EA008936B1 - Производные фенилгетероциклильных эфиров в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина - Google Patents

Производные фенилгетероциклильных эфиров в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина Download PDF

Info

Publication number
EA008936B1
EA008936B1 EA200300988A EA200300988A EA008936B1 EA 008936 B1 EA008936 B1 EA 008936B1 EA 200300988 A EA200300988 A EA 200300988A EA 200300988 A EA200300988 A EA 200300988A EA 008936 B1 EA008936 B1 EA 008936B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
mhz
mmol
pyridinyl
methylsulfanyl
Prior art date
Application number
EA200300988A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300988A1 (ru
Inventor
Мейвис Дайан Адам
Марк Дейвид Эндрюс
Джеффри Эдвард Джаймер
Дейвид Хепворт
Гарри Ральф мл. Хауард
Дональд Стюарт Миддлтон
Алан Стоуби
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200300988A1 publication Critical patent/EA200300988A1/ru
Publication of EA008936B1 publication Critical patent/EA008936B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые проявляют активность в качестве селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют обратный захват моноаминов, и к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения. В частности, соединения по настоящему изобретению проявляют активность в качестве селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (8е1еейуе 8его1ошп ге-ир!аке тЫЪйогз, 88В1з) и, следовательно, находят применение в ряде областей терапевтического лечения. Соединения по настоящему изобретению особенно пригодны для лечения или предотвращения ряда расстройств, включая те, в которые вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов, таких как депрессия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства злоупотребления веществами, и половая дисфункция, включая преждевременную эякуляцию.
В патенте И8 5190956 раскрыт класс феноксифенильных соединений, которые представляют собой класс допаминовых антагонистов.
В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы
где Р и и, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой -Ν- или -С(Н)-;
М представляет собой -Ν-, -^(-О’)-или -С(В4)-;
С) представляет собой -Ν- или -С(В4)-;
кольцо А содержит 1 или 2 атома азота, в том случае, когда М представляет собой -Ν+(-Ο-)-, кольцо А не содержит других атомов азота;
В1 и В2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород или С1-6алкил или В1 и В2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо;
Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, галоген, С1-6алкил, СР3, ОСР3, С1-4алкилтио или С1-4алкокси или Υ и Ζ соединены таким образом, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, в том случае, когда Υ и Ζ образуют гетероциклическое кольцо, в дополнение к атомам углерода оно содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и ^, Υ и Ζ не все являются водородом;
каждый В4 представляет собой независимо А-Х, где А=-(СН2)р-; р равно 0 или 1; X представляет собой водород, СΟNВ6В7 или СО2В10; В6 и В7 представляют собой водород; В10 представляет собой С1-6алкил; или
М и С) оба представляют собой СВ4, в этом случае эти группы В4 соединены так, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо.
Предпочтительными являются соединения по изобретению, где Р представляет собой -С(Н)-.
Еще более предпочтительными являются соединения по изобретению, где В1 является метилом, а В2 - водородом или метилом, или В1 и В2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, наиболее предпочтительными являются соединения, где В1 является метилом, а В2 - водородом или метилом.
Предпочтительно, когда является водородом или С1-6алкилом.
Предпочтительными являются соединения, где представляет собой водород или метил; Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, метил, этил, СР3, ОСР3, метилтио, этилтио, метокси, хлоро или фторо или Υ и Ζ соединены так, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и в том случае, когда Υ и Ζ образуют гетероциклическое кольцо, в дополнение к атомам углерода оно содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и где ^, Υ и Ζ не все являются водородом.
Еще более предпочтительными являются соединения по изобретению, где представляет собой водород; Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, фторо, хлоро, метил, этил, метилтио, этилтио или метокси или Υ и Ζ соединены так, что вместе с соединяющими их атомами эти Υ и Ζ образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, а связи, образующие это конденсированное кольцо, выбраны из -(СН2)3-, -8(СН2)2-, -СН28-СН2-, -№=СН-СН=СН- и -8(СН2)2О-, и где Υ и Ζ не являются оба водородом.
- 1 008936
Предпочтительными также являются соединения по изобретению, где Υ и Ζ соединены так, что вместе с соединяющими их атомами эти Υ и Ζ образуют конденсированное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, а связи, образующие это кольцо, выбраны из -8(СН2)2-, -СН28-СН2- и -8(СН2)2О-, где любой конец указанных связей соответствует группе Υ или Ζ.
Наиболее предпочтительными являются соединения по изобретению, выбранные из следующего перечня:
М-метил-Н-({4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин, М-{[4-(2,3-дигидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил]метил}-Н-метиламин, М-({4-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-М-метиламин, М-метил-Н-({3-[4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинил}метил)амин, М-метил-М-({3-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинил}метил)амин, М-{[4-(2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-6-метил-3-пиридинил]метил}-Н-метиламин, Ы-метил-М-({6-метил-4-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин, М-({4-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-М,М-диметиламин, М-({4-[3-фтор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-М,М-диметиламин, М,М-диметил-Н-({3-[4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинил}метил)амин, М-{[4-(2,3-дигидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил]метил}-М,М-диметиламин, М-({4-[3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-М,М-диметиламин, М,М-диметил-М-({4-[4-(трифторметил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин, М,М-диметил-Н-({4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин, М,М-диметил-М-({4-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин.
Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, обладающая селективной ингибиторной активностью в отношении обратного захвата серотонина, содержащая соединение формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Далее, согласно изобретению предложено применение соединения формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов.
Если не указано иного, любая алкильная группа может быть прямой или разветвленной и состоит из 1-6 углеродных атомов, предпочтительно 1-4 и, в частности, 1-3 углеродных атомов.
Если не указано иного, любая гетероциклильная группа содержит от 5 до 7 кольцевых атомов, вплоть до 4 из которых могут являться гетероатомами, такими как азот, кислород и сера, и могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Примерами таких гетероциклильных групп являются фурил, тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиперидинил, диоксанил, морфолино, дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сульфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил. Кроме того, термин гетероциклил включает в себя конденсированные гетероциклильные группы, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Термин «гетероциклический» следует истолковывать аналогично.
Если не указано иного, любая карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов и может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Предпочтительными насыщенными карбоциклильными группами являются циклопропил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительные ненасыщенные карбоциклильные группы содержат вплоть до 3 двойных связей. Предпочтительной ароматической карбоциклильной группой является фенил. Термин «карбоциклический» следует истолковывать аналогично. Кроме того, термин «карбоциклильный» включает в себя любую конденсированную комбинацию карбоциклильных групп, например нафтил, фенантрил, инданил и инденил.
Во избежание неопределенности, если не указано иного, термин «замещенный» означает замещенный одной или более чем одной определенной группой. В случае, когда группы можно выбрать из ряда альтернативных групп, эти выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. Во избежание неопределенности термин «независимо» означает, что если более чем один заместитель выбирают из ряда возможных заместителей, то эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
Фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя подходящие соли присоединения кислот, которые образованы с кислотами, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, бикарбонат/карбонат, камсилат, Ό- и Ь-лактат, Ό- и Ь-тартрат, эдисилат, мезилат, малонат, оротат, глюцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-напсилат, тозилат, хибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат,
- 2 008936 цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат.
Подходящие соли оснований образованы с основаниями, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка, холина, диоламина, оламина, аргинина, глицина, трометамина, бензатина, лизина, меглумина и диэтиламина. Обзоры подходящих фармацевтических солей см. в Вегде с1 а1., 1. Рйагт., 8ск, 66, 1-19, 1977; В1дй1еу с1 а1., 1п1етпайопа1 1оита1 о£ Рйаттасеийск, 33 (1986), 201-217; и Р. Ь. Сои1й. Епсус1орей1а о£ Рйагтасеийса1 Тесйпо1оду, Магсе1 ПеЬкег 1пс, №\ν Уогк 1996, уо1. 13, рр. 453-497.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений по изобретению включают в себя их гидраты.
Также входят в объем соединения и различных солей по изобретению их полиморфы.
Далее соединения, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или полиморфы, определенные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических способах) упоминаются как соединения по изобретению.
Соединения по изобретению имеют то преимущество, что они являются селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (8К1к) (и, возможно, поэтому обладают уменьшенными побочными эффектами), они быстро начинают действовать (что делает их подходящими для введения незадолго до того момента, когда требуется наступление эффекта), они обладают требуемой эффективностью и сопутствующими свойствами. Предпочтительными являются соединения, которые селективно ингибируют обратный захват серотонина, а не норадреналина или допамина.
Соединения по изобретению могут иметь один или более чем один хиральный центр и, таким образом, существовать в ряде стереоизомерных форм. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Рацемические соединения можно либо разделять, используя препаративную НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография) и колонку с хиральной стационарной фазой, либо разделять с получением индивидуальных энантиомеров, применяя методы, известные специалистам в данной области техники. Кроме того, хиральные промежуточные соединения можно разделять и использовать для получения хиральных соединений по изобретению.
Соединения по изобретению могут существовать в одной или более чем одной таутомерной форме. Все таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Например, пункт формулы, относящийся к 2-гидроксипиридинилу, также охватывает его таутомерную форму, α-пиридонил.
Данное изобретение включает в себя также меченные радиоактивными изотопами соединения.
Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые защищенные производные соединений по изобретению, которые можно получить до заключительной стадии удаления защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но они могут, в определенных случаях, быть введены перорально или парентерально и затем метаболизированы в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные можно, следовательно, определить как пролекарства. Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут действовать как пролекарства других соединений по изобретению.
Все защищенные производные и пролекарства соединений по изобретению включены в объем данного изобретения. Примеры подходящих пролекарств соединений по настоящему изобретению описаны в Этидк о£ Тойау, уо1. 19, ЫитЬет 9, 1983, рр. 499-538, в Торюк ш СйетШту, Сй. 31, рр. 306-316 и в Эе81дп о£ Ргойгидк Н. Випйдаагй, Екеу1ег, 1985, Сй. 1 (описания этих документов включены посредством ссылки).
Специалистам в данной области техники также очевидно, что некоторые группировки, известные как прогруппировки, например такие, как описаны Н. Випйдаагй в Пек1дп о£ Ргойгидк (описание которого включено посредством ссылки), могут быть помещены на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по изобретению.
Предпочтительные пролекарства соединений по изобретению включают в себя сложные эфиры, карбонатные эфиры, геми-эфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.
Соединения по изобретению можно получить известным способом различными путями. На следующих реакционных схемах и ниже в описании, если не указано иного, К?-К?3, Ь, и, М, О, ^, Υ и Ζ такие, как определено в первом аспекте. Эти способы образуют дополнительные аспекты изобретения.
В материалах изобретения общие формулы обозначены римскими цифрами I, II, III, IV и т.д. Подмножества этих общих формул обозначены как Ы, !й, К, ..., Ша, IVЬ, IV: и т.д.
Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II) рядом способов (см. схему 1).
- 3 008936
1) Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где Т представляет собой -СНО, путем взаимодействия с амином формулы ΗΝΚ/Κ2 (или его солью) с последующим восстановлением гидридным восстанавливающим агентом в подходящем растворителе. Когда К1 либо К2 являются водородом, подходящие растворители включают в себя протонные растворители, такие как этанол, а боргидрид натрия является подходящим восстанавливающим агентом, как проиллюстрировано в примерах 18-33 и 56-57. Когда ни К1, ни К2 не являются водородом, подходящей системой растворителей является тетрагидрофуран/дихлорметан, а подходящим восстанавливающим агентом является триацетоксиборгидрид. В таких реакциях использование солевой формы ΗΝΚ1Κ2, такой как гидрохлорид или ацетат, является предпочтительным, и наряду с уксусной кислотой возможно добавление вспомогательного основания, такого как триэтиламин, для того, чтобы способствовать растворению этой соли ΗΝΚ1Κ2, как проиллюстрировано в примерах 94-99 и 101 данного описания.
2) Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где Т представляет собой -СО2К10, К10 - метил или этил, путем взаимодействия с амином общей формулы ΝΗΚ1Κ2 с образованием амида с последующим восстановлением для получения амина.
3) Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где Т является циано, путем восстановления до соответствующего амина формулы -С112\112, используя гидридный восстанавливающий агент, такой как ΒΗ3ΤΗΡ или алюмогидрид лития (как проиллюстрировано в примерах 1-16), или путем гидрирования с подходящим металлическим катализатором, например никелем Ренея (см. пример 17).
4) Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где Т представляет собой -С(О)КК?К2, путем восстановления с получением амина, например, гидридным восстанавливающим агентом, таким как ΒΗ3ΤΗΡ или алюмогидрид лития (см. примеры 38 и 48-54). Альтернативно соединения общей формулы (I), имеющие конкретную группу КК^К2, можно превратить в другие соединения общей формулы (I), имеющие другую группу КК?К2. Например:
1) Соединения формулы (I), где К1 либо К2 являются водородом, можно превратить в соединение формулы (I), где ни К1, ни К2 не являются водородом, путем взаимодействия с альдегидом и гидридным восстанавливающим агентом. Подходящие альдегиды включают в себя формальдегид, подходящие восстанавливающие агенты включают в себя натрия три(ацетокси)боргидрид, и реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который не препятствует прохождению реакции, таком как дихлорметан при температуре, равной комнатной температуре или ниже, как проиллюстрировано в примерах 59-93 и в способе, описанном для примера 58.
2) Соединения формулы (I), где К1 или К2 являются водородом, можно превратить в соединение формулы (I), где К1 или К2 являются метилом, путем взаимодействия с формулирующим агентом, например пентафторфенилформиатом, в подходящем растворителе с последующим восстановлением промежуточного Ν-формильного соединения гидридным восстанавливающим агентом, таким как ΒΗ3ΤΗΡ или алюмогидрид лития, в инертном растворителе, предпочтительно при повышенной температуре. Подходящие формилирующие агенты включают в себя пентафторфенилформиат (образованный из муравьиной кислоты, пентафторфенола и дициклогексилкарбодиимида), а подходящие растворители для формилирования включают в себя дихлорметан. Подходящие восстанавливающие агенты включают в себя комплекс боран-тетрагидрофуран, а подходящие инертные растворители для восстановления включают в себя тетрагидрофуран, как проиллюстрировано в примерах 34-47 и 55 ниже.
Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(К4)-, можно получить из соответствующего галогеносоединения рядом способов:
1) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(СЩ-, можно получить путем взаимодействия соответствующего галогеносоединения с цианидной солью в присутствии катализатора Рб(0) или (II), в высококипящем растворителе при повышенных температурах. Подходящие Рб катализаторы включают в себя тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящие цианидные соли включают в себя /11(С\)2, а подходящие высококипящие растворители, которые не оказывают нежелательного влияния на взаимодействие, включают в себя диметилформамид.
2) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(СО2К)-, можно получить путем взаимодействия соответствующего галогеносоединения с монооксидом углерода при высоком давлении в присутствии Рб(0) или (II) катализатора, в спиртовом растворителе (КОИ, где К является С1-С4алкилом), в присутствии основания при повышенных температурах. Например, реакцию можно
- 4 008936 провести при давлениях в интервале от 100 до 200 фунт/кв. дюйм (689,5-1379 кПа), при этом подходящие Рб катализаторы включают в себя аддукт хлорида дихлор[1-1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) с дихлорметаном, подходящие основания включают в себя триэтиламин, а подходящие спиртовые растворители включают в себя метанол, как проиллюстрировано в примере 107. Альтернативно соединения формулы (I), где М или О представлят собой -С(В4)-, можно получить из соответствующего соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(В4)-, рядом способов:
1) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(ИН2)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где М или О представляет собой -С(ЫО2)-, путем обработки восстанавливающим агентом в протонном растворителе при температуре, равной комнатной температуре или выше. Подходящие восстанавливающие агенты включают в себя железный порошок/хлорид кальция, подходящие протонные растворители включают в себя водный этанол или уксусную кислоту.
2) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(ИН§О2К9)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где М или О представляет собой -С(ИН2)-, путем взаимодействия с сульфонилирующим агентом в присутствии основания в инертном растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию, при температуре, равной комнатной температуре или ниже. Подходящие сульфонилирующие агенты включают в себя метансульфонилхлорид, подходящие основания включают в себя триэтиламин, а подходящие инертные растворители включают в себя дихлорметан.
3) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(ПК88О2Я9)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где М или О представляет собой -С(ПН8О2Я9)-, путем обработки алкилирующим агентом и основанием в подходящем инертном растворителе. Примеры подходящих алкилирующих агентов включают в себя метилйодид, подходящие основания включают в себя карбонат калия, а подходящие инертные растворители включают в себя ацетонитрил.
4) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(С(=О)ИН2)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где М или О является -С(СЫ)-, путем гидролиза в щелочных, окислительных или кислых условиях. Щелочной гидролиз предпочтительно проводят основной солью, такой как гидроксид калия, в протонном растворителе, таком как трет-бутанол, при повышенных температурах.
5) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(СН2ОН)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где М или О представляет собой -С(СО2В10)-, путем обработки гидридным восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития.
6) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(СО2Н)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где М или О представляет собой -С(СО2В9)-, путем обработки подходящей основной солью в присутствии воды и подходящего сорастворителя. Подходящие основные соли включают в себя гидроксид лития, а подходящие сорастворители включают в себя метанол, как проиллюстрировано способом из примера 108.
7) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(СОИК6К7)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где М или О является -С(СО2Н)-, путем обработки агентом сочетания, основанием и амином НИК6К7 в подходящем инертном растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Подходящие агенты сочетания включают в себя 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид в присутствии 1-гидроксибензотриазола, подходящие основания включают в себя Ν,Ν-диизопропилэтиламин, а подходящие растворители включают в себя дихлорметан, как проиллюстрировано в примере 108.
8) Соединения формулы (I), где М или О представляет собой -С(СО2Н)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где М или О является -С(Ме)-, путем обработки подходящим окисляющим агентом в подходящем растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию.
Соединения формулы (II) можно, в свою очередь, получить в результате сочетания соединений общей формулы (IV) с соединениями общей формулы (III), где ЬС представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (Р, С1, Вг или I) или сульфонатный сложный эфир, такой как трифторметансульфонат или метансульфонат (предпочтительно ЬС является Р или С1), см. схему 2. Такие реакции сочетания можно осуществлять способами, известными в данной области техники, например, путем взаимодействия карбоната калия в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, в подходящих условиях реакции, таких как повышенная температура, и в инертной атмосфере (см. подготовительные примеры 18-63). Этот способ образует еще один аспект изобретения.
- 5 008936
Альтернативно соединения формулы (II), где Т представляет собой -СОИК1К2, можно получить из соответствующих соединений формулы (II), где Т представляет собой -СО2Н, путем обработки агентом сочетания и амином ΗΝΚ/Κ2 в подходящем инертном растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Подходящие агенты сочетания включают в себя карбонилдиимидазол, подходящие амины включают в себя метиламин и подходящие растворители включают в себя тетрагидрофуран, как проиллюстрировано в подготовительном примере 64. Соединения формулы (II), где Т представляет собой -СО2Н, можно получить из соединений формулы (II), где Т представляет собой -СИ, путем обработки подходящей основной солью в присутствии воды и подходящего сорастворителя при подходящей температуре. Подходящие основные соли включают в себя гидроксид натрия, а подходящие сорастворители включают в себя этанол, как проиллюстрировано в подготовительном примере 64.
Многие соединения формулы (IV) либо известны и имеются в продаже, либо их можно получить из имеющихся в продаже веществ, используя известные методики (см. примеры в описании ниже). Однако некоторые соединения формулы (IV) являются новыми. Согласно еще одному аспекту в данном изобретении предложены следующие соединения общей формулы (IV):
(№) (17Ь) (1Ус) (ΐνά) (1Уе)
Соединения формулы (III) либо известны и имеются в продаже, либо их можно получить из имеющихся в продаже веществ, используя известные методики (см. примеры в описании ниже). В частности, соединения формулы (III), где М или С представляют собой -С(К4)-, можно получить из соответствующего галогеносоединения способом, аналогичным способам, описанным выше для получения соединений формулы (I). Альтернативно соединения формулы (III), где М или С представляют собой -С(К4)-, можно получить из соответствующего соединения формулы (III) способом, аналогичным способам, описанным выше для получения соединений формулы (I).
Специалистам в данной области техники очевидно, что в соответствующих случаях введение/обработку К4 можно осуществить перед превращением Т в -СЩКК^К2.
Кроме того, специалистам в данной области техники очевидно, что сочетание с образованием простого эфира (см. схему 2) можно осуществить после превращения группы Т в группу -СН2ИК1К2.
Специалисту-химику очевидно, что диариловые эфиры можно получить, используя ряд методов синтеза. Обзор методов, см. в I. 8. Задует, Те1таЕейгоп, 56 (2000), 5045-5065, включен посредством ссылки. В частности, соединения общей формулы (II) можно получить из соединений (V) и (VI), где ЬС является подходящей уходящей группой, такой как галоген (Е, С1, Вг или I) или сульфонатный эфир, такой как трифторметансульфонат или метансульфонат (предпочтительно ЕС является Е или С1), см. схему 3. Подходящие условия реакции аналогичны описанным выше для реакции сочетания, представленной на схеме 2, возможно в присутствии подходящего металлического катализатора.
Схема 3
Υ (V) (VI) (II)
- 6 008936
Соединения формул (V) и (VI) либо известны и имеются в продаже, либо их можно получить из имеющихся в продаже веществ, применяя известные методики (см. примеры в описании ниже).
Специалистам в данной области техники очевидно, что чувствительные функциональные группы могут нуждаться в защите и удалении защиты в процессе синтеза соединения формулы (I). Этого можно достичь традиционными методами, например такими, как описаны в РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдашс 8уЩйе818, 3гб ебйюп, Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. ХУиК 1ойп \УПсу апб 8опз 1пс., 1999.
Соединения по изобретению являются полезными, так как они обладают фармакологической активностью у млекопитающих, включая людей. Более конкретно, они полезны для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов. Болезненные состояния, которые можно упомянуть, включают в себя гипертензию, депрессию (например, депрессию у раковых пациентов, депрессию у пациентов с паркинсонизмом, депрессию после инфаркта миокарда, субсиндромальную симптоматическую депрессию, депрессию бесплодных женщин, педиатрическую депрессию (раеб1а1гю бертеккюп), тяжелую депрессию, единичные депрессивные эпизоды, рекуррентную депрессию, детскую депрессию, индуцированную жестоким обращением, послеродовую депрессию и синдром «сварливого старика*), генерализированное тревожное расстройство, фобии (например, агорафобию, социальную фобию и простые фобии), посттравматическое стрессовое расстройство, уклоняющееся расстройство личности, преждевременную эякуляцию, расстройства приема пищи (например, нервную анорексию и нервную булимию), ожирение, зависимости от химических веществ (например, пристрастие к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам), гистаминовую головную боль, мигрень, боль, болезнь Альцгеймера, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, расстройства памяти (например, деменцию, амнезические расстройства и связанное с возрастом снижение познавательных способностей (АКСЭ)), болезнь Паркинсона (например, деменцию при болезни Паркинсона, нейролептически-индуцированный паркинсонизм и поздние дискинезии), эндокринные расстройства (например, гиперпролактинемию), вазоспазм (в частности, в церебральной сосудистой сети), мозжечковую атаксию, расстройства желудочно-кишечного тракта (включая изменения в двигательной активности и секреции), негативные симптомы шизофрении, предменструальный синдром, синдром фибромиалгии, недержание при стрессе, синдром Туретта (Тоитейе'8), трихокриптоманию, клептоманию, мужскую импотенцию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), хроническую пароксизмальную гемикранию, головную боль (ассоциированную с васкулярными расстройствами), эмоциональную неустойчивость, патологический плач, расстройства сна (каталепсию) и шок.
Расстройства, представляющие особый интерес, включают в себя депрессию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства злоупотребления веществами и сексуальную дисфункцию, включая (в частности) преждевременную эякуляцию. Преждевременную эякуляцию можно определить как стойкую или рецидивную эякуляцию до, во время или сразу после проникновения полового члена сексуального партнера. Ее также можно определить как эякуляцию, происходящую раньше желания индивидума (см. Тйе Мегск Мапиа1, 161й ебйюп, р. 1576, опубликовано Мегск Кекеатсй ЬаЬога1ог1е8, 1992).
