CZ20032677A3 - Derivát fenylheterocyklyletheru jako inhibitor reabsorpce serotoninu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát fenylheterocyklyletheru jako inhibitor reabsorpce serotoninu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20032677A3
CZ20032677A3 CZ20032677A CZ20032677A CZ20032677A3 CZ 20032677 A3 CZ20032677 A3 CZ 20032677A3 CZ 20032677 A CZ20032677 A CZ 20032677A CZ 20032677 A CZ20032677 A CZ 20032677A CZ 20032677 A3 CZ20032677 A3 CZ 20032677A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
mhz
hydrogen
mmol
methylsulfanyl
Prior art date
Application number
CZ20032677A
Other languages
English (en)
Inventor
Mavis Diane Adam
Mark David Andrews
Geoffrey Edward Gymer
David Hepworth
Harry Ralph Howard Jr.
Donald Stuart Middleton
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20032677A3 publication Critical patent/CZ20032677A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových sloučenin, které inhibují reabsorpci monoaminu, Zvláště se vynález se týká sloučenin, které vyvíjejí aktivitu jako selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu (SSRI) a jsou proto užitečné v nejrůznějších terapeutických oblastech. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při ošetřování nebo při prevenci nejrůznějšfch poruch, včetně poruch, které zahrnují regulaci monoaminové transportní funkce, jako jsou deprese, hyperaktivitní deficit pozornosti, nutkavé chování, posttraumatický stres, odvykání návykové látky a sexuální dysfunkce včetně předčasné ejakulace a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Americký patentový spis číslo US 5 190956 popisuje třídu fenoxyfenylových sloučenin, které jsou třídou dopaminových antagonistů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát fenylheterocyklyletheru obecného vzorce I
Z • · · · • · · · • · # « · · ···· · · ····<
-:
kde znamená
L a U na sobě nezávisle -N-, -N+(-0>- nebo -C(H)-,
M a Q na sobě nezávisle -N-, -N+í-O)- nebo -C(R4)-, přičemž cyklus A obsahuje i nebo 2 atomy dusíku a přičemž pokud L, U, M nebo Q znamená -N+(-0)-, neobsahuje cyklus A žádný další atom dusíku,
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-aalkylovou, (CřfelmíC3-acykloalkyl)ovou, kde znamená m O, 1, 2 nebo
3, nebo R1 a R3 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí azetidinový cyklus,
W, Y a Z na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu Ci.©alkylovou, CF3, OCF3, Ci_4alkylthioskupinu nebo Ci_4alkoxyskupinu, nebo Y a Z jsou vázány tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytvářejí Y a Z kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou karbocyk1 ickou nebo heterocyklickou skupinu, která je nasycená, nenasycená nebo aromatická a v případě, kdy Y a Z vytvářejí heterocyklickou skupinu, obsahuje vazba kromě atomů uhlíku jeden nebo dva heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž všechny symboly W, Y a Z nemohou zároveň znamenat atom vodíku, a
R4 na sobě nezávisle
A-X kde znamená A skupinu -(CIfejp-, kde znamená p O, 1 nebo 2, X atom vodíku, skupinu CONR6R7, S02NR6R7, S02RHC(=0)R6, hydroxylovou, Ci-4alkoxyskupinu, skupinu NRsSO3R9, NO2, NR6R41, CN, CCteR10, SR10, S(O)R9 nebo S02R10, přičemž R6, R7, Rs a R10 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-©alkylovou popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R12, R9 skupinu Ci-ealkylovou popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R12, R11 atom vodíku, skupinu Ci-ealkylovou popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu R12 C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 a SO2NR6R7, R12 atom fluoru (s výhodou až tři), skupinu hydroxylovou, CO2H, C3-6cykloalkýlovou, NH2, CONH2, Ci-ealkoxyskupinu, skupinu Ci-ealkoxykarbonylovou nebo pět ičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R13, nebo R6 a R7 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí čtyřčlennou, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R13, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R13, přičemž zmámená
R13 skupinu hydroxylovou, Ci-4alkoxyskupinu, atom fluo ru, skupinu Ci-ealkylovou, halogenalkýlovou, halogenalkoxyskupinu, skupinu NH2, -Ci_©alkyl)ovou nebo -N(Ci-ealkyl)2ovou, nebo pokud M a Q znamenají skupinu CR4, je skupina R4 vázána tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytváří R4 kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, která je nasycená, nenasycená nebo aromatická (s výhodou je vazbou skupina -CH)4>, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy.
Pokud není uvedeno jinak, má každá alkylová skupina přímý ·· · nebo rozvětvený řetězec a 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a především i až 3 atomy uhlíku.
Pokud není uvedeno jinak, obsahuje každá heterocyklylová skupina 5 až 7 atomů v kruhu, přičemž až 4 z těchto atomů mohou být heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, a skupina je nasycená, nenasycená nebo aromatická. Příklady heterocyklylových skupin zahrnují skupinu furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, pyrrolinylovou, pyrrolidinylovou, imidazolylovou, dioxolanylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, imidazolinylovou, imidazolidinylovou, pyrazolylovou, pyrazolinylovou, pyrazolidinylovou, izoxazolylovou, isothiazolylovou, oxadíazolylovou, triazolylovou, thiadiazolylovou, pyranylovou, pyridylovou, piperidinylovou, dioxanylovou, morfolinovou, dithianylovou, thiomorfollnovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, piperazinylovou, sulfolanylovou, tetrasolylovou, triazinylovou, azepinylovou, oxazepinylovou, thiazepinylovou, diazepinylovou a thiazolinylovou skupinu. Kromě toho výraz heterocyklylová skupina zahrnuje kondenzované heterocyklylová skupiny, jako je například skupina benzimidazolylová, benzoxyzolylová, imidazopyridinylová, benzoxazinylová, benzothiazinylová, oxazolopyridinylová, benzofuranylová, chinolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, dihydrochinazolinylová, benzothiazolylová skupina, ftalimidoskupina, skupina benzofuranylová, benzodiazepinylová, indolylová a isoindolylová skupina. Výraz heterocyklický je podobně konstruovaný.
Pokud není uvedeno jinak, obsahuje kterákoliv karbocyklylová skupina 3 až S atomů v kruhu a je nasycená, nenasycená nebo aromatická. Výhodnými nasycenými karbocyklylovými skupinami jsou skupina cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová. Výhodné nasycené karbocyklylové skupiny obsahují až tři dvojné vazby. Výhodnou aromatickou karbocyklylovou skupinou je skupina fenylová. Výraz karbocyklický je podobně konstruovaný.
9
9
9 9
99999 9 ♦ 9 9 9
Kromě toho karbocyklylová skupina zahrnuje jakoukoliv kondenzovanou kombinaci karbocyklylové skupiny, například skupinu naftylovou, fenantrylovou, indanylovou a indenylovou.
S výhodou pouze jeden ze symbolů L, U, M a Q znamená skupinu -H-, -N+(-0)-. Výhodněji znamená L skupinu -C(H)-.
S výhodou znawená R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, nebo skupinu Ct.ealkylovou (s výhodou methylovou) nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azetidinový cyklus. Výhodněji znamená R1 skupinu methylovou a R2 atom vodíku nebo skupinu methylovou, nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azetidinový cyklus. Nejvýhodněji znamená R1 skupinu methylovou a R2 atom vodíku nebo skupinu methylovou.
S výhodou znamená W atom vodíku, skupinu Ci-aalkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou), Ci-4alkoxyskupinu (s výhodou methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu) nebo atom halogenu (s výhodou atom chloru, fluoru nebo bromu) a Y a Z mají shora uvedený význam.
Výhodněji znamená W atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou a Y a Z na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, trifluormethylovou, trif1uormethoxyskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo atom chloru, fluoru nebo bromu, a Y a Z jsou vázány tak, še spolu s atomy, které je propojují, vytvářejí
Y a Z kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, která je nasycená, nenasycená nebo aromatická a v případě, kdy Y a Z vytvářejí heterocyklickou skupinu, přídavně k atomům uhlíku obsahuje vazba jeden nebo dva heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž všechny symboly W,
Y a Z nemohou zároveň znamenat atom vodíku.
Y a Z na sobě nezámethylovou, ethylomethoxyskupinu, etspolu s atomy, kte• · «· • · · · · • · · · • · · ·
Nejvýhodněji znamená W atom vodíku a visle atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu vou, methylthioskupinu, ethylthioskupínu, hoxyskupinu nebo jsou Y a Z vázány tak, že ré je propojují, vytvářejí Y a Z kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik atomů síry, přičemž symboly Y a Z nemohou zároveň znamenat atom vodíku.
Jestliže jsou Y a Z vázány tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytvářejí Y a Z kondenzovanou pěti až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik atomů síry, jsou výhodnými vazbu tvořícími skupinami kondenzovaného cyklu skupina -S(CH2>2, -CH2S-CH2 nebo S(CH2>20 , přičemž jeden konec těchto vazeb odpovídá buď skupině Y nebo Z.
S výhodou znamená R4 na sobě nezávisle skupinu -(CH2)p-X, kde znamená p 0, 1 nebo 2 (s výhodou O nebo 1), X atom vodíku, skupinu C0NRS 6R7, S02NR6R7, S02NHC(=0)R6, hydroxylovou, Ci-4alkoxyskupinu, skupinu NRsSOaR9, N0s, NR6R11, CN, CO2R10, SR10,
S(0)R9 nebo SO2R10, přičemž R6, R7, Rs a Rto nebo R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci.©alkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou) a R9 skupinu Ci.©alkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou).
Výhodněji znamená R4 na sobě nezávisle skupinu -(CH2)p~X. kde znamená p O nebo 1, X atom vodíku, skupinu CONRSR17, S02NR6R7, NRsS02R9, hydroxylovou nebo NR6R11, přičemž R6, R7, Rs a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci.©alkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou) a R9 skupinu Ci-©alkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou). S výhodou znamená každý R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu.
S výhodou znamená pouze jeden ze symbolů L, U, M a Q skupinu -N-, -N+(-0)-, • · • · · • · · · · ·· 4 · » · · 4 • ·· » · ♦ 4 • · 4 • · · ·
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nebo skupinu Ci-ealkylovou nebo R1 a R3 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azetidinový cyklus,
W atom vodíku, skupinu Ci-ealkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou), Ci_4alkoxyskupinu (s výhodou methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu) nebo atom halogenu (s výhodou atom chloru, fluoru nebo bromu) a Y a Z mají u obecného vzorce I uvedený význam a
R4, pokud je obsažen, na sobě nezávisle skupinu -<CH2)p-X, kde znamená p O, 1 nebo 2 (s výhodou 0 nebo 1), X atom vodíku, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=0)R6, hydroxylovou, Ci_4alkoxyskupinu, skupinu NRsSO2R9, N02, NR6R41, CN, C02R10, SR10, S(0)R9 nebo SO2R1C>, přičemž R6, R7, Rs a R*° nebo R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-ealkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou) a R9 skupinu Ci-ealkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou).
Výhodněj i znamená
L, skupinu -C(H)-,
U skupinu -C(H>- nebo -N-,
M a Q na sobě nezávisle skupinu -N- nebo -CÍR4)-,
R1 skupinu methylovou,
R3 atom vodíku, nebo skupinu methylovou,
W atom vodíku,
Y a Z na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu methylovou, ethylovou, methylthioskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, nebo Y a Z jsou vázány tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytvářejí Y a Z kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik atomů síry (výhodnými vazbu tvořícími skupinami kondenzovaného cyklu jsou skupina -S(CH2)2, -CH2S-CH2 nebo S(CH2)20, přičemž jeden konec těch to vazeb odpovídá buď skupině Y nebo Z).
R4 na sobě nezávisle skupinu -(CH2)p-X, kde znamená p O nebo 1, X atom vodíku, skupinu C0NR6R7, SO2NR6R7, NRsS02R9, hyd• ♦
- 8 • · • · • ·1 • · · • · · · 4 roxylovou nebo NR6R41, přičemž znamená R6, R7, Rs a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-ealkylovou (s výhodou methylovou nebo ethylovou) a R9 skupinu Ci-salkýlovou
Cs výhodou methylovou nebo ethylovou) (s výhodou znamená R4 atom vodíku nebo skupinu methylovou).
Jakožto výhodné se uvádějí následující sloučeniny:
N-methyl-N - ( (4-(4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl)methyl)amin,
N-([4-(2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)-3-pyridinyl]methyl)-N-methylamin,
N - ( í 4-[3-chlor-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl)methyl)-N-methylamin,
N-methyl-N-( (3-(4-(methylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl)methyl )amin,
N-methyl-N-(í 3-[3-methyl-4- ( methylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl)methyl) am i n,
N - í[4-í 2,3-di hydro-1,4-benzoxathi in-7-yloxy)-6-methyl-3-pyri dinylImethyl)-N-methylamin,
N-methyl-N-({6-methyl-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyri dinylImethyl)amin,
N-(í 4-[3-chlor-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinylImethyl)-N,N-dimethylamin,
N-((4-(3-f1uor-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinylImethyl)-N,N-dimethylamin,
N,N-dimethyl-N-<<3-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl)methyl)amin,
N-( (4-(2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)-3-pyridinylImethyl)-N,N-dimethylamin,
N-((4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl)methyl )-N,N-dimethylamin,
N,N-dimethyl-N-({4-(4-(tri fluormethyl)fenoxy]-3-pyridinyl)methyl )amin,
N,N-dimethyl-N-((4-(4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl)methyl lamin a • · ♦ · · • · · ·« • · • ·
Ν, Ν-dimethyl - Ν - ( (4- [ 3 - methyl -4-( methyl sul f anyl) f enoxy] -3-pyri dinyl1methyl)amin.
Pro vyloučení všech pochyb se uvádí, še se pokud není uvedeno jinak, výrazem substituovaný míní substituce jednou nebo několika shora definovanými skupinami. V případě, kdy je možno volit substituenty z četných alternativních skupin, mohou být tyto skupiny na sobě nezávisle stejné nebo různé. Pro vyloučení všech možných pochyb se tedy zdůrazňuje, še výraz na sobě nezávisle znamená, že v případě několika substituentů jsou tyto substituenty voleny z četných možných substituentů, které jsou stejné nebo různé.
Farmaceuticky vhodné nebo veterinárně přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují vhodné adiční soli s kyselinami, které se vytvářejí z kyselin vedoucích k netoxickým solím, jako jsou například hydrochlorid/chlorid, hydrobromid/ bromid, hydrojodid/jodid, sulfát, hydrogensulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, fumarát, pamoát, aspartát, besylát, hydrogenkarbonát/karbonát, kamsylát, D a L-laktát, D a L-tartrát, edisylát, mesylát, malonát, orotát, gluceptát, methyl sul fát, stearát, glukuronát, 2-napsylát, tosylát, hibenzát, nikotinát, isethionát, malát, maleát, citrát, glukonát, sukeinát, sacharát, benzoát, esylát a pamoát.
Vhodné zásadité soli se vytvářejí ze zásad, které vytvářejí netoxické soli a příkladně se jako takové soli uvádějí soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté, cholínové, diolaminové, olaminové, argininové, glycinové, tromethaminové, benzathinové, lysinové, megluminové a diethylaminové soli. Vhodné farmaceutické soli jsou popsány v literatuře (například: Berge a kol., J. Pharm. Sci. 66, str. 1 až 19, 1977; Bighley a kol., International Journal of Pharmaceutics 33, str. 201 až 217, 1986; a P.L. Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Debker lne., New York 1996, sva• · · • · · · I • · · « * · · · · · · • · • · ·· sek 13, str. 453 až 497).
Jakožto farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin podle vynálezu se uvádějí jejich hydráty.
Vynález také zahrnuje polymorfy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich solváty a polymorfy (s výjimkou meziproduktů pro způsob přípravy) jsou zde označovány jako “sloučeniny podle vynálezu.
Výhodou sloučenin podle vynálezu je skutečnost, že jsou selektivními inhibitory reabsorpce serotoninu (SRI) (a přitom mají snížené vedlejší účinky), rychle začínají působit Ca jsou proto vhodné pro podání krátce před chvílí, kdy se požaduje jejich působení), mají žádoucí potenci a související vlastnosti. Sloučeninám, které selektivně inhibují reabsorpci serotoninu, nikoliv však noradrenalinu nebo dopaminu, se dává přednost .
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jedno nebo několik chirálních center, a proto existuji v několika stereoisomerních formách. Všechny stereoisomery a jejich směsi vynález zahrnuje. Racemické sloučeniny se mohou dělit preparativní chromatografií HPLC a sloupcem s chirální stacionární fází nebo štěpením k získání jednotlivých enantiomerú za použití způsobů známých pracovní ikům v oboru. Kromě toho se mohou štěpit chirální meziprodukty a používat pro přípravu chirálních sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v různých tautomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tautomery a jejich směsi. Například nárokovaný 2-hydroxypyridinyl zahrnuje také tau11 • · • · fc · • · • · tomerni formu <ť-pyridonyl .
Vynález zahrnuje také radioaktivně značené sloučeniny.
Pracovníkům v oboru je jasné, že určité deriváty s chránícími skupinami sloučenin podle vynálezu, připravené před konečným odstraněních chránících skupin, nemusejí být farmakologicky účinné, mohou se však v některých případech podávat orálně nebo parenterálně a následně se metabolizovat v těle na formu sloučeniny podle vynálezu, která je farmakologicky aktivní. Takové deriváty se proto označují jako prodrogy. Určité sloučeniny podle vynálezu mohou působit jako prodrogy jichých sloučenin podle vynálezu.
Vynález zahrnuje všechny chráněné deriváty a prodrogy sloučenin podle vynálezu. Příklady vhodných prodrog sloučenin podle vynálezu jsou popsány v literatuře (například Drugs of Today, svazek 19, číslo 9, str. 499 až 538, 1983; Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306 až 316; a Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, kapitola 1, 1985), na kterou se zde odklazuje.
Pracovníkům v oboru je také jasné, že určité podíly, známé pracovníkům v oboru jako pro-podíly, které popsal například H. Bundgaard (Design of Prodrugs, jak shora uvedeno), mohou být nahrazeny na vhodných funkčních skupinách, jestliže sloučenina podle vynálezu takové funkční skupiny obsahuje.
Jakožto výhodné prodrogy sloučenin podle vynálezu se uvádějí estery, karbonátové estery, heffliestery, fosfátové estery, nitroestery, sulfátové estery, sulfoxidy, amidy, karbamáty, azosloučeniny, fosfamidy, glykosidy, ethery, acetaly a ketaly.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými nejrůznějšími způsoby. V následujících reakčních schéma• · • ••· • · · · ·· ·· • ·· • · · • ♦ * těch mají R1 až R13, L, U, M, Q, W, YaZ význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak. Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu. Vzorce sloučenin se označují římskými číslicemi například I, II, III, IV.
Podskupiny těchto vzorců se označují například Ia, Ib, Ic.....
IVa, IVb, IVc.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravaovat ze sloučen i n obecného vzorce 11 různým i způsoby (schéma 1):
Schéma 1
i) Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce II, kde znamená T skupinu -CHO, reakcí s aminem obecného vzorce NHR1R2 (nebo s jeho solí) a následnou redukcí produktu hydridovým redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Jestliže znamená buď R1 nebo R2 atom vodíku, jsou vhodnými rozpouštědly protická rozpouštědla, jako ethanol, a natriumborhydrid je vhodným redukčním činidlem, jak dokládají příklady 18 až 33 a 56 a 57. Jestliže ani R1 ani R2 nezmanenají atom vodíku, je vhodným rozpouštědlem systém tetrahydrofuran/dichlormethan a vhodným redukčním činidlem je a natriumtriacetoxyborhydrid. Při takových reakcích je výhodné používat aminu obecného vzorce NHR1R2 ve formě soli, například hydrochloridu nebo acetátu a k podpoře solubility NHR1R2 se popřípadě může přidávat pomocná zásada, například triethylamin spolu s kyselinou • 999 • 9
9 9
99 • 9 9 * 9 9 9 <· 99 octovou, jak objasňují příklady 94 až 99 a 101.
i i) Sloučeniny obecného vsorce I se mohou připravovat se slou čenin obecného vzorce II, kde znamená T skupinu -COžR10 a R10 skupinu methylovou nebo ethylovou, reakcí s aminem obecného vzorce NHR1R2 a následnou redukcí za získání aminu.
iii) Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat ze slou čenin obecného vzorce II, kde znamená T kyanoskupinu, její redukcí na odpovídající amin obecného vzorce -CH3NH2 za použití jako redukčního činidla hydridu, například systému borhydrid/tetrahydrofuran nebo 1 ithiumaluminiumhydridu (podle příkladu 1 až 16) nebo hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru například Raneyova niklu (podle přikladu 17).
iv) Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat ze slou čenin obecného vzorce II, kde znamená T skupinu -CONR4R3, redukcí na odpovídající amin za použití jako redukčního činidla hydridu, například systému borhydrid/tetrahydrofuran nebo 1 ithiumaluminiumhydridu (podle příkladu 38 a 48 až 54).
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, mající zvláště skupinu NR4R2, mohou převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I, mající odlišnou skupinu NR1R2, například:
i) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená buď R1 nebo R2 atom vodíku, se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde neznamená ani R1 ani R2 atom vodíku, reakcí s aldehydem a s hydridovým redukčním činidlem. Jakožto vhodné aldehydy se uvádějí formamdehyd, a jakožto redukční činidlo natriumtri(acetoxy)borhydrid, přičemž se reakce
• 4
-.
• · • · ♦ · 4 4« • 4444 4 4 · ··« • 4 ·44 • 44 4 provádí s výhodou v rozpouštědle, které se nepodílí na reakci nepříznivým způsobem, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě, jak objasňuje příklad 59 až 93 a způsob popsaný v příkladu 58.
i i) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená buď R1 nebo R2 * atom vodíku, se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1nebo R2 methylovou skupinu, reakcí s formylačním činidlem, například s pentafluorfenylformátem, ve vhodném rozpouštědle a následnou redukcí N-formylové sloučeniny jakožto meziproduktu hydřídovým redukčním činidlem, jako je systém borhydrid/tetrahydrofuran nebo 1 ithiumaluminiumhydrid, v inertním rozpouštědle s výhodou při zvýšené teplotě. Jakožto vhodná formylační činidla se uvádějí pentafluorfenylformát (připravovaný z kyseliny mravenčí, z pentafluorfenolu a z dicyklohexylkarbodiimidu) a jakožto vhodné formylační rozpouštědlo se uvádí dichlormethan. Vhodnými redukčními činidly je bortetrahydrofuranový komplex, a vhodným inertním rozpouštědlem pro redukci je tetrahydrofuran, jak objasňuje příklad 34 až 47 a 55.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu
-C(R4)- se mohou připravovat z odpovídajících halogenových s1oučen i n různým i způsoby =
i) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená řl nebo Q skupinu -C(CN)-, se mohou připravovat reakcí odpovídající haloge nové sloučeniny s kyanidovou solí v přítomnosti Pd(O) nebo (II)katalyzátoru ve vysokovroucím rozpouštědle při zvýšených teplotách. Jakožto vhodné palladiové katalyzátory se uvádějí pal ladíumtetrakis(trifenylfosfin), jakožto vhodné kyanidové soli kyanid zinečnatý a jakožto vysokovroucí rozpouštědla, která nemají na reakci nepříznivý vliv, dime thy1formam i d.
• · · • · · · · • · • · i i) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu
-C(C02R)-, se mohou připravovat reakcí odpovídající halogenové sloučeniny s oxidem uhelnatým za vysokého tlaku v přítomnosti Pd(O) nebo (II)katalyzátoru v alkoholovém rozpouštědle (ROH, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku), v přítomnosti zásady při zvýšených teplotách. Například se reakce může provádět za tlaku v rozmezí př i b1 i žně 690 aš 1380 kPa, př i čemš vhodným pa11ad i ovým katalyzátorem je dichlor-[l,l'-bis(di£enylfosfin)ferrocenjpalladiumíII)chlorid dichlormethanový adukt, vhodnou zásadou je triethylamin a vhodným alkoholovým rozpouštědlem je methanol, jak objasňuje příklad 107.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -C(R4)- mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -C(R4)-, různým i způsoby:
i) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu
-C(NH2)_, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CCNO2)-, zpracováním redukčním činidlem v protickém rozpouštědle při teplotě místnosti nebo při vyšší teplotě. Jakožto vhodná redukční činidla se uvádějí systém železný prášek/ chlorid vápenatý, jakožto vhodná protická rozpouštědla vodný ethanol nebo kyselina octová.
i i) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu
-C(NHS02R9)-, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CÍNHz)-, reakcí se sulfonylačním činidlem v přítomnosti zásady v inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, při teplotě místnosti nebo při nišší teplotě. Jakožto vhodná sulfonylační činidla se uvádějí methansu1 fonylchlorid, jakožto vhodné zásady triethylamin a jakožto • · ·· φφ φ · · • φ φφ φ φ · • φ φ φφ · φ φφ φ φ ·
vhodná inertní rozpouštědla dichlormethan.
iii) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -C(NRsS02R9)-, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -C(NHSO2R9)-, reakcí s alkylačním činidlem a se zásadou ve vhodném inertním rozpouštědle. Jakožto vhodná alkylační činidla se uvádějí methyljodid, jakožto vhodné zásady uhličitan draselný a jakožto vhodná inrtní rozpouštědla acetonitri 1.
iv) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CíC(=0)NH2)-, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -C(CN)-, hydrolýzou za zásaditých, oxidačních nebo kyselých podmínek. Zásaditá hydrolýza se s výhodou provádí za použití hydroxidové soli, jako je hydroxid draselný, v protickém rozpouštědle, jako je terc-butanol, při zvýšených teplotách.
v) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CtCífeOH)-, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CÍCO2R10)-, zpracováním hydridovým redukčním činidlem, jako je 1 ithiumaluminiumhydrid.
vi) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CÍC02H)-, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CÍC02R9)-, zpracováním vhodnou hydroxidovou solí v přítomnosti vody a vhodného korozpouštědla. Jakožto vhodné hydroxidové soli se uvádějí 1 ithiumhydroxid a jakožto vhodná korozpouštědla mathanol, jak je objasněno v příkladu 108.
