MXPA05001834A - Compuestos de diarilo. - Google Patents

Compuestos de diarilo.

Info

Publication number
MXPA05001834A
MXPA05001834A MXPA05001834A MXPA05001834A MXPA05001834A MX PA05001834 A MXPA05001834 A MX PA05001834A MX PA05001834 A MXPA05001834 A MX PA05001834A MX PA05001834 A MXPA05001834 A MX PA05001834A MX PA05001834 A MXPA05001834 A MX PA05001834A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
compounds
disorder
compound
formula
Prior art date
Application number
MXPA05001834A
Other languages
English (en)
Inventor
David Hepworth
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MXPA05001834A publication Critical patent/MXPA05001834A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (1) que inhiben la recaptacion de monoamina; los compuestos de la presente invencion tienen actividad como inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) y tienen por lo tanto utilidad en una variedad de areas terapeuticas; principalmente, los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento o la prevencion de una variedad de trastornos, incluyendo aquellos en que esta implicada la regulacion de la funcion transportadora de monoamina, tales como depresion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del estres postraumatico, trastornos por abuso de sustancias y disfuncion sexual, incluyendo eyaculacion precoz.

Description

COMPUESTOS DE D1ARILO MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben ia recaptación de monoamina. En particular, los compuestos de la presente invención exhiben actividad como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y tienen por lo tanto utilidad en una variedad de áreas terapéuticas. Principalmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de una variedad de trastornos, incluyendo aquellos en que está implicada la regulación de la función transportadora de monoamina, tales como depresión, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del estrés postraumático, trastornos por abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo eyaculación precoz, y a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Los documentos US 5,190,965 y US 5,430,063 dan a conocer una clase de compuestos fenoxifenílicos que son una clase de antagonistas de dopamina. Los documentos WO 93/12080, WO 97/17325 y EP 0,402,097 dan a conocer suifuros de difenilo sustituidos que son inhibidores de la captación de serotonina. Los documentos WO 01/72687, WO 00/50380 y WO 01/27068 describen derivados de difeniléter que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. J. Med. Chem. 2002, 45(6), 1253-1258 da a conocer sulfuras de difenilo como ligandos de transportador selectivo de serotonina. Según un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I) o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que X es S o CH2; L y U, que pueden ser iguales o diferentes, son -N-, -N+(-0")- o - C(H)-; M y Q, que pueden ser iguales o diferentes, son -N-, -N+(-0")- o - C(R4)-; en la que el anillo A contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y en la que cuando L, U, M o Q es -N+(-0 , el anillo A no contiene otro átomo de nitrógeno; R y R2, que pueden ser ¡guales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C-i- C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, en la que m= 0, 1 , 2 ó 3 o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina; W, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6l CF3, OCF3, alquil C1.4-t.io o alcoxi C1-C4; o Y y Z están unidos de modo que, junto con los átomos intermedios, Y y Z forman un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y en la que cuando Y y Z forman un anillo heterocíclico, además de átomos de carbono, la unión contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; y en la que W, Y y Z no son todos hidrógeno; y cada R4 es independientemente: -(CH2)p-R5; cuando p es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, CONR6R7, S02NR6R7, S02NHC(=0)R6, hidroxi, alcoxi C1-C4, NR8S02R9, N02, NR6R11, CN, C02R1°, SR10, S(0)R9 o S02R10; R6, R7, R8 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C C6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R12; R9 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R12; R11 es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R12, C(0)R6, C02R9, C(0)NHR6 o S02NR6R7; R 2 es fluoro, hidroxi, C02H, cicloalquilo C3-C6, NH2, CONH2, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6-carbonilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R13; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R13; o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R13; en el que R 3 es hidroxi, alcoxi Ci-C4, fluoro, alquilo CrC6, haloalquilo, haloalcoxi, -NH2, -NH-alquilo C-i-C6 o -N(alquilo C-t-Cefe; O cuando tanto M como Q son CR4, los grupos R4 están unidos de modo que, junto con los átomos intermedios, los grupos R4 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático. A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y es de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y particularmente de 1 a 3 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo heterociclilo contiene de 5 a 7 átomos de anillo, hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede ser saturado, insaturado o aromático. Son ejemplos de grupos heterociclilo furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Además, el término heterociclilo incluye grupos heterocíclicos condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. El término heterocíclico debe considerarse de forma similar. A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo carbociclilo contiene de 3 a 8 átomos de anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático. Los grupos carbociclilo saturados preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos carbociclilo insaturados preferidos contienen hasta 3 dobles enlaces. Es un grupo carbociclilo aromático preferido fenilo. El término carbocíclico debe considerarse de forma similar. Además, el término carbociclilo incluye cualquier combinación condensada de grupos carbociclilo, por ejemplo naftilo, fenantrilo, indanilo e ¡ndenilo. Preferiblemente, L y U son -CH-. Preferiblemente, W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, CF3, OCF3, alquil Ci-C4-tio, metoxi, etoxi, cloro, fluoro y bromo. Preferiblemente, W y Z son hidrógeno. Preferiblemente, Y es metiltio. Preferiblemente, M y Q se seleccionan independientemente cada uno de -N- y -CH-. Más preferiblemente, uno de M y Q es -N- y el otro es -CH-. Más preferiblemente, L y U son -CH-, uno de M y Q es -N- y el otro es -CH-. Preferiblemente, R y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C-t-Cs. Más preferiblemente, R es metilo y R2 es hidrógeno o metilo. Son compuestos preferidos: A/-metil-W-[(4-{[4-(metilsulfanil)fenil]suifanil}-3-piridinil)metil]amina, -dimetil-/V-[(4-{[4-(metilsulfanil)fenil]sulfanil}-3-piridinil)metil]amina, A/-metil-A/-[(3-{[4-(metilsuIfanil)fenil]sulfanil}-4-piridinil)metil]amina, N, A/-d¡metil-/V-[(3-{[4-(metilsulfanil)fen¡l]sulfanil}-4-piridinil)metil]amina, A/-metil-A/-({3-[4-(metilsulfanil)bencil]-4-piridinil}metil)amina, A/,A/-dimetil-A/-({3-[4-(metilsulfanil)bencil]-4-piridinil}metil)amina, N-metil-N-({4-[4-(met'ilsulfanil)bencil]-3-piridinil}metil)amina, y A/,A/-dimetil- \/-({4-[4-(metilsulfanil)bencil]-3-p¡ridinil}met¡l)amina. Para evitar dudas, a menos que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que los grupos puedan seleccionarse de una serie de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. Para evitar dudas, el término independientemente significa que cuando se selecciona más de un sustituyente de una serie de sustituyentes posibles, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de fórmula I que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácido no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales HCI, HBr, Hl, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de fórmula I pueden proporcionar también sales de metales farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular sales no tóxicas de metales alcalinos y alcalinotérreos con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina. Para revisiones de las sales farmacéuticas adecuadas véanse: Berge et al., J. Pharm. Sci.. 66, 1-19, 1977; Bighley eí al., International Journal of Pharmaceutics. 