CZ2003467A3 - Fenoxybenzylaminové deriváty jako selektivní inhibitory reuptake serotoninu - Google Patents

Fenoxybenzylaminové deriváty jako selektivní inhibitory reuptake serotoninu Download PDF

Info

Publication number
CZ2003467A3
CZ2003467A3 CZ2003467A CZ2003467A CZ2003467A3 CZ 2003467 A3 CZ2003467 A3 CZ 2003467A3 CZ 2003467 A CZ2003467 A CZ 2003467A CZ 2003467 A CZ2003467 A CZ 2003467A CZ 2003467 A3 CZ2003467 A3 CZ 2003467A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
compound
mhz
group
Prior art date
Application number
CZ2003467A
Other languages
English (en)
Inventor
Mavis Diane Adam
Mark David Andrews
Mark Leonard Elliott
Geoffrey Edward Gymer
David Hepworth
Harry Ralph Howard Jr.
Donald Stuart Middleton
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0021593A external-priority patent/GB0021593D0/en
Priority claimed from GB0107116A external-priority patent/GB0107116D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ2003467A3 publication Critical patent/CZ2003467A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových difenyletherových sloučenin, které inhibují re-uptake monoaminu. Sloučeniny podle vynálezu působí zejména jako selektivní inhibitory reupktake serotoninu (SSRIs), a nacházejí tedy uplatnění v různých terapeutických oblastech. Za zmínku stojí použití sloučenin podle vynálezu při léčbě nebo prevenci různých poruch včetně těch, na kterých se implikují regulace funkce monoaminového transportéru, jakými jsou například deprese, porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesivněkompulživní porucha, post-traumatická stresová porucha, poruchy související s návykem na určitou látku a sexuální dysfunkce včetně předčasné ejakulace. VYnález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny.
Podstata vynálezu
V první kategorii vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy
01-0216 - 03-Ma
kde
R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH2)<j (C3 -Cgcykloalkylovou skupinu), kde d znamená 0, 1, 2 nebo 3; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, znamenají azetidinový kruh;
Z nebo Y znamená -SR3 a druhý ze Z nebo Y znamená atom halogenu nebo -R3; kde R3 znamená nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou atomem fluoru; s tou výjimkou, že R3 neznamená CF3;
nebo Z a Y jsou spojeny tak, že s propojujícími atomy tvoří kondenzovaný pětičlenný až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický a kde, pokud Z a Y tvoří heterocyklický kruh, potom vazba obsahuje kromě atomů uhlíku jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku za předpokladu, že, pokud R5 znamená atom fluoru a R2 znamená methylovou skupinu, potom kondenzovaný kruh neznamená 1,3-dioxolan a Z a Y společně netvoří kondenzovaný fenylový kruh;
R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenají:
01-0216 - 03-Ma
A-X, kde A znamená -CH=CH- nebo -(CH2)P-, kde p znamená 0, 1 nebo 2,- X znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jódu, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC (=0) R6, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 nebo SO2R10; R6, R7, R8 a R10, které mohou být stejné nebo různé, zanmenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně nezávisle substituovanou jedním nebo více R12; R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně nezávisle substituovanou jedním nebo více R12; R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně nezávisle substituovanou jedním nebo více R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 nebo
SO2NR6R7; R12 znamená atom fluoru (výhodně až 3) , OH, CO2H, cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, NH2, CONH2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku, případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R13; nebo R6 a R7 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R13; nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R13; kde R13 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
01-0216-03-Ma halogenalkyiovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, -NH2,
-NH(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo
-N(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku)2.
Nen£-li stanoveno jinak, potom může být libovolná alkylová skupina přímá nebo větvená a může mít 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 a zejména 1 až 3 atomy uhlíku.
Není-li stanoveno jinak, potom libovolný karbocyklickou skupinu obsahuje 3 až 8 kruhových atomů a může být případně nasycený, nenasycený nebo aromatický. Výhodnými nasycenými karbocyklickými skupinami jsou cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Výhodné nenasycené karbocyklícké skupiny obsahují až 3 dvojné vazby. Výhodnou aromatickou karbocyklickou skupinou je fenylová skupina. Kromě toho výraz karbocyklický zahrnuje libovolnou kondenzovanou kombinaci karbocyklických skupin, například naftylovou skupinu, fenantrylovou skupinu, indanylovou skupinu a indenylovou skupinu.
Není-li stanoveno jinak, potom libovolná heterocyklická skupina obsahuje 5 až 7 kruhových atomů, přičemž až 4 z těchto atomů mohou být heteroatomy, jako například atomem dusíku, atomem kyslíku a atomem síry, a může být nasycená, nenasycená nebo aromatická. Příklady heterocyklíckých skupin jsou furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, dioxolanylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, triazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, pyranylová skupina, pyridylová
01-0216-O3-Ma
skupina, piperidinylová skupina, dioxanylová skupina, morfolinoskupina, dithianylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, piperazinylová skupina, sulfolanylová skupina, tetrazolylová skupina, triazinylová skupina, azepinylová skupina, oxazepinylová skupina, thiazepinylová skupina, diazepinylová skupina a thiazolinylová skupina. Kromě toho výraz heterocyklické skupiny zahrnuje kondenzované heterocyklické skupiny, například benzimidazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, imidazopyridinylovou skupinu, benzoxazinylovou skupinu, benzothiazinylovou skupinu, oxazolopyridinylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, dihydrochinazolinylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, ftalimidoskupinu, benzofuranylovou skupinu, benzodiazepinylovou skupinu, skupinu a isoindolylovou skupinu.
indolylovou
Atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Výhodně R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodněji atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Pokud Z nebo Y znamená -SR3, potom R3 znamená výhodně methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Pokud Z a Y tvoří kondenzovaný kruh, potom je kruhem výhodně heterocyklický kruh. Výhodněji vazba obsahující jeden nebo dva atomy síry.
Výhodně oba R4 a R5 neznamenají atom vodíku.
01-O216 - 03-Ma
Výhodně R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenaj í
-(CH2)p-X, kde p znamená 0, 1 nebo 2 {výhodně 0 nebo 1) ; X znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, CONReR7, SO2NR6R7, NR0SO2R9, SR10, SOR9 nebo SO2R10, kde R6, R7, R8, R9 a R10 mají výše definovaný význam nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku {výhodně oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu).
Výhodněji R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenaj i:
-{CH2)P-X, kde p znamená 0 nebo 1; X znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NR6R7 nebo NR8S02R9; kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou, -CONH2 nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (výhodně methoxyskupinou); R8 znamená atom vodíku, hydroxyethylovou skupinu nebo methylovou skupinu; nebo R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, trifluormethýlovou skupinu nebo methoxyethylovou skupinu; nebo triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo pyrazolylovou skupinu.
Ještě výhodněji R4 znamená atom vodíku.
Výhodně Re a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou, -CONH2 nebo
01-0216 - 03-Ma
alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (výhodně methoxyskupinou) . Výhodněji R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, ještě výhodněji atom vodíku.
Pokud je přítomný, potom R12 výhodně znamená oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu. Výhodněji triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo pyrazolylovou skupinu.
V případě, kdy R6 a R7, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, potom jsou výhodnými kruhy pyrrolidinový kruh nebo piperidinový kruh, přičemž oba mohou být substituovány OH nebo CONH2, nebo morfolinový kruh, který může být substituován CONH2.
Výhodně R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výhodně R8 znamená atom vodíku, hydroxyethýlovou skupinu nebo methylovou skupinu. Výhodněji atom vodíku.
Výhodně R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyethýlovou skupinu. Výhodněji methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu (výhodně methylovou skupinu).
Výhodně R10 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Výhodně p znamená 1 nebo 0, výhodněj i 0.
01-0216 - 03-Ma
Výhodně
R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu;
pokud je přítomen, potom R3 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; nebo Z a Y jsou spojeny tak, že s propojujícími atomy tvoří kondenzovaný pětičlenný až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický, a kde pokud Z a Y tvoří heterocyklický kruh, potom vazba obsahuje kromě atomů uhlíku jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku; a
R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenají (CH2)P-X, kde p znamená 0 nebo 1,- X znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NR6R7, NRsSO2R9, SR10, SOR9 nebo SO2R10 a kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou, -CONH2 nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (výhodně methoxyskupinou); nebo R6 a R7, společně s atomem dusíku, na které jsou navázány, mohou tvořit morfolinový kruh, pyrrolidinový kruh nebo piperidinový kruh, z nichž každý může být substituován OH nebo CONH2; R8 znamená atom vodíku, hydroxyethylovou skupinu nebo methylovou skupinu (výhodně atom vodíku); R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyethýlovou skupinu; a R10 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; nebo oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrazolylovou
01-0216 - 03-Ma skupinu, pyridinylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu.
Výhodněji
R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu;
pokud je přítomen, potom R3 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; nebo Z a Y jsou spojeny tak, že s propojujícími atomy tvoří kondenzovaný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující l nebo 2 atomy síry; a
R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenají -(CH2)p-X, kde p znamená 0 nebo 1; X znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NR6R7 nebo NR8SO2R9; kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou, -CONH2 nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (výhodně methoxyskupinou); R8 znamená atom vodíku, hydroxyethylovou skupinu nebo methylovou skupinu; R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyethylovou skupinu; nebo triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo pyrazo1y1ovou s kup i nu.
Ještě výhodněji
R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu;
pokud je přítomen, potom R3 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; nebo Z a Y jsou spojeny tak, že s propojujícími atomy tvoří kondenzovaný nasycený
01-0216-03-Ma
pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy síry;
R4 znamená atom vodíku, a
R5 znamená
-(CH2)P-X, kde p znamená 0 nebo 1; X znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, C0NRsR7, SO2NR6R7 nebo NR8SO2R9; kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou, -CONH2 nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (výhodně methoxyskupinou); Re znamená atom vodíku, hydroxyethylovou skupinu nebo methylovou skupinu; R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyethylovou skupinu; nebo triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo pyrazolylovou skupinu.
Ještě výhodněji R4 a R5 oba neznamenají atom vodíku.
Výhodnými sloučeninami jsou:
4-(2,3-dihydro-l-benzothien-5-yloxy)-3-[(methylamino)methyl]benzensulfonamid (příklad 2);
3- [(dimethylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid (příklad 12);
4- (2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy) -3-[(dimethylamino)methyl]benzensulfonamid (příklad 16);
4-(3-chlor-4-(methylsulfanyl)fenoxy] - 3-[(dimethylamino)methyl]benzensulfonamid (příklad 17);
-[(dimethylamino)methyl]-4 -[3 -fluor-4-(methyl sulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid (příklad 18);
01-0216 - 03-Ma
N, N-dimethyl-N-[2-(6-chinolinyloxy)benzyl]amin (příklad 29) ;
“3 _ Γ ΖτΥΊΩ-ΐ-'ν-ητ-Ίζϊ'ΠΊ-ϊτη^’ίΓηίίΐί-Ι^ι^χΙΙ -Δ_ f £ — r^biT*nr>l-ir-n,zl rwi; ''i bon yonqi i Ί F γίτί a m *i H L y -*- j .z -------------------(příklad 35) ;
-(2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)-3 -[(methylamino)methyl]benzamid (příklad 60);
4-(2,3-dihydro-l-benzothien-5-yloxy)-N~methyl-3 - [ (methylamino) methyl] benzamid (příklad 62);
N- {3-[(methylamino)methyl] -4-[3-methyl-4 -{methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}methansulfonamid (příklad 75);
3- [(methylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid (příklad 79);
4- (2,3-dihydro-l,4-benzoxathiin-7-yloxy)-3 -[(dimethylamino)methyl]benzamid (příklad 88);
{3- [ (dimethylamino)methyl]-4-[3-fluor-4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}methanol (příklad 90);
3-[(dimethylamino)methyl]-4-(6-chínolinyloxy)benzamid (příklad 100);
3- [ (methylamino)methyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzamid (příklad 102);
N-methyl-N- {3- [(methylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulf anyl) fenoxy] fenyl} methansul fonamid (příklad 116) a
N- {4-(2,3-dihydro-l,4-benzoxathiin-7-yloxy)-3-[(dimethylamino) methyl]fenyl}methansulfonamid (příklad 124).
V druhé kategorii vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo XIX
01-0216 - 03-Ma
a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, kde (v této kategorii) : R1 a R2 nezávisle reprezentují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH2) d (C3-C6cykloalkylovou skupinu), kde d znamená 0, 1, 2 nebo 3, nebo kde NR1R2, pokud se bere jako celek, reprezentuje čtyřčlenný kruh, kde R1 a R2 společně reprezentují alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku; Z i Y nezávisle reprezentují -SR3 kde, pokud Z znamená -SR3, potom Y znamená atom halogenu, -ORa, -Ra nebo -SRa; nebo pokud Y znamená -SR3 potom Z znamená atom halogenu, -ORa, Ra nebo -SRa; přičemž R3 a Ra nezávisle reprezentují: alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou atomy fluoru, např. -CF3) ; nebo Z a Y, pokud se berou společně, potom mohou reprezentovat kondenzovaný pětičlenný až sedmičlenný kruh, jak ilustruje obecný vzorec XIX, kde může být uvedený pětičlenný až sedmičlenný kruh nasycený, nenasycený nebo aromatický a kde může uvedený pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahovat jeden nebo více heteroatomů P a Q, kde P a Q mohou nezávisle znamenat atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, kde E, F, nebo G nezávisle reprezentují CH nebo CH2 a kde kap mohou nezávisle znamenat 0, 1, 2 nebo 3, a m znamená 1, 2 nebo 3;
a
01-0216 - 03-Ma
kde R4 a Rs nezávisle reprezentují A-X, kde A znamená -(CH2)n-, kde n reprezentuje 0, 1 nebo 2 a kde X reprezentuje: atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jódu, CONR6R7 nebo SO2NR6R7, OH, NR8 SO2R9, N02, NR6R1X, CN, CO2R10, CHO, S(O)m R10, kde m znamená 0, 1 nebo 2 a kde
R6, R7, R8 a R10 nezávisle reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R9 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R11 reprezentuje H, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 nebo SO2NR6R6 a kde je uvedená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituována jednou nebo více skupinami zvolenými z OH, CO2H, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, NH2, CONH2, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího 1, 2 nebo heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku; nebo pod podmínkou, že, pokud P = Q = atom kyslíku, potom k i p neznamenají nulu; pod podmínkou, že Z a Y společně netvoří kondenzovaný fenylový kruh; R4 nebo R5 mohou být reprezentovány pštičlenným nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem obsahujícím 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku; a kromě
01-0216-03-Ma
toho, Rs a R7 mohou, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, reprezentovat pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který múze být případně substituován; a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty pod podmínkou, že R4 i R5 neznamenají atom vodíku.
Aby se vyloučily veškeré pochybnosti, potom, není-li stanoveno jinak, výraz „substituovaný znamená substituovány jednou nebo více definovanými skupinami. V případě, kde lze skupiny zvolit z určitého počtu alternativních skupin, potom mohou být tyto zvolené skupiny stejné nebo různé.
Aby se vyloučily veškeré pochybnosti, potom výraz „nezávisle znamená že, pokud je jeden substituent zvolen z počtu možných substituentů, potom mohou být tyto substituenty stejné nebo různé.
Ve třetí kategorii vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, kde R1, R2, R3, Z a Y mají stejný význam jako v první kategorii vynálezu; a R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, p znamená 0, 1 nebo 2 a A'
V této kategorii lze polární skupiny, které mají záporné π-hodnoty (viz C Hansch a A Leo, „Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley,
N. Y., 1979) . V tomto systému, má atom vodíku π-hodnotu
O, 00, -OCH3 má π-hodnotu -0,02, a -SO2NH2 má π-hodnot -1,82, například [viz tabulka VX-I, „Well-Characterized Aromatic Substituents, str. 49 a následující]. Výhodnější polární skupiny mají zápornější π-hodnoty: výhodné skupiny mají tedy π-hodnoty negativnější než -0,1, výhodněji znamenaj í - (CH2) P-A' , kde znamená polární skupinu, skupiny definovat jako
01-0216 - 03-Ma • φ · « · φ φ · • · · · « · · · · · * · · « φ · φ φφφφ ·· ♦·· φ··· «φ φφ negativnější hodnoty než -0,5, a nejvýhodněji negativnější hodnoty než -1,0. I když je ve výše uvedené definici p jiné než 0, je definice A1 stejná, jako by bylo p rovno nule.
Není-li definováno jinak, potom jsou sloučeniny prvního, druhého a třetího provedení dále definovány jako sloučeniny podle vynálezu.
Výhodou sloučenin podle vynálezu je to, že je lze považovat za selektivní inhibitory re-uptake serotoninu (SRIs) (takže omezují vedlejší účinky), mají rychlejší nástup účinku (což je činí vhodnými pro podání krátce před tím, než je účinek požadován), mají požadovanou účinnost a s ní související vlastnosti. Výhodné jsou sloučeniny, které selektivně inhibují re-uptake serotoninu ale nikoliv noradrenalinu nebo dopaminu.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují tyto vlastnosti mají relativně polární skupiny na R4/R5.
Farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bazický střed, jsou například netoxické adiční soli kyselin vytvořené s anorganickými kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, s karboxylovými kyselinami nebo s organosulfonovými kyselinami. Příklady zahrnují HCl, HBr, HI, síran nebo hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, octan, benzoát, sukcinat, sacharát, fumarát, maleát, laktát, citrát, vinan, glukonát, kamsylát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž
01-0216-03-Ma ·♦ • «
9 «Β· poskytnout jako farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné kovové soli, zejména netoxické soli alkalických kovů a kovu alkalických zemin, s bázemi. Příklady zahrnují sodnou sul, draselnou sul, hlinitou sůl, vápenatou sůl, horečnatou sůl, zinečnatou sůl, diolamin, olamin, ethylendíamin, tromethamin, chloin, megulamin a diethanolamin. Přehled vhodných farmaceutických solí lze nalézt v Berge a kol., J. Pharm, Sci., 66, strana 1 až 19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), strana 201 až 217,- a Bighley a kol., Encyklopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker lne, New York 1996, sv. 13, strana 453 až 497.
Dále budou sloučeniny, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich solváty a polymorfy definované v kterémkoliv provedení podle vynálezu (s výjimkou meziproduktových sloučenin při chemických procesech) označovány jako sloučeniny podle vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné vynálezu zahrnuj i hydráty těchto solváty sloučenin sloučenin.
podle
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center a mohou tak existovat v celé řadě stereoisomerních forem. Všechny stereoisomery a jejich směsi rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Racemické sloučeniny lze buď separovat za použití preparativní HPLC a kolony s chirální stacionární fází nebo rezolucí za vzniku jednotlivých enantiomeru postupy, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Kromě toho lze izolovat chirální meziproduktové sloučeniny a použít je pro přípravu chirálních sloučenin podle vynálezu.
01-0216-03-Ma
V případech, kde sloučeniny podle vynálezu existují jako E a Z isomery, vynález zahrnuje individuální isomery a stejně tak jejich směsi.
V případech, kde sloučeniny podle vynálezu existují jako tautomerní isomery, vynález zahrnuje individuální tautomery a stejně tak jejich směsi.
V případech, kde sloučeniny podle vynálezu existují jako optické isomery, vynález zahrnuje individuální isomery a stejně tak jejich směsi.
V případech, kde sloučeniny podle vynálezu existují jako diastereoisomery, vynález zahrnuje individuální diastereoisomery a stejně tak jejich směsi.
Separace diastereoizomerú nebo E a Z isomerú lze dosáhnout konvenčními technikami, např. frakční krystalizací, chromatografií nebo HPLC. Individuální enantiomer sloučeniny podle vynálezu lze připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo rezolucí, například HPLC odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereoisomerních solí připravených reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v jedné nebo více tautomerních formách. Všechny tautomery a jejich směsi spadají do rámce vynálezu. Například nárok vedený na 2-hydroxypyridínyl by rovněž pokryl jeho tautomerní formu, tj. c-pyridonyl.
Odborníkům v daném oboru bude zřejmé, že určité chráněné deriváty sloučenin podle vynálezu, které mohou být vyrobeny před finálním krokem, ve kterém jsou následně
01-0216 - 03-Ma zbaveny ochrany, nemusí vykazovat farmakologickou aktivitu jako takové, ale mohou být v některých případech podávány orálně nebo parenterálně a následně metabolizovány v těle za vzniku sloučenin podle vynálezu, které jsou farmakologicky účinné. Tyto deriváty mohu být tedy popsány jako proléciva. Kromě toho určité sloučeniny podle vynálezu mohou působit jako proléciva dalších sloučenin podle vynálezu.
Všechny chráněné deriváty a proléčiva sloučenin podle vynálezu spadají do rozsahu vynálezu. Příklady vhodných proléčiv sloučenin podle vynálezu jsou popsány v „Drugs of Today, svazek 19, číslo 9, 1983, str. 499 až 538 a v „Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306 až 316 a v Design of Pro-drugs H. Bundgaard, Elsevier, 1985, kapitola 1 (jejichž obsahy jsou zde zabudovány pouze formou odkazů).
Dále bude odborníkům v daném oboru zřejmé, že určité části, známé odborníkům v daném oboru jako pro-části, například popsány H. Bundgaardem v Design of Pro.drugs (obsah tohoto dokumentu je zde uveden pouze formou odkazu) lze umístit na vhodné funkční skupiny, pokud jsou tyto funkční skupiny ve sloučeninách podle vynálezu přítomny.
Výhodná proléčiva sloučenin podle vynálezu zahrnují: estery, estery karbonátu, hemi-estery, estery fosfátu, nitroestery, estery sulfátu, sulfoxidy, amidy, karbamáty, azosloučeniny, fosfamidy, glykosidy, ethery, acetály a ketaly.
Vynález rovněž zahrnuje všechny vhodné isotopické variace sloučenin podle vynálezu. Isotopická variace je definována jako variace, ve které je alespoň jeden atom
01-0216-03-Ma nahrazen atomem majícím stejné atomové Číslo, ale jinou atomovou hmotnost, než jakou má tento atom nacházející se v přírodě. Příklady isotopu, které lze zabudovat do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru a chloru, jako například 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 1SF, resp. 36Cl.
Určité isotopicky značené sloučeniny podle vynálezu, například ty, do kterých jsou zabudovány radioaktivní isotopy, jakými jsou například 3H a L4C, jsou použitelné při testech léčiv a/nebo distribuce v tkáňovém substrátu. Zvláště výhodné pro snadnost své přípravy a snadnou detekovatelnost jsou tritiované, tj . 3H, a karbon-14, tj .
14C, isotopy. Isotopy 11C a 15F jsou použitelné zejména v PET (pozitronová emisní tomografie) a isotopy 125I jsou použitelné zejména ve SPÉCT (jednofotonová emisní počítačová tomografie) a všechny jsou použitelné při zobrazování mozku. Kromě toho substituce těžšími isotopy, jakým je například deuterium, tj . 2H, může přinést určité terapeutické výhody plynoucí z větší metabolické stability, například prodloužení in vivo poločasu života nebo redukce potřebné dávky a za určitých okolností mohou být tedy výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu lze zpravidla připravit použitím postupů popsaných v reakčních schématech a/nebo v níže uvedených příkladech provedení vynálezu, náhradou neisotopicky značeného reakčního činidla snadno dostupným isotopicky značeným reakČním činidlem.
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit celou řadou různých způsobů. V následujících reakčních schématech a dále, není-li stanoveno jinak, R1 až R13, Z a Y mají stejné definice jako u prvního provedení vynálezu. Tyto postupy představují další provedení vynálezu.
«
01-0216 - 03-Ma «« »· ► · » • · ·
V celém popisu jsou všechny obecné vzorce označeny římskými číslicemi I, II, III, IV atd. Podsoubory těchto obecných vzorců jsou definovány jako Ia, Ib, Ic atd. , . . . IVa, IVb, IVc atd.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit ze sloučenin obecného vzorce II reakcí s aminem obecného vzorce HNR1R2 , nebo s vhodnou solí tvořící tento amin, společně s hydrid redukujícím činidlem ve vhodném rozpouštědle (viz reakční schéma 1) . Pokud bud' R1 nebo R2 znamená atom vodíku, potom vhodná rozpouštědla zahrnují protická rozpouštědla, jako například ethanol, a borohydrid sodný je vhodným redukčním činidlem, jak ukazuje příklad 36. Pokud ani R1 ani R2 neznamenají atom vodíku, potom je vhodným rozpouštědlovým systémem tetrahydrofuran a dichlormethan a vhodným redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný. U takových reakcí je výhodné použití solné formy HNR1R2, jako například hydrochloridu, a případně lze spolu s kyselinou octovou přidat pomocnou bázi, která podporuje rozpustnost HNR^2 soli, jako například triethylamin, viz například zde uvedený příklad 25.
Reakční schéma 1
z (11) z
(1)
01-0216-03-Ma «·· *
• * ···» • · *·
Sloučeniny obecného vzorce II lze zase připravit navázáním sloučenin obecného vzorce IV s aldehydovými sloučeninami obecného vzorce III, kde L znamená vhodnou odstupující skupinu, jako například atom halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu) nebo ester sulfonátu, jako například trifluormethansulfonát nebo methansulfonát, výhodně L znamená atom fluoru nebo atom chloru. Takovou vazebnou reakci lze realizovat v daném oboru známým technikám, jako například reakcí s uhličitanem draselným ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, za vhodných reakčních podmínek, jako například za zvýšené teploty a v inertní atmosféře.
Podle dalšího aspektu vynález tedy poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce II.
Alternativně lze R4 a/nebo R5 zavádět po navázání etheru (viz reakční schéma 2). Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit ze sloučenin obecného vzorce Ia, tj. ze sloučenin obecného vzorce I, kde R4 a R5 znamenají atom vodíku. Sloučeniny obecného vzorce Ia lze připravit sloučenin obecného vzorce Ha způsobem přípravy sloučeniny sloučeniny obecného vzorce II ze se ze způsobem analogickým obecného vzorce I (viz reakční schéma 1) , zatímco sloučeniny obecného vzorce Ha lze připravit ze sloučenin obecného vzorce IV a ze sloučenin obecného vzorce lila způsobem analogickým se způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce II (viz reakční schéma 1).
• ·
01-0216-03-Ma
Reakční schéma 2
Podle dalšího aspektu vynález tedy poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce Ia.
Metodologie pro zavádění R4 a/nebo Rs do sloučenin obecného vzorce Ia zahrnují:
i) pokud R4/Rs znamenají atom halogenu, reakci sloučeniny obecného vzorce Ia s vhodným halogenaČním činidlem v inertním rozpouštědle, které nežádoucím způsobem neovlivňují reakci. Vhodná halogenační činidla zahrnují kyselinu trifluormethansulfonovou a JV-jodsukcinimid a vhodná inertní rozpouštědla zahrnují dichlormethan;
ii) pokud R4/Rs znamenají -N02, reakci sloučeniny obecného vzorce Ia s vhodným nitraČním činidlem, jako například dusičnanem alkalického kovu, v rozpouštědle, které nežádoucím způsobem neovlivňují reakci při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší než je teplota místnosti. Vhodná nitrační činidla zahrnují kyselinu trifluormethansulfonovou/dusičnan draselný a vhodná rozpouštědla zahrnují kyselinu trifluoroctovou;
01-0216-03-Ma iii) pokud R4/R5 znamenají -SO2NR6R7 reakci meziproduktového sulfonyichloridu s požadovaným aminem obecného vzorce HNR6R7 ve vhodném rozpouštědle; vhodná rozpouštědla zahrnují směs vody a dichlormethanu a reakce se zpravidla provádějí při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě; meziproduktové sulfonylchloridy lze připravit ze sloučenin obecného vzorce Ia reakcí s kyselinou chlorsulfonovou za nízké teploty přítomnosti rozpouštědla, které nežádoucím způsobem neovlivňuje reakci, buď s nebo bez následného ošetření chloračním činidlem, jakým je například oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxalylchlorid nebo thionylchlorid, v rozpouštědle, které nežádoucím způsobem neovlivňuje reakci; vhodná rozpouštědla pro reakci s kyselinou chlorsulfonovou zahrnují kyselinu trifluoroctovou a typickou reakční teplotou je 0 °C; vhodná rozpouštědla pro reakci s chloračními činidly zahrnují acetonitril a vhodné podmínky zahrnují reakci za refluxu, jak ilustruje zde uvedený příklad 12.
