UA75067C2 - Diphenyl ethers, pharmaceutical composition containing them, use thereof, a method for treatment (variants), a method for obtaining thereof and method for producing intermediary compounds - Google Patents

Diphenyl ethers, pharmaceutical composition containing them, use thereof, a method for treatment (variants), a method for obtaining thereof and method for producing intermediary compounds Download PDF

Info

Publication number
UA75067C2
UA75067C2 UA2002097628A UA2002097628A UA75067C2 UA 75067 C2 UA75067 C2 UA 75067C2 UA 2002097628 A UA2002097628 A UA 2002097628A UA 2002097628 A UA2002097628 A UA 2002097628A UA 75067 C2 UA75067 C2 UA 75067C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenoxy
methyl
methylsulfanyl
pharmaceutically acceptable
mixture
Prior art date
Application number
UA2002097628A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Stuart Middletone
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of UA75067C2 publication Critical patent/UA75067C2/uk

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L12/00—Data switching networks
    • H04L12/02—Details
    • H04L12/14—Charging, metering or billing arrangements for data wireline or wireless communications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
    • G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
    • G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
    • G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
    • G06F11/2097—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements maintaining the standby controller/processing unit updated
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L12/00—Data switching networks
    • H04L12/02—Details
    • H04L12/14—Charging, metering or billing arrangements for data wireline or wireless communications
    • H04L12/1403—Architecture for metering, charging or billing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F11/00—Error detection; Error correction; Monitoring
    • G06F11/07—Responding to the occurrence of a fault, e.g. fault tolerance
    • G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
    • G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
    • G06F11/202—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant
    • G06F11/2038—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant with a single idle spare processing component

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується ряду нових дифенілових етерів, які інгібують зворотне захоплення моноаміну. 2 Зокрема сполуки згідно з даним винаходом проявляють активність у якості селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС (55КІІв)) і тому використовуються у різноманітних терапевтичних сферах. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом корисні у лікуванні та профілактиці різноманітних розладів, включно з тими, в яких залучена функція регуляції транспорту моноаміну, таких як депресія, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності, обесивно-компульсивний розлад, пост-травматичний стрес-синдром, залежність від речовин та 70 сексуальні дисфункції, включно з передчасною еяколяцією, а також винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки.
Відповідно до першого втілення винахід стосується сполуки загальної формули (І), або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів; ' де; . 1 . мав до що й; ; й (У 7
М с . (а о (27 - ї- «со (І . й (ав)
В'ї в, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С4-Се алкілом, (СНо)п(Сз-Свциклоалкіл), де т - І в)
О,1,2 або З, або БК! і 82 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинове кільце; ча кожний ЕЗ є, незалежно, СЕз ОСЕ»з, С4-Салкілтіо або С.-Слалкокси; п'є 1,2 або З; та
Ві в», які можуть бути однаковими або різними, є: «
А-Х, де А - -«СНАСН- або «(СНо)р-, де р є 0, 1 або 2; Х є воднем, Е, СІ, Вт, І СОМеЗвВ", 502, 40. 80,МНОТ(-ОВ, ОН, Сі далкокси, МАЗ50288, МО», МРОВ, СМ, СО»НВИО, СНО, 829, (ОВ? або 50» 9; в, З с Е,в8і во. які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С. валкілом, необов'язково, заміщеним, :з» незалежно, одним або більшою кількістю Б.12; ВЗ є Су. в алкілом, необов'язково, заміщеним незалежно одним або більшою кількістю В12; В! є воднем, С..в алкілом, необов'язково, заміщеним незалежно одним або більшою кількістю К"2, С(О)В9, СОУ, С(О)МНЕ? або З02МА В; В? є Е (переважно до 3), ОН, СОН, Сз вциклоалкілом, -І МН», СОМН», Су. валкокси, Сі валкоксикарбонілом або 5- або б--ленним гетероциклічним кільцем, яке містить 1, сл 2 або З гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, необов'язково, заміщеним незалежно одним або більшою кількістю з; або 28 ї БЕ", разом з атомом азоту до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне гетероциклічне о кільце, необов'язково, заміщене незалежно одним або більшою кількістю К 13. або 5- або 6- членним б 20 гетероциклічним кільцем, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, необов'язково, заміщеним . незалежно одним або більшою кількістю ВЗ; де ВЗ є гідрокси, С--Слалкокси, Е, Сі-Свалкілом, галоалкілом, і галоалкокси, -МН»о, -МН(С.-Свалкіл) або -М(С.-Свалкіл)»; і де, якщо В і В? є метилом, В і В є воднем п є 1, ВЗ не є -«5Ме групою, що знаходиться в пара положенні до зв'язку, що з'єднує кільця А і В.
Якщо не вказано інше, будь-яка алкільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою та складатися 99 з від 1 до б атомів вуглецю, переважно від 1 до 4, і переважно від 1 до З атомів вуглецю.
ГФ) Якщо не вказано інше, будь-яка гетроциклічна група містить від 5 до 7 атомів кільця, не більше ніж 4 з т яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень та сірка, та може бути насиченою, ненасиченою та ароматичною. Прикладами гетероциклічних груп є фурил, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, диоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, 60 ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, триадіазоліл, піраніл, піридиніл, піперидиніл, діоксаніл, морфоліно, дитіаніл, тіоморфоліно, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, сульфоланіл, тетразоліл, триазиніл, азепініл, оксазепініл, тіазепініл, діазепініл і тіазолініл. Крім того, термін гетероцикліл включає приконденсовані гетроциклічні групи, наприклад бензімідазоліл, бензоксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотіазиніл, оксазолопіридиніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, дигідрохіназолініл, бо бензотіазоліл, фталімідо, бензофураніл, бензодіазепініл, індоліл і ізоіїндоліл. Термін гетроциклічне кільце має ті ж значення.
Переважно К і К2, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С 1-Свалкілом. Більш переважно воднем або метилом.
Переважно кожний ВЗ є, незалежно, -СЕз, -ОСЕ», метилтіо, етилтіо або метокси.
Переважно принаймні один ВЗ є групою, що знаходиться в пара положенні до зв'язку, що з'єднує кільця А і
В. Переважно принаймні один В є метилтіо.
Переважно В" і В, які можуть бути однаковими або різними, є -(СН»)р-Х, де р є 0, 1 або 2 (переважно 0 або 1); Х є воднем, гідрокси, СОМАУВ", З02МА в", МА850»в8, то 5879, ОВ? або 502872, де Вб, ВК", 28, КУ і К"О мають значення, визначені в першому втіленні, або 5- або б--ленним гетероциклічним кільцем, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, 5 ії О (переважно оксадіазоліл, триазоліл, імідазоліл, оксазоліл, піразоліл, піридиніл або піримідиніл).
Більш переважно Р і КУ, які можуть бути однаковими або різними, є: «(СН2)р-Х, де р є 0 або 1; Х є воднем, гідрокси, СОМАЗВ", 802МАВ" або МАВ850»Н; де В? і В", які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С.-Сзалкілом, необов'язково, заміщеним гідрокси, -СОМН о» або
Сі-Сзалкокси (переважно метокси); Е8 є воднем, гідроксиетилом або метилом; або ВО є метилом, етилом, ізопропілом, трифторметилом або метоксиетилом; або триазолілом, імідазолілом або піразолілом.
Ще більш переважно В" і 2? не є обидва воднем. Ще більш переважно В" є воднем. Переважно, Б і В, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С 1-Сзалкілом, необов'язково, заміщеним гідрокси, -СОМН 25 або Сі-Сзалкокси (переважно метокси). Більш переважно, 25 Її В, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або метилом, ще більш переважно воднем.
Якщо присутній, В"? є переважно оксадіазолілом, триазолілом, імідазолілом, оксазолілом, піразолілом, піридинілом або піримідинілом. Більш переважно, триазолілом, імідазолілом або піразолілом. с
У випадку, якщо В ї ВК", разом з атомом азоту до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, (3 переважними кільцями є піролідинове або піперидинове кільця, кожне з яких може бути заміщеним ОН або
СОМН», або морфоліновим кільцем, яке може бути заміщеним СОМН».
Переважно В"! є воднем або С. в алкілом. Переважно Е8 є воднем, гідроксиетилом або метилом. Більш їч- зр переважно воднем.
Переважно КО є метилом, етилом, ізопропілом, трифторметилом або метоксиєтилом. Більш переважно, ісе) метилом або етилом (переважно метилом). о
Переважно В 9 є метилом або етилом.
Переважно р є 1 або 0, більш переважно 0. о
Переважно В і в, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або метилом; принаймні один ВЗ є - групою, що знаходиться в пара положенні до зв'язку, і є СЕз, ОСЕз, метилтіо, етилтіо або метокси; і
Ві в», які можуть бути однаковими або різними, є (СН2)р-Х, де Р. є 0 або 1; Х є воднем, гідрокси, СОМ", З02МА в", МеЗ8028?, 8, ВОЗ або 802, С «ф де ВЗ і В, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С 1-Сзалкілом, необов'язково, заміщеним 70 гідрокси, -«СОМН; або С.і-Сзалкокси (переважно метокси); або ев, разом з атомом азоту до якого вони н- с приєднані, можуть утворювати морфолінове, піролідинове або піперидинове кільце, кожне з яких може бути :з» заміщеним ОН або СОМН»; 28 є воднем, гідроксиетилом або метилом (переважно воднем); ВЗ є метилом, етилом, ізопропілом, трифторметилом або метоксиетилом; і ВО є метилом або етилом; або оксадіазолілом, триазолілом, імідазолілом, оксазолілом, піразолілом, піридинілом або піримідинілом. -І Більш переважно К' і 2, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або метилом; принаймні сл один КЗ є групою, що знаходиться в пара положенні до зв'язку, і є СЕ з, ОСЕ»з, метилтіо, етилтіо або метокси, і принаймні один ВЗ є метилтіо або етилтіо; і о в в, які можуть бути однаковими або різними, є «(СНо)р-х, де рр є 0 або 1; Х є воднем, гідрокси, соме9в, б» о 802МАбВ! або МАЗ8505Н29; де 25 | В", які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С 4-Сзалкілом, -Ч необов'язково, заміщеним гідрокси, -СОМН о або С.-Сзалкокси (переважно метокси); З є воднем, гідроксиетилом або метилом; КО є метилом, етилом, ізопропілом, трифторметилом або метоксиетилом; або триазолілом, імідазолілом або піразолілом.
Ще більш переважно Віва, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або метилом; принаймні один КЗ є групою, що знаходиться в пара положенні до зв'язку, і є СЕ з, ОСЕз, метилтіо або о метокси, і принаймні один Ге метилтіо; ко В є воднем, і
В є «СН»)р-Х, де р є 0 або 1; Х є воднем, гідрокси, СОМАУВ", 802МАВ" або МА880»Н; де ВУ і В", які 6о можуть бути однаковими або різними, є воднем, Сі-Сзалкілом, необов'язково, заміщеним гідрокси, -СОМН» або
Сі-Сзалкокси (переважно метокси); З є воднем, гідроксиетилом або метилом; ВЗ е метилом, етилом, ізопропілом, трифторметилом або метоксиетилом; або триазолілом, імідазолілом або піразолілом.
Ще більш переважно ВВ не є обидва воднем. в Для уникнення невизначеності, якщо не вказано інше, термін "заміщений" означає "заміщений одною або більшою кількістю вказаних груп". У випадку, якщо групи можуть вибиратись з ряду альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або різними.
Для уникнення невизначеності, термін "незалежно" означає, що якщо з ряду можливих замісників вибирається один замісник, ці замісники можуть бути однаковими або різними.
Переважними сполуками формули (І) є: 3-Кдиметиламіно)метилі1-4-І4--«метилсульфаніл)фенокси|бензолсульфонамід; 3-Кдиметиламіно)метил|-М-метил-4-(4--трифторметил)фенокси|бензолсульфонамід; 3-Кдиметиламіно)метилі-4-І4--трифторметокси)фенокси|бензолсульфонамід; 3-Кдиметиламіно)метилІ-М-(2К)-2-гідроксипропіл)-4-(4-(метилсульфаніл)-фенокси|бензолсульфонамід; 70 3-Кдиметиламіно)метилІ-М-К15)-2-гідрокси-1-метилетилі1-4-(4--метилсульфаніл)-фенокси|бензолсульфонамід; 3-Кдиметиламіно)метилі|-М-(2-гідроксиетил)-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|-бензолсульфонамід; 3-Кдиметиламіно)метилі-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензонітрил; 3-Кдиметиламіно)метилі-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензамід; 3-Кдиметиламіно)метилі-4-(4--трифторметокси)фенокси|Сензамід; 3-Кметиламіно)метилі1-4-(4--(метилсульфаніл)фенокси|бензамід;
М-13-(диметиламіно)метил|-4-(4--трифторметил)фенокси|феніл)-метансульфонамід; 4-ІЗ-метокси-4--«метилсульфаніл)фенокси|-3-(метиламіно)метилібСензамід;
М-метил-3-(метиламіно)метил/1-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензамід; 3-Кдиметиламіно)метилі/ц-4-ІЗ-метокси-4-"(метилсульфаніл)фенокси|-бензамід;
М-метил-м-(2-(4--метилсульфаніл)фенокси|-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензиліамін;
М-метил-М-(2-(4--метилсульфант)фенокси1-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензиліамін;
М,М-диметил-Іч-(2-(4--метилсульфант)фенокси|-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензил|-амін;
ІМ-(2-(4-(метилсульфант)фенокси1-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-т)бензил|-М,М-диметиламін; і
М-(5-(3-аміно-1Н-піразол-1-іл)-2-(І4--метилсульфаніл)фенокси|бензил)-М-метиламін. сч
Перевагою сполук згідно з даним винаходом є те, що вони є селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (ЗКІв) (і тому ймовірно мають меншу кількість побічних ефектів), вони мають швидкий і) початок дії (що робить їх придатними для призначення незадовго до одержання необхідного результату дії), вони мають бажану ефективність та асоційовані властивості. Є переважними сполуки, які селективно інгібують зворотне захоплення серотоніну, а не норадреналіну або допаміну. ї-
Виявили, що сполуки формули І, які мають ці властивості, мають відносно полярну групу в ВВ.
Тому, відповідно до наступного втілення, винахід стосується сполуки загальної формули | і її і-й фармацевтично прийнятних солей, в якій в, в2, ВЗ ї п мають значення, визначені в першому втіленні; і вл в, (ав) які можуть бути однаковими або різними, є «(СН 2)р-Аь, де р є 0, 1 або 2, і А' є полярною групою. У цьому ою втіленні полярні групи можуть визначатись як ті, що мають від'ємне П-значеня |див. С Напвсй і А І ео, з5 'Зирвійцепі Сопвзіапіз їог Соітеїайоп Апаїузів іп СПетізігу апа Віоіоду, МУМпПеу, Мем Могк, 1979). У цій їч- системі, Н має д-значення 0.00, -ОСН з має х-значення -0.02, і -502МН» має д-значення -1.82, неприклад |див.
Таблиця МІ-І, "УУеїІ-Спагасіегілейа Аготаїййс Зибрзійцепів, р 49, там же). Більш переважні полярні групи мають х-значення із більшим від'ємним числом: таким чином, переважні групи мають х-значенням із більшим « від'ємним числом ніж -0.1, більш переважно значення із більшим від'ємним числом ніж -0.5, і найбільш переважно значення із більшим від'ємним числом ніж -1.0. Навіть якщо р не є нулем у вищенаведеному в) с визначені, визначення А" грунтується на вищенаведеному посиланні припускаючи ніби р є нулем. з» Фармацевтично або ветеринарно прийнятними солями сполук згідно з даним винаходом, які містять основні центри, є, наприклад, нетоксичні кислотно-адитивні солі, одержані з неорганічних кислот, таких як соляна, бромводнева, йодистоводнева, сірчана та фосфорна кислота, з карбонових кислот або з органо-сульфонових кислот. Прикладами є НС, НВг, НІ, сульфатні або бісульфатні, нітратні, фосфатні або гідрофосфатні, ацетатні, і бензоатні, сукцинатні, сахаратні, фумаратні, малеатні, лактатні, цитратні, тартратні, глюконатні, камзилатні, с метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоатні солі. Сполуки згідно зданим винаходом також включають фармацевтично або ветринарно придатні солі металів, зокрема солі о нетоксичних лужних та лужно-земельних металів. Прикладами є солі натрію, калію, алюмінію, кальцію, магнію, б 20 цинку та диетаноламіну. Для перегляду придатних фармацевтичних солей див. Вегде еї аї. у). Ріпагт, 5сбі., 66,1-19,1977; Відніеу ей аїЇ. Іпіегпайопа! оцгпа! ої РНаптасецііїсв, З3 (1986), 201-217; ії Р Її Сошіа, "М Епсусіоредіа ої Рпагтасеціїса! Тесппоіоду, Магсеї! ОебкКег Іпс. Мем Хогк 1996, МоЇїште 13, стор. 453-497.
Фармацевтично прийнятними сольватами сполук згідно з даним винаходом є їх гідрати.
Також до сполук та різних солей згідно з даним винаходом включені їх поліморфи.
Переважними солями є тартратні солі, зокрема І-тартратна і О-тартрана солі (і також рацемічна
Ф! О/І-тартратна сіль); фосфатна сіль; сіль соляної кислоти; цитратна сіль; і сульфатна сіль. Також переважною сіллю є сіль натрію (див. Приклад 28). о Вказані нижче сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати або поліморфи, визначені у будь-якому втіленні даного винаходу (окрім приміжних сполук в хімічних реакціях), відносять до "сполук згідно з даним 60 винаходом".
Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати один або більше хіральних центрів, тому можуть існувати у різних стереоїзомерних формах. Всі стереоізомери та їх суміші включені до об'єму даного винаходу. Рацемічні сполуки можуть бути або виділені шляхом препаративної ВЕРХ із використанням колонки з хіральною нерухомою фазою, або шляхом розділення з одержанням окремих енантіомерів за допомогою методів, відомих бо фахівцям у цій галузі. Крім того, хіральні проміжні сполуки можуть піддаватись розділенню та застосоовуватись для одержання хіральних сполук згідно з даним винаходом.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в одній або більшій кількості таутомерних форм. Усі таутомери та їх суміші також включені до об'єму даного винаходу. Наприклад, пункт, в якому заявляється 2-гідроксипіридиніл, буде також включати його таутомерну форму, о-піридоніл.
Винахід також включає мічені ізотопами сполуки.
Спеціалістам в цій галузі очевидно, що деякі захищені похідні сполук згідно з даним винаходом, які можуть одержуватись до останньої стадії зняття захисту, можуть не мати фармакологічної дії як такої, але можуть у деяких випадках призначатись перорально або парентерально і потім метаболізуватись у тілі з одержанням сполук згідно з даним винаходом, які є фармакологічно активними. Такі похідні можуть тому бути описані як 70 "проліки". Крім того, деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть діяти як проліки інших сполук згідно з даним винаходом.
Всі захищені похідні та проліки сполук згідно з даним винаходом включені до об'єму даного винаходу.
Приклади придатних проліків сполук згідно з даним винаходом описані в ЮОгидв ої Тодау, Моїште 19, Митбег 9,1983, рр 499-538 і в Торісв іп Спетівігу, Спаріег 31, рр 306-316, в "Оевідп ої Ргодгидв" ру Н. Випадаага, 7/5 Еівемієг, 1985, Спаріег 1 (ці публікації включені тут у якості посилань).
Спеціалістам в цій галузі також очевидно, що деякі замісники, відомі фахівцям у цій галузі як "прозамісники", наприклад описані Н. Випддаага в "Оезідп ої Ргодгидв" (ця публікація включена тут у якості посилання) можуть розміщувати на придатних функціональних групах, якщо такі функціональні групи присутні у сполуках згідно з даним винаходом.
Перважними проліками сполук згідно з даним винаходом є: естери, естери карбонатів, гемі-естери, естери фосфатів, нітроестери, естери сульфатів, сульфоксиди, аміди, карбамати, азо-сполуки, фосфаміди, глікозиди, етери, ацетали та кетали.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані відомим способом за допомогою різноманітних методик. с
У наступних схемах реакцій і далі, якщо не вказано інше, в'- в, п, т ії р мають значення, визначені в о першому втіленні. Ці способи є наступним втіленням даного винаходу.
У всьому описі загальні формули позначені римськими цифрами 1, І, ПШ, ІМ ї т.д. Підгрупи загальних формул позначені як Іа, ІБ, Іс і т.д.,... Ма, ІМ, ІМс і т.д.
Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані із сполук загальної формули (Ії) різними методиками че (див. Схему 1), де Ї є придатною групою, що відходить, такою як галоген (РЕ, СІ, Вг або І), або сульфонатним естером, таким як трифторметансульфонат або метансульфонат, переважно І. є Е або СІ. шо «в)
СХЕМА 1 ю , і - . . ї г У; . яв: . в. в « т -- -- че ші - (яз : . ? и? т Ти . - о ' . і . й п, 7 го (З. (5 й ' пд ж 0, о .
Наприклад: (о) 20 ї) Якщо В7/Е5 є галогеном, шляхом взаємодії (ІЇ) з придатним галогенуючим агентом в інертному розчиннику, «м який не перешкоджає проходженню реакції. Придатними галогенуючими агентами є трифторметансульфонова кислота і М-йодсукцинімід, і придатні інертні розчинники включають дихлорметан як наведено у Прикладі 16 нижче; 5Б ї) Якщо К7/В9? є -МО», шляхом взаємодії (І) з придатним нітруючим агентом, таким як нітрат лужного металу, в інертному розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції, при або нижче кімнатної (Ф) температури. Придатними нітруючими агентами є суміш трифторметансульфонова кислота/нітрат калію, і ка придатні інертні розчинники включають трифтороцтову кислоту як наведено у Прикладі 21 нижче; або її) Перетворення у сполуки формули !, де В 7/9 є -502Мв В, шляхом взаємодії проміжного 60 сульфонілхлориду з відповідним аміном формули НМЕСВЕ" у придатному розчиннику. Придатними розчинниками є етанол, і реакції загалом проводять при або нижче кімнатної температури. Наприклад, сполуки формули (Іа), де ВЕ? є -502МЕЗУЕ7, можуть одержувати шляхом реакції проміжних сульфонілхлоридів (ХІІ), одержаних зі сполук формули (Ії) шляхом взаємодії (І) з хлорсульфоновою кислотою, з НМЕ ЗВ". Умови для проходження реакції звичайно включають її проходження при низькій температурі. Реакція може проходити або без розчинника, або у бо присутності інертного розчинника, який не перешкоджає проходженню реакції. Придатними інертними розчинниками є дихлорметан, і типовою температурою для проходження реакції є 02С, як наведено у Прикладі 28 нижче. Проміжний сульфонілхлорид (ХІЇ) можуть виділяти, очищати і потім піддавати реакції з НМЕ 987, альтернативно його можуть одержувати іп зі, без виділення, і піддавати реакції з нм,
СХЕМА а . 1 п 70 | З . . ннід?2 , . Мнаиде пебу 6. минув ни ниви ід | . | / . я З л
Ше ро ! дв!
Отже, відповідно до наступного втілення, винахід стосується способу одержання сполук загальної формули с (І) із сполук загальної формули (ІІ). У переважному втіленні передбачено спосіб одержання сполук формули (Іа) шляхом взаємодії сполук формули (ІІ) у придатному розчиннику з хлорсульфоновою кислотою з одержанням о сполук формули (ХІЇ) з наступною реакцією з НМЕ9В" з одержанням сполук формули (Іа). Переважно сполуки формули (ХІІ) одержували іп зіш і піддавали реакції з НМЕ5В " без виділення.
Сполуки загальної формули (ІЇ) можуть, в свою чергу, одержуватись зі сполук формули (І) шляхом - взаємодії з аміном загальної формули НМ в, або з його придатною сіллю разом із гідридним відновлюючим со агентом у придатному розчиннику. Якщо або Б' або БК? є воднем, придатними розчинниками є протонні розчинники, такі як етанол, і боргідрид натрію є придатними відновлюючим агентом. Якщо ні К 1, ні Б? не є о воднем, суміш тетрагідрофуран/дихлорметан є придатним розчинником, і три(ацетокси)боргідрид натрію є чо з придатним відновлюючим агентом. У такій реакції переважним є використання солі НМЕ "В, такої як М гідрохлорид, і, для покращення розчинності солі НМК 1р2, можуть, необов'язково, додавати допоміжну основу, таку як триетиламін.
Сполуки формули (ІІІ) можуть одержувати у свою чергу шляхом конденсування сполук загальної формули (ІМ) з альдегідами загальної формули (М). Такі ракції конденсування можуть проводитись відомими у цій галузі « 70 Методиками, такими як шляхом взаємодії з карбонатом калію у придатному розчиннику, такому як - с диметилформамід, у придатних умовах для проходження реакції, таких як підвищена температура і в інертній атмосфері. з Альтернативно, сполуки загальної формули (І) можуть одержувати із сполук загальної формули (МІЇ) (див.
Схему 2) аналогічно одержанню (Ії) (див. Схему 1). й СХЕМА2.
ША і дв 1 («в») й Пи й 7 к (о) - Во, сяє Е сій сво т, Є ші. х то шен Ось ; Й І ом гі СГ. бо ке і їщ- и сх ж. Ше ЖИ . Ко о ЗІ е й ля те ще б5
Сполуки загальної формули (МІЇ) можуть одержувати з (МІ) і (ІМ) аналогічно одержанню (Ії) (див. Схему 1).
Альтернативно, сполуки загальної формули (І), які мають особливий Б 7/К? замісник, можуть бути перетворені у інші сполуки формули (І) за допомогою відомих методик. Наприклад: ї) Якщо В7/Е5 є воднем, таким як хлор, бром або йод, він може бути перетворений у ціано шляхом взаємодії з цЦіанідом у присутності РЯ(0) або (ІІ) каталізатора у висококиплячому розчиннику при підвищеній температурі.
Придатним Ра каталізатором є тетракіс(трифенілфосфін)паладію, прийнятні цианіди включають 2пП(СМ) »о, і придатні висококиплячі розчинники, які не перешкоджають проходженню реакції, включають диметилформамід, як наведено у Прикладі 81 нижче; ї) Якщо К7/К? є галогеном, таким як хлор, бром або йод, він може бути перетворений у -СНоСМ через 70 проміжний ціаноестер. Проміжні ціаноестери одержували шляхом взаємодії з о-ціаноацетатом у присутності солі міді(І) ії основи в висококиплячому розчиннику при підвищеній температурі. Придатними А-ціаноацетатами є етил о-ціаноацетат, придатними солями міді(І) є бромід міді(!), придатними основами є карбонат калію, і придатні висококиплячі розчинники включають диметилсульфоксид. Проміжні ціаноестери можуть потім піддавати гідролізу та декарбоксилуванню в одній стадії шляхом обробки гідроксидом в висококиплячому 75 розчиннику при підвищеній температурі. Придатні гідроксиди включають гідроксид натрію, і придатні висококиплячі розчинники включають водний розчин діоксану, як наведено в Прикладі 89 нижче; ії) Якщо В"/2Е є галогеном, таким як хлор, бром або йод, його можна перетворити у відповідний сульфід -58. шляхом обробки з алкілтіолатом і а Ра(О) або (ІІ) каталізатором, в інертному висококиплячому розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції, при підвищеній температурі. Придатні солі алкілтіолату включають 20 метантіолат натрію, придатні Ра каталізатори включають тетракіс(трифенілфосфін)паладію, і придатні інертні висококиплячі розчинники включають диметилсульфоксид, як наведено в Прикладі 141 нижче; ім) Якщо Е7/К? є галогеном, таким як хлор, бром або йод, його можна перетворити у відповідний естер -СО.К шляхом обробки монооксидом вуглецю при високому тиску з Ра(0) або (Ії) каталізатором, в спиртовому сч ов Возчиннику (КОН, де К є С.-Сулалкілом) у присутності основи при підвищеній температурі. Наприклад реакцію можуть проводити при тиску приблизно в районі 100 псі причому Ра каталізатори включають (о) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, придатні основи включають триетиламін, і придатні спиртові розчинники включають метанол, як наведено в Прикладі 151 нижче;
М) Якщо 2/2 є галогеном, таким як йод, його можна перетворити у відповідний амід -СОМА СВ", де ВЗ і В їч- зо мають визначені вище значення, шляхом обробки монооксидом вуглецю, відповідним аміном формули НМЕ 587 і РЯ(0) каталізаторм в інертному розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції. Придатні каталізатори іш включають тетракіс(трифенілфосфін)паладію, і придатні розчинники включають диметилформамід. Реакцію «3 переважно проводять при підвищеній температурі і тиску, як наведено в Прикладі 100 нижче; мі) Якщо 7/9 є галогеном, таким як хлор, бром або йод, його можна перетворити у -СН СМ шляхом ю з5 взаємодії з трибутил(ціанометил)стананом (відповідно до М. Козиді, М. Ізпідиго, М. Медізпі, Н. Запо, Т. їч-
Мідна, Спет. Гейк., 1984, 1511-1512) і Ра-каталізатором у придатному розчиннику при підвищеній температурі.
Придатні каталізатори включають біс(ацетонітрил)дихлорпаладій(Ії), і придатні розчинники включають м-ксилен, як наведено в Прикладі 88 нижче; « мії) Якщо Е7/2Е є галогеном, таким як бром, його можна перетворити у гетероциклічну групу шляхом обробки 40 порошком міді і бажаною гетероциклічною сполукою разом із основою. Придатні гетероциклічні групи мають т с вказані вище значення і включають 1,2,3-триазоли, придатні основи включають карбонат калію, і реакцію "» переважно проводять при підвищеній температурі, як наведено в Прикладі 181 нижче; " мії) Якщо В7/К? є галогеном, таким як бром, його можна перетворити у о,В-ненасичений сульфонамід шляхом обробки вінілоульфонамідом, Ра(0) або (Ії) каталізатором і придатною основою в інертному розчиннику, 45 який не перешкоджає 4! проходженню реакції при підвищеній температурі. Придатні Ра каталізатори включають ацетат паладію!) У присутності три(о-толіл)уфосфіну, придатні основи включають триетиламін, і придатні інертні розчинники ші включають ацетонітрил, як наведено в Прикладі 67 нижче; (о) 50 їх) Якщо Е"/Е є галогеном, таким як бром, його можна перетворити у А,р-ненасичений амід, шляхом обробки -Ч акриламідом, Ра(0) або (Ії) каталізатором і придатною основою в інертному розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції, при підвищеній температурі. Придатні Ра каталізатори включають ацетат паладію(і!) У присутності три(о-толіл)уфосфіну, придатні основи включають триетиламін, і придатні інертні розчинники включають ацетонітрил, як наведено в Прикладі 68 нижче; х) Якщо В"/В? є А,р-ненасиченим сульфонамідом, його можна перетворити у -«СНЬСН»ЗО»МН»о шляхом (Ф, обробки придатним відновлюючим агентом при придатній температурі, в інертному розчиннику, який не ка перешкоджає проходженню реакції. Придатні відновлюючі агенти включають тозилгідразид при підвищеній температурі, і придатні інертні розчинники включають толуол, як наведено в Прикладі 71 нижче; во хі) Якщо Б/В є нітро, він може бути відновлений у відповідну -«МНо групу шляхом обробки відновлюючим агентом в протонному розчиннику при кімнатній температурі, або вище. Придатні відновлюючі агенти включають суміш залізний порошок / хлорид кальцію, придатні протонні розчинники включають водний розчин етанолу, і звичайна температура для проходження реакції є від 702 до приблизно 1002С, переважно приблизно 902С, як наведено в Прикладі 107 нижче; 65 хі) Якщо В"/В9 є -МНо, його можна перетворити у відповідну -мнгОово групу шляхом взаємодії з сульфонілюючим агентом у присутності основи в інертному розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції, при кімнатній температурі або нижче. Придатні сульфонілюючі агенти включають ангідрид метансульфонової кислоти, придатні основи включають триетиламін, і придатні інертні розчинники включають тетрагідрофуран, як наведено в Прикладі 114 нижче; хії) Якщо ВЛ/К5 є -МНо, його можна перетворити у триазол шляхом обробки
М-Кдиметиламіно)метиліден|-М,М-диметилгідразоноформамідом і придатною кислотою в інертному розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції, при підвищеній температурі. Придатні кислоти включають п-толуолсульфонову кислоту, і придатні розчинники включають толуол, як наведено в Прикладі 189 нижче; хім) Якщо В7/К? є -МНЗО»ВЗ групою, його можна перетворити у відповідну -«М28350589 групу шляхом обробки 70 алкілюючим агентом і основою в придатному інертному розчиннику. Приклади придатних алкілюючих агентів включають 2-брометанол, придатні основи включають карбонат калію, і придатні інертні розчинники включають ацетонітрил, як наведено в Прикладі 122 нижче; ху) Якщо В"/Е? є сульфонамідом, його можна перетворити у ацилсульфонамід шляхом обробки адилюючим агентом і основою у розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції. Придатні ацилюючі агенти включають ангідрид оцтової кислоти, придатні основи включають триетиламін, і придатні розчинники включають дихлорметан, як наведено в Прикладі 66 нижче; хмї) Якщо ВЛ/В? є -СМ, його можна перетворити у відповідний альдегід шляхом обробки гідридним відновлюючим агентом в інертному розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції. Приклади придатних відновлюючих агентів включають літійалюмгідрид, і придатні інертні розчинники включають тетрагідрофуран.
Такі реакції переважно проводять при низькій температурі і в інертній атмосфері, як наведено в Прикладі 157 нижче; хмії) Якщо В7/В? є нітрил -СМ, його можна перетворити у відповідну -«С(О)МНо групу шляхом гідролізу в основних, окислюючих або кислотних умовах. Основний гідроліз переважно проводять гідроксидом, таким як гідроксид калію, в протонному розчиннику, такому як т-бутанол при підвищеній температурі як наведено у с
Прикладі 91 нижче. Окисний гідроліз переважно проводять пероксидом водню у полярному розчиннику, такому (У як диметилсульфоксид, у присутності придатної основи, такої як карбонат калію, при кімнатній температурі, або нижче, як наведено в Прикладі 90 нижче. Кислотний гідроліз переважно проводять сильною кислотою, такою як поліфосфорна кислота, при підвищеній температурі, як наведено в Прикладі 92 нижче; хмії) Якщо В7/В5 є -СМ, він може бути відновлений у відповідний амін -СНЬМН»о шляхом обробки гідридним - відновлюючим агентом, таким як літійалюмгідрид, як наведено в Прикладі 110 нижче; (се) хіх) Якщо ВЛ/Б? є -СНО, він може бути відновлений у відповідний спирт -СНООН шляхом обробки о відновлюючим агентом у придатному розчиннику. Приклади придатних відновлюючих агентів включають боргідрид натрію, і придатні розчинники включають етанол, як наведено в Прикладі 157 нижче; І в) хх) Якщо В7/В є, його можна перетворити у відповідний сульфоксид -9(00823 шляхом обробки окислюючим ї- агентом, таким як оксон (КТМ), при низькій температурі, або пероксидом водню в протонному розчиннику, як наведено в Прикладах 145 або 149 нижче; ххі) Якщо КЛ/К? є -5879, його можна перетворити у відповідний сульфон -5028'9 шляхом обробки « окислюючим агентом, таким як оксон (КТМ), при низькій температурі, або пероксидом водню в протонному розчиннику, як наведено в Прикладах 146 і 150 нижче; 8 с ххії) Якщо К7/Е? є естером, він може бути відновлений у відповідну спиртову групу -СНЬОН шляхом обробки а гідридним відновлюючим агентом, таким як літійалюмгідрид, як наведено в Прикладі 154 нижче; » ххії) Якщо К"/В є естром, його можна перетворити у відповідну кислоту -«СО»Н шляхом обробки придатним гідроксидом у присутності води і придатного співрозчинника. Придатні гідроксиди включають гідроксид літію, і придатні співрозчинники включають тетрагідрофуран, як наведено в Прикладі 158 нижче; і ш- ххім) Якщо К7/В? є карбоновою кислотою, його можна перетворити у відповідний амід -СОМАВУВ" шляхом ос обробки конденсуючим агентом, основою і аміном НМУ" в придатному інертному розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції. Придатні конденсуючі агенти включають гідрохлорид о 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду у присутності 1-гідроксибензотриазолу, придатні основи включають
Ге») 20 триетиламін, і придатні розчинники включають дихлорметан, як наведено в Прикладі 159 нижче. -ч Альтернативно, сполуки загальної формули (І), які мають особливу МЕР? групу, можуть бути перетворені у сполуки загальної формули (І), які мають іншу МЕ 'В2 групу. Наприклад: ї) сполуки формули (І), де або ВК! або В? є воднем, можуть бути перетворені в інші сполуки формули (І), де 5Б НІ В, ні 2 не є воднем, шляхом взаємодії сполуки формули (І) з альдегідом і гідридним відновлюючим агентом.