33 (1986), 201-217; y L.P. Gould, "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Marcel Dekker, Nueva York 1996, volumen 13, páginas 453-497. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen los hidratos de los mismos. Se incluyen también en el alcance del compuesto y las diversas sales de la invención los polimorfos de los mismos. De aquí en adelante, los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos o polimorfos, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en procesos químicos) se designan como "compuestos de la invención". Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISR) (y también es probable que tengan efectos secundarios reducidos), tienen un rápido inicio de la acción (haciéndolos adecuados para administración poco antes de ser necesario un efecto), tienen una potencia y propiedades asociadas deseables. Se prefieren compuestos que inhiben selectivamente la recaptación de serotonina, pero no de noradrenalina ni dopamina. Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y existir así en una serie de formas estereoisoméricas. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos pueden separarse utilizando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o resolverse proporcionando enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los compuestos intermedios quirales pueden resolverse y utilizarse para preparar compuestos quirales de la invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. Todos los tautómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, una reivindicación de 2-hidroxipiridinilo cubriría también su forma tautomérica a-piridonilo. La invención incluye también compuestos radiomarcados. Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de compuestos de la invención, que pueden prepararse antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales pero, en ciertos casos, pueden administrarse por vía oral o parenteral y metabolizarse después de ello en el cuerpo formando compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden describirse por lo tanto como "profármacos". Además, ciertos compuestos de la invención pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la invención. Todos los derivados protegidos y profármacos de compuestos de la invención están incluidos en el alcance de la invención. Se describen ejemplos de profármacos adecuados para los compuestos de la presente invención en "Drugs of Today", volumen 19, número 9, 1983, pág. 499-538, y en Topics in Chemistry, capítulo 31 , pág. 306-316 y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (las descripciones de dichos documentos se incorporan a la presente memoria como referencia). Se apreciará adicionalmente por los expertos en la técnica que ciertos restos, conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos", por ejemplo como se describen por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (la descripción en la que dicho documento se incorpora a la presente memoria como referencia) pueden disponerse en funcionalidades apropiadas cuando dichas funcionalidades están presentes en compuestos de la invención. Los profármacos preferidos para compuestos de la invención incluyen: ésteres, ásteres de carbonato, hemiésteres, ésteres de fosfato, nitroésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y cetales. Los compuestos de la invención pueden prepararse, de manera conocida, en una serie de modos. En los siguientes esquemas de reacción y de aquí en adelante, a menos que se afirme otra cosa, R1 a R13, L, U, M, Q, W, Y y Z son como se definen en el primer aspecto. Estos procesos forman aspectos adicionales de la invención. A lo largo de la memoria descriptiva, las fórmulas generales se designan por los numerales romanos I, II, III, IV, etc. Los subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como la, Ib, le, etc.. IVa, lVb, IVc, etc. La presente invención cubre un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la presente memoria que comprende aminar reductoramente un compuesto de fórmula (II) en la que L, M, Q, U, X, W, Y y Z son como se han definido anteriormente en la presente memoria y T es -CHO, con una amina de fórmula NHR1R2 en la que R , R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria. Preferiblemente, el agente reductor es un agente reductor borohidruro. Es un aspecto adicional de la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en la que R y R2 son hidrógeno que comprende reducir un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en la que T es -CN. Preferiblemente, el agente reductor es BH3 HF o hidruro de litio y aluminio o hidrógeno en presencia de un catalizador metálico. Es un aspecto adicional de la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la presente memoria que comprende reducir un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en la que T es -CONR R2 y R y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria. Preferiblemente, el agente reductor es BH3 HF o hidruro de litio y aluminio. Es un aspecto adicional de la presente invención un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en el que T es -CHO, CN o CONR1R2 y R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria. Es un aspecto adicional de la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la presente memoria que comprende convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) utilizando técnicas convencionales conocidas generalmente en la técnica. Es un aspecto adicional de la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la presente memoria que comprende desproteger un compuesto protegido de fórmula (I) utilizando técnicas convencionales conocidas generalmente en la técnica. Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general II mediante una variedad de procedimientos (véase el esquema 1).
ESQUEMA 1 i) Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general II en la que T es -CHO mediante reacción con una amina de fórmula HNR1R2 (o una sal de la misma), seguido de reducción con un agente reductor hidruro en un disolvente adecuado. Cuando R o R2 es hidrógeno, los disolventes adecuados incluyen disolventes próticos tales como etanol, y el borohidruro de sodio es un agente reductor apropiado. Cuando ni R1 ni R2 son hidrógeno, el tetrahidrofurano/diclorometano es un sistema disolvente adecuado y el triacetoxiborohidruro de sodio es un agente reductor adecuado. En dichas reacciones es preferible el uso de una forma de sal de HNR1R2, tal como el clorhidrato o acetato, y puede añadirse opcionalmente una base auxiliar para ayudar a la solubilidad de la sal de HNR1R2, tal como trietilamina, junto con ácido acético. ¡i) Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general II en la que T es ciano mediante reducción a su correspondiente amina de fórmula -CH2NH2 utilizando agentes reductores hidruro tales como BH3-THF o hidruro de litio y aluminio, o mediante hidrogenación con un catalizador metálico adecuado, por ejemplo níquel Raney. iii) Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general II en la que T es -C(0)NR R2 mediante reducción proporcionando una amina, por ejemplo con un agente reductor hidruro tal como BH3 HF o hidruro de litio y aluminio. Los compuestos de fórmula II en la que T es -C(0)NR1R2 pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula II en la que T es -CO2H mediante tratamiento con un agente de acoplamiento y una amina HNR1R2 en un disolvente inerte adecuado que no afecte adversamente a la reacción. Los compuestos de fórmula II en la que T es -C02H pueden formarse a su vez a partir de compuestos de fórmula II en la que T es -CN o -C02R1°, y R 0= metilo o etilo mediante tratamiento con una sal hidróxido adecuada en presencia de agua y un codisolvente adecuado a una temperatura apropiada. Como alternativa, los compuestos de fórmula general II en la que T es -C(0)NR1R2 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general II en la que T es -C02R1° y R 0= metilo o etilo mediante reacción con una amina