когда К.4/К.5 представляет собой -ΝΗ2, его можно превратить в соответствующую группу -ΝΗδΘ2Β9 путем взаимодействия с сульфонилирующим реагентом в присутствии основания при комнатной или более низкой температуре в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим сульфонилирующим реагентам относится метансульфоновый ангидрид, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим растворителям относится тетрагидрофуран, как показано в данном описании в примере 114.
χΐΐΐ) Когда В4/В5 представляет собой -ΝΗ2, его можно превратить в триазол путем обработки Ν'[(диметиламино)метилиден]-Х№диметилгидразоноформамидом и подходящей кислотой при повышенных температурах в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим кислотам относится п-толуолсульфоновая кислота и к подходящим растворителям относится толуол, как показано в данном описании в примере 189.
χίν) Когда К.4/К.5 представляет собой группу -ΝΗ§Θ2Κ.9, его можно превратить в соответствующую группу -ΝΚ8δΘ2Β9 путем обработки соответствующим алкилирующим агентом и основанием в подходящем инертном растворителе. Примеры подходящего алкилирующего агента включают 2-бромэтанол, к подходящим основаниям относится карбонат калия и к подходящим инертным растворителям относится ацетонитрил, как показано в данном описании в примере 122.
χν) Когда В4/В5 представляет собой сульфонамид, его можно превратить в ацилсульфонамид путем обработки ацилирующим агентом и основанием в растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим ацилирующим агентам относится уксусный ангидрид, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим растворителям относится дихлорметан, как показано в данном описании в примере 66.
χνί) Когда К.4/К.5 представляет собой -ΟΝ, его можно превратить в соответствующий альдегид путем восстановления восстановителем гидридом в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. Примеры подходящих восстановителей включают алюмогидрид лития, и к подходящим инертным растворителям относится тетрагидрофуран. Такие взаимодействия, предпочтительно, осуществляют при низкой температуре и в инертной атмосфере, как показано в данном описании в примере 157.
χνίί) Когда К.4/К.5 представляет собой нитрил -ΟΝ, его можно превратить в соответствующую группу -Ο(Θ)ΝΗ2 путем гидролиза в щелочной, окислительной или кислой среде. Щелочной гидролиз прово
- 7 005519 дят предпочтительно с помощью гидроксида, такого как гидроксид калия, в протонном растворителе, таком как трет-бутанол, при повышенных температурах, как показано в данном описании в примере 91. Окислительный гидролиз проводят предпочтительно с помощью пероксида водорода в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, при комнатной или более низкой температуре, как показано в данном описании в примере 90. Кислотный гидролиз проводят предпочтительно с помощью сильной кислоты, такой как полифосфорная кислота, при повышенных температурах, как показано в данном описании в примере 92.
χνίίί) Когда К4/К5 представляет собой -ΟΝ, его можно восстановить до соответствующего амина -ΟΗ2ΝΗ2 путем обработки восстановителем гидридом, таким как алюмогидрид лития, как показано в данном описании в примере 110.
χίχ) Когда К4/К5 представляет собой -СНО, его можно восстановить до соответствующей спиртовой группы -СН2ОН путем обработки восстановителем в подходящем растворителе. Примеры подходящих восстановителей включают борогидрид натрия, и к подходящим растворителям относится этанол, как показано в данном описании в примере 157.
хх) Когда К4/К5 представляет собой -8К9, его можно превратить в соответствующий сульфоксид -8(О)К9 путем низкотемпературной обработки окислителем, таким как оксон (КТМ) или пероксид водорода, в протонном растворителе, как показано в данном описании в примерах 145 или 149.
χχί) Когда К4/К5 представляет собой -8К.10, его можно превратить в соответствующую сульфоногруппу -8О2К.10 путем низкотемпературной обработки окислителем, таким как оксон (КТМ) или пероксид водорода, в протонном растворителе, как показано в данном описании в примерах 146 или 150.
χχίί) Когда К4/К5 представляет собой сложноэфирную группу, такую группу можно восстановить до соответствующей спиртовой группы -СН2ОН путем обработки восстановителем гидридом, таким как алюмогидрид лития, как показано в данном описании в примере 154.
χχίίί) Когда К4/К5 представляет собой сложноэфирную группу, такую группу можно превратить в соответствующую кислотную группу -СО2Н путем обработки подходящим гидроксидом в присутствии воды и подходящего сорастворителя. К подходящим гидроксидам относится гидроксид лития и к подходящим сорастворителям относится тетрагидрофуран, как показано в данном описании в примере 158.
χχίν) Когда К4/К5 представляет собой группу карбоновой кислоты, такую группу можно превратить в соответствующую амидную группу -ΟΌΝΕΆ путем обработки агентом сочетания, основанием и амином ΗΝΚ6Κ7 в подходящем инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим агентам сочетания относится гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида в присутствии 1-гидроксибензотриазола, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим растворителям относится дихлорметан, как показано в данном описании в примере 159.
С другой стороны, соединения общей формулы (I), содержащие определенную группу ΝΚ!Κ2, можно превратить в соединения общей формулы (I), содержащие другую группу ΝΚ!Κ2 Примеры таких превращений приводятся далее.
ί) Соединения формулы (I), где К1 или К2 представляет собой водород, можно превратить в другие соединения формулы (I), где ни К1, ни К2 не является водородом, путем взаимодействия соединения формулы (I) с альдегидом и восстановителем гидридом. К подходящим альдегидам относится формальдегид, к подходящим восстановителям относится три(ацетокси)борогидрид натрия, и реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как дихлорметан, при комнатной или более низкой температуре, как показано в данном описании в примере 183.
ίί) Соединения формулы (I), где К1 представляет собой водород, можно превратить в другие соединения формулы (I), где К1 представляет собой метил, путем взаимодействия соединения формулы (I) с формилирующим реагентом в подходящем растворителе с последующим восстановлением промежуточного Ν-формилсодержащего соединения восстановителем гидридом в инертном растворителе предпочтительно при повышенной температуре. К подходящим формилирующим реагентам относится пентафторфенилформиат (полученный из муравьиной кислоты, пентафторфенола и дициклогексилкарбодиимида) и к подходящим для формилирования растворителям относится дихлорметан. К подходящим восстановителям относится боран-тетрагидрофурановый комплекс и к подходящим для восстановления растворителям относится тетрагидрофуран, как показано в данном описании в примере 128.
С другой стороны, соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (VIII) (см. схему 3), когда Ь имеет значения, указанные в случае схемы 1, и Т представляет собой группу, которую можно превратить в СН2МК1К2. Примерами подходящих Т-заместителей являются карбокси, алкоксикарбонил, -ον и -ссо):^^2.
- 8 005519 мн’р1
Схема 3
(IX) (IV) ОЛП) (I)
Методологии превращения соединений формулы (VIII) в (I) описываются далее.
ΐ) Когда Т представляет собой карбокси или алкоксикарбонил, проводят взаимодействие с амином общей формулы ΝΗΚ1Κ2 с образованием амида с последующим восстановлением амида для получения соединения формулы (I). Такие соединения формулы (I) в дальнейшем можно ввести во взаимодействие с подходящим альдегидом и восстановителем гидридом или формилирующим реагентом и затем с восстановителем гидридом и получить соединение формулы (I).
ίί) Когда Т представляет собой -ΟΝ, проводят восстановление до соответствущей аминогруппы формулы -С112ΝΙ12. Для того, чтобы получить другие соединения общей формулы (I), где или один из К1 и К2 или оба они не являются водородом, амин можно затем ввести во взаимодействие с подходящим альдегидом и восстановителем гидридом или формилирующим реагентом и затем с восстановителем гидридом и получить соединение формулы (I).
ϊϊί) Когда Т представляет собой -С(О)ПК?К2, проводят восстановление и получают амин, и затем, необязательно, соответствующим образом проводят конверсию группы К1 и/или К2 путем обработки альдегидом с соответствующим восстановителем или путем обработки формилирующим реагентом и затем восстановителем гидридом.
Соединения общей формулы (VIII), в свою очередь, можно получить сочетанием соединений общей формулы (IX) и соединений общей формулы (IV). Реагенты и условия таких реакций сочетания такие же, как описанные ранее для сочетания соединений общих формул (IV) и (V) по схеме 1.
Соединения общей формулы (IX) можно, в свою очередь, получить из соединений общей формулы (X) (см. схему 4).
Схема 4
(X) (IX)
Соединения формулы (IX) можно получить путем ароматического электрофильного замещения соединений формулы (X), и получить соединения формулы IX непосредственно. С другой стороны, соединения формулы (IX) можно получить в две или более стадий; ароматическое электрофильное замещение соединений формулы (X) дает промежуточные соединения, которые затем подвергают дальнейшему воздействию и получают соединения формулы (IX). Промежуточные соединения можно выделить или получить ΐη §йи без выделения. Предпочтительный путь показан на схеме 5.
Схема 5
Соединения формулы (X) вводят во взаимодействие с сульфонилхлоридом и получают соединения формулы (XI), последующим взаимодействием которых с ΝΗΚ6Κ7 получают соединения формулы (Ша).
Предпочтительный путь к соединениям формулы Да) показан на схеме 6. Предпочтительным условием реакции для конечной стадии, включающей восстановление соединений формулы (У1Па) до соединений формулы Да), является обработка боран-тетрагидрофурановым комплексом (см. схему 6).
- 9 005519
Схема 6
Согласно другим аспектам изобретение относится к соединениям формул (II), (III), (VII), (VIII), (νΐΐΐα) и (XII), как указано выше. В соединениях общей формулы (II), где К1 и К2 представляют собой метил и η равно 1, К3 не является группой -8Ме в пара-положении к простой эфирной связи, соединяющей кольца А и В.
Соединения формул (IV), (V), (VI) или (IX) являются или известными и доступными из коммерческих источников, или их можно получить из коммерчески доступных материалов с использованием известных методов.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что в процессе синтеза соединения формулы I может потребоваться защита чувствительных функциональных групп и удаление защитных групп. Это можно осуществить обычными методами, например так, как описывается в Рго!ес11уе Сгоирз ΐη Огдашс 8уп1йе818, 3гб ебйюп, Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. А'Шз, 4оп11 АИеу апб 8опз Ыс., 1999. Пример 121 является примером стратегии использования защитных групп при синтезе соединения по настоящему изобретению.
Специалисту будет ясно, что диариловые эфиры можно получить с использованием ряда методологий синтеза. Для общего представления о таких методологиях см. работу 1.8. 8а^уег, Те1гайебгоп, 56(2000), 5045-5065, включенную в данное описание в качестве ссылки.
Соединения по изобретению полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью в организме млекопитающих, включая человека. Конкретнее, они полезны при лечении или предупреждении расстройства, в котором участвует регуляция функции переносчика моноаминов. К болезненным состояниям, которые можно назвать, относятся гипертензия, депрессия (например, депрессия у больных раком, депрессия у больных болезнью Паркинсона, депрессия после инфаркта миокарда, субсиндромальная симптоматичная депрессия, депрессия у бесплодных женщин, подростковая депрессия, общая депрессия, эпизодическая депрессия, рецидивирующая депрессия, депрессия у детей, вызванная злоупотреблениями, посттравматическая депрессия и синдром ворчливости у стариков), генерализованная тревога, фобии (например, агорафобия, социальная фобия и простые фобии), синдром посттравматического стресса, замкнутость, ускоренная эякуляция, пищевые расстройства (например, нервнопсихическая анорексия и нервно-психическая булимия), ожирение, зависимости от химических веществ (например, аддикции к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензоадипинам), гемикрания, мигрень, боль, болезнь Альцгеймера, обсессивно-компульсивное расстройство, паника, расстройства памяти (например, деменция, амнестические расстройства и ухудшение познавательной способности, связанное с возрастом (АКСЭ)), болезни Паркинсона (например, деменция при болезни Паркинсона, паркинсонизм, вызванный нейролептиками, и поздняя дискинезия), эндокринные расстройства (например, гиперпролактинемия), вазоспазм (в частности, в церебральной сосудистой сетке), мозжечковая атаксия, расстройства желудочно-кишечного тракта (включая изменения в моторике и секреции), негативные симптомы шизофрении, предменструальный синдром, фибромиалгический синдром, стрессовая несдержанность, болезнь Туретта, трихотилломания, клептомания, мужская импотенция, гиперактивность с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ), хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль (связанная с сосудистыми расстройствами), эмоциональная неустойчивость, паталогический плач, расстройство сна (каталепсия) и удар.
- 10 005519
К расстройствам, представляющим особый интерес, относятся депрессия, гиперактивность с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматический стресс, расстройства изза злоупотребления веществами и половая дисфункция (в частности, ускоренная эякуляция). Ускоренную эякуляцию можно определить как устойчивую и повторяющуюся эякуляцию до, во время или через короткий промежуток времени после проникновения полового члена в полового партнера. Ее также можно определить как эякуляцию, происходящую перед отдельными желаниями [см. ТЬе Мегск Мапиа1. 1б‘ь ебШоп, р.1576, риЬНхйеб Ьу Мегск КехеатсЬ ЬаЬогаЮпех. 1992].
Таким образом, согласно другим аспектам изобретение относится к
ί) соединению формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или полиморфам для применения в качестве фармацевтического средства;
ίί) применению соединения формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов при изготовлении лечебного средства для лечения или предупреждения расстройства, в котором участвует регуляция функции переносчика моноаминов, например депрессии, гиперактивности с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, расстройств из-за злоупотребления веществами или половой дифункции, включая ускоренную эякуляцию;
ϊϊΐ) применению соединения формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов при изготовлении лечебного средства для лечения или предупреждения ускоренной эякуляции, а также к способу лечения или предупреждения ускоренной эякуляции, включающему введение указанного соединения пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении;
ίν) способу лечения или предупреждения депрессии, гиперактивности с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, расстройств из-за злоупотребления веществами или половой дисфункции, включая ускоренную эякуляцию, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов;
ν) способу повышения эякуляторной латентности, включающему введение мужчине, которому требуется повышенная эякуляторная латентность, эффективного количества соединения формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов; и νί) соединению формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или полиморфам, для лечения или предупреждения расстройства, в котором участвует регуляция функции переноса моноаминов, например депрессии, гиперактивности с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, расстройств из-за злоупотребления веществами или половой дифункции, включая ускоренную эякуляцию.
Следует иметь в виду, что в данном описании все ссылки на лечение относятся к целительному, паллиативному и профилактическому лечению.
Соединения по изобретению можно вводить одни или как часть комбинированной терапии. Если вводят комбинацию активных средств, тогда их можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. В частности, для лечения ускоренной эякуляции соединения по изобретению можно комбинировать со следующими средствами:
альфа-блокираторами (например, фентоламином, доксазазимом, тансулозином, теразазином, празазином и веществами примера 19 ^09830560);
апоморфином (указания по применению апоморфина в качестве фармацевтического препарата можно найти в υδ-Α-5945117);
агонистами допамина Ό2 (например, премиприксалом, соединение Рйатшаша ир)оЬп, № ΡΝυ95666);
агонистами меланокортиновых рецепторов (например, меланотаном II);
агонистами рецепторов Р6Е1 (например, альпростадилом);
ингибиторами переноса моноаминов, в частности ингибиторами повторного поглощения норадреналина (ΝΚ1) (например, ребоксетином), другими ингибиторами повторного поглощения серотонина (8К1) (например, пароксетином) или ингибиторами повторного поглощения допамина (ΌΡΟ;
антагонистами 5-НТ3 (например, ондансетроном и гранисетроном) и ингибиторами ΡΌΕ, таких как ΡΌΕ2, (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденином) и указанными в примере 100 ЕР 0771799 (включенном в данное описание в качестве ссылки), в частности ингибитором ΡΌΕ5 (например, силденафилом, 1-{[3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-
1]астразин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил}-4-этилпиперазином, т.е. варденафилом/Вауег ВА 38-9456) и К'.’ 351 (строение см. ниже, кох ЬШу).
- 11 005519
В случае применения людьми соединения по изобретению можно вводить отдельно, но при лечении людей, как правило, их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранными с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Например, соединения по изобретению можно вводить перорально, буккально или сублингвально в форме таблеток, капсул (включая мягкие гелевые капсулы), икринок (оуи1ез), эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красители, для применений с немедленным, отсроченным, измененным, длительным, двойным и регулируемым высвобождением или с пульсирующей доставкой. Соединения по изобретению также можно вводить посредством внутриполостной инъекции. Соединения по изобретению также можно вводить в виде быстро рассасывающихся или быстро растворяющихся лекарственных форм.
Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), вещества, способствующие рассыпанию, такие как натрийкрахмалгликолят, кроскармелозанатрий и некоторые комплексные силикаты, и связующие при грануляции вещества, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, можно включать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые комозиции подобного типа также можно использовать в качестве заполняющих материалов в желатиновых капсулах. Предпочтительными эксципиентами в таком случае являются лактоза, крахмал, целлюлоза, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно сочетать с различными подслащивателями или корригентами, красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими средствами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин и их сочетания.
Лекарственные формы с измененным и пульсирующим высвобождением могут содержать такие эксципиенты, которые подробно описываются для лекарственных форм с немедленным высвобождением, вместе с другими эксципиентами, которые действуют как модификаторы скорости высвобождения, причем их наносят как покрытие и/или включают в некое устройство. К модификаторам скорости высвобождения относятся, но не ограничиваются исключительно перечисленным, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановая смола, карбомер, сополимер метакрилата аммония, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, парафин, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты и их смеси. Лекарственные формы с измененным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать один эксципиент, модифицирующий скорость высвобождения, или сочетание таких эксципиентов. Эксципиенты, модифицирующие скорость высвобождения, могут присутствовать как в самой лекарственной форме, т.е. в матрице, так и/или на лекарственной форме, т.е. на поверхности или в покрытии.
Композиции рассасывющихся или растворящихся лекарственных форм (ΡΌΌΡ) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия, лимонную кислоту, кроскармелозанатрий, кросповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат, мятный ароматизатор, полиэтиленгликоль, мелкодисперсный диоксид кремния, диоксид кремния, натрийкрахмалгликолят, стеарилфумарат натрия, сорбит, ксилит. Термины рассасывающийся и растворяющийся, используемые здесь для описания ΡΌΌΡ, связаны с растворимостью используемого лекарственного вещества, т.е. когда лекарственное вещество нерастворимо, можно получить быстро рассасывающуюся лекарственную форму, а когда лекарственное вещество растворимо, можно получить быстро растворяющуюся лекарственную форму.
Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например внутривенно, внутриартериально, интраперитонеально, внутриоболочечно, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить методами инфузии. В случае такого парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточно солей или глюкозы для того, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. Водные растворы, при необходимости, должны быть
- 12 005519 соответствующим образом забуферированы (предпочтительно до рН от 3 до 9). Получение подходящих парентеральных композиций в стерильных условиях легко осуществляется с помощью стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
В случае парентерального введения больным людям уровень суточной дозы соединений по изобретению или их солей или сольватов, как правило, будет составлять от 10 до 500 мг (в однократных или разделенных дозах).
Так, например, таблетки или капсулы с соединениями изобретения или их солями или сольватами могут содержать от 2,5 до 250 мг активного соединения для введения один, два или более раз, как требуется. В любом случае лечащий врач будет определять фактическую дозировку, которая наиболее подходит для какого-либо отдельного пациента и которая будет изменяться в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерами среднего случая. Конечно, могут иметь место отдельные случаи, когда рассматриваются более высокие или более низкие дозировки, и таковые входят в объем изобретения. Специалисту будет ясно, что при лечении некоторых состояний (включая РЕ) соединения по изобретению можно принимать как однократную дозу на основании так требуется (т.е. такой прием необходим или желателен).
Пример композиции таблетки
Вообще, в состав таблеток, как правило, входят от примерно 0,01 до 500 мг соединения по настоящему изобретению (или его соли), в то время как вся масса таблетки будет колебаться от 50 до 1000 мг.
Ниже приводится пример композиции для таблетки 10 мг.
Ингредиент %, мас./мас.
Свободная кислота, свободное основание или соль соединения 10,000*
Лактоза 64,125
Крахмал 21,375
Кроскармелозанатрий 3,000
Стеарат магния 1,500 * Указанное количество, как правило, устанавливается согласно активности лекарственного средства.
Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, и они обычно подаются в форме порошка из ингалятора или аэрозоля из емкости под давлением, насоса, разбрызгивателя или небулайзера с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΡΆ 134А [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ΗΡΑ 227Е [товарный знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозировки можно определить с помощью клапана для доставки отмеренного количества. Емкость под давлением, насос, распылитель или небулайзер могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием в качестве растворителя смеси этанола и пропеллента, которые также могут содержать смазывающее вещество, например триолеат сорбитана. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать смесь порошка соединения по изобретению и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Аэрозольные или сухие порошковые композиции предпочтительно упаковываются таким образом, что каждая отмеренная доза или пшик содержит от 1 до 50 мг соединения по изобретению, получаемого пациентом. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, будет колебаться от 1 до 50 мг, которые можно ввести в однократной дозе или, чаще, в разделенных дозах в течение суток.
Соединения по изобретению также можно включить в композиции для доставки с помощью распылителя для превращения жидкой формы препарата в аэрозоль. Композиции для таких распылителей могут содержать в качестве таких ингредиентов, как солюбилизаторы, эмульгаторы или суспендирующие вещества, воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, хлорид натрия, фторированные углеводороды, простые эфиры полиэтиленгликоля, триолеат сорбитана, олеиновую кислоту.
С другой стороны, соединения по изобретению можно вводить в форме суппозитория или пессария, или их можно применять местно в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Соединения по изобретению также можно вводить дермально или трансдермально, например, применяя пластырь. Их также можно вводить в глаза, легкие или ректальным путем.
В случае офтальмического применения соединения можно ввести в композиции в виде суспензий с частицами микронного размера в изотоническом, с установленным рН стерильном физиологическом растворе, или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, с установленным рН стерильном физиологическом растворе, необязательно в сочетании с консервантом, таким как хлорид бензалкония. С другой стороны, их можно ввести в состав мази, такой как петролатум.
Для местного нанесения на кожу соединения по изобретению можно получить в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, как смесь с одним или несколькими следующими веществами: минеральным маслом, жидким петролатумом, пропиленгликолем, соединением на основе полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующим воском и
- 13 005519 водой. С другой стороны, их можно получить в виде подходящего лосьона или крема, суспендированными или растворенными, например, как смесь с одним или несколькими следующими веществами: минеральным маслом, моностеаратом сорбитана, полиэтиленгликолем, вазелиновым маслом, полисорбатом 60, цетиловыми эфирами, воском, цетариловым спиртом, 2-октилдодеканолом, бензиловым спиртом и водой.
Соединения по изобретению также можно использовать в сочетании с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения и невключения с молекулами лекарственных веществ. Образование комплекса лекарственного средства с циклодекстрином может изменить растворимость, скорость растворения, биологическую доступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственных средств с циклодекстрином, как правило, полезны для большинства лекарственных форм и способов введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например, как носитель, разбавитель или солюбилизатор. Наиболее часто используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и подходящие примеры описываются в νΟ-Α-91/11172, \νθ-Λ-94/02518 и \νθ-Λ98/55148.
В случае перорального или парентерального введения больным людям уровни ежесуточных доз соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей будут составлять от 0,01 до 30 мг/кг (в однократных или разделенных дозах) и предпочтительно будут колебаться от 0,01 до 5 мг/кг. Так, таблетки будут содержать от 1 мг до 0,4 г соединения для введения один, два или более раз, как требуется. В любом случае лечащий врач будет определять фактическую дозировку, которая наиболее подходит для какого-либо отдельного пациента и которая будет изменяться в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются, конечно, только примерами среднего случая, и могут иметь место случаи, когда рассматриваются более высокие или более низкие дозы и таковые входят в объем изобретения.
Предпочтительно пероральное введение. Предпочтительно введение происходит незадолго до того, как потребуется действие.
В случае применения в ветеринарии соединение изобретения или его ветеринарно приемлемую соль, ветеринарно приемлемый сольват или пролекарство вводят в виде подходящей приемлемой композиции согласно обычной ветеринарной практике, и ветеринарный хирург будет определять схему приема лекарственного средства и способа введения, которые наиболее подходят для конкретного животного.
Таким образом, согласно другому аспекту, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), которое определено при рассмотрении первого аспекта, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
Изобретение поясняется приведенными далее примерами, не являющимися ограничительными, где используются следующие аббревиатуры:
ΌΜΆΡ - 4-(диметиламино)пиридин;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
уш - уширенный;
целит® - фильтрующее средство от А1бпс11 С11С1шеа1 Сотрапу;
δ - химический сдвиг;
б - дублет;
ИСМ - дихлорметан;
ΌΜΡυ - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон;
ДМСО - диметилсульфоксид;
Е8+ - ионизация электронным распылением, положительное сканирование;
Е8- - ионизация электронным распылением, отрицательное сканирование;
ч - часы;
т/ζ - пик масс-спектра;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
мин - минуты;
МС - масс-спектр;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
оксон® - пероксимоносульфат калия от А1бпс11 С11С1шеа1 Сотрапу;
к - квартет;
с - синглет;
т - триплет;
Т£ - трифторметансульфонил;
ТФК - трифторуксусная кислота;
ТЕАА - трифторуксусный ангидрид;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
- 14 005519
Т8+ - ионизация термораспылением, положительное сканирование;
^8СИ1 - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;
Δ - горячий.
Где указывается, соединения характеризуются как их гидрохлориды. Типичная процедура образования гидрохлоридов приводится в препаративном примере 21. Процедуру можно осуществлять с другими растворителями, например диэтиловым эфиром или ОСМ.
Порошковые дифрактограммы (РХ1В1)) получают с использованием рентгеновского дифрактометра Ό5000, 81етеп§, снабженного тета-тета гониометром, автоматизированными щелями для расходимости лучей, вторичным монохроматором и сцинтиляционным счетчиком. Образец вращается во время облучения рентгеновским излучением от медного источника К-альфа 1 (длина волны=1,5046 ангстрем), прошедшего через графитовый монохроматор (λ=0,15405 нм) с рентгеновской трубкой, работающей при 40 кВ/40 мА. Иллюстрируются главные пики (в градусах 2θ) РХВО для различных твердых форм.
Температуры плавления орпеделяют с использованием 1)8С7. Регкт Е1тег, при скорости нагревания 20°С/мин.
Примеры 1-15. Соединения примеров 1-15 получают согласно процедуре, описанной здесь в препаративном примере 21, из указанного альдегида и соответствующего амина.
ΝΡ1Ρ2
Пример Исходное вещество К4 К5 (Ш Я’ К* Результаты
1 преп.пр.2 н Вг 3-СЕ3 Ме Ме 5н (С0С1з, 300 МГц) 2,81 (6Н, с), 4,30 (2Н, с), 6,78 (ΙΗ, д), 7,22 (1Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,43-7,57 (ЗН, м), 8,07 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 374, 376 (МН*).
2а (соль НС1) преп.пр.З н Вг 4-СЕз -(СНг)з- δΗ (СОС1з, 300 МГц) 2,34 (1Н, м), 2,80 (1Н, кв.), 3,92 (2Н, м), 4,27 (2Н, с), 4,38 (2Н, м), 6,78 (1Н,д), 7,18 (2Н,д), 7,50 (1Н, д), 7,63 (2Н, д), 7,98 (1Н, с), 13,20 (1Н, с); М8 т/ζ (18*) 386, 388(МН+).
3 (соль НС1 преп.пр.З н Вг 4-СЕз Ме Ме бн(СОС13, 300 МГц) 2,82 (6Н, д), 4,28 (2Н, д), 6,82 (1Н, д), 7,13 (2Н, д), 7,56 (1Н, д), 7,65 (2Н, д), 8,05 (1Н, с), 12,95 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 374, 376 (МН+).
4с (соль НС1) преп.пр.Ю н Е 4-8Ме Ме Н 8н (СОСГз, 400 МГц) 2,46 (ЗН.с), 2,60 (ЗН, с), 4,18 (2Н, с), 6,78 (1Н, м), 7,00 (ЗН, м), 7,22 (2Н, м), 7,52 (1Н, дц), 9,84 (2Н, уш.); М8 т/ζ (Т8*) 278 (МН*).
5Ь преп.пр.Ю н Е 4-8Ме Е( Н δΜ (СОСЬ, 400 МГц) 1,08 (ЗН, т), 2,44 (ЗН, с), 2,63 (2Н, кв.), 3,77 (2Н, с), 6,80-6,92 (4Н, м), 7,18 (1Н, дц), 7,23 (2Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 292 (МН*).
6* преп.пр.10 н Е 4-8Ме -(СНг)з- δΗ (СОСЬ, 300 МГц) 2,03-2,12 (2Н, м), 2,43 (ЗН, с), 3,30-3,29 (4Н, м), 3,56 (2Н, м), 6,79-6,90 <4Н. м), 7,17-7,23 (ЗН, м); М8 т/ζ 304 (МН*).
7 преп.пр.7 н Вг 4-ОСЕз Ме Ме 8н(СОС131 300 МГц) 2,23 (6Н, с), 3,42 (2Н, с), 6,78 (1Н, д), 6,91 (2Н, м), 7,16 (2Н, м), 7,35 (1Н, дд), 7,65 (1Н, д) М8 γπ/ζ(Τ8*)390 (МН*).
8 преп.пр.8 Вг Н 4-ОСЕз Ме Ме бн(СОС1з, 300 МГц) 2,25 (6Н, с), 3,40 (2Н, с), 6,95 (2Н, д), 7,00 (1Н, д), 7,20 (2Н, д), 7,28 (1Н, дд), 7,38 (1Н,д); М8 т/ζ (Т8*) 390 (МН*).
9 (соль НС1) преп.лр.9 н Вг 4-8Ме Ме Ме бн (ССЮ1з, 300 МГц) 2,48 (ЗН, с), 2,82 (6Н, д), 4,30 (2Н, д), 6,70 (1Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,42 (1Н, дд), 7,96 (1Н, д), 12,55 (1Н, уш.); М8 т/ζ (Т8*) 352 (МН*).
10 (соль НС1) преп.пр.Ю н Е 4-8Ме Ме Ме 5н (СОСЬ, 300 МГц) 2,48 (ЗН, с), 2,81 (6Н, м), 4,28 (2Н, м), 6,86 (ЗН, м), 7,06 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,70 (1Н, дд), |
- 15 005519
12,78 (1Н, уш.); М8 т/ζ (Т3+) 292 (МН*).
11е преп.пр.5 Вг н 4-СЕз Ме Н 8н (бв-ДМСО, 400 МГц) 2,53 (ЗН, с), 4,10 (2Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,26 (2Н, д), 7,50 (1Н,д), 7,65 (1Н,д), 7,79 (2Н, д), 9,28 (2Н, уш. с); М8 т/ζ 360, 361 (МН*).
12 преп.пр.5 Вг н 4-СРз Ме Ме Зн (СОзСЮ, 300 МГц) 2,93 (6Н, с), 4,84 (2Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,30 (2Н, д), 7,53 (2Н, дд), 7,78 (2Н, д); М8 т/ζ (ТЗ*) 374, 376 (МН*).
13 преп.пр.14 Вг н 4-ЗМе Ме Ме Свободное основание: 5ц (СОС1з, 400 МГц) 2,25 (6Н, с), 2,48 (ЗН, с), 3,43 (2Н, с), 6,89 (2Н, д), 6,97 (1Н, д), 7,237,28 (ЗН, м), 7,33 (1Н, д); МЗ т/ζ (Т8*) 352, 354 (МН*).
