KR20030088133A - 세로토닌 재흡수 억제제로서의 페닐 헤테로사이클릴에테르 유도체 - Google Patents

세로토닌 재흡수 억제제로서의 페닐 헤테로사이클릴에테르 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제로서 활성을 나타내는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

세로토닌 재흡수 억제제로서의 페닐 헤테로사이클릴 에테르 유도체{PHENYL HETEROCYCLYL ETHER DERIVATIVES AS SEROTONIN RE-UPTAKE INHIBITORS}
미국 특허 제 5,190,956 호는 도파민 길항물질의 한 부류인 페녹시페닐 화합물의 한 부류를 개시하고 있다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 제공된다.
상기 식에서,
L 및 U는 동일하거나 상이할 수 있으며, -N-, -N+(-O-)- 또는 -C(H)-이고,
M 및 Q는 동일하거나 상이할 수 있으며, -N-, -N+(-O-)- 또는 -C(R4)-이며,
고리 A는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하되, L, U, M 또는 Q가 -N+(-O-)-일 경우 고리 A는 다른 질소원자를 함유하지 않으며,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-6알킬, (CH2)m(C3-6사이클로알킬)(여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이다)이거나, 또는 R1및 R2는 이들에 부착되는 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성하고,
W, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, C1-6알킬, CF3, OCF3, C1-4알킬티오 또는 C1-4알콕시이거나; 또는 Y 및 Z는 연결되어 연결 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 융합된 5원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, Y 및 Z가 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우에는 연결기가 탄소원자에 추가하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며; W, Y 및 Z 모두가 수소이지는 않으며,
상기 각각의 R4는 독립적으로 A-X이며, 여기서 A는 -(CH2)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이고; X는 수소, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, 하이드록시, C1-4알콕시, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9또는 SO2R10이되, R6, R7, R8및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 또는 하나 이상의 R12로 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; R9는 하나 이상의 R12로 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; R11은 수소, 하나 이상의 R12로 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6또는 SO2NR6R7이고, R12는 플루오로(바람직하게는 3 이하), 하이드록시, CO2H, C3-6사이클로알킬, NH2, CONH2, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 하나 이상의 R13으로 독립적으로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는 R6및 R7은 이들에 부착되는 질소와 함께 하나 이상의 R13으로 독립적으로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
상기 각각의 R4는 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 하나 이상의 R13으로 독립적으로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이되, R13은 하이드록시, C1-C4알콕시, 플루오로, C1-C6알킬, 할로알킬, 할로알콕시, -NH2, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2이거나; 또는
M과 Q가 둘다 CR4인 경우, R4기는 연결되어 연결 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 융합된 5원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다(바람직하게는 연결기는 -(CH)4-이다).
달리 언급되지 않는 한, 임의의 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지형일 수 있으며 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개의 탄소로 이루어진다.
달리 언급되지 않는 한, 임의의 헤테로사이클릴 그룹은 5 내지 7개의 고리 원자(이중 4개 이하는 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황일 수 있다)를 함유하며, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 디티아닐, 티오모르폴리노, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 설폴라닐, 테트라졸릴, 트리아지닐,아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 디아제피닐 및 티아졸리닐이 있다. 또한, "헤테로사이클릴"이라는 용어는 융합된 헤테로사이클릴 그룹, 예컨대 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤족사지닐, 벤조티아지닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 프탈이미도, 벤조푸라닐, 벤조디아제피닐, 인돌릴 및 이소인돌릴을 포함한다. "헤테로사이클릭"이라는 용어는 유사하게 해석되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 임의의 카보사이클릴 그룹은 3 내지 8개의 고리원자를 함유하며 이는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 바람직한 포화 카보사이클릴 그룹으로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다. 바람직한 불포화 사이클릴 그룹은 3개 이하의 이중결합을 함유하는 것이다. 바람직한 방향족 카보사이클릴 그룹은 페닐이다. "카보사이클릭"이라는 용어는 유사하게 해석되어야 한다. 또한, "카보사이클릴"이라는 용어는 카보사이클릴 그룹의 임의의 융합된 조합물을 포함하며, 예를 들면 나프틸, 페난트릴, 인다닐 및 인데닐이 있다.
바람직하게는, L, U, M 및 Q중 하나 만이 -N- 또는 -N+(-O-)-이다. 더욱 바람직하게는 L은 -C(H)-이다.
바람직하게는, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C6알킬(바람직하게는 메틸)이거나 또는 이들에 부착되는 질소와 함께 아제티딘 고리를형성한다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸이고, R2는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R1및 R2는 이들에 부착되는 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸이고 R2는 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, W는 수소, C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸), C1-4알콕시(바람직하게는 메톡시 또는 에톡시) 또는 할로겐(바람직하게는 클로로, 플루오로 또는 브로모)이고, Y 및 Z는 제 1 양태에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, W는 수소, 메틸 또는 에틸이고; Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 메틸, 에틸, CF3, OCF3, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로 또는 브로모이거나; 또는 Y 및 Z는 연결되어 연결 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 융합된 5원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 여기서 Y 및 Z가 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우에는 연결기가 탄소원자에 추가하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며; W, Y 및 Z 모두가 수소이지는 않다.
더욱 바람직하게는 W는 수소이고; Y 및 Z는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시 또는 에톡시이거나; 또는 Y 및 Z는 연결되어 연결 원자와 함께 하나 이상의 황원자를 함유하는 융합된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; Y 및 Z 둘다가 수소이지는 않다.
Y 및 Z가 연결되어 연결 원자와 함께 하나 이상의 황원자를 함유하는 융합된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 융합 고리를 형성하는 바람직한 연결기는 -S(CH2)2-, -CH2S-CH2- 또는 -S(CH2)2O-이며, 이러한 연결기의 어느 한쪽 말단은 Y 또는 Z 그룹중 어느 하나와 상응한다.
바람직하게는, 존재한다면 각각의 R4는 독립적으로 -(CH2)p-X이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2(바람직하게는 0 또는 1이다)이고; X는 수소, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NH(C=O)R6, 하이드록시, C1-4알콕시, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9또는 SO2R10이되, R6, R7, R8, R10또는 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이고, R9는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이다.
더욱 바람직하게는, 존재한다면 각각의 R4는 독립적으로 -(CH2)p-X이며, 여기서 p는 0 또는 1이고; X는 수소, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, 하이드록시 또는 NR6R11이되, R6, R7, R8또는 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이고, R9는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이다. 더더욱 바람직하게는 각각의 R4는 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, L, U, M 및 Q중 하나 만이 -N- 또는 -N+(-O-)-이며;
여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R1및 R2는 이들에 부착되는 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성하고,
W는 수소, C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸), C1-4알콕시(바람직하게는 메톡시 또는 에톡시) 또는 할로겐(바람직하게는 클로로, 플루오로 또는 브로모)이고, Y 및 Z는 제 1 양태에 정의된 바와 같고,
존재한다면 각각의 R4는 독립적으로 -(CH2)p-X이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2(바람직하게는 0 또는 1)이고; X는 수소, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NH(C=O)R6, 하이드록시, C1-4알콕시, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9또는 SO2R10이되, R6, R7, R8, R10또는 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이고, R9는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이다.
더욱 바람직하게는,
L은 -C(H)-이고,
U는 -C(H)- 또는 N이고,
M 및 Q는 동일하거나 상이할 수 있으며 -N- 또는 -C(R4)-이고,
R1은 메틸이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
W는 수소이고,
Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메틸티오, 메톡시 또는 에틸이거나; 또는 Y 및 Z는 하나 이상의 황원자를 함유하는 융합된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며(바람직한 연결기는 -S(CH2)2-, CH2S-CH2- 또는 -S(CH2)2O-이며, 이러한 연결기중 어느 한쪽 말단은 Y 또는 Z 그룹중 어느 하나와 상응한다),
각각의 R4는 독립적으로 -(CH2)p-X이며, 여기서 p는 0 또는 1이고; X는 수소, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, 하이드록시 또는 NR6R11이되, R6, R7, R8또는 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-6알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이고, R9는 C1-6알킬이다(바람직하게는 메틸 또는 에틸)(바람직하게는 각각의 R4는 수소 또는 메틸이다).
바람직한 화합물은 다음과 같다:
N-메틸-N-({4-[4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)아민,
N-{[4-(2,3-디하이드로-1-벤조티엔-5-일옥시)-3-피리디닐]메틸}-N-메틸아민,
N-({4-[3-클로로-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N-메틸아민,
N-메틸-N-({3-[4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸)아민,
N-메틸-N-({3-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸)아민,
N-{[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤족사티인-7-일옥시)-6-메틸-3-피리디닐]메틸}-N-메틸아민,
N-메틸-N-({6-메틸-4-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)아민,
N-({4-[3-클로로-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N,N-디메틸아민,
N-({4-[3-플루오로-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N,N-디메틸아민,
N,N-디메틸-N-({3-[4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸)아민,
N-{[4-(2,3-디하이드로-1-벤조티엔-5-일옥시)-3-피리디닐]메틸}-N,N-디메틸아민,
N-({4-[3-메톡시-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N,N-디메틸아민,
N,N-디메틸-N-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리디닐}메틸)아민,
N,N-디메틸-N-({4-[4-(메틸설파닐)페녹시]3-피리디닐}메틸)아민, 및
N,N-디메틸-N-({4-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)아민.
의심의 여지를 없애기 위해, 달리 언급되지 않는 한, "치환(된)"이라는 용어는 하나 이상의 정의된 그룹으로 치환된 것을 의미한다. 상기 그룹이 다수의 다른 그룹으로부터 선택될 수 있는 경우, 선택된 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.의심의 여지를 없애기 위해, "독립적으로"라는 용어는, 하나 이상의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우 상기 치환기가 동일하거나 상이할 수 있는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염은 적합한 산 부가 염(이는 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다)을 포함하며, 그의 예로는, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 카므실레이트, D- 및 L-락테이트, D- 및 L-타르트레이트, 에디실레이트, 메실레이트, 말로네이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠로네이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 그의 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 콜린, 디올라민, 올라민, 아르기닌, 글리신, 트로메타민, 벤자틴, 라이신, 메글루민 및 디에틸아민 염이 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염에 대한 고찰은 버지(Berge) 등의 문헌[J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977], 빅레이(Bighley) 등의 문헌[International Journal of Pharmaceutics, 33(1986), 201-217] 및 구드(P L Gould)의 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Debker Inc, New York 1996, Volume 13, page453-497]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물에는 그의 수화물이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 다양한 염의 범주내에는 그의 다형체가 포함된다.
이후, 본 발명의 임의의 양태에서 정의된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체는 "본 발명의 화합물(들)"로 지칭한다.
본 발명의 화합물은 세로토닌(SRI)의 재흡수의 선택적 억제제라는 이점을 가지며(따라서, 부작용이 감소되는 경향을 갖는다), 빠른 활동 개시를 갖고(약의 효과가 요구되기 바로 전에 투여하기에 적합하게 만든다), 이들은 목적하는 효능 및 관련 특성을 갖는다. 세로토닌(노르아드레날린 또는 도파민은 제외됨)의 재흡수를 선택적으로 억제하는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며 따라서 수많은 입체이성질체 형태로 존재한다. 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 라세믹 화합물은 제조용 HPLC 및 키랄 고정상을 갖는 칼럼을 사용하여 분리되거나 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 용해시켜 개별 거울이성질체를 수득할 수 있다. 또한, 키랄 중간생성 화합물은 용해되어 본 발명의 키랄 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 호변체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 예를 들어, 2-하이드록시피리디닐에 대한 주장은 또한 호변체 형태인 α-피리도닐을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 방사선-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 특정 보호된 유도체(이는 최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있다)는 상기와 같은 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있지만 특별한 경우 경구로 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며 이후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성함을 당해 분야의 숙련자는 이해할 것이다. 이러한 유도체는 "선구물질"로서 기술될 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 선구물질로서 작용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체 및 선구물질은 모두 본 발명의 범주내에 포함된다. 본 발명의 화합물에 대해 적합한 선구물질의 예는 문헌[Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp.499-538] 및 문헌[Topics in Chemistry, Chapter 31, pp.306-316], 및 분드가드(H. Bundgaard)의 문헌["Design of Prodrugs", Elsevier, 1985, Chapter 1]에 기술되어 있다(상기 문헌의 개시내용들은 본원에 참조로 인용됨).
예컨대 분드가드에 의한 문헌["Design of Prodrugs"](상기 개시내용은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 바와 같이, 당해 분야의 숙련자에게 "선구-잔기"로 공지된 특정 잔기는 작용기들이 본 발명의 화합물내에 존재하는 경우 적절한 작용기 상에 위치할 수 있음을 당해 분야의 숙련자들은 이해할 것이다.
본 발명의 바람직한 선구물질에는, 에스테르, 카보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 설페이트 에스테르, 설폭사이드,아미드, 카바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글루코사이드, 에테르, 아세탈 및 케탈이 포함된다.
본 발명의 화합물은 다양한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식에서와 그 이후에서, 달리 언급되지 않는 한 R1내지 R13, L, U, M, Q, W, Y 및 Z는 제 1 양태에 정의된 바와 같다. 이러한 방법들은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
명세서 전반에 걸쳐, 화학식은 로마 숫자 I, II, III, IV 등으로 표시되어 있다. 이러한 화학식의 하위식들은 Ia, Ib, Ic 등 내지 IVa, IVb, IVc 등으로 정의된다.
화학식 I의 화합물은 다양한 방법에 의해 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다(반응식 1 참조).
i) 화학식 I의 화합물은 T가 -CHO인 화학식 II의 화합물로부터 화학식 HNR1R2의 아민(또는 그의 염)과 반응시킨 후 적합한 용매중에서 수소화물 환원제로환원시켜 제조할 수 있다. R1또는 R2중 하나가 수소인 경우, 적합한 용매로는 본원의 실시예 18 내지 33 및 실시예 56 및 57에 의해 예시되는 바와 같이 양성자성 용매(예: 에탄올)가 포함되고, 수소화붕소 나트륨이 적절한 환원제이다. R1또는 R2중 어느 하나도 수소가 아닌 경우, 테트라하이드로푸란/디클로로메탄이 적합한 용매 시스템이며, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드가 적합한 환원제이다. 이러한 반응에서는, 본원의 실시예 94 내지 99 및 실시예 101에 의해 예시되는 바와 같이, HNR1R2의 염 형태 예컨대 하이드로클로라이드 또는 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하며, HNR1R2염의 용해성을 보조하기 위해 보조 염기, 예컨대 트리에틸아민을 아세트산과 함께 선택적으로 첨가할 수 있다.
ii) 화학식 I의 화합물은 T가 -CO2R10(여기서 R10은 메틸 또는 에틸이다)인 화학식 II의 화합물로부터 화학식 NHR1R2의 아민과 반응시켜 아미드를 형성한 후 환원시켜 아민을 수득함으로써 제조할 수 있다.
iii) 화학식 I의 화합물은 T가 시아노인 화학식 II의 화합물로부터 BH3.THF 또는 리튬 알루미늄 수소화물(실시예 1 내지 16에 의해 예시되어 있음)과 같은 수소화물 환원제를 사용하여 화학식 -CH2NH2의 상응하는 아민을 환원시키거나 적합한 금속 촉매 예컨대 레이니 니켈로 수소화함으로써 제조할 수 있다(실시예 17 참조).
iv) 화학식 I의 화합물은 T가 -C(O)NR1R2인 화학식 II의 화합물로부터 BH3.THF 또는 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 수소화물 환원제로 환원시켜 아민을 수득함으로써 제조할 수 있다(실시예 38 및, 48 내지 54 참조).