de fórmula general NHR1R2. Como alternativa, los compuestos de fórmula general I que tienen un grupo NR1R2 particular pueden convertirse en otros compuestos de fórmula general I que tienen un grupo NR1R2 diferente. Por ejemplo: i) Los compuestos de fórmula I en la que R1 o R2 es hidrógeno pueden convertirse en un compuesto de fórmula I en la que ni R1 ni R2 es hidrógeno mediante reacción con un aldehido y un agente reductor hidruro. Los aldehidos adecuados incluyen formaldehído, los agentes reductores adecuados incluyen tri(acetoxi)borohidruro de sodio, y la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no interfiere con la reacción, tai como diclorometano a o por debajo de la temperatura ambiente. ii) Los compuestos de fórmula I en la que R1 o R2 es hidrógeno pueden convertirse en un compuesto de fórmula I en la que R1 o R2 es metilo mediante reacción con un agente de formilación, por ejemplo formiato de pentafluorofenilo, en un disolvente adecuado seguido de la posterior reducción del compuesto intermedio A/-formilo con un agente reductor hidruro tal como BH3 THF o hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte, preferiblemente a temperatura elevada. Los agentes de formilación adecuados incluyen formiato de pentafluorofenilo (formado a partir de ácido fórmico, pentafluorofenol y diclohexilcarbodlimida) y los disolventes adecuados para la formilación incluyen diclorometano. Los agentes reductores adecuados incluyen complejo borano-tetrahidrofurano y los disolventes inertes adecuados para la reducción incluyen tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(R4)- pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto halo mediante una variedad de procedimientos: i) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(CN)-pueden prepararse mediante reacción del correspondiente compuesto halo con una sal de cianuro en presencia de un catalizador de Pd(0) o (II) en un disolvente de alto punto de ebullición a temperaturas elevadas. Los catalizadores de Pd adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio, las sales de cianuro adecuadas incluyen Zn(CN)2 y los disolventes de alto punto de ebullición adecuados que no afectan adversamente a la reacción incluyen dimetilformamida. ii) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(C02R)-pueden prepararse haciendo reaccionar el correspondiente compuesto halo con monóxido de carbono a alta presión con un catalizador de Pd(0) o (II) en un disolvente alcohol (ROH, en la que R es alquilo C1-C4) en presencia de una base a temperaturas elevadas. Como alternativa, los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(R4)- pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula I en la que M o Q es -C(R4)- mediante una variedad de procedimientos. i) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(NH2)-pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(N02)- mediante tratamiento con un agente reductor adecuado en un disolvente prótico a, o por encima de, la temperatura ambiente. Los agentes reductores adecuados incluyen hierro en polvo/cloruro de calcio, los disolventes próticos adecuados incluyen etanol acuoso o ácido acético. ii) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(NHS02R9)- pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I en la que o Q es -C(NH2)- mediante reacción con un agente sulfonilante en presencia de una base en un disolvente inerte que no afecta adversamente a la reacción a, o por debajo de, la temperatura ambiente. Los agentes sulfonilantes adecuados incluyen cloruro de metanosulfonilo, las bases adecuadas incluyen trietilamina y los disolventes inertes adecuados incluyen diclorometano. iii) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(NR8S02R9)- pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(NHS02R9)- mediante tratamiento con un agente alquilante y una base en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de agentes alquilantes adecuados incluyen yoduro de metilo, las bases adecuadas incluyen carbonato de potasio y los disolventes inertes adecuados incluyen acetonitrilo. ¡v) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(C(=0)NH2)- pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(CN)- mediante hidrólisis en condiciones básicas, oxidativas o ácidas. La hidrólisis básica se realiza preferiblemente con una sal hidróxido tal como hidróxido de potasio en un disolvente prótico tal como terc-butanol a temperaturas elevadas. v) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(CH20H)-pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(C02R10)- mediante tratamiento con un agente reductor hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio. vi) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(C02H)-pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(C02R9)- mediante tratamiento con una sal hidróxido adecuada en presencia de agua y un codisolvente adecuado. vii) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es - C(CONR5R7)- pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(C02H)- mediante tratamiento con un agente de acoplamiento, una base y una amina HNR6R7 en un disolvente inerte adecuado que no afecta adversamente a la reacción. viii) Los compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(CC½H)-pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula I en la que M o Q es -C(Me)- mediante tratamiento con un agente oxidante adecuado en un disolvente adecuado que no afecta adversamente a la reacción. Los compuestos de fórmula lia en la que X= S pueden prepararse a su vez a partir del acoplamiento de compuestos de fórmula general IV con compuestos de fórmula general III en la que LG es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (F, Cl, Br o I) o un éster sulfonato tal como trifluorometanosulfonato o metanosulfonato (preferiblemente LG es F o Cl) (véase el esquema 2). Dichas reacciones de acoplamiento pueden realizarse mediante técnicas conocidas en la técnica tales como mediante reacción con carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida en condiciones de reacción apropiadas tales como temperatura elevada y en una atmósfera inerte.
ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula llb en la que X= -CH2-, pueden prepararse a su vez a partir del acoplamiento de compuestos de fórmula general V en la que Hal es un halógeno tal como Br o Cl (preferiblemente Hal es Br) con compuestos de fórmula general III en la que LG es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (F, Ci, Br o I) o un éster sulfonato tal como trifluorometanosulfonato o metanosulfonato (preferiblemente LG es Cl) (véase el esquema 3). Dichas reacciones de acoplamiento puede realizarse mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como mediante reacción de V con una forma adecuada de cinc metálico, tal como cinc Riecke®, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, seguido de reacción del cincato resultante con III en presencia de un catalizador adecuado tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel (II) en condiciones de reacción apropiadas tales como en atmósfera inerte.
ESQUEMA 3 Muchos compuestos de fórmula IV y V son conocidos y están disponibles de fuentes comerciales o están disponibles a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando técnicas conocidas. Los compuestos de fórmula III son conocidos y están disponibles de fuentes comerciales o disponibles a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando técnicas conocidas (véanse los ejemplos a continuación en la presente memoria). En particular, los compuestos de fórmula III en la que M o Q son -C(R4)- pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto halo, de modo análogo a los procedimientos descritos anteriormente para preparar compuestos de fórmula I. Como alternativa, los compuestos de fórmula III en la que M o Q son -C(R4)- pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula III de modo análogo a los procedimientos descritos anteriormente para preparar compuestos de fórmula I. El experto en la técnica apreciará que, en casos apropiados, la introducción/elaboración de R4 puede realizarse después de la conversión de T en -CH2NR1R2.