Таким образом, согласно дополнительным аспектам в изобретении предложено:
1) Соединение формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и полиморфы для применения в качестве лекарства.
2) Применение соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов, например гипертензии, депрессии, генерализированного тревожного расстройства, фобий, посттравматического стрессового расстройства, уклоняющегося расстройства личности, преждевременной эякуляция, расстройств приема пищи, ожирения, зависимостей от химических веществ, гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания при стрессе, синдрома Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли (ассоциированной с васкулярными расстройствами), эмоциональной неустойчивости, патологического плача, расстройства сна (каталепсии) и шока.
3) Применение соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов, где такое расстройство представляет собой депрессию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивнокомпульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройство злоупотребления веществами или сексуальную дисфункцию.
- 7 008936
4) Применение соединения общей формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения преждевременной эякуляции, и также предложен способ лечения или предупреждения преждевременной эякуляции, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят это соединение.
5) Способ лечения или предупреждения депрессии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, расстройств злоупотребления веществами или сексуальной дисфункции, включая преждевременную эякуляцию, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов.
6) Способ увеличения латентного периода, предшествующего эякуляции, при котором мужчине, желающему увеличить латентный период, предшествующий эякуляции, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов.
7) Соединение формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечено регулирование функции переносчиков моноаминов, например депрессии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, расстройств злоупотребления веществами или сексуальной дисфункции, включая преждевременную эякуляцию. Очевидно, что все ссылки в данном описании на лечение, включают в себя излечивающее, паллиативное и профилактическое лечение.
Соединения по изобретению можно вводить сами по себе или как часть комбинированного лечения. Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. В частности, соединения по изобретению для лечения РЕ (преждевременной эякуляции) можно комбинировать со следующими лекарствами:
альфа-блокаторами (например, фентоламином, доксазазимом (йоха7а§1ш), тансулозином (1ап§и1о§1п), теразазином Цега/алп), празазином и примером 19 из ^09830560);
апоморфином - рекомендации по применению апоморфина в качестве фармацевтического средства можно найти в ϋδ-Ά-5945117;
Ό2 агонистами допамина (например, премиприксалом (Ргеш1рпха1), соединением номер ΡΝϋ95666 от РЪагшае1а 1’р|о11п);
агонистами меланокортиновых рецепторов (например, меланотаном II (Ме1апо1ап II));
агонистами РОЕ1 (простагландин Е1) рецепторов (например, алпростадилом (а1рго§1ай11));
ингибиторами переносчиков моноаминов, в частности ингибиторами обратного захвата норадреналина (ΝΚΙ§) (например, ребоксетином (Вейохейпе), другими ингибиторами обратного захвата серотонина (δΚΊδ) (например, пароксетином (рагохейпе) или ингибиторами обратного захвата допамина (ΟΚΪ^);
антагонистами 5-НТ1А (например, робалзотаном (гоЬа1/о1ап));
ΡΌΕ ингибиторами, такими как ΡΌΕ2 (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин) и пример 100 из ЕР 0771799 (включен ссылкой) и, в частности, ингибитором ΡΌΕ5 (например, силденафил, 1-{[3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-1]азтразин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил}-4этилпиперазин, т.е. варденафил (уагйепай1)/Вауег ВА 38-9456 или Ю351 (см. структуру ниже, ^оз йШу)
оДля применения у людей соединения по изобретению можно вводить сами по себе, но при терапевтическом лечении людей их обычно вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранными с учетом намеченного пути введения и обычной фармацевтической практики. Соответственно, в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение формулы (I), как оно здесь раскрыто, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Например, соединения по изобретению можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул (включая мягкие гелевые капсулы), овулей, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизирующие или красящие агенты, для применения с немедленным, отсроченным, модифицированным, продленным, повторным, контролируемым высвобождением или с пульсирующей доставкой. Соединения по изобретению также можно вводить при помощи внутрикавернозной инъекции. Соединения по изобретению также можно вводить посредством быстро
- 8 008936 диспергирующихся или быстрорастворимых лекарственных форм.
Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), разрыхлители, такие как натрия крахмалгликолят, кросскармеллоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связывающие вещества для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и акация. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции аналогичного типа можно использовать как наполнители в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом случае включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно объединять с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, подкрашивающими веществами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями.
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать такие же эксципиенты, как те, что подробно описаны для лекарственных форм с немедленным высвобождением, вместе с дополнительными эксципиентами, которые действуют как модификаторы скорости высвобождения, будучи нанесенными в виде покрытия и/или включенными в ядро данного средства. Модификаторы скорости высвобождения включают в себя, но не ограничены исключительно ими, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановую смолу, карбомер, аммонийнометакрилатный сополимер, гидрированное касторовое масло, карнубский воск, твердый парафин, целлюлозы ацетат-фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты и их смеси. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать один эксципиент, модифицирующий скорость высвобождения, или комбинацию таких эксципиентов. Эксципиенты, модифицирующие скорость высвобождения, могут присутствовать как внутри лекарственной формы, т.е. внутри матрикса, так и/или на лекарственной форме, т.е. на поверхности или оболочке.
Быстродиспергирующиеся или быстрорастворимые дозированные препараты (Гак! бщреткшд ог б1ккоМпд бокаде £огти1а!юпк, ΡΌΌΡκ) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия, лимонную кислоту, кросскармеллозу натрия, кроссповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат, мятный ароматизатор, полиэтиленгликоль, тонкодисперсный диоксид кремния, диоксид силикона, натрия крахмалгликолят, стеарилфумарат натрия, сорбит, ксилит. Термины «диспергирующийся» и «растворимый» при использовании здесь для описания ΡΌΌΡκ зависят от растворимости использованного лекарственного вещества, т. е. когда лекарственное вещество нерастворимо, можно изготовить быстродиспергирующуюся лекарственную форму, а когда лекарственное вещество растворимо, можно изготовить быстрорастворимую лекарственную форму.
Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечно, интравентикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить способом инфузии. Для такого парентерального введения их лучше использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы для получения раствора, изотоничного с кровью. Водные растворы, если необходимо, должны быть соответствующим способом забуферены (предпочтительно до рН от 3 до 9). Получение соответствующих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществимо при помощи стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Следующие уровни дозировок и другие уровни дозировок в изобретении приведены для среднего человека, имеющего массу приблизительно от 65 до 70 кг. Специалисты в данной области техники легко могут определить уровни дозировки, требуемые для субъекта, масса которого выходит за пределы этого промежутка, такого как дети и пожилые люди.
Суточная доза соединений по изобретению или их солей, или сольватов для перорального и парентерального введениям пациентам-людям обычно составляет от 10 до 500 мг (в однократной или разделенных дозах).
Таким образом, например, таблетки или капсулы соединений по изобретению или их солей, или сольватов могут содержать от 5 до 250 мг активного соединения для введения один, или два, или более раз, как целесообразно. Лечащий врач в любом случае определит фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для какого-либо конкретного пациента и будет меняться в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются примерами усредненного случая. Конечно, могут иметь место отдельные случаи, когда полезны более высокие или более низкие дозировки, и они входят в объем данного изобретения. Специалистам в данной области техники
- 9 008936 очевидно, что при лечении некоторых состояний (включая РЕ) соединения по изобретению можно принимать в виде одной дозы на основании того сколько требуется (т.е. как необходимо или желательно).
Пример препарата в виде таблетки.
В общем случае препарат в виде таблетки обычно может содержать между приблизительно 0,01 и 500 мг соединения по настоящему изобретению (или его соли), в то время как масса наполнения таблеток может варьировать от 50 до 1000 мг. Показан примерный препарат для таблетки 10 мг:
Ингредиент % мас./ι
Свободная кислота,
свободное основание
или соль соединения 10,000*
Лактоза 64,125
Крахмал 21,375
Кросскармеллоза натрия 3,000
Стеарат магния 1,500
* Это количество обычно регулируют в соответствии с активностью лекарственного средства.
Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, и их удобно доставлять в форме сухого порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением насоса, спрея или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НЕЛ 134А [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (НЕА 227ЕА [товарный знак]), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозирования можно определить путем обеспечения клапана для высвобождения отмеренного количества. Находящиеся под давлением контейнер, насос, спрей или распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, причем она может дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно изготовить таким образом, чтобы они содержали порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Аэрозольные или сухие порошковые препараты предпочтительно компоновать так, чтобы каждая отмеренная доза или впрыск содержала от 1 до 50 мг соединения по изобретению для доставки пациенту. Общая суточная доза с аэрозолем будет составлять от 1 до 50 мг, которую можно вводить в однократной дозе или чаще в разделенных дозах в течение суток.
Соединения по изобретению также можно изготовить в виде препарата для доставки посредством атомайзера. Препараты для атомайзерных устройств могут содержать такие ингредиенты, как солюбилизаторы, эмульгаторы или суспендирующие агенты: воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, хлорид натрия, фторуглероды, эфиры полиэтиленгликоля, сорбитантриолеат, олеиновую кислоту.
Альтернативно соединения по изобретению можно вводить в форме суппозитория либо пессария или их можно наносить местно в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или опудривающего порошка. Соединения по изобретению также можно вводить накожно или чрескожно, например, путем применения кожного пластыря. Их также можно вводить глазным, легочным или ректальным путями.
Для офтальмологического применения соединения можно приготовить в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с подведенным рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с подведенным рН, возможно, в комбинации с консервантом, таким как бензилалкония хлорид. Альтернативно, их можно приготовить в виде мази, такой как вазелин.
Для местного нанесения на кожу соединения по изобретению можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное в, например, смеси с одним или более чем одним из числа следующих компонентов: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена с полиоксипропиленом, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно их можно приготовить в виде соответствующего лосьона или крема, суспендированного или растворенного в, например, смеси одного или более чем одного из следующих компонентов: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, полисорбат 60, цетиловые эфиры, воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Соединения по изобретению также можно использовать в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения и без включения с молекулами лекарственных средств. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может изменять растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно пригодны для большинства лекарственных форм и путей ведения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее широко используемыми являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, соответствующие
- 10 008936 примеры описаны в ΑΘ-Ά-91/11172, ΑΘ-Ά-94/02518 и ΑΘ-Ά-98/55148.
Для перорального или парентерального введения пациентам-людям суточные уровни дозировки соединений по изобретению будут составлять от 0,01 до 30 мг/кг (в однократной или разделенных дозах) и предпочтительно будут находиться в диапазоне от 0,01 до 5 мг/кг. Таким образом, таблетки будут содержать от 1 мг до 0,4 г соединения для введения однократно либо два или более раз, как целесообразно. Лечащий врач в любом случае определит фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для конкретного пациента и которая будет варьироватья в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются, конечно, только примерами усредненного случая, и могут иметь место случаи, когда полезны более высокие или более низкие дозировки, и они входят в объем данного изобретения.
Предпочтительным является пероральное введение. Предпочтительно введение производят непосредственно перед тем, как требуется эффект.
Для ветеринарного применения соединение по изобретению или его ветеринарно приемлемую соль, или его ветеринарно приемлемый сольват или пролекарство вводят в виде подходящего приемлемого препарата в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и ветеринарный врач определяет режим дозирования и путь введения, который является наиболее подходящим для конкретного животного.
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом в изобретении предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I), как определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
Данное изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых использованы следующие аббревиатуры и определения:
АгЬасе1® фильтрующий агент
Вос трет-бутоксикарбонил
С’еШе® фильтрующий агент СЭ1 карбонилдиимидазол
Δ теплота
ОСС1 дициклогексилкарбодиимид
ПСМ дихлорметан
ОГВАЬ диизобутилалюминия гидрид
ΌΜΕ Ν,Ν-диметилформамид
Прим. пример
Е8+ сканирование положительных ионов с электрораспылительной ионизацией
Е8- сканирование отрицательных ионов с электрораспылительной ионизацией
ч часы
ΗΟΒΐ 1-гидроксибензотриазол
т/ζ пик в масс-спектре
мин минуты
М8 масс-спектр
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Пред. предшественник
Подг. пример подготовительный пример
ТНЕ тетрагидрофуран
Т8+ сканирование положительных ионов с термораспылительной ионизацией
А8СЭ1 водорастворимый карбодиимид (1-[3-диметиламинопропил]-3- этилкарбодиимида гидрохлорид)
Спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласовывались с предложенными структурами. Характеристические химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях вниз от тетраметилсилана с использованием традиционных сокращений для обозначения основных пиков: например, 8 - синглет; б - дублет; ΐ - триплет; с.| - квартет; т - мультиплет; Ьт - широкий. Для распространенных растворителей использовали следующие аббревиатуры: СЭСТ, - дейтерохлороформ; ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид. Сокращение фунт/кв.дюйм означает фунты на квадратный дюйм, а ЬЯМ8 означает масс-спектрометрию низкого разрешения. Когда использовали тонкослойную хроматографию (ТЬС), это относится к ТЬС на силикагеле, с использование пластинок силикагеля 60 Р254, Яг представляет собой расстояние, пройденное соединением, разделенное на расстояние, пройденное фронтом растворителей на ТЬС пластинке. Точки плавления определяли, используя Реткт Е1тег Э8С7 при скорости нагрева 20°С/мин.
Где это указано, соединения характеризовали в виде их солей гидрохлоридов. Обычный способ образования гидрохлоридов приведен в примере 48. Этот способ можно осуществить с другими растворителями, например диэтиловым эфиром или ΌΟΜ.
- 11 008936
Пример 1. {3-[3-Метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинил}метиламин
Продукт из подготовительного примера 57 (1,56 г, 5,73 ммоль) растворяли в ТНЕ и обрабатывали комплексом боран-ТНЕ (1 М в ТНЕ). Полученный в результате желтый раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили осторожным добавлением 6 М соляной кислоты (17 мл) и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 4 ч. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части ТНЕ и полученный в результате желтый раствор промывали Εΐ2Ο (2x10 мл). Водную фракцию подщелачивали до рН 12, используя гранулы №011, и экстрагировали ЕЮАС (3x20 мл), затем ΌΟΜ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили (М§804) и упаривали до розового масла. После очистки флэшхроматографией [8Ю2; ПСМ/МеОН/880 ΝΗ3 (95:5:0,5)] получали указанное в заголовке соединение в виде окрашенного в розовый цвет масла (646 мг, 42%);
5н (СБС13, 400 МГц) 2,42 (3Н, з), 3,87 (3Н, з), 3,92 (2Н, з), 6,48 (1Н, бб), 6,58 (1Н, б), 7,15 (1Н, б), 7,41 (1Н, б), 8,22 (1Н, з), 8,39 (1Н, б).
Примеры 2-16.
Следующие соединения формулы (1с), т.е. соединения общей формулы (I), где К1 и К2 являются водородом, получали способом, аналогичным примеру 1, начиная с указанного нитрильного промежуточного соединения
(1с)
Прим. Пред. ί. м и νν γ Данные
2 Подг. прим. 52 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- Т δΗ (СОС13, 400 МГц) 8.28 (1Н, ф, 8.07 (1Н, 8), 7.29 (1Н, ф, 6.74 (1Н. ф, 6.61 (1Н, 8), 6.57 (1Н, т), 4.33 (2Н, т), 3.84 (2Н, з), 3.06 (2Н, т), 1.54 (2Н, Ьгз); М8 т/ζ (Т3+) 275 (МН+)
3 Подг. прим. 47 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ά. ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (ФϋΜδΟ, 300 МГц) 8.73 (ЗН, Ьгз), 8.50 (1Н, ф, 8.18 (1Н, 8), 7.78 (1Н, ф, 7.27 (1Н,ф, 7.02 (2Н, т), 4.17 (2Н, т), 2.48 (ЗН, 8), 2.26 (ЗН, з); М5 т/ζ (Т8+) 261 (МН+)
4 Подг. прим. 49 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- δΗ (ΟϋΟΙ3, 400 МГц) 8.26 (1Н, ф, 8.07 (1Н, 8), 7.29 (1Н, ф, 7.14 (2Н, ф, 6.78 (2Н, ό), 3.78 (2Н, з), 2.35 (ЗН, з), 1.46 (2Н, Ьгз); М8 т/ζ (Т3+) 247 (МН+)
5 Подг. прим. 50 -Ν- -С(Н)- -С(Н)- -С(Н)- δ 8Ме < δΗ (СОС13, 300 МГц) 8.34 (1Н, т), 7.27 (2Н, ф, 7.14 (2Н, т), 6.91 (2Н, ф, 4.05 (2Н, 8), 2.47 (ЗН, 8), 1.83 (2Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 247 (МН+)
6 Подг. прим. 51 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ά, 5Μθ Использовали неочищенным в виде свободного основания на следующей стадии в виде смеси 50:50 с фенолом из Подготовительного примера 7; бн (ΟϋΟΙ3, 400 МГц) 8.40 (1Н, ф, 8.20 (1Н, в), 7 42 (1Н, ф, 7.17-7.27 (1Н, т), 6.64-6.69 (2Н, т), 3.87 (2Н, з), 2.40 (ЗН, 8)
- 12 008936
Прим. Пред. |_ м и Ζ Данные
7 Подг. прим. 54 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ф ЗМв бн (СОС13, 400 МГц) 2.45 (ЗН, 5), 3.86 (2Н, 5), 7.00 (1Н, бб), 7.23 (1Н, ф, 7.36 (1Н, ф, 7.43 (1Н, ф, 8.17 (1Н, 5), 8.41 (1Н, ф
8 Подг. прим. 55 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ч Ме бн (СОС13, 400 МГц) 2.26 (ЗН, 5), 2.38 (ЗН, 5), 3.89 (2Н, 5), 6.55 (1Н, άφ, 6.78 (1Н, б), 7.03 (1Н, ф, 7.35 (1Н, ф, 8.14 (1Н, 5), 8.34 (1Н, б); Мб т/ζ (Т5+) 261 (МН+)
9 Подг. прим. 53 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- бн (СОС13, 400 МГц) 1.20 (ЗН, 1), 2.60 (2Н, я), 3.88 (2Н, 8), 6.85 (2Н, ф, 7.12 (2Н, ф, 7.34 (1Н, ф, 8.13 (1Н, 8), 8.32 (1Н, ф; М8 т/ζ (Т8+) 229 (МН+)
10 Подг. прим. 56 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- бн (СОС13, 400 МГц) 2.10 (2Н, т), 2.41 (2Н, 8), 2.87 (4Н, т), 3.95 (2Н, з), 6.75 (1Н, бф, 6.83 (1Н, з), 7.16 (1Н, ф, 7.38 (1Н, ф, 8.15 (1Н, з), 8.33 (1Н, б)
11 58 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- бн (С0С13, 400 МГц) 3.23 (2Н, 1), 3.37 (2Н, 1), 3.88 (2Н, з), 6.58 (1Н, бф, 6.80 (1Н, з), 7.09 (1Н, б), 7.37 (1Н, б), 8.18 (1Н, б), 8.36 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8+) 259 (МН+)
12 59 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- бн (СОС13, 300 МГц) 1.23 (ЗН, ΐ), 2.46 (ЗН, 8), 2.76 (2Н, ς), 3.93 (2Н, 8), 6.78 (1Н, бб), 6.86 (1Н, ф, 7.22 (1Н, б), 7.41 (1Н, б), 8.20 (1Н, 8),8.40 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8+) 275 (МН+)
13 60 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- 4 бн (0ϋΟΙ3, 300 МГц) 3.95 (2Н, з), 4.23 (4Н, т), 6.85 (2Н, т), 7.22 (1Н, б), 7.43 (1Н, б), 8.21 (1Н, з), 8.41 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8+) 259 (МН+)
14 61 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- 6 БЕ1 бн (СОСГз, 300 МГц) 1.33 (ЗН, 1), 2.93 {2Н, я)> 3 93 (2Н, 8), 6.92 (2Н, б). 7.36 (2Н, ф, 7.42 (1Н, ф, 8.21 (1Н, а), 8 41 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8*) 261 (МН+)
15 62 ΐ I -С{Н)- -С(Н)- ! ί — -Ν- ί I -С(Н). ’хЬ бн (С0С13г 400 МГц) 2.43 (ЗН. ф. 3.85 (2Н, з), 6 83 (1Н, бб), 6 98 (1Н, б), 7.15 (1Н, б), 7 40 (1Н, ф, 8.16 (1Н, 5), 8,39 (1Н, ф; М8 т/ζ (Е8+) 281 (МН+)
16 63 I -С(Н)- -С(Н)- -Ν- ] -С(Н)- бн (СОС13, 400 МГц) 2.40 (ЗН, 8), 3.81 (2Н, 5), 6.57 (1Н, б), 6.79 (1Н, 5), 7.23 (1Н, б), 7.41 (1Н, б), 8.17 (1Н.8), 8.39 (1Н, б)
- 13 008936
Пример 17. {3-[4-(Трифторметил)фенокси]-2-пиразинил}метиламин
Продукт из подготовительного примера 48 (500 мг, 1,9 ммоль) растворяли в смеси вода/уксусная кислота/пиридин (1:1:2, 15 мл), добавляли гипофосфит натрия (1,0 г, 11,4 ммоль) и смесь доводили до рН приблизительно 4 добавлением ледяной АсОН. Добавляли никель Ренея (50% взвесь в воде; 200 мг) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и рН фильтрата доводили до рН 10-11 добавлением карбоната натрия и воды. Смесь затем экстрагировали три раза ΏΟΜ и объединенные органические слои промывали водой, сушили (Мд8О4) и выпаривали. Полученное в результате масло очищали дважды флэш-хроматографией, сначала [81О2; ОСМ/МеОН, (95:5)] и затем [8ί02; ЕЮАс/пентан/метанол (80:20:2)] с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (10 мг, 22%); δ (СОС13, 400 МГц) 8,26 (1Н, з), 7,96 (1Н, з), 7,67 (2Н, ά), 7,24 (2Н, ά), 4,19 (2Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 270 (МН+).
Пример 18. К-Метил-№-((4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-3 -пиридинил)метил)амин
Продукт из подготовительного примера 25 (3,73 г, 15 ммоль) растворяли в 8 М МеИН2 в этанольном растворе (19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По частям в течение 30 мин добавляли боргидрид натрия (1,7 г, 45 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь затем выпаривали до сухости, разбавляли водой (10 мл) и гасили осторожным добавлением 2 М НС1 до тех пор, пока не прекращалось бурное выделение газа. После 5 мин выстаивания смесь подщелачивали добавлением 2 М раствора гидроксида натрия, экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл) и упаривали до желтого масла. Указанное в заголовке соединение получали в виде масла после очистки флэш-хроматографией [81О2; ОСМ/метанол/880 ΝΗ3 (93:7:1)], а соль гидрохлорид образовывалась путем растворения в ЕЮАс (200 мл) и обработки 1 М НС1 в диэтиловом эфире (35 мл). Продукт собирали фильтрацией и сушили под вакуумом (3,40 г, 68%);
бис-НС1 соль: δΗ (СОаОП, 300 МГц) 2,54 (3Н, з), 2,90 (3Н, з), 4,60 (2Н, з), 7,26 (1Н, ά), 7,37 (2Н, ά), 7,48 (2Н, ά), 8,73 (1Н, ά), 9,03 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 261 (МН+).
Примеры 19-33.
Следующие соединения формулы (Ιά), т.е. соединения общей формулы (I), где К1 является метилом, К2 является водородом, М представляет собой -Ν-, и О, и и Б представляют собой -С(Н)-, получали способами, аналогичными примеру 18, начиная с указанных альдегидных предшественников.