-;
9 • · · • 9 · · « • ·
9 9 • 9999 vii) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -C(CONR6R7)-, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CíCCteH)-, zpracováním kopulačním činidlem, zásadou a aminem obecného vzorce HNR6R7 ve vhodném inertním rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci. Jakožto vhodná kopulační činidla se uvádějí 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloríd v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, jakožto vhodné zásady N,N-diisopropylethylamin a jakožto vhodná inertní rozpouštědla dichlormethan, jak je objasněno v příkladu 108.
viii) Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -CÍCOzH)-, se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde znamená M nebo Q skupinu -C(Me)-, zpracováním vhodným oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci.
Samotné sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat kopulací sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce III, kde znamená LG vhodnou odstupující skupinu, jako jsou atom halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu) nebo sulfonátová esterová skupina, jako je skupina trifluormethansulfonátová nebo methansulfonátová (s výhodou znamená LG atom fluoru nebo chloru) (schéma 2). Taková kopulační reakce se může provádět o sobě známým způsobem například reakcí s uhličitanem draselným ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformám i d, za vhodných reakčních podmínek, například při zvýšené teplotě a v inertním prostředí (jak objasňuje příprava 18 až 63). Vynález se týká také tohoto způsobu.
9 9 • 9 9
9*9« » 9 · I ’ 9 9 , • 9 9«.
• 99·· 9 9
Schéma 2 (IH) +
(IV)
Nebo se sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená T skupinu - CONFER2, mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, kde znamená T skupinu -CO2H, zpracováním kopulačním činidle» a aminem obecného vzorce ΝΗβ^2 ve vhodném rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci. Jakožto vhodná kopulační činidla se uvádějí karbonyldiimidazol, jakožto vhodné aminy methylamin a jakožto vhodná inertní rozpouštědla tetrahydrofuran, jak je objasněno v přípravě 64. Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená T skupinu -CO2H, se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce II, kde znamená T skupinu -CN, zpracováním vhodnou hydroxidovou solí v přítomnosti vody a vhodného korozpouštědla při vhodné teplotě. Jakožto vhodné hydroxidové soli se uvádějí hydroxid sodný a jakožto vhodná korozpouštědla ethanol, jak je objasněno v příkladu 64.
Četné sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď známé a obchodně dostupné nebo jsou připravite1né z obchodně dostupných materiálů o sobě známými způsoby (objasněnými v příkladové části). Některé sloučeniny obecného vzorce IV jsou však nové. Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IV:
(IVa) (IVb) (IVc) (IVd) (IVe)
·· · • « • · » • ···« • · ·· ·
Sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známé a obchodně dostupné nebo jsou připravite1né z obchodně dostupných materiálů o sobě známými způsoby (objasněnými v příkladové části). Zvláště sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená M nebo Q skupinu -C(R4)-, se mohou připravovat z odpovídajících halogenových sloučenin obdobným způsobem, jako je popsáno pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Nebo se sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená M nebo Q skupinu -C(R4)-, mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce III obdobným způsobem, jako je popsáno pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Pro pracovníky v oboru je zajímavé, že ve vhodných případech se zavádění/zpracování skupiny R4 může provádět před konverzí skupiny T na skupinu -CH2NR1R2. Dále je pro pracovníky v oboru zajímavé, že etherová kopulace (schéma 2) se může provádět po konverzi skupiny T na skupinu -CHaNR1R2.
Pro pracovníky v oboru je zajímavé, že se diarylethery mohou připravovat za použití četných způsobů syntézy. Takové způsoby jsou popsány v literatuře (J.S. Sawyer, Tetrahedron 56, str. 5045 až 5065, 2000), na kterou se zde odkazuje.
Zvláště se sloučeniny obecného vzorce II mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce V a VI, kde znamená LG vhodnou odstupující skupinu, jako jsou atom halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu) nebo sulfonátová esterová skupina, jako je skupina trifluormethansulfonátová nebo methansulfonátová (s výhodou znamená LG atom fluoru nebo chloru) (schéma 3). Vhodné reakční podmínky jsou podobné, jako je popsáno shora pro kopulační reakci podle schéma 2. Reakce se popřípadě provádí v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru.
fc · > « • ·
Schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou buď známé a obchodně dostupné nebo jsou připraví telné z obchodně dostupných materiálů o sobě známými způsoby (objasněnými v příkladové části).
Pracovníkům v oboru je známo, že se citlivé funkční skupiny mohou chránit v průběhu přípravy sloučenin obecného vzorce I a ze sloučenin odstraňovat. To je možné o sobě známými způsoby, popsanými v literatuře (například Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, T.W. Greene a P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons lne., 1999).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají farmakologickou účinnost v případě savců včetně lidí. Zvláště se hodí k ošetřování a k prevenci poruch, na kterých se podílí regulace monoaminové transportérové funkce. Jakožto takové nemoci se uvádějí vysoký tlak, deprese (například deprese pacientů trpících rakovinou, deprese pacientů trpících Parkinsonovou nemocí, deprese po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatická deprese, deprese neplodných žen, pediatrická deprese, velká deprese, jednotlivá episodní deprese, vracející se deprese, dětská deprese navozená zneužíváním, deprese po potratu a syndrom nabručenosti starých mužů), obecná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, • · · · • · · · · · · sociální fóbie a jednoduchá fóbie), postraumatický stresový syndrom, osobnostní porucha, předčasná ejakulace, poruchy přijímání potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezita, závislost na chemických látkách (například odvykání alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinů), bolení hlavy podobné migréně, migréna, Alzheimerova nemoc, nutkavá porucha, panický stav, poruchy paměti (například demence, amnestická porucha a kognitivní pokles spojený s věkem (ARDC)), Parkinsonovy nemoci (například demence při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus neurolepticky navozený, tardivní dyskinesias), endokrinní poruchy (například hyperpro1 aktinaemia), vasospasmus (zvláště mozkové vaskulatury), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (zahrnující změny pohyblivosti a sekrece), negativní symptomy schizofrenie, předmenstruačni syndrom, fibromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichoti 1lomanie, kleptomanie, mužská impotence, hyperaktivitni poruchy deficitu pozornosti (ADHD), chronická paroxysmální hemicranie, bolest hlavy (spojená s vaskulárními poruchami) emoční labilita, patologický pláč, porucha spánku (cataplexie) a šok.
Jakožto poruchy zvláštního významu se uvádějí deprese, hyperakt i vi tni poruchy deficitu pozornosti, nutkavá porucha, posttraumatický stres, závislost na chemických látkách a sexuální dysfunkce (zvláště předčasná ejakulace). Předčasná ejakulace se definuje jako setrvalá nebo vracející se ejakulace před, po nebo krátce po pěni lni penetraci sexuálního partnera. Může se také definovat jako ejakulace, ke které dochází před inividuálním přáním (The Merck Mnual, 16. vydání, str. 1576, publikováno laboratoří Merck Research Laboratories, 1992).
i)
Vynález se dále týká:
Sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů pro použití jako léčiva.
• · • · • ·
) Použití sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů pro výrobu léčiva pro ošetřování a pro prevenci poruch, na kterých se podílí regulace monoaminové transportérové funkce jako jsou naříklad vysoký tlak, deprese, obecná úzkostná porucha, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, osobnostní porucha, předčasná ejakulace, poruchy přijímání potravy, obezita, závislost na chemických látkách, bolení hlavy podobné migréně, migréna, bolest Alzheimerova nemoc, nutkavá porucha, panický stav, poruchy paměti, Parkinsonova nemoc, endokrinní poruchy, vasospasmus, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní symptomy schizofrenie, předmenstruační syndrom, fibromya1gický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichoti 1lomanie, kleptomanie, mužská impotence, hyperaktivitni poruchy deficitu pozornosti (ADHD), chronická paroxysffiální hemicranie, bolest hlavy (spojená s vaskulárními poruchami), emoční labilita, patologický pláč, porucha spánku (cataplexie) a šok.
i) Použití sloučeniny obecného vzorce X, shora definované, jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů pro výrobu léčiva pro ošetřování a pro prevenci poruch, na kterých se podílí regulace monoaminové transportérové funkce, jako jsou deprese, hyperaktivitni poruchy deficitu pozornosti, nutkavá porucha, posttraumatický stres, závislost na chemických látkách a sexuální dysf unkce.
i) Použití sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů pro výrobu léčiva pro ošetřování a pro prevenci předčasné ejakulace a také způsobu ošetřování a prevence předčasné ejakulace podáváním sloučeniny podle vynálezu pacientům, kteří takové ošetření potřebují.
• · · • · · · · • · · · · · · ····· · · ····· iv) Způsobu ošetřování a prevence deprese, hyperaktivi tni poruchy deficitu pozornosti, nutkavé poruchy, posttraumatického stresu, závislosti na chemických látkách a sexuální dysfunkce včetně předčasné ejakulace, při kterém se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů pacientům, kteří takové ošetření nebo prevenci potřebují.
v) Způsobu zvyšování ejakulační latence, při kterém se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a polymorfů mužům žádajícím zvýšení ejakulační latence .
vi) Sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů pro ošetřování a prevenci poruch, na kterých se podílí regulace monoaminové transportérové funkce, jako jsou deprese, hyperaktivitni poruchy deficitu pozornosti, nutkavé poruchy, posttraumat ický stres, závislost na chemických látkách a sexuální dysfunkce včetně předčasné ejakulace .
Ve všech případech zahrnuje ošetřování kurativní, paliativní a profylaktické ošetřování.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo jako část kombinované terapie. Pokud se podává kombinace účinných látek, mohou se sloučeniny podle vynálezu podávat společně, odděleně nebo následně. Obzvláště se sloučeniny podle vynálezu mohou kombinovat s látkami pro ošetřování PE jako jsou: tf-Blokátory (například fentolamin, doxazasim, tansulosin, terazasin, prazasin a příklad 19 světového patentového spisu číslo WO 98/30560;
• · • · • · • · · • · · · • · • « • · apomorfin, přičemž návod na použití apomorfinu jako farmaceutika je v americkém patentovém spise číslo US-A-5 945117; agonisty dopaminu D2 (například Premiprixal, Pharmacia Upjohn sloučenina číslo PNU95666) ;
agonisty melanocortinového receptorů (například Melanotan II); agonisty PGE1 receptorů (například alprostadi1); inhibitory monoaminového transportu, zvláště inhibitory r*e absorpce noradrenalinu (NRI) (například Reboxetin), jiné inhibitory reabsorpce serotoninu (SRI) (například paroxetin) nebo inhibitory reabsorpce dopaminu (DRI);
antagonisty 5-HTir (například robalzotan);
inhibitory například PDE2 (například erythro-9-( 2-hydroxy-3-nonyl)adenin) a příklad 100 evropského patentového spisu číslo EP 0 771799 (na který se zde odkazuje) a zvláště inhibitor PDE5 (například sildenafil, 1 -í[3-(3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylim idazot 5,1 -f3 -as-triazin-2-yl)-4-ethoxyfenyl1 sulf onyl1-4-ethylpiperazin to je vardenafi 1 (Bayer BA 38-9456 nebo IC351 (Icos Lilly) vzorce
Pro humánní použití se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat samotné, v humánní terapii se však obecně podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem vybraným se zřetelem na záměrnou cestu podání a na standardní farmaceutickou praxi. Vynález se proto týká prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, shora charakterizovanou, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
• · »
• · ·
Například se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat orálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, kapsí (včetně měkkých že1atinových kapslí), vajíček, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat ochucovací přísadu nebo barvivo, pro bezprostřední, odložené, módifikované, trvalé, duální, řízené uvolňování nebo pro pulzativní uvolňování. Sloučeniny podle vynálezu se mohou také podávat intrakavernózní injekcí. Sloučeniny podle vynálezu se mohou také podávat v dávkovači formě rychle se dispergující nebo rozpouštějící.
Takové tablety mohou obsahovat excipienty, jako jsou mikrokrystalická celulóza, laktóza, citrát sodný, uhličitan sodný, dibázický fosforečnan vápenatý, glycin a škrob (s výhodou kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), desintegranty, jako jsou natriumglýko1át škrobu, natriumkroskarme1óza a určité komplexní silikáty, a granulační pojidla, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatina a akacia. Kromě toho mohou obsahovat mazadla, jako jsou stearát hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.
Pevné rostředky podobného typu se také mohou používat jako plnidla želatinových kapslí. Výhodnými excipienty jsou v tomto případě laktóza, škrob, celulóza, mléčný cukr nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pro vodné suspenze a/nebo elixíry se mohou sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli kombinovat s různými sladidly nebo ochucováními činidly, s pigmenty nebo s barvivý, s emulgačními a/nebo se suspenzačními činidly, s ředidly, jako jsou voda, ethanol, propylenglykol a glycerin a jejich směsi.
Dávkovači formy s modifikovaným uvolňováním nebo pulzativní m uvolňováním mohou obsahovat excipienty popsané pro dávkovači formy pro bezprostřední uvolňování spolu s přídavnými excipienty, která modifikují rychlost uvolňováná a jsou na • · • · · ·« · · • · · • · ·· • · · dávkovači formu naneseny a/nebo jsou do ní začleněny. Modifikátory uvolňování zahrnují příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, ethylcelulózu, acetát celulózy, polyethylenoxid, xanthanovou klovatinu, karbomer, amoniomethakrylátový kopolymer, hydrogenovaný ricinový olej, karnaubský vosk, parafinový vosk, acetátftalátcelulózy, ftalát hydroxypropyl methyl celulózy, kopolymer methakrylové kyseliny a jejich směsi. Dávkovači formy s modifikovaným uvolňováním nebo pulzativním uvolňováním mohou obsahovat jeden nebo kombinaci excipientů modifikujících rychlost uvolňování. Excipienty, modifikující rychlost uvolňování, mohou být obsaženy buď uvnitř dávkovači formy, to je v matrici a/nebo na dávkovači formě, to je na povrchu nebo povlaku.
Rychle se dispergující nebo rozpouštějící formy (FDDF) mohou obsahovat následující složky: aspartam, kaliumacesulfam, kyselinu citrónovou, natriumkroskarmelózu, krospovidon, diaskorbovou kyselinu, ethylakrylát, ethyl celulózu, želatinu, hydroxypropylmethylcelulózu, stearát horečnatý, manit, methylmethakrylát, mátové ochucovadlo, polyethylenglykol, sublimovaný oxid křemičitý, oxid křemičitý, natriumglykolát škrobu, natři umstearylfumarát, sorbit, xylit. Výraz dispergujíci nebo rozpouštějící, používaný pro popis FDDF, vyjadřuje závislost na solubilitě použité drogové látky, to znamená, že v případech, kdy je drogová substace nerozpustná, se může připravit rychle dispergující dávkovači forma a když je drogová substace rozpustná, se může připravit rychle se rozpouštějící dávkovači forma.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně například intravenózně, intraarteriálně, intraperi toneálně, intrathekálně, intraventrikulárně, intraurethrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutáně, nebo se mohou povádět infuzi. Pro takové parenterální podání se nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečně soli nebo glukózy, aby byl roztok isotonický s krví. Vodné roztoky mohou být popřípadě vhodně pufrovány (s výhodou na hodnotu pH v rozmezí 3 až 9). Příprava vhodných parenterálních prostředků za sterilních podmínek je snadná stasndardními farmaceutickými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru.
Následující velikosti dávky a jiné velikosti dávky jsou pro středního lidského jedince o hmotnosti 65 až 70 kg. Pracovníci v oboru snadno určí velikost dávky pro určitého jedince mimo daný rozsah, jako jsou děti a starší lidé.
Pro orální a parenterální podání lidem je denní dávka sloučeniny podle vynálezu a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu zpravidla v rozmezí 10 až 500 mg (v jedné nebo v rozdělených dávkách).
Například tablety nebo kapsle sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu mohou obsahovat 5 až 250 mg účinné látky pro podání najednou nebo ve dvou nebo v několika dávkách. Lékař v každém případě stanovuje aktuální dávku, která je nejvhodnější pro určitého pacienta a závisí na věku, hmotnosti a odezvě určitého pacienta. Shora uvedené dávky jsou příkladné pro střední případ. V jednotlivých případech podle vynálezu mohou být větší nebo menší. Pracovníkům v oboru je jasné, že při ošetřování určitých stavů (včetně PE) se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat jako jedna žádoucí dávka (to je potřebná nebo žádaná).
Příklad formulování tablet
Obecně tableta, jako prostředek, obsahuje 0,01 až 500 mg sloučeniny podle vynálezu (nebo její soli), přičemž náplň pro tablety může mít hmotnost 50 až 1000 mg. Příklad objasňuje • · · * · · · · • · • ·
tabletu o hmotnosti 10 mg:
Složka volná kyselina, volná zásada nebo sůl sloučeniny podle vynálezu laktósa škrob natri umkroskarme1ósa stearát hořečnatý % (hmotnost/hmotnost)
10,000x
64,125 21,375
3, 000 1,500 x toto množství se spravidla upravuje podle účinnosti drogy
Sloučeniny podle vynálesu se také mohou podávat intranasálně nebo inhalací a uvolňují se obvykle ve formě suchého inhalační ho prášku nebo aerosolového sreje s tlakových nádob, s nádob s pumpičkou, s rozstřikovacím nebo s mísícím zařízením za použití vhodného hnacího činidla, jako jsou například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkan například 1, 1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A [obchodní snámkal) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [obchodní snámka]), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakových aerosolů se dávkovači jednotka může určit ventilem uvolňujícím odměřené množství. Tlakové nádoby, nádoby s pumpičkou, s rozstřikovacím nebo s mlžícím zařízením mohou obsahovat rostok nebo suspenzi účinné látky, například směs ethanolu a hnacího činidla jakožto rospouštědlo, které může přídavně obsahovat mazadlo, například sorbítantrioleát. Kapsle nebo patrony (vyrobené například se želatiny) pro použití v inhalátoru nebo v ínsuflátoru se mohou formulovat tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bási, například laktósu nebo škrob.
Aerosolové nebo suché ráškové prostředky se připravují s výhodou tak, aby odměřená dávka fouknutí obsahovala 1 až 50 mg sloučeniny podle vynálesu pro dodání pacientovi. Celková denní dávka v případě aerosolu je v rozmezí 1 až 50 mg, a může • · • · · • · · · · ···· · · se podávat jednou dávkou nebo obvykleji v několika dávkách za den.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat pro uvolňování atomizérem. Prostředky pro atomizačni zařízení mohou obsahovat jako solubi1izéry, emulgátory nebo suspenzační činidla následující složky, jako jsou: voda, ethanol, glycerol, propylenglykol, nízkomolekulární polyethylenglykoly, chlorid sodný, fluorované uhlovodíky, polyethylenglykolethery, sorbitantrioleát a kyselina olejová.
Nebo se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat ve formě čípků nebo poševních vložek, nebo se mohou podávat topicky ve formě gelu, hydrogelu, vodičky, roztoku, krému, masti nebo poprašovacího prášku. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat dermálně nebo transdermálně například ve formě náplastí na kůži. Mohou se podávt také okulární, pulmonární nebo rektální cestou.
Pro oftalmické použití se sloučeniny podle vynálezu formulují jako suspenze mikronizovaných částic v isotonické sterilní solance s nastavenou hodnotou pH nebo s výhodou jako roztoky v isotonické sterilní solance s nastavenou hodnotou pH, popřípadě v kombinaci s konzervačním činidlem, jako je benzylalkoniumchlorid. Nebo se mohou formulovat jako masti například petrolátové masti.
Pro topické nanášení na kůži se sloučeniny podle vynálezu mohou formulovat jako vhodné masti obsahující účinnou látku suspendovanou nebo rozpouštěnou například ve směsi s jednou nebo s několika složkami ze souboru zahrnujícího minerální olej, tekuté petrolátum, bílé petrolátum, propylenglykol, polyoxyethylen polypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Nebo se mohou formulovat jako vhodné vodička nebo krém, suspendovaný nebo rozpuštěný například ve směsi s jednou nebo
• · · · • · · · · ♦ • · · · · · · · · · • · · · • fcfc « s několika složkami se souboru zahrnuj iciho minerální olej, sorbitanmonostearát, polyethylenglykol, kapalný parafin, polysorbát 60, cetylestery, vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou používat v kombinaci s cyklodextrinem. Cyklodextriny jsou známé pro vytváření inkluzních a neinkluzních komplexů s molekulou léčiva. Vytvářením komplexu léčivo/cyklodextrin se může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologická dostupnost a/nebo stabilitní charakteristiky molekuly léčiva. Komplexy léčivo/ cyklodextrin jsou obecně užitečné pro většinu dávkovačích forem a cest podání. Jakožto alternativa pro přímé vytváření komplexu s léčivem se může cyklodextrin používat jako pomocná přísada, například jako nosič, ředidlo nebo solubilizér. Hejběžně j i používanými jsou ot-, 0- a gama-cyklodextriny, přičemž jsou jejich vhodné příklady popsány v literatuře (světový patentový spis číslo W0-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/
55148).
Pro orální nebo parenterální podávání lidem je denní dávka sloučeniny podle vynálezu v rozmezí 0,01 až 30 mg/kg (v jedné nebo v rozdělených dávkách) a s výhodou v rozmezí 0,01 až 5 mg/kg. Tableta obsahuje proto 1 mg až 0,4 g sloučeniny podle vynálezu pro podání v jedné nebo v několika dávkách. Lékař v každém případě stanovuje skutečnou dávku, která je pro pacienta nejvhodnější a která závisí na věku, na hmotnosti a na odezvě určitého pacienta. Shora uvedené dávky jsou příkladné pro střední případ. V jednotlivých případech podle vynálezu mohou být větší nebo menší.
Orálnímu podávání se dává přednost. S výhodou se léčivo podává krátce před tím, kdy se má dosáhnout žádaný účinek.
Pro veterinární účely se sloučeniny podle vynálezu nebo • 9 • · ···* jejich veterinárně přijatelné soli nebo jejich veterinárně přijatelné solváty nebo prodrogy podávají ve vhodné přijatelné formě v souhlase s veterinární praxí, přičemž veterinář stanovuje dávkovači režin a cestu podání, aby byla nejvýhodnějši pro daného ž i voč i cha.
4« • · * 4
4 ·· • ♦ · · • · · 9 • 4 • · • · 4 • · 4 4 • ·· 4
Vynález se také týká farmceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, shora definovanou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné pomocné činidlo, ředidlo nebo nosič.
i následující přípoužívá následuj iVynález objasňují, nijak však neomezuj klady praktického provedení, ve kterých se cích zkratek a definic:
ArbacelR filtrační činidlo
Boc terč-butoxykarbonyl
CeliteR filtrační činidlo
CDI karbony1d i i m i dazo1 zahřát í
DCC1 dicyklohexylkarbodi imid
DCM dichlormethan
DIBAL dii sobuty1amon i umhydr i d
DMF dimethylformámid
Ex Příklad
ES* elektrosprejové ionizační pozitivní snímání
ES elektrosprejové ionizační negativní snímání h hod i na
HOBt 1 -hydroxybenzotr i azo1 m/z hmotový spektrální pík
MeOH methanol min minuta
MS hmotové spektrum
NMR nukleární magnetická rezonance
NH3 amon i ak
Přec prekursor
Μ
9 9
9 9 9
9 999
9 9
9 • 9 · • 9 • 9 9 · • · ·9 • 9 · 9 9 • 9 9 ·
99 · 9 • 9 9 9
9 9999
9 9
9
Prep př ί prava
S1O2 oxid křemičitý
THF tetrahydrofuran
TS+ termosprejové ionizační pozitivní snímání
WSCD1 ve vodě rozpustný karbodiimid (1-[3-difflethylaminopropyl3-3-ethylkarbodi imidhydrochlorid) *H Nukleární magnetická resonanční (NMR) spektra jsou ve všech případech konsistentní s navršenými strukturami. Charakteristické chemické posuny (3) jsou uváděny v dílech na milion odvozených od tetraměthylsi1anu za používání běžných zkratek pro označení hlavních píků: například s=singlet, d=dublet, t=triplet, g=kvartet, m=multiplet, br=široký. Pro běžná rozpouštědla se používají následující zkratky: DCC1 * deuterochloroform, DMSO=dimethylsulfoxid. Zkratkou LRMS se míní nízkorozlišující hmotová spektrometrie. Chromatografií v tenké vrstvě TLC se míní silikagelová TLC za použití si 1 ikage1ových 60 F254 destiček, Rf znamená poměr vzdálenosti středu koncentračního maxima pásu nebo skvrny ke vzdálenosti čela rozpouštědla na TLC destičce. Teploty tání jsou stanoveny za použití β
zařízení Perkin Elmer DSC7 při rychlosti zahřívání 20 C/min.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 í 3-C3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy]- 4-pyridinyl)methylamin
SMe • 9 ·· 9 • •99 9 9 9 9 9 9 • 9·· 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 999
Produkt z Přípravy 57 (1,56 g, 5,73 mmol) se rozpustí v THF a zpracuje se komplexem borovodík-tetrahydrofuran (lMv THF). Získaný žlutý roztok se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 4,5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá opatrně 6M kyselina chlorovodíková (17 ml) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Reakční směs se odpaří k odstranění většiny THF a zbylý žlutý roztok se promyje diethyletherem (2x10 ml). Vodná frakce se alkal izuje na hodnotu pH 12 za použití pelet hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x20 ml) a DCM (3x20 ml). Spojené oprganické vrstvy se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se za získání růžového oleje. Čištěním bleskovou chromatograf i í (Si02? DCM/MeOH/880 NHs (95:5-'0,5)) se získá (3-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridiny1)methyl amin v podobě růžového oleje (646 mg, 42% výtěžek).
