JP2004507523A - 選択的セロトニン再取込み阻害剤としてのフェノキシベンジルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｄ（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）（式中、ｄ＝０、１、２または３）であり；またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン環を形成し；ＺまたはＹは−ＳＲ^３であり、他のＺまたはＹは、ハロゲンまたは−Ｒ^３であり；ここにおいて、Ｒ^３は、Ｒ^３がＣＦ_３でないことを除けば、フッ素で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；またはＺおよびＹは連結していて、相互連結している原子と一緒になって、ＺおよびＹが縮合５〜７員炭素環式または複素環式環を形成し、そしてこここにおいて、ＺおよびＹが複素環式環を形成する場合、炭素原子に加えて、その連結は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；Ｒ^４およびＲ^５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、Ａ−Ｘ（式中、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、但し、ｐは、０、１または２であり；Ｘは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^１１、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＨＯ、ＳＲ^１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９またはＳＯ_２Ｒ^１０である）；またはＮ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環であって１個またはそれを越えるＲ^１３で独立して置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒ^１３は、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である］の化合物。一般式（Ｉ）の該化合物は、モノアミン再取込みを阻害し、具体的には、選択的セロトニン再取込み阻害剤としての活性を示す。

Description

【０００１】
本発明は、モノアミン再取込みを阻害する新規なジフェニルエーテル化合物に関する。具体的には、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）としての活性を示し、したがって、種々の治療的分野において有用である。特に、本発明の化合物は、うつ病、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、および早発射精を含めた性的機能不全のような、モノアミン輸送体機能の調節が関連している障害を含めた種々の障害の処置または予防において、およびこのような化合物を含有する医薬製剤に有用である。
【０００２】
第一の側面により、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１１】

【０００４】
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｄ（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）（式中、ｄ＝０、１、２または３）であり；またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン環を形成し；
ＺまたはＹは−ＳＲ^３であり、他のＺまたはＹは、ハロゲンまたは−Ｒ^３であり；ここにおいて、
Ｒ^３は、Ｒ^３がＣＦ_３でないことを除けば、独立して、フッ素で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；または
ＺおよびＹは連結していて、相互連結している原子と一緒になって、ＺおよびＹが、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合５〜７員炭素環式または複素環式環を形成し、そしてこここにおいて、ＺおよびＹが複素環式環を形成する場合、炭素原子に加えて、その連結は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；但し、Ｒ^５がフッ素であり且つＲ^２がメチルである場合、該縮合環は１，３−ジオキソランではないし、ＺおよびＹは一緒になって縮合フェニル環を形成しないという条件付きであり；
Ｒ^４およびＲ^５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、
Ａ−Ｘ
（式中、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、但し、ｐは、０、１または２であり；
Ｘは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^１１、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＨＯ、ＳＲ^１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１０は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、またはＣ_１−６アルキルであって１個またはそれを越えるＲ^１２で独立して置換されていてよいものであり；
Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキルであって１個またはそれを越えるＲ^１２で独立して置換されていてよいものであり；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキルであって１個またはそれを越えるＲ^１２で独立して置換されていてよいもの、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＯ_２Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６またはＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^１２は、Ｆ（好ましくは、３個まで）、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはＮ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環であって１個またはそれを越えるＲ^１３で独立して置換されていてよいものであり；または
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを越えるＲ^１３で独立して置換されていてよい４員、５員または６員複素環式環を形成する）；または
Ｎ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環であって１個またはそれを越えるＲ^１３で独立して置換されていてよいものであり；ここにおいて、
Ｒ^１３は、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である］
を有する化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）を提供する。
【０００５】
特に断らない限り、いずれのアルキル基も、直鎖または分岐状であってよく、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個、特に、１〜３個の炭素原子を有する。
【０００６】
特に断らない限り、いずれのカルボシクリル基も、３〜８個の環原子を含有し、飽和、不飽和または芳香族であってよい。好ましい飽和カルボシクリル基は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましい不飽和カルボシクリル基は、３個までの二重結合を含有する。好ましい芳香族カルボシクリル基は、フェニルである。炭素環式という用語は、同様に解釈されるはずである。更に、カルボシクリルという用語には、カルボシクリル基、例えば、ナフチル、フェナントリル、インダニルおよびインデニルのいずれの縮合組み合わせも含まれる。
【０００７】
特に断らない限り、いずれのヘテロシクリル基も、４個までは窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子であってよい５〜７個の環原子を含有し、飽和、不飽和または芳香族であってよい。ヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルである。更に、ヘテロシクリルという用語には、縮合ヘテロシクリル基、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが含まれる。複素環式という用語は、同様に解釈されるはずである。
【０００８】
ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
【０００９】
より好ましくは、水素またはメチル。
ＺまたはＹが−ＳＲ^３である場合、Ｒ^３は、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００１０】
ＺおよびＹが縮合環を形成する場合、その環は、好ましくは、複素環式環である。より好ましくは、その連結は、１個または２個の硫黄原子を含有する。
好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素であることはない。
【００１１】
好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ
（式中、ｐは、０、１または２（好ましくは、０または１）であり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、ＳＲ^１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９またはＳＯ_２Ｒ^１０であり、ここにおいて、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、第一の側面に定義の通りである）、または
Ｎ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環（好ましくは、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル）である。
【００１２】
より好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ
（式中、ｐは、０または１であり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７またはＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９であり；ここにおいて、
Ｒ^６およびＲ^７は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、またはＣ_１−３アルキルであってヒドロキシ、−ＣＯＮＨ_２またはＣ_１−３アルコキシ（好ましくは、メトキシ）で置換されていてよいものであり；
Ｒ^８は、水素、ヒドロキシエチルまたはメチルであり；または
Ｒ^９は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである）；または
トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルである。
【００１３】
なお一層好ましくは、Ｒ^４は水素である。
好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ_１−３アルキルであってヒドロキシ、−ＣＯＮＨ_２またはＣ_１−３アルコキシ（好ましくは、メトキシ）で置換されていてよいものである。より好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはメチル、なお一層好ましくは、水素である。
【００１４】
存在する場合、Ｒ^１２は、好ましくは、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。より好ましくは、トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル。
【００１５】
Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式環を形成する場合、好ましい環は、ＯＨまたはＣＯＮＨ_２で各々置換されていてよいピロリジン環またはピペリジン環、またはＣＯＮＨ_２で置換されていてよいモルホリン環である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ^１１は、水素またはＣ_１−６アルキルである。
好ましくは、Ｒ^８は、水素、ヒドロキシエチルまたはメチルである。より好ましくは、水素。
【００１７】
好ましくは、Ｒ^９は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである。より好ましくは、メチルまたはエチル（好ましくは、メチル）。
【００１８】
好ましくは、Ｒ^１０はメチルまたはエチルである。
好ましくは、ｐは１または０、より好ましくは、０である。
好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはメチルであり；
存在する場合、Ｒ^３はメチルまたはエチルであり；または
ＺおよびＹは連結していて、相互連結している原子と一緒になって、ＺおよびＹが、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合５〜７員炭素環式または複素環式環を形成し、そしてこここにおいて、ＺおよびＹが複素環式環を形成する場合、炭素原子に加えて、その連結は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；そして
Ｒ^４およびＲ^５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、
（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ
（式中、ｐは０または１であり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、ＳＲ^１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９またはＳＯ_２Ｒ^１０であり、そしてここにおいて、
Ｒ^６およびＲ^７は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ_１−３アルキルであってヒドロキシ、−ＣＯＮＨ_２またはＣ_１−３アルコキシ（好ましくは、メトキシ）で置換されていてよいものであり；または
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、ＯＨまたはＣＯＮＨ_２で各々置換されていてよいモルホリン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成してよく；
Ｒ^８は、水素、ヒドロキシエチルまたはメチル（好ましくは、水素）であり；
Ｒ^９は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルであり；そして
Ｒ^１０はメチルまたはエチルである）；または
オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基またはピリミジニル基である。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはメチルであり；
存在する場合、Ｒ^３はメチルまたはエチルであり；または
ＺおよびＹは連結していて、相互連結している原子と一緒になって、ＺおよびＹが、１個または２個の硫黄原子を含有する縮合５〜７員複素環式環を形成し；そして
Ｒ^４およびＲ^５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ
（式中、ｐは０または１であり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７またはＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９であり；ここにおいて、
Ｒ^６およびＲ^７は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ_１−３アルキルであってヒドロキシ、−ＣＯＮＨ_２またはＣ_１−３アルコキシ（好ましくは、メトキシ）で置換されていてよいものであり；
Ｒ^８は、水素、ヒドロキシエチルまたはメチルであり；
Ｒ^９は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである）；または
トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルである。
【００２０】
なお一層好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはメチルであり；
存在する場合、Ｒ^３はメチルまたはエチルであり；または
ＺおよびＹは連結していて、相互連結している原子と一緒になって、ＺおよびＹが、１個または２個の硫黄原子を含有する縮合５〜７員複素環式環を形成し；
Ｒ^４は水素であり、そして
Ｒ^５は、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ
（式中、ｐは０または１であり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７またはＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９であり；ここにおいて、
Ｒ^６およびＲ^７は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ_１−３アルキルであってヒドロキシ、−ＣＯＮＨ_２またはＣ_１−３アルコキシ（好ましくは、メトキシ）で置換されていてよいものであり；
Ｒ^８は、水素、ヒドロキシエチルまたはメチルであり；
Ｒ^９は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである）；または
トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルである。
【００２１】
なお一層好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素であることはない。
好ましい化合物は、
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例２）；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２）；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１６）；
４−［３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１７）；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（６−キノリニルオキシ）ベンジル］アミン（実施例２９）；
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（６−キノリニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例３５）；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド（実施例６０）；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド（実施例６２）；
Ｎ−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝メタンスルホンアミド（実施例７５）；
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド（実施例７９）；
４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−７−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアミド（実施例８８）；
｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタノール（実施例９０）；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−（６−キノリニルオキシ）ベンズアミド（実施例１００）；
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（６−キノリニルオキシ）ベンズアミド（実施例１０２）；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド（実施例１１６）；および
Ｎ−｛４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−７−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（実施例１２４）である。
【００２２】
第二の側面により、本発明は、式（Ｉ）または（ＸＩＸ）
【００２３】
【化１２】