- 14 008936
(Ιφ
Пример Предшествующий альдегид ζ Данные
19 Подг. пример 22 сК 8Ме Бис-НС1 соль: δΗ (С03СЮ, 300 МГц) 2.39 (ЗН, з), 2.57 (ЗН, з), 2.91 (ЗН, з), 4.60 (2Н, з), 7.23 (ЗН, т), 7.42 (1Н, ф, 8.76 (1Н, ф, 9.01 (1Н, з); Μδ т/ζ (Εδ+) 275 (МН+)
20 Подг. пример 23 8Ме Бис-НС1 соль: δΗ (Οϋ3ΟΟ, 400 МГц) 2.50 (ЗН, з), 2.86 (ЗН, з), 4.53 (2Н, з), 7.20 (2Н, 0, 7.27 (1Н, ф, 7.52 (1Н, 1), 8.69 (1Н, ф, 8.95 (1Н, з); Μδ т/ζ (Τδ+) 279 (МН+)
21 Подг. пример 21 4 Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.86 (ЗН, з), 3.37 (2Н, ί), 3.43 (2Н, т), 4.52 (2Н, з), 7.08 (2Н, т), 7.21 (1Н, з), 7.35 (1 Η, б), 8.62 (1Н, ф, 8.88 (1Н, з); Μδ т/ζ (Τδ+) 272 (М+)
22 Подг. пример 27 ЗМе δΗ (СОС13, 400 МГц) 2.42 (ЗН, з), 2.45 (ЗН, з), 3.83 (2Н, з), 6.59 (1Н, ф, 6.97 (1Н, άφ, 7.12 (1Н, з), 7.20 (1Н, ф, 8.34 (1Н, ф, 8.48 (1Н, з); Μδ т/ζ (Τδ+) 295, 297 (МН+)
- 15 008936
Пример
Предшествующий альдегид
Данные
Подг. пример 24
Подг. пример 26
Подг. пример 32
Подг. пример 29
Подг. пример 30
Подг. пример 31
Свободное основание: δΗ (СОС1з, 400 МГц) 2.45 (ЗН, з), 3.15 (2Н, т), 3.85 (2Н, з), 4.42 (2Н, т), 6.55-6.65 (ЗН, т), 7.03 (1 Η, δ), 8.35 (1 Η, ά), 8.47 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 289 (МН+)
Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.59 (ЗН, з), 2.86 (ЗН, з), 4.53 (2Н, з), 7.25 (1Н, ά), 7.60 (1Н, б), 7.70 (2Н, т), 8.70 (1 Η, ά), 8.98 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 329 (МН+)
Бис-НС1 соль: δκ (ά6-ΟΜ8Ο, 400 МГц) 2.64 (ЗН, з), 3.30 (2Н, т), 3.49 (2Н, т), 4.34 (2Н, з), 7.02 (2Н, т), 7.32 (1Н, з), 7.40 (1Н, ά), 8.66 (1Н, ф, 8.98 (1Н, з), 9.60 (2Н, Ьгз); М8 т/ζ (Т8+) 273 (МН+) δΗ (ΟϋΟΙ3, 400 МГц) 1.22 (ЗН, I), 2.45 (ЗН, з), 2.64 (2Н, ф, 3.86 (2Н, з), 6.54 (1 Η, ά), 6.95 (2Н, ά), 7.20 (2Н, ά), 8.27 (1Н, ф, 8.44 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 243 (МН+)
Бис-НС1 соль: δΗ (Οϋ3ΟΟ, 400 МГц) 2.91 (ЗН, в), 4.31 (4Н, з), 4.59 (2Н, з), 7.22-7.30 (2Н, т), 7.33 (1Н, з), 7.53 (1Н, ά), 8.75 (1Н, ф, 9.00 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 273 /К ΛΙ 1 + \
Бис-НС1 соль: δΗ (Οϋ3ΟΟ, 400 МГц)2.27 (ЗН, з), 2.87 (ЗН, з), 3.21 (2Н, т),4.41 (2Н, т), 4.52 (2Н, з), 6.71 (1Н, ф,6.79 (1Н, ф, 7.24 (1Н, ф, 8.68 (1Н, ф,8.91 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 303 (МН+)
- 16 008936
Пример Предшествующий альдегид Данные
29 Подг. пример 18 Мв-^Д^ОМе ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.30 (ЗН, 8), 2.51 (ЗН, 8), 2.87 (ЗН, з), 3.88 (ЗН, з), 4.53 (2Н, 8), 6.86 (1Н, з), 6.94 (1Н, з), 7.28 (1Н, т), 8.70 (1Н, т), 8.96 (1Н, т); М8 т/ζ (Т8+) 305 (МН+)
30 Подг. пример 33 δΗ (СОС13, 400 МГц) 2.42 (ЗН, з), 3.10 (2Н, т), 3.82 (2Н, з), 4.38 (2Н, т), 6.56 (1Н, ф, 6.65 (1Н, бб), 6.74 (1Н, б), 6.80 (1Н, б), 8.27 (1Н, ф, 8.42 (1 Η, з); М8 т/ζ (Т8+) 289 (МН+)
31 Подг. пример 35 ф,.. Е1 Бис-НС1 соль: бн (СО3СЮ, 400 МГц) 1.26 (ЗН, ΐ), 2.48 (ЗН, з), 2.76 (2Н, ф, 2.90 (ЗН, з), 4.58 (2Н, з), 7.06 (1Н, б), 7.25 (1Н, ф, 7.28 (1Н, з), 7.37 (1Н, б), 8.71 (1Н, ф, 9.00 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 289 (МН+)
32 Подг. пример 36 ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 300 МГц) 1.26 (ЗН, ΐ), 2.55 (ЗН, з), 2.80 (2Н, ф, 2.92 (ЗН, з), 4.59 (2Н, з), 7.00-7.07 (ЗН, т), 7.46 (1Н, б), 8.74 (1Н, ф, 9.00 (1Н, 8); М8 т/ζ (Т8+) 289 (МН+)
33 Подг. пример 37 0. Бис-ΗΟΙ соль: бн (СО3СЮ, 400 МГц) 2.52 (ЗН, з), 2.92 (ЗН, з), 4.59 (2Н, з), 7.15 (1Н, бб), 7.31 (1 Η, 6), 7.41 (1Н, ф, 7.58 (1Н, ф, 8.75 (1Н, ф, 9.04 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 295 (МН+)
Пример 34. {3-[3-Метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинил}-№-метилметанамин
Пентафторфенол (852 мг, 4,64 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (15 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли муравьиную кислоту (209 мкл, 5,56 моль), затем ЭСС1 (956 мг, 4,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Белую суспензию фильтровали и фильтрат охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором продукта из примера 1 (640 мг, 2,32 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и триэтиламином (323 мкл, 2,32 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворители затем удаляли при пониженном давлении и остаток подщелачивали водой (10 мл)/880 ΝΗ3 (1 мл) и экстрагировали ЭСМ (4x15 мл). Объединенные органические экстракты сушили (М§8О4) и упаривали до маслянистого твердого остатка (844 мг, приблизительно 100%);
5η (СЭС13, 400 МГц) 2,42 (3Η, δ), 3,87 (3Η, δ), 4,55 (2Н, δ), 5,98 (1Н, Ьгз), 6,50 (1Н, бб) 6,59 (1Н, б), 7,17 (1Н, б), 7,31 (1Н, б), 8,21 (1Н, δ), 8,29 (1Н, δ), 8,38 (1Н, б). Это вещество переносили непосредственно на стадию восстановления без дополнительной очистки. Неочищенный формамид растворяли в ΤΗΓ (10 мл) и обрабатывали комплексом боран-ΤΗΓ (1 М в ΤΗΓ, 7 мл, 7 ммоль). Полученный в результате бледно-желтый раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили осторожным добавлением 6 М НС1 (7 мл) и смесь последовательно нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Большую часть ΤΗΓ удаляли выпариванием и полученный в результате водный раствор промывали диэтиловым эфиром (2x10 мл) и затем подщелачивали добавлением 880 ΝΗ3. После экстракции ЭСМ (4x10 мл), последующей сушки объединенных экстрактов (М§8О4) и выпаривания получали прозрачное масло. После очистки флэш-хроматографией [8Ю2; ЭСМ/МеОН/880 ΝΗ3 (95:5:0,5)] получали требуемое соединение в виде бесцветного масла. Часть этого вещества (300 мг) растворяли в ЭСМ (5 мл) и обрабатывали 1 М НС1 в диэтиловом эфире (5 мл) и полученную в результате смесь упаривали до сухости дважды из ЭСМ. Полу
- 17 008936 ченное в результате желтое масло растворяли в ЭСМ (5 мл) и обрабатывали по каплям диэтиловым эфиром, чтобы вызвать образование осадка. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное в результате бледно-желтое твердое вещество сушили под вакуумом (345 мг);
бис-НС1 соль: δΗ (ϋϋ3Οϋ, 400 МГц) 2,39 (ЗН, §), 2,87 (ЗН, §), 3,85 (ЗН, §), 4,58 (2Н, §), 6,87 (ΙΗ, άά), 6,95 (ΙΗ, ά), 7,29 (ΙΗ, ά), 8,06 (ΙΗ, ά), 8,28 (1Н, §), 8,58 (ΙΗ, ά); М8 т/ζ (Т8+) 291 (МН+).
Примеры 35-47.
Следующие соединения формулы (1е), т.е. соединения общей формулы (I), где К1 является метилом, К2 является водородом, (/ является -Ν-, и И, М и Ь представляют собой -С(Н)-, получали способами, аналогичными примеру 34, начиная с указанных первичных аминов
νν Υ (1е)
Пример Предшествующий ЭМИН Данные
35 Пример 4 9 5Ме ί 6ис-НС( соль: δΗ (СОзСЮ, 400 МГц) 2.48 (ЗН. з), 2.86 (ЗН, 3), 4.57 (2Н, з), 7.11 (2Н, ά)τ 7 40 (2Н, ά), 8 00 (1Н, Ьгз), 8.22 (1Н, з), 8.58 (1 Η, ά); М£ т/ζ (ТЗ*) 261 (МН+)
36 ί Пример 6 Бис-НС1 соль: δΗ (СО3ОО, 400 МГц) 2.46 (ЗН, з), 2.95 (ЗН. 8). 4.57 (2Н, з), 7.13 (2Н, т), 7.47 (1Н, 1), 8.06 (1Н, Ьгф, 8.39 (1 Η, ί з), 8.61 (1Н, Ьгс!); М3 т/ζ (Т3+) 279 (МН+)
37 Пример 10 I 4 Бис-НС! соль: δΗ (ΟΟ3Οϋ, 400 МГц) 2.15 (2Н, квинтет), 2.90 (ЗН, з), 2,90-2.99 (4Н, , гп), 4.65 (2Н, 8). 7.07 (1 Η, ά), 7.19 (1 Η. ά). 1 7.37 (1Н, ά), 8.18 (1Н, ά), 8.24 (1Н, з), 8.64 (1 Η, ά); М5 т/ζ (Т54) 255 (МН+) ]
38 1 I 1 1 1 Пример 3 I ί 1 1 ά 8Ме Бис-НС! соль: δΗ (фЮМЗО, 400 МГц) : 2.25 (ЗН, з), 2.45 (ЗН, з), 2.61 (ЗН, т), 4.26 (2Н, т), 7.03 (2Н, т), 7.27 (1 Η, ά), | 7.83 (1Н, ά), 8.16 (1Н, з), 8.48 (1Н, ά), 9 63 (2Н, Ьгз); М3 т/ζ (Т3+) 275 (МН4) ί
1 39 , | 1 1 Пример 7 ЙМе Бис-НС( соль: δΗ (Φ-Ι3Μ3Ο, 400 МГц) 2.59 (ЗН, з), 2.66 (ЗН, т), 4.31 (2Н, т), 7.48 (1Н, ά), 7.58 (1Н, з), 7.66 (1Н, ά), 7.88 (1Н, ф, 8.31 (1Н, з), 8.56 (1Н, т), 9.64 (1Н, Ьгз); ННМЗ т/ζ 329,0919
- 18008936
Пример Предшествующий амин ι----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 N Данные
40 Пример 8 Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.32 (ЗН, 8), 2.47 (ЗН, з), 2.92 (ЗН, з), 4.66 (2Н, з), 6.99 (1 Η, άφ, 7.20 (1 Η, ό), 7.31 (1 Η, ф, 8.17 (1Н, ф, 8.26 (1Н, з), 8.64 (1 Η, ά); М8 т/ζ (Т8+) 275 (МН+)
41 Пример 9 6 Е1 Бис-НС1 соль: δΗ (СОС13, 400 МГц) 1.17 (ЗН, 1), 2.59 (2Н, я), 2.78 (ЗН, з), 4.42 (Н, з), 7.04 (2Н, ά), 7.21 (2Н, ф, 7.92 (1Н, з), 8.29 (1Н, Ьг), 8.39 (1Н, Ьг); М8 т/ζ (Т8+) 243 (МН+)
42 Пример 11 4 Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.91 (ЗН, з), 3.33 (2Н, 1), 3.44 (2Н, 1), 4.60 (2Н, з), 6.93 (1 Η, δ), 7.16 (1Н, 8), 7.35 (1Н, ф, 8.14 (1Н, Ьг), 8.33 (1Н, Ьг), 8.65 (1Н, Ьг); М8 т/ζ (Т8+) 273 (МН+)
- 19 008936
Пример Предшествующий амин νν Υ Данные
44 Пример 13 Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 300 МГц) 2.93 (ЗН, 5), 4.28 (4Н, 5), 4.63 (2Н, з), 7.20 (1Н, б), 7.27 (1Н, 5), 7.47 (1Н, б), 8.14 (1Н, Ьг), 8.31 (1Н, 8), 8.64 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8+) 273 (МН+)
45 Пример 14 о ЗЕ1 Бис-НС1 соль: δΗ (0030ϋ, 300 МГц) 1.36 (ЗН, 1), 2.93 (ЗН, з), 3.01 (2Н, η), 4.65 (2Н, 8), 7.30 (2Н, б), 7.52 (2Н, б), 8.19 (1Н, б), 8.35 (1Н, з), 8.67 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8+) 275 (МН+)
46 Пример 15 5Мб Бис-НС1 соль: δΗ (С03СЮ( 400 МГц) 2.50 (ЗН, з), 2.87 (ЗН, з), 4.60 (2Н, з), 7.30 (1Н, Ьг), 7.42 (2Н, т), 8.16 (1Н, Ьг), 8.37 (1Н, Ьг), 8.64 (1Н, Ьг); Элементный анализ, рассчитанный для ΰΐ4Η15ΰΙΝ2Ο8 2НС10,5Н2О: С 44,64, Н 4,82, N 7,44. Найдено: С 44,89, Н 4,71, N 7,29
47 Пример 16 Бис-НС! соль: δΗ (ΰϋ3Οϋ, 400 МГц) 2.47 (ЗН, з), 2.90 (ЗН, з), 4.62 (2Н, з), 7.05 (1Н, Ьг), 7.30 (1Н, Ьг), 7.50 (1Н, Ьг), 8.17 (1Н, Ьг), 8.36 (1Н, Ьг), 8.64 (1Н, Ьг); М8 т/ζ (Е8+) 295
Альтернативно амин примера 38 можно получить из амида из подготовительного примера 64 следующим образом.
ВН3-ТНР (1 М раствор в ТНР, 400 мл, 0,4 моль) добавляли в течение 10 мин к раствору соединения из подготовительного примера 64 (28 3 г, 0,098 моль) в ТНР (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем гасили осторожным добавлением МеОН (500 мл). После перемешивания в течение 30 мин растворитель удаляли в вакууме и остаток переносили в МеОН (100 мл) и осторожно обрабатывали 6 М НС1 (700 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 12 М 1 (300 мл) при охлаждении. Смесь доводили до рН 6 добавлением Nа2НРО4 (тв.) и встряхивали с ЕЮАс (800 мл) с получением 3 слоев. Нижний водный слой подщелачивали до рН 10 с помощью 12 М \'а(О I и экстрагировали ЕЮАс (2x600 мл). Средний слой разделяли между 2 М 1 (200 мл) и ЕЮАс (500 мл) и объединенные органические экстракты нижнего и среднего слоев сушили (Мд8О4) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (18 г, 67%) в виде желтого масла. Его переносили в изопропиловый спирт (400 мл) и по каплям при перемешивании добавляли раствор Б-винной кислоты (9,5 г, 63 ммоль) в изопропиловом спирте (30 мл). Полученную в результате суспензию быстро нагревали до кипения с об ратным холодильником, пока все твердое вещество не растворялось, и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученный в результате осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из ЕЮН (дважды из 200 мл) с получением соли монотартрата соединения из примера 38 (20,24 г) в виде кристаллического твердого вещества;
5Н (СП3ОП, 400 МГц) 2,34 (3Н, з), 2,46 (3Н, з), 2,78 (3Н, з), 4,33 (2Н, з), 4,40 (2Н, з), 7,00 (2Н, т), 7,31 (1Н, б), 7,58 (1Н, б), 8,07 (1Н, з), 8,36 (1Н, б); М8 т/ζ (Е8+) 275 (мН+).
- 20 008936
Пример 48. №{[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-6-метил-3-пиридинил]метил}Аметиламин
Продукт из подготовительного примера 40 (1,23 г, 3,89 ммоль) обрабатывали комплексом боранТНЕ (1 М в ТНЕ) (10 мл, 10 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили добавлением метанола (10 мл). Полученный в результате раствор выпаривали до желтого масла, которое обрабатывали 6 М НС1 (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор осторожно выливали на избыток твердого К2СО3 и полученную в результате смесь экстрагировали БСМ (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили (М§8О4) и выпаривали до прозрачного масла. После очистки этого масла флэш-хроматографией [8Ю2; БСМ/МеОН/880 ΝΗ3 (93:7:1)] получали продукт в виде прозрачного масла. Его перерастворяли в Е!ОАс (30 мл) и обрабатывали 1 М НС1 в диэтиловом эфире (10 мл, 10 ммоль) с образованием соли бис-гидрохлорид, которую собирали фильтрацией и промывали избытком диэтилового эфира (1,026 г, 67%);
бис-НС1 соль: 5Н (СВ3ОО, 400 МГц) 2,61 (3Н, к), 2,81 (3Н, к), 3,17 (2Н, т), 4,41 (2Н, т), 4,46 (2Н, к), 6,81 (2Н, Ьгк), 7,12 (1Н, к), 7,20 (1Н, б), 8,79 (1Н, к); М8 т/ζ (Е8+) 303 (МН+).
Примеры 49-52.
Следующие соединения формулы (Ιί), т.е. соединения общей формулы (I), где К1 является метилом, К2 является водородом, 0 является -С(Ме)-, М является -Ν-, и Е и и представляют собой -С(Н)-, получали способами, аналогичными примеру 48, из указанного предшествующего амида
Пример Предшествующий амид Данные
49 Подг. пример 41 Бис-НС1 соль: бн (С0300, 400 МГц) 2.54 (ЗН, 5), 2.62 (ЗН, 5), 2.87 (ЗН, з), 4.51 (2Н, 8), 7.08 (1Н, 8), 7.27 (2Н, ф, 7.47 (2Н, ф, 8.81 (1 Η, з); М8 т/ζ (Т8+) 275 (МН+)
50 Подг. пример 42 ЙМе Бис-НС1 соль: бн (СОС13, 300 МГц) 2.29 (ЗН, з), 2.38 (ЗН, з), 3.02 (ЗН, з), 3.82 (ЗН, з), 4.40 (2Н, з), 6.22 (ЗН, Ьгт), 7.16 (2Н, т); М8 т/ζ (Т8+) 305 (МН+)
- 21 008936
Пример Предшествующий амид Ζ Данные
51 Подг. пример 44 5Ме Бис-НС1 соль: 2.26 (ЗН, в), 2.57 (ЗН, 5), 2.62 (ЗН, 5), 4.31 (2Н, 5), 6.96 (1Н, в), 7.23 (2Н, гл), 7.35 (1Н, т), 8.87 (1Н, 5), 9.63 (2Н, Ьгв); М8 т/ζ (Е8+) 289 (МН+)
52 Подг. пример 43 I € Бис-НС1 соль: бн (с1б-ОМ8О, 400 МГц) 2.53 (ЗН, δ), 2.58 (ЗН, 5), 3.18 (2Н, т), 4.24 (2Н, т), 4.35 (2Н, т), 6.95 (ЗН, т), 7.16 (1 Η, з), 8.84 (1 Η, δ), 9.61 (2Н, Ьгв); М8 т/ζ (Т8+) 303 (МН+)
Пример 53. {6-Метил-4-[4-метил-3-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метанамин
Указанное в заголовке соединение получали из амида из подготовительного примера 45 способом примера 48;
δΗ (СВ3ОВ, 400 МГц) 2,30 (3Η, 8), 2,36 (3Η, 8), 2,44 (3Η, 8), 3,92 (2Н, 8), 6,48 (1Н, 8), 6,81 (1Н, б), 7,00 (1Н, 8), 7,23 (1Η,6), 8,29(1 Η,8).
Пример 54. {6-Метил-4-[4-хлор-3-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метанамин
Указанное в заголовке соединение получали из амида из подготовительного примера 46 способом примера 48;
δΗ (СЕ>С13, 400 МГц) 2,39 (3Η, 8), 2,42 (3Η, 8), 3,96 (2Н, 8), 6,39 (1Н, 8), 6,75 (1Н, б), 6,86 (1Н, 8), 7,34 (1Н, б), 8,36 (1Н, 8); М8 т/ζ (Е8+) 295 (МН+).
- 22 008936
Пример 55. {4-[4-Хлор-3-(метилсульфанил)фенокси]-6-метил-3-пиридинил}-№-метилметанамин
Указанное в заголовке соединение получали из первичного амина из примера 54 способом примера 34;
δн (СВ3ОВ, 400 МГц) 2,47 (3Н, з), 2,63 (3Н, з), 2,86 (3Н, з), 4,50 (2Н, з), 7,10 (2Н, Ьг), 7,34 (1Н, Ьг), 7,54 (1Н, Ьг), 8,82 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 309 (МН+).
Примеры 56-57.
Следующие соединения формулы (1д), т.е. соединения общей формулы (I), где К1 является метилом, К2 является водородом, и является -Ν-, и Ь, М и С) представляют собой -С(Н)-, получали способами, аналогичными примеру 18, из указанных предшествующих альдегидов
Од)
Пример Предшествующий альдегид ^4 νν у Данные
56 Подг. пример 38 8Ме бн (СОзСЮ, 400 МГц) 2.43 (ЗН, с), 2.48 (ЗН, 8), 3.84 (2Н, 8), 7.03 (2Н, ф, 7.08 (1 Η, άφ, 7.33 (2Н, ά), 7.81 (1Η ф, 7.98 (1 Η, ф; М8 т/ζ (Т5+) 261 (МН+)
57 Подг. пример 39 5Ме бн (СО3СЮ, 400 МГц) 2.33 (ЗН, з), 2.43 (ЗН, з), 2.45 (ЗН, 8), 3.83 (2Н, з), 6.94 (2Н, т), 7.09 (1Н, άφ, 7.27 (1Н, ф, 7.81 (1Н, ф, 7.98 (1 Η, ό); М8 т/ζ (Т8+) 275 (МН+)
Пример 58. №{[4-(2,3-Дигидро-1 -бензотиен-6-илокси)-3-пиридинил] метил }-Ν,Ν-диметиламин
Соль бис-гидрохлорид соединения из примера 25 (354 мг, 1,02 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) и обрабатывали формальдегидом (37% водный, 83 мкл, 1,02 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (435 мг, 2,05 ммоль) и перемешивание поддерживали в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением 2 М НС1 и затем подщелачивали 10% вод
- 23 008936 ным раствором К2СО3. Полученную в результате смесь экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл) и объединенные органические фракции сушили над М§804, фильтровали и выпаривали до объема 50 мл. При перемешивании добавляли эфирную НС1 для образования соли бис-гидрохлорид и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем выпаривали до сухости и вязкий остаток перемешивали в диэтиловом эфире в течение 30 мин. Полученное в результате грязно-белое твердое вещество собирали фильтрацией (220 мг, 60%);
бис-НС1 соль: δΗ (СО3ОО, 400 МГц) 3,06 (6Н, з), 3,35 (2Н, т), 3,47 (2Н, т), 4,72 (2Н, з), 7,00 (1Н, ά), 7,23 (1Н, з), 7,31 (1Н, ά), 7,40 (1Н, ά), 8,65 (1Н, ά), 9,11 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 287 (МН4).
Примеры 59-93.