Придатні альдегіди включають формальдегід, придатні відновлюючі агенти включають три(ацетокси)боргідрид о натрію, і реакцію переважно проводять у розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції, такому як ко дихлорметан, при або нижче кімнатної температури, як наведено в Прикладі 183 нижче; і ї) сполуки формули (І), де В' є воднем, можуть бути перетворені в інші сполуки формули (І), де Б! є 60 метилом, шляхом взаємодії сполуки формули (І) з формілюючим агентом у придатному розчиннику з наступним відновленням проміжного М-формілу гідридним відновлюючим агентом в інертному розчиннику переважно при підвищеній температурі. Придатні формілюючі агенти включають пентафторфенілформат (утворений з мурашиної кислоти, пентафторфенолу і дициклогексилкарбодіїміду), і придатні розчинники для формілювання включають дихлорметан. Придатні відновлюючі агенти включають комплекс боран-тетрагідрофуран, і придатні 65 інертні розчинники для відновлення включають тетрагідрофуран, як наведено в Прикладі 128 нижче.
Альтернативно, сполуки загальної формули (І) можуть одержувати зі сполук формули (МІЇЇ) (див. Схему 3),
де І. має значення, визначене для Схеми 1, і Т є групуою, яка може бути перетворена в СН МВВ, Приклади придатних Т замісників включають: карбокси, алкоксикарбоніл, -СМ і -С(О)МА В,
Схема З ' кож ви Е жа че тв со 2 а я -а лей шь. -- ШИ. чию МИБКІСТЬСТАНИЙ ві, з
Я г - МИ сть К у жк и оно кй ще Мн - Щек
Ки шо ай ся т ше пе ск не си К, в й 1 «ай - р зт Ж» «НК сли яр м. в жо; Кей
Методики для перетворення сполук формули (МІЇЇ) у (І), включають: ї, якщо Т є карбокси або алкоксикарбонілом, шляхом взаємодії з аміном загальної формули МНЕ "В? з утворенням аміду з наступним відновленням аміду з одержанням сполуки формули (І). Такі сполуки загальної формули (І) можуть далі реагувати з придатним альдегідом і гідридним відновлюючим агентом, або формілюючим агентом з наступною реакцією з гідридним відновлюючим агентом з одержанням сполуки формули (1); с її) якщо Т є -СМ, шляхом відновлення у його відповідний амін формули -СНОМН». Для одержання інших сполук (5) загальної формули (І), де або один або обидва Б' або Б? не є воднем, амін може далі вступати в реакцію з придатним альдегідом і гідридним відновлюючим агентом, або формілюючим агентом з наступною взаємодією з гідридним відновлюючим агентом з одержанням сполуки формули (1); і її) якщо Т є -С(О)МА 82, шляхом відновлення одержували амін з наступним, необов'язково, придатним - перетворенням ВК! і/або В2, якщо один з них є воднем, у альтернативні Б і/або Б? групи шляхом обробки Ге) альдегіду з наступним відновленням, або шляхом обробки формілюючим агентом з наступною обробкою гідридним відновлюючим агентом. о
Сполуки загальної формули (МІІї) можуть одержувати у свою чергу шляхом конденсування сполук загальної юю формули (ІХ) і сполук загальної формули (ІМ). Реагенти та умови для проведення цієї реакції конденсування є такими ж як для конденсування сполук загальних формул (ІМ) і (М) на Схемі 1. -
Сполуки загальної формули (ІХ) можуть одержувати в свою чергу із сполук загальної формули (Х) (див.
Схему 4).
АСМА З с . и? я; дю «Ж ай м
Бан Ск. з Уж -й ом ня й З
Фо ве з бо "м Сполуки формули (ІХ) можуть одержувати шляхом ароматичного електрофільного заміщення сполук формули (Х) з безпосереднім одержанням сполук формули ІХ. Альтернативно, сполуки формули (ІХ) можуть одержувати у дві або більшу кількість стадій; ароматичним електрофільним заміщенням сполук формули (Х) 2о одержували проміжні сполуки, які потім піддавали наступній реакції з одержанням сполук формули (ІХ). Проміжні о сполуки можуть бути виділені, або одержані іп зіш без виділення. Переважний шлях наведений на Схемі 5. іме) 60 б5
МАЕМА З є і, пд спино т си, я ї тт; Ба й По й. М: вк й | КУ ах че ях як п нан Які
К п с й й оч ит ТЯ 18 -
Сполуки формули (Х) вступали в реакцію з сульфонілхлоридом з одержанням сполук формули (ХІ) з наступною реакцією з МНЕУВ " з одержанням сполук формули (ІХа).
Переважний шлях одержання сполук формули (Іа) наведений на Схемі 6. Переважними умовами для проходження реакції на кінцевій стадії, яка включає відновлення сполук формули (МІШа) у сполуки формули
Іа), є обробка комплексом боран-тетрагідрофуран (див. Приклад 61).
Схема 6 її й рдецидткй ЩА зді шт й с : ж у Й й я він ц - жк. й я з ; : тні НН бе; й сля ще щі Ге й і чоікініваінчичн фі й й й. й м вк и а . о в: ш-к Ї ПИ кетони ск : щі
Ши ее о. Ве Ве - ч
В а І. Яя; М Щ в ї з ее шк: ча
Шк (Се) в ча . но ла о! пове (ав)
Кл жк й жива 1 дації Н ше І ЩЕ Ж ! щ и сети ЯЙ е ль є лож ше Ех в й нд ПИ КИ й ей - й и а сно А х Ж, . Е: й - в: Т ч ж. те ОК ій не) с . й с с й - ї5 ЕЯ ж й ж ; » я Е жи "р ци т. пек не . т ря М м Ста и: нина ши З щ Щі 1 ни ше с--:БИЙ сут КЕ. т зак, о т р а и ж т бу 70 ність се осно Й їш: В й ч " що -1. пл Мо рій й . . зж У ІЗ ' пк. лиш .. Шо т
Ше, «ай не
ГФ) ж. ві ни. ЩО сей ев В в гі іме) я й : їх й во Відповідно до наступного втілення, винахід стосується сполук вказаних вище формул (ІІ), (ІІ), (МІ), (МИ, (МПа) і (ХІ)). У сполуках загальної формули (Ії), якщо В! і В2 є метилом і п є 1, 2? не є -ЗМе групою, що знаходиться в пара положенні до зв'язку, що з'єднує кільця А і В.
Сполуки формул (ІМ), (М), (МІ) або (ІХ) є або відомими, або доступними з комерційних джерел, або можуть бути одержані з комерційно доступних матеріалів шляхом відомих методик. 65 Для фахівців у цій галузі зрозуміло, що чутливі функціональні групи, можливо, буде необхідно піддавати захисту і знімати захист під час синтезу сполуки формули І що може бути виконано відомими методиками,
наприклад описаними в "Ргогесіїме сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Зга еййіоп, Бу Т М/ Стеепе апа РОМ МУУцшїв, допп
УМіеу апа опв Іпс, 1999. Приклад 121 ілюструє методику захисту груп, яка застосовується під час синтезу сполуки згідно з даним винаходом.
Досвідченому хіміку очевидно, що діарилові етери можна одержувати шляхом різних методик синтезу. Для перегляду методик див. публікацію 9 5 Замуег, Тейгапйедгоп, 56 (2000) 5045-5065, яка включена тут у якості посилання.
Сполуки згідно з даним винаходом є корисними через те, що вони мають фармакологічну активність у ссавців, включно з людиною. Зокрема, вони корисні у лікуванні та профілактиці розладів, при яких задіяна 7/0 функція регуляції транспорту моноаміну. Захворюваннями, які слід зазначити, є гіпертензія, депресія (наприклад, депресія у хворих на рак, депресія у хворих на хворобу Паркінсона, депресія після інфаркту міокарда, субсиндромально симптоматична депресія, депресія у безплідних жінок, депресія педіатрії, майоральна депресія, одиничні епізоди депресії, рекурентна депресія, депресія у дитини, індукована жорстоким ставленням, післяпологова депресія та синдром роздратування у старих чоловіків), стан загального неспокою, фобії (наприклад агорафобія, соціальна фобія і прості фобії), посттравматичний стрес-синдром, аутизм, передчасна еяколяція, розлади харчування (наприклад анорексія нервова та булімія нервова), ожиріння, хімічні залежності (наприклад залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "гістаміновий" головний біль, мігрень, біль, хвороба Альцгеймера, обесивно-компульсивного розлад, панічний розлад, розлади пам'яті (наприклад, деменція, амнезія та вікові зміни когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороба
Паркінсона (наприклад деменція при хворобі Паркінсона, паркінсонізм індукований нейролептиками та пізня діскінезія), ендокринні розлади (наприклад гіперпролактинемія), вазоспазм (особливо в церебральних судинах), мозочкова атаксія, розлади шлунково-кишкового тракту (перистальтики та секреції), негативні симптоми шизофренії, передменструальний синдром, синдром фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороба Туретта, тріхокриптоманія, клептоманія, чоловіча імпотенція, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності (ДУНГ (АСНО)), сч ов Хронічна пароксизмальна гемікранія, головний біль (пов'язаний з судинними розладами), емоційна лобільність, патологічний плач, розлади сну (катаплексія) і шок. і)
Розладами, які є предметом собливого зацікавлення, є депресія, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності, пост травматичний стрес-синдром, залежність від речовин і сексуальні дисфункції включно (зокрема) із передчасною еяколяцією. Під передчасною еяколяцією розуміють постійну або повторювану еяколяцію до, під М зо час або незадовго після введення члена у сексуального партнера. Вона може також визначатись як еяколяція, яка стається до бажаного особою моменту |див. Те Мегск Мапааї ", 16 еййоп, р 1576, опубліковано Мегск о
Кезеагсі І арогаюгіев, 19921). ав!
Отже, відповідно до наступного аспекту, винахід стосується: ї) сполуки формули (І), визначеній у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів о або поліморфів, для використання у якості фармацевтичного засобу; - ії) використання сполуки формули (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, у виробництві ліків для лікування або профілактики розладу, при якому задіяна функція регуляції транспорту моноаміну, наприклад депресія, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності, « обесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стрес-синдром, залежність від речовин, або сексуальні дисфункції включно з передчасною еяколяцією; - с її) використання сполуки загальної формули (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично ц прийнятних солей, сольватів або поліморфів, у виробництві ліків для лікування або профілактики передчасної "» еяколяції, і також включає спосіб лікування або профілактики передчасної еяколяції, який включає призначення цієї сполуки пацієнту, якому необхідне таке лікування або профілактика;
ЇМ) спосіб лікування або профілактики депресії, гіперактивного розладу відсутності уваги, -І обесивно-компульсивний розладу, посттравматичного стрес-синдрому, залежність від речовин або сексуальних дисфункцій включно з передчасною еяколяцією, який включає призначення терапевтично ефективної кількості і-й сполуки формули (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або ав! поліморфів, пацієнту, якому необхідне таке лікування або профілактика;
М) спосіб збільшення затримки еяколяції, який включає призначення ефективної кількості сполуки формули б (І), визначеної у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, чоловіку, "І який бажає збільшення затримки еяколяції; і мі) сполука формули (І), визначена у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, для лікування або профілактики розладу, при якому задіяна функція регуляції транспорту моноаміну, наприклад депресії, гіперактивного розладу відсутності уваги, обесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стрес-синдрому, залежність від речовин або сексуальних дисфункцій включно з передчасною
Ф, еяколяцією. ко Високо оціниться той факт, що усі посилання на лікування включатимуть терапію з лікувальною, пом'якшуючою та профілактичною метою. во Сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись окремо, або як складові комбінованої терапії. Якщо призначається комбінація активних агентів, тоді вони можуть призначатись одночасно, окремо або послідовно.
Зокрема, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути об'єднані з наступними речовинами для лікування передчасної еяколяції: с-блокаторами (наприклад фентоламіном, доксазазимом, танзулозином, теразазинои, празазиноми і 65 Прикладом 19 з публікації УМО 9830560); апоморфіном - методика застосування апоморфіну у якості фармацевтичного засобу викладена у
О5-А-5945117; агоністами допаміну 02 (наприклад Преміпріксалом, номер сполуки компанії Фармація Апджон РМО95666); агоністами рецептора меланокортину (наприклад Меланотан І); агоністами рецептора РОЕ1 (наприклад алпростадилом); інгібіторами транспорту моноаміну, зокрема інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну (МК (ІЗЗН)) (наприклад Ребоксетином), іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (ЗКІз (ІЗ3С)) (наприклад пароксетином) або інгібіторами зворотного захоплення допаміну (ОКіз (ІЗЗД)); антагоністами 5-НТЗ (наприклад онданстероном і гранізетроном); і 70 інгібіторами РОЕ, такими як РОЕ2 (наприклад еритро-9-(2-гідроксил-3-ноніл)-аденіном) і Прикладом 100 ЕР 0771799, включеного тут у якості посилання), і зокрема інігібітором РОЕБ5 (наприклад зілденафілом, 1-113-(3,4-дигідро-5-метил-4-оксо-7-пропілімідазо|5,1-П-аз-тразин-2-іл)-4-етоксифеніл|сульфоніл)-4-етилпіпера зином, тобто варденафілом / Вауег ВА 38-9456) і ІСЗ51 (див. структуру нижче, Ісов Шу). "БА: її ї ї я ; , й
Н Пи 3 овІнашавЕти пли 7. ви МИТ - г чи пише ши и ня я етачни и 1
МЕ я з см ; ї. а (о)
Е "як ча й о пайхоОСТЕ А є - я
Ше В / Що т - (Се)
Для вживання людиною сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись окремо, але при лікуванні о людини вони звичайно призначаються у сумішах з фармацевтично прийнятними екципієнтами, розріджувачами ю або носіями, вибраними зважаючи на бажаний шлях введення та звичайну фармацевтичну практику. 3о Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитись перорально, букально або під язик у формі - таблеток, капсул (включно з м'якими желатиновими капсулами), овулів, еліксирів, розчинів або суспензій, які можуть містити ароматизатори або барвники, для безпосереднього, уповільненого, модифікованого, затриманого, комбінованого, контрольованого або пульсуючого вивільнення. Сполуки згідно з даним винаходом «4, можуть бути введені шляхом ін'єкції в печеристе тіло. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути введені у вигляді дозованих форм, які швидко диспергуються або розчиняються. З с Такі таблетки можуть містити такі екципієнти як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат натрію, "» карбонат кальцію, двоосновний фосфат кальцію, гліцин та крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або " тапіоки), дизінтегратори, такі як гліколят крохмалю натрію, кроскармелоза натрію та деякі складні силікати, а також зв'язуючі агенти, такі як полівініл пірол ідон, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин і гуміарабік. Додатково можуть бути включені лубриканти, такі - як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилбегенат і тальк. с Тверді композиції подібного типу можуть бути також застосовані у якості наповнювачів в желатинових капсулах. Переважними екципієнтами є лактоза, крохмаль, целюлоза, молочний цукор, або поліетиленгліколі з о високою молекулярною масою. Для водних суспензій та/або еліксирів сполуки згідно з даним винаходом та їх
Ге» 20 фармацевтично прийнятні солі можуть бути об'єднані з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками, емульгаторами та/або суспендуючими агентами, а також з розріджувачами, таким як вода, етанол, "М пропіленгліколь та гліцерин, та їх комбінаціями.
Дозовані форми з модифікованим або пульсуючим вивільненням можуть містити екципієнти, такі як наведені для дозованих форм безпосереднього вивільнення, разом з додатковими екципієнтами, які виступають у якості 29 Модифікаторів рівня вивільнення, які покривають та/або включені в дозовану форму. Модифікатори швидкості
Ф! вивільнення включають, але не обмежуються ними, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, етилцелюлозу, ацетат целюлози, оксид поліетилену, Хапіпап дит, Сагротег, де співполімер метакрилату амонію, гідроване касторове масло, карнаубський віск, парафіновий віск, фталат ацетату целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилової кислоти та їх суміші. 60 Дозовані форми з модифікованим або пульсуючим вивільненням можуть містити один або комбінацію екципієнтів, які модифікують рівень вивільнення. Екципієнти, які модифікують рівень вивільнення, можуть знаходитись у дозованих формах, тобто у матриці, та/або на дозованих формах, тобто на поверхні або покритті.
Дозовані рецептури, які швидко диспергують або розчиняються (ДРШДР) можуть містити наступні інгредієнти: аспартам, ацесульфам калію, лимонну кислоту, кроскармелозу натрію, кросповідон, диаскорбінову кислоту, бо етилакрилат, етилцелюлозу, желатин, гідроксипропілметилцелюлозу, стеарат магнію, манітол,
метилметакрилат, м'ятний ароматизатор, поліетиленгліколь, силікагель, що димить, диоксид силікону, гліколят крохмалю натрію, фумарат стеарилу натрію, сорбітол, ксилітол. Вживання термінів "диспергуються" або "розчиняються", як вони вживається тут для опису ДРШДР, залежить від розчинності лікарської речовини, яка застосовується, тобто якщо лікарська речовина є нерозчинною, може бути приготована дозована форма, яка швидко диспергується, а якщо лікарська речовина розчинна, може бути приготована дозована форма, яка швидко розчиняється.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть також бути введені парентерально, наприклад, внутрішньовенно, в артерію, внутрішньочеревинно, інтратекально, інтравентрикулярно, інтрауретрально, інтрастернально, 7/0 Інтракраніально, внутрішньом'язово або підшкірно, або можуть бути введені вливанням. Для парентерального призначення їх краще використовувати у формі стерильних водних розчинів, які можуть містити інші речовини, наприклад, достатню кількість солей або глюкози, що робить розчин ізотонічним з кров'ю. Водні розчини повинні бути прийнятно забуферовані (переважно до рівня рН 3-9), якщо це необхідно. Приготування придатних парентеральних рецептур в стерильних умовах легко проводиться шляхом стандартних фармацевтичних /5 методик, відомих фахівцям у цій галузі.
Для перорального і парентерального введення пацієнтам, які є людьми, денний рівень дозування сполук згідно з даним винаходом або їх солей або сольватів звичайно знаходиться у межах від 10 до 50Омг (в одній або розподіленій дозі).
Отже, наприклад таблетки або капсули сполук згідно з даним винаходом або їх солей або сольватів можуть містити від 2.5мг до 250мг активної сполуки для одноразового введення, або двічі, або більше разів, як придатно. Лікар у будь-якому випадку визначить ту дозу, яка буде найбільш прийнятною для кожного окремого пацієнта, яка буде варіюватися в залежності від віку, ваги та реакції окремого пацієнта. Вищенаведені дози є прикладами середнього випадку. Можуть мати місце індивідуальні випадки, коли вищий або нижчий рівень доз є більш прийнятним і такі знаходяться в межах цього винаходу. Фахівцю повинно бути зрозуміло, що при лікуванні сч ов деяких станів (включаючи РЕ) сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватись в одиничній дозі на основі "яка потрібна" (тобто, як потрібно або бажано). і)
Приклад рецептури таблетки
Звичайно рецептура таблетки може типово містити між приблизно 0.1мг та 500мг сполуки згідно з даним винаходом (або її солі), в той час як вага наповнення таблетки може знаходитись у межах від 5О0мг до 100Омг. М зо Далі наведено приклад рецептури для таблетки 1Омг: (Се)
Інгредієнти то вага/вага о
Вільна кислота, вільна основа або сіль 10.0007 сполуки Іо)
Лактоза 64.125 М
Крохмаль 21.375
Кроскармелоза натрію 3.000
Стеарат магнію 1.500 « 20 7 кількість встановлюється згідно з активністю лікарського засобу -в
Сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись інтраназально або шляхом інгаляції і зручно с вводяться із інгалятора, що містить сухий порошок, або аерозольного спрею з герметичного контейнера, насосу, :з» пульверизатора або розпилювача із використанням придатного пропеланту, наприклад дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як 1,1,1,2-терафторетан (НЕА 134А (говарний знак)) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НЕА 227ЕА |товарний знак)|), диоксид вуглецю або інші -1 що придатні гази. У випадку аерозолю, який знаходиться під тиском, дозована одиниця може бути визначена шляхом забезпечення його клапаном, що вивільнює визначену кількість. Герметичний контейнер, насос, 1 пульверизатор або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки, наприклад застосовуючи о суміш етанолу та пропеланту у якості розчинника, яка може додатково містити лубрикант, наприклад триолеат сорбіту. Капсули і картриджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або (о) інсульфлаторі можуть містити порошкоподібну суміш сполуки згідно з даним винаходом і придатну «м порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль.
Аерозольні або сухі порошкові рецептури виготовлюють таким чином, щоб кожна доза, яка вимірюється, або "пшик" містив від 1 до 5Омг сполуки згідно з даним винаходом для введення пацієнтові. Повна денна доза 5 верозолю буде знаходитися в інтервалі від 1 до 5Омг, і може призначатися одною дозою, або, як правило, розділена на декілька прийомів протягом дня. (Ф) Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути також виготовлені для введення за допомогою розмелювача.
Ге Рецептури для розмелювачів можуть містити наступні інгредієнти у якості розчинників, емульгаторів або суспендуючих агентів: вода, етанол, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколі з низькою молекулярною во масою, хлорид натрію, фторвуглеці, етери поліетиленглікою, триолеат сорбіту, олеїнова кислота.
Альтернативно, сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись у формі супозиторію або песарію, або вони можуть призначатись місцево у формі гелю, гідрогелю, лосьйону, розчину, крему, мазі або присипки.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть призначатись дермально або трансдермально, наприклад, у вигляді пластиру. Вони можуть також призначатись окулярним, пульмонарним або ректальним шляхами.
Для офтальмологічного застосування, сполуки можуть бути виготовлені у формі тонкозмелених суспензій в б5 ізотонічному, заданого рівня рН, стерильному соляному розчині, або, переважно, у розчинах ізотонічному,
заданого рівня рН, стерильному соляному, необов'язково, у комбінації з консервантами, такими як бензилалконійхлорид. Альтернативно, вони можуть бути виготовлені на основі мазі, такої як вазелін.
Для місцевого призначення на шкірі, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути виготовлені у формі мазі, яка містить активну сполуку, суспендовану або розчинену в, наприклад, суміші однієї або більше наступних речовин: мінерального масла, рідкого вазеліну, медичного вазеліну, пропіленгліколя, сполук поліоксиетилену поліоксипропілену, емульгуючого воску і води. Альтернативно, вони можуть бути виготовлені у формі придатного лосьйону або крему, суспендовані або розчинені у, наприклад, суміші однієї або більше наступних речовин: мінерального масла, сорбітмоностеарату, поліетиленгліколя, рідкого парафіну, полісорбату 7/0 80, цетилових естерів, воску, цетеарилового спирту, 2-октилдодеканолу, бензилового спирту і води.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть також бути застосовані у комбінації з циклодекстрином.
Циклодекстрини відомі утворенням комплексів включення та сполук невключения із молекулами лікарського засобу. Утворення комплексу лікарський засіб - циклодекстрин може модифікувати розчинність, швидкість розчинення, біодоступність і/або стійкість молекули лікарського засобу. Комплекси лікарський засіб - /5 Чиклодекстрин є, загалом, придатними для майже всіх дозованих форм і шляхів призначення. Як альтернатива утворенню комплексу з лікарським засобом, циклодекстрин може бути застосований у якості допоміжної домішки, наприклад, у якості носія, розріджувача або розчинника. У більшості випадків застосовують альфа-, бета-і гамма-циклодекстрини, прийнятні приклади описані в УМО-А-91/11172, МО-А-94/02518 і ММО-А-98/55148.
Для перорального або парентерального введення пацієнтам денний рівень дозування сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей знаходиться у межах від 0.01 до ЗОмг/кг (в одній або розподіленій дозах) і переважно знаходиться у межах від 0.01 до 5мг/кг. Таким чином таблетки будуть містити від мг до 0.4г сполуки для введення одноразово, або двічі або більше разів, як є придатним. У кожному випадку лікар визначить дійсну дозу, яка буде найбільш придатною для кожного окремого пацієнта, і вона буде різнитись в залежності від віку, ваги та відповіді окремого пацієнта. Вищенаведені дози є, звичайно, лише усередненими прикладами, і можуть сч об мати місце випадки коли більші або менші дози будуть переважними, і такі випадки також включені до даного о винаходу.
Пероральне введення є переважним. Переважно введення має місце незадовго до моменту одержання бажаного результату.
Для застосування у ветеринарії сполука згідно з даним винаходом, або її ветеринарно прийнятна сіль, або М
Зо її ветеринарно прийнятний сольват або пролікарська форма, призначається у відповідній прийнятній рецептурі відповідно до звичайної ветеринарної практики, і ветеринар визначить дозування та шлях введення, який буде со найбільш прийнятним для окремої тварини. о
Отже, відповідного до наступного аспекту, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І), визначену у першому аспекті, або її фармацевтично прийнятну сіль їі фармацевтично о прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій. ча
Винахід ілюстрований наступними Прикладами, які його не обмежують, в яких вжиті наступні абревіації та визначення:
ДМАП 4-(диметиламіно)піридин « дмФ М,М-диметилформамід -о ш широкий с Сеїйе? фільтр, з Аідгісн Спетіса! Сотрапу з 5 хімічний зсув д дуплет дхм дихлорметан -І ОМРИ 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон
ДМСО диметилсульфоксид і-й ЕВ" електроіонізація з позитивним скануванням (ав) ЕВ- електроіонізація з негативним скануванням б 50 год. години т/х піки масспектру "м ВЕРХ високоефективна рідкісна хроматографія хв. хвилини
М масспектроскопія 29 ЯМ ядерно-магнітний резонанс
ГФ) Охопе? пероксимоносульфат калію, з Аіагісн Спетіса! Сотрапу
Кк квартет іме) с Синглет т триплет бо те трифторметансульфоніл тФо трифтороцтова кислота
ТФОА / трифтороцтовий ангідрид тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія бо тв електроіонізація з позитивним скануванням
МЗС гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід
А нагрівання
Де зазначено, сполуки описувались як їх гідрохлоридні солі. Типова методика утворення гідрохлоридних солей наведена в Приготуванні 21. Ця методика може проводитись і з іншими розчинниками, наприклад діетиловим етером або ДХМ. Порошкову рентгенограму (ПРГ) визначали застосовуючи Зіетепз 05000 порошковий рентгенний дифрактометр, обладнаний тета-тета гоніометром, щілинами, які автоматично змінюють розходження пучка, вторинним монохроматором та сцинтиляційним витратоміром. Зразок піддавали ротації /0 доти, поки він не був опромінений рентгенівськими променями міді К-аІрна! (довжина хвилі - 1.5046 Ангстрем), фільтрували графітним монохроматором (5 - 0.15405нм) рентгенівською трубкою, яка діяла при 40кВ/мА.
Головні піки (в градусах 26) ПРГ наведені нижче.
Температури плавлення визначали використовуючи Регкіп ЕІтег 0537 при швидкості нагрівання 202С/хв.
Приклади 1-15
Приклади 1-15 одержували відповідно до методики, описаної у приготуванні 21 нижче з вказаного альдегіду і придатного аміну. 20.7 "й р д х й т ХГ ай и ОА та ж й ТК. я щ- о й р й у: свй
Си День й . «М. й Ф- ою а ЖЕ м. - с . и? -І 1 («в)
Фо що іме) 60 б5
ТО Примб НОВЕ ОР (Ме Ме Тбн(С0бі5, З00Мгціе Я (6Н, С
І В у вазон о виВИнд ши ше | іє) та, ВТБ (МИ). ба; 01701770 уавобнквяефньм,
Її | ! І. те? (ен, су Ван, м); 6.78
І ЇЇ 1 Інд), 718ЧеН, ду ВО ИН,
І5Приба но дв Мебт; Ме Ме іяобб, ооМАоеве(вН, С 7 НО віль) Ї | ІдяавенН, ду вве нд. : І дво пН се ви,
І. І ем тт) 374, 376(МНУ сс | І : с | о
МНЕ ЗЙрик 10. Е М ЕМе|Ме ІН БсОськоо Млин,
В ши с) 2 во (Зник.
Й | ввтн, м поо(вном тав я 1 ! Тен, 758 (НН; дд), 8.ВАеН,. ше М), 7.181Н, дд); 7231ОН ду, дю | |, ши Мелитвіав(мМн. впцпшоі 1 !
ІЙ : ; | (ен, м)се і (ЗН, с), 3.99:9.99 ше 11 (вну титтов ВН, м МЕ. о ше І І: | ! ; ! -4 7 Пригой М.О (Вб ом. Ме Ме бе(сОсСь, зо МпуеезвН, ! Ї ОбеЕв шт
Бані (еномитив(еН М пани ше ше Іейк(тв") 880 (МІРУ. б5 дет Тіриг я я В тт пОСЕ ПЕ Ме" г у Бе ЗОМ. 55 тт - ;
І! І з ер аОен,овОВ(енНьд; | ше ни ! ро лоб н. ду йон ду еВ : ШИ М! |! С, до и98 ПН, дИ МО ліс І : ше в КВУ вов(МА). 1 " тег Іпеи в (ве рве й Ме соб, вому вит
Теіль) суеве(вНиду ЗОНД
КЕ 1 ! б иОІН, ді вен, ДІ, 5 ! ж (ен, ду те ПН), Те ИН, її І д), 12.55, шу; Меч тиг (ТВ) а Лб7йвих тб |НА евме рив С Метвсюбі б мпдеявіян, (НОЇ сіль) | ! Ї Ї ее ас(вН,муава(еН мМ ши | пеню, повпн в,
Ї Нм; ТО нНедд Я о. шо ! ! Гн ше М луг ТЕ ово о
Ме |приїв Вб ІН ЖОВ; Ме НО вадою, Яб0Модаєа ю 15 іш шк Т анус о(ен, с), 7Лв(Н, г шк Ї ' ї тренди йод | о 1 ! | : Ї і Бак, МЕ пи ЗБ, 361 в пе 0000 ІПригов: Ве ОН 4 ь |Ме: Ме висо; З0ОМГО) 2.936Н, І ! ше | о) ва(еН,с, ВИН. о.
Ї я! ЗО (ен,д, ва (еН, дду тив| С | (СНД Ме лит) 974, 976. сш "ра Тпвяєля ве фаме ме Ма Вільне основи вно | го ООМгцне (ВН, о), 2,в(ЗН,. - ! ше ше | св са (ен, с) ВВ (СН, ду, -4 ї Приії3 НО ОМІЄЯМе Ме Ме ІНСІ сіль: ВН(ОЮвОЮ, ОМ)
І. : Ши з з2ав(зн,севО(вниє, ВВ | І; 4. Ї і ТІ ОН, 2, «ЗА(ЯН, в), БИ, о ЕЕ 1 0 раБИНн яд (онНидх Ме. б5
При 18 ОМІОМі4 Ме Ме -|Ме (НЕЇ сільсвСрюр, 400 МГ)
Ї | е в о ейвізне), ев (ВНис).За 5 | | (зн, сх вв? (ЗН вин,
Ії ех б'во тн, ву, Ме тю | І ши 1 приклад ненні іні :
М-(5-Йод-2-(4-(трифторметокси)фенокси|бензил)-М,М-диметиламін
І й | І вій г жав о ж ія Ко я св я а
І. шу з З пивєтьсь т д д п т то й с пе: з: Я 1 - ск. й ж Ше Я Ге
ЧИ, Що й -- ЗШ
Кей ї. сг. . І Го)
До перемішаного розчину аміну приготування 23 (4.О0г, 12.9Уммоль) в ДХМ (ЗОмл) при 09С додавали трифторметансульфонову кислоту (5.7мл, 64.5ммоль) з наступним додаванням порціями М-йодсукциніміду м (2.89г, 12.бммоль) протягом 15хв. Після завершення додавання суміш залишали перемішуватись при 0 С протягом ЗОхв. і потім при 102 протягом 1 години. Реакційну суміш гасили шляхом додавання водного розчину (Се) гідроксиду натрію (2М) і екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали розчином о тіосульфату натрію, сушили (Ма5О)) і випарювали до одержання червоного масла, яке очищували флеш хроматографією |5ІО»; ДХМ/ Меон/ 880 МН» (95:5:0.5)| з одержанням бажаного йодиду у вигляді червоного ів) зв Масла (4.16г, 7490); бн (СОСІ з, 400МГц) 2.24 (6Н, с), 3.40 (2Н, с), 6.64 (1ІН, д), 6.92 (2Н, м), 7.16 (2Н, м), М 7.53 (1Н, дд), 7.83 (1Н, д); М5 т/: (Т87) 438 (МН).
Приклади 17-18
Наступні йодиди були одержані аналогічно реакції, описаної для одержання Прикладу 16. « с т і й ач хз» я і. й : г фрі я
ФО За лк ше Ни й "І ле в
Приклад |Початковий|в!| ВЗ Показники матеріал і) 17 Приг. 26. | Н |-ОСЕ |5н (СОСІЗ) ЗООМГЦ) 1.88 (1Н, ш), 2.43 (ЗН, с), 3.73 (2Н, с), 6.62 (1Н, д), 6.95 (2Н, м), 7.17 (2Н, ко 3 М), 7.53(1Н, дд), 7.77 (1Н, д); МВ ті/ (Т87) 423 (МУ 18 Приг.22 |Ме СЕз 8Н(СОСІз, 400МГЦ) 2.23 (ВН, с), 3.37 (2Н, с), 6.70 (1Н, д), 6.95 (2Н, д), 7.55 (2Н, д), 7.57 (1Н, во дд), 7.88 (1Н, д); М5 т/г (Т8 У) 422 (МНУ).
Приклад 19
М,М-Диметил-М-(2-(4--(«метилсульфаніл)фенокси|-5-нітробензил)амін б5 жк ж: ій тож ; С 70 7 ОО '
Вказану в заголовку сполуку одержували з альдегіду Приготування 19 відповідно до методики, застосованої /5 для приготування 21. Оцтова кислота (Текв. відносно третиламіну) була додатковим компонентом реакційної суміші. 58 (СОСІз, 400МГц) 2.33 (6Н, с), 2.50 (ЗН, с), 3.60 (2Н, с), 6.79 (1Н, д), 6.98 (2Н, д), 7.29 (2Н, д), 8.03 (1Н, дд), 8.39 (1Н, д); М5 т/з (Т57) 319 (МН).
Приклад 20
М-Метил-М-(5-нітро-2-(4-(трифторметил)фенокси|бензил)амін д- шо й я с - в д -Ж Ще. сітка у. вкиту и їй Те ба
Сей К-- с
Альдегід приготування 20 (5.0г, 16.07ммоль) розчиняли в розчині монометиламіну в етанолі (прибл. 8М) о (20мл, 16О0ммоль), і суміш перемішували протягом ЗОхв. при кімнатній температурі з утворенням оранжевого розчину. Боргідрид натрію (3.0г, ВОммоль) додавали порціями протягом 10хв. і перемішування продовжувалось юю протягом ЗОхв., протягом цього часу розчин став темно-червоним. Реакційну суміш гасили шляхом обережного вливання реакційної суміші в соляну кислоту (2М, 100мл). Суміш робили основною шляхом вливання розчину в - великий надлишок карбонату калію з одержанням суміші з приблизним рівнем рН 10, яку екстрагували етилацетатом (Зх7Омл). Об'єднані органічні фракції сушили (Мо5О)) і випарювали до одержання оранжевого масла, яке фільтрували Через тонкий шар силікагелю, елююючи сумішшю ДХМ/ метанол/ 880 аміак (93:7:1). « дю Після випарювання залишок далі очищували флеш хроматографією |З о»; пентан/етилацетат (2:11) до - елюювання неосновних матеріалів ДХМ/ метанол/ 880 аміак (93:7:1)| з одержанням бажаного аміну у вигляді с жовтого масла (3.08г, 5995); бн (СОСІз) 400МГц) 2.49 (ЗН, с), 3.89 (2Н, с), 6.89 (1Н, д), 7.12 (2Н, д), 7.67 з (2Н, д), 8.10 (1Н, дд), 8.40 (1Н, д); М5 т/2 (Т57) 327 (МН).
Приклад 21
М,М-Диметил-М-(5-нітро-2-(4-«трифторметил)фенокси|бензил)амін - | Б. ба. жй я п ще о й а пре вд ; дн свя , и й т р: понлФове; й ня ву бо яз ан рівня ша ря « Шк «й іме)
По краплям додавали трифторметансульфонову кислоту (500мкл) до розчину аміну приготування 22 (504мг, 60 1.71ммоль) в ТФО (4.5мл) при 02С в атмосфері азоту з наступним додаванням нітрату калію (17Змг, 1.71ммоль).
Суміш перемішували при 02 протягом 75хв., потім вливали на лід і робили основною кульками гідроксиду натрію. Водну суміш екстрагували етилацетатом і органічний екстракт промивали розчином солі, сушили (М950,) і концентрували іп масою. Залишок очищували флеш хроматографією ІЗІО»; ДХМ/ метанол/ 880 аміак (99:1:0.5)) з одержанням бажаної нітросполуки (400мг, 6990) у вигляді жовтого масла; 53 (СОСІз, ЗООМГц) 2.30 65 (БН, с), 3.55 (2Н, с), 6.92 (1Н, д), 7.08 (2Н, д), 7.65 (2Н, д), 8.10 (1Н, дд), 8.45 (1Н, д); М5 т/з (Т857) 341 (МН.