14 преп.пр.13 Н ОМе 4-5Ме Ме Ме соль НС1: 6н (СРзОР, 400 МГц) 2,46 (ЗН, с), 2,90 (6Н, с), 3,83 (ЗН, с), 4,34 (2Н, с), 6,92 (1Н,д), 6,98 (2Н,д), 7,05 (1Н, дд), 7,15 (1Н, дд), 7,31 (2Н, д): МЗ т/ζ (ТЗ*) 304, 340 (МН*),
15 преп.пр.18 ОМ е ОМе 4-8Ме Ме Ме соль НС1: 5ц (Οϋ3Οβ, 400 МГц) 2,46 (ЗН, с), 2,87 (6Н, с), 3,72 (ЗН, с), 3,87 (ЗН, с), 4,25 (2Н, с), 6,60 (1Н, с), 6,97 (2Н, д),7,13 (1Н, с), 7,31 (2Н, д); МЗ т/ζ (ТЗ*) 334 (МН*).
а Используют гидрохлорид азетидина вместо Ме2ИН.НС1.
ь В качестве компонента-амина используют ΕΐΝΗ2 (в виде 2 М раствора в ТГФ), ТГФ является одним растворителем для реакции, и Εΐ3Ν исключают из реакционной смеси.
с Используют МеNΗ2.ΗС1 вместо Ме^Н.НСГ АсОН (1 экв. относительно Εΐ3Ν) является дополнительным компонентом реакционной смеси.
Пример 16. N-{5 -Йод-2-[4-(трифторметокси)фенокси] бензил }-Ν,Ν-диметиламин.
К раствору амина из препаративного примера 23 (4,0 г, 12,9 ммоль) в 1Х'М (30 мл) при перемешивании при 0°С добавляют трифторметансульфоновую кислоту (5,7 мл, 64,5 ммоль) и затем порциями в течение 15 мин добавляют Ν-йодсукцинимид (2,89 г, 12,9 ммоль). По завершении добавления смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают, добавляя водный раствор гидроксида натрия (2 М), и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают раствором тиосульфата натрия, сушат (Мд804) и упаривают до красного масла, которое очищают флэш-хроматографией [8ΐ02; ^СМ/МеΟΗ/880 Ν Г (95:5:0,5)] и получают нужный йодид в виде красного масла (4,16 г, 74%). 5Н (С^С13, 400 МГц) 2,24 (6Н, с), 3,40 (2Н, с), 6,64 (1Н, д), 6,92 (2Н, м), 7,16 (2Н, м), 7,53 (1Н, дд), 7,83 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 438 (МН+) .
Примеры 17-18. Перечисленные далее йодиды получают взаимодействием, аналогичным описанному в препаративном примере 16.
1< ^Ла
- 16 005519
Пример Исходное вещество К’ КЗ Результаты
17 лреп.пр.6 Н -ОСРз 8н (С0С1з, 300 МГц) 1,88 (1Н, уш.), 2,43 (ЗН, с), 3,73 (2Н, с), 6,62 (1Н, д), 6,95 (2Н, м), 7,17 (2Н, м), 7,53 (1Н, дд), 7,77 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8*) 423 (МН*)·
18 преп.пр.22 Ме СНз 8н (С0С1з, 400 МГц) 2,23 (6Н, с), 3,37 (2Н, с), 6,70 (1Н, д), 6,95 (2Н, д), 7,55 (2Н, д), 7,57 (1Н, дд), 7,88 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8*) 422 (МН·).
Пример 19. ^№Диметил-№{2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-нитробензил} амин.
Названное в заголовке соединение получают из альдегида из препаративного примера 19 согласно процедуре, используемой в препаративном примере 21. Дополнительным компонентом реакционной смеси является уксусная кислота (1 экв. относительно третиламина). δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,33 (6Н, с), 2,50 (3Н, с), 3,60 (2Н, с), 6,79 (1Н, д), 6,98 (2Н, д), 7,29 (2Н, д), 8,03 (1Н, дд), 8,39 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 319 (МН+).
Пример 20. №Метил-№{5-нитро-2-[4-(трифторметил)фенокси]бензил}амин.
Альдегид из препаративного примера 20 (5,0 г, 16,07 ммоль) растворяют в растворе монометиламина в этаноле (прибл. 8 М) (20 мл, 160 ммоль), смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и получают оранжевый раствор. В течение 10 мин добавляют порциями борогидрид натрия (3,0 г, 80 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин, после чего раствор становится темнокрасным. Реакцию гасят, осторожно выливая реакционную смесь в соляную кислоту (2 М, 100 мл). Смесь делают щелочной, выливая полученный раствор в большой избыток крабоната калия, и получают смесь с рН прибл. 10, которую экстрагируют этилацетатом (3x70 мл). Объединенные органические фракции сушат (М§804) и упаривают до оранжевого масла, которое фильтруют через короткую колонку с диоксидом кремния, элюируя смесью ЦСМ/метанол/880 аммиак (93:7:1). После упаривания остаток дополнительно очищают флэш-хроматографией [8ί02; пентан/этилацетат (2:1) для элюирования нещелочных веществ и затем ЦСМ/метанол/880 аммиак (93:7:1)] и получают нужный амин в виде желтого масла (3,08 г, 59%). δΗ (СВС1э, 400 МГц) 2,49 (3Н, с), 3,89 (2Н, с), 6,89 (1Н, д), 7,12 (2Н, д), 7,67 (2Н, д), 8,10 (1Н, дд), 8,40 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 327 (МН+).
Пример 21. ^№Диметил-№{5 -нитро-2-[4-(трифторметил)фенокси] бензил } амин.
К раствору амина из препаративного примера 22 (504 мг, 1,71 ммоль) в ТФК (4,5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют трифторметансульфоновую кислоту (500 мкл), а затем нитрат калия (173 мг, 1,71 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 75 мин, затем выливают на лед и подщелачивают гранулами гидроксида натрия. Водную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают рассолом, сушат (М§804) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией [8ί02; ОСМ/метанол/880 аммиак (99:1:0,5)] и получают нужное нитросоединение (400 мг, 69%) в виде
- 17 005519 желтого масла. 5Н (СПС13, 300 МГц) 2,30 (6Н, с), 3,55 (2Н, с), 6,92 (1Н, д), 7,08 (2Н, д), 7,65 (2Н, д), 8,10 (1Н, дд), 8,45 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 341 (МН+).
Пример 22. Ν,Ν-Диметил^-{5-нитро-2-|4-(трифторметокси)фенокси |бен’>,ил} амин.
°ССГ £
Повторяют реакцию примера 21 в тех же условиях с использованием амина из препаративного примера 23 и получают названное в заголовке нитросоединение. δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,33 (6Н, с), 3,58 (2Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,05 (2Н, м), 7,25 (2Н, м), 8,06 (1Н, д), 8,41 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 357 (МН+).
Пример 23. №{5-Бром-2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензил}-№метиламин.
Бромальдегид из препаративного примера 9 (39,0 г, 120 ммоль) растворяют в монометиламине (7,37 мл, 33% в этаноле) и раствор перемешивают в течение 10 мин перед добавлением борогидрида натрия (6,8 г, 180 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, прежде чем осторожно добавлять ее к 3 М НС1. По завершении добавления смесь оставляют на 10 мин перед тем, как довести рН до 14 раствором гидроксида натрия (3 М). Водную фазу экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают. Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают избытком раствора хлороводорода (1 М, в диэтиловом эфире). Соль собирают фильтрацией и промывают ЭСМ. Промытое твердое вещество обрабатывают этилацетатом и раствором гидроксида натрия (3 М), органическую фазу отделяют, промывают рассолом, сушат и упаривают до бесцветного масла (24,6 г, 61%). δΗ (СПС13, 300 МГц) 2,43 (3Н, с), 2,47 (3Н, с), 3,76 (2Н, с), 6,72 (1Н, д), 6,87 (2Н, д), 7,24 (2Н, д), 7,30 (1Н, дд), 7,54 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 338, 340 (МН+).
Пример 24-27. Получают ряд вторичных аминов из нужного альдегида с использованием процедуры, описанной в примере 23.
Пример Исходное вещество К4 К5 <«3)п Результаты
24 преп.пр.8 Вг н 4-ОСРз Соль НС1: δΗ (СОСЬ, 400 МГц) 2,59 (ЗН, с), 4,16 (2Н, с), 6,38 (1Н, с), 7,18-7,29 (5Н, м), 7,59 (1Н, д), 9,82 (2Н, уш. с); М3 т/ζ (ТЗ*) 376,378 (МН*).
25 преп.пр.13 Н ОМе 4-ЗМе Соль НО: 8н (0ϋΙ300, 300 МГц) 2,47 (ЗН, с), 2,75 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,20 (2Н, с), 6,95 (4Н, м), 7,10 (1Н, дд), 7,30 (2Н, д); М3 т/ζ (ТЗ*) 304 (МН*).
26 преп.пр.16 н Вг 3- ОМе 4- ЗМе Свободное основание: 6н (С0С1з, 400 МГц) 2,43 (ЗН, с), 2,46 (ЗН, с), 3,77 (2Н, с), 3,87 (ЗН, с) 6,48 (1Н, дд), 6,56 (1Н, с) 6,78 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 7,33 (1Н, дд), 7,57 (1Н, Д); М3 т/ζ (ТЗ*) 368/370 (МН*).
27 преп.пр.17 н Вг 3- СРз 4- ЗМе Свободное основание: δ- (С0С1з, 300 МГц) 2,44 (ЗН, с), 2,51 (ЗН, с), 3,75 (2Н, о), 6,78 (1Н, д), 7,03 (1Н,дд), 7,39 (2Н,т), 7,61 (1Н, с).
Пример 28. 3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид.
- 18 005519
К раствору соединения из препаративного примера 21 (19,8 г, 72,4 ммоль) в ЭСМ (290 мл), охлажденному до 0°С, осторожно добавляют хлорсульфоновую кислоту (48,1 мл, 724 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем выливают ее в воду со льдом (1000 мл) и экстрагируют ЭСМ (300 мл). Полученный неочищенный раствор сульфонилхлорида обрабатывают насыщенным раствором аммиака в этаноле (1160 мл) и перед концентрированием в вакууме перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию повторяют еще дважды в идентичных условиях и объединяют вещество всех трех опытов. Очистка объединенных остатков флэш-хроматографией [8ίΟ2; (МеОН/КН3 880) (9:1) (0^5%) в ЭСМ| дает чистый образец нужного сульфонамида (3,96 г, 5%), а также несколько загрязненный сульфонамид (19,73 г, 26%). Для чистого основания δΗ (СЭС13, 300 МГц) 2,24 (6Н, с), 2,48 (3Н, с), 3,56 (2Н, с), 5,25 (2Н, уш.), 6,81 (1Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,27 (2Н, д), 7,70 (1Н, дд), 8,04 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 353 (МН ). Каждый образец превращают в гидрохлорид путем перемешивания суспензии в диэтиловом эфире с избытком эфирного раствора хлороводорода в течение 30 мин, выпавший осадок собирают и сушат и затем перекристаллизовывают из этанола и этилацетата (1:1) (т.пл. 193-194°С) и получают 2,69 г и 15,63 г гидрохлорида нужного сульфонамида из каждой партии, соответственно. δΗ (б6-ДМСО, 400 МГц) 2,48 (3Н, с), 2,78 (6Н, с), 4,43 (2Н, с), 6,86 (1Н, д), 7,19 (2Н, д), 7,31-7,38 (4Н, м), 7,82 (1Н, дд), 8,11 (1Н, дд), 10,44 (1Н, уш. с); М8 т/ζ (Т8+) 353 (МН+).
С другой стороны, названное в заголовке соединение можно получить через другой амин из примера 42, который можно также получить восстановлением бораном амида из препаративного примера 31 с использованием способа, описанного в примере 61.
С другой стороны, названное в заголовке соединение можно получить следующим образом.
К раствору хлорсульфоновой кислоты (428 г) в дихлорметане (230 мл) постепенно добавляют раствор гидрохлорида продукта, названного в заголовке препаративного примера 21 (113 г), в дихлорметане (1130 мл), поддерживая температуру на уровне от 0 до 5°С. После выдержки при 0-5°С в течение 1 ч реакционную смесь постепенно выливают в 5% раствор трифторуксусной кислоты в воде (1200 мл), поддерживая температуру 0-10°С. Две фазы разделяют, дихлорметановый слой упаривают в вакууме и получают масло. Добавляют ацетонитрил (1360 мл) и к полученному раствору постепенно добавляют РОС13 (140 г). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником, и суспензия становится раствором. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом (1200 мл), поддерживая температуру на уровне ниже 20°С. Смесь экстрагируют дихлорметаном (1х1400 мл и 1х400 мл) и объединенные экстракты перемешивают при комнатной температуре, добавляя водный раствор аммиака (250 мл). Через 1 ч слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном (400 мл). Объединенные дихлорметановые слои концентрируют в вакууме. Добавляют воду (539 мл), к полученной смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (108 мл; 46-48%, мас./мас.) и полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и еще в течение 1 ч при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают, снова суспендируют в воде (500 мл) и доводят рН до 6-6,5, добавляя конц. соляную кислоту/воду (1:1). Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при 10°С или ниже. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (107 мл) и влажное твердое вещество снова суспендируют в смеси 9:1 воды и ацетона (289 мл : 32 мл) в течение 1 ч при температуре ниже 10°С. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 50°С в течение ночи. Раствор полученного выше твердого вещества в ацетоне (565 мл) перемешивают с углем (Νοηΐ 8Х р1и8, 50%, мас./мас.), фильтруют и еще раз обрабатывают углем (Νοηΐ 8Х р1из, 50%, мас./мас.). Все снова фильтруют и раствор концентрируют, заменяя растворитель водой (1130 мл). Суспензию гранулируют, фильтруют, сушат в вакууме в течение ночи и получают продукт реакции в виде белого твердого вещества (78,6 г, 61%), т.пл. 119°С.
- 19 005519
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы РХКО приводятся далее.
Угол 2-тета11 Интенсивность % Угол 2-тета0 Интенсивность % Угол 2-тета0 Интенсивность %
4.891 9.6 22.267 89.7 31.964 9.2
8.221 2.3 23.305 14.4 32.738 10.2
10.305 7.8 23.964 49.6 33.161 17.6
10.416 20.3 24.686 7.6 35.203 11.0
11.476 46.3 25.192 13.2 35.316 11.4
14.720 36.6 25.593 16.5 35.534 11.7
16.301 11.6 26.177 10.5 35.858 11.5
16.581 43.1 26.650 26.0 36.427 12.2
18.011 43.8 27.744 7.6 36.820 8.0
19.373 44.3 28.098 37.9 38.360 11.1
19.668 51.3 29.737 6.1 39.471 8.4
20.568 18.3 30.262 12.9 39,996 9.6
20.943 19.7 30.814 9.9 40.984 9.9
21.235 77.6 31.141 7.8 41.907 9.7
21.509 100.0 31.493 15.5 43.787 10.2
С другой стороны, названное в заголовке соединение можно получить следующим образом.
К охлажденному (от -5 до 0°С) раствору в дихлорметане (2,9 л) продукта, названного в заголовке препаративного примера 21 (290 г, 1,06 моль), очень медленно добавляют хлорсульфоновую кислоту (706 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение ночи. Смесь постепенно добавляют к 3 М НС1 (2,9 л), поддерживая температуру на уровне от -5 до 0°С. Добавляют дихлорметан (2,9 л) и слои разделяют. К дихлорметановому слою при 0°С добавляют водный раствор аммиака (580 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (2 л) и слои разделяют. Водный слой промывают дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяют, концентрируют в вакууме и получают коричневое масло, которое отверждается при стоянии. Остаток очищают флэш-хроматографией [8Ю2; ЭСМ: 0-6% (МеО11:ΝΗ3. 9:1)] и получают бледно-желтое твердое вещество, которое очищают далее, перемешивая в смеси 9:1 воды и ацетона (1,3). Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают и сушат в вакуумном шкафу в течение ночи при 55°С и получают продукт реакции в виде белого твердого вещества (57 г, 15%), т.пл. 129°С.
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы РХКО приводятся далее.
Угол 2-тета0 Интенсивность % Угол 2-тета0 Интенсивность % Угол 2-тета0 Интенсивность %
8.807 4.7 23.265 17.5 34.425 4.3
9.088 20.6 23.876 4.3 35.326 3.3
11.580 4.4 24.416 4.6 35.750 6.0
11.887 2.5 24.640 8.4 36.189 2.8
14.068 8.5 25.318 10.2 36.715 4.1
14.489 1.9 25.622 3.4 36.946 7.0
14.978 8.5 26.077 6.6 37.500 4.2
16.918 2.2 26.746 20.8 38.534 3.1
16.558 2.3 26.974 6.8 39.065 4.4
17.021 8.3 27.259 13.4 39.468 5.3
18.254 100.0 27.948 13.6 39.695 4.3
18.787 8.0 29.197 4.1 40.850 5.1
19.388 4.2 29.530 11.1 41.596 6.5
19.759 4.2 30.284 6.7 42.460 6.9
20.079 5.2 30.952' 11.5 43.120 7.2
20.476 72.1 31.779 3.4 43.506 4.5
20.743 5.2 32.224 6.0 44.103 5.1
21.323 76.2 32.690 5.4 44.530 3.9
22.005 8.8 33.708 2.6
Промежуточный сульфонилхлорид 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонилхлорид
В приведенных выше в примере 28 способах синтеза промежуточный сульфонилхлорид не выделяют, а получают ίη 8йи. Такой способ является предпочтительным способом получения в примере 28. Однако в ходе повторного эксперимента часть промежуточного сульфонилхлорида выделяют. 1Н-ЯМР δΗ (б6-ДМСО, 300 МГц) 3,6 (3Н, уш. с), 4,3 (6Н, уш. с), 8,3 (1Н, уш. с), 8,6 (2Н, уш. с), 8,9 (2Н, уш. с), 9,2 (1Н, уш. с), 9,4 (1Н, уш. с), 1Н ЯМР δΗ (б6-ДМСО+Э2О, 300 МГц) 2,4 (3Н, с), 2,8 (6Н, с), 6,8 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,4 (2Н, д), 7,7 (1Н, дд), 7,9 (1Н, с).
- 20 005519
Соли
ί) Ь-Тартрат.
К горячему (40°С) раствору названного в заголовке продукта (6,0 г, 17,0 ммоль) в ацетоне (54 мл) добавляют раствор Ь-винной кислоты (2,81 г, 18,7 ммоль) в воде (6 мл). Затем суспензию греют при 60°С в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1-2 ч смесь охлаждают до 0°С. Еще через 3 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают ацетоном (2х10 мл), сушат в вакуумном шкафу при 55°С в течение ночи и получают нужную соль в виде белого кристаллического твердого вещества (8,4 г, 98%), т.пл. 179°С.
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы РХКБ приводятся далее.
Угол 2-тета° Интенсивность % Угол 2-тета° Интенсивность % Угол 2-тета° Интенсивность %
4.330 21.9 25.156 12.0 34.663 6.7
12.165 5.6 25.787 6.1 35.071 5.6
12.425 10.1 26.057 12.4 35.674 15.2
12.543 5.4 26.114 14.5 35.788 14.7
13.218 12.7 26.408 11.6 36.228 10.7
14.368 6.3 26.642 25.5 36.517 8.6
14.463 6.3 26.830 25.4 36.975 13.3
16.849 7.3 27.130 26.7 37.618 17.4
17.149 57.2 27.540 12.6 37.799 19.7
17.469 49.5 28.001 20.7 38.242 16.2
17.623 66.1 29.122 17.7 38.882 15.5
18.498 9.5· 29.772 28.7 39.432 8.1
19.403 47.2 30.394 13.5 39.577 9.0
20.422 12.4 30.983 12.8 40.198 18.4
20.733 15.7 31.259 32.9 41.451 8.2
20.923 28.2 32.085 14.6 42.109 14.6
21.914 100.0 32.258 9.5 42.816 8.7
23.542 Ϊ9.0 32.818 5.2 43.969 11.5
23.776 20.0 33.433 6.5 44.213 14.2
24.958 30.8 34.085 20.3 44.812 11.9
ίί) Ώ-Тартрат.
К горячему (40°С) раствору названного в заголовке соединения (6,0 г, 17,0 ммоль) в ацетоне (54 мл) добавляют раствор ϋ-винной кислоты (2,81 г, 18,7 ммоль) в воде (6 мл). Затем суспензию греют при 60°С в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1-2 ч смесь охлаждают до 0°С. Еще через 3 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают ацетоном (2х10 мл), сушат в вакуумном шкафу при 55°С в течение ночи и получают нужную соль в виде белого кристаллического твердого вещества (8,4 г, 98%), т.пл. 182°С.
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы РХКБ приводятся далее.
Угол 2-тета° Интенсивность % Угол 2-тета° Интенсивность % Угол 2-тета° Интенсивность %
4.320 23.3 25.153 11.8 34.701 5.1
12.147 5.0 25.776 5.4 35.066 4.9
12.414 11.1 26.058 7.2 35.693 13.8
12.539 4.8 26.135 11.8 35.794 11.5
13.219 11.9 26.405 10.1 36.241 11.5
14.368 5.8 26.635 25.4 36.525 8.5
14.480 6.0 26.825 24.3 37.044 8.8
16.854 7.0 27.133 27.8 37.632 15.2
17.161 58.2 27.547 13.3 37.806 18.8
17.452 52.8 28.006 19.1 38.264 15.3
17.631 68.8 29.125 18.2 38.880 14.1
18.516 8.5 29.788 26.8 39.454 9.1
19.407 50.3 30.408 12.2 39.542 8.4
20.425 12.3 30.984 10.2 40.193 17.2
20.733 17.0 31.273 26.4 41.530 5.8.
20.912 26.5 32.093 12.5 42.108 12.1
21.919 100.0 32.268 7.5 42.854 5.2
23.566 20.2 32.821 4.8 43.930 7.9
23.787 17.5 33.461 5.4 44.243 11.7
24.974 32.1 34.084 17.3
ίίί) Г идрохлорид.
а) Форма с более низкой температурой плавления.
К раствору названного в заголовке соединения (1,0 г, 2,84 ммоль) в метилэтилкетоне (10 мл) добавляют раствор соляной кислоты в изопропаноле (7,02 М, 0,41 мл, 2,86 ммоль). После перемешивания при
- 21 005519 комнатной температуре в течение 3 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают и сушат в вакуумном шкафу при 55°С в течение ночи и получают нужную соль, т.пл. 176°С.
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы ΡΧΕΌ приводятся далее.
Угол 2-тета0 Интенсивность % Угол 2-тета” Интенсивность % Угол 2-тета0 Интенсивность %
4.365 10.4 18.749 23.5 25.485 37.9
8.758 22.3 19.031 42.1 26.443 40.8
11.591 19.0 19.374 20.8 26.634 36.1
13.184 10.0 20.096 47.2 27.345 13.4
14.438 20.5 20.904 15.0 27.846 34.0
14.522 14.2 21.408 20.4 29.280 17.9
14.948 10.6 21.710 74.1 30.117 13.9
15.512 18.7 22.012 100.0 31.281 21.4
15.886 9.7 22.157 42.7 33.336 16.5
16.716 23.7 22.485 27.9 34.024 11.0
16.975 36.5 22.614 31.6 35.172 16.2
17.568 22.3 23.967 11.9 37.237 14.6
18.506 16.4 24.503 19.6 38.993 11.4
Ь) Форма с более высокой температурой плавления.
К раствору названного в заголовке соединения (1,0 г, 2,84 ммоль) в метилэтилкетоне (10 мл) добавляют раствор соляной кислоты в изопропаноле (7,02 М, 0,41 мл, 2,86 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают, сушат в вакуумном шкафу при 55°С в течение ночи и получают нужную соль, т.пл. 192°С.
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы ΡΧΕΌ приводятся далее.
Угол 2-тета0 Интенсивность % Угол 2-тета0
6.511 1.5 23.777
10.198 2.6 24.218
11.969 2.9 24.288
12.081 6.0 25.086
12.500 2.1 25.973
12.948 17.7 26.342
14.111 2.6 26.825
15.313 4.9 27.357
16.477 13.2 27.600
16.587 15.0 27.942
17.261 3.8 28.322
18.009 22.0 28.895
19.104 15.6 30.097
20.174 100.0 30.192
21.435 11.7 30.567
21.961 26.1 31.493
22.554 · 4.7 31.776
22.860 21.3 32.417
23.059 11.2 32.931
23.126 13.5 33.516
23.425 17.0
Интенсивность % Угол 2-тета0 Интенсивность %
8.7 33.939 10.0
19.1 34.326 6.5
24.1 35.190 6.6
20.8 36.183 6.9
6.2 36.674 5.9
13.0 37.061 4.8
13.8 37.365 4.3
8.2 37.918 3.9
5.7 38.491 7.4
5.2 38.680 5.6
20.0 39.283 2.9
13.7 39.915 3.9
9.2 40.271 6.8
10.2 40.686 7.4
11.1 41.448 4.9
7.3 42.435 5.3
4.8 43.170 4.3
17.4 43.612 11.1
5.5 43.682 12.1
7.5 44.077 5.8
ΐν) Цитрат.
К раствору названного в заголовке соединения (0,50 г, 1,42 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют лимонную кислоту (0,30 г, 1,56 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают и сушат в вакуумном шкафу при 55°С в течение ночи, и получают нужную соль, т.пл. 110°С.
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы ΡΧΕΌ приводятся далее.
- 22 005519
Угол 2-тета0 Интенсивность, % Угол 2-тета0 Интенсивность, % Угол 2-тета0 Интенсивность, %
5.516 11.7 17.246 39.6 23.513 48.2
5.731 25.7 17.307 44.3 24.114 39.9
7.279 7.7 17.587 52.4 24.737 50.0
9.057 8.2 18.186 44.3 25.403 38.8
10.733 25.1 19.089 100.0 25.986 37.5
11.522 15.3 19.596 51.9 26.182 42.2
11.957 13.8 19.815 68.6 27.333 23.8
13.115 Г 11.2 20.286 56.9 30.030 31.2
13.429 12.2 20.553 81.1 30.250 40.4
14.311 13.3 20.713 63.0 30.396 39.5
14.702 23.6 21.342 34.4 31.830 24.5
16.515 17.8 21.666 42.6 34.066 27.4
16.813 17.6 21.830 51.1 37.320 23.2
ν) Сульфат.
К раствору названного в заголовке соединения (0,50 г, 1,42 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (0,04 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь перемешивают при 0°С еще в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют, твердое вещество промывают и сушат в вакуумном шкафу при 55°С в течение ночи и получают нужную соль в виде белого твердого вещества (0,31 г, 48%), т.пл. 233°С.
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы РХКО приводятся далее.
Угол 2-тета0 Интенсивность, % Угол 2-тета0 Интенсивность, % Угол 2-тета0 Интенсивность, %
4.770 7.1 21.291 9.5 29.923 15.5
9.354 10.5 21.610 45.1 31.761 10.5
9.906 8.0 22.019 11.0 32.221 8.3
12.435 6.2 22.611 52.2 32.690 9.0
14.406 12.9 23.168 12.2 33.983 9.3
16.040 8.2 23.567 39.0 34.610 10.2
16.563 3.4 23.855 16.6 35.098 11.2
17.145 26.5 24.096 . 12.7 35.420 16.7
17.322 . 48.9 24.521 33.7 36.212 9.4
17.945 7.3 24.951 53.7 36.942 14.4.
18.292 35.2 25.341 9.7 37.618 9.6
18.794 100.0 25.790 13.6 38.349 9.9
19.234 7.1 26.276 13.5 38.856 11.6
19.780 46.3 26.815 12.8 39.126 8.3
20.026 50.0 28.030 22.5 40.321 10.0
20.365 10.9 28.739 21.7 40.948 12.5
20.513 11.6 29.274 8.8 43.839 7.5
ν) Фосфат.
К суспензии названного в заголовке соединения (21,7 г, 61,6 ммоль) в воде (149 мл) добавляют по каплям фосфорную кислоту (4,63 мл, 67,7 ммоль). Затем суспензию греют на паровой бане до образования прозрачного раствора. Затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до 0°С и перемешивают еще в течение 3 ч. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают водой (2х50 мл) и сушат в вакуумном шкафу при 55°С в течение ночи и получают нужную соль в виде белого кристаллического твердого вещества (23,1 г, 83%), т.пл. 196°С.
Основные пики (в градусах 2θ) дифрактограммы РХКВ приводятся далее.
- 23 005519
Угол 2-тета Интенсивность, % Угол 2-тета“ Интенсивность, % Угол 2-тета” Интенсивность, %
4.336 18.7 22.157 13.9 31.877 5.7
11.698 8.5 22.729 22.5 32.521 13.0
13.047 14.5 23.034 16.2 32.702 6.9
13.479 9.4 23.219 17.3 33.213 7.2
14.330 13.5 23.506 79.0 33.960 8.9
15.217 69.4 23.915 11.9 34.334 10.5
15.440 10.6 25.456 17.3 34.717 22.6
16.205 12.4 25.691 27.0 35.586 10.7
17.440 70.9 26.317 12.5 36.184 16.7
17.899 5.4 26.508 21.9 36.722 6.8
18.300 30.6 26.838 14.9 37.819 6.4
18.750 22.5 26.976 25.5 38.412 8.7
19.120 12.8 27.115 22.6 38.773 13.3
19.740 100.0 27.971 32.6 39.078 9.5
19.930 30.8 28.902 12.5 39.848 11.5
20.291 15.6 29.351 8.6 40.076 10.7
20.581 58.2 29.987 22.1 41.269 9.9
21.617 39.9 31.022 8.0 43.921 12.8
21.832 10.4 31.368 11.6 44.699 9.8
Примеры 29-60. Перечисленные далее сульфонамиды получают способом, аналогичным описанному в примере 28, заменяя аммиак в соответствующих случаях на соответствующий амин.
Пример Исходное вещество К6 К7 К' К3 Результаты
29 преп.пр.27 Ме Ме н СЕз 6н (С0С1з, 400 МГц) 2,45 (ЗН, с), 2,75 (6Н, с), 3,85 (2Н, с), 6,96 (1Н, д), 7,07 (2Н, д), 7,64 (ЗН, д), 7,88 (1Н, с); М5 т/ζ (ТЗ*) 389 (МН·).
30 преп.пр.22 Ме Н Ме СЕз δΗ (С0С1з, 400 МГц) 2,59 (2Н, с), 2,97 (ЗН, с), 4,58 (1Н, с), 4,81 (6Н, с), 7,08 (1Н, д), 7,40 (2Н, д), 7,80 (2Н, д), 7,92 (1Н,д), 8,15(1Н, с).
31 преп.пр.22 н Ме СЕз δΗ (С0С1з, 300 МГц) 2,31 (6Н, с), 3,18 (2Н, т), 3,56 (2Н, с), 3,68 (2Н, т), 6,97 (1Н, д), 7,06 (2Н, д), 7,63 (2Н, д), 7,78 (1Н, д),8,12 (1Н, с); Μδ т/ζ (ТЗ*) 419 (ΜΗ*).