Следующие соединения формулы (Ш), т.е. соединения общей формулы (I), где К1 и К2 являются метилом, получали из указанных подходящих вторичных или первичных аминов, используя способы, аналогичные примеру 58. Когда в качестве исходных веществ использовали первичные амины, использовали три эквивалента формальдегида и четыре эквивалента триацетоксиборгидрида натрия
νν Υ (|Ь)
Пример Предш амин м О и Ζ Данные
59 Пример 22 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- ξτ ьме Бис-НС1 соль: δΗ (СОС13, 400 МГц) 2.27 (6Н, 5), 2.44 (ЗН, 5), 3.55 (2Н, δ), 6.60 (1Н, ф, 6.96 (1Н, ф, 7.08 (1Н, 5), 7.19 (1Н, ф, 8.34 (1Н, ф, 8.53 (1Н, 5); М3 т/ζ (Т8+) 309, 311 (МН+)
60 Пример 48 -С(Н)- -Ν- -С(Ме)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: бн (СОзСЮ, 400 МГц) 2.61 (ЗН, 5), 2.98 (6Н, 5), 3.17 (2Н, ΠΊ), 4.41 (2Н, т), 4.60 (2Н, з), 6.81 (2Н, 5+ф, 7.08 (1Н, δ), 7.20 (1Н, ф, 8.85 (1Н, 5); М3 т/ζ (Е8+) 317 (МН+)
61 Пример 20 I I -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- ά, 5Μθ Бис-НС1 соль: бн (СО3СЮ, 400 МГц) 2.48 (ЗН, 5), 3.00 (6Н, з), 4.67 (2Н, б), 7.21 (2Н, ΐ), 7.32 (1Н, ф, 7.52 (1Н, ф, 8.73 (1Н, ф, 9.05 (1Н, δ); М3 т/ζ (Т8+) 293 (МН+)
62 Пример 49 -С(Н)- I I -Ν- -С(Ме)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 400 МГц) 2.57 (ЗН, δ), 2.66 (ЗН, δ), 3.02 (6Н, б), 4.64 (2Н, δ), 7.08 (1Н, б), 7.31 (1Н, ф, 7.47 (1Н, ф, 8.93 (1Н, б); М3 т/ζ (Е3+) 289 (МН+)
- 24 008936
Пример Предш амин 1_ м и Данные
63 Пример 23 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: бн (с16ϋΜδΟ, 400 МГц) 2.78 (6Н, 5), 3.19 (2Н, т), 4.37 (2Н, т), 4.46 (2Н, 8), 6.83 (1Н, ф, 6.92 (1Н, 8), 7.02 (1Н, ά), 7.21 (1Н, ф, 8.63 (1Н, ф, 9.02 (1Н, 8)
64 Пример 4 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- 8Ме Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 400 МГц) 2.47 (ЗН, з), 3.00 (6Н, з), 4.70 (2Н, з), 7.23 (2Н, ф, 7.40 (2Н, ф, 8.17 (1Н, ф, 8.28 (1Н, з), 8.60 (1Н, ф; М3 т/ζ (Εδ+) 275 (МН+)
65 Пример 21 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 3.04 (6Н, з), 3.37 (2Н, т), 3.45 (2Н, т), 4.68 (2Н, 8), 7.10 (1Н, ф, 7.26 (2Н, т), 738 (1К ф, 8.74 (1Н, ф, 9.05 (1Н, з); Μδ т/ζ (Εδ+) 287 (МН+)
66 Пример 6 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- сХ ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.44 (ЗН, з), 2.97 (6Н, з), 4.59 (2Н, з), 7.07 (2Н, т), 7.44 (1Н, ΐ), 7.90 (1Н, ф, 8.33 (1Н, з), 8.56 (1Н, ф; Μδ т/ζ (Τδ+) 293 (МН+)
67 Пример 3 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- С ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (ФϋΜδΟ, 300 МГц) 2.26 (ЗН, з), 2.52 (ЗН, оЬз), 2.80 (6Н, з), 4.23 (2Н, з), 7.06 (2Н, т), 7.27 (1Н, ф, 7.96 (1Н, ф, 8.19 (1Н, 8), 8.50 (1Н, ά); Μδ т/ζ (Τδ+) 288 (МН+)
- 25 008936
Пример Предш амин I. м и ^-2 Данные
68 Пример 52 -С(Н)- -Ν- -С(Ме)- -С(Н)- и Бис-НС1 соль: δΗ (ά6ϋΜδΟ, 400 МГц) 2.58 (ЗН, 5), 2.77 (6Н, з), 3.18 (2Н, т), 4.34 (2Н, т), 4.44 (2Н, з), 6.94 (2Н, т), 7.02 (1Н, 5), 7.18 (1Н, ά), 8.96 (1Н, 5), 11.28 (1Н, Ьгз); М3 /η/ζ(Τδ+) 317 (МН+)
69 Пример 5 -Ν- -С(Н)- -С(Н)- -С(Н)- ф ЗМе Бис-НС1 соль: бн (СО3СЮ, 400 МГц) 2.44 (ЗН, 8), 3.00 (6Н, δ), 4.64 (2Н, δ), 7.07 (2Н, ά), 7.34 (ЗН, т), 7.46 (1Н, т), 8.41 (1Н, т); Μδ т/ζ (Εδ+) 275 (МН+)
70 Пример 2 СН СН N СН Бис-ΗΟΙ соль: δΗ (с16ϋΜδΟ, 400 МГц) 2.73 (6Н, δ), 3.15 (2Н, т), 4.30 (2Н, т), 4.40 (2Н, ά), 6.83 (2Н, т), 6.98 (1Н, δ), 7.91 (1Н, ф, 8.11 (1Н, δ), 8.43 (1Н, ф, 11.07 (1Н, Ьгз); Μδ т/ζ (Τδ+) 303 (МН+)
71 Пример 24 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- ЗМв Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 400 МГц) 2.58 (ЗН, з), 3.01 (6Н, δ), 4.69 (2Н, 8), 7.26 (1Н, ф, 7.60 (1Н, ф, 7.70 (2Н, т), 8.72 (1Н, ф, 9.05 (1Н, з); Μδ т/ζ (Τδ+) 343 (МН+)
72 Пример 51 -С(Н)- -Ν- -С(Ме)- -С(Н)- ф. 8Ме Бис-ΗΟΙ соль: δΗ (ФϋΜδΟ, 400 МГц) 2.26 (ЗН, з), 2.49 (ЗН, з), 2.57 (ЗН, з), 2.80 (6Н, з), 4.47 (2Н, з), 6.98 (1Н, з), 7.21 (2Н, т), 7.33 (1Н, т), 8.97 (1Н, з), 11.20 (1Н, Ьз); Μδ т/ζ (Τδ+) 303 (МН+)
- 26 008936
Пример Предш амин Б м 0 и Данные
73 Пример 7 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- А ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (ά6ϋΜ8Ο, 400 МГц) 2.58 (ЗН, 5), 2.82 (6Н, 5), 4.46 (1Н, т), 7.47 (1Н, ф, 7.62 (1Н, з), 7.65 (1Н, ф, 7.95 (1Н, ф, 8.33 (1Н, δ), 8.56 (1Н, ф, 11.10 (1Н, Ьге); НКМЗ т/ζ 343,1099 (МН+)
74 Пример 8 -С(Н)- -С(Ю- -Ν- -С(Н)- 0. γ 'ЗМе Ме Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 400 МГц) 2.32 (ЗН, δ), 2.49 (ЗН, δ), 3.07 (6Н, δ), 4.80 (2Н, δ), 7.00 (1Н, άά), 7.24 (1Н, ф. 7.31 (1Н, ф, 8.30 (1Н, δ), 8.31 (1Н, ф, 8.66 (1Н, ф; М3 т/ζ (Т8+) 289 (МН+)
75 Пример 29 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- ΜеX^^xΟ^ ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.29 (ЗН, δ), 2.50 (ЗН, δ), 3.03 (6Н, δ), 3.87 (ЗН, δ), 4.70 (2Н, δ), 6.88 (1Н, δ), 6.99 (1Н, δ), 7.30 (1Н, ф, 7.72 (1Н, ф, 9.09 (1Н, δ); М8 т/ζ (Е8+) 319 (МН+)
76 Пример 28 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: δΗ (СОзОО, 400 МГц) 2.23 (ЗН, δ), 3.00 (6Н, δ), 3.19 (2Н, т), 4.39 (2Н, т), 4.64 (2Н, δ), 6.69 (1Н, δ), 6.76 (1Н, δ), 7.25 (1Н, ф, 8.69 (1Н, ф, 8.97 (1Н, δ); М8 т/ζ 317 (МН+)
77 Пример 34 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (СОзОО, 400 МГц) 2.39 (ЗН, δ), 3.02 (6Н, δ), 3.86 (ЗН, δ), 4.71 (2Н, δ), 6.86 (1Н, άφ, 6.97 (1Н, ф, 7.29 (1Н, ф, 8.13 (1Н, ф, 8.30 (1Н, δ), 8.59 (1Н, ф; М8 т/ζ (Т8+) 305 (МН+)
- 27 008936
Пример Предш амин 1_ м 0 и ^-г Данные
78 Пример 30 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: δΗ (с16ϋΜ8Ο, 400 МГц) 2.79 (6Н, 5), 3.16 (2Н, т), 4.33 (2Н, т), 4.49 (2Н, δ), 6.90-7.00 (2Н, т), 7.02 (1Н, ό), 7.18 (1Н, ф, 8.66 (1Н, ф, 9.10 (1Н, з); М8 т/ζ 303 (МН+)
79 Пример 31 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- а Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 1.26 (ЗН, 1), 2.49 (ЗН, 8), 2.77 (2Н, ф, 3.06 (6Н, з), 4.73 (2Н, 8), 7.08 (1Н, ф. 7.29 (2Н, т), 7.38 (1Н, ф, 8.73 (1Н, ф, 9.09 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 303 (МН+)
80 Пример 32 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 300 МГц) 1.27 (ЗН, 1), 2.55 (ЗН, 8), 2.80 (2Н, ς), 3.07 (6Н, 8), 4.74 (2Н, 8), 7.20-7.31 (ЗН, т), 8.75 (1Н, ф, 9.10 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 303 (МН+)
81 Пример 27 -С(Н). -Ν- -С(Н)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 300 МГц) 3.09 (6Н, 8), 4.33 (4Н, 8), 4.75 (2Н, з), 7.25 (1Н, ΰφ, 7.32 (1Н, ф, 7.37 (1Н, ф, 7.53 (1Н, ф, 8.78 (1Н, ф, 9.13 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 287 (МН+)
82 Пример 33 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.48 (ЗН, з), 3.03 (6Н, 8), 4.70 (2Н, з), 7.13 (1Н, ф, 7.30 (1Н, ф, 7.40 (1Н, з), 7.46 (1Н, ф, 8.76 (1Н, ф, 9.10 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 309 (МН+)
- 28 008936
Данные
Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 400 МГц) 3.05 (6Н, 5), 3.32 (2Н, 1), 3.45 (2Н, ΐ), 4.75 (2Н, 5), 6.95 (1Н, ф, 7.19 (1Н, 5), 7.36 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ф, 8.35 (1Н, Ьг), 8.65 (1Н, Ьг); М8 т/ζ (1Е8+) 287 (МН+)__
Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 300 МГц) 1.26 (ЗН, I), 2.53 (ЗН, 5), 2.79 (2Н, ц), 3.08 (6Н, 5), 4.80 (2Н, 5), 7.21 (2Н, гл), 7.43 (1Н, ф, 8.28 (1Н, ф, 8.35 (1Н, 5), 8.66 (1Н, ф; Μδ т/ζ (Г8+) 303 (МН+)
Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 300 МГц) 3.04 (6Н, 5), 4.29 (4Н, 5), 4.71 (2Н, 5), 7.18 (1Н, άφ, 7.24 (1Н, ф,
7.44 (1Н, ф, 8.07 (1Н, ф, 8.30 (1Н, 8), 8.60 (1Н, ф; М5 т/ζ (Т8+) 287 (МН+)__
Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 300 МГц) 1.27 (ЗН, 1), 2.96 (2Н, Я), 3.01 (6Н, 5), 4.70 (2Н, 8), 7.23 (2Н, ф,
7.45 (2Н, ф, 8.13 (1Н, ф, 8.30 (1Н, 5), 8.60 (1Н, ф; М8 т/ζ (Т8+) 289 (МН+)
- 29 008936
Пример Предш амин Б м 0 и ^-ζ Данные
87 Пример 46 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ф,. 8Ме Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.50 (ЗН, 5), 3.01 (6Н, 5), 4.72 (2Н, 5), 7.30 (1Н, άφ, 7.40 (1Н, ф, 7.45 (1Н, ф, 8.07 (1Н, ф, 8.39 (1Н, Ьг), 8.63 (1Н, Ьг); Элементный анализ, рассчитанный для Ο15Η17ΟΙΝ2Ο82ΗΟΙ: С 45,27; Н 5,27; N 7,04. Найдено: С 45,54, Н 5,36, N 6,67
88 Пример 47 -С(Н)- 1 -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ф-- Бис-НС1 соль: бн (СО3СЮ, 400 МГц) 2.44 (ЗН, 5), 2.99 (6Н, 5), 4.62 (2Н, 5), 6.96 (1Н, άφ, 7.19 (1Н, 5), 7.46 (1Н, ф, 7.92 (1Н, ф, 8.30 (1Н, §), 8.54 (1Н, ф; Μδ т/ζ (Е8+) 309 (МН+)
89 Пример 53 -С(Н)- -Ν- -С(Ме)- -С(Н)- Ме Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 400 МГц) 2.35 (ЗН, δ), 2.49 (ЗН, δ), 2.66 (ЗН, δ), 3.04 (6Н, δ), 4.66 (2Н, δ), 7.01 (1Н, άφ, 7.10 (1Н, δ), 7.24 (1Н, ф, 7.35 (1Н, ф, 8.94 (1Н, δ); М8 т/ζ (Е8) 373 (М+2НС1-Н+)
90 Пример [ 55 1 1 -С(Н)- 1 -Ν- -С(Ме)- -С(Н)- Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.47 (ЗН, δ), 2.63 (ЗН, δ), 3.02 (6Н, δ), 4.61 (2Н, δ), 7.07 (1Н, ф, 7.13 (1Н, δ), 7.33 (1Н, δ), 7.55 (1Н, ф, 8.88 (1Н, 8); М8 т/ζ (Е8+) 323 (МН+)
- 30 008936
Пример Предш амин 1_ м Ω и ^-2 Данные
91 Пример 56 -С(Н)- -С(Н)- -С(Н)- -Ν- ЗМе Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 400 МГц) 2.49 (ЗН, 5), 2.98 (6Н, δ), 4.50 (2Н, ε), 7.15 (2Н, ф, 7.20 (1Н, άφ, 7.36 (2Н, ф, 8.00 (1Н, ф, 8.19 (1Н, ф; М3 т/ζ (Т8+) 275 (МН+)
92 Пример 57 -С(Н)- -С(Н)- -С(Н)- -Ν- О- 8Ме Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 400 МГц) 2.34 (ЗН, з), 2.47 (ЗН, δ), 2.98 (6Н, δ), 4.50 (2Н, δ), 7.04 (2Н, т), 7.20 (1Н, άφ, 7.29 (1Н, ф, 8.01 (1Н, ф, 8.18 (1Н, ф; М3 т/ζ (Т8+) 289 (МН+)
93 Пример 102 -С(Н)- -Ν+(-Ο)- ^С(НЙ -С(Н)- Бис-НС1 соль: δΗ (СОзСЮ, 300 МГц) 2.52 (ЗН, δ), 3.05 (6Н, δ), 4.67 (2Н, δ), 7.20 (1Н, ф, 7.33 (2Н, ф, 7.47 (2Н, ф, 8.77 (1Н, ф, 9.20 (1Н, Ьгб); М3 т/ζ (Т8+) 291 (МН+)
Пример 94. Ν-({4-[3- Метокси-4-(метилсульфанил )фенокси]-3- пиридинил } метил)-\,\-диметиламин
Продукт из подготовительного примера 28 (527 мг, 1,91 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,4 мл, 2,87 ммоль), уксусной кислотой (164 мкл, 2,87 ммоль) и диметиламина гидрохлоридом (234 мг, 2,87 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением натрия триацетоксиборгидрида (608 мг, 2,87 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Смесь подщелачивали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали ОСМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и упаривали до оранжевого масла. После очистки флэш-хроматографией [8ΐΟ2; ОСМ/МеО11/880 ΝΗ3 (95:5:0,5)] получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. Соль гидрохлорид образовывали путем растворения в ОСМ, обработки избытком эфирной НС1 и выпаривания. Полученное в результате твердое вещество дважды азеотропно перегоняли с ОСМ с получением соли бис-гидрохлорид требуемого указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (56 мг, 77%);
бис-НС1 соль: δΗ (СП3ОП, 400 МГц) 2,45 (3Н, з), 3,08 (6Н, з), 3,90 (3Н, з), 4,72 (2Н, з), 6,97 (1Н, ά), 7,08 (1Н, §), 7,32 (1Н, ά), 7,35 (1Н, ά), 8,75 (1Н, ά), 9,08 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 305 (МН+).
Примеры 95-99.
Следующие соединения формулы (Й), т.е. соединения общей формулы (I), где Ь, О и и представляют собой -С(Н)-, М является -Ν-, и К1 и К2 являются метилом, получали способом, описанным для примера 94, начиная, как указано, с подходящего альдегида
- 31 008936
νν Υ (И)
Пример Предш. альдегид ζ νν Υ Данные
95 Подг. пример 19 ф Бис-НС! соль: δΗ (С0300, 400 МГц) 1.50 (6Н, 5), 3.06 (6Н, 5), 4.74 (2Н, 5), 7.30 (1Н, ф, 7.62 (2Н, ф, 7.94 (2Н, ф, 8.76 (1 Η, ό), 9.10 (1Н, 5); М8 т/ζ (Т8+) 297 (МН+)
96 Подг. пример 20 Свободное основание; δΗ (СОС13, 400 МГц) 2.34 (6Н, 5), 3.60 (2Н, 5), 6.62 (1Н, ф, 7.08 (2Н, ф, 7.26 (2Н, ф, 8.38 (1Н, ф, 8.57 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 313 (МН+)
97 Подг. пример 25 Бис-НС1 соль: δΗ (ΟΟ3Οϋ, 300 МГц) 2.55 (ЗН, з), 3.07 (6Н, з), 4.74 (2Н, з), 7.28 (1Н, ф, 7.36 (2Н, ф, 7.48 (2Н, ф, 8.77 (1Н, ф, 9.06 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 275 (МН+)
98 Подг. пример 22 5Ме Бис-НС1 соль: δΗ (СО3СЮ, 300 МГц) 2.39 (ЗН, з), 2.55 (ЗН, з), 3.07 (6Н, з), 4.74 (2Н, з), 7.24 (ЗН, т), 7.42 (1Н, ф, 8.78 (1Н, ф, 9.12 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 289 (МН+)
99 Подг. пример 34 Свободное основание: бн (СОС13, 400 МГц) 2.37 (6Н, з), 3.62 (2Н, з), 6.69 (1Н, ф, 7.387.50 (ЗН, т), 8.08 (1Н, ф, 8.15 (1Н ф, 8.38 (1Н, ф, 8.61 (1Н, ф, 8.90 (1Н, ф; М8 т/ζ (Т8+) 280 (МН+)
- 32 008936
Пример 100. Ν,Ν- Диметил-Л-( {3- [4-(трифторметил)фенокси]-2-пиразинил } метил)амин
Продукт из примера 17 (110 мг, 0,41 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (96%, 0,46 мл, 12,3 ммоль) и формальдегиде (37% водный, 0,34 мл, 12,3 ммоль). Смесь затем нагревали до 80°С в течение 3,75 ч. Охлажденную смесь разбавляли 10 мл воды, медленно добавляли твердый карбонат натрия, чтобы довести рН до 11, и смесь экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и упаривали до смолы. После очистки флэш-хроматографией [81О2; ЕЮАс/пентан/МеОН (80:20:2)] получали указанное в заголовке соединение, которое превращали в соль гидрохлорид путем растворения в БСМ и обработки избытком эфирной НС1. После удаления растворителей вещество получали в виде бледного кремово-коричневого твердого вещества (40 мг, 26%);
свободное основание: δн (СЭСЬ, 400 МГц) 2,40 (6Н, з), 3,80 (2Н, з), 7,26 (2Н, ά), 7,68 (2Н, ά), 8,00 λ О Ο'Ί /1ТТ λ. Λ /ГС / /т^с+ч ЭПО /Л/ГТт+ч (1Н, з), 8,32 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 298 (МН+).
Пример 101. 3-(1 - Азетидинилметил)-4-[4-(метилсульфанил)фенокси] пиридин
Продукт из подготовительного примера 25 (500 мг, 2,04 ммоль) растворяли в БСМ (5 мл) и обрабатывали ТНГ (5 мл), триэтиламином (0,34 мл, 2,45 ммоль), азетидина гидрохлоридом (229 мг, 2,45 ммоль) и натрия триацетоксиборгидридом (648 мг, 3,06 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли 1 М натрия гидроксид и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили (Мд8О4) и упаривали до желтого масла. После очистки флэш-хроматографией [81О2; БСМ/МеОН/880 ΝΙ13 (93:7:1)] получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии (275 мг, 47%); δπ (СБС13, 300 МГц) 2,10 (2Н, т), 2,46 (3Н, з),
Пример 102. №Метил-Л-({4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-1-оксидо-3-пиридинил}метил)амин
•)|1Н Ме
4-(Метилсульфанил)фенол (400 мг, 2,86 ммоль) объединяли с продуктом из подготовительного примера 3 (650 мг, 2,39 ммоль) и К2СО3 (500 мг, 3,58 ммоль) в 1)М1·' (5 мл) и полученную в результате смесь нагревали при 90°С в течение 23 ч. Добавляли дополнительные порции 4-(метилсульфанил)фенола (200 мг, 1,43 ммоль) и К2СО3 (250 мг, 1,79 ммоль) и смесь нагревали в течение еще 3 суток. После охла ждения до комнатной температуры смесь разделяли между диэтиловым эфиром (300 мл) и 1 М ЫОН (100 мл), органический слой отделяли и водный слой повторно эктрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (5x100 мл), рассолом, сушили (Мд8О4) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией [81О2; БСМ/МеОН/880 ΝΙ13 (95:5:0,5)] с получением требуемого продукта, который азеотропно перегоняли с ОСМ (2x300 мл) и диэтиловым эфиром (3x100 мл) с получением требуемого защищенного дифенилэфира в виде белого твердого вещества (510 мг, 57%);
δн (СЭС13, 300 МГц) 1,42 (9Н, з), 2,48 (3Н, з), 3,94 (3Н, з), 4,50 (2Н, ЬМ), 6,59 (1Н, ά), 6,99 (2Н, ά), 7,31 (2Н, ά), 7,99 (1Н, ά), 8,13 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 377 (МН+).
Раствор защищенного дифенилэфира, указанного выше, (460 мг, 1,22 ммоль) растворяли в БСМ (150 мл) и охлаждали до 0°С. Газообразный НС1 барботировали через раствор до насыщения и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем выпаривали до сухости, азеотропно перегоняли с БСМ (2x200 мл) и диэтиловым эфиром (2x100 мл) с получением бело
- 33 008936 го, гигроскопичного твердого вещества (380 мг, 90%); бис-НС1 соль: бН (СЭзОЭ, 300 МГц) 2,54 (3Н, з), 2,88 (3Н, з), 4,55 (2Н, з), 7,20 (1Н, б), 7,34 (2Н, б), 7,47 (2Н, б), 8,80 (1Н, б), 9,15 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 277 (МН+).