Například sloučeniny obecného vzorce Iq, kde R5 znamená -SO2NR6R7, lze připravit přes meziproduktové sulfonylchloridy obecného vzorce XVIII ze sloučenin obecného vzorce Ia reakcí sloučeniny obecného vzorce Ia s kyselinou chlorsulfonovou, buď s nebo bez následného ošetření chloračním činidlem, jakým je například oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxalylchlorid nebo thionylchlorid, a následně reakcí s HNR6R7 (viz reakční schéma 2a). Reakční podmínky zpravidla zahrnují nízkou teplotu. Reakci lze provádět buď za absence rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla, které nežádoucím způsobem neovlivňuje reakci. Meziproduktový sulfonylchlorid obecného vzorce XVII lze izolovat, purifikovat a potom « ·
01-0216-03-Ma uvést do reakce s HNRSR7, alternativně lze generovat in sítu, bez izolace, a následně uvést do reakce s HNRSR7.
Reakční schéma 2a
z z z (XVtlI) (Iq)
Podle dalšího aspektu vynález tedy poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce II. U výhodného provedení poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Iq reakcí sloučenin obecného vzorce la ve vhodném rozpouštědle s kyselinou chlorsulfonovou bud' s nebo bez následného ošetření chloračním činidlem, jakým je například oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxalylchlorid nebo thionylchlorid, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVIII a následnou reakcí s aminem obecného vzorce HNRSR7 za vzniku sloučenin obecného vzorce Iq. Výhodně se sloučeniny obecného vzorce XVIII generují in šitu a uvádějí do reakce s aminem obecného vzorce HNR6R7 bez isolace.
Alternativně lze za použití známých technik sloučeniny obecného vzorce I mající určitý R4/R5 substituent převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například:
01-0216-03-Ma
i) pokud R4/R5 znamená atom halogenu, jako například atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, potom jej lze převést na kyanoskupinu reakcí s kyanidovou solí v přítomnosti Pd(0) nebo Pd(II) katalyzátoru v rozpouštědle s vysokou teplotou varu za zvýšené teploty. Vhodné Pd katalyzátory zahrnují palladiumtetrakis(trifenylfosfin), vhodné kyanidové soli zahrnují Zn(CN)2 a vhodná rozpouštědla s vysokou teplotou varu, která nežádoucím způsobem neovlivňují reakci, zahrnují dimethylformamid, jak ilustrativně uvádí zde zařazený příklad 78;
ii) pokud R4/R5 znamená atom halogenu, jako například atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, potom jej lze převést na odpovídající ester-CO2R ošetřením oxidem uhelnatým za vysokého tlaku s Pd(O) nebo (II) katalyzátorem, v alkoholovém rozpouštědle (ROH, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), v přítomnosti báze za zvýšené teploty; reakci lze například provádět při tlacích ležících v rozmezí od přibližně 0,7 MPa, zatímco vhodné Pd katalyzátory zahrnují díchlorbis(trifenylfosfin)palladium (II), vhodné báze zahrnují triethylamin a vhodná alkoholová rozpouštědla zahrnují methanol, jak ilustrativně uvádí zde zařazená příprava 50;
iii) pokud R4/R5 znamená nitroskupinu, potom ji lze redukovat na odpovídající -NH2 skupinu ošetřením redukčním činidlem v protickém rozpouštědle při teplotě místnosti nebo vyšší. Vhodná redukční činidla zahrnují práškové železo/chlorid vápenatý, vhodná protická rozpouštědla zahrnují vodný roztok ethanolu a typickou reakční teplotou je teplota od přibližně
01-0216 - 03-Ma
°C do přibližně 100 °C, výhodně přibližně 9 0 °C, jak ilustrativně uvádí zde zařazený příklad 103;
iv) pokud R4/R5 znamená -NH2, potom jej lze převést na odpovídající -NHSO2R9 skupinu reakcí se sulfonylačním činidlem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle které nežádoucím způsobem neovlivňují reakci při teplotě místnosti nebo nižší. Vhodná sulfonylační činidla zahrnují methansulfonylchlorid, vhodné báze zahrnují triethylamin a vhodná inertní rozpouštědla zahrnují dichlormethan, jak ilustrativně uvádí zde zařazený příklad 128;
v) pokud R4/R5 znamená -NHSO2R9 skupinu, potom jej lze převést na odpovídající -NR8SO2R9 skupinu ošetřením alkylačním činidlem a bází ve vhodném inertním rozpouštědle. Příklady vhodných alkylačních činidel zahrnují methyljodid, vhodná báze zahrnuje uhličitan draselný a vhodná inertní rozpouštědla zahrnují acetonitril, jak ilustrativně uvádí zde zařazená příprava 88;
vi) pokud R4/R5 znamená nitril -CN, potom jej lze převést na odpovídající -C(O)NH2 skupinu hydrolýzou za bazických, oxidačních nebo kyselých podmínek. Bazická hydrolýza se výhodně provádí s hydroxidem, jako například hydroxidem draselným, v protickém rozpouštědle, jako například terč.butanolu, za zvýšené teploty, jak ilustrativně uvádí příklad 79.
vii) pokud R4/R5 znamená ester -CO2R, potom jej lze redukovat na odpovídající alkoholovou skupinu -CH2OH ošetřením s hydrid redukujícím činidlem, jakým je
01-C2l·6 - O3-Ma
například hydrid hlinitolithný, jak ilustrativně uvádí zde zařazená příprava 69;
viii) pokud R4/R5 znamená ester -CO2R, potom jej lze převést na odpovídající kyselinu -CO2H ošetřením s vhodným hydroxidem v přítomnosti vody a vhodného ko-rozpouštědla; vhodný hydroxid zahrnuje hydroxid lithný a vhodná ko-rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, jak ilustrativně uvádí zde zařazená příprava 55;
ix) pokud R4/R5 znamená kyselinu -CO2H, potom ji lze převést na odpovídající amid -CONRSR7 ošetřením s vazebným činidlem, bází a aminem HNR6R7 ve vhodném inertním rozpouštědle které nežádoucím způsobem neovlivňují reakci; vhodná vazebná činidla zahrnují 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, vhodná báze zahrnuje triethylamin a vhodná rozpouštědla zahrnují dichlormethan, jak ilustrativně uvádí zde zařazená příprava 59;
x) pokud R4/R5 znamená atom halogenu, jako například atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, potom jej lze převést na a,β-nenasycený amid, ošetřením s akrylamidem, Pd(0) nebo (II) katalyzátorem a vhodnou bází, v inertním rozpouštědle, které nežádoucím způsobem neovlivňují reakci, za zvýšené teploty; vhodné Pd katalyzátory zahrnují palladium(II)acetát v přítomnosti tri(o-tolyl)fosfinu, vhodné báze zahrnují triethylamin a vhodná inertní rozpouštědla zahrnují acetonitril, jak ilustrativně uvádí zde zařazený příklad
50;
01-0216 - 03-Ma xi) pokud R4/R5 znamená α,β-nenasycený amid, potom jej lze převést na -CH2CH2CO2NH2, ošetřením s vhodným redukční činidlem při vhodné teplotě, ve vhodném rozpouštědle, které nežádoucím způsobem neovlivňují reakci; vhodná redukční činidla zahrnují jodid samaričitý při teplotě místnosti a vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran obsahující malé množství vody, jak ilustrativně uvádí zde zařazený příklad 51;
xii) pokud R4/R5 znamená -CH2OH, potom jej lze převést na
-CH2NR8SO2R9 pomocí Mitsunobuho reakce při vhodné teplotě, ve vhodném rozpouštědle, které nežádoucím způsobem neovlivňuje reakci; vhodná reakční činidla zahrnují diethylazodikarboxylát, trifenylfosfin a terc.butylmethylsulfonylkarbamát, přičemž vhodnou reakční teplotou je 0 °C a vhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran, jak ilustrativně uvádí zde zařazená příprava 72;
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I mající konkrétní NR1R2 skupinu převést na další sloučeniny obecného vzorce I mající jinou NR1R2 skupinu. Například:
i) sloučeniny obecného vzorce lb, kde bud' R1 nebo R2 znamená atom vodíku, lze převést na sloučeninu obecného vzorce Ic, kde ani R1, ani R2 neznamená atom vodíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce lb s aldehydem a hydrid redukujícím činidlem; vhodné aldehydy zahrnují formaldehyd, vhodná redukční činidla zahrnují tri(acetoxy)borohydrid sodný a reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, které neovlivňuje reakci, například v dichlormethanu, při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě, jak ilustrativně uvádí zde zařazený příklad 12;
01-0216-03-Ma ii) sloučeniny obecného vzorce lb, kde R1 nebo R2 znamená atom vodíku, lze převést na sloučeniny obecného vzorce Ic, kde R1 nebo R2 znamená methylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce lb s formulačním činidlem ve vhodném rozpouštědle, a následnou redukcí meziproduktové N-formylové sloučeniny s hydrid redukujícím činidlem v inertním rozpouštědle, výhodně za zvýšené teploty. Vhodná formulační činidla zahrnují pentafluorfenylformiát (vytvořený z kyseliny mravenčí, pentafluorfenolu a dicyklohexylkarbodiimidu) a vhodná rozpouštědla pro formylaci zahrnují dichlormethan. Vhodná redukční činidla zahrnují borantetrahydrofuranový komplex a vhodná inertní rozpouštědla pro redukci zahrnují tetrahydrofuran, jak ilustrativně uvádí zde zařazený příklad 110.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I připravit ze sloučenin obecného vzorce V (viz reakční schéma 3) , kde L má stejnou definici jako v reakčním schématu 1 a T znamená skupinu, kterou lze převést na CH2NR1R2. Příklady vhodných T substituentu zahrnují: -CO2R10, -CN a -0(0)1^¾2.
Reakční schéma 3
01-0216-03-Ma
Metodologie pro převedení sloučeniny obecného vzorce V na I, zahrnuj í:
i) pokud T znamená -CO2R10 a R10 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, reakci s aminem obecného vzorce NHR1 Rz za vzniku amidu, a následnou redukci poskytující amin;
ii) pokud T znamená -CN, redukci na odpovídající amin obecného vzorce -CH2NH2;
iii) pokud T znamená -C(O)NR1R2, redukci poskytující amin.
Sloučeniny obecného vzorce V lze zase připravit vzájemným navázáním sloučenin obecného vzorce VI a sloučenin obecného vzorce IV. Reakční činidla a podmínky pro takové vazebné reakce jsou stejné jako reakce definované pro navázání sloučenin obecného vzorce IV a III v reakčním schématu 1.
Sloučeniny obecného vzorce VI lze zase připravit ze sloučenin obecného vzorce VII (viz reakční schéma 4).
Reakční schéma 4
(Vil)
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit aromatickou elektrofilní substitucí sloučenin obecného vzorce VII bezprostředně poskytují sloučeniny obecného vzorce VI. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce VI připravit ve dvou nebo více krocích; tj. aromatickou elektrofilní substitucí sloučenin obecného vzorce VII
01-0216 - 03-Ma
poskytující meziproduktové sloučeniny, které se potom podrobí další reakce poskytuj ící sloučeniny obecného vzorce VI. Meziproduktové sloučeniny lze izolovat .nebo generovat in šitu bez izolace. Výhodnou cestu ukazuje reakční schéma 5.
Reakční schéma 5
Sloučeniny obecného vzorce VII se uvedou do reakce se sulfonylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII a následně do reakce s NHR6R7 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via.
Podle dalších aspektů vynález poskytuje výše definované sloučeniny obecného vzorce II, Ila a V.
Sloučeniny obecného vzorce III, lila, IV, VI nebo VII jsou buď známé nebo dostupné z komerčních zdrojů nebo je lze za použití známých technik připravit z komerčních materiálů (viz následující příklady).
Odborníkům v daném oboru bude zřejmé, že během syntézy sloučeniny obecného vzorce I může být potřebné chránit citlivější funkční skupiny a následně je zbavovat ochrany. To lze realizovat konvenčními technikami, například technikami popsanými v „Protéctive Groups in Organic Synthesis, 3. edice, od T W Greene a P G M Wuts, John Wiley a Sons lne., 1999. Příklad 35 poskytuje jeden takový příklad použití strategie ochrany skupin při syntéze sloučeniny podle vynálezu.
01-0216-03-Ma • · *
Chemickým odborníkům bude zřejmé, že diarylethery lze připravit za použití celé řady různých syntetických metod. Přehled těchto metod lze nalézt například v J S Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000) str. 5045 až 5065, jehož obsah je zde zahrnut formou odkazu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou využitelné vzhledem ke své farmakologické aktivitě u savců včetně lidí.
Konkrétněji jsou použitelné při léčbě nebo prevenci poruchy, na které se podílí regulace funkce monoaminového transportéru. Chorobní stavy, které lze v tomto ohledu zmínit, zahrnují hypertenzi, depresi (např. depresi u pacientů trpících rakovinou, depresi u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou, depresi následující po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, minoritní depresi, jednorázovou depresi, rekurentní depresi, depresi vyvolanou zneužíváním v dětství, poporodní depresi a syndrom mrzutého starého muže), generálizovanou úzkostnou poruchu, fóbie (např. agorafobii, sociální fóbii a prostou fóbii (přetrvávající a iracionální strach z konkrétního předmětu nebo situace)), posttraumatický stresový syndrom, vyhýbavou osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchu při stravování (např. anorektickou neurózu a bulimickou neurózu), obezitu, chemické závislosti (např. závislosti na alkoholu, kokainu, nikotinu a benzodiazepinech), migrény, bolesti, Alzheimerovy choroby, obsesivně-kompulživní poruchy, panické poruchy, poruch paměti (např. demence, amnestických poruch, a se stárnutím spojené zhoršování rozpoznávací funkce (ARCD)), Parkinsonovy poruchy (např. demence při Parkinsonově chorobě, neurolepticky vyvolaného tarditivní dyskineze), endokrinních heroinu, fenobarbitalu, histaminové cefalalgie, parkinsonismu a poruch (např.
endokrinních • · · «
01-0216-03-Ma hyperprolaktinemie}, vazospazmu (zejména u cerebrální vasculatury), cerebrální ataxie, poruch gastrointestínálního traktu (zahrnuje změny motílity a sekrece), negativních symptomů schizofrenie, premenstruaě-ního syndromu, fibromyalgického syndromu, stresové inkontinence, Touretteova syndromu, trichotilománie, kleptománie, mužské impotence, poruch pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) (ADHD), chronické paroxysmální hemikranie, bolesti hlavy (související s vaskulárními poruchami), emocionální lability, patologické plačtivosti, poruchy spánku (kataplexe) a šoku.
Zajímavé jsou zejména poruchy zahrnující depresi, poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesivněkompulzivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, poruchy souvisejících s návykem na určitou látku a sexuální dysfunkce včetně (zejména) předčasné ejakulace. Předčasná ejakulace může být definována jako trvalá nebo rekurentní ejakulace před, po nebo krátce po průniku penisu do těla sexuálního partnera. Rovněž ji lze definovat jako ejakulace, ke které dojde dříve, než si to daný jedinec přeje [viz „The Merck Manual, 16. edice, str. 1576, publikoval Merck Research Laboratories, 1992] .
Podle dalších aspektů vynález tedy poskytuje:
i) sloučeninu podle vynálezu pro použití jako léčivo;
ii) použití sloučeniny podle vynálezu při výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci poruchy, na které se podílí regulace transportní funkce monoaminu, například deprese, poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesivně-kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruch souvisejících s návykem na
01-0216-03-Ma určitou látku nebo sexuální dysfunkce včetně předčasné ej akulace;
iii) použití sloučeniny podle vynálezu při výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci předčasné ejakulace;
iv) způsob léčby nebo prevence deprese, poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesivně-kompulživní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruch souvisejících s návykem na určitou látku nebo sexuální dysfunkce včetně předčasné ejakulace, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu pacientovi, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje;
v) způsob zvýšení ejakulační latence, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu samci, který potřebuje zvýšit ejakulační latenci; a vi) sloučeninu podle vynálezu pro léčbu nebo prevenci poruchy, na které se podílí regulace transportní funkce monoaminu, například deprese, poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesivněkompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruch souvisejících s návykem na určitou látku nebo sexuální dysfunkce včetně předčasné ejakulace.
vii) sloučeninu podle vynálezu pro léčbu předčasné ej akulace.
Veškeré odkazy na léčbu je třeba chápat jako odkazy na léčbu kurativní, paliativní a profylaktickou.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat samotné nebo jako součást kombinované terapie. Pokud se podává kombinace účinných látek, potom je lze podávat současně, samostatně
01-0216-03-Ma • ♦·· « · « · · · · φ φ · · · φ · φ *«· φφ ·Φ· ···· ·· φ· nebo po sobě. Sloučeniny podle vynálezu lze kombinovat zejména s následujícími látkami, výhodně v rámci léčby PE:
i) S alfa-blokátory (např. fentolamin, doxazasim, tamsulosin, terazasin, prazasin a příklad 19 patentové přihlášky WO 9 830 560. Možná rozumová úvaha pro léčbu předčasné ejakulace alfa-blokátory je následující. Muskulární aktivita ejakulačních hladkých svalů (chámovod, semenný váček a močová trubice) je řízena sympatickým nervovým systémem prostřednictvím uvolňování noradrenalinu. Noradrenalin působí na alfa 1 adrenoreceptory, stimulující svalové kontrakce, což vede k emisi semene a následné ejakulaci. Blokace těchto receptorů potom povede k inhibici ejakulace.
ii) S apomorfinem, přičemž odkaz na použití apomorfinu jako léčiva lze nalézt v patentu US 5 945 117.
iii) S agonisty dopaminu D2 (např. Premiprixal, Pharmacia Upjohn sloučenina č. PNU95666).
iv) S agonisty receptorů melanocortinu (například Melanotan II.
v) S agonisty receptorů PGE1 (například alprostadil).
vi) S inhibitory monoaminového transportu, zejména s inhibitory re-uptake noradrenalinu (NRIs) (např. reboxetin), s dalšími inhibitory re-uptake serotoninu (SRIs) (např. paroxetin) nebo s inhibitory re-uptake dopaminu (DRIs).
vii) S antagonisty 5-HT3 (např. ondansetron a granisetron).
Možná rozumová úvaha pro léčbu předčasné ejakulace antagonisty 5-HT3 je následující. Receptory 5-HT3 přítomné v lumenu zadní části močové trubice jsou
01-0216-03-Ma «
• ···· stimulovány 5-HT v semenu během emise semene, což vede k senzitivizaci dráhy spinálního uvolnění, což zase vede k ejakulaci. Antagonista by tedy bránil této senzitivizaci a tak pozdržel ejakulaci.
viii) S inhibitory PDE, jakými jsou například PDE2 (např. erythro-9-(2-hydroxyl-3-nonyl)adenin) a příklad 100 z EP 0 771 799, který je zde zabudován formou odkazu) a zejména inhibitor PDE5 (např. sildenafil, l-{[3-(3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-trazin-2-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl)-4-ethylpiperazin tj . vardenafil/Bayer BA 38-9456 nebo IC351 (viz níže uvedená struktura, Icos Lilly)). Možná rozumová úvaha pro léčbu předčasné ejakulace inhibitory PDE je následující. Hladiny c AMP a CGMP u ejakulacních hladkých svalů regulují svalový tonus těchto ejakulacních svalů, a tak odložit ejakulaci.
o
ix) S látkami otevírajícími draslíkový kanálek.
x) S antagonisty purinergického receptorů P2X.
xi) S antagonisty receptorů endothelinu
Při použití v humánní medicíně lze sloučeniny podle vynálezu sice podávat samotné, ale v humánní medicíně budou «©
01-0216-03-Ma ί . .
• © · · ·*·· ·* ·«····· zpravidla podávány ve směsi s vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi.
Sloučeniny podle vynálezu lze například podávat orálně, bukálně nebo sublingválně ve formě tablet, kapslí (včetně měkkých gelových kapslí), vajíček, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat ochucovadla nebo barviva, pro aplikace s okamžitým, zpožděným, modifikovaným, dlouhodobým, duálním nebo s řízeným uvolňováním nebo s pulzující dodávkou. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat intracavernózní injekcí. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat pomocí rychle se dispergujících nebo rychle se rozpouštějících lékových forem.
Takové tablety mohou obsahovat excipienty, jako například mikrokrystálickou celulózu, laktózu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, glycin, a škrob (výhodně kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo škrob z tapioky), dezintegrační činidla, jako například sodný glykolát škrobu, kroskarmelózu sodnou a určité komplexní silikáty, a granulační pojívá, jako například polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatina a arabská guma. Dále mohou být součástí tablet lubrikační činidla, jako například stearát hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.
Pevné kompozice podobného typu lze rovněž použít jako plniva do želatinových kapslí. Výhodným excipienty v tomto případě jsou například laktóza, škrob, celulóza, mléčný cukr nebo polyethylenglykol s vysokou molekulovou hmotností. V případě vodných suspenzí a/nebo elixírů lze sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné
01-0216-03-Ma
I Φ Φ Φ « φ φ φ *·Φ φ φ φ »* φ φ »* *φ φ·»φ »φ φ · φ φ • ♦ · φ φφφφ ·
I Φφφφ ► ·· ΦΦ Μ soli kombinovat s různými sladidly nebo ochucovadly, zabarvujičími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspendacnímí činidly a s ředidly, jakými jsou například voda, ethanol, propyleng1ykol a glycerin a s jejich kombinacemi.
Lékové formy s modifikovaným uvolňováním a pulzujícím uvolňováním mohou obsahovat excipienty, jakými jsou například excipienty popsané v souvislosti s bezprostředně se uvolňujícími lékovými formami společně s dalšími excipienty, které působí jako modifikátory rychlosti uvolňování a tyto jsou součástí povlaku lékové formy a/nebo jsou součástí jejího těla. Modifikátory rychlosti uvolňování zahrnují neomezujícím způsobem hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, nátriumkarboxymethylcelulózu, ethylcelulózu, acetát celulózy, polyethylenoxid, xanthanovou gumu, karbomer, amoniomethakrylátový kopolymer, hydrogenovaný ricinový olej, karnaubový vosk, parafinový vosk, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, kopolymer kyseliny methakrylové a její směsi. Lékové formy s modifikovaným uvolňováním a pulzujícím uvolňováním mohou obsahovat jedno nebo kombinaci excipientů modifikujících rychlost uvolňování. Excipienty modifikující rychlost uvolňování mohou být přítomny v jak uvnitř lékové formy, tj . uvnitř matrice, tak na lékové formě, tj. na povrchu nebo v povlaku.
Rychle se dispergující nebo rozpouštějící lékové formulace (FDDFs) mohou obsahovat následující složky: aspartam, acesulfam draselný, kyselinu citrónovou, kroskarmelózu sodnou, krospovidon, kyselinu diaskorbovou, ethylakrylát, ethylcelulózu, želatinu, hydroxypropylmethylcelulózu, stearát hořečnatý, mannitol, methylmethakrylát, mintovou příchuti, polyethylenglykol, ·· *···
01-0216-03-Ma «« • · « * · • · · » • * · · t • · A · · ···· «· »· dýmavý oxid křemičitý, oxid křemičitý, sodný glykolát škrobu, nátrium-stearylfumarát, sorbitol a xylitol. Výrazy dispergující nebo rozpouštějící, jak jsou zde použity v souvislosti s FDDFs, jsou závislé na rozpustnosti použité farmaceuticky účinné látky, tj . , pokud je farmaceuticky účinná látka nerozpustná, potom může být připravena rychle dispergující léková forma, a pokud je farmaceuticky účinná látka rozpustná, potom lze připravit rychle se rozpouštějící lékovou formu.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat parenterálně, například, intravenózně, intraarteríálně, intraperitoneálně, intratekálně, intraventrikulárně, intrauretrálně, intrasternálně, intrakrálně, intramuskulárně nebo subkutánně nebo je lze podávat infúzními technikami. Pro tato parenterální podání je nejpoužívanější formou sterilní vodný roztok, který muže obsahovat další látky, jako například dostatek solí nebo glukózy pro vytvoření roztoku izotonického s krví. Vodné roztoky by měly být v případě potřeby vhodně pufrovány (výhodně na pH přibližně 3 až 9). Příprava vhodných parenterálních formulací za sterilních podmínek se snadno realizuje standardními farmaceutickými technikami, které jsou odborníkům v dané oblasti známy.
Následující dávkové hladiny a další zde uváděné dávkové hladiny jsou vypočítány pro průměrnou dospělou osobu, jejíž tělesná hmotnost se pohybuje přibližně od 65 kg do 7 0 kg. Odborník v daném oboru potom bude schopen stanovit dávkové hladiny potřebné pro ošetření subjektu, jehož hmotnost leží mimo naznačené hmotnostní rozmezí, například pro děti a starší lidi.
01-0216-03-Ma
V případě orálního a parenterálního podání člověku se bude denní dávková hladina sloučenin podle vynálezu nebo její soli nebo solvátů zpravidla pohybovat od 10 mg do 500 mg (v jedné dávce nebo v dělených dávkách).
Takže například tablety nebo kapsle sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat 5 mg až 250 mg účinné sloučeniny při podání, podle potřeby v jediné dívce nebo ve dvou, případně ve více dávkách. Ošetřující lékař bude v konkrétním případě schopen určit konkrétní dávku, která bude nejvhodnější pro libovolného individuálního pacienta a to v závislosti například na věku, hmotnosti a odezvě konkrétního pacienta. Výše uvedené dávky jsou příklady průměrné dávky. Samozřejmě mohou existovat konkrétní případy, kdy mohou být výhodné vyšší nebo nižší dávky, a i tyto případy budou spadat do rozsahu vynálezu. Odborník v daném oboru si bude rovněž vědom toho, že při léčbě určitého stavu (včetně PE) lze sloučeniny podle vynálezu užívat v jediné dávce na základě „konkrétní potřeby.
Příklad formulace tablet
Zpravidla by mohla tabletová formulace obsahovat přibližně 0,01 mg až 500 mg sloučeniny podle vynálezu, zatímco hmotnost náplně tablety se může pohybovat od 50 mg do 1000 mg. Ilustrativním příkladem formulace pro lOmg tabletuj e:
Složka % hmotn./hmotn.
Sloučenina podle vynálezu 10 000*
Laktóza 64 125
Škrob 21 375
Kroskarmelóza sodná
3000
01-0216-03-Ma
Stearát horečnatý
1500
*Toto množství se zpravidla upraví v závislosti na účinnosti farmaceuticky účinné složky.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat intranazálně nebo inhalací a běžně se dodávají ve formě inhalátoru suchého prásku nebo aerosolové sprejové prezentace z natlakované nádoby, čerpadla, spreje nebo nebulizéru za použití vhodné hnací látky, např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako například 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134A [ochranná známka]) nebo
1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA [ochranná známka]), oxidu uhličitého nebo dalšího vhodného plynu. V případě natlakovaného aerosolu, lze dávkovou jednotku určit poskytnutím ventilu pro dodávku odměřeného množství. Natlakovaná nádoba, čerpadlo, sprej nebo nebulizér mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, např. ve formě směsi ethanolu a hnací látky jako rozpouštědla, která může dále obsahovat lubrikant, např. sorbitan trioleát. Kapsle a patrony (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflatoru lze formulovat, tak že obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové báze, jakou je například laktóza nebo škrob.