Приклад 22
М,М-Диметил-М-(5-нітро-2-(4-«трифторметокси)фенокси|бензил)амін иа " ди. ї я. днк.
Реакцію прикладу 21 повторювали за тих же умов із використанням аміну приготування 23 з одержанням т вказаної в заголовку нітросполуки. бн (СОСІз, 400МГц) 2.33 (6Н, с), 3.58 (2Н, С), 6.83 (1Н, д), 7.05 (2Н, м), 7.25 (2Н, м), 8.06 (1Н, д), 8.41 (1Н, с); М5 т/2 (Т57) 357 (МН).
Приклад 23
М-(5-Бром-2-(4-(метилсульфаніл)фенокси|бензил)-М-метиламін - Во олив пли: Пе . ц Щ са. «Ж ще м т шо - - с "о о о
Ге ий ні М. зо Бромальдегід приготування 9 (39.Ог, 120ммоль), розчиняли в монометиламіні (7.37мл, ЗЗ9о в етанолі) і розчин перемішували протягом 1Охв. перед додаванням боргідриду натрію (6.8г, 140ммоль). Реакційну суміш ре) перемішували протягом З годин при кімнатній температурі перед обережним додаванням до ЗМ НОЇ. Після о завершення додавання суміш залишали на 1Охв. перед доведенням рівня рН до 14 гідроксидом натрію (ЗМ).
Водну фазу екстрагували етилацетатом і органічний шар промивали розчином солі, сушили (Мо5О)) і Щео, з5 випарювали. Одержане масло переносили в діетиловий етер і оброблювали надлишком соляної кислоти (1М в їм- диетиловому етері). Сіль збирали шляхом фільтрації і промивали ДХМ. Промиту тверду речовину розділяли між етилацетатом і гідроксидом натрію (ЗМ), органічний шар відділяли, промивали розчином солі, сушили і випарювали до одержання безбарвного масла (24.бг, 6195); бн (СОСІз, ЗООМГц) 2.43 (ЗН, с), 2.47 (ЗН, с), « 3.76 (2Н, с), 6.72 (1 Н, д), 6.87 (2Н, д), 7.24 (2Н, д), 7.30 (1Н, дд), 7.54 (1Н, д); М5 т/2 (Т87) 338/ 340 (МН).
Приклади 24-27 - с Ряд вторинних амінів одержували з придатного альдегіду використовуючи методику, описану для прикладу 23. з св ка мк І з г й я Є ДК - | М. і т і і 2 ї сл Що с - й
І и
Ф Ж ше що
Приклад Початковий | К (Зп Показники матеріал 4 24 Приг.8 |Вг Но 4-ОСЕз|НСІ сіль: ЗН(СОСІз, 400МГЦ) 2.59 (ЗН, с), 4.16 (2Н, с), 6.88 (1Н, с), 7.18-7.29 (БН, м), 7.59 (1Н, д), 9.82 (2Н, шс); МВ ті/г (Т87) 376, 378 (МН (Ф) 25 Приг. 13 |Н ОМе 4-5Ме |НСІ сіль: ЗНІСОЗО0, ЗООМГЦ) 2.47 (ЗН, с), 2.75 (ЗН, с), 3.82 (ЗН, с), 4.20 (2Н, с), 6.95 ко (АН, м), 7.10 (1Н, дд), 7.30 (2Н, д); М8/т/» (Т87) 304 (МНУ 26 Приг. 16 |Н/| Вг )3-ОМе |Вільна основа: ЗНІСОСІз, 400МГц) 2.43 (ЗН, с), 2.46 (ЗН, с), 3.77 (2Н, с), 3.87 (ЗН, с), во 4-ЗМе 6.48 (1Н, дд), 6.56 (1Н, с) 6.78 (1Н, д), 7.15 (1Н, д), 7.33 (1Н, дд), 7.57 (1Н, д); М8 т/х (Т8У 368/370 (МН) 27 Приг. 17 |Н| Вг /3-СЕЗ |Вільна основа: зн (СОСІз, ЗООМГЦ) 2.44 (ЗН, с), 2.51 (ЗН, с), 3.75 (2Н, с), 6.78 (1Н, д), 4-ЗМе 7.03 (1Н, дд), 7.39 (2Н, т), 7.61 (1Н, с)
Приклад 28 б5 3-(Диметиламіно)метилі-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензолсульфонамід бли Щі Не Я ие ги яд кс. І: то Я С і
Хлорсульфонову кислоту (48.1мл, 724ммоль) обережно додавали до розчину сполуки приготування 21 (19.8Гг, 75 72.4ммоль) в ДХМ (290мл), охолоджували до 02С і суміш перемішували протягом 4год. перед вливанням у суміш лід-вода (1000Омл) і екстрагували ДХМ (З0Омл). Неочищений розчин сульфонілхлориду оброблювали насиченим аміаком етанолом (116Омл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі перед концентруванням іп масцо. Реакцію повторювали ще двічі в однакових умовах і матеріал з цих трьох реакцій об'єднували.
Очищенням об'єднаних залишків флеш хроматографією |З 5; (Меон/ 880 МНЗ) (9:1)) (0 -» 595) в ДХМІ|І одержували чистий зразок бажаного сульфонаміду (3.96г, 595), а також трохи забруднений сульфонамід (19.73Гг, 26796). Для чистої вільної основи; 5 (СОСІз, ЗООМГц) 2.24 (6Н, с), 2.48 (ЗН, с), 3.56 (2Н, с), 5.25 (2Н, ш), 6.81 (1Н, д), 6.92 (2Н, д), 7.27 (2Н, д), 7.70 (1Н, дд), 8.04 (1Н, д); М5 т/: (Т57) 353 (МН"). Кожний зразок перетворювали в гідрохлорид шляхом перемішування суспензії в діетиловому етері з надлишком етерної соляної кислоти протягом ЗОхв., осад збирали і сушили, потім перекристалізовували з суміші гарячий с етанол/етилацетат (1:11) (темп, плавлення 193-194 22) з одержанням 2.69г і 15.63г гідрохлориду бажаного Ге) сульфонаміду з кожної серії відповідно; бн (46-ДМСО, 400МГц) 2.48 (ЗН, с), 2.78 (6Н, с), 4.43 (2Н, с), 6.86 (ТН, д), 7.19 (2Н, д), 7.31-7.38 (АН, м), 7.82 (1Н, дд), 8.11 (1Н, дд), 10.44 (ІН, шс); МЗ т/з2 (Т87) 353 (МН).
Альтернативно, вказана в заголовку сполука може бути одержана із вторинного аміну Прикладу 42, який їч- зр Можна одержати шляхом боранового відновлення аміду з приготування 31, використовуючи метод, описаний для
Прикладу 61. |се) «в) - а . ю о етгФ снодхм де пан Ї плн нні нн , Нео да » « , - с :» "ма Зм .
Альтернативно, вказана в заголовку сполука можуть одержувати наступним чином: - Розчин гідрохлоридної солі вказаного в заголовку продукту з приготування 21 (113г) в дихлорметані «сл (1130мл) повільно додавали до розчину хлорсульфонової кислоти (428г) в дихлорметані (230мл) підтримуючи температуру між 0 і 520. Через 1год. при 0-52, реакційну суміш повільно гасили в 595 розчині трифтороцтової о кислоти у воді (1200мл), підтримуючи температуру між 0-102С. Дві фази розділяли і дихлорметановий шар (Ге) 50 концентрували іп масио7 одержанням масла. Додавали ацетонітрил (13бОмл), і до цього розчину повільно . додавали РОСІ»з (140г). Одержану суспензію нагрівали із зворотним холодильником, після чого вона ставала і розчином. Через год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили у суміші лід/вода (1200мл) підтримуючи температуру нижче 2020. Суміш екстрагували дихлорметаном (1х140О0мл і 1х4ООмл) і об'єднані екстракти перемішували при кімнатній температурі додаючи водний розчин аміаку (25Омл). Через 1год. шари розділяли і водний шар потім екстрагували дихлорметаном (400мл). Об'єднані дихлорметанові шари
ГФ) концентрували іп масцо. Додавали воду (53Омл) і до цієї суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію
ГФ (10вмл; 46-4895 вага/вага) і суспензію перемішували протягом год. при кімнатній температурі і наступну год. при 02. Тверду речовину фільтрували і знову суспендували у воді (500мл), доводили рівень рН до 6-6.5 шляхом во додавання суміші 1:11, вода:ххонцентрована соляна кислота. Одержану суспензію перемішували протягом год. при 102С або нижче.
Тверду речовину фільтрували, промивали водою (107мл) і вологу тверду речовину знову суспендували у суміші 9:1, водагацетон (289мл:З2мл) протягом год. нижче 10 92С. Цю суспензію фільтрували і сушили у вакуумній печі при 502 протягом ночі. Розчин вищевказаної твердої речовини в ацетоні (5б5мл) суспендували з єв Вугіллям (Могії ЗХ рійв, 5095 вага/вага), фільтрували і оброблювали ще однією порцією вугілля (Могії ЗХ рійв, 5090 вага/вага). Розчин знову фільтрували і концентрували, заміщуючи водою (113Омл). Суспензію гранулювали,
фільтрували і сушили у вакуумі протягом ночі з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (78.б6г, 6190), темп, плавлення 1192960,
Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: яви 1009800 00в100зія00092 о і вот азв | аїт 000180000зввю во това | 183 | зо»; 0001290 зав 95 зов 1970 зовм 0099 лови 95
Альтернативно, вказану в заголовку сполуку може бути одержана наступним чином:
Хлорсульфонову кислоту (70бмл) дуже повільно додавали до холодного (від -59С до 02) розчину вказаного С в заголовку продукту приготування 21 (290г, 1.0бмоль) в дихлорметані (2.9л). Реакційну суміш перемішували при о 02 протягом ночі. Суміш повільно додавали у ЗМ НС (2.9л) підтримуючи температуру між -5 і 020. Додавали дихорметан (2.9л) і шари розділяли. Додавали водний розчин аміаку (580мл) до дихлорметанового шару при 02С, і перемішували протягом ночі. Додавали воду (2л) і шари розділяли. Водний шар промивали дихлорметаном. Дихлорметанові шари об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням коричневого масла, в яке ставало твердим при стоянні. Залишок очищували флеш хроматографією |З 5; ДХМ:0-695 (МеОН:МН», Ге) 9:1)) з одержанням блідо-жовтої твердої речовини, яку далі очищували шляхом перемішування в суміші 9:1, вода:ацетон (1.3). Суспензію фільтрували, промивали і сушили протягом ночі у вакуумній печі при 5590 з - одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (57г, 1595), темп, плавлення 12996. юю
Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: і - « й во | 440 | мав 00460000 зву | во - ш ї» завів 0008500 вот 000660000зю 042 їв - лев 0023 269 00068000зеов00 440 с о вл | во вла 0410000 ово) ві я.
Ф вл 00042 зи 0670000а2яво065 -ч зма 0052 зам 00060000 мя 5 ов о гою вв залов 126111 ка Проміжний сульфонілхлорид 3-КДиметиламіно)метил)1-4-(4--(метилсульфаніл)фенокси|бензолсульфонілхлорид 60 У методиці приготування Прикладу 28, проміжний сульфонілхлорид не виділяли, а одержували іп зіш. Це є переважною методикою приготування Прикладу 28. Однак, у ході повторення експерименту, порцію проміжного сульфонілхлориду виділяли; "Н ЯМР вн (а6-ДМСО, ЗООМГц) 3.6 (ЗН, ше), 4.3 (6Н, ш с), 8.3 (1Н, шс), 8.6 (2Н, ше), 8.9 (2Н, шо), 9.2 (1Н, шо), 9.4 (1Н, шс). "Н ЯМР бн (46-ДМСО ж 020, ЗООМГц) 2.4 (ЗН, с), 2.8 (БН, с), 6.8 (ІН, д), 7.1 (2Н, д), 7.4 (2Н, д), 7.7 (1Н, дд), 7.9 (1Н, с). бо Солі ї) І-тартратна сіль
Розчин І -винної кислоти (2.81, 18.7ммоль) у воді (бмл) додавали до гарячого (4022) розчину вказаного в заголовку продукту (6.0, 17.О0ммоль) в ацетоні (54мл). Суспензію потім нагрівали при 6б02С протягом ЗоОхв. і залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1-2год. суміш охолоджували до 02С. Через наступні Згод. суміш фільтрували, промивали ацетоном (2х1Омл) і сушили у вакуумній печі при 552С протягом ночі з одержанням бажаної солі у вигляді білої кристалічної твердої речовини (8.4г, 98905), темп, плавлення 17990.
Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: о і пазвво 6300000 рввю ово 000звет0085 пло йта 000 рюзи о л3500000веви 90 ся о щі з їн ії) О-тартратна сіль о
Розчин О-винної кислоти (2.81г, 18.7ммоль) у воді (бмл) додавали до гарячого (402) розчину вказаної в У заголовку сполуки (6.0, 17.О0ммоль) в ацетоні (54мл). Суспензію потім нагрівали при 6б02С протягом ЗОХхв. і М залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1-2 год. суміш охолоджували до 02. Через наступні Згод. суміш фільтрували, промивали ацетоном (2х1Омл), сушили у вакуумній печі при 552С протягом ночі з одержанням бажаної солі у вигляді білої кристалічної твердої речовини (8.4г, 98905), темп, плавлення 18290. «
Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: - - » 1 - сл о паз вояж ма 0000ломо 088 ву та о т во авта вало змов ії) Гідрохлоридні солі бо а) Форма з нижчою температурою плавлення
Розчин соляна кислота/ізопропанол (7.02М, 0.41мл, 2.8бммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки (1.0г, 2.84ммоль) в етилметилкетоні (1Омл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З год. суміш фільтрували, промивали і сушили у вакуумній печі при 5592С протягом ночі з одержанням бажаної солі, темп, плавлення 17620.
Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: ю і
В) Форма з вищою температурою плавлення
Розчин соляна кислота /ізопропанол (7.02М, 0.41мл, 2.8бммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки (1.0г, 2.84ммоль) в метилетилкетоні (1Омл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом Ге "год. суміш фільтрували, промивали і сушили у вакуумній печі при 5523 протягом ночі з одержанням бажаної (5) солі, темп, плавлення 192260.
Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: в. зо Ф ав | 29 | сімї 0 звлю 56 Ф зов во ово 02оя00звіяз 069 ю з в « «о З - г» звая вв зоот 00092000 оз 47
Ф о я.
Ф вв то 111 " (ЧІ й й їм) Цитратна сіль
Лимонну кислоту (0.30г, 1.5бммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки (0.50г, 1.42ммоль) в ацетоні (мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом Згод. суміш фільтрували, промивали і сушили у вакуумній печі при 552 протягом ночі з одержанням бажаної солі, темп. плавлення 11020. (Ф; Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: іме) зо вв 11.957 13.8 19.815 68.6 27.333 23.8
М) Сульфатна сіль 70 Концентровану сірчану кислоту (0.04мл) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки (0.50Гг, 1.42ммоль) в ацетоні (5мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2год. суміш перемішували при 02С протягом наступних Згод. Суміш потім фільтрували, промивали і сушили протягом ночі у вакуумній печі при 552С з одержанням бажаної солі у вигляді білої твердої речовини (0.31г, 4895), темп, плавлення 23326.
Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: вево0| аю 00000003» 83 зак | 82 | гав 0085220 зво 090 сч о ва 00032 0ова 09700036 96 звла | поро | свт | п360 зма | 98 м зо о о ю мі) Фосфатна сіль -
Фосфорну кислоту (4.63мл, 67.7ммоль) по краплях додавали до суспензії вказаної в заголовку сполуки (21.7г, 61.бммоль) у воді (149мл). Суспензію потім нагрівали на водяній бані до одержання прозорого розчину.
Цей розчин потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2год. Суміш « потім охолоджували до 02С, і перемішували протягом наступних Згод. Осад фільтрували, промивали водою (2х5О0мл) і сушили у вакуумній печі при 559С протягом ночі з одержанням бажаної солі у вигляді білої т с кристалічної твердої речовини (23.1г, 8395), темп, плавлення 19620. з» Головні піки (в градусах 26) ПРГ є наступними: 5 в. сл зв 4500 зом 00016200 320069 о лязю 0003500 зав 00090033
Фу з тя 00054000 вх 0002т900звта 068 й о ю 5 гогеї 0166 0гезві 08604006 лот зов | вв? | свв в 099 хто 00399 зо» 00080000 язем02в (ліва | лоя | зізвв/ б) ляввю | вв б5 Приклади 29-60
Наступні сульфонаміди одержували аналогічно описаному у Прикладі 28 способу, заміщуючи аміак необхідним аміном, де необхідно. о З І ; :: я я го. - 7 ' . т й о т с о ї- «со «в)
ІС) і - ші с ;» -І 1 («в) б 50 що
Ф) іме) 60 б5
ІПриклад д ТІПочатковий С З Те" ТЕО ТВ еазнии З
Я ЗПрибб/ (Ме Ме (Об 8000 400Мги) він, шк сі е7в(6Н, ер ЗВ5(аН, С
Ї ше вн, д), 7.07 (АН, д), 7.64 ю 1 | (ЗН, дл. ВВ(ТН, Є; МО пе
ЇЗО Пригеа Ма Ме о З СОС, 00 256. (СН, й ; ! | с); кат (внисі ов ПН, сь. й І! ше р (ВН, с); 7.О8АН, ду, 7.40 : ! ! (Нд). 7.80(еН; ді, 798 (ИН, 20 . : ! 1. ; і їв риба | Тме |Стх всосі зоомг) 5 (вн, ! Ї 1 саван, в ев(ЗНио, | ся і ! : є їй : І З.в8(2Н, т. 097 СН ду 7061 о
Ї І; І (ен, ду, 7бУ(еМ, ду, 7.78 (ТН, зо | Ї І: І ! й со ! Її т БИ. ду авеню з | | ! 1 Тенседх 779 Нед ВВНИ ОС р ши НИ НИ « 183 Пригей ОЮО00|1Н їМе ОБ; в(ОюсСЬ ООМо)аев(внН. | З - / Ї 14177 фвузеєінисвовсньдх я І | І; 7:04 (2, ду 71, ду УВО іш ШИ? ІН, ду вле но орМе лих з | | І. Ї. (187 575(МН Її чі | ; І ! Ї | Ї с Ж, фприрей Ме (НО НО 165 БНОБосьЬ, обме вла (ВН, о. | Го. тес. ВВ(ЗН, сь ЗВА (ВН), м Менод, пу тн. дво, Ї ; Ме тет БМ во ! ії іш ув), ВБ(ЗН, щу вве (ВН;
Іва Нд Овен во | Ї ! Ї Тиеа(еН; м, Й (ИН, дду 1 | І 1 ВОЗИ, до; Ме ям Зя. б5 тіль 1 | ! і (БН, с), 44 (2Н; є), Б:98Н, в : і І дк 297 (Нм), Т.6ОЕН, М), С 1 0891 (МНУ. тю 1. ши ша ши ши ши !
ІЙ 0 прибе3 Ме | Ме ОР» ІВнаеДМСО, 00 Міг 23. ! ше ! шк і0; вводу поганим);
Ї 1 екон й шк ше ІВЛе(ІНьду ЗОН, шум.
БЕ пра Тео тя Тема вудмоо болоті на | ше 7 |Вноох зване он, : ї ! І (Нр), 686 ИН, ДУ ши и о Ібнодутовеня то се ге, ВИ й В Т і (ЗН, є), 2-61 (ЗН, о), 2.72 (ЗН, (2) сив) | І шк! пса ак ий НИ : І. Ї ! 1 аав(ен ву авт ув з | Ї | 0000 нн.дулеціаньду г за(ани й.
ШИ! | 410 дя ан ддвозин, ду ; Е 1 і 4; 897 (2Н, шу МУ й (ЕВ). : І і ше ши ши ть | ч
І 1 . ! : : ! З " 40 Шрикев 1 0000000 ЩІ 5Ме еуДдМСОВ,400Мгу Бі І ікон ЩІ іден | Її 1 (ен, м)с2.48 (ВЗН, є), 2.81 (ЗН,І з еапьу у : | ска 79 (2Н; М), ЗБ (2Н, М), що ї ! ї сеанс Її 1 | 1 дк) вОг (н.д вен, т ще. ! ши шк! ЩО: М тісцЕВ У 87 (МН. ш МИ вра 17 АС ТеМе вові, аббмг гео о | | ша й 0 ядкеАв(Знувував(знсу ю 4 Е І їі Е 1 Е сн нава вен, :
Ї 1010100 д, йоє(еН,дмшв(ян, до ше! | 1. Ї 1772 (п, дд, ланд ОЇ
І | |. ! І фиели(вв)ва?(МН)У
В | |); а:во (ен, е)у 6.81 (ІН, д)» 0 Івнедду тво А,дх М пух ю Іа Три тв Ме НН яма обер вом еле В, ! Ко ; Я, бе ОН, с ВН й Присвв (Ме ме (НО бМе БДеБОО, обме ОН; ю ЦО у І Ї І ве о(вН; с, З ет ЗЕ Я І І : зав ен, ов лНьдх те ї. І Ї 1 0000 4ен;дртаоньду 778,
БЕ рив Ме 1 Ме 18Ме вістю БОМ, р зо ЖЕ |. | ІВ Її г Ієрев (ВЗН; с); 27 (6Н, с);
З|еілву. т її 1 І57 (СН, в) ВОБИН, ді и ї | Г І. Мен д); 71 (енд), ТОВ (НІ о
ИНСЇ І од | у Ї дуга (З, с; ВАН, м), з ЛЬ. | ! (вон, су в Н.М
Фо | 10100 еносьвовон, дути, же | | ! І Ід) 7.40 (2Н, ді ВО ІН, дд)е воно МатЕВУ 45. 1 1 : ще (Мт
В. І І Й Ї т й брикає 10800 мМе Ме ІБМе (000, 400Мг) ев (ЗН, . і | ; ши Кен о еви (Ти, дієти ен, ше 1010700 ббондимвлицеву о | | 1
ГІ | ; і | . , шишку шанс бо б5 й (НОЇ: 4 З Ї йо я цк | 1. - Я є), 2 9ВІВН, | в.о (2Н, т й
Е й Е - 4. . І. ! (СН; в), Е в.аБН,; діт бі ан, сл - прик 5 - 7 - ; Й ій ТЕ Ме - вою пок сен,
ЕЕ; в й Тата й З Ід ї 25 1 Ї ЗНа вв! БН с . ГО 11 завівнуєуаат ню / | ! (1010 фбнодутівнд,тнон, о 11100 іднувАИнадвовон, 110 звмелицвву вен 3о ЇЕх і че - праг --ї й й ' їй т не істо, " лобмМгц ол й, се) сіль) (| Р яТ(ЗН. сов Я лю з са кам і м май ЕВ віп ї; Ї ко, . ; Пан; в); оБ (ВН, с), БО: (гн,
Й | | іє а ве(ян.су БВ (Нд п) |! | | І (Нед ВО (ТНод» МУ пух. з 1 | | ж ШИ овал 7 1 Ме Ме Боб, зоомец лота, ши! 10000100 дев вниеьево(но / Ї Ї енедьттосн,ддвов. що | | СН, сх Мб'яме(Т8) Я
ІБ |пРизеє реНжеНюН,. Те І5Ме СОС ооМг ен, (не " Ї : м); 2:51 (ЗН, с), 2.98 (ВН, в ль) | 1 І: зе СЯ, м, Янв носа ' І ШИ! діт (ЕН, д), 788 Нд),
І | ! | ВО? НИЄх Ме лит 70 | Ї і! | зом ' І ше й ТО 00 екев(знис, зон, о), ! : 1 ше ! д), 7.72 (ІН, д), 7.93 Не
Я по | я й : п Ше Я Що Ї й о г. КА с. пед
ТО фрия? | 000001 0Ме ІбМеє нор, ао0Мго Тан;
Го |! 01001700 Ідея (бно), оло вн, єр 4 . жи | 8.25 (нт З Б5еНЬ С), ЗВ у
К Ї Т | ! зво шуба м нн нн п о п то
ІБ о Шриї?! 10001 01М6 ВМе- бро, 200Мгц) 1 б6еН, на | а: ШЕ ШО Ім, 2-в1 (ЗМ. авт (ВНЬ М зв Ву | | і. азни Зв (оНИ| - ! | І 0101000 фенесубов аноду
Ї | | Ген дмт 9 (ЯН, ду ВИН
Істер М пух ! (Но : Мод | Ї б), 2 УОВН; 0); 8.00» (ен; зо вл | | а БЕФН, Ат н.с ВВ
І ; ДеТявИН, дд), 808 Ну: о іш ! | МБ те (МН. (22) ! ! 1 | ! | ' ве бриб?ї Ме б 1ме Ме 15Ме вс, а00МгВ) 21 (ЗН,
МНС | | 17 Еетв(вн со : зв |) | ІЇ 1 А.Б (ен, с), 6.99 Нд о | | (10 Зенудьтяюзнодутва сн» ше Ідду ясен; Мих, "1 1 рр вною бо ГГ. -- А зр -ї я І пет яв як - 4 пеня ! б5
І о Шрибая НО (но ме |І8ЕЄ бнійиДМСО, 400 МОЯ
МНЕ | Ї 00010000 нот, в ув(вНув), 28 (ВН, (лю | | ше ку, аа (ен, о), ве Нд
І шк ТИ енНед), 7 З9(еН, та ! 0000 деНов ТеВаН ддуво ; 11 (Неср МеВ й з Й М -4 Я В | У з. поиклят 7 - «Б - и в В, ння ннптітнннттіниннння пннннньнй. 4-(ІД-Метокси-3-(метилсульфаніл)фенікси1-3-Кметиламіно)метил|-бензолсульфонамід
І . , Б.Я -, 20 . « . . с о
Комплекс боран-тетрагідрофуран (1М в ТГФ, 10мл, 1Оммоль) додавали по краплях до аміду з приготування 32 (45Омг, 1.18ммоль). Суміш потім перемішували при кипінні протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакцію гасили шляхом додавання метанолу (1Омл) і суміш випарювали до одержання білої піни. че зо Залишок оброблювали соляною кислотою (ЄМ, 1Омл) і суміш ще раз нагрівали до кипіння протягом 1 години.
Після охолодження до кімнатної температури суміш нейтралізували до рівня рН приблизно 7 шляхом обробки ке, надлишком гідроксиду натрію (2М) і потім насиченим водним розчином хлориду амонію. Суміш потім с3 екстрагували етилацетатом (Зх5Омл), ДХМ (2х5Омл), об'єднані органічні шари сушили (М950)) і випарювали до одержання безбарвного масла. Масло потім знову розчиняли в етилацетаті (2О0мл) і оброблювали 1М о соляною кислотою в діетиловому етері (2мл, 2ммоль) з утворенням гідрохлоридної солі, яку збирали шляхом - фільтрації і сушили (З4бмг, 7390); бц (СбО300, 400МГц) 2.34 (ЗН, с), 2.78 (ЗН, с), 3.86 (ЗН, с), 4.39 (2Н, с), 6.83 (1Н, д), 6.90 (1Н, м), 6.98 (2Н, м), 7.84 (1Н, дд), 8.01 (1Н, д); М5 т/2 (ЕВ") 369 (МН).
Приклади 62-63 «
Наступні сульфонаміди одержували аналогічно методиці Прикладу 61, починаючи з придатного аміду. З го ідо: й С : зва 000 |Прийяю |8ОМе екв 45); в(ДМСО-Ов «00МГ) 2-35 (ЗН, с), (вс сіль) | я5Ме |2.во(ЗН, с), 3.76 (ЯН, с) ває (еНь с ВЛБИН, цен, с? у Вон; Є ВЛОчеН; У МЕ І
БО Приаа |ЗОБ5 |НС віль бнідидМоО, 400 МП) 2,58 (3Н, ков з. (Всі іль) | зеМе внуємьво ВН. ван ді ве фНню г : Менше), 7.484аН, ід), 79841Н, ду; Ме тив 1 65 Сульфонамід Прикладу 42 можуть також одержувати шляхом цієї методики, починаючи з аміду приготування 31.
Приклади 64-65
Наступні третинні аміносульфонаміди одержували шляхом відновного метилювання відповідно до методики, описаної для Прикладу 178, і використовуючи придатний вторинний амін як початковий матеріал. йх й: їй ПИ 70 о С ЩІ .
Приклад Початковий ЦЗ. ОТнЯМетлвеааний 00000000 9 0000 |Прикладбе ІЗ3ОМе |вОЮСЇ, 400М) 227 (вм, с); БО ВН) В ю : М-ЯМе КН, с), 382 (ЗН, с), 6.53 (2, м), Б.В (1, ду, 2.19. 1 І |: (Нед). 7- ТОН, дд)у ВО ІН, ді; Ме стих(Е5) 85 Приклад 8-5Ме | БН(ОРЬОЮ а0оМгу) ев, с), 2906; оссч 2 НОЇ сіпь) (61 їаОМе Ц(8Неє ві (н.с) вве (ВН, м), толенм, | о ! | : ТВА НА ВОБ (ТН; в); Ме тиг (тв) З89 (МА,
Цією методикою можуть також одержувати продукт прикладу 28 із вторинного аміну Прикладу 42. | - 30 Приклад 66 «со
М-Ацетил-3-((диметиламіно)метил/і-4-(4--«метилсульфаніл)фенікси|-бензолсульфонамід
Нео Ще ах (ав) ж ПЕ яко. М сині й -, й - ж й : нич Е й і» Що їй " ІС в)
Есллной ; Цит "прав рінийнинни й т К "с у Е ВЙ 7 Шк" , Й й ій йди ня « 40 ж | Ї о,
Триетиламін (399мкл, 2.8бммоль) додавали до розчину сульфонаміду з прикладу 28 (500мг, 1.3ммоль) в ДХМ - (бмл) з наступним додаванням ацетилхлориду (102мкл, 1.43ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод. і потім розчинник видаляли іп масо. Залишок очищували колонковою 1 хроматографією |5ІО»; ДХМ 10095 збільшуючи полярність до 1595 (1:17 МН.ОН:Меон) в ДХМІ з одержанням о кристалічної твердої речовини (438мг, 8695); б6н "«ДМСО-Ов, 400МГц) 1.83 (ЗН, с), 2.31 (6Н, с), 2.46 (ЗН, с), 500 3.88 (2Н, с), 6.83 (1Н, д), 7.03 (2Н, д), 7.32 (2Н, д), 7.71 (1Н, д), 7.99 (1Н, с); М5 т/2 (Е5Б") 395 (МН).
Ме, Приклад 67
І (Е)-2--3-(Диметиламіно)метил|)-4-(4--метилсульфаніл)фенікси|феніл)етенсульфонамід
Ф) іме) 60 б5
Н і І т й і 0 « т. | | я й Не Й " Ві ва мой 52 зад : я "Де К- пт ве. 2" К з. . тт К; "Е я і в ' Як й К, и й
Бромід з Прикладу 9 (2.0г, 5.68ммоль), вінілсульфонамід (1.22г, 11,35ммоль), ацетат паладію (бімг,), С 0.28ммоль, бмольоо), три(о-толіл)уфосфін (17З3мг, 0.57ммоль, ТОмольбо) і триетиламін (1.9в8мл, 14.19ммоль) о об'єднували в ацетонітрилі (5Омл) і нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 20 годин.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш вливали на силікагель і потім хроматографували
ІЗІО»; (ЕЮАс/ Меон/ 880 МН»; 100:5:0.53/ пентан; 3:1-51:0) з одержанням бажаної вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого порошку (1.26г, 5990) Вільна основа: бу (СОСІз, ЗООМГц) 2.28 (БН, с), 2.49 (ЗН, с), 3.52 в. (2Н, с). 6.80-6.95 (4Н, м), 7.25-7.31 (ЗН, м), 7.48 (1Н, д), 7.68 (1Н, с); М5 т/з2 (Т857) 379 (МН). Ге)
Приклади 68-70
Реакцію, описану у Прикладі 67, повторювали застосовуючи придатні алкен та арилбромід як компоненти для о одержання наступних алкенів. ю в ча рій ї- : СО. « т ай шщ 2» МПВиклад початковий |В І (Показники - б Приклад! в. Вільна основа: за(СОСьЬко0М гц) 2-50 ше (сн, шовао нд ВН. о і 5.0 (еНеду ет (енНьдД ЗИ Н;
Фо ! І дА)ьт в ИН, д), 7.69 СН, ді; МВ ті
Ф) іме) 60 б5
| Ї І9 (СН, шо), 6.82 Нд, ВВ, ! ді 700 1Не); 7.от (ЗН, м); 7.50 (ІН, ! ; : ат НнодимМе тет г
Ман НЯ їх ПИШНІ ННО ШИ р шо В. у фіпрсватнад шв Ви Є то Приклад | Тире, Нільнаюснова: бн(СОсі, ЗооМгу г 1 ла | (007 вевівнусьсяв (зн, су З БО(еН. о, шо |! 7 679 (Нд) В.В (Нд), В.ВЯ Нд,
Ї 1 ! е5ІЗН. м) М Нед), а (Ниду
І їй МУ лицтв) ато (МА), і в жду цижприкладах використовували акринамід у якості аливнконденсуючого агента,
Приклад 71 2--3-(Диметиламіно)метил)і-4-І(4--"метилсульфаніл)фенокси|-феніл)етансульфонамід ц . чилі інн Ге! в топусл, й о - и - 30 . со
Вінілсульфонамід з прикладу 67 (1.26г, 3.33Зммоль) нагрівали разом з тозилгідразином (6,20г, 33.Зммоль) в. («3 толуолі із зворотнім холодильником протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинник випарювали і залишок розділяли між ЕОАс (5Омл) і насич. Мансо з (5Омл). Органічний шар відділяли, юю промивали водою (2Омл), розчином солі (20мл), потім сушили (Ма5О4) і випарювали. Залишок очищували флеш |ч хроматографією |ЗІО»; (ЕЮАс/ Меон/ 880 МН»; 100:5:0.53/ пентан; 3:1-51:0) з одержанням бажаного продукту у вигляді порошку кремового кольору (1.055г, 8390); Вільна основа: 58 (СО300, 400МГцу) 2.27 (БН, с), 2.47 (ЗН, с), 3.09-3.13 (2Н, м), 3.30-3.36 (2Н, м), 3.50 (2Н, м), 6.83 (ІН, д), 6.87 (2Н, д), 7.19 (ІН, д), 7.27 (2Н, « д), 7.35 (1Н, с); М5 т/2 (Т57) 381 (МН).
Приклад 72 т с 2--4-(Диметиламіно)метил/д-3-І(4-"(метилсульфаніл)фенокси|феніл)-етансульфонамід г» Я г: по тя с НИ їх Ії Фо с - й ! сл чл | Е ЩЕ: їх Е о . 7 1 що їй «ше й Ки: ж: ла -
Вказаний в заголовку сульфонамід одержували аналогічно описаному в Прикладі 71 з вінілсульфонаміду Прикладу 70. Вільна основа: 55 (СОСІз, ЗООМГц) 2.25 (6Н, с), 2.48 (ЗН, с), 3.08 (2Н, м), 3.33 (2Н, м), 3.44 о (2Н, м), 4.57 (2Н, ше), 6.73 (1Н, с), 6.86 (2Н, д), 6.98 (1Н, дд), 7.25 (2Н, д), 7.41 (1Н, д); М5 т/2 (Т57) 381 (МН.
Приклад 73 де 3-К(Диметиламіно)метил|)-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|фенол 60 б5
ГІ ' | Нас АеСН, Нд «кання ьшичечннь а, Б т
Метиловий етер з прикладу 14 (500мг, 1.65ммоль) перемішували з бромоводнем в оцтовій кислоті (3095, Змл) і водному розчині бромоводню (48905, 200 мікролітрів), суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі т в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури суміш випарювали при зниженому тиску і залишок розділяли між насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і ДХМ (ЗОмл). Органічний шар відділяли, водний шар знову екстрагували ДХМ (4хЗОмл). Об'єднані органічні фракції промивали розчином солі, сушили (М950)) і випарювали до одержання темного масла. Очищенням флеш хроматографією, яку проводили декілька разів, спочатку (силікагель; ДХМ/ метанол 880 аміак (95:5:0.5)3| і потім (ЗІО»; ДХМ/ метанол/ 880 аміак (97:3:0.3))| одержували частково очищений продукт. Цей продукт розчиняли в соляній кислоті (2М) і промивали діетиловим етером (Зх5мл). Водний шар робили основним насич. МаНСОуу(водний) (Омл) і знову екстрагували
ДХМ (4Х10мл). Органічні фракції об'єднували і випарювали до одержання залишку, який далі очищували флеш хроматографією |ІЗІО»; ДХМ/ метанол/ 880 аміак (95:5:0.53). Таким чином одержували бажаний фенол у вигляді сч білої твердої речовини (141мг, 3090); бн (СОСІз, 400МГц) 2.25 (6Н, с), 2.42 (ЗН, с), 3.40 (2Н, с), 6.71 (1Н, м), 6.79 (ЗН, д), 6.89 (1Н, с), 7.25 (2Н, д); М5 т/з: (Т87) 290 (МН). і9)
Приклад 74 3-КМетиламіно)метил)і-4-(4-(метилсульфаніл)фенокси|фенол ча и, «со нак, лаб, НО о 4 жна . ів) 35 . м. » п. ші с Вказану в заголовку сполуку одержували з метилового етеру Прикладу 25 методикою, описаною для й Прикладу 73. 58 (СОСІз, 400МГц) 2.35 (ЗН, с), 2.43 (ЗН, с), 3.59 (2Н, с), 6.70 (1Н, с), 6.80 (2Н, м), 6.83 ,» (2Н, д), 7.25 (2Н, д); М т/2 (Т87) 276 (МН).