Пример 103. [4-(3,4-Дихлорфенокси)-3-пиридинил]-№метилметанамина гидрохлорид
Метиламин (0,75 мл 2,0 М раствора в метаноле, А1бпсй Сйет1са1 Со, 1,5 ммоль) в этаноле (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота до прозрачности. Затем через шприц добавляли титана (IV) изопропилат (0,45 мл, 1,5 ммоль), затем продукт из подготовительного примера 66 (0,2 г, 0,75 ммоль) в этаноле (6 мл); эту смесь затем перемешивали в течение ночи. К полученному в результате раствору добавляли боргидрид натрия (43 мг, 1,1 ммоль), и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Реакцию затем гасили 6 М НС1 (приблизительно 5 мл) и водой (15 мл), рН доводили до 10,0 насыщенным водным №2СХ)3 и перемешивали еще 2 ч, затем экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс слой объединяли с дополнительными экстрактами водного слоя, и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили №28О3 и концентрировали в вакууме до масла, 0,188 г;
бы (СПС13, 400 МГц) 2,51 (3Н, з), 3,85 (2Н, з), 7,01 (2Н, т), 7,25 (1Н, т), 7,44 (1Н, бб), 7,72 (1Н, б), 8,04 (1Н, бб); М8 т/ζ 283, 285 (МН+).
Масло растворяли в безводном ЕЮАс и обрабатывали 1 М НС1 в Е12О (1,2 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре, полученное в результате твердое вещество (0,188 г) отфильтровывали и промывали Е12О и сушили под вакуумом, точка плавления 198-203 °С; Элементный анализ для С13Н12С12^О-НС1 по расчету: С 48,85, Н 4,10, N 8,76. Найдено: С 48,97, Н 4,02, N 8,60.
Пример 104. [2-(3,4-Дихлорфенокси)-3-хинолинил]-№метилметанамин
Указанное в заголовке соединение получали из продукта подготовительного примера 67 способом примера 103. НС1 соль: точка плавления 224-226°С; Элементный анализ для С17Н14С12^О-НС1-0,25Н2О по расчету: С 54,57, Н 4,18, N 7,49. Найдено: С 54,70, Н 4,29, N 7,56;
бН (б6ЮМ8О, 400 МГц) 2,66 (3Н, 1), 4,37 (2Н, 1), 7,42 (1Н, бб), 7,53 (1Н, т), 7,67 (2Н, т), 7,76 (2Н, т), 7,95 (1Н, б), 8,55 (1Н, з), 9,24 (2Н, Ъг); М8 т/ζ 333, 335 (МН+).
Пример 105. [2-(3,4-Дихлорфенокси)-3-пиридинил]-№метилметанамин
С1
Указанное в заголовке соединение получали из продукта подготовительного примера 65 способом примера 103. НС1 соль: точка плавления 198-203 °С; Элементный анализ для С13Н12С12^О-НС1 по расчету: С 48,85, Н 4,10, N 8,76. Найдено: С 48,97, Н 4,02, N 8,60;
6н (б6-ОМ8О, 400 МГц) 2,65 (3Н, з), 4,20 (2Н, з), 7,05 (1Н, з), 7,19 (1Н, т), 7,45 (2Н, т), 8,06 (1Н, з), 8,13 (1Н, з), 9,87 (1Н, з); М8 т/ζ 283, 285 (МН+).
- 34 008936
Пример 106. [2-(4-Хлорфенокси)-3-пиридинил]-Ы,Ы-диметилметанамина гидрохлорид
Продукт из подготовительного примера 68 (0,43 г, 1,55 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре до прозрачности. Добавляли комплекс боран-ТНР (4,8 мл 1,0 М раствора (А1йпсН СНет1са1 Со); 4,82 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли дополнительно комплекс боран-ТНР (2,4 мл), нагревание продолжали еще 8 ч и затем смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. После концентрирования объема до половины добавляли 6,0 мл 6 М НС1 и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до 25°С раствор разбавляли водой и ЕЮАс и подщелачивали водным Ыа2СО3. Водный слой экстрагировали дополнительно ЕЮАс и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме до прозрачного масла, 0,91 г. После хроматографии на силикагеле (230-400 меш.), используя градиентную систему от 100% СНС13 до 95:5 СНС13:ЕЮН, получали свободное основание в комплексе с бораном, 0,228 г. Это масло растворяли в Е12О и обрабатывали 1,7 мл 1,0 М НС1 в Е12О и перемешивали в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное в результате гранулированное твердое вещество фильтровали, промывали свежим Е12О и сушили до белого твердого вещества, 0,156 г; точка плавления 195-197°С; Элементный анализ, рассчитанный для С14Н15СШ2О-НС1: С 56,20, Н 5,39, N 9,36. Найдено: С 56,45, Н 5,63, N 9,38;
5Н (й6-ЭМ8О, 400 МГц) 2,77 (6Н, к), 4,37 (2Н, Ьг), 7,22 (3Н, т), 7,46 (2Н, т), 8,09 (1Н, йй), 8,15 (1Н, йй), 10,48 (1Н, Ьг); М8 т/ζ 263, 265 (МН+).
Пример 107. Метил-5-[(диметиламино)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенокси] никотинат
1. Получение {5-бром-2-[4-(трифторметокси)фенокси]-3-пиридинил}-^№ диметилметанамина.
ВН3ТНР (1 М раствор в ТНР, 3,9 мл, 3,9 ммоль) добавляли к раствору бромсоединения из подготовительного примера 70 (320 мг, 0,79 ммоль) в ТНР (10 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли концентрированную НС1 до рН 1 и смесь перемешивали в течение 5 мин, рН доводили до 10 2М №О11 и смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали с получением смолы.
После очистки колоночной хроматографией [8Ю2; пентан/Е12О 2:1] получали {5-бром-2-[4(трифторметоксЮфенокси |-3-11иридиния }-Ν,Ν-диметилметанамин (205 мг) в виде комплекса с бором.
Смесь указанного выше комплекса бора (200 мг), Е13О (200 мкл, 1,4 ммоль) и аддукта дихлор[1-1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(Н) хлорида с дихлорметаном (40 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (15 мл) нагревали при 100°С при давлении СО 200 фунт/кв. дюйм (1379 кПа) в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией [8Ю2; пентан/Е12О 1:2] с получением {5-бром-2-[4-(трифторметокси)фенокси]-3-пиридинил}-^№диметилметанамин (118 мг) в виде масла;
5н (СЭС13, 400 МГц) 2,31 (6Н, к), 3,55 (2Н, к), 7,12 (2Н, т), 7,23 (2Н, т), 7,94 (1Н, й), 8,07 (1Н, й); М8 т/ζ (Т8+) 391, 393 (МН+).
2. Получение метил-5-[(диметиламино)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенокси]никотината.
Смесь {5-бром-2-[4-(трифторметокси)фенокси]-3-пиридинил}-^№диметилметанамина (118 мг), Е1^ (200 мкл, 1,4 ммоль) и аддукта дихлор[1-1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорида с дихлорметаном (40 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (12 мл) нагревали при 120°С при давлении СО 400-600 фунт/кв. дюйм (2758-4137 кПа) в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией [8Ю2; Е12О] с получением продукта - сложного эфира (90 мг) в виде бесцветной смолы;
- 35 008936 δΗ (СЭС1з, 400 МГц) 2,35 (6Н, δ), 3,60 (2Н, δ), 3,92 (3Η, δ), 7,17 (2Н, т), 7,26 (2Н, т), 8,38 (1Н, б), 8,66 (1Н, б); М8 т/ζ (Τδ+) 371 (МН+).
Пример 108. 5-[(Диметиламино)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенокси]никотинамид
1. Получение 5-[(диметиламино)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенокси]-никотиновой кислоты.
М ЫОН (1 мл, 1 ммоль) добавляли к раствору примера 107 (80 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (2 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток суспендировали в воде и рН доводили до 6 при помощи 2 М НС1. Полученный в результате остаток собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенной 5-[(диметиламино)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенокси]никотиновой кислоты (36 мг, 47%), которую использовали без дальнейшей очистки.
2. Получение 5-[(диметиламино)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенокси]никотинамида.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (44 мкл, 0,25 ммоль), НОВТ (20 мг, 0,15 ммоль) и (23 мг,
0,12 ммоль) добавляли к кислоте со стадии 1 (35 мг, 0,10 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли ^Н4)2СО3 (19 мг, 0,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между водой (10 мл) и СН2С12 (10 мл) и органический слой сушили (Мд8О4) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией [8Ю2; ЭСМ/МеОН/880 ΝΗ3 (93:7:1)] и затем растирали с Е12О с получением требуемого продукта (20 мг, 57%) в виде белого твердого вещества;
5н (СЭС13, 400 МГц) 2,35 (6Н, δ), 3,62 (2Н, δ), 5,66 (1Н, Ьг), 6,00 (1Н, Ьг), 7,18 (2Н, т), 7,26 (2Н, т), 8,23 (1Н, б), 8,50 (1Н, б); М8 т/ζ (Τδ+) 356 (МН+).
Подготовительные примеры
Подготовительный пример 1. 4-Хлор^-6-диметилникотинамид
6-Метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-пиридинкарбоновую кислоту (см. 1Р 57126477; М. М111е1Ьаей, δγηί^δίδ 1988, 479), 1,0 г, 6,56 ммоль, растворяли в ЭСМ (32 мл) и обрабатывали последовательно ЭМГ (2 капли) и оксалилхлоридом (2,86 мл, 32,8 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, в течение которых она постепенно становилась темно-синей. Растворители выпаривали и остаток перерастворяли в ЭСМ (30 мл). Этот раствор затем добавляли по каплям к охлажденному (0°С) водному метиламину (40%, 10 мл) в течение 15 мин. Перемешивание продолжали в течение 15 мин при 0°С, затем 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x25 мл). Объединенные органические фракции сушили (М§8О4) и упаривали до коричневого твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования без дополнительной очистки (1,11 г, 92%);
δΗ (СЭС1з, 400 МГц) 2,38 (3Н, δ), 2,80 (3Н, б), 7,01 (1Н, δ), 8,38 (1Н, δ); М8 т/ζ (Τδ+) 185 (МН+).
Подготовительный пример 2. 4-Хлор-6-метилникотинамид
О
Указанное в заголовке соединение получали способом подготовительного примера 1, за исключением того, что первоначально образованный хлорангидрид вливали в водный ΝΗ3 вместо водного метиламина. После этой обработки получали указанный в заголовке амид (68%) в виде коричневого твердого вещества;
δΗ (СЭС13, 400 МГц) 2,57 (3Н, δ), 5,96 (1Н, Ьг), 6,37 (1Н, Ьг), 7,24 (1Н, δ), 8,92 (1Н, δ); М8 т/ζ (Τδ+) 171, 173 (МН+).
- 36 008936
Подготовительный пример 3. трет-Бутил (4-хлор-1-оксидо-3-пиридинил)метил(метил)карбамат
1. Получение трет-бутил (4-хлор-3-пиридинил)метил(метил)карбамата.
4-Хлорникотинальдегид, полученный в соответствии с Ώ. А1Ъапезе, М. Репзо, Μ. Ζοηοηΐ, 3уп1Ьез1з 1999, 1294-1296, (1,0 г, 5,6 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) и добавляли метиламин в этаноле (8 М, 16 ммоль), затем тетра(изопропилат) титана (8 г, 28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и хранили в течение ночи в холодильнике при -20°С. Затем добавляли боргидрид натрия и смесь оставляли достигать комнатной температуры. Через 1 ч смесь затвердевала, и ее осторожно гасили добавлением 3 М соляной кислоты (200 мл). Смесь затем оставляли стоять в течение 30 мин, затем нейтрализовали до рН 7 при помощи 3 М раствора ΝαΟΗ. Добавляли ТНЕ (200 мл), затем триэтиламин (2,4 мл, 16,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 г, 9 ммоль) и полученную в результате смесь быстро перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли 2 М ΝαΟΗ (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили (М§304) и упаривали до маслянистого твердого вещества. Это вещество дважды очищали флэш-хроматографией; сначала [8Ю2; ЭСМ, затем 5% МеОН в ΏΟΜ], затем [8Ю2; ЕЮАс в пентане (20%)] с получением требуемого соединения в виде бесцветного масла (1,12 г, 77%);
δΗ (СПС13, 300 МГц) 1,42 (9Н, з), 2,98 (3Н, з), 4,58 (2Н, з), 7,29 (1Н, ά), 8,40 (1Н, ά), 8,43 (1Н, з); М3 т/ζ (Т8+) 256, 258 (МН+).
2. Получение трет-бутил (4-хлор-1-оксидо-3-пиридинил)метил(метил)карбамата.
Фталевый ангидрид (566 мг, 3,82 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали комплексом мочевина-перекись водорода (360 мг, 3,82 ммоль), суспензию перемешивали в течение 15 мин. Добавляли порцию Вос-производного со стадии 1 (890 мг, 3,48 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Осадок разделяли между раствором карбоната калия (100 мл) и ОСМ (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали ОСМ (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили (Мц8(')|) и упаривали до масла. После очистки флэш-хроматографией [8Ю2; ^СΜ/ΜеΟΗ/880 N13 (90:10:1)] получали указанное в заголовке соединение (680 мг, 72%);
5н (СБС13, 300 МГц) 1,42 (9Н, з), 2,91 (3Н, з), 4,44 (2Н, з), 7,23 (1Н, ά), 8,00 (1Н, ά), 8,08 (1Н, з); М3 т/ζ (Т8+) 273 (МН+).
Подготовительный пример 4. 5-(Аллилокси)-3-метил-2-сульфанилфенол
1. Получение 6-гидрокси-4-метил-1,3-бензоксатиол-2-она.
Аммония тиоцианат (10,71 г, 141 ммоль) медленно добавляли к раствору 5-метилрезорцина гидрата (5,0 г, 35 ммоль) и сульфата меди(11) (17,56 г, 70 ммоль) в воде (100 мл), раствор перемешивали в течение 18 ч. Добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и смесь фильтровали через Се1йе®, промывая остаток на фильтре диэтиловым эфиром (100 мл). Слои диэтилового эфира отделяли и водный слой повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фракции сушили (Μд3Ο.|) и упаривали до желто-оранжевого твердого вещества (5,30 г, 83%). 1 2 3Н ЯМР показал, что вещество имеет чистоту 80-90%, и его использовали без дальнейшей очистки;
5н (ά6-^Μ8Ο, 400 МГц) 2,30 (3Н, з), 6,57 (1Н, з), 6,65 (1Н, з), 9,90 (1Н, Ъгз).
2. Получение 6-(аллилокси)-4-метил-1,3-бензоксатиол-2-она.
Тиоксолон со стадии 1 (5,30 г, 29 ммоль) растворяли в ОМЕ (30 мл) и обрабатывали последовательно карбонатом калия (4,15 г, 30 ммоль) и аллилбромидом (2,5 мл, 29 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили (Μд3Ο.|) и упаривали до красного/коричневого масла, которое очищали флэш-хроматографией [8Ю2; пентан/ЕЮАс (от 19:1 до 5:1)] с получением требуемого аллилового эфира (2,95 г, 46%);
5Н (СПС13, 400 МГц) 2,27 (3Н, з), 4,49 (2Н, ά), 5,27 (1Н, ά), 5,36 (1Н, ά), 5,92-6,04 (1Н, т), 6,63 (1Н, з), 6,70 (1Н, з).
3. Получение 5-(аллилокси)-3-метил-2-сульфанилфенол.
Аллиловый эфир со стадии 2 (2,93 г, 13,2 ммоль) растворяли в ТНЕ (80 мл) и раствор дегазировали путем барботирования азота в течение 1 ч. 2 М раствор NаΟΗ (предварительно барботированный азотом в течение 1 ч) добавляли при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной темпе- 37 008936 ратуре в течение 3 ч, затем гасили добавлением 2 М НС1 до рН 2-3. Смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и органический слой отделяли. Водный слой повторно экстрагировали ЭСМ (50 мл) и объединенные органические слои сушили (Мд§04) и упаривали до желтого масла (2,6 г, почти количественно). 1 2Н ЯМР показал, что вещество имеет чистоту 80-90%, и его использовали без дополнительной очистки;
δυ (СПС13, 400 МГц) 2,39 (3Н, з), 2,42 (1Н, з), 4,45 (2Н, ά), 5,23 (1Н, ά), 5,36 (1Н, ά), 5,94-6,03 (1Н, т), 6,40 (2Н, з); М8 т/ζ (Е8-) 195 (М-Н+).
Подготовительный пример 5. 5-Метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин-7-ол
1. Получение 7-(аллилокси)-5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксатиина.
Продукт из подготовительного примера 4 (1,70 г, 8,66 ммоль) в растворе в ацетоне (20 мл) по каплям добавляли путем нагнетания шприцем в течение 4 ч к перемешиваемой смеси 1,2-дибромэтана (746 мкл, 8,66 ммоль) и карбоната калия (2,39 г, 17,32 ммоль) в ацетоне (67 мл), перемешивание продолжали в течение еще 10 ч. Растворители выпаривали и остаток разделяли между водой и Е10Ас (по 50 мл каждого). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали Е10Ас (50 мл). Объединенные органические фракции сушили (Мд§04) и упаривали до масла. После очистки флэшхроматографией [8ί02; пентан/ЕЮАс (9:1)] получали продукт в виде коричневого масла (1,40 г, 73%);
δυ (СПС13, 400 МГц) 2,16 (3Н, з), 3,07 (2Н, т), 4,34 (2Н, т), 4,45 (2Н, т), 5,23 (1Н, ά), 5,34 (1Н, ά), 5,93-6,03 (1Н, т), 6,27 (1Н, ά), 6,39 (1Н, ά); М8 т/ζ (Т8+) 223 (МН+).
2. Получение 5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин-7-ола.
Аллиловый эфир со стадии 1 (1,40 г, 6,3 ммоль) растворяли в ТНЕ (63 мл) и обрабатывали боргидридом натрия (1,19 г, 31,5 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)палладием (730 мг, 0,63 ммоль) и смесь нагревали до 40°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ТНЕ выпаривали и остаток разделяли между 2 М №10Н (25 мл) и диэтиловым эфиром (25 мл). Водный слой отделяли и органический слой повторно экстрагировали 2 М №10Н (25 мл). Объединенные водные слои подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 7-8 и экстрагировали Е10Ас (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§04) и упаривали до коричневого масла (10,73 г, 93%) требуемого указанного в заголовке фенола;
δН (СБС1з, 400 МГц) 2,17 (3Н, з), 3,07 (2Н, т), 4,33 (2Н, т), 6,20 (1Н, з), 6,31 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 183 (МН+).
Подготовительный пример 6. 3-Метокси-5-метил-4-(метилсульфанил)фенол
1. Получение 5-(аллилокси)-1-метокси-3-метил-2-(метилсульфанил)бензола.
Продукт из подготовительного примера 4 (930 мг, 4,7 ммоль) растворяли в ОМЕ и добавляли Ме1 (740 мкл, 11,75 мл), затем карбонат калия (1,95 г, 14,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой (100 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяли, а водный слой повторно экстрагировали эфиром (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили (Мд§04), затем упаривали до желтого масла (850 мг, 81%), которое использовали без дополнительной очистки;
δΗ (СПС13, 400 МГц) 2,20 (3Н, з), 2,44 (3Н, з), 3,82 (3Н, з), 4,48 (1Н, ά), 5,26 (1Н, ά), 5,37 (1Н, ά), 5,94-6,05 (1Н, т), 6,32 (1Н, ά), 6,38 (1Н, ά).
2. Получение 3-метокси-5-метил-4-(метилсульфанил)фенола.
Аллиловый эфир со стадии 1 (850 мг, 3,8 ммоль) растворяли в ТНЕ (38 мл) и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (440 мг, 0,38 ммоль) и боргидридом натрия (719 мг, 19 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 45°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры большую часть ТНЕ выпаривали, а остаток разделяли между 2 М №10Н (25 мл) и диэтиловым эфиром (25 мл). Водный слой отделяли, а органический слой повторно экстрагировали 2 М №10Н (25 мл). Объединенные водные слои нейтрализовали до рН 7-8 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали Е10Ас (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§04) и упаривали до оранжевого твердого вещества указанного в заголовке фенола (530 мг, 76%);
δΗ (СБС1з, 400 МГц) 2,20 (3Н, з), 2,41 (3Н, з), 3,83 (3Н, з), 6,26 (1Н, з), 6,29 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8-) 183 (М-Н+).
- 38 008936
Подготовительный пример 7. 3-Хлор-4-(метилсульфанил)фенол он
ЗМе
1. Получение 2-хлор-1-(метилсульфанил)-4-нитробензола.
К раствору 4-фтор-3-хлорнитробензола (27 г, 156 ммоль) в ΌΜΕ (150 мл) при комнатной температуре добавляли 5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилфенилсульфид (100 мг), затем тиометилат натрия (Ба8Ме) (10 г, 143 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. ΌΜΤ удаляли в вакууме и остаток разделяли между диэтиловым эфиром (1 л) и водой (1 л). Эфирный слой промывали водой (1 л) и рассолом (1 л), сушили (Μ§804) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (δί02; Όί.'Μ: пентан 1:5, увеличивая полярность до 3:7) с получением указанного в заголовке соединения (15,22 г, 49%) в виде желтого твердого вещества; 5Н (400 МГц, СЭС13) 2,53 (3Н, 8), 7,20 (1Н, б), 8,09 (1Н, бб), 8,20 (1Н,б).
2. Получение 3-хлор(метилсульфанил)анилина.
К смеси соединения со стадии 1 (14,08 г, 69 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) и воде (60 мл) добавляли порошок Ее (23 г, 412 ммоль) и реакционную смесь подвергали вихреванию до тех пор, пока все исходное вещество не растворялось. Смесь оставляли стоять в течение 1,5 ч и затем удаляли уксусную кислоту при пониженном давлении. Остаток переносили в насыщенный №1НС03 (водный) (500 мл) и ЕЮАс (500 мл) и фильтровали через АгЬасе1®. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали ЕЮАс (300 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Μ§δΟ4) и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11,52 г, 96%) в виде бежевого твердого вещества;
5Н (400 МГц, СЭС13) 2,38 (3Н, з), 3,66 (2Н, Ьг), 6,53 (1Н, бб), 6,70 (1Н, б), 7,12 (1Н, б); Μ8 т/ζ (Е8+) 174 (ΜΗ+).
3. Получение 3-хлор-4-(метилсульфанил)фенола.
Продукт со стадии 2 (11,5 г, 66,2 ммоль) растворяли в минимальном количестве ТНЕ (~15 мл) и при интенсивном перемешивании добавляли воду (500 мл), затем концентрированную Н2804 (25 мл). Смесь охлаждали в бане с ледяной водой и на поверхность реакционной смеси добавляли при помощи пипетки раствор ΝαΝ02 (5,0 г, 72,5 ммоль) в ледяной воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и полученный в результате желтый/коричневый раствор декантировали с оставшегося твердого вещества в капельную воронку, содержащую лед (~200 г). Этот раствор добавляли с постоянной скоростью в течение 7 мин к интенсивно перемешиваемой смеси СиЩ03)2 (230 г, 0,99 моль) и Си20 (8,52 г, 67,4 ммоль) в воде (1 л) при комнатной температуре. После того как добавление было закончено, смесь перемешивали в течение еще 15 мин, затем экстрагировали диэтиловым эфиром (500 мл). Оставшееся красное/коричневое твердое вещество в реакционной колбе переносили в ΜеОН (100 мл) и разбавляли диэтиловым эфиром (300 мл), затем вливали в водный слой, полученный выше. Эфирный слой отделяли и объединенные органические слои экстрагировали 1 М М10Н (3x100 мл). Водные экстракты подкисляли концентрированной НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2x150 мл). Эфирные слои затем промывали рассолом, сушили (Μ§804) и растворитель удаляли в вакууме с получением фенола (5,465 г, 47%) в виде коричневого кристаллического твердого вещества;
5Н (400 МГц, СЭС13) 2,44 (3Н, з), 5,08 (1Н, Ьг), 6,77 (1Н, б), 6,93 (1Н, б), 7,18 (1Н, б); Μ8 т/ζ (Е8-) 173 (Μ-Н').
Подготовительный пример 8. 3-Фтор-4-(метилсульфанил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, аналогичный описанному для подготовительного примера 7, начиная с имеющегося в продаже 3,4-дифторнитробензола;
5Н (СЭС13, 300 МГц) 2,40 (3Н, з), 5,03 (1Н, Ьг), 6,60 (2Н, т), 7,27 (1Н, т скрытый); Μ8 т/ζ (Е8-) 157 (Μ-Н').