- 24 005519
32 преп.пр.22 Ме Ме Ме СЕ3 5н (СОСЬ, 300 МГц) 2,77 (6Н, с), 2,83 (6Н, с), 4,20 (2Н, с), 6,96 (1Н, д), 7,22 (2Н, д), 7,71 (2Н, д), 7,78 (1Н, д), 8,18 (1Н, с); МЗ т/ζ (ТЗ’) 403 (МН·).
33 преп.пр.22 Н Н Ме СРз δΗ (СОС1з, 300 МГц) 2,28 (6Н, с), 3,54 (2Н, с), 6,98 (1Н,д), 7,04 (2Н,д), 7,61 (2Н, д), 7,80 (1Н,д), 8,16 (1Н, с); МЗ т/ζ (ТЗ·) 375 (МН·).
34 преп,пр.27 Ме Н Н СРз 8н (СОСЬ, 300 МГц) 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), 3,84 (2Н, с), 6,94 (1Н,д), 7,08 (2Н, д), 7,62 (2Н,д), 7,76 (1Н, д), 8,00 (1Н,с); МЗ т/ζ (Τ3·)375 (МН·).
35 преп.пр.26 Н Н н -ОСЕз δΗ (СОСЬ, 300 МГц) 2,48 (ЗН, с), 2,65 (ЗН, уш.), 3,89 (2Н, с), 6,84 (1Н, д), 7,03 (2Н, м), 7,23 (2Н, м), 7,77 (1Н, дд), 8,03 (1Н, д); МЗ т/ζ (ТЗ*) 377 (МН·).
36 (соль НС1) лреп.пр.23 Н Н Ме -ОСЕз δΗ (Ое-ДМСО, 300 МГц) 2,80 (6Н, с), 4,43 (2Н, с), 6,98 (1Н, д), 7,37 (4Н, м), 7,50 (2Н,м), 7,86 (1Н.ДД), 8,13 (1Н,д), 10,18 (1Н, уш); МЗ т/ζ (Τ3·)391 (МН·).
37 преп.пр.23 Ме Н Ме -ОСЕз δΗ (Оз-ДМСО, 300 МГц) 2,43 (ЗН, д), 2,80 (6Н, с), 4,46 (2Н, с), 6,99 (1Н,д), 7,37 (2Н, м), 7,48 (ЗН, м), 7,80 (1Н, дд), 8,12 (1Н, д), 10,37 (1Н, уш.); МЗ т/ζ (ТЗ·) 405 (МН·).
38 (соль НС1) преп.пр.28 Н Н ЗМе δΗ (Об-ДМСО, 400 МГц) 2,47 (ЗН, с), 2,63 (ЗН, с), 2,79 (2Н, кв.), 3,36 (2Н, м), 4,29 (2Н, с), 4,71 (1Н, т), 6,86 (1Н, д), 7,17 (2Н, Д). 7,38 (2Н, д), 7,60 (1Н, т), 7,75 (1Н, дц), 8,01 (1Н, д), 8,95 (2Н, уш.); МЗ т/ζ (ТЗ·) 383 (МН·).
39 (соль НС!) преп.пр.28 Ме Н ЗМе δΗ Й-ДМСО, 400 МГц) 2,48 (ЗН, с), 2,61 (ЗН, с), 2,72 (ЗН, с), 3,00 (2Н, т), 3,49 (2Н, м), 4,29 (2Н, с), 4,83 (1Н,т), 6,83 (1Н,д), 7,21 (2Н, д), 7,38 (2Н, д), 7,71 (1Н, дд), 8,03(1 Н, д), 9,37 (2Н, уш.); МЗ т/ζ (ЕЗ·) 397 (МН·).
40 (соль НС1) преп.пр.28 Н Н ЗМе 5н (с!6-ДМСО, 400 МГц) 1,51 (2Н, м), 2,48 (ЗН, с), 2,61 (ЗН, с), 2,79 (2Н, м), 3,35 (2Н, м), 4,28 (2Н, с), 4,44 (1Н, уш.), 6,85 (1Н, д), 7,19 (2Н, д), 7,37 (2Н, д), 7,53 (1Н, т), 7,74 (1Н, дд), 8,02 (1Н, д), 9,11 (2Н, уш.); МЗ т/ζ (ЕЗ*) 397 (МН·).
41 преп.пр.28 ΗΟ'Ύ Ме Н н ЗМе δΗ (СОзОО, 300 МГц) 1,00 (ЗН, д), 2,43 (ЗН, с), 2,48 (ЗН, с), 3,26-3,34 (2Н, м), 3,38-3,46 (1Н,м), 3,89 (2Н, с), 6,87 (1Н, д), 7,04 (2Н, д), 7,35 (2Н, д), 7,72 (1Н, дц), 7,92 (1Н, д); МЗ т/ζ (ЕЗ·) 397 (МН*).
42 (соль НС!) преп.пр.28 н Н н ЗМе δΗ (СОСЬ, 400 МГц) 2,49 (6Н, с), 3,89 (2Н, с), 6,81 (1Н, д), 6,96 (2Н,д), 7,29 (2Н,д), 7,72 (1Н,дд), 7,99 (1Н,д); МЗ т/ζ (ТЗ·) 339 (МН·).
- 25 005519
43 преп.пр.28 Ме н н ЗМе бн (СОСЬ, 400 МГц) 2,49 (ЗН, с), 2,50 (ЗН, с), 2,65 (ЗН, с), 3,90 (2Н, с), 6,82 (1Н,Д), 6,97 (2Н,Д), 7,30 (2Н, д), 7,66 (1Н, дд), 7,91 (1Н, д); М3 т/ζ (Т5‘) 353 (МН·).
44 (соль НС1) преп.пр.28 Ме Ме н ЗМе бн (СОзСЮ, 400 МГц) 2,49 (ЗН, с), 2,70 (6Н, с), 2,83 (ЗН, с), 4,45 (2Н, с), 6,86 (1Н,д), 7,16 (2Н, д), 7,41 (2Н, Д), 7,78 (1Н, дд), 7,98 (1Н, д); М3 т/ζ (Т5‘) 367 (МН*).
45 (соль НС1) преп.пр.21 Ме Н Ме ЗМе бн (СОзОО, 400 МГц) 2,51 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с), 2,97 (6Н, с), 4,57 (2Н, с), 6,96 (1Н,д), 7,17 (2Н,д), 7,41 (2Н,д), 7,86 (1Н, ДД), 8,06 (1Н, д); М3 т/ζ (ЕЗ·) 368 (МН·).
46 (соль НС1) преп.пр.21 X Н Ме ЗМе бн (СОзСЮ, 400 МГц) 1,15 (ЗН, д), 2,52 (ЗН, с), 2,84 (2Н, т), 3,00 (6Н, с), 3,76 (1Н, м),4,56 (2Н,с),6,95 (1Н, д), 7,16 (2Н, д), 7,40 (2Н, д), 7,89 (1Н, дд), 8,06 (1Н,Д); М3 т/ζ (ЕЗ*) 412 (МН·).
47 (соль НС1) преп.пр.21 Ме Ме ЗМе бн (СОзОО, 400 МГц) 2,51 (ЗН, с), 2,84 (ЗН, с), 2,97 (6Н, с), 3,17 (2Н, т), 3,68 (2Н, т), 4,57 (2Н, с), 6,97 (1Н,д), 7,17 (2Н, д), 7,40 (2Н, д), 7,85 (1Н, дд), 8,06 (1Н, д); М3 т/ζ (ЕЗ·) 412 (МН·).
48 (соль НС1) преп.пр.21 Н Ме ЗМе бн (СОзОО, 400 МГц) 2,51 (ЗН, с), 2,96 (6Н, с), 3,06 (2Н, т), 3,25 (ЗН, с), 3,39 (2Н, т), 4,55 (2Н, с), 6,95 (1Н,Д), 7,16 (2Н, д), 7,40 (2Н, д), 7,89 (1Н, дд), 8,06 (1Н, д); М3 т/ζ (ЕЗ·) 412 (МН·).
49 (соль НС1) преп.пр.21 Н Ме ЗМе бн (СОзОО, 400 МГц) 1,02 (ЗН, д), 2,51 (ЗН, с), 2,96 (6Н, с), 3,30 (ЗН, м), 4,55 (2Н, с), 6,94 (1Н,Д), 7,16 (2Н,д), 7,40 (2Н, д), 7,90 (1Н, дд), 8,09 (1Н, д); М3 т/ζ (ЕЗ·) 412 (МН·).
50 (соль НС1) преп.пр.21 н н Ме ЗМе бн (СОзОО, 400 МГц) 1,08 (ЗН, т), 2,51 (ЗН, с), 2,91 (2Н, кв.), 2,97 (ЗН, с), 4,56 (2Н, с), 6,95 (1Н,д), 7,16 (2Н,д), 7,40 (2Н, д), 7,87 (1Н, дд), 8,06 (1Н, д); М8 т/ζ (ЕЗ*) 382 (МН·).
51 (соль НС1) преп.пр.21 т н Ме ЗМе бн (СОзОО, 400 МГц) 0,11 (2Н, м), 0,44 (2Н, м), 0,86 (1Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,76 (2Н, д), 2,96 (6Н, с), 4,56 (2Н, с), 6,94 (1Н, д),7,16 (2Н, д), 7,40 (2Н, д), 7,88 (1Н, дд), 8,06 (1Н, д); М3 т/ζ (Ε8·)408 (МН·).
52 (соль НС1) преп.пр.21 н Ме ЗМе бн (СОзОО, 400 МГц) 1,151,63(6Н,м),1,81 (2Н,м), 2,51 (ЗН, с), 2,96 (6Н, с), 3,50 (2Н, с), 4,55 (2Н, с), 6.93 (1Н, д), 7,15 (2Н,д), 7,39 (2Н,д), 7.93 (1Н, дд), 8,09(1 Н, д), М3 т/ζ (ЕЗ·) 452 (МН·).
- 26 005519
53 преп.пр.21 «А- Н Ме ЗМе 8н (С0С1з, 400 МГц) 1,10 (ЗН, д), 2,31 (6Н, с), 2,50 (ЗН, с), 3,37 (2Н, м), 3,49 (1Н, м), 3,60 (2Н, с), 4,78 (1Н, уш.), 6,84 (1Н, д), 6,94 (2Н, д), 7,29 (2Н,д), 7,70 (1Н, дд), 8,05 (1Н, с); МЗ ш/ζ (ТЗ*) 411 (МН·).
54 (соль НС1) прел.пр.21 -СНгСНгСНг- Ме ЗМе δΗ (С0С1з, 400 МГц) 2,11 (2Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,98 (6Н, с), 3,58 (1Н,м), 3,79 (ЗН, т), 4,60 (2Н, с), 7,02 (1Н,Д), 7,18 (2Н, д), 7,41 (2Н, д), 7,88 (1Н,д), 8,07 (1Н, с); МЗ т/ζ (Т3‘) 393 (МН·).
55 преп.пр.21 О н Ме ЗМе 6н (СОСЬ, 400 МГц) 2,32 (6Н, с), 2,48 (ЗН, с), 3,30 (2Н, с), 3,52 (2Н, с), 3,68 (2Н, с), 6,88 (1Н,д), 7,03 (2Н,д), 7,35 (2Н,д), 7,72 (1Н, д), 7,93 (1Н, с); МЗ т/ζ (ЕЗ*) 410 (МН*).
56 преп.пр.21 Vх он н Ме ЗМе 6н (СОС13, 400 МГц) 1,15 (ЗН, д), 2,31 (6Н, с), 2,49 (ЗН, с), 2,80 (1Н.ДД), 3,09 (1Н, д), 3,23 (1Н,т), 3,59 (2Н, с), 3,85 (1Н, м), 5,16 (1Н, уш.), 6,82 (1Н, д), 6,95 (2Н,д), 7,29 (2Н, д), 7,66 (1Н,д), 8,02 (1Н, с): М8т/г(Е5·) 413 (МН·).
57 (соль НС1) преп.пр.21 н Ме ЗМе 6н (СОзОО, 400 МГц) 1,66 (2Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,97 (6Н, м), 3,30 (1Н,С), 3,57 (2Н,Т), 4,57 (2Н,с), 6,95 (1Н,д), 7,16 (2Н, д), 7,39 (2Н, д), 7,87 (1Н, дд), 8,08 (1Н,с); МЗ т/ζ (ЕЗ·) 411 (МН*).
58 (соль НС1) преп.пр.21 но\/\ н Ме ЗМе 6н (СОзОЭ, 400 МГц) 2,51 (ЗН, с), 2,96 (6Н, с), 3,00 (2Н, т), 4,56 (2Н, т), 4,97 (2Н, С), 6,94 (1Н, Д), 7,16 (2Н, д), 7,40 (2Н, Д), 7,88 (1Н, дд), 8,09 (1Н, с); МЗ т/ζ (ЕЗ*) 411 (МН*).
59 (соль НС1) преп.пр.21 Ме Ме Ме ЗМе δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2,51 (ЗН, с), 2,72 (6Н, с), 2,96 (6Н, с), 4,57 (2Н, с), 6,99 (1Н, д), 7,17 (2Н, д), 7,40 (2Н, д), 7,83 (1Н, дд), 8,02 (1 Н,с); МЗ т/ζ (ЕЗ*) 381 (М‘).
60 (соль НС1) преп.пр.29 Н Н Ме 8Е1 δΗ (Об-ДМСО, 400 МГц) 1,22 (ЗН, т), 2,78 (6Н, с), 2,97 (2Н, кв.), 4,42 (2Н, с), 6,91 (1Н, д), 7,17 (2Н,д), 7,39 (2Н, с), 7,42 (2Н, Д), 7,83 (1Н, дд), 8,07 (1Н, с); МЗ т/ζ (Е8‘) 367 (МН*).
Пример 61. 4-[4-Метокси-3-(метилсульфанил)фенокси]-3-[(метиламино)метил]бензолсульфонамид.
К амиду из препаративного примера 32 (450 мг, 1,18 ммоль) добавляют борантетрагидрофурановый комплекс (1 М в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят, добавляя метанол (10 мл), и смесь упаривают до белой пены. Остаток обрабатывают соляной кислотой (6 М, 10 мл) и смесь еще раз кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь нейтрализуют до рП прибл. 7, добавляя избыток раствора гидроксида натрия (2 М) и затем насыщенный раствор хлорида аммония. Затем смесь экстрагируют этилацетатом (3х50 мл) и ЭСМ (2х50 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и упаривают до бесцветного масла. Это масло снова растворяют в этилацетате (20 мл) и обрабатывают 1 М раствором хлороводорода в диэтиловом эфире (2 мл, 2 ммоль), и получают гидрохлорид, который собирают фильтрацией и сушат (346 мг, 73%). δΗ (СЭзОЭ, 400 МГц) 2,34 (3П, с), 2,78 (3П, с), 3,86 (3П, с), 4,39 (2П, с) 6,83 (1П, д), 6,90 (1П, м), 6,98 (2П, м), 7,84 (1П, дд), 8,01 (1П, д); М§ т/ζ (Е§+) 369 (МП+).
Примеры 62-63. Перечисленные далее сульфонамиды получают способом, аналогичным способу в примере 61, исходя из соответствующего амида.
- 27 005519
Пример Исходное вещество (Н3)„ Результаты
62 (соль НС1) преп.пр.ЗО 3- ОМе 4- 8Ме (248 МГц, 43%) 8н (Об-ДМСО, 400 МГц) 2,35 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 3,76 (ЗН, с), 4,24 (2Н, с), 6,75 (1Н, дд), 6,84 (1Н, д), 6,90 (1Н, д), 7,19 (1Н, д), 7,31 (2Н, с), 7,77 (1Н, д), 8,00 (1Н, с), 9,10 (2Н, уш.); М8 πτ/ζ (Т8‘) 369 (МН·).
63 (соль НС1) преп.пр.ЗЗ 3- СРз 4- 8Ме Соль НС1: 5н (с!в-ДМСО, 400 МГц) 2,38 (ЗН, с), 3,08 (ЗН, с), 4,50 (2Н, с), 6,87 (1Н, д), 6,97 (2Н, д), 7,11 (2Н, уш. с), 7,43 (2Н, д), 7,58 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8·) 407 (МН·).
С использованием указанного способа также можно получить сульфонамид примера 42, исходя из амида препаративного примера 31.
Примеры 64-65.
Перечисленные далее (третичный амин) сульфонамиды получают восстановительным метилированием с использованием способа, описанного в примере 178, и соответствующего вторичного амина в качестве исходного вещества.
Пример Исходное вещество (83)п Данные 1 Н-ЯМР
64 пример 62 3- ОМе 4- 5Ме 8н (СЦОз, 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 2,40 (ЗН, с), 3,55 (2Н, с), 3,82 (ЗН, с), 6,53 (2Н, м), 6,84 (1Н, д), 7,13 (1Η, д), 7,70 (1Η, дд), 8,04 (1Н, д); М3 ш/ζ (Εδ·) 383 (МН·).
65 (соль НС!) пример 61 3- ЗМе 4- ОМе 8н (СОзОО, 400 МГц) 2,38 (ЗН, с), 2,96 (6Н, с), 3,89 (ЗН, с), 4,51 (2Н, с), 6,92 (2Н, м), 7,01 (2Н, м), 7,94 (1Η, д), 8,05 (1Н, с); М3 т/ζ (ТЗ·) 383 (МН‘).
Таким способом также можно получить продукт примера 28 из вторичного амина примера 42. Пример 66. №Ацетил-3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид.
К раствору сульфонамида из примера 28 (500 мг, 1,3 ммоль) в ЭС’М (5 мл) добавляют триэтиламин (399 мкл, 2,86 ммоль), а затем ацетилхлорид (102 мкл, 1,43 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией [8ίΟ2; ЭС’М. 100%, повышение полярности до 15% (ΝΗ4ΟΗ:ΜοΟΗ, 1:7) в ОСМ], и получают кристаллическое твердое вещество (438 мг, 86%). δΗ (б6-ДМСО, 400 МГц) 1,83 (3Н, с), 2,31 (6Н, с), 2,46 (3Н, с), 3,68 (2Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,03 (2Н, д), 7,32 (2Н, д), 7,71 (1Н, д), 7,99 (1Н, с); М8 т/ζ (Е8+) 395 (МН+).
Пример 67. (Е)-2{3-[(Диметиламино)метил] -4-[4-(метилсульфанил)фенокси] фенил}этансульфонамид.
- 28 005519
Бромид из примера 9 (2,0 г, 5,68 ммоль), винилсульфонамид (1,22 г, 11,35 ммоль), ацетат палладия (64 мг, 0,28 ммоль, 5 мол.%), три(о-толил)фосфин (173 мг, 0,57 ммоль, 10 мол.%) и триэтиламин (1,98 мл, 14,19 ммоль) смешивают в ацетонитриле (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают на силикагеле и затем хроматографируют [8ΐΟ2; (ЕЮАс/МеОНЖН3 880; 100:5,0:0,5)/пентан; 3:1 1:0] и получают нужное названное в заголовке соединение в виде желтого порошка (1,26 г, 59%). Свободное основание: δΗ (СБСЬ, 300 МГц) 2,28 (6Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,52 (2Н, с), 6,80-6,95 (4Н, м), 7,25-7,31 (3Н, м), 7,48 (1Н, д), 7,68 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 379 (МН+).
Примеры 68-70.
Повторяют реакцию, описанную в примере 67, используя в качестве компонентов соответствующие алкен и арилбромид, и получают алкены, перечисленные далее.
Пример Исходное вещество Н5 Результаты
68а пример 9 н Свободное основание: бн (СЭСЬ, 400 МГц) 2,30 (6Н, с), 2,48 (ЗН, с), 3,50 (2Н, с), 5,43 (2Н, Ьс), 6,40 (1Н, д), 6,82 (1Н, д), 6,90 (2Н, д), 7,27 (2Н, д), 7,34 (1Н, дд), 7,61 (1Н, д), 7,69 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 343 (МН+).
69а пример 13 Н Свободное основание: бн (С0С1з, 300 МГц) 2,26 (6Н, с), 2,48 (ЗН, с), 3,49 (2Н, с), 5,49 (2Н, Ьс), 6,32 (1Н, д), 6,88 (2Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,27 (ЗН, м), 7,50 (1Н, д), 7,53 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 343 (МН+).
70 пример 13 Н Свободное основание: бн (С0С1з, 300 МГц) 2,26 (6Н, с), 2,46 (ЗН, с), 3,50 (2Н, с), 6,79 (1Н, д), 6,88 (2Н, д), 6,94 (1Н, д), 7,25 (ЗН, м), 7,41 (1Н, д), 7,52 (Н, д); М8 πί/ζ(Τ8+) 379 (МН+).
а В этих примерах в качестве алкена для сочетания используют акриламид.
Пример 71. 2-{3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}этансульфонамид.
Винилсульфонамид из примера 67 (1,26 г, 3,33 ммоль) вместе с тозилгидразином (6,20 г, 33,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в толуоле в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают и остаток обрабатывают ЕЮАс (50 мл) и насыщ. раствором ΝηΙ 1СО3 (50 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (20 мл) и рассолом (20 мл) и затем сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией [8Ю2; (ЕЮАс/МеОНЖН3 880; 100:5,0:0,5)/пентан; 3:1 1:0] и получают нужный продукт реакции в виде кремового порошка (1,055 г,
83%). Свободное основание: δκ (СВ3ОВ, 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 2,47 (3Н, с), 3,09-3,13 (2Н, м), 3,30-3,36 (2Н, м), 3,50 (2Н, м), 6,83 (1Н, д), 6,87 (2Н, д), 7,19 (1Н, д), 7,27 (2Н, д), 7,35 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 381 (МН+).
- 29 005519
Пример 72. 2-{4-[(Диметиламино)метил]-3-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}этансульфонамид.
Названный в заголовке сульфонамид получают способом, аналогичным способу в примере 71, из винилсульфонамида примера 70. Свободное основание: δΗ (СЭС13, 300 МГц) 2,25 (6Н, с), 2,48 (3Н, с), 3,08 (2Н, м), 3,33 (2Н, м), 3,44 (2Н, м), 4,57 (2Н, уш. с), 6,73 (1Н, с), 6,86 (2Н, д), 6,98 (1Н, дд), 7,25 (2Н, д), 7,41 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 381 (МН+).
Пример 73. 3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенол.
НВг, ΑβΟΗ,Η,Ο
Простой метиловый эфир из примера 14 (500 мг, 1,65 ммоль) смешивают с раствором бромоводорода в уксусной кислоте (30%, 3 мл) и бромисто-водородной кислотой (48%, 200 мкл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и ЭСМ (30 мл). Органический слой отделяют и водный слой повторно экстрагируют ЭСМ (4х30 мл). Объединенные органические фракции промывают рссолом, сушат (М§8О4) и упаривают до темного масла. Очистка повторной флэш-хроматографией - сначала с [диоксид кремния; ЭСМ/метанол/аммиак 880 (95:5:0,5)] и затем [8ίΟ2; ЭСМ/метанол/аммиак 880 (97:3:0,3)] - дает частично очищенное вещество. Полученное вещество растворяют в соляной кислоте (2 М) и промывают диэтиловым эфиром (3х5 мл). Водный слой подщелачивают насыщ. раствором №НСО3(Водн.) (10 мл) и повторно экстрагируют ЭСМ (4х10 мл). Органические фракции объединяют и упаривают до остатка, который затем очищают флэш-хроматографией [8ίΟ2; ЭСМ/метанол/аммиак 880 (95:5:0,5)]. В результате получают нужный фенол в виде белого твердого вещества (141 мг, 30%); δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,25 (6Н, с), 2,42 (3Н, с), 3,40 (2Н, с), 6,71 (1Н, м), 6,79 (3Н, д), 6,89 (1Н, с), 7,25 (2Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 290 (МН+).
Пример 74. 3- [(Метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси] фенол.
Названное в заголовке соединение получают из простого метилового эфира примера 25 способом, описанным в примере 73. δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,35 (3Н, с), 2,43 (3Н, с), 3,59 (2Н, с), 6,70 (1Н, с), 6,80 (2Н, м), 6,83 (2Н, д), 7,25 (2Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 276 (МН+).
Пример 75. 3-{3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}пропанамид.
ТГФ (20 мл) насыщают Ν43 и охлаждают до -60°С. Добавляют гидразид из препаративного примера 68 (756 мг, 1,47 ммоль), а затем по каплям раствор тетраацетата свинца (1,30 г, 2,94 ммоль) в ЭСМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при -60°С в атмосфере азота в течение 3 ч и затем оставляют на ночь нагреваться до комнатной температуры. Растворитель удаляют выпариванием и получают оранжевый остаток, который разбавляют водным раствором гидроксида натрия (2 М, 50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (20 мл) и рассолом (30 мл), сушат (М§8О4) и упаривают до оранжевого масла. Очистка методом ВЭЖХ [феномонекс Йипа С38,
- 30 005519
150х21,2 мм, 5 мкм; 0,1% водный диэтиламин/метанол (градиент)] дает масло, которое обрабатывают раствором гидроксида натрия (1 М) и диэтиловым эфиром (10 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (10 мл), сушат (М§8О4) и упаривают до прозрачного масла - названного в заголовке соединения, которое отверждается после сушки в вакууме (264 мг, 52%). Свободное основание: δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,25 (6Н, с), 2,48 (3Н, с), 2,54 (2Н, т), 2,95 (2Н, т), 3,42 (2Н, с), 5,39 (2Н, уш. с), 6,81 (1Н, д), 6,85 (2Н, д), 7,07 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,33 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 345 (МН+).
Пример 76. 3-{4-[(Диметиламино)метил]-3-[4-(метилсульфанил)фенокси] фенил} пропанамид.
Названный в заголовке амид получают из гидразида из препаративного примера 69 с использованием способа, описанного в примере 75.
Свободное основание: δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,23 (6Н, с), 2,48 (5Н, м), 2,90 (2Н, т), 3,40 (2Н, с), 5,35 (2Н, уш. с), 6,75 (1Н, с), 6,85 (2Н, д), 6,98 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,38 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 345 (МН+).
Пример 77. 2-Бром-5-[(метиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензолсульфонанамид.
о
(ί) Получение трифторацетамида: :-{4-бром-2-[4-(трифторметокси)фенокси]бензил}-2,2,2-трифторΝ-метилацетамид.
Бромидное производное из примера 24 (1,31 г, 3,2 ммоль) растворяют в ЭСМ (12 мл), обрабатывают триэтиламином (1,77 мл, 13,9 ммоль) и охлаждают раствор до 0°С. Добавляют по каплям в течение 5 мин трифторуксусный ангидрид (897 мкл, 6,3 ммоль) и продолжают перемешивание еще в течение 30 мин. Реакцию гасят, добавляя воду (20 мл), и отделяют органический слой. Водный слой повторно экстрагируют ЭСМ (20 мл) и объединенные органические фракции сушат (М§8О4) и упаривают до прозрачного масла. δΗ (СЭС13, 400 МГц, 2 видимых ротомера) 3,00 [3Н, с (второстепенный ротомер)], 3,17 (3Н, с), 4,66 (2Н, с), 4,69 [2Н, с (второстепенный ротомер)], 6,97-7,02 (3Н, м), 7,22-7,27 (4Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 489,491 (МН+).
(ίί) Синтез сульфонамида: :-{5-(аминосульфонил)-4-бром-2-[4-(трифторметокси)фенокси]бензил}2,2,2-трифтор-:-метилацетамид.
Трифторацетамид со стадии (ί) (используемый без дополнительной очистки) растворяют в ТФК (6 мл) и добавляют хлорсульфоновую кислоту (2,1 мл, 31,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем осторожно выливают в смесь воды со льдом. Выпавшее в осадок белое твердое вещество собирают фильтрацией и затем растворяют в ЭСМ, раствор сушат (М§8О4), фильтруют и упаривают до желтого масла. Масло обрабатывают насыщенным раствором Ν43 в этаноле (30 мл) и через 30 мин выпаривают растворители. Очистка остатка флэш-хроматографией [§1О2; ЭСМ, МеОН, ΝΙΓ 880 (93:7:1)] дает нужный сульфонамид в виде белого твердого вещества (825 мг, 47%). δΗ (СЭС13, 400 МГц, 2 видимых ротомера) 3,04 (3Н, 8, второстепенный ротомер), 3,10 (3Н, с), 4,72 (2Н, с), 4,75 (2Н, с, второстепенный ротомер), 5,15 (2Н, уш. с), 7,04-7,09 (3Н, м), 7,24-7,35 (2Н, м), 8,00 (1Н, с, второстепенный ротомер), 8,09 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 568, 570 (М:Н4 +).
- 31 005519 (ίίί) Гидролиз трифторацетамидной группы; 2-бром-5-[(метиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензолсульфонанамид.
Сульфонамид со стадии (ίί) растворяют в этаноле (10 мл) и обрабатывают 1 М раствором ЫОН(водн) (20 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин перед упариванием для удаления большей части этанола. Полученную водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2х50 мл) и объединенные экстракты промывают рассолом (100 мл), сушат (Мд§О4) и упаривают до белого твердого вещества (550 мг, 81%). δΗ (СПС13, 400 МГц) 2,46 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 7,05 (2Н, д), 7,06 (1Н, с), 7,27 (2Н, д), 8,20 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 455,457 (МН+).
Пример 78. 5-[(Метиламино)метил]-2-(метилсульфанил)-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензолсульфонанамид.
Сульфонамид из примера 77 (510 мг, 1,1 ммоль) растворяют в ДМСО (3 мл) и обрабатывают тетракистрифенилфосфином палладия (129 мг, 0,11 ммоль) и метантиолатом натрия (157 мг, 2,2 ммоль). Затем смесь греют при 100°С в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают водой и диэтиловым эфиром (по 50 мл). Эфирный слой отделяют и водный слой снова экстрагируют диэтиловым эфиром (2х25 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд§О4) и упаривают до оранжевого масла. Очистка флэш-хроматографией [81О2; ОСМ/МеОН/ИН3 880 (93:7:1)] дает белое твердое вещество (286 мг, прибл. 60%), которое, как показывает !Н-ЯМР, представляет собой смесь 60:40 нужного продукта и исходного бромида. Часть полученного образца дополнительно очищают методом ВЭЖХ [Маде11еп С18, колонка 15*21,12 см, 0,2% диэтиламин(водн)/ацетонитрил (50:50), скорость потока 20 мл/мин] и получают нужное названное в заголовке соединение (время удерживания 8,2 мин) в виде белого твердого вещества (22,1 мг). 5Н (СОС13, 400 МГц) 2,32 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 3,75 (2Н, с), 6,83 (1Н, с), 7,12 (2Н, д), 7,32 (2Н, д), 8,00 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 423 (МН+).
Примеры 79-80. 2-Бром-5-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензолсульфонанамид (пример 79) и 5-[(диметиламино)метил]-2-(метилсульфанил)-4-[4-(трифторметокси)фенокси] бензолсульфонанамид (пример 80).