【００２４】
【化１３】

【００２５】
［式中（この側面において）、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｄ（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）（式中、ｄ＝０、１、２または３）であり、または一緒になっている場合のＮＲ^１Ｒ^２は４員環であり、ここにおいて、Ｒ^１およびＲ^２は一緒にＣ_３アルキルであり；
ＺおよびＹは両方とも独立して、−ＳＲ^３であり、ここにおいて、Ｚ＝−ＳＲ^３である場合、Ｙ＝ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ａまたは−ＳＲ^ａであり；またはＹ＝−ＳＲ^３である場合、Ｚ＝ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ａまたは−ＳＲ^ａであり；そして
Ｒ^３およびＲ^ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フッ素原子で置換されていてよい、例えば、−ＣＦ_３）であり；または
一緒になっている場合のＺおよびＹは、一般式ＸＩＸによって示される縮合５〜７員環でありうるが、この縮合５〜７員環は、飽和、不飽和または芳香族であってよいし、そしてこの縮合５〜７員環は、１個またはそれを越えるヘテロ原子ＰおよびＱを含有していてよく、こここにおいて、ＰおよびＱは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであってよく、そしてＥ、ＦまたはＧは、独立して、ＣＨまたはＣＨ_２であり、そしてｋおよびｐは、独立して、０、１、２または３であってよく、ｍ＝１、２または３であり；そして
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ａ−Ｘ
（式中、Ａ＝−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、但し、ｎは、０、１または２であり、そして
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＨ、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^１１、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０であり；ここにおいて、
ｍ＝０、１または２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１０は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^９はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＯ_２Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６またはＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^６であり、そしてこのＣ_１−６アルキル基は、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、およびＮ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環より選択される１個またはそれを越える基で置換されていてよく；または
Ｐ＝Ｑ＝酸素である場合、ｋおよびｐが両方とも０であることはないという条件付きであり；ＺおよびＹが一緒に縮合フェニル環を形成することはないという条件付きであり；
Ｒ^４またはＲ^５は、Ｎ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環を表すものであってよく；そして更に、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換されていてよい５員または６員複素環式環であってよく；
但し、Ｒ^４およびＲ^５が両方ともＨであることはないという条件付である］
を有する化合物、およびその薬学的に許容し得る塩または溶媒和化合物を提供する。
【００２６】
疑わしさを避けるために、特に断らない限り、置換されるという用語は、１個またはそれを越える規定の基で置換される意味である。多数の代替基より基を選択してよい場合、選択される基は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００２７】
疑わしさを避けるために、独立してという用語は、２個以上の置換基が多数の可能な基より選択される場合、それら置換基は同じであってよいしまたは異なっていてよいということを意味する。
【００２８】
第三の側面により、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＺおよびＹが、第一の側面に定義の通りであり；そしてＲ^４およびＲ^５が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ’（式中、ｐは、０、１または２であり、Ａ’は極性基である）である一般式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩を提供する。この側面において、極性基は、負のπ値を有するものとして定義することができる（Ｃ Ｈａｎｓｃｈ ａｎｄ Ａ Ｌｅｏ， ’Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ’， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７９ を参照されたい）。この系において、例えば、Ｈは０．００のπ値を有し、−ＯＣＨ_３は−０．０２のπ値を有し、そして−ＳＯ_２ＮＨ_２は−１．８２のπ値を有する［Ｔａｂｌｅ ＶＩ−Ｉ， ’Ｗｅｌｌ−Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ’， ｐ４９， ｉｂｉｄ を参照されたい］。より好ましい極性基は、一層負のπ値を有し、したがって、好ましい基は、−０．１より大きい負の値、より好ましくは、−０．５より大きい負の値、そして最も好ましくは、−１．０より大きい負の値のπ値を有する。上の定義においてｐが０以外である場合でも、Ａ’の定義は、ｐが０であるかのような上の参考文献に基づく。
【００２９】
特に断らない限り、第一、第二および第三の側面の化合物を、本発明の化合物として以下に定義する。
本発明の化合物は、セロトニン再取込みの選択的阻害剤（ＳＲＩ）であり（したがって、減少した副作用を有すると考えられる）、（作用を必要とする直前の投与に適当にする）迅速な作用開始を有し、望まれる力価および関連の性質を有するという利点を有する。セロトニンの再取込みを選択的に阻害するが、ノルアドレナリンまたはドーパミンを阻害しない化合物が好適である。
【００３０】
本発明者は、これら性質を有する式Ｉの化合物が、比較的極性の基をＲ^４／Ｒ^５に有するということを見出した。
塩基性中心を含有する式Ｉの化合物の薬学的にまたは獣医学的に許容し得る塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸で、カルボン酸でまたは有機スルホン酸で形成される無毒性酸付加塩である。例には、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシレート塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート塩が含まれる。本発明の化合物は、薬学的にまたは獣医学的に許容し得る金属塩、具体的には、塩基との無毒性のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を提供することもできる。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ジオーラミン塩、オーラミン塩、エチレンジアミン塩、トロメタミン塩、クロイン（ｃｈｌｏｉｎｅ）塩、メグラミン塩およびジエタノールアミン塩が含まれる。適当な医薬塩の概説については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．， ６６，１−１９，１９７７； Ｐ Ｌ Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３３（１９８６），２０１−２１７； および Ｂｉｇｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６， Ｖｏｌｕｍｅ １３，ｐａｇｅ ４５３−４９７ を参照されたい。
【００３１】
以下、本発明のいずれの側面にも定義される（化学的方法の中間体化合物を除く）化合物、それらの薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和化合物および多形体を、「本発明の化合物」と称する。
【００３２】
本発明の化合物の薬学的に許容し得る溶媒和化合物には、それらの水和物が含まれる。
本発明の化合物は、一つまたはそれを越えるキラル中心を有することができるので、多数の立体異性体で存在しうる。立体異性体およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。ラセミ化合物は、当業者に知られている方法を利用して、分離用ＨＰＬＣおよびキラル固定相を含むカラムを用いて分離するかまたは分割して、個々の鏡像異性体を生じることができる。更に、キラル中間体化合物を分割し且つ用いて、本発明のキラル化合物を製造することができる。
【００３３】
本発明の化合物がＥおよびＺ異性体として存在する場合、本発明は、個々の異性体並びにそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物が互変異性体として存在する場合、本発明は、個々の互変異性体並びにそれらの混合物を包含する。
【００３４】
本発明の化合物が光学異性体として存在する場合、本発明は、個々の異性体並びにそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物がジアステレオ異性体として存在する場合、本発明は、個々のジアステレオ異性体並びにそれらの混合物を包含する。
【００３５】
ジアステレオ異性体またはＥおよびＺ異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって行うことができる。本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、該当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いた該当するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．よるまたは該当するラセミ化合物と、適宜、適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によるなどの分割により製造することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、一つまたはそれを越える互変異性体で存在しうる。互変異性体およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。例えば、２−ヒドロキシピリジニルへのクレイムは、その互変異性体であるα−ピリドニルも包含すると考えられる。
【００３７】
最終脱保護段階の前に作られてよい本発明の化合物の若干の保護された誘導体は、それだけで薬理活性を有していなくてよいが、若干の場合、経口または非経口で投与された後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができるということは、当業者に理解されるであろう。したがって、このような誘導体を「プロドラッグ」として記載することができる。更に、本発明の若干の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することがありうる。
【００３８】
本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適当なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇ ｏｆ Ｔｏｄａｙ， Ｖｏｌｕｍｅ １９， Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ ４９９−５３８ および Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ ３０６−３１６ および Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ による“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５， Ｃｈａｐｔｅｒ １（これら論文の開示は本明細書中に援用される）に記載されている。
【００３９】
更に、当業者に「プロ部分」として知られる、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ によって“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（この論文の開示は本明細書中に援用される）に記載のような若干の部分は、本発明の化合物中に適当な官能基が存在する場合、このような官能基上に置かれていてよいということは当業者に理解されるであろう。
【００４０】
本発明の化合物に好ましいプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが含まれる。
【００４１】
本発明には、更に、本発明の化合物の適当な同位体変種が全て含まれる。同位体変種とは、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なった原子質量を有する原子で置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明の若干の同位体変種、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃのような放射性同位体が包含されているものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、^３Ｈ同位体および炭素１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出可能性に特に好適である。更に、ジュウテリウム、すなわち、^２Ｈのような同位体での置換は、より大きい代謝安定性によって生じる若干の治療的利点、例えば、増加した ｉｎ ｖｉｖｏ 半減期または減少した投薬必要条件を与えることができ、したがって、ある状況において好適でありうる。本発明の化合物の同位体変種は、概して、適当な試薬の適当な同位体変種を用いた以下の実施例および製造例に記載の製造方法によるような慣用法によって製造することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、既知の方式においていろいろな方法で製造することができる。次の反応スキームおよび以下において、特に断らない限り、Ｒ^１〜Ｒ^１３、ＺおよびＹは、第一の側面に定義の通りである。これら方法は、本発明の更に別の側面を形成する。
【００４３】
本明細書中、一般式は、ローマ数字Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等で表示されている。これら一般式のサブセットは、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ等・・・ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ等として定義されている。
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、一般式ＨＮＲ^１Ｒ^２のアミンまたはその適当な塩と、適当な溶媒中の水素化物還元剤と一緒の反応によって製造することができる（スキーム１を参照されたい）。Ｒ^１かまたはＲ^２が水素である場合、本明細書中の実施例３６によって例証されるように、適当な溶媒には、エタノールのようなプロトン性溶媒が含まれ、水素化ホウ素ナトリウムが適当な還元剤である。Ｒ^１もＲ^２も水素でない場合、テトラヒドロフラン／ジクロロメタンが適当な溶媒系であり、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムは適当な還元剤である。このような反応において、塩酸塩のようなＨＮＲ^１Ｒ^２の塩の形の使用は好ましく、そしてＨＮＲ^１Ｒ^２塩の溶解性を助けるために、本明細書中の実施例２５によって例証されるように、トリエチルアミンのような補助塩基を酢酸と一緒に加えてもよい。
【００４５】
【化１４】

【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、順に、一般式（ＩＶ）の化合物と、Ｌが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、またはトリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートなどのスルホン酸エステルのような適当な脱離基である、好ましくは、ＬがＦまたはＣｌである一般式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物とのカップリングから製造することができる。このようなカップリング反応は、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、高温のような適当な反応条件下および不活性雰囲気中における炭酸カリウムとの反応によるような、当該技術分野において知られている技法によって行うことができる。
【００４７】
したがって、もう一つの側面により、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を一般式（ＩＩ）の化合物から製造する方法を提供する。
或いは、Ｒ^４および／またはＲ^５を、エーテルカップリング後に導入してよい（スキーム２を参照されたい）。一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物、すなわち、Ｒ^４およびＲ^５が水素である一般式（Ｉ）の化合物から製造することができる。一般式（Ｉａ）の化合物は、（ＩＩ）から（Ｉ）の製造に類似した様式で、（ＩＩａ）から製造することができるが（スキーム１を参照されたい）、一般式（ＩＩａ）の化合物は、（ＩＩ）の製造に類似した様式で、（ＩＶ）および（ＩＩＩａ）から製造することができる（スキーム１を参照されたい）。
【００４８】
【化１５】

【００４９】
したがって、もう一つの側面により、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を一般式（Ｉａ）の化合物から製造する方法を提供する。
式（Ｉａ）の化合物中にＲ^４および／またはＲ^５を導入する方法には、次が含まれる。
【００５０】
（ｉ）Ｒ^４／Ｒ^５がハロゲンである場合、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中での適当なハロゲン化剤と（Ｉａ）の反応による。適当なハロゲン化剤には、トリフルオロメタンスルホン酸およびＮ−ヨードスクシンイミドが含まれ、適当な不活性溶媒にはジクロロメタンが含まれる。
【００５１】
（ｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５が−ＮＯ_２である場合、反応に悪影響を与えない溶媒中における室温またはそれより低い温度でのアルカリ金属硝酸塩のような適当なニトロ化剤と（Ｉａ）の反応による。適当なニトロ化剤には、トリフルオロメタンスルホン酸／硝酸カリウムが含まれ、適当な溶媒にはトリフルオロ酢酸が含まれる。
【００５２】
（ｉｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５が−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である場合、適当な溶媒中での式ＨＮＲ^６Ｒ^７の必要なアミンと塩化スルホニル中間体の反応による。適当な溶媒には、水およびジクロロメタンの混合物が含まれ、これら反応は、概して、室温またはそれより低い温度で行われる。塩化スルホニル中間体は、式（Ｉａ）の化合物から、クロロスルホン酸との反応により、反応に悪影響を与えない溶媒の存在下の低温条件下において、反応に悪影響を与えない溶媒中におけるオキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような塩素化剤での引き続きの処理を伴ってかまたは伴うことなく、製造することができる。本明細書中の実施例１２に例証されるように、クロロスルホン酸との反応に適当な溶媒には、トリフルオロ酢酸が含まれ、典型的な反応温度は０℃である。塩素化剤との反応に適当な溶媒には、アセトニトリルが含まれ、適当な条件には、還流条件が含まれる。
【００５３】
例えば、Ｒ^５が−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である式（Ｉｑ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物から、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような塩素化剤での引き続きの処理を伴うかまたは伴わない、（Ｉａ）とクロロスルホン酸との反応後、ＨＮＲ^６Ｒ^７との反応により、塩化スルホニル中間体（ＸＶＩＩＩ）を経て製造することができる（スキーム２ａを参照されたい）。反応条件は、典型的に、低温を含む。この反応は、そのままで、すなわち、溶媒の不存在下でかまたは、反応に悪影響を与えない不活性溶媒の存在下で行うことができる。塩化スルホニル中間体（ＸＶＩＩ）は、単離し、精製した後、ＨＮＲ^６Ｒ^７と反応させることができるし、或いは、それを、単離することなく現場で生じた後、ＨＮＲ^６Ｒ^７と反応させることができる。
【００５４】
【化１６】