Приклад 75 3-3-(Диметиламіно)метил|-4-(4--метилсульфаніл)фенокси|феніл)пропанамід -І 1 ав) ж в) н.воле РОД, НН, а
Б що -4 : тгФ, ДХМ
Ф) їмо) ТГФ (20мл) насичували МНз і охолоджували до -602С. Додавали гідразид з приготування 68 (756мг, 1.47ммоль) з наступним додаванням по краплях тетраацетату свинцю (1.30г, 2.94ммоль) в ДХМ (15мл). 60 Реакційну суміш перемішували при -609С в атмосфері азоту протягом З годин, потім залишали нагрітись до кімнатної температури протягом ночі. Розчинник видаляли випарюванням з одержанням оранжевого залишку, який розводили водним розчином гідроксиду натрію (2М) (5Омл) і екстрагували етилацетатом (2 хбОмл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (20мл), розчином солі (ЗОмл), сушили (М95О5) і випарювали до одержання оранжевого масла. Очищенням за допомогою ВЕРХ |феномонекс І па С 18 150Х21.2мм, 5мкМ; 0.190 бо водний розчин суміші діетиламін/метанол (градієнт)| одержували масло, яке розділяли між гідроксидом натрію -д41-
(1М) їі діетиловим етером (1Омл). Органічний шар відділяли, промивали водою (1Омл), сушили (Мо5О у) і випарювали до одержання прозорого масла вказаної в заголовку сполуки, яке затверділо після висушування у вакуумі (264мг, 52965); Вільна основа: бу (СОСІз, 400МГц) 2.25 (6Н, с), 2.48 (ЗН, с), 2.54 (2Н, т), 2.95 (2Н, т), 3.42 (2Н, с), 5.39 (2Н, шо), 6.81 (1Н, д), 6.85 (2Н, д), 7.07 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 7.33 (1Н, с); М5 т/2(7157) 345 (МН),
Приклад 76 3-4-(Диметиламіно)метил|/-3-І4--(метилсульфаніл)фенокси|феніл)упропанамід Вказаний в заголовку амід одержували з гідразиду Приготування 69 методикою, описаною у Прикладі 75. «мини 5 й теФ, ДХМ
Вільна основа: 53 (СОСІз, 400МГц) 2.23 (6Н, с), 2.48 (5Н, м), 2.90 (2Н, т), 3.40 (2Н, с), 5.35 (2Н, шоб), 6.75 (1Н, с), 6.85 (2Н, д), 6.98 (1Н, д), 7.25 (2Н, д), 7,38 (1Н, д); М5 т/: (Т857) 345 (МН.
Приклад 77 с 2-Бром-5-((метиламіно)метил)-4-І4-(трифторметокси)фенікси|-бензолсульфонамід Го) і ді й ки ; жо «Ж: Ме: с р Я ще: тот Ї с т Е віз вві и їн зу ваеия Щ й ще що Ех т Є ча «ЩІ. п й ПТО; ? вади Н я сс пд Шк: НИ с ик чУщИ 4. Що я Н ПЕ ТИ
І й а й свавсий: но в. » . Ме М а ж. ше с зіййчь Тк
Ул з ї т їх А ка як я ОЕ
ХЕ А. - "А ЕТ. г (ї) Утворення трифторацетаміду:
М-(4-бром-2-(І4-«(трифторметокси)фенокси|бензил)-2,2,2-трифтор-М-метилацетамід
Похідну броміду з прикладу 24 (1.31г, 3.2ммоль) розчиняли в ДХМ (12мл), оброблювали триетиламіном о (1.77мл, 13.9моль), розчин охолоджували до 02С. Трифтороцтовий ангідрид (897мкл, б.Зммоль) по краплях додавали протягом 5 хвилин і перемішування продовжували протягом наступних 30 хвилин. Реакційну суміш ю гасили шляхом додавання води (2Омл) і органічний шар відділяли. Водний шар знову екстрагували ДХМ (20мл) і об'єднані органічні фракції сушили (Мо95О),) і випарювали до одержання прозорого масла: 54 (СОСІз, 400МГц, 2 60 видимі ротомери) 3.00 |ЗН, с (менший ротомер)), 3.17 (ЗН, с), 4.66 (2Н, с), 4.69 І(2Н, с (менший ротомер)). 6.97-7.02 (ЗН, м), 7.22-7.27 (АН, м); М5 т/з (Т57) 489,491 (ММН, 7). (ії) Синтез сульфонаміду:
М-(5-(аміносульфоніл)-4-бром-2-І4-(трифторметокси)фенокси|бензил)-2,2,2-трифтор-М-метилацетамід
Трифторацетамід із стадії (ї) (використаний без наступного очищення) розчиняли в ТФО (бмл) і додавали бо хлорсульфонову кислоту (2.1мл, 31.7ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і -д42-
потім гасили обережно вливаючи на суміш лід - вода. В осад випадала біла тверда речовина, яку збирали шляхом фільтрації і потім розчиняли в ДХМ, сушили (МазО 4), фільтрували і випарювали до одержання жовтого масла. Масло оброблювали насиченим МНз етанолом (ЗОмл), через 30 хвилин розчинники випарювали.
Очищенням залишку флеш хроматографією |ІЗІС о; ДХМ, Меон, 880 МНьз (93:7:1)|) одержували бажаний сульфонамід у вигляді білої твердої речовини (825мг, 4796); бн (СОСІз, 400МГЦц, 2 видимі ротомери) 3.04 (ЗН, с, менший ротомер), 3.10 (ЗН, с), 4.72 (2Н, с), 4.75 (2Н, с, менший ротомер), 5.15 (2Н, шс), 7.04-7.09 (ЗН, м), 7.2А-7.35 (2Н, м), 8.00 (1Н, с, менший ротомер), 8.09 (1Н, с); М5 т/2 (Т57) 568, 570 (ММН, 7). (ії) Гідроліз трифторацетамідної групи: 70. 2-бром-5-((метиламіно)метилі1-4-(4--трифторметокси)фенокси|бензолсульфонамід
Сульфонамід зі стадії (її) розчиняли в етанолі (ЛОмл) і оброблювали 1М ОН (водний) (2Омл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин перед випарюванням для видалення основної кількості етанолу. Одержану водну суміш екстрагували діетиловим етером (2х5Омл) і об'єднані екстракти промивали розчином солі (100мл), сушили (Ма5О)4) і випарювали до одержання білої твердої речовини (550мг, 8175); бн (СОСІз) 400МГц) 2.46 (ЗН, 79 с), 3.84 (ЗН, с), 7.05 (2Н, д), 7.06 (1Н, с), 7.27 (2Н, д), 8.20 (1Н, с); МОЗ т/2 (Т87) 455,457 (МН).
Приклад 78 5-КМетиламіно)метил)|-2-(метилсульфаніл)-4-(4-«(трифторметокси)фенокси|-бензолсульфонамід
І о, . , о, . ма, . с дмсо,а , (о) х я ' се; ї- зо ск; Ге)
Сульфонамід з прикладу 77 (510мг, 1.1ммоль) розчиняли в ДМСО (Змл) і оброблювали о тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (129мг, 0.11ммоль) і метантіолатом натрію (157мг, 2.2ммоль). Суміш потім нагрівали при 10023 в атмосфері азоту протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш
Зо розділяли між водою і діетиловим етером (5Омл кожного). Етерний шар відділяли і органічний шар знову т екстрагували діетиловим етером (2х25мл). Об'єднані органічні фракції сушили (М9505) і випарювали до одержання оранжевого масла. Очищенням флеш хроматографією ІЗ 25; ДХМ/ МеОн/ 880 МНз (93:7:1) одержували білу тверду речовину (286 мг, прибл. 6096), яка згідно з показниками "Н-ЯМР була 60:40 сумішшю « 20 бажаний продукгпочатковий бромід. Частину цього зразка далі очищували за допомогою ВЕРХ |МадеїІеп С18 ш-в с 15721.12см колонка, 0.2905 діетиламін(воднийу) ацетонітрил (50:50), швидкість потоку 20мл/хв.| з одержанням бажаної вказаної в заголовку сполуки (час утримання 8.2хв.) у вигляді білої твердої речовини. з (22.1мг); бн (СОСІз, 400МГц) 2.32 (ЗН, с), 2.37 (ЗН, с), 3.75 (2Н, с), 6.83 (1Н, с), 7.12 (2Н, д), 7.32 (2Н, д), 8.00 (1Н, с); М5 т/: (Т57) 423 (МН).
Приклади 79-80 -І 2-бром-5-(диметиламіно)метилі-4-(4--трифторметокси)фенокси|-бензолсульфонамід (Приклад 79) |і сл 5-Кдиметиламіно)метилі|-2-(метилсульфаніл)-4-І4--трифторметокси)фенікси|-бензолсульфонамід (Приклад 80) («в) 9, о, в,
Ф , 6, "М о СНО, НавщОА,
Ї нн нив давня й я дхм а 55 . (Ф, . й ко СЕ, СЕ що СЕ; « 60 , й й Не й -
Суміш бром- і метилсульфаніл- сульфонамідів, одержаних із реакції Прикладу 78 до очищення за допомогою
ВЕРХ (13бмг, прибл. 0.Зммоль), розчиняли в ДХМ (2мл) і оброблювали формальдегідом (3795 водний) (8Омкл,
Зекв.). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин перед додаванням три(ацетокси)боргідриду натрію (27З3мг, 1.3ммоль). Після перемішування протягом наступної 1 години суміш випарювали, гасили шляхом додавання соляної кислоти (2М) і рівень рН доводили до слабо основного шляхом додавання водного розчину б5 . , й й о, ш й гідроксиду натрію (2М). Суміш екстрагували етером (2хЗОмл), об'єднані органічні фракції сушили (Мо5О)) і випарювали до одержання безбарвного масла. Очищенням флеш хроматографією (силікагель; 97:3:0.3 (ДХМ/ метанол/ 880 аміак)) одержали білу піну, з якої після розчинення в діетиловому етері і розведення пентаном утворився білий порошок. Цей матеріал відповідно до показників "Н ЯМР був 50:50 сумішшю Прикладу 79 і 80.
Цей зразок далі очищували за допомогою ВЕРХ |Мадеїеп С18 15721.12см колонка, 0.275 діетиламін|(водний)у/ ацетонітрил (50:50), швидкість потоку 20мл/хв.| з одержанням Прикладу 79 (час утримання: 12.02хв., 15мГ), і
Прикладу 80 (час утримання: 12.56хв., 25.бмг):
Приклад 79: 15мг, вільна основа: 563 (СОСІз, 400МГц) 2.26 (6Н, с), 3.56 (2Н, с), 7.08 (1Н, с), 7.13 (1.Н, д), 7.33 (1Н, д), 8.16 (1Н, с); М5 т/: (Т857) 469,471 (МН).
Приклад 80: 25.бмг, гідрохлоридна сіль: 548 (СбО300, 400МГц) 2.30 (ЗН, с), 2.8 (6Н, с), 4.40 (2Н, шс), 6.80 (ТН, с), 7.28 (2Н, д), 7.40 (2Н, д), 8.14 (1Н, д); М5 т/:2 (57) 437 (МН).
Приклад 81 3-(Метиламіно)метил/-4-І4-«(трифторметокси)фенокси|бензонітрил що . ій й с ск, . о)
Матеріал Прикладу 17 (2.46г, 5.8ммоль) розчиняли в ДМФ (ЗОмл) разом із тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0.538г, 0.47ммоль) і цианідом цинку(І!) (478мг, 4.1ммоль). Реакційну суміш перемішували і нагрівали при 1002 ч- протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш вливали у воду і екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма95О)) і випарювали до одержання коричневого ее, масла. Залишок очищували флеш хроматографією (|5іО»; ДХМ/ метанол/ 880 аміак (95:5:0.5- 590:10:1)). Га»)
Одержаний матеріал знову очищали на колонці |ЗІО»; етилацетат/ метанол/ 880 аміак (95:5:0.5)), після чого залишилась не зовсім біла тверда речовина. Матеріал далі очищували шляхом розтирання з сумішшю юю етилацетат/діетиловий етер з наступним висушуванням у вакуумі з одержанням бажаного нітрилу у вигляді не - зовсім білої твердої речовини (1.2г, 6495); бн (СОСІз, 400МГц) 2.67 (ЗН, с), 4.24 (2Н, с), 6.77 (1Н, д), 7.32 (АН, м), 7.58 (1Н, д), 8.02 (1Н, с); М5 т/2 (Т87) 323 (МН).
Приклади 82-86 «
Ряд нітрилів одержували з придатних арилгалідів (йодидів або бромідів) методикою, описаною для приготування Прикладу 81. т с ;» -І 1 («в) б 50 що
Ф) іме) 60 б5
І й ожж
СО Прикладіе НО Мб ОБ; ЩОСЬ, 400МгнУ г 25 (ВН, с), Зв (2Н, С що | ши ще ву вов Нд Кт Пила і ЇЇ 7.81 еНед). Твен; ді Ме лита) а. о 88 Прикладів МО- НО Ст; (Щ(Соо, збомгоеов (вн), Бон, : | І Де), ВВ (ТН, ду, 7.05 (2НЕдДУ Я ИНЬДХ " | ше | 17-62 (ЕН, дію 7-87 (Нд); МО тих(Т57) ве.
Ва Прикладів МО но 1ОбБ8 |Б(СОСІ:, 305 МГ 2ОО6Н, с) ЗБ М,
Її ше ! ; ву вва ді он м ТЕН о 1 і | Тра? Нм тва ИН, о); Ма тих те ря пише и МЕ МОН МН я ПИВО: Мч з ВЕ Приклад ІМС: НО Ме 8В(С0б15, 400 МІ) 2.80 (6Н.Є Й ВО(ЯН, со я ! Тв); з. Бен, с, вВО (1, ду вЯ5еНид п Я і і Тем (Ту 299 (МК). рю зе Вб 0 Шірикладв НО |МС- РОКУ. Івн(СОбЇ», 300 Мгцуе24 (СН, 0), ЗОН, її ши ши І А дос,
Ї щ М тезинді Ме лик ЗИМ с 3-(Метиламіно)метил|)-4-(4--метилсульфаніл)фенокси|бензонітрил їз» под ойке 18 Й шко
ФО яку я т ЩЕ й
Вказаний в заголовку нітрит одержували з броміду прикладу 23 відповідно до методики, описаної для о прикладу 81; 5н ДМСО-Ов, ЗООМГуц) 2.47 (ЗН, с), 2.62 (ЗН, с), 4.25 (2Н, с), 6.81 (ІН, д), 7.18 (2Н, д), 7.4О (2Н, д), 7.81 (1Н, дд), 8.06 (1Н, д), 9.03 (2Н, ш); МЗ т/4(757)285(МН). о Приклад 88 13-(Диметиламіно)метил|)|-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|феніл)ацетонітрил бо б5 й ве.
ГУ мінні й тів іпдніісйійтуанн ФВ
РО, ПВС у ма-юсюлет, й
Суміш броміду Прикладу 9 (1.5г, 4.2бммоль), трибутил(ціанометил)станату (одержаного відповідно до М. т5 Козиді, М. Івпідиго, М. Медівпі, Н. БЗапо, Т. Мідна, Спет. ей, 1984,1511-1512)| (2.1г, 6.Збммоль), трі-о-толілфосфіну (78мг, 0.2бммоль), біс(ацетонітрил)дихлорпаладію(І!І) (ЗЗмг, 0.1З3ммоль) і м-ксилену (20мл) перемішували при 12092 в атмосфері азоту протягом 1бгод. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли іп масцо і залишок очищували флеш хроматографією |З 5; ДХМ/ МеоОн/ 880 М 143 (97:3:0.5)) з одержанням бажаної сполуки (895мг, 6790) у вигляді жовтого масла; 5н (СОСІз, 400МГцу) 2.27 (6Н, с), 2.47 (ЗН, с), 3.46 (2Н, с), 3.74 (2Н, с), 6.87 (ЗН, м), 7.18 (1 Н, д), 7.25 (2Н, д), 7.45 (1Н, с); М т/2 (Т57) 313.
Приклад 89 13-(Диметиламіно)метил|)|-4-(4--трифторметокси)фенокси|феніл)ацетонітрил
Стадія 1. Приготування проміжного ціаноестеру с
За ж тет. хжеу ож
Га дар я й і . Кн нн. До а шен ще щи За я г "Ж ї-
Ме кі ще Чо кох От ре) ше ЛУ ві ог. ї-
Суміш йодиду прикладу 16 (1.03г, 2.37ммоль), СиВг (1.70г, 11.8ммоль), А-ціаноетилацетату (1.337г, 11.83ммоль) і карбонату калію (3.29г, 23.7ммоль) в ДМСО (ЗОмл) нагрівали при 1202С в атмосфері азоту протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між етером і насиченим водним « 20 розчином хлориду амонію. Органічний шар промивали розчином солі, сушили (М950О0)) (-концентрували іп з масцо. Залишок очищували флеш хроматографією |5іО»; ДХМ/ МеОнН (98:2)) з одержанням бажаного проміжного с ціаноестеру (410мг, 4195); бн (СОСІЗ 400МГц) 1.27 (ЗН, т), 2.22 (6Н, с), 3.46 (2Н, с), 4.23 (2Н, к), 4.64 (1Н, з ш), 6.89 (1Н, д), 6.92 (2Н, д), 7.18 (2Н, д), 7.33 (1Н, д), 7.60 (1Н, с); М5 т/2 (157) 423 (МН).
Стадія 2. Гідроліз естеру/ декарбоксилювання для одержання бажаного нітрилу ЇЗ-(диметиламіно)метил)-4-І4-(трифторметокси)фенокси|феніл)ацетонітрил -І Гідроксид натрію (ЗОмг, 0.9/ммоль) додавали до розчину проміжного ціаноестеру (410мг, 0.97ммоль) в діоксані (4Омл), суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної о температури реакційну суміш розділяли між етром і водою. Органічний шар промивали розчином солі, сушили о (М9504) і концентрували іп масиою. Залишок очищували флеш хроматографією |ЗІО»; ДХМ/ МеОН (97:3)| з одержанням бажаного нітрилу (141мг, 4196); бн (СОСІз, 400МГц) 2.25 (6Н, с), 3.43 (2Н, с), 3.75 (2Н, ос),
Ф 6.85-6.97 (ЗН, м), 7.13-7.24 (ЗН, м), 7.46 (1Н, с); М5 т/2 (Т57) 351 (МН). і Приклад 90 4-(Диметиламіно)метил|-3-(4-«трифторметил)фенокси|бензамід
Ф) іме) 60 б5 ни - Й ж. ій . й '
В. гів. В ши й що г б 7 С с ще м й й
Нітрил Прикладу 82 (ЗООмг, 0.94ммоль) розчиняли в ДМСО (2мл) і додавали карбонат калію (4Змг, О0.Зммоль) з наступним додаванням Н»О» (3095, О.2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
ЗОхв. до розведення водою (5мл) і екстрагування діетиловим етером (2 х1іОмл). Об'єднані етерні шари сушили
Мао, і випарювали до одержання масла. Залишок очищували флеш хроматографією |ЗІО»; ДХМ/ МеОн/ 880
МНуз (93:7:1)) з одержанням бажаного аміду у вигляді безбарвної твердої речовини (258мг, 7890); бн (СОСІ»з,
ЗООМГц) 2.24 (БН, с), 3.45 (2Н, с), 5.60-6.00 (2Н, 2 х шс), 6.98 (2Н, д), 7.44 (1Н, с), 7.54-7.64 (АН, м); М т/. (Т57) 339 (МН).
Приклад 91 3-(Диметиламіно)метил)-4-(4-(метилсульфаніл)фенокси|бензамід с (8) ай | й «со вин, КОН, М
Ї інн вон синя й . | «в) , ів) о и м.
Нітрил Прикладу 85 (бОмг, 0.2ммоль) розчиняли в трет-бутанолі, додавали гідроксид калію (45мг, О0.вммоль) « і суміш кип'ятили в атмосфері азоту протягом 1 години. Суміш охолоджували, розводили водою і Е(Ас. З т0 Органічний шар відділяли, промивали розчином солі, сушили (МаоЗО)) і випарювали до одержання блідо-жовтої с гумоподібної речовини. Очищенням флеш хроматографією |ЗІО»; ДХМ/ МеОн/ 880 МНз (95:5:1)) одержували "з бажаний амід у вигляді білого порошку (ЗОмг, 6195); бн (СОСІз, 400МГц) 2.30 (6Н, с), 2.50 (ЗН, с), 3.57 (2Н, с), 5.60 (1Н, ш), 6.00 (1Н, ш), 6.86 (1Н, д), 6.92 (2Н, д), 7.27 (2Н, д), 7.73 (1Н, дд), 7.93 (1Н, с); М5 т/2(Т87) 317 (МН. -І ПРИКЛАД 92 2-3-(Диметиламіно)метил|і-4-(4--метилсульфаніл)фенокси|феніл)ацетамід 1 о ж б 50 тм . поліфосфорна кислота р Паніні інн Др
Є :
ГФ) у" т | . 60 .
Суміш нітрилу Прикладу 88 (100мг, 0.32ммоль) і поліфосфорної кислоти (75Омг) нагрівали при 11090; в атмосфері азоту протягом 75 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури додавали гідроксид натрію (2М) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (тричі). Об'єднані органічні екстракти сушили (Мо50),) і концентрували іп масцо. Залишок очищували флеш хроматографією |ДХМ/ МеОн/ 880 МН» (93:7:1.590:10:1)| з бо одержанням бажаного первинного аміду (58мг, 5595); бн (СОСІз, 400МГц) 2.25 (6Н, с), 2.45 (ЗН, с), 3.45 (2Н,
с), 3.55 (2Н, с), 5.63 (1Н, ш), 5.76 (1Н, ш), 6.87 (ЗН, м), 7.15 (1Н, д), 7.25 (2Н, д), 7.40 (1Н, с); М5 т/: (Т87) 331 (МНУ,.
Приклади 93-97
Ряд первинних амідів одержували в придатних для гідролізу умовах з необхідних нітрилів шляхом реакцій, описаних у Прикладах 90, 91 або 92. 7 "ХХ ; м |В овб приєяде о, РН вбОСЬ йо МР ев:
Па Ї йно, аве(оН.с), вв
І І : (Нашу, вав и зе й | 1 | 1 й и дд) 7.93, ду Мо й Ге) 000100 рвовацмну. зо МОРЮ) Пірикладба р о ОСК5 |Ме |Вн(СОСЬ З00 Мгц ееВ о шо | мн І І ССО й і | 1 1000 слгоснмутлвин, | у.
Т Ї : ' ШИ | « с І; Р Кенес) вво(внусу вв ' ре, 1 | | рашдАТВИн яд ! | Е | ЦЯ 80 В Н, в). Мо тиг(т5ї : - | І я ст 85 Роб) Прйктедяе |чкук |ббРа ме ІвсосьнсоМг ав о ! | 101117 енемзмвін,с, зв. і ! ; - | (2Н, с), БВ. (ЯН, шо), що -ч І ї і тлетео(знІ мрІе
І ОЇ 00 Кіно: МБ лив 389. 67. ПВ о Приклядя Ж. Ме З ідМсобя воюМ ю й | р 1001 еоівнуваят(вневу, ще | | | 372 (Нв), вто Нд бо ! | 6.9Б2Н, д); 728 (ЗН, Му.
Ї І А Й реч прРИЧНИННННИ ШИРИНИ та плани ВИННИЙ ВМО Па в
Приклад 98
4-(Диметиламіно)метилі-3-І4--трифторметокси)фенокси|бензамід й З-- міс, Рем, СО,
Гн дпа щі
Нм, Кан, СМР ї- з ' з
Суміш броміду Прикладу 8 (500Омг, 1.28ммоль), хлориду паладію!) (мг, О.04ммоль), трифенілфосфіну (20мг,
О.Ов8мМмоль), гексаметилдисилазану (1.08мл, 5.12ммоль) і ЮОМРИ (мл) нагрівали при 1209С в атмосфері монооксиду вуглецю (тиск 100 псі) протягом 16 годин. На цей момент аналіз шляхом ТШХ не виявив ніяких змін, тому додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладію (200мг, 0.17ммоль) і содамід (50Омг, 12.8ммоль), реакційну суміш нагрівали при 12097 в атмосфері монооксиду вуглецю (тиск 100 псі) протягом наступних 16 годин.
Додавали метанол і суміш концентрували іп масио з одержанням чорного масла. Його розділяли між етилацетатом і розчином гідроксиду натрію (1М), органічний шар промивали водою (тричі) і розчином солі, сушили (М95035) і концентрували іп масцо. Залишок очищували флеш хроматографією на силікагелі з одержанням бажаного первинного аміду (ЗЗмг, 790) у вигляді блідо-жовтого порошку 5н (СОСІз, 400МГц) 2.25 с 29 (6Н, с), 3.50 (2Н, с), 5.50 (ІН, ш), 5.90 (ІН, ш), 6.95 (2Н, д), 7.17 (2Н, д), 7.39 (ІН, с), 7.55 (ІН, д),) (0) 7.58 (ІН, д); МЗ т/2 (Т157) 355 (МН).
Приклади 99-100 4-(диметиламіно)метил/|-М-метил-3-(4-(трифторметокси)фенокси|бензамід (Приклад 99) і їм 4-Ї(диметиламіно)метил/|-М,М-диметил-3-І4-(трифторметокси)фенокси)-бензамід (Приклад 100) о , | «в)
ІС) - арт, со (100 пої) нення піна щі м.
Манн, дме. п. 1 ' . ' « ше Я й Я . Я -в с . з Бромід Прикладу 8 (50Омг, 1.28ммоль) розчиняли в ДМФ (1Омл) разом із монометиламіном (2М в ТГФ, б.4мл, 12.вммоль), триетиламіном (44бмкл, 3.2ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (75мг, 0.0бммоль). Реакційну суміш розміщували у бомбу, вводили монооксид вуглецю при тиску 50 псі, і суміш нагрівали при 10022 протягом -і ночі. Тиск знімали і ще додавали паладієвий каталізатор (100мг, О.09ммоль) разом з додатковою кількістю монометиламіну в ТГФ (Змл, бммоль). Потім вводили монооксид вуглецю до одержання тиску 100 псі і суміш о знову нагрівали протягом ночі при 1209. Після зняття тиску додавали наступну порцію паладію у якості ав! каталізатора (13Омг, О.1ммоль) і суміш нагрівали при 12092С7 в атмосфері монооксиду вуглецю при 100 псі протягом наступних 4год. Через цей час для завершення реакції (судячи з аналізу шляхом ТШХ) додавали
Ф наступні порції паладію у якості каталізатора (200мг, 0.17ммоль) і метиламіну в ТГФ (б.4мл, 12.8мМммоль). "| Реакційну суміш потім нагрівали при 1202 в атмосфері монооксиду вуглецю 100 псі протягом наступних 60 годин. Після зняття тиску наостанці розчинники випарювали при зниженому тиску з одержанням оранжевого масла. Масло робили основним гідроксидом натрію (1М) і екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт промивали водою (х3), розчином солі, сушили над Моз, і потім випарювали до одержання оранжевого масла.
Очищенням флеш хроматографією |З 5; Меон (2.595-590) в ДХМ із вмістом 0.595 880 МНз)| одержували
ІФ) метиламід у вигляді безбарвного масла, яке повільно кристалізувалось при стоянні (105мг, 23905), і відповідний іме) диметиламід у вигляді безбарвного масла (13Омг, 27905).
Приклад 99: 54 (СОСІз, 400МГц) 2.26 (6Н, с), 2.98 (ЗН, д), 3.50 (2Н, с), 6.00 (1ІН, ш), 6.95 (2Н, д), 7.17 60 (2Н, д), 7.33 (1Н, с), 7.50 (1Н, д), 7.58 (1Н, д); М5 т/2 (Т87) 369 (МН).
Приклад 100: 5 (СОСІз, 400МГц) 2.27 (6Н, с), 2.95 (ЗН, ш), 3.05 (ЗН, ш), 3.47 (2Н, с), 6.95 (2Н, д), 6.96 (1Н, с), 7.15 (2Н, д), 7.20 (1Н, д), 7.50 (1Н, д); МЗ т/з2 (Т57) 383 (МН).
Приклади 101-106
Ряд моно- і ди- метилових амінів одержували аналогічно реакціям, описаним для приготування Прикладів 99 і бо 100, починаючи з придатних бромідів або йодидів. В кожному випадку реакцію проводили при такій температурі,
тискові і з такою кількістю каталізатора, які були достатні для забезпечення повного використання початкових матеріалів. о 7 са: в 01 Пришщад 10010000 ТОСР БЦОБСЬ Во Ме авУ(ВНо,
КГ у "Я й ! І ч801 (ЗН. ду ЗБ (ен; во і ; ї | і ХН; щу. 6.в9 ИН, ДАВЕН; 1 І І М Я В(еНмМУ Нд,
ТОВ прилад | 010000 мсобі, об мефевяени | о
ЛУ о йрикладя 0000 рОРЖ В іСОбь яоомиде вен (НС сіл)! а і Ізла(БН.в; основе | ою з ! | Її ! і ї- 17-652Н; д), 6.00 (1НоЄ, 00
Їх ШИ ши ПИ о Зв ржадя (ИН ТОК вноосі звомпд ее. - р Ов 1 Ї Ме ве(зН.д» из (енисЬвя г» 4 І І СЕН, ше), б.бе-7.00 (ЗН, м), 7.5
Р 4 |; ї и І 705 приклада ІН і. 0 ГОБ5 в(оОСьгЗ0оМгц ета (ВН, в); о Її ЕЕ: Я 2 в4(еН, дон, 4 Ї г , То); 7.БО-т.4 (ЗН, м), 7,59 (1, ДИ о І | 1 2:96 (ЗН, ше), 3:06 (ЗЕ, Шо), З т | І | КеН,о), вв? оО(ЗН, м) У ! 1 | Її ІНему йобБ(НиДиМО лик 21 і пишних ШИ колі ИН.
Приклад 107 що
М-(5-Аміно-2-І4--трифторметил)фенокси|бензил)-М,М-диметиламін б5 -БО0-
щи
Еа, Свій, ОН, НИ а
Ї, ніна пня шия ой й . з , й з
Суміш нітросполуки Прикладу 21 (400мг, 1.18ммоль), порошку заліза (591мг, 1.0.бммоль) і хлориду кальцію т5 (бо5мг, О.5бммоль) в 8595 водному розчині етанолу (15мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через Сеїйея, ретельно промиваючи етанолом і потім етилацетатом. Розчинник видаляли іп масо, залишок очищували флеш хроматографією |ЗІО»; ДХМ/ МеОнН/ 880 МН» (95:5:0.5)) з одержанням бажаного аніліну (299мг, 8290) у вигляді бежевої твердої речовини; 5н (СОСІз ЗООМГц) 2.20 (6Н, с), 3.27 (2Н, с), 3.63 (2Н, шс), 6.60 (1Н, дд), 6.80 (ІН, д), 6.87 (1Н, д), 6.90 (2Н, д), 7.50 (2Н, д); М5 т/2 (Т87) З(МН).
Приклади 108-109
Ряд анілінів одержували з придатних нітросполук за умов, описаних у прикладі 107. Показники для цих сполук наведені нижче. сч "ій Ай:
Є й за Д а
Я "- і. со ле о зв Приклад Початювий Показники І Кк матеріал : ВШ ИН:
ЛОВ 00 рриюадей ГОСР; орніСрОв 00 Мгдуе вен, в); 830 еН, в), в 000 еН.шу вве (ін, дд), БУВ СН, ди БВУ(НИМУ в | Ї ІРлоан, ду ме та (тв)3274МНО: Ії з й І 109: Е ярі яка й т ей З в я ее ОВС, орати у и? ; ; і : К (ен, г); 9.61 (ен, шу вва тн. дд вв аг М); З : ! ІЙ 687 Нд). Тое(еН, М); МО песто) 289 (МН 45 . І щі 1 . - | ; КЕ І : 1 ПРИКЛАД 110 о М-5--"Амінометил)-2-І(4-«трифторметокси)фенокси|бензил)-М,М-диметиламін б й ; ще п т "М їй Бе" ай ж Й кох ит й и Й рин НИ Й,
ОТО ше ЗО во в й й к с й й "еще г за ме г
Розчин літійалюмгідриду в ТГФ (1М, 7.Тмл, 7.1ммоль) додавали по краплях до розчину нітрилу Прикладу 84 65 (2.40г, 7.14ммоль) в ТГФ (5Омл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту і перемішували протягом ночі.
Знову додавали літійалюмгідрид в ТГФ (1М, 7.1мл, 7.1ммоль) і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 1 год. перед охолодженням до кімнатної температури, обережно гасили водою. Суміш сушили (М95034), фільтрували (ретельно промиваючи ТГФ), фільтрат і промивні води концентрували іп масцо.
Очищенням залишку флеш хроматографією |ЗІО»; ДХМ/ Меон/ 880 МН» (90:10:1. 584:14:2)3| одержували бажаний амін (1.95г, 8095) у вигляді червонуватого масла; б5н (СОСІз, 400МГц) 1.73, (2Н, ш), 2.26 (6Н, с), 3.43 (2Н, с), 3.87 (2Н, с), 6.90 (ЗН, м), 7.13 (2Н, д), 7.20 (1Н, дд), 7.43 (1Н, д); М5 т/з2 (Т857) 341 (МН).
Приклади 111-113
Загальну реакцію прикладу 110 повторювали для одержання ряду амінів з придатних нітрильних прекурсорів. 70 й з 2 І: фо
З а ! й
ТЖ ЕЕ
Ж
І | о умавіВН, в, За, ву зв (РН,
Ї | о веввон му тлу ЯН, до, га ! : ! тенет (ІН; ДИМ лих Т5 (ХНОЇ Г | : 14:00 бше) клю ян, в Го ПН, що елю | | Ї Ід), Ле (аНьдДе, ВОНИ ВО сю зв ! І Мед» лено, Но ок : І; МОвВ(Н; во); МО пит) дев: шо шшішиш 71 шо шо ДМ, ши 113 Прикладбб : вить РОК» Ве(СОбіІ ами) (Не С о | | вався з я І | / | ум) тину ді МЕ тіг(тв') За
ПРИ чя ПЧ сім ші с- Гід но сш сг ше сп -1 Приклад 114
М-13-(Диметиламіно)метил/і-4-І(4-(трифторметил)фенокси|феніліметансульфонамід 1 о 7 б 50 : -ч ризоо вил Ф о. й як
І о . іме) з ; 60 Розчин аніліну Прикладу 107 (295мг, 0.95ммоль) в ТГФ (1О0мл) оброблювали послідовно триетиламіном (39.7мкл, 2.85ммоль) і ангідридом метансульфонової кислоти (3З31мг, 1.9ммоль), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш потім гасили шляхом додавання 1М гідроксиду натрію і суміш залишали перемішуватись протягом ЗОхв. перед екстрагування етилацетатом. Органічний шар промивали розчином солі, сушили (Мо95О)) і випарювали до одержання коричневого масла. Очищенням флеш бо хроматографією |ІЗІО»; ДХМ/ Меон/ 880 МНез (95:5:1)|) одержували бажаний метансульфонамід у вигляді безбарвного масла, яке кристалізувалось при стоянні з утворенням білої твердої речовини (291мг, 7990); вн (СОСІз, 400МГц) 2.22 (6Н, с), 3.05 (ЗН, с), 3.39 (2Н, с), 6.95 (2Н, д), 6.95 (1ІН, д), 7.21 (ІН, дд), 7.37 (1Н, д), 7.58 (2Н, д); М5 т/з: (Т87) 389 (МН).
Приклади 115-120
Ряд метансульфонамідів одержували з придатного аніліну або аміну методикою, подібною до описаної у
Прикладі 114. У деяких випадках метансульфонілхлорид використовували замість ангідриду і/або ДХМ використовували у якості розчинника.