Aerosolové nebo suché práškové formulace jsou výhodně uzpůsobeny tak, že každá odměřená dávka neboli vdech obsahující 1 mg až 50 mg sloučeniny podle vynálezu pro dodávku do těla pacienta. Celková denní dávka v případě aerosolu se bude pohybovat v rozmezí od 1 mg do 50 mg a může být podávána v jediné dávce nebo, obvykleji, v dělených dávkách během celého dne.
01-0216-03-Ma
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat pro dávkování pomocí atomizéru. Přípravky pro atomizačni zařízení mohou obsahovat následující složky jako solubilizační činidla, emulgační činidla nebo suspendační činidla: vodu, ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykoly s nízkou molekulovou hmotností, chlorid sodný, fluorované uhlovodíky, polyethylenglykolethery, sorbitantrioleát, kyselinu olejovou atd.
Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu podávat ve formě čípků nebo pesarů, nebo je lze aplikovat topicky ve formě gelu, hydrogelu, lotionu, roztoku, krému, masti nebo pudru. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat dermálně nebo transdermálně, například použitím náplastí. Rovněž mohou být podávány okulární, pulmonární nebo rektální cestou.
V případě oftalmického použití lze sloučeniny formulovat ve formě mikromletých suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s vhodně nastavenou pH hodnotou, nebo, výhodně, ve formě roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s vhodně nastavenou pH hodnotou, případně v kombinaci s konzervačním činidlem, jakým je například benzylalkoniumchlorid. Alternativně je lze formulovat jako masti, například jako petrolatum.
V případě topických aplikací na pokožku lze sloučeniny podle vynálezu formulovat jako vhodné masti obsahující účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi s jednou nebo více následujícími složkami: minerální olej, tekutá vazelína, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylenová sloučenina, emulgační vosk a voda. Alternativně mohou být formulovány jako vhodné lotiony nebo krémy, suspendované
01-0216-03-Ma
nebo rozpuštěné například ve směsi s jednou nebo více následujícími složkami: minerál olej, sorbitanmonostearát, polyethylenglykol, tekutý parafin, polysorbát 60, cetylestery, vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít v kombinaci s cyklodextrinem. Je známo, že cyklodextriny tvoří inkluzní a neinkluzní komplexy s molekulami účinné látky. Vytvoření komplexu účinná látka-cyklodextrin může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologickou dostupnost a/nebo stabilitu molekuly účinné látky. Komplexy účinná látka-cyklodextrin jsou obecně použitelné u většiny lékových forem a způsobů podání. Alternativou k přímé tvorbě komplexu s účinnou látkou a může být použití cyklodextrinu jako pomocného aditiva, např. jako nosiče, ředidla nebo solubilizačního činidla. Nejběžněji se používají α-, β- a γ-cyklodextriny a vhodné příklady jsou popsány ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
V případě orálního nebo parenterálního podání pacientům v humánní medicíně se budou denni dávky sloučeniny podle vynálezu pohybovat od 0,01 mg/kg do 30 mg/kg (v jedné dávce nebo v dělených dávkách) a výhodně se budou pohybovat v rozmezí od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg. Tablety budou tedy obsahovat 1 mg až 0,4 g sloučeniny na podání, realizované podle potřeby v jednom podání nebo rozdělené do dvou nebo více podání. Ošetřující lékař stanoví v každém konkrétním případe konkrétní dávku, která bude nejvhodnější pro konkrétního pacienta a ta bude závislá na věku, tělesné hmotnosti a odezvě konkrétního pacienta. Výše uvedené dávky jsou samozřejmě pouze příkladem průměrného případu a pokud je to výhodné, potom
01-0216-03-Ma do rozsahu vynálezu spadají i vyšší nebo nižší dávky, než jsou hodnoty ve výše uvedených rozmezích.
Orální podání je výhodné. Výhodně se podání provádí krátce před tím, než je požadován účinek.
V případě veterinárního použití se sloučeniny podle vynálezu podávají jako vhodně přijatelné formulace v souladu s normální veterinární praxí a veterinární lékař stanový dávkový režim a způsob podání, které bude nejvhodnějši pro konkrétní zvíře.
Podle dalšího aspektu vynález tedy poskytuje farmaceutickou formulaci obsahující sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný adjuvans, ředidlo nebo nosič.
Vynález bude dále přiblížen pomocí ilustrativních příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. V příkladech provedení vynálezu byly použity následující zkratky a výrazy:
Arbocel filtrační činidlo br široký
Boc terč.butoxykarbonyl CDI karbonyldiimidazol δ chemický posun d dublet δ teplo
DCCI dicyklohexylkarbodiimid DCM dichlormethan DMF /V.Mdimethylf ormamíd DMSO dimethylsulfoxid
01-0216-03-Ma
ES+ elektronová ionizačně pozitivní hmotová spektrometrie ES’ elektronová ionizačně negativní hmotová spektrometrie Éx příklad h hodina
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie τη/ζ pík hmotového spektra min minuta
MS hmotové spektrum
NMR nukleárně magnetická rezonance
Prek prekurzor
Přípr příprava q kvartet s sínglet t triplet obs nejasný
Tf trifluormethansulfonyl
TFA kyselin trifluoroctová
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografie na tenké vrstvě
TS+ termo-spray ionizačně pozitivní scan
WSCDI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid spektra nukleárně magnetické rezonance (NMR) byla ve všech případech konzistentní s navrženými strukturami. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou dány v dílech na milion ve směru od tetramethylsilanu za použití konvenčních zkratek pro označení hlavních píků: např. s označuje singlet; d označuje dublet; t označuje triplet; q označuje kvartet; m označuje multiplet; br označuje široký. Pro běžná rozpouštědla byly použity následující zkratky: CDC13, deuterochloroform; DMSO, dimethylsulfoxid. Zkratka psi znamená libry na čtverečný palec a LRMS znamená hmotovou
01-0216-03-Ma
spektrometrii s nízkým rozlišením. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se prováděla na silikagelu. TLC používá silikagelové 60 F254 plotny, Rf je vzdálenost, kterou sloučenina urazila, vydělená vzdáleností, kterou urazilo rozpouštědlo na TLC plotně. Teploty tání se určily za použití funkčního generátoru Perkin Elmer DSC7 při rychlosti ohřevu 20 °C/min).
Pokud je to označeno, jsou sloučeniny charakterizovány jako hydrochloridové soli. Typický postup pro přípravu hydrochloridové soli uvádí příklad 12. Při tomto postupu lze použít i další rozpouštědla např. diethylether nebo DCM.
Komerční výchozí materiály se získaly od společnosti Aldrich Chemical Co, Lancaster Synthesis Ltd nebo Acros Organics.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-[(Methylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid
Amid z přípravy 8 (760 mg, 2,07 mmol) se suspendoval v THF (10 ml) a výsledná suspenze se ošetřila boran-tetrahydrofuranovým komplexem (1M roztok v THF, 6,22 ml, 6,22 mmol)
01-0216-03-Ma
při teplotě místnosti. Výsledný roztok se vařil 5 h pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a opatrně ošetřila 6M roztokem HCl (6 ml) . Výsledná směs se vařila 3 0 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředila vodou (10 ml) a alkalizovala opatrným přidáním pevného uhličitanu draselného. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (20 ml), což vedlo k vytvoření sraženiny v organické vrstvě a vodná vrstva se dále extrahovala DCM (2x20 ml) . EtOAc Frakce se propláchla 2M roztokem NaOH (20 ml) a poskytla čirou dvoufázovou separaci a bazická vrstva se extrahovala DCM (4 x 25 ml) . Všechny organické frakce se sloučily a propláchly solankou (20 ml), vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly bezbarvý olej. Purifikace mžikovou chromatografií [SiO2; 95:5:0,5 až 90:10:1 (EtOAc/MeOH/880 NH3)] poskytla bílý prášek požadovaného
aminu (64i 5 mg, 8 9%) δ„ (300 MHz, d6-DMSO) 2,26 (3H, d) ,
2,32 (3H, d) , 2,45 (3H, d) , 3,75 (2H, d) , 6,90 (3H, m) ,
7,25 (3H, br), 7,67 (1H, t) 7,98 (1H, d) ; MS m/z (TS+) 353
(MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce Id, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a R5 znamená -SO2NH2, uvedené v tabulce 1, se připravily analogickým způsobem jako titulní sloučenina příkladu 1 z naznačených prekurzorů.
Tabulka 1
Příklad Prekurzor ý z data
2 Přípr. 9 HCl sůl: Ch (CDjCD, 400 MHz) 2,80 (3H, s) , 3,42 (2H, m), 4,41 (2H, s), 6,86-7,00 (2H, m), 7,09 (1Ή, s), 7,23 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,05 (1Ή, s) , MS m/z (TS) 351 (Mtf)
Φ Φ · • «Φ Φ·φ·
01-0216-03-Ma • * · 9 · Φ 9 9 * * Φ · 9 9 9 9 9
• · ΦΦΦΦ Φ· Φ • Φ Φ Β ·
3 Přípr. 12 SMe G sůl: Sh (CD£D, 300 MHz) 2,54 (3H, s) , 2,82 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,00 (1Ή, d), 7,20 (IH, d), 7,34 (1Ή, s) , 7,42 (IH, d) , 7,95 (IH, d), 8,11 (1Ή, s); MS π/z (TS+) 373 (MřT)
4 Přípr. 11 ý SMe G sůl: Ch (CDjCD, 400 MHz) 2,45 (3H, s) , 2,73 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,97 (3H, m), 7,42 (1 m), 7,89 (1Ή, m), 8,03 (1Ή, s); MS v/z (ES+) H,r 357 (MtT)
5 Přípr. 10 % EG sůl: δκ (CD£D, 400 MHz) 2,79 (3H, s) , 3,18 (2H, m) , 4,38 (2H, s) ; 4,41 (2H, m) , 6,68 (2H, m) , 6,97 (IH, d) , 7,13 (IH, d), 7,91 (1Ή, d), 8,03 (1Ή, s), MS m/z (TS*) 367 (MFť)
6 Přípr. 13 % Hd SŮ1: Ch (CDjCD, 400 MHz) 2,78 (3H, s) , 3,15 (2H, m), 4,38 (4H, m), 6,79 (1H, d), 6,85 (3H, m), 7,84 (1Ή, d), 8,00 (1Ή, s) ; MS m/z (ES+) 367 (MEfj
7 Přípr. 14 H?1 sůl: 5h (CD3CD, 400 MHz) 2,81 (3H, s) , 4,43 (2H, s), 5,09 (4H, s), 6,93 (1Ή, d) , 7,12 (2H, s+d), 7,40 (IH, d) , 7,90 (IH, d), 8,08 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 335 (MH)
8 Přípr. 15 EG sůl: Ch (CDjCD, 400 MHz) 2,16 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,92 (4H, t) , 4,40 (2H, s), 6,86 (1H, d), 6,94 (1Ή, d), 7,03 (IH, s), 7,30 (IH, d), 7,88 (IH, d), 8,03 (1Ή, s); MS m/z (IS+) 333 (Mf)
9 Přípr. 16 Me Hd sůl: Ch (CDjCD, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,81 (3H, s) , 4,41 (2H, s) , 6,84 (IH, d) , 6,91 (IH, d) , 7,06 (1H, s) , 7,24 (IH, d), 7,89 (IH, d) , 8,05 (IH, s) ; MS m/z (ES+) 352 (MET)
10 Přípr. 17 Hd sůl: Ch (CD£D, 400 MHz) 2,78 (3H, s), 4,21 (4H, s), 4,39 (2H, s), 6,89 (1Ή, d), 7,01 (IH, d), 7,08 (1Ή, s), 7,38 (IH, d), 7,85 (1Ή, d), 8,02 (IH, s); MS m/z (TS+) 351 (MEť)
11 Přípr. 18 Ch (CD£D, 400 MHz) 2,76 (3H, s) , 3,30 (2H, m) , 3,42 (2H, m), 4,33 (2H, s) , 6,90 (IH, d) , 6,94 (IH, d), 7:00 (IH, s) , 7,29 (2H, d), 7,89 (IH, d), 8,04 (1Ή, s); MS m/z (ES*} 351 (MH*), (ES') 349 (M-H*)
01-0216-03-Ma
Příklady 12 a 13
3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid (příklad 12) a
3- [ (dimethylamino) methyl] -W-methyl-4- [3-methyl-4- (methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid (přiklad 13)
Do suspenze sekundárního aminu z příkladu 1 (409 mg,
1,16 mmol) v DCM (20 ml) se při teplotě místnosti pod dusíkem přidal formaldehyd (3 7% vodný roztok, 2 82 μΐ, 3,76 mmol). Výsledná směs se 15 min míchala, načež se přidal triacetoxyborohydrid sodný (984 mg, 4,64 mmol). Výsledná reakční směs se 5 h míchala, načež se alkalizovala nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml) a extrahovala DCM (3 x 20 ml) . Organické vrstvy se propláchly solankou (10 ml) , vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly žlutý olej. Ten se purifikoval HPLC (Fenomonex Luna Cis 75x4,6 mm kolona, CH3CN, H2o, TFA) . Frakce obsahující hlavní produkt se odpařily a zbytek se ošetřil nasyceným roztokem NaHCO3 (5 ml) , a extrahoval DCM (3x 3 0 ml) . Sloučené organické frakce se propláchly solankou (30 ml), vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly bílou pěnu (155 mg, 3 6% výtěžek) z příkladu 12; SH (300 MHz, CDC13) 2,30 (6H, s) , 2,35 (3H,
s) , 2,48 (3H, s) , 3,60 (2H, s) , 6,83 (3H, m) , 7,20 (1H, m) , 7,28 (2H, s) , 7,74 (1H, d) , 8,08 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 367 (MH+) .
• 9
01-0216-03-Ma
Po HPLC purifikaci se rovněž získal minoritní produkt. Relevantní frakce se odpařily a zbytek se ošetřil nasyceným roztokem NaHC03 (5 ml) a extrahoval DCM (2x3 0 ml) . Sloučené organické frakce se propláchly solankou (30 ml) , vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly gumu, která se vyjmula v DCM (5 ml) , ošetřila 1M etherickým roztokem HCl (2 ml) a po
odpaření poskytla bílý prášek (39 mg, 9%) z příkladu 13;
HCl sůl: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,30 (6H, s) , 2,35 (3H, s) ,
2,48 (3H, s) , 3,60 (2H, s) , 6,83 (3H, m) , 7,20 (1H, m) ,
7,28 (2H, s) , 7,74 (1H, d) , 8,08 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 381
(MH+) .
Při opakování reakce za použití 1 ekvivalentu formaldehydu na amin z příkladu 1, se získal produkt z přikladu 12 v 78% výtěžku po purifikaci sloupcovou chromatografií [SiO2; 95:5:0,5 až 90:10:1 (EtOAc/MeOH/880 NH3) ] . Tento produkt se vyj mul v EtOAc a převedl na HCl sůl přidáním 1M etherického roztoku HCl. Výsledná sraženina se přefiltrovala a vysušila ve vakuu a poskytla produkt z příkladu 12 ve formě HCl soli; t.t. 188 °C.
Alternativně lze produkt z příkladu 12 rovněž připravit z aminu z příkladu 1 způsobem z příkladu 110.
Produkt z příkladu 12 se rovněž připravil následujícím způsobem.
Roztok hydrochloridové soli z příkladu 94 (2 0 g) v kyselině trifluoroctové (100 ml) se pozvolna přidal do roztoku kyseliny chlorsulfonové (72 g) při udržování teploty mezi 0 °C a 5 °C. Po 1 h se reakční směs pozvolna vlila do vody (200 ml) při 0 °C do 20 °C. Uvedená směs se potom extrahovala dichlormethanem (200 ml) a separovala. Vodná vrstva se potom extrahovala dichlormethanem (60 ml) a
01-0216-03-Ma
separovala. Sloučené organické vrstvy se propláchly vodou (200 ml). Vrstvy se separovaly a dichlormethan se odstranil ve vakuu za vzniku pevné látky. Přidal se acetonitril (240 ml) a do této suspenze se přidal oxychlorid fosforečný (28,8 ml) . Získaný roztok se následně přes noc vařil pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na teplotu
místnosti a vlila do míchané směsi amoniaku (90 ml),
dichlormethanu (240 ml) a vody (100 ml), za udržování
teploty mezi 0 °C a 10 °C. Uvedená směs se upravila
amoniakem (pokud je to nezbytné) na pH hodnotu vyšší než 8. Po 15 min se reakční směs nechala ohřát na teplotu místnosti a vrstvy se separovaly. Organická vrstva se zahustila ve vakuu a poskytla hustý hnědý olej. Ten se rozpustil v acetonu (100 ml) a suspendoval s uhlíkem (Nořit SX plus, 50% hmotn./hmotn.) přefiltroval a ošetřil druhou dávkou uhlíku (Nořit SX plus, 50% hmotn./hmotn.). Tato směs se opět přefiltrovala, roztok se zahustil a opět se přidala voda (200 ml) . Suspenze se granulovala, přefiltrovala a přes noc sušila za vakua za vzniku titulního produktu ve formě krémově bílé pevné látky (40% výtěžek).
Příklady 14 a 15
-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-7-yloxy)- 3 -[(dimethylamino)methyl]benzensulfonamid a
4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-7-yloxy)-3 -[(dimethylamino)methyl]-N-methylbenzensulfonamid
01-0216 - 03-Ma
Tyto sloučeniny se připravily analogickým způsobem se způsobem popsaným v příkladech 12 a 13 a jako výchozí produkt se použil sekundární amin z příkladu 5.
Příklad 14
HC1 sůl: bH (CD3OD, 400 MHz) 2,97 (6H, s) , 3,18 (2H, m) ,
4,42 (2H, m) , 4,52 (2H, s) , 6,68 (2H, d), 6,99 (1H, d) ,
7,14 (1H, d) , 7,94 (1H, d) , 8,07 (1H, s) ; MS m/z (ES+) 381
(MH+) •
Příklad 15
HC1 sůl: 5H (CD3OD, 400 MHz) 2,56 (3H, s), 2,80 (6H, s) ,
3,17 (2H, m) , 4,35 (2H, s) , 4,41 (2H, m) , 6,68 (2H, m) ,
6,98 (1H, d), 7,13 (1H, d) , 7,81 (1H, d) , 8,00 (1H, s) ; MS
m/z (ES+) 395 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce Ie , tj. sloučeniny obecného
vzorce I, kde R1 a R2 znamenaj i methylovou skupinu a Rs znamená -SO2NH2, které jsou uvedeny v tabulce 2, se připravily způsobem popsaným v příkladu 12 z uvedených prekurzorů. N-Methylsulfonamidy analogické se sloučeninou z příkladu 13 se v těchto reakcích neizolovaly a neprovedla se HPLC purifikace.
· ··«·
01-0216-03-Ma
Příklad
Prekurzor
Příklad 2
Příklad 3
Příklad 4
Příklad 6
Příklad 7
Příklad 8 * · · • · » · ** ··
Tabulka 2
SMe
Data
HCl sůl: <5h {CD3OD, 400 MHz) 2,98 (6H, s) ,
3.41 (2H, m) , 4,58 (2H, s) , 6,95 (2H, m) ,
7,08 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,95 (1H, d),
8,05 (1H, s) ; MS m/z (ES*) 365 (MH*)
HCl sůl: Sh (CD3OD, 300 MHz) 2,54 (3H, s) ,
2.98 (6H, s) , 4,53 (2H, s) , 7,01 (1H, d) ,
7,20 (1H, dd), 7,33 (1H, s), 7,42 (1H, d),
7.99 (1H, d) , 8,04 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 387 (MH*)
HCl sůl: δκ (CD3OD, 400 MHz) 2,43 (3H, s) ,
2,88 (6H, s) , 4,42 (2H, s) , 6,99 (3H, m) ,
7.42 (1H, t), 7,92 (1H, d), 8,06 (1H, s);
MS m/z (ES*) 371 (MH*)
HCl SŮl: Sh (CD3OD, 400 MHz) 2,89 <3H, s) ,
3,17 (2H, m) , 4,39 (2H, m), 4,47 (2H, s) ,
6,78 (1H, d) , 6,87 (3H, m), 7,89 (1H, d) ,
8,01 (1H, s) ; MS m/z (TS*) 367 (MH*)
TFA sůl: Sh (CDCI3, 400 MHz) 2,22 (6H, s) , 3,60 (2H, t), 5,05 (4H, d), 6,75-6,90 (3H, m) , 7,20 (1H, d), 7,60 (1H, m) , 8,00 (1H, m) ; MS m/z 349 (MH*)
HCl sůl: 5h (CDaOD, 400 MHz) 2,10 (2H, m) , 2,85- 3,00 (10H, m), 4,30 (1H, brs), 4,50 (2H, s) , 6,80 - 6,95 (2H, m) , 7,05 (1H, s) , 7,25 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,10 (1H, s) ; MS m/z (ES*) 347 (MH*)
01-0216-03-Ma
Příklad Prekurzor z data
22 Příklad 10 HC1 sůl: 5h (CDjOD, 400 MHz) 2,93 (6H, s) , 4,21 (4H, s), 4,50 (2H, s), 6,91 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,37 (1H, d) , 7,91 (1H, d), 8,05 (1H, s) ; MS m/z (TS+J) 365 (MH*)
23 Příklad 11 HC1 sůl: Sh (EMSO-de, 400 MHz) 2,76 (6H, s) , 3,21 (2H, t) , 3,38 (2H, t) , 4,39 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,86 (1H, d) , 7,10 (1H, s), 7,28 (3H, m), 7,80 (1H, d), 8,06 (1H, s), 10,23 (1H, br) ; MS m/z (TS+) 365 (MH*)
Příklady 24
3- [ (Dimethylamino)methyl]-4-[4-methyl-3-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid
Titulní sloučenina se připravila ze sekundárního aminu
z příkladu 9 způsobem z příkladu 110; sH (cd3od, 400 MHz)
2, 27 (3H, s) , 2,41 (3H, s) , 2,61 (6H, s) , 4,19 (2H, s) ,
6 / 76 (1H, d), 6,88-6,93 (2H, m) , 7,20 (1H, d) , 7,82 (1H,
d) , 8,03 (1H, d); MS m/z (TS+) 367 (MH+) *
• · · · · ·
01-0216-03-Ma ♦ · · ·
Příklady 25
Jí- {5-Methoxy-2- [3-methyl-4- (methylsulfanyl) fenoxy] benzyl} -Jí, Jí-dimethylamin
Dimethylamin hydrochlorid (424 mg, 5,2 mmol), Et3N (725 μΐ, 5,2 mmol), AcOH (298 μΐ, 5.2 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (1,10 g, 5,2 mmol) se přidaly do roztoku aldehydu z přípravy 24 (1,00 g, 3,47 mmol) v THF (15 ml) a DCM (15 ml) a směs se 16 h míchala při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek vyj mul v 2M roztoku HCl (20 ml) a propláchnul etherem (2 x 15 ml) . Vodná vrstva se alkalizovala NaOH peletami a extrahovala DCM (4 x 2 0 ml) . Sloučené DCM extrakty se propláchly solankou, vysušily (MgSO4) a odpařily. Zbytek se vyjmul v malém množství DCM a ošetřil 1M etherickým roztokem HCl za vysrážení HCl sůl. Ta se přefiltrovala, propláchla etherem a po vysušení poskytla bílou pevnou látku (936 mg) kontaminovanou triethylaminem hydrochloridem. Tato pevná látka se rozpustila v 1M roztoku NaOH (10 ml) a extrahovala EtOAc (3 x 15 ml) . Organické extrakty se propláchly solankou (10 ml), vysušily (MgSO4) a odpařily před opatrným rozpuštěním v EtOAc a opět odpařily. Zbytek se vyjmul v DCM a ošetřil 1M etherickým roztokem HCl za vysrážení HCl soli, která se přefiltrovala, propláchnula etherem a vysušila za
vzniku bílé pevné látky (635 mg, 52%); čH (CDC13, 300 MHz)
2,35 (3H, s) , 2,45 (3H, s) , 2,79 (6H, s) , 3,90 (3H, s) ,
4,21 (2H, s) , 6,70 (IH, d) , 6,73 (IH, s) , 6,90 (2H, m) ,
01-0216-03-Ma *· · ♦· ·» *·»»
7,18 (1Η, d) , 7,65 (1H, s) , 12,83 (1H, brs); MS m/z (TS+)
318 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce If, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, které jsou uvedeny v tabulce 3 se připravily způsobem popsaným v příkladu 25 z uvedených prekurzorú.
Tabulka 3
Příklad Prekurzor R4 R5 ý, 2 Data
26 Přípr. 25 H F HC1 sůl: δκ (CDC13, 300 MHz) 2,23 (6H, s), 3,41 (2H, s), 6,98 (2H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,48 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,80 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 297 (MH4)
27 Přípr. 39 H -NO? ý. SMe SH (CDC13, 300 MHz) 2,32 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s) , 3,60 (2H, s) , 6,80 (1H, d), 6,87 (2H, d) , 7,19 (1H, d), 8,03 (1H, d) , 8,40 (1H, d) ; MS m/z (ES+) 333 (MH4)
28 _ Přípr. 38 H -N02 Odebíráno ze surového při 75% čistotě; Ch (CDCI3, 400 MHz) 2,33 (6H, s), 3,24 (2H, m) , 3,38 (2H, m) , 3,66 (2H, s) , 6,76 (2H, m) , 6,86 (1H, m) , 7,17 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 8,37 (1H, d)
01-0216-03-Ma a «I · • 4 4 * 4 4 • 4 · 4
444 4 4 · ·
444* 4 4 44
Příklad Prekurzor R4 R5 Σ Data
29 Přípr. 26 H H SH (CDC13, 300 MHz) 2,28 (6H, s) , 3,50 (2H, s) , 7,03 (2H, m) , 7,20-7,40 (3H, m) , 7,52 {2H, m) , 7,98 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,81 (1H, m) ; MS m/z (TS+) 279 (Mtfj
30 Přípr. 27 H H HC1 sůl: Sh (d^-EMSO, 300 MHz) 2,77 (6H, d), 4,38 (2H, d) , 7,08 (1H, d), 7,36 (1H, t) , 7.52 (1H, t), 7,62 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 8,10 (1H, d), 9,25 (1H, s), 9.52 (1H, s) ,- MS m/z (TS+) 280 (MH*)
31 Přípr. 2 9 H H Maleát sůl: Ch (de-EMSO, 300 MHz) 2,77 (6H, s), 4,33 (2H, s) , 5,98 (2H, s) , 6,87 (1H, d) , 7,21 {1H, dt), 7,30 (1Ή, dd), 7,41 (1H, dt), 7,58 (1H, dd), 7,88 {1H, d), 8,11 (1H, d) , 9,32 (1H, s); MS m/z 285 (ΜΗ1-)
32 Přípr. 33 H Br HC1 sůl: 5h (EMSO-d^, 400 MHz) 2,77 (6H, d), 3,23 (3H, m) , 3,39 (2H, m) , 4,32 (2H, d) , 6,75 (2H, m) , 7,03 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 10,06 {1H, br, s) ; MS m/z (ES+) 366 (MEf)
33 Přípr. 32 Br H cý SMe δΗ {CDC13, 400 MHz) 2,22 (6H, s), 2,30 (3H, s) , 2,41 {3H, s) , 3,41 (2H, s) , 6,76 (2H, m) , 6,94 (1H, s) , 7,18 (1H, s), 7,21 (1H, obs), 7,30 (1H, d) ; MS m/z <TS+) 366/368 (MET)
01-0216-03-Ma ·· ** » * · * • · « • ··· • · I··· ·· ·* *··«
Příklad 34
3- [ (Dimethylamino)methyl]-N-methyl-4-(6-chinolinyloxy) benzensulfonamid
Kyselina chlorsulfonová (106 μΐ, 1,6 mmol) se přidala do roztoku z příkladu 29 (50 mg, 0,16 mmol) v DCM (2 ml) a směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Přidala se voda (2 ml), směs se nastavila na pH 6 nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahovala DCM (2 x 5 ml) . Organické extrakty se vysušily (MgSO4) , přefiltrovaly a přidal se 8M roztok methylaminu v EtOH (0,3 ml) . Po 1 h stání se odstranilo rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografíí [SiO2; 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) ] . Produkt se vyjmul v EtOAc a převedl na HC1 sůl přidáním etherického roztoku HC1. To poskytlo požadovaný produkt ve formě
hygroskopické pevné látky (3 mg, 5% výtěžek) ; (CD3OD,
300 MHz) 2,60 (3H, s) , 2,99 (6H, s) , 4,60 (2H, s) , 7,21
(1H, d) , 7,96 (1H, d) , 8,04 (3H, m) , 8,19 (1H, s) , 8,38
(1H, d), 9,03 (1H, d) , , 9,18 (1H, , d) ; MS m/z (TS+) 371
(MH+) .