Подготовительный пример 9. 2,3-Дигидро-1,4-бензоксатиин-6-ол
1,2-Дибромэтан (2,3 мл, 26,7 ммоль) и К2С03 (8,21 г, 59,4 ммоль) суспендировали в ацетоне (250 мл) и к перемешиваемой смеси добавляли раствор 2-сульфанил-1,4-бензолдиола (полученного в
- 39 008936 соответствии с 1. Огд. Скет. 1990, 55, 2736) (4,22 г, 29,7 ммоль) в ацетоне (50 мл) в течение 4 ч. Когда добавление было закончено, перемешивание продолжали в течение еще 10 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток разделяли между водой (50 мл) и ЕЮАс (50 мл), водный слой экстрагировали ЕЮАс (50 мл) и объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и упаривали. После очистки остатка колоночной хроматографией [8ίΟ2; 9:1 (пентан/ЕЮАс)] получали указанное в заголовке соединение (2,48 г, 55%) в виде бледно-оранжевого масла;
δΗ (СПС13, 400 МГц) 3,08 (2Н, т), 4,31 (2Н, т), 4,44 (1Н, 8), 6,42 (1Н, б), 6,49 (1Н, 8), 6,66 (1Н, б); М8 т/ζ (Е8-) 167 (М-Н+).
Подготовительный пример 10. 2,3-Дигидро-1,4-бензоксатиин-7-ол
ОН
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным подготовительному примеру 9, начиная с 4-сульфанил-1,3-бензолдиола (полученного в соответствии с 1. Огд. Скет. 1979, 26, 49714973);
δΗ (СПС13, 400 МГц) 3,05 (2Н, ΐ), 4,37 (2Н, ΐ), 6,32 (1Н, 8), 6,35 (1Н, б), 6,84 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8+) 169 (МН+).
Подготовительный пример 11. 1,3-Дигидро-2-бензотиофен-5-ол он
1. Получение [4-(аллилокси)-2-(гидроксиметил)фенил]метанола.
Диметил-4-(аллилокси)фталат [полученный в соответствии с 1поиуе М.; Т8исЫуа К.; Кйао Т. Аидете. Скет. 1992, 104, 198-200 (см. также Аидете. Скет. Ιηΐ. Еб. Епд1., 1992, 204-205)] (9,9 г, 38 ммоль) растворяли в ТНЕ (40 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям алюмогидрид лития (1 М в ТНЕ, 77 мл, 77 ммоль) в течение 10 мин. Смесь затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч, затем осторожно гасили добавлением воды (1,4 мл), затем 2 М №1ОН (1,4 мл). Затем добавляли избыток Мд8О4, затем воду до образования гранулированного осадка (приблизительно 5 мл). Затем смесь фильтровали и упаривали до коричневого масла (7,1 г, приблизительно 95%). 'Н ЯМР показал, что вещество имеет чистоту приблизительно 85%. Его использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки;
δυ (СБС1з, 400 МГц) 2,63 (1Н, Ьг8), 2,91 (1Н, Ьг8), 4,52 (2Н, т), 4,67 (4Н, т), 5,26 (1Н, бб), 5,38 (1Н, бб), 5,97-6,09 (1Н, т), 6,80 (1Н, бб), 6,92 (1Н, б), 7,22 (1Н, б).
2. Получение 5-(аллилокси)-1,3-дигидро-2-бензотиофена.
Неочищенный диол со стадии 1 (3,5 г, 18 ммоль) растворяли в ЭСМ (60 мл) и обрабатывали Еΐ3N (10 мл, 72 ммоль), раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (4,2 мл, 54 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 ч, позволяя ему достичь комнатной температуры. Затем реакцию гасили добавлением воды, затем 2 М НС1 (50 мл). ЭСМ слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали ЭСМ (50 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали до объема приблизительно 30 мл. Добавляли бензилтриэтиламмония хлорид (1 г), затем раствор сульфида натрия (5 г, 91 ммоль) в воде (50 мл). Смесь быстро перемешивали в атмосфере азота в течение 15 ч. Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали ЭСМ (50 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и упаривали до желтого масла. После флэшхроматографии получали две фракции: первая представляла собой чистый продукт, а вторая содержала продукт, загрязненный димерным веществом. Растирание второй фракции с пентаном вызывало кристаллизацию димерного вещества, которое удаляли фильтрацией. Фильтрат объединяли с первой хроматографической фракцией с получением требуемого продукта (800 мг, 23%);
δυ (СБС13, 400 МГц) 4,16 (2Н, 8), 4,19 (2Н, 8), 4,48 (2Н, т), 5,26 (1Н, б), 5,37 (1Н, б), 5,95-6,06 (1Н, т), 6,74 (2Н, т), 7,09 (1Н, б).
3. Получение 1,3-дигидро-2-бензотиофен-5-ола.
Аллиловый эфир со стадии 2 (800 мг, 4,16 ммоль) растворяли в ТНЕ (10 мл) и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (481 мг, 0,42 ммоль), затем боргидридом натрия (944 мг, 25 ммоль). Смесь затем нагревали до 45°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры ТНЕ выпаривали и остаток разделяли между 2 М раствором №ЮН (25 мл) и диэтиловым эфиром (25 мл). Водный слой отделяли, а органический слой повторно экстрагировали 2 М №1ОН (25 мл). Объединенные водные слои нейтрализовали до рН 7-8 концентрированной соляной ки
- 40 008936 слотой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд804) и упаривали до прозрачного масла указанного в заголовке фенола, которое затвердевало при стоянии (540 мг, 85%); 4,14 (2Н, 8), 4,17 (2Н, 8), 6,63-6,68 (2Н, т), 7,04 (1Н, ά)
Подготовительный пример 12. 4-(Метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенол
1. Образование сульфида: 1-(метилсульфанил)-4-нитро-2-(трифторметил)бензол.
2-Фтор-5-нитробензотрифторид (30 мл, 218 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (218 мл) и обрабатывали 4,4'тио-бис-(6-трет-бутилметакрезол) (150 мг, 0,4 ммоль), затем метантиолатом натрия (15 г, 214 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее упаривали до небольшого объема. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром и водой (1000 мл каждого). Органическую фракцию промывали последовательно водой и рассолом (750 мл каждого), сушили (Мд804) и упаривали до желтого масла. После очистки флэш-хроматографией [8Ю2; ЕЮАс/пентан (5:95^10:90)] получали смесь двух соединений, которые дополнительно очищали флэш-хроматографией [8Ю2; БСМ/пентан (10:90^40:60)] с получением указанного в заголовке сульфида (7,96 г, 15%);
5Н (СБС13, 400 МГц) 2,58 (3Н, 8), 7,39 (1Н, ά), 8,28 (1Н, άά), 8,46 (1Н, ά).
2. Нитровосстановление: 4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)анилин.
Суспензию сульфида со стадии 1 в уксусной кислоте (168 мл) и воде (25 мл) обрабатывали железным порошком (11,25 г, 201 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривали до небольшого объема. Остаток разделяли между насыщенным №1НС03 (водн.) и ЕЮАс (200 мл каждого), затем фильтровали через пробку АтЬасе1®. Органический слой отделяли, а водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд804) и упаривали до коричневого масла указанного в заголовке анилина, немного загрязненного уксусной кислотой (8 г приблизительно 100%);
5Н (СБС13, 400 МГц) 2,40 (3Н, 8), 6,77 (1Н, άά), 6,95 (1Н, ά), 7,32 (1Н, ά).
3. Образование соли диазония/гидролиз: 4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенол.
Суспензию анилина со стадии 2 (8,00 г, 38,2 ммоль) в воде обрабатывали концентрированной серной кислотой (20 мл) и охлаждали до 0°С при интенсивном перемешивании. По каплям добавляли раствор нитрита натрия (2,9 г, 42,1 ммоль) в воде (15 мл) и после окончания добавления смесь перемешивали при этой температуре еще 30 мин, в течение которых происходило растворение. Добавляли раствор гемипентагидрата нитрата меди(11) (120 г, 516 ммоль) в воде (900 мл), затем твердый оксид меди(1) (4,9 г, 34,4 ммоль). Продолжали интенсивное перемешивание, пока не ослабевало выделение азота (10-15 мин). Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x400 мл) и объединенные органические слои экстрагировали 1 М №ЮН (3x100 мл). Объединенные Να0Η фракции подкисляли до рН 2 концентрированной НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x150 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили (Мд804) и упаривали до коричневого масла (3,5 г, 44%):
δΗ (СБС13, 400 МГц) 2,44 (3Н, 8), 5,50 (1Н, Ьг8), 6,97 (1Н, άά), 7,16 (1Н, ά), 7,38 (1Н, ά); М8 т/ζ (Е8-) 207 (М-Н+).
Подготовительный пример 13. 3-Метокси-4-(метилсульфанил)фенол
1. Образование бензилового эфира: 6-(бензилокси)-1,3-бензоксатиол-2-он.
6-Гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-он (50 мл, 297 ммоль) растворяли в БМЕ (500 мл) и обрабатывали бензилбромидом (53 мл, 466 ммоль) и карбонатом калия (82 г, 595 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи, затем выпаривали до сухости. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром (700 мл) и водой (400 мл) и органический слой отделяли. Водный слой повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (2x800 мл) и объединенные органические фракции промывали водой (2x500 мл), сушили (Мд804) и упаривали до желтого масла. После очистки флэш-хроматографией [8Ю2; ЕЮАс/пентан (1:19^-1:9)] получали вязкое белое твердое вещество, которое растирали со смесью Е120/пентан с получением белого твердого вещества требуемого бензилового эфира (17,65 г, 23%);
δΗ (СБС13, 300 МГц) 5,10 (2Н, 8), 6,92 (1Н, ά), 6,98 (1Н, 8), 7,28 (1Н, ά), 7,35-7,45 (5Н, т); М8 т/ζ (Т8+) 276 (Χ1ΝΉ).
- 41 008936
2. Гидролиз тиоксолонового кольца: 5-(бензилокси)-2-сульфанилфенол.
Бензиловый эфир со стадии 1 (17,55 г, 67,9 ммоль) растворяли в ТНР (125 мл) и обрабатывали водным гидроксидом натрия (2 М; 125 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь упаривали для удаления ТНР и оставшийся водный раствор промывали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Водный слой затем подкисляли концентрированной НС1 до рН 1, вызывая вскипание. Смесь затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл) и объединенные экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали до желтого масла (13,65 г, 86%);
5Н (СЭС13, 300 МГц) 5,08 (2Н, к), 6,40 (1Н, к), 6,55 (1Н, б), 6,63 (1Н, к), 7,30-7,45 (5Н, т); М8 т/ζ (Т8+) 250 (МИН4 +).
3. Метилирование фенола и тиофенола: 4-(бензилокси)-2-метокси-1-(метилсульфанил)бензол.
Смесь тиофенол-фенола со стадии 2 (13,5 г, 58,1 ммоль) и карбоната калия (9,64 г, 69,7 ммоль) в ЭМР (150 мл) при 0°С обрабатывали метилйодидом (7,97 мл, 128 ммоль). Смесь оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение 3 суток. Реакционную смесь выпаривали до сухости, а остаток разделяли между водой (150 мл) и диэтиловым эфиром (150 мл). Водный слой удаляли и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали до желтого масла. После очистки флэшхроматографией [8Ю2; ЕЮАс в пентане (2%^-4%)] получали масло, которое затвердевало в белое твердое вещество после сушки под вакуумом (11 г, 65%);
5Н (СЭС13, 300 МГц) 2,40 (3Н, к), 3,90 (3Н, к), 5,08 (2Н, к), 6,57 (2Н, к), 7,20 (1Н, бб), 7,35-7,45 (5Н, т); М8 т/ζ (Т8+) 261 (МН+).
4. Расщепление бензилового эфира: 3-метокси-4-(метилсульфанил)фенол.
Бензиловый эфир со стадии 3 (9,27 г, 39,5 ммоль) растворяли в ЭСМ (5 мл), затем добавляли этантиол (5 мл) и ВР3ОЕ12 (5 мл, 39,5 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи, затем реакцию гасили 2 М НС1 и перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь затем подщелачивали добавлением 2 М №1ОН до тех пор, пока не было достигнуто рН 10. Смесь затем промывали ЕЮАс (3x50 мл). Водный слой повторно подкисляли добавлением 2 М НС1 до рН 1 и экстрагировали ЕЮАс (4x50 мл). Экстракты объединяли, сушили (Мд8О4) и упаривали до масла. После очистки флэш-хроматографией [8Ю2; ЕЮАс/пентан (1:9^-1:4)] получали требуемое фенольное соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,73 г, 28%);
5Н (СЭС13, 400 МГц) 2,21 (3Н, к), 3,70 (3Н, к), 6,30 (1Н, б), 6,35 (1Н, к), 6,96 (1Н,б), 9,39(1Н, Ьгк).
Подготовительный пример 14. 4-Метокси-3-(метилсульфанил)фенол
1. Образование аллилового эфира: 5-(аллилокси)-1,3-бензоксатиол-2-он.
5-Гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-он (2 г, 11,9 ммоль) [полученный в соответствии с 1. Огд. Сйет. 1990, 55, 2736] растворяли в ацетоне (13 мл) и обрабатывали карбонатом калия (3,29 г, 23,8 ммоль), затем аллилбромидом (1,13 мл, 13,1 ммоль). Смесь затем перемешивали в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь выпаривали до сухости, а остаток разделяли между водой и диэтиловым эфиром (50 мл каждого). Органическую фракцию отделяли, а водный слой повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические фракции сушили (Мд8О4) и упаривали до коричневого масла. После очистки флэш-хроматографией [8Ю2; пентан/ЕЮАс (95:5^90:10)] получали требуемое соединение в виде бесцветного масла (1,9 г, 77%);
5Н (СЭС13, 400 МГц) 4,50 (2Н, б), 5,28 (1Н, б), 5,38 (1Н, б), 6,00 (1Н, бб1), 6,83 (1Н, бб), 6,91 (1Н, б), 7,15 (1Н, б).
2. Гидролиз тиокарбоната: 4-(аллилокси)-2-сульфанилфенол.
Аллиловый эфир со стадии 1 (834 мг) растворяли в дегазированном ТНР (5 мл) и обрабатывали дегазированным водным гидроксидом натрия (2 М; 5 мл, 10 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин раствор подкисляли 2 М НС1 до рН 1, вызывая вскипание смеси. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x30 мл) и объединенные экстракты сушили (Мд8О4) и упаривали до бесцветного масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии;
5Н (СЭС13, 300 МГц) 3,13 (1Н, к), 4,49 (2Н, б), 5,30 (1Н, б), 5,44 (1Н, б1), 5,76 (1Н, к), 5,97-6,12 (1Н, т), 6,79-6,96 (2Н, т), 7,16-7,25 (1Н, т).
3. Метилирование фенола и тиофенола: 4-(аллилокси)-1-метокси-2-(метилсульфанил)бензол.
Тиофенол со стадии 2 добавляли в виде раствора в ацетоне (4 мл) к взвеси карбоната калия (1,66 г, 12 ммоль) в ацетоне (4 мл) и метилйодида (623 мкл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривали до вязкого твердого вещества. Остаток разделяли между
- 42 008936 диэтиловым эфиром и водой (50 мл каждого) и органический слой отделяли. Водный слой повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл) и объединенные органические фракции сушили (Мд§О4) и упаривали до масла. После очистки флэш-хроматографией [81О2; пентан/Е!ОАс (19:1^-10:1)] получали указанный в заголовке аллиловый эфир в виде масла (556 мг, 66%);
5Н (СБС1з, 400 МГц) 2,38 (3Н, к), 3,81 (3Н, к), 4,44 (2Н, б), 5,23 (1Н, б), 5,36 (1Н, б), 6,00 (1Н, бб!), 6,61 (1Н, б), 6,69-6,72 (2Н, т).
4. Деаллилирование аллилового эфира: 4-метокси-3-(метилсульфанил)фенол.
Аллиловый эфир со стадии 3 (556 мг, 2,64 ммоль) растворяли в сухом ТНЕ (26 мл) вместе с тетракис(трифенилфосфин)палладием (153 мг, 0,13 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (600 мг, 15,9 ммоль) и смесь оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию продолжали приблизительно до 50% превращения, оцениваемого при помощи ТСХ анализа, затем добавляли еще одну порцию тетракис(трифенилфосфин)палладия (153 мг, 0,13 ммоль), смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение еще 12 ч. Реакцию гасили осторожным добавлением насыщенного ΝΉ4Ο (водн.) (до прекращения выделения газа) и полученную в результате смесь экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили (Мд§О4) и выпаривали до желтооранжевого масла. После очистки флэш-хроматографией [81О2; ЭСМ/МеОН/880 ΝΉ3 (93:7:1)] получали требуемый указанный в заголовке фенол в виде бесцветного масла (425 мг, 90%);
5Н (СБС1з, 400 МГц) 2,39 (3Н, к), 3,83 (3Н, к), 4,97 (1Н, к), 6,57 (1Н, бб), 6,67 (1Н, к), 6,68 (1Н, б).
Подготовительный пример 15. 2,3-Дигидро-1-бензотиофен-6-ол
1. Получение 2,3-дигидро-1-бензотиофен-6-ол 1,1-диоксида.
Суспензию 2,3-дигидро-1-бензотиофен-6-амина 1,1-диоксида [полученного в соответствии с 1. Ат. СНет. 8ос. 1955, 77, 5939] (15,73 г, 85,8 ммоль) в воде (500 мл) и концентрированной Н28О4 (35 мл) нагревали до получения раствора. Смесь охлаждали до 0°С и затем в течение 5 мин добавляли раствор NаNО2 (6,22 г, 90 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли мочевину для удаления избытка нитрита до получения отрицательного результата теста с системой крахмал/К1 бумага. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем ее добавляли при перемешивании к смеси концентрированной Н28О4 (55 мл) и воды (750 мл) при 90°С. Реакционную смесь снова нагревали до 90°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Горячую реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1®, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2,5 л) и затем Е!ОАс (5x500 мл) и объединенные органические слои сушили (Мд§О4) и упаривали с получением требуемого фенола (12,7 г, 80%), который использовали без дальнейшей очистки;
5Н (СБС1з, 400 МГц) 3,30 (2Н, т), 3,50 (2Н, т), 7,05 (1Н, т), 7,14 (1Н, к), 7,23 (1Н, т); М8 т/ζ (Е8-) 183 (М-Н+).
2. Получение 2,3-дигидро-1-бензотиофен-6-ола.
Раствор сульфона со стадии 1 (4,84 г, 26,3 ммоль) в толуоле (100 мл) и ТНЕ (70 мл) добавляли к раствору ОГВАЕ в толуоле (1 М, 100 мл, 100 ммоль) и смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры осторожно добавляли Е!ОН (75 мл), затем, при перемешивании, воду (100 мл). К полученной в результате густой суспензии добавляли 6 М НС1 и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (3x150 мл) и объединенные органические слои сушили (Мд§О4) и упаривали до бежевого твердого вещества. После очистки флэшхроматографией [81О2; ЭСМ/МеОН/880 ΝΒ3 (97:3:0,25), увеличивая полярность до (95:5:0,5)], получали требуемый указанный в заголовке фенол в виде бежевого твердого вещества (1,85 г, 53%);
5Н (С1);О1). 400 МГц) 3,13 (2Н, !), 3,30 (2Н, т), 6,41 (1Н, б), 6,60 (1Н, к), 6,98 (1Н, б); М8 т/ζ (Е8-) 151 (М-Н+).
Подготовительный пример 16. 4-Этил-3-(метилсульфанил)фенол он
ΕΙ
1. Получение 2-бром-5-метоксианилина.
4-Бром-3-нитроанизол (10 г, 43 ммоль) и железный порошок (21,72 г, 385 ммоль) перемешивали в смеси воды (10 мл) и уксусной кислоты (100 мл) в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, коричневый остаток переносили в воду (200 мл) и обрабатывали 10% водным К2СО3 до рН 10. Смесь экстрагировали Е!ОАс (4x150 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд§О4) и упаривали с получением требуемого анилина (5,0 г, 57%) в виде коричневого масла;
- 43 008936 бН (С0С13, 400 МГц) 3,72 (3Н, з), 4,05 (2Н, Ъг), 6,22 (1Н, бб), 6,32 (1Н, б), 7,26 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8+) 202, 204 (МН+).
2. Получение 1-бром-4-метокси-2-(метилсульфанил)бензола.
Предыдущий анилин (16,4 г, 81 ммоль) переносили в ТНР (5 мл), 2 М НС1 (5 мл) и медленно добавляли к интенсивно перемешиваемой 2 М НС1 (150 мл), затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям раствор NаNО2 (5,6 г, 81 ммоль) в воде (25 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь переносили в уравновешенную по давлению капельную воронку и по каплям добавляли к интенсивно перемешиваемой смеси диметилдисульфида (10,97 мл, 0,12 ммоль) и СиС1 (16,07 г, 0,16 моль) в воде (25 мл). Когда добавление было закончено, смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат экстрагировали Е1ОАс (3x150 мл) и объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией [81О2; 5% Е1ОАс в пентане, увеличивая полярность до 7,5%] с получением требуемого тиоэфира (4,38 г, 23%) в виде оранжевого масла;
бН (СПС13, 400 МГц) 2,44 (3Н, з), 3,79 (3Н, з), 6,55 (1Н, б), 6,68 (1Н, з), 7,39 (1Н, б).
3. Получение 4-метокси-2-(метилсульфанил)-1-винилбензола.
Триэтиламин (0,49 мл, 3,52 ммоль), трибутил(винил)олово (1,88 мл, 6,4 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (372 мг, 0,32 ммоль) добавляли к раствору предыдущего бромосоединения (750 мг, 3,2 ммоль) в толуоле (15 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разделяли между водой (50 мл) и Е1ОАс (50 мл). Водный слой экстрагировали Е1ОАс (50 мл) и объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и упаривали. После очистки колоночной хроматографией [81О2; 2% Е1ОАс в пентане] получали требуемый алкен (650 мг) в виде бледножелтого масла, загрязненного следами остатков олова;
бН (СПС13, 300 МГц) (пики продукта) 2,46 (3Н, з), 3,83 (3Н, з), 5,24 (1Н, б), 5,60 (1Н, б), 6,72 (1Н, бб), 6,81 (1Н, б), 7,06 (1Н, бб), 7,44 (1Н, б).
4. Получение 1-этил-4-метокси-2-(метилсульфанил)бензола.
10% Рб на угле (150 мг) добавляли к раствору предыдущего алкена (640 мг) в Е1ОН (30 мл) и смесь нагревали при 50°С при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (275,8 кПа) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через АгЪасе1®, промывая Е1ОН и СН2С12 и упаривали с получением продукта (614 мг) в виде желтого масла, содержащего следовые примеси с предыдущей стадии;
бН (СОС13, 400 МГц) (пики продукта) 1,20 (3Н, 1), 2,44 (3Н, з), 2,65 (2Н, ф, 3,79 (3Н, з), 6,64 (1Н, б), 6,76 (1Н, з), 7,06 (1Н, б).
5. Получение 4-этил-3-(метилсульфанил)фенола.
30% НВг в АсОН (2 мл) и концентрированную бромистоводородную кислоту (0,5 мл) добавляли к эфиру с предыдущей стадии (614 мг) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь осторожно разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали Е12О (4x30 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и упаривали с получением черного масла. После очистки колоночной хроматографией [81О2; 10% Е1ОАс в пентане] получали указанный в заголовке фенол (349 мг) в виде красноватого масла;
бН (СПС13, 400 МГц) 1,21 (3Н, 1), 2,42 (3Н, з), 2,63 (2Н, ф, 4,95 (1Н, Ъг), 6,56 (1Н, бб), 6,67 (1Н, б), 7,00 (1Н, б); М8 т/ζ (Е8-) 167 (М-Н+).
Подготовительный пример 17. 4-Хлор-3-(метилсульфанил)фенол
ОН
С1
1. Получение 1-хлор-4-метокси-2-(метилсульфанил)бензола.