다르게는, 특정 NR1R2그룹을 갖는 화학식 I의 화합물은 상이한 NR1R2그룹을 갖는 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이는 다음과 같이 예시할 수 있다.
i) R1또는 R2중 어느 하나가 수소인 화학식 I의 화합물은, 알데하이드 및 수소화물 환원제와의 반응에 의해 R1또는 R2중 어느 하나도 수소가 아닌 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 적합한 알데하이드로는 포름알데하이드가 포함되고, 적합한 환원제로는 소듐 트리(아세톡시)보로하이드라이드가 포함되며, 실시예 59 내지 93, 및 실시예 58에 기술된 방법에 의해 예시되는 바와 같이 상기 반응은 실온에서 또는 그 이하의 온도에서 디클로로메탄과 같이 반응을 방해하지 않는 용매중에서 바람직하게 수행된다.
ii) R1또는 R2가 수소인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매중에서 포르밀화제(예: 펜타플루오로페닐 포르메이트)와 반응시킨 후, 불활성 용매중에서 바람직하게는 상승된 온도에서 중간생성물 N-포르밀 화합물을 BH3.THF 또는 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 수소화물 환원제와 후속적으로 반응시켜 R1또는 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 적합한 포르밀화제로는 펜타플루오로페닐 포르메이트(포름산, 펜타플루오로페놀 및 디사이클로헥실카보디이미드로부터 형성됨)가 포함되며, 포르밀화를 위한 적합한 용매로는 디클로로메탄이 포함된다. 본원의 실시예 34 내지 47 및 실시예 55에 의해 예시되는 바와 같이, 적합한 환원제로는 보란-테트라하이드로푸란 착체가 포함되며, 환원을 위한 적합한 불활성 용매로는 테트라하이드로푸란이 포함된다.
M 또는 Q가 -C(R4)-인 화학식 I의 화합물은 다양한 방법에 의해 상응하는 할로 화합물로부터 제조할 수 있다.
i) M 또는 Q가 -C(CN)-인 화학식 I의 화합물은 상승된 온도에서 고비점 용매중에서 상응하는 할로 화합물을 Pd(0) 또는 (II)촉매의 존재하에 시아나이드 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 Pd 촉매로는 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀이 포함되며, 적합한 시아나이드 염으로는 Zn(CN)2가 포함되며, 반응에 역효과를 주지 않는 적합한 고비점 용매로는 디메틸포름아미드가 포함된다.
ii) M 또는 Q가 -C(CO2R)-인 화학식 I의 화합물은, 상응하는 할로 화합물을 상승된 온도에서 염기의 존재하에 알콜 용매(ROH, 여기서 R은 C1-C4알킬이다)중에서 Pd(0) 또는 (II)촉매를 사용하여 고압에서 일산화탄소와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 약 100 내지 200 psi 범위의 압력에서 실시될 수 있으며, 본원의 실시예 107에 의해 예시되는 바와 같이, 적합한 Pd 촉매로는 디클로로[1-1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가체가 포함되며, 적합한 염기로는 트리에틸아민이 포함되고, 적합한 알콜 용매로는 메탄올이 포함된다.
다르게는, M 또는 Q가 -C(R4)-인 화학식 I의 화합물은 다양한 방법에 의해 M 또는 Q가 -C(R4)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
i) M 또는 Q가 -C(NH2)-인 화학식 I의 화합물은 M 또는 Q가 -C(NO2)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 실온에서 또는 그 이상의 온도에서 양성자성 용매중에서 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 환원제로는 철 분말/염화칼슘이 포함되며, 적합한 양성자성 용매로는 수성 에탄올 또는 아세트산이 포함된다.
ii) M 또는 Q가 -C(NHSO2R9)-인 화학식 I의 화합물은 M 또는 Q가 -C(NH2)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 실온에서 또는 그 이하의 온도에서 반응에 역효과를 주지 않는 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 설폰화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 설폰화제로는 메탄설포닐 클로라이드가 포함되며, 적합한 염기로는 트리에틸아민이 포함되고, 적합한 불활성 용매로는 디클로로메탄이 포함된다.
iii) M 또는 Q가 -C(NR8SO2R9)-인 화학식 I의 화합물은, M 또는 Q가 -C(NHSO2R9)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 적합한 불활성 용매중에서 알킬화제 및 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 알킬화제의 예로는 메틸 요오다이드가 포함되며, 적합한 염기로는 탄산칼륨이 포함되고, 적합한 불활성 용매로는 아세토니트릴이 포함된다.
iv) M 또는 Q가 -C(C(=O)NH2)-인 화학식 I의 화합물은, M 또는 Q가 -C(CN)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 염기성 조건, 산화성 조건 또는 산성 조건하에 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 염기성 가수분해는 바람직하게는 상승된 온도에서 t-부탄올과 같은 양성자성 용매중에서 수산화칼륨과 같은 수산화물 염을 사용하여 수행된다.
v) M 또는 Q가 -C(CH2OH)-인 화학식 I의 화합물은, M 또는 Q가 -C(CO2R10)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 수소화물 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
vi) M 또는 Q가 -C(CO2H)-인 화학식 I의 화합물은, M 또는 Q가 -C(CO2R9)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 물 및 적합한 공-용매의 존재하에 적합한 수산화물 염으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본원의 실시예 108에 대한 방법에 의해 예시되는 바와 같이, 적합한 수산화물 염으로는 수산화리튬이 포함되며, 적합한 공-용매로는 메탄올이 포함된다.
vii) M 또는 Q가 -C(CONR6R7)-인 화학식 I의 화합물은 M 또는 Q가 -C(CO2H)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 반응에 역효과를 주지 않는 적합한 불활성 용매중에서 커플링제, 염기 및 아민 HNR6R7으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본원의 실시예 108에 의해 예시되는 바와 같이, 적합한 커필링제로는 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드가 포함되며, 적합한 염기로는 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함되고, 적합한 용매로는 디클로로메탄이 포함된다.
viii) M 또는 Q는 -C(CO2H)-인 화학식 I의 화합물은 M 또는 Q가 -C(Me)-인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 반응에 역효과를 주지 않는 적합한 용매중에서 적합한 산화제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 차례로 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물과 커필링함으로써 제조될 수 있으며, 이때 화학식 III에서의 LG는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐(F, Cl, Br 또는 I) 또는 설포네이트 에스테르, 예컨대 트리플루오로메탄설포네이트 또는 메탄설포네이트이다(바람직하게는 LG는 F 또는 Cl이다)[반응식 2 참조]. 이러한 커플링 반응은 당해 분야에 공지된 기법, 예컨대 상승된 온도 및 불활성 분위기와 같은 적절한 반응 조건하에서 적합한 용매(예: 디메틸포름아미드)중에서 탄산칼륨과의 반응을 거쳐 달성될 수 있다[제조예 18 내지 63 참조]. 이러한 방법은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
다르게는, T가 -CONR1R2인 화학식 II의 화합물은, T가 -CO2H인 화학식 II의 상응하는 화합물로부터 반응에 역효과를 주지 않는 적합한 불활성 용매중에서 커플링제 및 아민 HNR1R2으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본원의 제조예 64에 의해 예시되는 바와 같이, 적합한 커필링제로는 카보닐디이미다졸이 포함되며, 적합한 아민으로는 메틸아민이 포함되고, 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란이 포함된다. T가 -CO2H인 화학식 II의 화합물은, T가 -CN인 화학식 II의 화합물로부터 적절한 온도에서 물 및 적합한 공-용매의 존재하에 적합한 수산화물 염으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 본원의 제조예 64에 의해 예시되는 바와 같이 적합한 수산화물 염으로는 수산화나트륨이 포함되고, 적합한 공-용매로는 에탄올이 포함된다.
다수의 화학식 IV의 화합물은, 공지되어 있고 상업적인 공급원으로부터 입수가능하거나 또는 공지된 기법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 물질로부터 수득될 수 있다(이후 실시예 참조). 그러나, 화학식 IV의 화합물중 일부는 신규한 화합물이다. 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
화학식 III의 화합물은, 공지되어 있고 상업적인 공급원으로부터 입수가능하거나 또는 공지된 기법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 물질로부터 수득될 수 있다(이후 실시예 참조). 구체적으로, M 또는 Q가 -C(R4)인 화학식 III의 화합물을 상응하는 할로 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 다르게는, M 또는 Q가 -C(R4)-인 화학식 III의 화합물을 상응하는 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 방법과 유사한 방식으로 화학식 III의 제조할 수 있다.
숙련자들은, 적절한 경우에 따라 R4의 도입/합성이 T를 -CH2NR1R2로 전환하기 이전 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 숙련자들은 에테르 커플링(반응식 2 참조) 반응이 T 그룹의 -CH2NR1R2로의 전환 이후 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
숙련된 화학자는 다수의 합성 방법론을 사용하여 디아릴 에테르를 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 방법론에 대한 고찰을 위해, 본원에 참조로 인용된 소이어(J.S. Sawyer)의 문헌[Tetrahedron, 56(2000) 5245-5065]를 참조한다. 구체적으로, 화학식 II의 화합물을 화학식 V 및 VI의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이때 화학식 VI에서의 LG는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐(F, Cl, Br 또는 I) 또는 설폰네이트 에스테르, 예컨대 트리플루오로메탄설포네이트 또는 메탄설포네이트이다(바람직하게는 LG는 F 또는 Cl이다)[반응식 3 참조]. 적합한 반응 조건은 선택적으로는 적합한 금속 촉매의 존재하에 반응식 2에 제시된 커필링 반응에 대한 상기 방법과 유사하다.
화학식 V 및 VI의 화합물은, 공지되어 있고 상업적인 공급원으로부터 입수가능하거나 또는 공지된 기법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 물질로부터 수득될 수 있다(이후 실시예 참조).
민감한 작용기는 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 보호되거나 탈보호될 필요가 있을 수 있음이 당해 분야의 숙련자들에게는 명백할 것이다. 이는 예컨대 그리니(T.W. Greene) 및 위츠(P.G.M. Wuts)의 문헌["Protective Group in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons Inc., 1999]에 기술된 바와 같이 종래 기법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간을 비롯한 포유류에서 약리학적 활성을 갖기 때문에 유용하다. 더욱 구체적으로는, 이는 모노아민 운반자 작용의 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 언급할 수 있는 질병 징후로는 고혈압, 우울증(예컨대 암 환자 우울증, 파킨슨병 환자 우울증, 심근경색후 우울증, 준증후군 증상성 우울증(subsyndromal symptomatic depression), 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대-유도 우울증,산후 우울증 및 그럼피 올드맨 증후군), 일반적 불안 장애, 공포증(예컨대, 광장공포증, 사회공포증 및 단순공포증), 외상후 스트레스 증후군, 회피형 성격 장애, 조루증, 식이 장애(예컨대 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증), 비만, 화학물질 의존증(예컨대, 알콜, 코카인, 헤로인, 페르노바르비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀 중독), 군발성 두통, 편두통, 동통, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 기억 장애(예컨대 치매, 기억상실 장애 및 노화-관련 인식력 감퇴(ARCD), 파킨슨병(예컨대 파킨슨병, 신경이완제-유도된 파킨슨병 및 지발성 운동장애에서의 치매), 내분비 장애(예컨대 고프로락틴혈증), 혈관 경련(특히 뇌 맥관), 소뇌성 운동 실조, 소화기계통 질환(운동성 및 분비에서의 변화 포함), 정신분열증의 부정적 증상, 월경전증후군, 섬유근육통 증후군, 스트레스성 요실금, 튜렛 증후군(Tourette's syndrome), 발모광, 도벽, 남성 임포텐스, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 발작성 편두통, 두통(혈관 장애 관련), 감정 불안정성, 병리학상 울음, 수면 장애(탈력 발작) 및 쇼크를 들 수 있다.
특히 중요한 질병으로는 우울증, 주의력결핍 과잉행동장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 증후군, 약물 남용 장애 및, (특히) 조루증을 비롯한 성기능 장애를 들 수 있다. 조루증은 성관계 상대자의 음경 삽입 전, 삽입시 또는 그 직후의 만성 또는 재발 사정으로 한정될 수 있다. 또한, 이는 개인적인 만족 이전에 발생하는 사정으로 한정될 수 있다[참조: "The Merck Manual", 16thedition, p1576, published by Merck Research Laboratories, 1992].
따라서, 추가의 양태에 따라 본 발명은 다음을 제공한다:
i) 약제로서 사용하기 위한 제 1 양태에서 정의된 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체.
ii) 모노아민 운반자 작용의 조절과 관련된 질병, 예컨대 고혈압, 우울증, 일반적 불안 장애, 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 회피형 성격 장애, 조루증, 식이 장애, 비만, 화학물질 의존증, 군발성 두통, 편두통, 동통, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 기억 장애, 파킨슨병, 내분비 장애, 혈관 경련, 소뇌성 운동 실조, 소화기계통 질환, 정신분열증의 부정적 증상, 월경전증후군, 섬유근육통 증후군, 스트레스성 요실금, 튜렛 증후군, 발모광, 도벽, 남성 임포텐스, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 발작성 편두통, 두통(혈관 장애 관련), 감정 불안정성, 병리학상 울음, 수면 장애(탈력 발작) 및 쇼크의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 혼합물 또는 다형체의 용도,
iii) 모노아민 운반자 작용의 조절과 관련된 질병, 예컨대 우울증, 주의력결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 증후군, 약물 남용 장애 또는 성기능 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 용도.
iv) 조루증의 치료 또는 에방을 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물또는 다형체의 용도, 및 이 화합물을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 조루증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
v) 우울증, 주의력결핍 과잉행동 장애, 강박관념 장애, 외상후 스트레스 증후군, 약물 남용 장애, 또는 조루증을 비롯한 성기능 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제 1 양태에 정의된 바와 같은 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 치료 효과량으로 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 또는 예방 방법.
vi) 사정 지연을 증가시키기를 원하는 남성에게 제 1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 치료 효과량으로 증가된 투여함을 포함하는 사정 지연을 증가시키는 방법.
vii) 모노아민 운반자 작용의 조절과 관련된 질병, 예컨대 우울증, 주의력결핍 과잉행동 장애, 강박관념 장애, 외상후 스트레스 증후군, 약물 남용 장애, 또는 조루증을 비롯한 성기능 장애의 치료 또는 예방을 위한 제 1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체.
본원의 치료에 관한 모든 참조는 치유, 경감 및 예방 치료를 포함함이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 조합 치료의 일부로서 투여될 수 있다. 활성제들의 조합을 투여한 경우, 이들은 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물을 조루증(PE)의 치료를 위해 하기 물질들과 조합할 수 있다.
ㆍα-차단제(예컨대 펜톨아민, 독사자심(doxazasim), 탄술로신, 테라자신, 프라자신 및 공개공보 WO 9830560 호의 실시예 19),
ㆍ아포모르핀 - 약학 조성물로서의 아포모르핀의 용도에 대한 교지내용은 US-A-5945117 호에서 찾을 수 있음,
ㆍ도파민 D2 작용물질(예컨대, 프레미프리살(Premiprixal), 마파샤 업존(Pharmacia Upjohn) 화합물 번호 PNU95666),
ㆍ멜라노코르틴 수용체 작용물질(예: 멜라노탄(Melanotan) II),
ㆍPGE1 수용체 작용물질(예: 알프로스타딜),
ㆍ모노 아민 운반자 억제제, 특히 노르아드레날린 재흡수 억제제(NRI)(예: 레복세틴, 다른 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)(파록세틴) 또는 도파민 재흡수 억제제(DRI),
ㆍ5-HT1A길항물질(예: 로발조탄(robalzotan)),
ㆍPDE 억제제, 예컨대 PDE2(예컨대, 에리트로-9-(2-하이드록실-3-노닐)-아데닌) 및 EP 0771799호(본원에 참조로 인용됨)의 실시예 100, 특히 PDE5 억제제(예컨대 실데나필, 1-{[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스-트라진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐}-4-에틸피페라진, 즉 바르데나필/베이어 BA 38-9456 또는IC351(하기 화학식 참조, 아이코스 릴리(Icos Lilly)).
인간에게 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 인간 치유시 이는 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학 업무를 고려하여 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(연질 캡슐), 오뷸(ovule), 엘렉시르(elixir), 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로, 구강으로 또는 설하로 투여될 수 있으며, 이는 속방성, 지연성 방출, 개질성 방출 , 서방성, 이중성 방출, 제어성 방출 또는 맥박성 전달 적용을 위한 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 신속 분산성 또는 신속 용해성 투약 형태로 투여될 수 있다.
이러한 정제는 부형제, 예컨대 미세결정질 셀루로오스, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 글리신 및 전분(바람직하게는, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분), 정제 분해 물질, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 나트륨 및 특정 복합 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀루로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐내의 충전물로서 사용될 수 있다. 이 경우에 있어서의 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로오스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘렉시르의 경우, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 및 글리세린, 및 이들의 조합물과 합쳐질 수 있다.
개질성 방출 및 맥박성 방출 투약 형태는 부형제, 예컨대 방출 속도 개질제로서 작용하는 추가의 부형제와 함께 속방성 투약 형태에 대해 상기 상세히 기술된 것을 함유할 수 있으며, 이들은 제품의 주요부에 도포되고/되거나 포함될 수 있다. 방출 속도 개질제로는, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄 검, 카보머, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 수소첨가화된 피마자유, 카나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 개질성 방출 및 맥박성 방출 투약 형태는 방출 속도 개질 부형제 또는 그의 조합물을 함유할 수 있다. 방출 속도 조절 부형제는투약 형태내에, 즉 매트릭스내에 및/또는 투약 형태 위에, 즉 표면 또는 코팅층에 모두 존재할 수 있다.
신속 분산성 또는 용해성 투약 제제(FDDF)는 하기 성분을 함유할 수 있다: 아스파탐, 아크설팜 칼륨, 시트르산, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트향, 폴리에틸렌 글리콜, 퓨움(fumed) 실리카, 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 크실리톨. FDDF를 설명하기 위해 본원에서 사용된 바와 같은 "분산성" 또는 "용해성"이라는 용어는 사용된 약물 물질의 안정성에 의존하며, 즉 약물 물질이 불용성인 경우 신속 분산성 투약 형태가 제조될 수 있고, 약물 물질이 용해성인 경우 신속 용해성 투약 형태가 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구로, 예컨대 정맥내, 동맥내, 복막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 이들은 주입 기법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여의 경우, 다른 물질 예컨대 혈액와 등장액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유하는 무균 수용액의 형태로 사용되는 것이 가장 좋다. 수용액은 필요하다면 적합하게 (바람직하게는 pH 3 내지 9로) 완충되어야 한다. 무균 조건하에서의 적합한 비경구 제제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 표준 약학적 기법에 의해 제조될 수 있다.
하기 투약 수준 및 본원의 다른 투약 수준은 약 65 내지 70㎏ 범위의 몸무게를 갖는 평균 인간 환자의 경우에 관한 것이다. 숙련자는 이 범위를 벗어나는 몸무게를 갖는 환자, 예컨대 어린이 또는 연장자에게 요구되는 투약 수준을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
인간 환자에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 용매화물의 1일 투약 수준은 통상적으로 10 내지 500㎎일 것이다(단일 또는 분할 투여).
따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 용매화물의 정제 또는 캡슐은 적절한 경우에 따라 단일 또는 동시에 2회 이상 투여에 대해 5 내지 250㎎의 활성 화합물을 함유할 것이다. 어떠한 경우에도 의사는 임의의 개별 환자에 대해 가장 적합할 실제 투약량을 결정할 것이며, 이러한 투약량은 특정 환자의 나이, 몸무게 및 반응정도에 따라 변할 것이다. 상기 투약량은 평균의 경우를 예로든 것이다. 물론, 더욱 높거나 낮은 투여 범위가 이로운 개별적인 경우가 존재할 수 있으며 이러한 경우는 본 발명의 범주내 속한다. 숙련자들은 또한 특정 징후(조루증(PE) 포함)의 치료시, 본 발명의 화합물이 "요구되는 바"(즉, 필요하는 바 또는 목적하는 바)를 기준으로 단일 투여로서 취해질 수 있음을 이해할 것이다.
정제 제제 예
일반적으로, 정제 제제는 본 발명에 따른 화합물(또는 그의 염)을 약 0.01 내지 500㎎ 함유하는 것이 전형적일 수 있으며, 정제 충전물 중량은 50 내지 1000㎎ 범위일 수 있다. 10㎎ 정제에 대한 제제의 예는 다음과 같이 예시된다:
성분 %(w/w)
화합물의 유리 산, 유리 염기 또는 염 10.000*
락토스 64.125
전분 21.375
크로스카멜로오스 나트륨 3.000
마스네슘 스테아레이트 1.500
* 전형적으로 이 양은 약물 활성에 따라 조정된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비강으로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 이는 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로-에탄, 하이드로플루오로알칸(예: 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA[상표명])), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네블라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이 프레젠테이션(presentation) 또는 건조 분말 흡입기의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 밸브를 제공하여 측정량을 전달함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네블라이저는 예컨대 용매로서 에탄올과 추진제의 혼합물(이는 윤활제, 예컨대 소르비탄 트리올레이트를 추가로 함유할 수 있다)을 사용하여 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 것이며, . 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예컨대 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물과 적합한 분말 베이스(예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하도록 배합될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 각각의 측정된 투여 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 전달하기 위해 본 발명의 화합물을 1 내지 50㎎ 함유하도록 하는 범위인것이 바람직하다. 에어로졸과 함께 전체 1일 투여량은 1 내지 50㎎ 범위내일 것이며, 이는 단일 투여 또는 더욱 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 분무기를 통해 전달시킬 수 있게 제형화되어야 한다. 분무기 장치에 대한 제형은 안정화제, 유화제 또는 현탁제와 같은 하기 성분을 함유할 것이다: 물, 에탄올, 글리세롤, 프리필렌 글리콜, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 플루오로카본, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 소르비탄 트리올레이트, 올레산.
다르게는, 본 발명의 화합물을 좌약 또는 패서리의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제(dusting powder)의 형태로 국소적으로 적용될 수 잇다. 본 발명의 화합물은 또한 예컨대 피부 패치를 사용함으로써 피부 또는 경피로 투여될 수 있다. 또한, 이들은 눈, 폐, 직장 경로로 투여될 수 있다.
안구에 사용되는 경우, 화합물은 pH 조정된 등장의 무균 식염수중의 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 pH 조정된 등장의 무균 식염수중의 용액으로서, 선택적으로는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존화제와 함께 조합될 수 있다. 다르게는, 이들은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
피부에 국소적으로 적용되는 경우, 본 발명의 화합물은 예컨대 하나 이상의 하기 물질들의 혼합물중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다: 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물. 다르게는, 이들은 예컨대 하나 이상의 하기 물질들의 혼합물중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다: 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라틴, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르, 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물.
또한, 본 발명의 화합물은 사이클로덱스트린과 조합하여 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 내포 및 비-내포 착체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체의 형성은 약물 분자의 용해성, 용해 속도, 생체이용율 및/또는 안정성을 개질시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투약 형태 및 투여 경로에 대해 유용하다. 약물과의 직접 착체화를 대신하여 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 예컨대 담체, 희석제, 안정화제로서 사용될 수 있다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며, 그의 적합한 예로는 WO-A-91/11172 호, WO-A-94/02518 호 및 WO-A-98/55148 호에 기술되어 있다.
인간 환자에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투약 수준은 0.01 내지 30㎎/㎏(단일 또는 분할 투여)일 것이며, 바람직하게는 0.01 내지 5㎎/㎏ 범위일 것이다. 따라서, 정제는 적절한 경우에 따라 단일 또는 동시에 2회 이상의 투여에 대해 1㎎ 내지 0.4g의 화합물을 함유할 것이다. 어떠한 경우에도 의사는 임의의 개별 환자에 대해 가장 적합할 실제 투약량을 결정할 것이며, 이러한 투약량은 특정 환자의 나이, 몸무게 및 반응정도에 따라 변할 것이다. 상기 투약량은 물론 평균의 경우를 단지 예로든 것뿐이며 더욱 높거나 낮은 투여범위가 이로운 개별적인 경우가 존재할 수 있으며 이러한 경우는 본 발명의 범주내이다.
경구 투여가 바람직하다. 바람직하게는 효과가 요구되기 바로 전에 투여가 실시된다.
수의학적으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물, 그의 수의학적 허용가능한 염, 수의학적 허용가능한 용매화물 또는 선구물질은 통상의 수의학적 실시에 따라 적합하게 허용가능한 제형으로서 투여되며, 수의학자는 특정 동물에 대해 가장 적절한 투약 섭생법 및 투여 경로를 결정할 것이다.
따라서, 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 제 1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 함유하는 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 모노아민 재흡수를 억제하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로서 활성을 나타내고 다양한 치료 영역에서 유용성을 갖는다. 본 발명의 신규한 화합물은, 우울증, 주의력결핍 과다행동장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 증후군, 약물 남용 장애, 및 사정을 비롯한 성기능 장애를 포함하는, 다양한 질병의 치료 또는 예방에 유용하며, 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 약어 및 정의가 사용되는 하기 비제한적 실시예에 의해 예시된다.
아르바셀(Arbacel, 등록상표)여과제
Boct-부톡시카보닐
세라이트(Celite, 등록상표)여과제
CDI가보닐디이미다졸
Δ열
DCCI디사이클로헥실카보디이미드
DCM디클로로메탄
DIBAL디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMFN,N-디메틸포름아미드
Ex실시예
ES+전기분사 이온화 포지티브(positive) 스캔
ES-전기분사 이온화 네가티브(negative) 스캔
h시간
HOBt1-하이드록시벤조트리아졸
m/z질량 스펙트럼 피크
min분
MS질량 스펙트럼
NMR핵자기 공명
Prec전구체
Prep제조
THF테트라하이드로푸란
TS+열분사 이온화 포지티브 스캔
WSCDI수용성 카보디이미드 (1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)
1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에서 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주피크의 명칭에 대한 통상의 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 아래쪽으로 백만분율(ppm)로 주어진다: 예컨대, s, 단일; d, 이중; t, 삼중; q, 사중; m, 다중; br, 넓음. 하기 약어는 통상의 용매에 사용되었다: CDCl3, 중수소클로로포름; DMSO, 디메틸설폭사이드. psi라는 약어는 pound/in2을 의미하고, LRMS는 저분해능 질량 스펙트럼을 의미한다. 박막 크로마토그래피(TLC)가 사용되는 경우 이는 실리카겔 60 F254판을 사용하는 실리카 겔 TLC를 지칭하며, Rf는 TLC 판 위에서 화합물이 이동한 거리를 용매 프론트가 이동한 거리로 나눈 값이다. 융점은 20℃/min의 가열 속도에서 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC7을 사용하여 측정하였다.
언급되는 경우, 화합물은 하이드로클로라이드 염으로서 특징지워 진다. 하이드로클로라이드 염의 형성에 관한 통상의 절차는 실시예 48에 제시되어 있다. 이러한 절차는 다른 용매, 예컨대 디메틸 에테르 또는 DCM와 함께 수행될 수 있다.
실시예 1
{3-[3-메톡시-4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸아민
제조예 57의 생성물(1.56g, 5.73밀리몰)을 THF중에 용해시키고, 보란-THF 착체(THF중의 1M)로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 환류하에 4.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 6M 염산(17㎖)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭(quenching)시킨 후, 혼합물을 추가의 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 THF 대부분을 제거시키고, 생성된 황색 용액을 Et2O(2×10㎖)로 세척하였다. 수용성 분획물을 NaOH 펠렛을 사용하여 pH 12로 염기화하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출한 후, DCM(3×20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 분홍색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(95:5:0.5)]로 정제하여 장밋빛 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(648㎎, 42%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.42 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.48 (1H, dd), 6.58 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.41 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, d).
실시예 2 내지 16
하기 화학식 Ic의 화합물, 즉 R1및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 지시된 니트릴 중간생성물로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 17
{3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피라지닐}메틸아민
제조예 48로부터의 생성물(500㎎, 1.9밀리몰)을 물/아세트산/피리딘(1:1:2, 15㎖)의 혼합물중에 용해시키고, 차아인산나트륨(1.0g, 11.4밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 무수 AcOH를 첨가하여 약 pH 4로 조정하였다. 레이니 니켈(수중 50% 슬러리, 200㎎)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액의 pH를 탄산나트륨과 물을 첨가하여 pH 10 내지 11로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 처음에는 [SiO2; DCM/MeOH(95:5)]로 이후에는 [SiO2; EtOAc/펜탄/메탄올(80:20:2)]로 2회 정제하여 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(110㎎, 22%); δ(CDCl3, 400 MHz) 8.26 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.24 (2H, d), 4.19 (2H, s); MS m/z (TS+) 270 (MH+).
실시예 18
N-메틸-N-({4-[4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)아민
제조예 25의 생성물(3.73g, 15밀리몰)을 에탄올 용액(19㎖)중의 8M MeNH2중에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨(1.7g, 45밀리몰)을 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 물(10㎖)로 희석하고, 거품 발생이 멈출 때까지 2M HCl을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 5분 동안 방치시킨 후, 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기화하고, EtOAC(2×25㎖)로 추출하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/메탄올880 NH3(93:7:1)]로 정제한 후 오일로서 표제 화합물을 수득하고, EtOAC(200㎖)중에 용해시키고 디에틸 에테르(35㎖)중의 1M HCl로 처리하여 염화수소 염을 형성하였다. 생성물을 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켰다(3.40g, 68%); 비스 HCl 염: δH(CD30D, 300 MHz) 2.54 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.26 (1H, d), 7.37 (2H, d), 7.48 (2H, d), 8.73 (1H, d), 9.03 (1H, s); MS m/z (TS+) 261 (MH+).
실시예 19 내지 33
하기 화학식 Id의 화합물의 화합물, 즉 R1이 메틸이고 R2가 수소이고 M이 -N-이고 Q, U 및 L이 -C(H)-인 화학식 I의 화합물을 지시된 알데하이드 전구체로부터 실시예 18과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 34
{3-[3-메톡시-4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}-N-메틸메탄아민
펜타플루오로페놀(852㎎, 4.64밀리몰)을 디에틸 에테르(15㎖)중에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 포름산(209㎕, 5,56밀리몰)을 첨가한 후 DCCI(956㎎, 4.64밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 여과하고, 여액을 0℃로 냉각시키고, DCM(10㎖) 및 트리에틸아민(323㎕, 2.32밀리몰)중의 실시예 1로부터의 생성물(640㎎, 2.32밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에제거하고, 잔여물을 물(10㎖)/880 NH3(1㎖)로 염기화하고, DCM(4×15㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일성-고체 잔여물을 수득하였다(844㎎, 약 100%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.42 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.98 (1H, brs), 6.50 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.31 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.38 (1H, d). 이 물질은 추가의 정제없이 환원 단계로 바로 속행되었다. 조질의 포름아미드를 THF(10㎖)중에 용해시키고, 보란-THF 착체(THF중의 1M, 7㎖, 7밀리몰)로 처리하였다. 생성된 엷은 황색 용액을 3.5시간 동안 질소하에서 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 6M HCl(7㎖)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시키고, 후속적으로 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 대부분의 THF를 증발시켜 제거하고, 생성된 수용액을 디에틸 에테르(2×10㎖)로 세척한 후, 880 NH3를 첨가하여 염기화하였다. DCM(4×10㎖)으로 추출한 후, 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 투명한 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(95:5:0.5)]로 정제하여 무색 오일로서 목적하는 화합물을 수득하였다. 이 물질의 일부(300㎎)를 DCM(5㎖)중에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 1M HCl(5㎖)로 처리하고, 생성된 혼합물을 DCM으로부터 2회 증발 건조시켰다. 생성된 황색 오일을 DCM(5㎖)중에 용해시키고, 디에틸 에테르를 적가하여 처리하여 침전을 유도하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 엷은 황색 오일을 진공하에 건조시켰다(345㎎); 비스 HCl 염: δH(CD30D,400 MHz) 2.39 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.87 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.29 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.58 (1H, d); MS m/z (TS+) 291 (MH+).
실시예 35 내지 47
하기 화학식 Ie의 화합물, 즉 R1이 메틸이고, R2가 수소이고, Q가 -N-이고, U, M 및 L이 -C(H)-인 화학식 I의 화합물을 지시된 1차 아민으로부터 실시예 34와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
다르게는, 실시예 38의 아민을 다음과 같이 제조예 64의 아미드로부터 제조할 수 있다:
BH3.THF(THF중의 1M 용액, 400㎖, 0.4몰)을 질소하에 실온에서 THF(200㎖)중의 제조예 64(28.3g, 0.098몰)의 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 이어서 MeOH(500㎖)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 MeOH(100㎖)중에 용해시키고, 6M HCl(700㎖)로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 냉각하에 12M NaOH(300㎖)를 첨가하여 부분적으로 중화하였다. 혼합물을 Na2HPO4(s)를 사용하여 pH 6을 취하고, EtOAc(800㎖)와 진탕시켰더니 3개의 층이 만들어졌다. 하층인 수성층을 12M NaOH로 pH 10으로 염기화하고, EtOAc(200㎖)로 추출하였다. 중간층을 2M NaOH(200㎖)와 EtOAc(500㎖) 사이에 층분리시키고, 하층과 중간층으로부터의 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(18, 67%)을 수득하였다. 이를 이소프로필 알콜(400㎖)중에 용해시키고, 이소프로필 알콜(300㎖)중의 L-타르타르산(9.5g, 63밀리몰)의 용액을 교반하에 적가하였다. 생성된 현탁액을 고체가 용해될 때까지 환류하게 간단히 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시키고, EtOH로부터 재결정하여(200㎖로 2회) 결정성 고체로서 실시예 38로부터의 모노-타르타르산 염(20.24g)을 수득하였다; δH(CD30D, 400 MHz) 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.78 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.40 (2H, s), 7.00 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.36 (1H, d); MS m/z (ES+) 275 (MH+).
실시예 48
N-{[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤족사티인-7-일옥시)-6-메틸-3-피리디닐]메틸-N-메틸아민
제조예 40으로부터의 생성물(1.23g, 3,89밀리몰)을 보란-THF 착체(THF중의 1M)(10㎖, 10밀리몰)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 메탄올(10㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 6M 염산(10㎖)으로 처리하고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 과량의 고체 K2CO3상에 조심스럽게 붓고, 생성된 혼합물을 DCM(2×30㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 투명한 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(93:7:1)]로 정제하여 투명한 오일로서 생성물을 수득하였다. 이를 EtOAc(30㎖)중에 재용해시키고, 디에틸 에테르중의 1M HCl(10㎖, 10밀리몰)로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 형성하고, 이를 여과하여 수거하고, 과량의 디에틸 에테르로 세척하였다(1.026g, 67%); 비스 HCl 염: δH(CD30D, 400 MHz) 2.61 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.17 (2H, m), 4.41 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.81 (2H, brs), 7.12 (1H, s), 7.20 (1H, d), 8.79 (1H, s); MS m/z (ES+) 303(MH+).
실시예 49 내지 52
하기 화학식 If의 화합물, 즉 R1이 메틸이고, R2가 수소이고, Q가 -C(Me)-이고, M이 -N-이고, L 및 U가 -C(H)-인 화학식 I의 화합물을 지시된 전구체 아미드로부터 실시예 48과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 53
{6-메틸-4-[4-메틸-3-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메탄아민
표제 화합물을 실시예 48의 방법에 의해 제조예 45의 아미드로부터 제조하였다; δH(CD30D, 400 MHz) 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.23 (1H, d), 8.29 (1H, s).
실시예 54
{6-메틸-4-[4-클로로-3-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메탄아민
표제 화합물을 실시예 48의 방법에 의해 제조예 46의 아미드로부터 제조하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.75 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.34 (1H, d), 8.36 (1H, s); MS m/z (ES+) 295 (MH+).
실시예 55
{4-[4-클로로-3-(메틸설파닐)페녹시]-6-메틸-3-피리디닐}-N-메틸메탄아민
표제 화합물을 실시예 34의 방법에 의해 실시예 54의 1차 아민으로부터 제조하였다; δH(CD30D, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.86 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.10 (2H, br), 7.34 (1H, br), 7.54 (1H, br), 8.82 (1H, s); MS m/z (ES+) 309 (MH+).
실시예 56 내지 57
하기 화학식 Ig의 화합물, 즉 R1이 메틸이고, R2가 수소이고, U가 -N-이고, L, M 및 Q가 -C(H)-인 화학식 I의 화합물을 지시된 알데하이드 전구체로부터 실시예 18과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 58
N-{[4-(2,3-디하이드로-1-벤조티엔-6-일옥시)-3-피리디닐]메틸}-N,N-디메틸아민
실시예 25의 비스 하이드로클로라이드 염(354㎎, 1.02밀리몰)을 DCM(10㎖)중에 용해시키고, 포름알데하이드(37% 수성, 83㎕, 1.02밀리몰)로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(435㎎, 2.05밀리몰)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 유지하였다. 반응을 2M HCl을 첨가하여 켄칭시킨 후, 10% 수성 K2CO3용액으로 염기화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 분획물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부피 50㎖로 만들었다. 에테르성의 HCl을 교반하에 첨가하여 비스 하이드로클로라이드 염을 형성하고, 교반을 1시간 동안 실온에서 지속하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 고무질 잔여물을 30분 동안 디에틸 에테르중에서 교반하였다. 생성된 회백색 고체를 여과하여 수거하였다(220㎎, 60%); 비스 HCl 염 δH(CD30D, 400 MHz) 3.06 (6H, s), 3.35 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.65 (1H, d), 9.11 (1H, s); MS m/z (TS+) 287 (MH+).
실시예 59 내지 93
하기 화학식 Ih의 화합물, 즉 R1및 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 실시예 58과 유사한 방법을 사용하여 지시된 적절한 2차 또는 1차 아민으로부터 제조하였다. 1차 아민이 출발 물질로서 사용되는 경우 3가의 포름알데하이드 및 4가의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하였다.
실시예 94
N-({4-[3-메톡시-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N,N-디메틸아민
제조예 28로부터의 생성물(527㎎, 1.91밀리몰)을 CH2Cl2(10㎖)중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.4㎖, 2.87밀리몰), 아세트산(164㎕, 2.87밀리몰) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(234㎎, 2.87밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(608㎎, 2.87밀리몰)을 첨가하고, 용액을 18시간 동안 교반하게 두었다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가시켜 염기화하고, DCM(3×10㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(95:5:0.5)]로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. DCM중에 용해시키고, 과량의 에테르성 HCl로 처리하고, 증발시켜 하이드로클로라이드 염을 형성하였다. 생성된 고체를 DCM과 2회 공비혼합물을 형성하고, 목적하는 표제 화합물 비스 하이드로클로라이드 염을 크림색 고체로서 수득하였다(56㎎, 77%); 비스 HCl 염 : δH(CD30D, 400 MHz) 2.45 (3H, s), 3.08 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.75 (1H, d), 9.08 (1H, s); M S m/z (TS+) 305 (MH+).
실시예 95 내지 99
하기 화학식 Ii의 화합물, 즉 L, Q 및 U가 -C(H)-이고, M이 -N-이고, R1및 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 지시된 바와 같은 적절한 알데하이드로부터 출발하여 실시예 94에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
실시예 100
N,N-디메틸-N({3-[4-트리플루오로메틸)페녹시]-2-피라지닐}메틸)아민
실시예 17로부터의 생성물(110㎎, 0.41밀리몰)을 포름산(96%, 0.46㎖, 12.3밀리몰) 및 포름알데하이드(37% 수성, 0.34㎕, 12.3밀리몰)중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 3.75시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 10㎖로 희석하고, 고체 탄산나트륨을 서서히 첨가하여 pH 11로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 검(gum)을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; EtOAc/펜탄/MeOH(80:20:2)]로 추출하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 DCM중에 용해시키고, 과량의 에테르성 HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다. 용매를 제거한 후, 물질을 엷은 크림-갈색 고체로서 수득하였다(40㎎, 26%); 유리 염기: δH(CDCl3, 400 MHz) 2.40 (6H, s), 3.80 (2H, s), 7.26 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.00 (1H, s), 8.32 (1H, s); MS m/z (TS+) 298 (MH+).
실시예 101
3-(1-아제티디닐메틸)-4-[4-(메틸설파닐)페녹시]피리딘
제조예 25로부터의 생성물(500㎎, 2.04밀리몰)을 DCM(5㎖)중에 용해시키고, THF(5㎖), 트리에틸아민(0.34㎖, 2.45밀리몰), 아제티딘 하이드로클로라이드(229㎎, 2.45밀리몰) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(648㎎, 3.06밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(93:7:1)]로 추출하여 방치시 고체화되는 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(275㎎, 47%); δH(CDC13, 300 MHz) 2.10 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.34 (4H, t), 3.73 (2H, d), 6.57 (1H, d), 7.00 (2H, d), 7.28 (2H, d), 8.28 (1H, d), 8.51 (1H, s); MS m/z (TS+) 287 (MH+).
실시예 102
N-메틸-N-({4-[4-메틸설파닐)페녹시]-1-옥시도-3-피리디닐}메틸)아민
4-(메틸설파닐)페놀(400㎎, 2.86밀리몰)을 DMF(5㎖)중의 K2CO3(500㎎, 3.58밀리몰) 및 제조예 3으로부터의 생성물(650㎎, 2.39밀리몰)과 합치고, 생성된 혼합물을 23시간 동안 90℃에서 가열하였다. 4-(메틸설파닐)페놀(200㎎, 1.43밀리몰) 및 K2CO3(250㎎, 1.79밀리몰)의 추가의 배치(batch)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 3일동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르(300㎖)와 1M LiOH(100㎖) 사이에 층분리시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르(2×100㎖)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(5×100㎖), 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(95:5:0.5)]로 추출하여 DCM(2×300㎖) 및 디에틸 에테르(3×100㎖)와 공비혼합물을 이루는 목적하는 생성물을 수득하고, 백색 고체로서 목적하는 보호된 디페닐에테르를 수득하였다(510㎎, 57%); δH(CDCl3, 300 MHz) 1.42 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50 (2H, brd), 6.59 (1H, d), 6.99 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.13 (1H, s); MS m/z (TS+) 377 (MH+).
상기로부터의 보호된 디페닐에테르의 용액(460㎎, 1.22밀리몰)을 DCM(150㎖)중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. HCl 기체를 용액중에 통과시켜 포화될 때까지 버블링(bubbling)시킨 후, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 건조시키고, DCM(2×200㎖) 및 디에틸 에테르(2×100㎖)와 공비혼합물을 형성하여 백색의 흡습성 고체를 수득하였다(380㎎, 90%); 비스 HCl 염: δH(CD30D, 300 MHz) 2.54 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.47 (2H, d), 8. 80 (1H, d), 9.15 (1H, s); MS m/z (TS+) 277 (MH+).
실시예 103
[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-피리디닐]-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드
에탄올(4.0㎖)중의 메틸아민(메탄올중의 2.0M 용액 0.75㎖, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.), 1.5밀리몰)을 투명해질 때까지 질소하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 티탄(IV) 이소프로폭사이드(0.45㎖, 1.5밀리몰)을 시린지를 통해 첨가시키고, 에탄올(6㎖)중의 제조예 66으로부터의 생성물(0.2g, 0.75밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 용액에 수소화붕소 나트륨(43㎎, 1.1밀리몰)을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 지속적으로 교반하였다.이어서, 반응을 6M HCl(약 5㎖) 및 물(15㎖)로 켄칭시키고, 포화 수성 Na2CO3로 pH를 10으로 조정하고, 또다른 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 수층의 추가의 추출물과 합치고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다(0.188g); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.51 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.01 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.44 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 8.04 (1H, dd); MS m/z 283, 285 (MH+).
상기 오일을 무수 EtOAc중에 용해시키고, Et2O(1.2㎖)중의 1M HCl로 처리한 후, 실온에서 교반하고, 생성된 고체(0.188g)를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공하에 건조시켰다(융점 198 내지 203℃); C13H12Cl2N2O.HCl에 대한 원소 분석 계산치: C, 48.85, H, 4.10, N, 8.76. 측정치: C, 48.97, H, 4.02, N, 8.60.
실시예 104
[2-(3,4-디클로로페녹시)-3-퀴놀리닐]-N-메틸메탄아민
표제 화합물을 실시예 103의 방법에 의해 제조예 67로부터의 생성물로부터 제조하였다. HCl 염: 융점 224 내지 226℃; C17H14Cl2N2O.HCl0.25H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 54.57, H, 4.18, N, 7.49; 측정치 C, 54.70, H, 4.29, N 7.56; δH(d6-DMSO, 400 MHz) 2.66 (3H, t), 4.37 (2H, t), 7.42 (1H, dd), 7.53 (1H, m), 7.67 (2H, m), 7.76 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.55 (1H, s), 9.24 (2H, br); MS m/z 333, 335 (MH+).
실시예 105
[2-(3,4-디클로로페녹시)-3-피리디닐]-N-메틸메탄아민
표제 화합물을 실시예 103의 방법에 의해 제조에 65로부터의 생성물로부터 제조하였다. HCl 염: 융점 198 내지 203℃; C13H12Cl2N2O.HCl에 대한 원소 분석 계산치: C, 48.85, H, 4.10, N, 8.76; 측정치 C, 48.97, H, 4.02, N, 8.60; δH(d6-DMSO, 400 MHz) 2.65 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.45 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.13 (1H, s), 9.87 (1H, s); MS m/z 283, 285 (MH+)
실시예 106
[2-(4-클로로페녹시)-3-피리디닐]-N,N-디메틸메탄아민 하이드로클로라이드
무수 THF(20㎖)중의 제조예 68로부터의 생성물(0.43g, 1.55밀리몰)을 투명해질 때까지 실온에서 질소하에 교반하였다. 보란-THF-착체(1.0M 용액 4.8㎖(알드리치 케미칼 캄파니); 4.82밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 추가의 보란-THF-착체(2.4㎖)를 첨가하고, 또다른 8시간 동안 지속적으로 가열한 후, 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 부피를 반으로 농축시킨 후, 6N HCl 6.0㎖을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2CO3로 염기화하였다. 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 투명한 오일 0.91g을 수득하였다. 100% CHCl3내지 95:5 CHCl3:EtOH의 구배 시스템을 사용하는 실리카 겔(230 내지 400 메시(mesh)) 상의 크로마토그래피를 실시하여 보란-착체된 유리 염기 0.228g을 수득하였다. 이 오일을 Et2O중에 용해시키고, Et2O중의 1.0M HCl 1.7㎖로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 N2하에 교반하였다. 생성된 과립형 고체를 여과하고, 새로운 Et2O로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 0.156g을 수득하였다; 융점 195 내지 197℃; C14H15ClN2O.HCl에 대한 원소 분석 계산치: C, 56.20, H, 5.39, N, 9.36. 측정치: C, 56.45, H, 5.63, N, 9.38; δH(d6-DMSO, 400 MHz) 2.77 (6H, s), 4.37 (2H, br), 7.22 (3H, m), 7.46 (2H, m), 8.09 (1H, dd), 8.15 (1H, dd), 10.48 (1H, br); MS m/z 263, 265 (MH+).
실시예 107
메틸 5-[(디메틸아미노)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]니코티네이트
(i) {5-브로모-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리디닐}-N,N-디메틸메탄아민의 제조
BH3.THF(THF중의 1M 용액, 3.9㎖, 3.9밀리몰)을 THF(10㎖)중의 제조예 70의 브로모 화합물(320㎎, 0.79밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl을 pH 1이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2M NaOH로 pH를 10으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2,; 펜탄/Et2O2:1]로 정제하여 보론 착체로서 {5-브로모-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리디닐}-N,N-디메틸메탄아민(205㎎)을 수득하였다.
MeOH(15㎖)중의 상기 보론 착체(200㎎), Et3N(200㎕, 1.4밀리몰) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물(40㎎, 0.05밀리몰)의 혼합물을 3시간 동안 CO 200psi 압력하 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2; 펜탄/Et2O 1:2]로 정제하여 오일로서 {5-브로모-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리디닐}-N,N-디메틸메탄아민(118㎎)을 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.31 (6H, s), 3.55 (2H, s), 7.12 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.94 (1H, d), 8.07 (1H, d); MS m/zZ (TS+) 391, 393 (MH+).
(ii) 메틸 5-[(디메틸아미노)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]니코틴의 제조
MeOH(12㎖)중의 {5-브로모-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리디닐}-N,N-디메틸메탄아민(118㎎), Et3N(200㎕, 1.4밀리몰) 및 디클로로[1-1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물(40㎎, 0.05밀리몰)의 혼합물을 5시간 동안 CO 400 내지 600psi 압력하 120℃에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2; Et2O]로 정제하여 무색 검으로서 생성물 에스테르(90㎎)를 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.35 (6H, s), 3.60 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.26 (2H, m), 8.38 (1H, d), 8.66 (1H, d); MS m/z (TS+) 371 (MH+).
실시예 108
5-[(디메틸아미노)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]니코틴아미드
(i) 5-[(디메틸아미노)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-니코틴산의 제조
1M LiOH(1㎖, 1밀리몰)을 MeOH(2㎖)중의 실시예 107(80㎎, 0.22밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 수중에 현탁시키고, pH를 2M HCl을 사용하여 6으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 건조시켜 조질의 5-[(디메틸아미노)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]니코틴산(36㎎, 47%)을 수득하였으며, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.
(ii) 5-[(디메틸아미노)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-니코틴아미드의 제조
N-N-디이소프로필에틸아민(44㎕, 0.25밀리몰), HOBt(20㎎, 0.15밀리몰) 및WSCDI(23㎎, 0.12밀리몰)을 CH2Cl2(2㎖)중의 단계 (i)로부터의 산(35㎎, 0.10밀리몰)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. (NH4)2CO3(19㎎, 0.20밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖) 및 CH2Cl2(10㎖) 사이에 층분리시키고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(93:7:1)]로 정제한 후, Et2O로 분쇄하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(20㎎, 57%)을 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.35 (6H, s), 3.62 (2H, s), 5.66 (1H, br), 6.00 (1H, br), 7.18 (2H, m), 7.26 (2H, m), 8.23 (1H, d), 8.50 (1H, d); MS m/z (TS+) 356 (MH+).
제조
제조예 1
4-클로로-N,6-디메틸니코틴아미드
6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딘카복실산[JP 57126477 호; 미텔바흐(M, Mittelbach)의 문헌 "Synthesis1988, 479" 참조](1.0g, 6.56밀리몰)을 DCM(32㎖)중에 용해시키고, DMF(2 방울) 및 옥살릴 클로라이드(2.86㎖, 32.8밀리몰)로 후속적으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였으며 이 시간 동안 혼합물은 서서히 암청색으로 변하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 DCM(30㎖)중에 재용해시켰다. 이어서, 이 용액을 냉각된(0℃) 수성 메틸아민(40%, 10㎖)에 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 지속적으로 교반한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(25㎖)로 희석하고, DCM(3×25㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이는 추가의 정제없이 사용하기에 충분히 순수하였다(1.11g, 92%); δH(CDC13, 400 MHz) 2.38 (3H, s), 2.80 (3H, d), 7.01 (1H, s), 8.38 (1H, s); MS m/z (TS+) 185 (MH+).
제조예 2
4-클로로-6-메틸니코틴아미드
표제 화합물을, 초기에 형성된 산 염화물을 수성 메틸아민 대신 수성 NH3에 부은 것을 제외하고는 제조예 1의 방법에 의해 제조하였다. 후처리 작업 후, 갈색 고체로서 표제 아미드(68%)를 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.57 (3H, s), 5.96 (1H, br), 6.37 (1H, br), 7.24 (1H, s), 8.92 (1H, s); MS m/z (TS+) 171, 173 (MH+).
제조예 3
t-부틸 (4-클로로-1-옥시도-3-피리디닐)메틸(메틸)카바메이트
(i) t-부틸 (4-클로로-3-피리디닐)메틸(메틸)카바메이트의 제조
4-클로로니코틴알데하이드[알바니즈(D. Albanese), 펜소(M. Penso) 및 제노니(N. Zenoni)의 문헌 "Synthesis1999, 1294-1296" 참조](1.0g, 5.6밀리몰)를 에탄올(50㎖)중에 용해시키고, 에탄올중의 메틸아민(8M, 16밀리몰)을 첨가한 수, 티탄 테트라(이소프로폭사이드)(8g, 28밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, -20℃ 냉동기에서 밤새 저장하였다. 이어서, 수소화붕소 나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에 도달시켰다. 1시간 후, 혼합물을 고체 상태로 되게 하고, 3M 염산(200㎖)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 방치시킨 후 3M NaOH 용액으로 pH 7로 중화시켰다. THF(200㎖)를 첨가한 후, 트리에틸아민(2.4㎖, 16.8밀리몰) 및 디-t-부틸 디카보네이트(2.0g, 9밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 신속하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2M NaOH(200㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일성 고체를 수득하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 처음에는 [SiO2; DCM 이후 DCM중의 5% MeOH]로, 이어서 [SiO2; 펜탄중의 EtOAc(20%)]로 2회 정제하여 무색오일로서 목적하는 화합물을 수득하였다(1.12g, 77%); δH(CDCl3, 300 MHz) 1.42 (9H, s), 2.98 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.29 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.43 (1H, s); MS m/z (TS+) 256, 258 (MH+).
(ii) t-부틸 (4-클로로-1-옥시도-3-피리디닐)메틸(메틸)-카바메이트의 제조
프탈산 무수물(566㎎, 3.82밀리몰)을 아세토니트릴(10㎖)중에 용해시키고, 우레아-과산화수소 착체(360㎎, 3.82밀리몰)로 처리하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 단계 (i)로부터의 Boc-유도체 일부(890㎎, 3.48밀리몰)를 첨가하고, 현탁액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔여물을 탄산칼륨 용액(100㎖)과 DCM(200㎖) 사이에 층분리시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(3×50㎖)으로 재추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(90:10:1)]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(680㎎, 72%); δH(CDCl3, 300 MHz) 1.42 (9H, s), 2.91 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.23 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.08 (1H, s); MS m/z (TS+) 273 (MH+).
제조예 4
5-(알릴옥시)-3-메틸-2-설파닐페놀
(i) 6-하이드록시-4-메틸-1,3-벤족사티올-2-온의 제조
암모늄 티오시아네이트(10.71g, 141밀리몰)을 물(100㎖)중의 5-메틸레졸시놀 수화물(5.0g, 35밀리몰) 및 황산구리(II)(17.56g, 70밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하고, 용액을 18시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 세라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 디에틸 에테르(100㎖)로 케이크를 세척하였다. 디에틸 에테르 층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르(100㎖)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색-오렌지색 고체를 수득하였다(5.30g, 83%).1H NMR은 상기 물질이 순도가 80 내지 90%임을 나타내며, 이는 추가의 정제없이 사용되었다; δH(d6-DMSO, 400 MHz) 2.30 (3H, s), 6.57 (1H, s), 6.65 (1H, s), 9.90 (1H, brs).
(ii) 6-(알릴옥시)-4-메틸-1,3-벤족사티올-2-온의 제조
단계 (i)로부터의 티옥솔론(5.30g, 29밀리몰)을 DMF(30㎖)중에 용해시키고, 탄산칼륨(4.15g, 30밀리몰) 및 알릴 브로마이드(2,5㎖, 29밀리몰)로 후속적으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(2×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을건조시키고(MgSO4), 증발시켜 적색/갈색 오일을 수득하였으며 이를 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; 펜탄/EtOAc(19:1 내지 5:1)]로 정제하여 목적하는 알릴 에테르를 수득하였다(2.95g, 46%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.27 (3H, s), 4.49 (2H, d), 5.27 (1H, d), 5.36 (1H, d), 5.92-6.04 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.70 (1H, s).
(iii) 5-(알릴옥시)-3-메틸-2-설파닐페놀의 제조
단계 (ii)로부터의 알릴 에테르(2.93g, 13.2밀리몰)를 THF(80㎖)중에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 질소하에 스파징(sparging)하여 탈기하였다. 2M NaOH 용액(1시간 동안 질소하에 미리 스파징시킴)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, pH 2 내지 3까지 2M HCl을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(50㎖)으로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다(약 2.6g, 정량).1H NMR은 상기 물질이 순도가 80 내지 90%임을 나타내었으며, 이는 추가의 정제없이 사용되었다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.39 (3H, s), 2.42 (1H, s), 4.45 (2H, d), 5.23 (1H, d), 5.36 (1H, d), 5.94-6.03 (1H, m), 6.40 (2H, s); MS m/z (ES-) 195 (M-H+).
제조예 5
5-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤족사티인-7-올
(i) 7-(알릴옥시)-5-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤족사티인의 제조
아세톤(20㎖)중의 제조예 4로부터의 생성물(1.70g, 8.66밀리몰)의 용액을 아세톤(67㎖)중의 1,2-디브로모에탄(746㎕, 8.66밀리몰)과 탄산칼륨(2.39g, 17.32밀리몰)의 교반된 혼합물에 시린지 펌프를 사용하여 4시간에 걸쳐 적가하고, 추가의 10시간 동안 지속적으로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물과 EtOAc(각각 50㎖) 사이에 층분리시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(50㎖)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; 펜탄/EtOAc(9:1)]로 정제하여 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다(1.40g, 73%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.16 (3H, s), 3.07 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.45 (2H, m), 5.23 (1H, d), 5.34 (1H, d), 5.93-6.03 (1H, m), 6.27 (1H, d), 6.39 (1H, d); MS m/z (TS+) 223 (MH+).
(ii) 5-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤족사티인-7-올의 제조
단계 (i)로부터의 알릴 에테르(1.40g, 6.3밀리몰)을 THF(63㎖)중에 용해시키고, 수소화붕소 나트륨(1.19g, 31.5밀리몰)으로 처리한 후, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(730㎎, 0.63밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 증발시키고, 잔여물을 2M NaOH(25㎖)와 디에틸 에테르(25㎖) 사이에 층분리시켰다. 수성층을 분리하고, 유기층을 2M NaOH(25㎖)로 재추출하였다. 합쳐진 수성층을 진한 염산으로 pH 7 내지 8로 산성화하고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일(10.73g, 93%)의 목적하는 표제 페놀을 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.17 (3H, s), 3.07 (2H, m), 4.33 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.31 (1H, s); MS m/z (TS+) 183 (MH+).
제조예 6
3-메톡시-5-메틸-4-(메틸설파닐)페놀
(i) 5-(알릴옥시)-1-메톡시-3-메틸-2-(메틸설파닐)벤젠의 제조
제조예 4로부터의 생성물(930㎎, 4.7밀리몰)을 DMF중에 용해시키고, Mel(740㎕, 11.75㎖)을 첨가한 후, 탄산칼륨(1.95g, 14.1밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(100㎖) 및 에테르(100㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르(50㎖)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을수득하였으며(850㎎, 81%), 이는 추가의 정제없이 사용되었다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.20 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.48 (1H, d), 5.26 (1H, d), 5.37 (1H, d), 5.94-6.05 (1H, m), 6.32 (1H, d), 6.38 (1H, d).
(ii) 3-메톡시-5-메틸-4-(메틸설파닐)페놀의 제조
단계 (i)로부터의 알릴 에테르(850㎎, 3.8밀리몰)을 THF(38㎖)중에 용해시키고, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(440㎎, 0.38밀리몰) 및 수소화붕소 나트륨(719㎎, 19밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 18시간 동안 45℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 THF를 증발시키고, 잔여물을 2M NaOH(25㎖)과 디에틸 에테르(25㎖) 사이에 층분리시켰다. 수성층을 분리하고, 유기층을 2M NaOH(25㎖)로 재추출하였다. 합쳐진 수성층을 진한 HCl로 pH 7 내지 8로 중화하고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오렌지색 고체의 표제 페놀을 수득하였다(530㎎, 76%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.20 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.26 (1H, s), 6.29 (1H, s); MS m/z (ES-) 183 (M-H+).
제조예 7
3-클로로-4-(메틸설파닐)페놀
(i) 2-클로로-1-(메틸설파닐)-4-니트로벤젠의 제조
실온에서 DMF(150㎖)중의 4-클로로-3-클로로니트로벤젠(27g, 156밀리몰)의 용액에 5-t-부틸-4-하이드록시-2-메틸페닐 설파이드(100㎎)를 첨가한 후, 소듐 티오메톡사이드(NaSMe)(10g, 143밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔여물을 에테르(1ℓ)와 물(1ℓ) 사이에 층분리시켰다. 에테르 층을 물(1ℓ) 및 염수(1ℓ)로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2; DCM:펜탄 1:5에서 3:7로 극성을 증가시킴)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(15.22g, 49%)을 수득하였다; δH(400 MHz, CDCl3) 2.53 (3H, s), 7.20 (1H, d), 8.09 (1H, dd), 8.20 (1H, d).
(ii) 3-클로로-4-(메틸설파닐)아닐린의 제조
아세트산(300㎖)과 물(60㎖)중의 단계 (i)로부터의 화합물(14.08g, 69밀리몰)의 혼합물에 Fe 분말(23g, 412밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 출발 물질 모두가 용해될 때까지 돌려서 흔들어 주었다. 혼합물을 1.5시간 동안 방치시킨 후, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 포화 NaHCO3(aq)(500㎖) 및 EtOAc(500㎖)중에 용해시키고, 아르바셀(등록상표)을 통해 여과시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(300㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(11.52g, 96%)을 수득하였다; δH(400 MHz, CDCl3) 2.38 (3H, s), 3.66 (2H,br), 6.53 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 7.12 (1H, d); MS m/z (ES+) 174 (MH+).
(iii) 3-클로로-4-(메틸설파닐)페놀의 제조
단계 (ii)로부터의 생성물(11.5g, 66.2밀리몰)을 최소한의 THF(약 15㎖)중에 용해시키고, 격렬하게 교반시키면서 물(500㎖)을 첨가한 후, 진한 H2SO4(25㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음-수조에서 냉각시키고, 빙수(10㎖)중의 NaNO2(5.0g, 72.5밀리몰)의 용액을 피펫을 사용하여 반응 혼합물의 표면 아래에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동알 0℃에서 교반하고, 생성된 황색/갈색 용액을 잔여 고체로부터 얼음(약 200g)을 함유하는 적하 깔때기내로 경사분리하였다. 이 용액을 실온에서 물(1ℓ)중의 Cu(NO3)2(230g, 0.99몰)와 Cu2O(8.52g, 67.4밀리몰)의 격렬하게 교반된 혼합물에 7분에 걸쳐 일정한 속도로 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 추가의 15분 동안 교반하고, 이어서 에테르(500㎖)로 추출하였다. 반응 플라스크내의 잔여 적색/갈색 고체를 MeOH(100㎖)중에 용해시키고, 에테르(300㎖)로 희석한 후, 상기로부터의 수성층에 부었다. 에테르 층을 분리하고, 합쳐진 유기층을 1M NaOH(3×100㎖)로 추출하였다. 수성 추출물을 진한 HCl로 산성화 한 후, 에테르(2×150㎖)로 추출하였다. 이어서, 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 갈색 결정성 고체로서 페놀(5.465g, 47%)을 수득하였다; δH(400 MHz, CDCl3) 2.44 (3H, s), 5.08 (1H, br), 6.77 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.18 (1H, d); MS m/z (ES-) 173 (M-H+).
제조예 8
3-플루오로-4-(메틸설파닐)페놀
표제 화합물을 상업적으로 입수가능한 3,4-디플루오로니트로벤젠으로부터 출발하여 제조예 7에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다; δH(CDCl3, 300 MHz) 2.40 (3H, s), 5.03 (1H, br), 6.60 (2H, m), 7.27 (1H, m 선명치 않음); MS m/z (ES-) 157 (M-H+).
제조예 9
2,3-디하이드로-1,4-벤족사티인-6-올
1,2-디브로모에탄(2.3㎖, 26.7밀리몰) 및 K2CO3(8.21g, 59.4밀리몰)을 아세톤(250㎖)중에 슬러리화하고, 아세톤(50㎖)중의 2-설파닐-1,4-벤젠디올(문헌"J. Org. Chem,1990, 55, 2736"에 따라 제조됨)(4.22g, 29.7밀리몰)을 교반된 혼합물에 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 추가로 10시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 물(50㎖)과 EtOAc(50㎖) 사이에 층분리시키고, 수성층을 EtOAc(50㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2; 9:1(펜탄/EtOAc)]로 정제하여 엷은 오렌지색 오일로서 표제 화합물(2.48g, 55%)을 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 3.08 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.44 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.49 (1H, s), 6.66 (1H, d); MS m/z (ES-) 167 (M-H+).
제조예 10
2,3-디하이드로-1,4-벤족사티인-7-올
표제 화합물을 4-설파닐-1,3-벤젠디올(문헌"J. Org. Chem. 1979, 26, 4971-4973"에 따라 제조됨)로부터 출발하여 제조예 9와 유사하게 제조하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 3.05 (2H, t), 4.37 (2H, t), 6.32 (1H, s), 6.35 (1H, d), 6.84 (1H, d); MS m/z (TS+) 169 (MH+).
제조예 11
1,3-디하이드로-2-벤조티오펜-5-올
(i) [4-(알릴옥시)-2-(하이드록시메틸)페닐]메탄올의 제조
디메틸 4-(알릴옥시)프탈레이트[이노우예(Inouye, M), 츠키아(Tsuchiya, K) 및 키타오(Kitao, T)의 문헌 "Angew. Chem. 1992,104, 198-200"에 따라 제조됨(또한, 문헌 "Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1992, 204-205" 참조)]을 THF(40㎖)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 리튬 알루미늄 수소화물(THF중의 1M, 77㎖, 77밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(1.4㎖) 이어 2M NaOH(1.4㎖)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 과량의 MgSO4를 첨가한 후, 과립형 침전물이 형성될 때까지 물을 첨가하였다(약 5㎖). 이어서, 혼합물을 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다(7.1g, dir 95%).1H NMR은 상기 물질이 순도가 약 85%임을 나타내었다. 이는 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.63 (1H, brs), 2.91 (1H, brs), 4.52 (2H, m), 4.67 (4H, m), 5.26 (1H, dd), 5.38 (1H, dd), 5.97-6.09 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.22 (1H, d).
(ii) 5-(알릴옥시)-1,3-디하이드로-2-벤조티오펜의 제조
단계 (i)로부터의 조질의 디올(3.5g, 18밀리몰)을 DCM(60㎖)중에 용해시키고, Et3N(10㎖, 72밀리몰)로 처리하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(4.2㎖, 54밀리몰)를 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반하고, 실온에 도달시켰다. 이어서, 반응을 물을 첨가한 후, 2M HCl(50㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. DCM 층을 분리하고, 수성층을 DCM(50㎖)으로 재추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 물(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 약 30㎖의 부피로 농축시켰다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1g)를 첨가한 후, 물(50㎖)중의 황화나트륨(5g, 91밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 질소 분위기하에 신속하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(50㎖)으로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 2개의 분획물을 제공하였다; 제 1 분획물은 순수한 생성물이고, 제 2 분획물은 이량체 물질로 오염된 생성물을 함유하였다. 제 2 분획물을 펜탄으로 분쇄하여 이량체 물질을 결정화시키고, 이 결정을 여과하여 제거하였다. 여액을 제 1 크로마토그래피 분획물과 합쳐 목적하는 생성물을 수득하였다(800㎎, 23%); δH(CDCl3, 400 MHz) 4.16 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.48 (2H, m), 5.26 (1H, d), 5.37 (1H, d), 5.95-6.06 (1H, m), 6.74 (2H, m), 7.09 (1H, d).
(iii) 1,3-디하이드로-2-벤조티오펜-5-올의 제조
단계 (ii)로부터의 알릴 에테르(800㎎, 4.16밀리몰)을 THF(10㎖)중에 용해시키고, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(481㎎, 0.42밀리몰)으로 처리한 후, 수소화붕소 나트륨(944㎎, 25밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 45℃로 가열하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 증발시키고, 잔여물을 2M NaOH 용액(25㎖)과 디에틸 에테르(25㎖) 사이에 층분리시켰다. 수성층을 분리하고, 유기층을 2M NaOH 용액(25㎖)으로 재추출하였다. 합쳐진 수성층을 진한 염산으로 pH 7 내지 8로 중화시키고, EtOAc(2×25㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 방치시 고체화되는 투명한 오일의 표제 화합물을 수득하였다(540㎎, 85%); 4.14 (2H, s), 4.17 (2H, s), 6.63-6.68 (2H, m), 7.04 (1H, d).
제조예 12
4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)페놀
(i) 설파이드 형성: 1-(메틸설파닐)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠
2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드(30㎖, 218밀리몰)를 DMF(218㎖)중에 용해시키고, 4,4'-티오비스-(6-t-부틸-m-크레졸)(150㎎, 0.4밀리몰)로 처리한 후, 소듐 메탄티올레이트(15g, 214밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 작은 부피로 농축시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르와 물(각각 1000㎖) 사이에 층분리시켰다. 유기 분획물을 물 및 염수(각각 750㎖)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; EtOAc/펜탄(5:95→10:90)]로 정제하여 2개의 화합물의 혼합물을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/펜탄(10:90→40:60)]로 추가로 정제하여 표제 설파이드를 수득하였다(7.96g, 15%); δH(CDCl3, 400MHz) 2.58 (3H, s), 7.39 (1h, d), 8.28 (1H, dd), 8.46 (1H, d).
(ii) 니트로 환원: 4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
아세트산(168㎖)과 물(25㎖)중의 단계 (i)로부터의 설파이드의 현탁액을 철 분말(11.25g, 201밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발시켜 부피를 감소시켰다. 잔여물을 포화 NaHCO3(aq)와 EtOAc(각각 200㎖) 사이에 층분리시킨 후, 아르바셀(등록상표) 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2×100㎖)로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 아세트산으로 조금 오염된 갈색 오일의 표제 아닐린을 수득하였다(8g, 약 100%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.40 (3H, s), 6.77 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.32 (1H, d).
(iii) 디아조늄 염 형성/가수분해: 4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)페놀
수중 단계 (ii)로부터의 아닐린(8.00g, 38.2밀리몰)의 현탁액을 진한 황산(20㎖)으로 처리하고, 격렬하게 교반시키면서 0℃로 냉각시켰다. 물(15㎖)중 아질산 나트륨(2.9g, 42.1밀리몰)의 용액을 적가하고, 첨가를 완결한 후, 혼합물을 용해되는 추가의 30분 동안 이 온도에서 교반한다. 물(900㎖)중 구리(II) 니트레이트 헤미펜타하이드레이트(120g, 516밀리몰)의 용액, 이어서 고체 구리(I) 산화물(4.9, 34.4밀리몰)을 첨가하였다. 질소 발생이 가라 앉을 때까지(10 내지 15분) 격렬하게 지속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×400㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 1M NaOH(3×100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 NaOH 분획물을 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 디에틸 에테르(2×150㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다(3.5g, 44%): δH(CDCl3, 400MHz) 2.44 (3H, s), 5.50 (1H, brs), 6.97 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.38 (1H, d); MS m/z (ES-) 207 (M-H+).
제조예 13
3-메톡시-4-(메틸설파닐)페놀
(i) 벤질에테르의 형성: 6-(벤질옥시)-1,3-벤족사티올-2-온
6-하이드록시-1,3-벤족사티올-2-온(50g, 297밀리몰)을 DMF(500㎖)중에 용해시키고, 벤질 브로마이드(53㎖, 446밀리몰) 및 탄산칼륨(82g, 595밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 밤새 60℃에서 가열한 후 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(700㎖)와 물(400㎖) 사이에 층분리시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르(2×800㎖)로 재추출하고, 합쳐진 유기 분획물을물(2×500㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; EtOAc/펜탄(1:19→1:9)]로 정제하여 고무질 백색 고체를 수득하고, 이를 Et2O/펜탄으로 분쇄하여 백색 고체의 목적하는 벤질에테르를 수득하였다(17.65g, 23%); δH(CDCl3, 300MHz) 5.10 (2H, s), 6.92 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.35-7.45 (5H, m); MS m/z (TS+) 276 (MNH4 +).
(ii) 티옥솔론의 가수분해: 5-(벤질옥시)-2-설파닐페놀
단계 (i)로부터의 벤질에테르(17.55g, 67.9밀리몰)를 THF(125㎖)중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨(2M, 125㎖)으로 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 THF를 제거하고, 잔여 수용액을 디에틸 에테르(3×100㎖)로 세척하였다. 이어서, 수성층을 진한 HCl로 pH 1로 산성화시키며, 이때 혼합물은 거품이 발생하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르(3×100㎖)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다(13.65g, 86%); δH(CDCl3, 300MHz) 5.08 (2H, s), 6.40 (1H, s), 6.55 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m); MS m/z (TS+) 250 (MNH4 +).
(iii) 페놀 및 티오페놀의 메틸화: 4-(벤졸옥시)-2-메톡시-1-(메틸설파닐)벤젠
DMF(150㎖)중의 단계 (ii)로부터의 티오페놀-페놀(13.5g, 58.1밀리몰)과 탄산칼륨(9.64g, 69.7밀리몰)의 혼합물을 메틸 요오다이드(7.97㎖, 128밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에 도달시키고, 3일 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 잔여물을 물(150㎖)과 디에틸 에테르(150㎖) 사이에 층분리시켰다. 수성층을 제거하고, 디에틸 에테르(2×75㎖)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; 펜탄중 EtOAc(2%→4%)]로 정제하여 진공하에 건조 후 백색으로 고체화되는 오일을 수득하였다(11.5g, 65%); δH(CDCl3, 300 MHz) 2.40 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.57 (2H, s), 7.20 (1H, dd), 7.35-7.45 (5H, m); MS m/z (TS+) 261 (MH+).
(iv) 벤질에테르의 절단: 3-메톡시-4-(메틸설파닐)페놀
단계 (iii)로부터의 벤질에테르(9.27g, 39.5밀리몰)를 DCM(5㎖)중에 용해시킨 후, 에탄에티올(5㎖) 및 BF3.OEt2(5㎖, 39.5몰)를 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 반응을 2M HCl로 켄칭시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2M NaOH를 첨가하여 pH 10이 얻어질 때까지 염기화하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 세척하였다. 수성층을 2M HCl을 첨가하여 pH 1로 다시 산성화시켰다. 추출물을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; EtOAc/펜탄(1:9→1:4)]로 정제하여 무색 고체로서 목적하는 페놀 화합물을 수득하였다(1.73g, 28%); δH(CDCl3, 400MHz) 2.21 (3H, s), 3.70 (3H, s), 6.30 (1H, d), 6.35 (1H, s), 6.96 (1H, d), 9.39 (1H, brs).
제조예 14
4-메톡시-3-(메틸설파닐)페놀
(i) 알릴에테르의 형성: 5-(알릴옥시)-1,3-벤족사티올-2-온
5-하이드록시-1,3-벤족사티올-2-온(2, 11.9밀리몰)[문헌 "J. Org. Chem. 1990,55, 2736"에 따라 제조됨]을 아세톤(13㎖)중에 용해시키고, 탄산칼륨(3.29g, 23.8밀리몰)으로 처리한 후, 알릴 브로마이드(1.13㎖, 13.1밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 물과 디에틸 에테르(각각 50㎖) 사이에 층분리시켰다. 유기 분획물을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르(50㎖)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; 펜탄/EtOAc(95:5→90:10)]로 정제하여 무색 오일로서 목적하는 화합물을 수득하였다(1.9g, 77%); δH(CDCl3, 400MHz) 4.50 (2H, d), 5.28 (1H, d), 5.38 (1H, d), 6.00 (1H, ddt), 6.83 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.15 (1H, d).
(ii) 티오카보네이트의 가수분해: 4-(알릴옥시)-2-설파닐페놀
단계 (i)로부터의 알릴 에테르(834㎎)을 탈기시킨 THF(5㎖)중에 용해시키고, 탈기시킨 수성 수산화나트륨(2M, 5㎖, 10밀리몰)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 2M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰으며, 이때 혼합물은 거품을 발생시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(2×30㎖)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 다음 단계에서 직접 사용되는 투명 오일을 수득하였다; δH(CDCl3, 300 MHz) 3.13 (1H, s), 4.49 (2H, d), 5.30 (1H, d), 5.44 (1H, dt), 5.76 (1H, s), 5.97-6.12 (1H, m), 6.79-6.96 (2H, m), 7.16-7.25 (1H, m).
(iii) 페놀 및 티오페놀의 메틸화: 4-(알릴옥시)-1-메톡시-2-(메틸설파닐)벤젠
단계 (ii)로부터의 티오페놀을 아세톤(4㎖)중에 용액으로서 아세톤(4㎖)중의 탄산칼륨(1.66g, 12밀리몰)과 메틸 요오다이드(623㎕, 10밀리몰)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 증발시켜 고무성 고체를 수득하였다. 잔여물을 디에틸 에테르와 물(각각 50㎖) 사이에 층분리시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르(50㎖)로 재추출하고, 합쳐진 유기 분획물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2, 펜탄/EtOAc(19:1→10:1)]로 정제하여 오일로서 표제 알릴 에테르를 수득하였다(556㎎, 66%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.38 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.44 (2H, d), 5.23 (1H, d), 5.36 (1H, d), 6.00 (1H, ddt), 6.61 (1H, d), 6.69-6.72 (2H, m).
(iv) 알릴에테르의 탈알릴화: 4-메톡시-3-(메틸설파닐)페놀
단계 (iii)으로부터의 알릴 에테르(556㎎, 2.64밀리몰)을 무수 THF(26㎖)중에 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(153㎎, 0.13밀리몰)과 함께 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소 나트륨(600㎎, 15.9밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에 도달시키고, 밤새 교반하였다. TLC 분석에 의해 판단하 바에 의하면 반응은 약 50% 전환이 진행되었으며, 따라서, 팔라듐 테트라키스(트리페놀포스핀)(153㎎, 0.13밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가온시키고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl(aq)를 (거품 발생이 멈출때까지) 조심스럽게 첨가하여 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색-오렌지색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(93:7:1)]로 정제하여 무색 오일로서 목적하는 표제 페놀을 수득하였다(425㎎, 90%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.39 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.97 (1H, s), 6.57 (1H, dd), 6.67 (1H, S), 6.68 (1H, d).
제조예 15
2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-6-올
(i) 2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-6-올 1,1-디옥사이드의 제조
물(500㎖)중 2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-6-아민 1,1-디옥사이드[문헌 "J. Am. Chem. Soc.1955,77, 5939"에 따라 제조됨](15.73g, 85.8밀리몰)와 진한H2SO4(35㎖)의 현탁액을 용액이 될 때까지 가온시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 물(15㎖)중 NaNO2(6.22g, 90밀리몰)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 전분/KI 종이 시험에서 음성이 얻어질 때까지 우레아를 첨가하여 과량의 아질산염을 제거하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 90℃에서 교반하에 진한 H2SO4(55㎖)와 물(750㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 재가열하고, 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 고온 반응 혼합물을 아르바셀(등록상표)을 통해 여과한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 혼합물을 에테르(2.5ℓ), 및 EtOAc(5×500㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 추가의 정제없이 사용되는 목적하는 페놀(12.7g, 80%)을 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 3.30 (2H, m), 3.50 (2H, m), 7.05 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.23 (1H, m); MS m/z (ES-) 183 (M-H+).
(ii) 2.3-디하이드로-1-벤조티오펜-6-올의 제조
톨루엔(100㎖)과 THF(70㎖)중의 단계 (i)로부터의 설폰(4.84g, 26.3밀리몰)의 혼합물을 톨루엔(1M, 100㎖, 100밀리몰)중의 DIBAL의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOH(75㎖)를 교반하에 조심스럽게 첨가한 후, 물(100㎖)을 첨가하였다. 6M HCl을 생성된 진한 현탁액에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3×150㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(97:2:0.25)에서 극성을 (95:5:0.5)로 증가시킴]로 정제하여 베이지색 고체로서 목적하는 표제 페놀을 수득하였다(1.85g, 53%); δH(CD30D, 400 MHz) 3.13 (2H, t), 3.30 (2H, m), 6.41 (1H, d), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, d); MS m/z (ES-) 151 (M-H+).
제조예 16
4-에틸-3-(메틸설파닐)페놀
(i) 2-브로모-5-메톡시아닐린의 제조
4-브로모-3-니트로아니솔(10g, 43밀리몰) 및 철 분말(21.72g, 385밀리몰)을 1.5시간 동안 물(10㎖)과 아세트산(100㎖)의 혼합물중에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 갈색 잔여물을 물(200㎖)중에 용해시키고, 10% 수성 K2CO3로 pH 10이 될 때까지 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(4×150㎖)으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일로서 목적하는 아닐린(5.0g, 57%)을 수득하였다; δH(CDC13, 400 MHz) 3.72 (3H, s), 4.05 (2H, br), 6.22 (1H, dd), 6.32 (1H, d), 7.26 (1H, d); MS m/z (TS+) 202,204 (MH+).
(ii) 1-브로모-4-메톡시-2-(메틸설파닐)벤젠의 제조
상기 아닐린(16.4g, 81밀리몰)을 THF(5㎖) 및 2M HCl(5㎖)중에 용해시키고, 격렬하게 교반시킨 2M HCl(150㎖)에 서서히 첨가한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 물(25㎖)중의 NaNO2(5.6g, 81밀리몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 등압 적하깔때기로 옮기고, 물(25㎖)중 디메틸디설파이드(10.97㎖, 0.12몰)과 CuCl(16.07g, 0.16몰)의 격렬하게 교반된 용액에 적가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc(3×150㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2; 펜탄중 5% EtOAc에서 극성을 7.5%로 증가시킴]로 정제하여 오렌지색 오일로서 목적하는 티오에테르(4.38g, 23%)를 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.44 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.55 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.39 (1H, d).
(iii) 4-메톡시-2-(메틸설파닐)-1-비닐벤젠의 제조
트리에틸아민(0.49㎖, 3.52밀리몰), 트리부틸(비닐)주석(1.88㎖, 6.4밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(372㎎, 0.32밀리몰)을 톨루엔(15㎖)중의 상기 브로모 화합물(750㎎, 3.2밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 환류시키면서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물(50㎖)과 EtOAc(50㎖) 사이에 층분리시키고, 수성층을 EtOAc(50㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피[SiO2; 펜탄중 2% EtOAc]로 정제하여 미량의 주석 잔여물로 오염된 엷은 황색 오일로서 목적하는 알켄(650㎎)을 수득하였다; δH(CDCl3, 300 MHz) (생성물 피크) 2.46 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.24 (1H, d), 5.60 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 7.44 (1H, d).
(iv) 1-에틸-4-메톡시-2-(메틸설파닐)벤젠의 제조
10% 탄소 상 Pd(150㎎)를 EtOH(30㎖)중의 상기 알켄(640㎎)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40psi의 수소 압력하 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 아르바셀(등록상표)을 통해 여과하고, EtOH 및 CH2Cl2로 세척하고, 증발시켜 이전 단계로부터의 미량의 불순물을 함유하는 황색 오일로서 생성물(614㎎)을 수득하였다; δH(CDC13, 400 MHz) (생성물 피크) 1.20 (3H, t), 2.44 (3H, s), 2.65 (2H, q), 3.79 (3H, s), 6.64 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.06 (1H, d).
(v) 4-에틸-3-(메틸설파닐)페놀의 제조
AcOH(2㎖)와 진한 브롬화수소산(0.5㎖)중의 30% HBr을 이전 단계로부터의 에테르(614㎎)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 조심스럽게 희석하고, Et2O(4×30㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 검은색 오일을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피[SiO2; 펜탄중 10% EtOAc]로 정제하여 적색조의 오일로서 표제 페놀(349㎎)을 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 1.21 (3H, t), 2. 42 (3H, s), 2.63 (2H, q), 4.95 (1H, br), 6.56 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 7.00 (1H, d); MSm/z (ES-) 167 (M-H+).
실시예 17
4-클로로-3-(메틸설파닐)페놀
(i) 1-클로로-4-메톡시-2-(메틸설파닐)벤젠의 제조
2-클로로-5-메톡시아닐린(13.83g, 87.8밀리몰)(페이스(H.F. Faith), 발러(M.F. Bahler) 및 플루오레스타노(H.J. Florestano)의 문헌 "J. Am. Chem. Soc.,1955,77, 543"에 따라 제조됨]을 50℃로 가열하여 2M HCl(160㎖)중에 용해시킨 후, 교반하에 0℃로 냉각시켜 미세한 침전물을 생성하였다. 이어서, 물(60㎖)중 NaNO2(6.66g, 96.5밀리몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음을 함유하는 등압 적하깔때기로 옮기고, 물(352㎖)중 NaSMe(12.3g, 175밀리몰)[주의: 상기 용액은 폭발가능한 메틸설파닐디아젠을 생성시킬 수 있다]의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 에테르(2×500㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 에테르(750㎖)와 2M NaOH(750㎖) 사이에 층분리시키고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 추가의 정제없이 사용되는 갈색 오일로서의 조질의 티오에테르(약 80% 순도)(13.22g, 80%)를 수득하였다; δH(CDC13, 400 MHz) 2.41 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.58 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 7.20 (1H, d).
(ii) 4-클로로-3-(메틸설파닐)페놀의 제조
상기 에테르(13.22g, 70밀리몰)를 아세트산(35㎖)중의 진한 브롬화수소산(9㎖)과 30% HBr의 혼합물중에 용해시키고, 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 밤새 방치시킨 후, 반응물을 물(500㎖)로 희석하고, EtOAc(500㎖)로 추출하였다. 유기층을 2M NaOH(600㎖)로 추출한 후, 6M NaOH(200㎖)로 추출하고, 합쳐진 염기성 추출물을 진한 HCl로 산성화한 후, EtOAc(1ℓ)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 톨루엔(100㎖)중에 용해시키고, 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2; 펜탄중 5% EtOAc에서 극성을 20%로 증가시킴]로 정제하여 표제 페놀(2.2g, 18%)을 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.41 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.52 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 7.16 (1H, d); MS m/z (ES-) 173 (M-H+).
제조예 18
4-[3-메톡시-5-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]니코틴알데하이드
4-클로로니코틴알데하이드[알바니즈, 펜소 및 제노니의 문헌"Synthesis1999, 1294-1296"에 따라 제조됨](77㎎, 0.54밀리몰), 제조예 6으로부터의 페놀(100㎎, 0.54밀리몰), 탄산칼륨(150㎎, 1.08밀리몰) 및 DMF(0.5㎖)을 합치고, 혼합물을 15시간 동안 60℃에서 함께 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 5㎖로 희석하고, 디에틸 에테르(2×5㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일의 표제 화합물(150㎎, 95%)을 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.29 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.52 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.71 (1h, d), 8.52 (1H, d), 8.96 (1H, s), 10.55 (1H, s); MS m/z (ES+) 290 (MH+).
제조예 19 내지 37
하기 화학식 IIa의 화합물, 즉 L이 -C(H)-이고, M이 -N-이고, Q가 -C(H)-이고, U가 -C(H)-이고 T가 CHO인 화학식 II의 화합물을 4-클로로니코틴알데하이드 및 지시된 페놀로부터 제조예 18과 유사하게 제조하였다. 달리 언급되지 않는 한, 출발 페놀은 상업적으로 입수가능하거나 또는 그의 제조법은 본원에 기술되어 있다. 조생성물은 일반적으로 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되기에 충분한 순도를 가졌다.
제조예 38 및 39
하기 화학식 IIb의 화합물, 즉 L이 -C(H)-이고, M이 -C(H)-이고, Q가 -C(H)-이고, U가 -N-이고, T가 CHO인 화학식 II의 화합물을 2-클로로니코틴알데하이드(문헌"Chem. Pharm. Bull., 2000,48, 694"에 따라 제조됨) 및 지시된 상업적으로 입수가능한 페놀로부터 제조예 18과 유사하게 제조하였다.
제조예 40
4-(2,3-디하이드로-1.4-벤족사티인-7-일옥시)-N,6-디메틸니코틴아미드
제조예 1로부터의 생성물(1.00g, 5.42밀리몰)을 제조예 9로부터의 생성물(911㎎, 5.42밀리몰), 탄산칼륨(1.49g, 10.8밀리몰) 및 DMF(5㎖)와 합쳤다. 이어서, 혼합물을 90 내지 100℃로 가열한 후, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 잔여물을 DCM/메탄올/880 NH3(93:7:1)의 혼합물중에 슬러리화하였다. 혼합물을 동일한 용매 혼합물로 용출시키면서 짧은 플러그의 SiO2를 통해 여과하고, 여액을 증발하여 회백색 고체를 수득하였다. 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(1.23g, 72%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.44 (3H,s), 3.01 (3H, d), 3.18 (2H, m), 4.46 (2H, m), 6.46 (1H, s), 6.63 (2H, s+d), 7.12 (1H, d), 7.39 (1H, brs), 9.10 (1H, s); MS m/z (TS+) 317 (MH+).
제조예 41 내지 44
화학식 IIc의 화합물, 즉 L이 -C(H)-이고, M이 -N-이고, Q가 -C(Me)-이고, R이 -C(H)-이고, T가 -C(O)NHMe인 화학식 II의 화합물을 제조예 1의 생성물 및 지시된 페놀로부터 제조예 40과 유사하게 제조하였다. 일부의 경우, 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
제조예 45
6-메틸-4-[4-메틸-3-(메틸설파닐)페녹시]니코틴아미드
표제 화합물을 제조예 2의 생성물 및 4-메틸-3-(메틸설파닐)페놀[테스타페리(L. Testaferri), 티에코(M. Tiecco), 팅골리(M. Tingoli), 치아넬리(D. Chianelli) 및 마이올로(F. Maiolo)의 문헌"Tetrahedron, 1982, 38, 2721-2724"에 따라 제조됨]로부터 제조예 40과 유사하게 제조하였다; δH(CD30D, 400 MHz) 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.44 (3H, s), 6.57 (1H, s), 6.87 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.26 (1H, d), 8.81 (1H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH+).
제조예 46
6-메틸-4-[4-클로로-3-(메틸설파닐)페녹시]니코틴아미드
표제 화합물을 제조예 2의 생성물 및 제조예 17의 페놀로부터 제조예 40과 유사하게 제조하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.42 (3H, s), 2.44 (3H, s), 5.85 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.80 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.24 (1H, br), 7.40 (1H, d), 9.19 (1H, s); MS m/z (ES+) 309 (MH+).
제조예 47
3-(3-메틸-4-설파닐페녹시)이소니코티노니트릴
제조예 71의 생성물(500㎎, 3.61밀리몰)을 DMF(20㎖)중에서 3-메틸-4-설파닐페놀(556㎎, 3.61밀리몰) 및 탄산칼륨(748㎎, 5.41밀리몰)과 합쳤다. 혼합물을 교반하고, 15시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(150㎖)로 희석하고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH(100:0 내지 99:1)]로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(840㎎, 91%); δH(CDCl3, 400 MHz) 2.32 (3H, s), 2.44 (3H, s), 6.92 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.40 (1H, d); MS m/z (TS+) 257 (MH+).
제조예 48 내지 63
하기 화학식 IId의 화합물, 즉 T가 시아노인 화학식 II의 화합물을 제조예 71의 화합물 및 지시된 페놀로부터 제조예 47과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 64
3-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]이소니코틴아미드
(i) 3-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]이소니코틴산의 제조
6M NaOH(200㎖)를 EtOH(200㎖)중의 제조예 47의 니트릴(3-클로로이소니코티노니트릴 0.12밀리몰로부터 제조되며 칼럼을 거치지 않은 물질 32.3g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 부피를 대략 200㎖로 감소시키고, 혼합물을 물(800㎖)로 희석하였다. pH를 진한 HCl을 사용하여 1로 조정하고, 빙욕을 사용하여 온도를 35℃ 아래로 유지시키고, 생성된 크림색 침전물을 여과하였다. 물에 젖은 페이스트를 2ℓ환저 플라스크에 옮기고, 톨루엔중에 현탁시키고, 진공하에 농축시켰다(3×500㎖). 50℃에서 진공하에 밤새건조시킨 후, 추가의 정제없이 다음 단계로 진행되는 밝은 갈색 분말로서 표제 산(35g)을 수득하였다; δH(CD30D, 400 MHz) 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.87 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.95 (1H, br), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, d).
(ii) 3-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]이소니코틴아미드의 제조
CDI(19.46g, 0.12몰)를 THF(600㎖)중의 상기 산(35g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물의 표면을 질소로 플러슁(flushing)하여 CO2를 제거하고, THF(88㎖, 0.176몰)중의 메틸아민 2M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 진공하게 제거하였다. 잔여물을 에테르(1ℓ)중에 용해시키고, 포화 NH4Cl(aq)(2×300㎖), 2M NaOH(2×300㎖) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오렌지색 포움으로서 표제 아미드(28.3g, 3-클로로이소니코티노니트릴로부터의 82%)를 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 2.37 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.02 (3H, d), 6.93 (2H, m), 7. 21 (1H, d), 7.60 (1H, br), 8.07 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.44 (1H, d); MS m/z (ES+) 211 (MNa+).
제조예 65
2-(3,4-디클로로페녹시)니코틴알데하이드
N2하에서 환류 냉각기 및 마그네틱 교반기가 장착된 250㎖ 환저 플라스크에서, 3,4-디클로로페놀(2.9g, 17.8밀리몰)을 무수 DMF 70㎖중의 K2CO3(7.0g, 51밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 2-클로로니코틴알데하이드(2.4g, 17밀리몰, 문헌"J.Heterocycl. Chem. 1995,32, 1595"에서의 방법에 따라 제조됨)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 90 내지 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 밤새 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 밤새 추가로 건조시킨 후, EtOAc로부터 재결정하여 황갈색 결정으로서 표제 화합물 1.6g을 수득하였다; 융점 97 내지 99℃. 0.716g이 되는 황갈색 결정 두 번째 생성물을 이후 수득하였으며, 여액을 농축시켜 거의 순수한 표제 생성물 2.65g을 추가로 수득하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 7.08 (1H, dd), 7.17 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.33 (1H, dd), 10.50 (1H, s).
제조예 66
4-(3,4-디클로로페녹시)니코틴알데하이드
표제 화합물을 3,4-디클로로페놀 및 4-클로로니코틴알데하이드(알바니즈, 펜소 및 제노니의 문헌"Synthesis1999, 1294-1296"에 따라 제조됨)로부터 출발하여 제조예 65에 따라 제조하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 6.71 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 7.27 (1H, m), 7.55 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.60 (1H, dd), 10.54 (1H, s); MS m/z 268 (MH+).
제조예 67
2-(3,4-디클로로페녹시)-3-퀴놀린카브알데하이드
표제 화합물을 3,4-디클로로페놀 및 2-클로로-3-퀴놀린 카복스알데하이드(알드리치 케미칼 캄파니)로부터 출발하여 제조예 65에 따라 제조하였다; δH(CDCl3, 400 MHz) 7. 19 (1H, m), 7.50 (3H, m), 7.74 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 8.75 (1H,s), 10.59 (1H, s) ; MS m/z 318, 320 (MH+).
제조예 68
2-(4-클로로페녹시)-N,N-디메틸니코틴아미드
벤젠 10㎖와 디메틸아민(2.6㎖, 40% 용액)의 빠르게 교반시킨 혼합물에 2-(4-클로로페녹시)니코티노일 클로라이드(0.536g, 2밀리몰, 메이브릿지 케미칼 캄파니(Maybridge Chemical Co.))의 슬러리를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 2상의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물 및 벤젠으로 희석하였다. 수성층을 벤젠으로 추가로 추출하고, 유기층을 합치고, 세척하고(염수, 물), 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 엷은 황색 오일로서 생성물을 수득하였다(0.432g); δH(CDCl3, 400 MHz) 8.14 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (s, 3H); MS m/z 279, 277 (MH+).
제조예 69
5-브로모-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]니코틴산
DMF(30㎖)중의 5-브로모-2-클로로니코틴산(2.36g, 10밀리몰), 4-트리플루오로메톡시페놀(2.14g, 12밀리몰) 및 K2CO3(4.14g, 30밀리몰)의 혼합물을 24시간 동안 140℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(150㎖)로 희석하고, 아세트산을 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 물로 분쇄하여 점성 고체를 수득하였으며, 이 고체를 여과하고, 물에 이어 펜탄으로 세척하였다. 생성된 베이지색 고체를 추가의 펜탄중에서 현탁시키고, 초음파 세척하고, 여과하고, 60℃ 진공하에 건조시켜 베이지색 고체로서 생성물(0.92g, 24%)을 수득하였다; δH(CDCl3, 300 MHz) 7.19 (2H, m), 7.28 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.58 (1H, s); MS m/z (TS+) 378, 380 (MH+).
제조예 70
5-브로모-N,N-디메틸-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]니코틴아미드
N-N-디이소프로필에틸아민(1.83㎖, 10.5밀리몰), HOBt(472㎎, 3.5밀리몰) 및 WSCDI(537㎎, 2.8밀리몰)을 CH2Cl2(50㎖)중의 제조예 69(880㎎, 2.3밀리몰)의 용액에 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. MgSO4(2g)에 이어 디메틸아민 하이드로클로라이드(380㎎, 4.7밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질이 잔존함을 나타내어 추가의 WSCDI(100㎎, 0.5밀리몰) 및 디메틸 아민 하이드로클로라이드(190㎎, 2.3밀리몰)을 첨가하고, 2시간 동안 지속적으로 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피[SiO2; DCM/MeOH/880 NH3(99:1:0.1)]로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(355㎎, 38%); δH(CDCl3, 300 MHz) 3.02 (3H, s), 3.14 (3H, s), 7.15 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.85 (1H, d), 8.19 (1H, d); MS m/z (ES+) 405,407 (MH+).
제조예 71
3-클로로-이소니코티노니트릴
표제 화합물을 로카흐(J. Rokach) 및 기라드(Y. Girard)의 문헌[J. Heterocycl. Chem. 1978,15, 683-684]의 방법에 기초하여 수정된 절차에 의해 제조하였다. 4-시아노피리딘-N-옥사이드(250g, 2.08몰)를 환류 냉각기가 장착된 반응기에서 질소하에 20℃에서 PCl5(599.94g, 2.88몰)과 POCl3(800㎖, 8.71몰)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 첨가 도중 온도를 41℃로 승온시켰다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반시킨 후, 95℃로 냉각시키고, 온도가 15℃ 아래로 유지되는 속도로 (약 35분 동안) 얼음과 물의 6:4 혼합물(5994g)과 6M HCl(200㎖)의 혼합물로 이동시켰다. 생성된 갈색 용액을 5℃ 아래로 냉각시키고, 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 33% 수성 NaOH(약 4.5ℓ)를 첨가하여 pH 4.15를 취하였다. 생성된 베이지색 침전물을 여과하고, 물(4×500㎖)로 철저하게 세척하고, 가능한 한 물이 없도록 흡입시켰다. 잔여물을 물(1.5ℓ)과 n-헵탄(7ℓ)중에 현탁시키고, 1시간 동안 30℃에서 교반하였다. 수상을 분리하고, 각각 30℃에서 30분 동안 교반하면서 n-헵탄(2×2ℓ)으로 추가로 추출하였다. 합쳐진 헵탄 층을 합치고, 건조시키고(Na2SO4, 136g), 여과하고, 생성된 용액을 감압하에 농축시켰더니 중량이 1.9㎏(약 3ℓ)이 되었으며, 이 지점에서 생성물은 결정화하기 시작하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1.5시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과하고, 차가운n-헵탄(2×125㎖)으로 세척하고, 공기 순환 건조기에서 실온에서 건조시켜 결정성 고체로서 생성물(129.08g, 44.8%)을 수득하였다; 융점 73.4℃.
생물학적 활성
다수의 화합물을 다음과 같은 인간 세로토닌 운반자에 의해 세로토닌의 흡수를 억제하는 능력에 의한 생물학적 활성에 대해 시험하였다.
(i) 세포 배양
인간 세로토닌 운반자(hSERT), 노르아드레날린 운반자(hNET) 또는 도파민 운반자(hDAT)중 하나로 안정하게 감염시킨 인간 태아 신장 세포(HEK-293)를 표준 세포 배양 기법하에 배양하였다[세포들은 37℃와 DMEM-배양 매질(10% 투석시킨 태아 송아지 혈정(FCS), 2mM I-글루타민 및 250㎕/㎖ 제네티신으로 보충됨)중에서의 5% CO2에서 성장시켰다]. 세포를 검정하기 위해 배양하여 750,000 세포/㎖의 세포 현탁액을 수득하였다.
(ii) 억제 능력 측정
모든 시험 화합물들을 100% DMSO중에 용해시키고, 검정 완충액에 희석하여 적절한 시험 농도로 만들었다. 96-웰 여과 기저 판(96-well filter bottom plate)에서 검정을 수행하였다. 세포들(7500 세포/검정 세포)을 5분 동안 시험 화합물, 표준 억제제 또는 화합물 담체(1% DMSO)중 하나를 함유하는 표준 검정 완충액에서 미리-배양하였다.3H-세로토닌,3H-노르아드레날린 또는3H-도파민 기질중 하나를 첨가시켜 반응을 출발시켰다. 모든 반응은 진탕 배양기에서 실온에서 실시되었다.배양 시간은 hSERT 및 hDAT 검정의 경우에는 5분이었으며, hNET 검정의 경우에는 15분이었다. 진공 다기관을 사용하여 반응 혼합물을 제거한 후 얼음 냉각 검정 완충액으로 신속하게 세척함으로써 반응을 종결시켰다. 이어서, 세포내로 혼입시킨3H-기질의 양을 정량화하였다.
검정 판을 마이크로웨이브 오븐에서 건조시키고, 섬광 유체(scintillation fluid)를 첨가하고, 방사성을 측정하였다. 시험 화합물의 억제 능력을 IC50값(세포내로 방사선-표지된 기질의 특정 흡수를 50%로 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도)으로서 정량화하였다.
(iii) 표준 검정 완충액 조성물:
트리즈마 하이드로클로라이드(26mM)
NaCl(124mM)
KCl(4.5mM)
KH2PO4(1.2mM)
MgCl2.6H2O(1.3mM)
아스코르브산(1.136mM)
글루코스(5.55mM)
pH 7.40
CaCl2(2.8mM)
파르길린(100μM)
특이사항: 완충액의 pH를 1M NaOH를 사용하여 7.40으로 조정한 후, CaCl2및 파르길린을 첨가하였다.
(iv) 검정 파라미터의 요약
hSERT 검정 hDAT 검정 hNET 검정
검정 세포당 세포 농도 75,000 75,000 75,000
기질 농도 3H-5HT(50nM) 3H-도파민(200nM) 3H-노르아드레날린(200nM)
배양 시간(분) 5 5 15
본 발명의 화합물들은 세로토닌 재흡수의 강력하고 선택적인 억제제이다.
50nM 이하의 세로토닌 재흡수 억제(SRI) IC50값을 갖는 화합물로는 실시예 18 내지 28, 30 내지 44, 46 내지 49, 51 내지 52, 55, 58 내지 72, 74 내지 78, 80 내지 88, 90 내지 106 및 108의 표제 화합물이 포함된다.
25nM 이하의 세로토닌 재흡수 억제(SRI) IC50 값을 갖고 도파민 재흡수 또는 노르아드레날린 재흡수의 억제력보다 세로토닌 재흡수 억제력이 100배 강한 화합물로는, 실시예 18 내지 23, 25, 27 내지 28, 30 내지 35, 38, 40, 42, 44, 46 내지 49, 51 내지 52, 55, 58 내지 62, 64 내지 68, 70, 72, 78, 80 내지 85, 87 내지 88, 90 내지 92, 94 내지 98, 101, 105 및 108의 표제 화합물이 포함된다.
25nM 이하의 세로토닌 재흡수 억제(SRI) IC50값을 갖고 도파민 재흡수 및 노르아드레날린 재흡수의 억제력보다 세로토닌 재흡수 억제력이 100배 강한 화합물로는, 실시예 18 내지 22, 27 내지 28, 30 내지 35, 38, 44, 46 내지 48, 51, 59, 61, 64 내지 67, 78, 80, 82, 84, 87 내지 88, 90 내지 92, 95 내지 98 및 101의 표제 화합물이 포함된다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체.
    화학식 I
    상기 식에서,
    L 및 U는 동일하거나 상이할 수 있으며, -N-, -N+(-O-)- 또는 -C(H)-이고,
    M 및 Q는 동일하거나 상이할 수 있으며, -N-, -N+(-O-)- 또는 -C(R4)-이며,
    고리 A는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하되, L, U, M 또는 Q가 -N+(-O-)-일 경우 고리 A는 다른 질소원자를 함유하지 않으며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-6알킬, (CH2)m(C3-6사이클로알킬)(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다)이거나, 또는 R1및 R2는 이들에 부착되는 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성하고,
    W, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, C1-6알킬, CF3, OCF3, C1-4알킬티오 또는 C1-4알콕시이거나; 또는 Y 및 Z는 연결되어 연결 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 융합된 5원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, Y 및 Z가 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우에는 연결기가 탄소원자에 추가하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며; W, Y 및 Z 모두가 수소이지는 않으며,
    상기 각각의 R4는 독립적으로 A-X이며, A는 -(CH2)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이고; X는 수소, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, 하이드록시, C1-4알콕시, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9또는 SO2R10이되, R6, R7, R8및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 또는 하나 이상의 R12로 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; R9는 하나 이상의 R12로 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; R11은 수소, 하나 이상의 R12로 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6또는 SO2NR6R7이고, R12는 플루오로, 하이드록시, CO2H, C3-6사이클로알킬, NH2, CONH2, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 하나 이상의 R13으로 독립적으로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는 R6및 R7은 이들에 부착되는 질소와 함께 하나 이상의 R13으로 독립적으로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
    상기 각각의 R4는 N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 하나 이상의 R13으로 독립적으로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이되, R13은 하이드록시, C1-C4알콕시, 플루오로, C1-C6알킬, 할로알킬, 할로알콕시, -NH2, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2이거나; 또는
    M과 Q가 둘다 CR4인 경우, R4기는 연결되어 연결 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 융합된 5원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L, U, M 및 Q중 하나 만이 -N- 또는 -N+(-O-)-인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    L이 -C(H)-인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C6알킬이거나 또는 이들에 부착되는 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸이고 R2가 수소 또는 메틸이거나, 또는 R1및 R2가 이들에 부착되는 질소와 함께 아제티딘 고리를 형성하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸이고 R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    W가 수소, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    W가 수소, 메틸 또는 에틸이고; Y 및 Z가 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 메틸, 에틸, CF3, OCF3, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로 또는 브로모이거나; 또는 Y 및 Z가 연결되어 연결 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 융합된 5원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 여기서 Y 및 Z가 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우에는 연결기가 탄소원자에 추가하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며; W, Y 및 Z 모두가 수소이지는 않은 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    W가 수소이고; Y 및 Z가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시 또는 에톡시이거나; 또는 Y 및 Z가 연결되어 연결 원자와 함께 하나 이상의 황원자를 함유하는 융합된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; Y 및 Z 둘다가 수소이지는 않은 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y 및 Z가 연결되어 연결 원자와 함께 하나 이상의 황원자를 함유하는 융합된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 융합 고리를 형성하는 연결기가 -S(CH2)2-, -CH2S-CH2- 또는 -S(CH2)2O-이며, 이러한 연결기의 어느 한쪽 말단은 Y 또는 Z 그룹중 어느 하나와 상응하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    존재한다면, 각각의 R4는 독립적으로 -(CH2)p-X이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고;X는 수소, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NH(C=O)R6, 하이드록시, C1-4알콕시, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9또는 SO2R10이되, R6, R7, R8, R10또는 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-6알킬이고, R9는 C1-6알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    존재한다면, 각각의 R4는 독립적으로 -(CH2)p-X이며, 여기서 p는 0 또는 1이고; X는 수소, CONR6R7, SO2NR6N7, NR8SO2R9, 하이드록시 또는 NR6R11이되, R6, R7, R8또는 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-6알킬이고, R9는 C1-6알킬인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-N-({4-[4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)아민,
    N-{[4-(2,3-디하이드로-1-벤조티엔-5-일옥시)-3-피리디닐]메틸}-N-메틸아민,
    N-({4-[3-클로로-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N-메틸아민,
    N-메틸-N-({3-[4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸)아민,
    N-메틸-N-({3-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸)아민,
    N-{[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤족사티인-7-일옥시)-6-메틸-3-피리디닐]메틸}-N-메틸아민,
    N-메틸-N-({6-메틸-4-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)아민,
    N-({4-[3-클로로-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N,N-디메틸아민,
    N-({4-[3-플루오로-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N,N-디메틸아민,
    N,N-디메틸-N-({3-[4-(메틸설파닐)페녹시]-4-피리디닐}메틸)아민,
    N-{[4-(2,3-디하이드로-1-벤조티엔-5-일옥시)-3-피리디닐]메틸}-N,N-디메틸아민,
    N-({4-[3-메톡시-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-N,N-디메틸아민,
    N,N-디메틸-N-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리디닐}메틸)아민,
    N,N-디메틸-N-({4-[4-(메틸설파닐)페녹시]3-피리디닐}메틸)아민, 및
    N,N-디메틸-N-({4-[3-메틸-4-(메틸설파닐)페녹시]-3-피리디닐}-메틸)아민중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물.
  15. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체.
  16. 모노아민 운반자 작용의 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    질병이, 고혈압, 우울증, 일반적 불안 장애, 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 회피형 성격 장애, 조루증, 식이 장애, 비만, 화학물질 의존증, 군발성 두통, 편두통, 동통, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 기억 장애, 파킨슨병, 내분비 장애, 혈관 경련, 소뇌성 운동 실조, 소화기계통 질환, 정신분열증의 부정적 증상, 월경전증후군, 섬유근육통 증후군, 스트레스성 요실금, 튜렛 증후군(Tourette's syndrome), 발모광, 도벽, 남성 임포텐스, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 발작성 편두통, 두통(혈관 장애 관련), 감정 불안정성, 병리학상 울음, 수면 장애(탈력 발작) 및 쇼크로부터 선택되는 용도.
  18. 제 16 또는 제 17 항에 있어서,
    질병이 우울증, 주의력결핍 과잉행동장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 증후군, 약물 남용 장애 및 성기능 장애로부터 선택되는 용도.
  19. 제 16 내지 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    질병이 조루증인 용도.
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