【００５５】
したがって、もう一つの側面により、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を一般式（ＩＩ）の化合物から製造する方法を提供する。好ましい態様において、式（Ｉｑ）の化合物を、適当な溶媒中の式（Ｉａ）の化合物と、クロロスルホン酸とを、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような塩素化剤での引き続きの処理を伴ってかまたは伴うことなく反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生じた後、ＨＮＲ^６Ｒ^７と反応させて式（Ｉｑ）の化合物を生じることにより製造する方法を提供する。好ましくは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、単離することなく現場で生じ、ＨＮＲ^６Ｒ^７と反応させる。
【００５６】
或いは、具体的な置換基Ｒ^４／Ｒ^５を有する一般式（Ｉ）の化合物は、既知の技法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、
（ｉ）Ｒ^４／Ｒ^５が、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲンである場合、それは、Ｐｄ（０）または（ＩＩ）触媒の存在下、高沸点溶媒中において高温でのシアン化物塩との反応によってシアノに変換することができる。本明細書中の実施例７８によって例証されるように、適当なＰｄ触媒には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが含まれ、適当なシアン化物塩にはＺｎ（ＣＮ）_２が含まれ、反応に悪影響を与えない適当な高沸点溶媒には、ジメチルホルムアミドが含まれる；
（ｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５が、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲンである場合、それは、アルコール溶媒（ＲがＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＲＯＨ）中にＰｄ（０）または（ＩＩ）触媒を含む、塩基の存在下の高温における高圧の一酸化炭素での処理により、該当するエステル−ＣＯ_２Ｒに変換することができる。例えば、この反応は、約１００ｐ．ｓ．ｉの範囲内の圧力で行うことができるが、本明細書中の製造例５０によって例証されるように、適当なＰｄ触媒には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が含まれ、適当な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適当なアルコール溶媒には、メタノールが含まれる；
（ｉｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５がニトロである場合、それは、プロトン性溶媒中における室温またはそれより高い温度での還元剤での処理によって、該当する−ＮＨ_２基に還元することができる。本明細書中の実施例１０３によって例証されるように、適当な還元剤には、鉄粉／塩化カルシウムが含まれ、適当なプロトン性溶媒には水性エタノールが含まれ、典型的な反応温度は、約７０℃〜約１００℃、好ましくは、約９０℃である；
（ｉｖ）Ｒ^４／Ｒ^５が−ＮＨ_２である場合、それは、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中の塩基の存在下における室温またはそれより低い温度でのスルホニル化剤との反応によって、該当する−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９基に変換することができる。本明細書中の実施例１２８によって例証されるように、適当なスルホニル化剤には、塩化メタンスルホニルが含まれ、適当な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適当な不活性溶媒にはジクロロメタンが含まれる；
（ｖ）Ｒ^４／Ｒ^５が−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^９基である場合、それは、適当な不活性溶媒中におけるアルキル化剤および塩基での処理によって、該当するＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９基に変換することができる。本明細書中の製造例８８によって例証されるように、適当なアルキル化剤の例には、ヨウ化メチルが含まれ、適当な塩基には炭酸カリウムが含まれ、適当な不活性溶媒には、アセトニトリルが含まれる；
（ｖｉ）Ｒ^４／Ｒ^５がニトリル−ＣＮである場合、それは、塩基性、酸化的または酸性の条件下の加水分解によって、該当する−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基に変換することができる。塩基性加水分解は、好ましくは、本明細書中の実施例７９に例証されるように、ｔ−ブタノールのようなプロトン性溶媒中、高温における水酸化カリウムのような水酸化物塩で行われる；
（ｖｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５がエステル−ＣＯ_２Ｒである場合、それは、本明細書中の製造例６９によって例証されるように、水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤での処理によって、該当するアルコール基−ＣＨ_２ＯＨに還元することができる；
（ｖｉｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５がエステル−ＣＯ_２Ｒである場合、それは、水および適当な補助溶媒の存在下における適当な水酸化物塩での処理によって、該当する酸−ＣＯ_２Ｈに変換することができる。本明細書中の製造例５５によって例証されるように、適当な水酸化物塩には、水酸化リチウムが含まれ、適当な補助溶媒には、テトラヒドロフランが含まれる；
（ｉｘ）Ｒ^４／Ｒ^５が酸−ＣＯ_２Ｈである場合、それは、反応に悪影響を与えない適当な不活性溶媒中におけるカップリング剤、塩基およびアミンＨＮＲ^６Ｒ^７での処理によって、該当するアミド−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７に変換することができる。本明細書中の製造例５９によって例証されるように、適当なカップリング剤には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩が含まれ、適当な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適当な溶媒には、ジクロロメタンが含まれる；
（ｘ）Ｒ^４／Ｒ^５が、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲンである場合、それは、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中、高温におけるアクリルアミド、Ｐｄ（０）または（ＩＩ）触媒および適当な塩基での処理によって、α，β−不飽和アミドに変換することができる。本明細書中の実施例５０によって例証されるように、適当なＰｄ触媒には、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンの存在下の酢酸パラジウム（ＩＩ）が含まれ、適当な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適当な不活性溶媒には、アセトニトリルが含まれる；
（ｘｉ）Ｒ^４／Ｒ^５がα，β−不飽和アミドである場合、それは、反応に悪影響を与えない適当な溶媒中、適当な温度における適当な還元剤での処理によって、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２ＮＨ_２に変換することができる。本明細書中の実施例５１によって例証されるように、適当な還元剤には、室温での二ヨウ化サマリウムが含まれ、適当な溶媒には、少量の水を含有するテトラヒドロフランが含まれる；
（ｘｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５が−ＣＨ_２ＯＨである場合、それは、反応に悪影響を与えない適当な溶媒中における適当な温度での Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ 反応によって、−ＣＨ_２ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９に変換することができる。本明細書中の製造例７２によって例証されるように、適当な試薬には、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホニルカルバメートが含まれ、０℃が適当な反応温度であり、そしてテトラヒドロフランが適当な溶媒である。
【００５７】
或いは、具体的なＮＲ^１Ｒ^２基を有する一般式（Ｉ）の化合物は、異なったＮＲ^１Ｒ^２基を有する一般式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、
（ｉ）Ｒ^１かまたはＲ^２が水素である式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物と、アルデヒドおよび水素化物還元剤との反応によって、Ｒ^１もＲ^２も水素ではない式（Ｉｃ）の化合物に変換することができる。本明細書中の実施例１２によって例証されるように、適当なアルデヒドにはホルムアルデヒドが含まれ、適当な還元剤には、水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウムが含まれ、そしてこの反応は、好ましくは、ジクロロメタンのような、反応の妨げにならない溶媒中において、室温またはそれより低い温度で行われる。
【００５８】
（ｉｉ）Ｒ^１またはＲ^２が水素である式（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒中におけるホルミル化剤と式（Ｉｂ）の化合物の反応後、不活性溶媒中、好ましくは、高温における水素化物還元剤での中間体Ｎ−ホルミル化合物の引き続きの還元によって、Ｒ^１またはＲ^２がメチルである式（Ｉｃ）の化合物に変換することができる。適当なホルミル化剤には、ギ酸ペンタフルオロフェニル（ギ酸、ペンタフルオロフェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドから形成される）が含まれ、ホルミル化に適当な溶媒には、ジクロロメタンが含まれる。本明細書中の実施例１１０によって例証されるように、適当な還元剤には、ボラン−テトラヒドロフラン錯体が含まれ、還元に適当な不活性溶媒には、テトラヒドロフランが含まれる。
【００５９】
或いは、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｌがスキーム１に定義の通りであり、Ｔが、ＣＨ_２ＮＲ^１Ｒ^２に変換することができる基である式Ｖ（スキーム３を参照されたい）の化合物から製造することができる。適当な置換基Ｔの例には、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２が含まれる。
【００６０】
【化１７】

【００６１】
式（Ｖ）の化合物を（Ｉ）に変換する方法には、次が含まれる。
（ｉ）Ｔが−ＣＯ_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１０＝メチルまたはエチルの場合、一般式ＮＨＲ^１Ｒ^２のアミンと反応させてアミドを形成後、還元してアミンを与えることによる。
【００６２】
（ｉｉ）Ｔ＝−ＣＮの場合、式−ＣＨ_２ＮＨ_２の該当するアミンへの還元による。
（ｉｉｉ）Ｔ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２の場合、アミンを与える還元による。
一般式（Ｖ）の化合物は、順次、一般式（ＶＩ）の化合物および一般式（ＩＶ）の化合物のカップリングによって製造することができる。このようなカップリング反応のための試薬および条件は、一般式（ＩＶ）および（ＩＩＩ）の化合物のカップリングについて前のスキーム１に規定の通りである。
【００６３】
一般式（ＶＩ）の化合物は、順次、一般式（ＶＩＩ）の化合物から製造することができる（スキーム４を参照されたい）。
【００６４】
【化１８】

【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を芳香族求電子置換して式（ＶＩ）の化合物を生じることによって直接的に製造することができる。或いは、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を芳香族求電子置換して中間体化合物を生じた後、更に反応させて式（ＶＩ）の化合物を生じる２段階またはそれを越える段階で製造することができる。これら中間体化合物は、単離することができるしまたは単離することなく現場で生じることができる。好ましい経路をスキーム５に示す。
【００６６】
【化１９】

【００６７】
式（ＶＩＩ）の化合物を塩化スルホニルと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じた後、ＮＨＲ^６Ｒ^７と反応させて、式（ＶＩａ）の化合物を生じる。
更に別の側面により、本発明は、上に定義の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（Ｖ）の化合物を提供する。
【００６８】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物は、知られていて且つ市販元から入手可能であるかまたは商業的に入手可能な物質から既知の技法を用いて入手可能である（以下の実施例を参照されたい）。
【００６９】
感受性官能基は、式Ｉの化合物の合成中に保護され且つ脱保護される必要がありうるということは当業者に明らかであろう。これは、慣用的な技法によって、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｂｙ Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． １９９９ に記載のように行うことができる。実施例３５に、本発明の化合物の合成に用いられる保護基戦略の一例を与える。
【００７０】
当該化学者は、ジアリールエーテルを、多数の合成法を用いて製造することができるということを理解するであろう。方法の概説については、本明細書中に援用される Ｊ Ｓ Ｓａｗｙｅｒ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５６（２０００）５０４５−５０６５ を参照されたい。
【００７１】
本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物において薬理活性を有するので有用である。より詳しくは、それらは、モノアミン輸送体機能の調節が関連している障害の処置または予防において有用である。挙げることができる疾患状態には、高血圧症、うつ病（例えば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊女性のうつ病、小児性うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児虐待に誘発されるうつ病、分娩後うつ病および不機嫌老人症候群）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会的恐怖症および単純恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早発射精、摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性大食症）、肥満症、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類への嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐怖性障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害および加齢性認知減退（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病痴呆、神経弛緩薬に誘発されるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性および分泌の変化を伴う）、精神分裂病の負の症状、月経前緊張症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に関連した）、情緒不安定、病的号泣、睡眠障害（脱力発作）およびショックが含まれる。
【００７２】
特に興味深い障害には、うつ病、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、および（具体的には）早発射精を含めた性的機能不全が含まれる。
【００７３】
早発射精は、性的パートナーへの陰茎挿入前、挿入時または直後の持続性または再発性の射精として定義することができる。それは、個々の欲望の前に起こる射精として定義することもできる［Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ によって１９９２年に公表された‘Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ’， １６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ１５７６ を参照されたい］。
【００７４】
したがって、更に別の側面により、本発明は、
（ｉ）医薬品として用いるための本発明の化合物；
（ｉｉ）モノアミン輸送体機能の調節が関連している障害、例えば、うつ病、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、または早発射精を含めた性的機能不全の処置または予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用；
（ｉｉｉ）早発射精の処置または予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用；
（ｉｖ）うつ病、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、または早発射精を含めた性的機能不全の処置または予防の方法であって、このような処置または予防を必要としている患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法；
（ｖ）射精潜伏時間を増加させる方法であって、増加した射精潜伏時間を望んでいる男性への有効量の本発明の化合物の投与を含む方法；および
（ｖｉ）モノアミン輸送体機能の調節が関連している障害、例えば、うつ病、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、または早発射精を含めた性的機能不全の処置または予防のための本発明の化合物
（ｖｉｉ）早発射精を処置するための本発明の化合物
を提供する。
【００７５】
本明細書中の処置の意味にはいずれも、治癒的、待期的および予防的処置が含まれるということは理解されるはすである。
本発明の化合物は、単独でまたは組合せ療法の一部分として投与することができる。活性剤の組合せを投与する場合、それらは、同時に、別々にまたは逐次的に投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、好ましくは、ＰＥの処置のために、次と組み合わせることができる。
【００７６】
（ｉ）α遮断薬（例えば、フェントラミン、ドキサザシム（ｄｏｘａｚａｓｉｍ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、テラザシン（ｔｅｒａｚａｓｉｎ）、プラザシン（ｐｒａｚａｓｉｎ）およびＷＯ９８３０５６０号の実施例１９。早発射精を処置するα遮断薬について可能な根拠は次の通りである。射精平滑筋（精管、精嚢および尿道）の筋活性は、ノルアドレナリンの放出によって交感神経系により制御されている。ノルアドレナリンは、α１アドレナリン受容体に作用し、筋収縮を刺激し、精液分泌、そして引き続き、射精をもたらす。したがって、これら受容体の遮断は、射精を阻止する。
【００７７】
（ｉｉ）アポモルヒネ−アポモルヒネの医薬品としての使用についての教示は、ＵＳ−Ａ−５９４５１１７号に見出されうる。
（ｉｉｉ）ドーパミンＤ２アゴニスト（例えば、Ｐｒｅｍｉｐｒｉｘａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｕｐｊｏｈｎ 化合物番号ＰＮＵ９５６６６）。
【００７８】
（ｉｖ）メラノコルチン（Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ）。
（ｖ）ＰＧＥ１受容体アゴニスト（例えば、アルプロスタジル）。
【００７９】
（ｖｉ）モノアミン輸送体阻害剤、具体的には、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）（例えば、Ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、他のセロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）（例えば、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ））またはドーパミン再取込み阻害剤（ＤＲＩ）。
【００８０】
（ｖｉｉ）５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ））。早発射精を処置する５−ＨＴ３アンタゴニストについて可能な根拠は次の通りである。尿道後部管腔中に存在する５−ＨＴ３受容体は、精液分泌の際に精液中の５−ＨＴによって刺激され、脊髄反射（ｓｐｉｎａｌ ｒｅｌｅｘ）経路の感作をもたらし、これが射精をもたらす。したがって、アンタゴニストはこの感作を妨げ、それによって射精を遅らせると考えられる。
【００８１】
（ｖｉｉｉ）ＰＤＥ阻害剤であって、ＰＤＥ２（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン）および本明細書中に援用されるＥＰ０７７１７９９号の実施例１００、具体的には、ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、１−｛［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アストラジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、すなわち、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）／Ｂａｙｅｒ ＢＡ３８−９４５６またはＩＣ３５１（下の構造、Ｉｃｏｓ Ｌｉｌｙ を参照されたい））のようなもの。早発射精を処置するＰＤＥ阻害剤について可能な根拠は次の通りである。射精平滑筋中のｃＡＭＰおよびＣＧＭＰのレベルは、これら射精筋の筋緊張を調節するので、射精を遅らせる。
【００８２】
【化２０】