<5h (CDCI3, 400 MHz) 2,42 ( 3H, s) , 3,87 (3H, s), 3,92 ( 2H, s) , 6,48 (lH,dd), 6,58 (lH,d), 7,15 ( 1H, d) , 7,41 (lH,d), 8,22 ( 1H, s) , 8,39 (1H, d) .
Příklad 2 až 16
Následující sloučeniny obecného vzorce Ic, to jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 atom vodíku, se připraví obdobným způsobem, jako je popsánov příkladu 1 z uvedeného nitrilového meziproduktu.
• · • · · • · · · • · · • · ·
(Ic)
Ex Přec L M Q U N Hodnoty
2 Prep. 52 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- δκ (CDCIs, 400 MHz) 8,28 (1H, d), 8,07 (1H, s), 7/29 (1H, d), 6,74 (1H, d), 6,61 (1H,s), 6,57 (1H,m), 4,33 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,06 (2H, m), 1,54 (2H, brs); MS m/z(TS+) 275 (MH+)
3 Prep. 47 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Ók SMe Bis HCI sůl 5H(d6-DMSO, 300 MHz) 8,73 (3H, brs), 8,50 (1H, d), 8,18 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,27(1 H, d), 7,02 (2H, m), 4.17 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,26 (3H, s); MS m/z(TS+) 261 (MH+)
4 Prep. 49 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Ψ SMe Ó(CDCI3,400 MHz) 8,26 (1H, d), 8,07 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,14 (2H, d), 6,78 (2H, d), 3,78 (2H, s), 2,35 (3H, s), 1,46 (2H, brs); MS m/z (TS+) 247 (MH+)
5 Prep. 50 -N- -C(H)- -C(H)- CH SMe Óh(CDCI3) 300 MHz) 8,34 (1H, m), 7,27 (2H, d), 7,14 (2H, m), 6,91 (2H, d), 4,05 (2H, s), 2,47 (3H, s), 1,83 (2H, s); MS m/z(TS+) 247 (MH+)
• ·· • · ·· · 44 4 • · · 4 4 4 • ··· · ··· • * 444· · · 4444 • · · 4 · 4
4 44 4
Ex Přec L M Q U 0~2 w Y Hodnoty
6 Prep. 51 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 6-, SMe surový jako volná zásada í ' v další! stupni jako’ 50=50 siěs s fenole! z prep. 7; δκ (CDCI3, 400 MHz) 8,40 (1H, d), 8,20 (1H,s),7r42(1H, d), 7,177r27(1 H, m), 6.64-6,.69 (2H, m), 3,87 (2H, s), 2.40 (3H, s)
7 Prep. 54 -C(H)- -Č(H)- -N- -C(H)- ^Y^cf3 SMe ÓH(CDCI3, 400 MHz) 2r45 (3H, s), 3,86 (2H, s), 7,00 (1H, dd),7,23(1H, d), 7,36 (1H, d), 7,43 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,41 (1H,d)
8 Prep. 55 -C(H)- -C(H)« -N- -C(H> Me Óh(CDCU, 400 MHz) ^.26 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,55(1 H, dd), 6,78 (1H, d), 7,03 (1H,d), 7,35 (1H, d), 8,14(1 H, s), 8,34 (1H, d); MS m/z(TS+) 261 (MH*)
9 Prep. 53 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H). ó Et Óh(CDC(3) 400 MHz) 1,20 (3H, t), 2.60 (2H, q), 3,88 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,34 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, d); MS m/z(TS+)229 (MH*)
10 Prep. 56 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H). 7 5h(CDCI3i 400 MHz) 2,10 (2H, m), 2,41 (2H, s), 2,87 (4H, m), 3,95 (2H, s), 6,75 (1H, dd), 6.83 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.15 (1H,s), 8.33 (1H,d)
11 58 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Óh(CDCI3, 400 MHz) 3,23 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,88 (2H, s), 6,58 (1H, dd), 6,80 (1H,s), 7,09 (1H, d), Λ-3ΗΐωχκΐΒ4ΐΗ,χΐ),.. 8,36 (1H, d); MS m/z (TS+) 259 (MH*)
·· ·
Ex Přec L M Q U N Hodnoty
12 59 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- ςχ, SMe 5h(CDCI3, 300 MHz) 1,23 (3H,t), 2.46 (3H,s), 2,76 (2H, q), 3.93 (2H, s),Épe (1H, dd), 6,86 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7,41 (1H,d), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, d); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
13 60 -C(H)- -C(H)- *N- -C(H)- ÓH(CDCl3, 300 MHz) 3,95 (2H, s), 4,23 (4H, m), 6,85 (2H, m), 7,22 (1H, d), 7,43 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,41 (1H, d); MS m/z (TS+) 259 (MH+)
14 61 -C(H)- -N- -C(H)- i SEt 5h(CDCI3, 300 MHz) 1,33 (3H, t), 2,93 (2H, q), 3,93 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,42 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,41 (1H, d); MS m/z (TS+)261 (MH+)
15 62 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- c\, SMe 8h(CDCI3, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6.83 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 7,15 (1H,d), 7,40 (1H,d), 8,18 (1H, s), 8,39 (1H, d); MS m/z (ES+) 281 (MH+)
16 63 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Sh(CDCI3, 400 MHz) 2,40 (3H, s), 3,81 (2H, s), 6,57 (1H, d), 6,79 (1H, s), 7,23 (1H,d), 7,41 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,39 (1H, d)
Příklad 17
Í3-[4-í Tri fluormethyl)fenoxy]-2-pyrazinylImethylamin
FF
Produkt z Přípravy 48 (500 fflg, 1,9 mmol) se rozpustí ve směsi vody, kyseliny octové a pyridinu (1:1·*2; 15 ml), přidá se fosfornan sodný (1,0 g, 11,4 mmol) a hodnota pH směsi se upraví na přibližně 4 přísadou ledové kyseliny octové. Přidá se Raneyův nikl (50% suspenze ve vodě, 200 mg) a směs se udržuje
O dvě hodiny na teplotě 50 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se katalyzátor odfiltruje a hodnota pH se upraví na 10 až 11 přísadou uhličitanu sodného a vody. Směs se extrahuje třikrát DCM a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Výsledný olej se čistí bleskovou chromatografií, (napřed SíO2í DCM/MeOH (95:5) a pak S1O2Í EtOAc/pentan/MeOH (80:20:2)), čímž se získá (3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2-pyrazinyl)methylamin v podobě krémové pevné látky (110 mg, 22% výtěžek).
(CDCl3,400 MHz) 8,26 ( 1H, s) , 7,96 ( 1H,s), 7,67 ( 2H, d) , 7,24 (2H,d), 4,19 (2H,s): MS m/z (TS+) 270 (MH+).
Příklad 18
N-Metyl-N-((4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy3-3-pyridinyl)methyl)amin
Produkt z Přípravy 25 (3,73 g,15 mmol) se rozpustí v 8M roztoku methylaminu v ethanolu (19 ml) a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Během 30 minut se po částech přidá borhydrid sodný (1,7 g, 45 mmol) a výsledná směs se míchu 15 hodin. Směs se odpaří k suchu, zředí se vodou (10 ml) a do směsi se vnáší opatrně 2M kyselina chlorovodíková až do chví- 38 ·· ·· ·· · · · · • · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · · • · · · · · ······· ····· • · · · · · · · · · * · ·· ·β · · · · le, kdy ustane šumění. Po pětiminutovém stání se směs alkalizuje 2M roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se ethylacetátem (2x25 ml) a odpaří se na žlutý olej. Získá se N-metyl-N-(í4[4-( methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyllmethyl>amin v podobě oleje po čištění bleskovou chromatografií (SÍO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93=7:1)) a hydrochloridová sůl se vytvoří rozpuštěním v ethylacetátu (200 ml) a zpracováním 1M kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru (35 ml). Produkt se odfiltruje a usuší se ve vakuu (3,40 g, 68% výtěžek); sůl bis HCI.
S (CD3OD,3OO MHz) 2,54 (3H,s), 2,90 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,26 (1H, d), 7,37 (2H,d), 7,48 (2H,d), 8,73 ( 1H, d) , 9,03 (1H, s) ;
MS m/z (TS+)261 (MH+).
Příklady 19 až 33
Obdobným způsobem jako podle příkladu 18 se získají sloučeniny obecného vzorce Id, tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou, R2 atom vodíku, M -N- a Q, U a L -C(H)-, 2 vyznačených aldebydových prekursorů • · · · ··· ··· • · · · · · · · · · • * «« · ··· » · · · • 9 9 9 9 9 9999999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 9 ·
Ex Prekursor aldehyd O~z Hodnoty
19 Prep. 22 cý SMe Bis HCI sůl: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,39 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,91 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,23 (3H, m), 7,42 (1H, d), 8.76 (1H, d), 9,01 (1H, s); MS m/z (ES+) 275 (MH+)
20 Prep. 23 U- Bis HCI sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,20 (2H, t), 7,27 (1H, d), 7,52 (1H, t), 8,69 (1H, d), 8,95 (1H, s); MS m/z(TS+) 279 (MH+)
21 Prep. 21 ~<P Bis HCI sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,86 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,43 (2H, m), 4,52 (2H, s), 7,08 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,35 (ttt, d), £62 (IHŤd), 8?88 (ŤH-,Ts)rMSTTi7ž (TS+) 272 (M+)
22 Prep. 27 SMe δΗ (CDCIg, 400 MHz) 2,42 (3H, s), 2,45' (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,59 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 7,12 (1H, s), 7,20 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,48 (1H, s); MS m/z(TS+) 295, 297 (MH+)
·· ·· · ·· · «··· «·· · · · ···· · · · · ···· • ·· · · · ······· · ··· · ···«··· · · · ·· 99 «· · · * ·
Ex Preteursor aldehyd wz v Hodnoty
23 Prep. 24 volná zásada.; δΗ (CDCfe, 400 MHz) 2,45 (3H, s), 3,15 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,42 (2H, m). 6,55-6,65 (3H, m), 7,03 (1H, d)‘, 8,35 (1H, d), 8,47 (1H, s); MS m/z (TS*) 289 (MH*)
24 Prep. 26 k Bis HCl sůlδΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,59 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,25 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,70 (2H, m), 8,70 (1H, d), 8,98 (1H, s); MS m/z (TS*) 329 (MH*)
25 Prep. 32 Bis HCl sůl: δΗ (de-DMSO, 400 MHz) 2,64 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,34 (2H, s), 7.02 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.98 (1H, s), 9,60 (2H, brs); MS m/z (TSy) 273 (MH*)
26 Prep. 29 ó Et δΗ (CDCI3,400 MHz) 1,22 (3H, t), 2,45 (3H, s), 2,64 (2H, q), 3.86 (2H, s), 6,54 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,20 (2H, d), 8,27 (1H, d), 8,44. (1H, s); MS m/z (TS*) 243 (MH*)
27 Prep. 30 Bis HC!·' sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,91 (3H, š), 4,31 (4H, s), 4.59 (2H, s), 7r227.30 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,53 (1H, d), 8,75 {1H, d), 9,00 (1H, s); MS m/z (TS*) 273 (MH*)
28 Prep. 31 Bis HCl sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.27 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,21 (2H, m), 4,41 (2H, m), 4,52 (2H, s), 6,71 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7,24 (1H, d), 8,68 (1H, ď), 8,91 (1H, s); MS m/z 303 (MH*)
29 Prep. 18 SMe Bis HCl, sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,30 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,53 (2H, s), 6,86 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,28 (1H, m), 8,70 (1H, m), 8,96 • (TH, rn); MS 7nZz(TS*) 305 (MH*)
30 Prep. 33 íý δΗ (CDCIs, 400 MHz) 2,42 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,38 (2H, m), 6,56 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 6,80 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,42 (1H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH*)
• · ·· ·· · ·· · • · · · · · · 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9999999 9 99 9
Ex Prekursor aldehyd W Y Hodnoty
31 Prep. 35 Bis HCl' sůl:: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1,26 (3H, t), 2,48 (3H, s), 2,76 (2H, q), 2,90 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7.06 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,37 (1H, d), 8,71 (1H, d), 9,00 (1H, s); MS m/z (ES+) 289 (MH+) .
32 Prep. 36 ω Bis HCÍ sůlt: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 1,26 (3H, t), 2,55 (3H, s), 2 80 (2H, q), 2.92 (3H, s), 4,59 (2H, s), 7,00-7,07 (3H, m), 7,46 (1H, d), 8,74 (1H, d), 9,00 (1H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
33 Prep. 37 Cl Bis HCl sůl:: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,52 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,59 (2H, s), 7,15 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,58 (1H, d), 8,75 (1H, d), 9,04 (1H. s); MS m/z (ES+) 295 (MH+)
Příklad 34 (3-E3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxyl-4-pyridinyl1-N-methylmethanamin
Pentafluorfenol (852 mg, 4,64 mmol) se rozpustí v diethyletheru (15 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0 C. Přidá se kyselina mravenčí (209 pl, 5,56 mol), následovaná DCC1 (956 mg, 4,64 mmol) a směs se míchá 10 minut. Bílá suspenze se zfiltruje, filtrát se ochladí na teplotu O °C a zpracuje se produktem z příkladu 1 (640 mg, 2,32 mmol) v DCM (1O ml) a triethylaminem (323 «1, 2,32 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se alkalizuje systémem voda (1O ml)/880 NH3 (1 ml) a extrahuje se DCM (4x15 ml). Spojené orga·· · • ·
nické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejnatý pevný zbytek (844 mg, přibližně 1O0SS výtěžek).
<5h (CDC13.400 MHz) 2,42 (3H,s), 3,87 (3H, s), 4,55 (2H,s), 5,98 (lH.brs), 6,50 (lH,dd), 6,59 (lH,d), 7,17 ( 1H, d) , 7,31 ( 1H, d) , 8,21 ( 1H,s), 8,29 ( 1H,s), 8,38 (1H,d). Tohoto produktuu se použije k redukci přímo bez dalšího čištění. Surový formámid se rozpustí v THF (10 ml) a zpracuje se komplexem borovodík/THF (1M v THF, 7 ml, 7 mmol). Výsledný světle žlutý roztok se udržuje 3,5 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se opatrně přidá 6M kyselina chlorovodíková (7 ml) a směs se udržuje tři hodimny na teplotě zpětného toku. Většina THF se odstraní odpařením a výsledný vodný roztok se promyje diethyletherem (2x10 ml), načež se alkalizuje přísadou 880 NH3. Výsledkem extrakce DCM (4x10 ml), následujícího vysušení spojených extraktů síranem hořečnatým a odpaření je čirý olej. Čištěním bleskovou chromatografií (SÍO2! DCM/MeOH/880 NH3 (95:5=0,5)) se získá (3-[3-methoxy-4(methylsulfanyl)fenoxyl-4-pyridinyl)-N-methylmethanamin v podobě čirého oleje. Část tohoto produktu (300 mg) se rozpustí v DCM (5 ml), zpracuje se 1M kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru (5 ml) a výsledná směs se dvakrát odpařením k suchu zbaví DCM. Výsledný žlutý olej se rozpustí v DCM (5 ml) a po kapkách se zpracuje diethyletherem k vyvolání srážení. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a výsledný světle žlutý olej se suší ve vakuu (345 mg), čímž se získá bis sůl kyše1 i ny ch1orovod í kové.
Sh (CD30D,400 MHz) 2,39 (3H, s), 2,87 (3H, s) , 3,85 (3H,s), 4,58 (2H, s), 6,87 (1H, dd), 6,95 ( 1H, d) , 7,29 ( 1H, d) , 8,06 ( 1H, d) ,
8,28 (1H, 2), 8,58 ( 1H, d) . MS m/z (TS+)291 (MH+).
Příklady 35 až 47
Obdobným způsobem jako podle příkladu 34 se připraví sloučeniny obecného vzorce Ie, tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou, R2 atom vodíku, Q -N- a
U, M a L -C(H) z vyznačených primárních aminů.
Ex Prekursor amin ^-2 W Y Hodnoty
35 Ex4 SMe Bis HCI e&tt δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.48 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4..57 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,.40 (2H, d), 8,00 (1H, brs), 8.22 (1H, s), 8,58 (1H, d); MS m/z (TS+) 261 (MH+)
36 Ex6 6. SMe Bis HCI i sůl:: δΗ (CD3OD, 400 MHz) g.46 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4,57 (2H, s), 7,.13 (2H, m), 7.47 (1H, t), 8,06 (1H, brd), 8.39 (1H, s), 8.61 (1H, brd); MS m/z (TS+) 279 (MH+)
37 Ex10 4 Bis HCI sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,15 (2H, quin), 2,90 (3H, s), 2,90-2,99 (4H, m), 4,65 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,37 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8.24 (.1H, s), 8,64 (1H, d); MS m/z (TS+) 255 (MH+)
38 Ex3 SMe Bis HCi sůl: δΗ (de-DMSO, 400 MHz) 2.25 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,61 (3H, m), 4,26 (2H, m), 7 03 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,48 (1H, d), 9,63 (2H, brs); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
39 Ex7 SMe- Bis HCI teůl t: δΗ (de-DMSO, 400 MHz) ^.59 (3H, s), 2,66 (3H, m), 4,31 (2H,m), 7,48 (1H, d), 7,58 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,56 (1H, m), 9,64 (1H, brs); HRMS m/z 329,0919
40 Ex 8 | Me Bis HCi sůl .: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.32 (3H, S), 2,47 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,99 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 7.31 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,64 (1H, d); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
• 0 0
0 0
0 0 0 • 00000 • » 0 ·· 0
0
0 0
0 0 0
0 000 0
0 0 ♦
Ex Prekursor amin- w Y Hodnoty
41 Ex9 6 Et Bis HCl sůí:: δΗ (CDCIs, 400 MHz) 1,17 (3H, t), 2,59 (2H, q), 2,78 (3H, s), 4,42 (H, s), 7,04 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,92 (1H, s), 8,29 (1H, br), 8,39 (1H, br); MS m/z (TS+) 243 (MH+)
42 Ex11 Bis HCl sil,: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,91 (3H, s), 3.33 (2H, t), 3,44 (2H, t), 4,60 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,35 (1H, d), 8,14 (1H, br), 8,33 (IH, br), 8,65 (1H, br); MS m/z(TS+) 273 (MH+)
43 Ex12 ά. Bis HCl salt: 5h(OD3OD, 300 MHz) 1,27 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,79 (2H, q), 2,94 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7 20 (2H, m), 7,42 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,66 (1H, d); MS m/z(TS+) 289 (MH+)
44 Ex13 -s Bis HCl 5h(CD3OD, 300 MHz) g.93 (3H, S), 4,28 (4H, s), 4,63 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,47 (1H, d), 8,14 (1H, br), 8,31 (1H, s), 8,64 (1H, d); MS m/z (TS+) 273 (MH+)
45 Ex14 ó SEt Bis HCl i sůl.-. 6H(CD3OD, 300 MHz) 1,36 (3H, t), 2,93 (3H, s), 3.01 (2H, q), 4.65 (2H, s), 7,30 (2H, d), 7,52 (2H, d), 8,19 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,67 (1H, d); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
46 Ex15 í\, SMe Bis HCl sůi:: 6H(CD3OD, 400 MHz) 2.50 (3H, s), 2,87 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,30 (IH, br), 7,42 (2H, m), 8,16 (1H, br), 8,37 (1H, br), 8,64 (1H, br); Elemental analysis calculated for CuHx5CIN2OS.2HCLO.5H2O :C, 44,64, H, 4,82, N, 7,44. Found: C, 44,89, H, 4,71, N, 7,29
47 Ex16 Bis HCl sůl: 5h(CD3OD, 400 MHz) 2 47 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,62 (2H, s), 7.05 (1H, br), 7,30 (1H, br), 7,50 (1H, br), 8,17 (1H, br), 8,36 (1H, br), 8,64 (1H, br); MS m/z (ES+) 295 (MH+)
Nebo se amin podle příkladu 38 může připravit z amidu po dle Přípravy 64 následujícím způsobem:
Behem 1O minut se
Přidá systém borovodík.THF (1M roztok • 9
9 9
99
9 9 • 9 99
9 9 • 9 9
99
9 9
9 9 9
9 99 99
9 9 *
v THF, 400 ml) do roztoku Přípravy 64 (28,3 g, 0,098 mol) v THF (200 ml) při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Směs se uržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku, se nechá se vychladnout na teplotu místnosti a opatrně přidá methanol (500 ml). Míchá se po dobu 30 minut, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do methanolu (100 ml) a opatrně se zpracuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (700 ml). Směs se uržuje 45 minut na teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti a částečně se neutralizuje přísadou 12M roztokem hydrosidu sodného (300 ml) za chlazení. Hodnota pH směsi se upraví na 6 hydrogenfosforečnanem sodným (s) a protřepe se ethylacetátem (800 ml), čímž vzniknou tři vrstvy. Spodní, vodná vrstva se alkal izuje 12M roztokem hydroxidu sodného na hodnou pH 10 a extrahuje se ethylacetátem (2x600 ml). Prostřední vrstva se rozdělí mezi 2M roztok hydroxidu sodného (200 ml) a ethylacetát (500 ml) a spojené extrakty ze spodní a prostřední vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a po odpaření se získá žádaná sloučenina (18 g, 67% výtěžek) v podobě žlutého oleje. Olej se vyjme do isopropyl alkoholu (400 ml) a za míchání se přikape roztok kyseliny L-vinné (9,5 g, 63 mmol) v isopropylalkoholu (300 ml). Výsledná suspenze se krátce zahřeje na teplotru zpětného toku až k rozpuštění pevné látky, načež se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje, usuší se ve vakuu a překrystaluje z ethanolu (2x 200 ml), čímž se získá monovinná sůl podle příkladu 38 (20,24 g) v podobě pevné krystalické látky.
Sh (CD30D.400 MHz) 2,34 (3H,s), 2,46 (3H,s), 2,78 (3H,s), 4,33 (2H,s), 4,40 (2H,s), 7,00 (2H,m), 7,31 ( 1H, d) , 7,58 ( 1H, d) ,
8,07 (lH,s), 8,36 (1H,d). MS m/z (ES+) 275 (MH+).
Příklad 48
N - ( [4-( 2, 3-Dihydro-1,4-benzoxathi in-7-yloxy)-6-methyl-3pyridinyl]methyl)-N-methylamin • 9
999
99 99 9 99
9999 999 99
99 9999 99
99 999 9999999 9
9999 99 9 99
Produkt z Přípravy 40 (1,23 g, 3,89 mmol) se zpracuje komplexem borovodík/THF (1M v THF) (10 ml, 1O mmol) a směs se uržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakce ukončí přísadou methanolu (10 ml). Výsledný roztok se odpaří na žlutý olej, který se zpracuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (1O ml) a uržuje se jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se roztok opatrně vlije do přebytku pevného uhličitanu draselného a výsledná směs se extrahuje DCM (2x30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na čirý olej. Čištěním oleje bleskovou chromatografií (S1O2:DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)] se získá produkt v podobě čirého oleje. Ten se znovu rozpustí v ethylacetátu (30 ml) a zpracuje se 1M kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru (10 ml, 10 mmol) k vytvoření bis hydrochloridové soli, která se odfiltruje a promyje se přebytkem diethyletheru (1,026 g, 67 Sá) , Bis HCl sůl:
Sh (CD3OD.4OO MHz) 2,61 (3H,s), 2,81 (3H,s), 3,17 ( 2H, m) , 4,41 (2H, m), 4,46 (2H, s), 6,81 ( 2H, brs) , 7,12 (1H, s) , 7,20 ( 1H, d) ,
8,79 (1H,S). MS m/z (ES+) 303 (MH+).
Příklady 49 až 52
Obdobným způsobem jako polde příkladu 48 se připraví sloučeniny obecného vzorce If, tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou a R2 atom vodíku, Q -C(Me)-,
M atom dusíku a L a U -C(H)-, z vyznačeného prekursoramidu.
(W)
Ex Prekursor amid: Vi \ Hodnoty
49 Prep 41 I I I _I_ Bis HCl sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,54 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,87 <3H, s), 4,51 (2H, s), 7,08 (TKšjTT^TISH, d), 7.47 (2Ή, d), 8,81 (iH, sjj~ MS m/z (TS+) 275 (MH+)
50 Prep 42 A SAiMe SMe Bis HCl sůl : δΗ (CDCb, 300 MHz) 2.29 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4/10 (2H, s), 6,22 (3H, brm), 7.16 (2H, m); MS m/z (TS+) 305 (MH+)
51 Prep 44 SMe Bis HCl l sůl: 2.26 (3H, s), g.57 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7 23 (2H, m), 7,35 (1H, m), 8,87 (1H, s), 9,63 (2H, brs); MS míz (ES*) 289 (MH*)
52 Prep 43 V Bis HCl sůT: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.53 (3H, s), 2,58 (3H. s), 3.18 (2H, m), 4,24 (2H, m), 4,35 (2H, m), 6,95 (3H, m), 7,16 (1H, s).8,84 (1H, s), 9,61 (2H, brs); MS m/z (TS*) 303 (MH*)
• 0 *·0· • · ··· {6-Methyl -4-[4-methyl -3-( methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyri di nyl3 methanamin ·· ·· .··
9 9 9 99 • 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99
9 • 0 • · ·
9 9
9
Příklad 53
se př i prav i z aminu Přípravy 45 způsobem podle příkladu 48.
3h (CD3OD,4OO (2H,s), 6,48
MHz) 2,30 (3H,s), 2,36 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,92 (lH,s), 6,81 (lH,d), 7,00 ( 1H, s) , 7,23 ( 1H, d) ,
8, 29 ( 1H, s) .
Příklad 54 (6-Methyl-4-C4-chlor-3-((methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl3 methanamin
se připraví s amidu Přípravy 46 způsobem podle příkladu 48.
Sh (CDC13,4OO MHz) 2,39 (3H, s) , 2,42 (3H,s), 3,96 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,75 (lH,d), 6,86 (1H, s), 7,34 (lH,d), 8,36 (lH.s).
MS m/z (ES+) 295 (MH+).
Příklad 55 (4-14-Chlor-3-((methylsulfanyl)fenoxy]-6-methyl-3-pyridinyl3 N-methylmethanam in ·· ·· ·· · ·· fc • · · · ··· ··· ···· · · · · · · · · • · · · · · · ···· · 9 · ···· ···· · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ·
se připraví z primárního aminu Příkladu 54 způsobem podle příkladu 34.
Sh (CD30D,400 MHz) 2,47 (3H,s), 2,63 (3H,s), 2,86 (3H,s), 4,50 (2H,s), 7,10 ( 2H, br) , 7,34 ( 1H, br) , 7,54 < 1H, br) , 8,82 (1H, s).
MS m/a (ES+) 309 (MH+).
Příklady 56-57
Obdobným způsobem jako podle příkladu 18 se připraví následující sloučeniny obecného vzorce Ig, tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou a R2 atom vodíku, U atom dusíku a L, M a Q -C(H)-, z vyznačených aldehydových prekursorů.
(ig)
Ex Prekursor aldehyd Hodnoty
56 Prep 38 ó δΗ (CD3OD, 400 MHz) g.43 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3,84 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,08 (1H, dd), 7,33 (2H, d), 7,81 (1H, d), 7,98 (1H, d); MS m/z (TS+) 261 (MH+)
57 Prep 39 i- SMe δΗ (CD3OD, 400 MHz) g.33 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6,94 (2H, m), 7,09 (1H, dd), 7,27 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,98 (1H, d); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
N-([4-(2,3-Dihydro-1-benzothien-6-yloxy)-3-pyridinyl3methyl 1
N,N-dimethylamin • · · « “ · · ··
Příklad 58 oc
NMe,
Bis-hydrochloridové sůl z příkladu 25 <354 mg, 1,02 mmol) se rozpustí v DCM (10 ml) vodným, 83 μ 1, 1,02 mmo1) a a zpracuje se formaIdehydem (37% míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Přidá se triacetoxyborhydrid sodný (435 mg, 2,05 mmol) a v míchání se pokračuje po dalších 30 minut. Reakce se ukončí přísadou 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se alkal izuje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml), spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na objem 50 ml. Za míchání se přidá etherová kyselina chlorovodíková k vytvoření hydrochloridové soli a v míchání se pokračuje jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs se odpaří k suchu a gumovitý zbytek se míchá 30 minut v diethyletheru. Špinavě bílá pevná látka se odfiltruje (220 mg, 60% výtěžek). Bis HCl sůls Sh (CD3OD,4O0 MHz) 3,06 (6H, s), 3,35 <2H, m), 3,47 (2H, m>, 4,72 (2H,s), 7,00 (1H, d>, 7,23 (ÍH.s), 7,31 (lH,d), 7,40 ( 1H, d) ,
8,65 (1H, d), 9,11 ( 1H, s) . MS m/z (TS+) 287 (MH+).
Příklady 59 - 93
Následující sloučeniny obecného vzorce Ih, tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, se připraví z příslušných uvedených sekundárních nebo primár• · ·
η ί ch am i nů za pouši tí způsobů obdobných 3 ako v př í k1adu 58 Poušije-lí tse jako výchozího materiálu primárních aminů, pou šije se tří ekvivalentů formaldehydu a čtyř ekvivalentů tria cetoxyborhydridu sodného.
• ·
Ex Prse amin. L M Q U fez W v Hodnoty
59 Ex 22 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- ψ.. SMe Bis HCl sůlt (CDCla, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,55 (2H, s), 6.60 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,08 (1H, S), 7,19 (1H, d), 8,34 (1H, d), 6,53(1 H, s); MS m/z(TS+) 309, 311 (MH*)
60 Ex 48 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- Bis HCl’ sůl:: δΗ (CDgOD, 400 MHz) 2,61 (3H, s), 2,98 (6H, s), 3,17 (2H, m), 4,41 (2H, m), 4,60 (2H, s), 6,81 (2H, s+d), 7,08 (1H,s), 7.20 (1H, d), 8.85 (1H, s); MS m/z (ES+) 317 (MH+)
61 Ex 20 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- ψ. SMe Bis HCl sůl!: 5h (CDgOD, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 3,00 (6H, s), 4,67 (2H, s), 7,21 (2H,t), 7,32 (1H, d),7,52 (1H,d), 8,73 (1H, d), 9,05 (1H, s); MS m/z (TS+) 293 (MH+)
62 Ex 49 -C(H)- -Ň- -C(Me)- -C(H)- C SMe Bis HCl/ sůl:: 5h (CDgOD, 400 MHz) 2,57 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,02 (6H, s), 4,64 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7,47 (1H, d), 8,93 (1H, s); MS m/z (ES*) 289 (MH+)
63 Ex 23 -C(H)- -Ň- -C(H)- -C(H)- Bis HCl i sůl: δΗ (d6DMSO, 400 MHz) 2,78 (6H, s), 3,19 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4,46 (2H, s), 6,83 (1H,d), 6,92 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,21 (1H, d), 8.63 (1H,d), 9,02 (1H, s)
9 · · • 9 9 9 9 • · ·· 9
Ex Přec amin L M Q U w v Hodnoty
64 Ex4 -C(H)- -C(H)- 1 -N- -C(H)- ó SMe Bis HCI sůu 6h (CDgOD, 400 MHz) 2/17 (3H, s), 3,00 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,40 (2H, d), 8,17 (1H, d), 8,28 (1H, s), 8,60 (1H, d); MS m/z (ES*) 275 (MH*)
65 Ex 21 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- BisHCF sůl: δκ (CD3OD, 400 MHz) 3,04 (6H, s), 3,37 (2H, m), 3,45 (2H, m), 4,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,26 (2H, m), 7,38 (1H, d), 8,74(1 H, d), 9,05 (1H, s); MS m/z (ES*) 287 (MH*)
66 Ex6 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 6, SMe Bis HCÍ sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,97 (6H, s), 4,59 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7,44 (1H, t). 7,90 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8,56 (1H,d); MS m/z (TS*) 293 (MH*)
67 Ex3 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- u. SMe Bis HCI1 sůl: δπ (dgDMSO, 300 MHz) 2,26 (3H, s), 2,52 (3H, obs), 2,80 (6H, s), 4,23 (2H, s), 7,06 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,96 (1H,d), 8,19 (1H,s),8,50 (1H, d); MS m/z (TS*) 288 (MH*)
68 Ex 52 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- Bis HCI sůl i 5h (deDMSO, 400 MHz) 2 58 (3H, s), 2,77 (6H, s), 3.18 (2H, m), 4,34 (2H, m), 4,44 (2H,s),6,94(2H, tn), 7,02 (1H, s), 7,18 (1H,d),8,96(1H,s), 11.28 (1H, brs); MS m/z (TS*) 317 (MH*)
• · • · • · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · ··· ··
Ex Přec amin L M , Q U W Y Hodnoty
69 Ex5 -N- -C(H)- -C(H)- -C(H)- Φ SMe Bis HCi sůi: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 3,00 (6H, s),4,64(2H, s), 7,07 (2H, d), 7,34 (3H, m), 7,46 (1H, m), 8,41 (1H, m); MS m/z (ES+) 275 (MH+)
70 Ex2 CH CH N CH Bis HCI sůl .: δΗ (d6DMSO, 400 MHz) 2,73 (6H, s), 3/15 (2H, m), 4,30 (2H, m),4,40(2H,d), 6,83 (2H, m), 6,98 (1H,s),7.91 (1H,d), 8,11 (1H,s), 8,43 (1H, d), 11,07 (1H, brs); MS nťz (TS+) 303 (MH+)
71 Ex 24 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- φ^·. SMe Bis HCI i sůl:: δΗ (CDsOD, 400 MHz) 2,58 (3H, s), 3,01 (6H, s), 4 69 (2H, s), 7.26 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,70 (2H, m), 8,72(1 H, d), 9.05 (1H, s); MS m/z (TS+) 343 (MH+)
72 Ex 51 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- A SMe Bis HCI! sůl: 5h (άβDMSO, 400 MHz) 2,26 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2/57 (3H, s), 2,80 (6H, s), 4,47 (2H, s), §.98 (1H,s), 7,21 (2H, m), 7,33 (1H, m), 8,97 (1H, s), 11,20 (1H, bs); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
73 Ex7 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- SMe Bis HCI sůl ’ 5h {deDMSO, 400 MHz) 2,58 (3H, s), 2.82 (6H, s), 4,46 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,62 (1H,s),7.65 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8 33 (1H, s), 8,56 (1H,d), 11,10 (1H, brs); HRMS m/z 343,1099 (MH+)
·· ·· • · « • 99
Εχ Přec amin· L Μ Q U w v Hodnoty
74 Ex8 -C(H)- -C(H). -Ň- -C(H)- Me Bis HCl sůl.: 5h (CD30D, 400 MHz) 2.32 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,07 (6H, s), 4,80 (2H, s), 7,00 (1H, dd), 7,24(1 H, d), 7,31 (1H,d), 8,30 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,66 (1H, d); MS m/z σδ4) 289 (MH4)
75 Εχ 29 -C(H)- -Ν- -C(H)- -C(H)- 0M< SMe Bis HCIi s&V. 5h (CD3OD, 400 MHz) 2,29 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,03 (6H, s), 3,87 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,88 (1H,s), 6,99 (1H, s), 7,30 (1H,d), 7.72 (1H, d), 9,09 (1H, s); MS m/z (ES4) 319 (MH4)
76 Εχ 28 -C(H)- -Ν- -C(H)- -C(H)- -A Bis HCl / sůl: Óh (CD3OD, 400 MHz) 2,23 (3H, s), 3,00 (6H, s),3,19 (2H, m), 4,39 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,25 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,97 (1H, s); MS m/z 317 (MH4)
11 Εχ 34 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- O-™,,, SMe Bis HCl i sůl; 5,h (CD3OD, 400 MHz) 2,39 (3H, s), 3,02 (6H, s), 3,86 (3H, s), 4,71 (2H, s), 6,86 (1H,dd), 6,97 (1H, d), 7,29 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,59 (1H, d); MS m/z (TS4) 305 (MH4)
Ex Přec amin L M Q U Hodnoty
78 Ex 30 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- Bis HCI : 8h (DeDMSO, 400 MHz) 2,79 (6H, s), 3,16 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,49 (2H, s), 6.90-7,00 (2H, m), 7,02 (1H, d), 7,18 (1H, d), 8,66 (1H,d), 9.10 (1H, s); MS m/z 303 (MH+)
79 Ex 31 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- Et Bis HCIi s&V: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1,26 (3H, t), 2,49 (3H, s), 2,77 (2H, q), 3,06 (6H, s), 4,73 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,29 (2H, m), 7,38 (1H, d),8,73(1H,d), 9,09 (1H, s); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
80 Ex 32 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- 6, SMe Bis HCII sůl,: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 1,27 (3H, t), 2,55 (3H, s),2,80(2H, q), 3,07 (6H, s), 4,74 (2H, s), 7,20-7,31 (3H, m), 8,75 (1H, d), 9,10 (1H,s); MS m/z (ES+) 303 (MH+)
81 Ex 27 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- Bis HCI i sůl: δΗ (CD30D, 300 MHz) 3,09 (6H, s), 4,33 (4H,s),4,75(2H,s), 7,25 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,37(1 H, d), 7,53 (1H, d), 8,78 (1H, d), 9,13 (1H, s); MS m/z (TS+) 287 (MH+)
82 Ex 33 -C(H)- -hl· -C(H)- -C(H)- φ,.. Cl Bis HCI sůl,: 6h (CD3OD, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 3,03 (6H, s),4,70(2H, s), 7,13 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, d), 8,76 (1H, d), 9.10(1 H, s); MS m/z (ES+) 309 (MH+)
Ex Přec amin. L M Q U fe^2 w \ Hodnoty
83 Ex 42 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- % Bis HC( giV: 8h (CDgOD, 400 MHz) 3,05 (6H, s), 3,32 (2H, t), 3.45 (2H, t), 4.75 (2H, s), 6,95 (-|H,d),7,19(1H,s), 7,36 (1H, d), 8,25 (1H,d), 8,35 (1H, br), 8,65 (1H, br); MS zn/z (ES+) 287 (MH+)
84 Ex 43 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- ά. SMe Bis HQ síj: 5h(CD3OD, 300 MHz) 1,26 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,79 (2H, q), 3,08 (6H, s), 4,80 (2H, s), 7,21 (2H,m), 7,43 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,66 (1H, d); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
85 Ex 44 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 4 Bis HCI i suit: 6h(CD3OD, 300 MHz) 3,04 (6H, s), 4,29 (4H, s), 4,71 (2H, s), 7,18 (1H, dd), 7,24(1 H, d), 7,44 (1H, d), 8,07 (1 H,d), 8,30 (1H,S), 8,60 (1H, d); MS m/z (TS+) 287 (MH+)
86 Ex 45 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- ÍT SEt Bis HCl· sůlt: óh(CD3OD, 300 MHz) 1,27 (3H, t), 2,96 (2H, q), 3,01 (6H, s), 4,70 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,45 (2H, d), 8,13(1 H, d), 8,30 (1H, s), 8,60 (1H, d); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
• · ·
• « • · ·
Ex Přec amin L M Q U Hodnoty
87 Ex 46 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- (?.' SMe Bis HCl sůl Óh(CD3OD, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 3,01 (6H, s), 4,72 (2H,s),7,30(1H, dd), 7/0 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,39 (1H, br), 8,63 (1H, br); Eleíent, analýza vypočtena pro1-· ' C15Hi7CIN2OS.2HCI :C, 45,27, H, 5,27, N, 7,04 nalezenol: C, 45,54, H, 5,36, N, 6,67
88 Ex 47 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Bis HCl i sůl» 6h(CD3OD, 400 MHz) 2.44 (3H, s), 2,99 (6H, s), 4,62 (2H, s), 6,96 (1H, dd), 7,19(1H, s), 7,46 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,54 (1H, d); MS m/z (ES*) 309 (MH*)
89 Ex 53 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- i. Me Bis HCl/ sůl ’· Sh (CD3OD, 400 MHz) 2,35 (3H, S), 2,49 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,04 (6H, s), 4,66 (2H, s), 7,01 (1H, dd),7,10(1H, s), 7,24 (1H,d), 7,35 (1H, d), 8,94 (1H, s); MS m/z (ES') 373 (M+2HCI-H*)
90 Ex 55 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- ψ... Cl Bis HCl sůl: δκ (CD3OD, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,02 (6H, s), 4,61 (2H, s), 7£7 (1H,d), 7,13(1H,s), 7,33 (1H, s), 7,55 (1H, d), 8,88 (1H,s); MS m/z (ES*) 323 (MH*)
• ·
Ex Přec amin L M Q U ten w V Hodnoty
91 Ex 56 -C(H)- -Č(H)- -C(H). -N- ó SMe Bis HCi sůlt'. 5h (CD3OD, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 2,98 (6H, s), 4,50(2H, s), 7,15 (2H, d), 7,20 (i H, dd), 7,36 (2H, d), 8,00 (1H, d), 8,19 (1H,d); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
92 Ex 57 -C(H)- -C(H)- -C(H)- -N- SMe Bis HCII sůl - δκ (CD3OD, 400 MHz) 2r34 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,98 (6H, s), 4,50 (2H, s), 7,04 (2H, m), 7,20 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8,18 (1H, d); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
93 Ex 102 -C(H)- -N+(-O~)- -C(H)- -C(H)- O SMe Bis HCI ! sůl: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,52 (3H, s), 3,05 (6H, s), 4,67 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,47 (2H, d), 8.77 (1H, d), 9.20 (1H, brs); MS m/z (TS+) 291 (MH+)
Příklad 94
N-í [4 - ( 3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxyl-3-pyridinyl]methyl1 N,N-dimethylamin
iMe • · ·
• · · · • · · ····'· • · · · ·· *
• · • · · • · · · · • ·
Produkt z Přípravy 28 (527 mg, 1,91 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a zpracuje se triethylaminem (0,4 ml, 2,87 mmol), kyselinou octovou (164 μΐ, 2,87 mmol) a dimethylaminhydrochloridem (234 mg, 2,87 mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti před přidáním roztoku triacetoxyborhydridu (608 mg, 2,87 mmol) a roztok se nechá míchat 18 hodin. Směs se alkalizuje přísadou nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se DCM (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na oranžový olej. Čištěním oleje bleskovou chromatografií (SiO2J DCM/MeOH/880 NH3 (95=5:0,5)) se získá produkt v podobě žlutého oleje. Hydrochloridové sůl se připraví rozpuštěním v DCM, zpracováním přebytkem etherové kyseliny chlorovodíkové a odpařením. Výsledná pevná látka se azeotropicky destiluje dvakrát s DCM k získání žádané bis-hydrochloridové soli v podobě krémové pevné látky (56 mg, 77%). Bis HCl sůl: <$H (CD3OD,4OO MHz) 2,45 (3H,s), 3,08 (6H,s), 3,90 (3H,s), 4,72 (2H,s), 6,97 (lH,d), 7,08 (lH,s), 7,32 ( 1H, d) , 7,35 ( 1H, d) , 8,75 ( 1H, d)
9,08 (lH,s). MS m/z (TS+) 305 (MH+).
Příklady 95-99
Následující sloučeniny obecného vzorce li, tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená L, Q a U -C(H)- a R1 a R3 methylovou skupinu, se připraví z příslušných aldehydů způsobem popsaným v příkladu 94.
Z (li) • 4
4 4
4 44
4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
Ex Preo aldehyd 'fen W Y Hodnoty
95 Prep. 19 Φ cf3 Bis HCl sůi:: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1,50 (6H, s), 3,06 (6H, s), 4,74 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,62 (2H, d), 7,94 (2H, d), 8,76 (1H, d), 9,10 (1H, s); MS m/z(TS+) 297 (MH*) —
96 Prep. 20 ó OCF3 volná zásada: δκ (CDCI3, 400 MHz) 2,34 (6H, s), 3,60 (2H, s), 6,62 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,26 (2H, d), 8.38 (1H, d), 8,57 (1H, s); MS m/z (TS+) 313 (MH*)
97 Prep. 25 Φ Bis HCl sůlt: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,55 (3H, s), 3,07 (6H, s), 4,74 (2H, s), 7,28 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,48 (2H, d), 8,77 (1H, d), 9,06 (1H, s); MS m/z (TS+) 275 (MH*)
98 Prep. 22 A SMe Bis HCl sůi: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.39 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,07 (6H, s), 4,74 (2H, s), 7,24 (3H, m), 7,42 (1H, d), 8,78 (1H, d), 9,12 (1H, s); MS m/z(ES^) 289 (MH*)
99 Prep. 34 volná zásada,; §H (CDC!3, 400 MHz) 2,37 (6H, s), 3,62 (2H, s), 6,69 (1H, d), 7,38-7,50 (3H, m), 8,08 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,90 (1H, d); MS m/z (TS+) 280 (MH*)
Příklad 100
N,N-Dimethyl-N-({3-[4-(tri fluormethyl)fenoxy]-2-pyrasinyl)methyl)amin
F • · • · · · • · • · · • ···<
Produkt z příkladu 17 (110 mg, 0,41 mmol) se rozpustí v kyselině mravenčí (96%, 0,46 ml, 12,3 mmol) a ve formaldehydu (37% vodném, 0,34 ml, 12,3 mmol). Směs se udržuje 3,75 hodiny o
na teplotě 80 C. Vychladlá směs se zředí 10 ml vody, pomalu se přidá pevný uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 11 a směs se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické frakce se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na gumu. Čištěním produktu bleskovou chromatografií (SiOz; EtOAc/pentan/MeOH (80:20:2)) se získá žádaný produkt, který se převede na hydrochloridovou sůl rozpuštěním v DCM a zpracováním přebytkem kyseliny chlorovodíkové. Po odstranění rozpouštědel se získá produkt v podobě světle krémově hnědé pevné látky (40 mg, 26% výtěžek). Volná zásada: <5h (CDCl3,4OO MHz) 2,40 (6H,s), 3,80 (2H,s), 7,26 (2H,d), 7,68 (2H,d), 8,00 (1H, s), 8,32 (lH,s). MS m/z (TS+) 298 (MH+).
Příklad 101
3-(1-Azet idinylmethyl)-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]pyridin
Produkt z Přípravy 25 (500 mg, 2,04 mmol) se rozpustí v DCM (5 ml) a zpracuje se THF (5 ml), triethylaminem (0,34 ml, 2,45 mmol), azetidinhydroch1oridem (229 mg, 2,45 mmol) a triacetoxyborhydridem sodným (648 mg, 3,06 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 1M hydroxid sodný a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý olej. Čištěním oleje bleskovou chromatografií (Si02>' DCM/MeOH/ 880 NH3 (93:7:1)) se získá 3-(1-azetidinylmethyl )-4-[ 4-( methylsulfa63 • · ··*·
9 9
9 nyl)fenoxyIpyridin v podobě světle žlutého oleje, který při stání ztuhne (275 mg, 4750 : <SH (CDCl3,300 MHz) 2,10 (2H, m),
2,46 (2H,s), 3,34 (4H,t), 3,73 (2H,d), 6,57 (lH,d>, 7,00 (2H,
d) , 7,28 (2H, d), 8,28 (IH, d), 8,51 ( IH, s) .
MS m/z (TS+) 287 (MH+).
• · ···· • · « * · · • · ·· · · • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 9
Příklad 102
N-Methyl-N-(([4-E4-(methylsulfanyl)fenoxy3 -1-oxido-3-pyridinyl)methyl)amin
4-Methylsulfanyl)fenol (400 mg, 2,86 mmol) se spojí s produktem Přípravy 3 (650 mg, 2,39 mmol) a s uhličitanem draselným (500 mg, 3,58 mmol) v DMF (5 ml) a výsledná směs se udržuje 23 hodiny na teplotě 90 C. Přidá se další 4-(methylsulfanyl)fenol (200 mg, 1,43 mmol) a uhličitan draselný (250 mg,
1,79 mmol) a směs se zahřívá další tři dny. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs rozdělí mezi diethylether (300 ml) a 1M roztok hydroxidu lithného (100 ml), organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (2x100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (5x100 ml), solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Čištěním zbytku bleskovou chromatograf i í (SÍO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95·'5:0,5)) se získá žádaný produkt, který se azeotropicky destiluje s DCM (2x300 ml) a s diethyletherem (3x100 ml), čímž se získá žádaný chráněný di fenyl ether v podobě bílé pevné látky (510 mg, 57SŽ výtěžek): <5h (CDC13.300 MHz) 1,42 (9H,s), 2,48 (3H,s), 3,94 (3H, s), 4,50 (2H,brd), 6,59 ( IH, d) , 6,99 ( 2H, d) , 7,31 ( 2H, d) , 7,99 (IH, d), 8,13 ( IH, s) . MS m/z (TS+) 377 (MH+).
Roztok uvedeného chráněného difenyletheru í460 mg, 1,22 mmol) se rozpustí v DCM (150 ml) a roztok se ochladí na teploO tu 0 C. Roztokem se probutolává chlorovodík až do nasycení a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří k suchu, azeotropicky se destiluje s DCM (2x200 ml) a diethyletherem (2x100 ml), čímž se získá bílá hygroskopická pevná látka (380 mg, 90%) Bis HCI sůl:) <$H (CD3OD,3O0 MHz) 2,54 ( 3H, s) , 2,88 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,20 (lH,d), 7,34 (2H, d), 7,47 (2H,d), 8,80 (lH,d), 9,15 ( 1H, s) .
MS m/z (TS+) 277 (MH+).
Příklad 103 [4-(3, 4-Dichlorfenoxy)-3-pyridinyl3 -N-methylmethanaminhydrochlorid
Míchá se methylamin (0,75 ml 2,0 M roztok v methanolu, Aldrich Chemical Co., 1,5 mmol) v ethanolu (4,0 ml) při teplotě místnosti v prostředí dusíku až do vyčeření. Injekční stříkačkou se přidá isopropoxid titaničitý (0,45 ml, 1,5 mmol) a následně produkt z Přípravy 66 (0,2 g, 0,75 mmol) v ethanolu (6 ml); tato směs se míchá přes noc. Do výsledného roztoku se přidá borhydrid sodný (43 mg, 1,1 mmol) a v míchání se pokračuje po další dvě hodiny. Reakce se ukončí přidáním 6M kyseliny chlorovodíkové (přibližně 5 ml) a vody (15 ml), hodnota pH se nastaví na 10,0 nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a před extrakcí ethylacetátem se míchá ještě dvě hodiny. Vrstva ethylacetátová se spojí s přidanými extrakty vodné vrstvy a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síra• · • · • · fcfcfc • fcfcfc · fcfcfc • ···· » « • fc nem sodným a zkoncentrují se ve vakuu na olej (0,188 g) .
Sh (CDCl3,400 MHz) 2,51 ( 3H, s) , 3,85 (2H, s), 7,01 (2H, m) , 7,25 (1H, m), 7,44 (lH,dd), 7,72 ( 1H, d) , 8,04 (lH,dd) = .
MS m/z 283, 285 (MH+).
Olej se rozpustí v bezvodém ethylacetátu, zpracuje se 1M kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru (1,2 ml) a míchá se při teplotě místnosti; výsledná pevná látka (0,188 g) se odfiltruje, promyje se diethyletherem a usuší se ve vakuu. Teplota tání je 198 až 203 c.
Elementární analysa pro C13H12CI2N2O.HCI:
C H N
vypočteno: 48,85 4, 10 8,76
nalezeno : 48, 97 4, 02 8, 60
Př í k1ad 104 £2-(3,4-Dichlorfenoxy)-3-chinolinyl]-N-methylmethanamin
Tato sloučenina se připraví z produktu Přípravy 67 způsobem podle příkladu 103. Hydrochloridová sůl má tplotu tání 224 až 226 C. Elementární analysa pro C17H14CI2N2O.HCI 0.25 H2O : vypočteno: nalezeno : Sh (deDMSO, 7, 53( 1H, Bl) ,
C H N
54, 57 4, 18 7, 49
54, 70 4, 29 7, 56
400 MH z) 2, 66 (3H, t) , 4, 37 (2H, t) , 7,42 (1H, dd),
7,67 (2H,m), 7,76 (2,m), 7,95 ( 1H, d) , 8,55 (1H, s),
9,24 (2H,br):. MS m/z 333, 335 (MH+) .