Příklad 35
3- [ (Methylamino}methyl] -4- (6-chinolinyloxy) benzensulfonamid
01-0216-03-Ma • ·
Anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,96 ml, 6,8 mmol) se při 0 °C přidal do roztoku aminu z příkladu 48 (900 mg,
3,4 mmol) a triethylaminu (1,9 ml, 13,6 mmol) v CH2C12 (15 ml) a směs se 5 min míchala. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se rozdělil mezi CH2C12 a vodu. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila (MgSO4) a po odpaření poskytla žlutý olej, který se použil bez další purifikace. Tento surový olej se vyjmul v CH2C12 (20 ml), ochladil na 0 °C a po kapkách se přidal ClSO3H (2,4 ml,
36,1 mmol). Uvedená směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a 4 h míchala, načež se nalila do ledové vody. Uvedená směs se extrahovala CH2C12 (50 ml) a organická vrstva se ošetřila nasyceným roztokem NH3 v MeOH (10 ml). Po 4 h míchání se přidal 1M roztok LiOH (20 ml) a v míchání se pokračovalo přes noc. TLC analýza naznačila, že reakce je nekompletní, takže se přidalo další množství 1M roztoku LiOH (50 ml) a směs se 2 h míchala. Uvedená směs se okyselila na pH 8 2M roztokem HC1 a extrahovala CH2C12 (3 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se vysušily (MgSO4) a odpařily a zbytek se trituroval s etherem za vzniku titulní sloučeniny (500 mg, 43% výtěžek) ve formě žluté pevné látky; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,46 (3H, s) , 3,87 (2H, s), 6,93 (1H, d) , 7,25 (1H, s) , 7,39 (1H, t) , 7,42 (1H, d) , 7,78 (1H, d) , 8,00-8,08 (2H, m) , 8,12 (1H, d) ,
8,86 (1H, s) ; MS m/z (ES+) 344 (MH+) .
01-0216-03-Ma
Příklad 36
N- [5-Brom-2-(2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)benzyl]-N-methylamin
Aldehyd z přípravy 19 (1,10 g, 3,28 mmol) se rozpustil v 8M roztoku methylaminu v EtOH (4,1 ml, 32,8 mmol) a 5 h míchal, načež se po částech přidal MaBH4 (372 mg, 9,83 mmol) během 3 0 min. Přidal se EtOH (10 0 ml) a reakční směs se 16 h míchala, načež se zahustila ve vakuu. Do zbytku se lil 6M roztok HCl dokud se nedosáhlo pH 1 a vysrážená HCl sůl se jímala filtrací, propláchla vodou (100 ml) a vysušila ve vakuu za vzniku krystalické pevné látky (1,04 g, 82% výtěžek); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,62 (3H,
s) , 3,26 (2H, t) , 3,41 (2H, t) , 4,18 (2H, s) , 6,66 (1H, d) ,
6,90 (1H, d) , 7,03 (1H, s), 7,19 (1H, d) , 7,39 (1H, d) , 7,80 (1H, s) ; MS m/z (ES + ) 350, 352 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce Ig, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R4 znamenají atom vodíku a R2 znamená methylovou skupinu, které jsou uvedeny v tabulce 4, se připravily způsobem popsaným v příkladu 36 z uvedených prekurzorů. V případě sloučenin, které se izolovaly ve formě volné báze, se po odstranění reakčního rozpouštědla ve vakuu reakční směs rozdělila mezi 2M roztok HCl a ether. Vodná vrstva se potom alkalizovala a extrahovala DCM, DCM vrstva se vysušila (MgSO4) a po odpaření poskytla požadovaný sekundární amin.
01-0216-03-Ma
Tabulka 4
Příklad Prekurzor R5 7 data
37 Přípr. 20 Br ó, SMe HC1 sůl: Břj (d, ,-DMSO, 300 MHz) 2,48,(3H, s), 2,59 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,91 (1H, s); MS m/z (TS+) 356, 358 (Míťj
38 Přípr. 21 Br δΗ (CDCl3, 400 MHz) 2,43 (3H, s) , 3,11 (2H, t), 3,78 (2H, s), 4,41 (2H, t), 6,44 (1H, s), 6,51 (1H, d) , 6,77 (1H, d), 6,98 (1H, d) , 7,31 (1Ή, d), 7,55 (1H, s); MS m/z (ES+) 366, 368 (MH4-)
39 Přípr. 22 Br b. SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,41 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 3,72 (2H, s), 6,77 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,59 {1H, s); MS m/z (TS+) 372, 374 (MET*)
40 Přípr, 38 -no2 δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,55 (3H, s) , 3,30 (2H, m) , 3,43 (2H, m) , 3,95 (2H, s) , 6,80 (2H, m) , 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,40 (1H, s) ; MS m/z (ES+) 317 (MH*j
41 Přípr. 36 -no2 δκ (CDC13, 400 MHz) 2,45 (3H, S) , 3,10 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4,40 (2H, m) , 6,53 (2H, m) , 6,80 (1H, d) , 7,01 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,27 (1Ή, s); MS m/z (TS+) 333 (MH*j
01-0216-03-Ma
Příklad Prekurzor R5 z data
42 Přípr. 40 -N02 5h {CDC13í 400 MHz) 2,14 (2H, m) , 2,52 (3H, s), 2,93 (4H, t), 3,92 {2H, s), 6,78 (1H, d), 6,81 (ÍH, d) , 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 8,29 (ÍH, s); MS m/z (TS+) 299 (MH*j
43 Přípr. 24 -CMe ů. SMa HC1 sůl: Sh (CDCla, 300 MHz) 2,35 (3H, s) , 2,45 (3H, s) , 2,60 (3H, s), 3,84 (3H, s) , 4,17 (2H, s) , 6,80 (ÍH, d) , 6,82 (ÍH, s), 6,88 (2H, s), 7,15 (ÍH, d), 7,42 (ÍH, s) , 9,85 (2H, brs); MS m/z (TS+) 304 <MH*)
44 Přípr. 23 Br ů. SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H, s) , 2,45 (6H, s), 3,77 (2H, s), 6,73 (2H, m) , 6,80 (ÍH, s), 7,19 (ÍH, d) , 7,32 (ÍH, d), 7,57 (ÍH, s) ; MS m/z (TS+) 352, 354 (MH*)
45 Přípr. 3 0 H b. SMe HC1 sůl: Óh (de-EMSO, 400 MHz) 2,22 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,78 (ÍH, d), 6,96 (ÍH, d) , 6,99 (ÍH, s), 7,18 (ÍH, t), 7,25 (ÍH, d), 7,38 (ÍH, t), 7,60 (ÍH, d); MS m/z (ES+) 274 (Μ H*j
46 Přípr. 31 H Φ, HCl sůl: (CDC13, 400 MHz) 2,55 (3H, brs), 3,21 (2H, t) , 3,32 (2H, m) , 4,17 (2H, s), 6,76 (ÍH, d), 6,84 (ÍH, d) , 6,99 (ÍH, s) , 7,04 (ÍH, m), 7,12 (ÍH, d), 7,28 (ÍH, obs), 7,61 (1H, d) ; MS m/z (ES+) 272 (MET)
47 Přípr. 2 8 H Maleát sůl: Sh (EMSO-dc, 400 MHz) 2.60 (3H, s), 4,19 (2H, s), 5,99 (2H, s), 7,03 (ÍH, d), 7,29 (ÍH, m), 7,37 (ÍH, s), 7,45 (3H, m) , 7.60 (ÍH, d), 8,06 (ÍH, d) , 8,37 (ÍH, d), 8,74 (2H, br), 8,83 (ÍH, dd) ; MS m/z 264 (MH)
« «
01-0216-03-Ma
Přiklad Prekurzor R5 ý 2 data
48 Přípr. 26 H Ch (CDC13í 300 MHz) 2,64 (3H, s) , 4,25 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,30-7,41 (2H, m) , 7,45 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,87 (1H, d); MS m/z (ES+) 529 (2M+H*)
49 Přípr. 34 -CN HC1 sůl: Ch (CD3OD, 400 MHz) 2,81 (3H, s), 3,30 (1H, br), 4,42 (2H, s), 7,17 (1H, br), 7,82 (1H, br), 8,06 (1H, br), 8,11 (3H, br), 8,39 (1H, br), 9,18 (1H, br) , 9,21 (1H, br) ; | MS m/z (ES+) 290 (MH)
a -2M Methylamin v MeOH (2 ekviv.) a Ti (O1Pr) „ (2 ekviv.) v
EtOH (přibližně 0,1M roztok v aldehydu) se použily namísto methylaminu v EtOH. Po izolaci volné báze se standardními metodami převedla na maleátovou sůl.
Příklad 50 (2E) - 3 -{4 -(2,3-Dihydro-1-benzothien-6-yloxy)-3 -[(dimethylamino)methyl]fenyl}-2-propenamid
Směs bromidu z příkladu 32 (400 mg, 1,10 mmol), akrylamidu (156 mg, 2,19 mmol), triethylaminu (0,38 ml, 2,74 mmol), palladium II acetátu (12,5 mg, 0,06 mmol) a tri-o-tolylfosfinu (33,4 mg, 0,11 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se vařila 72 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení • ·
01-0216-03-Ma na teplotu místnosti se ve vakuu odstranilo rozpouštědlo a zbytek se rozdělil mezi EtOAc (50 ml) a 2M roztok HCl (50 ml) . Vodná fáze se alkalizovala 2M roztokem NaOH a extrahovala EtOAc (3 x 50 ml). Sloučené bazické extrakty se vysušily (MgSO4) a odpařily. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií [SiO2; 96:4:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) stoupající polarita na 90:10:1] za vzniku titulní sloučeniny (196 mg, 50% výtěžek) ve formě béžové pěny; <5H (CDC13, 400 MHz) 2,28 (6H, s) , 3,24 (2H, t) , 3,38 (2H, t) ,
3,51 (2H, s) , 5,73 (2H, br) , 6,42 (1H, d) , 6,69 (1H, dd) ,
6,82 (2H, m) , 7,10 (1H, d) , 7,32 (1H, d) , 7,60 (1H, d) , 7,69 (1H, s) ; MS m/z (ES+) 355 (MH+) .
Příklad 51
3-{4-(2,3-Dihydro-1-benzothien-6-yloxy)-3-[(dimethylamino)methyl]fenylJpropanamid
Roztok Sml2 v THF (0,1 M, 21,9 ml, 2,19 mmol) se pod dusíkem přidal do roztoku alkenu z příkladu 50 (194 mg,
0,55 mmol) v THF (5 ml), načež následovalo přidání vody (1 ml) . Po 10 min míchání při teplotě místnosti se reakce zhášela 6M NaOH (10 ml) a 30 min míchala. Organická fáze se separovala a vodná fáze se extrahovala EtOAc (2 x 2 0 ml) . Sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a odpařily za vzniku oleje, který se purifikoval sloupcovou chromatografií [SiO2; 93:7:1 (DCM/MeOH/880 NH3) stoupající « · « «
01-0216-03-Ma polarita na 90:10:1] za vzniku titulní sloučeniny (90 mg, 46% Výtěžek); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,25 (6H, s) , 2,54 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,22 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,42 (2H, s),
5,20-5,46 (2H, br) , 6,54 (1H, d) , 6,73 (1H, s) , 6,81 (1H,
d) , 7,05 (2H, m) , 7,31 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 357 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce If, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, které jsou uvedeny v tabulce 5, se připravily podle přípravy 50 z uvedených prekurzorů.
(If)
Tabulka 5
Příklad Prekurzor R4 R5 d. data
52 Příklad 32 H -CC^Me i. 6H (CDC13, 400 MHz) 2,29 (6H, s) , 3,26 (3H, m) , 3,39 (2H, m) , 3,54 (2H, s), 3,89 (3H, s) , 6,62 (1H, d) , 6,84 (2H, m) 7,13 (1H, d),,7,86 (1H, d), 8,12 (1H, S) ; MS m/z (TS+) 344 (MH4)
53 Příklad 33 -CO2Me H d. SMb Sh (CDCI3, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,82 (3H, s), 6,73 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,55 <1H, d) , 7,78 (1H, d) ; MS m/z <TS+) 346 (MH4)
• ·
01-0216-03-Ma ·*· · ·»
Sloučeniny obecného vzorce If, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, které jsou uvedeny v tabulce 6, se připravily podle přípravy 55 z uvedených prekurzorů.
Tabulka 6
Příklad Prekurzor R4 R5 z data
54 Příklad 52 H -COsH Ch {CD3OD, 400 MHz) 2,95 (6H, s), 3,29 (2H, m) , 3,42 (2H, m), 4,52 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,89 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d), 8,06 (1H, d) , 8,23 (11-1, s); MS m/z (TS+) 330 (MFť)
55 (80% čistota) Příklad 55 -CO2H H SMe CH (CD3OD, 400 MHz) 2,27 (3H, s) , 2,42 (3H, s), 2,88 (6H, s), 4,43 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,26 (1H, m) , 7,42 (2H, m) , 7,72 (1H, m)
Sloučeniny obecného vzorce If, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, které jsou uvedeny v tabulce 7, se připravily podle přípravy 59 z uvedených prekurzorů.
01-0216-03-Ma
Tabulka 7
Příklad Prekurzor R4 R5 z data
56 Příklad 54 H -ccnh2 4,- Sh {CDCL3, 400 MHz) 2,27 (6H, S) , 3,25 (2H, m) , 3,38 (2H, m), 3,54 (2H, s), 5,90-6,38 (2H, br), 6,59 (1H, d), 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,92 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 329 (MH*)
57 Příklad 55 -CONH; H ý. SMe HCl sůl: Čh (CD3OD, 400 MHz) 2,32 (3H, S), 2,43 (3H, s) , 2,94 (6H, s), 4,47 (2H, s) , 6,98 (2H, br), 7,27 (1H, br) , 7,36 (1H, br), 7,62 (1H, br) ; MS m/z (TS+) 331 (MH*)
Sloučeniny obecného vzorce If, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, které jsou uvedeny v tabulce 8, se připravily podle přípravy 69 z uvedených prekurzorů.
01-0216-03-Ma to ♦♦ • »
Tabulka 8
Příklad Prekurzor R4 R5 Ψ-, z Data
58 Přiklad 52 H -CH20H HCl sůl: 5h, (EMSO-de, 400 MHz) 2,76 (6H, s), 3,22 (2H, m), 3,40 (2H, m) , 4,30 {2H, s) , 4,49 (2H, s), 5,27 (1H, br, s), 6,68 (1H, d) , 6,83 (1H, d), 6,97 (1H, s) , 7,25 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,60 (1H, S), 10,07 (1H, br); MS m/z (TS+) 316 (ΜΗ*)
59 Příklad 53 -CH2OH H ý. SUe HCl sůl: 5h, (CQjOD 400 MHz) 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s) , 2,90 (6H, s), 4,40 (2H, S), 4,55 (2H, s) , 6,89 (1H, s), 6,95 (2H, m) , 7,18 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,50 (1H, d) ; MS m/z (TS+) 318 (MH*j
Příklad 60
4-(2,3-Dihydro-1-benzothien-5-yloxy)-3-[(methylamino)methyl]benzamid
Chráněný amin z přípravy 59 (317 mg, 0,76 mmol) se při 0 °C rozpustil v nasyceném roztoku HCl v DCM (25 ml) a nechal 1 h stát, načež se neutralizoval přidáním 10% vodného roztoku K2CO3 (25 ml) . Přidala se voda (50 ml) a vrstvy se separovaly. Vodná vrstva se extrahovala DCM (25 ml) a sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a ·* *»·«
01-0216-03-Ma se jímala filtrací požadovaného produktu odpařily. Výsledný olej se rozpustil v EtOAc (10 ml) a ošetřil 1M etherickým roztokem HCl (1 ml) . Bílá sraženina a vysušila ve vakuu za vzniku (211 mg, 77% výtěžek) ; δΗ (CD3OD,
400 MHz) 2,77 (3H, s) , 3,35 (2H, obs) , 3,39 (2H, t), 4,34 (2H, s) , 6,79 (1H, d) , 6,90 (1H, dd) , 7,02 (1H, s) , 7,21 (1H, d) , 7,83 (1H, d) , 8,00 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 315 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce Ig, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R4 znamenaj í atom vodíku a R2 znamená methylovou skupinu, které jsou uvedeny v tabulce 9, se připravily způsobem popsaným v příkladu 60 z uvedených prekurzorů.
Tabulka 9
Př. Přípr. Re ý Z Data
61 Přípr. 61 X HCl sůl: SH (CDClj, 400 MHz) 2,77 (3H, d) , 3,35 (2H, obs), 3,36 (3H, s), 3,39 (2H, t), 3,51 (4H, S), 4,35 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 7,01 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,96 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 373 (MH+)
s
OMe
·· ····
01-0216-03-Ma
Př.
Přípr.
R5
Data
Přípr. 60
HN'
Mb
HCl sůl: CH (CD3OD, 400 MHz) 2,77 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,35 (2H, obs) , 3,39 (2H, t) , 4,35 (2H, s) , 6,79 (1H, d) ,
6,90 (1H, dd) , 7,01 (1H, s), 7,20 (1H,
d) , 7,78 (1H, d) , 7,96 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 329 (MH*)
Přípr. 62
HjN
HCl sůl: <SH (d6-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,61 (3H, s), 4,21 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,19 (1H, d),
7,40 (1H, brs), 7,48 (1H, t), 7,92 (1H,
d), 7,96 (1H, s), 8,21 (1H, s); MS m/z (TS*) 321 (MNH?)
Přípr. 63 lite
SMs
HCl sůl: CH (d6-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,60 (3H, s), 2,79 (3H, d), 4,21 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,19 (1H, S), 8,48 (1H, d) ; MS m/z (TS*) 335 (MH*)
Přípr. 64
SMb
HCl sůl: SH (d6-DMS0, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,60 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,46 (4H m), 4,22 (2H, s), 6,91 (1H, d),
7,08 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,89 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,58 (1H, brs) ; MS m/z (TS*) 379 (MH*)
Přípr. 65
Η,Ν
HCl sůl: <5m (ds-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, Obs), 2,60 (3H, t), 4,11 (2H, s+H20),
6,82 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,40 (3H, s+d), 7,88 (1H, d), 7,96 (1H, brs),
8,21 (1H, s) ; MS m/z (ES*) 337 (MH*)
Přípr. 66
Me
HCl sůl: (dĚ-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H,
Obs), 2,60 (3H, t), 2,79 (3H, d), 4,22 (2H, t), 6,94 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,40 (2H, S+d), 7,83 (1H, d), 8,19 (1H,
d) , 8,46 (1H, d) ; MS m/z (ES*) 351 (MH*)
Přípr. 67 tyt'
5h (CDCI3, 400 MHz) 2,41 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,37 (2H, m), 5,94-6,36 (2H, brd), 6,46 (1H, s), 6,49 (1H, d) , 6,81 (1H, d) , 6,96 (1H, d) , 7,65 (1H, d), 7,86 (1H, s); MS m/z (TS*) 331 (MH*)
Přípr. 68 □Me
HCl sůl: CH, (CDCI3, 400 MHz) 2,42 (3H,
s) , 3,08 (2H, m) , 3,44-3,50 (4H, m) ,
3,80 (2H, s), 4,40 (2H, m), 6,45 (1H, s), 6,49 (1H, d), 6,62 (1H, brs), 6,83 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,78 (1H, s) ; MS m/z (TS*) 390 (MH*) ·· ···· ·♦
01-0216 - 03-Ma ·· ··
Př. Přípr. R5 z Data
70 Přípr. 70 HO''''·*. Á SMb HCl sůl: δΗ (d6 DMSO, 300 MHz) 2,48 (3H, a), 2,58 (3H, s), 4,12 (2H, a), 4,50 (2H, d) , 5,32 (1H, t), 6,92 (2H, τη), 7,03 (1H, dd), 7,39 (1H, dd), 7,46 (1H, d) , 7,60 (1H, s) ,- MS m/z (TS+) 308 (MHU
71 Přípr. 69 á. SMe HCl sůl: CH (d6 DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, Oba), 2,58 (3H, t) , 4,10 (2H, S+H2O) , 4,48 (2H, s), 6,94 (1H, d), 7,11 <1H, d) , 7,21 (1H, s) , 7,25 (2H, m) , 7,57 (1H, s) ; MS m/z (ESU 324 (MHU
72 Přípr. 49 -C=N HCl sůl: CH (d6-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, s), 2,60 (3H, s) , 4,24 (2H, s) 6,94 (1H, d) , 7,04 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,86 (1H, d), 8,08 (1H, s) ; MS m/z (TSU 303 (MHU
73 Přípr. 73 V Μ^γ'-χ á, SMe HCl sůl: SH (CDC13, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,30 (2H, d), 6,40 (1H, br), 6,81-6,89 (3H, m) , 7,26-7,35 (2H, obs) , 7,92 (1H, 8) ,- MS m/z (ESU 385 (MHU, (ES') 383 (M-HU
74 Přípr. 71 Φ-. SMe HCl Sůl: CH (CD3OD, 400 MHz) 2,30 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,73 (3H, s), 4,25 (2H, a), 4,59 (2H, s), 6,81 (1H, d), 6,88-6,92 (2H, m), 7,24 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,46 (1H, s); MS m/z (ESU 304 (MHU
75 Přípr. 72 f>,0 ** SMe HCl sůl: CH (CD3OD, 300 MHz) 2,37 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,96 (3H,s), 4,27 (2H, s), 4,31 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,92-7,00 (2H, m), 7,31 (1H, d) , 7,41 (1H, d), 7,57 (1H, s); MS m/z (ES+) 381 (MHU , (ESU 379 (M-HU
75 Přípr. 75 V CFí''8'^''-·'·* (/. SMe HCl sůl: 5H (CD3OD, 400 MHz) 2,29 (3H, S) 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,76 (2H, S), 4,30 (2H, s), 6,72-6,79 (3H, m) , 7,12 (1H, br) , 7,27 (2H, obs); MS m/z (ESU 435 (MHU , (ES') 433 (M-H+)
»· ··*·
01-0216-03-Ma
Příklad 77
N-{4-[(Dimethylamino)methyl]-3-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}m ethansulfonamid
Produkt z příkladu 77 se připravil z Boc chráněného sulfonamidu z přípravy 74 způsobem z příkladu 60; HCl sůl: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,29 (3H, s) , 2,42 (3H, s) , 2,82 (3H,
s), 2,89 (6H, s) , 4,17 (2H, s) , 4,39 (2H, s) , 6,39 (3H, m),
7,19 (IH, d) , 7,48 (IH, d) ; MS m/z (TS+) 395 (MH+) .
Příklad 78
3- [ (Methylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzonitril
Zn(CN)2 (700 mg, 5,96 mmol) a Pd(PPh3)4 (1,97 g,
1,7 mmol) se přidaly do roztoku bromidu z příkladu 44 (3,0 g, 8,52 mmol) v DMF (20 ml), směs se ohřála na 100 °C a při této teplotě se udržovala 17 h. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, naředila vodou (100 ml) a *· *· *»»* •« · ·» · · · · · · · · 9
9 · 9 · · · • ·Μ I · · * · «
01-0216-03-Ma ···· ··* ··· ···· ’··’ extrahovala etherem (2 x 100 ml a potom 3 x 50 ml) . Sloučené organické vrstvy se propláchly vodou (3 x 50 ml), vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly žlutý olej. Prvotní purifikace sloupcovou chromatografií [SiO2; 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) ] byla neúspěšná, takže se materiál chromátografoval ještě jednou [SiO2; 50% pentan v 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) stoupající polarita na 0% pentan] za vzniku produktu (1,275 g, 50% výtěžek) ve formě bledě
žlutého olej . Vzorek se vyjmul v DCM (5 ml) a ošetřil 1M
etherickým roztokem HCl za vzniku HCl soli ve : formě bílého
prášku, který se j ímal f iltrací (CDC13, 300 MHz) 2,35
(3H, s) , 2,47 (6H, s) , 3,88 (2H, s) , 6,79 (1H, d) , 6,87
(2H, m) , 7,20 (1H, d) , 7,46 (1H, d) , 7,72 (1H, s); MS m/z
(TS+) 299 (MH+)
Příklad 79
3- [ (Methylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid
Směs nitrilu z příkladu 78 (404 mg, 1,35 mmol) a KOH (304 mg, 5,42 mmol) v terč.butanolu (10 ml) se vařila 1 h pod N2 pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se ve vakuu odstranilo rozpouštědlo a zbytek se rozdělil mezi vodu (10 ml) a DCM (10 ml) . Vodná vrstva se extrahovala DCM (4 x 20 ml) a sloučené organické vrstvy se propláchly solankou, vysušily (MgSO4) a odpařily. Zbytek se
01’0216-03-Ma purifikoval sloupcovou chromatografíí [SiO2;
93:7:1 ·· Φ»» • · • · ·« *· · (DCM/MeOH/880 NH3)] za vzniku požadovaného produktu (376 mg, 88% výtěžek) ve formě bílé pěny; δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H, s) , 2,47 (3H, s) , 2,49 (3H, s) , 3,88 (2H, s) , 5,90-6,30 (2H, brs) , 6,82 (3H, m) , 7,19 (1H, d) ,
7,70 (1H, d) , 7,90 (1H, s); MS m/z (TS+) 317 (MH+) Sloučeniny obecného vzorce Ih, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu a R4 znamená atom vodíku, které jsou uvedeny v tabulce 10, se připravily způsobem popsaným v přikladu 12 z uvedených prekurzorů.