Смесь бром- и метилсульфанилсульфонамидов, полученную при взаимодействии в примере 78 перед очисткой ВЭЖХ (136 мг, прибл. 0,3 ммоль), растворяют в ЭСМ (2 мл) и обрабатывают формальдегидом (37% водный раствор, 80 мкл, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (273 мг, 1,3 ммоль). После перемешивания еще в течение 1 ч смесь упаривают, добавляют соляную кислоту (2 М) и делают рН слабощелочным, добавляя водный раствор гидроксида натрия (2 М). Смесь экстрагируют эфиром (2х30 мл), объединенные органические фракции сушат (Мд§О4) и упаривают до бесцветного масла. Очистка флэш-хроматографией [диоксид кремния; ОСМ/метанол/аммиак 880 (97:3:0,3)] дает белое пенообразное вещество, которое после растворения в диэтиловом эфире и разбавления пентаном образует белый порошок. Полученное вещество, как показывает 1Н ЯМР, представляет собой смесь 50:50 веществ примеров 79 и 80. Полученный образец дополнительно очищают методом ВЭЖХ [Маде11еп С18, колонка 15*21,12 см, 0,2% диэтиламин(водн.)/ацетонитрил (50:50), скорость потока 20 мл/мин] и получают соединение примера 79 (время удерживания 12,02 мин, 15 мг) и примера 80 (время удерживания 12,56 мин, 25,6 мг).
Пример 79: 15 мг, свободное основание; 5Н (СОС13, 400 МГц) 2,26 (6Н, с), 3,56 (2Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,13 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 8,16 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 469, 471 (МН+).
Пример 80: 25,6 мг, гидрохлорид; 5Н (СПС13, 400 МГц) 2,30 (3Н, с), 2,88 (6Н, с), 4,40 (2Н, уш. е), 6,80 (1Н, с), 7,28 (2Н, д), 7,40 (2Н, д), 8,14 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 437 (МН+).
- 32 005519
Пример 81. 3-[(Метиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензонитрил.
Продукт из примера 17 (2,46 г, 5,8 ммоль) растворяют в ДМФА (30 мл) вместе с тетракистрифенилфосфином палладия (0,538 г, 0,47 ммоль) и цианидом цинка(П) (478 мг, 4,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и греют при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (М§8О4) и упаривают до коричневого масла. Остаток очищают флэш-хроматографией [§1О2; ЭСМ/метанол/аммиак 880 (95:5:0,5 —>90:10:1)]. Полученное вещество повторно загружают в колонку [§1О2; этилацетат/метанол/аммиак 880 (95:5:0,5)], и остается не совсем белое твердое вещество. Полученное вещество дополнительно очищают, обрабатывая этилацетатом и диэтиловым эфиром с последующей сушкой в вакууме, и получают нужный нитрил в виде не совсем белого твердого вещества (1,2 г, 64%); δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,67 (3Н, с), 4,24 (2Н, с), 6,77 (1Н, д), 7,32 (4Н, м), 7,58 (1Н, д), 8,02 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 323 (МН+).
Примеры 82-86.
Получают ряд нитрилов из соответствующих арилгалогенидов (йодидов или бромидов) с помощью процедуры, описанной для получения нитрила в примере 81.
Пример Исходное вещество К5 В4 рз Результаты
82 пример 12 Н N0- -СЕз йн (СОСЬ. 400 МГц) 2,25 (6Н, с), 3,48 (2Н, С), 6,99 (2Н, д), 7,17 (1Н, с), 7,48 (1Н, д), 7,61 (2Н, д), 7,68 (1Н, д); М3 т/ζ (Т3+) 321 (МН*),
83 пример 18 N0- Н -СЕз йн (СОСЬ, 300 МГц) 2,28 (6Н, с), 3,50 (2Н, с), 6,91 (1Н, д), 7,05 (2Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,62 (2Н, д), 7,87 (1Н, д); М3 т/ζ (Τ8*) 321 (МН*).
84 пример 16 N0- Н -ОСЕз йн (С0С1з, 400 МГц) 2,30 (6Н, с), 3,53 (2Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,00 (2Н, м), 7,23 (2Н, м), 7,47 (1 Н„м), 7,83 (1Н, с); М3 т/ζ (ТЗ*) 337 (МН*).
85 пример 9 N0- н -ЗМе йн (СОСЬ, 400 МГц) 2,30 (6Н, с), 2,50 (ЗН, с), 3,57 (2Н, с), 6,80 (1Н, д), 6,95 (2Н, д), 7,30 (2Н, д), 7,45 (1Н, дд), 7,82 (1Н, д); М3 ιτι/ζ (ТЗ*) 299 (МН*).
86 пример 8 Н N0- -ОСЕз йн (СОСЬ, 300 МГц) 2,24 (6Н, с), 3,50 (2Н, с), 6,93 (2Н, д), 7,20 (2Н, д), 7,37-7,48 (2Н, м), 7,63 (1Н, д); М3 т/ζ (ТЗ*) 337 (МН*).
Пример 87. 3-[(Метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензонитрил.
Названный в заголовке нитрил получают из бромида из примера 23 согласно процедуре, описанной в примере 81. δΗ (бе-ДМСО, 300 МГц) 2,47 (3Н, с), 2,62 (3Н, с), 4,25 (2Н, с), 6,81 (1Н, д), 7,18 (2Н, д), 7,40 (2Н, д), 7,81 (1Н, дд), 8,06 (1Н, д), 9,03 (2Н, уш.); М8 т/ζ (Т8+) 285 (МН+).
- 33 005519
Пример 88. {3-[(Диметиламино)метил]-4- [4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}ацетонитрил.
Смесь бромида из примера 9 (1,5 г, 4,26 ммоль), трибутил-(цианометил)станнана [полученного согласно М. Козид1, М. 1зЫдиго, Υ. №д1§Ы, Н. 8апо, Т. \11цПа, СЬет. ЬеИ, 1984, 1511-1512] (2,1 г, 6,36 ммоль), три-о-толилфосфина (78 мг, 0,26 ммоль), бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(11) (33 мг, 0,13 ммоль) и м-ксилола (20 мл) перемешивают при 120°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме, очищают остаток флэшхроматографией [81О2; ПСМ/МеОН/ЫН3 880 (97:3:0,5)] и получают нужное соединение (895 мг, 67%) в виде желтого масла. δΗ (ΟϋΟ13, 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 2,47 (3Н, с), 3,46 (2Н, с), 3,74 (2Н, с), 6,87 (3Н, м), 7,18 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,45 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 313.
Пример 89. {3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси] фенил } ацетонитрил.
Стадия 1. Получение промежуточного цианоэфира.
Смесь йодида из примера 16 (1,03 г, 2,37 ммоль), СиВг (1,70 г, 11,8 ммоль), α-цианоэтилацетата (1,337 г, 11,83 ммоль) и карбоната калия (3,29 г, 23,7 ммоль) в ДМСО (30 мл) греют при 120°С в атмосфере азота в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают эфиром и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией [81О2; ОСМ/МеОН (98:2)], и получают нужный промежуточный цианоэфир (410 мг, 41%). δΗ (СОС13, 400 МГц) 1,27 (3Н, т), 2,22 (6Н, с), 3,46 (2Н, с), 4,23 (2Н, кв.), 4,64 (1Н, уш.), 6,89 (1Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,18 (2Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,60 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 423 (МН+).
Стадия 2. Гидролиз эфира и декарбоксилирование с образованием нужного нитрила {3-[(диметиламино)метил ]-4-[4-(трифторметокси)фенокси] фенил } ацетонитрила.
К раствору промежуточного цианоэфира (410 мг, 0,97 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляют гидроксид натрия (39 мг, 0,97 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают эфиром и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией [81О2; ОСМ/МеОН (97:3)] и получают нужный нитрил (141 мг, 41%). δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,25 (6Н, с), 3,43 (2Н, с), 3,75 (2Н, с), 6,85-6,97 (3Н, м), 7,13-7,24 (3Н, м), 7,46 (1Н, с); М8 т/ζ (т8+) 351 (МН+).
Пример 90. 4-[(Диметиламино)метил]-3-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид.
Нитрил из примера 82 (300 мг, 0,94 ммоль) растворяют в ДМСО (2 мл) и добавляют карбонат калия (43 мг, 0,3 ммоль), а затем Н2О2 (30%, 0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2х10 мл). Объединенные эфирные слои сушат над Мд8О4 и упаривают до масла. Остаток очищают флэшхроматографией [81О2; ПСМ/МеОН/ЫН3 880 (93:7:1)] и получают нужный амид в виде бесцветного твердого вещества (258 мг, 78%). 5и (СБС13, 300 МГц) 2,24 (6Н, с), 3,45 (2Н, с), 5,60-6,00 (2Н, 2 х уш. с), 6,98 (2Н, д), 7,44 (1Н, с), 7,54-7,64 (4Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 339 (МН+).
- 34 005519
Пример 91. 3-[(Диметиламино)метил] -4-[4-(метилсульфанил)фенокси] бензамид.
Нитрил из примера 85 (60 мг, 0,2 ммоль) растворяют в трет-бутаноле, добавляют гидроксид калия (45 мг, 0,8 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь охлаждают и разбавляют водой и ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (М§804) и упаривают до бледно-желтой смолы. Очистка флэш-хроматографией [8Ю2; ОСМ/МеОН/\Н3 880 (95:5:1)] дает нужный амид в виде белого порошка (39 мг, 61%). δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,30 (6Н, с), 2,50 (3Н, с), 3,57 (2Н, с), 5,60 (1Н, уш.), 6,00 (1Н, уш.), 6,86 (1Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,27 (2Н, д), 7,73 (1Н, дд), 7,93 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 317 (МН+).
Пример 92. 2- {3-[(Диметиламино)метил] -4-[4-(метилсульфанил)фенокси] фенил } ацетамид.
Смесь нитрила из примера 88 (100 мг, 0,32 ммоль) и полифосфорной кислоты (750 мг) греют при 110°С в атмосфере азота в течение 75 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор гидроксида натрия (2 М) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты сушат (М§804) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией |ЪСМ/Ме0НЖН3 880 (93:7: 1 —>90:10:1)] и получают нужный первичный амид (58 мг, 55%). δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,25 (6Н, с), 2,45 (3Н, с), 3,45 (2Н, с), 3,55 (2Н, с), 5,63 (1Н, уш.), 5,76 (1Н, уш.), 6,87 (3Н, м), 7,15 (1Н, ά), 7,25 (2Н, д), 7,40 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 331 (МН+).
Примеры 93-97.
Получают ряд первичных амидов, применяя соответствующие условия гидролиза соответствующих нитрилов согласно реакциям, описанным в примерах 90, 91 или 92.
Пример Процедура гидролиза Исходное вещество К5 к3 К1 Результаты
93 (пр. 90) Пример 81 Н/Г^Х ОСГз Н бн (С0С1з, 400 МГц) 2,45 (ЗН, 8), 3,82 (2Н, с),6,18 (1Н, уш.), 6,46 (1Н, уш.), 6,83 (1Н, д), 6,99 (2Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,72 (1Н, дд), 7,93 (1Н, д); М3 т/ζ (Т8+) 341 (МН+).
94 (пр. 90) Пример 84 куГ^Х ОСЕз Ме бн (С0С1з, 300 МГц) 2,28 (6Н, с), 3,53 (2Н, С), 5,70 (1Н, уш.), 6,09 (1Н, уш.), 6,91 (1Н, д), 6,98 (2Н, м), 7,20 (2Н,м), 7,78 (1Н, дд), 7,96 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 355 (МН+).
95 (пр. 90) Пример 83 Л СЕз Ме бн (СРСЬ, 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 3,50 (2Н, с), 6,96 (1Н, д), 7,00 (2Н, д), 7,58 (2Н, д), 7,78 (1Н, дд), 8,00 (1Н,с); М8 γπ/ζ(Τ8+) 339 (МН+).
- 35 005519
96 (пр. 90) Пример 89 ОСЕз Ме бн (С0С1з, 400 МГц) 2,28 (6Н, с), 3,46 (2Н, с), 3,58 (2Н, с), 5,51 (2Н,уш. с), 6,88 (1Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,12-7,20 (ЗН, м), 7,42 (1Н, с); М3 т/ζ (Т8+) 369 (МН+).
97 (пр. 91) Пример 87 Л 8Ме Н δΗ (ОМбО-бе, 300 МГц) 2,30 (ЗН, с), 2,47 (ЗН, с), 3,72 (2Н, с), 6,79 (1Н, д), 6,96 (2Н, д), 7,28 (ЗН, м), 7,74 (1Н,д), 7,86 (1Н, уш.), 8,00(1 Н,с); М8 т/ζ (Т8+) 303 (МН+).
Пример 98. 4-[(Диметиламино)метил]-3-[4-(трифторметокси)фенокси] бензамид.
Смесь бромида из примера 8 (500 мг, 1,28 ммоль), хлорида палладия(П) (7 мг, 0,04 ммоль), трифенилфосфина (20 мг, 0,08 ммоль), гексаметилдисилазана (1,08 мл, 5,12 ммоль) и ΏΜΡϋ (5 мл) греют при 120°С в атмосфере монооксида углерода (давление 100 ф/д2) в течение 16 ч. В этот момент анализ методом ТСХ не показывает изменений, и поэтому добавляют тетракистрифенилфосфин палладия (200 мг, 0,17 ммоль) и амид натрия (500 мг, 12,8 ммоль) и реакционную смесь греют при 120°С в атмосфере монооксида углерода (давление 100 ф/д2) еще в течение 16 ч. Добавляют метанол, смесь концентрируют в вакууме и получают черное масло. Его обрабатывают этилацетатом и раствором гидроксида натрия (1 М), органический слой промывают водой (3 раза) и рассолом, сушат (М§304) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают повторной флэш-хроматографией на диоксиде кремния и получают нужный первичный амид (33 мг, 7%) в виде бледно-желтого порошка. δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,25 (6Н, с), 3,50 (2Н, с), 5,50 (1Н, уш.), 5,90 (1Н, уш.), 6,95 (2Н, д), 7,17 (2Н, д), 7,39 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 7,58 (1Н, д); Μ8 т/ζ (ТЗ) 355 (МН+).
Примеры 99-100. 4-[(Диметиламино)метил]-Х-метил-3-[4-(трифторметокси)фенокси] бензамид (пример 99) и 4-[(диметиламино)метил]-Х,Х-диметил-3-[4-(трифторметокси)фенокси]бензамид (пример 100).
Бромид из примера 8 (500 мг, 1,28 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл) вместе с монометиламином (2 М раствор в ТГФ, 6,4 мл, 12,8 ммоль), триэтиламином (446 мкл, 3,2 ммоль) и тетракистрифенилфосфином палладия (75 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь помещают в автоклав, подают монооксид углерода до давления 50 ф/д2 и смесь греют при 100°С в течение ночи. Давление спускают и добавляют еще палладиевый катализатор (100 мг, 0,09 ммоль) вместе с избытком монометиламина в ТГФ (3 мл, 6 ммоль). Затем подают монооксид углерода до давления 100 ф/д2 и смесь снова греют в течение ночи при 120°С. Давление спускают, добавляют еще палладиевый катализатор (130 мг, 0,1 ммоль) и смесь греют при 120°С и давлении монооксида углерода 100 ф/д2 еще в течение 4 ч. После этого, для того, чтобы провести реакцию полностью (по оценке анализа методом ТСХ), добавляют дополнительные порции палладиевого катализатора (200 мг, 0,17 ммоль) и метиламина в ТГФ (6,4 мл, 12,8 ммоль). Затем реакционную смесь греют при 120°С и давлении монооксида углерода 100 ф/д2 еще в течение 60 ч. После спуска дав ления по окончании этого последнего промежутка времени растворители выпаривают при пониженном давлении, и остается оранжевое масло. Масло подщелачивают раствором гидроксида натрия (1 М) и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой (х3), рассолом, сушат над М§304 и затем упаривают до оранжевого масла. Очистка повторной флэш-хроматографией [3ΐ02; МеОН (2,5%5%) в ОСМ, содержащем 0,5% \Н3 880] дает метиламид в виде бесцветного масла, которое постепенно кристаллизуется при стоянии (105 мг, 23%), и соответствующий диметиламид в виде бесцветного масла (130 мг, 27%).
- 36 005519
Пример 99: 5н (СБСЬ, 400 МГц) 2,26 (6Н, с), 2,98 (3Н, д), 3,50 (2Н, с), 6,00 (1Н, уш.), 6,95 (2Н, д), 7,17 (2Н, д), 7,33 (1Н, с), 7,50 (1Н, д), 7,58 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 369 (МН+).
Пример 100: δΗ (СПС13 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 2,95 (3Н, уш.), 3,05 (3Н, уш.), 3,47 (2Н, с), 6,95 (2Н, д), 6,96 (1Н, с), 7,15 (2Н, д), 7,20 (1Н, д), 7,50 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 383 (МН+).
Примеры 101-106. Получают ряд моно- и диметиламинов способом, аналогичным взаимодействиям, описанным в примерах получения аминов 99 и 100, исходя из соответствующих бромидов или йодидов. В каждом случае реакцию осуществляют при температуре, давлении и достаточном количестве катализатора, обеспечивающих полный расход исходных веществ.
Пример Исходное вещество К5 к4 К3 Результаты
101 пример 7 н -ОСЕз δΗ (С0С1з, 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 3,01 (ЗН, д), 3,51 (2Н, с), 6,19 (1Н, уш.), 6,89 (1Н,д), 6,97 (2Н, м), 7,18 (2Н, м), 7,70 (1Н, дд), 7,86 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 369 (МН+).
102 пример 7 А н -ОСЕз δΗ (С0С1з, 400 МГц) 2,24 (6Н, с), 3,00 (ЗН, уш.), 3,07 (ЗН, уш.), 3,48 (2Н ,с), 6,89 (1Н, д), 6,95 (2Н, м), 7,17 (2Н, м), 7,34 (1Н, дд), 7,58 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 383 (МН+).
103 соль НС1 пример 3 А н -СЕз δΗ (С0С1з, 400 МГц) 2,82 (6Н, с), 3,14 (6Н, с), 4,30 (2Н, с), 6,94 (1Н, д), 7,16 (2Н, д), 7,57 (1Н,д), 7,65 (2Н, д), 8,00 (1Н,с), 13,00 (1 Н,с); М8 т/ζ (Т8+) 367 (МН+).
104 пример 3 А н -СЕз δΗ (С0С1з, 300 МГц) 2,11 (6Н, с), 2,99 (ЗН, д), 3,43 (2Н, с), 6,26 (1Н, уш. с), 6,92-7,00 (ЗН, м), 7,57 (2Н,д), 7,74 (1Н, дд), 7,86 (1Н, д); М8 т/ζ (Т3+) 353 (МН+).
105 пример 12 н А -СЕз δΗ (СОС13, 300 МГц) 2,14 (6Н, с), 2,84 (2Н, д), 3,37 (2Н, С), 6,65 (1Н, уш. с), 6,89 (2Н, д), 7,37 (1Н, с), 7,50-7,44 (ЗН, м), 7,59 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 353 (МН+).
106 пример 12 н А -СЕз 5н (СОСЬ, 400 МГц) 2,14 (6Н, с) 2,96 (ЗН, уш. с), 3,06 (ЗН, уш. с), 3,43 (2Н, с), 6,97-7,00 (ЗН, м), 7,26 (1Н, м), 7,56 (ЗН, д); М8 т/ζ (Т8+) 367 (МН+).
Пример 107. К-{5-Амино-2-[4-(трифторметил)фенокси]бензил}-К,К-диметиламин.
Смесь нитросоединения из примера 21 (400 мг, 1,18 ммоль), порошка железа (591 мг, 10,6 ммоль) и хлорида кальция (65 мг, 0,59 ммоль) в 85% водном этаноле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит®, промывая его этанолом и затем этилацетатом. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают флэшхроматографией [81О2; 1)СМ/МеО11/ΝΙЬ 880 (95:5:0,5)] и получают нужный анилин (299 мг, 82%) в виде бежевого твердого вещества. δΗ (СЭС13, 300 МГц) 2,20 (6Н, с), 3,27 (2Н, с), 3,63 (2Н, уш. с), 6,60 (1Н, дд), 6,80 (1Н, д), 6,87 (1Н, д), 6,90 (2Н, д), 7,50 (2Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 310 (МН+).
Примеры 108-109. Получают ряд анилинов из соответствующих нитросоединений с использованием условий, описанных в примере 107. Данные для указанных соединений приводятся ниже.
- 37 005519
Μβ^Μβ с:
Пример Исходное вещество В3 Результаты
108 пример 22 -ОСЕз 5н (СОСЬ, 400 МГц) 2,22 (6Н, с), 3,30 (2Н, с), 3,62 (2Н, уш.), 6,59 (1Н, дд), 6,78 (1Н, д), 6,83 (ЗН, м), 7,10(2Н, д); М3 т/ζ (ТЗ*) 327 (МН*).
109 пример 19 -ЗМе 6н (СОСЬ. 400 МГц) 2,26 (6Н, с), 2,44 (ЗН, с), 3,36 (2Н, с), 3,61 (2Н, уш.), 6,58 (1Н, дд), 6,79 (ЗН, м), 6,87 (1Н, д), 7,22 (2Н, м); М3 т/ζ (ТЗ*) 289 (МН*).
Пример 110. :-{5-(Аминометил)-2-[4-(трифторметокси)фенокси]бензил}-:,:-диметиламин.
Раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1 М, 7,1 мл, 7,1 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям к раствору нитрила из примера 84 (2,40 г, 7,14 ммоль) в ТГФ (50 мл) и перемешивают в течение ночи. Добавляют еще алюмогидрид лития в ТГФ (1 М, 7,1 мл, 7,1 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и осторожно обрабатывают водой. Смесь сушат (М§8О4), фильтруют (тщательно промывая фильтр ТГФ) и фильтрат и промывные жидкости концентрируют в вакууме. Очистка остатка флэш-хроматографией [δίθ2; ЭСМ/МеОН/:Н3 880 (90:10:1 —>84:14:2)] дает желаемый амин в виде красноватого масла. δΗ (СЭС1э, 400 МГц) 1,73, (2Н, уш.), 2,26 (6Н, с), 3,43 (2Н, с), 3,87 (2Н, с), 6,90 (3Н, м), 7,13 (2Н, д), 7,20 (1Н, дд), 7,43 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 341 (МН+).
Примеры 111-113. Повторяют общую реакцию примера 110 и получают ряд аминов из соответствующих нитрильных предшественников.
Ме^М·
Пример Исходное вещество В5 в4 В3 Результаты
111 пример 85 н -ЗМе 5н (СОСЬ, 400 МГц) 2,24 (6Н, с), 2,45 (ЗН, с), 3,43 (2Н, с), 3,85 (2Н, с), 6,86 (ЗН, м), 7,17 (1Н, дд), 7,23 (2Н, м), 7,41 (1Н, д); М3 т/г(ТЗ‘) 303 (МН*).
112 (2хсопь НС1) пример 83 н -СЕз 8н (4,-ДМСО, 400 МГц) 2,74 (6Н, с), 4,00 (2Н,уш.с), 4,29 (2Н, с), 7,07 (1Н, д), 7,16 (2Н,д), 7,60 (1Н,д), 7,80 (2Н, д), 7,85 (1Н, с), 8,47 (ЗН, уш. с), 10,68 (1Н, уш. с); М3 т/ζ (Т8*) 325 (МН·).
113 пример 86 Н ИрГ к -ОСЕз 6н (СОСЬ, 300 МГц) 1,53 (2Н, уш. с), 2,23 (6Н, с), 3,41 (2Н, с), 3,82 (2Н, с), 6,85-6,94 (ЗН, м), 7,07-7,19 (ЗН, м), 7,43 (1Н, д); М3 т/ζ (ТЗ*) 341 (МН*).
Пример 114. :-{3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид.
- 38 005519
Раствор анилина из примера 107 (295 мг, 0,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) последовательно обрабатывают триэтиламином (397 мкл, 2,85 ммоль) и метансульфоновым ангидридом (331 мг, 1,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакцию гасят, добавляя 1 М раствор гидроксида натрия, и смесь перемешивают еще в течение 30 мин, и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают до коричневого масла. Очистка флэшхроматографией [8ίΟ2; ЭСМ/МеОНЖН3 880 (95:5:1)] дает нужный метансульфонамид в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии с образованием белого твердого вещества (291 мг, 79%).
δΗ (СПС13, 400 МГц) 2,22 (6Н, с), 3,05 (3Н, с), 3,39 (2Н, с), 6,95 (2Н, д), 6,95 (1Н, д), 7,21 (1Н, дд), 7,37 (1Н, д), 7,58 (2Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 389 (МН+).
Примеры 115-120. Получают ряд метансульфонамидов из соответствующих анилинов или аминов с помощью процедур, подобных описанным в примере 114. В некоторых случаях вместо ангидрида используют метансульфонилхлорид, и/или в качестве растворителя используют ЭСМ.
Пример I Исходное вещество Е5 К4 К3 Результаты
115 пример 112 Н -СНгЖЗОгСНз -СРз 5ц (С0С13, 400 МГц) 2,14 (6Н, С), 2,93 (ЗН, с), 3,40 (2Н, с), 4,34 (2Н. Д), 4,66 (1Н, уш. с), 6,95 (ЗН, д), 7,27 (1Н, д), 7,51 (1Н, с), 7,56 (2Н, д); М3 т/ζ (Т5*) 403 (МН’).
116 пример 108 н •ЫНЗОгСНз -ОСРз 0н (С0С1з, 400 МГц) 2,26 (6Н, с), 3,02 (ЗН, с), 3,43 (2Н, с), 6,91 (ЗН, м), 7,18 (ЗН, м), 7,34 (1Н, д); М3 т/ζ (ТЗ’) 405 (МН*).
117 пример 110 Н -СНгИНЗОгСНз -ОСРз δκ (СОС)з, 400 МГц) 2,24 (6Н, с), 2,92 (ЗН, с), 3,43 (2Н, с), 4,32 (2Н, д), 4,65 (1Н, уш.), 6,90 (ЗН, м), 7,17 (2Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,48 (1Н, с); М3 т/ζ (ТЗ’) 419 (МН’).
118й пример 109 Н -ΝΗ3Ο2ΟΗ3 -ЗМе он (СОзОО, 300 МГц) 2,48 (ЗН, с), 2,93 (6Н, с), 3,00 (ЗН, с), 4,83 (2Н, с), 6,90 (1Н,д), 7,06 (2Н,м), 7,31, (1Н, дд), 7,37 (2Н, м), 7,52( 1Н, д); М3 т/ζ (ТЗ’) 367 (МН’).
119а (соль НС1) пример 111 н -СНгИНЗОгСНз -ЗМе бн Ще-ДМСО, 400 МГц) 2,46 (ЗН, с), 2,76 (6Н, д), 2,88 (ЗН, с) , 4,13 (2Н, д), 4,33 (2Н, д), 6,80 (1Н, д), 7,06 (2Н, д), 7,33 (2Н, д), 7,38 (1Н, д), 7,57 (1Н, т) , 7,61 (1Н, с), 10,28(1Н, уш.); М8т/г(ТЗ’) 381 (МН’).
120 пример 113 -СНгМНЗОгСНз н -ОСРз соль НС! фе-ДМСО, 400 МГц) 2,73 (6Н, с), 2,81 (ЗН, с), 4,11 (2Н, д), 4,29 (2Н, с), 6,91 (1Н, с), 7,20 (ЗН, м), 7,43 (2Н, д), 7,60 (1Н,т), 7,65 (1Н,д), 10,18 (1Н, уш. с); М3 т/ζ (ТЗ’) 419 (МН’).
а Вместо (Ме8О2)2О используют Ме8О2С1 (1 экв.), и в качестве растворителя используют ЭСМ.
Ь Вместо (Ме8О2)2О используют избыток Ме8О2С1, и в качестве растворителя используют ЭСМ. После обычной обработки сырой продукт реакции (главным образом, бисмезилат) снова растворяют в 1,4диоксане и обрабатывают избытком 2 М раствора №ОН(|.од||3 После перемешивания в течение ночи растворитель удаляют в вакууме, и остаток обрабатывают насыщенным раствором ЫН4С1(водн.) и ЭСМ. Экстракцию и очистку осуществляют обычными способами.
- 39 005519
Пример 121. №{3-[(Метиламино)метил]-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид.
Стадия 1. Защита аминогруппы.
Амин из примера 20 (3,08 г, 9,44 ммоль) растворяют в 1)СМ1 (20 мл) и затем добавляют ОМАР (50 мг, 0,41 ммоль) и триэтиламин (5,26 мл, 37,8 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и затем добавляют по каплям в течение 10 мин ТРАА (2,76 мл, 18,9 ммоль). Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры, перемешивают еще в течение 20 мин и затем обрабатывают, добавляя метанол (3 мл). Обработанную смесь выливают в 1 М соляную кислоту (50 мл), органический слой отделяют, и затем водный слой дополнительно экстрагируют ОСМ (2х30 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд804) и упаривают до слегка загрязненного желтого масла (4,60 г) нужного трифторацетамида, который дополнительно не очищают. На спектре 1Н ЯМР видны два амидных ротомера. Данные приводятся только для главного ротомера. 6Н (С^С1з, 400 МГц) 3,23 (3Н, с), 4,79 (2Н, с), 6,92 (1Н, д), 7,16 (2Н, д), 7,70 (2Н, д), 8,16 (1Н, дд), 8,23 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 440 (М+NΗ4+).
Стадия 2. Восстановление железом до анилина.
Неочищенное масло со стадии 1 растворяют в 85% водном этаноле (38 мл) вместе с хлоридом кальция (471 мг, 4,24 ммоль) и добавляют порошок железа (4,75 г, 85 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют через слой арбоцеля® (промывание ОСМ) и затем упаривают до масла. Масло очищают, пропуская его через слой силикагеля, элюируя смесью ОСМ/метанолХИз 880 (93:7:1), с последующим выпариванием до желтого масла (3,35 г), являющегося нужным анилином. Два амидных ротомера видны на спектре 1Н ЯМР, который показывает, что вещество имеет чистоту прибл. 90%. Данные приводятся только для главного ротомера. 6Н (СОСО 400 МГц) 3,04 (3Н, с), 4,51 (2Н, с), 6,66 (2Н, м), 6,84 (1Н, дд), 6,92 (2Н, д), 7,53 (2Н, б).
Стадия 3. Образование сульфонамида, гидролиз.
Неочищенное масло со стадии 2 растворяют в ОСМ (34 мл) и добавляют по каплям триэтиламин (9,48 мл, 68 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (2,64 мл, 34 ммоль). Смесь перемешивают еще в течение 30 мин перед обработкой раствором гидроксида натрия (2 М; 20 мл). Органическую фазу отделяют и водный слой дополнительно экстрагируют ОСМ (2х30 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд804) и упаривают до масла, которое очищают флэш-хроматографией [8ί02; МеОН (0 > 10%) в ОСМ], и полученное масло растворяют в метаноле (50 мл) и обрабатывают гидроксидом натрия (2,5 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подкисляют, добавляя уксусную кислоту (4 мл), и затем добавляют аммиак 880 (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ОСМ (2х50 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд804) и упаривают до оранжевого масла. Масло экстрагируют соляной кислотой (2 М; 100 мл) и водный слой промывают диэтиловым эфиром (2х50 мл). Кислоту нейтрализуют, осторожно выливая смесь в аммиак 880 (200 мл), и смесь экстрагируют ОСМ (3х100 мл). После сушки (Мд804) и упаривания остаток очищают флэшхроматографией [8102; ^СМ/Ме0Η/NΗз 880 (93:7:1)], и получают нужный сульфонамид в виде твердого вещества (330 мг, 10%), которое очищают дополнительно обработкой диэтиловым эфиром и пентаном, и получают нужный сульфонамид в виде кремового порошка (250 мг). 6Н (С^С1з, 400 МГц) 2,43 (3Н, с), 3,02 (3Н, с), 3,71 (2Н, с), 6,93 (1Н, д), 6,94 (2Н, д), 7,18 (1Н, дд), 7,31 (1Н, д), 7,57 (2Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 375 (МН+).