Гіриклад Піочатенийи 7 177 Тени 20 | І | | :
ТБ Приклад НО 000 ГОНННВОЮНОВЬ БСОСьабОМАЦ Я г | о КМВН.сугоз(ЗН,суЗМО с сч зв | Ї 000 МенемаваениЮ. | о ї | 4.85 (ІН, шо), В'ЯБ(ЗН,. Г
Ї є тен п сою т ах
Гб 0 ЗПрикпад НО 00 ГНОЄМ: РОС» Івн(СОСі. 00 Мгц обіо ії 1 несе ві(зНиМ 10 зв | І | |, понос м ; М лиг(Т87) 405 (МН
Пл риєвд НО ГеНЖНББЮН ОСТ сво, ами яая є | мо Ї | (вн в), зде(знисузаМІ З и Ше | 4.О5 А; щі) в:90(ЗН, м);
Її | ТТ (еНноМА пе, 1 8 | Т І І. тв ИН, су М пух «и | І ! (т83 аа (МН) ! со МБ о (риклад НО 00 ІМНЕОЖЮН; ГЯМе вн(СоюВ Юм в мое І КЕ 2 АН, с), 2.93(8Н; о);
Ф : : З.00УН, с), ВЗН, с), ше Ї і ї бо, ду 7о6(аН, 1 | Зтикете ав Мн СД 60 б5
119. 0 (Приклад ІН І СНАМАБОЖНУОМе |Зн(ЯедМОСО, 00 МГц) |) | 1 )даве(зн,о), «з
Нед, (Нд ! І! | 1 | ді, 7 ЗаоН, дя. ! І! : пк то : ІНовлтогв ян, шу. ; ! ІМ5 пме(т8) ЗВ (МН: 180 5 000 ГепанеОєть ; ОО; |НСЇ віль: (д-ДМСО, 400 не | 1 Мгц) 278 (ВН, с), 2.81 щі Ї (знке алі Ся, Шк 429(2Н, с); 8.91 (Н.О)
Миго(ан, м) 7 еН, в) й вОН, т 765 ИН 20 | | | |в); 10.18 (тн; ше); МО пк (ТВ АТЯМНУ аМе505сСІ (1 еквівалент) використвували замість (Ме5зО2)»0 і ДХМ використовували у якості розчинника. с 29 БНадлишок Ме5О»5Сі використвували замість (Ме8О»5)20 і ДХМ був розчинником. Після обробки звичайном (У чином неочищений продукт (в основному біс-мезилат) знову розчиняли в 1,4-діоксані і оброблювали надлишком 2М Маон;водний). Після перемішування протягом ночі розчинник видаляли іп масо і залишок розділяли між насиченим МНАО (водний) і ДХМ. Екстрагування і очищення проводили звичайним чином. м
Приклад 121 30 М-13-(Метиламіно)метил|-4-(4--трифторметил)фенокси|феніл) метансульфонамід (Се) -« й о, то, ся, ' | ю 35 тТФОА, вн 9 ге, Сас, ше мезо в, ДХМ. ' ї- дхм - Боно, й сина 40 ; І | | у Я в с " ' й :з» Стадія 1. Захист аміну
Амін Прикладу 20 (3.08г, 9.44ммоль) розчиняли в ДХМ (2Омл) і потім додавали ДМАП (5Омг, 0.41ммоль) і триетиламін (5.2бмл, 37.8ммоль). Розчин охолоджували до 0еС перед додаванням по краплях ТФОА (2.7бмл, -І 18.9ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш залишали до досягнення кімнатної температури і перемішували протягом наступних 20хв., потім гасили шляхом додавання метанолу (Змл). Погашену суміш о вливали у 1М соляну кислоту (5Омл), органічний шар відділяли і потім водний шар екстрагували ДХМ (2 хЗОмл). о Об'єднані органічні фракції сушили (Ма95О5) і випарювали до одержання трохи забрудненого бажаного трифторацетаміду у вигляді жовтого масла (4.6б0г), яке далі не очищували. Були видимі два ротомери аміду у б спектрі "Н ЯМР. Показники наведені лише для основного ротомеру; вн (СОСІз,400МГц) 3.23 (ЗН, с), 4.79 (2Н, "м с), 6.92 (1Н, д), 7.16 (2Н, д), 7.70 (2Н, д), 8.16 (1Н, дд), 8.23 (1Н, д); М5 т/з: (Т57) 440 (М - МН; 7).
Стадія 2. Відновлення залізом до аніліну
Неочищене масло Стадії 1 розчиняли в 8595 водному розчині етанолу (Звмл) разом з хлоридом кальцію (471мг, 4.24ммоль) і додавали залізний порошок (4.75г, Вбммоль). Суміш нагрівали із зворотним холодильником
ГФ! протягом 18год. і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Суміш фільтрували через шар агросеІ?Ф (промиваючи через ДХМ) і потім випарювали до одержання масла. Масло очищували шляхом його о пропускання через шар силікагелю, елююючи сумішшю ДХМ/метанол/ 880 МН з (93:7:1), з наступним випарюваням до одержання бажаного аніліну у вигляді жовтого масла (3.35г). Були видимі два ротомери аміду у 60 спектрі ТН ЯМР, згідно з яким матеріал був чистий приблизно на 9095. Показники наведені лише для основного ротомера; 5н (СОСІз,400МГц) 3.04 (ЗН, с), 4.51 (2Н, с), 6.66 (2Н, м), 6.84 (1Н, дд), 6.92 (2Н, д), 7.53 (2Н, д).
Стадія 3. Утворення сульфонаміду - гідроліз
Неочищене масло зі Стадії 2 розчиняли в ДХМ (З4мл), додавали триетиламін (9.48мл, бвммоль) з наступним додаванням по краплях метансульфонілхлориду (2.6б4мл, З4ммоль). Суміш перемішували протягом наступних бо ЗОхв. перед гасінням шляхом додавання гідроксиду натрію (2М, 20мл). Органічну фазу відділяли і водний шар -Б4-
далі екстрагували ДХМ (2хЗОмл). Об'єднані органічні фракції сушили (МоЗО)) і випарювали до одержання масла, яке очищували флеш хроматографією |З 2; Меон (0-51095) в ДХМІ, одержане масло розчиняли в метанолі (5 мл) і оброблювали гідроксидом натрію (2.5г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім при кипінні протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш підкислювали шляхом додавання оцтової кислоти (4мл) і потім додавали 880 аміак (10Омл). Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували ДХМ (2 х5Омл). Об'єднані органічні фракції сушили (Мо5О)) і випарювали до одержання оранжевого масла. Масло екстрагували в соляній кислоті (2М) (100мл), водний шар промивали діетиловим етером (2х5О0мл). Кислоту нейтралізовували шляхом обережного вливання в 880 аміак (200мл), 70 суміш екстрагували ДХМ (Зх1ООмл). Після висушування (Мо5О 5) і випарювання залишок очищували флеш хроматографією ІЗІО»; ДХМ/ МеОнН/ 880 МН» (93:7:1)) з одержанням бажаного сульфонаміду у вигляді твердої речовини (З3З3Омг, 1090), яку далі очищували шляхом розтирання з сумішшю діетиловий етер/пентан з одержанням бажаного сульфонаміду у вигляді порошку кремового кольору (25Омг); 6 (СОСІз, 400МГц) 2.43 (ЗН, с), 3.02 (ЗН, с), 3.71 (2Н, с), 6.93 (1Н, д), 6.94 (2Н, д), 7.18 (1Н, дд), 7.31 (1Н, д), 7.57 (2Н, д); М5 т/: (Т57)375 (МН.
Приклад 122
Мм-3-(Диметиламіно)метил)-4-(4-(трифторметил)фенокси|феніл)-мМ-(2-гідроксиетил)метансульфонамід "Ве й З ух | ій сш та «Я. о т -3. п Бл: й У я Яр к зо | З-за я Ж.
Метансульфонамід Прикладу 114 (131мг, 0.З4ммоль), 2-брометанол (Збмкл, 0.5їммоль) і карбонат калію «0 (7Омг, 0.51ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником в ацетонітрилі (2мл). Через 1.5год. додавали наступну порцію 2-брометанолу (2О0мкл, 0.28ммоль) і кипіння продовжувалось протягом наступних 2.5 годин. Після о охолодження до кімнатної температури суміш випарювали до одержання жовтого масла. Очищенням суміші юю флеш хроматографією одержували бажаний гідроксиетилсульфонамід у вигляді безбарвного масла (28мг, 19965)
Зо додатково до початкового матеріалу, який знову утворився (метансульфонамід Прикладу 67) (19.4мг, 15905), і - змішаних фракцій (58мг). Бажана сполука: 53 (СОСІз, ЗООМГц) 2.23 (6Н, с), 3.00 (ЗН, с), 3.43 (2Н, с), 3.70 (2Н, т), 3.85 (2Н, т), 6.95 (1Н, д), 7.00 (2Н, дд), 7.28 (1Н, дд), 7.58 (1Н, д), 7.59 (2Н, д); М5 т/2 (Т57) 433 (МН).
Приклад 123 « 20 МА (Амінометил) 4-(4-(метилсульфаніл)феноксифеніл) м-(2-гідроксиетил)-метансульфонамід з ч де сг А Я ж: и"? з. М, й й г ссавй у х. й пе | Ве Я (є) 20 г р ік. ж 7 Не й «м МОМ ою. Зк
Комплекс боран-тетрагідрофуран (1М розчин в ТГФ, 7.5мл, 7.бммоль) додавали до розчину нітрилу з приготування 66 (1.9г, 5.02ммоль) в ТГФ (40мл) в атмосфіері М» і суміш нагрівали із зворотним холодильником 2о протягом 20 годин. Аналіз шляхом ТШХ показав те, що залишився початковий матеріал, тому додавали наступну о порцію комплексу боран-тетрагідрофуран (1М розчин в ТГФ, 7.5мл, 7.бммоль) і кипіння тривало протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали соляну кислоту (ЄМ; 1Омл) і суміш нагрівали із о зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш знову охолоджували, робили основною гідроксидом натрію (2М) і екстрагували етилацетатом (100мл), органічний екстракт промивали розчином солі, сушили (Мо5О),) і 60 випарювали. Залишок переносили в етилацетат (5Омл) і екстрагували соляною кислотою (2М) (50Омл ж 2х25мл).
Об'єднані органічні екстракти робили основними гідроксидом натрію (5М) (5Омл) і екстрагували ДХМ (Зх4Омл), органічні екстракти сушили (МаЗО)) і випарювали.
Залишок очищували колонковою хроматографією |ЗІіСо; ДХМ/метанол/880 МНз (95:5:0.5)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки; бН(СОСІз, 400МГц) 2.44 (ЗН, с), 2.97 (ЗН, с), 3.67 (2Н, т), 3.79 (2Н, м), 3.88 695 (2Н, с), 6.78 (1Н, д), 6.91 (2Н, д), 7.15 (1Н, дд), 7.23 (2Н, д), 7.39 (1Н, д); М5 т/2 (ЕБ") 383 (МН).
Приклад 124
М-13----Амінометил)-4-І(4--"метилсульфаніл)-3--трифторметил)фенокси|феніл) метансульфонамід т 7 й рек та. й Щі щи І. "ЕЕ
Вказану в заголовку сполуку одержували з нітрилу приготування 64 використовучи метод, описаний для /5 Прикладу 123; 58 (СОСІз 400МГц) 2.48 (ЗН, с), 3.01 (ЗН, с), 3.87 (2Н, с), 6.93 (ІН, д), 7.05 (1Н, д), 7.17 (ІН, д), 7.27 (1Н, нечіткий с), 7.30 (1Н, с), 7.39 (1Н, д); М5 т/з (Т57) 407 (МН).
Приклад 125
М-(3-(Амінометил)-4-(4-(метилсульфаніл)фенокси|феніл)метансульфонамід го 1 ни; сля г жі ще: с щі о й: -йнй
Літійалюмгідрид (1М розчин в ТГФ, бмл, бммоль) додавали до розчину нітрилу приготування 62 (1.01г, ча зо З.02ммоль) в ТГФ (ЗОмл) в атмосфері азоту і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом З годин.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом обережного додавання гідроксиду ре) натрію (2М; 2мл). Реакційну суміш сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок очищували о колонковою хроматографією |5БІО»; ДХМ/МеоОнН/В8О МН. (93:7:1)|) з одержанням не зовсім білого порошку (805мг, 7995); 6НІДМСО-ЮОв, 400МГц) 2.39 (ЗН, с), 2.47 (ЗН, с), 2.93 (ЗН, с), 3.58 (2Н, с), 6.82 (ЗН, м), що) 357.02 (1Н, дд), 7.21 (2Н, д), 7.35 (1Н, д); М5 т/: (Т857) 339 (МН). рч-
Приклад 126
М-І3--(Амінометил)-4-(4--(метилсульфаніл)фенокси|феніл)-М-метилметансульфонамід
Ме: мн, « з навоуи я 2 с - 2» ' 7 -І 1 о Літійалюмгідрид (1М розчин в ТГФ, 15мл, 15ммоль) додавали до розчину нітрилу приготування 65 (2.75г,
ФО 250 7.89ммоль) в ТГФ (50мл) в атмосфері М» і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили шляхом обережного додавання гідроксиду "м натрію (2М; Змл). Після перемішування протягом 10 хвилин реакційну суміш сушили (Мо5О /;), фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок очищували багаторазовою колонковою хроматографією |БІО»; ДХМ/1095 880 аміак в метанолі) 94:6| з одержанням продукту у вигляді масла (783 мг, 2890). Зразок переносили в ДХМ і 2о перетворювали в НСЇІ сіль шляхом додавання 1М етерного НСІ. Видаленням розчинника і висушуванням іп мхасцо о одержували майже білу піну; 6НІДМСО-Юв, 400МГц) 2.44 (ЗН, с), 2.95 (ЗН, с), 3.16 (ЗН, с), 4.04 (2Н, ю), юю 6.74 (1Н, д), 7.04 (2Н, д), 7.31 (ЗН, м), 7.60 (1Н, с), 8.30 (ЗН, ш); М5 т/2 (ЕБ") 353 (МН).
Приклад 127
М-13--(Амінометил)-4-ІЗ-метокси-4--метилсульфаніл)фенокси|фенілу-метансульфонамід 60 б5 -58в-
зе иа - й : - Що. " а:
Методику для прикладу 126 повторювали використовуючи продукт приготування 63 з одержанням вказаної в заголовку сполуки аміну; 58 (СОСІз, 400МГц) 2.33 (ЗН, с), 2.94 (ЗН, с), 3.78 (ЗН, с), 3.93 (2Н, с), 6.50 (1Н, 79 дд), 6.67 (1Н, с), 7.12-7.18 (2Н, м), 7.33 (1Н, д).
Приклад 128
М-13-(Метиламіно)метил|-4-(4--метилсульфаніл)фенокси|феніл)метансульфонамід
С. я ; с о
Мурашину кислоту (55мкл, 1.4бммоль) додавали до розчину пентафторфенолу (240мг, 1.30ммоль) в етері ї- (бБмл) при 02С з наступним додаванням дициклогексилкарбодіїміду (27Омг, 1.31ммоль). Суміш перемішували при с 02 протягом 15хв. і при кімнатній температурі протягом 2год. перед фільтрацією, залишок промивали етером.
Етерний розчин пентафторфенілформату додавали до суспензії аміну з Прикладу 125 (221мг, 0.6ббммоль) в ДХМ о (мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. перед розведенням ДХМ (4Омл) і ю промиванням насиченим водним розчином МансСо» (5Омл). Органічний шар сушили і випарювали з одержанням
Зо неочищеного формаміду, який використовували без наступного очищення. Неочищений формамід (0.б5ммоль) - переносили в сухий ТГФ (1Омл), додавали комплекс боран-тетрагідрофуран (1М розчин в ТГФ, 2мл, 2ммоль) і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 1.5 годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали соляну кислоту (ЄМ; бмл) і суміш перемішували протягом 15хв. перед нейтралізацією насиченим « водним розчином бікарбонату натрію (5Омл). Водну суміш екстрагували ДХМ (2хЗОмл) і органічні екстракти сушили (Ма50О)) і випарювали. в) с Очищенням залишку колонковою хроматографією (|З 5; ЕЮАс/МеоОн/8г80 МН (95:5:0.5 збільшення "» полярності до 90:9:1)) одержували продукт у вигляді безбарвного масла. Його переносили в ДХМ (5мл) і " перетворювали у гідрохлоридну сіль шляхом додавання 1М етерної соляної кислоти. Видаленням розчинника і висушуванням іп масио одержували майже білу піну (218мг, 86905); бн (СО300, ЗООМГц) 2.48 (ЗН, с), 2.77 (ЗН, -І 75 с), 2.99 (ЗН, с), 4.28 (2Н, с), 6.87 (1Н, д), 7.06 (2Н, д), 7.25 (1Н, дд), 7.35 (2Н, д), 7.49 (1Н, д); М5 т/2(Е5") З35З3 (МН), 1 Приклади 129-131 о Приклади 129-131 одержували з придатних первинних амінів методикою, описаною для Прикладу 128. б 50 що
Ф) іме) 60 б5 то 70 еще тт тот жниспилннавьнкь Ух МЕНЕ спотетокл живи ин ниннилилтиннькх з НОБТНСІ (Приєад 1 Я БМе |БЄВОБ,аооМАугивЗн;ся В від) 8 (ж (ВН. скава(нис зво зок ! | ІенеоьваВ ИН, ді 709 (РН, ду ВВ 130 000 Збрикплаедо | 000245 0000 БЯМе 8Оров,ЗоомМгцуелвно ве
З Ї зе, Ї ІЗН,є). 2.89(8Н. с), 3.66 (Нм), 5.82.
МЯНему вві Мед ВИ (ЯНВ с зо | 127 | Ме нанесьзо(ЗНисьяеЗіЗН ся. (ен, с). вве (Нед), 67? ПНЬДІ, ВО сю "Приклад 132 ї-
М-13-(Диметиламіно)метил)і-4-І(4--"метилсульфаніл)фенокси|феніл)-М-(2-гідроксиетил)метансульфонамід « ' ші с 5 о; юВНОлоь сна и Ї. пеннннннннннннвннн я плиниивяія й дхм 7 ' -І сл - . («в) т т б 50 «м Формальдегід (3796 водний розчин, бО0Омкл, 7.39ммоль) додавали до розчину аміну Прикладу 123 (45Омг, 1.18ммоль) в ДХМ (І5мл) і ТГФ (бБмл), суміш перемішували протягом 15хв. перед додаванням порціями триацетоксиборгідриду (1,0г, 4.72ммоль) більше ніж 15 хвилин. Суміш перемішували протягом 18год. перед вливанням у водний розчин карбонату калію (1095; 5Омл) і екстрагували ДХМ (2хЗОмл). Органічний шар сушили (М950,) і випарювали, залишок очищували колонковою хроматографією |ЗІО»; ДХМ/МеОН/880 МН» (90:9:1)| з (Ф) одержанням продукту у вигляді масла. Його переносили в ДХМ і перетворювали у гідрохлоридну сіль шляхом
Ге додавання 1М етерної соляної кислоти. Видаленням розчинника і висушуванням іп масо одержували майже білу піну (362мг, 6990); бН(ІСОСІз) 400МГц) 2.50 (ЗН, с), 2.86 (6Н, д), 3.12 (ЗН, с), 3.70 (2Н, м), 3.84 (2Н, во М), 4.31 (2Н, д), 6.82 (1Н, д), 6.96 (2Н, д), 7.30 (2Н, д), 7.41 (1Н, дд), 8.18 (1Н, д), 12.5 (1Н, ш); М5 т/2 (Е5") 411 (МН.
Приклад 133-136
Наведені нижче приклади одержували з придатного первинного аміну методикою описаною в Прикладу 132. б5
Су . де ряа 7 Придлад рен ОМ; во, (ОБО, 00Мг) еов (ВН,
Ї ра? 700700 феВМе 0 Кенус)2.ов(ЗН, с), 364 (ЗНес)свя о і | пк ни 8:93
ІНуду аг (Нд Коен дА ! |! ТИН, ду МУ лик З974МНУ
ПЩЖ Приклад |у 19 бЬ ОСНО бив: заедМеО, 00 Мгц) еВ у Я ВМе ЗНО), е.766Н, ду; 3.05(8Н, гав. шк Ї і ПНиях 687 ИН. де (ІН; ду ла ! | |! | Танд) 745 НС ЯВНУ ВВ 95 Приклад б 0000 е8Ме 0 зв(СОСЬ 00Мгуу ев (ЗНив, еВ | сю за (Внесено, 9 ІН, Ді. бІМ. ц 71 с, Її ее Аа ЛА ЦАХ:: І
І! Й г у ІТС, де Ме лук ЗОВ Я. ши ІН ЗИ НО ін | « сш ЦБС Приклад | 0 рЯМе в босі» зоомлю во (ЗнисяВа соби Мб офшебх (вн, ду 301 (ЗНє); 3-38 (ЗН, Є), ВО м | | Пиши мелитя М
Б : | ї КІН; шу М пита уз (МН; і «В нанні іеінінннність і: В Анні іст -й й нні інно іону під Сн нтутнін ще й- пісне спін ні ітннлнний іонні і тт іні нні кінні, сл . приклад 137 ско інн - снинвкнкнитнн свя ск - - ее : о М-13-(Диметиламіно)метил)і-4-І(4--"метилсульфаніл)фенокси|феніл)-2-метоксиетансульфонамід б 50 " "І ч шву чи «г а рони «ЛИШЕ є ЛИН 7 4 т.к ДМАП, дм є. ої 60 І
Анілін Прикладу 109 (З5Омг, 1.08ммоль) розчиняли в ДХМ (1Омл) і оброблювали 4,4-диметиламінопіридином (132мг, 1.08ммоль), триетиламіном (0.б6д8мл, 4.8бммоль) і 2-(метокси)етилсульфонілхлоридом (одержаним відповідно до ЕР 0446845). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш випарювали для видалення летких речовин і залишок оброблювали гідроксидом натрію (2М; 5мл) і діоксаном 65 (Б5мл). Суміш перемішували протягом З годин і потім ще раз випарювали для видалення більшої кількості діоксану. Водний залишок екстрагували дихлорметаном (2х3Омл), об'єднані екстракти сушили (Мо5О)) і випарювали. Залишок очищували флеш хроматографією |ЗІО»ю; ДХМ/ Меон (95:5 -» 90:10) з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку виділяли у вигляді НСІ солі (20 мг, 490); НСІ сіль: 5н (СО300, 400МГц) 2.44 (ЗН, с), 2.88 (6Н, с), 3.28 (ЗН, с), 3.30 (2Н, т), 3.74 (2Н, т), 4.38 (2Н, с), 6.85 (ІН, д), 7.02 (2Н, д), 7.25 (1Н, дд), 7,31 (2Н, д), 7.48 (1Н, д); М5 т/з2 (Е5") 411 (МН У.
Приклад 138
М-13-(Диметиламіно)метил)і-4-І(4--(метилсульфаніл)фенокси|феніл)-етансульфонамід -х й з . о о
Й про пи чані и
ДМ
Вказану в заголовку сполуку одержували з аніліну Прикладу 109 загальною методикою, описаною в прикладі 114, використовуючи етансульфонілхлорид замість метансульфонілхлориду. НСІ сіль: бн (а6-ДМСО, З0ОМГц) 1.20 (ЗН, т), 2.47 (ЗН, с), 2.75 (6Н, с), 4.30 (ІН, шс), 6.85 (1ІН, д), 7.06 (2Н, д), 7.22 (1Н, дт), 7.37 (2Н, д), 7.53 (1Н, м), 9.84 (1Н, с), 10.50 (1Н, шс); М5 т/2 (ЕБ") 381 (МН).
Приклад 139 Га
М-13-(Диметиламіно)метил)і-4-І(4--"метилсульфаніл)фенокси|феніл)-2-пропансульфонамід о
І | Ї Же і п о о - ово те (Се) ен. ДХМ . | «в)
ІС)
Зо Я . -
Сполуку одержували з аніліну Прикладу 109 загальною методикою, описаною в прикладі 114, « використовуючи 2-пропілсульфонілхлорид замість метансульфонілхлориду.
НСЇ сіль: вн (д46-ДМСО, 400МГц) 1.23 (6Н, д), 2.45 (ЗН, с), 2.73 (6Н, д), 3.33 (1Н, м), 4.28 (2Н, д), 6.87 2 с (1Н, д), 7.04 (1Н, д), 7.22 (1Н, дд), 7.54 (1Н, д), 9.83 (1Н, с), 10;30 (1Н, шс); М5 т/2 (Е5") 395 (МН). "з Приклад 140 " М-(3-(Диметиламіно)метил/і-4-І(4-(метилсульфаніл)фенокси|феніл)-(трифтор)метансульфонамід щ 45 хе 1 (СЕ, а о о «во бу ба Ел дхМ , я що " ча й " І
ГФ) Анілін з прикладу 109 (З30О0мг, 0.Уммоль) розчиняли в ДХМ (1Омл) і оброблювали ангідридом юю трифторметансульфонової кислоти (169мкл, 1.02ммоль) при 02С. Суміш перемішували при цій температурі протягом З годин і потім розчинники видаляли випарюванням. Залишок очищували флеш хроматографією
ІЗІО»; ДХМ/ Меон (100:0-590:10)| з одержанням жовтої твердої речовини. Розтиранням з ДХМ одержували бо вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (80 мг, 2195); Вільна основа: 53 (а6-ДМСО; 400МГц) 2.40 (ЗН, с), 2.70 (6Н, с), 4.10 (2Н, с), 6.67 (1Н, д), 6.89 (2Н, д), 7.00 (1Н, дд), 7.09 (1Н, с), 7.24 (2Н, д), 9.33 (1Н, шс); М5 т/з (Т87) 421 (МН).
Приклад 141 65 М,М-Диметил-М-15-(метилсульфаніл)-2-І(4-«трифторметокси)фенокси|бензил)амін
' . Наййя, РР
Ї, ання т пд іно пн інь нин ння Й дисомлове т " т я ї " М
Розчин броміду Прикладу 7 (1.6бг, 4.1ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (237мг, 0.21ммоль) в ДМСО (40мл) перемішували при 10023 в атмосфері азоту протягом 90 хвилин. Тіометоксид натрію (575мг, 8.2ммоль) додавали однією порцією і реакційну суміш перемішували при 1002С протягом 64 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш вливали у воду і екстрагували етилацетатом (4 рази). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма5О)) і концентрували іп масиою. Залишок очищували флеш хроматографією
ІЗІО»Ю; ДХМ/ Меон/ 880 МН (97:3:0.5.593:7:1)). Відповідні фракції об'єднували і знову очищували флеш хроматографією |ЗІО»; етилацетат/метанол/ 880 аміак (96:4:0.43) з одержанням бажаного сульфіду (930 мг, 6396); 5н (СОСІз, 400МГц) 2.24 (6Н, с), 2.49 (ЗН, с), 3.39 (2Н, с), 6.87 (ЗН, м), 7.14 (ЗН, м), 7.42 (1Н, с); М5 т/2 (т87) 358 (МН У). с 29 Приклади 142-144 о
Реакцію описану у Прикладі 141 повторювали за тих же умов з одержанням ряду сульфідів з придатного броміду або йодиду. Показники для цих сполук наведені нижче. свй Ще Я м. » А, Ф -ЩА; - -
ІПриклад Печатковий, В 0 ЯМР Показники зо 1 матерій І
Р 7 Пришедй НО ГеМе ГОСТ, ІВ іСОСЬЯ00 МЕЧІ 22 Янв : /, г шк (ЗН. с), аа (аНосі вс ВО. фа | 1000 енідутов(вн ду тлв(анудутав с МЯЗ Прикладів )Меб- НО РОК; ба(0ббЬ,400МгН)еов(6Н;Є ВО го І ТГ | | ХО д)у, 77, ду; 741 Н, о 7.8а і тик Приклад 18 9. Із |В» 200МГо) 1.25 (ЗА, 7), 222 (ВН, ! 6), 2-Во (2, ю); 5-39 (еН, с), 6:80, СНІ | 4 | чевв(анедіт я Нд Нд о! 1 | Ї левеня Ме титв)ЗБв(МНУ т Г ; 1 й Приклади 145-146
М,М-Диметил-М-15-(метилсульфоніл)-2-І4--трифторметокси)фенокси|бензил)амін (Приклад 145) і
М,М-диметил-М-(5-"(метилсульфініл)-2-(4-(трифторметокси)фенокси|бензиліамін (Приклад 146) б5 їй т ' ; АХ ч я - . - . столів, НН , ' ий ЧИ віп иа финь г о 70 І г з - 2 Е
Охопеб (1.54г, 2.50ммоль) додавали до розчину сполуки Прикладу 141 (90Омг, 2.52ммоль) в ТГФ (4мл), 79 ізопропіловому спирті (2Омл) і воді (2мл) при 02С. Суміш перемішували при 0-52С протягом 15хв. потім залишали нагрітись до кімнатної температури більше ніж на 25хв. перед гасінням гідроксидом натрію (2М). Водну суміш екстрагували етилацетатом (тричі) і об'єднані органічні екстракти сушили (Ма95О)) і концентрували іп масцо.
Залишок очищували флеш хроматографією |ЗІО»; ДХМ/метанол/ 880 аміак (97:3:0.5-»93:7:1)| з одержанням двох основних продуктів. Фракції, які містили високорухливий продукт об'єднували і знову очищували флеш хроматографією (|5іО»; етилацетат/метанол/ 880 аміак (96:4:0.4)) з одержанням сульфону Прикладу 145 (47Змг, 4875) у вигляді безбарвної твердої речовини; 5н (СОСІз) 400МГц) 2.30 (6Н, с), 3.07 (ЗН, с), 3.58 (2Н, с), 6.92 (ІН, д), 7.02 (2Н, м), 7.25 (2Н, м), 7.78 (1Н, дд), 8.12 (1Н, д); М5 т/: (Т57) 390 (МН). Фракції, які містили малорухливий продукт об'єднували і знову очищали флеш хроматографією |ІЗІО»; ЕМЮАс/ Меон/ 880 МН» сч (95:5:0.5)) з одержанням сульфоксиду Прикладу 146 (б4мг, 790) у вигляді безбарвного масла; 5 (СОСІ»,
ДОМ) 2.29 (6Н, с), 2.76 (ЗН, с), 3.56 (2Н, с), 6.99 (ЗН, м), 7.20 (2Н, м), 7.57 (1Н, дд), 7.78 (1Н, д); М5 т/2 (Т57) о 374 (МН.
Приклади 147-148
Реакцію Прикладів 145 і 146 повторювали з одержанням сульфоксидів Прикладів 147 і 148 з відповідних - сульфідів.
Зо суття ня ке, (її м що си пн пн що шк ший « зо |МПриклад Початковий Гб з Показники ! З
Ї : ІЗН; о)к 349 ен о, у реч чі : | (Чд), 5 и-й ВО (ЗН, м) 7.80 ТН, су; се 0008000 (Приклад лає, ЗОВ Сг: сем тло нм в | о, : Ме еБ(ВН; с 2.63 (ТМ, дю); 2:87 (ІН,
ФО що | дю. зиз-яде (ВН, Ми ВВВ(2Н,Д твВтн, ді Ме ли у Зи2 (МН
Приклад 149 (Ф. М,М-Диметил-М-(4-(метилсульфініл)-2-(4--трифторметокси)фенокси|бензил)амін іме) 60 б5
Пероксид водню (3095, 7бмкл, 0.б/ммоль) додавали по краплях до розчину сульфіду Прикладу 142 (24Омг, 75 0.67ммоль) в ТФО (2мл) при 02С в атмосфері азоту. Після перемішування при 02С протягом ЗОхв. реакційну суміш розводили водою і обережно робили основною кульками гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом і органічний екстракт промивали розчином солі, сушили (Ма95О)) і концентрували іп масцо.
Залишок очищували флеш хроматографією |ЗІО»; ДХМ/ Меон/ 880 МНУз (97:2.5:0.5 »595:5:0.53) з одержанням бажаного сульфоксиду (142мг, 5790) у вигляді безбарвного масла; 5ц8 (СОСІз, 400МГц) 2.27 (6Н, с), 2.70 (ЗН, с),3.50(2Н, с), 68.95 (2Н, д), 7.19 (2Н, д), 7.21 (1Н, с), 7.37 (1Н, д), 7.67 (1Н, д); М5 т/2 (Т57) 374 (МН.
Приклад 150
М,М-Диметил-М-14-(метилсульфоніл)-2-(4--(трифторметокси)(фенокси|бензил)амін . с ; . - о «гЕКВ щ о, та о о а " «со . " («в
ІС) й - " , ь їм
Пероксид водню (3090, 1бОмкл, 1.41ммоль) додавали по краплях до розчину сульфіду Прикладу 142 (252мг, 0.7їммоль) в ТФО (2мл) при 09С в атмосфері азоту. Після перемішування при 0 «С протягом бохв. і при кімнатній температурі протягом ЗОхв. додавали наступну порцію пероксиду водню (8Омл, 0.71ммоль), суміш « перемішували при кімнатній температурі наступні б годин. Реакційну суміш розводили водним розчином З7З 10 гідроксиду натрію (1М) і обережно робили основною ще кульками гідроксиду натрію. Суміш екстрагували с етилацетатом і органічний екстракт промивали розчином солі, сушили (Ма95О)) і концентрували іп масцо. "з Залишок очищували флеш хроматографією ІЗІО»; ДХМ/ Меон/ 880 МН»Уз (99:1:0.5.598:2:0.5) з одержанням бажаного сульфону (18Змг, 6770) у вигляді безбарвного масла; 5н (СОСІз, 40ОМГц) 2.30 (6Н, с), 3.00 (ЗН, с), 3.55 (2Н, с), 6.97 (2Н, д), 7.20 (2Н, д), 7.42 (1Н, с), 7.70 (1Н, с), 7.78 (1Н, д) 390 (МН). -І Приклад 151
Метил 3-(диметиламіно)метилі-4-(4--трифторметил)фенокси|бензоат 1 - ав) ч т- (22) . з-за що
Ман, пет, у
Дня, С й пор Пн шин
СО (100 песо
Ф) У ко з з т- 60 Йодид Прикладу 18 (2.0г, 4.75ммоль) розчиняли в метанолі (ЗОмл) і оброблювали триетиламіном (0.98мл, 7.О4ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0.28г, 0.25ммоль). Реакційну суміш розміщували в атмосферу монооксиду вуглецю (100 псі) і нагрівали до 809 перемішуючи. Через бгод. тиск знімали і реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Суміш розводили розчином солі і екстрагували етилацетатом з одержанням, після висушування Мод5О ; і випарювання, оранжевої твердої речовини. 65 Очищенням флеш хроматографією |БІО»; Меон/ 880 МН»; (10:1) (15395) в ДХМІ одержували бажаний естер у вигляді оранжевого масла (1.66бг, 9995); бн (СОСІз, 400МГц) 2.27 (6Н, с), 3.49 (2Н, с), 3.91 (ЗН, с), 6.83 (1Н,
д), 7.03 (2Н, д), 7.60 (2Н, д), 7.93 (1Н, дд), 8.19 (1Н, д); М5 т/лх. (857) 354 (МН).
Приклад 152
Метил 3-((диметиламіно)метил|)-4-(4-(метилсульфаніл)фенокси|бензоат 5. 70 т й й
Реакцію прикладу 151 повторювали подібним чином із бромідом Прикладу 9 з одержанням вказаного в заголовку естера. Вільна основа: 538 (СОСІз, 400МГц) 2.47 (9Н, с), 3.78 (2Н, с), 3.87 (ЗН, с), 6.80 (1Н, д), 6.95 (2Н, д), 7.26 (2Н, д), 7.88 (1Н, д), 8.17 (1Н, д); М5 т/2 (157) 354 (МН).
Приклад 153 "Метил 3-(метиламіно)метил|)-4-(4-(метилсульфаніл)фенокси|бензоат
С. й ща її с ; о
Ж ї- зо У й Ге)
Вказаний в заголовку естер одержували зі броміду прикладу 23 використовуючи методику описану для прикладу 151; 5Н(СОСІз, 400МГц) 2.46 (ЗН, с), 2.49 (ЗН, с), 3.86 (2Н, с), 3.89 (ЗН, с), 6.79 (ІН, д), 6.95. ОВ (2Н, д), 7.29 (2Н, д), 7.86 (1Н, дд), 8.07 (1Н, д); М5 т/: 97 (Т8")318(МН. ю
Приклад 154 3о 13-(Диметиламіно)метил|)-(4-"трифторметил)фенокси|феніл)метанол.о. - я. -«Ш - КЕ и шик пава с б а - сій що т. ший ін ій йо І « ; й й г щи з и біді -
І» а Є я Бен сі 7 й рин. мі, . и
Розчин літійалюмгідриду в ТГФ (1М, 7мл, 7ммоль) додавали по краплях до розчину, який перемішували, о естеру Прикладу 151 (1.6бг, 4.7ммоль) в ТГФ (25мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш о перемішували протягом Згод. перед розведенням етером (100мл), гасили шляхом обережного додавання 5о Гідроксиду натрію (2М) (приблизно мл). Суміш перемішували протягом 10хв. перед висушуванням (Мозо /),
Ме. фільтрували і концентрували іп масо. Очищенням залишку флеш хроматографією (502; (мМеон/ 880 МН»з) "І 9:11) в ДХМ (296 -» 490) одержували бажану спиртову сполуку (0.7г, 48965);
Приклад 90: 5Ц(СОСІз, 400МГуц) 2.13 (6Н, с), 3.39 (2Н, с), 4.70 (2Н, с), 6.93-6.98 (ЗН, м), 7.30 (1Н, д), 7.52-7.56 (ЗН, м); М5 т/2 (Т57) 326 (МН).