【００８３】
（ｉｘ）カリウムチャンネルオープナー。
（ｘ）Ｐ２Ｘプリン受容体アンタゴニスト。
（ｘｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト。
【００８４】
ヒトへの使用について、本発明の化合物は、単独で投与することができるが、ヒト療法では、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【００８５】
例えば、本発明の化合物は、着香剤または着色剤を含有してよい錠剤、カプセル剤（軟ゲルカプセル剤を含めた）、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で、即時、遅延、修飾、徐放、二重、制御放出または間断供給用途のために、経口、口腔内または舌下に投与することができる。本発明の化合物は、海綿体内注射によって投与することもできる。本発明の化合物は、急速分散性または急速溶解性の剤形によって投与することもできる。
【００８６】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）のような賦形剤、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウムおよび若干の錯ケイ酸塩のような崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤が含まれてよい。
【００８７】
類似したタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤について、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびそれらの組合せのような希釈剤と混合されてよい。
【００８８】
修飾放出および間断放出剤形は、即時放出剤形について詳述されたような賦形剤を、放出速度修飾因子として作用する追加の賦形剤と一緒に含有してよく、これらは、その装置本体上にコーティングされているおよび／または中に含まれている。放出速度修飾因子には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アンモニアメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーおよびそれらの混合物が含まれるが、排他的にこれに制限されるわけではない。修飾放出および間断放出剤形は、１種類または組合せの放出速度修飾賦形剤を含有してよい。放出速度修飾賦形剤は、剤形中、すなわち、マトリックス中におよび／または剤形上、すなわち、表面またはコーティング上に存在してよい。
【００８９】
急速分散性または溶解性の投薬製剤（ＦＤＤＦ）は、次の成分、すなわち、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミントフレーバー、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、ナトリウムデンプングリコラート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有してよい。本明細書中でＦＤＤＦを記載するのに用いられる分散性または溶解性という用語は、用いられる薬物物質の溶解度に依存する、すなわち、その薬物物質が不溶性である場合、急速分散性剤形を製造することができるし、薬物物質が可溶性である場合、急速溶解性剤形を製造することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、脊髄内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもできるし、またはそれらは、注入技術によって投与してよい。このような非経口投与について、それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にするのに十分な塩類またはグルコースを含有してよい滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。これら水溶液は、必要ならば、適当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化されるはずである。適当な非経口製剤の滅菌条件下での製造は、当業者に周知の標準的な医薬技術によって容易に行われる。
【００９１】
次の用量レベルおよび本明細書中の他の用量レベルは、約６５〜７０ｋｇの一定の体重範囲を有する平均的なヒト被験者についてである。当業者は、小児および年配者のような、体重がこの範囲外である被験者に必要な用量レベルを容易に決定することができるであろう。
【００９２】
ヒト患者への経口および非経口投与について、本発明の化合物またはそれらの塩または溶媒和化合物の１日用量レベルは、通常、（１回量または分割量で）１０〜５００ｍｇであろう。
【００９３】
したがって、例えば、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１回でのまたは一度に２個またはそれを超えて投与するために、５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含有してよい。いずれにせよ、医師が、いずれの個々の患者にも最も適当である実際用量を決定するであろうし、そしてそれは、具体的な患者の年齢、体重および応答で異なるであろう。上の用量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値がある個々の場合がありうるが、このようなものは本発明の範囲内である。当業者は、更に、（ＰＥを含めた）若干の状態の処置において、本発明の化合物を「要求される」基準で（すなわち、必要とされるまたは望まれるように）１回用量として摂取してよいということを理解するであろう。
【００９４】
錠剤製剤実施例
概して、錠剤製剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有しうるが、錠剤充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇであってよい。１０ｍｇ錠剤の製剤例を詳しく説明する。
【００９５】
成分　　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｗ
本発明の化合物　　　　　　　　　　１０．０００^＊
ラクトース　　　　　　　　　　　　６４．１２５
デンプン　　　　　　　　　　　　　２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム　　　　３．０００
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．５００
^＊ この量は、典型的には、薬物活性によって調整される。
【００９６】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、好都合には、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形で、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロトリフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して供給される。加圧エアゾルの場合、その用量単位は、一定計測量を供給するバルブを与えることによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレアートを更に含有してよい溶媒として噴射剤およびエタノールの混合物を用いた活性化合物の溶液または懸濁液を含有してよい。吸入器または吹入器中で用いるためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られる）は、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基材および本発明の化合物の粉末配合物を含有するように製剤化されてよい。
【００９７】
エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは、計測された用量または「一吹き」が各々、患者への供給のために１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有するように用意される。エアゾルでの全１日用量は、１回用量で、またはより通常は、当日中に分割用量で投与されてよい１〜５０ｍｇの範囲内であろう。
【００９８】
本発明の化合物は、アトマイザーによる供給用に製剤化されてもよい。アトマイザー装置のための製剤は、次の成分、すなわち、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、ソルビタントリオレアート、オレイン酸を、可溶化剤、乳化剤または懸濁化剤として含有してよい。
【００９９】
或いは、本発明の化合物は、坐剤または膣坐剤の形で投与することができるし、またはそれらは、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所適用してよい。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚にまたは経皮で投与してもよい。それらは、眼、肺または直腸経路によって投与してもよい。
【０１００】
眼科使用について、これら化合物は、等張の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の超微粉懸濁液として、または好ましくは、等張の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、場合により、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組合せて製剤化することができる。或いは、それらは、ペトロラタムのような軟膏中に製剤化されてよい。
【０１０１】
皮膚への局所適用について、本発明の化合物は、例えば、次のもの、すなわち、鉱油、流動ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックスおよび水の内の一つまたはそれを越えるものとの混合物中に懸濁したまたは溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、それらは、例えば、次のもの、すなわち、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の内の一つまたはそれを越えるものの混合物中に懸濁したまたは溶解した適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【０１０２】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組合せて用いてもよい。シクロデキストリンは、薬物分子との包接および非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性を変更することがありうる。薬物−シクロデキストリン錯体は、概して、大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との直接的な錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンは、最も一般的に用いられ、適当な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８号およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号に記載されている。
【０１０３】
ヒト患者への経口または非経口投与について、本発明の化合物の１日用量レベルは、（１回量または分割量で）０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。したがって、錠剤は、適宜、１回でのまたは一度に２個またはそれを超えて投与するために、１ｍｇ〜０．４ｇの化合物を含有するであろう。いずれにせよ、医師が、いずれの個々の患者にも最も適当である実際用量を決定するであろうし、そしてそれは、具体的な患者の年齢、体重および応答で異なるであろう。上の用量は、当然ながら、単に平均的な場合を代表するものであり、より高いまたはより低い用量に価値がある場合がありうるが、このようなものは本発明の範囲内である。
【０１０４】
経口投与が好適である。好ましくは、投与は、作用が要求される直前に行われる。
獣医学的使用について、本発明の化合物は、普通の獣医学的慣例により、適当に許容しうる製剤として投与され、獣医外科医が、具体的な動物に最も適当である投薬計画および投与経路を決定するであろう。
【０１０５】
したがって、もう一つの側面により、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤を提供する。
本発明を、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、次の略語および定義を用いる。
【０１０６】
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）　濾過剤
ｂｒ　　　　　　　　　幅広
Ｂｏｃ　　　　　　　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ　　　　　　　　カルボニルジイミダゾール
δ　　　　　　　　　　化学シフト
ｄ　　　　　　　　　　二重線
Δ　　　　　　　　　　熱
ＤＣＣＩ　　　　　　　ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ　　　　　　　　ジクロロメタン
ＤＭＦ　　　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　　　　　ジメチルスルホキシド
ＥＳ^＋　　　　　　　　 エレクトロスプレーイオン化陽性走査
ＥＳ⁻　　　　　　　　 エレクトロスプレーイオン化陰性走査
Ｅｘ　　　　　　　　　実施例
ｈ　　　　　　　　　　時間
ＨＯＢｔ　　　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ　　　　　　　高速液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ　　　　　　　　質量スペクトルピーク
ｍｉｎ　　　　　　　　分
ＭＳ　　　　　　　　　質量スペクトル
ＮＭＲ　　　　　　　　核磁気共鳴
Ｐｒｅｃ　　　　　　　前駆体
Ｐｒｅｐ　　　　　　　製造例
ｑ　　　　　　　　　　四重線
ｓ　　　　　　　　　　一重線
ｔ　　　　　　　　　　三重線
Ｔｆ　　　　　　　　　トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ　　　　　　　　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ　　　　　　　　テトラヒドロフラン
ＴＬＣ　　　　　　　　薄層クロマトグラフィー
ＴＳ^＋　　　　　　　　 サーモスプレーイオン化陽性走査
ＷＳＣＤＩ　　　　　　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩
【０１０７】
^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、考えられる構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで、主要ピークの表示について慣用的な略語、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いて与えられている。
【０１０８】
次の略語が、共通溶媒について用いられている。ＣＤＣｌ_３，ジュウテロクロロホルム；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド。ｐｓｉという略語は、ポンド／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低分解能質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられている場合、それは、シリカゲル６０Ｆ_２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒ_ｆは、ＴＬＣプレート上において化合物が移動した距離を、溶媒フロントが移動した距離で割ったものである。融点は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７を用いて、２０℃／分の加熱速度で決定した。
【０１０９】
示された場合の化合物は、それらの塩酸塩として特性決定された。塩酸塩の形成に典型的な手順は、実施例１２に与えられている。この手順は、他の溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはＤＣＭで行うことができる。
【０１１０】
市販の出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ または Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ から入手した。
【０１１１】
実施例１
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０１１２】
【化２１】

【０１１３】
製造例８のアミド（７６０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中でスラリーにし、得られた懸濁液を、室温においてボラン・テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，６．２２ｍＬ，６．２２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、乾燥窒素の雰囲気下において還流しながら５時間加熱した。その反応を室温に冷却し、６Ｍ　ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）で注意深く処理した。得られた混合物を還流しながら３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム固体を注意深く加えることによって塩基性にした。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出したが、これは、有機層中に沈殿を生じ、そして水性層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で更に抽出した。ＥｔＯＡｃ部分を２Ｍ　ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、透明な二相分離を生じ、塩基性層をＤＣＭ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機部分を全て一緒にし、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて無色油状物にした。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９５：５：０．５〜９０：１０：１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］による精製は、白色粉末の所望のアミン（６４６ｍｇ，８９％）を与えた。
【０１１４】
【化２２】

【０１１５】
式Ｉｄの化合物、すなわち、表１に示される、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^５が−ＳＯ_２ＮＨ_２である一般式Ｉの化合物を、表示される前駆体から、実施例１に類似した方法で製造した。
【０１１６】
【化２３】

【０１１７】
【表１】

【０１１８】

【０１１９】
実施例１２および１３
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２）および３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１３）
【０１２０】
【化２４】

【０１２１】
ホルムアルデヒド（３７％水溶液，２８２μＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１からの第二級アミン（４０９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中懸濁液に、窒素下において室温で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９８４ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を５時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて黄色油状物にした。これを、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ_１８　７５ｘ４．６ｍｍカラム，ＣＨ_３ＣＮ，Ｈ_２Ｏ，ＴＦＡ）によって精製した。主生成物を含有する画分を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、白色泡状物（１５５ｍｇ，３６％）の実施例１２を生じた。
【０１２２】
【化２５】

【０１２３】
少ない方の生成物も、ＨＰＬＣ精製後に得た。関係のある画分を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させてガムとした。これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り、１Ｍエーテル性ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、蒸発させて、白色粉末（３９ｍｇ，９％）の実施例１３を生じた。ＨＣｌ塩。
【０１２４】
【化２６】

【０１２５】
反復反応で、実施例１のアミンに１当量のホルムアルデヒドを用いて、実施例１２を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９５：５：０．５〜９０：１０：１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］後に７８％収率で得た。これをＥｔＯＡｃ中に取り、１Ｍエーテル性ＨＣｌの添加によってＨＣｌ塩に変換した。得られた沈殿を濾過し、真空中で乾燥させて、実施例１２　ＨＣｌ塩を生じた。ｍ．ｐ．１８８℃。
【０１２６】
或いは、実施例１２は、実施例１のアミンから、実施例１１０の方法によって形成することができる。
実施例１２を、次のようにも製造した。
【０１２７】
実施例９４からの塩酸塩（２０ｇ）のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中溶液を、クロロスルホン酸（７２ｇ）の溶液に、０〜５℃の温度を保持しながら徐々に加えた。１時間後、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に０〜２０℃で徐々に急冷した。次に混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、分離した。次に、水性層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、分離した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、ジクロロメタンを真空中で除去して、固体を生じた。アセトニトリル（２４０ｍＬ）を加え、このスラリーに、オキシ塩化リン（２８．８ｍＬ）を加えた。次に、溶液を還流しながら一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてアンモニア（９０ｍＬ）、ジクロロメタン（２４０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の撹拌混合物中に、０℃〜１０℃の温度を保持しながら急冷した。その混合物を、（必要ならば）アンモニアでｐＨ８より大に調整した。１５分後、反応混合物を室温に暖め、層を分離した。有機層を真空中で濃縮して、濃厚な褐色油状物を生じた。これをアセトン（１００ｍＬ）中に溶解させ、炭素（Ｎｏｒｉｔ ＳＸプラス，５０％ｗ／ｗ）と一緒にスラリーにし、濾過し、追加量の炭素（Ｎｏｒｉｔ ＳＸプラス，５０％ｗ／ｗ）で処理した。この混合物を再度濾過し、溶液を濃縮し、水（２００ｍＬ）を補充した。スラリーを造粒し、濾過し、一晩真空乾燥させて、標題生成物をクリーム状白色固体（４０％収率）として生じた。
【０１２８】
実施例１４および１５
４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−７−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミドおよび４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−７−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０１２９】
【化２７】