Пример 122. №{3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}-№(2-гидроксиэтил)метансульфонамид.
Метансульфонамид из примера 114 (131 мг, 0,34 ммоль), 2-бромэтанол (36 мкл, 0,51 ммоль) и карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль) кипятят с обратным холодильником в ацетонитриле (2 мл). Через 1,5 ч
- 40 005519 добавляют дополнительную порцию 2-бромэтанола (20 мкл, 0,28 ммоль) и продолжают кипячение с обратным холодильником еще в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают до желтого масла. Очистка смеси флэш-хроматографией дает нужный гидроксиэтилсульфонамид в виде бесцветного масла (28 мг, 19%), кроме неизрасходованного исходного вещества (метансульфонамид из примера 67; 19,4 мг, 15%) и смешанных фракций (58 мг). Нужное соединение: 6Н (СЦС13, 300 МГц) 2,23 (6Н, с), 3,00 (3Н, с), 3,43 (2Н, с), 3,70 (2Н, т), 3,85 (2Н, т), 6,95 (1Н, д), 7,00 (2Н, дд), 7,28 (1Н, дд), 7,58 (1Н, д), 7,59 (2Н, д); М8 т/ζ (Т+) 433 (МН+).
Пример 123. П-{3-(Аминометил)-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}-Л-(2-гидроксиэтил)метансульфонамид.
К раствору нитрила из препаративного примера 66 (1,9 г, 5,02 ммоль) в ТГФ (40 мл) в атмосфере Ν2 добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (1 М р-р в ТГФ, 7,5 мл, 7,5 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Анализ методом ТСХ показывает оставшееся исходное вещество, поэтому добавляют еще порцию боран-тетрагидрофуранового комплекса (1 М р-р в ТГФ, 7,5 мл,
7,5 ммоль) и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют соляную кислоту (6 М; 10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь снова охлаждают, подщелачивают раствором гидроксида натрия (2 М) и экстрагируют этилацетатом (100 мл), причем органический экстракт промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и экстрагируют соляной кислотой (2 М; 50 мл+ 2x25 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивают раствором гидроксида натрия (5 М, 50 мл) и экстрагируют ЦСМ (3х40 мл) и органические экстракты сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [81О2; ОСМ/метанол+Н3 880 (95:5:0,5)] и получают названное в заголовке соединение. 6н (СОСЕ 400 МГц) 2,44 (3Н, с), 2,97 (3Н, с), 3,67 (2Н, т), 3,79 (2Н, м), 3,88 (2Н, с), 6,78 (1Н, д), 6,91 (2Н, д), 7,15 (1Н, дд), 7,23 (2Н, д), 7,39 (1Н, д); М8 т/ζ (Е8+) 383 (МН+).
Пример 124. №{3-(Аминометил)-4-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид.
Названное в заголовке соединение получают из нитрила препаративного примера 64 с использованием способа, описанного в примере 123. 6Н (СЦС13, 400 МГц) 2,48 (3Н, с), 3,01 (3Н, с), 3,87 (2Н, с), 6,93 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 7,17 (1Н, д), 7,27 (1Н, набл.), 7,30 (1Н, с), 7,39 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 407 (МН+).
Пример 125. №{3-(Аминометил)-4-[4-(метилсульфанил)фенокси] фенил (метансульфонамид.
ΜβδΟ,Η
К раствору нитрила из препаративного примера 62 (1,01 г, 3,02 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфере азота добавляют алюмогидрид лития (1 М р-р в ТГФ, 6 мл, 6 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят, осторожно добавляя раствор гидроксида натрия (2 М; 2 мл). Реакционную смесь сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией [81О2; ЦСМ/МеОН^Н3 880 (93:7:1)]
- 41 005519 и получают не совсем белый порошок (805 мг, 79%). δΗ (ДМСО-б6, 400 МГц) 2,39 (3Н, с), 2,47 (3Н, с), 2,93 (3Н, с), 3,58 (2Н, с), 6,82 (3Н, м), 7,02 (1Н, дд), 7,21 (2Н, д), 7,35 (1Н, д); М8 т/ζ 339 (МН+).
Пример 126. Ν-{3 -(Аминометил)-4-[4-(метилсульфанил)фенокси] фенил [-Ν-метилметансульфонамид.
К раствору нитрила из препаративного примера 65 (2,75 г, 7,89 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере Ν2 добавляют алюмогидрид лития (1 М р-р в ТГФ, 15 мл, 15 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят, осторожно добавляя раствор гидроксида натрия (2 М; 3 мл). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь сушат (Μд8Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на нескольких колонках [8ίΟ2; ЭС’М/(10% аммиака 880 в метаноле), 94:6] и получают продукт реакции в виде масла (783 мг, 28%). Образец растворяют в ЭС’М и превращают в соль НС1, добавляя 1 М раствор НС1 в эфире. Удаление растворителя и сушка в вакууме дают не совсем белую пену. δΗ (б6-ДМСО, 400 МГц) 2,44 (3Н, с), 2,95 (3Н, с), 3,16 (3Н, с), 4,04 (2Н, кв.), 6,74 (1Н, д), 7,04 (2Н, д), 7,31 (3Н, м), 7,60 (1Н, с), 8,30 (3Н, уш.); М8 т/ζ (Т8+) 353 (МН+).
Пример 127. Ν- {3-(Аминометил)-4-[3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}метансульфонамид.
Повторяют процедуру примера 126 с использованием продукта реакции из препаративного примера 63 и получают названный в заголовке амин. δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,33 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,93 (2Н, с), 6,50 (1Н, дд), 6,67 (1Н, с), 7,12-7,18 (2Н, м), 7,33 (1Н, б).
Пример 128. №{3-[(Метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}метансульфонамид.
ΝΗΜ·
ΜββΟ^ΗΝ
К раствору пентафторфенола (240 мг, 1,30 ммоль) в эфире (5 мл) при 0°С добавляют муравьиную кислоту (55 мкл, 1,46 ммоль), а затем дициклогексилкарбодиимид (270 мг, 1,31 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем фильтруют и остаток промывают эфиром. Эфирный раствор пентафторфенилформиата добавляют к суспензии амина из примера 125 (221 мг, 0,65 ммоль) в ЭС’М (7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем разбавляют ЭС’М (40 мл) и промывают насыщ. водн. р-ром №НСО3 (50 мл). Органический слой сушат и упаривают и получают сырой формамид, который используют без дополнительной очистки. Сырой формамид (0,65 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (10 мл), добавляют борантетрагидрофурановый комплекс (1 М р-р в ТГФ, 2 мл, 2 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют соляную кислоту (6 М; 5 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Водную смесь экстрагируют ЭС’М (2х30 мл) и органические экстракты сушат и упаривают. Очистка остатка колоночной хроматографией [8ίΟ2; ЕΐΟАс/ΜеΟΗ/NН3 880 (95:5:0,5 с повышением полярности до 90:9:1)] дает продукт в виде бесцветного масла. Его растворяют в ЭС’М (5 мл) и превращают в гидрохлорид, добавляя 1 М эфирный раствор хлороводорода. Удаление растворителя и сушка в вакууме дают не совсем белую пену (218 мг, 86%). δΗ ΑΌ3ΟΌ, 300 МГц) 2,48 (3Н, с), 2,77 (3Н, с), 2,99 (3Н, с), 4,28 (2Н, с), 6,87 (1Н, д), 7,06 (2Н, д), 7,25 (1Н, дд), 7,35 (2Н, д), 7,49 (1Н, д); М8 т/ζ (Е8+) 353 (МН+).
- 42 005519
Примеры 129-131. Соединения примеров 129-131 получают из соответствующих первичных аминов согласно способу, описанному в примере 128.
Пример Исходное вещество Н5 (К3)п Результаты
129 (соль НС1) пример 126 V МеЗОХ^ 4-8Ме бн (СОзСЮ, 300 МГц) 2,48 (ЗН, с), 2,78 (ЗН, с), 2,93 (ЗН, с), 3,29 (ЗН, с), 4,32 (2Н, с), 6,88 (1Н, д), 7,09 (2Н, д), 7,38 (2Н, д), 7,47 (1Н, дд), 7,59 (1Н, д); М8 т/ζ (Е8+) 367 (МН+).
130 пример 123 Ж 4-8Ме бн (С0С1з, 300 МГц) 2,45 (ЗН, с), 2,48 (ЗН, с), 2,99 (ЗН, с), 3,69 (2Н, м), 3,82 (4Н, м), 6,81 (1Н, д), 6,94 (2Н, д), 7,20 (1Н, дд), 7,28 (2Н, д), 7,44 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 397 (МН+).
131 пример 127 3- ОМе 4- 8Ме бн (СОзСЮ, 400 МГц) 2,39 (ЗН, с), 2,79 (ЗН, с), 3,99 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,29 (2Н, с), 6,65 (1Н, дд), 6,77 (1Н, д), 6,91 (1Н, д), 7,19 (1Н, д), 7,25 (1Н, дд), 7,47 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 400 (ΜΝΗ4 +).
Пример 132. №{3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}Ж-(2-гидроксиэтил)метансульфонамид.
К раствору амина из примера 123 (450 мг, 1,18 ммоль) в Г)СМ (15 мл) и ТГФ (5 мл) добавляют формальдегид (37%, водн. р-р, 600 мкл, 7,39 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего добавляют по частям в течение 15 мин триацетоксиборогидрид натрия (1,0 г, 4,72 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч, а затем выливают в водный раствор карбоната калия (10%; 50 мл) и экстрагируют ЭСМ (2х30 мл). Органический слой сушат (Мд8О4), упаривают, остаток очищают колоночной хроматографией [8ΐΟ2; Г)СММеО11Ν113 880 (90:9:1)] и получают продукт реакции в виде масла. Это масло растворяют в Г)СМ и превращают в гидрохлорид, добавляя 1 М эфирный раствор хлороводорода. Удаление растворителя и сушка в вакууме дают не совсем белую пену (362 мг, 69%). δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,50 (3Н, с), 2,86 (6Н, д), 3,12 (3Н, с), 3,70 (2Н, м), 3,84 (2Н, м), 4,31 (2Н, д), 6,82 (1Н, д), 6,96 (2Н, д), 7,30 (2Н, д), 7,41 (1Н, дд), 8,18 (1Н, д), 12,5 (1Н, ушир.); М8 т/ζ (Е8+) 411 (МН+).
Примеры 133-136. Соединения приведенных ниже примеров получают из соответствующих первичных аминов способом, описанным в примере 132.
- 43 005519
Пример Исходное вещество К5 (Н3)п Результаты
133 пример 127 МеЗО2НГС 3- ОМе 4- 5Ме бн (СОзСЮ, 400 МГц) 2,39 (ЗН, с), 2,92 (6Н, с), 2,98 (ЗН, с), 3,84 (ЗН с), 4,41 (2Н, с), 6,65 (1Н, дд), 6,77 (1Н, д), 6,93 (1Н, д), 7,22 (1Н, д), 7,29 (1Н, дд), 7,51 (1Н, д); М3 т/ζ (Т8*) 397 (МН+).
134 пример 124 ΜβΒΟ,ΗΝ^^ 3- СРз 4- ЗМе соль НС1 бн (06-ДМСО, 400 МГц) 2,55 (ЗН, с), 2,76 (6Н, д), 3,05 (ЗН, с), 4,28 (2Н, д), 6,97, (1Н, д), 7,22 (1Н, д), 7,31 (1Н, д), 7,45 (1Н, с), 7,59 (1Н, д), 9,88 (1Н, с), 10,25 (1Н, уш. с).
135 пример 192 -С1 4-ЗМе бн (СОСЬ, 400 МГц) 2,49 (ЗН, с), 2,81 (6Н, с), 4,27 (2Н, с), 6,79 (1Н, д), 6,94 (2Н, д), 7,27 (2Н, д), 7,31 (1Н, дд), 7,80 (1Н, д); М3 т/ζ (Т8+) 308, 310 (МН+).
136 (соль НС1) пример 126 Г Μβ5Ο/Ν>*· 4-ЗМе бн (СОС1з, 400 МГц) 2,50 (ЗН, с), 2,82 (6Н, д), 3,01 (ЗН, с), 3,38 (ЗН, с), 4,30 (2Н, д), 6,81 (1Н, д), 6,95 (2Н, д), 7,30 (2Н, д), 7,44 (1Н, д), 8,21 (1Н, с), 12,92 (1Н, уш.); М3 т/ζ (Т8*) 381 (МН*).
Пример 137. Н-{3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}-2-метоксиэтансульфонамид.
Анилин из примера 109 (350 мг, 1,08 ммоль) растворяют в ЭСМ (10 мл) и обрабатывают 4,4диметиламинопиридином (132 мг, 1,08 ммоль), триэтиламином (0,68 мл, 4,86 ммоль) и 2-(метокси)этилсульфонилхлоридом [полученным согласно ЕР 0446845]. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают для удаления летучих веществ и остаток обрабатывают раствором гидроксида натрия (2 М; 5 мл) и диоксаном (5 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем упаривают еще раз для удаления большей части диоксана. Водный остаток экстрагируют дихлорметаном (2х30 мл) и объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают флэшхроматографией [81О2; ЭС’М/МеОН (95:5^90:10)] и получают названное в заголовке соединение, которое выделяют в виде соли НС1 (20 мг, 4%). Соль НС1: δН (СО3ОО, 400 МГц) 2,44 (3Н, с), 2,88 (6Н, с), 3,28 (3Н, с), 3,30 (2Н, т), 3,74 (2Н, т), 4,38 (2Н, с), 6,85 (1Н, д), 7,02 (2Н, д), 7,25 (1Н, дд), 7,31 (2Н, д), 7,48 (1Н, д); М8 т/ζ (Е8+) 411 (МН+).
Пример 138. N-{3-11 Диметиламино) метил | -4-[4-(метилсульфанил)фенокси] фенил}этансульфонамид.
Названное в заголовке соединение получают из анилина примера 109 согласно общей процедуре, описанной в примере 114, с использованием этансульфонилхлорида вместо метансульфонилхлорида. Соль НС1: δн (Й6-ДМСО, 300 МГц) 1,20 (3Н, т), 2,47 (3Н, с), 2,75 (6Н, с), 4,30 (1Н, уш. с), 6,85 (1Н, д), 7,06 (2Н, д), 7,22 (1Н, дт), 7,37 (2Н, д), 7,53 (1Н, м), 9,84 (1Н,с), 10,50 (1Н, уш. с); М8 т/ζ (Е8+) 381 (МН+).
Пример 139. N-{3 - [(Диметиламино)метил] -4- [4-(метилсульфанил)фенокси] фенил} -2-пропансульфонамид.
- 44 005519
Соединение получают из анилина примера 109 согласно общей процедуре, описанной в примере
114, с использованием 2-пропилсульфонилхлорида вместо метансульфонилхлорида. Соль НС1: δΗ (б6ДМСО, 400 МГц) 1,23 (6Н, д), 2,45 (3Н, с), 2,73 (6Н, д), 3,33 (1Н, м), 4,28 (2Н, д), 6,87 (1Н, д), 7,04 (1Н, д), 7,22 (1Н, дд), 7,54 (1Н, д), 9,83 (1Н, с), 10,30 (1Н, уш. с); М8 т/ζ (Е8+) 395 (МН+).
Пример 140. Ν- { 3- [(Диметиламино)метил] -4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил }(трифтор)метансульфонамид.
Анилин из примера 109 (300 мг, 0,9 ммоль) растворяют в ЭСМ (10 мл) и обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом (169 мкл, 1,02 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 3 ч и затем растворители удаляют выпариванием. Остаток очищают флэш хроматографией [81О2; ^СМ/МеОΗ (100:0—90:10)] и получают желтое твердое вещество (80 мг, 21%). Свободное основание: δΗ (б6-ДМСО, 400 МГц) 2,40 (3Н, с), 2,70 (6Н, с), 4,10 (2Н, с), 6,67 (1Н, д), 6,89 (2Н, д), 7,00 (1Н, дд), 7,09 (1Н, с), 7,24 (2Н, д), 9,33 (1Н, уш. с); М8 т/ζ (Т8+) 421 (МН+).
Пример 141. ^№Диметил-М-{5-(метилсульфанил)-2-[4-(трифторметокси)фенокси]бензил}амин.
ЫабМа. НХРОД
ДМСО, 100 «С з *
Раствор бромида из примера 7 (1,6 г, 4,1 ммоль) и тетракистрифенилфосфина палладия (237 мг, 0,21 ммоль) в ДМСО (40 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Добавляют в один прием тиометоксид натрия (575 мг, 8,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 64 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и эстрагируют этилацетатом (4 раза). Объединенные органические экстракты сушат (М§8О4) и концентрируют в вакуу ме. Остаток очищают флэш-хроматографией [81О2; ^СМ/МеОΗ/NΗ3 880 (97:3:0,5—93:7:1)]. Соответствующие фракции объединяют и повторно очищают флэш-хроматографией [8Ю2; этилаце тат/метанол/аммиак 880 (96:4:0,4)] и получают нужный сульфид (930 мг, 63%). δΗ (СЦС13, 400 МГц) 2,24 (6Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,39 (2Н, с), 6,87 (3Н, м), 7,14 (3Н, м), 7,42 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 358 (МН+).
Примеры 142-144. Повторяют реакцию, описанную в примере 141, в подобных условиях и получают ряд сульфидов из соответствующего бромида или йодида. Данные для таких соединений приводятся ниже.
- 45 005519
Пример Исходное вещество К5 К4 К3 Результаты
142 пример 8 Н -ЗМе -ОСЕз бн (С0С1з, 400 МГц) 2,23 (6Н, с), 2,42 (ЗН, с), 3,39 (2Н, с), 6,79 (1Н, с), 6,90 (2Н, д), 7,05 (2Н, д), 7,15 (2Н,д), 7,39 (1Н,д); 358 (МН+).
143 пример 18 Ме8- Н -СЕз бн (СОС13, 400 МГц) 2,06 (6Н, с), 2,50 (ЗН, с), 3,36 (2Н,с), 6,90 (1Н, д), 6,93 (2Н, д), 7,17 (1Н,д), 7,44 (1Н, с), 7,53 (2Н, д); М3 т/ζ (Т3+) 342 (МН+).
144 пример 12 Н Е18- -СЕз бн (СОС13, 400 МГц) 1,29 (ЗН, т), 2,22 (6Н, с), 2,89 (2Н, кв.), 3,33 (2Н, с), 6,90 (1Н, с), 6,95 (2Н, д), 7,14 (1Н,д), 7,41 (1Н, д), 7,56 (2Н, д); М3 т/ζ (Т8+) 356 (МН+).
Примеры 145-146. Ы,Ы-Диметил-Ы-{5-(метилсульфонил)-2-[4-(трифторметокси)фенокси] бензил} амин (пример 145) и Ы,Ы-диметил-Ы-{5-(метилсульфинил)-2-[4-(трифторметокси)фенокси]бензил}амин (пример 146).
К раствору соединения из примера 141 (900 мг, 2,52 ммоль) в ТГФ (4 мл), изопропиловом спирте (20 мл) и воде (2 мл) при 0°С добавляют оксон® (1,54 г, 2,50 ммоль). Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 15 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение 25 мин и затем обрабатывают раствором гидроксида натрия (2 М). Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза) и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией [81О2; ЭСМ/метанол/аммиак 880 (97:3:0,5^93:7:1)] и получают два основных продукта. Фракции, содержащие продукт, вымывающийся позднее, объединяют и повторно очищают флэшхроматографией [δίθ2; этилацетат/метанол/аммиак 880 (96:4:0,4)] и получают нужный сульфон примера 145 (473 мг, 48%) в виде бесцветного твердого вещества. δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,30 (6Н, с), 3,07 (3Н, с), 3,58 (2Н, с), 6,92 (1Н, д), 7,02 (2Н, м), 7,25 (2Н, м), 7,78 (1Н, дд), 8,12 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 390 (МН+).
Фракции, содержащие продукт, вымывающийся раньше, объединяют и повторно очищают флэшхроматографией [δίθ2; Б1ОЛс/МеОН/ЫН3 880 (95:5:0,5)] и получают сульфоксид примера 146 (64 мг, 7%) в виде бесцветного масла. δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,29 (6Н, с), 2,76 (3Н, с), 3,56 (2Н, с), 6,99 (3Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,57 (1Н, дд), 7,78 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 374 (МН+).
Примеры 147-148. Повторяют реакцию из примеров 145 и 146 и из соответствующих сульфидов получают сульфоксиды примеров 147 и 148.
Пример Исходное вещество К5 Р4 К3 Результаты
147 пример 143 -ЗОМе н СЕз бн (С0С1з, 400 МГц) 2,25 (6Н, с), 2,75 (ЗН, с), 3,49 (2Н, с), 7,01 (2Н, д), 7,06 (1Н, д), 7,57-7,60 (ЗН, м), 7,80 (1Н, с); М3 т/ζ (Т8+) 358 (МН+).
148 пример 144 Н -8ОЕ1 СЕз бн (СОСГз, 400 МГц) 1,16-1,20 (ЗН, м), 2,25 (6Н, с), 2,63 (1Н, бкв.), 2,87 (1Н, дкв.), 3,43-3,49 (2Н, м), 6,98 (2Н, д), 7,23 (1Н, с), 7,38 (1Н, д), 7,57 (2Н, д), 7,68(1 Н, д); М3 т/ζ (Т8+) 372 (МН*)-
- 46 005519
Пример 149. ^№Диметил-№{4-(метилсульфинил)-2-[4-(трифторметокси)фенокси]бензил}амин.
К раствору сульфида из примера 142 (240 мг, 0,67 ммоль) в ТФК (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют по каплям пероксид водорода (30%, 76 мкл, 0,67 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют водой и осторожно подщелачивают гранулами гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают рассолом, сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией [8ί02; ЭСМ/Ме0Н/ХН3 880 (97:2,5:0,5—95:5:0,5)] и получают нужный сульфоксид (142 мг, 57%) в виде бесцветного масла. δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 2,70 (3Н, с), 3,50 (2Н, с), 6,95 (2Н, д), 7,19 (2Н, д), 7,21 (1Н, с), 7,37 (1Н, д), 7,67 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 374 (МН+).
Пример 150. ^№Диметил-№{4-(метилсульфонил)-2-[4-(трифторметокси)фенокси]бензил}амин.
К раствору сульфида из примера 142 (252 мг, 0,71 ммоль) в ТФК (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют по каплям пероксид водорода (30%, 160 мкл, 1,41 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 60 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют еще порцию пероксида водорода (80 мкл, 0,71 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре еще 6 ч. Реакционную смесь разбавляют водным раствором гидроксида натрия (1 М) и осторожно подщелачивают дополнительно гранулами гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают рассолом, сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией [8102; ЭСМ/Ме0НЖН3 880 (99:1:0,5—98:2:0,5)] и получают нужный сульфон (183 мг, 67%) в виде бесцветного масла. δΗ (СОСЦ, 400 МГц) 2,30 (6Н, с), 3,00 (3Н, с), 3,55 (2Н, с), 6,97 (2Н, д), 7,20 (2Н, д), 7,42 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 7,78 (1Η, ά) 390 (МН+).
Пример 151. Метил-3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензоат.
Йодид из примера 18 (2,0 г, 4,75 ммоль) растворяют в метаноле (30 мл) и обрабатывают триэтиламином (0,98 мл, 7,04 ммоль) и тетракистрифенилфосфином палладия (0,28 г, 0,25 ммоль). Реакционную смесь помещают в атмосферу монооксида углерода (100 ф/д2) и нагревают при перемешивании до 80°С. Через 6 ч давление спускают и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют рассолом, экстрагируют этилацетатом и после сушки над Мд804 и упаривания получают оранжевое твердое вещество. Очистка флэш-хроматографией [8102; МеОНЖН3 880 (10:1) (1—3%) в ЭСМ| дает нужный эфир в виде оранжевого масла (1,66 г, 99%). δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 3,49 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,03 (2Н, д), 7,60 (2Н, д), 7,93 (1Н, дд), 8,19 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 354 (МН+).
Пример 152. Метил-3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензоат.
- 47 005519
Повторяют реакцию из примера 151 в подобных условиях с бромидом из примера 9 и получают названный в заголовке эфир. δΗ (С^С1з, 400 МГц) 2,47 (9Н, с), 3,78 (2Н, с), 3,87 (3Н, с), 6,80 (1Н, д), 6,95 (2Н, д), 7,26 (2Н, д), 7,88 (1Н, д), 8,17 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 354 (МН+).
Пример 153. Метил-3-[(метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензоат.
Названный в заголовке эфир получают из бромида из примера 23 с использованием процедуры, описанной в примере 151. δΗ (СОСС 400 МГц) 2,46 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,86 (2Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,79 (1Н, д), 6,95 (2Н, д), 7,29 (2Н, д), 7,86 (1Н, дд), 8,07 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 318 (МН+).
Пример 154. {3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}метанол.
о ''к' ЦАИДФК
2 5
К раствору эфира из примера 151 (1,66 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1М, 7 мл, 7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем разбавляют эфиром (100 мл) и гасят, осторожно добавляя раствор гидроксида натрия (2 М; приблизительно 1 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией {8102; |(Ме0Н^Н3 880), 9:1] в ЭСМ (2%>4%)} дает нужный спирт (0,7 г, 48%). Пример 90. δΗ (С^С1з, 400 МГц) 2,13 (6Н, с), 3,39 (2Н, с), 4,70 (2Н, с), 6,93-6,98 (3Н, м), 7,30 (1Н, д), 7,52-7,56 (3Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 326 (МН+).
Пример 155. {3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}метанол.
Повторяют реакцию примера 154 с использованием эфира из примера 152 и получают названный в заголовке спирт.
τ
Свободное основание: Зн (СОСС 400 МГц) 2,06 (6Н, с), 2,43 (3Н, с), 4,30 (2Н, д), 4,47 (2Н, с), 6,80 (1Н, д), 7,03 (2Н, д), 7,31 (2Н, д), 7,34 (1Н, м), 7,60 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 304 (МН+).
Пример 156. {3-[(Метиламино)метил] -4-[4-(метилсульфанил)фенокси] фенил } метанол.
- 48 005519
Названный в заголовке спирт получают из эфира из примера 153 с использованием процедуры, описанной в примере 154. 0н (б6-ДМСО, 400 МГц) 2,45 (3Н, с), 2,57 (3Н, с), 4,15 (2Н, с), 4,47 (2Н, с), 5,26 (1Н, уш.), 6,78 (1Н, д), 7,01 (2Н, д), 7,33 (3Н, м), 7,54 (1Н, с), 8,86 (2Н, уш.); М8 т/ζ (Т8+) 290 (МН+).
Пример 157. {3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]фенил (метанол.
Стадия 1. Получение альдегида.
К суспензии алюмогидрида лития (745 мг, 19,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) при перемешивании при 0°С в атмосфере азота добавляют по каплям раствор соединения из примера 84 (2,2 г, 6,54 ммоль) в ТГФ (50 мл). Затем смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем нагревают до комнатной температуры и обрабатывают, добавляя водный раствор гидроксида натрия (2 М). Полученную смесь сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией [8Ю2; ЭСМ/МеОН^Н 880 (95:5:1^93:7:1)] и получают нужный альдегид (730 мг, 33%) в виде желтого масла. 0н (СБСЬ, 400 МГц) 2,30 (6Н, с), 3,57 (2Н, с), 6,88 (1Н, д), 7,02 (2Н, м), 7,21 (2Н, м), 7,73 (1Н, дд), 8,01 (1Н, д), 9,95 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 340 (МН+).
Стадия 2. Восстановление промежуточного альдегида до нужного спирта.
К раствору промежуточного альдегида (720 мг, 2,12 ммоль) в МеОН (20 мл) и воде (1 мл) добавляют борогидрид натрия (80 мг, 2,11 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают, добавляя соляную кислоту (2 М), и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией [81О2; ОС'М/МеОН^Н3 880 (95:5:1^93:7:1)] и получают нужный спирт (140 мг, 19%) в
(2Н, м), 7,27 (1Н, м), 7,52 (1Н, с); т/ζ 342 (МН+).
Пример 158. 3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензойная кислота.
/ /
Эфир из примера 152 (5,22 г, 15,8 ммоль) растворяют в ТГФ (60 мл), обрабатывают водным раствором гидроксида лития (1 М, 63,1 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой (2 М) и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты сушат (Мд8О4) и упаривают до белой пены, представляющей собой названную в заголовке карбоновую кислоту (4,80 г, 95%). 0н (СП3ОО, 400 МГц) 2,48 (3Н, с), 2,56 (6Н, с), 3,94 (2Н, с), 6,80 (1Н, д), 7,00 (2Н, д), 7,33 (2Н, д), 7,94 (1Н, д), 8,09 (1Н, с); М8 т/ζ (Е8+) 318 (МН+).
Пример 159. 3-|( Диметиламино) метил |-Ν-метил-4-|4-( метилсульфанил )фенокси | бензамид.
НО'
- 49 005519
Продукт реакции из примера 158 (480 мг, 1,51 ммоль), ШЗСИ! (377 мг, 2 ммоль), ΗΟΒΐ. Η2Ο (255 мг, 1,66 ммоль) и триэтиламин (0,53 мл, 3,78 ммоль) растворяют в ИСМ (0,03 М). После перемешивания в течение 30 мин добавляют МеЦИ2 (конденсированный, 2 мл), и смесь перемешивают еще в течение 12
ч. Затем смесь упаривают, и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органический слои сушат (М^^д) и упаривают до желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией [8ίΟ2; ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ3 880 (93:7:1)]. Нужный амид выделяют в виде его гидрохлорида (285 мг, 63%).
Свободное основание: δΗ (СВС1э, 400 МГц) 2,12 (6Н, с), 2,41 (3Н, с), 2,92 (3Н, д), 3,46 (3Н, с), 6,78 (1Н, уш. д), 6,84 (2Н, д), 7,20 (2Н, д), 7,63 (1Н, дд), 7,82 (1Н, д); М8 т/ζ (Е8+) 331 (МН+).
Примеры 160-168. Перечисленные далее амиды получают способом, аналогичным способу примера 159, из карбоновой кислоты из примера 158 и соответствующих аминов.
Пример -ΝΡ'Κ’ Результаты
160 Свободное основание: 5Н (СОИз, 400 МГц) 2,27 (6Η, с), 2,48 (ЗН, с), 3,50 (2Н, с), 3,59 (2Н, м), 3,81 (2Н, т), 6,82 (1Н, д), 6,90 (2Н. Д), 7,08 (1Н, т), 7,25 (2Н, д), 7,67 (1Н, д), 7,90 (1Н, с); М3 т/ζ (ЕЗ·) 361 (МН*).
161 —Υ- Соль НС1: 8н (СОСЬ, 400 МГц) 2,78 (6Н, с), 3,24 (ЗН, с), 4,39 (2Н, с), 6,80 (1Н, Д), 7,16 (2Н, Д), 7,37 (2Н, д), 7,88 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 8,53 (1Н, с); М3 т/г(Т8*) 375 (МН·).
162 “А- Соль НС1: 8н (86-ДМСО, 400 МГц) 1,12 (ЗН, д), 2,47 (ЗН, с), 2,79 (6Н,д), 3,29-3,46 (2Н, м), 3,99 (1Н, м), 4,41 (2Н, д), 6,80 (1Н, д), 7,13 (2Н, д), 7,36 (2Н, д), 7,89 (1Н, д), 8,11 (1Н, д), 8,23 (1Н, с), 10,17 (1Н, уш. с); М3 т/ζ (ЕЗ·) 375 (МН·).
163 Ά- Соль НС1: 6н (ΰβ-ДМСО, 400 МГц) 1,12 (ЗН, д), 2,48 (ЗН, с), 2,80 (6Η, д), 3,29-3,46 (2Н, м), 3,99 (1Η, м), 4,40 (2Н, д), 6,81 (1Н, д), 7,13 (2Н, д), 7,36 (2Н, д), 7,89 (1Н, д), 8,08 (1Н, д), 8,25 (1Н, с), 10,29 (1Н, уш, с); М3 т/ζ (ЕЗ·) 375 (МН·).
164 σ' Соль НС1: 5н (ύε-ДМСО, 400 МГц) 2,48 (ЗН, с), 2,77 (6Н, д), 3,40-3,60 (8Н, уш. м), 4,38 (2Н, 6) 6,79 (1Н, д), 7,15 (2Н, д), 7,35 (2Н, д), 7,46 (1Н, д), 7,77 (1Н, с), 10,62 (1Н, уш. с); М3 т/ζ (ЕЗ·) 387 (МН·).
165 Соль НС1 5ц (бб-ДМСО, 400 МГц) 1,10 (ЗН, т), 2,48 (ЗН, с), 2,78 (6Н, д), 3,27 (2Н, м), 4,40 (2Н, Д), 6,68 (1Н, д), 7,14 (2Н, д), 7,36 (2Н, д), 7,85 (1Н, д), 8,21 (1Н, с), 8,47 (1Н, т), 10,30 (1Н, уш. с); М3 т/ζ (ЕЗ·) 345 (МН·).
166 Соль НС1: 6н №-ДМСО, 400 МГц) 0,22 (2Н, с), 0,61 (2Н, м), 1,08 (1Н, м), 2,51 (ЗН, с), 3,15 (2Н, м), 4,41 (2Н,с), 6,81 (1Н, д), 7,16 (2Н, д). 7,37 (2Н, д), 7,88 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 8,53 (1Н, с); М3 т/ζ (Т8·) 371 (МН·).
167 Свободное основание: 8н (СОС1з, 400 МГц) 2,27 (6Н, с), 2,48 (ЗН, с), 3,55 (2Н, с), 4,16 (2Н, д), 5,95 (1Н, уш. с), 6,38 (1Н, уш. с), 6,86 (1Н, д), 6,91 (2Н, д), 7,18-7,31 (ЗН, м), 7,73 (1Н, д), 7,97 (1Н, с); М3 т/г(Е8*) 374 (МН·).
168 Соль НС1: 8н (<16-ДМСО, 400 МГц) 1,73-1,97 (2Н, м), 2,78 (6Н, м), 3,26 (1Н, д), 3,35 (1Н, д), 4,27 (1Н, д), 4,40 (2Н, д), 6,77 (1Н, д), 7,15 (2Н, Д), 7,36 (2Н, д), 7,58 (1Н, м), 7,88(1 Н, с), 10,21 (1Н, уш. с); М3 т/ζ (ЕЗ·) 387 (МН·).
- 50 005519
Пример 169. 4-[3-Метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-[(метиламино)метил]бензамид.
Амин с защитной Вос-группой из препаративного примера 53 (280 мг, 0,65 ммоль) растворяют в ЭСМ (10 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Через раствор в течение 15 мин барботируют газообразный хлороводород и затем раствор упаривают досуха. Остаток упаривают несколько раз с использованием смеси ЭСМ/этилацетат (1:1) и затем диэтилового эфира. Продукт реакции получают в виде белого твер дого вещетва, которое сушат в вакууме (240 мг, прибл. 100%). Соль ПС1: δΗ (СП3ОЭ, 400 МГц) 2,37 (3П, с), 2,77 (3П, с), 3,82 (3П, с), 4,35 (2П, с), 6,73 (1П, дд), 6,80 (1П, д), 6,84 (1П, д), 7,36 (1П, д), 7,86 (1П, дд), 8,03 (1П, д); М8 т/ζ (Т8+) 333 (МП+).
Примеры 170-176. Получают ряд амидов способом, аналогичным способу примера 169, из соответствующих аминов с защитными Вос-группами.
Пример Исходное вещество (*’)-> Результаты
170 пример 47 “^Ах 4-5 Ме Соль НС1: он (СОСЬ, 300 МГц) 2,47 (ЗН, с), 2,49 (ЗН, с), 3,39 (ЗН, с), 3,58 (2Н, т), 3,66 (ЗН, т), 3,84 (2Н, с), 648 (1Н, уш. с), 6,83 (1Н, д), 6,93 (2Н, д), 7,29 (2Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,81 (1Н, с): М8 т/Ζ (Т8·) 361 (МН*).
171 пример 48 4-ЗМе Соль НС1: йн (СОСЬ, 300 МГц) 2,46 (ЗН, с), 2,47 (ЗН, с), 3,60 (2Н, м), 3,80 (2Н, м), 3,85 (2Н, с), 6,80-6,87 (2Н, м), 6,94 (2Н, д), 7,30 (2Н, с), 7,67 (1Н, д), 7,85 (1Н, С); М8 т/ζ (Т5*> 347 (МН*).
172 пример 49 Άχ 4-8Ме Свободное основание: бн (С0С1з, 300 МГц) 2,49 (ЗН, с), 2,50 (ЗН, с), 3,88 -(2Н, с), 4,17 (2Н, Д), 6,82 (1Н, Д), 6,93-7,00 (ЗН, м), 7,29 (2Н, д), 7,70 (1Н, д), 7,91 (1Н, с); М8 т/г(Т8*) 360 (МН*).
173 пример 50 4-8 Ме Свободное основание: бн (СОСЬ, 400 МГц) 1,18 (ЗН, д), 2,45 (ЗН, с), 2,46 (ЗН, с), 3,62 (1Н, да), 3,75 (1Н, дд), 3,91 (2Н,С), 4,20-4,28 (1Н, м), 6,23 (1Н, уш. д), 6,79 (1Н, д), 6,89 (2Н, д), 7,23 (2Н, д), 7,61 (1Н, д), 7,79 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8*) 361 (МН*).
174 пример 51 *ΑΑχ 4-ЗМе Свободное основание: бн (СОСЬ, 400 МГц) 1,23 (ЗН, д), 2,44 (6Н, с), 2,46 (ЗН, с), 3,62 (1Н, дд), 3,76 (1Н, да), 3,91 (2Н,с), 4,204,28 (1Н, м), 6,34 (1Н, уш. Д), 6,79 (1Н, д), 6,88 (2Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,81 (1Н, с); МЗ т/ζ (Т8·) 361 (МН*)..
175 пример 52 А. 4-8Ме Соль НС1: бн (СОзОО, 400 МГц) 2,49 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, с), 2,91 (ЗН, с), 4,37 (2Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,12 (2Н,д), 7,38 (2Н, д), 7,81 (1Н,д), 8,00 (1Н, с); М8т/г(ТЗ*) 318 (МН*).
176 пример 54 3- ОМе 4- 8Ме Соль НС1: бн (СОзОШ, 400 МГц) 2,38 (ЗН, с), 2,77 (ЗН, с), 2,91 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 6,72 (1Н, да), 6,79 (1Н, д), 6,85 (1Н, д), 7,23 (1Н, Д), 7,78 (1Н, да), 7,96 (1Н. φ: М8 т/ζ (Т8*) 347 (МН*).
- 51 005519
Пример 177. 3-[(Метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенокси]бензамид.
Амин с защитной Вос-группой из препаративного примера 46 (396 мг, 0,842 ммоль) обрабатывают раствором хлороводорода в диоксане 4 М; (5 мл) и перемешивают в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют выпариванием и остаток подщелачивают, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем экстрагируют ЭСМ (4х10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (10 мл), сушат (Мд804) и упаривают до желтого масла. Это масло очищают флэш-хроматографией [8102; ЭСМ/МеОНМН3 880 (93:7:1)] и получают названный в заголовке амид в виде белой пены (208 мг, 66%). Свободное основание: 5н (СЭС13, 400 МГц) 2,45 (3Н, с), 2,51 (3Н, с), 3,82 (2Н, с), 6,84 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,31 (1Н, с), 7,40 (1Н, д), 7,72 (1Н, дд), 7,91 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 371 (МН+).
Пример 178. 3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенокси]бензамид.
Амид из примера 177 (105 мг, 0,28 ммоль) суспендируют в ЭСМ (3 мл) и обрабатывают формальдегидом (37% водный раствор, 35 мкл, 0,425 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин (на этой стадии происходит растворение) и затем обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия (120 мг, 0,567 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем разбавляют водой (5 мл), подщелачивают аммиаком 880 (1 мл) и экстрагируют ЭСМ (3х10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (5 мл), сушат (Мд804) и упаривают до белого твердого вещества. Очистка флэшхроматографией [8ΐ02; ЭСМ, Ме0Н, ΝΠ3 880 (95:5: 0,5)] дает названный в заголовке амид в виде белого порошка (85 мг, 78%). Свободное основание: δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,24 (6Н, с), 2,46 (3Н; с), 3,50 (2Н, с), 5,47-6,15 (2Н, уш. м), 6,85 (1Н, д), 7,03 (1Н, д), 7,23 (1Н, с), 7,35 (1Н, д), 7,71 (1Н, д), 7,90 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 385 (МН+).
Примеры 179-180. Указанные далее амиды получают способом, аналогичным способу примера 178, из соответствующего вторичного амина.
Пример Исходное вещество К6 (*3)п Результаты
179 пример 169 Н 3- ОМе 4- ЗМе 5н (СОзОЭ, 400 МГц) 2,41 (ЗН, С), 2,97 (6Н, с), 3,86 (ЗН, с), 4,54 (2Н, с), 6,77 (1Н, дд), 6,85 (1Н, д), 6,91 (1Н, д), 7,28 (1Н, д), 7,93 (1Н, дд), 8,10 (1Н, д); МЗ т/г(Т8+) 347 (МН+).
180 пример 176 Ме 3- ОМе 4- ЗМе δΗ (С0С1з, 400 МГц) 2,44 (ЗН, с), 2,87 (6Н, с), 3,00 (ЗН, д), 3,85 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 6,56 (2Н, м), 6,88 (1Н, д), 7,16 (1Н, д), 7,58 (1Н, уш. д), 7,94 (1Н, дд), 8,61 (1 Н,д); М8 т/ζ (Т8+) 361 (МН+).
- 52 005519
Примеры 181 и 182. Ы-Метил-Ы-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензил]амин (пример 181) и Ы-метил-Ы-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензил] амин (пример 182).
Бромид из примера 23 (2,0 г, 6 ммоль) смешивают с порошком меди (378 мг, 6 ммоль), 1,2,3триазолом (прибл. 5 г, избыток) и карбонатом калия (828 мг, 6 ммоль) и смесь греют при 160°С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают раствором гидроксида натрия (3 М) и этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают раствором гидроксида натрия (3 М; 3х), водой и рассолом и затем сушат (Мд8О4) и упаривают. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией [81О2; ЭСМ/МеОНМН3 880 (97,5:2,5:0,25)] и получают по отдельности триазольное производное примера 181 и 2-замещенный изомер примера 182. Получают осадки гидрохлорида каждого соединения путем обработки эфирным раствором хлороводорода (1 М, избыток).
Пример 181 (моногидрохлорид) (270 мг, 13%): 5Н (й6-ДМСО, 400 МГц) 2,50 [3Н, с (неясный)], 2,64 (3Н, т), 4,27 (2Н, т), 6,97 (1Н, д), 7,14 (2Н, д), 7,36 (2Н, д), 7,87 (1Н, дд), 7,99 (1Н, с), 8,26 (1Н, д), 8,76 (1Н, с), 9,16 (2Н, уш. с); М8 т/ζ (Т8+) 327 (мН+).
Пример 182 (дигидрохлорид) (400 мг, 17%): 5Н (СЭС13, 400 МГц) 2,50 (3Н, с), 2,67 (3Н, уш. с), 4,18 (2Н, уш. с), 6,95 (1Н, д), 7,15 (2Н, д), 7,27 (2Н, д), 7,74 (2Н, с), 7,96 (1Н, дд), 8,35 (1Н, д), 9,92 (2Н, уш. с); М8 т/ζ (Т8+) 327 (МН+).
Пример 183. Ы,Ы-Диметил-Ы-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензил]амин.
Гидрохлорид производного триазола из примера 182 (400 мг, 1,1 ммоль) суспендируют в ЭСМ (30 мл) и добавляют формальдегид (37% водный раствор, прибл. 0,2 мл, прибл. 5,5 ммоль) и затем триацетоксиборогидрид натрия (1,16 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем обрабатывают раствором гидроксида натрия (3 М) и ЭСМ. Органический слой отделяют и водный слой дополнительно экстрагируют ЭСМ (4х). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О4), упаривают и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (290 мг, 70%). 5Н (СОС13, 400 МГц) 2,44 (3Н, с), 2,49 (6Н, с), 3,75 (2Н, уш. с), 6,93 (2Н, д), 6,98 (1Н, д), 7,26 (2Н, д), 7,80 (2Н, с), 7,85 (1Н, дд), 8,26 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 341 (МН+).
Пример 184. Ы,Ы-Диметил-Ы-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензил] амин.
Названное в заголовке соединение получают из продукта реакции примера 181 способом, аналогичным способу, использованному для получения соединения в примере 183 (108 мг, 52%). 5Н (СЭС13, 400 МГц) 2,18 (6Н, с), 2,44 (3Н, с), 3,48 (2Н, уш. с), 6,97 (2Н, д), 7,06 (1Н, д), 7,29 (2Н, д), 7,76 (1Н, д), 7,97 (2Н, д), 8,80 (1Н, с), М8 т/ζ (Т8+) 341 (МН+).
- 53 005519
Пример 185. №[2-[4-(Метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-имидазол-1-ил)-бензил]-№метиламин.
Арилбромидное производное из примера 23 (2 г, 6 ммоль) смешивают с имидазолом (5 г, 73,5 ммоль), порошком меди (381 мг, 6 ммоль) и карбонатом калия (828 мг, 6 ммоль) и смесь греют при 160°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (3 М) и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водным раствором гидроксида натрия (3 М; 3 раза), водой (3 раза) и рассолом и затем сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией [81О2; ОСМ/МеОИ/ΝΗ 880 (95:5: 0,5)] и получают названное в заголовке соединение, которое выделяют в виде его дигидрохлорида стандартным способом (57 мг, 2%). Дигидрохлорид: 0н (06-ДМСО, 400 МГц) 2,49 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 4,26 (2Н, с), 6,96 (1Н, д), 7,14 (2Н, д), 7,36 (1Н, дд), 7,84 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 9,56 (3Н, уш. с); М8 т/ζ (Т8+) 326 (МН+).
Пример 186. №[2-[4-(Метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-имидазол-1-ил)-бензил]-Х№диметиламин.
Названное в заголовке соединение получают из арилбромида из примера 9 с использованием процедуры, описанной в примере 185. Дигидрохлорид: δΗ (СП3ОЭ, 400 МГц) 2,51 (3Н, с), 3,00 (6Н, с), 4,60 (2Н, с), 7,06 (1Н, д), 7,17 (2Н, д), 7,41 (2Н, д), 7,77 (3Н, м), 8,11 (2Н, д), 9,47 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 340 (МН+).
Пример 187. №Метил-№[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]амин.
Названное в заголовке соединение получают из арилбромида из примера 23 с использованием процедуры, описанной в примерах 181/182. Дигидрохлорид: δΗ (д6-ДМСО, 400 МГц) 2,50 (3Н, с), 2,62 (3Н, с), 4,27 (2Н, с), 6,95 (1Н, д), 7,14 (2Н, д), 7,36 (2Н, д), 7,85 (1Н, д), 8,21 (1Н, с), 8,27 (1Н, с), 9,26 (3Н, уш. с); М8 т/ζ (Т8+) 327 (МН4).
Пример 188. ^№Диметил-Щ2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил] амин.
Названное в заголовке соединение получают из вторичного амина из примера 187 с использованием процедуры, описанной в примере 183. Свободное основание: δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,30 (6Н, с), 2,48 (3Н, с), 3,54 (2Н, с), 6,91 (2Н, д), 6,97 (1Н, д), 7,27 (2Н, д), 7,52 (1Н, дд), 7,82 (1Н, д), 8,10 (1Н, с), 8,54 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 341 (МН+).
- 54 005519
Пример амин.
189.
К-[2-[4-(Метилсульфанил)фенокси]-5-(4Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]-К,К-диметил-
примера 109 (500 мг, 1,7 ммоль), И-[(диметиламино)метилиден]%,% из
Анилин диметилгидразоноформамид (590 мг, 4,15 ммоль) [полученный согласно Ваг1е11 е1 а1., I. СИет. 8ос. (С) 1967, 1664] и п-толуолсульфоновую кислоту (394 мг, 2 ммоль) смешивают в толуоле (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 суток. Смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и разбавляют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией [81О2; 1)СМ1.. М1еО11..ΝΙ 13 880 (90:10:1)] и получают нужное производное триазола (100 мг, 17%). δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,29 (6Н, с), 2,48 (3Н, с), 3,54 (2Н, с), 6,92 (2Н, д), 6,95 (1Н, д), 7,19 (1Н, дд), 7,29 (2Н, д), 7,46 (2Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 341 (МН+).
Пример 190. №[5-(3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензил]-№метиламин.
Порошок меди (1,53 г, 24 ммоль), карбонат калия (6,08 г, ммоль) и 3-аминопиразол смешивают и греют при 50°С до образования расплава. Добавляют йод (51 мг, 0,2 ммоль), смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем добавляют арилбромид из препаративного примера 39 (8,77 г, 20 ммоль). Еще через 10 мин реакционную смесь нагревают до 140°С и выдерживают при указанной температуре в течение 9 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают насыщенным водным раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) и этилацетатом (по 70 мл) и смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем смесь разбавляют насыщенным водным раствором ЭДТК и этилацетатом (по 1000 мл). Этилацетатный слой отделяют, промывают рассолом, сушат и упаривают. Остаток очищают флэшхроматографией {81О2; [МеОН/NН3 880 (1:9)] в ОСМ1 (1 > 10%)!, и получают названное в заголовке соединение в виде коричневого масла, которое отверждается при стоянии в вакууме (1,52 г, 22%). δΗ (СПС13, 400 МГц) 2,44 (3Н, с), 2,52 (3Н, с), 3,77 (4Н, уш. с), 5,80 (1Н, с), 6,86 (3Н, м), 7,25 (2Н, д), 7,39 (1Н, дд), 7,58 (1Н, д), 7,63 (1Н, с).
Пример
191. Ν-{5-(3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензилΕΝ,Ν-диметиламин.
(1) Получение формамида.
К раствору пентафторфенола (642 мг, 3,49 ммоль) в эфире (5 мл) при 0°С добавляют муравьиную кислоту (145 мкл, 3,84 ммоль), а затем дициклогексилкарбодиимид (722 мг, 3,49 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем фильтруют, и остаток промывают эфиром. Эфирный раствор пентафторфенилформиата упаривают досуха и остаток, снова растворенный в ОСМ1 (8 мл), добавляют к раствору аминопиразола из примера 190 (1,08 г, 3,17 ммоль) в ЭСМ (8 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ЭСМ и водным раствором карбоната калия (10%) по 50 мл каждого. Органический слой отделяют и сушат (Мд8О4) и затем упаривают досуха. Остаток очищают флэшхроматографией {81О2; [МеОΗ/NΗ3 880 (9:1)] в ОСМ1 (1>1,5%)} и получают промежуточный формамид (770 мг, 66%). δΗ (СЭС13, 400 МГц, 2 видимых ротомера) 2,47 (3Н, с), 2,80 (3Н, с), 2,88 [3Н, с (второсте
- 55 005519 пенный ротомер)], 4,41 (2Н, с), 4,56 [2Н, с (второстепенный ротомер)], 5,79 [1Н, д (второстепенный ротомер)], 5,81 (1Н, д), 6,83-6,92 (4Н, м), 7,36-7,46 (1Н, м), 7,46 (1Н, с), 7,59 (1Н, д), 8,11 [1Н, с (второстепенный ротомер)], 8,22 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 369 (МН+).
(ίί) Восстановление до третичного амина.
Формамид со стадии (ί) (770 мг, 2,09 ммоль) растворяют в ТГФ (21 мл) и обрабатывают борантетрагидрофурановым комплексом (1М в ТГФ, 6,27 мл, 6,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают, осторожно добавляя соляную кислоту (6 М; 15 мл). Затем смесь снова греют при 80°С в течение 30 мин и затем снова охлаждают до комнатной температуры. Смесь подщелачивают, добавляя раствор гидроксида натрия (2М; 50 мл) и затем экстрагируют ЭСМ (70 мл). Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией {81О2; [МеОΗ/NΗ3 880 (9:1)] в ЭСМ (1—5%)} и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества (100 мг, выход 13%). δΗ (СПС13, 400 МГц) 2,22 (6Н, с), 2,42 (3Н, с), 2,42 (2Н, с), 3,76 (2Н, уш. с), 5,80 (1Н, д), 6,82 (2Н, д), 6,91 (1Н, д), 7,21 (2Н, д), 7,41 (1Н, дд); 7,63 (1Н, д); М8 т/ζ (т8+) 355 (МН+).
Пример 192. 5-Хлор-2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензиламин.
К суспензии алюмогидрида лития (745 мг, 19,6 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляют хлорид алюминия (872 мг, 6,54 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). По завершении добавления смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и затем добавляют по каплям раствор нитрила из препаративного примера 58 (2,44 г, 8,7 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Затем смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ее обрабатывают, добавляя раствор гидроксида натрия (1 М; 5 мл), и затем разбавляют диэтиловым эфиром (20 мл). После перемешивания в течение 5 мин жидкую фазу декантируют и остаток еще дважды промывают диэтиловым эфиром (2х20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), рассолом (20 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до желтого масла (2,35 г, 96%). δΗ (СОС13, 400 МГц) 2,47 (3Н, с), 3,84 (2Н, с), 6,75-6,79 (2Н, м), 6,87-6,90 (2Н, м), 7,15-7,29 (2Н, м), 7,38-7,41 (1Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 280, 282 (мН+).
Препаративные примеры
Препаративный пример 1. 2-[4-(Метилсульфанил)фенокси]бензальдегид.
2-Фторбензальдегид (31,6 мл, 300 ммоль) и 4-(метилмеркапто)фенол (46,27 г, 330 моль) растворяют в ДМФА (500 мл) и затем добавляют карбонат калия (62,2 г, 450 ммоль). Смесь греют при 100°С в течение 12 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комантной температуры смесь упаривают досуха, остаток соупаривают с толуолом и затем обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и упаривают до коричневого масла, представляющего собой нужный альдегид (84,4 г), загрязненный прибл. 15% исходного фенола, но достаточно чистый для непосредственного использования на следующей стадии. δΗ (СПС13, 400 МГц) 2,47 (3Н, с), 6,87 (1Н, д), 6,99 (2Н, м), 7,17 (1Н, м), 7,29 (2Н, м), 7,49 (1Н, м), 7,92 (1Н, д), 10,49 (1Н, с). При необходимости сырую смесь можно очистить флэш-хроматографией [81О2; этилацетат/гексан (2—10%)] и получить чистый образец нужного альдегида.
С другой стороны, названное в заголовке соединение можно получить следующим образом.
Карбонат калия (538,7 г, 3,89 моль) и 4-(метилмеркапто)фенол (400 г, 2,85 моль) последовательно добавляют к ДМФА (3 л). Затем к суспензии добавляют 2-фторбензальдегид (322 г, 2,59 моль) и смесь греют при температуре в интервале 92-100° С. Через 19 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (2 л). Раствор охлаждают до температуры ниже 10°С и доводят рН до 2 с помощью 2,5 М НС1 (1,5 л), поддерживая температуру на уровне ниже 10°С. Добавляют воду (2,6 л), и суспензию перемешивают при темпратуре ниже 5°С в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и остаток на фильтре промывают водой (4х1 л). Сырой продукт реакции растворяют в дихлорметане и растворитель отгоняют, азеотропно удаляя воду. При неоходимости добавляют свежий дихлорметан. Затем сухой дихлорметановый раствор концентрируют в вакууме и получают сырой продукт реакции в виде масла (634 г, 100%).
- 56 005519
Препаративные примеры 2-18. Повторяют реакцию из примера 1 в подобных условиях с использованием ряда коммерчески доступных фенолов и 2-фторбензальдегидов и получают соединения препаративных примеров 2-18. Каждую реакцию тщательно контролируют методом тонкослойной хроматографии и проводят до предполагаемого завершения. Данные для таких соединений приводятся ниже в таблице.
6 Н н 4-ОСРз бн (С0С1э, 300 МГц) 6,92 (1Н, д), 7,08 (2Н, м), 7,23 (ЗН, м), 7,55 (1Н, м), 7,96 <1Н, дд), 10,50 (1Н, с); М3 т/ζ (Т8*) 300 (ΜΝΗ4 +).
7 н Вг 4-ОСЕз бн (СРСЬ, 300 МГц) 6,81 (1Н, д), 7,08 (2Н, м), 7,26 (2Н, м), 7,62 (1Н, дд), 8,04 (1Н,д), 10,40 (1Н, с)
8 Вг Н 4-ОСРз бн (СОС1з, 300 МГц) 7,05 (1Н, д), 7,10 (2Н, Д), 7,30 (2Н, д), 7,35 (1Н, дд), 7,80 (1Н,д), 10,45 (1Н, с)
9 н Вг 4-ЗМе бн (СРС1з, 300 МГц) 2,49 (ЗН, с), 6,78 (1Н, д), 6,98 (2Н, м), 7,29 (2Н, м), 7,48 (1Н, дд), 8,02 (1Н, д), 10,44 (1Н, с); М3 т/ζ (Т5+) 340 (ΜΝΗ<·).
10 н Г 4-ЗМе бн (С0С1з, 300 МГц) 2,49 (ЗН, с), 6,86- 6,99 (ЗН, м), 7,19-7,30 (ЗН, м), 7,58 (1Н, м), 10,40 (1Н, 0)
11 н н 4-ЗМе бн (СОС1з, 400 МГц) 2,47 (ЗН, с), 6,87 (1Н, д), 6,99 (2Н, м), 7,17 (1Н, м), 7,29 (2Н, м), 7,49 (1Н, м), 7,92 (1Н, д), 10,49 (1Н,С)
12 н н 3-ОСРз бн (СЭСЬ, 400 МГц) 6,97 (ЗН, м), 7,03 (1Н, д), 7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,57 (1Н, М), 7,98 (1Н, м), 10,45 (1Н, с); М5 т/г(ТЗ’) 300 (ΜΝΗ4 +).
13 н МеО 4-ЗМе бн (СОСЬ, 300 МГц) 2,48 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 6,90 (ЗН, м), 7,10 (1Н, дд), 7,26 (2Н, д), 7,40 (1Н, д), 10,39 (1Н, с)
14 Вг Н 4-ЗМе бн (СРС1з, 300 МГц) 2,50 (ЗН, с), 7,007,06 (ЗН, м), 7,29-7,34 (ЗН, м), 7,88 (2Н, д), 10,46 (1Н, с)
15 н н 4-Вг бн (С0С1з, 300 МГц) 6,90 (1Н, д), 6,94 (2Н, д), 7,22 (1Н, т), 7,48 (2Н, д), 7,52 (1Н, м), 7,94 (1Н,Д), 10,46 (1Н, с)
16а н Вг 3- ОМе 4- ЗМе бн (СРСЬ, 300 МГц) 2,46 (ЗН, с), 3,89 (ЗН, с), 6,65 (2Н, м), 6,83 (1Н, д), 7,20 (1Н, д), 7,40 (1Н, дд), 8,04 (1Н, д), 10,46 (1Н, с); М3 т/ζ (Т8*) 370/372 (ΜΝΗ4*).
170 н Вг 3- СЕз 4- ЗМе бн (СРС1з, 300 МГц) 2,55 (ЗН, с), 6,81 (1Н, Д), 7,20 (1Н, д), 7,40 (1Н, с), 7,46 (1Н, д), 7,66 (1Н, Д), 8,08 (1Н, с), 10,43 (1Н,С)
18 МеО МеО 4-ЗМе бн (СРСЬ, 400 МГц) 2,48 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 3,93 (ЗН, с), 6,43 (1Н, с), 6,95 (2Н, д), 7,28 (2Н, д), 7,38 (1Н, с), 10,25 (1Н, с); МЗт/г(ТЗ*) 305 (МН*).
а Используют фенол из препаративного примера 35. ь Используют фенол из препаративного примера 34.
- 57 005519
Препаративные примеры 19-20. Перечисленные далее простые дифениловые эфиры получают способом, аналогичным взаимодействиям, описанным в примере 1, с использованием 2-хлор-5-нитробензальдегида и соответствующих коммерчески доступных фенолов. В этих случаях для достижения хорошей конверсии для реакции достаточны более короткие промежутки времени (прибл. 3 ч).
Препаративный пример ГР Результаты
19 -ЗМе 5н (С0С1з, 400 МГц) 2,53 (ЗН, с), 6,90 (1Н, д), 7,10 (2Н, м), 7,37 (2Н, м), 8,30 (1Н, дд), 8,79 (1Н, д). 10,58 (1Н, с); М3 т/ζ (ТЗ*) 307 (ΜΝΗ?).
20 СЕз (С0С1з, 400 МГц) 6,98 (1Н, д), 7,27 (2Н, д), 8,36 (1Н, дд), 8,83 (1Н, д), 10,55 (1Н, с); М3 т/г(ТЗ*) 311 (МН*).
Препаративный пример 21. Ц:-Диметил-:-{2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензил}амин.
Альдегид из препаративного примера 1 (21,23 г, 87 ммоль) растворяют в смеси 1:1 ТГФ и 1)СМ1 (по 180 мл каждого) вместе с гидрохлоридом диметиламина (7,81 г, 95,8 ммоль) и триэтиламином (36,4 мл, 261 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (27,7 г, 130,7 ммоль), и перемешивают ее при комнатной температуре в атмосфера азота в течение ночи. Реакционную смесь упаривают и затем обрабатывают ЭСМ и водой (по 1000 мл). Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4) и затем упаривают до коричневого масла. Остаток можно очистить флэш-хроматографией [§1О2; {(МеОН/:Н3 880) (9:1)} (0—5%) в 1)СМ1| и получить нужный амин в форме свободного основания в виде коричневого масла. δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,26 (6Н, с), 2,46 (6Н, с), 3,45 (2Н, с), 6,84-6,90 (3Н, м), 7,13 (1Н, т), 7,20-7,26 (3Н, м), 7,46 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 274 (МН+). С другой стороны, сырой продукт реакции можно очистить путем образования и кристаллизации гидрохлорида, растворяя продукт в диэтиловом эфире (150 мл) и затем добавляя к раствору при перемешивании раствор хлороводорода (1 М) в диэтиловом эфире (150 мл). Гидрохлорид нужного диметиламина собирают в виде белого твердого вещества (22,58 г, 84%). δΗ (СПС13, 400 МГц) 2,43 (3Н, с), 2,80 (6Н, д), 4,32 (2Н, с), 6,86 (1Н, д), 6,93 (2Н, д), 7,20 (1Н, т), 7,25 (2Н, м), 7,36 (1Н, дт), 7,85 (1Н, дд), 12,47 (1Н, уш.).
С другой стороны, гидрохлорид названного в заголовке соединения можно получить следующим образом.
Раствор продукта реакции из препаративного примера 1 (390 г, 1,59 моль) в ЭСМ (2,73 л) добавляют к ТГФ (2,73 л). К полученной смеси последовательно добавляют гидрохлорид диметиламина (143 г, 1,75 моль) и триэтиламин (485 г, 4,80 моль). Температуру регулируют на уровне 20°С и через 1 ч добавляют триацетоксиборогидрид натрия (508 г, 2,93 моль). Через 20 ч добавляют дихлорметан (3,9 л) и в течение 0,5 ч добавляют 8% раствор бикарбоната натрия (3,9 л). Слои разделяют и органический слой промывают водой (2,5 л). Слои снова разделяют и органический слой концентрируют до объема 1,65 л. Добавляют этилацетат (2,89 л) и удаляют растворитель, заменяя его свежим этилацетатом, и получают конечный объем 2,92 л. Затем раствор охлаждают до температуры ниже 5°С и добавляют 6,75 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,25 л, 1,69 моль), поддерживая температуру на уровне ниже 10°С. После перемешивания в течение 1 ч при температуре ниже 5°С суспензию фильтруют, вещество на фильтре промывают этилацетатом (2х0,39 л), сушат в вакуумном шкафу при 50°С в течение ночи и получают нужный продукт в виде порошкообразного твердого вещества (308,3 г, 63%).
Препаративные примеры 22-25. Получают амины препаративных примеров 22-25 согласно способу, описанному в препаративном примере 21.
- 58 005519
Препаративный пример Исходное вещество Результаты
22 (соль НС1) Пример 4 4-СРз бн (С0С1з, 300 МГц) 2,79 (6Н, с), 4,28 (2Н, с), 6,96 (1Н, д), 7,06 (2Н, д), 7,29 (1Н, т), 7,42 (1Н, т), 7,63 (2Н, д), 7,95 (1Н, д); М8 т/ζ (ТЗ-) 296 (МН*),
23 Пример 6 4-ОСЕз δΗ (С0С13, 300 МГц) 2,25 (6Н, с), 3,44 (2Н, с), 6,92 (ЗН, м), 7,17 (ЗН, м), 7,23 (1Н, м), 7,49(1 Н, д); М8 т/ζ (Т8*) 312 (МН*).
24 Пример 12 3-ОСРз бн (СОСИ, 400 МГц) 2,23 (6Н, с), 3,41 (2Н, с), 6,78 (1Н, с), 6,83 (1Н, д), 6,90'(1Н, д), 6,97 (1Н, д), 7,18 (1Н, м), 7,28 (2Н, м), 7,49 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8*) 312 (МН*).
25 Пример 15 4-Вг Соль НС1: бн (бв-ДМСО, 400 МГц) 2,71 (6Н, с), 4,30 (2Н, с), 6,87 (1Н, д), 7,07 (2Н, д), 7,22 (1Н, т), 7,42 (1Н, т), 7,60 (2Н, д), 7,78 (1Н, б)
Препаративный пример 26. №Метил-№{2-[4-(трифторметокси)фенокси] бензил} амин.
Альдегид из препаративного примера 6 (2,5 г, 8,86 ммоль) растворяют в растворе монометиламина в этаноле (прибл. 8 М; 11 мл, 88 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют ТГФ/этанол (1:1) для способствования растворению и добавляют борогидрид натрия (3,35 г, 88,6 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 4 ч и затем реакцию гасят, осторожно добавляя соляную кислоту (1 М) (до тех пор, пока не прекратится выделение газа). Смесь подщелачивают водным раствором гидроксида натрия (2 М) и затем экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические фракции сушат (Мд804) и упаривают до масла, которое очищают флэшхроматографией [8102; ^СМ/Ме0Η/NΗ3 880 (93:7:1)], и получают нужный амин в виде бесцветного масла (2,23 г, 84%). δΗ (СЭС13, 300 МГц) 1,72 (1Н, уш.), 2,42 (3Н, с), 3,77 (2Н, с), 6,92 (3Н, м), 7,16 (3Н, м), 7,23 (1Н, м), 7,41 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 298 (МН+).
Препаративный пример 27. №Метил-№{2-[4-(трифторметил)фенокси] бензил} амин.
НГ*'
Названный в заголовке амин синтезируют с использованием условий, описанных в препаративном примере 26, исходя из альдегида из препаративного примера 4. δΗ (С1)(’13, 300 МГц) 2,57 (3Н, с), 4,14 (2Н, с), 5,50 (2Н, уш. с), 6,88 (1Н, д), 7,18 (3Н, м), 7,34 (1Н, т), 7,61 (2Н, д), 7,70 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 282 (МН+).
Препаративный пример 28. №Метил-№{2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензил}амин.
У ί
Названный в заголовке амин синтезируют из альдегида из препаративного примера 1 согласно способу, описанному в препаративном примере 26. δΗ (СП3ОЭ, 300 МГц) 2,41 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 3,80 (2Н, с), 6,84 (1Н, д), 6,94 (2Н, д), 7,15 (1Н, м), 7,28 (3Н, м), 7,43 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 260 (МН+).
- 59 005519
Препаративный пример 29. №{2-[4-(Этилсульфанил)фенокси]бензил}-Х№диметиламин.
Продукт реакции из препаративного примера 25 (1,09 г, 3,18 ммоль) растворяют в ДМСО (3,2 мл) и обрабатывают этантиолатом натрия (535 мг, 6,36 ммоль) и теракистрифенилфосфином палладия (367 мг, 1155,57). Смесь перемешивают и греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают водой и диэтиловым эфиром (по 100 мл). Органический слой отделяют и водный слой повторно экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные эфирные слои промывают рассолом (100 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до ярко-красного масла. Очистка флэшхроматографией [8ί02; ПСМ/Ме0НЖН3 880 (93:7:1)] дает оранжевое масло, которое растворяют в этилацетате (10 мл) и обрабатывают раствором хлороводорода (1 М) в диэтиловом эфире (5 мл). Растворители выпаривают и получают бежевое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из кипящего этилацетата, и получают кремовый порошок (491 мг, 54%). 1,30 (3Н, т), 2,80 (6Н, д), 2,92 (2Н, кв.), 4,31 (2Н, д), 6,88 (1Н, д), 6,94 (2Н, д), 7,23 (1Н, т), 7,38 (2Н, д), 7,87 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 288 (МН+).
Препаративный пример 30. 5-(Аминосульфонил)-2-[3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-№ метилбензамид.
Сульфонамид из препаративного примера 67 (405 мг, 1,7 ммоль) смешивают с фенолом из препаративного примера 35 (297 мг, 1,7 ммоль), карбонатом калия (362 мг, 2,6 ммоль) и ДМФА (10 мл) и затем смесь греют при 110°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой, подкисляют до рН 3 соляной кислотой (2 М) и экстрагируют этилацетатом (2х75 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд804) и упаривают досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией [8102; ЭСМ/Ме0НЖН3 880 (93:7:1 —>90:10:1)] и получают названный в заголовке амид в виде коричневого масла (600 мг, 90%). Зн (Й6-ДМСО, 400 МГц) 2,33 (3Н, с), 2,75 (3Н, д), 3,75 (3Н, с), 6,69 (1Н, д), 6,82 (1Н, с), 6,86 (1Н, д), 7,16 (1Н, д), 7,30 (2Н, с), 7,75 (1Н, д), 8,07 (1Н, с), 8,25 (1Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 383 (МН+).
Препаративные примеры 31-33. Амиды, перечисленные ниже, получают процедурой, описанной в препаративном примере 30, с использованием сульфонамида из препаративного примера 67 и соответствующего указанного фенола.
Препаративный пример Исходное вещество (% Данные 1Н ЯМР
31 4-ЗМе δΗ (С0С1з, 400 МГц) 2,46 (ЗН, с), 3,46 (ЗН, с), 4,27 (2Н, с), 6,97 (1Н, д), 7,02 (2Н, д), 7,15 (1Н, с), 7,21 (2Н, д), 7,64 (1Н, д), 11,60 (1Н, уш.); М8 т/ζ (ТЗ*) 353 (МН*).
32 Пример 36 4-ОМе З-ЗМе 6н (СОзСЮ, 400 МГц) 2,36 (ЗН, с), 2,96 (ЗН, с), 3,87 (ЗН, с), 6,87 (2Н, м), 6,99 (2Н, м), 7,86 (1Н, д), 8,34(1 Н, с); МЗ т/ζ (Т8*) 381 (МН*).
33 Пример 34 3- ОСРз 4- ЗМе 6н (С0С1з, 400 МГц) 2,56 (ЗН, с), 3,52 (ЗН, с), 4,39 (2Н, с), 7,04 (1Н, д), 7,12 (1Н, с), 7,31 (2Н, д), 7,40 (1Н,д),7,71 (1Н,д)
- 60 005519
Препаративный пример 34. 4-(Метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенол.
(1) Получение сульфида: 1-(метилсульфанил)-4-нитро-2-(трифторметил)бензол.
2-Фтор-5-нитробензотрифторид (30 мл, 218,4 ммоль) растворяют в ДМФА (218 мл) и обрабатывают 4,4'-тиобис(6-трет-бутилметакрезолом) (150 мг, 0,4 ммоль) и затем метантиолатом натрия (15 г, 214 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее упаривают до небольшого объема. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой (по 1000 мл). Органическую фракцию последовательно промывают водой и рассолом (по 750 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до желтого масла. Очистка флэш-хроматографией [81О2; этилацетат/пентан (5:95 > 10:90)] дает смесь двух соединений, которые дополнительно очищают флэш-хроматографией [81О2; ЭСМ/пентан (10:90 >40:60)] и получают названный в заголовке сульфид (7,96 г, 15%). 5Н (СЭС13, 400 МГц) 2,58 (3Н, с), 7,39 (1Н, д), 8,28 (1Н, дд), 8,46 (1Н, д).
(и) Восстановление нитросоединения: 4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)анилин.
Суспензию сульфида со стадии (ί) в уксусной кислоте (168 мл) и воде (25 мл) обрабатывают порошком железа (11,25 г, 201 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривают до небольшого объема. Остаток обрабатывают насыщенным раствором N911С’О3|:од|| | и этилацетатом (по 200 мл) и затем фильтруют через слой арбоцеля®. Органический слой отделяют, и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х100 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и упаривают до коричневого масла, представляющего собой названный в заголовке анилин, слегка загрязненный уксусной кислотой (8 г, прибл. 100%). 5Н (СЭС13, 400 МГц) 2,40 (3Н, с), 6,77 (1Н, дд), 6,95 (1Н, д), 7,32 (1Н, б).
(ίίί) Получение соли диазония и гидролиз: 4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенол.
Суспензию анилина со стадии (ίί) (8,00 г, 38,2 ммоль) в воде обрабатывают концентрированной серной кислотой (20 мл) и охлаждают до 0°С при энергичном перемешивании. Добавляют по каплям раствор нитрита натрия (2,9 г, 42,1 ммоль) в воде (15 мл) и по завершении добавления смесь перемешивают при комнатной температуре еще 30 мин, в течение которых происходит растворение. Добавляют раствор гемипентагидрата нитрата меди(П) (120 г, 516 ммоль) в воде (900 мл), а затем оксид медиД) (4,9 г, 34,4 ммоль). Энергичное перемешивание продолжают до тех пор, пока не прекратится выделение азота (10-15 мин). Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2х400 мл) и объединенные органические экстракты экстрагируют водным раствором гидроксида натрия (1 М; 3х100 мл). Объединенные NаОΗ-фракции подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (2х150 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают до коричневого масла (3,5 г, 44%). 5Н (СОС13, 400 МГц) 2,44 (3Н, с), 5,50 (1Н, уш. с), 6,97 (1Н, дд), 7,16 (1Н, д), 7,38 (1Н, д); М8 т/ζ (Е8‘) 207 (М-Н+).
Препаративный пример 35. 3-Метокси-4-(метилсульфанил)фенол.
(1) Получение бензилэфира: 6-(бензилокси)-1,3-бензоксатиол-2-он.
6-Гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-он (50 г, 297 ммоль) растворяют в ДМФА (500 мл) и обрабатывают бензилбромидом (53 мл, 446 ммоль) и карбонатом калия (82 г, 595 ммоль). Смесь греют при 60°С в атмосфере азота в течение ночи и затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (700 мл) и водой (400 мл) и органический слой отделяют. Водный слой снова экстрагируют диэтиловым эфиром (2х800 мл) и объединенные органические фракции промывают водой (2х500 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до желтого масла. Очистка флэш-хроматографией [81О2; этилацетат/пентан (1:19>1:9)] дает липкое белое твердое вещество, которое обрабатывают Е12О/пентаном, и получают белое твердое вещество - нужный бензилэфир (17,65 г, 23%). 5Н (СОС13, 300 МГц) 5,10 (2Н, с), 6,92 (1Н, д), 6,98 (1Н, с), 7,28 (1Н, д), 7,35-7,45 (5Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 276 (мNΗ4 +).
- 61 005519 (ΐΐ) Гидролиз тиоксолонового цикла: 5-(бензилокси)-2-сульфанилфенол.
Бензилэфир со стадии (ΐ) (17,55 г, 67,9 ммоль) растворяют в ТГФ (125 мл) и обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (2 М; 125 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь упаривают для удаления ТГФ и оставшийся водный раствор промывают диэтиловым эфиром (3х100 мл). Затем водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1, что вызывает вскипание смеси. Затем смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3х100 мл) и объединенные экстракты промывают рассолом (100 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до желтого масла (13,65 г, 86%). бН (СЭС13, 300 МГц) 5,08 (2Н, с), 6,40 (1Н, с), 6,55 (1Н, д), 6,63 (1Н, с), 7,30-7,45 (5Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 250 (МЫН4+).
(ΐΐΐ) Метилирование фенола и тиофенола; 4-(бензилокси)-2-метокси-1-(метилсульфанил)бензол.
Смесь тиофенолфенола со стадии (ΐΐ) (13,5 г, 58,1 ммоль) и карбоната калия (9,64 г, 69,7 ммоль) в ДМФА (150 мл) при 0°С обрабатывают метилйодидом (7,97 мл, 128 ммоль). Смесь оставляют для достижения комнатной температуры и перемешивают в течение 3 суток. Реакционную смесь упаривают досуха и остаток обрабатывают водой (150 мл) и диэтиловым эфиром (150 мл). Водный слой удаляют и дополнительно экстрагируют диэтиловым эфиром (2х75 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2х50 мл), рассолом (50 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до желтого масла. Очистка флэшхроматографией [81О2; этилацетат в пентане (2%^4%)] дает масло, которое отверждается до белого твердого вещества после сушки в вакууме (11,5 г, 65%). бН (СЭС13, 300 МГц) 2,40 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,08 (2Н, с), 6,57 (2Н, с), 7,20 (1Н, дд), 7,35-7,45 (5Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 261 (МН+).
(ΐν) Расщепление бензилэфира: 3-метокси-4-(метилсульфанил)фенол.
Бензилэфир со стадии (ΐΐΐ) (9,27 г, 39,5 ммоль) растворяют в ОСМ (5 мл) и затем при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют этантиол (5 мл) и ВБ3.ОЕ12 (5 мл, 39,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи и затем реакцию гасят соляной кислотой (2 М) и смесь перемешивают еще 30 мин. Затем смесь подщелачивают, добавляя раствор гидроксида натрия (2 М) до достижения рН 10. Затем смесь промывают этилацетатом (3х50 мл). Водный слой снова подкисляют, добавляя соляную кислоту (2 М) до рН 1, и экстрагируют этилацетатом (4х50 мл). Экстракты объединяют, сушат (Мд8О4) и упаривают до масла. Очистка флэш-хроматографией [81О2; ЕЮЛс/пентан (1:9^-1:4)] дает нужный фенол в виде бесцветного твердого вещества (1,73 г, 28%). бН (СЭС13, 400 МГц) 2,21 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 6,30 (1Н, д), 6,35 (1Н, с), 6,96 (1Н, д), 9,39 (1Н, уш. с)
Препаративный пример 36. 4-Метокси-3-(метилсульфанил)фенол.
(ΐ) Получение аллилэфира: 5-(аллилокси)-1,3-бензоксатиол-2-он.
5-Гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-он (2 г, 11,9 ммоль) [полученный согласно 1. Огд. СНет., 1990, 55, 2736] растворяют в ацетоне (13 мл) и обрабатывают карбонатом калия (3,29 г, 23,8 ммоль), а затем аллилбромидом (1,13 мл, 13,1 ммоль). Затем смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и остаток обрабатывают водой и диэтиловым эфиром (по 50 мл). Органическую фракцию отделяют и водный слой снова экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд8О4) и упаривают до коричневого масла. Очистка флэшхроматографией [81О2; пентан/этилацетат (95:5^90:10)] дает нужное соединение в виде бесцветного масла (1,9 г, 77%). бц (СЭС13, 400 МГц) 4,50 (2Н, д), 5,28 (1Н, д), 5,38 (1Н, д), 6,00 (1Н, ддт), 6,83 (1Н, дд), 6,91 (1Н, д), 7,15 (1Н, д).
(ΐΐ) Гидролиз тиокарбоната: 4-(аллилокси)-2-сульфанилфенол. Аллилэфир со стадии (ΐ) (834 мг) растворяют в обезгаженном ТГФ (5 мл) и обрабатывают обезгаженным водным раствором гидроксида натрия (2 М; 5 мл, 10 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин раствор подкисляют соляной кислотой (2 М) до рН 1, что вызывает выделение пузырьков в смеси. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2х30 мл) и объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и упаривают до прозрачного масла, которое непосредственно используют на следующей стадии. бН (СЭС13, 400 МГц) 3,13 (1Н, с), 4,49 (2Н, д), 5,30 (1Н, д), 5,44 (1Н, дт), 5,76 (1Н, с), 5,97-6,12 (1Н, м), 6,79-6,96 (2Н, м), 7,16-7,25 (1Н, м).
- 62 005519 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), (ίίί) Метилирование фенола и тиофенола: 4-(аллилокси)-1-метокси-2-(метилсульфанил)бензол.
Тиофенол со стадии (ίί) в виде раствора в ацетоне (4 мл) добавляют к суспензии карбоната калия (1,66 г, 12 ммоль) в ацетоне (4 мл) и метилйодиде (623 мкл, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают до липкого твердого вещества. Полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой (по 50 мл) и органический слой отделяют. Водный слой снова экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл) и объединенные органические фракции сушат (Мд8О4) и упаривают до масла. Очистка флэш-хроматографией [81О2; пентан/этилацетат (19:1 о 10 :1)] дает названный в заголовке аллилэфир в виде масла (556 мг, 66%). δΜ (СЭС13, 400 МГц) 2,38 4,44 (2Н, д), 5,23 (1Н, д), 5,36 (1Н, д), 6,00 (1Н, ддт), 6,61 (1Н, д), 6,69-6,72 (2Н, м).
(ίν) Деаллилирование аллилэфира: 4-метокси-3-(метилсульфанил)фенол.
Аллилэфир со стадии (ίίί) (556 мг, 2,64 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (26 мл) вместе с тетракистрифенилфосфином палладия (153 мг, 0,13 ммоль) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют борогидрид натрия (600 мг, 15,9 ммоль) и смесь оставляют для достижения комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакция протекает прибл. до 50%-ной конверсии, как показывает анализ методом ТСХ, и поэтому добавляют еще партию тетракистрифенилфосфина палладия (153 мг, 0,13 ммоль), смесь нагревают до 45°С и перемешивают еще в течение 12 ч. Реакцию гасят, осторожно добавляя насыщ. раствор ЫН4С1(водн.) (до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и упаривают до желто-оранжевого масла. Очистка флэш-хроматографией [81О2; ОСМ/МеОИ^И3 880 (93:7:1)] дает нужный названный в (425 мг,
4,97 (1Н, с), 6,57 (1Н, дд), 6,67 (1Н, 8), 6,68 (1Н, д).
Препаративный пример 37. трет-Бутил-5-бром-2-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенокси] бензил(метил)карбамат.
90%). δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,39 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), заголовке фенол в виде бесцветного масла
Раствор амина из примера 27 (822 мг, 2,02 ммоль) в ЭСМ (10 мл) обрабатывают ди(третбутил)дикарбонатом (530 мг, 2,43 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь промывают соляной кислотой (2 М; 5 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до бледно-желтого масла (1,17 г, прибл. 100%). δΜ (СЭСЦ, 300 МГц) 1,57 (9Н, уш. с), 2,50 (3Н, уш. д), 2,87 (3Н, уш. с), 4,43 (2Н, уш. с), 6,78 (1Н, уш. т), 7,04 (1Н, уш. с), 7,27 (1Н, набл.), 7,33-7,50 (3Н, уш. м); М8 т/ζ (Т8+) 508 (МН+).
Препаративные примеры 38-39.
Перечисленные далее арилбромиды с защитными Вос-группами получают способом, описанным в препаративном примере 37, из соответствующих вторичным аминов.
Препаративный пример Исходное вещество (&3)о Результаты
38 Пример 26 3- ОМе 4- ЗМе δΗ (С0С1э, 400 МГц) 1,48 (9Н, уш. м), 2,40 (ЗН, с), 2,90 (ЗН, уш. м), 3,85 (ЗН, с) 4,45 (2Н, уш. м), 6,45 (1Н, дд), 6,54 (1Н, Д), 6,72 (1Н, д), 7,14 (1Н, д), 7,32 (1Н, дд), 7,39 (1Н, уш. с); М3 т/ζ (ТЗ*) 470 (МН*).
39 Пример 23 4-ЗМе бн (СОСЬ, 400 МГц) 1,39 (9Н, с), 2,41 (ЗН, с), 2,83 (ЗН, уш.), 4,39 (2Н, уш. с), 6,68 (1Н, д), 6,80 (2Н, д), 7,15-7,30 (ЗН, м), 7,35 (1Н, с); М3 т/ζ, (Т3‘) 440 (МН*), 340 ([М-Вос]Н*)
- 63 005519
Препаративный пример 40. Метил-3-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-4-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенокси]бензоат.
Арилбромид из препаративного примера 37 (1,02 г, 2,02 ммоль) растворяют в метаноле (15 мл) и обрабатывают триэтиламином (0,85 мл, 6,60 ммоль), ацетатом палладия(П) (45 мг, 0,202 ммоль) и трифенилфосфином (106 мг, 0,404 ммоль) в сосуде из нержавеющей стали. В сосуде создают давление монооксида углерода 100 ф/д2 и смесь греют при 100°С в течение 24 ч. Затем раствор упаривают досуха и остаток очищают флэш-хроматографией [81О2; этилацетат/пентан (1:9 —>1:3)] и получают названный в заголовке эфир в виде желтого масла (412 мг, 42%). δΗ (СОС13, 400 МГц) 1,41 (9Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,85 (3Н, уш. с), 3,87 (3Н, с), 4,50 (2Н, уш. с), 6,79 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 7,28 (1Н, с), 7,38 (1Н, д), 7,87 (1Н, д), 7,97 (1Н, уш. с); М8 т/ζ 397 [М-(ОМе)-(1-Ви)].
Препаративные примеры 41-42.
Перечисленные далее сложные эфиры получают способом, описанным в препаративном примере 40, из соответствующих арилбромидов.
Препаративный пример Исходное вещество (*3)п Результаты
41 Пример 38 3- ОМе 4- 8Ме бн (СОСЬ, 400 МГц) 1,50 (9Н, с), 2,46 (ЗН, с), 2,94 (ЗН, уш. с), 3,87 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,57 (2Н, уш. м), 6,59 (2Н, м), 6,84 (1Н,д), 7,89 (1Н, д), 8,00 (1Н, уш. м); М8 т/ζ (Т8+) 448 (МН+).
42 Пример 39 4-8Ме бн (СОСЬ, 400 МГц) 1,42 (9Н, с), 2,43 (ЗН, с), 2,90 (ЗН, уш. с), 3,85 (ЗН, с), 4,51 (2Н, уш. д), 6,76 (1Н, д), 6,91 (2Н, д), 7,28 (2Н, м), 7,83 (1Н, д), 7,95 (1Н, уш. д); М8 т/ζ (Т8+) 418 (МН+).
Препаративный пример 43. 3-{[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-4-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенокси]бензойная кислота.
Эфир из препаративного примера 40 (400 мг, 0,82 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) и воде (2 мл) и добавляют карбонат калия (114 мг, 0,82 ммоль). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают досуха и остаток разбавляют этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл) и подкисляют соляной кислотой (2 М; 2-3 мл). Органический слой отделяют и водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (5 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (5 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до желтого масла (388 (СБСЬ, 300 МГц) 1,47 (9Н, с), 2,54 (3Н, с), 2,95 (3Н, уш. с), 4,57 (2Н, уш.
7,15 (1Н, дд), 7,35 (1Н, с), 7,42 (1Η, д), 7,99 (1Н, д), 8,07 (1Η, уш. с); М8 т/ζ (Т8+) 489 (μΝΗ4+).
с), 6,83 (1Н, д), мг, 100%). δΗ
- 64 005519
Препаративный пример 44. 3-{[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-4-[4-(метилсульфанил)фенокси] бензойная кислота.
НО’
Эфир из препаративного примера 42 (2,31 г, 5,39 ммоль) растворяют в ТГФ, обрабатывают водным раствором гидроксида лития (1 М) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры и выпаривания большей части ТГФ смесь подкисляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляют ЭСМ (50 мл). Смесь фильтруют и органический слой отделяют. Водный слой повторно экстрагируют ЭСМ (50 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и упаривают до белой пены (прибл. 2,3 г, прибл. 100%), которую дополнительно не очищают. δΗ (СОС13, 300 МГц) 1,45 (9Н, с), 2,51 (3Н, с), 2,91 (3Н, уш. с), 4,55 (2Н, уш. д), 6,80 (1Η, д), 6,98 (2Н, д), 7,29 (2Н, д), 7,92 (1Η, д), 8,03 (1Η, уш. д); М8 т/ζ (Т8+) 404 (МН+).
Препаративный пример 45. 3-{[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-4-[3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]бензойная кислота.
N0'
Названную в заголовке карбоновую кислоту получают из эфира из препаративного примера 41 с использованием способа, описанного выше в препаративном примере 44. δΗ (СЭС13, 400 МГц) 1,43 (9Н, с), 2,39 (3Н, с), 2,87 (3Н, уш. с), 3,81 (3Н, с), 4,52 (2Н, уш. м), 6,54 (2Н, м), 6,79 (2Н, д), 7,13 (1Н, д), 7,90 (1Н, д), 8,00 (1Н, уш. м); М8 т/ζ (Т8+) 432 (М-Н+).
Препаративный пример 46. трет-Бутил-5-(аминокарбонил)-2-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенокси]бензил(метил)карбамид.
Карбоновую кислоту из препаративного примера 43 (388 мг, 0,82 ммоль) растворяют в ЭСМ (10 мл) и обрабатывают триэтиламином (287 мкл, 2,06 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (139 мг, 1,03 ммоль) и ^8СЭ! (205 мг, 1,07 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют насыщенный раствор аммиака в ТГФ (2 мл, избыток) и затем продолжают перемешивание в течение ночи. Смесь подкисляют соляной кислотой (2 М; 5 мл) и отделяют органический слой. Водный слой повторно экстрагируют ЭСМ (10 мл, с добавлением следового количества метанола) и объединен-
4 (396 мг, 100%). δΗ (СО3ОП, 300 МГц) 1,41 (9Н, с), 2,54 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 4,58 (2Н, с), 6,95 (1Н, д), 7,21 (1Н, д), 7,30 (1Н, с), 7,60 (1Н, д), 7,83 (1Н, д), 7,91 (1Н, с); М8 т/ζ (Т8+) 488 (МNΗ4+).
Препаративные примеры 47-54. Получают ряд перечисленных ниже амидов из соответствующих карбоновых кислот способом, описанным в препаративном примере 46.
- 65 005519
Препаративный пример Исходное вещество (*3)η Результаты
47 Пр. прим. 44 4-ЗМе 5н (СОС13, 300 МГц) 1,48 (ЭН, с), 2,50 (ЗН, с), 2,89 (ЗН, с), 3,39 (ЗН, с), 3,57 (2Н, м), 3,66 (2Н, м), 4,54 (2Н, уш. с), 6,45 (1Н, уш. с), 6,83 (1Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,28 (2Н, Д), 7,49 (1Н, м), 7,72 (1Н, с); МЗ т/ζ (ТЗ*) 461 (МН*).
48 Пр. прим 44 4-ЗМе 6н (СОСЬ, 300 МГц) 1,40 (9Н, с), 2,45 (ЗН, с), 2,84 (ЗН, с), 3,53 (2Н, м), 3,76 (2Н, м), 4,46 (2Н, с), 6,74 (1Н, д), 6,87 (2Н, д), 7,23 (2Н, д), 7,61 (1Н, д), 7,71 (1Н, с); МЗ т/ζ (ТЗ*) 447 (МН*).
49 Пр. прим 44 γΑ 4-ЗМе δΗ (СОСЬ, 400 МГц) 1,22 (2Н, с), 1,42 (9Н, с), 2,45 (ЗН, с), 2,86 (ЗН, уш. с), 4,10 (2Н, с), 4,51 (2Н, уш. с), 6,78 (2Н, д), 6,89 (2Н, д), 7,24 (1Н, м), 7,62 (1Н, д), 7,74 (1Н, с): МЗ т/ζ (ТЗ*) 378 (ΜΝΗΓ).
50 Пр. прим 44 4-ЗМе 6н (СОСЬ, 400 МГц) 1,25 (ЗН, д), 1,43 (ЭН, с), 2,46 (ЗН, с), 2,85 (ЗН, с), 3,61 (1Н, м), 3,84 (1Н, м), 4,23 (1Н, м), 4,50 (2Н, уш. е), 6,80 (1Н, м), 6,89 (2Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,68 (1Н, с); МЗ т/ζ (ТЗ*) 361 ([(М-Вос]Н*).
51 Пр. прим 44 4-ЗМе δΗ (СОСЬ, 400 МГц) 1,24 (ЗН, д), 1,42 (9Н, с), 2,45 (ЗН, с), 2,85 (ЗН, с), 3,81 (1Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,23 (1Н, уш. с), 4,49 (2Н, уш. е), 6,18 (1Н, уш. с), 6,79 <1Н, д), 6,88 (2Н, д), 7,24 (2Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,67 (1Н, с); МЗ т/ζ (ТЗ*) 361 (М-Вос]Н*).
52 Пр. прим 44 ίΑχ 4-ЗМе 5н (СОСЬ, 300 МГц) 1,44 (ЭН, с), 2,46 (ЗН, с), 2,87 (ЗН, уш. с), 2,97 (ЗН, д), 4,51 (2Н, с), 6,32 (1Н, уш.с), 6,79 (1Н, д), 6,90 (2Н, д), 7,27 (2Н, д), 7,46 (1Н, д), 7,70 (1Н, с); МЗ т/ζ (ТЗ*) 418 (МН*).
53 Пр. прим 45 Ή. 3- ОМе 4- ЗМе 5н (СОСЬ, 400 МГц) 1,42 (ЭН, уш. с), 2,39 (ЗН, с), 2,88 (ЗН, уш. с), 3,82 (ЗН, с), 4,51 (2Н, уш. с), 6,51 (2Н, м), 6,82 (1Н,д), 7,12 (1Н,д), 7,64(1Н, дд), 7,71 (1Н,д); МЗ т/г(ТЗ*) 450 (ΜΝΗ4*)·
54 Пр. прим 45 Ά 3- ОМе 4- ЗМе бн (С0С1з, 400 МГц) 1,43 (ЭН, уш. с), 2,39 (ЗН, с), 2,86 (ЗН, уш. с), 2,97 (ЗН, д), 3,80 (ЗН, с), 4,50 (2Н, уш. с), 6,06 (1Н, уш. м), 6,46 (2Н, м), 6,82 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 7,60(1 Н, дд), 7,65 (1Н, д); МЗ т/ζ (ТЗ*) 464 (ΜΝΗ4*).
Препаративный пример 55. 2-[4-(Метилсульфанил)фенокси]-5-бензонитрил.
Смесь 2-хлор-5-нитробензонитрила (3,75 г, 20,5 ммоль), 4-(метилсульфанил)фенола (3 г, 21,4 ммоль) и карбоната калия (3,4 г, 24,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) греют при 100°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают ЭСМ (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывают водой (100 мл), сушат (Мд804), упаривают и получают продукт реакции, загрязненный следами 4-(метилсульфанил)фенола и ДМФА (6,08 г, количественный выход). δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,53 (3Н, с), 6,90 (1Н, д), 7,08 (2Н, д), 7,36 (2Н, д), 8,30 (1Н, дд), 8,57 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 304 (ММГ).
- 66 005519
Препаративные примеры 56-58.
Указанные ниже дифенилэфиры получают способом, аналогичным способу, описанному в препаративном примере 55, из соответствующих ортохлорбензонитрилов (доступных коммерчески) и фенолов.
Препаративный пример Исходное вещество (Я3)» Результаты
56 Пр. прим 35 N02 3- ОМе 4- ЗМе δΗ (СОСЬ, 400 МГц) 2,40 (ЗН, с), 3,85 (ЗН, с), 6,60 (1Н, д), 6,70 (1Н, д), 6,88 (1Н, д), 7,17 (1Н, д), 8,26 (1Н,д), 8,50 (1Н, с); М3 т/ζ (ТЗ’) 334 (ММН4’).
57 Пр. прим 34 νο2 3- СРз 4- ЗМе 5н (СРСЬ, 400 МГц) 2,58 (ЗН, с), 6,90 (1Н, д), 7,30 (1Н, дд), 7,49 (2Н, м), 8,37 (1Н, дд), 8,60 (1Н, д); М3 т/ζ (ТЗ*) 372 (ΜΝΗ4*).
58 С1 4-8Ме используют неочищенное вещество М8т/г(Т8’) 293 (МН*).
Препаративный пример 59. 5-Амино-2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензонитрил.
К суспензии нитрила из препаративного примера 55 (20,5 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) и воде (15 мл) добавляют частями в течение 10 мин порошок железа (8,0 г, 143 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляют растворитель в вакууме и остаток обрабатывают ЭСМ (250 мл) и водным раствором карбоната калия (10%; 300 мл). Водный слой экстрагируют ЭСМ (100 мл) и объединенные органические слои сушат (Мд8О4), упаривают и получают бледно-коричневое твердое вещество (5,01 г, 95%). δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,47 (3Н, с), 3,71 (2Н, уш.), 6,81 (2Н, с), 6,92 (3Н, м), 7,25 (2Н, м); М8 т/ζ (Т8+) 274 (МЫН4+).
Препаративные примеры 60-61.
Указанные ниже анилины получают из соответствующих нитросоединений способом, аналогичным способу, описанному в препаративном примере 59.
Препаративный пример Исходное вещество (А Результаты
60 Пр. прим. 56 3- ОМе 4- 8Ме 5н (ССЮ1з, 400 МГц) 2,49 (ЗН, с), 3,91 (2Н, уш. с), 6,88 (2Н, с), 6,92 (1Н, д), 7,19 (1Н, д), 7,23 (1Н, д), 7,40 (1Н,д); Μ8πι/ζ(Τ3’)342(ΜΝΗ4’).
61 Пр. прим. 57 3- СРз 4- ЗМе 5н (С0С1з, 400 МГц) 2,49 (ЗН, с), 3,91 (2Н, уш. с), 6,88 (2Н, с), 6,92 (1Н, д), 7,19 (1Н, д), 7,23 (1Н, д), 7,40 (1Н,д); М8т/г(ТЗ’) 342 (ΜΝΗ?).
Препаративный пример 62. №{3-Циано-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}метансульфонамид.
- 67 005519
К раствору нитрила из препаративного примера 59 (5 г, 19,5 ммоль) и триэтиламина (5,6 ммоль) в □СМ (50 мл) добавляют метансульфонилхлорид (3 мл, 38,8 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают БСМ (50 мл) и соляной кислотой (2 М; 50 мл). Водный слой экстрагируют БСМ (50 мл) и объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (15 мл), добавляют раствор гидроксида натрия (2 М; 50 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой (2 М; 55 мл) и экстрагируют БСМ (2х100 мл), объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и упаривают и получают бледно-желтое кристаллическое твердое вещество (6,45 г, 99%). δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,50 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 6,47 (1Н, уш.), 6,86 (1Н, д), 7,02 (2Н, д), 7,32 (2Н, д), 7,37 (1Н, дд), 7,54 (1Н, д); М8 т/ζ (Е8+) 357 (МЫа+).
Препаративные примеры 63-64. Указанные ниже метансульфонамиды получают из соответствующих анилинов способом, описанным в препаративном примере 62.
Μ·5Ο2ΗΝ
η
Препаративный пример Исходное вещество Результаты
63 Пр. прим. 60 3- ОМе 4- ЗМе бн (С0С1з, 400 МГц) 2,47 (ЗН, с), 3,06 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 6,66 (2Н, м), 6,90 (1Н, д), 7,20 (1Н, ¢), 7,40 (1Н,дд), 7,55 (1Н,д)
64 Пр. прим. 61 3- СЕз 4- 8Ме бн (СОСЬ, 400 МГц) 2,52 (ЗН, с), 3,08 (ЗН, с), 6,89 (1 Н,-д), 7,21 (1Н, д), 7,32-7,47 (ЗН, м), 7,58 (1Н, с)
Препаративный пример 65. К-{3-Циано-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}-Н-метилметансульфонамид.
К раствору сульфонамида из препаративного примера 62 (2,7 г, 8,07 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляют метилйодид (2,5 мл, 40,2 ммоль) и карбонат калия (1,25 г, 9,04 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 68 ч. Реакционную смесь выливают в раствор гидроксида натрия (2 М; 50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают, и получают названное в заголовке соединение (2,75 г, 98%). δΗ (СБС13, 300 МГц) 2,50 (3Н, с), 2,87 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 6,82 (1Н, д), 7,03 (2Н, д), 7,32 (2Н, д), 7,49 (1Н, дд), 7,62 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 366 (МНН4+).
Препаративный пример 66. К-{3-Циано-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}-Н-(2-гидроксиэтил) метансульфонамид.
К раствору сульфонамида из препаративного примера 62 (2,7 г, 8,07 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляют 2-бромэтанол (2,5 мл, 35,3 ммоль) и карбонат калия (4,9 г, 35,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 68 ч. Анализ методом ТСХ показывает оставшееся исходное вещество, поэтому смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в раствор гидроксида натрия (2 М; 50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают. Очистка остатка хроматографией с несколькими колонками (81О2) дает названное в заголовке соединение (1,90 г, 62%). δΗ (СБС13, 300 МГц) 2,50 (3Н, с), 3,00 (3Н, с), 3,77 (2Н, м), 3,80 (2Н, м), 6,83 (1Н, д), 7,04 (2Н, д), 7,33 (2Н, д), 7,50 (1Н, дд); 7,67 (1Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 396 (МЫН4+).
- 68 005519
Препаративный пример 67. 5-(Аминосульфонил)-2-фтор-№метилбензамид.
Τ1ΝΗΝΗ,
К суспензии 5-(аминосульфонил)-2-фторбензойной кислоты [полученной согласно СИет. РЬагт. Ви11., 1995, 43(4), 582-7] (3,0 г, 13,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (^8СЭ!) (2,89 г, 15,06 ммоль), а затем по каплям добавляют раствор метиламина в тетрагидрофуране (2 М, 8,21 мл, 16,42 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем сырую реакционную смесь упаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: метанол: аммиак (84:14:2), и получают амид (732 мг, 32%) в виде белого порошка. 'Η ЯМР (300 МГц, Щ-МеШ): δ=2,97 (3Н, с), 7,40 (1Н, т), 8,05 (1Η, м), 8,29 (1Н, д), М8 т/ζ 250 (МNΗ4+).
Препаративный пример 68. №-(3-{3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}пропаноил)-4-метилбензолсульфоногидразид.
ч
Названное в заголовке соединение получают обработкой ненасыщенного амида, полученного в примере 68, в условиях восстановления, используемых в примере 71. Свободное основание: δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,28 (6Н, с), 2,36 (2Н, т), 2,41 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,48-2,67 (2Н, уш. м), 2,77 (2Н, т), 3,48 (2Н, с), 6,74 (1Н, д), 6,84 (2Н, д), 6,91 (1Н, дд), 7,23-7,30 (5Н, м), 7,75 (2Н, д); М8 т/ζ (Т8+) 514, 516 (МН+).
Препаративный пример 69. №-(3-{4-[(Диметиламино)метил]-3-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенил}пропаноил)-4-метилбензолсульфоногидразид.
ТОЛ, ά
Названное в заголовке соединение получают обработкой ненасыщенного амида, полученного в примере 69, в условиях восстановления, используемых в примере 71. Свободное основание: δΗ (СЭС13, 300 МГц) 2,23 (2Н, т), 2,38 (3Н, с), 2,48 (3Н, с), 2,62 (2Н, т), 4,27 (2Н, с), 6,68 (1Н, с), 6,97 (1Н, д), 7,04 (2Н, д), 7,30-7,34 (4Н, м), 7,58 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 9,64 (1Н, с), 9,91 (1Н, с), 10,34 (1Н, уш. с); М8 т/ζ (Е8+) 514 (МН+).
Биологическая активность
Ряд соединений проверяют на биологическую активность по их способности ингибировать погло щение серотонина переносчиками серотонина человека так, как описывается далее.
(ί) Клеточная культура.
Эмбриональные почечные клетки человека (НЕК-293), устойчиво трансфицированные переносчиком серотонина (И8ЕКТ), переносчиком норадреналина (ΚΝΕΊ1) или переносчиком допамина человека (ЬЭАТ), культивируют стандартными методами выращивания клеток (клетки выращивают при 37°С и 5% СО2 в культуральных средах ЭМЕМ (с добавляением 10% диализованной фетальной телячьей сыворотки (РС8), 2 мМ 1-глутамина и 250 мкг/мл генетицина)). Клетки собирают для анализа, и получают клеточную суспензию с 750000 клеток/мл.
(ίί) Определение эффективности ингибитора.
Все испытываемые соединения растворяют в 100% ДМСО и разбавляют в буфере для анализа, чтобы получить соответствующие испытанию концентрации. Анализы осуществляют в 96-луночных планшетах с фильтрующим дном. Клетки (7500 клеток на аналитическую лунку) предварительно инкубируют в течение 5 мин в стандартном буфере для анализа, содержащем или испытуемое соединение, или стандартный ингибитор, или носитель для соединения (1% ДМСО). Реакции инициируют, добавляя субстраты или ^-серотонина, или ^-норадреналина, или ^-допамина. Все реакции осуществляют при комнатной температуре в качающемся инкубаторе. Время инкубации составляет 5 мин для анализов с И8ЕКТ и ЬЭАТ и 15 мин для анализа с ЬЭАТ. Реакции обрывают путем удаления реакционной смеси с использо
- 69 005519 ванием вакуумного фильтрационного устройства с последующей быстрой промывкой охлажденным льдом буфером для анализа. Затем определяют количество 3Н-субстрата, включенного в клетки.
Аналитические планшеты сушат в микроволновой печи, добавляют сцинтилляционную жидкость, и измеряют радиоактивность. Эффективность испытываемых соединений выражают в величинах ΚΆ, (концентрация испытываемого соединения для ингибирования специфического поглощения в клетках меченного радиоактивным изотопом субстрата на 50%).
(ίίί) Состав стандартного буфера для анализа.
Гидрохлорид Тризма (Т—та) (26 мМ) №1С1 (124 мМ)
КС1 (4,5 мМ)
КН2РО4 (1,2 мМ)
М§С12.6Н2О (1,3 мМ)
Аскорбиновая кислота (1,136 мМ)
Глюкоза (5,55 мМ) рН 7,40
СаС12 (2,8 мМ)
Паргилин (100 мкМ)
Примечание: рН буфера доводят до 7,40 с помощью 1 М раствора №1ОН перед добавлением СаС12 и паргилина.
(ίν) Краткое описание параметров анализа._____________________________________
Анализ с И8ЕКТ Анализ с ΓιϋΑΤ Анализ с ΓιΝΕΤ.
Концентрация клеток на анал. лунку 75000 75000 75000
Концентрация субстрата 3Н-5НТ (50 нМ) 3Н-допамин (200 нМ) —норадреналин (200 нМ)
Время инкубации (мин) 5 5 15
Соединениями с величинами ΚΆ, обратного поглощения серотонина (8К^ менее или равными 100 нМ являются соединения, названные в заголовках примеров 1-4, 9-12, 14, 23, 25, 28-33, 35-53, 55-62, 64, 65, 71-80, 84, 85, 87, 90-92, 94-99, 101-106, 110, 112, 114-122, 125, 128-142, 145-149 и 154-191.
Соединениями с величинами КА, обратного поглощения серотонина (8К^ менее или равными 100 нМ и являющимися более чем в 10 раз более эффективными при ингибировании обратного поглощения серотонина, чем при ингибировании обратного поглощения допамина или обратного поглощения норадреналина, являются соединения, названные в заголовках примеров 3, 4, 9-12, 14, 23, 25, 28-33, 35-40, 4553, 55, 56, 58, 62, 64, 65, 71, 73-76, 84, 85, 87, 90-92, 94-98, 101-104, 106, 110, 112, 114-122, 128-131, 134141, 145-148, 155-159, 161, 162, 165, 167-179 и 181-191.
Соединениями с величинами ΚΆ, обратного поглощения серотонина (8К^ менее или равными 100 нМ и являющимися более чем в 100 раз более эффективными при ингибировании обратного поглощения серотонина, чем при ингибировании обратного поглощения допамина или обратного поглощения норадреналина, являются соединения, названные в заголовках примеров 3, 4, 6, 9-12, 14, 23, 25, 28-32, 35-40, 46-51, 53, 55, 58, 62, 64, 71, 73-76, 84, 85, 87, 90, 91, 94-98, 101-104, 106, 110, 112, 114, 116-118, 120, 121, 128-131, 135, 137, 139-141, 145-148, 155-159, 161, 162, 169-179 и 181-190.
Соединениями с величинами ΚΆ, обратного поглощения серотонина (8К^ менее или равными 100 нМ и являющимися более чем в 100 раз более эффективными при ингибировании обратного поглощения серотонина, чем при ингибировании обратного поглощения допамина и обратного поглощения норадреналина, являются соединения, названные в заголовках примеров 3, 4, 9, 14, 23, 25, 28-30, 35, 36, 38-40, 46, 53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94-98, 101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145-148, 156, 157, 169, 170, 174-176, 181-185 и 187-190.
Соединениями с величинами ΚΆ, обратного поглощения серотонина (8К^ менее или равными 50 нМ и являющимися более чем в 100 раз более эффективными при ингибировании обратного поглощения серотонина, чем при ингибировании обратного поглощения допамина и обратного поглощения норадреналина, являются соединения, названные в заголовках примеров 3, 4, 9, 14, 23, 25, 28, 30, 36, 38-40, 46, 53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94-98, 101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145, 147, 148, 156, 157, 169, 170, 174-176, 181-185 и 187-190.

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы
    - 70 005519 где К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, С1С6алкил, (СН2)т(С3-С6циклоалкил), где т = 0, 1, 2 или 3, или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо;
    каждый К3 представляет собой, независимо, СЕ3, ОСЕ3 С1-4алкилтио или С1-С4алкокси;
    п равно 1, 2 или 3 и
    К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой
    А-Х, где А = -СН=СН- или -(СН2)р-, где р равно 0, 1 или 2;
    Х представляет собой водород, Е, С1, Вг, I, СО№бК7, 8О2№бК7, 8О2NΗС(=О)Кб, ОН, С1-4алкокси, №88О2К9, Ш2, \'К’1<11_ ΟΝ, СО2К10, СНО, 8К10, 8(О)К9 или 8О2К10; К6, К7, К8 и К10, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-6алкил, необязательно замещенный, независимо, одним или несколькими К12; К9 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный, независимо, одним или несколькими К12; К11 представляет собой водород, С1-6алкил, необязательно замещенный, независимо, одним или несколькими К12, С(О)К6, СО2К9, С(О)\’1 ПК6 или 8О^К6К7; К12 представляет собой Е, ОН, СО2Н, С3-6циклоалкил, Ν^, СОNΗ2, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими К13; или К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими К13; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими К13; где К13 представляет собой гидрокси, С1-4алкокси, Е, С1-6алкил, галогеналкил, галогеналкокси, -ΝΙ12, ^Н(С1-6алкил) или -^С1-6алкил)2;
    где, когда К1 и К2 представляют собой метил, К4 и К5 представляют собой водород и п равно 1, К3 не является группой -8Ме в пара-положении к простой эфирной связи, связывающей кольца А и В.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-6алкил, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где каждый К3 представляет собой, независимо, -СЕ3, -ОСЕ3, метилтио, этилтио или метокси, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один К3 находится в пара-положении к простой эфирной связи, связывающей кольца А и В, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один К3 представляет собой метилтио, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси, -ΌΘΝ! или С1-3алкокси, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  9. 9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где р равно 1 или 0, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН2)р-Х, где р равно 0, 1 или 2; Х представляет собой водород, гидрокси, СОNКбК7, 8О^К6К7, NК88О2К9, 8К10, 8ОК9 или 8О2К10, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О; или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-5, где К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси, СОNКбК7, 8О^К6К7 или NК88О2К9; где К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси, -СОNΗ2 или С1-3 алкокси; К8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил; или К9 представляет собой метил,
    - 71 005519 этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил; или триазолил, имидазолил или пиразолил; или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  12. 12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4 и К5 оба не являются водородами, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  13. 13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую входят
    3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-Н-метил-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-Н-[(2К)-2-гидроксипропил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид;
    3-[(диметиламино)метил]-Н-[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид;
    3-[(диметиламино)метил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензонитрил;
    3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид;
    3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензамид;
    3- [(метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид; №{3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметил)фенокси] фенил}метансульфонамид;
    4- [3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-[(метиламино)метил]бензамид;
    №метил-3-[(метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид;
    3-[(диметиламино)метил]-4-[3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид; №метил-Н-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(Ш-1,2,3-триазол-1-ил)бензил]амин; №метил-Н-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]амин; Ц№диметил-Н-[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]амин;
    №[2-[4-(метилсульфанил)фенокси]-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензил]-Н,№диметиламин и №{5-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензил}-Н-метиламин, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  15. 15. 3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид или его (Ь)- или (О)-тартрат.
  16. 16. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемой соли, сольватов или полиморфов в качестве активного компонента фармацевтического препарата.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов при изготовлении лечебного средства для лечения или профилактики нарушения, в котором участвует регуляция функции переносчика моноамина.
  19. 19. Применение по п.18, где нарушением является депрессия, гиперактивность с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматический стресс, расстройства из-за злоупотребления веществами или половая дисфункция.
  20. 20. Применение по п.18 при изготовлении лечебного средства для лечения или предупреждения ускоренной эякуляции.
  21. 21. Способ лечения или профилактики нарушения, в котором участвует регуляция функции переносчика моноамина, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов.
  22. 22. Способ лечения или профилактики ускоренной эякуляции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов.
  23. 23. Способ повышения эякуляторной латентности, включающий введение мужчине, нуждающемуся в повышении эякуляторной латентности, эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов.
  24. 24. Способ получения соединения общей формулы (I)
    - 72 005519 где К1, К2, К3, К4 и К5 и η имеют значения, указанные в п.1, и К4/К5 представляют собой галоген, включающий взаимодействие соединения общей формулы II с подходящим галогенирующим агентом в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие.
  25. 25. Способ получения соединения общей формулы (I) где К1, К2, К3 и η имеют значения, указанные в п.1, и К4/К5 представляют собой -Ν02, включающий взаимодействие соединения общей формулы II с подходящим нитрующим реагентом в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие, при комнатной или более низкой температуре.
  26. 26. Способ получения соединения общей формулы (I)
    ΝΚ1η2 (О где К1, К2, К3 и η имеют значения, указанные в п.1, и К4/К5 представляют собой -802NК6К7, включающий взаимодействие промежуточного сульфонилхлорида с соответствующим амином формулы ΗΝ# в подходящем растворителе.
  27. 27. Способ по п.26 получения соединений формулы Ы, т.е. соединений формулы I, где К5 представляет собой -802NК6К7,
    - 73 005519 включающий
    а) взаимодействие соединений формулы II, необязательно, в подходящем растворителе с хлорсульфоновой кислотой с образованием соединений формулы (XII) с последующим
    Ь) взаимодействием с НЫВ6В7 с образованием соединений формулы (Ы).
  28. 28. Способ по п.27, где соединения формулы (XII) получают ίη ы!и и вводят во взаимодействие с НЫВ6В7 без выделения.
  29. 29. Способ по любому из пп.24-28, дополнительно включающий стадию получения соединений формулы (II) путем взаимодействия соединений формулы (III) с соединением формулы НЫВ2В2 или с его подходящей солевой формой вместе с восстановителем гидридом в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (II).
  30. 30. Соединение общей формулы (I), где В1, В2, В3 и η имеют значения, указанные в п.1; и В4 и В5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН2)Р-А', где р равно 0, 1 или 2 и А' представляет собой полярную группу, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы.
  31. 31. Соединение по п.30, где полярная группа имеет значение δ более отрицательное, чем -0,1.
  32. 32. Соединение общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где В1 и В2 представляют собой, независимо, Н, С1-С6алкил, (СН2)т(С3-С6циклоалкил), где т = 0, 1, 2 или 3, или где ЫВ2В2 вместе представляют 4-членное кольцо, где В1 и В2 вместе представляют С3алкил;
    В3 представляет одну или несколько групп, выбранных из группы, включающей СБ3, ОСБ3, 8В12 и С1-С4алкокси, где В12 представляет собой С1-С6алкил; и
    В4 и В5 представляют собой, независимо, А-Х, где А = -(СН2)п-, где η равно 0, 1 или 2, и где Х представляет Н, Б, С1, Вг, I, СОЫВ6В7 или 8О2ЫВ6В7, ОН, ЫВ88О2В9, ЫО2, ЫВ6ВП, СЫ, СО2В10, СНО, 8(О)тВ10, где т = 0, 1 или 2 и где В6, В7, В8 и В10 представляют, независимо, Н или С1-6алкил, где В9 представляет С1-6алкил, В11 представляет Н, С1-6алкил, С(О)В6, СО2В9, С(О)ЫНВ6 или 8О2ЫВ6В6 и где
    - 74 005519 указанная С1-6алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из ОН, СО2Н, С3-6-циклоалкила, ΝΗ2, ΟΌΝΗ^, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила и 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О;
    или Я4 и/или Я5 могут представлять собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О; и, кроме того, Я6 и Я7 могут вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, представлять собой пирролидиновое или пиперидиновое кольцо (которое необязательно замещено ОН или СОNΗ2) или морфолиновое кольцо (которое, необязательно, замещено ί.ΌΝΖ), при условии, что Я4 и Я5 оба не являются Н.
EA200200916A 2000-03-31 2001-03-19 Производные дифениловых эфиров, используемых в терапии EA005519B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0007884.0A GB0007884D0 (en) 2000-03-31 2000-03-31 Diphenyl ether compounds useful in therapy
PCT/IB2001/000428 WO2001072687A1 (en) 2000-03-31 2001-03-19 Diphenyl ether compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200916A1 EA200200916A1 (ru) 2003-02-27
EA005519B1 true EA005519B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=9888884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200916A EA005519B1 (ru) 2000-03-31 2001-03-19 Производные дифениловых эфиров, используемых в терапии

Country Status (45)

Country Link
EP (1) EP1268396B1 (ru)
JP (1) JP3936866B2 (ru)
KR (1) KR100570238B1 (ru)
CN (1) CN1221524C (ru)
AP (1) AP1308A (ru)
AR (1) AR027744A1 (ru)
AT (1) ATE299859T1 (ru)
AU (1) AU784934B2 (ru)
BG (1) BG65369B1 (ru)
BR (1) BR0109547A (ru)
CA (1) CA2404439A1 (ru)
CR (1) CR6741A (ru)
CZ (1) CZ20023191A3 (ru)
DE (1) DE60112059T2 (ru)
DK (1) DK1268396T3 (ru)
DZ (1) DZ3405A1 (ru)
EA (1) EA005519B1 (ru)
EE (1) EE200200568A (ru)
ES (1) ES2243469T3 (ru)
GB (1) GB0007884D0 (ru)
GE (1) GEP20053505B (ru)
HK (1) HK1051997A1 (ru)
HR (1) HRP20020764A2 (ru)
HU (1) HUP0301075A3 (ru)
IL (1) IL150631A0 (ru)
IS (1) IS6457A (ru)
MA (1) MA26885A1 (ru)
MX (1) MXPA02009697A (ru)
MY (1) MY128442A (ru)
NO (1) NO20024663L (ru)
NZ (1) NZ519972A (ru)
OA (1) OA12238A (ru)
PA (1) PA8514501A1 (ru)
PE (1) PE20011138A1 (ru)
PL (1) PL358622A1 (ru)
PT (1) PT1268396E (ru)
SI (1) SI1268396T1 (ru)
SK (1) SK13752002A3 (ru)
SV (1) SV2002000363A (ru)
TN (1) TNSN01046A1 (ru)
TW (1) TWI281909B (ru)
UA (1) UA75067C2 (ru)
WO (1) WO2001072687A1 (ru)
YU (1) YU72102A (ru)
ZA (1) ZA200207738B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
CN1449380A (zh) * 2000-08-31 2003-10-15 辉瑞大药厂 作为选择性5－羟色胺再摄取抑制剂的苯氧基苄胺衍生物
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020107244A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
GB0219154D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Pfizer Ltd Diaryl compounds
US6800652B2 (en) 2002-08-16 2004-10-05 Pfizer Inc. Diaryl compounds
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
WO2005028430A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Pfizer Limited New process for the preparation of a diphenyl ether compound
EP2049473A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
AU2007265239A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Butyl and butynyl benzyl amine compounds
JP2009542708A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換アミノメチルベンズアミド化合物
WO2013010102A2 (en) * 2011-07-14 2013-01-17 Latham Keith R Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery
US10220100B2 (en) 2011-07-14 2019-03-05 Keith R. Latham Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3186224B1 (en) * 2014-08-27 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted azetidine derivatives as taar ligands
EP3840834A2 (en) * 2018-08-24 2021-06-30 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2210041B (en) * 1987-09-09 1992-07-01 Ici Plc Fungicidal derivatives of propenoic acid
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
EA004860B1 (ru) * 1999-02-23 2004-08-26 Пфайзер Продактс Инк. Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024663D0 (no) 2002-09-27
MXPA02009697A (es) 2003-03-27
UA75067C2 (en) 2006-03-15
CZ20023191A3 (cs) 2003-11-12
IS6457A (is) 2002-07-05
DE60112059D1 (de) 2005-08-25
AP1308A (en) 2004-09-10
KR20020086737A (ko) 2002-11-18
PL358622A1 (en) 2004-08-09
TNSN01046A1 (fr) 2005-11-10
HRP20020764A2 (en) 2005-10-31
ATE299859T1 (de) 2005-08-15
DK1268396T3 (da) 2005-10-03
AP2002002633A0 (en) 2002-09-30
KR100570238B1 (ko) 2006-04-12
AR027744A1 (es) 2003-04-09
ES2243469T3 (es) 2005-12-01
BG106912A (en) 2003-01-31
JP3936866B2 (ja) 2007-06-27
HUP0301075A2 (hu) 2003-08-28
CR6741A (es) 2003-11-25
ZA200207738B (en) 2003-09-26
HUP0301075A3 (en) 2005-04-28
CN1419534A (zh) 2003-05-21
JP2003528845A (ja) 2003-09-30
NZ519972A (en) 2003-07-25
GB0007884D0 (en) 2000-05-17
AU4442901A (en) 2001-10-08
MA26885A1 (fr) 2004-12-20
YU72102A (sh) 2006-03-03
NO20024663L (no) 2002-09-27
CN1221524C (zh) 2005-10-05
PE20011138A1 (es) 2001-11-12
BG65369B1 (bg) 2008-04-30
OA12238A (en) 2003-11-07
SK13752002A3 (sk) 2004-01-08
CA2404439A1 (en) 2001-10-04
PT1268396E (pt) 2005-10-31
PA8514501A1 (es) 2002-10-24
DZ3405A1 (ru) 2001-10-04
SI1268396T1 (sl) 2005-12-31
EP1268396B1 (en) 2005-07-20
BR0109547A (pt) 2003-06-10
WO2001072687A1 (en) 2001-10-04
TWI281909B (en) 2007-06-01
IL150631A0 (en) 2003-02-12
MY128442A (en) 2007-02-28
EP1268396A1 (en) 2003-01-02
EA200200916A1 (ru) 2003-02-27
HK1051997A1 (en) 2003-08-29
GEP20053505B (en) 2005-05-10
AU784934B2 (en) 2006-08-03
EE200200568A (et) 2004-06-15
SV2002000363A (es) 2002-07-16
DE60112059T2 (de) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005519B1 (ru) Производные дифениловых эфиров, используемых в терапии
JP6122006B2 (ja) ヒストン脱メチル化酵素阻害剤としての、置換された（ｅ）−ｎ’−（１−フェニルエチリデン）ベンゾヒドラジド類似体
US20230113085A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
US7214824B2 (en) Substituted N-sulfonylaminobenzyl-2-phenoxyacetamide compounds as VR1 receptor agonists
JP2016523256A (ja) ヒストン脱メチル化酵素阻害剤としての置換（ｅ）−ｎ’−（１−フェニルエチリデン）ベンゾヒドラジド類似体
BG107544A (bg) Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане
TW201216956A (en) Chemical compounds
EA009881B1 (ru) Производные n-пирролидин-3-ил-амида в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина
US6448293B1 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
WO2022092310A1 (ja) 化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び／又は予防薬
US6630504B2 (en) Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
EA008936B1 (ru) Производные фенилгетероциклильных эфиров в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
JP2005539029A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのジアリール化合物