2-Хлор-5-метоксианилин (13,83 г, 87,8 ммоль), полученный в соответствии с Н.Р. РайЬ, М.Р. ВаЬ1ег, Н.1. Р1огез1апо. 1. Ат. СЬет. 8ос, 1955, 77, 543, растворяли в 2 М НС1 (160 мл), нагревая до 50°С, и затем охлаждали до 0°С при перемешивании с получением тонкодисперсного осадка. Затем по каплям добавляли раствор NаNО2 (6,66 г, 96,5 ммоль) в воде (60 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем переносили в уравновешенную по давлению делительную воронку, содержащую лед, и добавляли по каплям к раствору №18Ме (12,3 г, 175 ммоль) в воде (352 мл). [Осторожно, в этой реакции могут образоваться взрывоопасные метилсульфанилдиазены]. Смесь перемешивали в течение ночи, затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2x500 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и упаривали. Остаток разделяли между эфиром (750 мл) и 2 М №1ОН (750 мл), а органическую фазу сушили (Мд8О4) и упаривали с получением неочищенного тиоэфира (с чистотой ~80%) (13,22 г, 80%) в виде коричневого масла, которое использовали без дальнейшей очистки;
бН (СПС13, 400 МГц) 2,41 (3Н, з), 3,75 (3Н, з), 6,58 (1Н, бб), 6,67 (1Н,б), 7,20 (1Н,б).
- 44 008936
2. Получение 4-хлор-3-(метилсульфанил)фенола.
Предыдущий эфир (13,22 г, 70 ммоль) растворяли в смеси концентрированной бромистоводородной кислоты (9 мл) и 30% ИВг в уксусной кислоте (35 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры и выстаивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали ЕЮАс (500 мл). Органический слой экстрагировали 2 М №О11 (600 мл), затем 6 М ШОП (200 мл) и объединенные щелочные экстракты подкисляли концентрированной ΗΟ, затем экстрагировали ЕЮАс (1 л). Органический экстракт сушили (Мд8О4) и упаривали, растворяли в толуоле (100 мл) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией [8Ю2; 5% ЕЮАс в пентане, увеличивая полярность до 20%] с получением указанного в заголовке фенола (2,2 г, 18%);
173 (М-Η4).
Подготовительный пример 18. 4-[3-Метокси-5-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]никотинальдегид
4-Хлорникотинальдегид, полученный в соответствии с Ό. А1Ьапе8е, М. Реп8о, М. 2епош, 8уп!йе818 1999, 1294-1296, (77 мг, 0,54 ммоль), фенол из подготовительного примера 6 (100 мг, 0,54 ммоль), карбонат калия (150 мг, 1,08 ммоль) и БМЕ (0,5 мл) объединяли и смесь нагревали вместе при 60°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x5 мл).
Объединенные органические фракции сушили (Мд8О4) и упаривали до коричневого масла указанного в заголовке соединения (150 мг, 95%). 1Н ЯМР показал, что вещество является достаточно чистым (90-95%), для того чтобы его использовать без дальнейшей очистки; δН (СБС13, 400 МГц) 2,29 (3Η, 8),
2,49 (3Η, 8), 3,85 (3Η, 8), 6,52 (1Н, 8), 6,61 (1Н, 8), 6,71 (1Н, б), 8,52 (1Н, б), 8,96 (1Н, 8), 10.55 (1Н, 8); М8 т/ζ (Е8+) 290 (МН+).
Подготовительные примеры 19-37.
Следующие соединения формулы (На), т.е. соединения общей формулы (II), где Б представляет собой -С(Н)-, М является -Ν-, О является -С(Н)-, и представляет собой -С(Н)- и Т является СНО, получали способом, аналогичным подготовительному примеру 18, из 4-хлорникотинальдегида и указанного фенола. Если не указано иного, исходные фенолы либо имеются в продаже, либо их получения описаны в данном изобретении. Неочищенный продукт являлся обычно достаточно чистым для применения на следующей стадии без дальнейшей очистки.
.сно
- 45 008936
Подг. пример Предш. фенол VI Υ Данные
20 имеется в продаже 1 9 ОСР3 δΗ (СОС13, 400 МГц) 6.67 (1Н, ά), 7.20 (2Н, ά), 7.35 (2Н, ά), 8.58 (1Н, ά), 9.05 (1Н, з), 10.60 '(1Н, 5); М8 т/ζ (Т8+) 284 (МН+)
21 Ссылка (а) 9/ Используют неочищенным в виде смеси 75:25 с исходным альдегидом: бн (СОС13, 400 МГц) 3.31-3.34 (2Н, т), 3.43-3.50 (2Н, т), 6.70 (1Н, ά), 6.91 (1Н, άά), 6.99 (1Н, з), 7.26 (1Н, т), 8.52 (1Н, ά), 8.98 (1Н, з), 10.60 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 258 (МН+)
22 имеется в продаже ά. ЗМе бн (СОС13, 400 МГц) 2.39 (ЗН, з), 2.52 (ЗН, з), 6.67 (1 Η, ά), 7.00 (2Н, ά+з), 7.25 (1Н, оЬз), 8.57 (1Н, ά), 9.01 (1Н, з), 10.62 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 260 (МН+)
23 Подг. пример 8 ά, ЗМе Используют неочищенным в виде смеси 75:25 с исходным альдегидом: бн (СОС13, 400 МГц) 2.47 (ЗН, з), 6.69 (1Н, т), 6.91 (2Н, т), 7.35 (1Н, т), 8.57 (1Н, Ьгз), 9.00 (1Н, Ьгз), 10.55 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 264 (МН+)
- 46 008936
Подг. пример Предш. фенол θ-ζ νν Υ Данные
24 Подг. пример 10 δΗ (С0С13, 400 МГц) 3.15 (2Н, т), 4.48 (2Н, т), 6.65 (2Н, т), 6.73 (1Н, т), 7.11 (1Н, т), 8.54 (1 Η, ά), 8.99 (1Н, з), 10.57 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 274 (МН+)
о г- имеется в продаже 8Ме он (ьиыз, оии ινιι ц) ζ.ου (оп, з), о.оо (1Н, ф, 7.08 (2Н, ф, 7.36 (2Н, с1), 8.52 (1Н, 6), 8.97 (1Н, з), 10.58 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 246 (МН+)
26 Подг. пример 12 Я4! 5Μθ δΗ (СОС13, 400 МГц) 2.53 (ЗН, з), 6.63 (1Н, ф, 7.26 (1Н, άφ, 7.45 (2Н, ф, 8.58 (1Н, ф, 9.01 (1Н, з), 10.57 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 314 (МН+)
27 Подг. пример 7 ιΓί ЗМе бн (СОС13, 400 МГц) 2.48 (ЗН, з), 6.64 (1Н, ф, 6.05 (1Н, ф, 7.19 (1Н, з), 7.28 (1Н, ф, 8.57 (1Н, ф, 8.99 (1Н, з), 10.56 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 280, 282 (МН+)
28 Подг. пример 13 ЗМе I бн (СОС13, 400 МГц) 2.45 (ЗН, з), 3.87 (ЗН, з), 6.62 (1Н, ф, 6.69 (1Н, ф, 6.73 (1Н, άφ, 7.20 (1Н, ф, 8.53 (1Н, ф, 8.99 (1Н, з), 10.58 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 276 (МН+)
- 47 008936
Подг. пример Предш. фенол Ο~ζ V/ у Данные
29 имеется в продаже Ψ Е1 δΗ (СОС13, 400 МГц) 1.23 (ЗН, ΐ), 2.67 (2Н, д), 6.62 (1Н, 6), 7.04 (2Н, ф, 7.22 (2Н, ф, 8.47 (1Н, ф, 8.96 (1Н, 8); М8 т/ζ (Т8+) 228 (МН+)
30 Подг. пример 11 бн (СОС13, 400 МГц) 4.25 (4Н, з), 6.63 (1Н, ф, 6.96 (1Н, ф, 7.00 (1Н, з), 7.29 (1Н, ф, 8.51 (1Н, ф, 8.97 (1Н, з), 10.57 (1Н,8)
31 Подг. пример 5 -Д бн (СОС13, 400 МГц) 2.21 (ЗН, з), 3.14 (2Н, т), 4.38 (2Н, т), 6.50 (1Н, ф, 6.55 (1Н, ф, 6.72 (1Н, ф, 8.50 (1Н, ф, 8.94 (1Н,з)
32 Подг. пример 15 % бн (СОС13, 400 МГц) 3.32 (2Н, т), 3.44 /О1_1 а 7И / И Ι_Ι О ~7~7 /4Ы о пп (^.11, 1н;, ν. / ΐ \ I п, и), и. / ι μπ, ии), υ.σσ (1Н, з), 7.25 (1Н, ф, 8.53 (1Н, ф, 8.99 (1Н, з), 10.60 (1Н, з); М8 т/ζ (ίΞ8+) 258 (МН+)
- 48 008936
Подг. пример Предш. фенол N э0с Данные
33 Подг. пример 9 ά, δΗ (ΟϋΟΙ3, 400 МГц) 3.17 (2Η, т), 4.45 (2Н, т), 6.69 (1Н, ф, 6.77 (1Н, т), 6.89 (2Н, т), 8.56 (1Н, ф, 8.99 (1Н, з), 10.59 (1Н, 5); М8 т/ζ (Т8+) 274 (МН+)
34 имеется в продаже 4 δΗ (СОС13, 400 МГц) 6.72 (1Н, ф, 7.44- 7.60 (ЗН, т), 8.16 (1Н, ф, 8.23 (1Н, ф, 8.58 (1Н, ф, 8.98 (1Н, ф, 9.07 (1Н, з), 10.67 (1Н, 8); М8 т/ζ (Т8+) 251 (МН+)
35 Подг. пример 16 Εί δΗ (СОС13, 400 МГц) 1.26 (ЗН, ί), 2.42 (ЗН, з), 2.63 (2Н, ф, 6.68 (1Н, ά), 6.84 (1Н, ф, 6.91 (1Н, з), 7.24 (1Н, 6), 8.52 (1Н, ф, 8.99 (1Н, з), 10.60 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 274 (МН+)
36 ссылка (б) ЗМе δΗ (СОС13, 300 МГц) 1.28 (ЗН, 1), 2.52 (ЗН, з), 2.78 (2Н, ф, 6.68 (1Н, ф, 7.00 (2Н, т), 7.28 (1Н, ф, 8.55 (1Н, ф, 9.00 (1Н, з), 10.63 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 274 (МН+)
Подг. пример Предш. фенол θ~ζ νν γ Данные
37 Подг. пример 17 δΗ (СОС13, 400 МГц) 2.41 (ЗН, з), 6.64 (1Н, ф, 6.82 (1Н, с!ф, 6.90 (1Н, з), 7.40 (1Н, ф, 8.53 (1Н, ф, 8.98 (1Н, 8), 10.55 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 312 (М№+)
а2,3-Дигидро-1-бензотиофен-5-ол, полученный в соответствии с 8уп1И. Соттип. 1991, 21, 959-964.
б3-Этил-4-(метилсульфанил)фенол, полученный в соответствии с I. Мей. СИет. 1983, 26, 746.
- 49 008936
Подготовительные примеры 38-39.
Следующие соединения формулы (11Ъ), т.е. соединения общей формулы (II), где Г представляет собой -С(Н)-, М является -С(Н)-, 0 является -С(Н)-, и представляет собой -Ν- и Т является СНО, получали способом, аналогичным подготовительному примеру 18, из 2-хлорникотинальдегида (полученного в соответствии с СЬет. РИагт. Ви11., 2000, 48, 694) и имеющихся в продаже указанных фенолов. Неочищенный продукт являлся обычно достаточно чистым для применения на следующей стадии без дополнительной очистки
(НЬ)
Подг. пример Предш. фенол νν γ Данные
38 имеется в продаже бн (СОС13) 400 МГц) 2.50 (ЗН, 5), 7.13 (ЗН, т), 7.35 (2Н, ά), 8.24 (1Н, ф, 8.35 (1 Η, άά), 10.55 (1Н, 5); М8 т/ζ (Т8+) 246 (МН+)
39 имеется в продаже 8Ме бн (СОС13, 400 МГц) 2.38 (ЗН, ф, 2.47 (ЗН, з), 7.02 (2Н, т), 7.12 (1Н, άά), 7.24 (1Н, оЬз), 8.23 (1Н, ф, 8.35 (1Н, άά), 10.53 (1Н, 5); М8 т/ζ (Т8+) 260 (МН+)
Подготовительный пример 40. 4-(2,3-Дигидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-№6-диметилникотинамид
Продукт из подготовительного примера 1 (1,00 г, 5,42 ммоль) объединяли с продуктом из подготовительного примера 9 (911 мг, 5,42 ммоль), карбонатом калия (1,49 г, 10,8 ммоль) и БМЕ (5 мл). Смесь затем нагревали до 90-100°С и потом перемешивали при этой температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли под глубоким вакуумом, а остаток суспендировали в смеси ОСМ/метанол/880 ΝΙΙ3 (93:7:1). Смесь затем фильтровали через короткую пробку 3ΐΟ2, элюируя той же смесью растворителей, фильтрат упаривали до получения грязно-белого твердого вещества. После растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (1,23 г, 72%);
5н (СЭС13, 400 МГц) 2,44 (3Н, з), 3,01 (3Н, ά), 3,18 (2Н, т), 4,46 (2Н, т), 6,46 (1Н, з), 6,63 (2Н, з+ά), 7,12 (1Н, ά), 7,39 (1Н, Ъгз), 9,10 (1Н, з); М3 т/ζ (Т8+) 317 (МН4).
Подготовительные примеры 41-44.
Следующие соединения формулы (11с), т.е. соединения общей формулы (II), где Г представляет собой -С(Н)-, М является -Ν-, 9 является -С(Ме)-, К представляет собой -С(Н)- и Т является -С(Ο)NΗΜе, получали способом, аналогичным подготовительному примеру 40, из продукта подготовительного примера 1 и указанного фенола. В некоторых случаях продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле.
- 50 008936
Подг. Предш. при- фенол мер
Данные имеется в продаже
бн (СОСИ, 400 МГц) 2.43 (ЗН, 5), 2.57 (ЗН, 8), 3.02 (ЗН, б), 6.40 (1Н, 8), 7.05 (2Н, б), 7.38 (ЗН, т), 9.21 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 289 (МН+)
Подг. Предш. при- фенол мер
Данные
бн (СОС13) 400 МГц) 2.13 (ЗН, з), 2.30 (ЗН, з), 3.29 (ЗН, з), 3.70 (ЗН, з), 6.02 (1Н, ЬГ8), 6.71 (2Н, з+б), 6.91 (1Н, б), 7.45 (1Н, Ьгз); М8 т/ζ (Т8+) 318 (МН+)
Подг. пример 9 имеется в продаже
бн (СОС13, 400 МГц) 2.42 (ЗН, б), 2.97 (ЗН, 6), 3.14 (2Н, т), 4.42 (2Н, т), 6.38 (1Н, з), 6.70 (1Н, т), 6.80 (1Н, з), 6.86 (1Н, б), 7.38 (1Н, Ьгз), 9.16 (1Н, б); М8 т/ζ (Т8+) 317 (МН+)
5Ме бн (СОС13, 400 МГц) 2.34 (ЗН, з), 2.40 (ЗН, з), 2.47 (ЗН, з), 2.99 (ЗН, 6), 6.36 (1Н, з), 6.92 (1Н, б), 7.20 (1Н, б), 7.41 (1Н, Ьгз), 9.18 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 303 (МН+)
- 51 008936
Подготовительный пример 45. 6-Метил-4-[4-метил-3-(метилсульфанил)фенокси]никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным подготовительному примеру 40, из продукта подготовительного примера 2 и 4-метил-3-(метилсульфанил)фенола, полученного в соответствии с Ь. ТезЫ’егп, М. Т1ессо, М. ТтдоН, Ό. СЫапеШ, Е. Маю1о, Те1га11ес1гоп, 1982, 38, 2721-2724;
7,26 (1Н, ά), 8,81 (1Н, з); М8 т/ζ (Т8+) 289 (МН+).
Подготовительный пример 46. 6-Метил-4-[4-хлор-3-(метилсульфанил)фенокси]никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным подготовительному примеру 40, из продукта подготовительного примера 2 и фенола подготовительного примера 17;
7,24 (1Н, Ъг), 7,40 (1Н, ά), 9,19 (1Н, з); М8 т/ζ (Е8+) 309 (МН+).
Подготовительный пример 47. 3-(3-Метил-4-сульфанилфенокси)изоникотинонитрил
Продукт из подготовительного примера 71 (500 мг, 3,61 ммоль) объединяли с 3-метил-4сульфанилфенолом (556 мг, 3,61 ммоль) и карбонатом калия (748 мг, 5,41 ммоль) в ОМЕ (20 мл). Смесь перемешивали и нагревали до 110°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд804), фильтровали и упаривали до сухости. Остаток очищали флэш-хроматографией [8ΐ02; БСМ/Ме0Н (от 100:0 до 99:1)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (840 мг, 91%);
- 52 008936
Примеры 48-63.
Следующие соединения формулы (ΙΙά), т.е. соединения общей формулы (II), где Т представляет собой циано, получали способом, аналогичным подготовительному примеру 47, из соединения подготовительного примера 71 и указанного фенола
νν Υ (Нф
Подг. пример Предш. фенол к М 0 и <Ν V Данные
48а в продаже -Ν- -С(Н)- -С(Н)- -Ν- бн (СОС13, 400 МГц) 7.37 (2Н, ф, 7.74 (2Н, ф, 8.28 (1Н, 5), 8.44 (1Н, 8); М8 т/ζ (Т8+) 283 (ΜΝΗ4 +)
49 в продаже -С(Н)- -С(Н). -Ν- -С(Н)- ЗМе бн (ΟϋΟΙ3ι 300 МГц) 2.54 (ЗН, 8), 7.08 (2Н, ό), 7.37 (2Н, ф, 7.57 (1Н, ф, 8.35 (1Н, 8), 8.48 (1Н, ф; М8 т/ζ (Т8+) 243 (МН+)
506 в продаже -Ν- Ьс(Н)- -С(Н)- -С(Н)- С ЗМе бн (СОС13, 400 МГц) 2.46 (ЗН, ε), 7.00 (2Н, ф, 7.19 (1Н, ф, 7.28 (2Н, ф, 7.37 (1Н, т), 8.36 (1Н, ф; М8 т/ζ (Т8+) 243 (МН+)
51 Подг. пример 8 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ч ЗМе бн (СОС13, 400 МГц) 6.82-6.89 (2Н, т), 7.31 (1Н, I), 7.49 (1Н, т), 8.36 (1Н, 8), 8.49 (1Н, т)
- 53 008936
Подг. пример Предш. фенол 1_ м Ω и <ГвЛ—Ζ νν Υ Данные
52 Подг. пример 9 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- N δΗ (СОС13, 400 МГц) 3.10 (2Н, т), 4.38 (2Н, т), 6.70 (1Н, т), 6.80 (2Н, т), 7.44 (1Н, ф, 8.25 (1Н, в), 8.37 (1Н, ά); М8 т/ζ (Т8+) 271 (МН+)
53 в продаже -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- Ф бн (СОС13, 400 МГц) 1.23 (ЗН, 1), 2 61 (2Н, ф, 7.00 (2Н, ф, 7.22 (2Н, ф, 7.48 (1Н, ф, 8.27 (1Н, з), 8.40 (1Н, ф; М8 т/ζ (Т8+) 225 (МН+)
54 Подг. пример 12 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ЗМе бн (СОС13, 400 МГц) 2.50 (ЗН, δ), 7.22 (1Н, т), 7.37 (1Н, ф, 7.42 (1Н, ф, 7.53 (1Н, ф, 8.31 (1Н, Ьгз), 8.49 (1Н, Ьгз); М8 т/ζ (Т8+) 311 (МН+)
55 Ссылка (в) -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- N Ма бн (СОС13, 400 МГц) 2.32 (ЗН, з), 2.44 (ЗН, з), 6.77 (1Н, άφ, 6.89 (1Н, ф, 7.17 (1Н, ф, 7.51 (1Н, ф, 8.31 (1Н, з), 8.43 (1Н, ά)
56 в продаже -С(Ю- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ф) бн (СОС13, 400 МГц) 2.09 (2Н, т). 2.89 (4Н, т), 6.94 (1Н, ф, 7.21 (1Н, ά), 7.48 (1Н, ф, 8.26 (1Н, з), 8.38(1 Η, ά)
57 Подг. пример 13 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ЗМе 1 бн (СОС13, 300 МГц) 2.49 (ЗН, з), 3.92 (ЗН, з), 6.70 (1Н, з), 6.71 (1Н, ф, 7.21 (1Н, ф, 7.55 (1Н, ф, 8.37 (1Н, з), 8.47 (1Н, ά)
58 Подг. пример 15 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- бн (СОС13, 400 МГц) 3.27 (2Н, т), 3.39 (2Н, т), 6.70 (1Н, ф, 6.92 (1Н, т), 7.17 (1Н, ф, 7.47 (1Н, ф, 8.31 (1Н, з), 8.41 (1Η,ά)
- 54 008936
Подг. пример Предш. фенол !_ м О и Данные
59 ссылка (г) -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ф. ЗМе бн (СОС13, 300 МГц) 1.26 (ЗН, 1), 2.50 (ЗН, 8), 2.78 (2Н, η), 6.97 (2Н, т), 7.26 (1Н, оЬз), 7.54 (1Н, б), 8.33 (1Н, з), 8.46 (1Н, б); М3 т/ζ (Т8+) 271 (МН+)
60 Подг. пример 11 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ф? бн (СОС13, 300 МГц) 4.28 (4Н, 8), 7.00 (2Н, т), 7.33 (1Н, б), 7.56 (1Н, б), 8.35 (1Н, 8), 8.48 (1Н, б)
61 ссылка (Д) -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- бн (СОС13, 300 МГц) 1.37 (ЗН, 1), 2.98 (2Н, д), 7.06 (2Н, б), 7.42 (2Н, б), 7.55 (1Н, ф, 8.35 (1Н, з), 8.48 (1Н, б); М3 т/ζ (Т8+) 274 (ΜΝΗ4+)
62 Подг. пример 7 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- ф. ЗМе бн (СОС13, 400 МГц) 2.47 (ЗН, 8), 7.00 (1Н, бб), 7.13 (1Н, б), 7.22 (1Н, б), 7.52 (1Н, ф, 8.33 (1Н, 6), 8.46 (1Н, ф; М3 т/ζ (Е8) 551 (2М-Н+)
63 Подг. пример 17 -С(Н)- -С(Н)- -Ν- -С(Н)- бн (СОС13) 400 МГц) 2.42 (ЗН, 8), 6.76 (1Н, бф, 6.92 (1Н, ф, 7.36 (1Н, б), 7.53 (1Н, ф, 8.32 (1Н, з), 8.46(1 Н, б)
аПолучали из имеющегося в продаже 3-хлор-2-пиразинкарбонитрила и 4трифторметилфенола.
бПолучали из имеющегося в продаже фенола и 3-хлор-2-пиридинкарбонитрила [полученного в соответствии с А.К. Е1£е, Не1егосус1е8 1984, 22, 93-96]. в4-Метил-3-(метилсульфанил)фенол, полученный согласно Ь. Те81а£егл, М. Т1ессо, М. Т1идо11, Ώ. СЫаиеН, Е. Маю1о, Те1гакебгои, 1982, 38, 2721-2724. г3-Этил-4-(метилсульфанил)фенол, полученный согласно Р. 1асоЬ III, А. Т. 8ки1дт, 1. Меб. Скет. 1983, 26, 746.
д4-(Этилсульфанил)фенол, полученный согласно Е. М111ег, К.К.Кееб, 1. Ат. Скет. 8ос. 1933, 55, 1224.
Подготовительный пример 64. 3-[3-Метил-4-(метилсульфанил)фенокси]изоникотинамид.
1. Получение 3-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]изоникотиновой кислоты.