Además, el experto apreciará que el acoplamiento con sulfuro o cincato (véanse los esquemas 2 y 3) puede realizarse antes de la conversión del grupo T en el grupo -Cr½NR1R2. Resultará evidente para los expertos en la técnica que puede ser necesario proteger y desproteger grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de fórmula I. Esto puede conseguirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la invención son útiles porque tienen actividad farmacológica en mamíferos, incluyendo seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento o la prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función transportadora de monoamina. Los estados patológicos que pueden citarse incluyen hipertensión, depresión (incluyendo depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recidivante, depresión inducida por abuso en la niñez, depresión postparto y síndrome del viejo cascarrabias), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (incluyendo agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome del estrés postraumático, trastorno de la personalidad por evitación, disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz e impotencia masculina), trastornos de alimentación (incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, trastornos por abuso de sustancias (incluyendo dependencias químicas tales como adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), dolor de cabeza de racimo, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (incluyendo demencia, trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad (DCRE)), enfermedades de Parkinson (incluyendo demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (incluyendo hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en los vasos cerebrales), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (implicando cambios en la motiiidad y la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), hemicrania paroxísmica crónica, dolor de cabeza (asociado a trastornos vasculares), labilidad emocional, llanto patológico, trastorno del sueño (cataplexia) y choque. Los trastornos de interés particular incluyen depresión, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés postraumático, trastornos por abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo impotencia masculina y (en particular) eyaculación precoz. La eyaculación precoz puede definirse como eyaculación persistente o recurrente antes, durante o poco después de la penetración del pene en una pareja sexual. Puede definirse también como eyaculación que ocurre antes de los deseos individuales [véase "The Merck Manual", 16a edición, pág. 1576, publicado por Merck Research Laboratories, 1992]. Por tanto, según aspectos adicionales, la invención proporciona: i) Un compuesto de fórmula I como se define en el primer aspecto, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo para uso como medicamento. ii) El uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en el primer aspecto, o de sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función transportadora de monoamina, por ejemplo hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome del estrés postraumático, trastorno de personalidad por evitación, disfunción disfunción sexual (por ejemplo eyaculación precoz e impotencia masculina), trastornos de alimentación, obesidad, trastornos por abuso de sustancias (por ejemplo dependencias químicas tales como adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), dolor de cabeza de racimo, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), hemicrania paroxísmica crónica, dolor de cabeza asociado con trastornos vasculares, labilidad emocional, llanto patológico, trastorno del sueño (cataplexia) y choque. ii¡) El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en el primer aspecto, o de sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de una función transportadora de monoamina, en el que ese trastorno es depresión, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés postraumático, trastornos por abuso de sustancias o disfunción sexual (por ejemplo eyaculación precoz e impotencia masculina). iv) El uso de un compuesto de fórmula general (I) como se define en el primer aspecto, o de sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de eyaculación precoz, y proporciona también un procedimiento de tratamiento o prevención de eyaculación precoz que comprende la administración de este compuesto a un paciente necesitado de dicho tratamiento o prevención. v) Un procedimiento de tratamiento o prevención de depresión, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés postraumático, trastornos por abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo impotencia masculina y (en particular) eyaculación precoz, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en el primer aspecto, o de sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo a un paciente necesitado de dicho tratamiento o prevención. vi) Un procedimiento para aumentar la latencia eyaculatoria que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en el primer aspecto, o de sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo a un hombre que desea una latencia eyaculatoria aumentada. vii) Un compuesto de fórmula (I) como se define en el primer aspecto, o de sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento o la prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función transportadora de monoamina, por ejemplo depresión, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés postraumático, trastornos por abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo impotencia masculina y (en particular) eyaculación precoz. Ha de apreciarse que todas las referencias en la presente memoria a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como parte de una terapia de combinación. Si va a administrarse una combinación de agentes activos, entonces pueden administrarse simultánea, separada o secuencialmente. En particular, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con los siguientes para el tratamiento de EP: Alfa-bloqueantes (por ejemplo fentolamina, doxazasim, tansulosin, terazasin, prazasin y el ejemplo 19 del documento WO 98/30560); apomorfina- pueden encontrarse enseñanzas sobre el uso de apomorfina como producto farmacéutico en el documento US-A-5945117; agonistas D2 de dopamina (por ejemplo premiprixal, número de compuesto PNU95666 de Pharmacia Upjohn); agonistas de receptor de melanocortina (por ejemplo melanotano ii); agonistas de receptor de PGE1 (por ejemplo alprostadil); inhibidores del transporte de monoamina, particularmente inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN) (por ejemplo reboxetina), otros inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) (por ejemplo paroxetina) o inhibidores de la recaptación de dopamina (IRD); antagonistas de 5-HT-IA (por ejemplo robalzotán), antagonistas de 5-HT3 (por ejemplo ondansetrón y granisetrón); y inhibidores de PDE tales como PDE2 (por ejemplo eritro-9-(2-hidroxil-3-nonil)adenina) y el ejemplo 100 del documento EP 0771799 (incorporado a la presente memoria como referencia) y en particular un inhibidor de PDE5 (por ejemplo sildenafilo, 1-{[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7- prop??¡m¡dazo[5,1-r]-as-trazin-2-il)-4-etox¡fenil]sulfonil}-4-et¡lpiperazina, concretamente vardenafilo/BA 38-9456 de Bayer o IC351 (véase la estructura siguiente, Icos Lilly)).
IC351 (Icos Lilly) Para uso humano, los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero en terapia humana se administrarán generalmente mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar. En consecuencia, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) como se da a conocer en la presente memoria, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas de gel blando), óvulos, elixires, soluciones o suspensiones que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, dual, controlada o aplicaciones de suministro en pulsos. Los compuestos de la invención pueden administrarse también mediante inyección intracavernosa. Los compuestos de la invención pueden administrarse también mediante formas de dosificación de dispersión rápida o disolución rápida. Dichos comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como poli(vinilpirrolidona), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilengiicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerlna y combinaciones de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y liberación por pulsos pueden contener excipientes tales como los detallados para formas de dosificación de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, estando estos recubriendo y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero sin limitación exclusiva, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, celulosa acetato, poli(óxido de etileno), goma xantana, carbómero, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera carnauba, cera de parafina, celulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, copolímero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y liberación por pulsos pueden contener uno o una combinación de excipientes modificadores de la velocidad de liberación. Los excipientes modificadores de la velocidad de liberación pueden estar presentes tanto en la forma de dosificación, concretamente en la matriz, y/o sobre la forma de dosificación, concretamente sobre la superficie o recubrimiento. Las formulaciones de dosificación de dispersión o disolución rápida (FDDDR) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo de potasio, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta, polietilenglicol, sílice de pirólisis, dióxido de silicio, almidón glicolato sódico, estearilfumarato de sodio, sorbitol o xilitol. Los términos dispersar o disolver como se utilizan en la presente memoria para describir los FDDDR dependen de la solubilidad de la sustancia fármaco utilizada, concretamente cuando la sustancia fármaco es insoluble puede prepararse una forma de dosificación de dispersión rápida, y cuando la sustancia fármaco es soluble puede prepararse una forma de dosificación de disolución rápida. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse mediante técnicas de infusión. Para dicha administración parenteral, se utilizan preferiblemente en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o glucosa suficiente para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deberían tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Los siguientes niveles de dosificación y otros niveles de dosificación en la presente memoria son para un sujeto humano promedio que tiene un intervalo de peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El experto será fácilmente capaz de determinar los niveles de dosificación necesarios para un sujeto cuyo peso no entre dentro de este intervalo, tales como niños y ancianos. Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la invención o sales o solvatos de los mismos será habitualmente de 10 a 500 mg (en dosis únicas o divididas). Por tanto, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas de los compuestos de la invención o sales o solvatos de los mismos pueden contener de 5 mg a 250 mg del compuesto activo para administración de uno o dos o más a la vez, según sea apropiado. El médico determinará en cualquier caso la dosificación real que será la más adecuada para cualquier paciente individual y que variará con la edad, peso, y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso promedio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación mayores o menores, y éstos están dentro del alcance de esta invención. El experto apreciará también que, en el tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo EP), los compuestos de la invención pueden tomarse en forma de una dosis única basándose en "según sea necesario" (concretamente según sea necesario o deseado).
Formulación de comprimido ejemplar En general, una formulación de comprimido podría contener típicamente entre aproximadamente 0.01 mg y 500 mg de un compuesto según la presente invención (o una sal del mismo), mientras que los pesos de relleno de comprimido pueden estar en el intervalo de 50 mg a 1000 mg. Se ¡lustra una formulación ejemplar para un comprimido de 10 mg: Ingrediente % p/p Ácido libre, base libre o sal del compuesto 10.000* Lactosa 64.125 Almidón 21.375 Croscarmelosa de sodio 3.000 Estearato de magnesio 1.500 * Esta cantidad se ajusta típicamente según la actividad del fármaco. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o mediante inhalación y se suministran convenientemente en forma de una presentación de inhalador en polvo seco o de pulverizador en aerosol a partir de un envase a presión, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A™) o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafiuoropropano HFA 227EA™), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase a presión, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo utilizando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (preparados por ejemplo de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol o en polvo seco se disponen preferiblemente de tal modo que cada dosis medida o "ráfaga" contiene de 1 a 50 mg de un compuesto de la invención para suministro al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg, que puede administrarse en una dosis única o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de la invención pueden formularse también para suministro mediante un atomizador. Las formulaciones para dispositivos atomizadores pueden contener los siguientes ingredientes como solubilizantes, emulsionantes o agentes de suspensión: agua, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles de bajo peso molecular, cloruro de sodio, fluorocarbonos, polietilenglicoléteres, trioleato de sorbitán o ácido oleico. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo fino. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo mediante el uso de un parche dérmico. Pueden administrarse también por vía ocular, pulmonar o rectal.
Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, o preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, pueden formularse en un ungüento tal como vaselina. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ésteres cetílicos, cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa para la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede utilizarse como aditivo auxiliar, por ejemplo como vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gammaciclodextrinas son las más habitualmente utilizadas, y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. Para administración oral o parenteral a pacientes humanos, los niveles de dosificación diaria de los compuestos de la invención serán de 0.01 a 30 mg/kg (en dosis únicas o divididas), y preferiblemente estarán en el intervalo de 0.01 a 5 mg/kg. Por tanto, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0.4 g de compuesto para administración de uno o dos o más a la vez, según sea apropiado. El médico determinará en cualquier caso la dosificación real, que será ta más adecuada para cualquier paciente particular y que variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son por supuesto sólo ejemplares del caso promedio, y puede haber casos en que sean necesarias dosis mayores o menores, y éstos están dentro del alcance de la invención. Se prefiere la administración oral. Preferiblemente, la administración tiene lugar poco antes de ser necesario un efecto. Para uso veterinario, se administra un compuesto de la invención, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato o profármaco veterinariamente aceptable del mismo, en forma de una formulación adecuadamente aceptable según la práctica veterinaria normal, y el cirujano veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración que será la más apropiada para un animal particular. Por tanto, según un aspecto adicional, la invención proporciona una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones: DMF A/,A/-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ej ejemplo EE+ barrido positivo de ionización por electropulverización EE- barrido negativo de ionización por electropulverización h horas m/z pico de espectro de masas min minutos EM espectro de masas Prec precursor Prep preparación THF tetrahidrofurano TP+ barrido positivo de ionización por termopulverización Los espectros de resonancia magnética nuclear de H (RMN) fueron en todos los casos coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se dan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano utilizando abreviaturas adecuadas para la designación de los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuatriplete; m, multiplete; a, ancho. Cuando se ha utilizado cromatografía en capa fina (TLC), se designa TLC en gel de sílice que utiliza placas de gel de sílice 60 F254.
EJEMPLO 1 A/-MetU-A/-r(4^r4-(metilsulfanH)feninsulfanil -3-piridinil)metinam Se disolvió el aldehido de la preparación 1 (a partir de 3.5 mmol de 4-cloronicotinaldehído) en una solución 8 M de metilamina en EtOH (9 mi, 72 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NaBH4 (190 mg, 5.0 mmol) en una porción y se continuó la agitación durante una noche. Se inactivo la reacción mediante la cuidadosa adición de HCI 2 M (20 mi) y se agitó durante 1 h antes de alcalinizarse a pH 10 con K2CO3 acuoso al 10%. Se extrajo la mezcla con AcOEt (200 mi), se secó la fase orgánica (MgS04) y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna [S1O2; CH2CI2 aumentando la polaridad a 10% de (MeOH:NH4OH 9:1) en CH2CI2 proporcionó (4-{[4-(metilsulfanil)fenil]su!fanil}-3-piridinil)metanol (608 mg, 66%) y la amina del título ( 33 mg, 14%) en forma de un aceite incoloro. Se recogió una muestra de la amina del título en CH2CI2 y se trató con HC1 1 M en éter. La retirada del disolvente proporcionó después la sal bis-HCI en forma de un sólido blanco; d? (CD3OD, 400 MHz) 2.56 (3H, s), 2.93 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.22 (1 H, d), 7.50 (2H, d), 7.61 (2H, d), 8.47 (1H, d), 8.84 (1H, s); EM m/z (EE-) 347 ( +2HCI-H+).
EJEMPLO 2 A/,N-Dimetil-A/-í(4-{f4-(metilsulfanil)fenil1sulfanin-3-pir¡dinil)metil1am¡ Se añadió formaldehído (100 µ?, 1.23 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 1 (112 mg, 0.41 mmol) en CH2CI2 (4 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (348 mg, 1.64 mmol). Se agitó la reacción durante 16 h adicionales a temperatura ambiente, y después se repartió entre K2CO3 acuoso al 10% (30 mi) y AcOEt (50 mi). Se secó la fase orgánica (MgS04), se evaporó, se recogió el residuo en CH2CI2 y se trató con HCI 1 en éter, proporcionando la sal bis-HCI de la amina del título (142 mg, 96%) forma de un sólido blanco; d? (CD3OD, 400 MHz) 2.56 (3H, s), 3.07 (6H, s), 4.72 (2H, 7.22 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.62 (2H, d), 8.49 (1 H, d), 8.96 (1H, s); EM m/z (EE+): 291 (MH+).
EJEMPLO 3 A/-Metil-A/-r(3-ír4-(metilsulfaninfeninsulfanil -4-piridininmetil1amina Se añadió Ti(0'Pr)4 (2 mi, 6.77 mmol) a una solución del aldehido de la preparación 2 (a partir de 3.9 mmol de 3-cloroisonicotinaldehído) en una solución de metilamina 8 M en EtOH (5 mi, 40 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaBH4 (200 mg, 5.3 mmol) en una porción y se continuó la agitación durante una noche. Se inactivo la reacción mediante la cuidadosa adición de HCI 2 M (20 mi) y se agitó durante 1 h antes de alcalinizarse a pH 10 con K2CO3 acuoso al 10%. Se extrajo la mezcla con AcOEt (2 x 50 mi) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. Se recogió el residuo en AcOEt (10 mi) y se añadió HCI 1 M en éter (-10 mi) para precipitar la sal bis-HCI. Se agitó la suspensión resultante durante 1 h y después se filtró y secó a vacío, proporcionando la sal bis-HCI del compuesto del título (1.08 g, 79%) en forma de un polvo amarillo pálido; d? (CD3OD, 300 MHz) 2.53 (3H, s), 2.93 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.88 (1 H, d), 8.36 (1H, s), 8.70 (1 H, d); EM m/z (EE+) 277 (MH+).
EJEMPLO 4 /V.W-Dimetil-N-r(3-(r4-(metils^ Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento del ejemplo 2, partiendo de la amina secundaria del ejemplo 3. Sal bis-HCI; d? (CD3OD, 300 MHz) 2.52 (3H, s), 3.04 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.39 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.99 (1 H, d), 8.39 (1H, s), 8.70 (1H, d); EM m/z (EE+) 291 (MH+).
EJEMPLO 5 A/-Metil-//-({3 4-(metilsulfaninb^ Se añadió BH3 HF (sol 1 M en THF, 10.7 mi, 10.7 mmol) a una solución de la amida de la preparación 5 (970 mg, 3.57 mmol) en THF (5 mi) en atmósfera de nitrógeno y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se inactivo cuidadosamente la reacción mediante la adición de HCI 6 M (10 mi) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla a vacío retirando el THF, y se lavó la solución amarilla con éter (10 mi). Se alcalinizó la fase acuosa con NH3 conc. (ac) y se extrajo con CH2CI2 (5 x 10 mi). Se secaron los extractos de CH2CI2 combinados (MgS04) y se evaporaron hasta un aceite. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna [Si02; CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5], proporcionando el compuesto del título (768 mg, 83%) en forma de un aceite incoloro. Se recogió una muestra en CH2CI2 y se trató con HCI 1 M en éter, proporcionando la sal bis-HCI de la amina del título en forma de un polvo blanco; d? (CD3OD, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.55 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.28 (2H, d), 8.13 (1 H, d), 8.61 (1 H, s), 8.88 (1 H, d); EM m/z (TP+) 259 (MH+).
EJEMPLO 6 A/-Dimetil-M-f^3-i4-(metilsulfanil)bencin-4-piridinil}metinamina Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento del ejemplo 2, partiendo de la amina secundaria del ejemplo 5. Sal bis-HCI; d? (CD3OD, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 2.96 (6H, s), 4.38 (2H, s), 4.71 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.29 (2H, d), 8.37 (1 H, d), 8.65 (1 H, s), 8.89 (1 H, d); EM m/z (TP+) 273 (MH+).
EJEMPLO 7 A/-Metil-/V-(|4-f4-(metilsulfanil)bencil1-3-piridinil metil)amina Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento del ejemplo 5, partiendo de la amida de la preparación 7. Sal bis-HCI: d? (CD3OD, 400 MHz) 2.48 (3H, s), 2.89 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.57 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.72 (1 H, d), 8.78 (1 H, d), 9.02 (1H, s); EM m/z (TP+) 259 (MH+).
EJEMPLO 8 A ,A/-Dimetil-A/-(W4-(metilsulfanil)bencin-3-piridinil metihamina Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento del ejemplo 2, partiendo de la amina secundaria del ejemplo 7. Sal bis-HCI; d? (CD3OD, 400 MHz) 2.46 (3H, s), 2.99 (6H, s), 4.47 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.74 (1 H, d), 8.78 (1 H, d), 9.15 (1 H, s); EM m/z (TP+) 273 (MH+).
PREPARACIONES PREPARACION 1 4-{r4-(Metilsulfanil)fen¡nsulfanil>nicotinaldehído Se combinaron 4-cloronicotinaldehído [preparado según D. Albanese, M. Pensó, M. Zenoni, Svnthesis 1999, 1294-1296] (500 mg, 3.5 mmol), 4-metilsulfanilbencenotiol (606 mg, 3.88 mmol), carbonato de potasio (586 mg, 4.24 mmol) y DMF (7 mi), se calentó la mezcla a 50°C durante .5 h y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt (100 mi) y K2C03 acuoso al 10% (100 mi). Se secó la fase orgánica (MgS04) y se evaporó, proporcionando el compuesto del título (1.05 g) en forma de un aceite amarillo. El espectro de 1H-RMN mostró que el material era de suficiente pureza (90-95%) para utilizarse sin purificación adicional; d? (CDCI3, 400 MHz) 2.54 (3H, s), 6.69 (1 H, d), 7.35 (2H, d), 7.47 (2H, d), 8.35 (1H, d), 8.87 (1H, s), 10.24 ( H, s); EM m/z (TP+) 262 (MH+).
PREPARACION 2 3-{f4-(Metilsulfanil)feninsulfanil>isonicotinaldehido Se combinaron 3-cloroisonicotinaldehído [preparado según R.B. Moffett eí al., J. Heterocvcl. Chem. 1979, 16, 1459] (550 mg, 3.9 mmol), 4-metilsulfanilbencenotiol (732 mg, 4.7 mmol), carbonato de potasio (700 mg, 5.1 mmol) y DMF (10 mi) y se calentó la mezcla a 65°C durante 2 h. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt (50 mi) y agua (50 mi). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó, proporcionando el compuesto del título (1.124 g) en forma de un aceite amarillo. El espectro de H-RMN mostró que el material era de suficiente pureza (90-95%) para utilizarse sin purificación adicional; d? (CDCI3, 300 MHz) 2.52 (3H, s), 7.28 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.64 (1 H, d), 8.39 (1 H, s), 8.61 (1 H, d), 10.42 ( H, s); EM m/z (EE-) 260 (M-H+).
PREPARACION 3 3-f4-(Metilsulfanil)bencinisonicotinato de metilo Se añadió gota a gota una solución de 1-(bromometil)-4-(metilsulfanil)benceno (preparado según D.D.M. Wayner, D.R. Arnold, Can. J. Chem.. 1984, 62, 1164) (2.54 g, 11.7 mmol) en THF (10 mi) a una suspensión de cinc Riecke® en THF (22.8 mi de una suspensión comercial [5 g de Zn/100 mi], 17.5 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Durante este tiempo, la temperatura subió constantemente hasta 35°C. Después de dejar enfriar la suspensión negra hasta temperatura ambiente durante 30 min, se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel (II) (762 mg, 1.17 mmol) seguido de una solución de 3-cloroisonicotinato de metilo (preparado según J. Epsztajn, .W. Plotka, A. Grabowska, Synth. Commun.. 1997, 27, 1075) (1.0 g, 5.83 mmol) en THF (10 mi) gota a gota, teniendo cuidado de mantener la temperatura por debajo de 30°C. Después de completar la adición, se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de inactivar mediante la adición de NH4CI (ac) saturado (20 mi) con enfriamiento en baño de hielo. Se filtró la mezcla a través de Celite®, lavando bien con AcOEt (3 x 20 mi), se separó la fase orgánica, se secó (MgS04) y se evaporó, proporcionando un aceite marrón. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna [S1O2; AcOE pentano 1 :3, aumentando la polaridad a AcOEtpentano 1 :1 y después a (AcOEt:MeOH:NH40H, 95:5:0.5):pentano 1 :1], proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite naranja: d? (CDCI3, 400 MHz) 2.43 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.05 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.67 (1 H, a), 8.59 (2H, a); EM m/z (TP+) 274 (??- ).
PREPARACION 4 Ácido 3-r4-(metilsulfanil)benc8n¡sonicotínico Se combinó el éster de la preparación 3 (1.50 g, 5.5 mmol) con NaOH (1.10 g, 27.5 mmol), agua (6.5 mi) y MeOH (13 mi), y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Después de enfriar en un baño de hielo, se acidificó la mezcla con HCI conc. y se concentró a vacío la suspensión amarilla resultante para retirar el MeOH antes de filtrar, y se lavó con agua con hielo (3 x 5 mi). Después de secar a vacío, esto proporcionó el ácido del título (1.31 g, 81 %) en forma de un sólido verde pálido; d? (DMSO, 300 MHz) 2.42 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.62 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.61 (1 H, s), 13.6 (1 H, a); E m/z (TP+) 260 (MH+).
PREPARACION 5 A/-MetN-3-r4-(metilsulfanil)bencil1isonicotinamida Se añadió cloruro de oxalilo (575 µ?, 6.6 mmol) a una suspensión del ácido de la preparación 4 (1.3 g, 4.4 mmol) en CH2CI2 (10 mi) que contenía dos gotas de DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 h y después se evaporó hasta sequedad, se suspendió en CH2CI2 (10 mi) y se volvió a evaporar. Se resuspendió el residuo en CH2CI2 (10 mi) y se trató con trietilamina (1.84 mi, 13.2 mmol) seguido de una solución 2 M de metilamina en THF (3.3 mi, 6.6 mmol). Se agitó la mezcla marrón resultante a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de NaHC03 (ac) sat. (20 mi). Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (4 x 20 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04) y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna [Si02; CH2CI2:MeOH:NH4OH 96:4:0.4], proporcionando el compuesto del título (971 mg, 81 %) en forma de un sólido blanquecino; d? (CDCI3> 400 MHz), 2.40 (3H, s), 2.81 (3H, d), 4.07 (2H, s), 5.50 ( H, a), 7.04 (2H, a), 7.07-7.19 (3H, m), 8.50 (2H, m); EM m/z (TP+) 273 (MH+).
PREPARACION 6 4-Cloro-A -metilnicotinamida Se añadió cloruro de oxalilo (1.01 mi, 1 1.6 mmol) a una suspensión de ácido 4-cloronicotínico (preparado según F. Guillier et al., J. Orq. Chem. 1995, 60, 292) (1.5 g, 7.7 mmol) en CH2CI2 (15 mi) que contenía dos gotas de DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, después se evaporó hasta sequedad, se suspendió en CH2CI2 (10 mi) y se volvió a evaporar. Se resuspendió el residuo en CH2CI2 (10 mi), se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.23 mi, 23.2 mmol) gota a gota seguido de una solución 2 M de metilamina en THF (7.7 mi, 15.4 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla naranja resultante a 0°C durante 20 min antes de concentrarse a vacío. Se trató el residuo con NaHC03 sat. (ac) (30 mi), se extrajo con CH2CI2 (10 x 25 mi) y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04) y se evaporaron, proporcionando un aceite naranja que cristalizó. Se trituró el sólido con éter (10 mi), se agitó durante 30 min, después se filtró y se lavó con éter/pentano 1 :1 (20 mi), proporcionando la amida del título (986 mg, 75%) en forma de un sólido blanquecino; d? (CDCI3, 400 MHz) 3.07 (3H, d), 6.20 (1 H, a), 7.37 (1H, d), 8.53 (1 H, d), 8.86 (1H, s).
PREPARACION 7 /V-Met¡l-4-r4-(metilsulfan¡nbencinnicotinamida Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento de la preparación 3, utilizando 4-cloro-A/-metilnicotinam¡da en lugar de 3-cloroisonicotinato de metilo. Esto proporcionó la amida del título en forma de un sólido marrón pálido; d? (CDCI3, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 2.93 (3H, d), 4.13 (2H, s), 5.75 (1 H, a), 7.08-7.16 (3H, m), 7.19 (2H, d), 8.45-8.60 (2H, a); EM m/z (TP+) 273 (MH+).
Actividad biológica Se ensayó en una serie de compuestos la actividad biológica mediante su capacidad de inhibir la captación de serotonina mediante transportadores de serotonina humana de la manera siguiente. (i) Cultivo celular Se cultivaron células de riñon embriónico humano (HEK-293) transfectadas establemente con el transportador de serotonina (hSERT), el transportador de noradrenaiina (hNET) o el transportador de dopamina (hDAT) humanos mediante técnicas de cultivo celular estándar (las células se hicieron crecer a 37°C y 5% de CO2 en medio de cultivo DMEM (suplementado con suero de ternera fetal dializado al 10% (FCS), L-glutamina 2 mM y geneticina 250 pg/ml)). Se recogieron las células para el ensayo proporcionando una suspensión celular de 750,000 células/ml. (ii) Determinación de la potencia inhibidora Se disolvieron todos los compuestos de ensayo en 100% de DMSO y se diluyeron en tampón de ensayo para dar concentraciones de ensayo apropiadas. Se realizaron los ensayos en placas de fondo de filtro de 96 pocilios. Se preincubaron las células (7500 células/pocilio de ensayo) en tampón de ensayo estándar que contenía compuesto de ensayo, inhibidor estándar o vehículo de compuesto (1% de DMSO) durante 5 minutos. Se iniciaron las reacciones mediante la adición de sustratos 3H-serotonina, 3H-noradrenalina o 3H-dopamina. Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente en un incubador agitador. Los tiempos de incubación fueron de 5 minutos para los ensayos de hSERT y hDAT y de 15 minutos para el ensayo de hNET. Se terminaron las reacciones mediante la retirada de la mezcla de reacción utilizando un colector a vacío seguido de un rápido lavado con tampón de ensayo enfriado con hielo. Se cuantificó después la cantidad de sustrato con 3H incorporado a las células. Se secaron las placas de ensayo en un homo de microondas, se añadió fluido de centelleo y se midió la radiactividad. Se cuantificó la potencia de los compuestos de ensayo como valores de Cl50 (concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir la captación específica de sustrato radiomarcado en las células en un 50%). (iii) Composición del tampón de ensayo estándar: Clorhidrato de Trizma (26 mM) NaCI (124 mM) KCI (4.5 mM) KH2P04 (1.2 mM) MgCI2-6 H20 (1.3 mM) Ácido ascórbico (1.136 mM) Glucosa (5.55 mM) pH 7.40 CaCI2 (2.8 mM) Pargilina (100 µ?) Nota: se ajustó el pH del tampón a 7.40 con NaOH 1 M antes de la adición de CaCI2 y pargilina. (¡v) Resumen de los parámetros de ensayo Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la recaptación de serotonina, y los compuestos de los ejemplos 1-8 tienen un valor de Cl50 de inhibición de la recaptación de serotonina (IRS) menor o igual a 25 nM y son más de 100 veces más potentes en la inhibición de la recaptación de serotonina que en la inhibición de la recaptación de dopamina y la recaptación de noradrenalina. Se obtuvieron los siguientes resultados para el ejemplo 2: N° ejemplo IRS (nM) IRD (nM) IRN (nM) 2 2.2 11698 564

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que X es S o CH2; L y U, que pueden ser iguales o diferentes, son -N-, -NT(-0 o -C(H)-;"M y Q, que pueden ser iguales o diferentes, son -N-, -N+(-0" )- o -C(R4)-; en la que el anillo A contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y en la que cuando L, U, M o Q es -N+(-0")-, el anillo A no contiene otro átomo de nitrógeno; R1 y R2, que pueden ser ¡guales o diferentes, son hidrógeno, alquilo d- C6, (CH2)m-c¡cloalquilo C3-C6, en la que m= 0, 1 , 2 ó 3 o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina; W, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, CF3, OCF3, alquil C-u-tio o alcoxi C1-C4; o Y y Z están unidos de modo que, junto con los átomos intermedios, Y y Z forman un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y en la que cuando Y y Z forman un anillo heterocíclico, además de átomos de carbono, la unión contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; y en la que W, Y y Z no son todos hidrógeno; y cada R4 es independientemente: -(CH2)P-R5; cuando p es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, CONR6R7, S02NR6R7, S02NHC(=0)R6, hidroxi, alcoxi CrC4, NR8S02R9, N02> NRSR11, CN, C02R1°, SR10, S(0)R9 o S02R10; R6, R7, R8 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de R 2; R9 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R12; R11 es hidrógeno, alquilo C-I-C6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R12, C(0)R6, C02R9, C(0)NHR6 o S02NR6R7; R 2 es fluoro, hidroxi, C02H, cicloalquilo C3-C6, NH2, CONH2) alcoxi CrC6, alcoxi Ci-C6-carbonilo o un anillo heterocíclico de" 5 ó 6 mieTñbros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de Ñ, S y O opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R 3; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R13; o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R 3; en el que R13 es hidroxi, alcoxi C1-C4, fluoro, alquilo C-1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, -NH2l -NH-alquilo Ci-C6 o -N(alquilo Ci-C6)2; o cuando tanto M como Q son CR4, los grupos R4 están unidos de modo que, junto con los átomos intermedios, los grupos R4 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L y U son -CH-.
3. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque ue W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, CF3, OCF3, alquil CrC4-tio, metoxi, etoxi, cloro, fluoro y bromo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W y Z son hidrógeno.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Y es metiltio.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reiviñdicá¾ó es~'"p^cedehtés^ caracterizado además porque M y Q se seleccionan cada uno independientemente de -N- y -CH-.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es metilo y R2 es hidrógeno o metilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de: A/-metil-A/-[(4-{[4-(metilsulfanil)fenil]sulfanil}-3-pir¡din¡l)metil]amina, A,/V-dimetil-/\/-[(4-{[4-(metilsulfanil)fenil]sulfan¡l}-3-piridinil)metil]amina, A/-metil-A/-[(3-{[4- (metilsulfanil)fenil]sulfanil}-4-piridinil)met¡l]am¡na, A/,/V-d¡metil-/V-[(3-{[4-(metilsulfanii)fenil]sulfanil}-4-pir¡dinil)metil]amina, /V-metil-N-({3-[4-(metilsulfanil)bencil]-4-p¡rid¡n¡l}metil)amina, /V,A/-dimetil-/V-({3-[4-(met¡lsulfan¡l)bencil]-4-p¡rid¡n¡l}met¡l)am¡na, /V-metil-/V-({4-[4-(metilsulfanil)bencil]-3-pir¡dinil}metil)am¡na, y /V, V-dimetil-/V-({4-[4-(metilsulfanil)bencil]-3-pir¡dinil}met¡l)amina. o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. - Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. - El compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicációñes precedentes, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
12.- El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función transportadora de monoamina. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el trastorno se selecciona de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome del estrés postraumático, trastorno de personalidad por evitación, disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz e impotencia masculina), trastornos de alimentación, obesidad, trastornos por abuso de sustancias (incluyendo dependencias químicas), dolor de cabeza de racimo, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), hemicrania paroxísmica crónica, dolor de cabeza (asociado a trastornos vasculares), labilidad emocional, llanto patológico, trastorno del suelo (cataplexia) y choque. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el trastorno se selecciona de depresión, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome del estrés postraumático, trastornos por abuso de sustancias y disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz e impotencia masculina. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno es eyaculación precoz.
MXPA05001834A 2002-08-16 2003-08-04 Compuestos de diarilo. MXPA05001834A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0219154.2A GB0219154D0 (en) 2002-08-16 2002-08-16 Diaryl compounds
PCT/IB2003/003510 WO2004016593A1 (en) 2002-08-16 2003-08-04 Diaryl compounds as monoamine reuptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05001834A true MXPA05001834A (es) 2005-04-19

Family

ID=9942484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05001834A MXPA05001834A (es) 2002-08-16 2003-08-04 Compuestos de diarilo.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1556353A1 (es)
JP (1) JP2005539029A (es)
AU (1) AU2003250467A1 (es)
BR (1) BR0313524A (es)
CA (1) CA2495409A1 (es)
GB (1) GB0219154D0 (es)
MX (1) MXPA05001834A (es)
WO (1) WO2004016593A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7909514L (sv) * 1979-11-16 1981-05-17 Astra Laekemedel Ab Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat
DE3138550A1 (de) * 1981-09-28 1983-04-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Substituierte 2-phenyl-2-(pyridyloxy)-ethylamine und isostere verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy
DE10029371A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka

Also Published As

Publication number Publication date
CA2495409A1 (en) 2004-02-26
JP2005539029A (ja) 2005-12-22
AU2003250467A1 (en) 2004-03-03
WO2004016593A1 (en) 2004-02-26
BR0313524A (pt) 2005-06-28
GB0219154D0 (en) 2002-09-25
EP1556353A1 (en) 2005-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
JP2004507523A (ja) 選択的セロトニン再取込み阻害剤としてのフェノキシベンジルアミン誘導体
MXPA02009697A (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
US6630504B2 (en) Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
ES2227448T3 (es) Derivados de fenil-heterociclil-eteres como inhibidores de la reabsorcion de serotonina.
JP3802782B2 (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
US6800652B2 (en) Diaryl compounds
MXPA05001834A (es) Compuestos de diarilo.
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
JP3902751B2 (ja) ２−（４−アルキル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒドおよびベンジリデニル化合物の製造方法
US7129234B2 (en) Phenyl heterocyclyl ethers
JP2009504628A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体