Příklad 105 [2-(3, 4-Dichlorfenoxy)-3-pyridinyl3 -N-methylmethanamin
Tato bem podle sloučenina se připraví z produktu Přípravy 65 způsopříkladu 103. Chlorovodíková sůl má teplotu tání 198 analysa pro C13H12CI2N2O.HCI ’ až 203 °C
Elementární
C H N
vypočteno: 48,85 4, 10 8, 76
nalezeno : 48, 97 4, 02 8,60
Sh (d©DMS0,400 MHz) 2,65 (3H,s), 4,20
7,19 (lH.m), 7,45 (2H,m), 8,06 (lH,s),
s). MS m/z 283, 285 <MH+).
(2H,s), 7,05 ClH,s),
8, 13 ( 1H, s) , 9, 87 ( 1H,
Příklad 106 [2-(4-Chlorfenoxy)-3-pyridinyl3 -N,N-dimethylmethanaminhydrochlorid
Produkt Přípravy 68 (0,43 g, 1,55 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti až do vyčeření. Přidá se komplex borovodlk/THF (4,8 ml, 1, OM roztok [Aldrich Chemical Co3, 4,82 mmol) a směs se udržuje 18 ho- 67 din na teplotě zpětného toku. Přidá se znova komplex borovodík/THF (2,4 ml) a v ohřevu se pokračuje dalších osm hodin, načež se směs nechá přes noc vychladnout na teplotu místnosti.
Po skoncentrování na polovinu objemu, se přidá 6,0 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se udržuje dvě hodiny na . o teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu 25 C se roztok zředí vodou a ethylacetátem a alkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují ve vakuu na čirý olej (0,91 g). Chromatografií na silikagelu (230 až 400 mesh, průměr otvorů 63 až 38 pm) za použití gradientu 100% získá volná zásada prostá borovoZískaný olej se rozpustí v diethyletheru, zpracuje se 1,7 ml 1,0 M kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Získaná granulovaná pevná látka se odfiltruje, promyje se čerstvým diethyletherem a usuší se za získání bílé pevné látky (0,156 g) o teplotě tání 195 až 197 C. Elementární analysa pro C14H15CIN2O.HCI:
CHCI3 až 95:5 CHCl3=EtOH se díkového komplexu (0,228 g), vypočteno: 56,20 nalezeno '· 56,45
Η N
5,39 9,36
5, 63 9, 38 <5h (deDMSO, 400 MHz) 2,77 (6H,s), 4,37 (2H,br), 7,22 (3H,m),
7,46 (2H, m) , 8,09 ( 1H, dd) , 8,15 ( 1H, dd) , 10,48 (lH,br).
MS m/z 263, 265 (MH+) .
Příklad 107
Methyl-5- E (dimethylamino)methyl 3-6-E4-( tri fluormethoxy)fenoxy] ni kot inát
MeO2G
• 0
0
04 • 0 ··· • 0 0 0 0 (i) Příprava (5-Brom-2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-3-pyridinyl) - N, N-dimethylmethanaminu
Přidá se komplex borovodík/THF (1M roztok v THF, 3,9 ml, 3,9 mmol) do roztoku hromované sloučeniny z Přípravy 70 (320 mg, 0,79 mmol) v THF (10 ml) a směs se udržuje jednu hodinu na o
teplotě 60 C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková k dosažení hodnoty pH 1 a směs se míchá 5 minut. Hodnota pH se nastaví 2ti roztokem hydroxidu sodného na 10 a směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na gumu. Čištěním sloupcovou chromátogtafií (SÍO2: pentan/EtsO (2=1)) se získá (5-brom-2-[4-(tri fluormethoxy)fenoxy]-3-pyridiny1)-N,N-dimet hylmethanamin (205 mg) v podobě komplexu boru. Směs tohoto komplexu boru (200 mg), ethylamin (200 pl, i,4 mmol) adichlormethanového adduktu chloridu dichlor-[l-l -bis(difenylfosfino)ferrocenlpalladnatého (40 mg, 0,05 mmol) v methanolu (15 ml) se udržuje tři hodiny na teplotě 100 C za tlaku oxidu uhelnatého 1,38 MPa. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (SÍO3Í pentan/Et20 (1:2)), čímž se získá {5-brom-2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-3-pyridinyl)-N, N-dimethylmethanamin (118 mg) jako olej.
<5h (CDC13.4O0 MHz) 2,31 (6H,s), 3,55 (2H,s), 7,12 (2H,m), 7,23 (2H, m), 7,94 ( IH, d) , 8,07 ( IH, d) . MS m/z (TS+) 391, 393 (MH+).
(ii) Příprava methy1-5-[(dimethylamino)methyl]-6-[4-trifluormethoxy) fenoxy]ni kotinátu
Směs (5-brom-2-[4-(tri fluormethoxy)fenoxy3 -3-pyridiny1)-N,N-dimethylmethanaminu (118 mg), triethylamin (200 pl, 1,4 mmol) a dichlormethanového adduktu chloridu dichlor-[l-l -bis(difenylfosfino)ferrocenlpalladnatéhoí40 mg, 0,05 mmol) v methanolu (12 ml) se udržuje pět hodin na teplotě 120 C za tlaku oxidu uhelnatého 2,76 až 4,14 MPa. Rozpouštědlo se odstraní ve ·· · vakuu a zbytek se čistí chromatografií (S1O2; Et20), čímž se získá ester (90 mg) v podobě bezbarvého gumy. <5h (CDCI3, 400 MHz) 2,35 (6H,s), 3,60 (2H,s), 3,92 (3H,s), 7,17 (2H,m), 7,26 (2H,m), 8,38 (ÍH,d), 8,66 ( 1H, d) . MS m/z (TS+) 371 (MH*).
Příklad 108
5-[(Dimethylamino)methyl]-6-[4-(tri fluormethoxy)fenoxy!nikotinamid
(i) Příprava kyseliny 5-E(dimethylamino)methyl 3-6-[4-(trif1uormethoxy)fenoxy3 n i kot i nové
Přidá se 1M roztok hydroxidu lithného (1 ml, 1 mmol) do roztoku z příkladu 107 (80 mg, 0,22 mmol) v methanolu (2 ml) a β
směs se udržuje dvě hodiny na teplotě 70 C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje ve vodě a 2M kyselinou chlorovodíkovou se upraví hodnota pH na 6. Výsledná sraženina se odfiltruje a usuší se, čímž se získá surová kyselina 5-E(dimethylamino)methyl]-6-E 4-(trifluormethoxy)fenoxy!nikoti nová (36 mg, 47% výtěžek), které se použije bez dalšího čištění (ii) Příprava 5-[(dimethylamino)methyl3-6-[4-(trif1uormethoxy)fenoxy!nikotinamidu
N, N-Diisopropylethylamin (44 pl,0,25 mmol), HOBt (20 mg, 0,15 mmol) a WSCDI (23 mg, 0,12 mmol) se přidá do kyseliny ze stupně (i) (35 mg, 0,10 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a míchá « · se 30 minut. Přidá se uhličitan amonný (19 mg, 0,20 mmol) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (10 ml) a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (Si02í DCM/MeOH/880 NH3 <93:7í 1)) a trituruje se s diethyletherem, čímž se získá žádaný produkt (20 mg, 57% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.
<SH (CDCI3, 400 MHz) 2,35 (6H, s), 3,62 (2H, s), 5,66 ( IH, br) ,
6,00 (lH,br), 7,18 (2H,m), 7,26 (2H,m), 8,23 ( IH, d) , 8,50 (IH, d). MS m/z (TS+) 356 (MH*).
Přípravy
Příprava 1
4-Chlor-N,6-dimethylnikotinamid
Kyselina 6-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridinkarboxylová (JP 57126477; M. Mittelbach, Synthesis 479, 1988) (1,0 g, 6,56 mmol) se rozpustí v DCM (32 ml) a zpracuje se postupně DMF (2 kapky) a oxalylchloridem (2,86 ml, 32,8 mmol). Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a během té doby se barva směsi postupně změní na tmavo modrou. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se znovu rozpustí v DCM (30 ml). Roztok se během 15 minut přikape do vychlazeného (0 C) vodného methylaminu (40 %, 10 ml).
β
V míchání se pokračuje dalších 15 minut při teplotě 0 C, pak jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se DCM (3x25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá hnědá pevná látka, která je dostatečně čistá k použití bez dalšího čištění (1,11 g, 92% výtěžek). Sh (CDCl3,4OO MHz)
2,38 (3H, s) , 2,80 (3H,d), 7,01 MS m/z (TS+) 185 (MH+).
( 1H, s)
8, 38 ( lH,s) .
Příprava 2
4-Chlor- 6 -methylni kot i nam i d
Me
O
NH2
Tato sloučenina se připraví způsobem podle Přípravy 1 s tou výjimkou, že se zpočátku připravený chlorid kyseliny vlije do vodného amoniaku místo do vodného methylaminu. Zpracováním se získá žádaný amid (68/Ž výtěžek) v podobě hnědé pevné látky.
<CDCl3,400 MHz) 2,57 (3H,s), 5,96 (lH,br), 6,37 <lH,br)
7,24 (1H, s), 8,92 (1H, s). MS m/z (TS+) 171,173 (MH+).
Př í prava 3
Terc-Butyl-(4-chlor-1-oxido-3-pyridinyl)methyl(methyl)karbamát o:
Cl
(i) Příprava terc-butyl-(4-chlor-3-pyridinyl)methyl(methyl ) karbamátu
4-Chlornikotinaldehyd [připravený způsobem, který popsal D. Albanese, M. Penso, M. Zenoni, Syntheis, str. 1294 až 1296, 1999) (1,0 g, 5,6 mmol) se rozpustí v ethanolu (50 ml) a přidá se methylamin v ethanolu (8M, 16 mmol), následně tetra(isopropoxid) ti táničitý (8 g, 28 mmol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a přes noc se uchová v mrazáku při teplotě • fc fc • · · fcfc··· · • ·
• fcfcfc fc fcfc • fcfc · · • ·
-20 C. Přidá se borhydrid sodný a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině se směs usadí a opatrně se přidá 3M kyselina chlorovodíková (200 ml). Směs se nechá stát 30 minut před neutralizaci 3M roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 7. Přidá se THF (200 ml) a následně triethylamin (2,4 ml, 16,8 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (2,0 g, 9 mmol) a směs se míchá rychle jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs se zředí 2M roztokem hydroxidu sodného (200 ml) a extrahuje se diethyletherem (3x200 ml). Spojené organické frakce se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejnatou pevnou látku. Produkt se čistí dvakrát bleskovou chromatografií (napřed (SiOz: DCM, pak 5% MeOH v DCM, pak SÍO3; ethylacetát v pentanu (20%)), čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje (1,12 g, 77%). Sh (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (9H,s), 2,98 (3H,s), 4,58 (2H,s), 7,29 ( 1H, d) , 8,40 (lH,d), 8,43 (lH,s). MS m/z (TS+) 256,258 (MH+).
(ii) Příprava terc-butyl (4-chlor-1-oxido-3-pyridinyl)methyl (methyl)karbamátu
Ftalanhydrid (566 mg, 3,82 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml), zpracuje se komplexem močovina/peroxid vodíku (360 mg, 3,82 mmol) a suspenze se míchá 15 minut. Přidá se část Boc-derivátu ze stupně (i) (890 mg, 3,48 mmol) a suspenze se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Zbytek se rozdělí mezi roztok uhličitanu draselného (ÍOO ml) a DCM (200 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrsva se reextrahuje DCM (3x50 ml). Spojené organické frakce se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olej. Čištěním tohoto oleje bleskovou chromatografií (S1O2: DCM/MeOH/880 NH3 (90=10:1)) se získá terc-butyl-(4-chlor-1-oxi do-3-pyri dinyl)methyl (methyl)karbamát (680 mg, 72% výtěžek). <5h (CDC13.3OO MHz) 1,42 (9H, s), 2,91 (3H, s), 4,44 (2H, s), 7,23 í 1H, d) , 8,00 ( 1H, d) , 8,08 (lH,s). MS m/z (TS+) 273 (MH+)
Příprava 4
5- ( AIlyloxy)-3-methyl-2-sulfanylfenol
(i) Příprava 6-hydroxy-4-methyl- 1,3-benzoxathiol-2-onu
Přidá se pomalu amoniumthiokyanát (10,71 g, 141 mmol) do roztoku 5-methylresorcino1hydrátu (5,0 g, 35 mmol) a síranu měďnatého (17,56 g, 70 mmol) ve vodě (100 ml) a roztok se míchá 18 hodin. Přidá se diethylether (100 ml) a směs se zfiltruje přes CeliteR a filtrační koláč se promyje diethyletherem (100 ml). Diethyletherové vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (100 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na žluto-oranžovou pevnou látku (5,30 g, 83% výtěžek). 1H NMR ukazuje, že produkt je z 80 až 90 % čistý a použije se ho bez dalšího čištění.
6h (da-DMSO, 400 MHz) 2,30 (3H,s), 6,57 ( 1H, s) , 6,65 (lH,s),
9,90 ( lH.brs) .
(ii) Příprava 6-(allyloxy)-4-methyl- 1,3-benzoxathiol-2-onu
Thioxolon ze stupně (i) (5,30 g, 29 mmol) se rozpustí v DMF (30 ml) a zpracuje se postupně uhličitanem draselným (4,15 g, 30 mmol) a allylbromidem (2,5 ml, 29 mmol). Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se diethyletherem (2x50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se na červenohnědý olej, který se čistí bleskovou chromatografií (SÍO2: pentan/ethyl acetát (19-'l až 5:1), čímž se získá žádaný ··♦ »
2, 27 ( 3H,s), ( IH, m) , 6,63 • * · · • ♦ ·· • · · · • · · · ·· · · allylether (2,95 g, 46 %) . <5H (CDCl3,400 MHz)
4,49 (2H, d), 5,27 ( IH, d) , 5,36 ( IH, d) , 5,92-6,04 (IH,s), 6, 70 ( IH,s) .
(iii) Příprava 5-(allyloxy)-3-methyl-2-sulfanylfenolu
Allylether ze stupně (ii) (2,93 g, 13,2 mmol) se rozpustí v THF (80 ml) a roztok se odplyňuje probub1áváním dusíku jednu hodinu. Injekční stříkačkou se přidá 2M roztok hydroxidu sodného (předem probublávaného dusíkem po dobu jedné hodiny). Reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti před upravením přísadou 2M kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2 až 3. Směs se zředí DCM (100 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se reextrahuje DCM (50 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý olej (2,6 g přibližně kvantitativní výtěžek). Analýzou *H NMR se ověří, že produkt je z 80 až 90 % čistý a použije se ho bez dalšího čištění. <5h (CDCl3,4OO MHz) 2,39 (3H,s), 2,42 (IH,s), 4,45 (2H, d), 5,23 (lH,d), 5,36 ( IH, d) , 5,94-6,03 (ÍH,m), 6,40 (2H,s). MS m/z (ES) 195 (M-H+).
Př í prava 5
5-Methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxathi in-7-ol
(i) Příprava 7-( allyloxy)-5-methyl-2, 3-dihydro-1,4-benzoxathi inu
Produkt z Přípravy 4 (1,70 g, 8,66 mmol) v acetonovém roztoku (20 ml) se injekční stříkačkou přikape během čtyř hodin ·* ·
do míchané směsi 1,2-díbromethanu (746 yl, 8,66 mmol) a uhličitanu draselného (2,39 g, 17,32 mmol) v acetonu (67 ml) a dále se míchá po dobu dalších 10 hodin. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát (po 50 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olej. Čištěním tohoto oleje bleskovou chromatografií (S1O2; pentan/ethylacetát (9:1)) se ziská produkt v podobě hnědého oleje (1,40 g, 73%). Sh(CDC13,4OO MHz) 2,16 (3H,s), 3,07 (2H,m), 4,34 (2H,m), 4,45 (2H,m), 5,23 ( 1H,
d) , 5,34 ( 1H, d) , 5,93-6,03 ( 1H, m) , 6,27 ( 1H, d) , 6,39 ( 1H, d) .
MS m/z (TS+) 223 (MH+).
(ii) Příprava 5-methyl-2, 3-dihydro-1,4-benzoxathiin-7-olu
Allylether ze stupně (i) (1,40 g, 6,3 mmol) se rozpustí v THF (63 ml) a zpracuje se borhydridem (1,19 g, 31,5 mmol) a následně tetrakisítrifenylfosfineffi) palladnatým (730 mg, 0,63 o
mmol); směs se udržuje na teplotě 40 C přes noc. Po vychladnutí na teplotu místnosti se THF odpaří a zbytek se rozdělí mezi 2M roztok hydroxidu sodného (25 ml) a diethylether (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se reextrahuje 2M roztokem hydroxidu sodného (25 ml). Spojené vodné vrstvy se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 7 až 8 a extrahují se ethylacetátem (2x25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na hnědý olej (10,73 g, 93% výtěžek) žádaného fenolu. 5h(CDC13, 400 MHz) 2,17 (3H,s), 3,07 (2H, m) , 4,33 (2H,m), 6,20 (iH,s),
6,31 (1H, s). MS m/z (TS+) 183 (MH+).
Př í prava 6
3-Methoxy-5-methyl-4-(methylsulfanyl)fenol
Me
OMe ·» · • »· • · · » , , ···«· • · · ·· · ·* • · · • · • · · * * · ·· • · • · · • ···<· • · ·· ·· ·* ·· (i) Příprava 5-(allyloxy)-1-methoxy-3-methyl-2-(methyl sulfany1)benzenu
Produkt z Přípravy 4 (930 mg, 4,7 mmol) se rozupustí v DMF a přidá se jethyljodid (740 yl, 11,75 ml) a následně uhličitan draselný (1,95 g, 14,1 mmol) a směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou (100 ml) a etherem (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje etherem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým před odpařením na žlutý olej (850 mg, 81% výtěžek), který se použije bez dalšího čištění.
Sh(CDC13, 400 MHz) 2,20 (3H,s), 2,44 (3H,s), 3,82 (3H,s), 4,48 (1H, d), 5,26 ( 1H, d) , 5,37 ( 1H, d) , 5,94-6,05 ( 1H, m) , 6,32 ( 1H, d), 6,38 (lH,d) .
(ii) Příprava 3-methoxy-5-methyl-4-(methylsulfanyl)fenolu
Allylether ze stupně (i) (850 mg, 3,8 mmol) se rozpustí v THF (38 ml), zpracuje se tetrakisítrifenylfosfinem) palladnatým (440 mg, 0,38 mmol) a borhydridem sodným (719 mg, 19 mmol). Reakční směs se udržuje 18 hodin na teplotě 45 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se odpaří většina THF a zbytek se rozdělí mezi 2M roztok hydroxidu sodného (25 ml) a diethylether (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se reextrahuje 2M roztokem hydroxidu sodného (25 ml). Spojené vodné vrstvy se neutrál izuj í na hodnotu pH 7 až 8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylacetátem (2x25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší se síranem hořečnatým odpaří se na oranžovou pevnou látku žádaného fenolu (530 mg, 76% výtěžek). áH(CDCl3,400 MHz) 2,20 (3H,s), 2,41 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,26 ( 1H, s) , 6,29 ( 1H, s) .
MS m/z (ES-) 183 (M-H+).
• · • · · • ·· • · · • · · · • · · · · · · • · · · · • ·
Př í prava 7
3-Chlor-4-(methylsulfanyl)fenol
OH
Cl
SMe (i) Příprava 2-chlor-1-(methylsulfanyl)-4-nitrobenzenu
Do roztoku 4-fluor-3-chlornitrobenzenu (27 g, 156 mmol) v DMF (150 ml) se při teplotě místnosti přidá 5-terc-butyl-4-hydroxy-2-methylfenylsulfid (100 mg) a následně thiomethoxid sodný (NaSMe) (10 g, 143 mmol) a reakční směs se míchá šest hodin. DMF se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether (1 1) a vodu (1 1). Etherová vrstva se promyje vodou (1 1) a solankou (1 1), vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (S1O2: DCM/pentan 1:5 za zvětšení polarity na 3=7), čímž se získá 2-chlor-1-(methylsulfanyl)-4-nitrobenzen (15,22 g, 49% výtěžek) v podobě žluté pevné látky.
Sh (CDCI3, 400 MHz) 2,53 (3H,s), 7,20 ( 1H, d) , 8,09 ( 1H, dd) ,
8, 20 ( 1H, d) .
(ii) Příprava 3-chlor-4-(methylsulfanyl)ani 1 inu
Do směsi sloučeniny ze stupně (i) (14,08 g, 69 mmol) ve směsi kyseliny octové (300 ml) a vody (60 ml) se přidá železný prášek (23 g, 412 mmol) a reakční směs se míchá až do rozpuštění výchozího materiálu. Směs se nechá ustát 1,5 hodin a kyselina octová se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a ethylacetátu (500 ml) a zfiltruje se přes ArbacelR. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (300 ml), spojené organické frakce se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 3-chlor-4-(methylsulfanyl)ani 1in (11,52 g, 96% výtěžek) v podobě béžové pevné látky. <§h (CDCl3,4OO MHz) 2,38 (3H, s) , 3,66 (2H,br), 6,53 ( 1H, dd) , 6,70 ( 1H, d) , 7,12 ( 1H, d) .
MS m/z (ES+) 174 (MH*).
(iii) Příprava 3-chlor-4-(methylsulfanyl)fenolu
Produkt stupně (ii) (11,5 g, 66,2 mmol) se rozpustí v minimálním množství THF (přibližně 15 ml) a přidá se za intenzivního míchání voda (500 ml) a následně koncentrovaná kyselina sírová (25 ml). Směs se ochladí v lázní ledu a vody a pipetou se pod hladinu reakční směsi přidá roztok dusitanu sodného (5,0 g, 72,5 mmol) v ledové vodě (1O ml). Reakční směs se míe chá 1,5 hodiny při teplotě O Ca výsledný žlutohnědý roztok se dekantuje od zbývající pevné látky do kapací nálevky obsahující led (přibližně 200 g). Roztok se přidá stálou rychlostí během 7 minut do intenzivně míchané směsi dusičnanu měďnatěho (230 g, 0,99 mol) a oxidu měďného (8,52 g, 67,4 mmol) ve vodě (1 1) při teplotě místnosti. Po ukončené přísadě se směs míchá dalších 15 hodin a extrahuje se etherem (500 ml). Zbylá červenohnědá pevná látka v reakční baňce se vyjme do methanolu (100 ml) a zředí se etherem (300 ml) před nalitím do shora oddělené vodné vrstvy. Etherová vrstva se oddě1í a spoj ené organ i cké vrstvy se extrahují 1M roztokem hydroxidu sodného (3x100 ml). Vodné extrakty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se etherem (2x150 ml). Etherové vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá fenol (5,465 g, 47% výtěžek) v podobě hnědé krystalické pevné látky. <$h (CDC13.400 MHz) 2,44 (3H,s), 5,08 (lH.br), 6,77 ( 1H, d) , 6,93 ( 1H, d) , 7,18 (1H, d). MS m/z (ES-) 173 (M-H*).
• ·
• ·
Př í prava 8
3-Fluor-4-(methylsulfanyl)fenol
F
SMe
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako je popsán pro Přípravu 7 z výchozího obchodně dostupného 3,4-dichlornitrobenzenu. <5h< CDCI3,300 MHz) 2,40 (3H,s), 5,03 (lH,br), 6,60 (2H,m), 7,27 ( 1H, m zakalený). MS m/z (ES-) 157 (M-H+).
Příprava 9
2,3-Dihydro-1,4-benzoxathi in-6-ol
1,2-Dibrommethan (2,3 ml, 26,7 mmol) a uhličitan draselný (8,21 g, 59,4 mmol) se suspendují v acetonu (250 ml) a během čtyř hodin se do míchané směsi přidá roztok 2-sulfanyl- 1,4-benzendiolu (připravený podle J. Org. Chem. 55, str. 2736, 1990) (4,22 g, 29,7 mmol) v acetonu (50 ml). Po ukončení přísady se v míchání pokračuje dalších ÍO hodin před odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml), spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Čištěním zbytku sloupcovou chromatografií (Si02>‘ pentan/ethylacetát (9:1)) se získá 2,3-dihydro-1,4-benzoxa80 thiin-6-ol (2,48 g, 55% výtěžek) v podobě oranžového oleje. <5H(CDCl3, 400 MHz) 3,08 (2H,m), 4,31 (2H,m), 4,44 ( IH, s) , 6,42 (IH, d), 6,49 (lH,s), 6,66 ( IH, d) . MS m/z (ES-) 167 (M-H+).
Př í pra va 10
2,3-Dihydro-1,4-benzoxathi in-7-ol OH
A
Tato sloučenina se získá obdobným způsobem jako v Přípravě 9 ze 4-sulfanyl-1,3-benzendiolu (připraveného podle (J. Org. Chem. 26,str. 4971 až 4973, 1979) jako výchozí sloučeniny.
<$H ( CDC13,400 MHz) 3,05 (2H, t), 4,37 C2H, t) , 6,32 ( IH, s) , 6,35 <1H, d), 6,84 (IH, d). MS m/z (TS+) 169 (MH+).
Příprava 11
1,3-Dihydro-2-benzothiofen-5-ol
(i) Příprava [4-(allyloxy)-2-(hydroxymethyl)fenyl3methanolu
Dimethyl-4-(allyloxy)ftalát (připravený způsobem, který popsal Inouye Μ., Tsuchiyia K., Kitao T., Angew. Chem. 104, str.198 až 200 1992; též Angew. Chem. Int. Ed. Engl. str.204 až 205, 1992) (9,9 g, 38 mmol) se rozpustí v THF (40 ml) a oo chladí se na teplotu 0 C před přikapáním 1ithiumaluminiumhydridu ( 1M v THF , 77 ml, 77 mmol) během 10 minut. Směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti, načež se opatrně přidá voda • * · · · ft (1,4 ml) a následně 2M roztok hydroxidu sodného (1,4 ml). Přidá se nadbytek síranu hořečnatého, pak vody až do vysrážení granulátu (přibližně 5 ml). Směs se zfiltruje a odpaří se na hnědý olej (7,1 g, přibližně 95 % výtěžek). Analýzou 1H NMR se zjistí přibližně 85% čistota. Produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. <5h (CDCl3,400 MHz) 2,63 (IH, brs), 2,91 (lH.brs), 4,52 (2H,m), 4,67 (4H, m), 5,26 ( IH, dd) , 5,38 (IH, dd), 5,97-6,09 (iH,m), 6,80 ( IH, dd) , 6,92 ( IH, d) , 7,22 ( lH,d) .
(i i) Příprava 5-(allyloxy)- 1,3-dihydro-2-benzothiofenu
Surový diol ze stupně (i) (3,5 g, 18 mmol) se rozpustí v DCM (60 ml), zpracuje se triethylaminem (10 ml,72 mmol) a β
roztok se ochladí na teplotu O C. Přikape se methansu1fonylchlorid (4,2 ml, 54 mmol) a roztok se míchá jednu hodinu až do dosažení teploty místnosti. Reakce se ukončí přísadou vody a 2M kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Vrstva DCM se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje DCM (50 ml). Spojené organické frakce se promyjí vodou (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se na přibližně 30 ml. Přidá se benzyltriethyl amoniumchlorid (1 g) následovaný roztokem síranu sodného (5 g, 91 mmol) ve vodě (50 ml). Směs se míchá rychle 15 hodin v prostředí dusíku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje DCM (50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý olej. Čištěním oleje bleskovou chromatografií se získají dvě frakce; první je čistý produkt a druhá obsahuje produkt kontaminovaný dimerním produktem. Triturace druhé frakce s pentanem vyvolá krystalizací dimerného produktu, který se odstraní filtrací. Filtrát se spojí s první chromatografickou frakcí, čímž se získá žádaný produkt (800 mg, 23% výtěžek). <Sh (CDCl3,400 MHz) 4,16 (2H, s) , 4,19 (2H, s), 4,48 (2H,m), 5,26 ( IH, d) , 5,37 ( IH, d) , 5,95-6,06 (IH, m), 6,74 ( 2H, m) , 7,09 ( IH, d) .
• « · » · · · · · ·
9 99 9 · · · · · · · • ·· 9 9 9 9999999 99999
9 9 9» (iii) Příprava 1,3-dihydro-2-benzothiofen-5-olu
Allylether ze stupně (ii) (800 mg, 4,16 mmol) se rozpustí v THF (10 ml) a zpracuje se tetrakisítrifenyfosfin)palladiem (481 mg, 0,42 mmol) a borhydridem sodným (944 mg, 25 mmol).
e
Směs se zahřeje na teplotu 45 Ca míchá se 15 hodin při této teplotě. Po vychladnutí na teplotu místnosti se THF odpaří a zbytek se rozdělí mezi 2M roztok hydoxidu sodného (25 ml) a diethylether (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se reextrahuje 2M roztokem hydroxidu sodného (25 ml). Spojené organické vrstvy se neutralizují na hodnotu pH 7-8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylacetátem (2x25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na čirý olej žádaného fenolu, který stáním ztuhne (540 mg, 85% výtěžek). 4,14 (2H,s), 4,17 (2H,s), 6,63-6,68 (2H,m), 7,04 (lH,d).
Př i prava 12
4- ( Methylsulfanyl)-3-(tri fluormethyl)fenol
(i) Vytvoření sulfidu: 1-(methylsulfanyl)-4-nitro-2-(trifluormethyl )benzen
2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid (30 ml, 218 mmol) se rozpustí v DMF (218 ml) a zpracuje se 4,4 -thiobis-(6-tetrc-butylmetakresolem) (150 mg, 0,4 mmol), následně methanthiolátem sodným (15 g, 214 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří se na malý objem. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu (vždy 1000 ml). Organická frakce se • · • Λ • · « · · · · · · · • · ·· · · · · ···· • · · · » · ······· · · · · · « » · · ·· · · · · • · · · · · · · · · promyje postupně vodou a solankou (vždy 750 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na slutý olej. Čištěním oleje bleskovou chromatografií (S1O2; ethylacetát/pentan (5-‘95-->10: 90)) se získá směs dvou sloučenin, které se dále čistí bleskovou chromatografií (SÍO2; DCM/pentan í 1O · 90-->40 :60) ) , čímž se získá žádaný síran (7,96 g, 15% výtěžek). <Sh ( CDC 13,400 MHz) 2,58 (3H, s), 7,39 ( 1H, d) , 8,28 ( 1H, dd) , 8,46 ( 1H, d) .
(ii) Redukce nitroskupiny: 4-(methylsulfanyl)-3-trifluormethyl )ani 1in
Suspense sulfidu ze stupně (i) v kyselině octové (168 ml) a ve vodě (25 ml) se zpracuje železným práškem (11,25 g, 201 mmol). Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a odpaří se na malý objem. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu (vždy 200 ml) a zfíltruje se přes ArbacelR. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na hnědý olej žádaného anilinu mírně znečištěný kyselinou oxtovou (8 g přibližně 100% výtěžek). <SH (CDC13.4OO MHz) 2,40 (3H,s), 6,77 (1H, dd), 6,95 ( 1H, d) , 7,32 ( 1H, d) .
(iii) Vytváření diazoniové soli / hydrolýza: 4-(methylsulfanyl)-3-(tri fluormethyl)fenol
Suspenze anilinu ze stupně (ii) (8,00 g, 38,2 mmol) ve vodě se zpracuje koncentrovanou kyselinou sírovou (20 ml) a o
ochladí se na teplotu 0 C za intenzivního míchání. Přikape se roztok dusitanu sodného (2,9 g, 42,1 mmol) ve vodě (15 ml) a po ukončení přísady se směs míchá dalších 30 minut při této teplotě, přičemž dojde k rozpuštění. Přidá se roztok hemipentahydrátu dusičnanu měďnatého (120 g, 516 mmol) ve vodě (900 ml) a následně pevný oxid měďný (4,9 g, 34,4 mmol). Pokračuje se v intenzivním míchání až do vymizení vývinu dusíku (10 až φφφφ φφ · *· ♦ • φ φ φ ΦΦΦ φφ* φ φ φ ® φ ·Φ« φ ΦΦΦ φ ·· ΦΦΦ φφφφφφφ φφφφ® φφφφ φφ φ φφ · • φ φφ φφ φ ·· * minut). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (2x400 ml) a spojené organické látky se extrahují 1M roztokem hydroxidu sodného (3x100 ml). Spojené frakce hydroxidu sodného se okyselí na hodnotu pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se diethyletherem (2x150 ml). Spojené organické frakce se promyj í solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na hnědý olej (3,5 g, 44% výtěžek). <Sh (CDC13.400 MHz) 2,44 (3H, s), 5,50 (lH,brs), 6,97 ( 1H, dd) , 7,16 ( 1H, d) , 7,38 (1H,d). MS m/z (ES) 207 (M-H+).
Př í prava 13
3-Methoxy-4-(methylsulfanyl)fenol )H
OMe (i) Vytvoření benzyletheru: 6-(benzyloxy)- 1,3-benzoxathiol-2-onu
6-Hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-on (50 g, 297 mmol) se rozpustí v DMF (500) ml) a zpracuje se benzylbromidem (53 ml, 446 mmol) a uhličitanem draselným (82 g, 595 mmol). Směs se udržue je přes noc na teplotě 60 C v prostředí dusíku a odpaří se k suchu. Zbytek se rozdělí mezi diethylether (700 ml) a vodu (400 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (2x800 ml) a spojené organické frakce se promyjí vodou (2x500 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý olej. Čištěním tohoto oleje bleskovou chromatografií (SÍO2; ethyl acetát/pentan (1:19-—>l-'9)) se získá gumovitá bílá pevná látka, která se trituruje za použití systému Et20/pentan, čímž se získá bílá pevná látka žádaného benzyletheru (17,65 g, 23% výtěžek). <5H(CDCl3, 300 MHz) 5,10 (2H, s), 6,92 (1H, d), 6,98 ( 1H, s) , 7,28 ( 1H, d) , 7,35-7,45 ( 5H, m) .
MS m/z (TS+) 276 (MNH4*).
• · • · • · * · • · · · » · · (ii) Hydrolýza thioxolonového cyklu: 5-(benzyloxy)-2-sulfanyl f enol
Benzylether ze stupně (i) (17,55 g, 67,9 mmol) se rozpustí v THF (125 ml) a zpracuje se vodným roztokem hydroxidu sodného (2M, 125 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se směs odpaří k odstranění THF a zbývající vodný roztok se promyje diethyletherem (3x100 ml). Vodná vrstva se okyselí končentrovnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, což způsobí pěnění směsi. Směs se extrahuje diethyletherem (3x100 ml), spojené extrakty se promyjí solankou (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý olej (13,65 g, 86 % výtěžek). <SH (CDCI3, 300 MHz) 5,08 (2H, s) , 6,40 ( 1H, s) , 6,55 (IH.d), 6,63 (1H, s), 7,30-7,45 (5H,m). MS m/z (TS + ) 250 (MNH4 + >
(iii) Methylace fenolu a thiofenolu: 4-(benzyloxy)-2-methoxy- 1 -(methylsulfanyl)benzen
Směs thiofenol- fenolu ze stupně (i i) (13,5 g, 58,1 mmol) a uhličitanu draselného (9,64 g, 69,7 mmol) v DMF (150 ml) při teplotě 0 C se zpracuje methyljodidem (7,97 ml, 128 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se tři dny. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi vodu (150 ml) a diethylether (150 ml). Vodná vrstva se vyjme a extrahuje se dále diethyletherem (2x75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x50 ml), solankou (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý olej. Čištěním oleje bleskovou chromatografií {SÍO2! ethylacetát v pentanu (2 —>4 %)) se získá olej, který ztuhne na bílou pevnou látku po usušení ve vakuu (11,5 g, 65% výtěžek). <5h (CDCI3, 300 MHz) 2,40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,57 (2H,s), 7,20 ( 1H, dd), 7,35-7,45 (5H,m). MS m/z (TS+) 261 (MH+).
·· *· ·· · ♦· ♦ • « · · ··· ·♦· ···· · · · · · · · · • ·· · · · ······· ····· ( iv) štěpení bensyletheru: 3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenol
Benzylether ze stupně (iii) (9,27 g, 39,5 mmol) se rozpustí v DCM (5 ml) a přidá se etbanthiol (5 ml) a BF30Et2 (5 ml, 39,5 mol) při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Směs se míchá přes noc a reakce se ukončí 2M kyselinou chlorovodíkovou a míchá se dále 30 minut. Směs se alkalizuje 2M roztokem hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH 1O. Směs se promyje ethylacetátem (3x50 ml). Vodná vrstva se znovu okyselí přísadou 2M kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1 a extrahuje se ethylacetátem (4x50 ml). Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olej. Čištěním oleje bleskovou chromatograf i í ( SiO2» ethylacetát v pentanu (1:9 %—>1:4 %)) se získá žádaná fenolová sloučenina v podobě bezbarvé pevné látky (1,73 g, 28% výtěžek). <5h (CDCI3, 400 MHz) 2,21 (3H, s), 3,70 (3H,s), 6,30 (lH,d), 6,35 (lH,s), 6,96 (1H, d) , 9,39 (lH,brs).
Př í prava 14
(i) Vytvoření allyetheru: 5-(allyloxy)-1,3-benzoxathiol-2-on
5-Hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-on (2 g, 11,9 mmol) (připravený podle J. Org. Chem 55, str. 2736, 1990) se rozpustí v acetonu (13 ml) a zpracuje se uhličitanem draselným (3,29 g, 23,8 mmol) a následně allylbromidem (1,13 ml, 13,1 mmol). Směs se míchá 24 hodin v prostředí dusíku. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether (vždy 50 ml). Organická frakce se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (50 ml). Spojené organické frakce se vysuší ·· · • 9 · • · · · • · ···♦ síranem hořečnatým a odpaří se na hnědý olej. Čištěním oleje bleskovou chromatografií (Si02: pentan/ethylacetát (95:5-->90: 10 %)) se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje <1,9 g, 77% výtěžek). <$H ( CDC 13,400 MHz) 4,50 (2H,d), 5,28 ( 1H, d), 5,38 (1H, d), 6,00 (lH.ddt), 6,83 (1H, dd), 6,91 ( 1H, d) , 7, 15 (1H,d).
(ii) Hydrolýza thiokarbonátu: 4-( allyloxy)-2-sulfanylfenol
Allylether ze stupně (i) (834 mg) se rozpustí v odplyněném THF (5 ml) a zpracuje se odplyněným vodným roztokem hydroxidu sodného (2M, 5 ml, 10 mmol). Po 30-minutovém míchání se roztok okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, což způsobí pěnění směsi. Směs se extrahuje diethyletherem (2x30 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na čirý olej, kterého se použije přímo v dalším stupni. <Sh(CDC13, 300 MHz) 3,13 (lH,s), 4,49 (2H, d), 5,30 ( 1H, d) , 5,44 (lH,dt), 5,76 (1H, s), 5,97-6,12 (1H, m), 6,79-6,96 (2H,m), 7,16-7,25 (1H,m).
(iii) Methylace fenolu a thiofenolu: 4-(allyloxy)-1-methoxy-2(methylsulfanyl)benzen
Thiofenol ze stupně (ii) se přidá v podobě roztoku v acetonu (4 ml) do suspenze uhličitanu draselného (1,66 g, 12 mmol) v acetonu (4 ml) a methyljodidu (623 pl, 10 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří se na gumovitou pevnou hmotu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether (vždy 50 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem (50 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olej. Čištěním oleje bleskovou chromatograf i í (SÍO2·' pentan/ethyl acetát (19:l-->10’· 1)) se získá žádaný allylether v podobě oleje (556 mg, 66% výtěžek) <SH (CDCI3, 400 MHz) 2,38 (3H,s), 3,81 (3H, s) , 4,44 (2H, d) 5,23 (1H, d), 5,36 ( 1H, d) , 6,00 ( 1H, ddt) ) , 6,61 < 1H, d) , • · · · » · · ·
9 99 * 9
9 9
99 9
9 • »
9 · * · 9 · · ·
6, 69-6, 72 (2H, m) .
iv) Deallylace allyletheru: 4-methoxy-3-(methylsulfanyl)fenol
Allylether ze stupně (i i i) (556 mg, 2,64 mmol) se rozpustí v suchém THF (26 ml) spolu s palladiumtetrakisítrifenylfosfinem) (153 mg, 0,13 mmol) a směs se ochladí na teplotu O C.
Přidá se natriumborhydrid (600 mg, 15,9 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Když reakce pokročí do přibližně 50% přeměny podle analýzy TLC, přidá se další palladiumtetrakisítrifenylfosfin) (153 mg, 0,13 mmol) a směs se ohřeje na teplotu 45 C a míchá se po dobu dalších 12 hodin. Reakce se ukončí opatrnou přísadou nasyceného vodného roztoku chloridu monného (až k ukončení pěnění) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na žlutooranšový olej. Čištěním oleje bleskovou chromatografií (Si02i DCM/MeOH/880 HH3 (93^7:1)) se získá žádaný fenol v podobě bezbarvého oleje (425 mg, 90% výtěžek). <5h (CDCI3, 400 MHz) 2,39
Příprava 15
2,3-Dihydro-1-benzothiofen-6-olu
S (i) Příprava 2,3-dihydro-1-benzothiofen-6-ol-1, 1-dioxidu
Suspenze 2,3-dihydro-i-benzothiofen-6-aminu 1,1-dioxidu (připraveného podle J. Am. Chem. Soc. 77, str. 5939, 1955) « · • · ·♦· (15,73 g, 85,8 mmol) ve vodě (500 ml) a v koncentrované kyselině sírové (35 ml) se zahřívá až do dosažení rozpuštění. Směs o
se ochladí na teplotu O C a během pěti minut se přidá roztok dusitanu sodného (6,22 g, 90 mmol) ve vodě (15 ml). Reakční
O směs se míchá jednu hodinu při teplotě O C, přidá se močovina k odstranění přebytku dusitanu až k dosažení záporného výsledku papírkového testu škrob/KJ. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, přidá se za míchání směs koncentrované kyseliny sírové (55 ml) a vody (750 ml) při teplotě 90 C, Směs se znova e
zahříváním udržuje na teplotě 90 C za míchání po dobu dalších 30 minut. Horká reakční směs se zfiltrtuje přes ArbacelR a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vodná vrstva se extrahuje etherem (2,5 1) a pak ethylacetátem (5x500 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na fenol (12,7 g, 80% výtěžek), kterého se použije bez dalšího čištění. <Sh (CDCI3, 400 MHz) 3,30 (2H,m), 3,50 (2H,m), 7,05 (1H, m), 7,14, (lH,s), 7,23 ( 1H, m) . MS m/z (ES-) 183 (M-H+).
(ii) Příprava 2,3-dihydro-1-benzothiofen-6-olu
Roztok sulfonu ze stupně (i) (4,84 g, 26,3 mmol) v toluenu (100 ml) a v THF (70 ml) se přidá do roztoku DIBAL v toluenu (1M, 100 ml, 100 mmol) a směs se udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se opatrně přidá ethanol (75 ml) a následně voda (100 ml) za míchání. Do výsledné husté suspenze se přidá 6M kyselina chlorovodíková a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x150 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na béžovou pevnou látku. Čištěním bleskovou chromatografií (S1O2; DCM/MeOH/880 NH3 (97:3·Ό,25) zvyšující polaritu (95:5:0,5)) se získá žádaný fenol v podobě béžového pevné látky (1,85 g, 53% výtěžek). <5h (CD30D,400 MHz) 3,13 (2H,t), 3,30 ( 2Η, m) , 6,41 ( 1H, d) , 6,60 ( 1H, s) , 6,98 ( lH,d) . MS m/s (ES-)
151 (M-H+).
4
4
♦ ♦ ♦
4 4· * 4
Příprava 16
4-Ethyl-3-(methylsulfanyl)fenol
OH
SMe
Et (i) Příprava 2-brom-5-methoxyani1 inu
4-Brom-3-nitroanisol (1O g, 43 mmol) a železný prášek (21,72 g, 385 mmol) se míchá 1,5 hodiny ve směsi vody (10 ml a kyseliny octové (100 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, hnědý zbytek se vyjme do vody (200 ml) a zpracovává se 10% vodným roztokem uhličitanu draselného až do hodnoty pH 10. Směs se extrahuje ethylacetátem (4x150 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na žádaný anilin (5,0 g, 57% výtěžek) v podobě hnědého oleje, δκ (CDC13, 400 MHz) 3,72 (3H, s), 4,05 ( 2H, br) , 6,22 ( 1H, dd) , 6,32 (1H, d), 7,26 (lH,d). MS m/z (TS+) 202, 204 (MH+).
(ii) Příprava 1-brom-4-methoxy-2-(methylsulfanyl)benzenu
Připravený anilin (16,4 g, 81 mmol) se vyjme do THF (5 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a přidá se pomalu do intenzivně míchané 2M kyseliny chlorovodíkové (150 ml) před o9 chlazením na teplotu 0 C. Přikape se roztok dusitanu sodného (5,6 g, 81 mmoll) ve vodě (25 ml) a směs se míchá jednu hodinu o
při teplotě 0 C. Směs se přenese do tlakově vyvážené kapací nálevky a přikape se do intenzivně míchané směsi dimethyldisulfidu (10,97 ml, 0,12 mol) a chloridu měďného (16,07 g, 0,16 mol) ve vodě (25 ml). Po ukončení přísady se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se extrahuje ethylacetátem (3x150 ml), spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se
4 • «
4 4 4 4
4
• 4 • 4··
Čištěním zbytku sloupcovou chromatografií (Si02; 5% ethylacetátu v pentanu zvýšené polarity na 7,5%) se získá žádaný thioether (4,38 g, 23% výtěžek) v podobě oranžového oleje.
(CDC13, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,55 ( 1H, d) ,
6,68 (lH,s), 7,39 ( 1H, d) .
(iii) Příprava 4-methoxy-2-(methylsulfanyl)-1-vinylbenzenu
Triethylamin (0,49 ml, 3,52 mmol), tributyl)vinyl)cín (1,88 ml, 6,4 mmol) a Pd(PPh3)4 (372 mg, 0,32 mmol) se vnese do roztoku sloučeniny podle odstavce (i i) (750 mg, 3,2 mmol) v toluenu (15 ml) a směs se udržuje na teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Čištění sloupcovou chromatografií (Si02; 2 % ethylacetátu v pentanu) se získá žádaný alken (650 mg) v podobě světle žlutého oleje, znečištěného stopami zbytků. 5híCDC13,300 MHz) (píky produktu) 2,46 (3H, s) , 3,83 (3H,s), 5,24 ( 1H, d) , 5,60 (1H, d), 6,72 (1H, dd), 6,81 (lH,d), 7,06 (1H, dd), 7,44 (lH,d).
(iv) Příprava 1-ethyl-4-methoxy-2-(methylsulfanyl)benzenu
Do roztoku připraveného alkenu (640 mg) v ethanolu (30 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (150 mg) a směs se udržuje na o
teplotě 50 C za tlaku vodíku 276 kPa přes noc. Reakční směs se zfiltruje přes ArbacelR, promyje se ethanolem a dichlormethanem a odpaří se na produkt (614 mg) v podobě žlutého oleje obsahujícího stopové nečistoty z předchozího stupně.
<5h (CDC13i 400 MHz) (píky produktu) 1,20 (3H, t), 2,44 (3H, s) ,
2,65 (2H, q), 3,79 (3H, s), 6,64 ( 1H, d) , 6,76 ( 1H, s) , 7,06 ( 1H, d) (v) Příprava 4-ethyl-3-( methylsulfanyl)fenolu
Do etheru z předchozího stupně (614 mg) se přidá 30% • · ·» ·9 ·* · • · · · * · · • · ·· 9 · · · • ·· · · · ·····«· ···· ······· · · · φ» ·· ·· · ·· · bromovodík v kyselině octové a koncentrovaná kyselina bromovodíková (0,5 ml) a směs se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Reakční směs se opatrně zředí vodou (50 ml) a extrahuje se diethyletherem (4x30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na černý olej. Čištěním oleje sloupcovou chromatograf i 1 <SiO2»' 10 % ethylacetátu v pentanu) se získá žádaný fenol (349 mg) v podobě červenavého oleje. Sh (CDCI3, 400 MHz) 1,21 (3H,t), 2,42 (3H,s), 2,63 (2H, q), 4,95 ( 1H, br) , 6,56 (1H, dd), 6,67 ( 1H, d) , 7,00 ( 1H, d) .
MS m/z (ES) 167 (M-H+).
Příklad 17
4-Chlor-3-(methylsulfanyl)fenol OH
Cl (i) Příprava 1-chlor-4-methoxy-2-(methylsulfanyl)benzenu
2-Chlor-5-methoxyani1in (13,83 g, 87,8 mmol) (připravený způsobem, který popsal H.F.Faith, M.F.Bahler, H.J. Florestano, J. Ara. Chem. Soc. 77, str. 543, 1955) se rozpustí ve 2M kyšeO
1ině chlorovodíkové (160 ml) za ohřevu na teplotu 50 C, načež se ochladí na teplotu 0 °C za míchání při vzniku sraženiny, Přikape se roztok dusitanu sodného (6,66 g, 96,5 mmol) ve vodě o
(60 ml) a směs se míchá jednu hodinu při teplotě 0 C. Reakční směs se přenese do tlakově vyvážené kapací nálevky obsahující led a přikape se do roztoku NaSMe (12,3 g, 175 mmol) ve vodě (352 ml). [Pozor! tato reakce může vytvářet výbušné methylsulfanyldiazeny]. Směs se míchá přes noc, extrahuje se etherem (2x500 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi ether (750 ml) a 2M roztok hydroxidu sodného (750 ml), organická fáze se vysu93
ší síranem hořečnatým a po odpaření se získá surový thioether (přibližně 80% čistoty) (13,22 g, 80% výtěžek) v podobě hnědého oleje, kterého se použije bez dalšího čištěni.
SH (CDCI3, 400 MHz) 2,41 Í3H, s), 3,75 (3H, s), 6,58 (lH,dd)
6,67 (lH,d), 7,20 (lH,d).
(ii) Příprava 4-chlor-3-(methylsulfanyl)fenolu
Shora připravený ether (13,22 g, 70 mmol) se rozpustí ve směsi koncentrované kyseliny bromovodíkové (9 ml) a v 30% bromovodíku v kyselině octové (35 ml) a udržuje se 6 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti a ustátí přes noc se reakční směs zředí vodou (500 ml) a extrahuje se ethylacetátem (500 ml). Organická vrstva se extrahuje 2M roztokem hydroxidů sodného (600 ml), následně 6M roztokem hydroxidu sodného (200 ml) a spojené zásadité extrakty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylacetátem (1 1). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se, rozpustí se v toluenu (100 ml) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií [S1O3; 5 % ethylacetátu v pentanu zvýšené polarity na 2Q%3, čímž se získá žádaný fenol (2,2 g, 18% výtěžek). Sh (CDCI3, 400 MHz) 2,41 (3H, s), 4,98 (lH,s), 6,52 ( IH, dd) , 6,62 ( IH, d) , 7,16 (lH,d).
MS m/z (ES-) 173 (M-H+).
Příprava 18
4-[3-Methoxy-5-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy!nikot inaldehyd
OMe
Spojí se 4-chlorníkotinaldehyd (připravený způsobem, který « · · · • · · · • · · · ···
• · · · · · · • ···· « · · fc··· • · · · · fc popsal D.Albanese, M.Penso, M.Zenoni, Synthesis str. 1294 až 1296, 1999) (77 mg, 0,54 mmol) a fenol z Přípravy 6 íÍOO mg, 0,54 mmol), uhličitan draselný (150 mg, 1,08 mmol) a DMF (0,5 ml) a směs se udržuje 15 hodin na teplotě 60 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs zředí vodou (5 ml) a extrahuje se dietehyletherem (2x5 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na hnědý olej žádané sloučeniny (150 mg, 95% výtěžek). Analýzou 1HNMR se ověří dostatečná čistota (90 až 95%) k použití bez dalšího čištění. <5h (CDCI3, 400 MHz) 2,29 ( 3H, s) , 2,49 ( 3H, s) , 3,85 ( 3H, s) , 6,52 ( 1H, s) ,
6,61 (lH,s), 6,71 (lH,d), 8,52 ( 1H, d) , 8,96 (lH,s), 10,55 (1H,s). MS m/z (ES+)290 (MH+).
Přípravy 19 až 37
Následující sloučeniny obecného vzorce Ha, tedy sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená L -C(H)-, M atom dusíku, Q -C(H)-, U -C(H)- a T CHO, se připraví obdobným způsobem jako podle Přípravy 18 ze 4-chlornikot inaldehydu a vyznačeného fenolu. Pokud není uvedeno jinak, jsou výchozí fenoly buď obchodně dostupné nebo je jejich příprava popsána. Surový produkt má obecně dostatečnou čistotu k použití v dalším stupni bez dalšího čištění. Poznámky v tabulce znamenají a2,3-dihydro-1-benzothiofen-5-ol připravený podle Synth.Commun 21, str. 859-964, 1991.
b3-ethyl-4-(methylsulfanyl)fenol připravený podle J.Med.Chem. 26, str. 746, 1983.
CHO
Ό
W
Z
Y (Ha)
9 0
9 9
9 9 9 · 9999
9 9
9 «· ·· * « · 9 • · ·· • 9 9 9
9 9 9 · · ·» ·
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
Prep Přec· fenol Avz w Y Hodnoty
19 Obchodně dostupný ó δΗ (CDCU, 400 MHz) 6.73 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,61 (1H, d), 9,07 (1H,s), 10,59 (1 H, s); MS m/z (TS*) 268 (MH*)
20 Obchodně dostupný OCF3 δΗ (CDCIs, 400 MHz) 6,67 (1H, d), 7,20 (2H, d), 7.35 (2H, d), 8,58 (1H, d), 9,05 (1H, s), 10,60 (1H, s); MS m/z (TS*) 284 (MH*)
21 Ref a surový jako 75=25 ssěs ’ svýchozía aldehyde·, : δκ (CDCl3, 400 MHz) 3,31-3,34 (2H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 6,70 (1H, d), 6,91 (1H, dd), 6,99 (1H, s), 7,26 (1H, m), 8,52(1 H, d), §.98 (1H, s), 10,60 (1H, s); MS m/z (TS+) 258 (MH*)
22 !Obchodně dostupný SMe δΗ (CDCIs, 300 MHz) 2,39 (3H, s), 2,52 (3H, s), 6,67 (1H, d), 7,00 (2H, d+s), 7,25 (1H, obs), 8,57 (1H, d), 9,01 (1H, s), 10,62 (1H, s); MS m/z (ES+) 260 (MH+)
23 Prep 8 ά, SMe surový jako 75:25 'šaés' í.._s. tffhozí· aldehyde»* .. δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 6,69 (1H, m), 6 91 (2H, m), 7,35 (1H, m), 8,57 (1H, brs), 9,00 (1H, brs), 10,55 (1H, s); MS m/z (TS+) 264 (MH*)
24 Prep 10 4. δΗ (CDCIs, 400 MHz) 3,15 (2H, m), 4,48 (2H, m), 6,65 (2H, m), 6J3 (1H, m), 7,11 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,99 (1H, s), 10,57 (1H, s); MS m/z (TS*) 274 (MH*)
25 Obchodně dostupný i δΗ (CDCIs, 300 MHz) 2,50 (3H, s), 6,65 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,36 (2H, d), 8,52(1 H, d), 8,97 (1H, s), 10,58 (1H, s); MS m/z (TS+) 246 (MH*)
26 Prep 12 i, SMe δΗ (CDCI3> 400 MHz) 2,53 (3H, s), 6,63 (1H, d), 7,26 (lH,dd) 7,45 (2H, d), 8,58 (1H, d), 9,01 (1H,s), 10,57 (1H, s); MS m/z (TS*) 314 (MH*)
«· · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· · ·· ·* • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·>
• · · • · · · • · · ···· • · · ·* «
Prep Přec fenol Hodnoty
27 Prep 7 Γί γ%ι SMe δΗ (CDCIg, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 6,64 (1H, d), 6,05. (IH, d), 7,19 (IH, s), 7,28 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8,99 (1H,s), 10,56 (1H,s);MS miz (TS+) 280, 282 (MH+)
28 Prep 13 SMe δΗ (CDCI3i 400 MHz) 2.45 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,62 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,73 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,99 (1H, s), 10,58 (1H, s); MS m/z(TS+) 276 (MH+)
29 Obchodně dostupný ó Et δΗ (CDCI3> 400 MHz) 1,23 (3H, tj, 2,67 (2H, q), 6,62 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,22 (2H, d), 8,47 (1H, d), 8,96 (1H, s); MS m/z(TS+) 228 (MH+)
30 Prep 11 δΗ (CDCI3) 400 MHz) 4,25 (4H, s), 6,63 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7 00 <1 H,s), 7,29 (1H,d), 8,51 (IH, d), 8,97 (1H,s), 10,57(1 H.s)
31 Prep 5 δΗ (CDCIa, 400 MHz) 2.21 (3H, s), 3,14 (2H, m), 4,38 (2H, m), 6,50 (IH, d), 6,55 (1H, d), 6,72 (1H, d), 8,50 (1H,d), 8,94 (1H,s)
32 Prep 15 δΗ (CDCI3, 400 MHz) 3,32 (2H, m), 3.44 (2H, m), 6,71 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 6,99 (1H, s), 7,25 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8.99 (1H,s), 10,60 (1H, s); MS m/z(ES+) 258 (MH+)
33 Prep 9 % δΗ (CĎCIg, 400 MHz) 3,17 (2H, m), 4,45 (2H, m), 6,69 (1H, d), 6.77 (1H, m), 6,89 (2H, m), 8,56 (1H, d), 8,99 (1H, S), 10.59 (1H, s); MS miz (TS+) 274 (MH+)
34 Obchodně dostupný - δΗ (CDCIs, 400 MHz) 6/2 (1H, d), 7,44-7,60 (3H, m), 8,16 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,98 (1H, d), 9,07 (1H, s), 10,67 (1H, s); MS miz (TS+) 251 (MH+)
Prep Přec f enol ví Y Hodnoty
35 Prep 16 Et δΗ (CDCig, 400 MHz) 1,26 (3H, t), 2.42 (3H, s), 2.63 (2H, q), 6,68 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,91 (ÍH, s), 7,24 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,99 (1H, s), 10,60 (1H, s); MS m/z (TS4) 274 (MH4)
36 Ref b SMe δΗ (CDCIs. 300 MHz) 1 ,28 (3H, t), 2,52 (3H, s), 2.78'(2H, q). 6,68 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7/8 (1H, d), 8,55 (1H, d), 9,00 (1H,s), 10,63 (1H, s); MS m/z (TS4) 274 (MH4)
37 Prep 17 5h (CDCIs, 400 MHz) 2.41 (3H, s), 6.64 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.40 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.98 (1H, s), 10.55 (1H, s); MS m/z (ES4) 312 (MNá4)
Přípravy 38 až 39
Následující sloučeniny obecného vzorce lib, tedy sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená L -C(H)-, M -C(H)-, Q -C(H)-, U -N- a T CHO, se připraví obdobným způsobem jako podle Přípravy 18 ze 2-chlornikotinaldehydu (připraveného podle Chem. Pharm. Bull. 48, str. 694, 2000) a z obchodně dostupného fenolu. Surový produkt má obecně dostatečnou čistotu k použití v dalším stupni bez dalšího čištění.
Prep Přec f enol h)-z ví Y Hodnoty
38 Obchodně δΗ (CDCIs, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 7,13 (3H, m), 7,35 (2H, d), 8,24 (1H, d), 8.35 (1H, dd), 10,55 (1H, s); MS m/z(TS*) 246 (MH4)
dostupný Q
SMe
- ! í· · ··· ··· * · · · · ··· φ φ φ φ * · · ··· ······· φ φ φ φ I
Obchodně dostupný
Me δπ (CDCIs, 400 MHz) 2.38 *3H, s), 2,47 (3H, s), 7,02 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 7,24 (1H, obs), 8,23 (1H, d), 8,35 (1H, dd), 10.53 (1H, s); MS m/z (TS+) 260 (MH4)
Př í prava 40
4-(2, 3-Dihydro-1,4-benzoxathi in-7-yloxy)-N,6-dimethylnikotinamid
Produkt a Přípravy 1 (1,00 g, 5,42 mmol) se spojí s produktem Přípravy 9 (911 mg, 5,42 mmol), s uhličitanem draselným (1,49 g, 10,8 mmol) a s DMF (5 ml). Směs se zahřeje na teplotu
B až 100 C a míchá se 20 hodin při této teplotě. Rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu a zbytek se suspenduje ve směsi DCM/MeOH/880 NH3 ( 93 ·· 7 : 1) . Směs se zfiltruje přes krátký sloupec oxidu křemičitého, eluuje se stejnou rozpouštěcí směsí a filtrát se odpaří na špinavě bílou pevnou látku. Triturováním s etherem se žádaná sloučenina (1,23 g, 72% výtěžek).
Sh (CDCl3,400 MHz) 2,44 (3H,s), 3,01 (3H,d), 3,18 (2H,m), 4,46 (2H, m), 6,46 (1H, s), 6,63 ( 2H, s+d) , 7,12 ( 1H, d) , 7,39 (1H, brs), 9,10 (lH,s). MS m/z (TS+) 317 <MH+).
Přípravy 41 až 44
Následující sloučeniny obecného vzorce líc, tedy sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená L -C(H)-, M -N-, Q -C(Me)-, R -C(H)- a T -C(0)NHMe, se připraví obdobným způsobem jako podle Přípravy 40 z produktu Přípravy 1 a z vyznačeného fenolu. V několika případech se produkt čistí chromatografíí na silikage1u.
(Ilc)
Y • · • · · • « · · · • · · · • · ·· • · · · • · · · • · · ·
Prep Přec ;^enol W Y 1»*. , a _ Hodnoty
41 Obchodně dostupný ó SMe δΗ (CDCI3s 400 MHz) 2,43 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.02 (3H, d), 6,40 (1H, s), 7,05 (2H, d), 7,38 (3H, m), 9,21 (1H, s); MS m/z(TS*) 289 (MH*)
42 Prep 13 SMe δΗ (CDClg, 400 MHz) 2,13 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3Z29 (3H, s), 3/70 (3H, s), 6,02 (1H, brs), 6,71 (2H, s+d), 6,91 (1H, d), 7.45 (1H, brs); MS m/z (TS*) 318 (MH*)
43 Prep 9 δΗ (CDClg, 400 MHz) 2,42 (3H, s), 2,97 (3H, d), 3.14 (2H, m), 4,42 (2H, m), 6,38 (1H, s), 6,70 (1H, m), 6,80 (1H, s)( 6,86 (1H, d), 7,38 (1H, brs), 9,16 (1H, s); MS m/z (TS*) 317 (MH*)
44 Obchodně dostupný ^Me SMe δΗ (CDClg, 400 MHz) 2,34 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,99 (3H, d), 6,36 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,41 (1H, brs), 9,18 (1H, s); MS m/z (TS*) 303 (MH*)
Př í prava 45
6-Methyl-4-[4-methyl-3-(methylsulfanyl)fenoxy]nikot inam id
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle Přípravy 40 z produktu Přípravy 2 a ze 4-methyl-3-(methylsulfanyl) fenolu (připraveného způsobem, který popsal L. Testaferri, M. Tiecco, M. Tingoli, D.Chianelli, F. Maiolo, Tetrahedron 38, str. 2721 aě 2724, 1982). Sh (CD3OD, 400 MHz) 2,31 (3H,s),
2,40 (3H,s), 2,44 (3H,s), 6,57 (lH,s), 6,87 ( IH, dd) , 7,05 ( IH,
100 • · · • · · · ► · · · · · * · I
d), 7,26 (ÍH, d), 8,81 ( 1H, s) . MS m/z ÍTS+) 289 (MH+).
Př íprava 46
6-Methyl-4-[4-chlor-3-(methylsulfanyl)fenoxy]nikot inam id
Cl
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle Přípravy 40 z produktu Přípravy 2 a z fenolu Přípravy 17.
<5h (CDCI3, 400 MHz) 2,42 (3H,s), 2,44 (3H,s), 5,85 (lH,br),
6,40 (1H, s), 6,80 (lH,dd), 6,86 ( 1H, d) , 7,24 (lH.br), 7,40 (1H, d), 9,19 ( 1H, s) . MS m/z (ES+)309 (MH+) .
Příprava 47
3-(3-Methyl-4-sulfanylfenoxy)isonikotinoni tri 1
Produkt z Přípravy 71 (500 mg, 3, 61 mmol) se spojí se 3-methyl-4-sulfanylfenolem (556 mg, 3,61 mmol) a s uhličitanem draselným (748 mg, 5,41 mmol) v DMF (20 ml). Směs se míchá a udržuje se 15 hodin na teplotě 110 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs zředí vodou (150 ml) a extrahuje se ethylace-tátem (3x100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se k suchu. Zbytek se • · · * · · · · · · • * *« ·«·« · · · · • ·· · · · ·····*· · ···
101 čistí bleskovou chromatografií (S1O2; DCM/MeOH(1OO:O až 99:0) za získání žádaná sloučeniny v podobě bezbarvého oleje (840 mg, 91% výtěžek). Sh (CDC13,4OO MHz) 2,32 (3H,s), 2,44 (3H,s), 6,92 (2H,m), 7,18 ( 1H, d) , 7,47 ( 1H, d) , 8,27 ( 1H, s) , 8,40 ( 1H, d) .
MS m/z (TS+) 257 (MH+).
Přípravy 48 až 63
Následující sloučeniny obecného vzorce lid, tedy sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená T kyanoskupinu, se připraví obdobně jako podle Přípravy 47 ze sloučeniny Přípravy 71 a z vyznačeného fenolu
(lid)
Prep Přec Senol • ·» L M Q U O~z w V Data
48a Obchodně dostupný -N- -C(H)- -C(H)- -Ň- ιΓί δΗ (CDCJa, 400 MHz) 7,37 (2H, d), 7,74 (2H, d), 8,28 (1H, s), 8,44 (1H, s); MS m/z (TS+) 283 (MNH?)
49 Obchodně dostupný -C(H)- -C(H)- -N- -Č(H)- SMe δΗ (CDCI3i 300 MHz) 2,54 (3H, s), 7,08 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,57 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,48 (1H, d); MS m/z (TS+) 243 (MH+)
• · · • · · • · · • · · ·«
102 • · · · » · · « » · tt » · · « » · · « • · · ·
Prep Přec fienol L M Q U fe-2 w Y Hodnoty
57 Prep 13 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- SMe δΗ (CDCI3,300 MHz) 2,49 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,70(1 H, s), 6,71 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,55 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8.47 (1H, d)
58 Prep 15 -C(H)- -C(H)- -N- 4, δΗ (CDCia, 400 MHz) 3,27 (2H, m), 3,39 (2H, m), 6,70 (1H, d), 6,92 (1H, m), 7,17 (1H, d), 7,47 (1H, d), 8,31 (1H,s), 8,41 (1H, d)
59 Ref d -C(H)- -C(H)> -N- -C(H)- (φ. SMe δΗ (CDCia, 300 MHz) 1,26 (3H, t), 2,50 (3Η,8),2,78(2Η, q), 6,97 (2H, m), 7,26 (1H, obs), 7,54 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,46 (1H, d); MS m/z (TS+) 271 (MH*)
60 Prep 11 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- —s δΗ (CDCia, 300 MHz) 4,28 (4H, s), 7,00 (2H, tn), 7,33 (1H, d), 7,56 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,48(1 H, d)
61 Ref e -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- ó SEt δΗ (CDCia, 300 MHz) 1,37 (3H, t), 2,98 (2H, q), 7,06 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,55 (1K, d), 8,35 (1H, s), 8,48 (1H, d); MS m/z (TS+) 274 (MNHZ)
62 Prep 7 -C(H)- -N- -C(H)- o, SMe δΗ (CDCia, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 7,00 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7.52 (1H,d), 8.33(1 H, s), 8.46 (1H,d); MS m/z (ES') 551 (2M-H*)
63 Prep 17 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- φ,. Cl δΗ (CDCia, 400 MHz) 2,42 (3H, s), 6,76 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7,53 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8 46 (1H, d)
103 • φ
Prep Přec fienol L M Q U O-2 w v Hodnoty
50° . - - !—1 Obchodně dostupný -N- -C(H)- -C(H)- -C(H)- ó SMe δπ· (0003,400 MHz) 2,46 (3H, s), 7,00 (2H, d), 7,19(1H, d), 7,28 (2H, d), 7,37 (1H, m), 8,36 (1H, d); MS m/z (TS+) 243 (MH4)
51 Prep 8 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- SMe 5h(CDCI3i400 MHz) 6,82-6,89 (2H, m), 7,31 (1H, t), 7,49 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,49(1 H, m)
52 Prep 9 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- δΗ (CDO3,400 MHz) 3,10 (2H, m), 4,38 (2H,m), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,44 (1H,d), 8,25 (1H, s), 8,37 (1H, d); MS m/z (TS4) 271 (MH4) .
53 Obchodněr dostupný -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 6 Et 8H(CDCI3,400 MHz) 1,23 (3H, t), 2,61 (2H, q),7,00(2H, d), 7,22 (2H, d), 7,48 (1H, d), 8,27 (1H, s), 8,40 (1H, d); MS m/z (TS4) 225 (MH4)
54 Prep 12 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- ¢: SMe δΗ (GDCIs, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 7,22 (1H, m), 7,37 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,53 (1H, d),8,31 (1H, brs), 8,49 (1H, brs); MS m/z(TS4) 311 (MH4)
55 Ref c -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Me δΗ (CDCfa, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2.44 (3H, s), 6,77(1H, dd), 6,89(1 H, d), 7,17 (1H, d), 7,51 (1H,d), 8,31 (1H,s), 8,43 (1H, d)
56 Obchodně dostupný -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 4 δΗ (CDCI3,400 MHz) 2,09 (2H, m), 2,89 (4H, m), 6,94(1 H, d), 7,21 (1H, d), 7,48 (1H,d), 8,26 (1H,s), 8.38 (1H, d)
104 ·♦ · · • · · t · ·· • · · a Připravený z obchodně dostupného 3-chlor-2-pyrazinkarbonitrilu a ze 4-trifluormethylfenolu.
b Připravený z obchodně dostupného fenolu a 3-chlor-2-pyridinkarbonitrilu (připraveného způsobem, který popsal W.K. Filé, Heterocycles 22, str. 93 aš 96, 1984).
σ 4-Methyl-3-(methylsulfanyl)fenol (připravený způsobem, který popsal L. Testaferi, M. Tiecco, M. Tingoli, D. Chianelli, F. Maiolo, Tetrahedron 38, str. 2721 aá 2724, 1982).
d 3-Ethyl-4-(methylsulfanyl)fenol (připravený způsobem, který popsal P. Jacob III, A.T. Shulgin, J. Med. Chem. 26, str. 746, 1983).
θ 4-(Ethylsulfanyl)fenol (připravený způsobem, který popsal E. Miller, R.R. Reed, J. Am. Chem. Soc. 55, str. 1224, 1933).
Př í prava 64
3-[3-Methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]isonikotinamid
(i) Příprava kyseliny 3-[3-methyI-4-(methylsulfanyl>fenoxy]i son i kot i nam i dové
6M Roztok hydroxidu sodného (200 ml) se přidá do roztoku nitrilu z Přípravy 47 (32,3 g sloupcově nečištěného produktu, připraveného ze 0,12 mmol 3-chlorisonikotinonitrilu) v ethanolu (200 ml) a směs se udržuje sedm hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se objem zmenší na přibližně 200 ml a směs se zředí vodou (800 ml). Hodnota pH se nastaví na 1 koncentrovanou kyelinou chlorovodíkovou za udržování teploty pod 35 C pomocí ledové lázně a výsledná krémová sraženina se odfiltruje. Vodná vlhká pasta se přenese do dvou• tt · • 4 4 4 4 litrové baňky s kulatým dnem, suspenduje se v toluenu a zkoncentruje se ve vakuu (3x500 ml). Vysušením ve vakuu při 50 C přes noc se získá žádaná kyselina (35 g) v podobě světle hnědého prášku, který se zavede do následujícího stupně bez dalšího čištění. SH (CD30D, 400 MHz) 2,27 (3H, s), 2,40 (3H, s),
6,87 (2H,m), 7,24 ( 1H, d) , 7,95 (lH,br), 8,28 ( 1H, s) , 8,47 ( 1H, d) .
(ii) Příprava 3-13-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]isonikotinamidu
CD1 (19,46 g, 0,12 mol) se přidá do suspenze shora připravené kyseliny (35 g) v THF (600 ml) a směs se míchá 80 minut při teplotě místnosti. Povrch reakční směsi se ofukuje dusíkem k odstranění oxidu uhličitého a během 15 minut se přikape 2M roztok methylaminu v THF (88 ml, 0,178 mol). Směs se míchá přes noc a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do etheru (1L), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2x300 ml), 2M roztokem hydroxidu sodného (2x300 ml) a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá žádaný amid (28,3 g, 8,2% výtěžek, vztaženo na 4-chlorisonikotinonitri1) v podobě oranžové pěny.
Sh ( CDCl3,400 MHz) 2,37 (3H, s) , 2,48 (3H, s), 3,02 (3H, d), 6,93 (2H,m), 7,21 (lH,d), 7,60 (lH,br), 8,07 (1H, d) , 8,20 ( 1H, s) , 8,44 (lH,d). MS m/z (ES+) 211 (MNa+).
Příprava 65
2-(3,4-Dichlorfenoxy)nikot inaldehyd
Cl
106
V prostředí dusíku se do 250 ml baňky s kulatým dnem, opatřeně zpětným chladičem a magnetickým míchadlem, přidá 3,4-dichlorfenol (2,9 g, 17,8 mmol) do suspenze uhličitanu draselného (7,0 g,51 mmol) v 70 ml bezvodého DMF. Míchá se po dobu 15 minut a přidá 2-chlornikotinaldehyd (2,4 g, 17 mmol) (připravený způsobem podle J. Heterocycl. Chem 32, str. 1595, 1995) a směs se udržuje pět hodin na teplotě 90 až 100 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti přes noc, se směs zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem, organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a solankou a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá hnědá pevná látka, která se dále suší ve vakuu přes noc a pak se překrystaluje z ethylacetátu za získání žádané sloučeniny v podobě tříslově zbarvených krystalů (1,6 g) o teplotě tání 97 až 99 C. Získá se ještě druhá dávka tříslově zbarvených krystalů (0,716 g) a z koncentrovaného filtrátu se získá další téměř čistý žádaný produkt (2,65 g) . <Sh (CDCI3, 400 MHz) 7,08 (1H, dd), 7,17 (1H, m), 7,43 (1H, d), 8,25 ( 1H, dd) , 8,33 ( 1H, dd) , 10,50 (lH,s) .
Př í prava 66
4-(3,4-Dichlorfenoxy)nikotinaldehyd
O
Cl
Cl
Tato sloučenina se získá podle Přípravy 65 z výchozího 3, 4-dichlorfenolu a ze 4-chlornikotinaldehydu (připraveného způsobem, který popsal D. Albanese, M. Penso, M. Zenoni, Synthesis . ___ ·· ·· 99
- 107 - * · · · · * * 1 ···♦ · · • · · 9 · · · ♦ · 9 9 «9 · ·· 99 99 · str. 1294 až 1296, 1999). Sh (CDC13.400 MHz) 6,71 (IH, d), 7,04 (lH,dd), 7,27 ( IH, m) , 7,55 ( IH, d) , 8,02 (IH, s), 8,60 ( IH, dd) ,
10,54 (lH,s): MS m/z 268 (MH+).
Př í prava 67
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-3-chínoIinkarbaldehyd
Tato sloučenina se získá podle Přípravy 65 z výchozího 3,4-dichlorfenolu a ze 2-chlor-3-chinolinkarboxa1dehydu (Aldrich Chemical Co.) Sh (CDC13, 400 MHz) 7,19 ( IH,m), 7,50 (3H, m) ,
7,74 (2H, m), 7,91 (lH,dd), 8,75 < IH, s) , 10,59 ( IH, s) :
MS m/z 318,320 (MH+).
Příprava 68
2-(4-Chlorfenoxy)-N,N-dimethylnikotinamid
Do rychle míchané směsi 10 ml benzenu a dimethylaminu (2,6 ml 40% roztoku) se přidá během pěti minut suspenze 2-(4-chlorfenoxy)nikot inoylchloridu (0,536 g, 2 mmol, Maybridge Chemical Co.). Dvojfázová směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a zředí se vodou a benzenem. Vodná vrstva se dále extrahuje
108 • · φ benzenem a organické vrstvy se spojí a promyjí se (solankou a vodou), suší se (síranem dodným) a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá produkt v podobě světle žlutého oleje (0,432 g).
SH (CDCI3, 400 MHz) 8,14 ( 1H, dd) , 7,72 ( 1H, dd) , 7,33 (2H,m),
7,03 (3H,m), 3,12 (3H,s), 2,99 (3H,s): MS m/z 279,277 (MH+).
·· φφ
- · φ φ φ φ ·Φ • φ φ • φ φ φ φφ φφ
Př í prava 69
Kysel ina 5-Brom-2-[4-(trifluormethoxy)fenoxylnikotinová
Směs kyseliny 5-brom-2-chlornikotinové (2,36 g, 10 mmol), 4-trifluormethoxyfenolu (2,14 g, 12 mmol) a uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) v DMF (30 ml) se udržuje 24 hodin na teplotě 140 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs zředí vodou (150 ml) a hodnota pH se nastaví na 6 kyselinou octovou. Směs se extrhuje ethylacetátem (3x50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olej, který se trituruje s vodou za vzniku lepkavé pevné látky, která se odfiltruje a promyje vodou a pentanem. Výsledná béžová pevná látka se suspenduje v dalším pentanu, prozvučí o
se, zfiltruje a usuší ve vakuu při teplotě 60 C, čímž se získá produkt (0,92 g, 24% výtěžek) v podobě béžévé pevné látky. Sh (CDCI3, 300 MHz) 7,19 (2H,m), 7,28 (2H,m), 8,35 (1H, s) ,
8,58 (1H,s). MS m/z (TS+) 378, 380 (MH+).
Příprava 70
5-Brom-N, H-dimethyl-2-E4. (tri fluormethoxy)fenoxylnikot inamid
109 » ♦ 4
4 4 4 4
O
NMe2
OCF3
N,N-Disiopropylethylamin (1,83 ml, 105 mmol), HOBt (472 mg, 3,5 mmol) a WSCD (537 mg, 2,8 mmol) se přidá do roztoku z Přípravy 69 (880 mg, 2,3 mmol) v dichlormethanu (50 ml) za vzniku hnědého-roztoku. Přidá se síran hořečnatý (2 g), následně dimethyiaminhydrochloridem (380 mg, 4,7 mmol) a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Podle chromatografie v tenké vrstvě není výchozí materiál zreagová, proto se přidá další WSCDI (100 ml, 0,5 mmol) a dimethylaminhydrochlorid (190 mg, 2,3 mmol) a v míchání se pokračuje další dvě hodiny. Přidá se voda (50 ml), organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromqtografií (S1O2: DCM/MeOH/880 NH3 (99:1:0,1)), čímž se získá žádaný produkt (355 mg, 38% výtěžek). 6h (CDC13,3OO MHz) 3,02 (3H,s), 3,14 (3H,s), 7,15 (2H,
m), 7,23 (2H, m), 7,85 (lH,d), 8,19 (1H, d) . MS m/z (ETS+) 405,407 (MH+).
Příprava 71
3-Chlor-isonikotinonitri1
CN
Cl
Tato sloučenina se připraví upraveným postupem založeným na způsobu, který popsal J. Rokách a Y. Girard, J. Heterocycl. Chem. 15, str. 683 až 684, 1978). Po částech se přidá kyanopyridin-N-oxid (250 g, 2,08 mol) do míchané suspenze chloridu fosforečného (599,94 g, 2,88 mol) a oxychloridu fosforečného *·
110 • · ·· · · • · • Μ ·« • *fc · • · ·· • · · < · • · · · • · · ·> ·· · ·
(800 ml, 8,71 mol) při teplotě 20 C v prostředí dusíku v reaktoru opatřeném kondensátorem. Během přísady se teplota zvýší o o na 41 C. Směs se míchá tři hodiny při teplotě 100 C, ochladí o
se na teplotu 95 C a přenáší se do směsi 6M kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a směsi 6=4 ledu a vody (5994 g) takovým o
způsobem, že se teplota udržuje pod 15 C (přibližně 35 mio nut). Výsledný hnědý roztok se ochladí na teplotu pod 5 Ca přísadou 33% vodného roztoku hydroxidu sodného (přibližně 4,5 β
1) se hodnota pH upraví na 4,15 za udržování teploty pod 5 C. Výsledná béžová sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou (4x500 ml), a odsaje pokud možno k suchu. Zbytek se suspenduje ve vodě (1,5 1) a v n-heptanu (7 1) a míchá se jednu e
hodinu při teplotě 30 C. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dalším n-heptanem (2x2 1) a pokaždé se míchá 30 minut při tepβ lotě 30 C. Spojené heptanové vrstvy se vysuší síranem sodným (136 g), zfiltrují se a výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na 1,9 kg (přibližně 3 1), a produkt začne o
krystalovat. Směs se ochladí na teplotu 0 C, míchá se 1,5 hodiny, zfiltruje se, promyje se studeným n-heptanem (xl25 ml) a usuší se při teplotě místnosti v cirkulujícím vzduchu, čímž se získá produkt (129,08 g, 44,8 % výtěžek) v podobě krystalické pevné látky o teplotě tání 73,4 C.
Biologická aktivita
Biologická aktivita četných sloučenin se zkouší se zřetelem na jejich schopnost inhibovat absorpci serotoninu lidskými serotoninovými transportéry následujícím způsobem.
(i) Buněčná kultura
Lidské embryonální ledvinové buňky (HEK-293, stabilně transfektované buď lidským serotoninovým transportérem (hSERT) nebo noradrenalinovým transportérem (hNET) nebo dopaminovým transportérem (hDAT) se kultivují standardními způsoby kultivace buněk (buňky se nechávají růst při fcfc fc • ·· • · · · fcfc · fcfc·· ··· • e ·
111 ·· ·· ·· • » · » « · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··>
• · • fcfcfc e
teplotě 37 C v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého v DMEM kultivačním prostředí (doplněném 10 % diylazovaého zárodečného telecího séra (ECS), 2mM 1-glutaminu a 250 yg/ml geneticinu)). Buňky se sklidí pro test k získání buněčné suspenze 750000 buněk/ml.
(ii) Stanoveni inhibiční potence
Všechny testované sloučeniny se rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu a zředí se v testovém pufru na potřebnou koncentraci pro test. Testy se provádějí v 96 důlkové destičce s filtračním dnem. Buňky (75000 buněk/testovací důlek) se předinkubují ve standardním testovém pufru obsahujícím buď testovanou sloučeninu, standardní inhibitor nebo nosič sloučeniny (1% dimethylsulfoxid) po dobu pěti minut. Reakce se začnou přidáním buď 3H-serotoninu nebo 3H-noradrenalinu nebo 3H-dopaminu. Všechny reakce se provádějí při teplotě místnosti v protřepávaném inkubátoru. Doba inkubace je pět minut pro testy hSERT a hDAT a 15 minut pro test hNET. Reakce se ukončí ostraněním reakční směsi za použití různého vakua a následným rychlým promytím ledově chladným testovým pufrem. Kvantitativně se stanoví množství 3H-substrátu, začleněného do buněk.
Testovací destičky se vysuší v mikrovlnové troubě, přidá se scinti lační kapalina a měří se reaktivita. Potence zkoušených sloučenin se vyjadřuje jako hodnoty ICso (což je množství potřebné k 50% inhibici specifické absorpce radioaktivně značeného substrátu do buňky.
(iii) Složení standradního testového pufru tri zmahydroch1or i d (26 mM) chlorid sodný (124 mM) chlorid draselný (4,5 mM) kaliumdihydrogenfosfát (1,2 mM) hexahydrát chloridu hořečnatého (1,3 mM) i 12 • ··· · · · · · ··· • ·· ··· ·····«· ····· kyselina askorbová (1,136 mM) glukóza (5,55 mM) hodnota pH 7,40 chlorid vápenatý (2,8 mM) pargylin (100 pM)
Poznámka·' hodnota pH pufru se nastavuje na 7,40 1M roztokem hydroxidu sodného před přidáním chloridu vápenatého a pargylinu.
(iv) Parametry testu
hSERT test hDAT test hNET test
Koncentrace
buněk/důlek 75000 75000 75000
Koncentrace 3H-5HT 3H-dopamin 3H-noradrenalin
substrátu (50 nM) (200 nM) (200 nM)
Doba i nkubace
(minuty) 5 5 15
Sloučeniny podle vynálezu jsou mocnými a selektivními inhibitory reabsorpce serotoninu.
Sloučeninami vykazujícími inhibici reabsorpce serotoninu (SRI), hodnotu ICso, menší než odpovídá 50 nM, jsou sloučeniny podle příkladu 18 až 28, 30 až 44, 46 až 49, 51 až 52, 55, 58 aš 72, 74 až 78, 80 až 88, 90 až 106 a 108.
Sloučeninami vykazuj ícími inhibici reabsorpce serotoninu (SRI), hodnotu ICso, menší nebo rovnou 25 nM a potentnější více než stonásobně při inhibici reabsorpce serotoninu než při • 9
9
113 · · 9 • · ·· • · · · inhibici reabsorpce dopaminu nebo reabsorpce noradrenalinu,
jsou . sloučeniny podle příkladu 18 až 23, 25, 27 až 28, 30 až
35, 38, 40, 42, 44, 46 až 49, 51 až 52, 55, 58 aš 62, 64 až
68, 70, 72, 80 aš 85, 87 až 88, 90 až 98, 101, 105 i a 108.
Sloučeninami vykazujícími inhibici reabsorpce serotoninu (SRI), hodnotu ICso, menší nebo rovnou 25 nM a potentnější více než stonásobně při inhibici reabsorpce serotoninu než při inhibici reabsorpce dopaminu nebo reabsorpce noradrenalinu, jsou sloučeniny podle příkladu 18 až 22, 27 aš 28, 30 aš 35, 38, 44, 46 aš 48, 51, 59, 61, 64 až 67, 78, 82, 84, 87 aš 88, 90 aš 98 a 101.
Průmyslová využitelnost
Derivát fenylheterocyklyletheru jako inhibitor reabsorpce serotoninu je vhodný pro výrobu léčiva k ošetřování nebo prevenci poruch, na kterých se podílí regulace monoaminové transportérové funkce.
114 • · ·· ·· · ··· • 9 · · · · · 9 9 9 • ··· · · · · · 9 9 9
99 999 9999999 99999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 9

Claims (19)

1 . Derivát fenylheterocyklyletheru obecného vzorce I
NR1R2 kde znamená
L a U na sobě nezávisle -N-, -N+(-0~)- nebo -C(H)-,
M a Q na sobě nezávisle -N-, -N+í-O“)- nebo -C(R4)-, přičemž cyklus A obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku a přičemž pokud L, U, M nebo Q znamená -N+(-0-)-, neobsahuje cyklus A žádný další atom dusíku,
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci.©alkylovou, (CH2)m<C3_6cykloalkyl)ovou, kde znamená m 0, 1, 2 nebo
3, nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azetidinový cyklus,
W, Y a Z na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu Ci-aalkylovou, CF3, OCF3, Ci_4alkylthioskupinu nebo Ci_4alkoxyskupinu, nebo Y a Z jsou vázány tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytvářejí Y a Z kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, která je nasycená, nena115 • · · · · · · ··· • · · · · · · · · ··· • · · ··· ······· ····
R4 sycená nebo aromatická a v případě, kdy Y a Z vytvářejí heterocyklickou skupinu, obsahuje vazba kromě atomů uhlíku jeden nebo dva heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, siry a dusíku, přičemž všechny symboly W, Y a Z nemohou zároveň znamenat atom vodíku, a na sobě nezávisle
A-X kde znamená A skupinu -(CH2)P-, kde znamená ρ O, 1 nebo 2, X atom vodíku, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=0)R6, hydroxylovou, Ci_4alkoxyskupinu, skupinu NRsS02R9, N02j NR^R11, CN, C02R10, SRiO, S(O)R9 nebo S02R10, přičemž R6, R7, Rs a R10 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci_ealkylovou popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R13, R9 skupinu Ci.galkylovou popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R13, R11 atom vodíku, skupinu Ci-ealkylovou popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu R13, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 a SO2NR6R7, R13 atom fluoru, skupinu hydroxylovou, CO2H, C3-6cykloalkylovou, NH2, CONH2, Ci-ealkoxyskupinu, skupinu Ci-ealkoxykarbonylovou nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R13, nebo R6 a R7 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí čtyřčlennou, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R13, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, popřípadě sub116
4 4 · · ·» · 4 4 4
4 4 4 4 · · · 4 4 4 • ··· · 4 4 4 4 444
4 · · · · · 444444* 44444
4444 44 4 44 4
44 44 44 4 44 4 stituovanou na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami R13, přičemž zmámená
R13 skupinu hydroxylovou, Ci_4alkoxyskupinu, atom fluoru, skupinu Ci-ealkylovou, halogenalkýlovou, halogenalkoxyskupinu, skupinu NHz, -NH(Ci_ealkyl)ovou nebo
- N( Ci-ealkyl) 3ovou, nebo pokud řf a Q znamenají skupinu CR4, je skupina R4 vázána tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytváří R4 kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, která je nasycená, nenasycená nebo aromatická a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy.
2. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená L, U, M a Q -N- nebo skupinu -N+(-0-)-.
3. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená L skupinu -C(H)-.
4. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, nebo skupinu Ci-ealkylovou nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azetidinový cyklus.
5. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou a R2 atom vodíku nebo skupinu methylovou, nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azetidinový cyklus .
6. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou a R2 atom vodíku nebo skupinu methylovou.
117 • · · • · · · • · · · · · · • · »
• · » • · · · · • · ·
7. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená W atom vodíku, skupinu Ci_ealkylovou, Ci_4alkoxyskupinu nebo atom halogenu.
8. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená W atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou a Y a Z na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo atom chloru, fluoru nebo bromu, nebo Y a Z jsou vázány tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytvářejí Y a Z kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, která je nasycená, nenasycená nebo aromatická a v případě, kdy Y a Z vytvářejí heterocyklickou skupinu, přídavně k atomům uhlíku obsahuje vazba jeden nebo dva heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž všechny symboly W, Y a Z nemohou zároveň znamenat atom vodíku.
9. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde znamená W atom vodíku a Y a Z na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu methylovou, ethylovou, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo jsou Y a Z vázány tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytvářejí Y a Z kondenzovanou pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik atomů síry, přičemž symboly Y a Z nemohou zároveň znamenat atom vodíku.
10. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde jsou Y a Z vázány tak, že spolu s atomy, které je propojují, vytvářejí Y a Z kondenzovanou pěti až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik atomů síry, a výhodnými vazbu tvořícími skupinami kondenzovaného cyklu jsou skupina -S(CH2)3, -CH2S-CH2 nebo S(CH2)s0,
118 ···· · · · ··· • · ·· ···· ···· • · · · · · · ···· · · · ··· ······· · · · • · · · ·· · · · · přičemž jeden konec těchto vazeb odpovídá buď skupině Y nebo Z.
11. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 aš 10 obecného vzorce I, kde znamená R4 na sobě nezávisle skupinu -(CH2)p-X, kde znamená p 0, 1 nebo 2, X atom vodíku, skupinu
C0NR6R7, S02NR6R7, S02NHC(=0)R6, hydroxylovou, Ci_4alkoxyskuPinu, skupinu NRsS02R9, NO2, NR6R*1, CN, CO2R10, SR10, S(0)R9 nebo SO2R10, přičemž R6, R7, Rs a R10 nebo R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-©alkylovou a R9 skupinu Ci-©alkylovou.
12. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I, kde znamená R4 na sobě nezávisle skupinu -(CH2)p~X, kde znamená p O nebo 1, X atom vodíku, skupinu C0NR6R7, S02NR6R7, NRsS02R9, hydroxylovou nebo NR6R11, přičemž R6, R7, Rs a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci_©alkylovou a R9 skupinu Ci.©alkylovou.
13. Derivát fenylheterocyklyletheru podle nároku 1 ze souboru zahrnuj ící ho
N-methyl- N- ( í 4- [ 4- (methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl5 methyl)am i n,
N-í[4-(2, 3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)-3-pyridinylImethyl1 -N-methylamin,
N-(Í4-[3-chlor-4-(methylsulfanyl)fenoxyl-3-pyridinylImethyl)-N-methylamin,
N-methyl-N-(í3-[4-(methylsulfanyl)fenoxyl-4-pyridinyl)methyl )amin,
N-methyl-N-(Í3-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxyl-4-pyridiny1)methyl)am i n,
N-í[4-(2, 3-dihydro-1,4-benzoxathi in-7-yloxy)-6-methyl-3-pyri dinyl3 methyl)-N-methylamin,
N-methyl-N-íí 6-methyl-4-[3-methyl-4- (methylsulfanyl)fenoxyl119 • φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ · φ φ φφφφ · φ φ φφφ φφ φφ φφ φ φφ φ
-3-pyridinyl)methyl)amin,
Ν-( ί 4-[3-chlor-4-(methylsulfanyl)fenoxy3-3-pyridinyl1 methyl)-N,N-dimethylamin,
N-(í4-[3-fluor-4-(methylsulfanyl)fenoxy3-3-pyridinyl)methyl)-N,N-dimethylamin,
N,N-dimethyl-N-(í3-[4-ímethylsulfanyl)fenoxy3-4-pyridinyl}methyl)amin,
N-(Í4-[2, 3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)-3-pyridinylImethyl1 -N,N-dimethylamin,
N - (í 4-[3-methoxy-4-(methylsulfanyl)fenoxy!-3-pyridinylJmethyl)-N, N-dimethylamin,
N,N-dimethyl-N-({4-[4-(trifluormethyl)fenoxy3-3-pyridinyl}methy 1)am i η,
N,N-dimethyl-N-({4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl)methyl) amin a
N,N-dimethyl-N-(í 4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3-pyri dinylImethyllamin.
14. Prostředek, vyznačující se tím, še obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 13, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
15. Derivát fenylheterocyklyletheru obecného vzorce I podle nároku 1 až 13, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy pro použití jako léčivo.
16. Použití derivátu fenylheterocyklyletheru obecného vzorce I podle nároku 1 až 13, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů pro výrobu léčiva k ošetřování nebo prevenci poruch, na kterých se podílí regulace monoaminové transportérové funkce.
17. Použití podle nároku 16, pro výrobu léčiva k ošetřování nebo prevenci poruch jako jsou vysoký tlak, deprese, obecná
120 • · · • · ·· • · · • 9 9 9 úzkostná porucha, fóbie, posttraumat ický stresový syndrom, osobnostní porucha, předčasná ejakulace, poruchy přijímání potravy, obezita, závislost na chemických látkách, bolení hlavy podobné migréně, migréna, bolest, Alzheimerova nemoc, nutkavá porucha, panický stav, poruchy paměti, Parkinsonova nemoc, endokrinní poruchy, vasospasmus, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní symptomy schizofrenie, předmenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresová inkontinence, Tourettův syndrom, trichoti 1lomanie, kleptomanie, mužská impotence, hyperaktivitni poruchy deficitu pozornosti (ADHD), chronická paroxysmální hemicranie, bolest hlavy (spojená s vaskulárními poruchami), emoční labilita, patologický pláč, porucha spánku (cataplexie) a šok.
18. Použití podle nároku 16 a 17, pro výrobu léčiva k ošetřování deprese, hyperaktivitní poruchy deficitu pozornosti, nutkavé poruchy, posttraumatického stresu, závislosti na chemických látkách a sexuální dysfunkce.
19. Použití podle nároku 16 až 18, pro výrobu léčiva k ošetřování předčasné ejakulace.
CZ20032677A 2001-04-11 2002-03-27 Derivát fenylheterocyklyletheru jako inhibitor reabsorpce serotoninu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20032677A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0109103.2A GB0109103D0 (en) 2001-04-11 2001-04-11 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032677A3 true CZ20032677A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=9912700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032677A CZ20032677A3 (cs) 2001-04-11 2002-03-27 Derivát fenylheterocyklyletheru jako inhibitor reabsorpce serotoninu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (44)

Country Link
EP (1) EP1377550B9 (cs)
JP (1) JP2005504728A (cs)
KR (1) KR100570376B1 (cs)
CN (1) CN1656072A (cs)
AP (1) AP1543A (cs)
AR (1) AR035818A1 (cs)
AT (1) ATE281435T1 (cs)
AU (1) AU2002244898B2 (cs)
BG (1) BG108204A (cs)
BR (1) BR0208812A (cs)
CA (1) CA2443699A1 (cs)
CZ (1) CZ20032677A3 (cs)
DE (1) DE60201819T2 (cs)
DO (1) DOP2002000371A (cs)
EA (1) EA008936B1 (cs)
EC (1) ECSP034802A (cs)
EE (1) EE200300498A (cs)
ES (1) ES2227448T3 (cs)
GB (1) GB0109103D0 (cs)
GE (1) GEP20053590B (cs)
GT (1) GT200200071A (cs)
HR (1) HRP20030824A2 (cs)
HU (1) HUP0303880A2 (cs)
IL (2) IL158141A0 (cs)
IS (1) IS6960A (cs)
MA (1) MA27010A1 (cs)
MX (1) MXPA03009383A (cs)
MY (1) MY136262A (cs)
NO (1) NO20034525L (cs)
NZ (1) NZ528481A (cs)
OA (1) OA12500A (cs)
PA (1) PA8543701A1 (cs)
PE (1) PE20021003A1 (cs)
PL (1) PL373533A1 (cs)
PT (1) PT1377550E (cs)
RS (1) RS79703A (cs)
SI (1) SI1377550T1 (cs)
SK (1) SK12452003A3 (cs)
SV (1) SV2003000981A (cs)
TN (1) TNSN03090A1 (cs)
UA (1) UA74430C2 (cs)
UY (1) UY27250A1 (cs)
WO (1) WO2002083643A1 (cs)
ZA (1) ZA200307507B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002256085A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Smithkline Beecham Corporation Quinoline inhibitors of hyak1 and hyak3 kinases
HRP20050253B1 (hr) * 2002-09-19 2013-11-08 Eli Lilly And Company Diaril eteri kao opioid antagonisti opioidnih receptora
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
WO2006008635A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-26 Pfizer Limited Process for the preparation of a 3-phenoxy-pyridine derivative
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
CN101484433A (zh) 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
US7928243B2 (en) * 2006-12-21 2011-04-19 Abbott Laboratories Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
EA015129B1 (ru) 2007-01-04 2011-06-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
DE102008053242A1 (de) 2008-10-25 2010-05-06 Saltigo Gmbh Heteroaryl-Arylether
JP2014001199A (ja) * 2012-01-25 2014-01-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 有害生物防除剤
RU2019114940A (ru) * 2013-03-13 2019-06-28 ЭРИЭЛ БАЙОФАРМА, ЭлЭлСи Лечение катаплексии
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100446893B1 (ko) * 1999-02-23 2004-09-04 화이자 프로덕츠 인크. Ｃｎｓ 장해 치료용 모노아민 재흡수 억제제
MXPA01011905A (es) * 1999-05-21 2004-03-19 Biovitrum Ab Compuestos novedosos, su uso y preparacion.
CZ20021180A3 (cs) * 1999-10-13 2002-11-13 Pfizer Products Inc. Biaryletherové deriváty uľitečné jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu

Also Published As

Publication number Publication date
IL158141A (en) 2007-10-31
KR100570376B1 (ko) 2006-04-11
MXPA03009383A (es) 2004-01-29
ATE281435T1 (de) 2004-11-15
NO20034525D0 (no) 2003-10-09
EP1377550B9 (en) 2005-11-23
SK12452003A3 (sk) 2004-08-03
EA008936B1 (ru) 2007-10-26
EA200300988A1 (ru) 2004-04-29
CN1656072A (zh) 2005-08-17
UY27250A1 (es) 2002-12-31
NZ528481A (en) 2006-02-24
ZA200307507B (en) 2004-11-19
AU2002244898B2 (en) 2007-05-24
TNSN03090A1 (fr) 2005-12-23
HUP0303880A2 (hu) 2004-04-28
HRP20030824A2 (en) 2005-08-31
DOP2002000371A (es) 2002-10-15
PE20021003A1 (es) 2002-11-12
MY136262A (en) 2008-09-30
CA2443699A1 (en) 2002-10-24
DE60201819T2 (de) 2005-11-03
JP2005504728A (ja) 2005-02-17
IL158141A0 (en) 2004-03-28
AP2002002468A0 (en) 2002-06-30
BG108204A (bg) 2004-12-30
EP1377550A1 (en) 2004-01-07
IS6960A (is) 2003-09-18
PL373533A1 (en) 2005-09-05
EP1377550B1 (en) 2004-11-03
AR035818A1 (es) 2004-07-14
GB0109103D0 (en) 2001-05-30
EE200300498A (et) 2004-02-16
AP1543A (en) 2006-01-11
PA8543701A1 (es) 2004-05-26
ECSP034802A (es) 2003-12-01
GEP20053590B (en) 2005-07-25
WO2002083643A1 (en) 2002-10-24
SV2003000981A (es) 2003-07-29
GT200200071A (es) 2003-01-31
OA12500A (en) 2006-05-24
NO20034525L (no) 2003-12-08
RS79703A (en) 2006-12-15
BR0208812A (pt) 2004-03-09
PT1377550E (pt) 2005-01-31
SI1377550T1 (en) 2005-02-28
DE60201819D1 (en) 2004-12-09
UA74430C2 (uk) 2005-12-15
MA27010A1 (fr) 2004-12-20
ES2227448T3 (es) 2005-04-01
KR20030088133A (ko) 2003-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI475020B (zh) The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
BG107544A (bg) Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане
CZ20032677A3 (cs) Derivát fenylheterocyklyletheru jako inhibitor reabsorpce serotoninu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
ES2243469T3 (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
AU2002244898A1 (en) Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors
JP6228667B2 (ja) 新規な抗真菌性オキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体
US6800652B2 (en) Diaryl compounds
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US20030207857A1 (en) Phenyl heterocyclyl ethers
MXPA05001834A (es) Compuestos de diarilo.
CN104662020B (zh) 用于治疗糖尿病的咪唑并吡啶衍生物