М №-1О11 (200 мл) добавляли к раствору нитрила из подготовительного примера 47 (32,3 г не подвергавшегося очистке на колонке вещества, полученные из 0,12 ммоль 3-хлоризоникотинонитрила) в ЕЮН (200 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры объем уменьшали до приблизительно 200 мл и смесь разбавляли водой (800 мл). рН доводили до 1 концентрированной НС1, поддерживая температуру ниже 35°С, используя ледяную баню, и полученный в результате кремовый осадок отфильтровывали. Влажную от воды пасту переносили в круглодонную колбу на 2 л, суспендировали в толуоле и концентрировали в вакууме (3x500 мл). После высушивания в вакууме в течение ночи при 50°С получали указанную в заголовке кислоту (35 г) в виде светло-коричневого порошка, который переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки;
δΗ (СВ3ОВ, 400 МГц) 2,27 (3Н, 8), 2,40 (3Н, 8), 6,87 (2Н, т), 7,24 (1Н, б), 7,95 (1Н, Ьг), 8,28 (1Н, 8), 8,47 (1Н, б).
- 55 008936
2. Получение 3-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]изоникотинамида.
С1)1 (19,46 г, 0,12 моль) добавляли к суспензии предшествующей кислоты (35 г) в ТНР (600 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. Поверхность реакционной смеси продували струей азота для удаления СО2 и по каплям добавляли 2 М раствор метиламина в ТНР (88 мл, 0,176 моль) в течение 15 мин. Смесь перемешивали в течение ночи и затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в диэтиловый эфир (1 л), промывали насыщенным Ν^Ο (водн.) (2x300 мл), 2 М №011 (2x300 мл) и рассолом, сушили (М§804) и упаривали с получением указанного в заголовке амида (28,3 г, 82% из 3-хлоризоникотинонитрила) в виде оранжевой пены;
5Н (СЭС13, 400 МГц) 2,37 (3Н, 8), 2,48 (3Н, 8), 3,02 (3Н, ά), 6,93 (2Н, т), 7,21 (1Н, ά), 7,60 (1Н, Ьг), 8,07 (1Н, ά), 8,20 (1Н, 8), 8,44 (1Н, ά); М8 т/ζ (Е8+) 211 (М№*).
Подготовительный пример 65. 2-(3,4-Дихлорфенокси)никотинальдегид
В атмосфере Ν2 в круглодонной колбе на 250 мл, снабженной парциальным конденсатором горячего орошения и магнитной мешалкой, к суспензии К2С03 (7,0 г, 51 ммоль) в 70 мл безводного ОМР добавляли 3,4-дихлорфенол (2,9 г, 17,8 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляли 2-хлорникотинальдегид (2,4 г, 17 ммоль, получен способом из I. Не1егосус1. СРет. 1995, 32, 1595) и смесь нагревали до 90-100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи, затем смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза ЕЮАс. Водный слой затем экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс, органические слои объединяли, промывали водой и рассолом и сушили над №2804. После удаления растворителя в вакууме получали коричне вое твердое вещество, которое затем сушили под вакуумом в течение ночи и затем перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением указанного в заголовке продукта в виде желтовато-коричневых кристаллов, 1,6 г, точка плавления 97-99°С. Позже получали вторую порцию желтовато-коричневых кристаллов массой 0,716 г, а концентрирование фильтрата обеспечило получение еще 2,65 г почти чистого указанного в заголовке продукта;
5Н (СЭС13, 400 МГц) 7,08 (1Н, άά), 7,17 (1Н, т), 7,43 (1Н, ά), 7,49 (1Н, ά), 8,25 (1Н, άά), 8,33 (1Н, άά), 10,50 (1Н, 8).
Подготовительный пример 66. 4-(3,4-Дихлорфенокси)никотинальдегид
С1
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с подготовительным примером 65, начиная с 3,4-дихлорфенола и 4-хлорникотинальдегида, полученного согласно Ώ. А1Ьапе8е, М. Реп8О, М. /епош, 8уп1Ре818 1999, 1294-1296;
5Н (СЭС13, 400 МГц) 6,71 (1Н, ά), 7,04 (1Н, άά), 7,27 (1Н, т), 7,55 (1Н, ά), 8,02 (1Н, 8), 8,60 (1Н, άά), 10,54 (1Н, 8); М8 т/ζ 268 (МН+).
Подготовительный пример 67. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-3-хинолинкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали согласно подготовительному примеру 65, начиная с 3,4-дихлорфенола и 2-хлор-3-хинолинкарбоксальдегида (АМпсР СРет1са1 Со.);
5Н (СЭС13, 400 МГц) 7,19 (1Н, т), 7,50 (3Н, т), 7,74 (2Н, т), 7,91 (1Н, άά), 8,75 (1Н, 8), 10,59 (1Н, 8); М8 т/ζ 318, 320 (МН+).
- 56 008936
Подготовительный пример 68. 2-(4-Хлорфенокси)-^№диметилникотинамид
К быстро перемешиваемой смеси 10 мл бензола и диметиламина (2,6 мл 40%-ного раствора) добавляли взвесь 2-(4-хлорфенокси)никотиноилхлорида (0,536 г, 2 ммоль, МауЬйбде С11ет1еа1 Со.) в течение 5 мин. Двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем разбавляли водой и бензолом. Водный слой дополнительно экстрагировали бензолом и органические слои объединяли и промывали (рассол, вода), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде бледно-желтого масла (0,432 г);
бы (СЭС13, 400 МГц) 8,14 (бб, 1Н), 7,72 (бб, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,03 (т, 3Н), 3,12 (к, 3Н), 2,99 (к, 3Н); М8 т/ζ 279, 277 (МН+).
Подготовительный пример 69. 5-Бром-2-[4-(трифторметокси)фенокси]никотиновая кислота
Смесь 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты (2,36 г, 10 ммоль), 4-трифторметоксифенола (2,14 г, 12 ммоль) и К2СО3 (4,14 г, 30 ммоль) в ОМИ' (30 мл) нагревали при 140°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (150 мл) и рН доводили до 6 уксусной кислотой. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и упаривали с получением масла. Его растирали с водой с получением вязкого твердого вещества, которое фильтровали и промывали водой и затем пентаном. Полученное в результате бежевое твердое вещество суспендировали в дополнительном пентане, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и сушили в вакууме при 60°С с получением продукта (0,92 г, 24%) в виде бежевого твердого вещества;
6н (СЭС13, 300 МГц) 7,19 (2Н, т), 7,28 (2Н, т), 8,35 (1Н, к), 8,58 (1Н, к); М8 т/ζ (Т8+) 378, 380 (МН+).
Подготовительный пример 70. 5-Бром-У,№диметил-2-[4-(трифторметокси)фенокси]никотинамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (1,83 мл, 10,5 ммоль), НОВ! (472 мг, 3,5 ммоль) и \\’8С1)1 (537 мг, 2,8 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 69 (880 мг, 2,3 ммоль) в СН2С12 (50 мл) с получением коричневого раствора. Добавляли Мд8О4 (2 г), затем диметиламина гидрохлорид (380 мг, 4,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ анализ показал, что оставалось исходное вещество, поэтому добавляли еще порцию \8СЭ1 (100 мг, 0,5 ммоль) и диметиламина гидрохлорида (190 мг, 2,3 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией [8Ю2; ЭСМ/МеОН/880 ΝΗ3 (99:1:0,1)] с получением требуемого продукта (355 мг, 38%);
6н (СЭС13, 300 МГц) 3,02 (3Н, к), 3,14 (3Н, к), 7,15 (2Н, т), 7,23 (2Н, т), 7,85 (1Н, б), 8,19 (1Н, б); М8 т/ζ (Е8+) 405, 407 (МН+).
Подготовительный пример 71. 3-Хлоризоникотинонитрил
Указанное в заголовке соединение получали модифицированным способом, основанным на способе I. Кокасй апб Υ. Опагб, I. Не1егосус1. Сйет. 1978, 15, 683-684. К перемешиваемой суспензии РС15 (599,94 г, 2,88 моль) и РОС13 (800 мл, 8,71 моль) порциями добавляли 4-цианопиридин-У-оксид (250 г,
- 57 008936
2,08 моль) при 20°С в атмосфере азота в реакторе, снабженном парциальным конденсатором горячего орошения. В ходе добавления температура поднималась до 41°С. Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, затем охлаждали до 95°С и переносили в смесь 6 М НС1 (200 мл) и смеси 6:4 льда и воды (5994 г) с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 15°С (приблизительно 35 мин). Полученный в результате коричневый раствор охлаждали до температуры ниже 5°С и доводили до рН 4,15 добавлением 33% водного №1ОН (приблизительно 4,5 л), поддерживая температуру ниже 5°С. Полученный в результате бежевый осадок отфильтровывали и промывали тщательно водой (4х500 мл), отсасывая ее как можно суше. Остаток суспендировали в воде (1,5 л) и н-пентане (7 л) и перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Водную фазу отделяли и экстрагировали дополнительно н-гептаном (2х 2 л), перемешивая каждый раз в течение 30 мин при 30°С. Объединенные гептановые слои объединяли, сушили Ща28О4, 136 г), фильтровали и полученный в результате раствор концентрировали при пониженном давлении до массы 1,9 кг (приблизительно 3 л), когда продукт начинал кристаллизоваться. Смесь охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 1,5 ч, затем продукт отфильтровывали, промывали холодным н-гептаном (2х125 мл) и сушили при комнатной температуре в сушилке с циркуляцией воздуха с получением продукта (129,08 г, 44,8%) в виде кристаллического твердого вещества; точка плавления 73,4°С.
Биологическая активность.
Ряд соединений был протестирован на биологическую активность по их способности ингибировать обратный захват серотонина переносчиками серотонина человека следующим образом.
1. Культура клеток.
Клетки почки человеческого эмбриона (НЕК-293), стабильно трансфицированные переносчиком серотонина человека (Й8ЕКТ), переносчиком норадреналина (ЖЕТ), либо переносчиком допамина (ЙЭАТ), культивировали методом стандартной клеточной культуры (клетки выращивали при 37°С и 5% СО2 в культуральной среде ЭМЕМ (модифицированная по Дульбекко среда Игла) (обогащенной 10% диализированной фетальной телячьей сыворотки (РС8), 2 мМ Еглутамина и 250 мкг/мл генетицина). Клетки собирали для анализа с получением клеточной суспензии 750000 клеток/мл.
2. Определение ингибиторной активности.
Все тестируемые соединения растворяли в 100% ЭМ8О и разводили в буфере для анализа с получением подходящих для тестирования концентраций. Анализы проводили в 96-луночных планшетах с фильтрующим дном. Клетки (7500 клеток/лунку для анализа) предварительно инкубировали в стандартном буфере для анализа, содержавшем тестируемое соединение, стандартный ингибитор либо носитель для соединения (1% ЭМ8О) в течение 5 мин. Реакции начинали добавлением в качестве субстратов 3Н-серотонина, 3Н-норадреналина либо 3Н-допамина. Все реакции осуществляли при комнатной температуре в инкубаторе с шейкером. Время инкубации составляло 5 мин для Й8ЕКТ и йЭАТ анализов и 15 мин для ЙNЕТ анализа. Реакции останавливали удалением реакционной смеси с использованием вакуумного коллектора с последующим быстрым промыванием охлажденным во льду буфером для анализа. Затем определяли количество 3Н-субстрата, включенного в клетки.
Анализируемые планшеты сушили в микроволновой печке, добавляли сцинтилляционную жидкость и измеряли радиоактивность. Активность тестируемых соединений определяли как значения ΚΑ, (концентрация тестируемого соединения, требуемая для ингибирования на 50% специфического обратного захвата меченного радиоактивным изотопом субстрата в клетках).
3. Состав стандартного буфера для анализа:
Трис (Т1%та)-гидрохлорид 26 мМ
№1С1 124мМ
КС1 4,5 мМ
КН2РО4 1,2мМ
МдС12-6Н2О 1,3 мМ
Аскорбиновая кислота 1,136 мМ
Глюкоза 5,55 мМ
рН 7,40
СаС12 2,8 мМ
Паргилин (рагдуйпе) 100 мкМ
Примечание: рН буфера доводили до 7,40 с помощью 1 М №ЮН перед добавлением СаС12 и паргилина.
- 58 008936
Сводка параметров анализа
К8ЕКТ анализ ЬОАТ анализ ήΝΕΤ анализ
Концентрация клеток на лунку 75000 75000 75000
Концентрация субстрата 3Н-5НТ (50 нМ) 3Н-Допамин (200 нМ) 3Н-Норадреналин (200 нМ)
Время инкубации (минуты) 5 5 15
Соединения по изобретению являются мощными и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.
Соединения, обладающие ΚΧ0 значениями ингибирования обратного захвата серотонина (8Ш), меньшими или равными 50 нМ, включают в себя соединения, указанные в заголовках примеров 18-28, 30-44, 46-49, 51-52, 55, 58-72, 74-78, 80-88, 90-106 и 108.
Соединения, обладающие ΚΧ0 значениями ингибирования обратного захвата серотонина (8Ш), меньшими или равными 25 нМ и которые более чем в 100 раз активны в ингибировании обратного захвата серотонина, чем в ингибировании обратного захвата допамина или норадреналина, включают в себя соединения, указанные в заголовках примеров 18-23, 25, 27-28, 30-35, 38, 40, 42, 44, 46-49, 51-52, 55, 58-62, 64-68, 70, 72, 78, 80-85, 87-88, 90-92, 94-98, 101, 105 и 108.
Соединения, обладающие ΚΧ0 значениями ингибирования обратного захвата серотонина (8Ш), меньшими или равными 25 нМ и которые более чем в 100 раз активны в ингибировании обратного захвата серотонина, чем в ингибировании обратного захвата допамина и норадреналина, включают в себя соединения, указанные в заголовках примеров 18-22, 27-28, 30-35, 38, 44, 46-48, 51, 59, 61, 64-67, 78, 80, 82, 84, 87-88, 90-92, 95-98 и 101.

Claims (11)

1. Соединение общей формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы где Б и и, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой -№ или -С(Н)-;
М представляет собой -№, -^(-О -)- или -С(К4)-;
С) представляет собой -№ или -С(К4)-;
кольцо А содержит 1 или 2 атома азота, в том случае, когда М представляет собой -^ (О-)-, тогда кольцо А не содержит других атомов азота;
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород или С1-6алкил или К1 и К2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо;
Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, галоген, С16алкил, СР3, ОСР3, Сц4алкилтио или Сц4алкокси; либо Υ и Ζ соединены таким образом, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и в том случае, когда Υ и Ζ образуют гетероциклическое кольцо, в дополнение к атомам углерода, оно содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и Υ и Ζ не все являются водородом;
каждый К4 представляет собой независимо А-Х, где А=-(СН2)Р-, р равно 0 или 1; X представляет собой водород, СОNК6К7 или СО2К10; К6 и К7 представляют собой водород; К10 представляет собой С1-6алкил; или
М и С) оба представляют собой СК4, в этом случае эти группы К4 соединены так, что вместе с соединяющими их атомами они образуют конденсированное 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо.
2. Соединение по п.1, где Б представляет собой -С(Н)-.
3. Соединение по п.1 или 2, где К1 является метилом, а К2 является водородом или метилом либо К1 и К2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо.
4. Соединение по п.3, где К1 является метилом, а К2 является водородом или метилом.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где является водородом или С1-6алкилом.
- 59 008936
6. Соединение по любому из пп.1-4, где представляет собой водород или метил и Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, метил, этил, СЕ3, ОСЕ3, метилтио, этилтио, метокси, хлоро или фторо или Υ и Ζ соединены так, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и в том случае, когда Υ и Ζ образуют гетероциклическое кольцо, в дополнение к атомам углерода оно содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и где ^, Υ и Ζ не все являются водородом.
7. Соединение по п.6, где представляет собой водород; Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, фторо, хлоро, метил, этил, метилтио, этилтио или метокси или Υ и Ζ соединены так, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 5- или 6членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, а связи, образующие это конденсированное кольцо, выбраны из -(СН2)3-, -§(СН2)2-, -СН28-СН2-, -Ы=СН-СН=СН- и -§(СН2)2О-, и где Υ и Ζ не являются оба водородом.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где Υ и Ζ соединены так, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, а связи, образующие это конденсированное кольцо, выбраны из -8(СН2)2-, -СН28-СН2- и -§(СН2)2О-, где любой конец указанных связей соответствует группе Υ или Ζ.
9. Соединение по п.1, выбранное из следующего перечня: №метил-Ы-({4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин, №{[4-(2,3-дигидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил]метил}-Ы-метиламин, №({4-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-Ы-метиламин, №метил-Ы-({3-[4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинил}метил)амин, №метил-Ы-({3-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинил}метил)амин, №{[4-(2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-6-метил-3-пиридинил]метил}-Ы-метиламин, №метил-Ы-({6-метил-4-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин, №({4-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-Ы,№диметиламин, №({4-[3-фтор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-Ы,№диметиламин, ^№диметил-Ы-({3-[4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинил}метил)амин, №{[4-(2,3-дигидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил]метил}-Ы,№диметиламин, №({4-[3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)-Ы,№диметиламин, ^№диметил-Ы-({4-[4-(трифторметил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин, ^№диметил-Ы-({4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин, ^№диметил-Ы-({4-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил}метил)амин.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной ингибиторной активностью в отношении обратного захвата серотонина, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов.
EA200300988A 2001-04-11 2002-03-27 Производные фенилгетероциклильных эфиров в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина EA008936B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0109103.2A GB0109103D0 (en) 2001-04-11 2001-04-11 Novel compounds
PCT/IB2002/001032 WO2002083643A1 (en) 2001-04-11 2002-03-27 Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300988A1 EA200300988A1 (ru) 2004-04-29
EA008936B1 true EA008936B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=9912700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300988A EA008936B1 (ru) 2001-04-11 2002-03-27 Производные фенилгетероциклильных эфиров в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина

Country Status (44)

Country Link
EP (1) EP1377550B9 (ru)
JP (1) JP2005504728A (ru)
KR (1) KR100570376B1 (ru)
CN (1) CN1656072A (ru)
AP (1) AP1543A (ru)
AR (1) AR035818A1 (ru)
AT (1) ATE281435T1 (ru)
AU (1) AU2002244898B2 (ru)
BG (1) BG108204A (ru)
BR (1) BR0208812A (ru)
CA (1) CA2443699A1 (ru)
CZ (1) CZ20032677A3 (ru)
DE (1) DE60201819T2 (ru)
DO (1) DOP2002000371A (ru)
EA (1) EA008936B1 (ru)
EC (1) ECSP034802A (ru)
EE (1) EE200300498A (ru)
ES (1) ES2227448T3 (ru)
GB (1) GB0109103D0 (ru)
GE (1) GEP20053590B (ru)
GT (1) GT200200071A (ru)
HR (1) HRP20030824A2 (ru)
HU (1) HUP0303880A2 (ru)
IL (2) IL158141A0 (ru)
IS (1) IS6960A (ru)
MA (1) MA27010A1 (ru)
MX (1) MXPA03009383A (ru)
MY (1) MY136262A (ru)
NO (1) NO20034525L (ru)
NZ (1) NZ528481A (ru)
OA (1) OA12500A (ru)
PA (1) PA8543701A1 (ru)
PE (1) PE20021003A1 (ru)
PL (1) PL373533A1 (ru)
PT (1) PT1377550E (ru)
RS (1) RS79703A (ru)
SI (1) SI1377550T1 (ru)
SK (1) SK12452003A3 (ru)
SV (1) SV2003000981A (ru)
TN (1) TNSN03090A1 (ru)
UA (1) UA74430C2 (ru)
UY (1) UY27250A1 (ru)
WO (1) WO2002083643A1 (ru)
ZA (1) ZA200307507B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002256085A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Smithkline Beecham Corporation Quinoline inhibitors of hyak1 and hyak3 kinases
US7381719B2 (en) * 2002-09-19 2008-06-03 Eli Lilly And Company Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
WO2006008635A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-26 Pfizer Limited Process for the preparation of a 3-phenoxy-pyridine derivative
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
CA2641734A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Abbott Laboratories Acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US7928243B2 (en) * 2006-12-21 2011-04-19 Abbott Laboratories Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
EA015129B1 (ru) 2007-01-04 2011-06-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
DE102008053242A1 (de) 2008-10-25 2010-05-06 Saltigo Gmbh Heteroaryl-Arylether
JP2014001199A (ja) * 2012-01-25 2014-01-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 有害生物防除剤
SG11201507121RA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Aerial Biopharma Llc Treatment of cataplexy
EP2974729A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
JP7413346B2 (ja) 2019-03-06 2024-01-15 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050380A1 (en) * 1999-02-23 2000-08-31 Pfizer Products Inc. Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders
WO2000076984A2 (en) * 1999-05-21 2000-12-21 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
WO2001027068A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050380A1 (en) * 1999-02-23 2000-08-31 Pfizer Products Inc. Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders
WO2000076984A2 (en) * 1999-05-21 2000-12-21 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
WO2001027068A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MY136262A (en) 2008-09-30
DOP2002000371A (es) 2002-10-15
AR035818A1 (es) 2004-07-14
CZ20032677A3 (cs) 2004-06-16
EP1377550B9 (en) 2005-11-23
GEP20053590B (en) 2005-07-25
GT200200071A (es) 2003-01-31
OA12500A (en) 2006-05-24
DE60201819D1 (en) 2004-12-09
EE200300498A (et) 2004-02-16
EP1377550A1 (en) 2004-01-07
GB0109103D0 (en) 2001-05-30
PA8543701A1 (es) 2004-05-26
HRP20030824A2 (en) 2005-08-31
PL373533A1 (en) 2005-09-05
NO20034525D0 (no) 2003-10-09
AP2002002468A0 (en) 2002-06-30
IL158141A (en) 2007-10-31
ES2227448T3 (es) 2005-04-01
TNSN03090A1 (fr) 2005-12-23
AU2002244898B2 (en) 2007-05-24
ZA200307507B (en) 2004-11-19
NZ528481A (en) 2006-02-24
SV2003000981A (es) 2003-07-29
NO20034525L (no) 2003-12-08
KR100570376B1 (ko) 2006-04-11
PT1377550E (pt) 2005-01-31
SI1377550T1 (en) 2005-02-28
ECSP034802A (es) 2003-12-01
CN1656072A (zh) 2005-08-17
CA2443699A1 (en) 2002-10-24
MA27010A1 (fr) 2004-12-20
BR0208812A (pt) 2004-03-09
IS6960A (is) 2003-09-18
AP1543A (en) 2006-01-11
RS79703A (en) 2006-12-15
DE60201819T2 (de) 2005-11-03
EP1377550B1 (en) 2004-11-03
PE20021003A1 (es) 2002-11-12
WO2002083643A1 (en) 2002-10-24
EA200300988A1 (ru) 2004-04-29
UA74430C2 (ru) 2005-12-15
ATE281435T1 (de) 2004-11-15
BG108204A (bg) 2004-12-30
HUP0303880A2 (hu) 2004-04-28
KR20030088133A (ko) 2003-11-17
JP2005504728A (ja) 2005-02-17
IL158141A0 (en) 2004-03-28
SK12452003A3 (sk) 2004-08-03
MXPA03009383A (es) 2004-01-29
UY27250A1 (es) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60016615T2 (de) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinderivate
JP4181622B2 (ja) 新規化合物
JP2011527672A (ja) 疾患を治療するのに有用なトリアゾール誘導体
EA008936B1 (ru) Производные фенилгетероциклильных эфиров в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина
KR100570238B1 (ko) 치료에 유용한 디페닐 에테르 화합물
JP2008501775A (ja) オキシトシン拮抗剤としての置換トリアゾール誘導体
JP2004507523A (ja) 選択的セロトニン再取込み阻害剤としてのフェノキシベンジルアミン誘導体
US6630504B2 (en) Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
AU2002244898A1 (en) Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors
JP2011516445A (ja) Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸アミド誘導体
JP3802782B2 (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
TW200404067A (en) New compounds
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6800652B2 (en) Diaryl compounds
US20040106594A1 (en) Phenyl heterocyclyl ethers
CN113527331B (zh) 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
JP4831966B2 (ja) ５−ｈｔ２ａ受容体関連疾患の治療のための新規ピペラジニル−ピラジノン誘導体
WO2023158725A1 (en) Adenosine ligands for the treatment of neurological disorders
JP2005539029A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのジアリール化合物