Tabulka 10
Příklad Prekurzor Rs z Data
80 Příklad 60 5„ (CD3OD, 400 MHz) 2,91 {6H, s) , 3,35 (2H, obs) , 3,38 (2H, t) , 4,45 (2H, s) , 6,81 (1H, d) , 6,90 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,21 (1H, d) , 7,86 (IH, d), 8,03 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 329 (Μ H+)
81 Příklad 62 Με 5h (CD3OD, 400 MHz) 2,90-2,99 (9H, m) , 3,35 (2H, obs), 3,43 (2H, t), 4,50 (2H, s), 6,88 (IH, d) , 6,97 (IH, d) , 7,07 (IH, s) , 7,28 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,03 (IH, s) ; MS m/z (TS*) 343 {M Hh
01-0216-03-Ma *· · ♦ • · * * • · a • · ·« • 4 ···· aa
Příklad
Prekurzor
Příklad 61
Příklad 63 „A
Příklad 64
Ma
Příklad 65
Příklad 66
H,N’
Příklad 67 κγ
Ma
Příklad 68
Data
SH (CDC13, 400 MHz) 2,90 (CH,
brm) , 3,35 (2H, obs), 3,37 (2H,
brm) , 3,51 (4H, brm) , 4,43 (2H,
brs) , 6,80- -6,94 2H, brd 7,01 1 H
brs 7,20 1 H brs), 7,82 (1H,
brs) , 7,98 (1H, brs) ; M S m/z
(TS’) 387 (MH’)
CH (CDC13, 300 MHz) 2,29 (6H,
s) , 2,47 (3H, s) , 3,51 (2H, s),
6,73 (2H, s), 6,97 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,97 (1H,
s) ; MS m/z (TS’) 335 (MNHf)
H (CDClj, 300 MHz) 2,29 (6H,
S) , 2,46 (3H, s) , 3,02 (3H, d) ,
3,54 (2H, S) , 6,20 (1H, brs) ,
6,69 (2H, m) , 6,97 (1H, d) , 7,30 (1H, t) , 7,75 (1H, d) , 7,91 (1H,
s) ; MS m/z (TS+) 349 (MH’)
HC1 sůl: 5h (CDCIj, 300 MHz)
2,49 (3H, s), 2,94 (6H, s), 3,42 3,65 (4H, m), 4,33 (2H,
s) , 6,79 (2H, d) , 6,96 (1H, d) ,
7,35 (1H, t), 7,39 (1H, brs),
8,68 (1H, s) ,- MS (MH’)
7,98 (1H, d) , m/z (TS”) 3 93
C„ (CDClj, 400 MHz) 2,38 (6H,
s) , 2,47 (3H, s) , 3,53 (2H, s) ,
6,88 (2H, d), 7,03 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,95 (1H, 3) ; MS m/z (ES’} 351 (MH+)
CH <CDC13, 400 MHz) 2,27 (6H, , 2,46 (3H, s), 3,01 (3H, d),
3,50 (2H, s) , 6,19 (1H, brs) ,
6,88 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,85 (1H, s) ; MS m/z (ES’) 365 (MH’)
HCl sůl: CH (CDClj, 400 MHz) :2,25 (6H, s), 3,07 (2H, s) , 3,49 (2H, s), 4,37 (2H, m), 5,47-6,22 (2H, brd), 6,44 (1H, s) , 6,49 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,95 (1H, d) , 7,68 (1H, d) , 7,87 <1H, S) ;
MS m/z (TS+) 346 (MH+) • · * * • · ·« · ·
01-0216-03-Ma
Příklad
Prekurzor
Příklad 69
Příklad 70
Η0·^Χ
Příklad 71
ΗΟ'^Χ
Příklad 78
-CsN
Příklad 72
-CsN
Příklad 45
Příklad 46
Data
HCl sůl: CH (CDjCD, 400 MHz)
2,91 (6H, s), 3,13 (2H, s), 3,27
(3H, s), 4,39 (2H, s), 4,46 (2H,
s) , 6,64 (2H, S+d), 6,87 (1H,
d) , 7,08 (1H, d), 7,95 (1H, d) ,
8,00 (1H, s) ; MS m/z (TS + ) 403
(MH+)
HCl sůl: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz)
2,46 (3H, s) , 2,74 (6H, s) , 4,29
(2H, s) , 4,51 (2H, s), 5,32 (1H,
brs) , 6, 93 (2H, d), 7,08 (1H,
d) , 7,41 (2H, m) , 7,63 (1H, s) ;
(MS m/z (TS*) 322 (MH+)
HC1 sůl: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz)
2,52 (3H, obs), 2,76 (6H, s) ,
4,09 (2H, s), 4,49 (2H, s) , 5,32
(1H, brs), 6,87 (1H, d) , 7,08
(1H, d) , 7,26 (1H, s) , 7,38 (2H,
m), 7,60 {1H, s’; MS m/z (ES + )
338 (MH+)
HCl Sul : (CDCla, 400 MHz)
2,35 (3H, s), 2,48 (3H, s) , 2,87
(6H, d) , 4,39 (2H, d), 6,85 (1H,
d) , 6,90 (1H, d), 6,93 (1H, dd) ,
7,21 (1H, d) , 7,60 (1H, d) , 8, 17
(1H, s) ; MS m/ z (TS*) 3 13 (M H*)
HCl sůl: δΗ (de-DMSO, 300 MHz)
2,49 (3H, obs), 2,79 (6H, s) ,
4,41 (2H, s) , 6,97 (1H, d) , 7,14
(1H, d), 7,32 (1H, d), 7,49 (1H,
t) , 7,87 (1H, j d) , 8,22 (1H,
s) ; MS m/z (TS + ) 317 (M H*)
HCl sůl: 0H (d6-DMSO, 400 MHz)
2,23 (3H, S), 2,42 (3H, s), 2,76
(6H, S), 4,34 (2H, S), 6,80 (1H,
d), 7,97 (1H, dd) , 7,00 (1H, s) ,
7,19 (1H, t), 7,24 (1H, d), 7,40
(1H, t), 7,67 (1H d) ; MS m/z
(ES*) 288 (MH+)
HCl SŮ1: CH (CDC13, 400 MHz)
2,74 (6H, S) , 3,22 (2H, m), 3,38
<2H, m), 4,26 (2H, S), 6,71 (1H,
d) , 6,80 (2H brm), 7,15 (2H,
|brm) , 7,32 (1H, d) , 7,79 (2H, id) ; MS m/z (ES) 286 (MH+)
01-0216-03-Ma
Příklad
Prekurzor
R5
Data
Příklad 73 <5 0 'V'
Μβ'Ν'^Χ
HCl sůl: CH (CD3OD, 3 00 MHz) 2,46 (3H, s) , 3,93 (6H, s), 3,97 <3H, s), 4,24 (2H, s), 4,42 (2H, S), 6,91-7,00 (3H, m), 7,41-7,54 (2H, m), 7,61 (1H, s) ; MS m/z (TST) 399 (MH+) , (ES'} 397 (M-H+)
Příklad 75
0. .0
Me
SMb
HC1 sůl: 5H (CBjOD, 400 MHz) 2,31 (3H, s), 2,43 (3H, s),
2,86-2,94 (9H, m) , 4,22 (2H, s),
4,39 (2H, s), 6,83 (1H, d) 6,896,94 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,40 (1H, d) , 7,54 (1H, s) ; MS m/z (ES') 393 (M-HU
Příklad 74
ΗΟ'^Χ.
SMe
HCl Sůl: Ch (CD3OD, 300 MHz)
2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,98
(6H, S), 4,43 (2H, s), 4,63 (2H,
s) , 6,89 (1H, d), 6,91-7,00 (2H,
m) , 7,3 0 (1H, d) , 7,43 (1H, d) ,
7,55 (1H, s) ; MS m/z (ES*) 318
(MH*)
Příklad 76 ©—O v
HC1 sůl: CH (CC^OD, 300 MHz) 2,39 (3H, s) , 2,47 (3H, s), 2,85 (6H, s) , 4,32 (2H, s), 4,44 (2H, S), 6,80-6,86 (3H, m), 7,21 (1H, d) , 7,35 (1H, d) , 8,08 (1H, s) ;
MS m/z (ES+) 449 (MH+) , (ES) 447 (M-H’)
100
Příklad 102
7,35
(dhOD, 400 MHz) 2,26 (6H,
3,58 (2H, S , 6,97 (1H, d) ,
(1H, d), 7,46 (1H, dd) ,
(1H, d) , 7, 80 (1H, d), 8,03
m) , 8,20 (1H, d) , 8,74 (1H,
MS m/z (TS+) 322 (MHO
Produkt z příkladu 94 se rovněž připravil následujícím způsobem.
Roztok produktu z přípravy 30 (200 g, 0,78 mol) v DCM (1,4 1) se přidal do THF (1,4 1). Do této směsi se postupně přidaly dimethylamin hydrochlorid (69,5 g, 0,85 mol) a triethylamin (235 g, 2,33 mol). Teplota se nastavila na
01-0216-03-Ma potom °C a po 3 h se přidal triacetoxyborohydrid sodný (246 g,
1,16 mol) . (Po 20 h, pokud byla reakce kompletní, potom se pokračuje ve zpracování; jinak viz poznámka níže). Přidal se dichlormethan (21) a následně během 0,5 h se přidal roztok 8% hydrogenuhličitanu sodného (0.9 1). Vrstvy se separovaly a organická vrstva se propláchla vodou (1 1) . Vrstvy se opět separovaly a organická vrstva se zahustila. Přidal se ethylacetát (0,27 1) a rozpouštědlo se odstranilo vytlačením ethylacetátem (800 ml). Získaný roztok se potom ochladil na teplotu nižší než 5 °C a za udržování teploty pod 10 °C se přidal 7,02M HCl/lPA (0,117 1, 0,82 mol). Po 1 h míchání při teplotě nižší než 5 °C, se suspenze přefiltrovala, propláchla ethylacetátem (3 x 0,2 1) a přes noc sušila ve vakuové peci při 50 °C za vzniku požadovaného produkt ve formě práškové pevné látky (141,5 g, 56% výtěžek). [Poznámka: pokud není reakce po 20 h kompletní, přidala další část dimethylaminu se postupné hydrochloridu (13 g, 0,16 mol) a triethyl-aminu (43,4 g,
0,43 mol) . Po 2 h triacetoxyborohydrid při teplotě místnosti se přidal sodný (46 g, 0,22 mol). Nechala dalších 20 h reagovat a potom zpracovala výše uvedeným způsobem].
Sloučeniny obecného vzorce li, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená methylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku a R5 znamená -C(=O)NH2, které jsou uvedeny v tabulce 11, se připravily způsobem popsaným v příkladu 79 z uvedených prekurzorů.
01-0216-03-Ma
Tabulka 11
Příklad Prekurzor R1 z Data
101 Příklad 92 Me d. SMe δΗ (CDClj, 300 MHz) 2,30 (6H, s) , 2,35 (3H, S), 2,46 (3H, s) , 3,58 (2H, s), 5,60-5,80 (1H, brs) , 6,00-6,20 (1H, brs), 6,32 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,71 (1H, d) , 7,90 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 331 (MH+)
102 Příklad 49 H δ„ (CDClj, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,84 (2H, S), 6,94 (1H, d) , 7,20 (1H, d) , 7,34-7,39 (1H, m) , 7,43 (1H, dd) , 7,70 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,99 (1H, d) , 8,09 (1H, d) , 8,82 (IH, d) ; MS m/z (ESŤ) 3 09 (MH+)
Příklad 103
W- {5-Amino-2- [3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N, N-dimethylamin
SMe
Směs nitrosloučeniny z příkladu 27 (2,0 g, práškového železa (2,51 g, 44,9 mmol) a CaCl2 mmol) (3 00 mg
01-0216-03-Ma
2,7 mmol) v EtOH (20 ml) a vody (4 ml) se vařila 20 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se ve vakuu odstranilo rozpouštědlo a zbytek se rozdělil mezi solanku (100 ml) a ether (100 ml) . Vodná vrstva se extrahovala etherem (50 ml), sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly produkt (1,47 g, 81% výtěžek) ve formě oranžového oleje; CK (CDC13, 300 MHz) 2,22 (6H, s) , 2,32 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 3,33 (2H, s) , 6,59 (1H, dd) , 6,60-6,75 (2H, m) , 6,78 (1H, dd) , 6,94 (1H, s) , 7,10-7,20 (3H, m) ; MS m/z (ES+) 303 (MH+) .
Příklad 104
N- [5-Amino-2-(2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)benzyl]-N, N~ -dimethylamin
Titulní sloučenina se připravila z nitrosloučeniny z příkladu 28 způsobem z příkladu 103; CH (CDC13, 400 MHz)
2,20 (6H, s) , 3,16 (2H, t), 3,30 (4H, m) , 3,54 (2H, br)
6,53 (1H, dd) , 6,60 (1H, d) , 6,71 (2H, m) , 6,79 (1H, d)
7,01 (1H, d) ; MS m/z (ES+) i 3 01 (MH+)
Příklad 105
N- [3- (Aminomethyl)-4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-6-yloxy)fenyl]methansulfonamid
01-0216-03-Ma
Nitril z přípravy 95 (720 mg, 1,99 mmol) se rozpustil v 1M roztok BHj.THF v THF (10 ml, 10 mmol) a směs se 3 h vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakce zastavila opatrným přidáním MeOH (10 ml). Rozpouštědlo se odpařilo, zbytek se ošetřil 6M HCl (10 ml) a 1 h vařil pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs alkalizovala 2M roztokem NaOH a pH se nastavila na 7 nasyceným vodným roztokem NH4C1. Uvedená směs se extrahovala EtOAc (3 x 50 ml) a DCM (2 x 50 ml) , sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly
béžovou pěnu (685 mg, 94% výtěžek) , který se použil bez
další purifikace; δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,00 (3H, s) , 3,13
(2H, m) , 3,87 (2H, s) , 4,40 (2H, m) , 6,62 (1H, d) , 6,67
(1H, s), 6,79 (2H, d) , 7,08 (1H, d) , 7,25 (1H, d) ; MS m/z
(TS + ) 367 (MH+) 4
Sloučeniny obecného vzorce Ij, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, Rz a R4 znamenají atom vodíku a R5 znamená -NRs-SO2Me, které jsou uvedeny v tabulce 12, se připravily způsobem popsaným v příkladu 105 z uvedených prekurzorů • ·
01-0216-03-Ma
(0)
Tabulka 12
Přiklad Prekurzor A z R8 Data
106 Přípr. 96 H δΗ <CDC13, 300 MHz) 2,47 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,08 (3H, br), 3,85 (2H, s), 6,87 (2H, m), 6,99 (IH, d) , 7,15 (IH, dd) , 7,20 (IH, d), 7,30 (IH, d); MS ta/z (ES') 371 (M-H*)
107 Přípr, 97 SMa H Použit surový v následujícím kroku: 0H (CD3OD, 400 MHz) 2,37 (3H, s), 2,95 (3H, s) , 3,75 (2H, S), 6,58 (IH, d), 6,71 (2H, m) , 6,89 (IH, d), 7,15 (IH, dd), 7,28 (IH, obs)
108 Přípr. 100 SMe Me Použit surový v následujícím kroku: 5H (CDCI3, 300 MHz) 2,36 (3H, s), 2,46 3H, s), 2,90 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,93 (2H, s) , 6,83 (3H, m), 7,20 (2H, m) , 7,42 (IH, d) ,
109 Přípr. 99 A M· H 5h (CD3OD, 400 MHz) 2,24 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,60 (IH, d), 6,81-6,87 (2H, m), 7,08-7,17 (2H, m) , 7,29 (IH, d) ; MS m/z (ES*) 353 (MH*) , (ES’) 351 (M-H*)
01-0216-03-Ma « · » * • #
Příklad 110
N- {4-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxathiin-6-yloxy)-3 -[(methylamino)methyl]fenyl·}methansulfonamid
Dicyklohexylkarbodiimid (460 mg, 2,23 mmol) se přidal do roztoku pentafluorfenolu (413 mg, 2,24 mmol) v etheru (10 ml) a následně se přidala kyselina mravenčí (95 μΐ,
2,5 mmol). Uvedená směs se míchala 2 h a potom
přefiltrovala, zbytek se propláchl etherem. Filtrát se
zahustil na přibližně 5 ml a přidal se roztok primárního
aminu z příkladu 105 (411 mg, 1,1 mmol) v DCM (10 ml).
Uvedená směs se 16 h míchala a potom zahustila za vzniku olejového zbytku. Tento surový olej se vyjmul v roztok BH3. THF v THF (1M, 2 0 ml, 2 0 mmol) a 1,5 h vařil pod zpětným chladičem pod N2. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakce zastavila opatrným přidáním MeOH (10 ml) a potom zahustila ve vakuu. Olejový zbytek se ošetřil 6M roztokem HCl a vařil 3 0 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs alkalizovala vodným roztokem K2CO3 a extrahovala DCM (3x) . Sloučené organické extrakty se vysušily (MgSO4) a odpařily. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií [SiO2; 90:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3) ] za vzniku bezbarvého oleje, který se vyjmul v EtOAc (20 ml) a ošetřil 1M etherickým roztokem HCl (2 ml) . Po 1,5 h míchání se pevná látka jímala filtrací za vzniku • · ·
01-0216-03-Ma
titulního produktu (282 mg, 60% výtěžek) (CD3OD,
400 MHz) 2,78 (3H, s) , 2,98 (3H, s), 3,18 (2H, m) , 4,2 9
(2H, s) , 4,39 (2H, m) , 6,74 (1H, d) , 6,80- 6,90 (3H, m) ,
7,22 (1H, d) , 7,44 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce Ik, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R4 znamenají atom vodíku, R2 znamená methylovou skupinu a R5 znamená -NHSO2Me, které jsou uvedeny v tabulce 13, se připravily způsobem popsaným v příkladu 110 z uvedených prekurzorů.
Tabulka 13
Prekurzor ý. z Data
Příklad 111 A yV SMe (CDC13, 400 MHz) 2,40 (6H, s), 2,99 (3H, s) , 3,70 (2H, s) , 6,64 (2H, t) , 6,88 (1H, d) , 7,15 (1H, d) , 7,25 (2H, s) ; MS m/z (TSU 371 (MH+)
Příklad 112 6, SMa HCl sůl: S„ (CE^OD, 400 MHz) 2,55 (3H, s) , 3,82 (3H, s) , 3,04 (3H, s) , 4,32 (2H, 6,97 (1H, S), d), 7,11 (1H, d), 7,23 (1H, s) , 7,30 (1H, d) , 7,39 (1H, d), 7,56 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 387 (MH+)
Příklad 113 A Me HCl sůl: (CDjOD, 400 MHz) 2,24 (3H, s), 2,39 (3H, s) , 2,76 (3H, s) , 2,93 (3H, 4,25 (2H, s), s), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H, d) , 6,93 (1H, s), 7,17 (1H, d) , 7,21 (1H, d) , 7,43 (1H, S) ; MS m/z (ES + ) 367 (MH+) , (ES) 365 (M-H+)
01-0216 - 03-Ma
Sloučeniny obecného vzorce Im, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R4 znamenají atom vodíku, R2 znamená methylovou skupinu a R5 znamená -NR8SO2Me, které jsou uvedeny v tabulce 14, se připravily způsobem popsaným v příkladu 110 z uvedených prekurzorů.
Tabulka 14
Příklad Prekurzor Re lý z Data
114 Přípr. 85 H 4 HCl sůl: δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,09 (2H, m) , 2,73 (3H, s) , 2,88 (4H, t) , 3,00 (3H, s), 4,21 (2H, S), 6,80 (2H, m), 6,88 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,34 (1H, d) , 7,75 (1H, s); MS m/z (TS4) 347 (MH4)
115 Přípr. 84 H ý. SMe HCl sůl: CH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,20 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,55 (3H, s) , 2,97 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,80 (1H, d) , 6,87 (1H, d) , 6,91 (1H, s>, 7,14 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,39 (1H, s); MS m/z (TS4) 367 (MH4)
116a Přípr. 88 Me ý. SMe 5„ (CDC13, 300 MHz) 2,17 (3H, s), 2,37 (3H, s) , 2,48 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,97 I (3H, s), 3,34 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,94 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,81 (1H, s); MS m/z (TS4) 381 (MH4)
117 Přípr. 89 ^Me SMe HCl sůl: δ„ {CDClj, 400 MHz) 2,29 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,79 (2H, s) , 6,78 (3H, m), 7,14 (2H, m) , 7,41 (1H, s); MS m/z (TS4) 410 (MH4)
·
01-0216-03-Ma
Příklad Prekurzor R9 z Data
118 Přípr. 87 H (CDClj, 400 MHZ) 2,42 (3H, s), 2,58 2,79 (2H, br), 2,94 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,38 (2H, m), 6,39 (1H, s) , 6,47 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,18 (1H, s) ; MS m/z (TS*) 381 (MH*)
119 Přípr. 86 δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,80 (3H, s), 3,00 (3H, s) , 3,27 (2H, m) , 3,40 (2H, m) , 4,28 (2H, m), 6,85 (2H, m), 7,00 (11H, s) , 7,20 (1H, d) , 7,24 (1H, dd), 7,47 (1H, d); MS m/z (TS+) 365 (MH*)
a - Rovněž připravený z produktu z příkladu 108 způsobem popsaným v příkladu 110.
Sloučeniny obecného vzorce In, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku, a R5 znamená -NR8SO2Me, které jsou uvedeny v tabulce 15, se připravily způsobem popsaným v příkladu 12 z uvedených prekurzorů.
(In)
01-0216-03-Ma ·· *4
Příklad
Prekurzor
120
Příklad lil
Tabulka 15
Data
121 (z primárního aminu)
Příklad 105
122 (z primárního aminu)
Příklad 106
123
Příklad 114
124
Příklad 118
125
Příklad 117
126 (z primárního aminu)
Příklad 108
Me
SMe
SMe
SMe
SMe
HCl sůl: Ch (CD3OD, 400 MHz) 2,42 (3H,
s), 2,89 (6H, s) , 2 , 98 (3H, s) , 4 ,37
(2H, s), 6,88 (2H, m) , 6,97 (1H, d) ,
7,28 (1H, d), 7,39 <1H, t) , 7,48 (1H,
MS m/z (TS+) 385 (MH*)
5h (CDCIj, 400 MHz) 3,00 (3H, s), 3,13 (2H, m) , 3,87 (2H, s), 4,40 (2H, m) ,
6,62 (1H, d) , 6,67 (1H, s), 6,79 (2H,
d), 7,08 (1H, d), 7,25 (1H, d); MS m/z (TS+) 367 (MH+)
HCl sůl: SH (CD3OD, 400 MHz) 2,4 9 (3H,
s) , 2,93 (6H, S), 3,00 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,07 (1H, d),
7,21 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,54 (1H, ; MS m/z (TS+) 3 95 (MH’)
HCl sůl: 5„ (CDCI3, 400 MHz) 2,12 (2H,
m) , 2,81 (6H, s) , 2,91 (4H, t) , 3,13 (3H, s) , 4,25 (2H, s), 6,73 (1H, d) ,
6,83 (2H, m), 7,10 (1H, d), 7,39 (1H,
d) , 7,90 (1H, s) ; MS m/z (TS*) 360 (MH*)
SH (CDClj, 400 MHz) 2,22 (6H, s) , 2,98
(3H, s), 3,07 (2H, m) , 3,41 (2H, s),
4,38 (2H, τη) , 6,36 (1H, s) , 6,45 (1H,
d) , 6,86 (1H, d) , 6,92 (1H, d), 7,12
(1H, d) , 7,27 (1H, s) ; MS m/z (TS*) 395
(MH*)
HCl sůl: CH (CDCI3, 300 MHz) 2,38 (3H, °) , 2,48 (3H, s) , 2,86 (δ„, brs), 3,15 (3H,
3,73 (2H, brs), 3,87 (2H,
7,20 (2H, m), 7,41 425 (MH*) (1H, d) ; MS m/z (TS*)
HCl sůl: δ„ (CD3OD, 400 MHz) 2,29 (3H,
s), 2,43 (3H, s), 2,89 (3H, s) , 2,91
(6H, s), 3,26 (3H, s) , 4,42 (2H, s) ,
6,84 (1H, d), 6,97 (2H, m) , 7,27 (1H,
d), 7,47 (1H, dd), 7,60 (1H d) ; MS m/z
(TS+) 395 (MH*)
01-0216-03-Ma
127 (z primárního aminu)
Příklad 109 'SMb
Me
HCl sůl: δΗ (CI^OD, 400 MHz) 2,27 (3H,
s), 2,42 (3H, s), 2,94 (6H, s), 2,99 (3H, s), 4,42 (2H, s), S,77 (1H, d),
6,89 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,19 (1H,
i), 7,28 (1H, dd), 7,50 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+) , (ES+) 381 (MH+) , (ES')
379 (M-HŤ)
Příklad 128
N-{3-[(Dimethylamino)methyl]-4-[3-methy1-4-(methylsulfanyl) fenoxy]fenyl}methansulfonamid
Methansulf onylchlorid (371 μΐ, 4,79 mmol) se při 0 °C přidal do roztoku anilinu z příkladu 103 (725 mg, 2,4 mmol) a Et3N (1 ml, 7,17 mmol) v DCM (10 ml) . Po 1 h míchání při 0 °C se reakční směs nechala ohřát na teplotu místnosti a následně se odstranilo za vakua rozpouštědlo. Do zbytku se přidal 2M roztok NaOH (10 ml) a směs se míchala přes noc. Výsledný čirý roztok se neutralizoval přidáním nasyceného vodného roztoku NH4C1 a extrahoval DCM (2 x 3 0 ml) . Sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly olej . Tento olej se vyjmul v EtOAc (10 ml) , HCl sůl se vysrážela přidáním 1M etherického roztoku HCl a produkt (669 mg, 67%) se jímala filtrací; SH (dĚ-DMSO,
400 MHz) 2,23 (3H, s) , 2,42 (3H, s), 2,75 (6H, s) , 3,04 (3H, s) , 4,38 (2H, s) , 6,84 (1H, d) , 6,93 (1H, d) , 6,98
01-0216-03-Ma
(1H, s) , 7,17-7,25 (2H, m) , 7,50 {1H, s) ; MS m/z (ES+) 381 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce Ip, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku, a R5 znamená -NHSO2R9, které jsou uvedeny v tabulce 16, se připravily způsobem popsaným v příkladu 128 z uvedených prekurzorů.
Tabulka 16
Příklad Prekurzor R9 Data
129 Příklad 104 Me HCl sůl: 5H (CD3OD, 400 MHz) 2,92 (6H, s), 2,99 (3H, s) , 3,26 (2H, t), 3,40 (2H, t), 4,41 {2H, s), 6,88 (2H, d), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,27 <1H, d) , 7,50 (1H, s) ; MS m/z (TS*) 381 (MHh
130 Příklad 103 Et ý SMe HCl sůl: CH (dg-DMSO, 400 MHz) 1,21 (3H, t), 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,74 (6H, s), 3,16 (2H, q) , 4,26 (2H, s), 6,92 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,98 (1H, s) , 7,18-7,25 (2H, m), 7,51 (1H, s); MS m/z (ESN 395 (MH+)
01-0216-03-Ma * ··♦ · • · *»·« ·♦
Přípravy
Příprava 1
5-(Aminosulfonyl)-2 -fluor-N-methylbenzamid
Do roztoku kyseliny 5-(amínosulfonyl)-2-fluorbenzoové [připravené podle Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 582-7] (22,98 g, 105 mmol) v THF (500 ml) se při teplotě místnosti pod dusíkem přidal karbonyldiimidazol (17 g, 105 mmol) . Po 2,25 h míchání se po kapkách přidal roztok methylaminu v THF (2M, 70 ml, 140 mmol) a reakční směs se nechala 18 h míchat. Surová reakční směs se zahustila na malý objem a do výsledného hustého oleje se přidal EtOAc (150 ml) . Tato směs se míchala a tvořila se sraženina mající formu granulí, která se jímala filtrací. Tento surový produkt kontaminovaný imidazolem se suspendoval v DCM (300 ml) a vařil 5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přefiltrovala za vzniku požadovaného produktu (19,8 g, 81% výtěžek) obsahujícího méně než 2% hmotn./hmotn. imidazolu; XH NMR δΗ (300 MHz, d4-MeOH) 2,97 (3H, s) , 7,40 (1H, t) , 8,05 (1H, m) , 8,29 (1H, d) ; MS m/z (TS + ) 250 (MNH4 +) .
Příprava 2
3-Chlor-4-(methylsulfanyl)fenol ** ·*»· • ·
01-0216-03-Ma
OH
Cl
SMe (i) Příprava 2-chlor-1-(methylsulfanyl)-4-nitrobenzenu
Do roztoku 4-fluor-3-chlorn.itrobenzenu (27 g,
156 mmol) v DMF (150 ml) se při teplotě místnosti přidal 5-terc.butyl-4-hydroxy-2-methylfenylsulfid (100 mg) a následně thiomethoxid sodný (NaSMe) (10 g, 143 mmol) a reakční směs se míchala 6 h. DMF se odpařilo za vakua a zbytek se rozdělil mezi ether (11) a vodu (1 1) . Etherová vrstva se propláchla vodou (1 1) a solankou (1 1), vysušila (MgSO4) a zbavila rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (SiO2; DCM:pentan 1:5 stoupající polarita na 3:7) za vzniku titulní sloučeniny (15,22 g, 49% výtěžek) ve formě žluté pevné látky; δΗ (400 MHz, CDCl3) 2,53 (3H, s), 7,20 (1H, d) , 8,09 (1H, dd), 8,20 (1H, d).
(ii) Příprava 3-chlor-4-(methylsulfanyl)anilinu
Do směsi výše uvedených sloučenin (14,08 g, 69 mmol) v kyselině octové (300 ml) a vodě (60 ml) se přidalo práškové železo (23 g, 412 mmol) a reakční směs se míchala, dokud se veškerý výchozí materiál nerozpustil. Uvedená směs se nechala 1,5 h stát a kyselina octová se následně odstranila za sníženého tlaku. Zbytek se vyjmul v nasyceném roztoku NaHCO3 (vodném) (500 ml) a EtOAc (500 ml) a přefiltroval přes Arbocel. Vrstvy se separovaly, vodná fáze se extrahovala EtOAc (300 ml) a sloučené organické fáze se propláchly solankou, vysušily (MgSO4) a rozpouštědlo se odpařilo za vakua za vzniku titulní sloučeniny (11,52 g,
01-0216 - 03-Ma ·· ··
96% výtěžek) ve formě béžové pevné látky; δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,38 (3H, s) , 3,66 (2H, br) , 6,53 (IH, dd) , 6,70 (IH, d) , 7,12 (IH, d) ; MS m/z (ES+) 174 (MH+) .
(iii) Příprava 3-chlor-4-(methylsulfanyl)fenolu
Výše uvedený anilin (11,5 g, 66,2 mmol) se rozpustil v minimálním množství THF (přibližně 15 ml) a za intenzivního máchání se přidala voda (500 ml) a následně koncentrovaná H2SO4 (25 ml) , Uvedená směs se ochladila v lázni vody a ledu a pomocí pipety se pod povrch reakční směsi zavedl roztok NaNO2 (5,0 g, 72,5 mmol) v ledové vodě (10 ml) . Reakční směs se 1,5 h míchala při 0 °C a výsledný žlutohnědý roztok se dekantoval od zbytku pevné látky do překapávací nálevky obsahující led (přibližně 200 g). Tento roztok se při teplotě místnosti přidával konstantní rychlostí po dobu 7 min do intenzivně míchané směsi Cu(NO3) 2 (230 g, 0,99 mol) a Cu20 (8,52 g, 67,4 mmol) ve vodě (1 1). Po přidání celého objemu se směs dalších 15 min míchala a potom se extrahovala etherem (500 ml). Zbývající červenohnědá pevná látka v reakční baňce se vyjmula v MeOH (100 ml) a naředila etherem (300 ml) načež se nalila svrchu do vodné vrstvy. Etherová vrstva se separovala a sloučené organické vrstvy se extrahovaly 1M NaOH (3 x 100 ml). Vodné extrakty se okyselily koncentrovanou HC1 a následně extrahovaly etherem (2 x 150 ml) . Etherové vrstvy se následně propláchly solankou, vysušily (MgSO4) a rozpouštědlo se odpařilo za vakua za vzniku fenolu (5,465 g, 47% výtěžek) ve formě hnědé krystalické pevné látky; δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,44 (3H, s), 5,08 (IH, br) , 6,77 (IH, d) , 6,93 (IH, d) , 7,18 (IH, d) ; MS m/z (ES') 173 (M-H+) .
·· ·»»
01-0216-03-Ma
Příprava 3
3-Fluor-4-(methylsulfanyl)fenol
SMe
Tato sloučenina se připravila za použití podobné metody, jaká byla popsána výše v rámci přípravy 2, a za použití komerčně dostupného 3,4-difluornitrobenzenu jako výchozího materiálu; SH (CDC13, 300 MHz) 2,40 (3H, s), 5,03 (IH, br) , 6,60 (2H, m) , 7,27 (IH, m neznatelné); MS ra/z (ES) 157 (M-H+) .
Příprava 4
2,3-Dihydro-l,4-benzoxathiin-6-ol
1,2-Dibromethan (2,3 ml, 26,7 mmol) a K2CO3 (8,21 g, 5 9,4 mmol) se suspendovaly v acetonu (2 50 ml) a během 4 h se do míchané směsi přidal roztok 2-sulfanyl-l,4-benzendiolu (připraveného podle J. Org. Chem. 1990, 55, 2736) (4,22 g, 29,7 mmol) v acetonu (50 ml) . Po přidání kompletního množství se v míchání pokračovalo dalších 10 h, načež se za vakua odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se rozdělil mezi vodu (50 ml) a EtOAc (50 ml), vodná vrstva se
01-0216-03-Ma
Φ
ΦΦΦ* φφφφ φ
* φ extrahovala EtOAc (50 ml) a sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a odpařily. Purifikace zbytku sloupcovou chromatografií [SiO2; 9:1 (pentan/EtOAc)] poskytla titulní sloučeninu (2,48 g, 55% výtěžek) ve formě bledě oranžového olej; δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,08 (2H, m) , 4,31 (2H, m) , 4,44 (ÍH, s) , 6,42 (ÍH, d) , 6,49 (ÍH, s) , 6,66 (ÍH, d) ; MS m/z (ES') 167 (M-H+) .
Příprava 5
2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiin-7-ol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako sloučenina z přípravy 4 za použití 4-sulfanyl-l,3-benzendiolu jako výchozího materiálu (připraveného podle J. Org. Chem. 1979, 26, str. 4971 až 4973); δΗ (CDC13,
400 MHz) 3,05 (2H, t), 4,37 (2H, t), 6,32 (ÍH, s), 6,35 (1H, d) , 6,84 (ÍH, d) ; MS m/z (TS+) 169 (MH+) .
Příprava 6
1,3-Dihydro-2-benzofuran-5-ol
o
01-0216-03-Ma © · ©
··♦ ©
1,3-Dihydro-2-benzofuran-5-amin (připravený podle patentu US č. 4 000 286) (2,7 g, 20 mmol) se rozpustil ve směsi vody (300 ml) a koncentrované H2SO4 (21 ml) , ochladil na 0 °C a během 15 min se přidal UaNO2 (1,43 g, 20,7 mmol) ve vodě (10 ml) . Po 1 h míchání při 0 °C se směs nechala 30 min míchat při 10 °C a přidávala se močovina až do zjištění negativního testu se škrob/KI papírkem. Získaný roztok se potom během 2 min vlil při 90 °C do směsi vody (18 0 ml) a koncentrované H2SO4 (12,6 ml) a vše se při této teplotě míchalo 1,5 h. Horká směs se přefiltrovala a potom nechala ochladit na teplotu místnosti. Vodná směs se extrahovala EtOAc (2 x 100 ml), sloučené organické vrstvy se vysušily (MgS04) a po odpaření poskytly titulní fenol (974 mg, 36% výtěžek) ve formě krémovité pevné látky; čH (CDC13, 400 MHz) 5,03 (4H, s) , 6,71 (2H, m) , 7,08 (1H, d) .
Příprava 7
2,3-Dihydro-l-benzothiofen-6-ol
(i) Příprava 2,3-dihydro-l-benzothiofen-6-0I-I,1-dioxidu
Suspenze 2,3 -dihydro-l-benzothiofen-6-amin-l,1-dioxidu [připravená podle J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5939] (15,73 g, 85,8 mmol) ve vodě (500 ml) a koncentrované H2SO4 (35 ml) se ohřívala, dokud se nezískal roztok. Uvedená směs se ochladila na 0 °C a následně se během 5 min přidal roztok NaN02 (6,22 g, 90 mmol) ve vodě (15 ml) . Reakční
01-0216-03-Ma
směs se 1 h míchala při O °C a potom se přidávala močovina, kterou se odstranil přebytek dusitanu, až do dosaženi záporného výsledku testu se škrob/KI papírkem. Uvedená směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a potom se za míchání při 90 °C přidala do směsi koncentrované H2SO4 (55 ml) a vody (750 ml) . Reakční směs se opět ohřála na 90 °C a při této teplotě míchala 30 min. Horká reakční směs se přefiltrovala přes Arbocel a potom míchala přes noc při teplotě místnosti. Vodná směs se extrahovala etherem (2,5 1) a potom EtOAc (5 x 500 ml), sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly požadovaný fenol (12,7 g, 80% výtěžek), který se použil bez další purifikace,· δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,30 (2H, m) , 3,50 (2H, m) , 7,05 (1H, m) , 7,14 (1H, s) , 7,23 (1H, m) ; MS m/z (ES'} 183 (M-H+) .
(ii) Příprava 2,3-dihydro-1-benzothiofen-6-olu
Roztok sulfonu ze stupně (i) (4,84 g, 26,3 mmol) v toluenu (100 ml) a THF (70 ml) se přidal do roztoku DIBAL v toluenu (1M, 100 ml, 100 mmol) a směs se potom vařila 16 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se opatrně za míchání přidal EtOH (75 ml) a následně voda (100 ml) . Do výsledné husté suspenze se přidala 6M HCl a organická vrstva se separovala. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 150 ml) a sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a odpařily za vzniku béžové pevné látky. Purifikace sloupcovou chromatografií [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 stoupající polarita na (95:5:0,5)] poskytla titulní fenol ve formě béžové pevné látky (1,85 g, 53%); 5H (CD3OD, 400 MHz) 3,13 (2H, t) , 3,30 (2H, m) , 6,41 (1H, d) , 6,60 (1H, s) , 6,98 (1H, d) ; MS m/z (ES') 151 (M-H+) .
(97:3:0,25) požadovaný
01-0216-03-Ma ·· · ·
Příprava 8
5-(Aminosulfonyl)-2-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-N-methylbenzamid
Fluoramíd z přípravy 1 (732 mg, 3,15 mmol) se ošetřil
4-(methylthio)-m-kresolem (komerčně dostupný) (535 mg, 3,47 mmol) a uhličitanem draselným (457 mg, 3,31 mmol) v DMF (10 ml) . Uvedená směs se ohřála na 100 °C a při této teplotě udržovala 5 h. Rozpouštědlo se odstranilo odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se ošetřil 2M roztokem HCl (10 ml) . Výsledná suspenze se extrahovala několikrát dichlormethanem. Sloučené dichlormethanové vrstvy obsahovaly suspenzi a odpařily se až do získání pevného zbytek. Zbytek se trituroval s etherem (5 ml) a zbývající pevná látka se propláchla etherem (3 x 10 ml) za vzniku ne zcela bílé pevné látky (765 mg, 66% výtěžek) . CH (300 MHz, dÉ-DMSO) 2,28 (3H, s) , 2,48 (3H, s) , 2,70 (3H,
d) , 6,90 (1H, d) 7,02 (1H, d) , 7,03 (1H, s) , 7,30 (1H, d) ,
7,35 (2H, s) , 7,79 (1H, d) , 8,10 (1H, d) , 8,30 (1H, m) ; MS m/z (TS+) 367 (MH+) , 385 (MNH?) .
Příprava 9 až 18
Sloučeniny obecného vzorce Va, tj. sloučeniny obecného vzorce V, kde T znamená -C(=O)NHMe, R4 znamená atom vodíku a R5 znamená -SO2NH2, které jsou uvedeny v tabulce 17, se
• · · ·
01-0216-03-Ma připravily podle přípravy 8, za použití sulfonamidu z přípravy 1 a naznačeného fenolu.
Tabulka 17
« «
01-0216-03-Ma
Příprava 19
5-Brom-2-(2,3-dihydro-l-benzothien-5-yloxy)benzaldehyd
Směs 5-brom-2-fluorbenzaldehydu (1,08 g, 5,32 mmol), 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzothiofenu (připraveného způsobem popsaným v Synth. Commun. 1991, 21, str. 959 až 964) (808 mg, 5,31 mmol) a K2CO3 (1,47 g, 10,6 mmol) v DMF (5 ml) se ohřála na 90 °C a při této teplotě se udržovala 16 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs rozdělila mezi vodu (50 ml) a ether (50 ml) , vodná vrstva se
01-0216-03-Ma
100 extrahovala etherem (50 ml). Sloučené organické extrakty se propláchly vodou {50 ml) , vysušily (MgSO4) a odpařily. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií [SiO2; 9:1 (pentan/EtOAc)] a potom trituroval etherem za vzniku produktu (1,1 g, 62% výtěžek) ve formě bledě žluté pevné látky; δΗ <CDC13, 400 MHz) 3,28 <2H, t), 3,41 (2H, t), 6,78 (IH, d) , 6,84 (IH, d) , 6,92 (IH, s) , 7,20 (IH, d) , 7,58 (IH, d), 8,00 (IH, s), 10,43 (IH, s).
Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou uvedeny v tabulce 18, se připravily podle přípravy 19 reakcí naznačeného fenolu s požadovaným 2-fluorbenzaldehydem.
Ve většině případů se surový reakční produkt po vodném zpracován použil přímo v následných krocích bez další purifikace.
Tabulka 18
Příprava Prekurzor fenol R4 R5 ý, z Data
20 Přípr. 3 H Br ý, SMa δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,48 <3H, s) , 6,81 (3H, m) , 7,37 (IH, t) , 7,64 (IH, d), 8,06 (IH, s), 10,39 (IH, s); MS m/z (TS+) 358, 360 <MNH4 +)
21 Přípr. 5 H Br A 5h (CDC13, 400 MHz) 3,13 (2H, m), 4,42 (2H, m), 6,55 (IH, s), 6,59 (IH, d), 6,81 (IH, d), 7,04 (IH, d) , 7,59 (IH, d), 8,01 (IH, s), 10,40 (IH, s)
01-0216-03-Ma
101
Příprava
Prekurzor fenol
Přípr. 2
Br
C!
SMe
Komerční
Br
Komerční
MeO
SMb
Komerční
Komerční
J, Chem, Soc, 1952, 4985-4993
Komerční
Data
SH (CDClj, 400 MHz) 2,43 (3H,
S), 6,78 (IH, d) , 6,94 (IH,
7,08 (IH, s) , 7,19 (IH, d) ,
7,59 (IH, d) , 8,00 (IH, s)
SH (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H,
s), 2,49 (3H, s), 6,78 (IH, d), 6,90 (2H, S), 7,22 (IH, d),
7,59 (IH, d), 8,05 (IH, s) , 10,45 (IH, s) ; MS m/z (TS*)
356, 354 (MNH/)
CH (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H,
S), 2,45 (3H, s) , 3,87 (3H, s),
6,82 (IH, d) , 6,83 (IH, s) ,
6,92 (IH, d) , 7,13 (IH, dd) ,
7,19 (IH, d) , 7,40 (IH, d) ,
10,40 (IH , s) MS m/z (TS*) 389
(MH*)
5„ (CDCl3, 300 MHz) 7,02 (IH, dd) , 7,21 (IH, s), 7,30 (IH, m) , 7,40 (IH, m) , 7,54 (IH, d) , 7,66 (IH, dd), 8,01 (IH, d), 8,18 (IH, d), 8,88 (IH, d),
10,43 (IH, s) ; MS m/z (ES+) 268 (MH*)
SH (CDClj, 400 MHz) 6,97 (IH, d) , 7,21-7,27 (2H, m) , 7,38 (IH, dd), 7,49-7,58 (2H, m),
7,92-8,01 (2H, m), 8,11 (IH, d), 8,83 (IH, d), 10,50 (IH,
s) ; MS m/z (ES + ) 272 (MNa*) , (ESU 248 (M-H*) (CDC13, 300 MHz) 7,08 (IH,
d) , 7,36 (2H, m) , 7,65 (IH, m) ,
7,79 (IH, dd) , 8,01 (IH, d) ,
8,13 (IH, d), 9,29 (IH, d),
10,45 (IH, s); MS m/z (TS+) (TS+) 251 (MH*) ,δΗ (CD 400 MHz) 7,09 {IH, d)
7,28 (IH, m) , 7,35 (IH, m) ,
7,40 (IH, m) , 7,50 (IH, br) ,
7,59 (IH, m) , 7,86 (IH, dd),
7,99 (IH, dt) 8,15 (IH, d) ,
8, 86 (IH, m) , 10,46 (IH, s) ;
m/z 250 (MH*)
MS
• B
01-0216 - 03-Ma
102
Příprava Prekurzor fenol R4 R5 φ, z Data
29 Chem, Pharm, Bull, 1978; 26,1443 H H 4- 5h (CDCIj, 400 MHz) 6,91 (IH, 1), 7,25 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,96 (IH, m), 8,12 (IH, d), 8,95 (IH, s), 10,5 (IH, s); MS m/z 256 (MH+)
30 Komerční H H SH (CDCl3, 300 MHz) 2,35 (3H, s) , 3,44 (3H, s) , 6,87 <3H, m) , 7,17 (2H, m), 7,50 (IH, t), 7,92 (IH, dd, 10,52 (IH, s); MS m/z (TSU 259 (MHU
31 Syn th, Commun, 1991, 21, 959-964 H H 4 SH (CDClj, 400 MHz) 3,26 (2H, t) , 3,39 (2H, m) , 6,85 (2H, t) , 6,92 (IH, s), 7,18 (2H, m), 7,48 (IH, t) , χ7,92 (IH, d) , 10,51 (IH, S); MS m/z (TSU 257 (MHU
32 Komerční Br H φ-Με SMe (CDC13, 400 MHz) 2,36 (3H, s) , 2,44 (3H, s) , 6,88 (2H, m) , 6,96 (IH, S), 7,18-7,25 (2H, Obs), 7,77 (IH, d), 10,43 (IH, s)
33 Přípr. 7 H Br SH (CDCI3, 400 MHz) 3,27 (2H, m) , 3,42 (2H, m) , 6,67 (IH, d) , 6,80 (IH, d), 6,90 (IH, s), 71,6 (IH, d), 7,58 (IH, d), 8,01 (IH, S), 10,41 (IH, s) ; MS m/z (TSU 354 (MNH<U
34a Komerční H CN 5h (DMSO-ds, 300 MHz) 6,26 (IH, d) , 6,43 (IH, d), 7,49 (IH, d), 7,65-7,71 (2H, m), 7,88 (IH, d) , 8,07 (IH, d) , 8,17 (IH, s), 8,73 (IH, d), 8,89 (IH, s); MS m/z (ES’) 273 (MH) , (ES+) 275 (MHU
a -4-Fluor-3-formylbenzonitril se syntetizoval podle Synth. Coímun. 1997, 27(7), 1199 a J. Org. Chem. 1961, 26, 2522.
Produkt z přípravy 30 se rovněž připravil následujícím způsobem.
Uhličitan draselný (334,1 g, 2,42 mol) a 4-(methylthio)-m-kresol (273,4 g, 1,77 mol) se postupně přidaly do DMF (21). Do suspenze se potom přidal 2 -fluorbenzaldehyd (200 g, 1,61 mol) a směs se ohřála na teplotu 100 °C až
01-0216-03-Ma
103
110 °C. Po 48 h se reakční směs nechala ochladit na teplotu místnosti a přidala se voda (1,2 1) . Získaný roztok se ochladil na teplotu nižší než 10 °C a pH hodnota se nastavila koncentrovanou HCl (0,37 1) na 5 za udržováni teploty pod 10 °C. Přidala se voda (0,15 1) a dichlormethan (0,9 1) a směs se míchala. Vrstvy se separovaly a organická vrstva se propláchla vodou (4 x 0,75 1) . Rozpouštědlo se destilovalo za azeotropického odstranění vody. Podle potřeby se přidal čerstvý dichlormethan. Roztok bezvodého dichlormethanu se následně zahustil za vakua za vzniku surového produktu ve formě oleje (422 g, 100% výtěžek).
Sloučeniny obecného vzorce IX, které jsou uvedeny v tabulce 19, se připravily podle přípravy 19, buď za použití 2-chlor-5-nitrobenzaldehydu nebo 2-chlor-5-nitrobenzonitrilu s naznačeným fenolem. Pro dosažení dobré konverze v případě těchto reakcí je zpravidla postačující kratší reakční čas (přibližně 2 h až 3 h) . Ve většině případů se surový reakční produkt použije po vodném zpracování bez dalšího čištění přímo v následujících krocích.
• * · · · «
01-0216-03-Ma • · · · · 4
Příprava
Prekurzor
Přípr. 3
104
Tabulka 19
Data
-CsN
Su (CDCI3, 400 MHz) 2,48 (3H, s),
6,85-6,95 (3H, m), 7,28 (1H, t), 8,30 (1H, d), 8,52 (1H, s)
Přípr. 5
SH (CDCla, 400 MHz) 3,14 (2H, d) ,
4,43 (2H, d), 6,62 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,08 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,72 (1H, s), 10,51 (1H, s); MS m/z (TS*) 318 (MH+)
Přípr, 2
-C=N
0H {CDCIj, 300 MHz) 2,55 (3H, s) , 6,94 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,22 (1H, d) , 7,27 (1H, d) , 8,36 (1H, dd), 8,60 (1H, d) ; MS m/z (TS*) 338 (MNH?)
Synth,
Commun, 1991, 21, 959-964
S„ (CDClj, 400 MHz) 3,29 <2H, m) ,
3,42 (2H, m), 6,88 (2H, m), 6,96 (1H, s) , 7,23 (1H, d) , 8,26 (1H, d) , 8,75 (1H, s), 10,54 (1H, s)
Komerční
SMe
SH (CDCla, 400 MHz) 2,38 (3H, s) , 2,50 (3H, s), 6,92 (1H, d), 6,99 (2H, τη) , 7,24 (1H, d) , 8,28 (1H, dd), 8,78 (1H, d), 10,57 (1H, s)
Komerční
SH (CDClj, 400 MHz) 2,18 (2H, m) ,
2,95 (4H, t), 6,90 (2H, m), 7,29 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,79 (1H, s), 10,59 (1Ή, S) ; MS m/z (TSO 301 (MNH4 +)
Přípr. 4
-CsN
SH (CDC13, 400 MHz) 3,18 (2H, t),
4,44 (2H, t) , 6,76 (1H, d), 6,86
(1H, s), 6,92 (2H, d) , 8,32 (1H,
8,57 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 332
(MNH/)
Komerční
-CsN
5h (CDC13, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,47 (3H, s) , 6,87 (1H, d) , 6,94 (2H, m), 7,21 (1H, d), 8,26 (1H, dd) , 8,51 (1H, d) ; MS m/z (TS + ) 318 (MNH/)
01-0216-03-Ma
105
Příprava Prekurzor W ý Z Data
43 Tetrahedron 1982, 38, 2721 & Syn thesís 1982,475 -CeN Φ- CH (CDC13, 400 MHz) 2,31 (3H, s) , 2,41 (3H, s), 6,76 (ÍH, dd), 6,85 (2H, m), 7,19 (ÍH, d) , 8,24 (ÍH, dd), 8,53 Í1H, d); MS m/z (TS+) 318 (MNHJ)
Příprava 44 terč.Butyl- 5-brom-2 -(2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)benzyl(methyl)karbamát
Hydrochloridová sůl z příkladu 36 (1,04 g, 2,7 mmol) se suspendovala v DCM (12 ml) a přidal se Et3N (750 μΐ, 5,38 mmol) a následně diterc.butyldikarbonát (766 mg, 3,51 mmol) . Po 2 0 min míchání při teplotě místnosti se reakce zhášela přidáním 0,2M roztoku HCl (2 0 ml) . Intenzivně protřepávaná směs se separovala a vodná vrstva se extrahovala DCM (10 ml) . Sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly produkt {v předpokládaném kvantitativním výtěžku) ve formě bezbarvého oleje, který se použil bez další purifikace; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,56 (9H, s), 2,82-2,98 (3H, brd), 3,23
3,40 <2H, t) , 4,44 (2H, brd), 6,71 (2H, d) , 6,79 7,12 (ÍH, d), 7,29 (ÍH, d), 7,39 (ÍH, s).
(2H, t) , (1H, s) , ··* »
01-0216 - O3-Ma
106
Sloučeniny obecného vzorce X, které jsou uvedeny v tabulce 20, se připravily podle přípravy 44 za použití uvedených prekurzorů jako výchozích surovin.
Tabulka 20
Příprava Prekurzor ý, z Data
45 Příklad 38 ‘li δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,41 (9H, brs), 2,81 (3H, m) , 3,07 (2H, m), 4,36 (4H, m), 6,38 (1H, s) , 6,43 (1H, d), 6,71 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,26 (1H, 7,34 d), (1H, s); MS m/z (ES4) 468 (MH4)
46 Příklad 39 (ý SMa 5h (CDCIj, 400 MHz) 1,48 (9H, s), 2,41 (3H, s), 2,82 (3H, brd), 4,39 (2H, brd), 6,73 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,93 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,39 (1H, s); MS m/z (TS4) 474 (MH4)
Příprava Prekurzor ά z Data
47 Příklad 37 ů SMe BK (CDC)i, 300 MHz) 1,46 (9H, brs), 2,46 (3H, s), 2,89 (3H, brs , 4,41 (2H, brs), 6,68 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,27 (1H, obs), 7,40 (1H, d), 7,43 (1H, s); MS m/z (TS4) 458 (MH4)
48 Příklad 44 SMe δΗ (CDClj, 300 MHz) 1,45 (9H, br) 2,38 (3H, s) , 2,44 (3H, s), 2,90 (3H, br), 4,47 (2H, br) , 6,70-6,81 (3H, m) 7,20 (1H, d), 7,247,58 (2H, tn)
01-0216-03-Ma ···♦ ·
107
Příprava 49 terc.Butyl-5-kyano-2-[3-fluor-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl(methyl)karbamát
Titulní sloučenina se připravila z bromidu z přípravy 47 způsobem z příkladu 78; čH (CDC13, 300 MHz) 1,48 (9H, brs) , 2,50 (3H, s) , 2,93 <3H, brs) , 4,55 (2H, brs) , 6,79 (2H, m) , 6,88 (1H, d) , 7,35 (1H, t) , 7,53 (1H, d) , 7,59 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 403 (MH+) .
Příprava 50
Methyl-3-{[(terč.butoxykarbonyl)(methyl)amino]methyl}-4-(2,3-dihydro-l-benzothien-5-yloxy)benzoát
Směs bromidu z přípravy 44 (1,22 g, 2,7 mmol) , Et3N (1,13 ml, 8,11 mmol) a díchlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) (190 mg, 0,27 mmol) v MeOH (14 ml) se ohřála na 80 °C pod tlakem oxidu uhelnatého 0,69 MPa a při této
01-0216 - 03-Ma
108 teplotě a tlaku se udržovala po dobu 18 h. Analýza TLC naznačila, že reakce není kompletní, takže se přidal další díl katalyzátoru (190 mg, 0,27 mmol) a směs se ohřála na 100 °C pod tlakem oxidu uhelnatého 0,69 MPa a při této teplotě a tlaku se udržoval po dobu 24 h. Uvedená směs se naředila EtOAc (20 ml) a přefiltrovala přes silikagelovou vložku, za použití přebytku EtOAc jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se rozdělil mezi EtOAc (50 ml) a 2:1 směs vody a 880 NH3 (50 ml) . Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (25 ml) a sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a odpařily. Purifikace sloupcovou chromatografií [SiO2; 4:1 (pentan/EtOAc)] poskytla požadovaný produkt (970 mg, 84% výtěžek) ve formě oleje; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,42 (9H, s) , 2,90 (3H, brs) , 3,22 (2H, t) , 3,38 (2H, t) , 3,84 (3H, s) , 4,50 (2H, brd), 6/74 (2H, d) , 6,82 (1H, s) , 7,13 (1H, d) , 7,82 (1H, d) ,
7,93 (1H, brd); MS m/z (ES+) 430 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce XI, které jsou uvedeny v tabulce 21, se připravily podle přípravy 50 za použití uvedených prekurzorů jako výchozích surovin.
(XI)
01-0216-03-Ma
109 • · ·· • · · fl • 9 fl * ··· • « 99 · 9 9
Tabulka 21
Příprava Prekurzor φ, Data
51 Přípr. 45 CH (CDClj, 400 MHz) 1,42 (9H, s), 2,86 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,85 {3H, s), 4,37 (2H, m), 4,48 (2H, m), 6,48 (2H, m), 6,79 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,95 (1H, s) ; MS m/z (ES*) 446 (MH*)
52 Přípr. 46 ý. (CDC13, 400 MHz) 1,43 (9H, brs), 2,47 (3H, s) , 2,88 (3H, brd), 3,90 (3H, s) , 4,51 (2H, brd), 6,81 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,98 (1H, brd) ,- MS m/z (TS*) 469 (MNH4*)
53 Přípr. 47 ý. SMe CH (CDCl3, 300 MHz) 1,47 (9H, brs) , 2,46 (3H, s), 2,91 (3H, brs), 3,94 (3H, s), 4,52 (2H, brs), 6,78 (2H, τη), 6,91 (1H, d) , 7,35 (1H, m), 7,92 (1H, d), 8,02 (1H, brs); MS m/z (TS*) 453 (MNH4*)
54 Přípr. 48 ý. SMe CH (CDC13, 300 MHz) 1,44 <9H, s), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,94 (3H, br), 3,90 (3H, s), 4,73 (2H, br), 6,79-6,87 (3H, m), 7,20 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,00 (1H, br); MS m/z (ES*) 454 (MNa*)
Priprava 55
Kyselina 3-{ [ (terc.butoxykarbonyl) (methyl)amino]methyl}-4-(2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)benzoová
Roztok esteru z přípravy 50 (970 mg, 2,26 mmol) v THF (20 ml) a 1M roztok LiOH (20 ml) se vařily 16 h pod zpětným
01-0216-03-Ma
110 chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se THF odpařilo za vakua, zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem NH4Cl a směs se extrahovala DCM (100 ml) a následně etherem (100 ml) . Sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a po odpařeni poskytly bílou pěnu (960 mg), která se použila bez další purifikace; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,30 (9H, s), 2,78 (3H, brs), 3,20 (2H, brs), 3,38 (2H, t) , 4,41 (2H, m) , 6,62 (2H, m) , 6,78 (1H, m) , 7,10 (1H, m) 7,84 (1H, m) , 7,99 (1H, m) ; MS m/z (ES') 414 (M-H).
Sloučeniny obecného vzorce XII, které jsou uvedeny v tabulce 22, se připravily podle přípravy 55 z uvedených prekurzorů.
Tabulka 22
Příprava Prekurzor z Data
56 Přípr. 51 u (CDCl3, 400 MHz) 1,26 (9H, s) , 2,74 (3H, S), 3,02 (2H, m), 4,31 (4H, m), 6,38 (2H, m), 6,64 (1H, d) , 6,87 (1H, d) , 7,68 (1H, brs), 7,78 <1H, brs),· MS m/z (ES’) 430 (M-H+)
57 Přípr. 52 ý. SMa δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,44 (9H, brs), 2,49 (3H, s), 2,92 (3H, brd), 4,57 (2H, brd), 6,82 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,04 (1H, brd) ; MS m/z (ES') 436 (M-H+)
58 Přípr. 53 b SMa 5H (CDC13, 300 MHz) 1,46 (9H, brs), 2,49 (3H, s), 2,93 (3H, brs), 4,57 (2H, brs), 6,77 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,99 (1H, d), 8,08 (1H, brs); MS m/z {ES') 420 (M-H’)
01-0216-03-Ma
111
Příprava 59 terc.Butyl-5-(aminokarbonyl)-2-(2,3-dihydro-l-benzothien-5-yloxy)benzyl(methyl)karbamát
Do roztoku kyseliny z přípravy 55 (318 mg, 0,77 mmol) in DCM (10 ml)se přidaly Et3N (267 μΐ, 1,92 mmol), HOBt H20 (129 mg, 0,84 mmol) a WSCDI (191 mg, 1,0 mmol) a směs se míchala 1 h před přidáním nasyceného roztoku NH3 v THF (2 ml) . Po míchání dalších 16 h se reakční směs naředila vodou (50 ml), 0,2M roztokem HCl (20 ml) a DCM (25 ml). Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se extrahovala DCM (25 ml). Sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSOj a po odpaření poskytly bílou pěnu (předpokládaný kvantitativní výtěžek), která se použila bez další purifikace; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,44 (9H, s) , 2,91 (3H, br) , 3,27 (2H, t) , 3,40 (2H, t) , 4,54 (2H, br) , 6,756,88 (1H, m) 7,18 (1H, d) , 7,68 (1H, d) , 7,74 (1H, s) .
Sloučeniny obecného vzorce XII, které jsou uvedeny v tabulce 23, se připravily podle přípravy 59 z uvedených prekurzorů.
01-0216-03-Ma
112
O
Z
Tabulka 23
Příprava Prekurzor R5 z Data
60 Přípr. 55 “Trk δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,43 (9H, s), 2,83-3,00 (6H, m), 3,24 (2H, t), 3,39 (2H, t), 4,51 <2H, brs), 6,706,85 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, s)
61 Přípr, 55 X OMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,46 (9H, s), 2,89 (3H, br), 3,24 (2H, t), 3,373,43 (5H, m), 3,56 (2H, t), 3,63 <2H, m), 4,54 (2H, br), 6,46(1H, br), (1 6,75-6,86 (3H, m), 7,16 (1H d), 7,62 (1H, d), 7,69 (1H, s)
62 Přípr. 58 Λ. SMe δΗ (de-DMSO, 400 MHz) 1,29 (9H, br), 2,40 (3H, s), 2,75 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,91 (2H, m), 7,23 (1H, br), 7,36 (1H, t), 7,78 (2H, τη) , 7,90 (1H, br) ; MS m/z (TS*) 438 (MNH4*)
63 Přípr. 58 Ά SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,41 (9H, s) , 2,40 (3H, s), 2,92 (3H, brs), 2,98 (3H, d) , 4,45 (2H, brs), 6,10 (1H, brs), 6,67 (2H, m) , 6,88 (1H, d), 7,27 (1H, obs), 7,63 (2H, m); MS m/z (TS*) 452 (MNHý)
64 Přípr. 58 0 OMe j. SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,40 (9H, s) , 2,40 (3H, S), 2,81 (3H, brs), 3,35 (3H, s) , 3,53 (2H, m), 3,61 (2H, m), 4,44 (2H, brs), 6,45 (1H, brs), 6,66 (2H, m), 6,87 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,72 (1H, s); MS m/z (TS*) 479 (MH*)
Příprava Prekurzor R5 ά, z Data
·· ···«
01-0216-03-Ma ** ·· • ♦ · * · · • ··· • · • »» · · ♦ ♦· · « • · » » ·· ··
113
65 Přípr. 57 h,íA··^ 6, SMe 5H (CDClj, 400 MHZ) 1,43 (9H, brs), 2,47 (3H, s), 2,90 (3H, brd), 4,52 (2H, brs), 6,87 (1H, d) , 6,91 (1H, d) , 7,03 (1H, s) , 7,10 (1H, d) , 7,72 (1H, d) , 7,78 (1H, s) ; MS m/z (ES') 435 (M-H*)
66 Přípr. 57 ά, SMb δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,42 (9H, brs), 2,47 (3H, s) , 2,88 (3H, brd), 3,00 (3H, d) , 4,48 (2H, brs), 6,16 (1H, brd), 6,85 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,19 (1H, d) , 7,67 (2H, m) ; MS m/z (ES’) 449 (M-H*)
67 Přípr, 56 Ά δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,42 (9H, s) , 2,86 (3H, m), 3,08 (2H, m), 3,97 (2H, m) , 4,48 (2H, brs), 5,86-6,27 (2H, brs), 6,45 (1H, s), 6,49, (1H, d), 6,82 (1H, d) , 6,96 (1H, d) , 7,64 (1H, d) , 7,71 (1H, s) ; MS m/z (TS*) 331 (M H*-Boc)
68 Přípr. 56 X OMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,26 (9H, s), 2,74 (3H, s) , 3,02 (2H, m) , 4,31 (4H, m) , 6,38 (2H, m), 6,64 (1H, d) , 6:87 (1H, d) , 7,68 (1H, brs), 7,7 8 (1H, brs) ř MS m/z (ES') 430 (ΜΉ*)
Příprava 69 terc.Butyl-2- [3-chlor-4- (methylsulfanyl) fenoxy] -5- (hydroxymethyl) benzyl (methyl) karbamát
Roztok LiAlH4 v THF (1M, 2 ml, 2 mmol) se pod dusíkem po kapkách přidal do roztoku esteru z přípravy 52 (452 mg, 1 mmol) v THF (10 ml) . Potom, co analýza ukázala ukončení reakce se přidal ether (10 ml) a přebytek LiAlH4 se zhášel opatrným přidáním 2M roztoku NaOH. Organická vrstva se *· «·»·
01-0216-03-Ma
114 separovala, propláchla solankou, vysušila (MgSO4) a odpařováním zbavila těkavých složek. Purifikace zbytku sloupcovou chromatografií [SiO2; 39:1 (DCM/MeOH)] poskytla požadovaný alkohol (200 mg, 47%) ve formě gumové bílé pevné látky; bH (CDC13, 400 MHz) 1,41 (9H, brs) , 1,80 <1H, brs) ,
2,43 (3H, s) , 2,81 (3H, brd), 4,42 (2H, brd), 4,66 <2H, s) ,
6,82 (1H, d) , 6,88 (1H, d) , 6,96 (1H, s) , 7,16 (1H, d) , 7,27 (2H, obs); MS m/z (ES+) 446 (MNa+) .
Sloučeniny obecného vzorce XIV, které jsou uvedeny v tabulce 24, se připravily podle přípravy 69 za použití uvedených prekurzorů jako výchozích surovin.
Tabulka 24
Příprava Prekurzor z Data
70 Přípr. 53 ý δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,39 (9H, brs), 1,99 (1 H, brs), 2,39 (3H, s), 2,78 (3H, brd), 4,39 (2H, brs), 4,62 (2H, d), 6,61 (2H, t), 6,88 (1 H, d), 7,20-7,30 (3H, m+CHClj) ; MS m/z (ΤΞ*) 408 (MH*)
71 Přípr. 54 ů. SMe 0H (CDClj, 300 MHz) 1,45 (9H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,90 (3H, br), 4,49 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,72-6,81 <2H, m), 6,85 (1 H, d), 7,18 (1 H, d), 7,21-7,30 (2H, obs); MS m/z (TS*) 404 (MH*)
01-0216-03-Ma
115
Příprava 72 fcerc.Butyl-3-{[(terc.butoxykarbonyl)(methyl)amino]methyl}4- [3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl(methylsulfonyl)karbamát
Roztok diethylazodikarboxylátu (505 μΐ, 3,21 mmol) v THF (5 ml) se po kapkách při 0 °C přidal do roztoku terc.butyl-methylsulfonylkarbamátu (syntetizovaného podle Tetrahedron Lett. 1994, 35, str. 379 až 380) (655 mg,
3,36 mmol), alkoholu z přípravy 71 (1,226 g, 3,04 mmol) a trifenylfosfinu (880 mg, 3,36 mmol) v THF (15 ml) Reakční směs se míchala při 0 °C 2 h, načež se naředila EtOAc (80 ml) a propláchla 10% vodným roztokem K2CO3 (100 ml) . Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila (MgSO4) a odpařila. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií [Sio2; 1:4 EtOAc:pentan] za vzniku titulní sloučeniny (1,406 g, 80% výtěžek) ve formě bezbarvého oleje; 5H (CDC13, 300 MHz) 1,45 (9H, s) , 1,52 (9H, s) , 2,38 (3H, s) ,
2,44 (3H, s) , 2,83 (3H, s) 3,22 (1H, s) , 4,49 (2H, s), 4,85 (2H, s) , 6,74-6,83 (3H, m) , 7,18-7,29 (3H, obs) ; MS m/z (TS + ) 481 (MH+-BOC) .
Příprava 73 **
01-0216-03-Ma • *·· · * ···· · · · ·
116 terč.Butyl-3-{[(terc.butoxykarbonyl) (methyl)amino]methyl}4- [3-fluor-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl(methylsulfonyl)karbamát
Titulní sloučenina se připravila z alkoholu
přípravy 70 způsobem z přípravy 72; CH (CDC13, 300 MHz)
1,44 (9H, s) , 1,52 (9H, s), 2,44 (3H, s) , 2,82 (3H, s) ,
3,23 (3H, s) , 4,45 (2H, s), 4,87 (2H, s) , 6,61- 6,70 (2H,
m) , 6,90 (1H, d) , 7,25 -7,33 (3H, m) ; MS m/z (ES+) 607
(MNa+) .
Příprava 74 terč.Butyl-4-[(dimethylamino)methyl] -3-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl(methylsulfonyl)karbamát
Titulní sloučenina se připravila z alkoholu z příkladu 59 způsobem z přípravy 72. Surový produkt se nepurifikoval sloupcovou chromatografií ale použil přímo v následujícím kroku; SH (CDC13, 400 MHz) 1,39 (9H, s) , 2,22 (6H, s) , 2,28 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 3,07 (3H, s) , 3,42 ♦ ·
01-0216 - 03-Ma
117 {2H, s), 4,76 (2H, s) , 6,72 (2H, τη) , 6,79 1H, s) , 7,07 <1H, d) , 7,12 (1H, d) , 7,40 (1H, obs).
Příprava 75 terc.Butylmethyl [2- [3--methyl-4- (methyl sulf anyl) fenoxy] - 5-{{ [(trifluormethyl)sulfon yl]amino}methyl)benzyl]karbamát
Titulní sloučenina se připravila z alkoholu z přípravy 71 způsobem z přípravy 72 za použití trifluormethansulfonamidu namísto terc.butylmethylsulfonylkarbamátu. Požadovaný produkt byl kontaminován terc.butyl-5-({{3-{[(terč.butoxykarbonyl) (methyl)amino] (methyl}-4-[3 methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl}[(trifluormethyl)sulfonyl]-amino}methyl)-2-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl(methyl)karbamátem a použil se jako směs; MS m/z (ES') 533 (M-H+) .
Sloučeniny obecného vzorce XV, které jsou uvedeny v tabulce 25, se připravily podle přípravy 44 za použití naznačených prekurzorů.
• ·
01-0216-03-Ma
118
Tabulka 25
Příprava Prekurzor A z Data
76 Příklad 41 A 5h (CDCI3, 400 MHz) (hlavní rotamer) 1,51 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,10 (2H, m) , 4,40 (2H, m), 4,52 (2H, br) , 6,53 (2H, m), 6,81 (IH, m) , 7,03 (IH, d) , 7,97-8,21 (2H, m) ,- MS m/z (TS + ) 433 (MH+)
77 Příklad 40 SH (CDCI3, 300 MHz) 1,50 (9H, br), 2,99 (3H, s), 3,29 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,60 (2H, br), 6,81 (2H, m), 6,91 (IH, s), 7,22 (IH, d) , 8,04 (IH, d) , 8,21 (IH, br)
78 Příklad 42 5H (CDCIj, 400 MHz) 1,56 (9H, s), 2,15 (2H, m), 2,85-3,00 (7H, m), 4,60 (2H, brd), 6,78 (2H, m), 6,87 (IH, s), 7,12 (IH, d), 8,03 (IH, d), 8,10 (IH, s); MS tn/z (TS+) 399 (MH+)
Příprava 79 terč, Butylmethyl {2 - [ 3-methylsulfanyl) fenoxy] - 5-nitrobenzyl}karbamát • ·
01-0216-03-Ma
119
N-Methyl-W- {2-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrobenzyl}amin a {2-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrofenyl}methanol
Do suspenze aldehydu z přípravy 39 (21,0 g, 69,2 mmol) v EtOH (100 ml) se přidal 8M roztok methylaminu v EtOH (86,5 ml, 692 mmol) . Roztok se krátkou dobu míchal a bylo možné pozorovat vytvoření sraženiny. Tato sraženina se opět rozpustila přidáním THF (100 ml), roztok se ochladil na 0 °C, načež se přidal NaBH4 (7,85 g, 208 mmol). Reakční směs se nechala pozvolna ohřát na teplotu místnosti a míchala přes noc před odpařením rozpouštědla za vakua. Zbytek se vyjmul ve vodě (150 ml) a etheru (150 ml) a opatrně se přidával 2M roztok HCl až do dosažení pH hodnoty 1. Vrstvy se separovaly a vodná vrstva se propláchla etherem (2 x 10 0 ml) . Sloučené organické extrakty se vysušily a po odpaření poskytly {2 -[3-methyl-4 -(methylsulf anyl) fenoxy] - 5-nitrof enyl Jmethanol (18,9 g, 89% výtě-
žek) ve formě žluté pevné látky; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,35
(3H, s) , 2,48 (3H, s) , 4,90 (2H, s) , 6,79 (1H, d) , 6,89
(1H, s) , 6,91 (1H, d) , 7,22 (1H, d) , 8,07 (1H, dd) , 8,41
(1H, d) .
Vodná vrstva z výše uvedeného produktu se neutralizovala nalitím na přebytek pevného K2CO3. Zásaditý roztok se extrahoval etherem (2 x 100 ml) , získané etherové extrakty se vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly W-methyl-W-{2 - [3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-nitro01-0216-03-Ma
120 benzyl}amin (1,65 g, 7,5% výtěžek) ve formě žlutého oleje; MS m/z (ES + ) 319 (MH+) .
N-Methyl-N- {2 -[3-methyl-4 -(methylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrobenzyljamin z {2- [3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrofenylJmethanolu
Methansulfonylchlorid (4,81 ml, 61,9 mmol) se pozvolna přidal do roztoku {2-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrofenyljmethanolu (18,9 g, 61,9 mmol) a Et3N (9,5 ml,
68,2 mmol) v DCM (60 ml) . Uvedená směs se míchala při teplotě místností 3 h, potom se nalila do vody a extrahovala DCM (3krát). Sloučené organické extrakty se vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly tmavý viskózní olej. Tento olej se vyjmul v DCM (50 ml) a přidal se 8M roztok methylaminu v EtOH (200 ml, 1,6 mol) a následně Et3N (10 ml, 71,7 mmol) . Po 18 h míchání se směs zahustila za vakua a poskytla surový amin, který se použil bez další purifikace.
terč.Butylmethyl {2- [3 -methyl-4- (methylsulfanyl) fenoxy] - 5-nitrobenzyl}karbamát
Surový amin z výše uvedené přípravy se při rozpustil 81,8 mmol) 68,7 mmol) místnosti v DCM (100 ml a přidal se Et3N (11,4 ml, a následně diterc.butyldikarbonát (15,0 g,
Reakční směs se nechala ohřát na teplotu a míchala 16 h, načež se zahustila za vakua. Zbytek se rozdělil mezi EtOAc a vodu a vodná vrstva se extrahovala EtOAc (2krát). Sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a odpařily. Zbytek se purifikoval
Ol-0216 - 03-Ma • · *·
121 sloupcovou chromatografií (SiO2; 1. kolona 3% MeOH v DCM; 2. kolona směs EtOAc a pentanu 1:3) za vzniku titulní sloučenin (14,2 g, 54% výtěžek) ve formě žlutého oleje; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,44 (9H, s) , 2,32 (3H, s) , 2,44 (3H, s),
2,95 (3H, s) , 4,56 (2H, br) , 6,75 (IH, d) , 6,84 <2H, m) ,
7,17 (IH, d) , 8,00 (IH, d) , 8,18 (IH, br) ; MS m/z (TS+) 419 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce XVI, které jsou uvedeny v tabulce 26, se připravily způsobem popsaným v příkladu 103 z uvedených prekurzorů
····
01-0216-03-Ma
122
Tabulka 26
Příprava Prekurzor ž z Data
80 Přípr. 77 CH (CDCIj, 300 MHz) 1,50 (9H, br), 2,80 (3H, br), 3,20 (2H, m), 2,37 (2H, m), 3,60 (2H, br), 4,40 (2H, s), 6,50-6,80 (5H, m), 7,05 (1 H, d); MS m/z (ES+) 387 (MHU
81 Přípr. 78 C„ (CDClj, 400 MHz) 1,42 (9H, s), 2,05 (2H, m) , 2,80 (7H, m) , 4,37 (2H, s), 6,50-6,65 (3H, m), 6,69 (1 H, s),, 6,78 (1 H, d) , 7,08 (1 H, d) ; MS m/z (TS*) 369 (MH*)
82 Přípr. 76 0H (CDC13, 400 MHz) 1,43 (9H, s), 2,88 (3H, br), 3,07 (2H, m) , 3,59 (2H, br), 4,30 (2H, s), 4,36 (2H, m), 6,32 (1 H, s) , 6,40 (1 H, d), 6,49-6,65 (2H, m) , 6,75 (1 H, d) , 6,88 (1 H, d) ; MS m/z (TS*) 403 (MH*)
83 Přípr. 79 SMí CH (CDC13, 300 MHz) 1,47 {9H, s), 2,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,82 (3H, br), 3,60 (2H, s), 4,35 (2H, s), 6,50-6,77 (4H, m), 6,80 (1 H, d) , 7,16 (1 H, d) , MS m/z (TS*) 389 (MH)
Příprava 84 terč. Butylmethyl { 2 - [3 - methyl- 4 - (methylsulfanyl) fenoxy] -5-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}karbamát
Methansulfonylchlorid (4,16 ml, 53,7 mmol) se po kapkách přidal při 0 °C do roztoku anilinu z přípravy 83
toto *
0216-03-Ma
123 (9,5 g, 24,5 mmol) a Et3N (7,5 ml, 53,8 mmol) v DCM (50 ml). Po 30 min míchání při 0 °C se reakční směs nechala ohřát na teplotu místnosti a potom se za vakua odpařilo rozpouštědlo. Do zbytku se přidal 2M roztok NaOH (50 ml) a směs se míchala 30 min. Uvedená směs se extrahovala EtOAc a organická vrstva se propláchla solankou, vysušila (MgSO4) a po odpaření poskytla olej. Purifikace sloupcovou Chromatografií [SiO2; 97,5:2.5:0,25 (DCM/MeOH/OH/880 NH3)] poskytla požadovaný produkt (9,0 g, 79% výtěžek) ve formě hnědé pěny; bH (CDC13, 300 MHz) 1,43 (9H, brs), 2,35 (3H,
s) , 2,42 (3H, s) , 2,88 (3H, brs), 3,01 (3H, s) , 4,46 (2H, brs), 6,76 (2H, d+s), 6,83 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,20 (2H, brs) ; MS m/z (ES+) 467 (MH+) .
Sloučeniny obecného vzorce XVII, které jsou uvedeny v tabulce 27, se připravily podle přípravy 84 z uvedených prekurzorů.
(XVII)
01-0216-03-Ma • · ♦ · · ·
124
Tabulka 27
Příprava Prekurzor z Data
85 Přípr. 81 CH (CDCl3, 400 MHz) (rotamery) 1,44 a 1,48 OH, 2xs) , 2,10 (2H, kvintet), 2,88 (7H, m), 3,00 (3H, s), 4,49 (2H, br), 6,23 ¢1 H, br), 6,72 (1H, d), 6,81 (1 H, s) , 6,83 (1 H, d) , 7,13 (3H, m) MS m/z (TSU 347 (MH+-Boc)
86 Přípr. 80 Produkt použitý bez purifikace
87 Přípr. 82 δΗ (CDC13, 400 MHz) (rotamery) 1,40 a 1,44 (9H, 2xs) , 2,80 and 2,85 (3H, 2xs), 2,95 (3H, s), 3,07 <2H, m), 4,38 (2H, m) , 6,36 (1 H, s) , 6,44 (1 H, d) , 6,84 (1 H, d), 6,92 (1 H, d), 7,12 (2H, m) ; MS m/z (TSU 4 98 (MNH«+)
Příprava 88 terč.Butylmethyl{2-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy] -5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzylJkarbamát
Do směsi sulfonamidu z přípravy 84 (2,0 g, 4,3 mmol) a K2CO3 (592 mg, 4,3 mmol) v CH3CN (10 ml) se pod dusíkem po kapkách přidal Mel (1,07 ml, 17,2 mmol). Uvedená směs se míchala 16 h a potom se rozdělila mezi EtOAc (50 ml) a 2M roztok NaOH (50 ml) . Organická vrstva se propláchla
01-0216-03-Ma
125 solankou, vysušila (MgSO4) a odpařila. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií [SiO2; 590:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3) ] za vzniku požadovaného produkt (1,23 g,
- 60% výtěžek) ve formě žlutého oleje; δΗ (CDC13, 300 MHz)
1,45 (9H, s) , 2,34 (3H, s) , 2,42 (3H, s) , , 2,86 (3H, s) ,
2,90 (3H, s) , 3,28 (3H, s) , 4,49 (2H, s) , 6,80 (3H, br) ,
7,18 (3H, m) ; MS m/z (TS+) 498 (MNH4 + ) .
Příprava 89 terč.Butyl-5-[(2-hydroxyethyl) (methylsulfonyl)amino]-2- [3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzyl(methyl)karbamát
2-Bromethanol (1,34 ml, 18,9 mmol) se pod dusíkem přidal do směsi sulfonamidu z přípravy 84 (2,0 g, 4,3 mmol) a K2CO3 (2,605 g, 18,8 mmol) v CH3CN (10 ml) . Uvedená směs se vařila 16 h pod zpětným chladičem, ochladila a potom rozdělila mezi EtOAc (50 ml) a 2M roztok NaOH (50 ml) . Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila (MgSO4) a odpařila. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií [SiO2; 390:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3)] za vzniku požadovaného produkt (524 mg, 24% výtěžek) ve formě růžové pěny; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,42 (9H, s) , 2,37 (3H, s) , 2,43 (3H, s) ,
2,91 (3H, s) , 2,98 (3H, s) , 3,68 (2H, brs), 3,79 (2H, d) ,
4,49 (2H, s), 6,81 (3H, m) ; MS m/z (TS+) 528 (MNH4 +) .
01-0216-03“Ma φ ·♦ * φ « φ
126
Příprava 90
5-Amino-2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathin-6-yloxy)benzonitril ·,
Práškové železo (930 mg, 16,7 mmol) se přidalo do nitrosloučeniny z přípravy 41 (740 mg, 2,38 mmol) v AcOH (5 ml) a vody (1 ml) a směs se 16 h míchala při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua, zbytek se vyjmul v EtOAc (50 ml) a 10% vodném roztoku K2CO3 (50 ml) a přefiltroval přes Arbocel. Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se extrahovala EtOAc (50 ml) . Sloučené organické extrakty se vysušily (MgSO4) a odpařily za vzniku hnědé pěny (670 mg, 99% výtěžek) , která se použila bez další purifikace; CH (CDC13, 400 MHz) 3,18 (2H, m) , 4,36 (2H, m) , 6,60-6,70 (2H, m) , 6,70-6,80 (3H, m) , 6,85 (IH, s) ; MS m/z (TS+) 3 02 (MNH4 +) .
Sloučeniny obecného vzorce Vb, tj. sloučeniny obecného vzorce V, kde T znamená kyanoskupinu, R4 znamená atom vodíku a R5 znamená aminoskupinu, které jsou uvedeny v tabulce 28, se připravily podle přípravy 90 z uvedených prekurzorů.
• ·
01-0216-03-Ma ···· *»
127
(Vb)
Tabulka 28
Příprava Prekurzor b z Data
91 Přípr. 35 á, SMa <5h (CDC13, 400 MHz) 2,40 (3H, b) , 6,626,72 (2H, m) , 6,80-6,90 (3H, m) , 7,28 (1H, d)
92 Přípr. 37 b SMe 5h (CDC13, 300 MHz) 2,47 (3H, s), 3,83 (2H, br), 6,83-6,94 (4H, m), 7,01 <1H, s) , 7,19 (1H, d); MS m/z (TS*) 308 (MNH4*)
93 Přípr. 42 b SMa 5h (CDCl3, 400 MHz) 2,30 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,84 (2H, br) , 6,77 (4H, m) , 6,85 (1H, s) , 7,13 <3H, d) ; MS m/z (TS+) 288 (MNH4 +)
Příprava 94
5-Amino-2-[4-methyl-3-(methylsulfanyl)fenoxy]benzonitril
SMe
Me
01-0216-03-Ma
9·
128
Titulní sloučenina se připravila z nitrosloučeniny z přípravy 43 způsobem z příkladu 103; δΗ (CDC13, 400 MHz)
2,27 (3H, s) , 2,41 (3H, s) , 3,66 (2H, br) , 6,62 (1H, d) ,
6,79 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,08 (1H, d); MS m/z (ES+) 293 (MNa+) , (ES’) 269 (M-H+) .
Sloučeniny obecného vzorce Vc, t j . sloučeniny obecného vzorce V, kde T znamená kyanoskupinu, R4 znamená atom vodíku a R5 znamená -NHSChMe, které jsou uvedeny v tabulce 29, se připravily podle přípravy 84 z uvedených prekurzorů.
Tabulka 29
Příprava Prekurzor ý z Data
95 Přípr. 90 SH (CDC13, 400 MHz) 2,98 (3H, s), 3,10 (2H, m) , 4,39 (2H, m) , 6,67 (1H, dd) , (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,33 (1H, 6,76, dd), 7,49 (1H, S); MS m/z (TS*) 380 (MNH/)
96 Přípr. 92 0, SMe SH (CDC13, 300 MHz) 2,51 (3H, s), 3,6’6’ (3H, s), 6,52 (1H, br), 6,92 (1H, d) , 7,02 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,57 (1H, d) ; MS m/z (ES*) 391 (MNa*)
97 Přípr. 91 ó, SMe CH (CDClj, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,02 (3h, S), 6,41 (1H, brs), 6,72-6,85 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,28 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,51 (1H, s); MS m/z (ES*) 351 (MH*)
01-0216 - 03-Ma *« to* » toto • to »*·· to*
·· »·♦·
129
Příprava Prekurzor z Data
98 Přípr, 93 φΜ» SMe δΗ (CDCIj, 400 MHz) 2,19 (3H, s) , 2,42 (3H, s), 2,99 (3H, s), 6,81 (1H, d), 6,86 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,51 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 366 (MNHý)
99 Přípr. 94 ý... Me δΗ {CDCIj, 400 MHz) 2,31 (3H, s), 2,43 (3H, s) , 3,02 (3H, s), 6,61 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 6,8B (1H, S), 7,17 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,55 (1H, s) ; MS m/z (TS + ) 366 (MNH4 4)
Příprava 100
N-(3-Kyano-4-[3-methyl-4 -(methylsulfanyl)-fenoxy]fenyl}-N-methylmethansulfonamid
Me
Titulní sloučenina se připravila ze sulfonamídu z
přípravy 98 způsobem z přípravy 88; 5 h (CDC13, 400 MHz)
2,31 (3H, s) , 2,44 (3H, s) , 2,83 (3H, s) , 3,27 (3H, s) ,
6,79 (1H, d) , 6,88 (2H, m) , 7,17 (1H, d) , 7,44 (1H, dd) ,
7,58 (1H, d) ; MS m/z (ES+: ) 385 (MNa+) .
• ·
01-0216-03-Ma
130
Příprava 101
1,3-Dihydro-2-benzothiofen-5-ol
OH
Š (i) Příprava [4-(allyloxy)-2-(hydroxymethyl)fenyl]methanolu
Dimethyl-4-(allyloxy)ftalát [připravený podle Inouye, M. ; Tsuchiya, K. ; Kitao, T. Angew. Chem. 1992, 104, str. 19S až 200 (viz rovněž Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 1992, str. 204 až 205)] (9,9 g, 38 mmol) se rozpustil v THF (40 ml) a ochladil na 0 °C před tím, než se po kapkách v průběhu 10 min přidal hydrid hlinitolithný (1M v THF, 77 ml, 77 mmol). Uvedená směs se následně nechala 3 h míchat při teplotě místnosti a potom se reakce zhášela opatrným přidáním vody (1,4 ml) a následně 2M roztokem NaOH (1,4 ml). Potom se přidal přebytek MgSO4 a vzápětí se přidávala voda až do okamžiku vytvoření sraženiny (přibližně 5 ml) . Získaná směs se potom přefiltrovala a odpařila za vzniku hnědého oleje (7,1 g, přibližně 95% výtěžek) . 1H NMR potvrdila, že materiál má přibližně 85% čistotu. Získaný materiál se tedy bez další purifikace použil přímo v následujícím kroku; δΗ (CDCl3, 400 MHz) 2,63 (IH, brs), 2,91 (IH, brs), 4,52 (2H, m) , 4,67 (4H, m) , 5,26 (IH, dd) , 5,38 (IH, dd) , 5,97-6,09 (IH, m) , 6,80 (IH, dd) ,
6,92 (IH, d), 7,22 (IH, d).
(ii) Příprava 5-(allyloxy)-1,3-dihydro-2-benzothiofenu
Surový diol z kroku (i) (3,5 g, 18 mmol) se rozpustil v DCM (60 ml) a ošetřil Et3N (10 ml, 72 mmol) a získaný
01-0216-03-Ma #·
♦
131 roztok se ochladil na 0 °C. Po kapkách se přidal methansulfonylchlorid (4,2 ml, 54 mmol} a roztok se míchal 1 h, během které se nechal dosáhnout teploty místnosti. Reakce se potom zhášela přidáním vody a v zápětí 2M roztoku HCl (50 ml) . DCM Vrstva se separovala a vodná vrstva se reextrahovala DCM (50 ml). Sloučené organické frakce se propláchly vodou (50 ml) , vysušily (MgSO4) a zahustily přibližně na objem 30 ml. Přidal se benzyltriethylamoniumchlorid (1 g) a roztok síranu sodného (5 g, 91 mmol) ve vodě (50 ml) . Získaná směs se 15 h rychle míchala pod. Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se reextrahovala DCM (50 ml). Sloučené organické vrstvy se vysušily (MgSO4) a po odpaření poskytly žlutý olej. Mžiková chromatografie poskytla dvě frakce,· první tvořila čistý produkt a druhá produkt kontaminovaný dimerovým materiálem. Triturace druhé frakce způsobila krystalizaci dimerového materiálu, který se odstranil filtrací. Filtrát se sloučil s první chromatografickou frakcí za vzniku požadovaného produktu (800 mg, 23% výtěžek); čH (CDC13, 400 MHz) 4,16 (2H, s) , 4,19 (2H, s) , 4,48 (2H, m) , 5,26 (1H, d) , 5,37 (1H, d), 5,95-6,06 (1H, m), 6,74 (2H, m), 7,09 (1H, d).
(iii) Příprava 1,3-dihydro-2-benzothiofen-5-olu
Allylether z kroku (ii) (800 mg, 4,16 mmol) se rozpustil v THF (10 ml) a ošetřil tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (481 mg, 0,42 mmol) a následně borohydridem sodným (944 mg, 25 mmol) . Získaná směs se potom ohřála na 45 °C a při této teplotě 15 h míchala. Po ochlazení na teplotu místnosti THF se odpařila a zbytek se rozdělil mezi 2M roztok NaOH (25 ml) a diethylether (25 ml). Vodná vrstva se separovala a organická vrstva reextrahovala 2M roztokem
01-0216-03-Ma ·· · • > * · • · · * · ·· • · ··· · * >
• · · · • · · · a aaaa aa a*
132
NaOH (25 ml). Sloučené vodné vrstvy se neutralizovaly na pH hodnotu 7 až 8 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahovaly EtOAc (2 x 25 ml) . Sloučené organic extrakty se vysušily (MgSO4) a odpařily za vzniku titulního fenolu ve formě čirého oleje, který pokud se ponechal stát, ztuhnul (540 mg, 85% výtěžek); 4,14 (2H, s) , 4,17 (2H, s) , 6,63-6,68 (2H, m) , 7,04 (1H, d) .
Biologická Aktivita
U určitého počtu sloučenin se testovala biologická aktivita na základě jejich schopnosti inhibovat uptake serotoninu transportéry lidského serotoninu následujícím způsobem.
(i) Buněčná kultura
Buňky ledvin lidského embrya (HEK-293) stabilně transfektované buď lidský transportér serotoninu (hSERT), lidský transportér noradrenalinu (hNET) nebo lidský transportér dopaminu (hDAT) se kultivovaly za použití standardních technik buněčné kultivace (buňky se pěstovaly při 37 °C a v 5% C02 koncentraci v DMEMkultivačním médiu (obohaceném 10% dialýzovaným fetálním telecím sérem (FCS) , 2mM 1-glutaminu a 250 pg/ml geneticinu) ) . Buňky se sklidily za účelem analýzy při výtěžku buněčné suspenze 750 000 buněk/ml.
(i) Stanovení schopnosti inhibitoru
Všechny testované sloučeniny se rozpustily ve 100% DMSO a naředily testovacím pufrem za vzniku vhodných testovaných koncentrací. testy se prováděly v 96jamkových plotnách s filtračním dnem. Jamky
01-0216-03-Ma **· ·
133 (7500 buněk/testovací jamka) se 5 min předinkubovaly ve standardním testovacím pufru obsahujícím buď testovanou sloučeninu, standardní inhibitor nebo pouze vehikulum (1% DMSO). Reakce se zahájily přidáním 3H-serotoninového, 3H-noradrenalinového nebo 3H-dopaminového substrátu. Všechny reakce se prováděly při teplotě místnosti v protřepávacím inkubátoru. Inkubační doba byla 5 min pro hSERT a hDAT testy a 15 min pro hNET test. Reakce se ukončila izolací reakční směsi za použití vakuového potrubí a následným rychlým propláchnutím ledově studeným testovacím pufrem. Následně se určovalo množství 3H-substrátu zabudovaného do buněk.
Testovací plotny se vysušily v mikrovlnné troubě, přidala se scintilační tekutina a měřila se radioaktivita. Účinnosti testované sloučeniny se kvantifikovaly jako IC50 hodnoty (koncentrace testované sloučeniny potřebné pro 50% inhibici specifického uptake radiologicky značeného substrátu v buňkách).
(iii) Složení standardního testovacího pufru Trizma hydrochlorid (26 mM)
NaCl (124 mM)
KCl (4,5 mM)
KH2PO4 (1,2 mM)
MgCl2-6H2O (1,3 mM)
Kyselina askorbová (1,136 mM)
Glukóza (5,55 mM) pH 7,40
CaCl2 (2,8 mM)
Pargylin (100 μΜ)
01-0216-03-Ma
134
Poznámka: Hodnota pH pufru se nastavila na 7,40 přidáním 1M roztoku NaOH před přidáním CaCl2 a pargylinu.
(iv) Souhrn parametrů testu
hSERT test hDAT test hNET test
Koncentrace buněk na testovací jamku 75 000 75 000 75 000
Koncentrace 3H-5HT 3H-Dopamin 3H-Noradrenalin
substrátu (50 nm) (200 nm) (200 nM)
Inkubační doba (minuty) 5 5 5
Mezi sloučeniny, které vykazují IC50 hodnoty inhibice re-uptake serotoninu (SRI) menší nebo rovny 100 nM, lze zařadit titulní sloučeniny z příkladů 1 aš 6, 8 až 23, 25, 26, 29 až 32, 34 až 36, 43, 45 až 49, 51, 56 až 102, 109 aš 130.
Mezi sloučeniny, které vykazují IC50 hodnoty inhibice re-uptake serotoninu (SRI) menší nebo rovny 100 nM a které jsou více než lOkrát účinnější při inhibici re-uptake serotonin než při inhibici re-uptake dopaminu nebo re-
uptake noradrenalinu, lze zařadit titulní sloučeniny z
příkladů 1 až 6, 9 až 13, 16 až 19, 21, 22, 25, 26, 29 až
32, 34 až 36, 43, 45, 47 , až 49, 51, 57 až 88, 90 až 102,
109 až 121, 123, 124, 127, 129 .
Mezi sloučeniny. které vykazují ICso hodnoty inhibice
re-uptake serotoninu i (SRI) menší nebo rovny 100 nM a které
jsou více než lOOkrát účinnější při inhibici re-uptake serotonin než při inhibici re-uptake dopaminu nebo re-uptake noradrenalinu, lze zařadit titulní sloučeniny z
01-0216-03-Ma ............
135 příkladů 1, 2, 4, 5, 9, 12, 13, 16 až 19, 21, 22, 25, 26, 29 až 32, 34 až 36, 43, 45, 48, 49, 58 až 80, 83 až 88, 90, 92 až 97, 99 až 102, 111 až 113, 115 až 118, 120, 123, 124, 127 .
Mezi sloučeniny, které vykazují IC50 hodnoty inhibice re-uptake serotoninu (SRI) menší nebo rovny 50 nM a které jsou více než 10 Okřát účinnější při inhibici re-uptake serotonin než při inhibici re-uptake dopaminu nebo re-uptake noradrenalinu, lze zařadit titulní sloučeniny z příkladů 1, 2, 4, 9, 12, 17, 18, 26, 29, 30, 36, 43, 45, 48, 49, 60 až 66, 68 až 75, 78, 79, 90, 92 až 94, 100, 102, 116, 118, 124.
Konkrétně titulní sloučenina z příkladu 16 vykazovala TC50 inhibici re-uptake serotonin (SRI) 4,7 nM; titulní sloučenina z příkladu 29 vykazovala IC50 inhibici re-uptake serotonin (SRI) 2,0 nM; a titulní sloučenina z příkladu 62 vykazovala IC5o inhibici re-uptake serotonin (SRI) 3,7 nM.
T V ýct> 01-0216-03-Ma
136

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli, nebo solváty nebo její polymorfy;
    kde vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH2) d (C3-C6cykloalkylovou skupinu), kde d znamená 0, 1, 2 nebo 3; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, znamenají azetidinový kruh;
    Z nebo Y znamená -SR3 a druhý ze Z nebo Y znamená atom halogenu nebo -R3; kde R3 znamená nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou atomem fluoru; s tou výjimkou, že R3 neznamená CF3;
    R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenají:
    A-X, kde A znamená -CH=CH- nebo -(CH2)P-, kde p znamená 0, 1 nebo 2; X znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CONR6R7, SO2NR6R7,
    SO2NHC (=0) R6, OH, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, NR8SO2R9, N02, OT^R11, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 nebo SQ2R10; R6, R7, R8 a R10, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně nezávisle substituovanou
    01-0216 - 03-Ma « *
    137 jedním nebo více R12; R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku připadne nezávisle substituovanou jedním nebo více R12; R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně nezávisle substituovanou jedním nebo více R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 nebo SO2NR6R7; R12 znamená atom fluoru, hydroxyskupinu, CO2H, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, CONH2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy karbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R13; nebo R6 a R7, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R13; nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující
    1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku, případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R13;
    kde R13 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxy, -NH2, -NH(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo -N(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku)2.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde R1 a R2, které • «
    01-0216-03-Ma
    138 mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde pokud Z nebo Y znamená -SR3, potom R3 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde pokud jsou Z a Y navázány tak, že tvoří kondenzovaný kruh, potom je tímto kruhem heterocyklický kruh.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde vazba obsahuje kromě atomů uhlíku jeden nebo dva atomy síry.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou, -CONH2 nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo ·· ··
    01-0216 - 03-Ma
    139 polymorfy, kde R8 znamená atom vodíku, hydroxyethýlovou skupinu nebo methylovou skupinu.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, její farmaceuticky přijatelné solí, solváty nebo polymorfy, kde R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, trifluormethýlovou skupinu nebo methoxyethylovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde p znamená 1 nebo 0.
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenaj í
    -(CH2)P-X,, kde p znamená 0, 1 nebo 2; X znamená atom vodíku, hydroxyskupínu, CONReR7, SO2NR6R7, NReSO2R9, SR10, SOR9 nebo SO2R10, kde R6, R7, R8, R9 a R10 mají stejné významy jako v nároku 1, nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku.
  11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo
    01-0216 - 03-Ma .............
    140 polymorfy, kde R4 a R5, které mohou, být stejné nebo různé, znamenaj £:
    -(CH2)P-X, kde p znamená 0 nebo 1; X znamená atom vodíku, hydroxy skup inu, CONRĚR7, SO2NR6R7 nebo NR8SO2R9; kde Re a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou, -CONH2 nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupinou; R8 znamená atom vodíku, hydroxyethýlovou skupinu nebo methylovou skupinu; nebo R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyethylovou skupinu; nebo triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo pyrazolylovou skupinu.
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde R4 a R5 současně neznamenají atom vodíku.
  13. 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároku, její farmaceuticky přijatelné solí, solváty nebo polymorfy, kde R4 znamená atom vodíku.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, zvolená z množiny zahrnuj ící:
    - (2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)-3 -[(methylamino)methyl]benzensulfonamid (příklad 2);
    01-0216-03-Ma
    141
    3- [(dimethylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid (příklad 12);
    4- (2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy) -3 -[(dimethylamino)methyl]benzensulfonamid (příklad 16);
    4- [3-chloro-4-(methylsulfanyl)fenoxy]-3- [(dimethylamino)methyl]benzensulfonamid (příklad 17);
    3-[(dimethylamino)methyl]-4-[3-fluor-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzensulfonamid (příklad 18);
    N,N-dimethyl-N- [2 - (6-chinolinyloxy)benzyl]amin (příklad 2 9) ;
    3- [(methylamino)methyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzensulfonamid (příklad 35);
    4- (2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy) -3-[(methylamino)methyl]benzamid (příklad 60);
    4-(2,3-dihydro-1-benzothien-5-yloxy)-W-methyl-3- [ (methylamino) methyl ] benzamid (příklad 62);
    N-{3-[(methylamino)methyl]4- [3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzylJmethansulfonamid (příklad 75);
    3-[(methylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzamid (příklad 79);
    -(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-7-yloxy)-3 -[(dimethyl amino)methyl]benzamid (příklad 88);
    {3-[(dimethylamino)methyl]-4-[3-fluor-4-(methylsulfanyl)fenoxy]fenyl}methanol (příklad 90);
    3-[(dimethylamino)methyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzamid (příklad 100);
    01-0216-03-Ma ttfe·
    142
    - [ {methylamino)methyl]-4 -(6-chinolinyloxy)benzamid (příklad 102),N-methy1-N-{3-[(methylamino)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulf anyl) fenoxy] fenyl }methansul fonamid (příklad 116) a
    N-{4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-7-yloxy)-3- [ (dimethylamino)methyl]fenyl}methansulfonamid (příklad 124).
  15. 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy pro použití jako léčivo.
  16. 16. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, a farmaceuticky přijatelný adjuvans, ředidlo nebo nosič.
  17. 17. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů při výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci poruchy, na které implikuje regulace funkce transportéru monoaminu.
  18. 18. Použití podle nároku 17, kde je poruchou deprese, porucha pozornosti s hyperaktivitou, obsesivně-kompulzivní porucha, post-traumatická stresová porucha, poruch souvisejících s návykem na určitou látku a sexuální dysfunkce.
    01-0216-03-Ma
    143
  19. 19. Použiti podle nároku 18, kde je poruchou předčasná ej akulace.
  20. 20. Způsob léčby nebo prevence poruchy, na které implikuje regulace funkce transportéru monoaminu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, její farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů, pacientovi, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje.
  21. 21. Způsob léčby nebo prevence předčasné ejakulace, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, její farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů, pacientovi, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje.
  22. 22. Způsob zvýšení ejakulační latence, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, její farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo polymorfů, samci, u kterého je zapotřebí zvýšit ejakulační latenci.
  23. 23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I;
    ·*· *
    01-0216-03-Ma
    144 kde R1, R2, R4, R5, X a Z mají stejné významy jako v nárocích 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce Ia do reakce za vhodných reakčních podmínek pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, přičemž vhodnými reakčními podmínkami se rozumí:
    i) v případě, že R4/R5 znamenají atom halogenu, potom reakce sloučeniny Ia s vhodným halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle, které nežádoucím způsobem neovlivňuje reakci;
    ii) v případě, že R4/R5 znamenají -N02, potom reakce sloučeniny Xa s vhodným nitračním činidlem v inertním rozpouštědle, které nežádoucím způsobem neovlivňují reakcí, při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě; nebo • ·
    01-0216-03-Ma
    145 ii) v případě, že R4/R5 znamená -SO2NR6R7, potom reakci meziproduktu sulfonyichloridu s požadovaným aminem obecného vzorce HNRSR7 ve vhodném rozpouštědle.
  24. 24. Způsob podle nároku 23 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Iq, tj . sloučeniny, kde R5 znamená -SO2NReR7 a R4 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) uvedení sloučeniny obecného vzorce Ia, případně ve vhodném rozpouštědle, do reakce s kyselinou chlorsulfonovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII a následně
    01-0216-03-Ma
    146
    b) uvedení získaného meziproduktu obecného vzorce XVIII do reakce s HNRSR7 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Iq.
  25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XVIII generuje in šitu a reaguje s HNReR7 bez izolace.
  26. 26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků nároku 23 až 25, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia, uvedením sloučeniny obecného vzorce Ha do reakce se sloučeninou obecného vzorce ΗΝΗ^2 nebo s její vhodnou solí společně s hydrid redukujícím činidlem ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia.
  27. 27. Meziprodukt obecného vzorce Ha nebo obecného vzorce XVIII podle nároků 23 až 26 za předpokladu, že meziprodukt Ha neznamená 2-( (3',4'-methylendioxy)fenoxy)benzaldehyd.
    01-0216-03-Ma
    147 .
    Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
    NR1R2 kde R1, R2, R4, R5, X a Z mají stejné významy jako v nárocích 1 až 14, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce HNR1 R2 nebo s její vhodnou solí, společně s hydrid redukujícím činidlem ve vhodném rozpouštědle.
  28. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že dále zahrnuje reakci se sloučeninou obecného vzorce III za vhodných reakčních podmínek
    01-0216-03-Ma • · · · · ·
    148 atom halogenu nebo ester sulfonátu, trifluormethansulfonát nebo methansulfonát, obecného vzorce IV j ako například jako například se sloučeninou
    HO (IV)
    I za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
  29. 30. Meziprodukt obecného vzorce II podle nároku 28 za předpokladu, že meziprodukt obecného vzorce II neznamená 2-((3',4'-methylendioxy)fenoxy)benzaldehyd nebo 2-((3',4'-methylendioxy)fenoxy)-5-fluor-benzaldehyd.
  30. 31. Sloučenina obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo polymorfy, kde R1, R2, Y a Z mají stejné významy jako v nároku 1; a R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, znamenají -{CH2)P-A', kde p znamená 0, 1 nebo 2 a A' znamená polární skupinu.
    01-0216-03-Ma
    Φ φφφφ φ φ φφ φ φ • ••φ
    149
  31. 32. Sloučenina podle nároku 23, kde má polární skupina δ-hodnotu zápornější než -0,1.
CZ2003467A 2000-08-31 2001-08-22 Fenoxybenzylaminové deriváty jako selektivní inhibitory reuptake serotoninu CZ2003467A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0021593A GB0021593D0 (en) 2000-08-31 2000-08-31 Diphenyl ether compounds useful in therapy
GB0107116A GB0107116D0 (en) 2001-03-21 2001-03-21 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003467A3 true CZ2003467A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=26244953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003467A CZ2003467A3 (cs) 2000-08-31 2001-08-22 Fenoxybenzylaminové deriváty jako selektivní inhibitory reuptake serotoninu

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1313701A1 (cs)
JP (1) JP2004507523A (cs)
KR (1) KR20030029889A (cs)
CN (1) CN1449380A (cs)
AP (1) AP2001002265A0 (cs)
AR (1) AR031867A1 (cs)
AU (1) AU2001278650A1 (cs)
BG (1) BG107544A (cs)
BR (1) BR0113610A (cs)
CA (1) CA2420969A1 (cs)
CZ (1) CZ2003467A3 (cs)
DO (1) DOP2001000242A (cs)
DZ (1) DZ3414A1 (cs)
EA (1) EA200300206A1 (cs)
EE (1) EE200300084A (cs)
HN (1) HN2001000191A (cs)
HR (1) HRP20030141A2 (cs)
HU (1) HUP0303385A2 (cs)
IL (1) IL154343A0 (cs)
IS (1) IS6704A (cs)
MA (1) MA26945A1 (cs)
MX (1) MXPA03001848A (cs)
NO (1) NO20030842L (cs)
NZ (1) NZ523951A (cs)
OA (1) OA12372A (cs)
PA (1) PA8526701A1 (cs)
PE (1) PE20020346A1 (cs)
PL (1) PL360743A1 (cs)
SK (1) SK2012003A3 (cs)
TN (1) TNSN01131A1 (cs)
UY (1) UY26924A1 (cs)
WO (1) WO2002018333A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020107244A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
JP3997255B2 (ja) 2004-02-13 2007-10-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンレセプターモジュレーター
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
EP1740533A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
US20090105349A1 (en) * 2004-08-18 2009-04-23 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2580024A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Therapeutic diphenyl ether ligands
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
EP1943226A2 (en) 2005-10-13 2008-07-16 Smithkline Beecham Corporation Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
JP2009542707A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ブチルおよびブチニルベンジルアミン化合物
WO2008002818A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminomethyl benzamide compounds
US7479493B2 (en) 2006-06-29 2009-01-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
US8642583B2 (en) 2008-10-30 2014-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
US8575364B2 (en) 2008-10-30 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor
KR101043200B1 (ko) * 2010-11-08 2011-06-21 성시민 호흡용 공기탱크의 공기 충전장치
US9092242B2 (en) 2011-01-27 2015-07-28 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Computing device to connect to a portable device
EP3936192B1 (en) 2019-03-06 2025-04-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolopyrazole derivative

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
WO1995005376A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-23 Warner-Lambert Company Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
WO1999047497A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
HRP20010585A2 (en) * 1999-02-23 2002-12-31 Pfizer Prod Inc Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002265A0 (en) 2001-09-30
HRP20030141A2 (en) 2003-04-30
UY26924A1 (es) 2002-03-22
HN2001000191A (es) 2002-03-11
TNSN01131A1 (fr) 2005-11-10
HUP0303385A2 (hu) 2004-03-01
AR031867A1 (es) 2003-10-08
NO20030842D0 (no) 2003-02-24
JP2004507523A (ja) 2004-03-11
AU2001278650A1 (en) 2002-03-13
MA26945A1 (fr) 2004-12-20
IS6704A (is) 2003-01-30
MXPA03001848A (es) 2003-06-04
BG107544A (bg) 2003-10-31
NZ523951A (en) 2004-09-24
EP1313701A1 (en) 2003-05-28
EA200300206A1 (ru) 2003-06-26
KR20030029889A (ko) 2003-04-16
PE20020346A1 (es) 2002-05-08
EE200300084A (et) 2005-02-15
WO2002018333A1 (en) 2002-03-07
OA12372A (en) 2006-04-17
DOP2001000242A (es) 2002-05-15
NO20030842L (no) 2003-04-28
SK2012003A3 (en) 2004-06-08
IL154343A0 (en) 2003-09-17
BR0113610A (pt) 2003-06-24
PL360743A1 (en) 2004-09-20
CA2420969A1 (en) 2002-03-07
DZ3414A1 (fr) 2002-03-07
PA8526701A1 (es) 2003-07-28
CN1449380A (zh) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003467A3 (cs) Fenoxybenzylaminové deriváty jako selektivní inhibitory reuptake serotoninu
TWI281909B (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
TW200821286A (en) 2-phenyl-indoles as prostaglandin D2 receptor antagonists
SK18182002A3 (sk) Deriváty glutaramidu substituované cyklopentylskupinou ako inhibítory neutrálnej endopeptidázy
EA009881B1 (ru) Производные n-пирролидин-3-ил-амида в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина
JP5329656B2 (ja) イミダゾリジン誘導体
US20080167371A1 (en) Diaryl, Dipyridinyl and Aryl-Pyridinyl Derivatives and Uses Thereof
US6630504B2 (en) Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US20020052395A1 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
CA2443699A1 (en) Phenyl heterocyclyl ether
JP6518692B2 (ja) 多環式ｈｅｒｇ活性化剤
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
JP3802782B2 (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
US6800652B2 (en) Diaryl compounds
JP2003012626A (ja) アルキルアミド化合物
TW202031264A (zh) 用於治療疼痛和疼痛相關疾病的新穎烷氧基氨基吡啶衍生物
MXPA05001834A (es) Compuestos de diarilo.