【０１３０】
これら化合物を、実施例１２および１３に類似した方法で、実施例５の第二級アミンから出発して形成させた。
【０１３１】
実施例１４　ＨＣｌ塩。
【０１３２】
【化２８】

【０１３３】
実施例１５　ＨＣｌ塩。
【０１３４】
【化２９】

【０１３５】
式Ｉｅの化合物、すなわち、表２に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５が−ＳＯ_２ＮＨ_２である一般式Ｉの化合物を、実施例１２にしたがって、表示される前駆体から製造した。実施例１３に類似したＮ−メチルスルホンアミドは、これら反応では単離しなかったので、ＨＰＬＣ精製を必要としなかった。
【０１３６】
【化３０】

【０１３７】
【表２】

【０１３８】
実施例２４
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−メチル−３−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０１３９】
【化３１】

【０１４０】
標題化合物を、実施例９の第二級アミンから、実施例１１０の方法によって製造した。
【０１４１】
【化３２】

【０１４２】
実施例２５
Ｎ−｛５−メトキシ−２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０１４３】
【化３３】

【０１４４】
ジメチルアミン塩酸塩（４２４ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（７２５μＬ，５．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２９８μＬ，５．２ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中の製造例２４からのアルデヒド（１．００ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）溶液に加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去後、残留物を２Ｍ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に取り、エーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＮａＯＨペレットで塩基性にし、ＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物を少量のＤＣＭ中に取り、１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を沈殿させた。これを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、トリエチルアミン塩酸塩を混入した白色固体（９３６ｍｇ）を生じた。これを１Ｍ　ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、再度蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り、１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を沈殿させ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体（６３５ｍｇ，５２％）を生じた。
【０１４５】
【化３４】

【０１４６】
式Ｉｆの化合物、すなわち、表３に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルである一般式Ｉの化合物を、実施例２５にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０１４７】
【化３５】

【０１４８】
【表３】

【０１４９】

【０１５０】
実施例３４
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−４−（６−キノリニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０１５１】
【化３６】

【０１５２】
クロロスルホン酸（１０６μＬ，１．６ｍｍｏｌ）を、実施例２９（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ６に調整し、ＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、ＥｔＯＨ中の８Ｍメチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた。１時間放置後、溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９５：５：０．５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］によって精製した。生成物をＥｔＯＡｃ中に取り、エーテル性ＨＣｌの添加によってＨＣｌ塩に変換した。これは、所望の生成物を吸湿性固体（３ｍｇ，５％）として生じた。
【０１５３】
【化３７】

【０１５４】
実施例３５
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（６−キノリニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０１５５】
【化３８】

【０１５６】
無水トリフルオロ酢酸（０．９６ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を、実施例４８のアミン（９００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中溶液に０℃で加え、その混合物を５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、黄色油状物を生じ、これを更に精製することなく用いた。この粗製油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に取り、０℃に冷却し、そしてＣｌＳＯ_３Ｈ（２．４ｍＬ，３６．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に暖め、４時間撹拌後、氷水中に注いだ。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を、ＭｅＯＨ中の飽和ＮＨ_３溶液（１０ｍＬ）で処理した。４時間撹拌後、１Ｍ　ＬｉＯＨ（２０ｍＬ）を加え、撹拌を一晩続けた。Ｔｌｃ分析は、反応が不完全であることを示したので、更に１Ｍ　ＬｉＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。その混合物を２Ｍ　ＨＣｌでｐＨ８まで酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、残留物をエーテルで研和して、標題化合物（５００ｍｇ，４３％）を黄色固体として生じた。
【０１５７】
【化３９】

【０１５８】
実施例３６
Ｎ−［５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン
【０１５９】
【化４０】

【０１６０】
製造例１９のアルデヒド（１．１０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中の８Ｍメチルアミン（４．１ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）中に溶解させ、５時間撹拌後、ＮａＢＨ_４（３７２ｍｇ，９．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間にわたって加えた。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、その反応を１６時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を６Ｍ　ＨＣｌでｐＨ１まで急冷し、沈殿したＨＣｌ塩を濾過によって集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、結晶性固体（１．０４ｇ，８２％）を生じた。
【０１６１】
【化４１】

【０１６２】
式Ｉｇの化合物、すなわち、表４に示される、Ｒ^１およびＲ^４が水素であり、Ｒ^２がメチルである一般式Ｉの化合物を、実施例３６にしたがって、表示される前駆体から製造した。遊離塩基として単離されたそれら化合物について、反応溶媒を真空中で除去後、反応混合物を２Ｍ　ＨＣｌとエーテルとに分配した。次に、水性層を塩基性にし、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、所望の第二級アミンを生じた。
【０１６３】
【化４２】

【０１６４】
【表４】

【０１６５】

【０１６６】
実施例５０
（２Ｅ）−３−｛４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−プロペンアミド
【０１６７】
【化４３】

【０１６８】
実施例３２の臭化物（４００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（１５６ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウムＩＩ（１２．５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３３．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を、還流しながら７２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２Ｍ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）とに分配した。水性相を２Ｍ　ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた塩基性抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９６：４：０．５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）〜９０：１０：１に極性を増加させる］によって精製して、標題化合物（１９６ｍｇ，５０％）をベージュ色泡状物として生じた。
【０１６９】
【化４４】

【０１７０】
実施例５１
３−｛４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロパンアミド
【０１７１】
【化４５】

【０１７２】
ＳｍＩ_２のＴＨＦ中溶液（０．１Ｍ，２１．９ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を、実施例５０のアルケン（１９４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた後、水（１ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、その反応を６Ｍ　ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて油状物にし、これを、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９３：７：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）〜９０：１０：１に極性を増加させる］によって精製して、標題化合物（９０ｍｇ，４６％）を生じた。
【０１７３】
【化４６】

【０１７４】
式Ｉｆの化合物、すなわち、表５に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルである一般式Ｉの化合物を、製造例５０にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０１７５】
【化４７】

【０１７６】
【表５】

【０１７７】
式Ｉｆの化合物、すなわち、表６に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルである一般式Ｉの化合物を、製造例５５にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０１７８】
【表６】

【０１７９】
式Ｉｆの化合物、すなわち、表７に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルである一般式Ｉの化合物を、製造例５９にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０１８０】
【表７】

【０１８１】
式Ｉｆの化合物、すなわち、表８に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルである一般式Ｉの化合物を、製造例６９にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０１８２】
【表８】

【０１８３】
実施例６０
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド
【０１８４】
【化４８】

【０１８５】
製造例５９の保護されたアミン（３１７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の飽和ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）中に０℃で溶解させ、１時間放置後、１０％水性Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｍＬ）の添加によって中和した。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍエーテル性ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。白色沈殿を濾過によって集め、真空中で乾燥させて、所望の生成物（２１１ｍｇ，７７％）を生じた。
【０１８６】
【化４９】

【０１８７】
式Ｉｇの化合物、すなわち、表９に示される、Ｒ^１およびＲ^４が水素であり、Ｒ^２がメチルである一般式Ｉの化合物を、実施例６０にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０１８８】
【化５０】

【０１８９】
【表９】

【０１９０】

【０１９１】
実施例７７
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝メタンスルホンアミド
【０１９２】
【化５１】

【０１９３】
実施例７７を、製造例７４のＢｏｃで保護されたスルホンアミドから、実施例６０の方法によって製造した。ＨＣｌ塩。
【０１９４】
【化５２】

【０１９５】
実施例７８
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０１９６】
【化５３】

【０１９７】
Ｚｎ（ＣＮ）_２（７００ｍｇ，５．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．９７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、実施例４４の臭化物（３．０ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１００℃で１７時間加熱した。反応を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２ｘ１００ｍＬ、次に３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて黄色油状物にした。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９５：５：０．５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］による最初の精製は、不成功であったので、その材料を再度クロマトグラフィーで分離して［ＳｉＯ_２；９５：５：０．５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）中５０％ペンタン〜０％ペンタンに極性を増加させる］、生成物（１．２７５ｇ，５０％）を淡黄色油状物として生じた。試料をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り、１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を白色粉末として生じ、これを濾過によって集めた。
【０１９８】
【化５４】

【０１９９】
実施例７９
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０２００】
【化５５】

【０２０１】
実施例７８のニトリル（４０４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３０４ｍｇ，５．４２ｍｍｏｌ）の ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下において還流しながら１時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配した。水性層をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９３：７：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］によって精製して、所望の生成物（３７６ｍｇ，８８％）を白色泡状物として生じた。
【０２０２】
【化５６】

【０２０３】
式Ｉｈの化合物、すなわち、表１０に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^４が水素である一般式Ｉの化合物を、実施例１２にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０２０４】
【化５７】

【０２０５】
【表１０】

【０２０６】

【０２０７】

【０２０８】
実施例９４は、次のようにも製造した。
製造例３０からの生成物（２００ｇ，０．７８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４Ｌ）中溶液を、ＴＨＦ（１．４Ｌ）に加えた。この混合物に、ジメチルアミン塩酸塩（６９．５ｇ，０．８５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３５ｇ，２．３３ｍｏｌ）を逐次的に加えた。温度を２０℃に調整し、３時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４６ｇ，１．１６ｍｏｌ）を加えた（２０時間後、反応が完了したならば、処理を続行し、それ以外の場合、下の注記を参照されたい）。ジクロロメタン（２Ｌ）を加え、８％重炭酸ナトリウム溶液（０．９Ｌ）を０．５時間にわたって加えた。層を分離し、有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。再度、層を分離し、有機層を濃縮した。酢酸エチル（０．２７Ｌ）を加え、溶媒を除去して、新しい酢酸エチル（８００ｍｌ）と交換した。次に、溶液を５℃未満に冷却し、そして温度を１０℃未満に維持しながら、７．０２Ｍ　ＨＣｌ／ＩＰＡ（０．１１７Ｌ，０．８２ｍｏｌ）を加えた。５℃未満で１時間撹拌後、スラリーを濾過し、酢酸エチル（３ｘ０．２Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を粉末状固体（１４１．５ｇ，５６％）として生じた。［注記：２０時間後に反応が完了しなかった場合。追加分のジメチルアミン塩酸塩（１３ｇ，０．１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３．４ｇ，０．４３ｍｏｌ）を逐次的に加える。室温で２時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４６ｇ，０．２２ｍｏｌ）を加える。更に２０時間放置後、上のように処理する］。
【０２０９】
式Ｉｉの化合物、すなわち、表１１に示される、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である一般式Ｉの化合物を、実施例７９にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０２１０】
【化５８】

【０２１１】
【表１１】

【０２１２】
実施例１０３
Ｎ−｛５−アミノ−２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０２１３】
【化５９】

【０２１４】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の実施例２７のニトロ化合物（２．０ｇ，６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（２．５１ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ_２（３００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら２０時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物をブライン（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）とに分配した。水性層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、生成物（１．４７ｇ，８１％）を橙色油状物として生じた。
【０２１５】
【化６０】

【０２１６】
実施例１０４
Ｎ−［５−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０２１７】
【化６１】

【０２１８】
標題化合物を、実施例２８のニトロ化合物から、実施例１０３の方法によって製造した。
【０２１９】
【化６２】

【０２２０】
実施例１０５
Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−６−イルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
【０２２１】
【化６３】

【０２２２】
製造例９５のニトリル（７２０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１Ｍ　ＢＨ_３・ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、混合物を還流しながら３時間加熱した。室温に冷却後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を注意深く加えることによって反応を急冷した。溶媒を蒸発させ、残留物を６Ｍ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、還流しながら１時間加熱した。冷却後、混合物を２Ｍ　ＮａＯＨで塩基性にし、飽和水性ＮＨ_４ＣｌでｐＨを７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、ベージュ色泡状物（６８５ｍｇ，９４％）を生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０２２３】
【化６４】

【０２２４】
式Ｉｊの化合物、すなわち、表１２に示される、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４が水素であり、Ｒ^５が−ＮＲ^８−ＳＯ_２Ｍｅである一般式Ｉの化合物を、実施例１０５にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０２２５】
【化６５】

【０２２６】
【表１２】

【０２２７】
実施例１１０
Ｎ−｛４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−６−イルオキシ）−３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２２８】
【化６６】

【０２２９】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（４６０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を、ペンタフルオロフェノール（４１３ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）中溶液に加えた後、ギ酸（９５μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌後、残留物をエーテルで洗浄しながら濾過した。濾液を濃縮して約５ｍＬとし、実施例１０５の第一級アミン（４１１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。その混合物を１６時間撹拌後、濃縮して油状残留物とした。この粗製油状物を、ＴＨＦ中のＢＨ_３・ＴＨＦ溶液（１Ｍ，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中に取り、Ｎ_２下において還流しながら１．５時間加熱した。室温に冷却後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を注意深く加えることによって反応を急冷した後、真空中で濃縮した。油状残留物を６Ｍ　ＨＣｌで処理し、還流しながら３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物を水性Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性にし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９０：１０：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］によって精製して、無色油状物を生じ、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取り、１Ｍエーテル性ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。１．５時間撹拌後、固体を濾過によって集めて、標題生成物（２８２ｍｇ，６０％）を生じた。
【０２３０】
【化６７】

【０２３１】
式Ｉｋの化合物、すなわち、表１３に示される、Ｒ^１およびＲ^４が水素であり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^５が−ＮＨＳＯ_２Ｍｅである一般式Ｉの化合物を、実施例１１０にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０２３２】
【化６８】

【０２３３】
【表１３】

【０２３４】
式Ｉｍの化合物、すなわち、表１４に示される、Ｒ^１およびＲ^４が水素であり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^５が−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｍｅである一般式Ｉの化合物を、実施例１１０にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０２３５】
【化６９】

【０２３６】
【表１４】

【０２３７】
式Ｉｎの化合物、すなわち、表１５に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｍｅである一般式Ｉの化合物を、実施例１２にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０２３８】
【化７０】

【０２３９】
【表１５】

【０２４０】

【０２４１】
実施例１２８
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２４２】
【化７１】

【０２４３】
塩化メタンスルホニル（３７１μＬ，４．７９ｍｍｏｌ）を、実施例１０３のアニリン（７２５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、反応を室温に温めた後、溶媒を真空中で除去した。２Ｍ　ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を残留物に加え、その混合物を一晩撹拌した。得られた透明溶液を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌの添加によって中和し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて油状物を生じた。これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取り、１Ｍエーテル性ＨＣｌの添加によってＨＣｌ塩を沈殿させ、生成物（６６９ｍｇ，６７％）を濾過によって集めた。
【０２４４】
【化７２】

【０２４５】
式Ｉｐの化合物、すなわち、表１６に示される、Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９である一般式Ｉの化合物を、実施例１２８にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０２４６】
【化７３】

【０２４７】
【表１６】

【０２４８】
製造例
製造例１
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２４９】
【化７４】

【０２５０】
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． １９９５，４３，５８２−７ にしたがって製造される］（２２．９８ｇ，１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、窒素下において室温で、カルボニルジイミダゾール（１７ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を加えた。２．２５時間撹拌後、メチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ，７０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を１８時間撹拌させた。粗製反応混合物を低容量に濃縮し、そして得られた濃厚油状物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を撹拌し、形成された粒状沈殿を濾過によって集めた。イミダゾールを混入したこの粗生成物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、還流しながら５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過して、＜２％ｗ／ｗイミダゾールを含有する所望の生成物（１９．８ｇ，８１％）を生じた。
【０２５１】
【化７５】

【０２５２】
製造例２
３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェノール
【０２５３】
【化７６】

【０２５４】
（ｉ）２−クロロ−１−（メチルスルファニル）−４−ニトロベンゼンの製造
４−フルオロ−３−クロロニトロベンゼン（２７ｇ，１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、室温で、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルスルフィド（１００ｍｇ）を、次にナトリウムチオメトキシド（ＮａＳＭｅ）（１０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応を６時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物をエーテル（１Ｌ）と水（１Ｌ）とに分配した。エーテル層を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；１：５〜３：７のＤＣＭ：ペンタンに極性を増加させる）によって精製して、標題化合物（１５．２２ｇ，４９％）を黄色固体として生じた。
【０２５５】
【化７７】

【０２５６】
（ ｉｉ ）３−クロロ−４−（メチルスルファニル）アニリンの製造
上の化合物（１４．０８ｇ，６９ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中混合物に、Ｆｅ粉末（２３ｇ，４１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、出発物質が全て溶解するまで回転させた。混合物を１．５時間放置した後、酢酸を減圧下で除去した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に取り、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去して、標題化合物（１１．５２ｇ，９６％）をベージュ色固体として生じた。
【０２５７】
【化７８】

【０２５８】
（ ｉｉｉ ）３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェノールの製造
上のアニリン（１１．５ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）を、最小量のＴＨＦ（約１５ｍＬ）中に溶解させ、水（５００ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、次に濃Ｈ_２ＳＯ_４（２５ｍＬ）を加えた。混合物を氷水浴中で冷却し、そしてＮａＮＯ_２（５．０ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）の氷冷水（１０ｍＬ）中溶液を、反応混合物の表面下にピペットによって加えた。反応を０℃で１．５時間撹拌し、得られた黄色／褐色溶液を、残留する固体から、氷（約２００ｇ）を含有する滴下漏斗中に傾瀉した。この溶液を、水（１Ｌ）中のＣｕ（ＮＯ_３）_２（２３０ｇ，０．９９ｍｏｌ）およびＣｕ_２Ｏ（８．５２ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された混合物に、室温において一定速度で７分間にわたって加えた。添加を完了後、混合物を更に１５分間撹拌した後、エーテル（５００ｍＬ）で抽出した。反応フラスコ中に残留する赤色／褐色固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に取り、エーテル（３００ｍＬ）で希釈後、上記水性層中に注いだ。エーテル層を分離し、合わせた有機層を１Ｍ　ＮａＯＨ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を濃ＨＣｌで酸性にした後、エーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。次に、エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去して、フェノール（５．４６５ｇ，４７％）を褐色結晶性固体として生じた。
【０２５９】
【化７９】

【０２６０】
製造例３
３−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェノール
【０２６１】
【化８０】

【０２６２】
この化合物を、製造例２について上に記載されたのと類似した方法を用いて、商業的に入手可能な３，４−ジフルオロニトロベンゼンから出発して製造した。
【０２６３】
【化８１】

【０２６４】
製造例４
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−６−オール
【０２６５】
【化８２】

【０２６６】
１，２−ジブロモエタン（２．３ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８．２１ｇ，５９．４ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５０ｍＬ）中でスラリーにし、そして２−スルファニル−１，４−ベンゼンジオール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９０，５５，２７３６）（４．２２ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を、撹拌された混合物に４時間にわたって加えた。いったん添加を完了したら、撹拌を更に１０時間続けた後、溶媒を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９：１（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）］による残留物の精製は、標題化合物（２．４８ｇ，５５％）を淡橙色油状物として生じた。
【０２６７】
【化８３】

【０２６８】
製造例５
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−７−オール
【０２６９】
【化８４】

【０２７０】
標題化合物を、製造例４の化合物に類似した方法で、４−スルファニル−１，３−ベンゼンジオール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９７９，２６，４９７１−４９７３ にしたがって製造される）から出発して製造した。
【０２７１】
【化８５】

【０２７２】
製造例６
１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−オール
【０２７３】
【化８６】

【０２７４】
１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン（ＵＳ４０００２８６号にしたがって製造される）（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却された水（３００ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（２１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１．４３ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加えた。０℃で１時間撹拌後、混合物を１０℃で３０分間撹拌させ、そしてデンプン／ＫＩ紙で陰性試験が認められるまで尿素を加えた。次に、その溶液を、水（１８０ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（１２．６ｍＬ）の混合物中に９０℃で２時間にわたって注ぎ、この温度で１．５時間撹拌した。この熱混合物を濾過した後、室温に冷却させた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、標題フェノール（９７４ｍｇ，３６％）をクリーム色固体として生じた。
【０２７５】
【化８７】

【０２７６】
製造例７
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−オール
【０２７７】
【化８８】

【０２７８】
（ｉ）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−オール１，１−ジオキシドの製造
水（５００ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（３５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−アミン１，１−ジオキシド［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９５５，７７，５９３９ したがって製造される］（１５．７３ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）懸濁液を、溶液になるまで加温した。その混合物を０℃に冷却した後、水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（６．２２ｇ，９０ｍｍｏｌ）溶液を５分間にわたって加えた。その反応を０℃で１時間撹拌後、デンプン／ＫＩ紙で陰性試験が得られるまで尿素を加えて、過剰のニトリルを除去した。混合物を室温に暖めた後、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５５ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）の混合物に９０℃で撹拌しながら加えた。その反応を９０℃に再加熱し、この温度で３０分間撹拌した。この熱反応混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過後、室温で一晩撹拌した。水性混合物をエーテル（２．５Ｌ）で、次にＥｔＯＡｃ（５ｘ５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、所望のフェノール（１２．７ｇ，８０％）を生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０２７９】
【化８９】

【０２８０】
（ ｉｉ ）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−オールの製造
トルエン（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）中の工程（ｉ）からのスルホン（４．８４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）溶液を、トルエン中のＤＩＢＡＬ溶液（１Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）に加えた後、混合物を還流しながら１６時間加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）を注意深く加えた後、水（１００ｍＬ）を撹拌しながら加えた。６Ｍ　ＨＣｌを、得られた濃厚懸濁液に加え、有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させてベージュ色固体にした。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３（９７：３：０．２５）〜（９５：５：０．５）に極性を増加させる］による精製は、所望の標題フェノールをベージュ色固体（１．８５ｇ，５３％）として与えた。
【０２８１】
【化９０】

【０２８２】
製造例８
５−（アミノスルホニル）−２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２８３】
【化９１】

【０２８４】
製造例１のフルオロアミド（７３２ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）−ｍ−クレゾール（商業的に入手可能）（５３５ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残留物を２Ｍ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせたジクロロメタン層は懸濁液を含有し、それを蒸発させて固体残留物にした。その残留物をエーテル（５ｍＬ）で研和し、残留する固体をエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト固体（７６５ｍｇ，６６％）を生じた。
【０２８５】
【化９２】

【０２８６】
製造例９〜１８
式Ｖａの化合物、すなわち、表１７に示される、Ｔが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が−ＳＯ_２ＮＨ_２である一般式Ｖの化合物を、製造例８にしたがって、製造例１のスルホンアミドおよび表示されるフェノールを用いて製造した。
【０２８７】
【化９３】

【０２８８】
【表１７】

【０２８９】

【０２９０】
製造例１９
５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０２９１】
【化９４】

【０２９２】
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０８ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ． １９９１，２１，９５９−９６４ に記載のように製造される）（８０８ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．４７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）とに分配し、水性層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９：１（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）］によって精製後、エーテルで研和して、生成物（１．１ｇ，６２％）を淡黄色固体として与えた。
【０２９３】
【化９５】

【０２９４】
表１８に示される一般式ＩＩの化合物を、製造例１９にしたがって、表示されるフェノールと、必要な２−フルオロベンズアルデヒドとを反応させることによって製造した。大部分の場合、水性処理後の粗製反応生成物を、更に精製することなく、引き続きの工程において直接的に用いた。
【０２９５】
【化９６】

【０２９６】
【表１８】

【０２９７】

【０２９８】
製造例３０からの生成物は、次のようにも製造した。
炭酸カリウム（３３４．１ｇ，２．４２ｍｏｌ）および４−（メチルチオ）−ｍ−クレゾール（２７３．４ｇ，１．７７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２Ｌ）に逐次的に加えた。次に、２−フルオロベンズアルデヒド（２００ｇ，１．６１ｍｏｌ）を、そのスラリーに加え、混合物を１００〜１１０℃の範囲内で加熱した。４８時間後、反応混合物を室温に冷却させ、水（１．２Ｌ）を加えた。溶液を１０℃未満に冷却し、そして温度を１０℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌ（０．３７Ｌ）でｐＨを５に調整した。水（０．１５Ｌ）およびジクロロメタン（０．９Ｌ）を加え、混合物を撹拌した。層を分離し、有機層を水（４ｘ０．７５Ｌ）で洗浄した。溶媒を蒸留して水を共沸除去した。新しいジクロロメタンを要求されるように加えた。次に、乾燥ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮して、粗生成物を油状物（４２２ｇ，１００％）として生じた。
【０２９９】
表１９に示される式ＩＸの化合物を、製造例１９にしたがって、表示されるフェノールと一緒に２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドかまたは２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを用いて製造した。これら反応について、より短い反応時間（約２〜３時間）は、通常は、良好な変換を行うのに十分であった。大部分の場合、水性処理後の粗製反応生成物を、更に精製することなく、引き続きの工程において直接的に用いた。
【０３００】
【化９７】

【０３０１】
【表１９】

【０３０２】
製造例４４
５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）ベンジル（メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３０３】
【化９８】

【０３０４】
実施例３６の塩酸塩（１．０４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中でスラリーにし、Ｅｔ_３Ｎ（７５０μＬ，５．３８ｍｍｏｌ）、次にジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６６ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、０．２Ｍ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加によって反応を急冷した。十分に振とうされた混合物を分離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、生成物（推定される定量的収率）を無色油状物として生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０３０５】
【化９９】

【０３０６】
表２０に示される式Ｘの化合物を、製造例４４にしたがって、表示される前駆体から出発して製造した。
【０３０７】
【化１００】

【０３０８】
【表２０】

【０３０９】
製造例４９
５−シアノ−２−［３−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル（メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３１０】
【化１０１】

【０３１１】
標題化合物を、製造例４７の臭化物から、実施例７８の方法によって製造した。
【０３１２】
【化１０２】

【０３１３】
製造例５０
３−｛［（ ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）安息香酸メチル
【０３１４】
【化１０３】

【０３１５】
製造例４４の臭化物（１．２２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．１３ｍＬ，８．１１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中混合物を、１００ｐｓｉのＣＯ圧力下において８０℃で１８時間加熱した。ｔｌｃによる分析は、反応が完了していないことを示したので、追加分の触媒（１９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００ｐｓｉのＣＯ圧力下において１００℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドを介して、過剰のＥｔＯＡｃで溶離しながら濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と、２：１の水：８８０ＮＨ_３混合物（５０ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；４：１（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）］による精製は、生成物（９７０ｍｇ，８４％）を油状物として生じた。
【０３１６】
【化１０４】

【０３１７】
表２１に示される式ＸＩの化合物を、製造例５０にしたがって、表示される前駆体から出発して製造した。
【０３１８】
【化１０５】

【０３１９】
【表２１】

【０３２０】
製造例５５
３−｛［（ ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）安息香酸
【０３２１】
【化１０６】

【０３２２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および１Ｍ　ＬｉＯＨ（２０ｍＬ）中の製造例５０のエステル（９７０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）溶液を、還流しながら１６時間加熱した。室温に冷却後、ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで中和し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で、次にエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、白色泡状物（９６０ｍｇ）を生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０３２３】
【化１０７】

【０３２４】
表２２に示される式ＸＩＩの化合物を、製造例５５にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０３２５】
【化１０８】

【０３２６】
【表２２】

【０３２７】
製造例５９
５−（アミノカルボニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）ベンジル（メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３２８】
【化１０９】

【０３２９】
Ｅｔ_３Ｎ（２６７μＬ，１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１２９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（１９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、製造例５５の酸（３１８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１時間撹拌後、ＴＨＦ中の飽和ＮＨ_３溶液（２ｍＬ）を加えた。更に１６時間撹拌後、その反応を、水（５０ｍＬ）、０．２Ｍ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、白色泡状物（推定される定量的収率）を生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０３３０】
【化１１０】

【０３３１】
表２３に示される式ＸＩＩＩの化合物を、製造例５９にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０３３２】
【化１１１】

【０３３３】
【表２３】

【０３３４】

【０３３５】
製造例６９
２−［３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンジル（メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３３６】
【化１１２】

【０３３７】
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４溶液（１Ｍ，２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を、製造例５２のエステル（４５２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮ_２下において滴加した。ｔｌｃ分析によって反応が完了したと判断されたら、エーテル（１０ｍＬ）を加え、そして２Ｍ　ＮａＯＨを注意深く加えることによって過剰のＬｉＡｌＨ_４を急冷した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；３９：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）］による残留物の精製は、所望のアルコール（２００ｍｇ，４７％）をゴム状白色固体として生じた。
【０３３８】
【化１１３】

【０３３９】
表２４に示される式ＸＩＶの化合物を、製造例６９にしたがって、表示される前駆体から出発して製造した。
【０３４０】
【化１１４】

【０３４１】
【表２４】

【０３４２】
製造例７２
３−｛［（ ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル（メチルスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３４３】
【化１１５】

【０３４４】
アゾジカルボン酸ジエチル（５０５μＬ，３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、メチルスルホニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９４，３５，３７９−３８０ にしたがって合成される）（６５５ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、製造例７１のアルコール（１．２２６ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８８０ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。反応を０℃で２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１０％水性Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；１：４のＥｔＯＡｃ：ペンタン］によって精製して、標題化合物（１．４０６ｇ，８０％）を無色油状物として生じた。
【０３４５】
【化１１６】

【０３４６】
製造例７３
３−｛［（ ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−［３−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル（メチルスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３４７】
【化１１７】

【０３４８】
標題化合物を、製造例７０のアルコールから、製造例７２の方法によって製造した。
【０３４９】
【化１１８】

【０３５０】
製造例７４
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル（メチルスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３５１】
【化１１９】

【０３５２】
標題化合物を、実施例５９のアルコールから、製造例７２の方法によって製造した。この粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製しなかったが、次の工程に直接的に用いた。
【０３５３】
【化１２０】

【０３５４】
製造例７５
メチル［２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３５５】
【化１２１】

【０３５６】
標題化合物を、製造例７１のアルコールから、製造例７２の方法によって、トリフルオロメタンスルホンアミドをメチルスルホニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて製造した。所望の生成物は、５−（｛｛３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル（メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを混入していたが、これを混合物として用いた。
【０３５７】
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５３３（Ｍ−Ｈ^＋）。
表２５に示される式ＸＶの化合物を、製造例４４にしたがって、表示される前駆体を用いて製造した。
【０３５８】
【化１２２】

【０３５９】
【表２５】

【０３６０】
製造例７９
メチル｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロベンジル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３６１】
【化１２３】

【０３６２】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロベンジル｝アミンおよび｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝メタノール
製造例３９のアルデヒド（２１．０ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液に、ＥｔＯＨ中の８Ｍメチルアミン（８６．５ｍｌ，６９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を生じ、短時間撹拌後、沈殿を認めた。これを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の添加によって再溶解させ、その溶液を０℃に冷却後、ＮａＢＨ_４（７．８５ｇ，２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を徐々に室温に暖め、一晩撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残留物を水（１５０ｍＬ）およびエーテル（１５０ｍＬ）中に取り、２Ｍ　ＨＣｌを、ｐＨ１まで注意深く加えた。層を分離し、水性層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝メタノール（１８．９ｇ，８９％）を黄色固体として生じた。
【０３６３】
【化１２４】

【０３６４】
上記水性層を、過剰の固体Ｋ_２ＣＯ_３上に注ぐことによって中和した。塩基性溶液をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、これらエーテル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロベンジル｝アミン（１．６５ｇ，７．５％）を橙色油状物として生じた。
【０３６５】
ＭＳ　ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３１９（ＭＨ^＋）。
｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝メタノールからＮ−メチル−Ｎ−｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロベンジル｝アミン
塩化メタンスルホニル（４．８１ｍＬ，６１．９ｍｍｏｌ）を、｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝メタノール（１８．９ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（９．５ｍＬ，６８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に徐々に加えた。混合物を室温で３時間撹拌後、水中に注ぎ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、暗色粘稠油状物を生じた。この油状物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に取り、ＥｔＯＨ中の８Ｍメチルアミン（２００ｍｌ，１．６ｍｏｌ）、次にＥｔ_３Ｎ（１０ｍＬ，７１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌後、混合物を真空中で濃縮して粗製アミンを生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０３６６】
メチル｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロベンジル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
上記粗製アミンをＤＣＭ（１００ｍＬ）中に０℃で溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（１１．４ｍＬ，８１．８ｍｍｏｌ）、次にジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に暖め、１６時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；第一カラム−ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ；第二カラム　１：３のＥｔＯＡｃ：ペンタン）によって精製して、標題化合物（１４．２ｇ，５４％）を黄色油状物として生じた。
【０３６７】
【化１２５】

【０３６８】
表２６に示される式ＸＶＩの化合物を、実施例１０３にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０３６９】
【化１２６】

【０３７０】
【表２６】

【０３７１】
製造例８４
メチル｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３７２】
【化１２７】

【０３７３】
塩化メタンスルホニル（４．１６ｍＬ，５３．７ｍｍｏｌ）を、製造例８３のアニリン（９．５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７．５ｍＬ，５３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。０℃で３０分間撹拌後、その反応を室温に温めた後、溶媒を真空中で除去した。２Ｍ　ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を３０分間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて油状物を生じた。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；９７．５：２．５：０．２５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］による精製は、生成物（９．０ｇ，７９％）を褐色泡状物として生じた。
【０３７４】
【化１２８】

【０３７５】
表２７に示される式ＸＶＩＩの化合物を、製造例８４にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０３７６】
【化１２９】

【０３７７】
【表２７】

【０３７８】
製造例８８
メチル｛２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３７９】
【化１３０】

【０３８０】
ＭｅＩ（１．０７ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を、製造例８４のスルホンアミド（２．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５９２ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２下において滴加した。その混合物を１６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２Ｍ　ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；５９０：１０：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］によって精製して、生成物（１．２３ｇ，６０％）を黄色油状物として生じた。
【０３８１】
【化１３１】

【０３８２】
製造例８９
５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−２−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル（メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ −ブチル
【０３８３】
【化１３２】

【０３８４】
２−ブロモエタノール（１．３４ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を、製造例８４のスルホンアミド（２．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．６０５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物にＮ_２下で加えた。その混合物を還流しながら１６時間加熱し、冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２Ｍ　ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２；３９０：１０：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ_３）］によって精製して、生成物（５２４ｍｇ，２４％）を桃色泡状物として生じた。
【０３８５】
【化１３３】

【０３８６】
製造例９０
５−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチン−６−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３８７】
【化１３４】

【０３８８】
Ｆｅ粉（９３０ｍｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の製造例４１のニトロ化合物（７４０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１０％水性Ｋ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）中に取り、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、褐色泡状物（６７０ｍｇ，９９％）を生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０３８９】
【化１３５】

【０３９０】
表２８に示される式Ｖｂの化合物、すなわち、Ｔがシアノであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がアミノである式Ｖの化合物を、製造例９０にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０３９１】
【化１３６】

【０３９２】
【表２８】

【０３９３】
製造例９４
５−アミノ−２−［４−メチル−３−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０３９４】
【化１３７】

【０３９５】
標題化合物を、製造例４３のニトロ化合物から、実施例１０３の方法によって製造した。
【０３９６】
【化１３８】

【０３９７】
表２９に示される式Ｖｃの化合物、すなわち、Ｔがシアノであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が−ＮＨＳＯ_２Ｍｅである式Ｖの化合物を、製造例８４にしたがって、表示される前駆体から製造した。
【０３９８】
【化１３９】

【０３９９】
【表２９】

【０４００】
製造例１００
Ｎ−｛３−シアノ−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０４０１】
【化１４０】

【０４０２】
標題化合物を、製造例９８のスルホンアミドから、製造例８８の方法によって製造した。
【０４０３】
【化１４１】

【０４０４】
製造例１０１
１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−オール
【０４０５】
【化１４２】

【０４０６】
（ｉ）［４−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノールの製造
４−（アリルオキシ）フタル酸ジメチル［Ｉｎｏｕｅ，Ｍ．； Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｋ．； Ｋｉｔａｏ，Ｔ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ． １９９２，１０４，１９８−２００（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．， １９９２，２０４−２０５ も参照されたい）にしたがって製造される］（９．９ｇ，３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却後、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，７７ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。次に、その混合物を室温で３時間撹拌させた後、水（１．４ｍＬ）、次に２Ｍ　ＮａＯＨ（１．４ｍＬ）の添加によって注意深く急冷した。次に、過剰のＭｇＳＯ_４、次に水を、粒状沈殿が形成されるまで（約５ｍＬ）加えた。次に、混合物を濾過し、蒸発させて、褐色油状物（７．１ｇ，約９５％）とした。^１Ｈ　ＮＭＲは、その物質が約８５％純度であることを示した。それを、更に精製することなく、次の工程に直接的に用いた。
【０４０７】
【化１４３】

【０４０８】
（ ｉｉ ）５−（アリルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェンの製造
工程（ｉ）の粗製ジオール（３．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（１０ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（４．２ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を１時間撹拌して室温に達しさせた。次に、水、続いて２Ｍ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によって反応を急冷した。ＤＣＭ層を分離し、水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機部分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、約３０ｍＬの容量にした。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１ｇ）を加えた後、硫化ナトリウム（５ｇ，９１ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液を加えた。その混合物を窒素雰囲気下において１５時間急速撹拌した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて黄色油状物とした。フラッシュクロマトグラフィーは、二つの画分を与えたが、第一は純粋な生成物であり、第二生成物は二量体物質を混入していた。第二画分の研和は、二量体物質を結晶化させ、これを濾過によって除去した。この濾液を、第一クロマトグラフィー画分と一緒にして、所望の生成物を与えた。
【０４０９】
【化１４４】

【０４１０】
（ ｉｉｉ ）１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−オールの製造
工程（ｉｉ）のアリルエーテル（８００ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）で、次に水素化ホウ素ナトリウム（９４４ｍｇ，２５ｍｍｏｌ）で処理した。次に、その混合物を４５℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。室温に冷却後、ＴＨＦを蒸発させ、残留物を２Ｍ　ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）とジエチルエーテル（２５ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、有機層を２Ｍ　ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた水性層を、濃塩酸でｐＨ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、透明油状物の標題フェノールとし、これを放置して凝固させた（５４０ｍｇ，８５％）。
【０４１１】
【化１４５】

【０４１２】
生物学的活性
多数の化合物の生物学的活性について、ヒトセロトニン輸送体によるセロトニンの取込みを阻害するそれらの能力によって、次のように調べた。
【０４１３】
（ｉ）細胞培養物
ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）か、ノルアドレナリン輸送体（ｈＮＥＴ）かまたはドーパミン輸送体（ｈＤＡＴ）で安定してトランスフェクションされたヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準的な細胞培養技術の下で培養した（細胞を、（１０％透析ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭ　ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを補足した）ＤＭＥＭ培地中において３７℃、５％ＣＯ_２で成長させた）。細胞を検定用に採取して、細胞７５０，０００個／ｍｌの細胞懸濁液を生じた。
【０４１４】
（ｉ）阻害力価の決定
試験化合物は全て、１００％ＤＭＳＯ中に溶解させ、検定緩衝液中で希釈して、適当な試験濃度を与えた。検定は、９６ウェルフィルター底プレート中で行った。細胞（７５００個／検定ウェル）を、試験化合物か、標準的な阻害剤かまたは化合物ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）を含有する標準的な検定緩衝液中で５分間プレインキュベートした。反応は、^３Ｈ−セロトニンか、^３Ｈ−ノルアドレナリンかまたは^３Ｈ−ドーパミン基質の添加によって開始した。反応は全て、振とうインキュベーター中において室温で行った。インキュベーション時間は、ｈＳＥＲＴおよびｈＤＡＴ検定については５分間、ｈＮＥＴ検定については１５分間であった。反応は、真空マニホールドを用いた反応混合物の除去後、氷冷検定緩衝液で急速洗浄することによって終わらせた。次に、細胞中に包含された^３Ｈ−基質の量を定量した。
【０４１５】
検定プレートは、マイクロ波オーブン中で乾燥させ、シンチレーション液を加え、放射能を測定した。試験化合物の力価は、ＩＣ_５０値（放射性標識された基質の細胞中への特異的取込みを５０％まで阻害するのに必要な試験化合物の濃度）として定量した。
【０４１６】
（ｉｉｉ）標準的な検定緩衝液組成：
Ｔｒｉｚｍａ 塩酸塩（２６ｍＭ）
ＮａＣｌ（１２４ｍＭ）
ＫＣｌ（４．５ｍＭ）
ＫＨ_２ＰＯ_４（１．２ｍＭ）
ＭｇＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１．３ｍＭ）
アスコルビン酸（１．１３６ｍＭ）
グルコース（５．５５ｍＭ）
ｐＨ７．４０
ＣａＣｌ_２（２．８ｍＭ）
Ｐａｒｇｙｌｉｎｅ（１００μＭ）
注記：緩衝液のｐＨを１Ｍ　ＮａＯＨで７．４０に調整後、ＣａＣｌ_２および Ｐａｒｇｙｌｉｎｅ を加えた。
【０４１７】
（ｉｖ）検定パラメーターの要約
【０４１８】
【表３０】

【０４１９】
１００ｎＭに等しいまたはそれ未満のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ_５０値を有する化合物には、実施例１〜６、８〜２３、２５、２６、２９〜３２、３４〜３６、４３、４５〜４９、５１、５６〜１０２、１０９〜１３０の標題化合物が含まれる。
【０４２０】
１００ｎＭに等しいまたはそれ未満のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ_５０値を有する化合物であって、ドーパミン再取込みまたはノルアドレナリン再取込みの阻害よりもセロトニン再取込みの阻害において１０倍を越えて強力である化合物には、実施例１〜６、９〜１３、１６〜１９、２１、２２、２５、２６、２９〜３２、３４〜３６、４３、４５、４７〜４９、５１、５７〜８８、９０〜１０２、１０９〜１２１、１２３、１２４、１２７、１２９の標題化合物が含まれる。
【０４２１】
１００ｎＭに等しいまたはそれ未満のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ_５０値を有する化合物であって、ドーパミン再取込みまたはノルアドレナリン再取込みの阻害よりもセロトニン再取込みの阻害において１００倍を越えて強力である化合物には、実施例１、２、４、５、９、１２、１３、１６〜１９、２１、２２、２５、２６、２９〜３２、３４〜３６、４３、４５、４８、４９、５８〜８０、８３〜８８、９０、９２〜９７、９９〜１０２、１１１〜１１３、１１５〜１１８、１２０、１２３、１２４、１２７の標題化合物が含まれる。
【０４２２】
５０ｎＭに等しいまたはそれ未満のセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ_５０値を有する化合物であって、ドーパミン再取込みおよびノルアドレナリン再取込みの阻害よりもセロトニン再取込みの阻害において１００倍を越えて強力である化合物には、実施例１、２、４、９、１２、１７、１８、２６、２９、３０、３６、４３、４５、４８、４９、６０〜６６、６８〜７５、７８、７９、９０、９２〜９４、１００、１０２、１１６、１１８、１２４の標題化合物が含まれる。
【０４２３】
具体的には、実施例１６の標題化合物は、４．７ｎＭのセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ_５０を有し；実施例２９の標題化合物は、２．０ｎＭのセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ_５０を有し；そして実施例６２の標題化合物は、３．７ｎＭのセロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ_５０を有していた。

Claims (32)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｄ（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）（式中、ｄ＝０、１、２または３）であり；またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン環を形成し；
   ＺまたはＹは−ＳＲ^３であり、他のＺまたはＹは、ハロゲンまたは−Ｒ^３であり；ここにおいて、
   Ｒ^３は、Ｒ^３がＣＦ_３でないことを除けば、独立して、フッ素で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；または
   ＺおよびＹは連結していて、相互連結している原子と一緒になって、ＺおよびＹが、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合５〜７員炭素環式または複素環式環を形成し、そしてここにおいて、ＺおよびＹが複素環式環を形成する場合、炭素原子に加えて、その連結は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；但し、Ｒ^５がフッ素であり且つＲ^２がメチルである場合、該縮合環は１，３−ジオキサランではないし、ＺおよびＹは一緒になって縮合フェニル環を形成しないという条件付きであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、
   Ａ−Ｘ
   （式中、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、但し、ｐは、０、１または２であり；
   Ｘは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^１１、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＨＯ、ＳＲ^１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１０は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、またはＣ_１−６アルキルであって１個またはそれを越えるＲ^１２で独立して置換されていてよいものであり；
   Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキルであって１個またはそれを越えるＲ^１２で独立して置換されていてよいものであり；
   Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキルであって１個またはそれを越えるＲ^１２で独立して置換されていてよいもの、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＯ_２Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６またはＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり；
   Ｒ^１２は、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはＮ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環であって１個またはそれを越えるＲ^１３で独立して置換されていてよいものであり；または
   Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを越えるＲ^１３で独立して置換されていてよい４員、５員または６員複素環式環を形成する）；または
   Ｎ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環であって１個またはそれを越えるＲ^１３で独立して置換されていてよいものであり；ここにおいて、
   Ｒ^１３は、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である］
   の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
2. Ｒ^１およびＲ^２が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
3. ＺまたはＹが−ＳＲ^３であり、Ｒ^３がメチルまたはエチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
4. ＺおよびＹが縮合環を形成するように連結している場合、該環が複素環式環である、請求項１または請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
5. 炭素原子に加えて、前記連結が１個または２個の硫黄原子を含有する、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
6. Ｒ^６およびＲ^７が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、Ｃ_１−３アルキルであってヒドロキシ、−ＣＯＮＨ_２またはＣ_１−３アルコキシで置換されていてよいものである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
7. Ｒ^８が、水素、ヒドロキシエチルまたはメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
8. Ｒ^９が、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
9. ｐが１または０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
10. Ｒ^４およびＲ^５が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ
    （式中、ｐは、０、１または２であり；
    Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、ＳＲ^１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^９またはＳＯ_２Ｒ^１０であり、ここにおいて、
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、請求項１に定義の通りである）、または
    Ｎ、ＳおよびＯより選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式環である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
11. Ｒ^４およびＲ^５が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ
    （式中、ｐは、０または１であり；
    Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７またはＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９であり、ここにおいて、
    Ｒ^６およびＲ^７は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、またはＣ_１−３アルキルであってヒドロキシ、−ＣＯＮＨ_２またはＣ_１−３アルコキシ（好ましくは、メトキシ）で置換されていてよいものであり；
    Ｒ^８は、水素、ヒドロキシエチルまたはメチルであり；または
    Ｒ^９は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである）；または
    トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
12. Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素であることははない、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
13. Ｒ^４が水素である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
14. 次の群、
    ４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例２）；
    ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２）；
    ４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１６）；
    ４−［３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１７）；
    ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１８）；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（６−キノリニルオキシ）ベンジル］アミン（実施例２９）；
    ３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（６−キノリニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例３５）；
    ４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド（実施例６０）；
    ４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド（実施例６２）；
    Ｎ−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝メタンスルホンアミド（実施例７５）；
    ３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド（実施例７９）；
    ４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−７−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアミド（実施例８８）；
    ｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタノール（実施例９０）；
    ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−（６−キノリニルオキシ）ベンズアミド（実施例１００）；
    ３−［（メチルアミノ）メチル］−４−（６−キノリニルオキシ）ベンズアミド（実施例１０２）；
    Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド（実施例１１６）；および
    Ｎ−｛４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−７−イルオキシ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（実施例１２４）
    より選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
15. 医薬品として用いるための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
16. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体および薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤。
17. モノアミン輸送体機能の調節が関連している障害の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体の使用。
18. 前記障害が、うつ病、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害または性的機能不全である、請求項１７に記載の使用。
19. 前記障害が早発射精である請求項１８に記載の使用。
20. モノアミン輸送体機能の調節が関連している障害の処置または予防の方法であって、このような処置または予防を必要としている患者への有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体の投与を含む方法。
21. 早発射精の処置または予防の方法であって、このような処置または予防を必要としている患者への有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体の投与を含む方法。
22. 射精潜伏時間を増加させる方法であって、増加した射精潜伏時間を望んでいる男性への有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体の投与を含む方法。
23. 一般式（Ｉ）
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＺは、請求項１〜１４のいずれか１項に定義の通りである）
    の化合物の製造方法であって、一般式Ｉａ
    

    

    を有する化合物を適当な条件下で反応させて、式Ｉの化合物を形成することを含み、ここにおいて、該適当な反応条件が、
    （ｉ）Ｒ^４／Ｒ^５がハロゲンである場合、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中での適当なハロゲン化剤と（Ｉａ）の反応による；
    （ｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５が−ＮＯ_２である場合、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中における室温またはそれより低い温度での適当なニトロ化剤と（Ｉａ）の反応による；または
    （ｉｉｉ）Ｒ^４／Ｒ^５が−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である場合、適当な溶媒中での式ＨＮＲ^６Ｒ^７の必要なアミンと塩化スルホニル中間体の反応による方法。
24. 式（Ｉｑ）
    

    

    の化合物、すなわち、Ｒ^５が−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり且つＲ^４が水素である式Ｉの化合物を製造する請求項２３に記載の方法であって、
    （ａ）場合によっては適当な溶媒中で、式Ｉａの化合物をクロロスルホン酸と反応させて、式ＸＶＩＩＩ
    

    

    の化合物を生じた後、
    （ｂ）ＨＮＲ^６Ｒ^７と反応させて、式（Ｉｑ）の化合物を生じることを含む方法。
25. 式ＸＶＩＩＩの化合物を系中で生じさせ、そして単離することなくＨＮＲ^６Ｒ^７と反応させる、請求項２４に記載の方法。
26. 式（ＩＩａ）
    

    

    を有する化合物と、式ＨＮＲ^１Ｒ^２の化合物またはその適当な塩とを、適当な溶媒中において水素化物還元剤と一緒に反応させて式（Ｉａ）の化合物を形成することによる式（Ｉａ）の化合物を製造する工程を更に含む請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 請求項２３〜２６に定義の式（ＩＩａ）または（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物。
28. 一般式Ｉ
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＺは、請求項１〜１４のいずれか１項に定義の通りである）
    を有する化合物の製造方法であって、式ＩＩ
    

    

    を有する化合物と、式ＨＮＲ^１Ｒ^２の化合物またはその適当な塩とを、適当な溶媒中において水素化物還元剤と一緒に反応させることを含む方法。
29. 適当な条件下において、式ＩＩＩ
    

    

    （式中、Ｌは、ハロゲン、またはトリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートなどのスルホン酸エステルのような適当な脱離基である）
    を有する化合物と、式ＩＶ
    

    

    を有する化合物とをカップリングさせて式ＩＩの化合物を生じることを更に含む、請求項２８に記載の方法。
30. 請求項２８に定義の式ＩＩの中間体化合物。
31. Ｒ^１、Ｒ^２、ＹおよびＺが請求項１に定義の通りであり；そしてＲ^４およびＲ^５が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ’（式中、ｐは、０、１または２であり、Ａ’は極性基である）である一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物または多形体。
32. 前記極性基が、−０．１より負のδ値を有する、請求項２３に記載の化合物。