Приклад 155 о 13-КДиметиламіно)метил|)|-4-(4--метилсульфаніл)фенокси|феніл)метанол
Реакцію прикладу 154 повторювали використовуючи естер Прикладу 152 з одержанням вказаного в ко заголовку спирту. 60 б5
Е, ї- щ в ж пн ще - як нив ДА БВ бі пи 7 70 скор ро
Вільна основа: бн (СОСІз, 400МГц) 2.06 (6Н, с), 2.43 (ЗН, с), 4.30 (2Н, д), 4.47 (2Н, с), 6.80 (1Н, д), 7.03 (2Н, д), 7.31 (2Н, д), 7.34 (1Н, м), 7.60 (1Н, д); М т/2 (ЕБ5") 304 (МН).
Приклад 156 т 13-КМетиламіно)метил)і-4-І(4--"метилсульфаніл)фенокси|феніл)метанол с 25 . , (8)
Вказаний в заголовку спирт одержували з естера прикладу 153 використовуючи методику описану для їм- зо прикладу 154; 56ЦІДМСО-О6, 400МГц) 2.45 (ЗН, с), 2.57 (ЗН, с), 4.15 (2Н, с), 447 (2Н, с), 5.26 (1Н, ш), 6.78 (1Н, д), 7.01 (2Н, д), 7.33 (ЗН, м), 7.54 (1Н, с), 8.86 (2Н, ш); М5 т/2 (Е5") 290 (МН). ї-оі
Приклад 157 о
Т13-(Диметиламіно)метил|/|-4-І(4-"-(трифторметокси)фенокси|феніл)метанол ою і -
МАН, ша, ; тгФее масн, не « мать вінінни Чан. ' - с з й І з. я -і Я :
Стадія 1. Приготування альдегіду с До перемішаної суспензії літійалюмгідриду (745мг, 19.бммоль) в ТГФ (100мл) при 092С в атмосфері азоту о додавали по краплях розчин сполуки Прикладу 84 (2.2г, 6.54ммоль) в ТГФ (50Омл). Суміш потім перемішували при 092 протягом 2год. перед нагріванням до кімнатної температури і гасінням шляхом додавання водного й й й й й й (22) розчину гідроксиду натрію (2М). Одержану суміш сушили (М95О)), фільтрували і концентрували іп масио. -Ч Залишок очищували флеш хроматографією |З»; ДХМ/ Меон/ 880 МНЗ (95:5:1-»93:7:1)|) з одержанням бажаного альдегіду (73Омг, 3390) у вигляді жовтого масла; 5н СОСІз, 40ОМГц) 2.30 (6Н, с), 3.57 (2Н, с), 6.88 (1 Н. д), 7.02 (2Н, м), 7.21 (2Н, м), 7.73 (1Н, дд), 8.01 (1Н, д), 9.95 1 Н, в); М5 т/2 (Т87) 340 (МН).
Стадія 2. Відновлення проміжного альдегіду до бажаного спирту
Боргідрид натрію (8Омг, 2.11ммоль) додавали до розчину проміжного альдегіду (720мг, 2.12ммоль) в Меон іФ) (20мл) і воді (Імл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш гасили ко шляхом додавання соляної кислоти (2М) і екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт сушили (Мо50О )/) і концентрували іп масию. Залишок очищували флеш хроматографією |ЗІО»; ДХМ/ Меон/ 880 МН»з (95:5:1 -» 6о 93:7:1)) з одержанням бажаного спирту у вигляді масла (14Омг, 19965); б5н (СОСІз, 400МГцу) 2.08 (1Н, ш), 2.29 (6Н, с), 3.49 (2Н, с), 4.70 (2Н, с), 6.91 (ЗН, м), 7.16 (2Н, м), 7.27 (1Н, м), 7.52 (1Н, с); т/2 342 (МН У.
Приклад 158 3-(Диметиламіно)метил)-4-І(4--(«метилсульфаніл)фенокси|бензойна кислота б5 в: Ж з; в М і й - КЗ ії і: | цого: і і : | й ці Й - й ТЕ.
Ко й й ди у. т й І се й ф Я їв. « с в
І Нр. та й я че й
Естер з прикладу 152 (5.22г, 15.8ммоль) розчиняли в ТГФ (бОмл), оброблювали водним розчином гідроксид т літію (1М, 63.Тммоль) і нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізовували соляною кислотою (2М) і екстрагували ДХМ. Органічні екстракти сушили (Ма5О)) і випарювали до одержання вказаної в заголовку карбонової кислоти у вигляді білої піни (4.80г, 95965); бн (СО300, 400МГу) 2.48 (ЗН, с), 2.56 (ЄН, с), 3.94 (2Н, с), 6.80 (1Н, д), 7.00 (2Н, д), 7.33 (2Н, д), 7.94 (1Н, д), 8.09 (1Н, с); МБ т/2 (ЕБ") 318 (МН).
Приклад 159 3-(Диметиламіно)метил)|-М-метил-4-(4--(метилсульфаніл)фенокси|бензамід
З ни й й бассій що «й ! я сг: вне о ій сис с зо ей з Те я Ф що Й Е: - А. ав! пе шо о -. ю
Продукт з прикладу 158 (48Омг, 1.51ммоль), МУ5СОІ (377мг, 2ммоль), НОВЕНЬО (255мг, 1.ббммоль) і
Зо триетиламін (0.5З3мл, 3.78ммоль) розчиняли в ДХМ (0.03М). Після перемішування протягом ЗОхв. додавали -
Мемн» (конденсований, 2мл), суміш перемішували протягом наступних 12 годин. Суміш потім випарювали і залишок розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відділяли і водний шар знову екстрагували етилацетатом (тричі). Об'єднані органічні шари сушили (Мо950)) і випарювали до одержання жовтого масла, яке « очищували флеш хроматографією ІЗІО»; ДХМ/ Меон/ 880 МН» (93:7:1)). Бажаний вказаний в заголовку амід 7 70 виділяли у вигляді його гідрохлоридної солі (285мг, 63905); Вільна основа: 54 (СОСІз, 400ОМГц) 2.12 (6Н, с), 2.А1 с (ЗН, с), 2.92 (ЗН, д), 3.46 (ЗН, с), 6.78 (1Н, шд), 6.84 (2Н, д), 7.20 (2Н, д), 7.63 (1Н, дд), 7.82 (1Н, д); М5 т/2 (ЕБ") ;» 331 (МН.
Приклади 160-168
Наступні аміди одержували за методикою, аналогічною викладеній у Прикладі 159, з карбонової кислоти -і Прикладу 158 і придатного аміну. "в п (о) 20 а
Ол жу 000 Вільна бенова:йн(Срсть 400 МК) 22 (ВН, ої, ЗВ (ВНУ), м | 177000 івворн,оуаво рн, му зацен, два? ИН, в), 60 (ОН, їду ТОВ ИН, лен; д), ЯВИ (Нд), 7891, о; Ме во | пав 5) вві (МН : яки. 00 ІНСі віль БИОЮВСЇЬ 400 МЕЧ) 2766, с), 24 ЗН, с ЖОВ ! ІВ ВІН, в); 8:55 (ТН; о; МУ лиг(Т8) 875 (МНУ ве | реч жк пи УДК ВХ : ж. ме
І От 000 рете(внед), 329-848 он; м), 909 (1, м). (Нд), В.В | Ї ПН ду ля (2Ньду, 786 (ЯН ду, 7 ве НеджВИ! ИН, ду. / |! 8.23 (НС й, шо); МО пув(Б8)ЗІВ(МН я 00000 Нбієльсвв(веДМоо, 409 МА ен; я яв
Іри 00 вовну зов зав (ен, мх Б ОН, м) 40 (ВН, ДУ ВІ. ю | СН, ду Коен о, по, д). ТЯЗ ПН, ду ВОВ(ТНЬдЬ : І. Іон сон. шому сс
КВН 2-7 НОЇ віль: в (ЯиДМСО; 400 МЕ бив, (ЗН, С ИЙ(ВНд), тав (ен, ду тав ПН дь ТТН), това шевМ
БО повне вимо мс она (Н.В. о | р 12:76 6Н, ду 827 (2Н, мусЯ40 (ФМ; д); 6.Б8Н, дх 714 ЕН, док 7.98 (2Н, Ду; 7.85 (ІН, д), ві2 (1 Н о), В? (1Н, ду 1090
Сн, шеугм5 пиє(ев У) З45 (МАГ) ші 6000 ЗНСЇ віль би (би ДМС, 406 МГ обееН, о, ОН, М, см з | (7 Іов нм) 251 (ЗН, є); 8.16 (ОН, м), а (ФНЄ ВВ Н.О
ІН, М тет МН ни з В Ту ла Вільна основа: 5 С0бІ, 400 МГЦ) 2.2746Н, в) 2ЯВІЗНиСІ 1 0000 18ББ(ен сь 162, до, 5.86 (СН, во), 8.36 ДН, що), о | о і ІН ді), 6-81 (ЕМ. ді 7,187 З1 ЯН, м), 7.71, А 7 ИН о 1 КНуод» МІН, ді гав де Му ВИНО, ; ! Мо (ІН. шоу; МО ти (257) 387 (МН Її «
І: Приклед ів9 Є Шо апидицю щодо зт ши ше -в с 4-(З-Метокси-4--(метилсульфанілфенокси1|-3-((метиламіно)метил|бензамід ;» ' . . . - . надхм лінійні чен ' . 1 о и б 50 Ома ще . - .
Вос-захищений амін приготування 53 (28Омг, 0.ббммоль) розчиняли в дхм (1Омл) і розчин охолоджували до 02. Газ хлороводню барботували через розчин протягом 15 хвилин і потім розчин випарювали до одержання (Ф) сухого залишку. Залишок випарювали декілька разів використовуючи суміш ДХМ/етилацетат (1:1) і потім
Ге діетиловий етер.
Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини, яку сушили у вакуумі (24Омг; прибл. 100965); НСІ во сіль: 6Н(ІСОзО0, 400 МГц) 2.37 (ЗН, с), 2.77 (ЗН, с), 3.82 (ЗН, с), 4.35 (2Н, с), 6.73 (1Н, дя), 6.80 (1Н, д), 6.84 (1Н, д), 7.36 (1Н, д), 7.86 (1Н, дд), 8.03 (1Н, д); М т/2 (Т57) 333 (МН).
Приклади 170-176
Ряд амідів одержували аналогічно викладеному у прикладі 169 з придатних Вос-захищених амінів. б5
Й приклад Поцатнений її - ще ТА к Поки попі пні -е - І ес УДИ ІйрикЯй ек ОО МВМе НОЇ біль: 5 СБС, 300 МРЦ) За (НОЇ ! І р (емо (зм, 2), 3.89 (ЗН, с), ЗБ (ен, т), З.ВБ ни нн нн с и ю | | | Дік Т.В! ІН, с); М ТИ(ТВ ЗВ1ІМН С ши чо ни! (2-4т (ЗН; с з.вО (ен М); ЗВО МИ ВВ О
І (аНьєр 7вА (ІН, ду В 1Несу Ме 1 2 |ПрибЯб о хжоеейю МОМе |Вільнаоснова: би (СОС, 300 МГЦуеМЯ »ю | І Яльш Кен, с)ке- во (ЗН. с), З.ВВЧЕН, Но ; - І ! Іден; ду ВООЗ. : ! І (ень, то ніде ном и | о п я НН НН Кі ІД ШК зе УВО ПРИ АО Гал / еМе Більна основи: В (СОС МИ МГУ) й. шо» пл (зн, ду. 245 (ВН, сууе 46 (ВН, с), 362 ИН, ! | ї дд), З. 75 ИН. до), бот (енео ар : 1 СН,му,веесН.щшо,етесн,диеня і |! Ї (Нд 72342Н, ду 7.ВІ НВ) ТИН ОЗ в ме) і» ВЯ Шриїві ж Ме (Вільна основи: В. (СОСЬ,Я0О Ме ие ІеНед); ема (6Н; с), 246 (ЗМ; с), Ван, ч 1 І ною: ва ИН, 6.70 (1. дб сл І Є КоНоду теБН, д), Ван; ду ВИН, в 2 ПУБ (Пеямве |. 0 6Ме НОЇ сільсбн(О0800, 400 МГЦ) 24918, с),
ШИ пл 2. Вон, с), 291 (ВН, с), я ЗН, є), ВА ше | д), ОО іНис); Ме лит ВМ об 0 брибвя ..Ж00000 18ОМе; (НС сіль: ви (050000 Мод ев, с), юю Іщй Аме ат ІЗН,с) ге (ЗН, с), ЗВ (ЗНУ дна.
Я І і (ен, з, Бте(тнНьдди в НДУ во |. : ! ТИН; ді. 725 А, до 7.78 ПН дд), 7.96
І 00000 нед Ме литва (МН) 3-(Метиламіно)метил/)-4-(4--метилсульфаніл)-3--трифторметил)фенокси|-бензамід б5
57 сла ' на дюксан
Ї пеня нини ой а щ с, . 7 т Вос-захищений амін приготування 46 (39бмг, 0.842ммоль) оброблювали соляною кислотою (4М) в діоксані (бБмл) і перемішували протягом 1.5 годин. Розчинник видаляли випарюванням і залишок робили основним шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію, потім екстрагували ДХМ (4 х1Омл).
Об'єднані органічні екстракти промивали розчином солі (1О0мл) сушили (М95054) і випарювали до одержання жовтого масла. Це масло очищували флеш хроматографією |5іО»; ДХМ/ Меон/ 880 МН» (93:7:1)) з одержанням вказного в заголовку аміду у вигляді білої піни (208мг, 66905). Вільна основа: 53 (СОСІз, 400МГц) 2.45 (ЗН, с), 2.51 (ЗН, с), 3.82 (2Н, с), 6.84 (1Н, д), 7.10 (1Н, д), 7.31 (1Н, с), 7.40 (1Н, д), 7.72 (1Н, дд), 7.91 (1Н, с); М5 т/2 (Т87) 371 (МНУ.
Приклад 178 с 3-(Диметиламіно)метил)-4-(4-(метилсульфаніл)-3--трифторметил)-фенокси|бензамід о
Зо Ба шашок сиву Жоид: М Се й й т ж
Амід з прикладу 177 (105мг, 0.28ммоль) суспендували в ДХМ (Змл) і оброблювали формальдегідом (3790 «
Водний, Зомкл, 0.425ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин (до цієї стадії розчинення вже відбулось)і Ше) с потім оброблювали три(ацетокси)боргідридом натрію (120мг, 0.56б7ммоль). Реакційну суміш перемішували . протягом ночі і потім розводили водою (5мл), робили основною 880 аміаком (мл) і екстрагували ДХМ (З3х1Омл). а Об'єднані органічні екстракти промивали розчином солі (5мл), сушили (Ма5О)) і випарювали до одержання білої твердої речовини. Очищенням флеш хроматографією |З 5; ДХМ, Меон, 880 МНз (95:5:0.53) одержували
Ввказний в заголовку амід у вигляді білого порошку (85мг, 7896); Вільна основа: 53 (СОСІз, 400МГц) 2.24 (6Н, с), -і 2.46 (ЗН, с), 3.50 (2Н, с), 5.47-6.15 (2Н, шм), 6.85 (1ТН, д), 7.03 (1ІН, д), 7.23 (1Н, с), 7.35 (1Н, д), 7.71 с (1Н, д), 7.90 (1Н, с); М5 т/з2 (Т87) 385 (МН.
Приклади 179-180 (ав) Наступні аміди одержували аналогічно викладеному у прикладі 178 з придатного вторинного аміну. б) 70 Неон "м й щ аа 5Б ста ка: 179. 00 (Приклад. НО 0 8-ОМе, (БДОРЮВ; 400 Му етан, ор ее ! ї69 (о00зжбМе о, ове(внс ве (ФН, ов Нд ше; (ев, див Нд, тав тя . Пн;ддиа лоно; Мем 65 | / З Ії МН; :
тво Гбнсяя Ме ром В Бо ябо МР) елєівн о в ВН, і 176 | МБМе 1800 (ЗН ду, 5.8519Н, с) 4, 35(еН, су; 8.58
ІеНму, ВВ (Нд); тва нед гБВ ОН, . і | Заду 7.ВА(ТН, дя), 8.61 (ТА, ду Метт) приклади 1811185 петаннй нази ннви линии пи : коники сять -
М-Метил-М-(2-(4-(метилсульфаніл)фенокси1|-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензиліамін (Приклад 181) і
М-метил-М-(2-(4--метилсульфаніл)фенокси|-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/бензилІамін (Приклад 182) чі»триазоп, Си т Ї пін пінні й . в . кра,й
Бромід Прикладу 23 (2.0г, бммоль) перемішували з порошком цинку (378мг, бммоль), 1,2,3-триазолом (прибл. ря Ббг, надлишок) і карбонатом калію (828мг, бммоль), суміш нагрівали при 1602С протягом 48 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розділяли між гідроксидом натрію (ЗМ) і етилацетатом. (о)
Органічний шар відділяли і промивали гідроксидом натрію (ЗМ) (Зх), водою і розчином солі перед висушуванням (Ма5СО),) і випарюванням. Одержаний залишок очищували флеш хроматографією |5іО»; ДХМ/ МеОнН/ 880 МНз (97.5:2.5:0.253) з одержанням, окремо, похідної 1-заміщеного триазолу Прикладу 181 і 2-заміщеного ізомеру їч-
Прикладу 182. Гідрохлоридна сіль кожного випадала в осад після обробки етерною соляною кислотою (1М розчин, надлишок). Приклад 181 (моно-гідрохлоридна сіль) (27Омг, 1395); бн (46-ДМСО, 400МГц) 2.50 |ЗН, іс), с(нечіткий)), 2.64 (ЗН, т), 4.27 (2Н, т), 6.97 (1Н, д), 7.14 (2Н, д), 7.36 (2Н, д), 7.87 (1Н, дд), 7.99 (1Н, о с), 8.26 (1Н, д), 8.76 (1Н, с), 9.16 (2Н, шс); М5 т/з2 (Т57) 327 (МН).
Приклад 182 (біс-гідрохлоридна сіль) (400мг, 1795); бн (СОСІз, 400МГц) 2.50 (ЗН, с), 2.67 (ЗН, ше), 4.18 о (2Н, ше), 6.95 (1Н, д), 7.15 (2Н, д), 7.27 (2Н, д), 7.74 (2Н, с), 7.96 (1Н, дд), 8.35 (1Н, д), 9.92 (2Н, шс); М5 т/2 їчш (Т87) 327 (МНУ.
Приклад 183
М,М-Диметил-М-(2-(4--метилсульфаніл)фенокси|-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл|бензилі|амін « ші с " хз» НаВОло, СНО
Ї нн пня й . сп, -І - сл .. о . б 50 - що Пдрохлоридну сіль похідної триазолу Прикладу 182 (400Омг, 1.1ммоль) суспендували в ДХМ (ЗОмл), додавали формальдегід (3795 водний) (прибл. 0.2мл, прибл. 5.5ммоль) з наступним додаванням тріс(ацетокси)боргідриду натрію (1.16г, 5.бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. і потім розділяли між гідроксидом натрію (ЗМ) і ДХМ. Органічний шар відділяли і водний шар потім екстрагували ДХМ о (4х). Об'єднані органічні фракції промивали розчином солі, сушили (Ма5О)) і випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (290мг, 7090); бн (СОСІз, 400МГЦу), 2.44 (ЗН, с), 2.49 (6Н, де с), 3.75 (2Н, шо), 6.93 (2Н, д), 6.98 (1Н, д), 7.26 (2Н, д), 7.80 (2Н, с), 7.85 (1Н, дд), 8.26 (1Н, д); М5 т/: (Т87) 341 (МН. бо Приклад 184
М,М-Диметил-М-(2-(4--метилсульфаніл)фенокси|-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензил/|-амін б5 ее;
Вказану в заголовку сполуку одержували з продукту прикладу 181 аналогічно методиці одержання сполуки 75 Прикладу 183 (108мг, 52905); бн (СОСІз 400МГц) 2.18 (6Н, с), 2.44 (ЗН, с), 3.48 (2Н, шс), 6.97 (2Н, д), 7.06 (1Н, д), 7.29 (2Н, д), 7.76 (1Н, д), 7.97 (2Н, д), 8.80 (1Н, с), М5 т/з2 (Т57) 341 (МН).
Приклад 185
І-(2-(4--"Метилсульфаніл)фенокси/|-5-(1Н-імідазол-1іл)бензил|-М-метиламін ці к. лишити і й с - осікКо, (о) ча «со
Похідну арилброміду з Прикладу 23 (2г, бммоль) об'єднували з імідазолом (5г, 73.5ммоль), порошком цинку о (381мг, бммоль) і карбонатом калію (828мг, бммоль), суміш нагрівали при 16092 протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між водним розчином гідроксиду натрію (ЗМ) і о
З65 етилацетатом. Органічний шар відділяли, промивали водним розчином гідроксиду натрію (ЗМ) (тричі), водою ч- (тричі), розчином солі, потім сушили (Ма5О)) і випарювали. Залишок очищували флеш хроматографією |5іО»; дхм/ меон/ 880 МНз (95:5:0.53) з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку відділяли у вигляді її біс
НОЇ солі стандартною методикою (57мг, 2965); біс НСІ сіль: бн (д6-ДМСО, 400МГу) 2.49 (ЗН, с), 2.61 (ЗН, с), 4.26 « (2Н, с), 6.96 (1Н, д), 7.14 (2Н, д), 7.36 (1Н, дд), 7.84 (1Н, с), 8.21 (1Н, с), 8.28 (1Н, с), 9.56 (ЗН, шс); М5 т/ (87) 40. 326 (МН.Ю. - с Приклад 186 "з І-(2-(4-" Метилсульфаніл)фенокси/|-5-(1Н-імідазол-1-іл)бензил)|-М,М-диметиламін п -І 1 ' Ії Ї што шо шия б 50 , "І - 59 Вказану в заголовку сполуку одержували з арилброміду з прикладу 9 використовуючи методику, описану для
Ф! Прикладу 185; біс НСІ сіль: 5Н(СО3О0, 400МГц) 2.51 (ЗН, с), 3.00 (6Н, с), 4.60 (2Н, с), 7.06 (ІН, д), 7.17 т (2Н, д), 7.41 (2Н, д), 7.77 (ЗН, м), 8.11 (2Н, д), 9.47 (1Н, с); М5 т/2 (Т57) 340 (МН).
Приклад 187 о М-Метил-М-12-(4--метилсульфаніл)фенокси|-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензилі|амін б5
"т . і чі . -н " як
Си, кщдО, -
Вказану в заголовку сполуку одержували з арилброміду прикладу 23 використовуючи методику, описану для 75 Прикладів 181/182; біс НСІ сіль: 5н(а6-ДМСО, 400МГц) 2.50 (ЗН, с), 2.62 (ЗН, с), 4.27 (2Н, с), 6.95 (1Н, д), 7.14 (2Н, д), 7.36 (2Н, д), 7.85 (1Н, д), 8.21 (1Н, с), 8.27 (1Н, с), 9.26 (ЗН, шс); М т/2 (Т57) 327 (МН).
Приклад 188
М,М-Диметил-М-(2-(4--метилсульфаніл)фенокси1|-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл"бензилі-амін ново ' сч вн й Го) - Адм с, я ши т ж ч " «со «в)
Вказану в заголовку сполуку одержували із вторинного аміну прикладу 187 використовуючи методику МО відновного метилювання, описану для Прикладу 183; Вільна основа: 5(СОС3,400МГц) 2.30 (6Н, с), 2.48 (ЗН, їм- с), 3.54 (2Н, с), 6.91 (2Н, д), 6.97 (1ІН, д), 7.27 (2Н, д), 7.52 (1Н, дд), 7.82 (1Н, д), 8.10 (1Н, с), 8.54 (ТН, с); М5 ті/г (Т157) 341 (МН).
Приклад 189 «
І-(2-(4-" Метилсульфаніл)фенокси|-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)бензил|-М,М-диметиламін с. 8 як Щі н плин ік івкннкя ко ж о ' . -. і г. я що п «Й б 50 і 7 Анілін прикладу 109 (500мг, 1.7моль), М-(диметиламіно)метиліден|-М,М-диметилгідразоноформамід (59Омг, 4.15ммоль) (одержаний відповідно до Вапшей еї а). 9. Спет. Зос. (С), 1967,1664| і п-толуолсульфонову кислоту (394мг, 2ммоль) перемішували в толуолі (1Омл) і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2 днів. 25 Суміш охолоджували до кімнатної температури і оброблювали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і
ГФ) розводили етилацетатом. Органічний шар відділяли, промивали розчином солі, сушили (Ма5О)) і випарювали. юю Залишок очищували флеш хроматографією |5БІО»; ДХМ/ Меон/ 880 МНз (90:10:1)) з одержанням бажаної похідної триазолу (100мг, 1790); 6Н(СОСІз, 400МГц) 2.29 (6Н, с), 248 (ЗН, с), 3,54 (2Н, с), 6.92 (2Н, д), во 6.95 (1Н, д), 7.19 (1Н, дд), 7.29 (2Н, д), 7.46 (2Н, с); М5 т/2 (157) 341 (МН).
Приклад 190
М-(5-(3-Аміно-1Н-піразол-1-іл)-2-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензил)-М-метиламін б5 шк шко, ' «апр ініні піні тіпрчечнни Ддрня " со, 70 Й
Порошок цинку (1.53г, 24ммоль), карбонат калію (6.08г, ммоль) і З-амінопіразол перемішували і нагрівали до 502С з утворенням розплаву. Додавали йод (51мг, 0.2ммоль) і суміш перемішували протягом 20 хвилин перед додаванням арилброміду з приготування 39 (8.77г, 20ммоль). Через наступні 10 хвилин реакційну суміш нагрівали до 1409 протягом 9 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між 2о насиченим водним розчином етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТО) і етилацетатом (7/Омл кожного), суміш перемішували протягом 4 годин. Суміш далі розводили насиченим водним розчином ЕДТО і етилацетатом (100Омл кожного).
Етилацетатний шар відділяли, промивали розчином солі, сушили і випарювали. Залишок очищували флеш хроматографією 5102; |(МеОН 880 МН» (1:93) в ДХМ (1 -» 1095) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у с вигляді коричневого масла, яке ставало твердим при стоянні у вакуумі (1.52г, 22 в); бн (СОСІз, 400МГц) 2.44 о (ЗН, с), 2.52 (ЗН, с), 3.77 (4Н, шс), 5.80 (1Н, с), 6.86 (ЗН, м), 7.25 (2Н, д), 7.39 (1Н, дд), 7.58 (1Н, д), 7.63 (1Н, с).
Приклад 191
М-(5-(3-Аміно-1Н-піразол-1-іл)-2-(4--метилсульфаніл)фенокси|бензил)-М,М-диметиламін т ' , у ч «со т й | «в) я дХМ пани Ффа (со) - . | | . | і -
І як -- ч | - с ! ! ц () Приготування Формаміду: "» Мурашину кислоту (145мкл, 3.84ммоль) додавали до розчину пентафторфенолу (642мг, 3.49ммоль) в етері (бБмл) при 02С з наступним додаванням дициклогексилкарбодіїміду (722мг, 3.49ммоль). Суміш перемішували при 0оС протягом 15Ххв. і при кімнатній температурі протягом год. перед фільтрацією, залишок промивали етером. -і Етерний розчин пентафторфенілформіату випарювали до одержання сухого залишку, знову розчиняли в ДХМ сл (вмл), додавали до розчину амінопіразолу з прикладу 190 (1.08г, 3.17ммоль) в ДХМ (8мл), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 годин. Реакційну суміш потім розводили ДХМ і водним («в) розчином карбонату калію (1095; 5Омл кожного). Органічний шар відділлли і сушили (Мо5О 5) перед
Фу 50 випарюванням до одержання сухого залишку. Залишок очищували флеш хроматографією 15105; ІМеон/ 880 МНз (971)) в ДХМ (1 -» 1.595)) з одержанням проміжного формаміду (77Омг, 66795); бн (СОСІз, 400МГц, 2 видимі "ч ротомери) 2.47 (ЗН, с), 2.80 (ЗН, с), 2.88 |ЗН, с (менший ротомер)), 4.41 (2Н, с), 4.56 (2Н, с (менший ротомер)), 5.79 (ІН, д (менший ротомер)), 5.81 (1Н, д), 6.83-6.92 (4Н, м), 7.36-7.46 (1Н, м), 7.46 (1Н, с), 7.59 (1Н, д), 8.11 |1Н, с (менший ротомер)), 8.22 (1Н, с); М5 т/24(Т57) 369 (МН). (і) Відновлення до третинного аміну:
Ф! Формамід зі стадії () (77Омг, 2.09ммоль) розчиняли в ТГФ (21мл) і оброблювали комплексом боран-тетрагідрофуран (1М в ТГФ, 6.27мл, 6.27ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали із де зворотним холодильником протягом 2 годин перед охолодженням до кімнатної температури, гасили шляхом обережного додавання соляної кислоти (ЄМ; 15мл). Суміш потім знову нагрівали до 8092 протягом ЗО хвилин 60 перед повторним охолодженням до кімнатної температури. Суміш робили основною шляхом додавання гідроксиду натрію (2М; 5Омл) і потім екстрагували ДХМ (7Омл). Органічний шар відділяли, сушили (Мо5О у) і випарювали. Залишок очищували флеш хроматографією 5105; |МеОнН/ 880 МНз (9:1)) в ДХМ (1 -» 590)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (100мг, вихід 1395); бн (СОСІз, 400МГц) 2.22 (бН, с), 2.42 (ЗН, с), 2.42 (2Н, с), 3.76 (2Н, шс), 5.80 (ІН, д), 6.82 (2Н, д), 6.91 (1Н, д), 7.21 (2Н, б5 д), 7.А1 (1Н, дд); 7.63 (1Н, д); М5 т/2 (Т87) 355 (МН).
Приклад 192 5-Хлор-2-І4-(метилсульфаніл)фенокси|бензиламін «М я С й ; с й а й я, :
Й І й 4 - - о.
До суспензії літійалюмгідриду (745мг, 19.бммоль) в дієтиловому етері (ЗОмл) додавали хлорид алюмінію (872мг, 6.54ммоль) в діетиловому етері (1Омл). Після завершення додавання суміш перемішували протягом 15 т хвилин при кімнатній температурі, потім додавали по краплях нітрил з приготування 58 (2.44г, 8.7ммоль) в діетиловому етері (1Омл). Суміш потім перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, після чого її гасили шляхом додавання гідроксиду натрію (1М; бмл), потім розводили діетиловим етером (2Омл). Після перемішування протягом 5 хвилин рідку фазу відфільтровували і залишок промивали ще двічі діетиловим етером (2х20мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2Омл), розчином солі (20мл), сушили (Ма5О5) і випарювали до одержання жовтого масла (2.35г, 9690); бн (СОСІ», 400МГцЦ) 2.47 (ЗН, с), 3.84 (2Н, с), 6.75-6.79 (2Н, м), 6.87-6.90 (2Н, м), 7.15-7.29 (2Н, м), 7.38-7.41 (1Н,
М); М5 ті/з (757) 280, 282 (МН).
Приготування с
Приготування 1 2-І4-(Метилсульфаніл)фенокси|бензальдегід М і) «ще І Випиши Лео ит в ЛИ о (Се) : Я! ю їй. « г Їх. . - 2-Фторбензальдегід (31.бмл, ЗООммоль) і 4--(метилмеркапто)фенол (46.27г, З3ЗОммоль) розчиняли в ДМФ (500мл) і потім додавали карбонат калію (62.2г, 4А5бммоль). Суміш нагрівали при 10092 протягом 12 годин в « атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури суміш випарювали до одержання сухого 0 залишку, випарювали з толуолом і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар відділяли, 8 с промивали водою, сушили (МаЗО)) і випарювали до одержання бажаного альдегіду у вигляді коричневого масла й (84.47), який був забруднений приблизно на 1595 початковим фенолом, але достатньо чистим для "» безпосереднього використання у наступній стадії; 5н (СОСІз, 400МГц) 2.47 (ЗН, с), 6.87 (1Н, д), 6.99 (2Н,
М), 7.17 (ІН, м), 7.29 (2Н, м), 7.49 (1ІН, м), 7.92 (1Н, д), 10.49 (ІН, с). Якщо необхідно, неочищений матеріал може бути очищений за допомогою флеш хроматографії |5іО»; етилацетат/ гексани (2 -» 1090)| для -і одержання чистого зразка бажаного альдегіду. сл Альтернативно, вказана в заголовку сполука може бути одержана наступним чином: Карбонат калію (538.7г, 3.89моль) і 4--метилмеркапто)фенол (400г, 2.85моль) послідовно додавали до ДМФ (Зл). 2-Фторбензальдегід (ав) (322г, 2.59моль) потім додавали до суспензії і суміш нагрівали у межах від 92 до 1002С. Через 19год. реакційну
Фу 50 суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і додавали воду (2л). Розчин охолоджували до нижче 1090 і доводили рівень рН до 2 за допомогою 2.5М НОЇ (1.5л), підтримуючи температуру нижче 1020. Додавали "м воду (2.бл), суспензію перемішували при нижче 52С протягом 2 годин. Суспензію фільтрували і осад промивали водою (4х1л). Неочищений продукт розчиняли в дихлорметані і розчинник дистилювали до виділення азеотропної води. У разі необхідності додавали щойно одержаний дихлорметан. Сухий розчин дихлорметану 59 потім концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту у вигляді масла (634г, 10095).
Ф! Приготування 2-18
Реакцію приготування 1 повторювали за тих же умов використовуючи ряд комерційно доступних фенолів і о 2-фторбензальдегідів з одержанням сполук приготувань 2-18. Кожну реакцію уважно контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії і проводили до її завершення. Показники для цих сполук наведені у 60 таблиці нижче. б5 її і Щ ще
Бонн ШО ЙО ЗНО іо ОН ООВЛННННЯ 55 А ів 5шв, висі, зоомещ ЄВ, дк тя ИН, ди ТВ в | ши ше ТИН) 7АВ(ТН. ді. 7,52 (ІН да), 7.65 ИН, до, ! ше ше Івов(н,ероАвИНо ! с
Ге) у «со о
ІС в) - « ші с з -І го о б 50 що
Ф) 5) бо б5
З НО ВР о А-Свз В (СОСІз, З00МГЦ) 6.87 (1Н, ду, 7.16 (2Н, д), 7.51-7.72 (ЗН, м), 8.08 (ІН, с), 10.36 (1Н, с); М5 ; т/х (787) 344,346 (МН") 4 4-СЕ» З (СОС, З0ОМГЦ) 7.00 (ЯН, д), 7.16 (2Н, д), 7.28 (ЗН, му, 7.62 (ЗН, м), 7.98 (1Н, д), 10.49 (1Н, с) ю Б 4-СЕз 8 (СОСІз, ЗООМГЦ) 7.13 ІН, с), 7.18 (2Н, д), 7.42 (1Н, д), 7.69 (2Н, д), 7.84 (ІН, д). 10.40 (1Н, с) но -ОСе БИ(СОСсі, 300 МГц) 6.92 (1Н, д), 7.08 (2Н, м. 7.23 (ЗН, м), 7-55 (1Н, м), 7.96 (1Н, дд), 10.50 (1Н, с); 15 МУ лух(Т57) 300 (МН). 7 НОВ; о 4-ОСЕ5 (|8(СОСі, 300 МГц) 6.81 (Н, д), 7.08 (2Н, м), 7.26 (2Н, м), 7.62 (1Н, дд), 8.04 (1Н, д), 10.40 й (1, с)
Вг 4-ОСЕз |5 (СОС, З0ОМГЦ) 7.05 (1Н, д), 7:10 (2Н, д), 7.30 (2Н, д), 7.35 (1Н, дд), 7.80 (1Н, д), 10.45 (1Н, с) в Н 5-(СОСів, 300 Мгц) 2.49(3Н, с), 6 ВНД во (2Н, м), 7.29 (2Н, м), 7.48 (1Н, дд), 8.02 НН, д), о 10,44 (ІН, с); М5 т/2 (187) 340 (ММНУ) з НЕ би (СОС, 300 МГЦ) 2.49 (ЗН, с), 6.86-6.99 (ЗН, й м), 7.19-7.30 (ЗН, м), 7.58 (1Н, м), 10.40 (1Н, д) се; (ав) 1 нон фЕееМе Б (СОСЬ, 400 МГц) 2.47 (ЗН, с), 6.87 (1Н, дО, 6891 (2Н, м), 7.17 (ІН, м), 7.29 (2Н, м), 7.49 (1Н, м), 35 7.92 (1Н, д), 10.49 (1Н, с) ї- 12 НІНО І-ОСв5 0 5ЦСОО, 400 МГц) 6.97 (ЗН, м), 7.03 (1Н, д), 7.26 (1Н, м), 7.40 (1, м), 7.57 (1М, м), 7.98 (18, « м), 10.45 (1Н, с); М5 т/х (Т87) 300 (ММН). З 40 с 13 Зн(СОСІ, ЗООМГЦ) 2.48 (ЗН, с), 3.86 (ЗН, с), 6.90 ' (ЗН, м), 7.10 (1Н, дд), 7.26 (2Н, д), 7.40 (1Н, й ду10.39 (1Н, с) - 14. Вб НО 04-5Ме /- ВКСОСІіз, ЗООМГу) 2.50 (ЗН, с), 7.00-7.06 (ЗН, м), сл 7.29-7.34 (ЗН, м), 7.88 (2Н, д), 10.46 (1Н, с) о - (В нон А-Вг 5н (СОСІз, 300 МГЦ) 6.90 (1Н, д), 5.94 (СН, д),
Ф 7.22 (1Н, т), 7.48 (2Н, д), 7.52 (1Н, м), 7.94 (ІН, -4 д), 10.46 (1Н, с)
Ново 3-ОМе 5(СОСІ, 300 МГЦ) 2.46 (ЗН, с), 3.89 (ЗН, с), 6.85 -5 а4-5Ме (ОН, м), 6.83 (1Н, д), 7.20 (1Н, д), 7.40 (1Н, дд), 8.04 (1Н, д), 10,46 (1Н, с); МБ т/2(Т87) 370/372 о (МІЧН.) з ї7 Н 3-СЕ3 58 (СОСІв, 300 МГц) 2.55 (ЗН, с), 6.81 (1Н, д), 7.20 з 4-5Ме ІН, д), 7.40 (1Н, с), 7.46 (1Н, д), 7.66 (1Н, д), 8.08 (1Н, с), 10.43 (1Н, с) б5 т еоглню теме рібоб зоб мг злет в, ЗЕ ВА он
Її | . (ЗН, с); Б4З(1Н, о) ЯН, ду (Нд, ! : я УВО ООН. ОО; МО лит 305 МНУ а застосовували фенол приготування 35.
Б застосовували фенол приготування 34. 70 Приготування 19-20
Наступні дифенілові етери одержували аналогічно реакції, описаній для приготування 1, використовуючи 2-хлор-5-нітробензальдегід з придатним комерційно доступним фенолом. У цих випадках коротшого часу для проведення реакції (прибл. Згод.) було достатньо для забезпечення відповідного перетворення. 20 в во (1Н; дл), ВТО ІН, Д); ТОБ Н, є); МЕ ТИ(ТЯ У ЗОИІ о
Бе ка В. (СОсіх БОМ в еВ (СН, ду оте, Бен дд ВВ | ок. зд (НН, ду, То.5Б НМ лих (Т8) В (МА). Ї Є
Приготування 2 ав!
М,М-Диметил-М-12-(4-(метилсульфаніл)фенокси|бензил)амін п. ою
СК 00 ння жи вк Тов, ДЖ; Во вк ч ; т йдж пр " Альдегід приготування 1 (21.23г, вВ/ммоль) розчиняли в суміші 1:11 ТГФ і ДХМ (18Омл кожного) разом з гідрохлоридом диметиламіну (7.81г, 95.8ммоль) і триетиламіну (36.4мл, 261ммоль). Триацетоксиборгідрид -І 15 натрію (27.7г, 130.7ммоль) потім додавали до реакційної суміші, яку перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Реакційну суміш випарювали і потім розділлли між ДХМ і водою (1000мл с кожного). Органічний шар відділяли, сушили (Мо95О 5), потім випарювали до одержання коричневого масла. о Залишок може бути очищений за допомогою флеш хроматографії (5іО»; «Меон/ 880 МН») (9:1)) (0 -» 5965) в
ДХМІ з одержанням бажаної вільної основи аміну у вигляді коричневого масла; 54 (СОСІз, 400МГц) 2.26 (6Н,
Ме с), 2.46 (6Н, с), 3.45 (2Н, с), 6.84-6.90 (ЗН, м), 7.13 (1Н, т), 7.20-7.26 (ЗН, м); 7.46 (1Н, д); М5 т/2 (Т57) 274 (МН).
І Альтернативно, неочищений реакційний продукт може бути очищений шляхом утворення і кристалізації гідрохлоридної солі шляхом розчинення в діетиловому етері (150мл) з наступним додаванням до перемішаного розчину соляної кислоти (1М) в діетиловому етері (150мл). Гідрохлоридну сіль бажаного диметиламіну збирали у 5Б вигляді білої твердої речовини (22.58г, 8495); 5ц(СОСІз, 400МГц) 2.43 (ЗН, с), 2.80 (6Н, д), 4.32 (2Н, с), 6.86 (ІН, д), 6.93 (2Н, д), 7.20 (1Н, т), 7.25 (2Н, м), 7.36 (1Н, дт) 7.85 (1Н, дд), 12.47 (1Н, ш).
Ф) Альтернативно, гідрохлоридна сіль вказаної в заголовку сполуки може бути одержана наступним чином: ка Розчин продукту з приготування 1 (З390г, 1.50моль) в ДХМ (2.7Зл) додавали до ТГФ (2.7Зл). До суміші послідовно додавали гідрохлорид диметиламіну (143г, 1.75моль) і триетиламін (485г, 4.8О0моль). Температуру бр доводили до 202 і через 1год. додавали триацетоксиборгідрид натрію (508г, 2.9Змоль). Через 20год. додавали дихлорметан (3.9л) і більше ніж через 0.5год додавали 895 розчин бікарбонату натрію (3.9л). Шари відділяли і органічний шар промивали водою (2.5л). Шари знову відділяли і органічний шар концентрували до об'єму 1.65л.
Додавали етилацетат (2.89л) і розчинник видаляли заміщуючи новим етилацетатом з одержанням кінцевого об'єму 2.92л. Розчин потім охолоджували до нижче 52С, додавали 6.75М соляну кислоту в ізопропанолі (0.25л, 65 1.69моль), підтримуючи температуру нижче 1020. Після перемішування протягом год. При нижче 593 суспензію фільтрували, промивали етилацетатом (2х0.39л) і сушили у вакуумній печі при 502С протягом ночі з одержанням бажаного продукту у вихляді крихкої твердої речовини (308.3г, 63905).
Приготування 22-25
Аміни Приготувань 22-25 одержували відповідно до методики, описаної у приготуванні 21. | Шк Б їй У СЕ - 70 а
Ре(НОЇеїльу Прича МОР5 0 ВИСОоЬ, ЗооМгц але (ВН, є), Мов (еН; с) во я (Нд), товон, ді, тав он в ЯВИ, ту. 783 23 при ОС Р; ОВС, З00 МГЦ) 2.25 (ОН, о), ЗОН, с) Ве | с 25 ! (ЗНА), УЗН. еВ, м) МО НиА МІ су пух (Т57) 12 (МА); й Лригля роб; ресобі,ою мгцуеев (вн З (Нео ВВ зо | (Ну), 683 Нд)» б-5О (ТИ, д), 8.97 1Н, ду, 718 і ; ; Ин; мі т ав(ен Му оди Ме лук) ро 1812 (МН. о сі Прип б: ее ІНСгсіль: в. (ВДМСО, 400 МГ) 2-71 (ВН) 480, з Кенуеуввт ИН, ді ОУЕН ду тез Нут да
Інь вОеН, ді 7 7В Нд). І
Приготування 26 -в с М-Метил-м-(2-І4-(трифторметокси)фенокси|бензил)амін Щ
Ж щ с зи, вх р І ій, шк і .
Я Я ж: Нх І
Фо "Вичех у енд
Альдегід приготування 6 (2.5г, 8,8бммоль) розчиняли в розчині монометиламіну в етанолі (прибл. 8М) (11мл, 8вммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТГФ/етанол (1:1) додавали до суміші 5 для покращення розчинення, і додавали боргідрид натрію (3.35г, 88.бммоль). Перемішування продовжувалось протягом 4год. перед гасінням реакційної суміші шляхом обережного додавання соляної кислоти (1М) (до (Ф) припинення виділення газу). Суміш робили основною водним розчином гідроксидом натрію (2М), і потім
Ге екстрагували етилацетатом (тричі). Об'єднані органічні фракції сушили (МаЗО)) і випарювали до одержання масла, яке очищували флеш хроматографією |ІБЗІО»; ДХМ/ МеоОн/ 880 МН»Уз (93:7:1)| з одержанням бажаного во аміну у вигляді безбарвного масла (2.23г, 84965); 5н (СОСІз, ЗООМГц) 1.72 (ІН, ш), 2.42 (ЗН, с), 3.77 (2Н, с), 6.92 (ЗН, м), 7,16 (ЗН, м), 7.23 (1Н, м), 7.41 (1Н, д); М5 т/2 (Т57) 298 (МН).
Приготування 27
М-Метил-М-12-І4--трифторметил)феноксиї)бензил)амін б5
2 с сша їх їй .
Вказний в заголовку амін синтезували за умов, описаних для приготування 26, починаючи з альдегіду приготування 4; бу (СОСІз, ЗООМГц) 2.57 (ЗН, с), 4.14 (2Н, с), 5.50 (2Н, шс), 6,88 (1Н, д), 7.18 (ЗН, м), 7.34 (1Н, т), 7.61 (2Н, д), 7.70 (1Н, д); М5 т/2 (Т87) 282 (МН).
Приготування 28
М-Метил-м-2-(4-(метилсульфаніл)фенокси|бензил)амін
М й че і 7 | я ка зі ; сч тв В (8)
Вказаний в заголовку амін одержували з альдегіду приготування 1 методикою, описаною для приготування "а зо 26; 5н(СОзО0, ЗООМГц) 2.41 (ЗН, с), 2.45 (ЗН, с), 3.80 (2Н, с), 6.84 (1Н, д), 6.94 (2Н, д), 7.15 (1Н, м), 7.28 (ЗН, м), 7.43 (1Н, д); М5 т/:2 (Т57) 260 (МН). ісе)
Приготування 29 о
М-(2-(4--Єтилсульфаніл)фенокси|бензил)-М,М-диметиламін
Не пПяов: й - пк. ай й Іл м Ки Кк ІС в) (Сроякох їІ1 «
Тк НУ Ше й '" - щ со "т Ше щи ни Продукт з приготування 25 (1.09г, 3. АІвммоль) розчиняли в ДМСО (3.2мл) і оброблювали етантіолатом натрію (535мг, 6.Збммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (З367мг, 1155.57). Суміш перемішували і нагрівали до 1002С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між водою і діетиловим - етером (100мл кожного). Органічний шар відділяли і водний шар знову екстрагували діетиловим етером (100мл). с Об'єднані етерні шари промивали розчином солі (100мл), сушили (МаЗО)) і випарювали до одержання яскраво-червоного масла. Очищенням флеш хроматографією |5іО 5; ДХМ/ Меон/ 880 МН» (93:7:1)| одержували о оранжеве масло, яке розчиняли в етилацетаті (1Омл) і оброблювали соляною кислотою (1М) в діетиловому етері б 20 (Бмл). Розчинники випарювали з одержанням бежевої твердої речовини, яку перекристалізовували з киплячого етилацетату з одержанням порошку кремового кольору (491мг, 5490); 1.30 (ЗН, т), 2.80 (6Н, д), 2.92 (2Н, ю, т 4.31 (2Н, д), 6.88 (1Н, д), 6.94 (2Н, д), 7.23 (1Н, т), 7.38 (2Н, д), 7.87 (1Н, д); М5 т/2 (Е5") 288 (МН.
Приготування 30 5-(Аміносульфоніл)-2-(З-метокси-4--(метилсульфаніл)фенокси|-М-метилбензамід
Ф) іме) 60 б5
У и их зай. Ж г ч2 - ЄМЕИ ЩЕ я" ВІ х с юю ге Ї | Б
Сульфонамід з приготування 67 (405мг, 1.7ммоль) об'єднували з фенолом приготування 35 (297мгГ, 7/5 1.Тммоль), карбонатом калію (362мг, 2.бммоль) і ДМФ (1Омл), суміш потім нагрівали при 1109 протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили водою, підкислювали до рівня рН ОЗ соляною кислотою (2М) і екстрагували етилацетатом (2 х/б5мл). Органічні шари об'єднували, сушили (М950;) і випарювали до одержання сухого залишку. Залишок очищували флеш хроматографією ІЗІО»; ДХМ/
Меон/ 880 МН» (93:7:1 -» 90:10:1)) з одержанням вказного в заголовку аміду у вигляді коричневого масла (600 мг, 9090); 6нНІДМСО-ав, 400МГц) 2.33 (ЗН, с), 2.75 (ЗН, д), 3.75 (ЗН, с), 6.69 (ІН, д), 6.82 (1ІН, с), 6.86 (1Н, д), 7.16 (1Н, д), 7.30 (2Н, с), 7.75 (1Н, д), 8.07 (1Н, с), 8.25 (1Н, м); М5 т/з2 (57) 383 (МН).
Приготування 31-33
Нижчевказані аміди одержували за методикою, описаною для приготування 30, використовуючи сульфонамід приготування 67 і придатний фенол як вказано. с - «о о)
КІ І (Се) хі : до | «в) о ЗД Щео,
Приготування 34 4-(Метилсульфаніл)-3--трифторметил)фенол « 40 . ко; ' . но) с "нема ДМФ (др па, Аедн (й нано, НО,
Ї нн Питні Й ючи І г» ; СЕ потім СНО , з з потім са з 45 . й -І с (|) Утворення сульфіду: 1-"метилсульфаніл)-4-нітро-2--трифторметил)бензол 2-Фтор-5-нітробензотрифторид (ЗОмл, 218.4ммоль) розчиняли в ДМФ (218мл) і оброблювали (ав) 4,4, -тіобіс-(б-трет-бутил-мета-крезол) (15О0мг, 0.4ммоль), потім метантіолатом натрію (15г, 214ммоль). бо 50 Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого її випарювали до меншого об'єму. Залишок розділяли між діетиловим етером і водою (1000мл кожного). Органічну фракцію промивали "ч послідовно водою і розчином солі (750мл кожного), сушили (Ма95О)4) і випарювали до одержання жовтого масла.
Очищенням флеш хроматографією |ЗіО»; етилацетат/ пентан (5:95 -» 10:90) одержували суміш двох сполук, яку далі очищували флеш хроматографією |З 5; ДХМ/ пентан (10:90 -» 40:60) з одержанням вказного в 22 заголовку сульфіду (7.96г, 1596); бн (СОСІз, 400МГц) 2.58 (ЗН, с), 7.39 (1Н, д), 8.28 (1Н, дд),8.46(1Н д). (ФІ (і) Відновлення нітро: 4-(метилсульфаніл)-3-«-трифторметил)анілін юю Суспензію сульфіду зі стадії () в оцтовій кислоті (1б68мл) і воді (25мл) оброблювали порошком заліза (11.25г, 201ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин перед випарюванням до меншого об'єму. Залишок розділяли між насиченим розчином Мансо з(водний» етилацетатом (200мл кожного), 60 потім фільтрували через шар агросефФ. Органічний шар відділяли і водний шар знову екстрагували етилацетатом (2х100мл). Об'єднані органічні шари сушили (Мо5зО)) і випарювали до одержання вказного в заголовку аніліну у вигляді коричневого масла, не дуже забрудненого оцтовою кислотою (8г прибл. 100965); бн (СОСІз, 400МГЦ) 2.40 (ЗН, с), 6.77 (1Н, дд), 6.95 (1Н д), 7.32 (1Н д). (ії) Утворення діазоніевої солі/ гідроліз: 4--(метилсульфаніл)-3--трифторметил)фенол бо Суспензію аніліну зі стадії (ії) (8.00г, 38.2ммоль) у воді оброблювали концентрованою сірчаною кислотою
(2О0мл) і охолоджували до 09Сб сильно перемішуючи. Додавали по краплях розчин нітриту натрію (2.9г, 42.1ммоль) у воді (15мл), і після завершення додавання суміш перемішували при цій температурі протягом наступних 30 хвилин, після чого відбулося розчинення. Розчин геміпентагідрату нітрату міді(І!) (120Ог, 51бммоль) у воді (900мл) додавали з наступним додаванням твердого оксиду міді(І) (4.9г, 34.4ммоль). Сильне перемішування тривало до завершення виділення азоту (10-15 хвилин). Реакційну суміш екстрагували діетиловим етером (2х40Омл) і ці об'єднані органічні екстракти екстрагували водним розчином гідроксиду натрію (1М) (Зх10Омл). Об'єднані Масон фракції підкислювали до рівня рН 2 концентрованою соляною кислотою і екстрагували діетиловим етером (2х15Омл). Об'єднані органічні фракції промивали розчином солі, сушили 70 (Мо5О,)) і випарювали до одержання коричневого масла (3.5г, 4495): 548 (СОСІз, 400МГц) 2.44 (ЗН, с), 5.50 (1Н, шо), 6.97 (1Н, дд), 7.16 (1Н, д), 7.38 (1Н, д); М5 т/2 (Е5) 207 (М-НУ).
Приготування 35 3-Метокси-4-(метилсульфаніл)фенол й п й Й о з лекс; ДЬКЕ, ше Яга; г ж и 4, Й й й я ся пк і к б
Гея ! Й че . сі т в й й «5 щі Ге) (Ї) Утворення бензилового етеру 6-(бензилокси)-1,3-бензоксаіол-2-ону о 6-Гідрокси-1,3-бензоксатіол-2-он (50г, 297ммоль) розчиняли в ДМФ (500мл), оброблювали бензилбромідом Іо) (5Змл, 44бммоль) і карбонатом калію (82г, 595ммоль). Суміш нагрівали при 602 в атмосфері азоту протягом ночі перед випарюванням до одержання сухого залишку. Залишок розділяли між діетиловим етером (7О0мл) і - водою (400мл), органічний шар відділлли. Водний шар знову екстрагували діетиловим етером (2 хвООмл) і об'єднані органічні фракції промивали водою (2х500мл), сушили (М95054) і випарювали до одержання жовтого масла. Очищенням флеш хроматографією (|ЗІО 5; етилацетат/ пентан (1:19 -» 1:9)) одержували гумоподібну « тверду речовину, яку розтирали з сумішшю Е(2О/ пентан з одержанням білої твердої речовини бажаного шщ с бензилового етеру (17.65г, 2390); 5Н(СОСІз, ЗООМГц) 5.10 (2Н, с), 6.92 (1ІН, д), 6.98 (1Н, с), 7.28 (1Н, д), а 7.35-7.45 (БН, м); М5 т/2 (157) 276 (ММН,) 7). » (ї) Гідроліз тіоксолонового кільця: 5-(бензилокси)-2-сульфанілфенол
Бензиловий етер зі Стадії (і) (17.55г, 67.Оммоль) розчиняли в ТГФ (125мл) і оброблювали водним розчином гідроксидом натрію (2М; 125мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин суміш -і випарювали для видалення ТГФ і водний розчин, який залишився, промивали діетиловим етером (3 х1ООмл). с Водний шар потім підксилювали концентрованою соляною кислотою до рівня рН 1, через що суміш почала сильно кипіти. Суміш потім екстрагували діетиловим етером (Зх1ООмл) і об'єднані екстракти промивали о розчином солі (100мл), сушили (М9504) і випарювали до одержання жовтого масла (13.65г, 8675); бн(СОСІ»з,
Ге) 50 ЗООМГц) 5.08 (2Н, с), 6.40 (1Н, с), 6.55 (1Н, д), 6.63 (1Н, с), 7.30-7.45 (БН, м); М т/з: (Т57) 250 (ММН, 7). «м (ії) Метилування фенолу і тіофенолу: 4-(бензилокси)-2-метокси-1-(метилсульфаніл)бензол
Суміш тіофенол-фенол зі стадії (ії) (13.5г, 58.1ммоль) і карбонат калію (9.64г, 69.7ммоль) в ДМФ (150мл) при 02 оброблювали метилиодидом (7.97мл, 128ммоль). Суміш залишали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З днів. Реакційну суміш випарювали до одержання сухого залишку і залишок розділяли між водою (15О0мл) і діетиловим етером (15О0мл). Водний шар видаляли і екстрагували діетиловим етером
Ф) (2х75мл), Об'єднані органічні шари промивали водою (2х5Омл), розчином солі (мл), сушили (Мао5Од) і ко випарювали до одержання жовтого масла. очищенням флеш хроматографією |ЗіО»; етилацетат в пентані (296 --» 490) одержували масло, яке затвердівало з утворенням білої твердої речовини після висушуванням у вакуумі 6о (11.5г, 6596); 5Н(СОСІз, ЗООМГц) 2.40 (ЗН, с), 3.90 (ЗН, с), 5.08 (2Н, с), 6.57 (2Н, с), 7.20 (1Н, дд), 7.35-7.45 (БН, м); М5 т/2 (157) 261 (МН). (м) Розкладення бензилового етеру: 3-метокси-4--"метилсульфаніл)фенол
Бензиловий етер зі стадії (ії) (9.27г, 39.5ммоль) розчиняли в ДХМ (5мл), потім додавали етантіол (5мл) і
ВЕз3.ОєЬ (бБмл, 39.Бмоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом ночі 65 перед гасінням реакційної суміші соляною кислотою (2.М), і потім перемішували протягом наступних 30 хвилин.
Суміш потім робили основною шляхом додавання гідроксиду натрію (2М) до одержання рівня рН 10. Суміш потім промивали етилацетатом (Зх5Омл). Водний шар знову підкислювали шляхом додавання соляної кислоти (2М) до одержання рівня рН 1 і екстрагували етилацетатом (4 хб5Омл). Екстракти об'єднували, сушили (Мао5О»5) і випарювали до одержання масла. Очищенням флеш хроматографією |З 5; ЕЮАс/ пентан (1:9 -» 1:4)) одержували бажаний фенол у вигляді безбарвної твердої речовини (1.73г, 28965); бн (СОСІз, 400МГу) 2.21 (ЗН, с), 3.70 (ЗН, с), 6.30 (1Н, д), 6.35 (1Н, с), 6.96 (1Н, д), 9.39 (1Н, шо).
Приготування 36 4-Метокси-3-(метилсульфаніл)фенол 70 р . " 0) аву, ксо, ДФ тон, ТГФ 15 . й : | умі, ксо, ДМФ . . сч 7 Й дл л. ЗИ 7 о " нан, ТО ча «со (Ї) Утворення алілового етеру: 5-(алілокси)-1,3-бензоксатіол-2-он 5-Гідрокси-1,3-бензоксатіол-2-он (2г, 11.9ммоль) (одержаний відповідно до У. Огд. Спет. 1990, 55, 27361 (ав) розчиняли в ацетоні (1Змл) і оброблювали карбонатом калію (3.29г, 23.8ммоль). з наступною обробкою ю алілбромідом (1.1Змл, 13.1ммоль). Суміш потім перемішували в атмосфері азоту протягом 24 годин. Реакційну суміш випарювали до одержання сухого залишку і залишок розділяли між водою і діетиловим етером (5О0мл - кожного). Органічну фракцію виділяли і водний шар знову екстрагували діетиловим етером (5Омл). Об'єднані органічні фракції сушили (М950;5) і випарювали до одержання коричневого масла. Очищенням флеш хроматографією (|5іО»; пентан/ етилацетат (95:5 -» 90:10)) одержували бажану сполуку у вигляді безбарвного « масла (1.9г, 7790); бн (СОСІз, 400МГц) 4.50 (2Н, д), 5.28 (ІН, д), 5.38 (1ІН, д), 6.00 (1Н, ддт), 6.83 (1Н, дд), 6.91 (1Н, д), 7.15 (1Н д). в) с (ії) Гідроліз тіокаобонату: 4-(алілокси)-2-сульфанілфенол "» Аліловий етер зі стадії (і) (834мг) розчиняли в дегазованому ТГФ (5мл) і оброблювали дегазованим водним " гідроксидом натрію (2М; мл, 1Оммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин розчин підкислювали соляною кислотою (2М) до рівня рН 1, через що суміш стала бурно кипіти. Суміш екстрагували діетиловим етером (2Х3Омл) і об'єднані екстракти сушили (М9505) і випарювали до одержання прозорого масла, яке і використовували безпосередньо у наступній стадії; 5н (СОСІз, ЗООМГц) 3.13 (1Н, с), 4.49 (2Н, д), 5.30 (1Н, 1 Д), 5.44 (1Н, дт), 5.76 (1Н, с), 5.97-6.12 (1Н, м), 6.79-6.96 (2Н, м), 7.16-7.25(1Н, м). (ії) Метилування фенолу і тіофенолу: 4-(алілокси)-1-метокси-2-(метилсульфаніл)бензол о Тіофенол зі стадії (ії) додавали у вигляді розчину в ацетоні (4мл) до суспензії карбонату калію (1.66г, (Ге) 50 12ммоль) в ацетоні (4мл) і метилиодиду (623 мікролітрів, їОммоль). Суміш перемішували при кімнатній . температурі протягом ночі і потім випарювали до одержання гумоподібної твердої речовини. Залишок розділяли і між діетиловим етером і водою (5Омл кожного) і органічний шар відділяли. Водний шар знову екстрагували діетиловим етером (5Омл) і об'єднані органічні фракції сушили (М9о5О05) і випарювали до одержання масла.
Очищенням флеш хроматографією (|5іО 5, пентан/етилацетат (19:1 -» 10:1) одержували вказний в заголовку аліловий етер у вигляді масла (556мг, 6690); бн (СОСІз, 400МГц) 2.38 (ЗН, с), 3.81 (ЗН, с), 4.44 (2Н, д), 5.23 (Ф) (ІН, д), 5.36 (1Н, д), 6.00 (1Н, ддт), 6.61 (1Н, д), 6.69-6.72 (2Н, м).
Ге (ім) Деалілування алілового етеру: 4-метокси-3-(метилсульфаніл)фенол
Аліловий етер зі стадії (ії) (55бмг, 2.6б4ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (2бмл) разом з во тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (15Змг, 0.1Зммоль) і суміш охолоджували до 02С. Додавали боргідрид натрію (бОоОмг, 15.Уммоль) і суміш залишали нагрітись до кімнатної температури і перемішували протягом ночі.
Відповідно до аналізу шляхом ТШХ реакційна суміш досягла прибл. 5095 перетворення, тому додавали наступну серію тетракіс(трифенілфосфін)паладію (15Змг, 0.1Зммоль) і суміш нагрівали до 45922 і перемішували протягом наступних 12 годин. Реакційну суміш гасили шляхом обережного додавання насич. МН 4Сі(водний) (ПОКИ не 65 перестало бурне кипіння) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (З х5Омл). Об'єднані екстракти сушили (М95О,) і випарювали до одержання жовто-оранжевого масла. Очищенням флеш хроматографією ІЗІО»; ДХМ/
Меон/ 880 МН» (93:7:1)| одержували бажаний вказаний в заголовку фенол у вигляді безбарвного масла (425мг, 9090); бн (СОСІз, 400МГц) 2.39 (ЗН, с), 3.83 (ЗН, с), 4.97 (1Н, с), 6.57 (1Н, дд), 6.67 (1Н, с), 6.68 (1Н, д).
Приготування 37 трет-Бутил. 5-бром-2-І(4--«метилсульфаніл)-3-"-трифторметил)фенокси|бензил-(метил)карбамат
Ву. "в б -В5ОДХМ,, й -
Розчин аміну з прикладу 27 (822мг, 2.02ммоль) в ДХМ (1Омл) оброблювали діл(трет-буплп) дикарбонатом (530мг, 2.4З3ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш промивали соляною кислотою (2М) (бмл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (бмл), сушили (М950,) і випарювали до одержання жовтого масла (1.17г, прибл. 100965); 56 (СОСІз, ЗООМГц) 1.57 (9Н, ше), 2.50 (ЗН, шд), 2.87 (ЗН, шс), 4.43 (2Н, шс), 6.78 (1ІН, шт), 7.04 (1Н, шс), 7.27 (1Н, нечіткий с), 7.33-7.50 (ЗН, шм); М5 т/2 (Т57) 508 (МН).
Приготування 38-39 с . (8) шов - - (Се)
Р | «в) т й
Зо . -
Наступні Вос-захищені арилброміди одержували за методикою, описаною для Приготування 37, з придатного вторинного аміну. « ї з матеріал с 38 Приклад 26 3-ОМе |ЗН(СОСІ з, 400МГЦ) 1.48 (9Н, шм), 2.40 (ЗН, с), 2.90 (ЗН,шм), 3.85 (ЗН, с) 4.45 (2Н, шм), 6.45 "» А-ЗМе (1Н, дд), 6.54 (1Н, д), 6.72 (1Н, д), 7.14 (1Н, д), 7.32 (1Н, дд), 7.39 (1Н,шс); МВ ті/г (Т87) 470 (МНУ " 39 Приклад 23 4-8Ме |5н (СОСІЗ, 400МГЦ) 1.39 (9Н, с), 2.41 (ЗН, с), 2.83 (ЗН,ш), 4.39 (2Н, ше), 6.68 (1Н, д), 6.80 (2Н, д), 7.15-7.30 (ЗН, м), 7.35 (1Н, с); МВ т/» (Т8 У) 440 (МНУ), 340 (М-ВосІН7 і Приготування 40 с Метил 3-Ктрет-бутоксикарбоніл)хметил)аміно|метил)-4-(4-(метилсульфаніл)-3-"-трифторметил)фенокси|бензоат о . б 50 ве -ч ам . іронічно зв о термо; !
Ф) іме) "чо ч 60 '
Арилбромід з приготування 37 (1.02г, 2.02ммоль) розчиняли в метанолі (15мл) і оброблювали триетиламіном (0.85мл, 6.бОммоль), ацетатом паладію!) (45мг, 0.202ммоль), трифенілфосфіном (10бмг, 0.404мг) у нержавіючій стальній колбі. Суміш розміщували в атмосферу монооксиду вуглецю (100 псі) і нагрівали до 1002 протягом 24 65 годин, Розчин потім випарювали до одержання сухого залишку і залишок очищували флеш хроматографією
ІЗІО»; етилацетат/ пентан (1:9 -» 1:3)| з одержанням вказного в заголовку естеру у вигляді жовтого масла (412мг, 4295); бн (СОСІз, 400МГц) 1.41 (9Н, с), 2.46 (ЗН, с), 2.85 (ЗН, шс), 3.87 (ЗН, с), 4.50 (2Н, шс), 6.79 (ТН, д), 7.07 (1Н, д), 7.28 (1Н, с), 7.38 (1Н, д), 7.87 (1Н, д), 7.97 (1Н, шс); М т/:2 397 |ІМ-ОМе)-(-Ви).
Приготування 41-42
Наступні естери одержували за методикою, описаною в Приготуванні 40, з придатного арилброміду. й та АХ і 5 В,
Приготування Початковий (Зп Показники матеріал 41 Приготування 38 3-ОМе 5н (СОСІЗ, 400МГЦ) 1.50 (9Н, с), 2.46 (ЗН, с), 2.94 (ЗН,шо), 3.87 (ЗН, с), 3.92 (ЗН, с), 4-Зте 4.57 (2Н, шм), 6.59 (2Н, м), 6.84 (1Н, д), 7.89 (1Н, д), 8.00 (1Н, шм); МВ ті/» (Т87) 448 (МНУ) 42 Приготування 39 4-Зте 5н (СОСІз, 400МГЦ) 1.42 (ОН, с), 2.43 (ЗН, с), 2.90 (ЗН,шос), 3.85 (ЗН, с), 4.51 (2Н, шд), 6.76 (1Н, д), 6.91 (2Н, д), 7.28 (2Н, м), 7.83 (1Н, д), 7.95 (1Н, шд); М5 т/з (Т5 У) 418 (МНУ сч
Приготування 43 (о) 3-ФКтрет-Бутоксикарбоніл)/метил)аміно|метил)-4-(4--«метилсульфаніл)-3--трифторметил)фенокси|бензойна кислота . и м. , «со косо, Шон | «в) нн інн як к й о нюо,а т і - 1 з м ; ч ші с Естер з приготування 40 (40Омг, 0.82ммоль) розчиняли в метанолі (5мл) і воді (2мл), і додавали карбонат и калію (114мг, 0.82ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після ,» охолодження до кімнатної температури суміш випарювали до одержання сухого залишку і залишок розводили етилацетатом (1Омл) і водою (5мл) і підкислювали соляною кислотою (2М) (2-Змл). Органічний шар відділяли і водний шар знову екстрагували етилацетатом (5мл). Об'єднані органічні фракції промивали розчином солі (5мл), -і сушили (Ма95О)) і випарювали до одержання жовтого масла (388мг, 100965); бу (СОСІз, ЗООМГц) 1.47 (9Н, с), с 2.54 (ЗН, с), 2.95 (ЗН, шс), 4.57 (2Н, шс), 6.83 (1Н, д), 7.15 (ІН, дд), 7.35 (1Н, с), 7.42 (1Н, д), 7.99 (1Н, д), 8.07 (ІН, шс); М5 т/4Т57) 489 (ММН,) 7). о Приготування 44
Ге») 20 3-(трет-Бутоксикарбоніл)(метил)аміно|метил)-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензойна кислота "м Як Е В к лк, ст: че ка сад Же рі: щоа Не Бо
С. ТВ - са во Ше Й 4
Ж й її ай . | гі 65 Естер з приготування 42 (2.31г, 5.39Уммоль) розчиняли в ТГФ, оброблювали водним розчином гідроксиду літію (1М) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури і випарювання більшої кількості ТГФ, суміш підкислювали насиченим водним розчином хлориду амонію і розводили ДХМ (5Омл). Суміш фільтрували і органічний шар відділлли. Водний шар потім знову екстрагували ДХМ (5Омл) і об'єднані органічні екстракти сушили (М950,4) і випарювали до одержання білої піни (прибл. 2.3г, прибл. 10095), яку далі не очищували; бн (СОСІз, ЗООМГц) 1.45 (9Н, с), 2.51 (ЗН, с), 2.91 (ЗН, ше), 4.55 (2Н, шд), 6.80 (1Н, д), 6.98 (2Н, д), 7.29 (2Н, д), 7.92 (1Н, д), 8.03 (1Н, шд); М5 т/2 (157) 404 (МН).
Приготування 45
З-Ітрет-Бутоксикарбоніл)хметил)аміно|метил)-4-ІЗ-метокси-4--метилсульфаніл)фенокси|бензойна кислота
Ї Ї
,
Вказану в заголовку карбонову кислоту одержували з естера приготування 41 використовуючи методику, описану вище для приготування 44. 5 (СОСІз, 400МГц) 1.43 (9Н, с), 2.39 (ЗН, с), 2.87 (ЗН, шс), 3.81 (ЗН, с), 4.52 (2Н, шм), 6.54 (2Н, м), 6.79 (2Н, д), 7.13 (1Н, д), 7.90 (1Н, д), 8.00 (1Н, шм); М5 т/з2 (Е5) 432 (М-Н7). сч
Приготування 46 трет-Бутил 5-(амінокарбоніл)-2-(4-(метилсульфаніл)-3--трифторметил)фенокси)|-бензил(метил)карбамат (о) ча мас, НОМ (Се) пАДХИЖЯто о - ів) з . че 2
Карбонову кислоту з прикладу 43 (388мг, 0.82ммоль) розчиняли в ДХМ (1Омл) і оброблювали триетиламіном « (287мкл, 2.О0бммоль), 1-гідроксибензотриазолом (139мг, 1.0З3ммоль) і УУ8СОЇІ (205мг, 1.07ммоль). Розчин й с перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години перед додаванням насиченого аміаку в ТГФ (2мл, ц надлишок), і потім залишали перемішуватись протягом ночі. Суміш підкислювали соляною кислотою (2М; 5мл) і "» органічний шар відділяли. Водний шар знову екстрагували ДХМ (1Омл з слідами доданого метанолу) і об'єднані екстракти промивали розчином солі (1Омл), сушили (М950)) і випарювали до одержання білої твердої речовини (З9бмг, 10095); бн (СО300, ЗООМГц) 1.41 (9Н, с), 2.54 (ЗН, с), 2.90 (ЗН, с), 4.58 (2Н, с), 6.95 (1Н, д), 7.21 -і (ІН, д), 7.30 (1Н, с), 7.60 (1Н, д), 7.83 (1Н, д), 7.91 (1Н, с); М5 т/2 (Т57) 488 (ММНА 7). с Приготування 47-54
Ряд нижченаведених амідів одержували з придатної карбонової кислоти використовуючи методику, описану у о приготуванні 46. що
ФО з й»
Мк. еще "І сх (ч "вн є тіні - цій бо тя
Приготування 55 2-І(І4-"Метилсульфаніл)фенокси|-5-нітробензонітрил б5
' о ! й реч ЯК: 70 й
Суміш 2-хлор-Б-нітробензонітрилу (3.75г, 20.5ммоль), 4--(метилсульфаніл)фенолу (Зг, 21.4ммоль) і карбонату калію (3.4г, 24.бммоль) в ДМФ (5Омл) нагрівали при 1002С протягом 2.5 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли іп масцо і залишок розділяли між ДХМ (200Омл) і водою (200мл). Органічний 75 шар промивали водою (100мл), сушили (Мо95О),) і випарювали з одержанням продукту, забрудненого залишками 4-(метилсульфаніл)фенолу і ДМФ (6.08г, кількісний вихід); 53 (СОСІз, 400МГцу) 2.53 (ЗН, с), 6.90 (1Н, д), 7.08 (2Н, д), 7.36 (2Н, д), 8.30 (1Н, дд), 8.57 (1Н, д); МЗ т/2 (Т57) 304 (ММН, 7.
Приготування 56-58 20 о сн с 25 о
Ії К. - 30 «со
Нижченаведені дифенілові етери одержували аналогічно викладеному у приготуванні 55 з придатного орто-хлорбензонітрилу (комерційно доступного) і фенолу як вказано. о ів)
Приготування |Початковий | 85 | (ВЗ)а Показники матеріал рч- 56 Приг. 3Б. /МО/|3-ОМе, 5Н(СОСІз, 400МГЦ) 2.40 (ЗН, с), 3.85 (ЗН, с), 6.60 (1Н, д), 6.70 (1Н, д), 6.88 (1Н, д), 2 4-ЗМе |7.17 (1Н, д), 8.26 (1Н, д), 8.50 (1Н, с); М ті/ (Т57) 334 (ММН/") 57 Приг. 34. |МО 3-СЕз, (зн (СОСІз) ЗН, с), 6.90 (1Н, д), 7.30 (1Н, дд), 7.49 (2Н, м), 8.37 (1Н, дд), 8.60 (1Н, « 2 4-ЗМе |ду; Мм5 ті (Т87 372 (ММН4. вв 171111 с1048Ме НМатерівл використовували неочищеним М т/х (Т87)293(МНУ. 8 с ц Приготування 59 "» 5-Аміно-2-І4--(метилсульфаніл)фенокси|бензонітрил нд си -І с - («в) б 50 що
Порошок заліза (8.0г, 143ммоль) додавали порціями протягом 1Охв. до суспензії нітрилу приготування 55 (20.Б5ммоль) в оцтовій кислоті (10Омл) і воді (15мл), одержану суміш перемішували при кімнатній температурі
Ге! протягом 2 годин. Розчинник видаляли іп масцо і залишок розділяли між ДХМ (25О0мл) і водним розчином карбонату калію (1095; З0Омл). Водний шар екстрагували ДХМ (1О0Омл) і об'єднані органічні шари сушили де (Мо5О,) і випарювали з одержанням блідо-коричневої твердої речовини (5.01г, 9595); бн (СОСІз, 400МГц) 2.47 (ЗН, с), 3.71 (2Н, шу, 6.81 (2Н, с), 6.92 (ЗН, м), 7.25 (2Н, м); М т/2 (Т87) 274 (ММН, 7). 60 Приготування 60-61
Наведені нижче аніліни одержували аналогічно викладеному у приготуванні 59 з придатної нітросполуки. б5
С Ше дя я
Приготування Початковий (Зп Показники матеріал
Приг. 56. |3-ОМе |(5н (СОСІз) 400МГЦ) 2.49 (ЗН, 6.88 (2Н, с), 6.92 (1Н,д), 7.19 (1Н, д) 7.23 (1Н, д), 7.40 4-ЗМе (1Н, ду; М8 ті/ (Т87) 342 (ММН"Я) 81 Приг.57 /3-СЕз |(5н (СОСІЗ, 400МГЦ) 2.49 (ЗН, с), 3.91 (2Н, шо), 6.88 (2Н, с), 6.92 (1Н,д), 7.19 (1Н.д), 4-ЗМе 7.23 (1Н, д), 7.40 (1Н, д); М ті/ (Т87 342 (ММНА 7,
Приготування 62
М-(3-Ціано-4-(4--метилсульфаніл)фенокси|феніл)метансульфонамід мебо,н сн с о ча «со «в)
Метансульфонілхлорид (Змл, 38.8ммоль) додавали до "розчину нітрилу приготування 59 (5г, 19.5ммоль) і ою триетиламіну (5.бммоль) в ДХМ (5Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Розчинник видаляли іп масцо і залишок розділяли між ДХМ (5Омл) і соляною кислотою (2М; 5Омл). Водний шар ї- екстрагували ДХМ (5Омл) і об'єднані органічні екстракти концентрували іп масо. Залишок переносили в ТГФ (15мл), додавали гідроксид натрію (2М; 5Омл) і суміш перемішували протягом З годин. Реакційну суміш підкислювали соляною кислотою (2М; 55мл) і екстрагували ДХМ (2х100мл), об'єднані органічні екстракти сушили « (Мо5О,) і випарювали з одержанням блідо-жовтої кристалічної речовини (6.45г, 9995); 5Н(СОСІз, 400МГу) 2.50 740 (ЗН, с), 3.03 (ЗН, с), 6.47 (1Н, ш), 6.86 (1Н, д), 7.02 (2Н, д), 7.32 (2Н, д), 7.37 (1Н. дд), 7.54 (1Н, д); М5 т/ (ЕВБ") в) с 357 (ММа 7). "» Приготування 63-64 " Нижченаведені метансульфонаміди одержували з придатного аніліну методикою, описаною у приготуванні 62. свв пш м а -І : Що що Жесі ої фе; Кт, . с ок о г " Ще
ФО С . "І ча й
ГФ) Приготування |Початковий | (ВЗ) Показники матеріал о 63 Приг. 60. |(3-ОМе |(5н (СОСІЗз, 400МГЦ) 2.47 (ЗН, с), 3.06 (ЗН, с), 3.90 (ЗН, с), 6.66 (2Н, м), 6.90 (1Н, д), 4-ЗМе |7.20 (1Н, д), 7.40 (1Н, дд), 7.55 (1Н,д) 60 64 Приг. 61. |3-СЕз |(5н (СОСІз, 400МГЦ) 2.52 (ЗН, с), 3.08 (ЗН, с), 6.89 (1Н.-д), 7.21 (1Н, д), 7.32-7.47 (ЗН,
А-ВМе м), 7.58 (1Н, с)
Приготування 65
ІМ-(3-Ціано-4-(4--метилсульфаніл)фенокси|феніл)-М-метилметансульфонамід б5
. ми ко,
Р півнів пон ДИ т
Метилйодид (2.5мл, 40.2ммоль) і карбонат калію (1.25г, 9.04ммоль) додавали до розчину сульфонаміду приготування 62 (2.7г, 8.07ммоль) в ацетонітрилі (40мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 68 годин. Реакційну суміш вливали у гідроксид натрію (2М; 5Омл) і екстрагували етилацетатом (5Омл).
Органічний шар промивали розчином солі, сушили (Мао5О)) і випарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2.75г, 98905); бн (СОСІз, ЗООМГц) 2.50 (ЗН, с), 2.87 (ЗН, с), 3.30 (ЗН, с), 6.82 (ІН, д), 7.03 (2Н, д), 7.32 (2Н, д), 7.49 (1Н, дд), 7.62 (1Н, д); М5 т/з: (Т57) 366 (ММН,; 7).
Приготування 66
М-13-Ціано-4-(4--метилсульфаніл)фенокси|феніл)-М-(2-гідроксиетил)метан-сульфонамід т с о
Ї | 2 тивної
Ї ння кни і й - зо со, снсн . о 2 Я о
Іо) і - 2-Брометанол (2.5мл, 35.3ммоль) і карбонат калію (4.9г, 35.5ммоль) додавали до розчину сульфонаміду приготування 62 (2.7г, 8.07ммоль) в ацетонітрилі (40мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі « протягом 68 годин. Аналіз шляхом ТШХ вказав на залишок початкового матеріалу, тому суміш потім нагрівали із З зворотнім холодильником протягом 20 годин. Після охолодження, реакційну суміш вливали в гідроксид натрію с (2М; 5Омл) і екстрагували етилацетатом (5Омл). Органічний шар промивали розчином солі, сушили (МозО)) і "» випарювали. Очищенням залишку повторюваною колонковою хроматографією (5іО о) одержували вказану в " заголовку сполуку (1.90г, 62905); бн(СОСІЗ, ЗООМГЦ) 2.50 (ЗН, с), 3.00 (ЗН, с), 3.77 (2Н, м), 3.80 (2Н, м), 15 6.83 (1Н, д), 7.04 (2Н, д), 7.33 (2Н, д), 7.50 (1Н, дд); 7.67 (1Н, д); М5 т/2 (Т57) 396 (ММН, 7. -І Приготування 67 5-(Аміносульфоніл)-2-Фтор-М-метилбензамід 1 («в) й з бу маси
ГУ Ї ння й - "і шмнн, оо До суспензії 5-(аміносульфоніл)-2-фторбензойної кислоти (одержаної відповідно до СПпет. РІагт. Виї. о 1995,43(4), 582-7| (3.09, 13.7ммоль) в дихлорметані (10О0мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали гідрохлорид 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (МУЗСОІ) (2.89г, 15.0бммоль) з наступним ю додаванням по краплях до розчину метиламіну в тетрагідрофурані (2М, 8.21мл, 16.42ммоль), і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш потім випарювали до одержання 60 сухого залишку і залишок хроматографували на силікагелі, елюючи сумішшю дихлорметан:метанол:аміак (84:14:2) у якості розчинника з одержанням аміду (732мг, 2395) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (З00МГЦц, а,-Меон): 5 - 2.97 (ЗН, с), 7.40 (1Н, т), 8.05 (1Н, м), 8.29 (1Н, д). М5 т/2 250 (ММНА)".
Приготування 68 в М'-(3-(3-(Диметиламіно)метилі-4-(4--(метилсульфаніл)фенокси|феніл)пропаноїл)-4-метилбензолсульфоногідр азид
Кар ше Пелетні й 5 ій "в ск Би й с . Й Є. і: 70 Ії пот в ,
ЩА Е: ік «ай са; п І...
Обробкою ненасиченого аміду, утвореного в прикладі 68, в сприятливих для відновлення умовах, застосованих у прикладі 71, одержували вказану в заголовку сполуку; Вільна основа: 6Ц(СОСІз, 400МГц) 2.28 (6Н, с), 2.36 (2Н, т), 2.41 (ЗН, с), 2.46 (ЗН, с), 2.48-2.67 (2Н, шм), 2.77 (2Н, т), 3.48 (2Н, с), 6.74 (1Н, д), 6.84 (2Н, д), 6.91 (1Н, дд), 7.23-7.30 (Б5Н, м), 7.75 (2Н, д); М5 т/2 (Т57) 514,516 (МН).
Приготування 69
М
(3-4-((Диметиламіно)метил|і-3-(4-(метилсульфаніл)фенокси|феніл))пропаноїл)-4-метилбензолсульфоногідразид с 7 текнкн, о та, ' . - - ; «со х | «в) й
Обробкою ненасиченого аміду, утвореного в прикладі 69, в сприятливих для відновлення умовах, застосованих у прикладі 71, одержували вказану в заголовку сполуку; Вільна основа: 5Ц(СОСІз, ЗО0МГц) 223 її (2Н, т), 2.38 (ЗН, с), 2.48 (ЗН, с), 2.62 (2Н, т), 4-27 (2Н, с), 6.68 (1Н, с), 6.97 (1Н, д), 7.04 (2Н, д), 7.30-7.34 (АН, м), 7.58 (1Н, д), 7.62 (1Н, д), 9.64 (1Н, с), 9.91 (1Н, с), 10.34 (ІН, шс); М5 т/2 (Е5") 514 (МН).
Біологічна активність «
Ряд сполук наступним чиномпроходили тестування на біологічну активність на основі їх здатності інгібувати зворотне захоплення серотонітну людськими транспортерами серотоніну. З с (Ї) Культура клітин "» Клітини нирок ембріону людини (НЕК-293), стабільно трансфектовані або людським транспортером " серотоніну (П5ЕКТ), або транспортером норадреналіну (МЕТ), або транспортером допаміну (НОАТ), культивували відповідно до стандартної методики культивування клітин (клітини росли при 3790 і 59560205 в культурному середовищі ОМЕМ (доповненому 1095 діалізованою сироваткою ембріону теляти (ЕС8), 2ММ це. І--лутаміном і 25О0мкг/мл генетіцином). Клітини збирали для дослідження з одержанням клітинної суспензії «сл 750,000 клітин/мл. (Ї) Визначення ефективності інгібітора о Всі сполуки, які проходили тестування, розчиняли в 10095 ДМСО і розводили буфером для дослідження з
Ге») 20 одержанням відповідної концентрації для проведення тестування. Дослідження проводились на 96-луночних платівках з дном-фільтром. Клітини (7500 клітин/лунку для дослідження) попередньо інкубували в стандартному "М буфері для дослідження, який містив або сполуку, яка проходить тестування, або стандартний інгібітор, або контрольну сполуку (1960 ДМСО) протягом 5 хвилин. Реакції починали шляхом додавання субстрату або ЗН-Серотоніну, або "Н-Норадреналіну, або ЗН-Допаміну. Всі реакції проводили при кімнатній температурі в інкубаторі, який збовтувався. Інкубаційний час складав 5 хвилин для дослідження НЗЕКТ і НОАТ і 15 хвилин для
ГФ) дослідження МЕТ. Реакцію припиняли шляхом видалення реакційної суміші за допомогою вакуумного
ГФ колектора з наступним швидким промиванням льодяним буфером для дослідження. Потім визначали кількість ЗН-субстрату, який містився в клітинах. во Платівки для дослідження сушили у мікрохвильовій печі, додавали сцинтиляційну рідину, і вимірювали на радіоактивність. Ефективність сполук, які проходили тестування, визначали як значеня ІС бо (концентрація сполуки, яка проходила тестування, необхідна для інігбування окремого зворотного захоплення радіоактивно міченого субстрату у клітинах до 50905). (ії) Композиція стандартного буфера для дослідження: б Гідрохлорид тризма (2бмМ) масі (124мМ)
КСІ (4.5ММ)
КНоРО, (1.2мМ)
МасІ!».6Н2О (1.3 ММ)
Аскорбінова кислота (1.136бмМ)
Глюкоза (5.55 ММ) рН 7.40
Сасі» (2.8мММ)
Паргілін (10ОмкМ) 70 Примітка: Рівень рН буфера доводили до 7.40 за допомогою 1М Маон перед додаванням Сасі» і паргіліну. (м) Параметри досліджень 00 вектдосідження пот досліджоня |ІМЕТ дослідження) : (гоонм)
Сполуками, які мали ІС со значення інігібування зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС (ЗКІ)) менше ніж або тотожне 1О0НМ, є сполуки, вказані в заголовках Прикладів 1-4, 6, 9-12,14, 23,25, 28-33, 35-53, 55-62, 64, 65, 71-80, 84, 85, 87, 90-92, 94-99, 101-106, 110,112, 114-122,125,128-142,145-149 1154-191.
Сполуками, які мали ІС со значення інігібування зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС (ЗКІ)) менше ніж або тотожне 1О0ОНМ і які були більш ніж у 10 разів ефективними при інгібуванні зворотного захоплення серотоніну ніж при інгібуванні зворотного захоплення допаміну, або норадреналіну, є сполуки, вказані в заголовках Прикладів З, 4, 6, 9-12, 14, 23, 25, 28-33, 35-40, 45-53, 55, 56, 58, 62, 64, 65, 71, 73-76, 84, с 29 ВБ, 87, 90-92, 94-98, 101-104, 106, 110, 112, 114-122, 128-131, 134-141, 145-148, 155-159, 161, 162, 165, Ге) 167-179 і 181-191.
Сполуками, які мали ІС со значення інігібування зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС (ЗКІ)) менше ніж або тотожне Т1О0ОНМ і які були більш ніж у 100 разів ефективними при інгібуванні зворотного захоплення серотоніну ніж при інгібуванні зворотного захоплення допаміну, або норадреналіну, є сполуки, вказані в - заголовках Прикладів З, 4, 6, 9-12,14, 23, 25, 28-32, 35-40, 46-51, 53, 55, 58, 62, 64, 71, 73-76, 84, 85, «0 87, 90, 91, 94-98, 101-104, 106,110, 112, 114, 116-118, 120, 121, 128-131, 135, 137, 139-141, 145-148, 155-159, 161, 162, 169-179 і 181-190. о
Сполуками, які мали ІС со значення інігібування зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС (ЗКІ)) менше ніж ю або тотожне Т1О0ОНМ і які були більш ніж у 100 разів ефективними при інгібуванні зворотного захоплення
Зо серотоніну ніж при інгібуванні зворотного захоплення допаміну, або норадреналіну, є сполуки, вказані в - заголовках Прикладів З, 4, 9, 14, 23, 25, 28-30, 35, 36, 38-40, 46, 53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94-98, 101,104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145-148, 156, 157, 169, 170, 174-176, 181-185 і 187-190. «
Сполуками, які мали ІС со значення інігібування зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС (ЗКІ)) менше ніж або тотожне 5БОНМ і які були більш ніж у 100 разів ефективними при інгібуванні зворотного захоплення 8 с серотоніну ніж при інгібуванні зворотного захоплення допаміну, або норадреналіну, є сполуки, вказані в
Із» заголовках Прикладів З, 4, 9,14, 23, 25, 28, 30, 36, 38-40, 46, 53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94-98, 101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145, 147, 148, 156, 157, 169, 170, 174-176, 181-185 і 187-190. -І сл

Claims (28)

  1. Формула винаходу о 1. Дифеніловий етер загальної формули (І) або його фармацевтично прийнятні солі, сольвати або Фу 20 поліморфи; 1р2 -ч во Е ; (у еЕ5 «А Ф) ви ю (ві (8, й 60 де В і в, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С.4-Свалкілом, (СНо)п(Сз-Свциклоалкіл), де т - 0, 1,2 або З, або В! і 2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинове кільце; кожний ЕЗ є незалежно СЕз, ОСЕз, Су далкілтіо або Сі лалкокси; 65 пеє1,2 або 3;і Ві в», які можуть бути однаковими або різними, є:
    А-Х, де А--СН-СН- або -«(СНо)р- де р є 0, 1 або 2; Х є воднем, Р, СІ, Ві, І. СОМАЯВ", ЗОМ, 50,МНО(ОН, ОН, Сі лдалкокси, МАЗ502»ВУ, МО», МАВ", СМ, СОЯ, сно, 589, (ОВ? або 50282; В, в, еВ Во, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С .-Свалкілом, необов'язково заміщеним 2 незалежно одним або більшою кількістю Б12; ВЗ є С.-Свалкілом, необов'язково, заміщеним незалежно одним або більшою кількістю В2; Б! є воднем, С.-Свалкілом, необов'язково заміщеним незалежно одним або більшою кількістю В!2, С(О)В9, СО289, С(О)МНЕЄ або 505Мвв 7; 2 є Е, ОН, СОН, Сз вциклоалкілом, МН», СОМН», Сі-Свалкокси, Сі-Свалкоксикарбонілом або 5- або б--ленним героциклічним кільцем, яке містить 1, 2 70 або З гетероатоми, вибрані з М, З і О, необов'язково заміщеним незалежно одним або більшою кількістю К 18. або 25 ї ВК", разом з атомом азоту до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене незалежно одним або більшою кількістю КБ З; або 5- або б-членне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з М, 5 і О, необов'язково заміщене незалежно одним або більшою кількістю ВЗ; де ВЗ є гідрокси, С--Слалкокси, Е, Сі-Свалкілом, галоалкілом, 75 галоалкокси, -МН», -МН(Сі-Свалкіл) або -М(С.--Свалкіл)»; де якщо В! і В? є метилом, В" і 2? є воднем, і п є 1, КЗ не є -«5Ме групою, що знаходиться в пара положенні до зв'язку, що з'єднує кільця А і В.
  2. 2. Сполука за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, де БК! і В, які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С.-Свалкілом.
  3. 3. Сполука за пунктами 1 або 2 або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, де кожний ВЗ є незалежно -СЕз, -ОСЕ»з, метилтіо, етилтіо або метокси.
  4. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, де принаймні один КЗ є групою, що знаходиться в параположенні до зв'язку, що з'єднує кільця А і В.
  5. 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, де принаймні один К» є метилтіо. с
  6. 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, (3 де Ге в, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С /-Сзалкілом, необов'язково, заміщеним гідрокси, -СОМН» або С.-Сзалкокси.
  7. 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, їч- зо де Е8 є воднем, гідроксіетилом або метилом.
  8. 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, ісе) де Ге метилом, етилом, ізопропілом, трифторметилом або метоксіетилом. ав!
  9. 9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, де р є 1 або 0. о
  10. 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або - поліморфи, де В" і В, які можуть бути однаковими або різними, є -«СН 2)р-Х, де р є 0, 1 або 2; Х є воднем, гідрокси, СОМЕЗВ", 505898", МОУ, во, 5Ов? або 50289; або 5- або 6б-членним гетероциклічним кільцем, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз М, З і 0. «
  11. 11. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, де 7 ів, які можуть бути однаковими або різними, є -«СН 2)в-Х, де р є 0 або 1; Х є воднем, гідрокси, сОомев, о) с ЗОМ ЗВ" або МеЗ50282; де В і ВК", які можуть бути однаковими або різними, є воднем або С .-Сзалкілом, :з» необов'язково заміщеним гідрокси, -СОМН» або С.-Сзалкокси; З є воднем, гідроксіетилом або метилом; або БО є метилом, етилом, ізопропілом, трифторметилом або метоксіетилом; або триазолілом, імідазолілом або піразолілом. -1
  12. 12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, де В і ВЕ? не є обидва воднем. і-й
  13. 13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або І ав | поліморфи, де В є воднем.
  14. 14. Сполука за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або Ф поліморфи, вибрані з групи, яка складається з: "| 3-Кдиметиламіно)метилі-4-(4--(метилсульфаніл)фенокси|бензолсульфонаміду; 3-Кдиметиламіно)метил|-М-метил-4-(4--трифторметил)фенокси|бензолсульфонаміду; 3-Кдиметиламіно)метилі-4-(4--трифторметокси)фенокси|бензолсульфонаміду; 3-Кдиметиламіно)метил|-М-(2К)-2-гідроксипропіл)-4-(4--(метилсульфаніл)- фенокси|бензолсульфонаміду; і) 3-Кдиметиламіно)метилд|-М-МК1 5)-2-гідрокси-1-метилетилі/-4-|4- ко (метилсульфаніл)фенокси|бензолсульфонаміду; 3-Кдиметиламіно)метилд|-М-(2-гідроксіетил)-4-І(4--«метилсульфаніл)- 60 фенокси|бензолсульфонаміду; 3-Кдиметиламіно)метилі-4-(4--(метилсульфаніл)фенокси|бензонітрилу; 3-Кдиметиламіно)метилі1-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензаміду; 3-Кдиметиламіно)метилі-4-(4--трифторметокси)фенокси|бензаміду; 3-Кметиламіно)метилі1-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензаміду; 65 М-13-(диметиламіно)метил|-4-(4--трифторметил)фенокси|феніл)метансульфонаміду; 4-ІЗ-метокси-4--(метилсульфаніл)фенокси1|-3-(метиламіно)метилі|бензаміду;
    М-метил-3-(метиламіно)метил/1-4-(4--«метилсульфаніл)фенокси|бензаміду; 3-Кдиметиламіно)метилі-4-ІЗ-метокси-4-"(метилсульфаніл)фенокси|бензаміду; М-метил-м-(2-(4--метилсульфаніл)фенокси|-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензиліаміну; М-метил-м-(2-(4--метилсульфаніл)фенокси|-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензиліаміну; М,М-диметил-Іч-(2-(4--метилсульфаніл)фенокси|-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензиліаміну; ІМ-(2-(4-«(метилсульфаніл)фенокси |-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)бензил|-М,М-диметиламіну і М-(5-(3-аміно-1Н-піразол-1-іл)-2-(4--метилсульфаніл)фенокси|бензил)-М-метиламіну.
  15. 15. 3-К(диметиламіно)метил1|-4-І4--метилсульфаніл)фенокси|бензолсульфонамід або його (1) або
    7/0. «0)-тартратна сіль.
  16. 16. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, для використання як фармацевтичного засобу.
  17. 17. Фармацевтична композиція, яка містись сполуку за будь-яким з пунктів 1-15 або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій.
  18. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-15 або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, у виробництві ліків для лікування або профілактики розладу, при якому задіяна функція регуляції транспорту моноаміну.
  19. 19. Застосування за пунктом 18, де розладом є депресія, дефіцит уваги внаслідок гіперактивності, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стрессиндром, залежність від речовин або сексуальна дисфункція.
  20. 20. Застосування за пунктом 18 у виробництві ліків для лікування або профілактики передчасної еякуляції.
  21. 21. Спосіб лікування або профілактики розладу, при якому задіяна функція регуляції транспорту моноаміну, який включає призначення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-15 або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, пацієнту, якому необхідне таке лікування або профілактика. сч
  22. 22. Спосіб лікування або профілактики передчасної еякуляції, який включає призначення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-15 або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або і) поліморфів, пацієнту, якому необхідне таке лікування або профілактика.
  23. 23. Спосіб збільшення затримки еякуляції, який включає призначення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-15 або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або поліморфів, чоловіку, який ї- зо бажає збільшити затримку еякуляції.
  24. 24. Спосіб одержання дифенілового етеру загальної формули (І) ісе) 2,0) о ЕЗ я с ІС (а) і - вето дик, Кі і - с де В", 82, ВЗ, В ії ВУ ї п мають визначені в пункті 1 значення, який включає реакцію сполуки загальної » формули ЇЇ 2 (І) я х 5, - о п, т 50 (нь, Ф р
    "І . у придатних умовах для проходження реакції з утворенням сполуки формули І, де придатними умовами для проходження реакції є: ї) якщо В7/В? є галогеном, шляхом взаємодії (ІЇ) з придатним галогенуючим агентом в інертному розчиннику, який не перешкоджає проходженню реакції; Ф, ї) якщо Е7/К є -МО», шляхом взаємодії (ІЇ) з придатним нітруючим агентом в інертному розчиннику, який не ко перешкоджає проходженню реакції, при кімнатній температурі або нижче; або її) якщо В7/В9 є -502Мвсв шляхом взаємодії проміжного сульфонілхлориду з необхідним аміном формули 6бо НМ В у придатному розчиннику.
  25. 25. Спосіб за пунктом 24 одержання сполуки формули Іа, тобто сполуки формули І, в якій КЕ? є -502М8 58 7; б5
    І, (Ів) Рер'МеО, тт ; СІ кй о (13, який включає а) реакцію сполуки формули ІІ, необов'язково, у придатному розчиннику з хлорсульфоновою кислотою з одержанням сполук формули (ХІЇ) 2 (ХІЇ) СІВ щи о о дл св (23, сві з наступною Б) реакцією з НМЕ5В " з одержанням сполук формули (Іа). сч
  26. 26. Спосіб за пунктом 25, де сполуки формули (ХІЇ) одержують іп зйши і піддають реакції з НМЕ9В' без виділення. о
  27. 27. Спосіб одержання сполуки формули (ІІ), в якому сполуку формули (М) о (1) 7 - » С о а о сл : яй м. піддають взаємодії зі сполукою формули нм ва, або з її придатною сіллю, разом із гідридним відновлюючим агентом у придатному розчиннику з утворенням сполуки формули (ІЇ). «
  28. 28. Дифеніловий етер загальної формули (І) вне (І) З с еЕЗ о» о во А о -й о і його фармацевтично прийнятні солі або сольвати де: Ге) 50 В ї 2 незалежно представляють Н, С 4-Св алкіл, (СНо)п(Сз-Свциклоалкіл), де т - 0, 1, 2 або 3, або де -Ч МАТр2 разом представляють 4-членне кільце, де В! і В? разом представляють Сз алкіл; ВЗ представляють одну або більшу кількість груп, вибраних з групи, яка включає: СЕ з, ОСЕз, 522 і
    С.-С,алкокси, де КЕ? представляє С.-Свалкіл; і 22 В ї 2? незалежно представляють А-Х, де А - -(СН2)4-, де п представляє 0, 1 або 2, і де Х представляє: о Н, Е, СІ, Вг, І, СОМ" або 505Мв587, ОН, Ме850589, МО», МАВ", СМ, СО289, СНО, (СО) о, де т - 0, з 1 або 2, і де К5, К", К8 ї К"9 незалежно представляють Н або С.-Свалкіл, де В? представляє С.-Св алкіл, В! представляє Н, С.-Свалкіл, С(О)ВУ, СО289, С(ІО)МНЕАЗ або 502Мер, ї де зазначена Сі-Свалкільна група є во необов'язково, заміщеною одним або більшою кількістю груп, вибраних з ОН, СО оН, Сз-єциклоалкілу, МН», СОМН», Су. валкокси, Сі-Свалкоксикарбонілу і 5- або б--ленного гетероциклічного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз М, 5 і 0; або В" і/або ЕЕ? можуть бути 5- або б--ленним гетероциклічним кільцем, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, З і 0; і, крім того, Зв можуть, разом з атомом М, до якого вони приєднані, представляти 65 Піролідинове і піперидинове кільце (які є необов'язково заміщеними ОН або СОМН 25) або морфолінове кільце (яке є необов'язково заміщеним СОМН») за умови, що обидва В" і В? не є Н.
    Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) ча «со «в) ІС)
    м. ші с з -І 1 («в) б 50 що Ф) іме) 60 б5
UA2002097628A 2000-03-31 2001-03-19 Diphenyl ethers, pharmaceutical composition containing them, use thereof, a method for treatment (variants), a method for obtaining thereof and method for producing intermediary compounds UA75067C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0007884.0A GB0007884D0 (en) 2000-03-31 2000-03-31 Diphenyl ether compounds useful in therapy
PCT/IB2001/000428 WO2001072687A1 (en) 2000-03-31 2001-03-19 Diphenyl ether compounds useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75067C2 true UA75067C2 (en) 2006-03-15

Family

ID=9888884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002097628A UA75067C2 (en) 2000-03-31 2001-03-19 Diphenyl ethers, pharmaceutical composition containing them, use thereof, a method for treatment (variants), a method for obtaining thereof and method for producing intermediary compounds

Country Status (45)

Country Link
EP (1) EP1268396B1 (uk)
JP (1) JP3936866B2 (uk)
KR (1) KR100570238B1 (uk)
CN (1) CN1221524C (uk)
AP (1) AP1308A (uk)
AR (1) AR027744A1 (uk)
AT (1) ATE299859T1 (uk)
AU (1) AU784934B2 (uk)
BG (1) BG65369B1 (uk)
BR (1) BR0109547A (uk)
CA (1) CA2404439A1 (uk)
CR (1) CR6741A (uk)
CZ (1) CZ20023191A3 (uk)
DE (1) DE60112059T2 (uk)
DK (1) DK1268396T3 (uk)
DZ (1) DZ3405A1 (uk)
EA (1) EA005519B1 (uk)
EE (1) EE200200568A (uk)
ES (1) ES2243469T3 (uk)
GB (1) GB0007884D0 (uk)
GE (1) GEP20053505B (uk)
HK (1) HK1051997A1 (uk)
HR (1) HRP20020764A2 (uk)
HU (1) HUP0301075A3 (uk)
IL (1) IL150631A0 (uk)
IS (1) IS6457A (uk)
MA (1) MA26885A1 (uk)
MX (1) MXPA02009697A (uk)
MY (1) MY128442A (uk)
NO (1) NO20024663D0 (uk)
NZ (1) NZ519972A (uk)
OA (1) OA12238A (uk)
PA (1) PA8514501A1 (uk)
PE (1) PE20011138A1 (uk)
PL (1) PL358622A1 (uk)
PT (1) PT1268396E (uk)
SI (1) SI1268396T1 (uk)
SK (1) SK13752002A3 (uk)
SV (1) SV2002000363A (uk)
TN (1) TNSN01046A1 (uk)
TW (1) TWI281909B (uk)
UA (1) UA75067C2 (uk)
WO (1) WO2001072687A1 (uk)
YU (1) YU72102A (uk)
ZA (1) ZA200207738B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
SK2012003A3 (en) * 2000-08-31 2004-06-08 Pfizer Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020107244A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
GB0219154D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Pfizer Ltd Diaryl compounds
US6800652B2 (en) 2002-08-16 2004-10-05 Pfizer Inc. Diaryl compounds
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
BRPI0414637A (pt) * 2003-09-22 2006-11-14 Pfizer processo para a preparação de um composto éter difenìlico
CA2656089A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
EP2046747A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminomethyl benzamide compounds
JP2009542707A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ブチルおよびブチニルベンジルアミン化合物
US8673269B2 (en) * 2011-07-14 2014-03-18 Keith R. Latham Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery
US10220100B2 (en) 2011-07-14 2019-03-05 Keith R. Latham Halogenated phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
MX2016016488A (es) * 2014-08-27 2017-03-30 Hoffmann La Roche Derivados de azetidina sustituidos como ligandos de receptores asociados a aminas en trazas (taar).
MA53430A (fr) * 2018-08-24 2021-06-30 Xeniopro GmbH Nouveaux composés
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2059527T3 (es) * 1987-09-09 1994-11-16 Zeneca Ltd Fungicidas.
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
EP1154984A1 (en) * 1999-02-23 2001-11-21 Pfizer Products Inc. Inhibitors for uptake of serotonine, dopamine or norepinephrine

Also Published As

Publication number Publication date
MY128442A (en) 2007-02-28
BG106912A (en) 2003-01-31
WO2001072687A1 (en) 2001-10-04
OA12238A (en) 2003-11-07
IL150631A0 (en) 2003-02-12
NO20024663L (no) 2002-09-27
PA8514501A1 (es) 2002-10-24
CZ20023191A3 (cs) 2003-11-12
MA26885A1 (fr) 2004-12-20
MXPA02009697A (es) 2003-03-27
JP3936866B2 (ja) 2007-06-27
EE200200568A (et) 2004-06-15
NO20024663D0 (no) 2002-09-27
CN1419534A (zh) 2003-05-21
DE60112059T2 (de) 2006-04-13
EP1268396B1 (en) 2005-07-20
IS6457A (is) 2002-07-05
EP1268396A1 (en) 2003-01-02
SK13752002A3 (sk) 2004-01-08
PT1268396E (pt) 2005-10-31
AU784934B2 (en) 2006-08-03
DE60112059D1 (de) 2005-08-25
YU72102A (sh) 2006-03-03
DK1268396T3 (da) 2005-10-03
HK1051997A1 (en) 2003-08-29
BG65369B1 (bg) 2008-04-30
GEP20053505B (en) 2005-05-10
PL358622A1 (en) 2004-08-09
ZA200207738B (en) 2003-09-26
ATE299859T1 (de) 2005-08-15
EA200200916A1 (ru) 2003-02-27
ES2243469T3 (es) 2005-12-01
CR6741A (es) 2003-11-25
AU4442901A (en) 2001-10-08
NZ519972A (en) 2003-07-25
PE20011138A1 (es) 2001-11-12
BR0109547A (pt) 2003-06-10
TNSN01046A1 (fr) 2005-11-10
HUP0301075A2 (hu) 2003-08-28
EA005519B1 (ru) 2005-04-28
AR027744A1 (es) 2003-04-09
KR100570238B1 (ko) 2006-04-12
KR20020086737A (ko) 2002-11-18
CN1221524C (zh) 2005-10-05
HRP20020764A2 (en) 2005-10-31
AP2002002633A0 (en) 2002-09-30
SV2002000363A (es) 2002-07-16
CA2404439A1 (en) 2001-10-04
JP2003528845A (ja) 2003-09-30
GB0007884D0 (en) 2000-05-17
HUP0301075A3 (en) 2005-04-28
AP1308A (en) 2004-09-10
SI1268396T1 (sl) 2005-12-31
TWI281909B (en) 2007-06-01
DZ3405A1 (uk) 2001-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75067C2 (en) Diphenyl ethers, pharmaceutical composition containing them, use thereof, a method for treatment (variants), a method for obtaining thereof and method for producing intermediary compounds
TWI286550B (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
JP6843888B2 (ja) リジルオキシダーゼのハロアリルアミンインドールおよびアザインドール誘導体阻害剤およびその使用
ES2647850T3 (es) Composiciones y métodos de modulación de la actividad de 15-PGDH
ES2393243T3 (es) Imidazol carboxamidas
CA2433100A1 (en) Indole derivatives as ligands of thyroid receptors
TW201120027A (en) TGR5 agonists
KR20030029889A (ko) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 페녹시벤질아민 유도체
CN110709385A (zh) 赖氨酰氧化酶的卤代烯丙胺吡唑衍生物抑制剂及其用途
JP2006508055A (ja) オキシトシンインヒビター
US6448293B1 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
TW200806647A (en) Benzimidazole derivatives
EP2055703A1 (en) Novel pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and pharmaceutical comprising the compound
KR100997033B1 (ko) 도파민 아고니스트의 신규한 염 형태
CZ20032677A3 (cs) Derivát fenylheterocyklyletheru jako inhibitor reabsorpce serotoninu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Xu et al. Design and synthesis of Grp94 selective inhibitors based on Phe199 induced fit mechanism and their anti-inflammatory effects
TWI327140B (en) Pyrimidine derivatives
WO2018068357A1 (zh) 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途
MXPA01008860A (es) Derivados de fenoxifenilheterociclilo como inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina.
US20030060456A1 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRls
JP2022115836A (ja) Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物を有効成分として含有する医薬
JP2005539029A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのジアリール化合物
MXPA01008859A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy