SK12452003A3 - Derivát fenylheterocyklyléteru ako inhibítor reabsorpcie serotonínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát fenylheterocyklyléteru ako inhibítor reabsorpcie serotonínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK12452003A3
SK12452003A3 SK1245-2003A SK12452003A SK12452003A3 SK 12452003 A3 SK12452003 A3 SK 12452003A3 SK 12452003 A SK12452003 A SK 12452003A SK 12452003 A3 SK12452003 A3 SK 12452003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
mhz
mmol
pyridinyl
methylsulfanyl
Prior art date
Application number
SK1245-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Mavis Diane Adam
Mark David Andrews
Geoffrey Edward Gymer
David Hepworth
Harry Ralph Howard Jr.
Donald Stuart Middleton
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK12452003A3 publication Critical patent/SK12452003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré inhibujú reabsorpciu monoamínu. Osobitne sa vynález sa týka zlúčenín, ktoré vyvíjajú aktivitu ako selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu (SSRI) a sú preto užitočné v najrôznejších terapeutických oblastiach. Osobitne sú zlúčeniny podlá vynálezu užitočné pri ošetrovaní alebo pri prevencii najrôznejších porúch, vrátane porúch, ktoré zahŕňajú reguláciu monoamínovej transportnej funkcie, ako sú depresie, hyperaktivitný deficit pozornosti, nutkavé správanie, posttraumatický stres, odvykanie návykovej látke a sexuálna dysfunkcia vrátane predčasnej ejakulácie. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Americký patentový spis číslo US 5 190956 opisuje triedu fenoxyfenylových zlúčenín, ktoré sú triedou dopamínových antagonistov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát fenylheterocyklyléteru všeobecného vzorca I (I) m;
Z kde znamená
L a U od seba nezávisle -N-, -N+(-0-)- alebo -C(H)-,
M a Q od seba nezávisle -N-, -N+(-0-)- alebo -C(R4)-, pričom cyklus A obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka a pričom pokial L, U, M alebo Q znamená -N’r(-G~)-, neobsahuje cyklus A žiadny ďalší atóm dusíka,
R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C-^galkylovú, (CH2)ni(C3_6cykloalkyl)ovú, kde znamená m 0, 1, 2 alebo 3, alebo R a R spolu s atomom dusíka, na ktorý su viazané vytvárajú azetidínový cyklus,
W, Y a Z od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu C1_galkylovú, CF3, OCFg, C-^_4alkyltioskupinu alebo C1_4alkoxyskupinu, alebo Y a Z sú viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú päťčlennú až sedemčlennú karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická a v prípade, keď Y a Z vytvárajú heterocyklickú skupinu, obsahuje väzba okrem atómov uhlíka jeden alebo dva heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom všetky symboly W, Y a Z nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka, a
R4 od seba nezávisle
A-X kde znamená A skupinu -(CH2)p-, kde znamená p 0, 1 alebo 2, X atóm vodíka, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R , hydroxylovú, C1_4alkoxyskupinu, skupinu NR8SO2R9, NO2, NR6R11/ CN, CO2R10, SR10, S(O)R9 alebo SO2R10, pričom R6, R7, R8 a R10 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekolkými skupinami R , R skupinu C1_6alkylovú pripadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekolkými
-11, skupinami R , R atóm vodíka, skupinu,C1_6alkylovú prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 a SO2NR6R7, R12 atóm fluóru (s výhodou až tri), skupinu hydroxylovú, CO2H, C3_6cykloalkylovú, NH2, CONH2, C1_6alkoxyskupinu, skupinu C1_6alkoxykarbonylovú alebo päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekolkými skupinami R13, alebo R6 a R7 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú štvorčlennú, päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekolkými skupinami R13, alebo päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekolkými skupinami R13, pričom znamená
R13 skupinu hydroxylovú, C1_4alkoxyskupinu, atóm fluóru skupinu C-L_6alkylovú, halogénalkylovú, halogénalkoxyskupinu, skupinu NH2, -NH(C^_galkyl)ovú alebo -N(C1_6~ alkyl)2ovú, alebo pokial M a Q znamenajú skupinu CR4, je skupina R4 viazaná tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvára R4 kondenzovanú päťčlennú až sedemčlennú karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická (s výhodou je väzbou skupina -CH)4), a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty alebo polymorfy.
Pokial to nie je uvedené inak, má každá alkylová skupina priamy alebo rozvetvený reťazec a 1 až 6 atómov uhlíka, s výhodou 1 až 4 atómy uhlíka a predovšetkým 1 až 3 atómy uhlíka.
Pokiaľ to nie je uvedené inak, obsahuje každá heterocyklylová skupina 5 až 7 atómov v kruhu, pričom až 4 z týchto atómov môžu byt heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, a skupina je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická. Príklady heterocyklylových skupín zahŕňajú skupinu furylovú, tienylovú, pyrolylovú, pyrolinylovú, pyrolidinylovú, imidazolylovú, dioxolanylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, imidazolinylovú, imidazolidinylovú, pyrazolylovú, pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, oxadiazolylovú, triazolylovú, tiadiazolylovú, pyranylovú, pyridylovú, piperidinylovú, dioxanylovú, morfolínovú, ditianylovú, tiomorfolínovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, piperazinylovú, sulfolanylovú, tetrazolylovú, triazinylovú, azepinylovú, oxazepinylovú, tiazepinylovú, diazepinylovú a tiazolinylovú skupinu. Okrem toho výraz heterocyklylová skupina zahŕňa kondenzované heterocyklylové skupiny, ako je napríklad skupina benzimidazolylová, benzoxyzolylová, imidazopyridinylová, benzoxazinylová, benzotiazinylová, oxazolopyridinylová, benzofuranylová, chinolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, dihydrochinazolinylová, benzotiazolylová skupina, ftalimidoskupina, skupina benzofuranylová, benzodiazepinylová, indolylová a izoindolylová skupina. Výraz heterocyklický je podobne konštruovaný.
Pokial to nie je uvedené inak, obsahuje ktorákoľvek karbocyklylová skupina 3 až 8 atómov v kruhu a je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická. Výhodnými nasýtenými karbocyklylovými skupinami sú skupina cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová. Výhodné nasýtené karbocyklylové skupiny obsahujú až tri dvojné väzby. Výhodnou aromatickou karbocyklylovou skupinou je skupina fenylová. Výraz karbocyklický je podobne konštruovaný. Okrem toho karbocyklylová skupina zahŕňa akúkolvek kondenzovanú kombináciu karbocyklylovéj skupiny, napríklad skupinu naftylovú, fenantrylovú, indanylovú a indenylovú.
S výhodou iba jeden zo symbolov L, U, M a Q znamená skupinu -N-, -N+(-0“)-. Výhodnejšie znamená L skupinu -C(H)-.
S výhodou znamená R* a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, alebo skupinu C1_6alkylovú (s výhodou metylovú) alebo R1 a R2 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azetidínový cyklus. Výhodnejšie znamená R·1- skupinu metylovú a R2 atóm vodíka alebo skupinu metylovú, alebo R1 a R2 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azetidínový z 1 O cyklus. Najvýhodnejšie znamena R skupinu metylovú a R atóm vodíka alebo skupinu metylovú.
S výhodou znamená W atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú), C^.^alkoxyskupinu (s výhodou metoxyskupinu alebo etoxyskupinu) alebo atóm halogénu (s výhodou atóm chlóru, fluóru alebo brómu) a Y a Z majú hore uvedený význam.
Výhodnejšie znamená W atóm vodíka, skupinu metylovú alebo etylovú a Y a Z od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, metyltioskupinu, etyltioskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo atóm chlóru, fluóru alebo brómu, a Y a Z sú viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú päťčlennú až sedemčlennú karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická a v prípade, keď Y a Z vytvárajú heterocyklickú skupinu, prídavné k atómom uhlíka obsahuje väzba jeden alebo dva heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom všetky symboly W, Y a Z nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka.
Najvýhodnejšie znamená W atóm vodíka a Y a Z od seba nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, skupinu metylovú, etylovú, metyltioskupinu, etyltioskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo sú Y a Z viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spá6 jajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo niekolko atómov síry, pričom symboly Y a Z nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka.
V prípade, že sú Y a Z viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú päť- až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekolko atómov síry, sú výhodnými väzbu tvoriacimi skupinami kondenzovaného cyklu skupina -S(CH2)2, -CH2S-CH2 alebo S(CH2)2O, pričom jeden koniec týchto väzieb zodpovedá buď skupine Y alebo Z.
S výhodou znamená R4 od seba nezávisle skupinu ~(CH9) -X, z p kde znamená p 0, 1 alebo 2 (s výhodou 0 alebo 1), X atóm vodíka, skupinu CONR6R7, SO2NR8R7, SO2NHC(=O)R8, hydroxylovú, C1_4alkoxyskupinu, skupinu NR8SO2R9, N02, NR6R11, CN, C02R10, SR10, S(O)R9 alebo SO2R10, pričom R6, R7, R8 a R10 alebo R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú) a R9 skupinu C1_6alkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú).
Výhodnejšie znamená R4 od seba nezávisle skupinu -(CH2)n~X, ŕŕ 7 ** kde znamená p 0 alebo 1, X atóm vodíka, skupinu CONR R , SO2NR6R7, NR8SO2R9, hydroxylovú alebo NR6R11, pričom R6, R7, ο Ί i
R° a R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú) a R9 skupinu C-^galkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú). S výhodou znamená každé R4 atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
S výhodou znamená iba jeden zo symbolov L, U, M a Q skupinu -N-, -N+(-0-)-,
R a R od seba nezávisle atóm vodíka, alebo skupinu C1_6alky1 ?
lovu alebo R a R spolu s atomom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azetidínový cyklus,
W atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú), C1_4alkoxyskupinu (s výhodou metoxyskupinu alebo etoxyskupinu) alebo atóm halogénu (s výhodou atóm chlóru, fluóru alebo brómu) a Y a Z majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a
R4, pokial je obsiahnutý, od seba nezávisle skupinu -(CH?) -X, z p kde znamená p 0, 1 alebo 2 (s výhodou 0 alebo 1), X atóm vodíka, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, hydroxylovú, C1_4alkoxyskupinu, skupinu NR8SO2R9, NO2, NR6R11,
CN, C02R10, SR10, S(O)R9 alebo SO2R10, pričom R6, R7, R8 a R10 alebo R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu
C1_6alkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú) a R9 skupinu C1_6alkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú).
Výhodnejšie znamená
L, skupinu -C(H)-,
U skupinu -C(H)- alebo -N-,
M a Q od seba nezávisle skupinu -N- alebo -C(R4)-,
R1 skupinu metylovú,
R2 atóm vodíka, alebo skupinu metylovú,
W atóm vodíka,
Y a Z od seba nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, skupinu metylovú, etylovú, metyltioskupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, alebo Y a Z sú viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú pätčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo niekolko atómov síry (výhodnými väzbu tvoriacimi skupinami kondenzovaného cyklu sú skupina -S(CH2)2, -CH2S-CH2 alebo S(CH2)2O, pričom jeden koniec týchto väzieb zodpovedá buď skupine Y alebo Z).
R4 od seba nezávisle skupinu -(CH2) -X, kde znamená p 0 alebo 1, X atóm vodíka, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, hydroxylovú alebo NR^R11, pričom znamená R6, R7, R8 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú (s výho dou metylovú alebo etylovú) a R9 skupinu C1_6alkylovú (s výhodou metylovú alebo etylovú) (s výhodou znamená R4 atóm vodíka alebo skupinu metylovú).
Ako výhodné sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:
N-metyl-N-({4-[4-(metylsulfanyl)fenoxyJ-3-pyridinyl}metyl) amín,
N-{[4-(2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)-3-pyridinyl]metyl}-N-metylamín,
N-({4-[3-chlór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl) -N-metylamín,
N-mety1-N-( < 3 — [4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl}metyl) amín,
N-mety1-N-({3-[3-mety1-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl} metyl)amín,
N-{[4-(2,3-dihydro-l,4-benzoxatin-7-yloxy)-6-metyl-3-pyridinylJmetyl}-N-metylamín,
N-metyl-N-({6-mety1-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyljmetyl)amín,
N-({4-[3-chlór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl) -N,N-dimetylamín,
N-({4-[3-fluór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl) -N,N-dimetylamín,
N,N-dimetyl-N-({3-[4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl} metyl)amín,
N-((4-[2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)-3-pyridinylJmetyl}-N,N-dimetylamín,
N-({4-[3-metoxy-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl) -N,N-dimetylamín,
N,N-dimety1-N-({4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-3-pyridiny1)metyl) amín,
N,N-dimety1-N-({4-[4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridiny1}metyl) amín a
N,N-dimety1-N-({4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl jmetyl )amín.
Za účelom vylúčenia všetkých pochybností sa uvádza, že sa pokial to nie je uvedené inak, výrazom substituovaný rozumie substitúcia jednou alebo niekoľkými hore definovanými skupinami. V prípade, keď je možné volié substituenty z početných alternatívnych skupín, môžu byt tieto skupiny od seba nezávisle rovnaké alebo rôzne. Za účelom vylúčenia všetkých možných pochybností sa teda zdôrazňuje, že výraz od seba nezávisle znamená, že v prípade niekoľkých substituentov sú tieto substituenty volené z početných možných substituentov, ktoré sú rovnaké alebo rôzne.
Farmaceutický vhodné alebo veterinárne prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú vhodné adičné soli s kyselinami, ktoré sa vytvárajú z kyselín vedúcich k netoxickým soliam, ako sú napríklad hydrochlorid/chlorid, hydrobromid/bromid, hydrojodid/jodid, sulfát, hydrogensulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, fumarát, pamoát, aspartát, bezylát, hydrogenkarbonát/karbonát, kamzylát, D a L-laktát, D a L-tartrát, edizylát, mezylát, malonát, orotát, gluceptát, metylsulfát, stearát, glukuronát, 2-napzylát, tozylát, hibenzát, nikotinát, izetionát, malát, maleát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, ezylát a pamoát.
Vhodné zásadité soli sa vytvárajú zo zásad, ktoré vytvárajú netoxické soli a príkladne sa ako také soli uvádzajú soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté, cholínové, diolamínové, olamínové, arginínové, glycínové, trometamínové, benzatínové, lyzínové, meglumínové a dietylamínové soli. Vhodné farmaceutické soli sú opísané v literatúre (napríklad: Berge a kol., J. Pharm. Sci. 66, str. 1 až 19, 1977; Bighley a kol., International Journal of Pharmaceutics 33, str. 201 až 217, 1986; a P.L. Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Debker Inc., New York 1996, zväzok 13, str. 453 až 497).
Ako farmaceutický prijateľné solváty zlúčenín podlá vynálezu sa uvádzajú ich hydráty.
Vynález tiež zahŕňa polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli, ich solváty a polymorfy (s výnimkou medziproduktov na spôsob prípravy) sú tu označované ako zlúčeniny podľa vynálezu.
Výhodou zlúčenín podlá vynálezu je skutočnosť, že sú selektívnymi inhibítormi reabsorpcie serotonínu (SRI) (a pritom majú znížené vedlajšie účinky), rýchlo začínajú pôsobiť (a sú preto vhodné na podanie krátko pred chvíľou, kedy sa požaduje ich pôsobenie), majú žiadúcu potenciu a súvisiace vlastnosti. Zlúčeninám, ktoré selektívne inhibujú reabsorpciu serotonínu, nie však noradrenalínu alebo dopamínu, sa venuje prednosť.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier, a preto existujú v niekoľkých stereoizomérnych formách. Všetky stereoizoméry a ich zmesi vynález zahŕňa. Racemické zlúčeniny sa môžu deliť preparatívnou chromatografiou HPLC a stĺpcom s chirálnou stacionárnou fázou alebo štiepením na získanie jednotlivých enantiomérov pri použití spôsobov známych pracovníkom v odbore. Okrem toho sa môžu štiepiť chirálne medziprodukty a používať na prípravu chirálnych zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt v rôznych tautomérnych formách. Vynález zahŕňa všetky tautoméry a ich zmesi. Napríklad nárokovaný 2-hydroxypyridinyl zahŕňa tiež tautomérnu formu a-pyridonyl.
Vynález zahŕňa tiež rádioaktívne značené zlúčeniny.
Pracovníkom v odbore je jasné, že určité deriváty s chrániacimi skupinami zlúčenín podlá vynálezu, pripravené pred konečným odstránením chrániacich skupín, nemusia byt farmakologicky účinné, môžu sa však v niektorých prípadoch podávať orálne alebo parenterálne a následne sa metabolizovat v tele na formu zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá je farmakologicky aktívna. Také deriváty sa preto označujú ako prodrogy. Určité zlúčeniny podlá vynálezu môžu pôsobiť ako prodrogy iných zlúčenín podlá vynálezu.
Vynález zahŕňa všetky chránené deriváty a prodrogy zlúčenín podlá vynálezu. Príklady vhodných prodrôg zlúčenín podlá vynálezu sú opísané v literatúre (napríklad Drugs of Today, zväzok 19, číslo 9, str. 499 až 538, 1983; Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306 až 316; a Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, kapitola 1, 1985), na ktorú sa tu odkazuje .
Pracovníkom v odbore je tiež jasné, že určité podiely, známe pracovníkom v odbore ako pro-podiely, ktoré opísal napríklad H. Bundgaard (Design of Prodrugs, ako je hore uvedené), môžu byt nahradené na vhodných funkčných skupinách, keď zlúčenina podlá vynálezu také funkčné skupiny obsahuje.
Ako výhodné prodrogy zlúčenín podlá vynálezu sa uvádzajú estery, karbonátové estery, hemiestery, fosfátové estery, nitroestery, sulfátové estery, sulfoxidy, amidy, karbamáty, azozlúčeniny, fosfamidy, glykozidy, étery, acetaly a ketaly.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu pripravovať známymi najrôznejšími spôsobmi. V nasledujúcich reakčných schémach majú R1 až R13, L, U, M, Q, W, Y a Z význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pokial to nie je uvedené inak. Vynález sa tiež týka spôsobov prípravy zlúčenín podlá vynálezu. Vzorce označujú rímskymi číslicami napríklad I, II, III, piny týchto vzorcov sa .označujú napríklad la, Ib, IVb, IVc.
zlúčenín sa IV. PodskuIc..... IVa,
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať zo zlú čenín všeobecného vzorca II rôznymi spôsobmi (schéma 1):
Schéma 1
i) Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená T skupinu -CHO, reakciou s amínom všeobecného vzorca NHR R (alebo s jeho solou) a následnou redukciou produktu hydridovým redukčným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle. Keď znamená buď R1 alebo R2 atóm vodíka, sú vhodnými rozpúšťadlami protické rozpúšťadlá, ako etanol, a nátriumbórhydrid je vhodným redukčným činidlom, ako dokladajú príklady 18 až 33 a 56 a 57. Keď ani R1 ani R2 neznamená atóm vodíka, je vhodným rozpúšťadlom systém tetrahydrofurán/dichlórmetán a vhodným redukčným činidlom je a nátriumtriacetoxybórhydrid. Pri takých reakciách je výhodné používať amín všeobecného vzorca NHR1R2 vo forme soli, napríklad hydrochlorid alebo acetát
-i t , a na podporu solubility NHR R sa pripadne môže pridavat pomocná zásada, napríklad trietylamín spolu s kyselinou octovou, ako objasňujú príklady 94 až 99 a 101.
ii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať: zo zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená T skupinu -CO2R10 a R10 skupinu metylovú alebo etylovú, reakciou s ammom všeobecného vzorca NHR R4 a následnou redukciou za získania amínu.
iii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať: zo zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená T kyanoskupinu, jej redukciou na zodpovedajúci amín všeobecného vzorca -CH2NH2 pri použití ako redukčného činidla hydridu, napríklad systému bórhydrid/tetrahydrofurán alebo lítiumalumíniumhydridu (podlá príkladu 1 až 16) alebo hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátoru napríklad Raney-niklu (podľa príkladu 17).
iv) Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať, zo zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená T skupinu -CONR1R2, redukciou na zodpovedajúci amín pri použití ako redukčného činidla hydridu, napríklad systému bórhydrid/ tetrahydrofurán alebo lítiumalumíniumhydridu (podľa príkladu 38 a 48 až 54).
Alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, majúce najmä skupinu NR-'-R2, môžu meniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I, , . i ?
majúce odlišnú skupinu NR R , napríklad:
i) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená buď R1 alebo R2 atóm vodíka, sa môžu meniť na zlúčeniny všeobecného vzorca > . 1 ?
I, kde neznamená ani R ani R atóm vodíka, reakciou s aldehydom a s hydridovým redukčným činidlom. Ako vhodné aldehydy sa uvádzajú formaldehyd, a ako redukčné činidlo nátriumtri(acetoxy)bórhydrid, pričom sa reakcia vykonáva s výhodou v rozpúšťadle, ktoré sa nepodieľa na reakcii nepriaznivým spôsobom, ako je dichlórmetán, pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote, ak objasňuje príklad až 93 a spôsob opísaný v príklade 58.
, q ii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená bud R alebo R atóm vodíka, sa môžu meniť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamena R alebo R metylovú skupinu, reakciou s for mylačným činidlom, napríklad s pentafluórfenylformátom, vo vhodnom rozpúšťadle a následnou redukciou N-formylovej zlúčeniny ako medziproduktu hydridovým redukčným činidlom, ako je systém bórhydrid/tetrahydrofurán alebo lítiumalumíniumhydrid, v inertnom rozpúšťadle s výhodou pri zvýšenej teplote. Ako vhodné formylačné činidlá sa uvádzajú pentafluórfenylformát (pripravovaný z kyseliny mravčej, z pentaf luórf enolu a z dicyklohexylkarbodiimidu) a ako vhodné formylačné rozpúšťadlo sa uvádza dichlórmetán. Vhodnými redukčnými činidlami je bórtetrahydrofuránový komplex, a vhodným inertným rozpúšťadlom na redukciu je tetrahydrofurán, ako objasňuje príklad 34 až 47 a 55.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(R4)- sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich halogénových zlúčenín rôznymi spôsobmi:
i) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CN)-, sa môžu pripravovať reakciou zodpovedajúcej halogénovej zlúčeniny s kyanidovou soíou v prítomnosti Pd(O) alebo (II)katalyzátoru vo vysokovriacom rozpúšťadle pri zvýšených teplotách. Ako vhodné paládiové katalyzátory sa uvádzajú paládiumtetrakis(trifenylfosfín), ako vhodné kyanidové soli kyanid zinočnatý a ako vysokovriace rozpúšťadlá, ktoré nemajú na reakciu nepriaznivý vplyv, dimetyl formamid.
ii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CO2R)-, sa môžu pripravovať reakciou zodpovedajúcej halogénovej zlúčeniny s oxidom uhoľnatým za vysokého tlaku v prítomnosti Pd(O) alebo (II)katalyzátoru v alkoholovom rozpúšťadle (ROH, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka), v prítomnosti zásady pri zvýšených teplotách. Napríklad sa reakcia môže vykonávať za tlaku v rozmedzí približne 690 až 1380 kPa, pričom vhodným paládiovým katalyzátorom je dichlór-[l,ľ-bis(difenylfosfín) ferocén]paládium(II)chlorid dichlórmetánový adukt, vhodnou zásadou je trietylamín a vhodným alkoholovým rozpúšťadlom je metanol, ako objasňuje príklad 107.
Alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(R4)- môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(R4)-, rôznymi spôsobmi:
i) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(NH2)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(NO2)-, spracovaním redukčným činidlom v protickom rozpúšťadle pri teplote miestnosti alebo pri vyššej teplote.
Ako vhodné redukčné činidlá sa uvádza systém železný prášok/chlorid vápenatý, ako vhodné protické rozpúšťadlá vodný etanol alebo kyselina octová.
ii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(NHSO2R9)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(NH2)-, reakciou so sulfonylačným činidlom v prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu, pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote. Ako vhodné sulfonylačné činidlá sa uvádzajú metánsulfonylchlorid, ako vhodné zásady trietylamín a ako vhodné inertné rozpúšťadlá dichlórmetán.
iii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(NR8SO2R9)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo
Q skupinu -C(NHSO2r9)-, reakciou s alkylačným činidlom a so zásadou vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Ako vhodné alkylačné činidlá sa uvádzajú metyljodid, ako vhodné zásady uhličitan draselný a ako vhodné inertné rozpúšťadlá acetonitril.
iv) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(C(=O)NH2)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CN)-, hydrolýzou za zásaditých, oxidačných alebo kyslých podmienok. Zásaditá hydrolýza sa s výhodou vykonáva pri použití hydroxidovej soli, ako je hydroxid draselný, v protickom rozpúšťadle, ako je terc-butanol, pri zvýšených teplotách.
v) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CH2OH)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CO2R10)-, spracovaním hydridovým redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydrid.
vi) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CO2H)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CO2r9)-, spracovaním vhodnou hydroxidovou solou v prítomnosti vody a vhodného korozpúštadla. Ako vhodné hydroxidové soli sa uvádzajú lítiumhydroxid a ako vhodné korozpúštadlo metanol, ako je objasnené v príklade 108.
vii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CONR6R7)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(CO2H)-, spracovaním kopulačným činidlom, zásadou a amínom všeobecného vzorca HNR R vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Ako vhodné kopulačné činidlá sa uvádzajú 1-(3-dimetylaminopropyl )-3-etylkarbodiimidhydrochlorid v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, ako vhodné zásady N,N-diizopropyletylamín a ako vhodné inertné rozpúšťadlá dichlórmetán, ako je objasnené v príklade 108.
viii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q sku pinu -C(CO2H)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená M alebo Q skupinu -C(Me)-, spracovaním vhodným oxidačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu.
Samotné zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať kopuláciou zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca III, kde znamená LG vhodnú odstupujúcu skupinu, ako sú atóm halogénu (fluóru, chlóru, brómu alebo jódu) alebo sulfonátová esterová skupina, ako je skupina trifluórmetánsulfonátová alebo metánsulfonátová (s výhodou znamená LG atóm fluóru alebo chlóru) (schéma 2). Taká kopulačná reakcia sa môže vykonávať známym spôsobom napríklad reakciou s uhličitanom draselným vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, za vhodných reakčných podmienok, napríklad pri zvýšenej teplote a v inertnom prostredí (ako objasňuje príprava 18 až 63). Vynález sa týka tiež tohto spôsobu.
Schéma 2
Alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená T skupinu -CONR1R2, môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená T skupinu -CO2H, spracovaním kopulačným činidlom a amínom všeobecného vzorca NHR R vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Ako vhodné kopulačné činidlá sa uvádzajú karbonyldiimidazol, ako vhodné amíny metylamín a ako vhodné inertné rozpúšťadlá tetrahydrofurán, ako je objasnené v príprave 64. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená T skupinu -CO2H, sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca II, kde znamená T skupinu -CN, spracovaním vhodnou hydroxidovou solou v prítomnosti vody a vhodného korozpúštadla pri vhodnej teplote.
Ako vhodné hyaroxidové soli sa uvádzajú hydroxid sodný a ako vhodné korozpúštadlá etanol, ako je objasnené v príklade 64.
Početné zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú bučí známe a obchodne dostupné alebo sú pripravitelné z obchodne dostupných materiálov známymi spôsobmi (objasnenými v príkladovej časti). Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú však nové. Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca IV:
(IVa) (IVb) (IVc) (IVd) (IVe)
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú buď známe a obchodne dostupné alebo sú pripravitelné z obchodne dostupných materiálov známymi spôsobmi (objasnenými v príkladovej časti). Osobitne zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde znamená M alebo Q skupinu -C(R4)-, sa môžu pripravovať zo zodpovedajúcich halogénových zlúčenín obdobným spôsobom, ako je opísané pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I. Alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde znamená M alebo Q skupinu -C(R4)-, môžu pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca III obdobným spôsobom, ako je opísané pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I.
Pre pracovníkov v odbore je zaujímavé, že vo vhodných prípadoch sa zavádzanie/spracovanie skupiny R4 môže vykonávať pred konverziou skupiny T na skupinu -CH2NR1R2. Ďalej je pre pracovníkov v odbore zaujímavé, že éterová kopulácia (schéma 2) sa môže uskutočňovať po konverzii skupiny T na skupinu -ch2nr1r2.
Pre pracovníkov v odbore je zaujímavé, že sa diarylétery môžu pripravovať pri použití početných spôsobov syntézy. Také spôsoby sú opísané v literatúre (J.S. Sawyer, Tetrahedron 56, str. 5045 až 5065, 2000), na ktorú sa tu odkazuje. Osobitne sa zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca V a VI, kde znamená LG vhodnú odstupujúcu skupinu, ako sú atóm halogénu (fluóru, chlóru, brómu alebo jódu) alebo sulfonátová esterová skupina, ako je skupina trifluórmetánsulfonátová alebo metánsulfonátová (s výhodou znamená LG atóm fluóru alebo chlóru) (schéma 3). Vhodné reakčné podmienky sú podobné, ako je opísané hore pri kopulačnej reakcii podlá schémy 2. Reakcia sa prípadne uskutočňuje v prítomnosti vhodného kovového katalyzátoru.
Schéma 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca V a VI sú buď známe a obchodne dostupné alebo sú pripravitelné z obchodne dostupných materiálov známymi spôsobmi (objasnenými v príkladovej časti).
Pracovníkom v odbore je známe, že sa citlivé funkčné skupiny môžu chránit počas prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a zo zlúčenín odstraňovať. To je možné známymi spôsobmi, opísanými v literatúre (napríklad Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydanie, T.W. Greene a P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1999).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli majú farmakologickú účinnosť v prípade cicavcov vrátane ludi. Osobitne sa hodia na ošetrovanie a prevenciu porúch, na ktorých sa podiela regulácia monoamínovej transportérovej funkcie. Ako také choroby sa uvádzajú vysoký tlak, depresia (napríklad depresia pacientov trpiacich rakovinou, depresia pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou, depresia po infarkte myokardu, subsyndromálna symptomatická depresia, depresia neplodných žien, pediatrická depresia, velká depresia, jednotlivá epizódna depresia, vracajúca sa depresia, detská depresia navodená zneužívaním, depresia po potrate a syndróm dudravosti starých mužov), všeobecná úzkostná porucha, fóbie (napríklad agorafóbia, sociálna fóbia a jednoduchá fóbia), posttraumatický stresový syndróm, osobnostná porucha, pred21 časná ejakulácia, poruchy prijímania potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezita, závislosť od chemických látok (napríklad odvykanie alkoholu, kokaínu, heroínu, fenobarbitalu, nikotínu a benzodiazepínom), bolesť hlavy podobná migréne, migréna, Alzheimerova choroba, nutkavá porucha, panický stav, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnestická porucha a kognitívny pokles spojený s vekom (ARDC)), Parkinsonove choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus neurolepticky navodená, tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (najmä mozgovej vaskulatúry), cerebelárna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu (zahŕňajúce zmeny pohyblivosti a sekrécie), negatívne symptómy schizofrénie, predmenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, mužská impotencia, hyperaktivitné poruchy deficitu pozornosti (ADHD), chronická paroxyzmálna hemikrania, bolesť hlavy (spojená s vaskulárnymi poruchami) emočná labilita, patologický plač, porucha spánku (kataplexia) a šok.
Ako poruchy osobitného významu sa uvádzajú depresia, hyperaktivitné poruchy deficitu pozornosti, nutkavá porucha, posttraumatický stres, závislosť od chemických látok a sexuálna dysfunkcia (najmä predčasná ejakulácia). Predčasná ejakulácia sa definuje ako zotrvaná alebo vracajúca sa ejakulácia pred, po alebo krátko po penisovej penetrácii sexuálneho partnera. Môže sa tiež definovať ako ejakulácia, ku ktorej dochádza pred individuálnym prianím (The Merck Mnual, 16. vydanie, str. 1576, publikované laboratóriom Merck Research Laboratories,
1992).
Vynález sa ďalej týka:
i) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definovanej, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov na použitie ako liečiva.
ii) Použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definovanej, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov na výrobu liečiva na ošetrovanie a na prevenciu porúch, na ktorých sa podiela regulácia monoamínovej transportérovej funkcie ako sú napríklad vysoký tlak, depresia, všeobecná úzkostná porucha, fóbia, posttraumatický stresový syndróm, osobnostná porucha, predčasná ejakulácia, poruchy prijímania potravy, obezita, závislosť od chemických látok, bolesť hlavy podobná migréne, migréna, Alzheimerova choroba, nutkavá porucha, panický stav, poruchy pamäti, Parkinsonova choroba, endokrinné poruchy, vazospazmus, cerebelárna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, predmenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, mužská impotencia, hyperaktivitné poruchy deficitu pozornosti (ADHD), chronická paroxyzmálna hemikrania, bolesť hlavy (spojená s vaskulárnymi poruchami), emočná labilita, patologický plač, porucha spánku (kataplexia) a šok.
iii) Použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definovanej, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov na výrobu liečiva na ošetrovanie a na prevenciu porúch, na ktorých sa podiela regulácia monoamínovej transportérovej funkcie, ako sú depresie, hyperaktivitné poruchy deficitu pozornosti, nutkavá porucha, posttraumatický stres, závislosť od chemických látok a sexuálna dysfunkcia.
iii) Použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definovanej, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov na výrobu liečiva na ošetrovanie a na prevenciu predčasnej ejakulácie a tiež spôsobu ošetrovania a prevencie predčasnej ejakulácie podávaním zlúčeniny podľa vynálezu pacientom, ktorí také ošetrenie potrebujú.
iv) Spôsobu ošetrovania a prevencie depresie, hyperaktivitnej poruchy deficitu pozornosti, nutkávej poruchy, posttraunatického stresu, závislosti od chemických látok a sexuálnej dysfunkcie vrátane predčasnej ejakulácie, pri ktorom sa podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definovanej, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov pacientom, ktorí také ošetrenie alebo prevenciu potrebujú.
v) Spôsobu zvyšovania ejakulačnej latencie, pri ktorom sa podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definované, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov a polymorfov mužom žiadajúcim zvýšenie ejakulačnej latencie.
vi) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definované, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov na ošetrovanie a prevenciu porúch, na ktorých sa podieľa regulácia monoamínovej transportérovej funkcie, ako sú depresia, hyperaktivitné poruchy deficitu pozornosti, nutkavé poruchy, posttraumatický stres, závislosť od chemických látok a sexuálna dysfunkcia vrátane predčasnej ejakulácie.
Vo všetkých prípadoch zahŕňa ošetrovanie kuratívne, palia tívne a profylaktické ošetrovanie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo ako časť kombinovanej terapie. Pokiaľ sa podáva kombinácia účinných látok, môžu sa zlúčeniny podľa vynálezu podávať spoločne, oddelene alebo následne. Osobitne sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu kombinovať s látkami na ošetrovanie PE ako sú: α-Blokátory (napríklad fentolamín, doxazasim, tansulosin, terazasin, prazasin a príklad 19 svetového patentového spisu číslo WO 98/30560;
apomorfín, pričom návod na použitie apomorfínu ako farmaceutika je v americkom patentovom spise číslo US-A-5 945117; agonisty dopamínu D2 (napríklad Premiprixal, Pharmacia Upjohn zlúčenina číslo PNU95666);
agonisty melanokortínového receptoru (napríklad Melanotan II); agonisty PGE1 receptoru (napríklad alprostadil) ; inhibítory monoamínového transportu, najmä inhibítory reabsorpcie noradrenalínu (NRI) (napríklad Reboxetin), iné inhibítory reabsorpcie serotonínu (SRI) (napríklad paroxetin) alebo inhibítory reabsorpcie dopamínu (DRI);
antagonisty 5-HT1Ä (napríklad robalzotan);
inhibítory napríklad PDE2 (napríklad erytro-9-(2-hydroxy-3-nonylJadenín) a príklad 100 európskeho patentového spisu číslo EP 0 771799 (na ktorý sa tu odkazuje) a predovšetkým inhibítor PDE5 (napríklad sildenafil, 1-{[3-(3,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl} -4-etylpiperazín to je vardenafil (Bayer BA 38-9456 alebo IC351 (Icos Lilly) vzorca
IC351 (Icos Lilly)
O—7
Pri humánnom použití sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu podáva é samotné, v humánnej terapii sa však všeobecne podávajú v zmesi s farmaceutický prijateľným excipientom, riedidlom alebo nosičom vybraným s ohľadom na vybranú cestu podania a na štandardnú farmaceutickú prax. Vynález sa preto týka prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I, hore charakterizovanú, alebo jej farmaceutický prijatelné soli, solváty alebo polymorfy a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Napríklad sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať orálne, bukálne alebo sublinguálne vo forme tabliet, kapsúl (vrátane mäkkých želatínových kapsúl), ovúl, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať prísadu na zlepšenie chuti alebo farbivo, na bezprostredné, odložené, modifikované, trvalé, duálne, riadené uvoľňovanie alebo na pulzatívne uvoľňovanie. Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu tiež podávať intrakavernóznou injekciou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu takisto podávať v dávkovacej forme rýchlo sa dispergujúcej alebo rozpúšťajúcej .
Také tablety môžu obsahovať excipienty, ako sú mikrokryštalická celulóza, laktóza, citrát sodný, uhličitan sodný, dibázický fosforečnan vápenatý, glycín a škrob (s výhodou kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), desintegranty, ako sú nátriumglykolát škrobu, nátriumkroskarmelóza a určité komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako sú polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína a akácia. Okrem toho môžu obsahovať mazadlá, ako sú stearát horečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastenec.
Pevné prostriedky podobného typu sa tiež môžu používať ako plnidlá želatínových kapsúl. Výhodnými excipientmi sú v tomto prípade laktóza, škrob, celulóza, mliečny cukor alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Na vodné suspenzie a/alebo elixíry sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli kombinovať s rôznymi sladidlami alebo činidlami zlepšujúcimi chuť, s pigmentmi alebo s farbivami, s emulgačnými a/alebo so suspenzačnými činidlami, s riedidlami , ako sú voda, etanol, propylénglykol a glycerín a ich zmesi.
Dávkovacie formy s modifikovaným uvoľňovaním alebo pulzatívnym uvoľňovaním môžu obsahovať excipienty opísané pre dá26 vkovacie formy na bezprostredné uvoľňovanie spolu s prídavnými excipientmi, ktoré modifikujú rýchlosť uvoľňovania a sú na dávkovaciu formu nanesené a/alebo sú do nej začlenené. Modifikátory uvoľňovania zahŕňajú príkladne, čiže bez akéhokoľvek obmedzenia, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, nátriumkarboxymetylceľulózu, etylcelulózu, acetát celulózy, polyetylénoxid, xantánovú živicu, karbomér, amóniometakrylátový kopolymér, hydrogenovaný ricínový olej, karnaubský vosk, parafínový vosk, acetátftalátcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, kopolymér metakrylovej kyseliny a ich zmesi. Dávkovacie formy s modifikovaným uvoľňovaním alebo pulzatívnym uvoľňovaním môžu obsahovať jeden alebo kombináciu excipientov modifikujúcich rýchlosť uvoľňovania. Excipienty, modifikujúce rýchlosť uvoľňovania, môžu byť obsiahnuté buď vnútri dávkovacej formy, to je v matrici a/alebo na dávkovacej forme, to je na povrchu alebo povlaku.
Rýchlo sa dispergujúce alebo rozpúšťajúce formy (FDDF) môžu obsahovať nasledujúce zložky: aspartam, káliumacesulfam, kyselinu citrónovú, nátriumkroskarmelózu, krospovidón, diaskorbovú kyselinu, etylakrylát, etylcelulózu, želatínu, hydroxypropylmetylcelulózu, stearát horečnatý, manit, metylmetakrylát, matovú prísadu na zlepšenie chuti, polyetylénglykol, sublimovaný oxid kremičitý, oxid kremičitý, nátriumglykolát škrobu, nátriumstearylfumarát, sorbit, xylit. Výraz dispergujúci alebo rozpúšťajúci, používaný na opis FDDF, vyjadruje závislosť od rozpustnosti použitej drogové látky, to znamená, že v prípadoch, keď je drogová substancia nerozpustná, sa môže pripraviť rýchlo dispergujúca dávkovacia forma a keď je drogová substancia rozpustná, sa môže pripraviť rýchlo sa rozpúšťajúca dávkovacia forma.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu podávať parenterálne napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrauretrálne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo sa môžu podávať infúziou. Na také parenterálne podanie sa najlepšie používajú vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať ďalšie látky, napríklad dostatočné množstvo soli alebo glukózy, aby bol roztok izotonický s krvou. Vodné roztoky môžu byt prípadne vhodne tlmené (s výhodou na hodnotu pH v rozmedzí 3 až 9). Príprava vhodných parenterálnych prostriedkov za sterilných podmienok je ľahká štandardnými farmaceutickými spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore.
Nasledujúce velkosti dávky a iné velkosti dávky sú určené pre stredného ľudského jedinca s hmotnosťou 65 až 70 kg. Pracovníci v odbore ľahko určia veľkosť dávky pre určitého jedinca mimo daný rozsah, ako sú deti a staršie ľudia.
Na orálne a parenterálne podanie ľuďom je denná dávka zlúčeniny podľa vynálezu a jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu spravidla v rozmedzí 10 až 500 mg (v jednej alebo v rozdelených dávkach).
Napríklad tablety alebo kapsuly zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijatelnej soli alebo solvátu môžu obsahovať 5 až 250 mg účinnej látky na podanie naraz alebo v dvoch alebo v niekoľkých dávkach. Lekár v každom prípade stanovuje aktuálnu dávku, ktorá je najvhodnejšia pre určitého pacienta a závisí od veku, hmotnosti a odozvy určitého pacienta Hore uvedené dávky sú príkladom pre stredný prípad. V jednotlivých prípadoch podlá vynálezu môžu byť vyššie alebo nižšie. Pracovníkom v odbore je jasné, že pri ošetrovaní určitých stavov (vrátane PE) sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať ako jedna žiadúca dávka (to je potrebná alebo žiadaná).
Príklad formulovania tabliet
Všeobecne tableta, ako prostriedok, obsahuje 0,01 až 500 mg zlúčeniny podlá vynálezu (alebo jej soli), pričom náplň pre tablety môže mat hmotnosť 50 až 1000 mg. Príklad objasňuje tabletu s hmotnosťou 10 mg:
Zložka voiná kyselina, voiná zásada alebo soi zlúčeniny podlá vynálezu laktóza škrob nátriumkroskarmelóza stearát horečnatý % (hmotnosť/hmotnosť)
10,000* * 64,125 21,375
3,000
1,500 * toto množstvo sa spravidla upravuje podlá účinnosti drogy
Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu podávať intranazálne alebo inhaláciou a uvolňujú sa zvyčajne vo forme suchého inhalačného prášku alebo aerosolového spreja z tlakových nádob, z nádob s pumpičkou, s rozstrekovacím alebo s rozprašovacím zariadením pri použití vhodného hnacieho činidla, ako sú napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, hydrofluóralkán napríklad 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA 134A [obchodná známka]) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227EA [obchodná známka]), oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade tlakových aerosolov sa dávkovacia jednotka môže určiť ventilom uvolňujúcim odmerané množstvo. Tlakové nádoby, nádoby s pumpičkou, s rozstrekovacím alebo s rozprašovacím zariadením môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej látky, napríklad zmes etanolu a hnacieho činidla ako rozpúšťadlo, ktoré môže prídavné obsahovat mazadlo, napríklad sorbitantrioleát. Kapsuly alebo patróny (vyrobené napríklad z želatíny) na použitie v inhalátore alebo v insuflátore sa môžu formulovať tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny pódia vynálezu a vhodnú práškovú bázu, napríklad laktózu alebo škrob.
Aerosólové alebo suché práškové prostriedky sa pripravujú s výhodou tak, aby odmeraná dávka strieknutie obsahovala 1 až 50 mg zlúčeniny podlá vynálezu na dodanie pacientovi. Celková denná dávka v prípade aerosólu je v rozmedzí 1 až 50 mg, a môže sa podávať jednou dávkou alebo zvyčajnejšie v niekolkých dávkach za deň.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa takisto môžu formulovať na uvolňovania atomizérom. Prostriedky pre atomizačné zariadenie môžu obsahovať ako solubilizéry, emulgátory alebo suspenzačné činidlá nasledujúce zložky, ako sú: voda, etanol, glycerol, propylénglykol, nízkomolekulárne polyetylénglykoly, chlorid sodný, fluórované uhlovodíky, polyetylénglykolétery, sorbitantrioleát a kyselina olejová.
Alebo sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať vo forme čapíkov alebo poševných vložiek, alebo sa môžu podávať topicky vo forme gélu, hydrogélu, vodičky, roztoku, krému, masti aiebo poprašovacieho prášku. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu podávať dermálne alebo transdermálne napríklad vo forme náplastí na kožu. Môžu sa podávat tiež okulárnou, pulmonárnou alebo rektálnou cestou.
Na oftalmické použitie sa zlúčeniny podlá vynálezu formulujú ako suspenzie mikronizovaných častíc v izotonickej sterilnej solanke s nastavenou hodnotou pH alebo s výhodou ako roztoky v izotonickej sterilnej solanke s nastavenou hodnotou pH, prípadne v kombinácii s konzervačným činidlom, ako je benzyl alkóniumchlorid. Alebo sa môžu formulovať ako masti napríklad petrolátové masti.
Na topické nanášanie na kožu sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu formulovať ako vhodné masti obsahujúce účinnú látku suspendovanú alebo rozpúšťanú napríklad v zmesi s jednou alebo s niekolkými zložkami zo súboru zahŕňajúceho minerálny o- lej, tekuté petrolátum, biele petrolátum, propylénglykol, polyoxyetylén polypropylénovú zlúčeninu, emulgačný vosk a vodu. Alebo sa môžu formulovať ako vhodné vodičky alebo krém, suspendovaný alebo rozpustený napríklad v zmesi s jednou alebo s niekoľkými zložkami zo súboru zahŕňajúceho minerálny olej, sorbitanmonostearát, polyetylénglykol, kvapalný parafín, polysorbát 60, cetylestery, vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu používať v kombinácii s cyklodextrínom. Cyklodextríny sú známe na vytváranie inkluzných a neinkluzných komplexov s molekulou liečiva. Vytváraním komplexu liečivo/cyklodextrín sa môže modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, biologická dostupnosť a/alebo stabilitné charakteristiky molekuly liečiva. Komplexy liečivo/cyklodextrín sú všeobecne užitočné pre väčšinu dávkovacích foriem a ciest podania. Ako alternatíva na priame vytváranie komplexu s liečivom sa môže cyklodextrín používať ako pomocná prísada, napríklad ako nosič, riedidlo alebo solubilizér. Najbežnejšie používané sú α-, β- a gama-cyklodextríny, pričom sú ich vhodné príklady opísané v literatúre (svetový patentový spis číslo WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/ 55148) .
Na orálne alebo parenterálne podávanie lud’om je denná dávka zlúčeniny podľa vynálezu v rozmedzí 0,01 až 30 mg/kg (v jednej alebo v rozdelených dávkach) a s výhodou v rozmedzí 0,01 až 5 mg/kg. Tableta obsahuje preto 1 mg až 0,4 g zlúčeniny podlá vynálezu na podanie v jednej alebo v niekolkých dávkach. Lekár v každom prípade stanovuje skutočnú dávku, ktorá je pre pacienta najvhodnejšia a ktorá závisí od veku, od hmotnosti a od odozvy určitého pacienta. Hore uvedené dávky sú príkladné pre stredný prípad. V jednotlivých prípadoch podľa vynálezu môžu byt vyššie alebo nižšie.
Orálne podávanie má prednosť. S výhodou sa liečivo podáva krátko predtým, ako sa má dosiahnuť žiadaný účinok.
Na veterinárne účely sa zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich veterinárne prijateľné soli alebo ich veterinárne prijateľné solváty alebo prodrogy podávajú vo vhodnej prijateľnej forme v súhlase s veterinárnou praxou, pričom veterinár stano vuje dávkovací režim a cestu podania, aby bola najvýhodnejšia pre daného živočícha.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahu júcich zlúčeninu všeobecného vzorca I, hore definovanú, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľné pomocné činidlo, riedidlo alebo nosič.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia, v ktorých sa používajú nasledujúce skratky a definície:
Arbacel Boe Celíte CDI
DCC1 DCM DIBAL
DMF Ex ES+
ES“ h
HOBt m/z MeOH min MS
NMR nh3 Preč filtračné činidlo terc-butoxykarbonyl filtračné činidlo karbonyldiimidazol zahriatie dicyklohexylkarbodiimid dichlórmetán diizobutylamóniumhydrid dimetylformamid príklad elektrosprejové ionizačné pozitívne snímanie elektrosprejové ionizačné negatívne snímanie hodina
1-hydroxybenzotriazol hmotový spektrálny pik metanol minúta hmotové spektrum nukleárna magnetická rezonancia amoniak prekurzor
Prep príprava
SiO2 oxid kremičitý
THF tetrahydrofurán
TS+ termosprejové ionizačné pozitívne snímanie
WSCDl vo vode rozpustný karbodiimid (1-[3-dimetylaminopropyl ]-3-etylkarbodiimidhydrochiorid ) 1H Nukleárne magnetické rezonančné (NMR) spektrá sú vo všetkých prípadoch konzistentné s navrhnutými štruktúrami. Charakteristické chemické posuny (S) sú uvádzané v dieloch na milión dielov odvodených od tetrametylsilánu pri používaní bežných skratiek na označenie hlavných pikov: napríklad s= singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet, br= široký. Pre bežné rozpúšťadlá sa používajú nasledujúce skratky DCCl=deuterochloroform, DMSO=dimetylsulfoxid. Skratkou LRMS sa rozumie nízkorozlišujúca hmotová spektronetria. Chromatografiou v tenkej vrstve TLC sa rozumie silikagélová TLC pri použití silikagélových 60 F254 doštičiek, Rf znamená pomer vzdialenosti stredu koncentračného maxima pásu alebo škvrny k vzdialenosti čela rozpúšťadla na TLC doštičke. Teploty topenia sú stanovené pri použití zariadenia Perkin Elmer DSC7 pri rýchlosti zahrievania 20°C/min.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 {3-[3-Metoxy-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl[metylamín
SMe
Produkt z Prípravy 57 (1,56 g, 5,73 mmol) sa rozpustí v THF a spracuje sa komplexom borovodík-tetrahydrofurán (IM v THF). Získaný žltý roztok sa udržuje zahrievaním na teplote spätného toku počas 4,5 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa do reakčnej zmesi pridá opatrne 6M kyselina chlorovodíková (17 ml) a zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí na odstránenie väčšiny THF a zvyšný žltý roztok sa premyje dietyléterom (2x10 ml). Vodná frakcia sa alkalizuje na hodnotu pH 12 pri použití peliet hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3x20 ml) a DCM (3x20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (síranom horečnatým) a odparia sa za získania ružového oleja. Čistením rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) sa získa {3-[3-metoxy-4-(metylsulfanyl)fenoxy] -4-pyridinyl}metylamín v podobe ružového oleja (646 mg, 42% výtažok).
SH (CDC13, 400 MHz) 2,42 (3H,s), 3,87 (3H,s), 3,92 (2H,s),
6,48 (lH,dd), 6,58 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,41 (lH,d), 8,22 (1H, s), 8,39 (lH,d).
Príklad 2 až 16
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ic, tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 a R2 atóm vodíka, sa pripravia obdobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 1 z uvedeného nitrilového medziproduktu.
(lc)
Ex Preč L M Q U W Y Hodnoty
2 Prep. 52 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- δΗ (CDCIs, 400 MHz) 8,28 (1 H, d), 8,07(1 H, s), 7,29 (1 H, d), 6,74(1 H, d), 6,61 (1H, s), 6,57(1 H, m), 4,33 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,06 (2H, m), 1,54 (2H, brs); MS m/z(TS+) 275 (MH+)
3 Prep. 47 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Ľ - SMe Bis HCi s»ls: ôH(d6-DMSO, 300 MHz) 8,73 (3H, brs), 8,50 (1H, d), 8,18(1 H, s), 7,78 (1H, d), 7,27(1 H, d), 7,02 (2H, m), 4 17 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,26 (3H, s); MS m/z (TS+) 261 (MH+)
4 Prep. 49 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Φ SMe ô(CDCI3, 400 MHz) 8,26 (1H, d), 8,07 (1H, s), 7,29 (1H. d), 7.14 (2H, d), 6,78 (2H, d), 3,78 (2H, s), 2,35 (3H, s), 1,46 (2H, brs); MS m/z(TS+) 247 (MH+)
5 Prep. 50 -N- -C(H)- CH Φ SMe Ôh(CDC)3, 300 MHz) 8,34 (1 H, m), 7,27 (2H, d), 7,14 (2H, m), 6 91 (2H, d), 4,05 (2H, s), 2,47 (3H, s), 1,83 (2H, s); MS m/z(TS+) 247 (ΜΗ*)
Ex Preč L M Q U W Y Hodnoty
6 Prep. 51 -C(H)- -C(H)- -Ň- -C(H)- SMe surový ako voľná zásada v ďalšom stupni ako 50:50 zmes s fenolom z prep. 7; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 8,40 (1H, d), 8,20 (1H,s), ^.42 (1 H, d), 7,177,27(1 H, m), 6,64-6,69 (2H, m), 3,87 (2H, s), 2.40 (3H, s)
7 Prep. 54 -C(H)- -C(H>- -N- -C(H)- SMe Ôh(CDCI3, 400 MHz) 2.45 (3H, s), 3,86 (2H, s), 7,00 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,36(1 H, d), 7,43 (1H,d), 8,17(1 H, s), 8,41 (1H,d)
8 Prep. 55 -C(H)- -N- Me 5H(CDCl3,400 MHz) g.26 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,55 (1H, dd), 6,78 (1 H, d), 7,03 (1H,d), 7,35(1 H, d). 8,14(1 H, s), 8,34 (1H, d); MS m/z (TS4) 261 (MH4)
9 Prep. 53 -C(H)- -C(H)- -Ň- ό ÔH(CDCI3l 400 MHz) 1,20 (3H,t), 2.60 (2H, q), 3,88 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,34(1 H, d), 8.13 (1H,s), 8,32 (1 H, d); MS m/z (TS*) 229 (MH*)
10 Prep. 56 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- i Ôh(CDCI3, 400 MHz) 2,10 (2H, m), 2,41 (2H, s), 2,87 (4H, m), 3,95 (2H, s), 6,75 (1H, dd), 6.83(1 H, s), 7.16(1 H, d), 7.38 (1H,d), 8.15 (1H, s), 8.33(1 H, d)
11 58 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H). Ôh(CDCI3, 400 MHz) 3,23 (2H, 1), 3,37 (2H, t), 3,88 (2H, s), 6,58 (iH.dd), 6,80 (1H, s), 7,09 (1H, d), .7^37-(1 H, d), 8.18(1 H. d).
8,36 (1 H, d); m/z (TS+) 259 (MH4)
Ex Preč L M Q U Q' w y r Hodnoty
12 59 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- á. SMe 5h(CDCI3, 300 MHz) 1,23 (3H, t), 2.46 (3H, s), 2,76 (2H, q), 3.93 (2H, s), 6/78 (1H, 00),6,86 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,41 (1H,d), 8,20{1 H, s), 8,40 (1H, d); MS m/z (TS+) 275 (MH*)
13 60 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 4 —s 5h(CDCI3, 300 MHz) 3,95 (2H, s), 4,23 (4H, m), 6,85 (2H, m), 7,22 (1 H, d), 7,43 (1Η,ά)Λ21 (1H, s), 8,41 (1H, d); MS m/z (TS+) 259 (MH+)
14 61 -C(H)- -C(H)- -Ň- -C(H)- 9 SEt Ôh(CDCI3, 300 MHz) 1,33 (3H, t), 2,93 (2H, q), 3,93 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,42(1 H, d), 8,21 (1H, s), 8,41 (1H,d); MS m/z(TS+) 261 (MH+)
15 62 -C(H)- -N- 4= SMe óh(CDCI3, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6.83 (1H, dd), 6r98 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,40 (1H,d), 8,18(1 H, s), 8;39 (1H,d); MS m/z (ES+) 281 (MH+)
16 63 -N- -C(H)- 5H(CDCt3, 400 MHz) 2,40 (3H, s), 3,81 (2H, s), 6,57 (1H, d), 6,79 (1H, s), 7,23 (1 H, d), 7,41 (1H,d),8.17 (1 H, s), 8,39 (1H, d)
Príklad 37 {3-[4-(Trifluórmetyl)fenoxy]-2-pyrazinyl}metylamín
FF'
F
Produkt z Prípravy 48 (500 mg, 1,9 mmol) sa rozpustí v zmesi vody, kyseliny octovej a pyridinu (1:1:2; 15 ml), pridá sa fosfornan sodný (1,0 g, 11,4 mmol) a hodnota pH zmesi sa upraví na približne 4 prísadou ľadovej kyseliny octovej. Pridá sa Raney-nikel (50% suspenzia vo vode, 200 mg) a zmes sa udržuje dve hodiny na teplote 50’C. Po vychladnutí na teplotu miest nosti sa katalyzátor odfiltruje a hodnota pH sa upraví na 10 až 11 prísadou uhličitanu sodného a vody. Zmes sa extrahuje trikrát DCM a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Výsledný olej sa čistí rýchlou chromatografiou, (napred SiO2; DCM/MeOH (95:5) a potom SiO2; EtOAc/pentán/MeOH (80:20:2)), čím sa získa {3-[4-(trifluórmetyl ) f énoxy ]-2-pyrazinyl)metylamín v podobe krémovej pevnej látky (110 mg, 22% výťažok).
δ (CDC13, 400 MHz) 8,26 (lH,s), 7,96 (lH,s), 7,67 (2H,d), 7,24 (211,d), 4,19 (2H,S); MS m/z (TS+) 270 (MH+).
Príklad 18
N-Metyl-N-({4-[4-(metylsulfanyl)fénoxy]-3-pyridinyl}metyl)amín
Produkt z Prípravy 25 (3,73 g,15 mmol) sa rozpustí v 8M roztoku metylamínu v etanole (19 ml) a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. Počas 30 minút sa po častiach pridá bórhydrid sodný (1,7 g, 45 mmol) a výsledná zmes sa mieša 15 hodín. Zmes sa odparí k suchu, zriedi sa vodou (10 ml) a do zmesi sa vnáša opatrne 2M kyselina chlorovodíková až do chvíle, keď ustane šumenie. Po päťminútovom státí sa zmes alkalizuje 2M roztokom hydroxidu sodného, extrahuje sa etylacetátom (2x25 ml) a odparí sa na žltý olej. Získa sa N-metyl-N-({4-[4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl)amín v podobe oleja po čistení rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/ 880 NH^ (93:7:1)) a hydrochloridová sol sa vytvorí rozpustením v etylacetáte (200 ml) a spracovaním IM kyselinou chlorovodíkovou v dietylétere (35 ml). Produkt sa odfiltruje a usuší sa vo vákuu (3,40 g, 68% výťažok); sol bis HCl.
δ (CD3OD, 300 MHz) 2,54 (3H,s), 2,90 (3H,s), 4,60 (2H,s), 7,26 (1H, d), 7,37 (2H,d), 7,48 (2H,d), 8,73 (lH,d), 9,03 (lH,s);
MS m/z (TS+)261 (MH+).
Príklady 19 až 33
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 18 sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca Id, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu metylovú, R atóm vodíka, M -N- a Q, U a L -C(H)-, z vyznačených aldehydových prekurzorov.
(Id)
Ex Prekurzor aldehyd Hodnoty
19 Prep. 22 Bis HCI Sál: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,39 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,91 (3H. s), 4,60 (2H, s), 7,23 (3H, m), 7,42 (1 H, d), 8.76 (1H, d), 9,01 (1H, s); MS m/z (ES+) 275 (MH*)
20 Prep. 23 LJL Bis HCI sól: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,20 (2H, t), 7,27 (1 H, d), 7,52 (1 H, t), 8,69 (1H, d), 8,95 (1H, s); MS m/z<TS+) 279 (MH+)
21 Prep. 21 Φ) Bis HCI sal; δκ (CD3OD, 400 MHz) 2,86 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,43 (2H, m), 4,52 (2H, s), 7,08 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,35 (1++; d), 8Ό2 ftttd), 8:88 (TH;-s)rMS-nTž (TS+) 272 (Μή
22 Prep. 27 SMe δκ (CDCI3i 400 MHz) 2,42 (3H, s), 2,45' (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,59 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 7,12 (1H, s), 7,20 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,48 (1H, s); MS m/z (TS+) 295, 297 (MH+) J------------
Ex Prekurzor aldehyd w γ Hodnoty . j
23 Prep. 24 φ, v vqlná zásada,; δΗ (CDCfe, 400 MHz) 2,45 (3H, s), 3,15 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,42 (2H, m). 6,55-6,65 (3H, m), 7.03 (1H, d)', 8,35 (1H, d), 8.47 (1H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
24 Prep. 26 φ, SMe Bis HCÍ séľδΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,59 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,25 (1H, d), 7 60 (1 H, d), 7.70 (2H, m), 8,70 (1H, d), 8,98 (1H, s); MS m/zCTS*) 329 (MH+)
25 Prep. 32 i Bis HCl soľ: δκ (ds-DMSO, 400 MHz) 2,64 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,34 (2H, s), 7.02 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,40 (1 H, d), 8.66 (1H, d), 8,98 (1H, s), 9,60 (2H, brs); MS m/z(TSy) 273 (MH*)
26 Prep. 29 Φ Et δΗ (CDCI3i 400 MHz) 1,22 (3H, t), 2,45 (3H, s), 2,64 (2H, q), 3,86 (2H, s), 6,54 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,20 (2H, d), 8,27 (1 H, d), 8,44 (1 H, s); MS m/z(TS4) 243 (MH*)
27 Prep. 30 4 Bis HCÍ sóľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,91 (3H, s), 4,31 (4H, s), 4 59 (2H, s), 7,227,30 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7,53 (1H, d), 8,75 (1 H, d), 9,00 (1 H, s); MS m/z (TS+) 273 (MH+)
28 Prep. 31 * kS Bis HCl sdľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) ^.27 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,21 (2H, m), 4,41 (2H, m), 4,52 (2H, s), 6 71 (1H, d), 6,79 (1H, d), 7,24 (1 H, d), 8.68 (1H, ď), 8,91 (1 H, s); MS m/z303 (MH+)
29 Prep. 18 jA SMe Bis HCl, sôľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.30 (3H. s), 2,51 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,53 (2H, s). 6,86 (1 H, s), 6,94 (1H, s), 7,28 (1H, m), 8,70 (1H, m), 8,96 (t H, mj; MSTh/Ž/TS*) 305 (MhP)
30 Prep. 33 1 φ·. δΗ (CDCIa, 400 MHz) 2,42 (3H, s). 3,10 (2H, m), 3,82 (2H, s). 4,38 (2H, m), 6,56 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 6,80 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,42 (1H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
Ex Prekurzor aldehyd W Y Hodnoty
31 Prep. 35 A... Et Bis HCI'. sól’:: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1,26 (3H, t), 2,48 (3H, s), 2,76 (2H, q), 2,90 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7,25 <1 H, d), 7,28 (1 H, s), 7,37 (1 H, d), 8,71 (1H, d), 9,00 (1H, s); MS m/z(ES+) 289 (MH+)
32 Prep.·'36 A. SMe Bis HCÍ sart: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 1,26 (3H, t), 2,55 (3H, s), 2,80 (2H, q), 2 92 (3H, s), 4,59 (2H, s), 7,00-7,07 (3H, m), 7,46 (1 H, d), 8,74 (1 H, d), 9,00 (1 H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
33 Prep. 37 Cl Bis HCI só?;: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,52 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,59 (2H, s), 7,15 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8,75 (1H, d), 9,04 (1H, s); MS m/z (ES+) 295 (MH+)
Príklad 34 {3-[3-Metoxy-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl)-N-metylmetánamín
Pentafluórfenol (852 mg, 4,64 mmol) sa rozpustí v dietylétere (15 ml) a roztok sa ochladí na teplotu O’C. Pridá sa kyselina mravčia (209 μΐ, 5,56 mol), nasledovaná DCC1 (956 mg, 4,64 mmol) a zmes sa mieša 10 minút. Biela suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa ochladí na teplotu O’C a spracuje sa produktom z príkladu 1 (640 mg, 2,32 mmol) v DCM (10 ml) a trietylamínom (323 μΐ, 2,32 mmol). Výsledná reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa alkalizuje systémom voda (10 ml)/ 880 ΝΗβ (1 ml) a extrahuje sa DCM (4x15 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na olejnatý pevný zvyšok (844 mg, približne 100% výťažok). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,42 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,55 (2H,s), 5,98 (lH,brs), 6,50 (lH,dd), 6,59 (lH,d), 7,17 (lH,d), 7,31 (lH,d),
8,21 (lH,s), 8,29 (lH,s), 8,38 (lH,d). Tento produkt sa použije na redukciu priamo bez ďalšieho čistenia. Surový formamid sa rozpustí v THF (10 ml) a spracuje sa komplexom borovodík/THF (IM v THF, 7 ml, 7 mmol). Výsledný svetložltý roztok sa udržuje 3,5 hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka.
Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa opatrne pridá 6M kyselina chlorovodíková (7 ml) a zmes sa udržuje tri hodiny na teplote spätného toku. Väčšina THF sa odstráni odparením a výsledný vodný roztok sa premyje dietyléterom (2x10 ml) a potom sa alkalizuje prísadou 880 NHg. Výsledkom extrakcie DCM (4x10 ml), nasledujúceho vysušenia spojených extraktov síranom horečnatým a odparenia je číry olej. Čistením rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) sa získa {3-[3-metoxy-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl}-N-metylmetánamín v podobe číreho oleja. Čast tohto produktu (300 mg) sa rozpustí v DCM (5 ml), spracuje sa IM kyselinou chlorovodíkovou v dietylétere (5 ml) a výsledná zmes sa dvakrát odparením do sucha zbaví DCM. Výsledný žltý olej sa rozpustí v DCM (5 ml) a po kvapkách sa spracuje dietyléterom na vyvolanie zrážania. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a výsledný svetložltý olej sa suší vo vákuu (345 mg), čím sa získa bis sol kyseliny chlorovodíkovej.
δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,39 (3H,s), 2,87 (3H,s), 3,85 (3H,s),
4,58 (2H,s), 6,87 (lH,dd), 6,95 (lH,d), 7,29 (lH,d), 8,06 (lH,d), 8,28 (1H,2), 8,58 (lH,d). MS m/z (TS+)291 (MH+).
Príklady 35 až 47
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 34 sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca Ie, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca x ?
I, kde znamená R skupinu metylovu, R atóm vodíka, Q -N- a U, M a L -C(H)-, z vyznačených primárnych amínov.
Ex Prekurzor amín z Hodnoty
35 Ex 4 Bis HCI 6it δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.48 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4,57 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,40 (2H, d), 8,00 (1 H, brs), 8.22 (1 H, s), 8,58 (1H, d); MS m/z (TS*) 261 (MH+)
36 Ex 6 t| SMe Bis HCI istí: Ôn (CD3OD, 400 MHz) ζ.46 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4,57 (2H, s), 7/3 (2H, m), 7A7 (1H, t), 8,06 (1H, brd), 8.39 (1H, s). 8.61 (1 H, brd); MS m/z fTS*) 279 (MH*)
37 Ex 10 Bis HCI sní;; δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,15 (2H, quin), ^.90 (3H, s), 2,90-2,99 (4H, m), 4Z65 (2H. s), 7,07 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,37 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8,64 (1H, d); MS m/z (TS*) 255 (MH*)
38 Ex 3 SMe Bis HCi sít δΗ (de-DMSO, 400 MHz) 2.25 (3H, s), 2,45 (3H, s), £61 (3H, m), 4,26 (2H, m), 7 03 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,16 (1 H, s), 8,48 (1H, d), 9,63 (2H, brs); MS m/z (TS+) 275 (MH*)
39 Ex7 Í,, SMe- Bis HCI tefiľ ·: δκ (d6-DMSO, 400 MHz) ^.59 (3H, s), 2,66 (3H, m), 4,31 (2H,m), 7,48 (1H, d), 7,58 (1 H. s). 7 66 (1H, d), 7.88 (1H. d), 8,31 (1H, s), 8,56 (1 H. m), 9,64 (1H. brs); HRMS m/z 329,0919
40 Ex 8 «5,.. | Me Bis HCI sol’.: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,65 (2H, s). 6,99 (1 H, dd), 7,20 (1 H, d), 7.31 (1 H, d), 8,17 (1 H, d), 8,26 (1H, s), 8,64 <1 H, d); MS m/z(TS*) 275 (MH*)
Ex Prekurzor amín-' W Y Hodnoty
41 Ex 9 A T Et Bis HCI so Ú: δΗ (CDCi3, 400 MHz) 1,17 (3H, t), 2,59 (2H, q), 2,78 (3H, s), 4,42 (H, s), 7,04 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,92 (1H, s), 8,29 (1 H, br), 8,39 (1H, br); MS m/z(TS+) 243 (MH+)
42 Ex 11 1 Bis HCI síl’·:: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,91 (3H, s), 3.33 (2H, t), 3/44 (2H, t), 4z60 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,35 (1H, d), 8,14 (1H, br), 8,33 (1H, br), 8.65 (1H, br); MS m/z(TS+) 273 (MH+)
43 Ex 12 SMe Bis HCI C0/>:5h(CD3OD, 300 MHz) 1.27 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2;79 (2H, q), 2,94 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7 20 (2H, m), 7Z42 (1H, d), 8,18 (1 H, d), 8,30 (1H, s), 8,66 (1H, d); MS m/z(TS+) 289 (MH*)
44 Ex 13 s Bis HCI 5h(CD3OD, 300 MHz) g.93 (3H, s), 4,28 (4H, s), 4,63 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,47 (1H, d), 8,14 (1H, br), 8,31 (1H, s), 8,64 (1H, d); MS m/z(TS+) 273 (MH+)
45 Ex 14 Bis HCI äH(CD3OD, 300 MHz) 1,36 (3H, t), 2.93 (3H, s), 3,01 (2H, q), 4,65 (2H, s), 7,30 (2H, d), 7,52 (2H, d), 8,19 (í H, d), 8.35 (1 H, s), 8,67 (1H, d); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
46 Ex 15 í, SMe Bis HCI sir; 6h(CD3OD, 400 MHz) 2.50 (3H, s), 2,87 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,30 (1 H, br), 7,42 (2H, m), 8,16 (1 H, br), 8,37 M H. br). 8.64 (1 H, br);Elementárna analýza, vyrátaná pre: Ci4H15CIN2OS.2HCi.0.5H2O :C, 44,64, H, 4,82, N, 7,44.Zist.: C, 44,89, H, 4,71, N, 7,29
47 Ex 16 Bis HCI aš}’: ÔH(CD3OD, 400 MHz) 2ýt7 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,62 (2H, s), 7,05.(1 H, br), 7,30 (1H, br), 7,50 (1H, br), 8,17 (1H, br), 8,36 (1H, br), 8,64 (1H, br); MS m/z (ES+) 295 (MH+)
Alebo sa amín podlá príkladu 38 môže pripraviť z amidu podlá Prípravy 64 nasledujúcim spôsobom:
Počas 10 minút sa pridá systém borovodík.THF (IM roztok v THF, 400 ml) do roztoku Prípravy 64 (28,3 g, 0,098 mol) v THF (200 ml) pri teplote miestnosti v prostredí dusíka. Zmes sa udržuje štyri hodiny na teplote spätného toku, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti a opatrne sa pridá metanol (500 ml). Mieša sa počas 30 minút, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie do metanolu (100 ml) a opatrne sa spracuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (700 ml). Zmes sa udržuje 45 minút na teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a čiastočne sa neutralizuje prísadou 12M roztokom hydroxidu sodného (300 ml) za chladenia. Hodnota pH zmesi sa upraví na 6 hydrogenfosforečnanom sodným (s) a pretrepe sa etylacetátom (800 ml), čím vzniknú tri vrstvy. Spodná, vodná vrstva sa alkalizuje 12M roztokom hydroxidu sodného na hodnotu pH 10 a extrahuje sa etylacetátom (2x600 ml). Prostredná vrstva sa rozdelí medzi 2M roztok hydroxidu sodného (200 ml) a etylacetát (500 ml) a spojené extrakty zo spodnej a prostrednej vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a po odparení sa získa žiadaná zlúčenina (18 g, 67% výťažok) v podobe žltého oleja. Olej sa vyberie do izopropylalkoholu (400 ml) a za miešaní sa prikvapká roztok kyseliny L-vínnej (9,5 g, 63 mmol) v izopropylalkohole (300 ml). Výsledná suspenzia sa krátko zahreje na teplotu spätného toku až do rozpustenia pevnej látky a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, usuší sa vo vákuu a prekryštalizuje z etanolu (2x 200 ml), čím sa získa monovínna sol podlá príkladu 38 (20,24 g) v podobe pevnej kryštalickej látky.
δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,34 (3H,s), 2,46 (3H,s), 2,78 (3H,s),
4,33 (2H,s), 4,40 (2H,s), 7,00 (2H,m), 7,31 (lH,d), 7,58 (lH,d), 8,07 (1H,S), 8,36 (lH,d). MS m/z (ES+) 275 (MH+).
Príklad 48
N-{[4-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxatiin-7-yloxy)-6-metyl-3-pyridinyljmetyl}-N-metylamín
Produkt z Prípravy 40 (1,23 g, 3,89 mmol) sa spracuje komplexom borovodík/THF (IM v THF) (10 ml, 10 mmol) a zmes sa udržuje dve hodiny na teplote spätného toku. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa reakcia ukončí prísadou metanolu (10 ml). Výsledný roztok sa odparí na žltý olej, ktorý sa spracuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (10 mi) a udržuje sa jednu hodinu na teplote spätného toku. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa roztok opatrne vleje do prebytku pevného uhličitanu draselného a výsledná zmes sa extrahuje DCM (2x30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na číry olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/ MeOH/880 NH3 (93:7:1)] sa získa produkt v podobe číreho oleja. Ten sa opäť rozpustí v etylacetáte (30 ml) a spracuje sa IM kyselinou chlorovodíkovou v dietylétere (10 ml, 10 mmol) na vytvorenie bis hydrochloridovej soli, ktorá sa odfiltruje a premyje sa prebytkom dietyléteru (1,026 g, 67 %), Bis HCI sol: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,61 (3H,s), 2,81 (3H,s), 3,17 (2H,m), 4,41 (2H,m), 4,46 (2H,s), 6,81 (2H,brs), 7,12 (lH,s), 7,20 (lH,d), 8,79 (lH,s). MS m/z (ES+) 303 (MH+).
Príklady 49 až 52
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 48 sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca If, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu metylovú a R2 atóm vodíka, Q -C(Me)-, M atóm dusíka a L a U -C(H)-, z vyznačeného prekurzor amidu.
(If)
Ex Prekurzor amid ^b^z W Y Hodnoty
49 Prep 41 Bis HCI soí: 5h (CDsOD, 400 MHz) 2,54 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,87 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,08 0K s)77^n2R7ay^47T(2l<^8.SniK s;T MS m/z (TS+) 275 (MH+)
150 Prep 42 SMe Bis HCI «f: δΗ (CDCIg, 300 MHz) 2,29 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4/0 (2H, s), 6,22 (3H, brm), 7,16 (2H, m); MS m/z (TS+) 305 (MH+)
51 Prep 44 SMe Bis HCI I »ľ: 2.26 (3H, s), $.57 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7 23 (2H, m), 7,35 (1H, m), 8,87 (1 H, s), 9,63 (2H, brs); MS m/z (ES+) 289 (MH+)
52 Prep 43 V Bis HCI set: δΗ (de-DMSO, 400 MHz) 2,53 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3.18 (2H, m), 4,24 (2H, m), 4/5 (2H, m), 6/5 (3H, m), 7,16 (1 H, s)/84 (1H, s), 9,61 (2H, brs); MS m/z (TS+) 303 (MH4)
Príklad 53 {6-Metyl-4-[4-mety1-3-(metylsulfanyl)fenoxyJ-3-pyridinyl]metánamín
sa pripraví z amínu Prípravy 45 spôsobom pódia príkladu 48.
SH (CD3OD, 400 MHz) 2,30 (3H,s), 2,36 (3H,s), 2,44 (3H,s), 3,92 (2H,s), 6,48 (lH,s), 6,81 (lH,d), 7,00 (lH,s), 7,23 (lH,d),
8,29 (lH,s).
Príklad 54 {6-Metyl-4-[4-chlór-3-((metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl]metánamín
sa pripraví z amidu Prípravy 46 spôsobom podlá príkladu 48.
SH (CDC13, 400 MHz) 2,39 (3H,s), 2,42 (3H,s), 3,96 (2H,s), 6,39 (lH,s), 6,75 (lH,d), 6,86 (lH,s), 7,34 (lH,d), 8,36 (lH,s).
MS m/z (ES+) 295 (MH+).
Príklad 55 {4-[4-Chlór-3-((metylsulfanyl)fenoxy]-6-mety1-3-pyridinylj -N-metylmetánamín
sa pripraví z primárneho amínu príkladu 54 spôsobom podlá príkladu 34.
δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,47 (3H,s), 2,63 (3H,s), 2,86 (3H,s), 4,50 (2H,s), 7,10 (2H,br), 7,34 (lH,br), 7,54 (lH,br), 8,82 (lH,s). MS m/z (ES+) 309 (MH+).
Príklady 56-57
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 18 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ig, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu metylovú a R atóm vodíka, U atóm dusíka a L, M a Q -C(H)-, z vyznačených aldehydových prekurzorov.
(ig)
Ex Prekurzor aldehyd o-* Hodnoty
56 Prep 38 t SMe Ôh (CD3OD, 400 MHz) ^.43 (3H, s). £48 (3H, s), 3,84 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,08 (1 H, dd), 7,33 (2H, d), 7,81 (1H, d), 7,98 (1 H, d); MS m/z (TS+) 261 (MH+)
57 Prep 39 (K SMe δΗ (CD3OD, 400 MHz) ^.33 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6,94 (2H, m), 7,09 (1H, dd),' 7,27 (1 H, d), 7,81 (1 H. d), 7.98 (1H, d); MS m/z(TS+) 275 (MH+)
Príklad 58
N-{[4-(2,3-Dihydro-l-benzotien-6-yloxy)-3-pyridinylJmetyl}-N,N-dimetylamín
Bis-hydrochloridová sol z príkladu 25 (354 mg, 1,02 mmol) sa rozpustí v DCM (10 ml) a spracuje sa formaldehydom (37% vodným, 83 μΐ, 1,02 mmol) a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pridá sa triacetoxybórhydrid sodný (435 mg, 2,05 mmol) a v miešaní sa pokračuje dalších 30 minút. Reakcia sa ukončí prísadou 2M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa alkalizuje 10% vodným roztokom uhličitanu draselného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3x50 ml), spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia na objem 50 ml. Za miešania sa pridá éterová kyselina chlorovodíková na vytvorenie hydrochloridovej soli a v miešaní sa pokračuje jednu hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí do sucha a gumovitý zvyšok sa mieša 30 minút v dietylétere. Špinavo biela pevná látka sa odfiltruje (220 mg, 60% výťažok). Bis HC1 sol:
SH (CD3OD, 400 MHz) 3,06 (6H,s), 3,35 (2H,m), 3,47 (2H,m), 4,72 (2H,s), 7,00 (lH,d), 7,23 (lH,s), 7,31 (lH,d), 7,40 (lH,d),
8,65 (lH,d), 9,11 (lH,s). MS m/z (TS+) 287 (MH+).
Príklady 59-93
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ih, čiže zlúčeT 9 niny všeobecného vzorca I, kde R a R znamenajú metylovú sku51 pinu, sa pripravia z príslušných uvedených sekundárnych alebo primárnych amínov pri použití spôsobov obdobných ako v príklade 58. Keď sa použijú ako východiskový materiál primárne amíny, použijú sa tri ekvivalenty formaldehydu a štyri ekvivalenty triacetoxybórhydridu sodného.
Ex Preč amín. L M Q U H”2 w \ Hodnoty
59 Ex 22 -C(H)- -N- o Bis HCl Ôh (CDCI3i 400 MHz) 2,27 (6H, 5)/2,44 (3H, s), 3,55 (2H, s), 6.60 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,08(1 H, s), 7.19(1 H, d), 8,34 (1 H, d), 8,53(1 H, s); MS m/z (TS*) 309, 311 (MH*)
60 Ex 48 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- \-Q Bis HCi sól': ôn (CD3OD, 400 MHz) 2,61 (3H, s), 2,98 (6H, s), 3,17(2H, m), 4,41 (2H, m), 4,60 (2H, s), 6,81 (2H, S+d), 7,08 (1H, s\ 7.20 (1H, d), 8.85 (1H, s); MS m/z (ES*) 317 (MH*)
61 Ex 20 -C(H)- -Ň- -C(H)- φ. SMe Bis HCl s«)’; 5h (CD3OD, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 3.00 (6H, s), 4,67 (2H, s), 7,21 (2H, t), 7,32 (1 H, d), 7,52 (1H, d), 8,73 (1H, d), 9,05 (1H, s); MS m/z (TS*) 293 (MH*)
62 Ex 49 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- T SMe Bis HCi.1 sál’; ôn (CD3OD, 400 MHz) 2.57 (3H, s), 2,66 (3H,s),3,02 (6H,s), 4,64 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7,47 (1H, d), 8,93 (1H, s); MS m/z (ES*) 289 (MH*)
63 Ex 23 -C(H)- -N- -C(H)- % Bis HCl í sól. (dsDMSO, 400 MHz) 2,78 (6H, s), 3,19 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4,46 (2H, s), 6,83(1 H, d), 6,92 (1H,s), 7,02(1 H, d), 7,21 (1H, d), 8.63 (1 H, d), 9,02 (1H, s)
Ex Preč I amín L M Q U W-z W Y Hodnoty
64 Ex 4 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- ^-1 Bis H C] sáč δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,47 (3H, s). 3,00 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,40 (2H, d), 8,17 (1H, d), 8,28 (1H, s), 8,60 (1H, d); MS m/z (ES*) 275 (MH4)
65 Ex 21 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- BisHCF sól’: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 3,04 (6H, s), 3,37 (2H, m), 3,45 (2H, m), 4,68 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,26 (2H, m), 7,38 (1H, d), 8,74 (1H, c), 9,05 (1H, s); MS m'z (ES*) 287 (^B*)
66 Ex 6 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- SMa Bis HCl sáľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,97 (6H, s), 4,59 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7,44 (1 H, t), 7,90(1 H, d), 8.33 (1H, s), 8,56 (1H,d); MS m/z (TS4) 293 (MH4)
67 Ex 3 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- SMe Bis HCl' sál: 5h (deDMSO, 300 MHz) 2,26 (3H, s), 2,52 (3H, obs), 2,80 (6H, s), 4,23 (2H, s), 7,06 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,96(1 H, d), 8,19 (1 H, s), 8,50 (1H, d); MS m/z(TS4) 288 (MH+)
68 Ex 52 -N- -C(Me)- Á, Bis HCl ser: δΗ (deDMSO, 400 MHz) 2 58 (3H, s), 2,77 (éH, s), 3,18 (2H, m), 4,34 (2H, m), 4,44 (2H, s), 6,94 (2H, m), 7,02 (1H, s),7.18 (1 H, d), 8,96 (1H,s), 11.28(1 H, brs); MS m/z(TS+) 317 (MH4)
Ex Preč amín L M Q U Y2 w7 Y Hodnoty
69 Ex 5 -N- -C(H)- -C(H)- -C(H)- Λ Y SMe Bis HCl sni”. δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.44 (3H. s), 3z00 (ÓH, s), 4,64 (2H, s), 7,07 (2H, d), 7,34 (3H, m), 7,46(1 H, m), δΛ41 (1H, m); MS m/z (ES+) 275 (MH+)
70 Ex 2 CH CH N CH i T P Bis HCi s&i': δΗ (dsDMSO, 400 MHz) 2,73 (6H, s), 3/5 (2H, m), 4,30 (2H, m), 4,40 (2H, a), 6,83 (2H, m), 6,98 (1 H, s), 7.91 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,43 (1H, d), 11,07 (1H, brs); MS mZz(TS+) 303 (MH*)
71 Ex 24 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- p SMe Bis HCl i sel': 5h (CD3OD, 400 MHz) 2,58 (3H, s), 3,01 (6H, s), 4,69 (2H, s), 7 26 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7.70 (2H, m), 8,72 (1H, d), 9.05 (1H, s); MS m/z (TS*) 343 (MH+)
72 Ex 51 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- A SMe BisHCľ síľ: δΗ (d6DMSO, 400 MHz) 2,26 (3H, S), 2,49 (3H, s), 2/57 (3H, s), 2,80 (6H, S), 4,47 (2H,s), §.98 (1H,s), 7,21 (2H, m), /,33 (1H, m), 8,97 (1H,s), 11,20 (1H, bs); MS m/z(TS+) 303 (MH+)
73 Ex 7 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Y SMe Bis HCl 5)4 (dg- DMSO, 400 MHz) 2,58 (3H, s), 2,82 (6H, s), 4,46 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,62 (1 H, s), 7,65(1 H, d), 7,95 (1H, d), 8 33 (1H,s), 8/6 (1H, d), 11,10 (1H, brs); HRMS m/z 343,1099 (MH+)
Ex Preč amín· L M Q U fe^2 ví \ Hodnoty
/4 Ex 8 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- n Me Bis HCl stú- δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,07 (6H, s), 4,80 (2H, s), 7,00 (1H,dd), 7,24(1 H, d), 7,31 (1H, d), 8,30 (1 H, s), 8,31 (1H, d), 8,66 (1 H, d); MS m/z (TS*) 289 (MH*)
/b Ex 29 -N- -C(H)- -C(H)- Λ SMe Bis HC) séť: Ôh (CD30D, 400 MHz) 2,29 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,03 (6H, s), 3,87 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,88 (1H,s), 6,99 (1H, s), 7,30 (1H,d), 7.72 (1H, d), 9,09 (1H, s);MSrož (ES*) 319 (MH*)
/tí Ex 28 -N- -C(H)- -C(H)- mJÔ'-'o kJ Bis HCl / sál'1, ôn (CD30D, 400 MHz) 2,23 (3H, s), 3,00 (6H, s), 3,19(2H, m), 4,39 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,69 (1H,s), 6,76 (1H, s), 7,25 (1H, d), 8,69(1 H, d), 8,97 (1H, s); MS m/z 317 (MH*)
U Ex 34 -G(H)- -C(H> -N- -C(H)- SMe Bis HCl i seí: (CD30D, 400 MHz) 2,39 (3H, s), 3,02 (6H, s), 3,86 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6,86 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,29 (1H, d), 8,13 (1 H, d), 8,30 (1H, s), 8,59 (1H, d); MS m/z (TS*) 305 (MH*)
EX Preč amín L M Q U wz Y Hodnoty
78 Ex 30 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- A Bis HCI δΗ (Dg- DMSO, 400 MHz) 2,79 Γ6Η, s), 3/5 (2H, m), 4Z33 (2H, m), 4,49 (2H, s), 6,90-7,00 (2H, m), 7,02 (1H,d), 7,18 (1H, 0),8,66 (1H, d), 9.10(1 H, s); MS m/z 303 (MH*)
79 Ex 31 -C(H)- -N- -C(H)- -C<H)- A Et Bis HCI1 s«V: δΗ (CD3OD, 400 MHz) /26 (3H, t), 2,49 (3H, s), 2,.77 (2H, q), 3,06 (6H, s), 4,73 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.29 (2H, rr.), 7.38 (1 H, d), 8,73 (ÍH, d), 9.09 (1H, s); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
80 Ex 32 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- ψ. SMe Bis HCÍ 5ούδΗ (CD3OD, 300 MHz) 1.27 (3H, t), 2,55 (3H, s),2,80(2H, q), 3,07 (6H, s), 4,74 (2H, s), 7z20-7,31 (3H, m), 8,75 (1H, d), 9,10(1 H, s); MS m/z (ES+) 303 (MH+)
81 Ex 27 -C(H)- -N- -C(H)- -C(H)- Bis HCI i soť: ón (CD3OD, 300 MHz) 3,09 (6H, s), 4,33 (4H, s), 4/75 (2H, s), 7Z25 (1H, dd), 7,32 (1 H, d), 7,37 (IH, d), 7,53 (1H,d),8z78 (1H, d), 9/3(1 H, s); MS m/z (TS+) 287 (MH+)
82 Ex 33 -C(H)- -N- -C(H)- A Cl Bis HCI soť: 6h (CD3OD, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 3,03 (6H, s), 4,70 (2H, s), 7,13(1 H, d), 7,30 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, d), 8.76 (1H, d), 9 10(1 H, s); MS m/z (ES+) 309 (MH+)
Ex Preč amín. L M Q U O-2 w v Hodnoty
83 Ex 42 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Č Bis HCE sftf i Ôh (CD3OD, 400 MHz) 3,05 (6H, s), 3,32 (2H, t), 3,45 (2H, t), 4,75 (2H, s), 6,95 (1H, d). 7,19(1 H, s), 7,36 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, br), 8.65 (1H, br); MS m/z(ES+) 287 (MH*)
84 Ex 43 -C(H)- -C(H). -N- -C(H)- g. SMe Bis HQ säf: 8h(CD3OD, 300 MHz) 1,26 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,79 (2H, q), 3,08 (6H, s), 4,80 (2H, s). 7,21 (2H, m), 7,43(1 H, d), 8,28 (1H, d), 8,35 (1 H, s), 8,66 (1H, d); MS m/z(TS*) 303 (MH+)
85 Ex 44 -C(H). -C(H)- -N- -C(H)- Č Bis HCI i svit: 8h(CD3OD, 300 MHz) 3,04 (6H, s), 4,29 (4H, s), 4,71 (2H, s), 7,18(1 H, dd), 7,24(1 H, d), 7,44 (1H, d), 8,07 (1 H, d), 8,30 (1H, s), 8,60 (1H, d); MS m/z (TS+) 287 (MH*)
86 Ex 45 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)-. c SEt Bis HCIi štít: 5H(CD3OD, 300 MHz) 1,27 (3H, t), 2,96 (2H, q), 3,01 (6H, s), 4,70 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,45 (2H, d), 8,13(1 H, d), 8,30(1 H, s), 8,60 (1 H, d); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
Ex Preč amfn L M Q U W Y Hodnoty
87 EX 46 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- -—x-— T SMe Bis HCI a, f: Ôh(CD3OD, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 3,01 (6H, s), 4,72 (2H, s), 7,30 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,45 (1 H, d), 8,07 (1H, d), 8,39 (1H, br), 8,63(1 H, br); Ele»ent. analýza . C,5H17CIN2OS.2HCI ‘.C, 45,27, h, 5,27, N, 7,04 ζι'/Λ; C, 45,54, H, 5,33, N, 6,67
88 Ex 47 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- A Cl Bis HCI1 s«jť 6h(CD3OD, 400 MHz) 2.44 (3H, s), 2,99 (6H, s), 4,62 (2H, s), 6,96 (1H, dd), 7,19(1 H, s), 7,46 (1H, d), 7,92 (1 H, d), 8,30(1 H, s), 8,54 (1 H, d); MS m/z (ES+) 309 (MH4)
89 Ex 53 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- A Me Bis HCI gaf: ÔH (CD3OD, 400 MHz) 2,35 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,04 (6H, s), 4,66 (2H, s), 7,01 (1Η, dd), 7,10(1 H, s), 7,24 (1H, d), 7,35 (1H, d), 8,94(1 H, s); MS m/z (ES') 373 (M+2HCI-H4)
90 Ex 55 -C(H)- -N- -C(Me)- -C(H)- A CI Bis HCI solf Ôh (CD3OD, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,02 (6H, s), 4,61 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,13(1 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,55 (1H, d), 8,88(1 H, s); MS m/z (ES4) 323 (MH4)
Ex Preč amín L M Q U V/ γ Hodnoty
91 Ex 56 -C(H)- -C(H)- -N- $ SMe Bis HCl sali δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 2,98 (6H, s),4,50 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,20 (i H, dd),7f36(2H, d), 8,00(1 H, d), 8,19 (1H, d); MS m/z (TS*) 275 (MH*)
92 Ex 57 -C(H)- -C(H)- -C(H)- -N- ά, SMe Bis HCl i solť 5h (CDSOD, 400 MHz) 2,34 (3H, s), 2,47 (3H,s),2/98(6H,s), 4,50 (2H, s), 7,04 (2H, m), 7,20(1 H, dd), 7 29(1 H, d), 8 01 (1H, d), 8,18 (1H, d); MS m/z (TS*) 289 (MH*)
93 Ex 102 -C(H)- -N+(-O> -C(H)- -C(H)- H Bis HCl f seť: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,52 (3H, s), 3,05 (6H, s), 4.67 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,47 (2H, d), 8,77 (1H, d), 9,20 (1H, brs); MS m/z (TS*) 291 (MH*)
Príklad 94
N-([ 4-(3-Metoxy-4-Uetylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl]met , -Ν,Ν-dimetylamín
SMe
Produkt z Prípravy 28 (527 mg, 1,91 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a spracuje sa trietylamínom (0,4 ml, 2,87 mmol), kyselinou octovou (164 μΐ, 2,87 mmol) a dimetylamínhydrochloridom (234 mg, 2,87 mmol). Výsledná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti pred pridaním roztoku triacetoxybórhydridu (608 mg, 2,87 mmol) a roztok sa nechá miešat 18 hodín. Zmes sa alkalizuje prísadou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa DCM (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na oranžový olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) sa získa produkt v podobe žltého oleja. Hydrochloridová sol sa pripraví rozpustením v DCM, spracovaním prebytkom éterovej kyseliny chlorovodíkovej a odparením. Výsledná pevná látka sa azeotropicky destiluje dvakrát s DCM na získanie žiadanej bis-hydrochloridovej soli v podobe krémovej pevnej látky (56 mg, 77%). Bis HCI sol: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,45 (3H,s), 3,08 (6H,s), 3,90 (3H,s),
4,72 (2H,S), 6,97 (lH,d), 7,08 (lH,s), 7,32 (lH,d), 7,35 (lH,d), 8,75 (lH,d), 9,08 (lH,s). MS m/z (TS+) 305 (MH+).
Príklady 95-99
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ii, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená L, Q a U -C(H)- a R1 a R2 metylovú skupinu, sa pripravia z príslušných aldehydov spôsobom opísaným v príklade 94.
(Ii)
Ex i Preč aldehyd wz Y Hodnoty
95 Prep. 19 <*3 Bis HC! sef: δΗ (CDsOD, 400 MHz) 1,50 (6H, s), 3,06 (6H, s), 4,74 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,62 (2H, d), 7 94 (2H, d), 8,76 (1H, d), 9,10 (1H, s); MS m/z (TS4) 297 (MH+)
96 Prep. 20 C ocf3 voľná zásada: δΗ (CDCIg, 400 MHz) 2,34 (6H, s), 3,60 (2H, s), 6,62 (1 H, d), 7,08 (2H, d), 7,26 (2H, d), 8,38 (1H, d), 8,57 (1 H, s); MS m/z (TS+) 313 (MH4)
97 Prep. 25 Φ SMe Bis HCI soft: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,55 (3H, s), 3,07 (6H, s), 4,74 (2H, s), 7,28 (1 H, d), 7.36 (2H, d), 7,48 (2H, d), 8,77 (1H, d), 9,06 (1H, s); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
98 Prep. 22 X. SMe Bis HCI seľ: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,39 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,07 (6H, s), 4,74 (2H, s), 7.24 (3H, m), 7 42 (1 H, d), 8,78 (1 H, d), 9,12 (1 H, s); MS m/z (ES4) 289 (MH4)
99 Prep. 34 volná zásada,; δΗ (CDCJ3, 400 MHz) 2,37 (6H, s), 3,62 (2H, s), 6,69 (1H„ d), 7,38-7,50 <3H, m), 8,08 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,90 (1H, d); MS m/z (TS+) 280 (MH4)
Príklad 100
N,N-Dimetyl-N-({3-(4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2-pyrazinyl}metyl)amín
F
Produkt z príkladu 17 (110 mg, 0,41 mmol) sa rozpustí v kyseline mravčej (96%, 0,46 ml, 12,3 mmol) a vo formaldehyde (37% vodnom, 0,34 ml, 12,3 mmol). Zmes sa udržuje 3,75 hodiny na teplote 80C. Vychladnutá zmes sa zriedi 10 ml vody, pomaly sa pridá pevný uhličitan sodný na nastavenie hodnoty pH 11 a zmes sa extrahuje 3x etylacetátom. Spojené organické frakcie sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na gumu. Čistením produktu rýchlou chromatografiou (SíO2; EtOAc/pentán/MeOH (80:20:2)) sa získa žiadaný produkt, ktorý sa premení na hydrochloridovú sol rozpustením v DCM a spracovaním prebytkom kyseliny chlorovodíkovej. Po odstránení rozpúšťadiel sa získa produkt v podobe svetlej krémovej hnedej pevnej látky (40 mg, 26% výťažok). Voiná zásada:
SH (CDC13, 400 MHZ) 2,40 (6H,s), 3,80 (2H,s), 7,26 (2H,d),
7,68 (2H,d), 8,00 (lH,s), 8,32 (lH,s). MS m/z (TS+) 298 (MH+).
Príklad 101
3-(1-Azetidinylmetyl) -4-[4-(metylsulfanyl)fenoxy]pyridín
Produkt z Prípravy 25 (500 mg, 2,04 mmol) sa rozpustí v DCM (5 ml) a spracuje sa THF (5 ml), trietylamínom (0,34 ml, 2,45 mmol), azetidínhydrochloridom (229 mg, 2,45 mmol) a triacetoxybórhydridom sodným (648 mg, 3,06 mmol). Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa IM hydroxid sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na žltý olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH-, (93:7:1)) sa získa 3-(1-azetidinylmetyl)-4-[4-(metylsulfanyl) 63 fenoxy]pyridín v podobe svetložltého oleja, ktorý pri státí stuhne (275 mg, 47%):
δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,10 (2H,m), 2,46 (2H,s), 3,34 (4H,t),
3,73 (2H,d), 6,57 (lH,d), 7,00 (2H, d), 7,28 (2H,d), 8,28 (lH,d), 8,51 (lH,s). MS m/z (TS+) 287 (MH+).
Príklad 102
N-Metyl-N- ( { [ 4- [ 4- (metylsulf anyl) f enoxy ] -l-oxido-3-pyridinyl} metyl)amín
4-Metylsulfanyl)fenol (400 mg, 2,86 mmol) sa spojí s produktom Prípravy 3 (650 mg, 2,39 mmol) a s uhličitanom draselným (500 mg, 3,58 mmol) v DMF (5 ml) a výsledná zmes sa udržuje 23 hodín na teplote 90 °C. Pridá sa ďalší 4-(metylsulfanyl)fenol (200 mg, 1,43 mmol) a uhličitan draselný (250 mg,
1,79 mmol) a zmes sa zahrieva ďalšie tri dni. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes rozdelí medzi dietyléter (300 ml) a IM roztok hydroxidu lítneho (100 ml), organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje dietyléterom (2x100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (5x100 ml), solankou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)) sa získa žiadaný produkt, ktorý sa azeotropicky destiluje s DCM (2x300 ml) a s dietyléterom (3x100 ml), čím sa získa žiadaný chránený difenyléter v podobe bielej pevnej látky (510 mg, 57% výťažok): δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,42 (9H,s), 2,48 (3H,s), 3,94 (3H,s), 4,50 (2H,brd), 6,59 (lH,d), 6,99 (2H,d), 7,31 (2H,d), 7,99 (lH,d), 8,13 (lH,s). MS m/z (TS+) 377 (MH+).
Roztok uvedeného chráneného difenyléteru (460 mg, 1,22 mmol) sa rozpustí v DCM (150 ml) a roztok sa ochladí na teplotu 0C. Roztokom sa prebubláva chlorovodík až do nasýtenia a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí do sucha, azeotropicky sa destiluje s DCM (2x200 ml) a dietyléterom (2x100 ml), čím sa získa biela hygroskopická pevná látka (380 mg, 90%) Bis HCI sol:
δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,54 (3H,s), 2,88 (3H,s), 4,55 (2H,s),
7,20 (lH,d), 7,34 (2H,d), 7,47 (2H,d), 8,80 (lH,d), 9,15 (ΙΗ,ε). MS m/z (TS+) 277 (MH+).
Príklad 103 [ 4-( 3,4-Dichlórfenoxy)-3-pyridinyl]-N-metylmetánamínhydrochlorid
Mieša sa metylamín (0,75 ml 2,0 M roztok v metanole, Aldrich Chemical Co., 1,5 mmol) v etanole (4,0 ml) pri teplote miestnosti v prostredí dusíka až do vyčírenia. Injekčnou strie kačkou sa pridá izopropoxid titaničitý (0,45 ml, 1,5 mmol) a následne produkt z Prípravy 66 (0,2 g, 0,75 mmol) v etanole (6 ml); táto zmes sa mieša cez noc. Do výsledného roztoku sa pridá bórhydrid sodný (43 mg, 1,1 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšie dve hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním 6M kyseliny chlorovodíkovej (približne 5 ml) a vody (15 ml), hodnota pH sa nastaví na 10,0 nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a pred extrakciou etylacetátom sa mieša ešte dve hodiny. Vrstva etylacetátová sa spojí s pridanými extraktmi vodnej vrstvy a spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, vysušia sa síranom sodným a skoncentrujú sa vo vákuu na olej (0,188 g). SH (CDC13, 400 MHz) 2,51 (3H,s), 3,85 (2H,s), 7,01 (2H,m), 7,25 (lH,m), 7,44 (lH,dd), 7,72 (lH,d), 8,04 (lH,dd). MS m/z 283,
285 (MH+).
Olej sa rozpustí v bezvodom etylacetáte, kyselinou chlorovodíkovou v dietylétere (1,2 pri teplote miestnosti; výsledná pevná látka filtruje, premyje sa dietyléterom a usuší sa topenia je 198 až 203°C.
Elementárna analýza pre C13H12C12N2°’HC1: spracuje sa IM ml) a mieša sa (0,188 g) sa odvo vákuu. Teplota vyrátané: 48,85 zistené: 48,97
H
4,10
4,02
N
8,76
8,60
Príklad 104 [ 2-(3,4-Dichlórfenoxy)-3-chinolinyl]-N-metylmetánamín
Táto zlúčenina sa pripraví z produktu Prípravy 67 spôsobom podľa príkladu 103. Hydrochloridová soľ má teplotu topenia 224 až 226°C.
Elementárna analýza pre C17H14C12N2O.HC1 0,25 H2O:
vyrátané: 54,57 zistené: 54,70
H
4,18
4,29
N
7,49
7,56
SH (dgDMSO, 400 MHz) 2,66 (3H,t), 4,37 (2H,t), 7,42 (lH,dd), 7,53(lH,m), 7,67 (2H,m), 7,76 (2,m), 7,95 (lH,d), 8,55 (lH,s), 9,24 (2H,br):. MS m/z 333, 335 (MH+).
Príklad 105 [2-(3,4-Dichlórfenoxy)-3-pyridinyl]-N-metylmetánamín
Táto zlúčenina sa pripraví z produktu Prípravy 65 spôsobom podlá príkladu 103. Chlorovodíková sol má teplotu topenia 198 až 203°C.
Elementárna analýza pre C13H12C12N2O.HC1:
vyrátané: 48,85 zistené: 48,97
H
4,10
4,02
N
8,76
8,60 δΗ (dgDMSO, 400 MHz) 2,65 (3H,s), 4,20 (2H,s), 7,05
7,19 (lH,m), 7,45 (2H,m), 8,06 (1H,S), 8,13 (lH,s), s). MS m/z 283, 285 (MH+).
(lH,s), 9,87 (1H,
Príklad 106 [2-(4-Chlórfenoxy)-3-pyridinyl]-N,N-dimetylmetánamínhydrochlorid
Produkt Prípravy 68 (0,43 g, 1,55 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa mieša v prostredí dusíka pri teplote miestnosti až do vyčírenia. Pridá sa komplex borovodík/THF (4,8 ml, 1,0M roztok [Aldrich Chemical Co], 4,82 mmol) a zmes sa udržuje 18 hodín na teplote spätného toku. Pridá sa opäť komplex borovodík/THF (2,4 ml) a v ohreve sa pokračuje ďalších osem hodín a potom sa zmes nechá cez noc vychladnúť na teplotu miestnosti Po skoncentrovaní na polovinu objemu, sa pridá 6,0 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa udržuje dve hodiny na teplote spätného toku. Po vychladnutí na teplotu 25’C sa roztok zriedi vodou a etylacetátom a alkalizuje sa vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a skoncentrujú vo vákuu na číry olej (0,91 g). Chromatografiou na silikagéli (230 až 400 mesh, priemer otvorov 63 až 38 μιη) pri použití gradientu 100% CHCl-j až 95:5 CHClgzEtOH sa získa voiná zásada bez borovodíkového komplexu (0,228 g). Získaný olej sa rozpustí v dietylétere, spracuje sa 1,7 ml 1,0 M kyseliny chlorovodíkovej v dietylétere a mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti v prostredí dusíka. Získaná granulovaná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa čerstvým dietyléterom a usuší sa za získania bielej pevnej látky (0,156 g) s teplotou topenia 195 až 197’C. Elementárna analýza pre C14H15C1N2O.HC1:
vyrátané: 56,20 zistené: 56,45
H
5,39
5,63
N
9,36
9,38
SH (d6DMSO, 400 MHz) 2,77 (6H,s), 4,37 (2H,br), 7,22 (3H,m),
7,46 (2H,m), 8,09 (lH,dd), 8,15 (lH,dd), 10,48 (lH,br).
MS m/z 263, 265 (MH+).
Príklad 107
Metyl-5-[(dimetylamino)metyl]-6-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]nikotinát
(i) Príprava {5-Bróm-2-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-3-pyridinyl}-N,N-dimetylmetánamínu
Pridá sa komplex borovodík/THF (IM roztok v THF. 3,9 ml,
3,9 mmol) do roztoku brómovanej zlúčeniny z Prípravy 70 (320 mg, 0,79 mmol) v THF (10 ml) a zmes sa udržuje jednu hodinu na teplote 60’C. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková na dosiahnutie hodnoty pH 1 a zmes sa mieša 5 minút. Hodnota pH sa nastaví 2M roztokom hydroxidu sodného na 10 a zmes sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na gumu. Čistením stĺpcovou chromatografiou (SiO2; pentán/Et2O (2:1)) sa získa {5-bróm-2-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-3-pyridinyl}-N,N-dimetylmetánamín (205 mg) v podobe komplexu boru. Zmes tohto komplexu boru (200 mg), etylamín (200 μΐ, 1,4 mmol) a dichlórmetáncvého adduktu chloridu dichlór-[1-1'-bis(difenylfosfino)ferocén]paladnatého (40 mg, 0,05 mmol) v metanole (15 ml) sa udržuje tri hodiny na teplote 100°C za tlaku oxidu uhoľnatého 1,38 MPa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (SiO2; pentán/Et2O (1:2)), čím sa získa {5-bróm-2-[ 4 - (trifluórmetoxy)fenoxy]-3-pyridinyl}-N,N-dimetylmetánamín (118 mg) ako olej.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,31 (6H,s), 3,55 (2H,s), 7,12 (2H,m), 7,23 (2H,m), 7,94 (lH,d), 8,07 (lH,d). MS m/z (TS+) 391, 393 (MH+).
(ii) Príprava metyl-5-[(dimetylamino)metyl]-6-[4-trifluórmetoxy )fenoxy]nikotinátu
Zmes {5-bróm-2-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-3-pyridinyl}-N,N-dimetylmetánamínu (118 mg), trietylamínu (200 μΐ, 1,4 mmol) a dichlórmetánového aduktu chloridu dichlór-[1-1'-bis(difenylfosfino)ferocén]paladnatého(40 mg, 0,05 mmol) v metanole (12 ml) sa udržuje päť hodín na teplote 120°C za tlaku oxidu uhoľnatého 2,76 až 4,14 MPa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO.,; Et2O), čím sa získa ester (90 mg) v podobe bezfarbej gumy.
SH (CDC13, 400 MHz) 2,35 (6H,s), 3,60 (2H,s), 3,92 (3H,s), 7,17 (2H,m), 7,26 (2H,m), 8,38 (lH,d), 8,66 (lH,d). MS m/z (TS+) 371 (MH+).
Príklad 108
5-[(Dimetylamino)metyl]-6-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]nikotínamid
(i) Príprava kyseliny 5-[(dimetylamino)metyl]-6-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]nikotínovej
Pridá sa IM roztok hydroxidu lítneho (1 ml, 1 mmol) do roztoku z príkladu 107 (80 mg, 0,22 mmol) v metanole (2 ml) a zmes sa udržuje dve hodiny na teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa od stráni vo vákuu a zvyšok sa suspenduje vo vode a 2M kyselinou chlorovodíkovou sa upraví hodnota pH na 6. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a usuší sa, čím sa získa surová kyselina 5-[(di metylamino)metyl]-6-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]nikotínová (36 mg, 47% výťažok), ktoré sa použije bez ďalšieho čistenia.
(ii) Príprava 5-[(dimetylamino)metyl]-6-[4-(trifluórmetoxy)f enoxy]nikotínamidu
N,N-Diizopropyletylamín (44 μ1,0,25 mmol), HOBt (20 mg, 0,15 mmol) a WSCDI (23 mg, 0,12 mmol) sa pridá do kyseliny zo stupňa (i) (35 mg, 0,10 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a mieša sa 30 minút. Pridá sa uhličitan amónny (19 mg, 0,20 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a dichlórmetán (10 ml) a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) a trituruje sa s dietyléterom, čím sa získa žiadaný produkt (20 mg, 57% výťažok) v podobe bielej pevnej látky. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,35 (6H,s), 3,62 (2H,s), 5,66 (lH,br), 6,00 (lH,br), 7,18 (2H,m), 7,26 (2H,m), 8,23 (lH,d), 8,50 (lH,d). MS m/z (TS+) 356 (MH+).
Prípravy
Príprava 1
4-Chlór-N,6-dimetylnikotínamid
Kyselina 6-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridínkarboxylová (JP 57126477; M. Mittelbach, Synthesis 479, 1988) (1,0 g, 6,56 mmol) sa rozpustí v DCM (32 ml) a spracuje sa postupne DMF (2 kvapky) a oxalylchloridom (2,86 ml, 32,8 mmol). Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a v tomto čase sa farba zmesi postupne zmení na tmavomodrú. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa opäť rozpustí v DCM (30 ml). Roztok sa počas 15 minút prikvapká do vychladeného (O'C) vodného metylamínu (40 %, 10 ml). V miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút pri teplote 0°C, potom jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou (25 ml) a extrahuje sa DCM (3x25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa hnedá pevná látka, ktorá je dostatočne čistá na použitie bez ďalšieho čistenia (1,11 g, 92% výťažok).
δΗ (CDC13, 400 MHZ) 2,38 (3H,s), 2,80 (3H,d), 7,01 (lH,s), 8,38 (lH,s). MS m/z (TS+) 185 (MH+).
Príprava 2
4-Chlór-6-metylnikotínamid
O
nh2
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom podlá Prípravy 1 s tou výnimkou, že sa spočiatku pripravený chlorid kyseliny vleje do vodného amoniaku miesto do vodného metylamínu. Spracovaním sa získa žiadaný amid (68% výtažok) v podobe hnedej pevnej látky.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,57 (3H,s), 5,96 (lH,br), 6,37 (lH,br), 7,24 (1H,S), 8,92 (1H,S). MS m/z (TS+) 171,173 (MH+).
Príprava 3
Terc-Butyl-(4-chlór-l-oxido-3-pyridinyl)metyl(metyl)karbamát o:
Cl
Ijl OBu Me (i) Príprava terc-butyl-(4-chlór-3-pyridinyl)metyl(metyl)karbamátu
4-Chlórnikotínaldehyd [pripravený spôsobom, ktorý opísali
D. Albanese, M. Penso, M. Zenoni, Synthesis, str. 1294 až 1296, 1999) (1,0 g, 5,6 mmol) sa rozpustí v etanole (50 ml) a pridá sa metylamín v etanole (8M, 16 mmol), následne tetra(izopropoxid) titaničitý (8 g, 28 mmol). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a cez noc sa zachová v mrazničke pri teplote -20C. Pridá sa bórhydrid sodný a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po jednej hodine sa zmes usadí a opatrne sa pridá 3M kyselina chlorovodíková (200 ml). Zmes sa nechá stáť 30 minút pred neutralizáciou 3M roztokom hydroxidu sodného na hodnotu pH 7. Pridá sa THF (200 ml) a následne trietylamín (2,4 ml, 16,8 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (2,0 g, 9 mmol) a zmes sa mieša rýchlo jednu hodinu pri teplote miestnosti.
Zmes sa zriedi 2M roztokom hydroxidu sodného (200 ml) a extrahuje sa dietyléterom (3x200 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na olejnatú pevnú látku. Produkt sa čistí dvakrát rýchlou chromatografiou (napred (SiO2; DCM, potom 5% MeOH v DCM, potom SiO2; etylacetát v pentáne (20%)), čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarbého oleja (1,12 g, 77%).
SH (CDC13, 300 MHz) 1,42 (9H,s), 2,98 (3H,s), 4,58 (2H,s),
7,29 (lH,d), 8,40 (lH,d), 8,43 (lH,s). MS m/z (TS+) 256,258 (MH+).
(ii) Príprava terc-butyl (4-chlór-l-oxido-3-pyridinyl)metyl(metyl)karbamátu
Ftalanhydrid (566 mg, 3,82 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml), spracuje sa komplexom močovina/peroxid vodíka (360 mg, 3,82 mmol) a suspenzia sa mieša 15 minút. Pridá sa čast Boc-derivátu zo stupňa (i) (890 mg, 3,48 mmol) a suspenzia sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Zvyšok sa rozdelí medzi roztok uhličitanu draselného (100 ml) a DCM (200 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje DCM (3x50 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na olej. Čistením tohto oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (90:10:1)) sa získa terc-butyl-(4-chlór-l-oxido-3-pyridinyl)metyl(metyl)karbamát (680 mg, 72% výťažok).
ÓH (CDC13, 300 MHz) 1,42 (9H, s), 2,91 (3H,s), 4,44 (2H,s),
7,23 (lH,d), 8,00 (lH,d), 8,08 (1H,S). MS m/z (TS+) 273 (MH+).
Príprava 4
5-(Alyloxy)-3-metyl-2-sulfanylfenol
(i) Príprava 6-h.ydroxy-4-metyl-l, 3-benzoxatiol-2-onu
Pridá sa pomaly amóniumtiokyanát (10,71 g, 141 mmol) dc roztoku 5-metylrezorcinolhydrátu (5,0 g, 35 mmol) a síranu meďnatého (17,56 g, 70 mmol) vo vode (100 ml) a roztok sa mieša 18 hodín. Pridá sa dietyléter (100 ml) a zmes sa prefiltruje cez CeliteR a filtračný koláč sa premyje dietyléterom (100 ml). Dietyléterové vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa reextrahuje dietyléterom (100 ml). Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na žltooranžovú pevnú látku (5,30 g, 83% výťažok). 1H NMR ukazuje, že produkt je z 80 až 90 % čistý a použije sa bez ďalšieho čistenia.
SH (dg-DMSO, 400 MHz) 2,30 (3H,s), 6,57 (lH,s), 6,65 (lH,s),
9,90 (lH,brs).
(ii) Príprava 6-(alyloxy)-4-metyl-l,3-benzoxatiol-2-onu
Tioxolón zo stupňa (i) (5,30 g, 29 mmol) sa rozpustí v DMF (30 ml) a spracuje sa postupne uhličitanom draselným (4,15 g, 30 mmol) a alylbromidom (2,5 ml, 29 mmol). Výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2x50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na červenohnedý olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (SiO2; pentán/etylacetát (19:1 až 5:1), čím sa získa žiadaný alyléter (2,95 g, 46 %).
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,27 (3H,s), 4,49 (2H,d), 5,27 (lH,d),
5,36 (lH,d), 5,92-6,04 (lH,m), 6,63 (lH,s), 6,70 (lH,s).
(iii) Príprava 5-(alyloxy)-3-metyl-2-sulfanylfenolu
Alyléter zo stupňa (ii) (2,93 g, 13,2 mmol) sa rozpustí v THF (80 ml) a roztok sa odplyňuje prebublávaním dusíka jednu hodinu. Injekčnou striekačkou sa pridá 2M roztok hydroxidu sodného (vopred prebublávaného dusíkom počas jednej hodiny). Reakčná zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti pred upravením prísadou 2M kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2 až 3. Zmes sa zriedi DCM (100 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa reextrahuje DCM (50 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na žltý olej (2,6 g približne kvantitatívny výťažok). Analýzou 1H NMR sa overí, že produkt je z 80 až 90 % čistý a použije sa bez ďalšieho čistenia.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,39 (3H,s), 2,42 (lH,s), 4,45 (2H,d),
5,23 (lH,d), 5,36 (lH,d), 5,94-6,03 (lH,m), 6,40 (2H,s).
MS m/z (ES-) 195 (M-H+).
Príprava 5
5-Metyl-2, 3-dihydro-l,4-benzoxatiin-7-ol
(i) Príprava 7-(alyloxy)-5-metyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxatiinu
Produkt z Prípravy 4 (1,70 g, 8,66 mmol) v acetónovom roztoku (20 ml) sa injekčnou striekačkou prikvapká počas štyroch hodín do miešanej zmesi 1,2-dibrómetánu (746 pl, 8,66 mmol) a uhličitanu draselného (2,39 g, 17,32 mmol) v acetóne (67 ml) a ďalej sa mieša počas ďalších 10 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát (po 50 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje etylacetátom (50 ml). Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na olej. Čistením tohto oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; pentán/etylacetát (9:1)) sa získa produkt v podobe hnedého oleja (1,40 g, 73%).
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,16 (3H,s), 3,07 (2H,m), 4,34 (2H,m),
4,45 (2H,m), 5,23 (IH, d), 5,34 (lH,d), 5,93-6,03 (lH,m),
6,27 (lH,d), 6,39 (lH,d). MS m/z (TS+) 223 (MH+).
(ii) Príprava 5-metyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxatiin-7-olu
Alyléter zo stupňa (i) (1,40 g, 6,3 mmol) sa rozpustí v THF (63 ml) a spracuje sa bórhydridom (1,19 g, 31,5 mmol) a následne tetrakis(trifenylfosfinom) paladnatým (730 mg,
0,63 mmol); zmes sa udržuje na teplote 40C cez noc. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa THF odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 2M roztok hydroxidu sodného (25 ml) a dietyléter (25 ml). Vodná vrstva sa oddelí a organická vrstva sa reextrahuje 2M roztokom hydroxidu sodného (25 ml). Spojené vodné vrstvy sa okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 7 až 8 a extrahujú sa etylacetátom (2x25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na hnedý olej (10,73 g, 93% výtažok) žiadaného fenolu. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,17 (3H,s), 3,07 (2H, m), 4,33 (2H,m),
6,20 (1H,S), 6,31 (lH,s). MS m/z (TS+) 183 (MH+).
Príprava 6
3-Metoxy-5-metyl-4-(metylsulfanyl)fenol
M e'
OMe
SMe (i) Príprava 5-(alyloxy)-l-metoxy-3-metyl-2-(metylsulfanyl)benzénu
Produkt z Prípravy 4 (930 mg, 4,7 mmol) sa rozpustí v DMF a pridá sa metyljodid (740 μΐ, 11,75 ml) a následne uhličitan draselný (1,95 g, 14,1 mmol) a zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou (100 ml) a éterom (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje éterom (50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú solankou a vysušia sa síranom horečnatým pred odparením na žltý olej (850 mg, 81% výtažok), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,20 (3H,s), 2,44 (3H,s), 3,82 (3H,s), 4,48 (lH,d), 5,26 (lH,d), 5,37 (lH,d), 5,94-6,05 (lH,m), 6,32 (1H,
d), 6,38 (lH,d).
(ii) Príprava 3-metoxy-5-metyl-4-(metylsulfanyl)fenolu
Alyléter zo stupňa (i) (850 mg, 3,8 mmol) sa rozpustí v THF (38 ml), spracuje sa tetrakis(trifenylfosfinom) paladnatým (440 mg, 0,38 mmol) a bórhydridom sodným (719 mg, 19 mmol). Reakčná zmes sa udržuje 18 hodín na teplote 45’C. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa odparí väčšina THF a zvyšok sa rozdelí medzi 2M roztok hydroxidu sodného (25 ml) a dietyléter (25 ml). Vodná vrstva sa oddelí a organická vrstva sa reextrahuje 2M roztokom hydroxidu sodného (25 ml). Spojené vodné vrstvy sa neutralizujú na hodnotu pH 7 až 8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa etylacetátom (2x25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia so síranom horečnatým a odparia sa na oranžovú pevnú látku žiadaného fenolu (530 mg, 76% výtažok).
SH (CDC13, 400 MHz) 2,20 (3H,s), 2,41 (3H,s), 3,83 (3H,s),
6,26 (1H,S), 6,29 (1H,S). MS m/z (ES-) 183 (M-H+).
Príprava 7
3-Chlór-4-(metylsulfanyl)fenol
OH
SMe (i) Príprava 2-chlór-l-(metylsulfanyl)-4-nitrobenzénu
Do roztoku 4—fluór-3-chlórnitrobenzénu (27 g, 156 mmol) v DMF (150 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 5-terc-butyl-4-hydroxy-2-metylfenylsulfid (100 mg) a následne tiometoxid sodný (NaSMe) (10 g, 143 mmol) a reakčná zmes sa mieša šesť hodín. DMF sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi éter (11) a vodu (1 1). Éterová vrstva sa premyje vodou (11) a solankou (1 1), vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (SiO2; DCM/pentán 1:5 za zväčšenia polarity na 3:7), čím sa získa 2-chlór-l-(metylsulfanyl)-4-nitrobenzén (15,22 g, 49% výťažok) v podobe žltej pevnej látky.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,53 (3H,s), 7,20 (lH,d), 8,09 (lH,dd),
8,20 (lH,d).
(ii) Príprava 3-chlór-4-(metylsulfanyl)anilínu
Do zmesi zlúčeniny zo stupňa (i) (14,08 g, 69 mmol) v zmesi kyseliny octovej (300 ml) a vody (60 ml) sa pridá železný prášok (23 g, 412 mmol) a reakčná zmes sa mieša až do rozpustenia východiskového materiálu. Zmes sa nechá ustať 1,5 hodiny a kyselina octová sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a etylacetátu (500 ml) a prefiltruje sa cez ArbacelR. Vrstvy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje etyl78 acetátom (300 ml), spojené organické frakcie sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa 3-chlór-4-(metylsulfanyl)anilín (11,52 g 96% výťažok) v podobe béžovej pevnej látky.
SH (CDC13, 400 MHz) 2,38 (3H, s), 3,66 (2H,br), 6,53 (lH,dd), 6,70 (lH,d), 7,12 (lH,d). MS m/z (ES+) 174 (MH+).
(iii) Príprava 3-chlór-4-(metylsulfanyl)fenolu
Produkt stupňa (ii) (11,5 g, 66,2 mmol) sa rozpustí v minimálnom množstve THF (približne 15 ml) a pridá sa za intenzívneho miešania voda (500 ml) a následne koncentrovaná kyselina sírová (25 ml). Zmes sa ochladí v kúpeli íadu a vody a pipetou sa pod hladinu reakčnej zmesi pridá roztok dusitanu sodného (5,0 g, 72,5 mmol) v ladovej vode (10 ml). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 0°C a výsledný žltohnedý roztok sa dekantuje od zostávajúcej pevnej látky do kvapkacieho lievika obsahujúceho íad (približne 200 g). Roztok sa pridá stálou rýchlosťou počas 7 minút do intenzívne miešanej zmesi dusičnanu meďnatého (230 g, 0,99 mol) a oxidu meďného (8,52 g, 67,4 mmol) vo vode (1 1) pri teplote miestnosti. Po ukončenej prísade sa zmes mieša ďalších 15 hodín a extrahuje sa éterom (500 ml). Zvyšná červenohnedá pevná látka v reakčnej banke sa vyberie do metanolu (100 ml) a zriedi sa éterom (300 ml) pred naliatím do hore oddelenej vodnej vrstvy. Éterová vrstva sa oddelí a spojené organické vrstvy sa extrahujú IM roztokom hydroxidu sodného (3x100 ml). Vodné extrakty sa okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa éterom (2x150 ml). Éterové vrstvy sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa fenol (5,465 g, 47% výťažok) v podobe hnedej kryštalickej pevnej látky.
SH (CDC13, 400 MHz) 2,44 (3H,s), 5,08 (lH,br), 6,77 (lH,d),
6,93 (lH,d), 7,18 (lH,d). MS m/z (ES-) 173 (M-H+).
- 79 Príprava 8
3-Fluór-4-(metylsulfanyl)fenol
SMe
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako je spôsob opísaný v Príprave 7 z východiskového obchodne dostupného 3,4-dichlórnitrobenzénu.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,40 (3H,s), 5,03 (lH,br), 6,60 (2H,m),
7,27 (lH,m zakalený). MS m/z (ES-) 157 (M-H+).
Príprava 9
2,3-Dihydro-l,4-benzoxatiin-6-ol
O. J
1,2-Dibrómmetán (2,3 ml, 26,7 mmol) a uhličitan draselný (8,21 g, 59,4 mmol) sa suspendujú v acetóne (250 ml) a počas štyroch hodín sa do miešanej zmesi pridá roztok 2-sulfanyl-1,4-benzéndiolu (pripravený podlá J. Org. Chem. 55, str. 2736, 1990) (4,22 g, 29,7 mmol) v acetóne (50 ml). Po ukončení prísady sa v miešaní pokračuje ďalších 10 hodín pred odstránením rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (50 ml), spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou (SiO2; pentán/etylacetát (9:1)) sa získa 2,3-dihydro-l,4-benzoxatiin-6-ol (2,48 g, 55% výťažok) v podobe oranžového oleja. δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,08 (2H,m), 4,31 (2H,m), 4,44 (lH,s),
6,42 (lH,d), 6,49 (lH,s), 6,66 (lH,d). MS m/z (ES-) 167 (M-H+).
Príprava 10
2,3-Dihydro-l,4-benzoxatiin-7-ol
OH
Táto zlúčenina sa získa obdobným spôsobom ako v Príprave 9 z 4-sulfanyl-1,3-benzéndiolu (pripraveného podía (J. Org. Chem. 26, str. 4971 až 4973, 1979) ako východiskovej zlúčeniny. SH (CDC13, 400 MHz) 3,05 (2H,t), 4,37 (2H,t), 6,32 (lH,s), 6,35 (lH,d), 6,84 (lH,d). MS m/z (TS+) 169 (MH+).
Príprava 11
1,3-Dihydro-2-benzotiofen-5-ol
(i) Príprava [4-(alyloxy)-2-(hydroxymetyl)fenyljmetanolu
Dimetyl-4-(alyloxy)ftalát (pripravený spôsobom, ktorý opísal Inouye M., Tsuchiyia K., Kitao T., Angew. Chem. 104, str.198 až 200 1992; tiež Angew. Chem. Int. Ed. Engl. str.
204 až 205, 1992) (9,9 g, 38 mmol) sa rozpustí v THF (40 ml) a ochladí sa na teplotu 0”C pred prikvapkaním lítiumalumínium81 hydridu (IM v THF, 77 ml, 77 mmol) počas 10 minút. Zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti, potom sa opatrne pridá voda (1,4 ml) a následne 2M roztok hydroxidu sodného (1,4 ml). Pridá sa nadbytok síranu horečnatého, potom vody až do vyzrážania granulátu (približne 5 ml). Zmes sa prefiltruje a odparí sa na hnedý olej (7,1 g, približne 95 % výťažok). Analýzou 1H NMR sa zistí približne 85% čistota. Produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,63 (1H, brs), 2,91 (lH,brs), 4,52 (2H,m), 4,67 (4H,m), 5,26 (lH,dd), 5,38 (lH,dd), 5,97-6,09 (lH,m), 6,80 (lH,ďď), 6,92 (lH,ď), 7,22 (lH,ď).
(ii) Príprava 5-(alyloxy)-1,3-dihydro-2-benzotiofénu
Surový diol zo stupňa (i) (3,5 g, 18 mmol) sa rozpustí v DCM (60 ml), spracuje sa trietylamínom (10 ml,72 mmol) a roztok sa ochladí na teplotu 0°C. Prikvapká sa metánsulfonylchlorid (4,2 ml, 54 mmol) a roztok sa mieša jednu hodinu až do dosiahnutia teploty miestnosti. Reakcia sa ukončí prísadou vody a 2M kyseliny chlorovodíkovej (50 ml). Vrstva DCM sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje DCM (50 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú vodou (50 ml), vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa na približne 30 ml. Pridá sa benzyltrietylamóniumchlorid (1 g) nasledovaný roztokom síranu sodného (5 g, 91 mmol) vo vode (50 ml). Zmes sa mieša rýchlo 15 hodín v prostredí dusíka. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje DCM (50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na žltý olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou sa získajú dve frakcie; prvá je čistý produkt a druhá obsahuje produkt kontaminovaný dimérnym produktom. Triturácia druhej frakcie s pentánom vyvolá kryštalizáciu dimérneho produktu, ktorý sa odstráni filtráciou. Filtrát sa spojí s prvou chromatografickou frakciou, čím sa získa žiadaný produkt (800 mg, 23% výťažok).
δΗ (CDC13, 400 MHZ) 4,16 (2H,s), 4,19 (2H,s), 4,48 (2H,m), 5,26 (lH,d), 5,37 (lH,d), 5,95-6,06 (lH,m), 6,74 (2H,m), 7,09 (lH,d).
(iii) Príprava 1,3-dihydro-2-benzotiofen-5-olu
Alyléter zo stupňa (ii) (800 mg, 4,16 mmol) sa rozpustí v THF (10 ml) a spracuje sa tetrakis(trifenyfosfín)paládiom (481 mg, 0,42 mmol) a bórhydridom sodným (944 mg, 25 mmol).
Zmes sa zahreje na teplotu 45“C a mieša sa 15 hodín pri tejto teplote. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa THF odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 2M roztok hydroxidu sodného (25 ml) a dietyléter (25 ml). Vodná vrstva sa oddelí a organická vrstva sa reextrahuje 2M roztokom hydroxidu sodného (25 ml). Spojené organické vrstvy sa neutralizujú na hodnotu pH 7-8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa etylacetátom (2x25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na číry olej žiadaného fenolu, ktorý státím stuhne (540 mg, 85% výťažok).
δΗ (CDC13, 400 MHz) 4,14 (2H,s), 4,17 (2H,s), 6,63-6,68 (2H,m), 7,04 (lH,d).
Príprava 12
4-(Metylsulfanyl)-3-(trifluórmetyl)fenol
(i) Vytvorenie sulfidu: l-(metylsulfanyl)-4-nitro-2-(trifluórmetyl)benzén
2-Fluór-5-nitrobenzotrifluorid (30 ml, 218 mmol) sa rozpustí v DMF (218 ml) a spracuje sa 4,4'-tiobis-(6-terc-butylmetakrezolom) (150 mg, 0,4 mmol), následne metántiolátom sodným (15 g, 214 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a odparí sa na malý objem. Zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu (vždy 1000 ml). Organická frakcia sa premyje postupne vodou a solankou (vždy 750 ml), vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa na žltý olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; etylacetát/pentán (5:95—>10: 90)) sa získa zmes dvoch zlúčenín, ktoré sa ďalej čistia rýchlou chromatografiou (ŠiO2; DCM/pentán (10:90—>40:60)), čím sa získa žiadaný síran (7,96 g, 15% výťažok).
Sh(CDC13, 400 MHz) 2,58 (3H,s), 7,39 (lH,d), 8,28 (lH,dd),
8,46 (lH,d).
(ii) Redukcia nitroskupiny: 4-(metylsulfanyl)-3-trifluórmetyl)anilín
Suspenzia sulfídu zo stupňa (i) v kyseline octovej (168 ml) a vo vode (25 ml) sa spracuje železným práškom (11,25 g,
201 mmol). Zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa na malý objem. Zvyšok sa rozdelí madzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátu (vždy •p
200 ml) a prefiltruje sa cez Arbacel. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje etylacetátom (2x100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na hnedý olej žiadaného anilínu mierne znečisteného kyselinou octovou (8 g približne 100% výťažok). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,40 (3H,s), 6,77 (lH,dd), 6,95 (lH,d),
7,32 (lH,d).
(iii) Vytváranie diazóniovej soli / hydrolýza: 4-(metylsulfanyl)-3-(trifluórmetyl)fenol
Suspenzia anilínu zo stupňa (ii) (8,00 g, 38,2 mmol) vo vode sa spracuje koncentrovanou kyselinou sírovou (20 ml) a ochladí sa na teplotu O’C za intenzívneho miešania. Prikvapká sa roztok dusitanu sodného (2,9 g, 42,1 mmol) vo vode (15 ml) a. po ukončení prísady sa zmes mieša ďalších 30 minút pri tejto teplote, pričom dôjde k rozpusteniu. Pridá sa roztok hemipentahydrátu dusičnanu meďnatého (120 g, 516 mmol) vo vode (900 ml) a následne pevný oxid meďný (4,9 g, 34,4 mmol). Pokračuje sa v intenzívnom miešaní až do vymiznutia vývinu dusíka (10 až 15 minút). Reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom (2x400 ml) a spojené organické látky sa extrahujú IM roztokom hydroxidu sodného (3x100 ml). Spojené frakcie hydroxidu sodného sa okyslí na hodnotu pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa dietyléterom (2x150 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na hnedý olej (3,5 g, 44% výťažok).
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,44 (3H,s), 5,50 (lH,brs), 6,97 (lH,dd),
7,16 (lH,d), 7,38 (lH,d). MS m/z (ES-) 207 (M-H+).
Príprava 13
3-Metoxy-4-(metylsulfanyl)fenol
OMe
SMe (i) Vytvorenie benzyléteru: 6-(benzyloxy)-l,3-benzoxatiol-2-onu
6-Hydroxy-l,3-benzoxatiol-2-on (50 g, 297 mmol) sa rozpustí v DMF (500) ml) a spracuje sa benzylbromidom (53 ml,
446 mmol) a uhličitanom draselným (82 g, 595 mmol). Zmes sa udržuje cez noc na teplote 60“C v prostredí dusíka a odparí sa do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter (700 ml) a vodu (400 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa reextrahuje dietyléterom (2x800 ml) a spojené organické frakcie sa premyjú vodou (2x500 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na žltý olej. Čistením tohto oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; etylacetát/pentán (1:19—>1:9)) sa získa gumovitá biela pevná látka, ktorá sa trituruje pri použití systému Et2O/pentán, čím sa získa biela pevná látka žiadaného benzyléteru (17,65 g, 23% výťažok).
δΗ (CDC13, 300 MHz) 5,10 (2H, s), 6,92 (lH,d), 6,98 (lH,s),
7,28 (lH,d), 7,35-7,45 (5H,m). MS m/z (TS+) 276 (MNH4 +).
(ii) Hydrolýza tioxolónového cyklu: 5-(benzyloxy)-2-sulfanylfenol
Benzyléter zo stupňa (i) (17,55 g, 67,9 mmol) sa rozpustí v THF (125 ml) a spracuje sa vodným roztokom hydroxidu sodného (2M, 125 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes odparí na odstránenie THF a zostávajúci vodný roztok sa premyje dietyléterom (3x100 ml). Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, čo spôsobí penenie zmesi. Zmes sa extrahuje dietyléterom (3x100 ml), spojené extrakty sa premyjú solankou (100 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na žltý olej (13,65 g, 86 % výťažok).
δΗ (CDC13, 300 MHz) 5,08 (2H,s), 6,40 (lH,s), 6,55 (lH,d),
6,63 (lH,s), 7,30-7,45 (5H,m). MS m/z (TS+) 250 (MNH4 +).
(iii) Metylácia fenolu a tiofenolu: 4-(benzyloxy)-2-metoxy-1-(metylsulfanyl)benzén
Zmes tiofenol-fenolu zo stupňa (ii) (13,5 g, 58,1 mmol) a uhličitanu draselného (9,64 g, 69,7 mmol) v DMF (150 ml) pri teplote 0°C sa spracuje metyljodidom (7,97 ml, 128 mmol). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa tri dni. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (150 ml) a dietyléter (150 ml). Vodná vrstva sa vyberie a extrahuje sa ďalej dietyléterom (2x75 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (2x50 ml), solankou (50 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na žltý olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; etylacetát v pentáne (2 —>4 %)) sa získa olej, ktorý stuhne na bielu pevnú látku po usušení vo vákuu (11,5 g, 65% výťažok).
δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,40 (3H,s), 3,90 (3H,s), 5,08 (2H,s),
6,57 (2H,S), 7,20 (1H, dd), 7,35-7,45 (5H,m). MS m/z (TS+)
261 (MH+).
(iv) Štiepenie benzyléteru: 3-metoxy-4-(metylsulfanyl)fenol
Benzyléter zo stupňa (iii) (9,27 g, 39,5 mmol) sa rozpustí v DCM (5 ml) a pridá sa etántiol (5 ml) a BF3OEt2 (5 ml, 39,5 mol) pri teplote miestnosti v prostredí dusíka. Zmes sa mieša cez noc a reakcia sa ukončí 2M kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa ďalej 30 minút. Zmes sa alkalizuje 2M roztokom hydroxidu sodného až k dosiahnutiu hodnoty pH 10. Zmes sa premyje etylacetátom (3x50 ml). Vodná vrstva sa opát okyslí prísadou 2M kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 1 a extrahuje sa etylacetátom (4x50 ml). Extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; etylacetát v pentáne (1:9 % —>1:4 %)) sa získa žiadaná fenolová zlúčenina v podobe bezfarbej pevnej látky (1,73 g, 28% výtažok).
δΗ (CDC13, 400 MHZ) 2,21 (3H,s), 3,70 (3H,s), 6,30 (lH,d),
6,35 (1H,S), 6,96 (lH,d), 9,39 (lH,brs).
Príprava 14
4-Metoxy-3-(metylsulfanyl)fenol
OH γ SMe ÔMe (i) Vytvorenie alyléteru: 5-(alyloxy)-l,3-benzoxatiol-2-on
5-Hydroxy-l,3-benzoxatiol-2-on (2 g, 11,9 mmol) (pripravený podlá J. Org. Chem 55, str. 2736, 1990) sa rozpustí v acetóne (13 ml) a spracuje sa uhličitanom draselným (3,29 g,
23,8 mmol) a následne alylbromidom (1,13 ml, 13,1 mmol). Zmes sa mieša 24 hodín v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter (vždy 50 ml). Organická frakcia sa oddelí a vodná vrstva sa reextrahuje dietyléterom (50 ml). Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na hnedý olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; pentán/etylacetát (95:5—>90:
%)) sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarbého oleja (1,9 g, 77% výťažok).
SH(CDC13, 400 MHz) 4,50 (2H,d), 5,28 (IH, d), 5,38 (lH,d),
6,00 (lH,ddt), 6,83 (lH,dd), 6,91 (lH,d), 7,15 (lH,d).
(ii) Hydrolýza tiokarbonátu: 4-(alyloxy)-2-sulfanylfenol
Alyléter zo stupňa (i) (834 mg) sa rozpustí v odplynenom THF (5 ml) a spracuje sa odplyneným vodným roztokom hydroxidu sodného (2M, 5 ml, 10 mmol). Po 30-minútovom miešaní sa roztok okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, čo spôsobí penenie zmesi. Zmes sa extrahuje dietyléterom (2x30 ml) a spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na číry olej, ktorý sa použije priamo v ďalšom stupni.
Sh(CDC13, 300 MHz) 3,13 (lH,s), 4,49 (2H,d), 5,30 (lH,d), 5,44 (lH,dt), 5,76 (lH,s), 5,97-6,12 (lH,m), 6,79-6,96 (2H,m), 7,167,25 (lH,m).
(iii) Metylácia fenolu a tiofenolu: 4-(alyloxy)-l-metoxy-2-(metylsulfanyl)benzén
Tiofenol zo stupňa (ii) sa pridá v podobe roztoku v acetóne (4 ml) do suspenzie uhličitanu draselného (1,66 g, 12 mmol) v acetóne (4 ml) a metyljodide (623 μΐ, 10 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a odparí sa na gumovitú pevnú hmotu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter (vždy 50 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa reextrahuje dietyléterom (50 ml). Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; pentán/etylacetát (19:1—>10: 1)) sa získa žiadaný alyléter v podobe oleja (556 mg, 66% výťažok).
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,38 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,44 (2H, d)
5,23 (lH,d), 5,36 (lH,d), 6,00 (lH,ddt)), 6,61 (lH,d), 6,696,72 (2H,m).
iv) Dealylácia alyléteru: 4-metoxy-3-(metylsulfanyl)fenol
Alyléter zo stupňa (iii) (556 mg, 2,64 mmol) sa rozpustí v suchom THF (26 ml) spolu s páladiumtetrakis(trifenylfosfinom) (153 mg, 0,13 mmol) a zmes sa ochladí na teplotu 0’C. Pridá sa nátriumbórhydrid (600 mg, 15,9 mmol) a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Keď reakcia pokročí do približne 50% premeny podlá analýzy TLC, pridá sa ďalší paládiumtetrakis ( trifenylfosfín ) (153 mg, 0,13 mmol) a zmes sa ohreje na teplotu 45°C a mieša sa počas ďalších 12 hodín. Reakcia sa ukončí opatrnou prísadou nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (až do ukončenia penenia) a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3x50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na žltooranžový olej. Čistením oleja rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)) sa získa žiadaný fenol v podobe bezfarbého oleja (425 mg, 90% výťažok).
SH (CDC13, 400 MHz) 2,39 (3H,s), 3,83 (3H,s), 4,97 (lH,s),
6,57 (lH,dd), 6,67 (lH,s), 6,68 (lH,d).
Príprava 15
2,3-Dihydro-l-benzotiofen-6-olu
QH
(i) Príprava 2,3-dihydro-l-benzotiofen-6-ol-l,1-dioxidu
Suspenzia 2,3-dihydro-l-benzotiofén-6-amínu 1,1-dioxidu (pripraveného podlá J. Am. chem. Soc. 77, str. 5939, 1955) (15,73 g, 85,8 mmol) vo vode (500 ml) a v koncentrovanej kyseline sírovej (35 ml) sa zahrieva až do dosiahnutia rozpustenia. Zmes sa ochladí na teplotu O’C a počas piatich minút sa pridá roztok dusitanu sodného (6,22 g, 90 mmol) vo vode (15 ml). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote O’C, pridá sa močovina na odstránenie prebytku dusitanu až k dosiahnutiu záporného výsledku papierového testu škrob/KJ. Zmes sa ohreje na teplotu miestnosti, pridá sa za miešania zmes koncentrovanej kyseliny sírovej (55 ml) a vody (750 ml) pri teplote 90’C, Zmes sa opäť zahrievaním udržuje na teplote 90’C za miešania počas ďalších 30 minút. Horúca reakčná zmes sa prefiltruje cez ArbacelR a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Vodná vrstva sa extrahuje éterom (2,5 1) a potom etylacetátom (5x500 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na fenol (12,7 g, 80% výťažok), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,30 (2H,m), 3,50 (2H,m), 7,05 (1H, m), 7,14, (lH,s), 7,23 (lH,m). MS m/z (ES-) 183 (M-H+).
(ii) Príprava 2,3-dihydro-l-benzotiofen-6-olu
Roztok sulfónu zo stupňa (i) (4,84 g, 26,3 mmol) v toluéne (100 ml) a v THF (70 ml) sa pridá do roztoku DIBAL v toluéne (IM, 100 ml, 100 mmol) a zmes sa udržuje 16 hodín na teplote spätného toku. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa opatrne pridá etanol (75 ml) a následne voda (100 ml) za miešania. Do výslednej hustej suspenzie sa pridá 6M kyselina chlorovodíková a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x150 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na béžovú pevnú látku. Čistením rýchlou chromatografiou (SiC^; DCM/MeOH/880 NH3 (97:3:0,25) zvyšujúca polarita (95:5:0,5)) sa získa žiadaný fenol v podobe béžovej pevnej látky (1,85 g, 53% výťažok).
δΗ (CD3OD, 400 MHz) 3,13 (2H,t), 3,30 (2H,m), 6,41 (lH,d), 6,60 (lH,s), 6,98 (lH,d). MS m/z (ES-) 151 (M-H+).
Príprava 16
4-Etyl-3-(metylsulfanyl)fenol
OH
Et (i) Príprava 2-bróm-5-metoxyanilínu
4-Bróm-3-nitroanizol (10 g, 43 mmol) a železný prášok (21,72 g, 385 mmol) sa mieša 1,5 hodiny v zmesi vody (10 ml a kyseliny octovej (100 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, hnedý zvyšok sa vyberie do vody (200 ml) a spracováva sa 10% vodným roztokom uhličitanu draselného až do hodnoty pH 10.
Zmes sa extrahuje etylacetátom (4x150 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na žiadaný anilín (5,0 g, 57% výťažok) v podobe hnedého oleja. δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,72 (3H,s), 4,05 (2H,br), 6,22 (lH,dd),
6,32 (lH,d), 7,26 (lH,d). MS m/z (TS+) 202, 204 (MH+).
(ii) Príprava l-bróm-4-metoxy-2-(metylsulfanyl)benzénu
Pripravený anilín (16,4 g, 81 mmol) sa vyberie do THF (5 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a pridá sa pomaly do intenzívne miešanej 2M kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) pred ochladením na teplotu 0’C. Prikvapká sa roztok dusitanu sodného (5,6 g, 81 mmoll) vo vode (25 ml) a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 0‘C. Zmes sa prenesie do tlakovo vyváženého kvapkacieho lievika a prikvapká sa do intenzívne miešanej zmesi dimetyldisulfidu (10,97 ml, 0,12 mol) a chloridu meďného (16,07 g, 0,16 mol) vo vode (25 ml). Po ukončení pri91 sady sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtrát sa extrahuje etylacetátom (3x150 ml), spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou (SiO2; 5% etylacetátu v pentáne zvýšené polarity na 7,5%) sa získa žiadaný tioéter (4,38 g, 23% výťažok) v podobe oranžového oleja.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,44 (3H,s), 3,79 (3H,s), 6,55 (lH,d),
6,68 (lH,s), 7,39 (lH,d).
(iii) Príprava 4-metoxy-2-(metylsulfanyl)-1-vinylbenzénu
Trietylamín (0,49 ml, 3,52 mmol), tributyl)vinyl)cín (1,88 ml, 6,4 mmol) a Pd(PPh3)4 (372 mg, 0,32 mmol) sa vnesie do roztoku zlúčeniny podía odseku (ii) (750 mg, 3,2 mmol) v toluéne (15 ml) a zmes sa udržuje na teplote spätného toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (50 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Čistenie stĺpcovou chromatografiou (SiO2; 2 % etylacetátu v pentáne) sa získa žiadaný alkén (650 mg) v podobe svetložltého oleja, znečisteného stopami zvyškov.
6h(CDC13, 300 MHz) (piky produktu) 2,46 (3H, s), 3,83 (3H,s),
5,24 (lH,d), 5,60 (lH,d), 6,72 (lH,dd), 6,81 (lH,d), 7,06 (lH,dd), 7,44 (lH,d).
(iv) Príprava l-etyl-4-metoxy-2-(metylsulfanyl)benzénu
Do roztoku pripraveného alkénu (640 mg) v etanole (30 ml) sa pridá 10% paládium na uhlí (150 mg) a zmes sa udržuje na teplote 50°C za tlaku vodíka 276 kPa cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje cez ArbacelR, premyje sa etanolom a dichlórmetánom a odparí sa na produkt (614 mg) v podobe žltého oleja obsahujúceho stopové nečistoty z predchádzajúceho stupňa. δΗ (CDC13, 400 MHz) (piky produktu) 1,20 (3H,t), 2,44 (3H,s),
2,65 (2H,q), 3,79 (3H,s), 6,64 (lH,d), 6,76 (lH,s), 7,06 (lH,d) (v) Príprava 4-etyl-3-(metylsulfanyl)fenolu
Do éteru z predchádzajúceho stupňa (614 mg) sa pridá 30% bromovodík v kyseline octovej a koncentrovaná kyselina bromovodíková (0,5 ml) a zmes sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa opatrne zriedi vodou (50 ml) a extrahuje sa dietyléterom (4x30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na čierny olej. Čistením oleja stĺpcovou chromatografiou (SiO2; 10 % etylacetátu v pentáne) sa získa žiadaný fenol (349 mg) v podobe červenastého oleja.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,21 (3H,t), 2,42 (3H,s), 2,63 (2H, q), 4,95 (lH,br), 6,56 (lH,dd), 6,67 (lH,d), 7,00 (lH,d). MS m/z (ES-) 167 (M-H+).
Príklad 17
4-Chlór-3-(metylsulfanyl)fenol
OH
Cl (i) Príprava l-chlór-4-metoxy-2-(metylsulfanyl)benzénu
2-Chlór-5-metoxyanilín (13,83 g, 87,8 mmol) (pripravený spôsobom, ktorý opísal H.F.Fait, M.F.Bahler, H.J. Florestano, J. Am. Chem. Soc. 77, str. 543, 1955) sa rozpustí v 2M kyseline chlorovodíkovej (160 ml) za ohrevu na teplotu 50°C a potom sa ochladí na teplotu 0°C za miešania pri vzniku zrazeniny Prikvapká sa roztok dusitanu sodného (6,66 g, 96,5 mmol) vo vode (60 ml) a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa prenesie do tlakovo vyváženého kvapkacieho lieviku obsahujúceho lad a prikvapká sa do roztoku NaSMe (12,3 g, 175 mmol) vovode (352 ml). [Pozor! táto reakcia môže vytvárať výbušné metylsulfanyldiazény]. Zmes sa mieša cez noc, extrahuje sa éterom (2x500 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozdelí medzi éter (750 ml) a 2M roztok hydroxidu sodného (750 ml), organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a po odparení sa získa surový tioéter (približne 80% čistoty) (13,22 g, 80% výťažok) v podobe hnedého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
SH (CDC13, 400 MHZ) 2,41 (3H,s), 3,75 (3H,s), 6,58 (lH,dd),
6,67 (lH,d), 7,20 (lH,d).
(ii) Príprava 4-chlór-3-(metylsulfanyl)fenolu
Hore pripravený éter (13,22 g, 70 mmol) sa rozpustí v zmesi koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej (9 ml) a v 30% bromovodíka v kyseline octovej (35 ml) a udržuje sa 6 hodín na teplote spätného toku. Po vychladnutí na teplotu miestnosti a ustátí cez noc sa reakčná zmes zriedi vodou (500 ml) a extrahuje sa etylacetátom (500 ml). Organická vrstva sa extrahuje 2M roztokom hydroxidu sodného (600 ml), následne 6M roztokom hydroxidu sodného (200 ml) a spojené zásadité extrakty sa okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa etylacetátom (1 1). Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, odparí sa, rozpustí sa v toluéne (100 ml) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 5 % etylacetátu v pentáne zvýšenej polarity na 20%], čím sa získa žiadaný fenol (2,2 g, 18% výťažok).
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,41 (3H,s), 4,98 (1H,S), 6,52 (lH,dd), 6,62 (lH,d), 7,16 (lH,d). MS m/z (ES“) 173 (M-H+).
Príprava 18
4-[3-Metoxy-5-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxyjnikotínaldehyd
Spojí sa 4-chlórnikotinaldehyd (pripravený spôsobom, ktorý opísal D.Albanese, M.Penso, M.Zenoni, Synthesis str. 1294 až 1296, 1999) (77 mg, 0,54 mmol) a fenol z Prípravy 6 (100 mg, 0,54 mmol), uhličitan draselný (150 mg, 1,08 mmol) a DMF (0,5 ml) a zmes sa udržuje 15 hodín na teplote 60’C. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou (5 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2x5 ml). Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na hnedý olej žiadanej zlúčeniny (150 mg, 95% výtažok). Analýzou 1HNMR sa overí dostatočná čistota (90 až 95%) na použitie bez ďalšieho čistenia.
SH (CDC13, 400 MHz) 2,29 (3H,s), 2,49 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,52
10,55 (1H,S). MS m/z (ES+)290 (MH+).
Prípravy 19 až 37
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ila, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená L -C(H)-, M atóm dusíka, Q -C(H)-, U -C(H)- a T CHO, sa pripravia obdobným spôsobom ako podlá Prípravy 18 z 4-chlórnikotínaldehydu a vyznačeného fenolu. Pokial to nie je uvedené inak, sú východiskové fenoly buď obchodne dostupné alebo je ich príprava opísaná. Surový produkt má všeobecne dostatočnú čistotu na použitie v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. Poznámky v tabulke znamenajú a2,3-dihydro-l-benzotiofen-5-ol pripravený podlá Synth.Commun. 21, Str. 859-964, 1991.
b3-etyl-4-(metylsulfanyl)fenol pripravený podlá J.Med.Chem.
26, str. 746, 1983.
CHO (Ila)
Prep Preč' £ enol ^-2 W Y Hodnoty
19 Obchodne dostupný ó CFa ÔH (CDCfe, 400 MHz) 6.73 (1 H, d), 7,25 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,61 (1H. d), 9.07(1 H, s), 10,59 (1 H. s); MS m/z (TS+) 268 (MH*)
20 Obchodne dostupný h Φ OCF3 Ôn (CDCfe, 400 MHz) 6,67 (1 H, d), 7,20 (2H, d), 7.35 (2H, d), 8.58 (1 H, d), 9,05 (1H, s), 10,60 (1H, s); MS m/z(TS+) 284 (MH*)
21 Ref a i surový ako 75:25 zmes s . východiskovým aldehydom: δΗ (CDCl3, 400 MHz) 3,31 -3,34 (2H, m), 3/13-3,50 (2H, m), 6,70 (1H, d), 6,91 (1H, dd), 6,99 (1H. s), 7,26 (1H, m), 8,52(1 H, d), §.98 (1H, s), 10,60 (1H, s); MS m/z (TS*) 258 (MH*)
22 ;Obchodne dostupný SMe δΗ (CDCfe, 300 MHz) 2,39 (3H, s), 2,52 (3H, s), 6,67 (1H, d), 7,00 (2H, d+s), 7,25 (1H, obs), 8,57 (1H, d), 9,01 (1H, s), 10,62 (1H, s); MS m/z (ES+) 260 (MH*)
23 Prep 8 ςχ, SMe surový ako 75:25 zmes s '.východiskovým aldehydom:.Ôh (CDCfe, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 6,69 (1 H, m), 6 91 (2H, m), 7.35 (1H, m), 8,57 (1 H, brs), 9,00 (1 H, brs), 10,55 (1H, s); MS m/zffSŕ) 264 (MH*)
24 Prep 10 % δΗ (CDCfe, 400 MHz) 3,15 (2H, m), 4,48 (2H, m), 6,65 (2H, m), 6T3 (1H, m), 7,11 (1H, m), 8,54 (í H, d), 8,99 (1H,s), 10,57(1 H, s); MS m/z(TS*) 274 (MH*)
25 Obchodné dostupný SMe δΗ (CDCfe, 300 MHz) 2,50 (3H, s), 6,65 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,36 (2H, d), 8,52 (1H, d), 8,97(1 H, s), 10,58 (1H, s); MS m/z (TS+) 246 (MH*)
26 Prep 12 SMe δΗ (CDCfe, 400 MHz) 2,53 (3H, s), 6,63 (1H,d), 7,26 (lH,dd)7,45 (2H, d), 8,58(1 H, d), 9,01 (1H, s), 10,57 (1H, s); MS m/z (TS*) 314 (MH*)
Prep Preč fenol W Y Hodnoty
27 Prep 7 Y SMe δΗ (CDCIs, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 6,64 (1H, 0),6,05 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7/8 (1H, d), 8 57 (1H,d), 8,99 (í H, s), i 0,56 (1H,s); MS m/z (TS*) 280, 282 (MH*)
28 Prep 13 ιγγ SMe δΗ (CDCIs, 400 MHz) 2.45 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,62 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 8,53 (í H, d), 8,99 (1H,s), 10,58 (1H, s); MS m/z (TS*) 276 (MH*)
29 Obchodne dostupný = Et δΗ (CDCI3> 400 MHz) 1/3 (3H, t), 2,67 (2H, q), 6,62 (1 H, d), 7,04 (2H, d), 7,22 (2H, d), 8,47 (IH, d), 8,96 (1H, s); MS m/z(TS*) 228 (MH*)
30 Prep 11 *—s δκ (CDCIa, 400 MHz) 4/5 (4H, s), 6,63 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7/9 (1H, d), 8,51 (1 H, d), 8,97 (1H, s), 10,57 (1H, s)
31 Prep 5 yÍy 6h (CDCig, 400 MHz) 2,21 (3H, s), 3,14 (2H, m), 4 38 (2H, m), 6,50 (IH, d), 6,55 (1 H, d), 6,72 (1 H, d), 8,50(1 H, d), 8,94(1 H, s)
32 Prep 15 A δΗ (CDCIs, 400 MHz) 3,32 (2H, m), 3 44 (2H, m), 6 71 (1H, d), 6,77 (1 H, dd), 6,99 (1 H, s), 7,25 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,99 (1H, s), 10,60 (1 H, s); MS m/z (ES*) 258 (MH*)
33 Prep 9 δΗ (CĎCI3, 400 MHz) 3,17 (2H, m), 4 45 (2H, m), 6,69(1 H, d), 6,77 (1 H, m), 6,89 (2H, m), 8,56 (1H, d), 8,99 (1H, s), 10,59 (1H, s); MS m/z (TS*) 274 (MH*)
34 Obchodné dostupný δΗ (CDCl3, 400 MHz) 6/2 (1 H, d), 7,44-7,60 (3H, m), 8,16 (1H, d), 8,23 (1H,d), 8,58 (1H,d), 8,98 (1H, d), 9,07(1 H, s), 10,67 (1H, s); MS m/z(TS*) 251 (MH*)
Prep Preč fenol VV Y Hodnoty
35 Prep 16 Ci SMe Et δΗ (CDCis, 400 MHz) 1,26 (3H, t), 2 42 (3H, s), 2,63 (2H, q), 6,68 (TH, d), 6,84 (1H, d), 6,91 (ÍH, s), 7,24 (1H, d), 8,52 (1 H, d), 8,99 (1H, s), 10,60 (1 H, s); MS m/z (TS*) 274 (MFF)
36 Ref b ά. SMe δΗ (CDCIa, 300 MHz) 1,28 (3H, t), 2,52 (3H, s), 2 78 (2H, q), 6,68 (1H, d), 7,00 (2H, m),7/>8 (1H, d), 8,55 (1H, d), 9,00 (1H,S), 10,63 (1H, s); MS m/z (TS+) 274 (MFF)
37 Prep 17 Cl δΗ (CDCis, 400 MHz) 2.41 (3H, s), 6.64 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.90 (1H,s), 7.40 (1H, d), 8.53 (1H,d), 8.98 (1H, s), 10.55 (1H,s);MS m/z (ES*) 312 (MNa*)
Prípravy 38 až 39
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ilb, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená L -C(H)-, M -C(H)-,
Q -C(H)-, U -N- a T CHO, sa pripravia obdobným spôsobom ako podlá Prípravy 18 z 2-chlórnikotínaldehydu (pripraveného podlá Chem. Pharm. Bull. 48, str. 694, 2000) a z obchodne dostupného fenolu. Surový produkt má všeobecne dostatočnú čistotu na použitie v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
CHO
(Ilb)
Prep Preč f enol W Y Hodnoty
38 Obchodne dostupný Φ SMe δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 7,13 (3H, m), 7/35 (2H, d), 8,24 (1H, d), 8.35 (1 H, dd), 10,55 (1H, s); MS m/z(JS^ 246 (MH+)
39 Obchodne dostupný SMe δΗ (CDCIa, 400 MHz) 2.38 *3H, s), 2,47 (3H, s), 7;02 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 7,24 (1H, obs), 8,23 (1H, d), 8,35 (1H, dd), 10 53 (1H, s); MS m/z (TS+) 260 (MH*)
Príprava 40
4-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxatiin-7-yloxy)-N,6-dimetylnikotínamid
Produkt z Prípravy 1 (1,00 g, 5,4 2 mmol) sa spojí s produktom Prípravy 9 (911 mg, 5,42 mmol), s uhličitanom draselným (1,49 g, 10,8 mmol) a s DMF (5 ml). Zmes sa zahreje na teplotu 90 až 100°C a mieša sa 20 hodín pri tejto teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vysokom vákuu a zvyšok sa suspenduje v zmesi DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1). Zmes sa prefiltruje cez krátky stĺpec oxidu kremičitého, eluuje sa rovnakou rozpúštacou zmesou a filtrát sa odparí na špinavo bielu pevnú látku. Triturovaním s éterom sa získa žiadaná zlúčenina (1,23 g, 72% výťažok). δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,44 (3H,s), 3,01 (3H,d), 3,18 (2H,m), 4,46 (2H,m), 6,46 (lH,s), 6,63 (2H, s+d), 7,12 (lH,d), 7,39 (1H, brs), 9,10 (lH,s). MS m/z (TS+) 317 (MH+).
Prípravy 41 až 44
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca líc, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená L -C(H)-, M -N-, Q -C(Me)R -C(H)- a T -C(0)NHMe, sa pripravia obdobným spôsobom ako podía Prípravy 40 z produktu Prípravy laz vyznačeného fenolu. V niekoľkých prípadoch sa produkt čistí chromatografiou na silikagéli
Prep | Preč fenol W Y a - Hodnoty
41 Obchodne dostupný Ψ SMe δΗ (CDCIg, 400 MHz) 2Z43 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3.02 (3H, d), 6,40 (1H, s), 7,05 (2H, d), 7,38 (3H, m), 9,21 (1 H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH*)
42 Prep 13 ^^OMe SMe Ôn (CDCI3i 400 MHz) 2,13 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,02 (1H, brs), 6,71 (2H, s+d), 6,91 (1H, d), 7.45 (1H, brs); MS m/zfTS4) 318 (IV1H+)
43 Prep 9 U δΗ (CDGI3,400 MHz) 2,42 (3H, s), 2,97 (3H, d), 3,14 (2H, m), 4,42 (2H, m), 6,38 (1H, s), 6,70 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,38 (1H, brs), 9,16 (1H, s); MS m/z (TS+) 317 (MH+)
44 Obchodné dostupný φ-Μ. SMe δΗ (CDCI3,400 MHz) 2,34 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,99 (3H, d), 6,36 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,20 (1 H, d), 7 41 (1 H, brs), 9,18 (1 H, s); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
Príprava 45
6-Metyl-4- [ 4-metyl-3- (metylsulf anyl) fenoxy]nikotínamid
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa Prípravy 40 z produktu Prípravy 2 a z 4-metyl-3-(metylsulfanyl)fenolu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal L. Testaferri, M. Tiecco, M. Tingoli, D.Chianelli, F. Maiolo, Tetra hedron 38, str. 2721 až 2724, 1982).
SH (CD3OD, 400 MHz) 2,31 (3H,s), 2,40 (3H,s), 2,44 (3H,s),
100
6,57 (1H,S), 6,87 (lH,dd), 7,05 (1H, d), 7,26 (lH,d), 8,81 (lH,s). MS m/z (TS+) 289 (MH+).
Príprava 46
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podía Prípravy 40 z produktu Prípravy 2 a z fenolu Prípravy 17. δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,42 (3H,s), 2,44 (3H,s), 5,85 (lH,brj,
6,40 (1H,S), 6,80 (lH,dd), 6,86 (lH,d), 7,24 (lH,br), 7,40 (lH,d), 9,19 (lH,s). MS m/z (ES+) 309 (MH+).
Príprava 47
3-(3-Metyl-4-sulfanylfenoxy)izonikotinonitril
Produkt z Prípravy 71 (500 mg, 3,61 mmol) sa spojí s 3-metyl-4-sulfanylfenolom (556 mg, 3,61 mmol) a s uhličitanom draselným (748 mg, 5,41 mmol) v DMF (20 ml). Zmes sa mieša a udržuje sa 15 hodín na teplote 110°C. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou (150 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa do sucha. Zvyšok
101 sa čistí rýchlou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH (100:0 až
99:1)) za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarbého oleja (840 mg, 91% výťažok).
SH (CDC13, 400 MHz) 2,32 (3H,s), 2,44 (3H,s), 6,92 (2H,m), 7,18 (lH,ď), 7,47 (lH,d), 8,27 (lH,s), 8,40 (lH,d). MS m/z (TS+)
257 (MH+).
Prípravy 48 až 63
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ild, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená T kyanoskupinu, sa pripravujú obdobne ako podlá Prípravy 47 zo zlúčeniny Prípravy 71 a z vyznačeného fenolu
Prep Preč fenol L M Q U A-2 w Y Hodnoty
483 Obchodne dostupný -N- -C(H)- -C(H). -N- ó δΗ (CDCla, 400 MHz) 7.37 (2H, d), 7,74 (2H, d), 8,28 (1H, s), 8,44 (1H, s); MS m/z (TS+) 283 (MNH/)
49 Obchodné dostupný -C(H)- -C(H>- -N- -C(H)- i SMe δΗ (CDCI3l 300 MHz) 2,54 (3H, s), 7,08 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,57(1 H, d), 8,35 (1 H, s), 8,48 (1H,d); MS m/z (TS+) 243 (MH+)
102
Prep Preč f enol L M Q U A>-2 W Y Hodnoty
57 Prep 13 -C(H)- -C(H)- -N- 7/ SMe δκ (CDCIs, 300 MHz) 2.49 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,70(1 K, s), 6,71 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,55(1 H, d), 8 37(1 H, s), 8.47 (1H, d)
58 Prep 15 -N- -C(H)- 4 δΗ (CDCb, 400 MHz) 3,27 (2H, m), 3,39 (2H, m), 6,70 (1H, d), 6,92 (1H, m), 7,17(1 H, d), 7,47 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,41 (1H, d)
59 Ref d -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- ó, SMe δΗ (CDCb, 300 MHz) 1,26 (3H, t), 2,50 (3H, s), 2,78 (2ri, q), 6.97 (2H, m), 7,25 (1H, obs),7,54 (1H, d), 8,33 (1 H, s), 8,46 (1H, d); MS m/z (TS*) 271 (MH*)
60 Prep 11 -C(H)- -N- -C(H)- i δΗ (CDCb, 300 MHz) 4,28 (4H, s), 7 00 (2H, m), 7,33(1 H, d), 7,56 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,48(1 H, d)
61 Ref e -C(H)- -N- -C(H)> SEt δΗ (CDCb, 300 MHz) 1,37 (3H, t), 2.98 (2H, q), 7,06(2H, d), 7,42 (2H, d), 7,55 (1H, d), 8,35(1 H, s), 8,48 (1 H, d); MS m/z (TS*) 274 (MNH/)
62 Prep 7 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- SMe δΗ (CDCb, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 7,00 (1H, dd), 7,13(1 H, d), 7,22 (1H,d),7z52 (1H, d), 8 33 (1H, s), 8 46 (1 H, d); MS m/z (ES') 551 (2M-H*)
63 Prep 17 -C(H)- -C(H)- -N- Ä Cl δΗ (CDCb, 400 MHz) 2,42 (3H, s), 6.76 (1 H, dd), 6,92 (1 H, d), 7.36 (1H, d), 7,53 (1H, d), 8,32(1 H, s), 8,46 (1H, d)
103
Prep Preč f enol L M Q U ΙΦΗ vv γ Hodnoty
50° Obchodné dostupný -N- -C(H)- Λ SMe δΗ (CDCIa, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 7,00 (2H, d), 7,19(1 H, d), 7,28 (2H, d), 7,37 (1H, m), 8.36 (1H, d); MSm/z(TS+) 243 (MH*>
51 Prep 8 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- φ. SMe ΓδΗ (CDCIa, 400 MHz) 6,82-6,89 (2H, m), 7,31 (1H, t), 7,49 (1H, m), 8Z36 (1H, s), 8,49(1 H, m)
52 Prep 9 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- % δκ (CDCIa, 400 MHz) 3,10 (2H, m), 4,38 (2H,m), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,44 (1 H,d), 8,25 (1H,s),8^7 (1H, d); MS m/z (TS+) 271 (MPT) ·.
53 Obchodné dostupný -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 6 Et δΗ (CDCIa, 400 MHz) 1,23 (3H, t), 2,61 (2H, q), 7,00 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,48 (1H,d), 8,27(1 H, s), 8,40 (1H, d); MS m/z (TS+) 225 (MH*)
54 Prep 12 -C(H)- -N- -C(H)- o ,71 δΗ (CDCIa, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 7Z22 (1 H, m), 7,37(1 H, d), 7,42(1 H, d), 7,53 (1H, d), 8,31 (1H, brs), 8,49 (1H, brs); MS m/z (TS4) 311 (MPf)
55 Ref c -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- cz> 2 m_ δΗ (CDCIa, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,44 (3H,s), 6,77 (1H, dd), 6,89(1 H, d), 7,17 (1H, d), 7,51 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,43 (1H, d)
56 Obchodne dostupný -C(H)- -N- -C(H)- Φ) δΗ (CDCI3) 400 MHz) 2,09 (2H, m), 2Z89 (4H, m), 6,94 (1 H, d), 7,21 (1H, d), 7.48 (1H, d), 8.26(1 H, s), 8.38(1 H, d)
104 a Pripravený z obchodne dostupného 3-chlór-2-pyrazínkarbonitrilu a z 4-trifluórmetylfenolu.
k Pripravený z obchodne dostupného fenolu a 3-chlór-2-pyridínkarbonitrilu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal W.K. File, Heterocycles 22, str. 93 až 96, 1984).
c 4-Metyl-3-(metylsulfanyl)fenol (pripravený spôsobom, ktorý opísal L. Testaferi, M. Tiecco, M. Tingoli, D. Chianelli, F. Maiolo, Tetrahedron 38, str. 2721 až 2724, 1982).
d 3-Etyl-4-(metylsulfanyl)fenol (pripravený spôsobom, ktorý opísal P. Jacob III, A.T. Shulgin, J. Med. Chem. 26, str.
746, 1983).
e 4-(Etylsulfanyl)fenol (pripravený spôsobom, ktorý opísal E. Miller, R.R. Reed, J. Am. Chem. Soc. 55, str. 1224, 1933).
Príprava 64
3-[3-Mety1-4-(metylsulfanyl)fenoxy]izonikotínamid
(i) Príprava kyseliny 3-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]izonikotínamidovej
6M Roztok hydroxidu sodného (200 ml) sa pridá do roztoku nitrilu z Prípravy 47 (32,3 g stĺpcovo nečisteného produktu, pripraveného z 0,12 mmol 3-chlórizonikotinonitrilu) v etanole (200 ml) a zmes sa udržuje sedem hodín na teplote spätného toku. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa objem zmenší na približne 200 ml a zmes sa zriedi vodou (800 ml). Hodnota pH sa nastaví na 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za udržovania teploty pod 35°C pomocou ľadového kúpeľa a výsledná krémová zrazenina sa odfiltruje. Vodná vlhká pasta sa prenesie
105 do dvojlitrovej banky s guľatým dnom, suspenduje sa v toluéne a skoncentruje sa vo vákuu (3x500 ml). Vysušením vo vákuu pri 50°C cez noc sa získa žiadaná kyselina (35 g) v podobe svetlohnedého prášku, ktorý sa zavedie do nasledujúceho stupňa bez ďalšieho čistenia.
δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,27 (3H,s), 2,40 (3H,s), 6,87 (2H,m),
7,24 (lH,d), 7,95 (lH,br), 8,28 (lH,s), 8,47 (1H, d).
(ii) Príprava 3-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]izonikotínamidu
CD1 (19,46 g, 0,12 mol) sa pridá do suspenzie hore pripravenej kyseliny (35 g) v THF (600 ml) a zmes sa mieša 80 minút pri teplote miestnosti. Povrch reakčnej zmesi sa ofukuje dusíkom za účelom odstránenia oxidu uhličitého a počas 15 minút sa prikvapká 2M roztok metylamínu v THF (88 ml, 0,178 mol).
Zmes sa mieša cez noc a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu.
Zvyšok sa vyberie do éteru (ÍL), premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2x300 ml), 2M roztokom hydroxidu sodného (2x300 ml) a solankou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa žiadaný amid (28,3 g, 8,2% výťažok, vztiahnuté na 4-chlórizonikotinonitril) v podobe oranžovej peny.
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,37 (3H,s), 2,48 (3H,s), 3,02 (3H,d),
6,93 (2H,m), 7,21 (lH,d), 7,60 (lH,br), 8,07 (lH,d), 8,20 (lH,s), 8,44 (lH,d). MS m/z (ES+) 211 (MNa+).
Príprava 65
2-(3,4-Dichlórfenoxy)nikotínaldehyd ci ci
106
V prostredí dusíka sa do 250 ml banky s gulatým dnom, opatrenej spätným chladičom a magnetickým miešadlom, pridá
3,4-dichlórfenol (2,9 g, 17,8 mmol) do suspenzie uhličitanu draselného (7,0 g,51 mmol) v 70 ml bezvodého DMF. Mieša sa počas 15 minút a pridá 2-chlórnikotínaldehyd (2,4 g, 17 mmol) (pripravený spôsobom podľa J. Heterocycl. Chem 32, str. 1595, 1995) a zmes sa udržuje päť hodín na teplote 90 až 100’C. Po vychladnutí na teplotu miestnosti cez noc, sa zmes zriedi vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Vodná vrstva sa extrahuje ďalším etylacetátom, organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou a solankou a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa hnedá pevná látka, ktorá sa ďalej suší vo vákuu cez noc a potom sa prekryštalizuje z etylacetátu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe trieslovo zafarbených kryštálov (1,6 g) s teplotou topenia 97 až 99°C. Získa sa ešte druhá dávka trieslovo zafarbených kryštálov (0,716 g) a z koncentrovaného filtrátu sa získa ďalší takmer čistý žiadaný produkt (2,65 g). δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,08 (lH,dd), 7,17 (lH,m), 7,43 (lH,d),
8,25 (lH,dd), 8,33 (lH,dd), 10,50 (lH,s).
Príprava 66
4-(3,4-Dichlórfénoxy)nikotínaldehyd
Táto zlúčenina sa získa podlá Prípravy 65 z východiskového 3,4-dichlórfenolu a z 4-chlórnikotínaldehydu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal D. Albanese, M. Penso, M. Zenoni, Synthesis str. 1294 až 1296, 1999).
107 δΗ (CDC13, 400 MHz) 6,71 (lH,d), 7,04 (lH,dd), 7,27 (lH,m), 7,55 (lH,d), 8,02 (lH,s), 8,60 (lH,dd), 10,54 (lH,s). MS m/z 268 (MH+).
Príprava 67
2-(3,4-Dichlórfenoxy)-3-chinolínkarbaldehyd
Táto zlúčenina sa získa podía Prípravy 65 z východiskového
3,4-dichlórfenolu a z 2-chlór-3-chinolínkarboxaldehydu (Aldrich Chemical Co.) δΗ (CDC13, 400 MHz) 7,19 (lH,m), 7,50 (3H,m), 7,74 (2H,m),
7,91 (lH,dd), 8,75 (lH,s), 10,59 (lH,s): MS m/z 318,320 (MH+).
Príprava 68
2-(4-Chlórfenoxy)-N,N-dimetylnikotínamid
Do rýchlo miešanej zmesi 10 ml benzénu a dimetylamínu (2,6 ml 40% roztoku) sa pridá počas piatich minút suspenzia
2-( 4-chlórfenoxy)nikotinoylchloridu (0,536 g, 2 mmol, Maybridge Chemical Co.). Dvojfázová zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou a benzénom. Vodná vrstva
108 sa ďalej extrahuje benzénom a organické vrstvy sa spoja a premyjú sa (solankou a vodou), sušia sa (síranom sodným) a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa produkt v podobe svetložltého oleja (0,432 g).
δΗ (CDC13, 400 MHz) 8,14 (lH,dd), 7,72 (lH,dd), 7,33 (2H,m), 7,03 (3H,m), 3,12 (3H,s), 2,99 (3H,s). MS m/z 279,277 (MH+).
Príprava 69
Kyselina 5-Bróm-2-[ 4-(trifluórmetoxy)fenoxy[nikotínová
Zmes kyseliny 5-bróm-2-chlórnikotínovej (2,36 g, 10 mmol),
4-trifluórmetoxyfenolu (2,14 g, 12 mmol) a uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) v DMF (30 ml) sa udržuje 24 hodín na teplote 140°C. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou (150 ml) a hodnota pH sa nastaví na 6 kyselinou octovou. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3x50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa na olej, ktorý sa trituruje s vodou za vzniku lepkavej pevnej látky, ktorá sa odfiltruje a premyje vodou a pentánom. Výsledná béžová pevná látka sa suspenduje v ďalšom pentáne, prefiltruje sa a usuší vo vákuu pri teplote 60°C, čím sa získa produkt (0,92 g, 24% výťažok) v podobe béžovej pevnej látky. δΗ (CDC13, 300 MHz) 7,19 (2H,m), 7,28 (2H,m), 8,35 (lH,s),
8,58 (1H,S). MS m/z (TS+) 378, 380 (MH+).
Príprava 70
5-Bróm-N,N-dimety1-2-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]nikotínamid
109
Ο
Br
NMe2 ocf3
N,N-Diizopropyletylamín (1,83 ml, 105 mmol), HOBt (472 mg, 3,5 mmol) a WSCD (537 mg, 2,8 mmol) sa pridá do roztoku z Prípravy 69 (880 mg, 2,3 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) za vzniku hnedého roztoku. Pridá sa síran horečnatý (2 g), následne dimetylamínhydrochlorid (380 mg, 4,7 mmol) a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. Podía chromatografie v tenkej vrstve nie je východiskový materiál zreagovaný, preto sa pridá ďalší WSCDI (100 ml, 0,5 mmol) a dimetylamínhydrochlorid (190 mg, 2,3 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšie dve hodiny. Pridá sa voda (50 ml), organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (SiO2; DCM/MeOH/880 NH^ (99:1:0,1)), čím sa získa žiadaný produkt (355 mg, 38% výťažok).
δΗ (CDC13, 300 MHz) 3,02 (3H,s), 3,14 (3H,s), 7,15 (2H, m), 7,23 (2H,m), 7,85 (lH,d), 8,19 (lH,d). MS m/z (ETS+) 405,407 (MH+).
Príprava 71
3-Chlór-izonikotinonitril
CN
Cl
Táto zlúčenina sa pripraví upraveným postupom založeným na spôsobe, ktorý opísal J. Rokach a Y. Girard, J. Heterocycl. Chem. 15, str. 683 až 684, 1978). Po častiach sa pridá kyanopyridín-N-oxid (250 g, 2,08 mol) do miešanej suspenzie chloridu
110 fosforečného (599,94 g, 2,88 mol) a oxychloridu fosforečného (800 ml, 8,71 mol) pri teplote 20°C v prostredí dusíka v reaktore opatrenom kondenzátorom. Počas prísady sa teplota zvýši na 41'C. Zmes sa mieša tri hodiny pri teplote 100°C, ochladí sa na teplotu 95“C a prenáša sa do zmesi 6M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a zmesi 6:4 ladu a vody (5994 g) takým spôsobom, že sa teplota udržuje pod 15’C (približne 35 minút). Výsledný hnedý roztok sa ochladí na teplotu pod 5’C a prísadou 33% vodného roztoku hydroxidu sodného (približne
4,5 1) sa hodnota pH upraví na 4,15 za udržovania teploty pod 5°C. Výsledná béžová zrazenina sa odfiltruje, dôkladne sa premyje vodou (4x500 ml), a odsaje pokial možné do sucha. Zvyšok sa suspenduje vo vode (1,5 1) a v n-heptáne (7 1) a mieša sa jednu hodinu pri teplote 30’C. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa ďalším n-heptánom (2x2 1) a mieša sa 30 minút pri teplote 30°C. Spojené heptánové vrstvy sa vysušia síranom sodným (136 g), prefiltrujú sa a výsledný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku na 1,9 kg (približne 3 1), a produkt začne kryštalizovať. Zmes sa ochladí na teplotu 0’C, mieša sa 1,5 hodiny, prefiltruje sa, premyje sa studeným n-heptánom (xl25 ml) a usuší sa pri teplote miestnosti v cirkulujúcom vzduchu, čím sa získa produkt (129,08 g, 44,8 % výťažok) v podobe kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 73,4°C.
Biologická aktivita
Biologická aktivita početných zlúčenín sa skúša s ohladom na ich schopnosť inhibovať absorpciu serotonínu ludskými serotonínovými transportérmi nasledujúcim spôsobom.
(i) Bunková kultúra ľudské embryonálne obličkové bunky (HEK-293, stabilne transfektované buď ludským serotonínovým transportérom (hSERT) alebo noradrenalínovým transportérom (hNET) alebo dopaminovým transportérom (hDAT) sa kultivujú štandardnými spôsobmi kultivácie buniek (bunky sa nechávajú rásť
111 pri teplote 37’C v prítomnosti 5 % oxidu uhličitého v
DMEM kultivačnom prostredí (doplnenom 10 % diylazovaného zárodočného teíacieho séra (ECS), 2mM 1-glutamínu a 250 μg/ml geneticínu)). Bunky sa zoberú pre test za účelom získania bunkovej suspenzie 750000 buniek/ml.
(ii) Stanovenie inhibičnej potencie
Všetky testované zlúčeniny sa rozpustia v 100% dimetylsulfoxidu a zriedia sa v testačnom tlmivom roztoku na potrebnú koncentrácii pre test. Testy sa vykonávajú v 96-jamkovej doštičke s filtračným dnom. Bunky (75000 buniek/testovacia jamka) sa predinkubujú v štandardnom testačnom tlmivom roztoku obsahujúcom buď testovanú zlúčeninu, štandardný inhibítor alebo nosič zlúčeniny (1% dimetylsulfoxid) počas piatich minút. Reakcie sa začnú pridaním buď 3H-serotonínu alebo 3H-noradrenalínu alebo 3H-dopamínu. Všetky reakcie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti v pretrepávanom inkubátore. Čas inkubácie je päť minút pre testy hSERT a hDAT a 15 minút pre test hNET. Reakcie sa ukončia odstránením reakčnej zmesi pri použití rôzneho vákua a následným rýchlym premytím ľadovo chladným testačným tlmivým roztokom. Kvantitatívne sa stanoví množstvo 3H-substrátu, začleneného do buniek. Testovacie doštičky sa vysušia v mikrovlnnej rúre, pridá sa scintilačná kvapalina a mieri sa reaktivita. Potencia skúšaných zlúčenín sa vyjadruje ako hodnoty IC50 (čo je množstvo potrebné na 50% inhibíciu špecifickej absorpcie rádioaktívne značeného substrátu do bunky.
(iii) Zloženie štandardného testačného tlmivého roztoku trismahydrochlorid (26 mM) chlorid sodný (124 mM) chlorid draselný (4,5 mM) káliumdihydrogenfosfát (1,2 mM) hexahydrát chloridu horečnatého (1,3 mM) kyselina askorbová (1,136 mM)
112 glukóza (5,55 mM) hodnota pH 7,40 chlorid vápenatý (2,8 mM) pargylín (100 μΜ)
Poznámka: hodnota pH tlmivého roztoku sa nastavuje na
7,40 IM roztokom hydroxidu sodného pred pridaním chloridu vápenatého a pargylínu.
(iv) Parametre testu hSERT hDAT hNET test test test
Koncentrácia
buniek/jamku 75000 75000 75000
Koncentrácia substrátu 3H-5HT (50 nM) 3H-dopamín (200 nM) o H-noradrenalm (200 nM)
Čas inkubácie (minúty) 5 5 15
Zlúčeniny podľa vynálezu sú silné a selektívne inhibítory
reabsorpcie serotonínu.
Zlúčeninami vykazujúcimi inhibíciu reabsorpcie serotonínu (SRI), hodnotu IC5q, menšia ako zodpovedá 50 nM, sú zlúčeniny podľa príkladu 18 až 28, 30 až 44, 46 až 49, 51 až 52, 55, 58 až 72, 74 až 78, 80 až 88, 90 až 106 a 108.
Zlúčeninami vykazujúcimi inhibíciu reabsorpcie serotonínu (SRI), hodnotu IC50, menšiu alebo rovnú 25 nM a účinnejšími viac ako stonásobne pri inhibícii reabsorpcie serotonínu ako pri inhibícii reabsorpcie dopamínu alebo reabsorpcie noradrenalínu, sú zlúčeniny podľa príkladu 18 až 23, 25, 27 až 28,
113 až 35, 38, 40, 42, 44, 46 až 49, 51 až 52, 55, 58 až 62, 64 až 68, 70, 72, 80 až 85, 87 až 88, 90 až 98, 101, 105 a 108.
Zlúčeninami vykazujúcimi inhibíciu reabsorpcie serotonínu (SRI), hodnotu IC50, menšiu alebo rovnú 25 nM a účinnejšími viac ako stonásobne pri inhibícii reabsorpcie serotonínu ako pri inhibícii reabsorpcie dopamínu alebo reabsorpcie noradrenalínu, sú zlúčeniny podlá príkladu 18 až 22, 27 až 28, 30 až 35, 38, 44, 46 až 48, 51, 59, 61, 64 až 67, 78, 82, 84, 87 až 88, 90 až 98 a 101.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát fenylheterocyklyléteru ako inhibitor reabsorpcie serotonínu je vhodný na výrobu liečiva na ošetrovanie alebo prevenciu porúch, na ktorých sa podiela regulácia monoamínovej transportérovej funkcie.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát fenylheterocyklyléteru všeobecného vzorca I kde znamená
    L a U od seba nezávisle -N-, -N+(-0-)- alebo -C(H)-,
    M a Q od seba nezávisle -N-, -N+(-0-)- alebo -C(R4)-, pričom cyklus A obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka a pričom pokial L, U, M alebo Q znamená -N+(-0-)-, neobsahu je cyklus A žiadny ďalší atóm dusíka,
    R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú, (CH2)m(C3_6cykloalkyl)ovú, kde znamená m 0, 1, 2 alebo 3, alebo R1 a R2 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azetidínový cyklus,
    W, Y a Z od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu C1_6alkylovú, CF3, OCF3, (/^alkyltioskupinu alebo C-j^alkoxyskupinu, alebo Y a Z sú viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú päťčlennú až sedemčlennú karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická a v prípade, keď Y a Z vytvárajú he115 terocyklickú skupinu, obsahuje väzba okrem atómov uhlíka jeden alebo dva heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom všetky symboly W, Y a Z nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka, a
    R4 od seba nezávisle
    A-X kde znamená A skupinu -(CH2)p-, kde znamená p 0, 1 alebo 2, X atóm vodíka, skupinu CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, hydroxylovú, C1_4alkoxyskupinu, skupinu NR8SO2R9, NO2, NR6R1:L, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9 alebo SO2R10, pričom R6, R7, R8 a R10 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekoíkými skupinami R12, R9 skupinu C-^galkylovú prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekoľkými skupinami Rx , R atóm vodíka, skupinu alkylovú prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 a SO2NR6R7, R12 atóm fluóru, skupinu hydroxylovú, CO2H, C3_6cykloalkylovú, NH2, CONH2, C1_galkoxyskupinu, skupinu C-L.galkoxykarbonylovú alebo päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekoľkými skupinami R13, alebo R6 a R7 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú štvorčlennú, päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekoľkými skupinami R13, alebo päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden, dva alebo tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovanú od seba nezávisle jednou alebo niekoľkými skupinami R13, pričom znamená
    116
    R13 skupinu hydroxylovú, C1_4alkoxyskupinu, atóm fluóru, skupinu C1_6alkylovú, halogénalkylovú, halogénalkoxyskupinu, skupinu NH2, -NH(C-^_galkyl) ovú alebo -N(C1_galkyl)2ovú, alebo pokial M a Q znamenajú skupinu CR4, je skupina R4 viazaná tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvara R4 kondenzovanú päťčlennú až sedemčlennú kárbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty alebo polymorfy.
  2. 2. Derivát fenylheterocyklyléteru podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená L, U, Ma Q -N- alebo skupinu -N+(-0)-.
  3. 3. Derivát fenylheterocyklyléteru podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde znamená L skupinu -C(H)-.
  4. 4. Derivát fenylheterocyklyléteru podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, alebo skupinu C1_6alkylovu alebo Rx a R spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azetidínový cyklus.
  5. 5. Derivát fenylheterocyklyléteru podlá nároku 1 až 4
    1 9 všeobecného vzorca I, kde znamena R skupinu metylovú a R atóm vodíka alebo skupinu metylovú, alebo R1 a R2 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azetidínový cyklus.
  6. 6. Derivát fenylheterocyklyléteru podlá nároku 1 až 5 Ί 9 všeobecného vzorca I, kde znamena R skupinu metylovú a R atóm vodíka alebo skupinu metylovú.
    117
  7. 7. Derivát fenylheterocyklyléteru podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca I, kde znamená W atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú, C1_4alkoxyskupinu alebo atóm halogénu.
  8. 8. Derivát fenylheterocyklyléteru podľa nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, kde znamená W atóm vodíka, skupinu metylovú alebo etylovú a Y a Z od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, metyltioskupinu, etyltioskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo atóm chlóru, fluóru alebo brómu, alebo Y a Z sú viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú pätčlennú až sedemčlennú karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá je nasýtená, nenasýtená alebo aromatická a v prípade, keď Y a Z vytvárajú heterocyklickú skupinu, prídavné k atómom uhlíka obsahuje väzba jeden alebo dva heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom všetky symboly W, Y a Z nemôžu súčasne znamenať, atóm vodíka.
  9. 9. Derivát fenylheterocyklyléteru podľa nároku 1 až 8 všeobecného vzorca I, kde znamená W atóm vodíka a Y a Z od seba nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, skupinu metylovú, etylovú, metyltioskupinu, etyltioskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo sú Y a Z viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo niekoľko atómov síry, pričom symboly Y a Z nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka.
  10. 10. Derivát fenylheterocyklyléteru podľa nároku 1 až 9 všeobecného vzorca I, kde sú Y a Z viazané tak, že spolu s atómami, ktoré ich spájajú, vytvárajú Y a Z kondenzovanú päťaž sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko atómov síry, a výhodnými väzbu tvoriacimi skupinami kondenzovaného cyklu sú skupina -S(CH2)2, -CH2S-CH2 alebo
    118
    S(CH2)2O, pričom jeden koniec týchto väzieb zodpovedá buď skupine Y alebo Z.
  11. 11. Derivát fenylheterocvklyléteru podlá nároku 1 až 10 všeobecného vzorca I, kde znamená R4 od seba nezávisle skupinu -(CH2). -X. kde znamená p 0, 1 alebo 2, X atóm vodíka, skupinu CONeAr'' SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, hydroxylovú, C-L_4alkoxyskupinu, skupinu NR8SO2R9, N02, NR6R1:L, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9 alebo SO2R^°, pričom R8, R7, R8 a R1® alebo R11 znamená od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C^_galkylovú a R9 skupinu C-^galkylovú.
  12. 12. Derivát fenylheterocyklyléteru podlá nároku 1 až 11 všeobecného vzorca I, kde znamená R4 od seba nezávisle skupinu -(CH2)d-X, kde znamená p 0 alebo 1, X atóm vodíka, skupinu C0NR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, hydroxylovú alebo NR^R11, pričom R8, R7, R8 a R11 znamená od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C1_6alkylovú a R9 skupinu C1_galkylovú.
  13. 13. Derivát fenylheterocyklyléteru podlá nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho
    N-metyl-N-({4-[4-(metylsulfanyl)fenoxyJ-3-pyridinyl}metyl) amin,
    N-{[4-(2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)-3-pyridinyl]metyl}-N-metylamín,
    N-({4-[3-chlór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl)-N-metylamín,
    N-metyl-N-({3-[4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl}metyl) amin,
    N-metyl-N-({3-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl} metyl)amin,
    N—{[4—(2,3-dihydro-l,4-benzoxatiin-7-yloxy)-6-metyl-3-pyridinyl ]metyl}-N-metylamín,
    N-metyl-N-({6-metyl-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl)amin,
    119
    N-({4-[3-chlór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl)-N,N-dimetylamín,
    N-({4-[3-fluór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl )-N,N-dimetylamín,
    N,N-dimetyl-N-({3-[4-(metylsulfanyl)fenoxy]-4-pyridinyl}metyl)amín,
    N-({4-[2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)-3-pyridinyl]metyl} -N,N-dimetylamín,
    N-({4-[3-metoxy-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl) -N,N-dimetylamín,
    N,N-dimetyl-N-({4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl) amín,
    N,N-dimetyl-N-({4-[4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl}metyl) amín a
    N,N-dimetyl-N-({4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-pyridinyl }metyl )amín.
  14. 14. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podía nároku 1 až 13, alebo jej farmaceutický prijatelné soli, solváty alebo polymorfy a farmaceutický prijatelné riedidlo alebo nosič.
  15. 15. Derivát fenylheterocyklyléteru všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 13, alebo jeho farmaceutický prijatelné soli solváty alebo polymorfy na použitie ako liečivo.
  16. 16. Použitie derivátu fenylheterocyklyléteru všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 13, alebo jeho farmaceutický prijatelných solí, solvátov alebo polymorfov na výrobu liečiva na ošetrovanie alebo prevenciu porúch, na ktorých sa podiela regulácia monoamínové transportérovej funkcie.
  17. 17. Použitie podlá nároku 16, na výrobu liečiva na ošetrovanie alebo prevenciu porúch ako sú vysoký tlak, depresia, vše obecná úzkostná porucha, fóbie, posttraumatický stresový syn120 dróm, osobnostná porucha, predčasná ejakulácia, poruchy prijímania potravy, obezita, závislosť od chemických látok, bolesť hlavy podobná migréne, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, nutkavá porucha, panický stav, poruchy pamäti, Parkinsonova choroba, endokrinné poruchy, vazospazmus, cerebelárna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne symptómy schizofrénie, predmenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresová inkontinencia, Tourettov syndróm, trichotilománia, kleptománia, mužská impotencia, hyperaktivitné poruchy deficitu pozornosti (ADHD), chronická paroxyzmálna hemikrania, bolesť hlavy (spojená s vaskulárnymi poruchami), emočná labilita, patologický plač, porucha spánku (kataplexia) a šok.
  18. 18. Použitie podľa nároku 16 a 17, na výrobu liečiva na ošetrovanie depresie, hyperaktivitnej poruchy deficitu pozornosti, nutkavej poruchy, posttraumatického stresu, závislosti od chemických látok a sexuálnej dysfunkcie.
  19. 19. Použitie podľa nároku 16 až 18, na výrobu liečiva na ošetrovanie predčasnej ejakulácie.
SK1245-2003A 2001-04-11 2002-03-27 Derivát fenylheterocyklyléteru ako inhibítor reabsorpcie serotonínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK12452003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0109103.2A GB0109103D0 (en) 2001-04-11 2001-04-11 Novel compounds
PCT/IB2002/001032 WO2002083643A1 (en) 2001-04-11 2002-03-27 Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12452003A3 true SK12452003A3 (sk) 2004-08-03

Family

ID=9912700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1245-2003A SK12452003A3 (sk) 2001-04-11 2002-03-27 Derivát fenylheterocyklyléteru ako inhibítor reabsorpcie serotonínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (44)

Country Link
EP (1) EP1377550B9 (sk)
JP (1) JP2005504728A (sk)
KR (1) KR100570376B1 (sk)
CN (1) CN1656072A (sk)
AP (1) AP1543A (sk)
AR (1) AR035818A1 (sk)
AT (1) ATE281435T1 (sk)
AU (1) AU2002244898B2 (sk)
BG (1) BG108204A (sk)
BR (1) BR0208812A (sk)
CA (1) CA2443699A1 (sk)
CZ (1) CZ20032677A3 (sk)
DE (1) DE60201819T2 (sk)
DO (1) DOP2002000371A (sk)
EA (1) EA008936B1 (sk)
EC (1) ECSP034802A (sk)
EE (1) EE200300498A (sk)
ES (1) ES2227448T3 (sk)
GB (1) GB0109103D0 (sk)
GE (1) GEP20053590B (sk)
GT (1) GT200200071A (sk)
HR (1) HRP20030824A2 (sk)
HU (1) HUP0303880A2 (sk)
IL (2) IL158141A0 (sk)
IS (1) IS6960A (sk)
MA (1) MA27010A1 (sk)
MX (1) MXPA03009383A (sk)
MY (1) MY136262A (sk)
NO (1) NO20034525L (sk)
NZ (1) NZ528481A (sk)
OA (1) OA12500A (sk)
PA (1) PA8543701A1 (sk)
PE (1) PE20021003A1 (sk)
PL (1) PL373533A1 (sk)
PT (1) PT1377550E (sk)
RS (1) RS79703A (sk)
SI (1) SI1377550T1 (sk)
SK (1) SK12452003A3 (sk)
SV (1) SV2003000981A (sk)
TN (1) TNSN03090A1 (sk)
UA (1) UA74430C2 (sk)
UY (1) UY27250A1 (sk)
WO (1) WO2002083643A1 (sk)
ZA (1) ZA200307507B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087758B2 (en) * 2001-04-06 2006-08-08 Smithkline Beecham Corporation Quinoline inhibitors of hyaki and hyak3 kinases
DE60321207D1 (en) * 2002-09-19 2008-07-03 Lilly Co Eli Diaryläther als opioid-rezeptor antagonisten
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
WO2006008635A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-26 Pfizer Limited Process for the preparation of a 3-phenoxy-pyridine derivative
AU2006264649A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited GPCR agonists
JP5369257B2 (ja) 2006-02-15 2013-12-18 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用
WO2008079610A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
WO2008081204A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
DE102008053242A1 (de) 2008-10-25 2010-05-06 Saltigo Gmbh Heteroaryl-Arylether
JP2014001199A (ja) * 2012-01-25 2014-01-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 有害生物防除剤
SI2968208T1 (sl) 2013-03-13 2023-02-28 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited, Zdravljenje katapleksije
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
EP3936192A4 (en) 2019-03-06 2022-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited PYRROLOPYRAZOL DERIVATIVES

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20013023A3 (cs) * 1999-02-23 2002-02-13 Pfizer Products Inc. Inhibitory zpětného vychytávání monoaminu pro léčbu onemocnění CNS
MXPA01011905A (es) * 1999-05-21 2004-03-19 Biovitrum Ab Compuestos novedosos, su uso y preparacion.
IL149105A0 (en) * 1999-10-13 2002-11-10 Pfizer Prodcts Inc Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE60201819T2 (de) 2005-11-03
ZA200307507B (en) 2004-11-19
GT200200071A (es) 2003-01-31
ES2227448T3 (es) 2005-04-01
SI1377550T1 (en) 2005-02-28
EE200300498A (et) 2004-02-16
MA27010A1 (fr) 2004-12-20
KR20030088133A (ko) 2003-11-17
ECSP034802A (es) 2003-12-01
GEP20053590B (en) 2005-07-25
TNSN03090A1 (fr) 2005-12-23
PT1377550E (pt) 2005-01-31
CN1656072A (zh) 2005-08-17
EP1377550B1 (en) 2004-11-03
CZ20032677A3 (cs) 2004-06-16
EP1377550B9 (en) 2005-11-23
GB0109103D0 (en) 2001-05-30
AP2002002468A0 (en) 2002-06-30
EP1377550A1 (en) 2004-01-07
NZ528481A (en) 2006-02-24
AP1543A (en) 2006-01-11
WO2002083643A1 (en) 2002-10-24
NO20034525L (no) 2003-12-08
IL158141A0 (en) 2004-03-28
OA12500A (en) 2006-05-24
MY136262A (en) 2008-09-30
PE20021003A1 (es) 2002-11-12
EA200300988A1 (ru) 2004-04-29
NO20034525D0 (no) 2003-10-09
HRP20030824A2 (en) 2005-08-31
BG108204A (bg) 2004-12-30
EA008936B1 (ru) 2007-10-26
DE60201819D1 (en) 2004-12-09
SV2003000981A (es) 2003-07-29
UA74430C2 (uk) 2005-12-15
KR100570376B1 (ko) 2006-04-11
IL158141A (en) 2007-10-31
MXPA03009383A (es) 2004-01-29
IS6960A (is) 2003-09-18
PL373533A1 (en) 2005-09-05
CA2443699A1 (en) 2002-10-24
RS79703A (en) 2006-12-15
UY27250A1 (es) 2002-12-31
DOP2002000371A (es) 2002-10-15
AR035818A1 (es) 2004-07-14
ATE281435T1 (de) 2004-11-15
BR0208812A (pt) 2004-03-09
AU2002244898B2 (en) 2007-05-24
PA8543701A1 (es) 2004-05-26
HUP0303880A2 (hu) 2004-04-28
JP2005504728A (ja) 2005-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024059874A (ja) ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
KR20100072266A (ko) 헤테로사이클 페닐 아미드 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
ES2243469T3 (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
SK12452003A3 (sk) Derivát fenylheterocyklyléteru ako inhibítor reabsorpcie serotonínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
BG107544A (bg) Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане
JP2008501775A (ja) オキシトシン拮抗剤としての置換トリアゾール誘導体
AU2002244898A1 (en) Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
US6630504B2 (en) Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
JP3204456B2 (ja) ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体
EP2718290A2 (en) Compositions and methods for modulating a kinase
US6800652B2 (en) Diaryl compounds
TW200404067A (en) New compounds
US20030207857A1 (en) Phenyl heterocyclyl ethers
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
JP2002114762A (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
WO2018168894A1 (ja) 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途
JP2009504628A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
MXPA05001834A (es) Compuestos de diarilo.
JPH0378399B2 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee