CZ293595A3

CZ293595A3 - Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích

Info

Publication number: CZ293595A3
Application number: CZ952935A
Authority: CZ
Inventors: Zdeněk Ing. Csc. Polívka; Karel Rndr. Csc. Dobrovský; Alexandra Ing. Csc. Šilhánková; Karel Ing. Csc. Šindelář; Růžena Ing. Csc. Míčková; Vladimír Ing. Csc. Valenta; Ivan Rndr. Csc. Krejčí
Original assignee: Farmak A. S.
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1995-11-09
Publication date: 1999-12-15
Also published as: EP0859757A1; SK46798A3; WO1997017325A1; HUP9901136A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu a jejich solí, které selektívné inhibují zpětný příjem serotoninuv mozkových strukturách, zpŮBobů jejich přípravy a farmaceutických přípravků na jejich basi, použitelných v léčbě duševních depreBÍ a jiných chorob centrálního nervového systému, které spočívají v poruchách transportu a metabolismu Berotoninu v mozku.

Dosavadní stav techniky

Ve íarmakoterapii duševních depresí se mimo jiné uplatňují tricyklické aminy, nověji doplněné některými tetracyklickými látkami, které se vyznačují celým komplexem typických behaviorálnlch vlastností, zahrnovaných pojmem “thymoleptická aktivita. Tyto látky, z nichž některé mají nepříznivé kardiotoxické a anticholinergní vedlejší účinky, jsou stále ještě v široké míře používány a bývají označovány jako antidepresiva I. generace. Bozvoj biochemické farmakologie, který vedl k poznání, že v mechanismu účinku antidepresiv se uplatňuje jejich vliv na osudy některých biogenních aminů v mozku, zejména noradrenalinu, vedly k synthese a testování velkého počtu monocyklických a bicykl ických aminů, z nichž některé rovněž našly uplatnění ve íarmakoterapii depresí a jsou označovány jako antidepresiva II. generace .

Od druhé poloviny sedmdesátých let dochází k poznání úlohy transportu Berotoninu v mozkových strukturách při etiologii depresí a postupně jsou objevovány látky, které vedle inhibice presynaptického zpětného příjmu noradrenalinu inhibují významně též zpětný příjem Berotoninu. Dochází ke snaze po nalezeni selektivních inhibitorů zpětného příjmu serotoninu, u nichž by vliv na zpětný příjem noradrenalinu byl co nejnižší. Tento typ je označován jako III. generace antidepresiv a opět i zde již byla nalezena řada monocyklických nebo bicyklických aminů, např. citalopram, íluoxetin, paroxetin, íluvoxamin a sertralin (Owen B.T.: Drugs oí Today 28, 439 (1992)), které již našly i praktické uplatnění ve íarmakoterapii depresí. Náhodné zjištění inhibi2 ce zpětného příjmu serotoninu i noradrenalinu (neselektivní účinek) u jednoduchého N,N-dimethyl-2-(feny1thio)benzylaminu (Jílek J. a spol.: Coílect. Czech. Chem. Commun. 54, 1995 (1989)) vedl k bližšímu zájmu o látky tohoto typu a manipulace se strukturou jmenované základní látky vedla nejprve k sérii N,N-dimethy1~2(methoxy- a hydroxyfenylthio)benzylaminO (Jílek J. a Bpol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 54, 3294 (1989)), ve které některé

Bloučeniny jasně naznačovaly selektivitu účinku. Byl to zejména N,N-dimethyl-2-(3—hydroxyíenylthio)benzylamin, označený jako moxiíetin (Protiva M. : Drugs oí the Future 16, 911 (1991); CS „ . 276,004; EP 396,827).

Jako selektivní inhibitor zpétného příjmu Berotoninu v mozko» vých strukturách je také znám N,N-dimethy1-2-(2-(hydroxymethyl)íenylthio)benzylamin (WO 93/12080), zvláStě N,N-dimethy1-2-(4(triíluormethyl)-2-(hydroxymethyl)íenylthio)benzylamin.

Zejména inhibice zpětného příjmu ΡH]serotoninu a [³H]noradrenalinu v synaptosomálnich frakcích, např. krysí mozkové kůry není vSak ani u této látky dos'tatečná.

Úkolem vynálezu je najit modifikaci látky na baBi N,N-dimethy12-(fenylthio)benzylaminu, která bude vykazovat vySSÍ selektivitu a příznivější účinky než látky dosud aplikované.

Podstata vynálezu i Podstata vynálezu Bpočlvá v nových derivátech N,N-dimethy1-2(arylthio)benzylaminu obecného vzorce I

nebo jejich soli s farmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, v kterémžto vzorci je alespoň jeden ze substituentů fi¹ a R²v kruhu Λ v polohách 4 a 5 atom vodíku, přičemž zbývající ze substituentů R¹ nebo R^z v kruhu A je atom fluoru nebo chloru a v němž dva až tři ze substituentů fi3 až R^ó v kruhu B v poloX z hách 2 až 5 jsou atomy vodíku.

f přičemž v případě. Že oba Bubstituenty v kruhu A jsou atomy vodíku, jsou substituenty v kruhu B tvořeny, buď třemi atomy vodíku a jedním ze substituentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo triíluormethylem nebo methylBulíinylem nebo hydroxymethy lem s výjimkou polohy 2' nebo karboxylem s výjimkou polohy 3' nebo methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem nebo methylthioskupinou, nitroskupinou nebo ami noskupi nou nebo tvořených dvěma atomy vodíku, jedním atomem fluoru nebo chloru a jedním ze substituentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo triíluormethylem nebo methylsulfinylem nebo hydroxymethylem s výjimkou polohy 2' nebo karboxylem s výjimkou polohy 3' nebo methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem nebo methyIthioBkupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou, případně methoxyskupinou nebo hydroxylem nebo tvořených dvěma atomy vodíku a po jednom ze Bubstítuentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylem nebo methylsulfinylem nebo hydroxymethy lem s výjimkou polohy 2' nebo karboxylem s výjimkou polohy 3' nebo methoxykar bony lem nebo ethoxykarbonylem nebo methylthioskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo dvěma atomy vodíku a dvěma atomy fluoru nebo chloru; nebo v případě, že jeden substituent v kruhu A je tvořen atomem fluoru nebo chloru, jeou substituenty v kruhu B tvořeny, buď dvěma atomy vodíku a dvěma atomy fluoru nebo chloru nebo dvěma atomy vodíku a jedním atomem fluoru nebo chloru a jedním ze substituentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trif luormethy lem nebo methy lsulf inylem nebo hydroxymethylem s výjimkou polohy 2’ nebo karboxylem s výjimkou polohy 3' nebo methoxy karbony lem nebo ethoxykarbonylem nebo methylthioskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo methoxyskupínou, případně hydroxylem nebo třemi atomy vodíku a jedním atomem fluoru nebo chloru nebo jedním ze BubstituentŮ, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo tri i luormethy lem nebo methy lsulf iny lem nebo hydroxymethylem s výjimkou polohy 2' nebo karboxylem s výjimkou polohy 3' nebo methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem nebo methylthioskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou.

Výhodnými deriváty látky obecného vzorce I podle vynálezu jBou

Ν,Ν-dimethy1-2-(2-amino-4-(tri íluormethy1)feny1thio)benzylamin,

N,N-dimethy1-5-chloi—2-(4-(methy11hio)í eny1thi o)benzy1ami n,

N,N-dimethyl-5-íluoi—2-(4-(methylthio)ieny1thio)benzylamin,

N,N-dimethyl-2-(2,4-dichloríenylthio)-5-fluorbenzylamin, N,N-dimethyl-2-(3,4-dichlorleny1thio)-5-fluorbenzylamin, případné Ν,Ν-dimethy1-2-(2-amino-4-(trífluormethyl)ienylthio)-5fluorbenzylamin a jejich soli s farmakodynámicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Struktura uvedených látek naznačuje, že uvedená specifičnost substituentů na difenylsulfidovém fragmentu spočívá zejména v přítomnosti atomu halogenu v poloze 5 kruhu A a přítomnosti 2-aminoskupiny nebo 4-(methylthio)skupiny na kruhu B.

Výhodnou látkou podle vynálezu je N,N-dimethy1-2-(2-amino-4(trífluormethyl)fenylthio)benzylamin a z jeho solí zejména normální oxalát, dihydrochlorid a maleinát. Tato látka projevuje nejvyěěi selektivitu pokud jde o srovnání inhibice zpětného příjmu Berotoninu a zpětného přijmu noradrenalinu v mozkových strukturách, jak je patrné z dále uvedené tabulky biologických aktivit .

K přípravě derivátů látky vzorce (I) lze použít různé postupy, které využívají metod organické Bynthesy. V základním postupu jsou klíčovými meziprodukty N,N-dimethylamidy obecného vzorce

ve kterém substituenty R¹ až R® Jbou shodné se substituenty ve vzorci (I) a kromě toho v kruhu B též formyl nebo dimethylaminokarbonyl. Tyto amidy se v posledním stupni synthesy redukují např. komplexními hydridy typu ' hydridu lithnohlinitého nebo, případně diboranem, který se b výhodou používá in sítu, tedy v reakční směsi je generován reakcí borohydridu sodného s etherátem fluoridu boritého. V případě, že některý ze substituentů R³ až R® v kruhu B je íormyl, dimethylaminokarbonyl nebo karboxyl, redukuje se podle vynálezu i tato skupina současně a poskytuje derivát látky vzorce (I) s hydroxylovou nebo dimethylamino5 methylovou skupinou.

DalSi postup přípravy derivátů látky vzorce (I) podle vynálezu používá v posledním Btupni jako meziprodukt benzylhalogenidy

ve kterém Hal znaCÍ atom chloru nebo bromu a BubBtituenty R¹ až_.. . R*⁵ íbou opět shodné Be BubBtituenty ve vzorci (I). Tyto benzylhalogenidy Be přivedou k reakci β dimethylaminem v organickém rozpouštědle, výhodně v toluenu při teplotě místnosti.

Při dalSim výhodném postupu podle vynálezu se benzaldehydy

r³,r⁴,r⁵,r⁶ (IV) ve kterém jsou substituenty R¹ až R^e opět shodné se substituenty ve vzorci (I), podrobí v posledním stupni působení dimethylíormamidu a kyseliny mravenčí při zvýěené teplotě, s výhodou při teplotě 110 až 120 °C.

V případě, že má být jeden ze BubBtituentŮ na kruhu B látky obecného vzorce I podle vynálezu methylsulíinyl, oxiduje se přisluSný methylthioderivát peroxidem vodíku v kyselině octové při teplotě místnosti.

Pokud má být jeden ze substituentů na kruhu B látky obecného vzorce (I) podle vynálezu esteriíikovaný karbony1, tedy methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, esteriíikuje se přisluSný karboxyderivát methanolem nebo ethanolem, s výhodou za přítomnosti s

chlorovodíku nebo se použije přisluSný triíluormethylderivát, který se hydrolyBuje kyselinou BÍrovou při teplotě 90 až 110 °C a následně esteriíikuje přísluSným alkoholem.

Konečně, je-li jeden ze substituentů R’ až R⁵ v kruhu B látky obecného vzorce (I) podle vynálezu hydroxyl, demethyluje se přisluSný methoxyderivát, a to výhodně zahříváním b kyselinou bromovodí kovou.

Podle vynálezu se dále výhodně připraví soli látek obecného vzorce (I) neutralizaci basi íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

VSechny deriváty látky obecného vzorce (I) podle vynálezu jsou basické povahy á ve formě basi nerozpustné ve vodě a většinou olejovité. VSechny poskytují neutralisacl vhodnými kyselinami krystalické soli, které jsou rovněž většinou málo rozpustné ve vodě; příkladem jsou hydrochloridy, oxaláty nebo maleináty. Pokud je jeden ze substituentů na kruhu B karboxyl, jsou konečné produkty - amíoternl povahy,- avSak i ty na základě přítomnosti silně basické aminoskupiny poskytují krystalické soli.

Tyto soli, případně uvedené amíoternl “aminokyseliny jsou vhodné k přípravě orálních lékových íorem, které lze výhodně používat v humánní íarmakoterapii. Afinita látek podle vynálezu k serotonergnlmu syetému podmiňuje potenciální použitelnost látek podle vynálezu nejen v terapii duSevnlch depresi, ale např. také při migréně, při stavech Btrachu a úzkosti, případně jako anorektika při obezitě.

Příklady provedeni vynálezu

Některé výhodné způsoby přípravy derivátů látky vzorce (I) podle vynálezu ilustrují následující příklady.

Příklad 1:

N,N-dimethyl-4-íluoi—2-(3-fluorfenylthio)benzylamin

a) K roztoku 9,0 g hydroxidu draselného v 80 ml vody se poBtupně přidá 8,0 g 3-fluorthiofenolu (BajSner M. a Protiva M.: Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2021 (1967)) a po 10 minutách mícháni 1,0 g práSkcvé mědi a 10,6 g kyseliny 4-íluoi—2-jodbenzoové (BajSner M.a epol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 40,719 (1975)) a směB se za mícháni vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po částečném ochlazeni se nerozpuštěné podíly odstraní odsátím a filtrát se za mícháni okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1). Po 16 h stáni se filtraci, promytím vodou a vysuSenlm získá 7,5 g kyseliny 4-fluoi—2-(3-fluorfenylthio)benzoové, která po krystalisaci z ethanolu taje při 198,5 až 200 °C.

b) K Buspensi 7,35 g kyseliny 4-fluoi—2-(3-fluorfenylthio)ben7 zoové v 60 ml benzenu se za míchání přikape 7,6 g thionylchloridu a po přidání 2 kapek dimethylformamidu se směs vaří 2 h pod zpětným chladičem. Tekavé podíly se odpaří za vakua, zbytky se odBtrani dvojnásobným přídavkem 80 ml benzenu a jeho odpařením ve vakuu. Krystalisací zbytku z cyklohexanu se získá 7,3 g

4-fluoj—2-(3-fluorfenylthio)benzoylchloridu s t.t. při 91 až 93 oC.

c) Boztok 7,2 g 4-fluor-2-(3-íluorfenylthio)benzoylchloridu v 50 ml benzenu se během 5 min při 20 °C za prudkého míchání přikape do 25 ml 403» vodného roztoku dimethylaminu a směs βθ míchá 3 h při tepláte místnosti. Benzenová vrstva se oddeií, promyje 2 x 40 ml vody, vyBuSi uhličitanem draselným a odpaří za vakua. Získá se 8,2 g Burovóho olejovítého N,N-dimethy1-4-fluoi— 2-(3-f1uorfeny1thio)benzamidu.

d) K roztoku 8,2 g surového N,N-dimethyl-4-íluor-2-(3-íluorfenyl thio) benzami du v 70 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,8 g borohydridu sodného a za míchání se behem 15 min při teplotě místnosti přikape 10,4 g etherátu fluoridu boritého. Směs se míchá 1 h při teploté místnosti a 3 h βθ vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se za míchání přikape 30 ml 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové a směs se vaří dal&l 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zalkalisuje 20 9Sním roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se po vysušení bezvodým uhličitanem draselným odpaří. Odparek (9,2 g) se rozpustí v etheru, roztok se neutralisuje roztokem kyseliny maleinové v etheru. Po 16 h stání se vyloučí 6,3 g hydrogenmaleinanu N,N-dímethy1-4-íluor-2-(3-fluorfenylthio)benzy laminu, který po rekryBtalisaci ze směsi acetonu a etheru taje při 159 až 160 °C.

Příklad 2 :

N,N-dimethy1-2-(3,4-diíluorfenylthio)benzylamin

K roztoku 12,65 g hydroxidu draselného ve 135 ml vody se postupné přidá při 50 °C 10,0 g (0,068 mol) 3,4-difluorthiofenolu v

(Červená I. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 41, 881 (1976)), po 10 min míchání 1,0 g práňkovité médi a 16,62 g kyseliny 2-jodbenzoové. Směs βθ za mícháni vaří 9 h pod zpětným chladičem a zpracuje jako v příklade la. Získá se 14,20 g (80 3í) kyseliny 2-(3,4-diíluorfenylthio)benzoové, která po rekrystali8 sací z ethanolu taje při 196 až 198 °C.

K BUBpenBi 14,0 9 kyseliny 2-(3,4-diíluorfenylthio)benzoové (0,052 mol) ve 115 ml benzenu se přikape za míchání 20,3 g thionylchloridu a po přidání 2 kapek dimethylformamidu se zpracuje podle příkladu lb. Zbytek (16,7 g) poskytne kryetaiisací z cyklohexanu 13,9 g (93 fc) 2-(3,4-difluorfenylthio)benzoylchloridu b t.t. 73 až 74 °C.

Roztok 13,8 g 2-(3,4-difluorfenylthio)benzoylchloridu v 96 ml benzenu se přikape při teplotě maximálně 8 °C za prudkého míchání k 22 ml 409£ vodného roztoku dimethylaminu. Zpracováním podle přikladu lc se získá 13,9 g, (98 SS) surového N,N~dimethyl-2-(3,4 difluorfenylthio)benzamidu.

K roztoku 13,8 g Burového N,N-dimethy1-2-(3,4-difluorfenylthio) benzamidu (0,047 mol) v 90 ml tetrahydrofuranu se přidá

3,4 g borohydridu sodného a za míchání se při teplotě 27 °C přikape 13,9 g etherátu fluoridu boritého. Směs se zpracuje podle příkladu ld. Odparek (15,0 g) surové báze se rozpustí v etheru, roztok se zfiltruje a filtrát ee neutralisuje roztokem chlorovodíku v ethanolu. Krystalisací se vylouCÍ 13,3 g hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(3,4-diíluorfenylthio)benzylaminu, který po rekrystalisaci ze směsi ethanolu a etheru taje při 153 až 154 °C.

Příklad 3 ;

N,N-dimethyl-4-fluor-2-(4-íluorienylthio)benzylamin

Reakcí 8,6 g kyseliny 4-fluoi—2-(4-fluorfenylthio)benzoové (Ger. Offen. 2,549,841) v 70 ml benzenu s 12,5 g thionylchloridu a dimethy1formámidem jako v příkladu lb βθ získá 9,2 g (100 X)

4-fluor-2-(4-fluorfenylthio)benzoylchloridu, který po dvojnásobné kryBtalisaci ze směsi benzenu a petroletheru taje při 105 až 106 oC.

Z 9,0 g 4-fluor-2-(4-fluorfenylthio)benzoylchloridu v 60 ml benzenu a 14,5 ml 40 X vodného roztoku dimethylaminu se jako v příkladu lc získá 9,26 g (100 as) surového olejovitého N,N-dimethyl-4-iIuoi—2-(4-fluorfenylthio)benzamidu.

Reakci surového N,N-dimethyl-4-fluoi—2-(4-fluorfenylthio)benzamidu v 60 ml tetrahydrofuranu s 2,3 g borohydridu sodného a 9,3 g etherátu fluoridu boritého jako v přikladu ld se zÍBká

8,7 g oléjovité báze, která poskytne 8,7 g hydrogenmaleinanu

N,N-dimethyl-4-fluoi—2-(4-íluorfenylthio)benzylaminu s t.t. 183 až 184 °C <95 fcní ethanol).

Příklad 4:

N,N-dimethyl-5-f luoi—2-(3-íluorfenylthio)benzylamin

Reakcí 9,0 g hydroxidu draselného v 80 ml vody, 10,6 g kyseliny 5-fluor-2-jodbenzoové (Rajěner M. a spol.: Collect. Czech. Chem.Commun. 40, 719 (1975)), 6,3 g 3-íluorthiofenolu (Rajěner

M. a Protiva M. : Collect. Czech.- Chem.Commun. 32, 2021 (1967)) a 1,0 g mědi 6,5 h varem za mícháni pod zpětným chladičem a zpracováním jako v přikladu la se krystalisacl z vodného ethanolu získá 8,9 g kyseliny 5-fluoi—2-(3-lluorfenylthio)benzoové s t.t. 157,5 až 159 °C.

Reakcí 8,75 g kyseliny 5-fluoi—2-(3-fluoríenylthio)benzoové s 9,6 g thionylchloridu v 80 ml benzenu jako v přikladu lb se získá 8,2 g olejovítého 5-fluoi—2-(3-1luorfenylthio)benzoylchloridu.

Roztok 8,0 g 5-fluor-2-(3-fluorfenylthio)benzoylchloridu v 60 ml benzenu a 30 g 40 as vodného roztoku dimethyl ami nu se zpracuje se jako v příkladu lc. Získá se 8,6 g olejovitého N,Ndimethyl-5-íluor-2-(3-fluorfenylthio)benzamidu.

Reakci 8,6 g N,N-dimethyl-5~íluor-2-(3-íluorfenylthio)benzamidu v 70 ml tetrahydrofuranu s 2,8 g borohydridu sodného a 12 g etherátu fluoridu boritého a neutralisacl roztokem kyseliny maleinové v etheru jako v příkladu ld se získá 5,3 g hydrogenmaleinátu N,N-dimethyl-5-fluoi—2-(3-fluorfenylthio)benzylaminu, který po krystalisaci ze směsi acetonu a etheru taje při 117,5 až

118,5 oc.

Příklad 5 :

Λ

N, N—dimethyl—5-fluoi—2-(4-1luorfenylthio)benzylamin

Reakcí 9,0 g hydroxidu draselného v 80 ml vody, 10,6 g kyseliny 5-íluor-2-jodbenzoové, 5,5 g 4~fluorthiofenolu (RajSner M. a spol,: Česk. Farm. 11, 451 (1962)) a 1 g mědi 7 h varem pod zpětným chladičem, zpracováním jako v příkladu la a následující krystalisacl z ethanolu se získá 9,3 g kyseliny 5—fluoi—2-(4íluorfenylthio)benzoové s t.t. 206 až 207,5 °C.

Reakcí 9,15 g kyseliny 5-íluoi—2-(4-fluorfenylthio)benzoové β 11,7 g thionylchloridu ve 100 ml benzenu a dimethylformamidem jako v příkladu lb a krystaliBací z cyklohexanu získá 9,85 g

5-fluoi—2-(4-1luorfenylthiojbenzoylchloridu s t.t. 90 až 91,5 °C

Reakcí 9,7 g 5~íluor^2-(4~íluoríenylthio)benzoylchloridu v 50 ml benzenu β 31 g 40S£ vodného dimethylaminu jako v přikladu lc, se získá 10,1 g olejovitóho N,N-dimethyl-5-íluor—2-(4-1luorfeny1thio)benzamidu.

Reakcí 10,1 g olejovitóho N,N-dimethyl-5-íluoi—2-(4-fluorfenyl thio)benzamidu v 70 ml tetrahydrofuranu s 2,8 g borohydridu sodného a 10,0 g etherátu íluoridu boritóho jako v příkladu ld se získá 6,6 g krystalického hydrogenmaleinanu N,N-dimethyl-5-±luor 2-(4-fluoríenylthiojbenzylaminu, který po rekrystalizaci ze směsi acetonu a etheru taje při 135,5 až 136,5 °C.

Přiklad 6:

N, N-Dimethy1-5-f1uor-2-(3,4-di ί1uorfenylthío)benzylamin

a) Reakcí 5,7 g hydroxidu draselného v 62 ml vody s 4,50 g

3,4-diíluorthiofenolu, 7,98 g kyseliny 5-fluoi—2-jodbenzoové,

O, 45 g mědi podle příkladu la se získá 7,22 g kyseliny 5-íluoi—2 (3,4-difluorfenylthio)benzoové s t.t. 181 až 182 °C.

b) Reakcí 7,0 g kyseliny 5-íluor-2-(3,4-difluorfenylthiojbenzoové s 7,4 g thionylchloridu v 60 ml benzenu jako v příkladu lb se získá 7,2 g (97 Sí) krystalického 5-fluoi—2-(3,4-difluoríenylthio)benzoylchloridu s t.t. 77 až 78 °C.

c) Reakcí 7,0 g 5-fluor-2-(3,4-difluorfeny1thio)benzoylchloridu v 50 ml benzenu s 12 ml 40 Sí vodného dimethylaminu jako v příkladu lc se získá 6,9 g (96 Sí) olejovitóho N,N-dimethyl-5fluor-2-(3,4-difluorfenylthio)benzamidu.

d) Reakci 6,8 g olejovitóho N,N-dimethyl-5-fluoi—2-(3,4~dif luorf enylthio) benzamidu ve 42 ml tetrahydrofuranu s 1,56 g borohydrídu Bodného a 6,45 g etherátu fluoridu boritého jako v přikladu id se získaná surová base extrahuje z vodného roztoku 3 x 25 ml benzenu. Neutralisacl roztokem chlorovodíku v ethanolu se získá 6,4 g krystalického hydrochloridu N,N-dimethyl-5-fluor2-(3,4-diíluoríenylthio)benzylaminu, který po krystaliBací z ethanolu taje při 148 až 150 °C.

Příklad 7:

N,N-dimethy1-2-(2,4-dichloríenylthio)benzylamin

a) K roztoku 13,6 g kyseliny 2-(2,4-dichlorfenylthio)benzoové (Šindelář K. a spol: Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 3321 (1973)) ve 100 ml toluenu se přidá 20 ml thionylchloridu a směB se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po odstranění těkavých složek odpařením za vakua βθ získá 14,3 g krystalického surového 2-(2,4-dichlorfenylthio)benzoyIchloridu, který po krystalizací z petroletheru taje při 91 až93-°C'b) Roztok 14,3 g 2-(2,4“dichloríenylthio)benzoylchloridu ve 200 ml dioxanu se za občasného vnějěiho chlazení ledovou vodou sytí 2 h plynným dimethylaminem. Po 16 h Btání se těkavé podíly směsi odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a benzen. Benzenová íáze se vysuSí síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 13,7 g N,N-dimethy1-2-(2,4-dichlorfenylthio )benzam idu, který po krystalisaci ze směBi benzenu a petroletheru taje při 120 až 122 °C.

c) K roztoku 11,83 g N,N-dimethyl-2-(2,4-dichlorfenylthio)benz amidu v 60 ml tetrahydrofuranu Be přidá 3,0 g borohydridu sodného a během 40 min se přikape 10 ml etherátu fluoridu boritého. Reakční směs se zpracuje podle příkladu ld. Surová báze se rozpuBtí v chloroformu a přečistí se filtrací roztoku přes sloupec 150 g silikagelu. Získaná surová base po odpaření chloroformu se neutralisuje pomocí 5,0 g dihydrátu kyseliny oxalové v 50 ml ethanolu a získá se 10,6 g krystalického hydrogenoxalátu N,N-dimethyl-2-(2,4-dichlorfenylthio)benzylaminu s t.t. 208 až 211 °C.

Příklad 8:

N,N-dimethyl-2-(2,5-dichlorfenylthio)benzylamin

Reakcí 11,0 g kyseliny 2-(2,5-dichloríenylthio)benzoové (Šindelář K. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 3321 (1973)) ve směsi 100 ml toluenu b 20 ml thionylchloridu jako v přikladu lb se získá 12,0 g 2-(2,5—dichlorfenylthio)benzoylchloridu, který po krystalisaci z cyklohexanu taje při 104 až

105,5 oc.

Reakcí 12,0 g 2-(2,5-dichloríenylthio)benzoylchloridu v 200 ml dioxanu b plynným dimethyl aminem jako v příkladu 7b se získá

11,2 g (9395) krystalického N,N-dimethyl-2-(2,5-dichlorfenylthio) benzamidu, který po krystaliBači ze Bměsi benzenu a petroletheru taje při 124 až 126 °C.

K roztoku 10,2 g N,N-dimethyi-2-(2,5-dichlorfenylthio)benzamidu v 60 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,6 g borohydridu sodného a při teplotě míbtnosti v dusíkové atmosféře se během 30 min přikape 8,6 ml etherátu fluoridu boritého. Reakční Bměs se zpracuje na surovou olejovitou bázi (9,7 g) jako v příkladu ld. Base se neutralisuje pomocí 4,7 g dihydrátu kyseliny oxalové v ethanolu, Následnou krystalisaci se získá 9,0 g- (73 X) hydrogenoxalátu N,N-dimethy1-2-(2,5-dichlorfeny1thio)benzylaminu s t.t. 180 až 182,5 °C.

Příklad 9:

N,N-dimethy1-2-(3,4-dichlorfenylthio)benzylamin

Reakci 14,2 g kyseliny 2-(3,4-dichlorfenylthio)benzoové (Červená I. a spol.: Coli. Czech. Chem. Commun. 41, 881 (1976)) v 180 ml benzenu s 15,2 g thionylchloridu jako v příkladu lb se získá 15,5 g surového krystalického 2-(3,4-dichlorfenylthio)benzoylchloridu, který po krystalisaci z cyklohexanu taje při

104.5 až 105,5 «C.

Během 10 min za mírného chlazení se smlBÍ 15,3 g 2-(3,4-dichlorfenylthio)benzoylchloridu ve 100 ml benzenu b 32 g 40 9! vodného roztoku dimethylaminu. Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a odpaří ve vakuu. V odparku se získá 15,3 g olejovitého N,N-dimethy1-2-(3,4-dichlorfenylthio)benzamidu.

Reakcí 15,3 g olejovitého N,N-dimethyl-2-(3,4-dichloríenylthi o) benzamidu ve 100 ml tetrahydrof uranu s 4,5 g borohydridu sodného a 15,0 g etherátu fluoridu boritého v dusíkové atmosféře a zpracováním jako v přikladu ld se zÍBká krystalický hydrogenmaleinan N,N-dimethyl-2-(3,4-dichlorfenylthio)benzylaminu, který po krystalisaci ze směsí acetonu a etheru taje při 127,5 až

128.5 oc.

Příklad 10:

N,N-dimethy1-2-(3,5-dich1orfeny1thio)benzy1amin

Suspense hydrochloridu 3,5-díchioránilinu získaná z 29,0 g

3.5- dichloranilinu a 75 al 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové se za míchání při 0 až 5 °C diazotuje roztokem 13,7 g dusitanu sodného ve 30 ml vody. K roztoku diazoniové boIí se přidá 0,2 g BÍranu nikelnatého a chlazená směs se po malých dávkách přidává k roztoku 35 g xantogenanu draselného ve 45 ml vody, udržovanému při 40 až 45 °C. Po skončení přidáváni se tato teplota udržuje ještě 1 h. Po ochlazení se extrahuje etherem, etherický extrakt se promyje 50 ml 10 X roztoku hydroxidu sodného, vysuší Be chloridem vápenatým a ether se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 115 ml ethanolu a k vroucímu roztoku 'se zvolna přidá 45 g hydroxidu draselného. Směs Be vaří 8 h pod zpětným chladičem, ethanol Βθ oddestiluje a ke zbytku se přidá při teplotě max. 25 ®C 160 ml 3M kyseliny Bírovó. Olejovitý produkt se extrahuje etherem a extrakt se odpaří. Získá se 16,1 g polokrystalického surového

3.5- dichlorthiofenolu.

Reakcí 16,1 g surového 3,5—dichlorthiofenolu, 24 g kyseliny 2-jodbenzoové a 1,65 g mědi s 20,8 g hydroxidu draselného ve 225 ml vody při 50 až 60 °C, 9 h varem za míchání pod zpětným chladičem a zpracováním jako v přikladu la se získá 24 g (90 %) kyseliny 2-(3,5-dichlorfenylthio)benzoovó, která po krystaliBaci z ethanolu taje při 198 až 200 °C.

K suBpensi 24,0 g kyseliny 2-(3,5-dichloríenylthio)benzoové ve 220 ml benzenu, vyhřáté na 70 ^c, se přidá během 1,5 h za mícháni 22 ml thionylchloridu. Směs se dále zpracuje jako v příkladu lb. Krystalisacl z cyklohexanu βθ získá 23,2 g 2-(3,5-dichlorfenylthio)benzoylchloridu s t.t. 104 až 107 °C.

Roztok 23,2 g 2-(3,5-dichloríenylthio)benzoylchloridu ve 160 ml toluenu se přidá při 4 až 6 °C za prudkého míchání během 1 h k 80 ml 40 % vodného dimethylaminu. Směs se míchá ještě 2 h při teplotě místnosti, toluenová fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a po jeho odfiltrování Be ve vakuu odpaří. Získá se 17,5 g olejovitého N,N-dimethyl-2-(3,5-dichloi— íenylthio)benzamidu, který stáním krystalisuje a po rekrystalisaci ze směsi benzenu a petroletheru taje při 120 až 122 °C.

K roztoku 18,0 g N,N-dimethyl-2-(3,5-dichlorfenylthio)benzamidu ve 125 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,6 g borohydridu sodného a v dusíkové atmosféře se během 1 h při 20 až 27 °C přikape

18,3 g etherátu fluoridu boritóho. Směs se dále zpracuje jako v příkladu ld. Odparek surové báze se rozpustí v etheru, roztok ee zfiltruje a filtrát se neutrálisuje roztokem chlorovodíku v etheru. Vyloučí Be krystalický hydrochlorid N,N-dimethyl-2(3,5-dichlorfenylthio)benzylaminu, který po rekrystalisaci ze směsi ethanolu a etheru taje při 185 až 189 °C.

Příklad 11:

Ν, ří-dimet hy 1 -5-chl or- 2-(2,4-di chl or f eny 1 thi o ) benzy lamin

K roztoku 9,1 g hydroxidu draselného ve 100 ml vody se postupně, přidá 8,95 g 2,4-dichlorthiofenolu (Sparke M.B. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 75, 4907 (1953)), 14,1 g kyseliny 5-chloi—2-jodbenzoové (Pelz K. a Bpol.: Collect. Czech. Chem. Conunun. 33, 1852 (1968)) a 2,5 g mědi a směs se za míchání vaří 7,5 h pod zpětným chladičem. Po zředění 150 ml horké vody Be zfiltruje a dále zpracuje jako v příkladu la. Po krystalisaci z ethanolu sě získá 14,9 g (89 «) kyseliny 5-chloi—2-(2,4-dichloríenylthio) benzoové s t.t.188 až 191 ®C.

Směs 14,8 g kyseliny 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenylthio)benzoové, 100 ml toluenu a 20 ml thionylchloridu se za míchání zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 80 °C a dále se zpracuje jako v příkladu lb. Získá se 12,4 g (80 as) surového krystalického

5-chloi—2-(2,4-dichloríenylthio)benzoylchloridu, který po krystal isaci z cyklohexanu taje při 129 až 132 °C.

Reakcí 12,0 g surového 5-chloi—2-(2,4-dichlorfenylthio)benzoyl chloridu v 200 ml dioxanu s plynným dimethyl ami nem jako v přikladu 7b Be získá eurový amid, který po rozpuštění v 60 ml chloroformu, filtraci přes sloupec 130 g Bilikagelu, po promytí sloupce chloroformem a odpařeni rozpouštědla poskytne 10,3 g (84 %) krystalického N,N-dimethyl-5—chioi—2-(2,4-dichlorfenyl— thio)benzamidu, který po krystalisaci ze směsi benzenu a petroletheru taje při 96 až 97 °C,

Z 8,6 g N,N-dimethyl-5-chloi—2-(2,4-dichlorfenylthio)benzamidu v 50 ml tetrahydrofuranu se působením 2,0 g borohydridu sodného a 6,6 ml etherátu fluoridu boritého jako v přikladu ld získá

7,4 g olejovitého ří,N-dimethyl-5-chloi—2-(2,4-dichloríenylthio)benzylaminu, který βθ rozpuBtí v ethanolu a neutrálisaci, roztokem chlorovodíku v etheru poskytuje 6,86 g krystalického hydrochloridu. Po krystalisaci ze směsi methanolu a ethanolu taje Při 258 až 261 <>C.

Přiklad 12:

Ν,N-dimethy1-5-chlor—2-(2,5-dichioríenyithi o)benzylamin

a) K roztoku 9,1 g hydroxidu draselného ve 100 ml vody se postupně přidá 2,95 g 2,5-dichiorthiofenolu (Šindelář K. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 3321 (1973)), 14,12 g kyseliny

5-chlor-2-jodbenzoové a 2,5 g mědi a směs se vaří 9 h pod zpětným chladičem. Za horka βθ zředí 50 ml horké vody a zfiltruje se. Filtrát se po ochlazení okyselí 18 ml 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové a ponechá se v klidu 16 h při 0 °C. Vyloučená surová kyselina 5-chlor-2-(2,b-dichlorfenylthio)benzoová se odsaje, rozpustí při 80 °C ve 100 ml dimethylíormamidu, roztok se zfiltruje a z chladného filtrátu se vyloučí zředěním 500 ml vody přečištěná kyselina, která se znovu odsaje a rekrystalisací z ethanolu se zíBká 10,90 g (65 SS) kyseliny 5-chlor-2-(2,5-dichlorfenylthio)benzoové s t.t. 216 až 218 °C.

b) Reakcí 10,9 g kyseliny 5-chlor~2-(2,5“dichlorfenylthio)benzoové ve 100 ml toluenu s 20 ml thionylchloridu jako v přikladu lb se získá krystalisací 11,0 g 5-chlor-2-(2,5-dichlorfenylthio) benzoylchloridu s t.t. 105 až 106 °C.

c) Reakcí 11,0 g 5-chlor-2-(2,5-dichloríenylthio)benzoyichloridu v 200 ml dioxanu s plynným dímethyl ami nem jako v příkladu 7b se získá 10,7 g (90 SS) krystalického N,N-dimethy1-5-chloi—2(2,5-dichlorfenylthio)benzamidu, který po krystalisací ze směsi cyklohexanu a petroletheru taje při 92 až 93 °C.

d) Reakci 10,2 g N,N-dimethy1-5-chlor-2-(2,5-dichlorfenylthio) benzamidu v 60 mi tetrahydrofuranu s 2,58 g borohydridu sodného a 8,6 ml etherátu fluoridu boritého jako v příkladu ld se získá olejovitá base, která se rozpustí ve 12 ml ethanolu a neutralisuje se přídavkem 10 ml roztoku chlorovodíku v etheru. Krystalisací z ethanolu se získá 8,1 g (75 Sí) hydrochloridu Ν,Ν-dimethyl 5-chl oi—2- (2, 5-dichlorí enylthio) benzylaminu s t.t. 252 až 255 °C (v zatavené kapiláře).

Přiklad 13:

N,N-dimethy1-5-chloi—2-(3,4-dichlorfenylthio)benzylamin

Reakcí 5,6 g hydroxidu draselného ve 100 ml vody s 5,37 g 3,4dichlorthiofenolu (Červená I. a spol.: Collect. Czech. Chem. Com mun. 41, 881 (1976)), 8,48 g kyseliny 5-chloi—2-jodbenzoové a

2.5 g mědi jako v přikladu la se získá 9,1 g (91 *) kyseliny

5—chlor-2-(3,4—dichlorfenylthio)benzoově s t.t. 223 až 227 °C, která po krystaliBači z ethanolu taje při 225 až 227 °C.

Beakcí 8,6 g kyseliny 5-chloi—2-(3,4-dichlorfenylthio)benzoové s 20 ml thionylchloridu jako v příkladu lb se získá ve 100 & výtěžku krystalický 5-chlor-2-(3,4-dichlorfenylthio)benzoylchlorid, který po kryBtalisaci z cyklohexanu taje při 98 až 101 °C.

Roztok 9,0 g 5-chlor-2-(3,4-dichlorfenylthio)benzoylchloridu v 150 ml dioxanu se sytí 1,5 h plynným dimethylaminem a zpracuje jako v příkladu 7b. Benzenová fáze se promyje zředěným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuSÍ se síranem hořečnatým a po filtraci odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se zfiltruje přes sloupec 75 g silikagelu. Odpařením filtrátu se získá 7,43 g (80 SS) olejovatého N,N-dimethy1-5-chloi— 2-(3,4—di chlorfeny1thio)benzamidu.

K roztoku 6,8 g olejovatého N,N-dimethy1-5-chlor-2-(3,4-dichlorf eny lthio)benzamidu u v 60 ml tetrahydrofuranu se přidá

1.6 g borohydridu sodného a za míchání v dusíkové atmosféře během 1 h se přikape 8 ml etherátu fluoridu boritého. Směs se zpracuje jako v příkladu ld. Po neutralisaci roztokem chlorovodíku v etheru se získá 5,25 g (74 SS) krystalického hydrochloridu N,N-dimethy1-5-chlor-2-(3,4-dichlorfenylthio)benzylaminu, který po rekrystalisaci ze směBÍ ethanolu a etheru taje při 203 až 207 °C.

Příklad 14:

N,N-dimethy1-2-(2,4-dichlorfeny1thio)-5-f1uorbenzy1amin

a) Reakcí 5,7 g hydroxidu draselného v 65 ml vody s 5,52 g 2,4-dichlorthiofenolu, 7,98 g kyseliny 5-fluoi—2-jodbenzoové a 0,45 g mědi jako v příkladu la, se získá kyselina 2-(2,4-dichloríenylthio)-5-fluorbenzoová, která Be odsaje a rekrystalisací z ethanolu se získá ve výtěžku 8,32 g s t.t. 198,5 až 199,5 °C

b) K suspensi 8,15 g kyseliny 2-(2,4-dichloríenylthio)-5-fluoi— benzoové v 55 ml benzenu se za míchání při 60 °C přikape 9,92 g thionylchloridu a vzniklý roztok se zpracuje jako v příkladu lb. Po krystalisaci z cyklohexanu bg získá 8,3 g 2-(2,4-dichlorfenylthio)-5-fluorbenzoylchloridu s t.t. 85 až 86 °C.

c) Roztok 8,1 g 2-(2,4-dichloríenylthío)-5-fluorbenzoylchloridu v 50 ml benzenu ee za prudkého mícháni přikape při 8 ^QC k 11 ml 40* vodného dimethylaminu. Míchá se jeStě 2 h při 15 «C a zpracuje se jako v příkladu lc. Získá βθ 8,3 g (100 *) olejoví tého N,N-dimethy1-2-(2,4-dichlorfenylthio)-5-fluorbenzamidu.

d) Reakci 7,6 g olejovitého N,N-dimethy1-2-(2,4-dichloríeny1thio)-5-fluorbenzaroidu ve 45 ml tetrahydrofuranu, 1,6 g borohydridu sodného a 6,51 g etherátu fluoridu boritého jako v příkladu ld získaný odparek surové báze se rozpustí v etheru, roztok se zfiltruje a filtrát Be neutrálisuje^roztokem chlorovodíku v ethanolu. Krystalisací z ethanolu se získá 7,05 g hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(2,4-dichlorfenylthio)-5-fluorbenzylaminu, který po krystaliBaci z ethanolu taje při 209 až 212 °C.

Příklad 15:

N,N-dimethyl-2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-íluorbenzylamin

Reakcí 5,7 g hydroxidu draselného v 65 ml vody s 5,52 g 2,5-di chlorthiofenolu, 7,98 g kyseliny 5-fluor-2-jodbenzoové a 0,45 g mědi jako v přikladu la se získá 9,05 g (95 *) kyseliny 2-(2,5dichlorfenylthio)-5-fluorbenzoové s t.t. 224 až 227 °C.

Jako v příkladu lb se reakci 8,9 g kyseliny 2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-íluorbenzoové s 10,8 g thionylchloridu v 60 ml benzenu a dimethylíormamidem získá 8,45 g (90 *) krystalického 2-(2,5 dichlorfenylthio)-5-fluorbenzoylchloridu, který po rekryBtalisaci z cyklohexanu taje při 110 až 111 °C.

Jako v přikladu lc se reakcí roztoku 8,2 g 2-(2,5-dichlorfenyl thio)-5-fluorbenzoylchloridu s 11 ml 40 * vodného dimethylamínu získá po krystalisaci z methanolu 7,87 g (94 *) krystalického N,N—dimethy1-2-(2,5—dichlorfenylthio)-5-fluorbenzamidu s t.t. 98 až 99 °C.

Reakcí 7,6 g N,N-dimethyl-2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-fluorbenz amidu v 45 ml tetrahydrofuranu s 1,6 g borohydridu sodného a 6,51 g etherátu fluoridu boritého jako v příkladu 14d se získá 7,05 g hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(2,5-dichlorfenylthio)-5fluorbenzylamínu, který po krystalisaci z ethanolu taje při 198 až 201 °C.

Přiklad 16:

N,N-dimethy1-2-(3,4-dichloríenylthio)-5-fluorbenzylamin

Jako v přikladu la Be reakcí 5,7 g hydroxidu draselného v 70 ml vody s 5,52 g 3,4-dichlorthiofenolu 7,98 g kyseliny 5-fluoi—2-jodbenzoové a 0,45 g mědi získá 8,2 g (86 3S) krystalic ké kyseliny 2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-fluorbenzoové, která po krystalisací z ethanolu taje při 196 až 197 °C.

Jako v příkladu lb se reakcí suspense 8,0 g kyseliny 2-(3,4-di chlorfenylthio)-5-íluorbenzoovó v 60 ml benzenu s 9,7 g thionylchloridu a dimethylformamidem . získá 8,3 g (98 SK) krystalického 2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-fluorbenzoylchloridu, který po krystalisaci z cyklohexanu taje při 72 až 73 °C.

Reakcí 8,1 g 2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-íluorbenzoylchloridu v 50 ml benzenu s 13 ml 40 * vodného dimethylaminu jako v přikladu lc se získá 7,6 g (92 3!) olejovitého N,N-dimethyl-2-(3,4-dichlor fenylthio)-5-fluorbenzamidu.

Reakcí 7,6 g olejovitého N,N-dimethyl-2-(3,4-di-chlorfenylthio)-5-fluorbenzamidu v 50 ml tetrahydrofuranu, 1,57 g borohydridu sodného a 6,5 g etherátu fluoridu boritého jako v přikladu 14d se po 16 h stání vyloučený surový hydrochlorid odsaje a pře čistí krystalisací z ethanolu. Získá se 5,5 g hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(3,4-dichlorfertylthio)-5-fluorbenzylaminu s t.t. 178 až 180 °C.

Přiklad 17:

N,N-dimethyl—2-(3-methy1fenylthio)benzylamin

K roztoku 42,6 g kyseliny 2-(3-methylfenylthio)benzoové (Protiva M. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 47, 3134 (1982)) ve 300 ml benzenu βθ za míchání během 20 min přikape 60 g thionylchloridu a zpracuje se jako v přikladu lb. Krystalisací z cyklohexanu se získá 45,9 g 2-(3-methylfenylthio)benzoylchlori du s t.t. 78 až 79 °C.

Za prudkého míchání se během 20 min při teplotě 10 °C smísí roztok 13,5 g 2-(3-methylíenylthio)benzoyichloridu s 50 ml 40% vodného dimethylaminu. Roztok se míchá 3 h při teplotě místnosti a zpracuje se jako v přikladu lc. Získá se 13,9 g surového

N,N-dimethy1-2-(3-methylfenylthio)benzami du.

K roztoku 13,9 g surového N,N-dimethy1-2-(3-methylfenylthio)benzamidu v 90 ml tetrahydrofuranu ee přidá 4,3 g 90 % borohydridu sodného a během 20 min se při teplotě místnosti přikape 15 g etherátu fluoridu boritého a zpracuje jako v příkladu ld. Surová báze se rozpuetl v etheru a neutralisuje roztokem kyseliny maleinové v acetonu. Stáním vykrystalisuje 9,83 g hydrogenmaleinanu N,N-dimethyl-2-(3-methylfenylthio)benzylaminu s t.t. 109 až 111 °C.

Přiklad 18:

N, N-dimethy1-4-íluoi—2-(4-isopropylfenylthio)benzylamin

K suspensi 22,0 g kyseliny 4-fluoi—2-(4-isopropylíenylthio)benzoové (Protiva N. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 51, 698 (1986)) ve 200 ml benzenu se přidá 1 kapka dimethylformamidu, za míchání se během 5 min přikape 30 g thionylchloridu a zpracuje jako v příkladu lb. Získá se 21,4 g (91 3£) surového olejovitého 4-fluoi—2-(4-isopropylfenylthio)benzoylchloridu.

Boztok 20,0 g surového 4-íluoi—2-(4-isopropylfenylthio)benzoylchloridu ve 160 ml benzenu se při 12 až 16 °C sytí plynným dimethylaminem do váhového příbytku 22,5 g (1 h) . SměB se míchá dalčí 1 h při teplotě 12 až 16 °C a promyje se vodou. VysuSi se chloridem vápenatým a po filtraci se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek stáním zvolna krystalisuje (14 dnO). Po přidáni petroletheru se odsaje, čímž βθ získá 13,2 g (64 35) N,N-dimethy1-4-fluor2-(4-ÍBopropylfenylthio)benzamidu, který rekrystalisaci z n-hexanu taje při 54 až 55 °C.

K roztoku 12,2 g N,N-dimethy1-4-íIuot—2-(4-iBopropylfenylthio)benzamidu se přidá 2,25 g borohydridu sodného, v dusíkové atmosféře se při 20 až 25 °C během 30 min přikape 11,2 g etherátu fluoridu boritého a zpracuje se jako v příkladu ld. Získá se 12,0 g (100 85) olejovité base, která se rozpustí ve 20 ml etheru a roztok se Brníš ί b roztokem 4,5 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Ochlazením vykryBtaliBuje 13,8 g hydrogenmaleinanu Ν, N-dimethy1-4-f1uor-2-(4-i sopropy1fenylthio)benzy1aminu, který po rekrystaliBači ze směsi ethanolu a etheru taje při 117 až 118 °C.

Příklad 19:

N,N-dimethy1-2-C 2—(tri fluormethyl)fenylthio)benzylamin

K roztoku 7,3 g hydroxidu draselného v 80 ml vody se postupně přidá 7,0 g 2-(trifluormethyl)thioíenolu (Sharghi N. a Lalezari

I.: J. Chem. Eng. Data 11, 612 (1966), Chem. Abstr. 66, 10690 (1967)), 9,75 g kyseliny 2-jodbenzoové a 2,2 g mědi, směB se za míchání vaří 10 h pod zpětným chladičem a zpracuje se jako v příkladu 12a. Získá se 11,4 g kyseliny 2-(2-(trifluormethyl)íe nylthio)benzoové, která po rekrystalisaci z benzenu taje při 170 až 174 °C.

Reakcí 10,5 g kyseliny 2-(2-(trifluormethyl)fenylthio)benzoové v 100 ml toluenu s 10 ml thionylchloridu jako v příkladu lb se získá 10,0 g surového 2-(2-(trifluormethyl)fenylthio)benzoylchlo ridu, který po krystalisací z cyklohexanu taje při 70 až 73 °C.

Roztok 10,0 g 2-(2-(trifluormethyl)fenylthio)benzoylchloridu ve 100 ml dioxanu Be sytí 1 h plynným dimethyl aminem za vnějšího chlazení. Po 16 h stání směsi se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek je surový N,N-dimethy1-2-(2-(trifluormethyl)lenylthio)benzamid.

Reakcí 9,5 g olejovitého N,N-dimethyl-2-(2-(trifluormethyl)fenylthio)benzamidu v 50 ml tetrahydrofuranu s 2,42 g borohydridu sodného a 9,0 g etherátu fluoridu boritého jako v přikladu ld se získá surová baee, která se přečisti filtraci přes kolonu 200 g silikagelu, přičemž k vymyti produktu se použije směBi toluenu, chloroformu a chloroformu nasyceného amoniakem. Odpařením filtrátu βθ získá 8,7 g (96 X) chromatograficky homogenní base. Neutralisaci dihydrátem kyseliny oxalové v ethanolu se získá

8,5 g krystalického hydrogenoxalátu N,N-dimethyl-2-(2-(trifluoi— methyl)fenylthio)benzylaminu, který po krystalisací v ethanolu taje při 145 až 147 °C.

Příklad 20:

N,N-dimethy1-2-(3-(tri fluormethyl)íenylthio)benzylamin

K suspensi 63,4 g kyseliny 2-(3-(trifluormethyl)íenylthio)benzoové (Pelz K. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 3936 (1969)) v 470 ml benzenu se při 60 °C přidá 92,4 g thionylchloridu a Bměs se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Zpracováním jako v přikladu lb ee získá po krystalisaci z cyklohexanu 63,2 g (94 %) krystalického 2-(3-(triíluormethyl)fenylthio)benzoylchloridu s t.t. 85 až 86 °C.

Za prudkého mícháni βθ při 5 °C smísí roztok 63,2 g 2-(3-(triíluormethyl)ísnylthio)benzoylchloridu ve 400 ml benzenu b 90 g 40% vodného dimethyl ami nu. Směs βθ míchá lha po stání 1 h při teplotě místnosti se zpracuje jako v přikladu lc. Získá se

64.6 g (100 %) olejovitého N,N-dimethyl~2-(3-(trifluormethyl)feny 1 thi o) benzamidu .

Reakci 64,6 g olejovitého N,N-dimethyl-2-(3-(trifluormethyl)fenylthio)benzamidu ve 400 ml tetrahydrofuranu s 11,2 g borohydridu sodného a 58,6 g etherátu fluoridu boritého jako v příkladu ld se získá surová base, která se rozpustí v etheru a po filtraci se neutralisuje roztokem chlorovodíku v etheru. Vyloučí se

62.6 g (90 %) hydrochloridu Ν,Ν-dimethy1-2-(3-(trifluormethyl)fe nylthio)benzylaminu, který po krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru taje při 165 až 167 °C.

Příklad 21:

N,N-dimethy1-2-(4-(tri ΐ1uormethy1)feny1thi o)benzy1ami n

Reakci 7,6 g surové kyseliny 2-(4-(trifluormethyl)fenylthio)benzoové (GB 925,539) v 50 ml toluenu s 20 ml thionylchloridu jako v příkladu 7a βθ získá 8,1 g surového 2-(4-(trifluormethyl) fenylthio)benzoylchloridu, který po krystalisaci z cyklohexanu taje při 66 až 68 °C.

Reakcí 8,1 g eurového 2-(4-(trifluormethyl)fenylthio)benzoy1chloridu v 75 ml dioxanu b plynným dimethyl ami nem jako v příkladu 7b Be zÍBká 7,52 g olejovitého N,N-dimethy1-2-(4-(triíluormet hy1)fenylthio)benzamidu.

Roztok 7,5 g N,N-dimethyl-2-(4-(trifluormethyl)fenylthio)benzamidu ve 45 ml tetrahydrofuranu se redukuje 1,3 g borohyridu sodného a 6,8 ml etherátu fluoridu boritého. Reakční Bměs se zpracuje na surovou olejovitou basi jako v přikladu ld. Base se neutralisuje roztokem 4,1 g dihydrátu kyseliny oxalové ve 30 ml ethanolu. Přidáním 50 ml etheru se vyloučí krystalický hydrogenoxalát Ν,Ν-dimethy1-2-(4-(trifluormethyl)fenylthio)benzylaminu, který krystalisuje z ethanolu ve formě dvou krystalových modifikací: níže tající s t.t. 166 až 170 °C a výSe tající s t.t. 178 až 182 oC.

Příklad 22:

N, N-dimethy1-5-fluoi—2-(4-(tri fluormethyl)fenylthio)benzylamin

Reakcí 11,2 g hydroxidu draselného ve 120 ml vody b 14,4 g surového 4-(trifluormethyl)-2-nitrothioíenolu [získá se redukcí bÍB(4-(trifluormethyl)-2-nitrofenyl)disulíidu (Šindelář K. a spol.: Collect. Czech. Chem. Ccmmun. 46, 118 (1981)) glukosou za použití popeané metodiky (DRP 204,450)], 17,1 g kyseliny 5-fluor 2-jodbenzoové a 1,5 g mědi jako v příkladu la se získá po krystalisaci ze směsi benzenu a . cyklohexanu 10,5 g (45 S£) kyseliny 5—íluor-2-(4-(trifluormethyl)—2-nitrofenylthio)benzoové b t.t. 156 až 159 °C.

Směs 10,1 g kyseliny 5-fluoi—2-(4-(trifluormethyl)-2-nitrofenylthio)benzoové, 60 ml ethanolu, 5,1 g hydrazinhydrátu, 0,6 g aktivního uhlí a 0,2 g hexahydrátu chloridu Železitého se vaří 11 h pod zpětným chladičem, zíiltruje se a z filtrátu se ethanol odstraní odpařením ve vakuu. 2bytek se rozpustí ve zředěném roztoku hydroxidu sodného a okyselením kyselinou octovou se získá

8,4 g kyseliny 2-(2-amino~4-(trifluormethyl)fenylthio)-5-fluoi— benzoové, která po krystalisaci že směsi benzenu, ethanolu a petroletheru taje při 191 až 193 °C.

K roztoku 8,0 g kyseliny 2-(2-amino-4-(triíluormethyl)fenylthio)-5~fluorbenzoové a 4,2 ml kyseliny sírové v 70 ml ethanolu se za míchání při teplotě 0 °C zvolna přikape roztok 2,2 g dusitanu sodného v 5 ml vody, směs Be míchá při uvedené teplotě ještě 15 min, pak se přidá 4,5 g monohydrátu fosíornanu sodného v 5 ml vody, 0,2 g mědi a 30 ml ethanolu a směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem. Po filtrací se filtrát ve vakuu odpaří, zbytek se po rozmícháni ve vodě odsaje, pevná látka se extrahuje vroucím ethanolem a po odstranění nerozpustného podílu se filtrát znovu odpaří. Zbytek se extrahuje vroucím benzenem a nerozpustný podíl se znovu odstraní filtraci. Odpařením filtrátu a krystalisaci zbytku z petroletheru se zÍBká 4,4 g kyseliny 5~íluoi—2-(4-(triíluormethyl)feny1thio)benzoové s t.t. 127 až

129,5 ®C.

Směs 4,2 g kyseliny 5-fluoi—2-(4-(triíluormethyl)fenylthio)ben zoové, 40 ml benzenu a 4,8 g thionylchloridu βθ vaří 1,5 h pod zpětným chladičem a zpracuje se jako v příkladu lb. Získá se

3,9 g olejovitého 5-fluor-2-(4-(trifluormethyl)fenylthio)benzoyl chloridu.

Roztok 3,9 g 5-íluoi—2-(4-(triíluormethyl)fenylthio)benzoy1chloridu se rozpustí se ve 30 ml benzenu, za prudkého míchání ee během lb min BmÍBÍ s 10 ml 4095 vodného dimethylaminu a zpracuje se jako v příkladu lc. Získá se 4,0 g olejovitého N,N-dimethy15-ί1uoi— 2-(4-(triíluormethy1)fenylthio)benzamidu.

K roztoku 4,0 g olejovitého N,N-dimethyl-5-fluor-2-(4-(triíluormethyl)íenylthio)benzamidu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,0 g borohydridu sodného a za míchání v dusíkové atmosféře se přidá během 10 min po kapkách 4,5 g etherátu fluoridu boritého a zpracuje se_na surovou bázi jako v přikladu ld (3,5 g). Ta se rozpustí v etheru a roztok se neutralisuje roztokem 1,5 g dihydrátu kyseliny oxalové v acetonu. Vyloučený surový hydrogenoxalát N,N-dimethy1-b-fluor—2-(4-(trifluormethyl)fenylthio)benzy1aminu po rekrystalizaci z ethanolu poskytne 3,25 g čisté boIí s t.t. 177,5 až 179,5 °C.

Přiklad 23:

N,N-dimethy1-2-(4-(methylthio)fenylthio)benzylamin

a) Reakci 12,4 g kyseliny 2-(4-(methylthio)fenylthio)benzoové (Pelz K. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1895 (1968)) ve 100 ml benzenu s 11 ml thionylchloridu jako v přikladu lb se získá 13,0 g surového 2-(4-(methylthio)fenylthio)benzoylchloridu jako nažloutlého oleje.

b) Reakci 13,0 g surového 2-(4-(methylthio)fenylthio)benzoylchloridu v 80 ml benzenu se 40 ml 4095 vodného dimethylaminu jako v příkladu lc se získá 13,2 g olejovitého N,N-dimethy1-2-(4-(met hylthio)fenylthio)benzamidu.

c) K roztoku 13,6 g olejovitého N,N-dimethy1-2-(4-(methylthio) fenylthio)benzamidu v 80 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,0 g borohydridu sodného a za mícháni v dusíkové atmosféře během 30 min se přikape 12,0 g etherátu fluoridu boritého a zpracuje se jako v příkladu ld. Získá se 14 g surové base, která neutralisací roztokem chlorovodíku v etheru a krystalisaci ze směsi acetonu a ethanolu poskytne 8,3 g hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(4-(methylthio)fenylthio)benzylaminu s t.t. 141 až 144 °C.

Příklad 24:

N,N-dimethy1-5-fluoi—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzylamin

Beakcí 12,4 g kyseliny 5-fluoi—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzoové (Kopicová Z. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 3519 (1975)), 90 ml benzenu a 16 g thionylchloridu jako v přikladu lb se získá krystaliBací z cyklohexanu 11,1 g 5-fluor-2-(4(methylthio)fenylthio)benzoylchloridu s t.t. 77 až 78 °C.

Beakcí 11,1 g 5-fluor-2-(4-(methylthio)fenylthio)benzoylchloridu v 60 ml benzenu, s 20 ml 403S vodného dimethylaminu jako v příkladu lc se získá olejovitý N,N-dimethy1-5-fluoi—2-(4-(met~ hylthio)fenylthio)benzamid.

Beakcí 12,2 g olejovitého N,N-dimethyl-5-fluor-2-(4-(niethylthio)fenylthio)benzamidu v 70 ml tetrahydrofuranu b 2,8 g borohydridu sodného a 12,5 g etherátu fluoridu boritého jako v příkladu ld se získá 12,0 g surové base, která se převede neutrálisaci roztokem chlorovodíku v etheru na 11,6 g hydrochloridu N,N-dimethy1-5-fluot—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzylaminu, který po krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru taje při 160,5 až 162,5 «C.

Příklad 25:

N, N-dimethy 1-5-f luot—2-(4- (methy IbuI li nyl) feny lthio) benzyl amin

K roztoku 2,6 g hydrochloridu N,N-dimethy1-5-fluot—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzylaminu (příklad 24) ve 12 ml kyseliny octové se přidá 5 ml 15 Sí peroxidu vodíku a směs se ponechá v klidu 4 dny při teplotě místnosti. Po zředění vodou se zalkalisuje vodným amoniakem a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuSÍ uhličitanem draselným, zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 2,3 g base N,N-dimethy1-5-íluor-2-(4-(methylsulfinyl)fenylthio)benzylaminu, která po krystalisaci ze směsi benzenu a petroletheru taje při 94 až 97 °C. Neutrálisace této base roztokem chlorovodíku v etheru poskytuje její hydrochlorid, který po krystaliBaci ze směsi acetonu, ethanolu a etheru taje při 221 až 223 °C

Přiklad 26:

N, N-dimethyl-5-chlor-2-(4-(methylthio)fenylthio)benzylamin

K roztoku 6,8 g hydroxidu draselného ve 120 ml vody se postup25 ně přidá 5,0 g 4-(methylthio)thioíenolu (Pelz K. a spol.: ColJect. Czech. Chem, Conunun. 33, 1895 (1968)), 11,3 g kyseliny

5-chlor—2-jodbenzoové a 3,0 g mědi a směs se za míchání vaří

8,5 h pod zpětným chladičem a zpracuje se jako v příkladu la. SekryetaliBuje βθ ze 400 ml 1:1 směsi benzenu a petroletheru. Odsátím a vysuSením se získá 8,9 g kyseliny 5-chlor-2-(4-(methylthio) fenylthio)benzoové (72 9S), která taje při 193 až 195 °C.

Reakci 10,1 g kyseliny 5-chloi—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzoové ve 100 ml toluenu s 20 ml thionylchloridu (1 h mícháni při oC) a zpracováním jako v.přikladu 7a se získá 9,8 g (95

5-chloi—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzoylchloridu, který po krystalisaci ze směsi cyklohexanu a petroletheru taje při 78 až °C.

Za prudkého mícháni a chlazeni studenou vodou reaguje 9,4 g 5-chloi—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzoylchloridu v 50 ml toluenu s 30 ml 409S vodného dimethylaminu. SměB se míchá jeětě 2 h při teplotě mlBtnosti, toluenová fáze se oddělí, promyje vodou a odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí rozpuštěním v chloroformu a filtrací přes sloupec silikagelu. Promyje se chloroformem a filtrát se znovu odpaří ve vakuu. Získá se 7,55 g olejovitého Ν,Ν-dimethyl-5-chlci—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzamidu.

Reakcí 7,41 g olejovitého Ν,Ν-dimethyl-5-chloi—2-(4-(methylthio) fenylthio) benzamidu v 60 ml tetrahydrofuranu b 3,0 g borohydridu sodného a 10 ml etherátu fluoridu boritého jako v příkladu ld se získá surová base, která se neutralisuje roztokem 3,0 g dihydrátu kyseliny oxalové v 80 ml ethanolu. Po 16 h stání Be vyloučený hydrogenoxalát N,N-dimethyl-5-chloi—2-(4-(methylthio) fenylthio) benzy laminu odsaje, promyje ethanolem a vysuSÍ. Získá se ve výtěžku 5,05 g (53 &) a taje při 131 až 134 °C.

Příklad 27:

N,N-dimethy1-2-(4-fluor-3-methoxyfenylthio)benzylamin

Směs 18 5 g kyseliny thiošalicylové, 150 ml dimethylformamidu, 33,15 g uhličitanu draselného, 24,6 g 5-brom-2-íluoranisolu (EP 175,452; JP 61/27,768; Chem. Abstr. 105, 42658 (1986)) a 2,2 g mědi se vaří 12 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí 1,1 1 vody, zfiltruje a promyje benzenem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená surová kyseli26 na 2-(4-íluoi—3-methoxyfeny1thio)benzoová ve výtěžku 20,6 g se odsaje a po krystalisací z ethanolu taje při 222 až 224 °C.

Reakcí 8,82 g kyseliny 2-(4-fluor-3-methoxyfenylthio)benzoové v 70 ml benzenu s 12,3 g thionylchloridu jako v přikladu lb se získá 8,6 g (91 %) 2-(4-fluoi—3-methoxyíenylthio)benzoylchloridu který po krystalisací ze směsi benzenu a cyklohexanu taje při 113 až 114,5 °C.

Reakcí 8,45 g 2-(4-íluor-3-methoxyfenylthio)benzoylchloridu v 60 ml benzenu s 13 ml 40 Sí vodného dimethylaminu jako v příkladu lc se získá*7,3 g krystalického N,N-dimethyl-2-(4-fluor-3methoxyfenylthio)benzamidu, který po rekrystalisací z methanolu taje při 97 až 98,5 °C.

K roztoku 7,0 g N,N-dimethy1-2-(4-íluoi—3-methoxyfenylthio)benzamidu ve 45 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,75 g borohydridu sodného a za míchání se v dusíkové atmosféře přikape 6,8 g etherátu fluoridu boritého a zpracuje se jako v přikladu 6d s výjimkou použiti roztoku chlorovodíku v etheru pro neutralisaci. Získá se 6,52 g hydrochloridu N,N-dimethy1-2-(4-fluoi—3-methoxyíenylthio)benzylaminu, který po rekrystalisací ze směsi acetonu a etheru taje při 146 až 148 ”C.

Příklad 28:

N,N-dimethy1-2-(4-íluoi—3-hydroxyfenylthio)benzylamin

Roztok 7,0 g hydrochloridu N,N-dimethy1-2-(4-fluoi—3-methoxy1enylthio)benzylaminu (příklad 27) v 50 ml 46 X kyseliny bromovodíkové se za míchání zahřívá 8 h na 120 °C. Po ochlazení ee zředí 100 ml vody, pomoci 20 X roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na 8 a extrahuje se chloroformem. Extrakt se zfiltruje přes sloupec 100 g silikagelu a po promytí Bloupce chloroformem se filtrát odpaří. Získá se 4,71 g olejovité base N,N-dimethy1-2 (4-íluor-3-hydroxyfenylthio)benzylaminu, která se neutralisaci příslušnými kyselinami a kryetaliBací z benzenu případně ze směsi ethanolu a etheru převede jednak na hydrochlorid s t.t. 172 až 175 °C, jednak na hydrogenmaleinát s t.t. 148 až 150 °C.

Příklad 29:

N,N-dimethy1-2-(4-chl01— 3-methoxyÍenylthio)benzy1ami n

Beakci 4,7 g kyBeliny 2-(4-chloi—3-methoxylenylthio)benzoové (Červená I. a spol,: Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 1705 (1977)) v 35 ml benzenu a 3,8 ml thionylchloridu jako v příkladu lb Be získá 4,1 g (82 Sí) krystalického 2-(4-chlor-3-methoxyfenyl thio)benzoylchloridu, který po rekryBtalisaci z cyklohexanu taje Při 117 až 118,5 ®C.

Boztok 3,6 g 2-(4-chlor-3-methoxy-íenylthio)benzoyIchloridu ve 45 ml toluenu se za míchání a vnějělho chlazeni vodou a ledem sytí 1 h plynným dimethylaminem. Směs se míchá jeětě 2 h a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek po smísení s malým množstvím 1:1 Bměsi cyklohexanu a hexanu kryBtalisuje. Odsátím se získá 3,0 g N,N-dimethyl-2-(4-chlor-3-methoxyíenylthio)benzamidu, který po rekryBtalisaci ze směsi hexanu a cyklohexanu taje při 84 až 86 °C.

K roztoku 2,65 g N,N-dimethyl-2-(4-chlor—3-methoxyfenylthio)benzamidu ve 20 ml tetrahydrofuranu βθ přidá 0,7 g borohydridu sodného a za míchání v dusíkové atmosféře se přikape 2,26 g etherátu fluoridu boritého a zpracuje se jako v příkladu ld. ZlBká se 2,35 g (92 &) olejovité surové base, která se působením chlorovodíku v etheru převede na hydrochlorid N,N-dimethyl-2-(4chloi—3-methoxyíenylthio)benzylaminu, po krystalisaci z 2-propanolu tající při 162 až 164 °C.

Příklad 30:

N,N-dimethy1-2-(4-(trifluormethyl)-2-nitroíenylthio)benzylamin

K roztoku 30,6 g hydroxidu draselného v 325 ml vody Be přidá

22,8 g 2-methylthiofenolu, 41,4 g 2-chloi—5-(trifluormethyl)nitrobenzenu a 2,0 g mědi. Směs se za míchání vaří 9 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se extrahuje toluenem, extrakt se vysuSí síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 50 g surového olejovitého a oranžově zbarveného 2-(4-(trifluormethyl)-2nitrofenylthio)toluenu, který po ochlazení na 0 °C krystalieuje a po rekrystalisaci z hexanu taje při 55 až 56 °C.

K roztoku 54,2 g 2-(4-(trifluormethyl)-2-nitrofenylthío)toluenu ve 400 ml tetrachlormethanu Be přidá 37 g N-bramsukcinimidu a

0,5 g 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilu) a směs se za míchání vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučená pevná látka odstraní filtrací a promyje tetrachlormethanem. Získá se celkem 470 ml filtrátu obsahující 2-(4-(triíluormethyl)-2-nitrofenylthio)benzylbromid. Ten βθ za účelem charakter!sace isoluje z části filtrátu (45 ml) odpařením ve vakuu a chromatografií na koloně 100 g silikagelu (postupná eluce petroletherem, cyklohexanem a 5* toluenu v cyklohexanu). Po ÍBolaci a krystalisaci ze směsi petroletheru a cyklohexanu taje při 77 až 79 °C.

Filtrát (305 ml) obsahující 2-(4-(triíluormethyl)-2-nitrofenylthio)benzylbromid, se ochladí na -10 °C a za míchání se po čáBtech přidá roztok přebytečného dimethylaminu v tetrachlormethanu. Směs se míchá 3 h při teplotě místnosti a vyloučený hydrobromid dimethylaminu se odstraní filtraci. Filtrát se promyje vodou, vysuší Blranem hořečnatým a odpaří. Získá βθ 40 g surové olejovité base N,N-dimethyl-2-(4-(trifluormethyl)-2-nitrofenylthio)benzylamínu, která stáním krystalisuje a po rekrystalisaci z hexanu taje při 59 až 60 °C, Neutrálisačnlmi reakcemi krysta1isaci ze směsi ethanolu a etheru případně vodného ethanolu poskytuje soli: hydrobromid tající při 193 až 195 °C a hydrogenoxalát tající při 218 až 219 °C.

Přiklad 31:

N,N-dimethy1-2-(2-aminofeny1thio)benzy1amin

a) K roztoku 1,7 g hydridu lithnohl ini tého v 70 ml tetrahydroíuranu se za míchání během 30 min přikape roztok 4,9 g kyseliny 2-(2—aminoíenylthio)benzoové (Mayer F.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 42, 3046 (1909)) v dalších 50 ml tetrahydrofuranu a po proběhlé exothermní reakci se směs vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po 16 h stáni Be směs rozloží za mícháni přikapánim 6,7 ml 4& roztoku hydroxidu sodného, vyloučený pevný podíl se odstraní filtrací a filtrát se po vysušeni síranem hořečnatým odpaří ve vakuu. Získá se 4,3 g (93 as) 2-(2-aminofenylthio)benzylalkoholu, který stáním krystalisuje a po rekrystaliBaci z cyklohexanu taje při 107 až 108,5 °C. Poskytuje hydrochlorid, který po rekrysta1isaci ze směsi 2-propanolu a ethanolu taje při 143 až 147 °C.

b) Při teplotě místnosti se pomalu smísí za mícháni 2,6 g

2- ( 2-aminof enylthio) benzyl alkoholu b 2,7 g thionylchloridu a směs se ponechá 1 h při teplotě místnosti v klidu. Zředí se ml benzenu a těkavé podíly se dokonale odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek je 2,7 g surového olejovitého 2-(2-aminoíenylthio) benzylehloridu.

c) K roztoku 1,15 g 2-(2-aminofenylthio)benzylchloridu v 8 ml toluenu se přidá roztok 1,4 g dimethylaminu ve 3 ml toluenu a směs se míchá 1,5 h za vnějSího chlazení ledem a vodou. Po 16 h stáni se vyloučený hydrochlorid dimethylaminu odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Získá se 1,1 g (92 %) base ve formě hnědého oleje. NeutraliBací 1,0 g této base pomocí 0,7 g dihydrátu kyseliny oxalové v 5 ml horkého ethanolu se získá krystalický hydrogenoxálát Ν,Ν-dimethy1-2-(2-aminofenylthio)benzylaminu, který po krystalisaci z vodného methanolu taje při 182 až 186 ©C,

Příklad 32:

N,N-dimethyl-2-(3-ami nof eny1thi o)benzy1ami n

K roztoku 8,9 g hydroxidu draselného v 80 ml vody se přidá 7,15 g surového 3-aminothiofenolu (Zincke T., Muller J.: Ber. DtBch. Chem. Ges. 46, 775 (1913)) a po 20 min míchání při 50 °C

14,1 g kyseliny 2-jodbenzoové a 0,2 g mědi jako katalyzátoru. Směs se vaří 12 h pod zpětným chladičem. Po přídavku aktivního uhlí se směs za horka zfiltruje a částečně ochlazený filtrát se okyselí 1:1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po odsátí a kryBtalisaci z vodného 2-propanolu se získá 7,7 g kyseliny 2-(3-aminofenylthio)benzoové s t.t. 160 až 163 ©C.

K roztoku 3,0 g hydridu lithnohlinitého ve 100 ml tetrahydrofuranu se zvolna přidá 3,66 g dokonale vysuSené kyseliny 2—(3—aminofenylthio)benzoové. Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti, vaří 3,5 h pod zpětným chladičem a zpracuje se jako v přikladu 31a. Získá se 3,1 g (89 %) krystalického 2—(3—aminofenylthio)benzylalkoholu, který po krystalisaci z cyk— lohexanu taje při 69 až 71 °C.

Za chlazení ledem a vodou se zvolna smísí 3,0 g 2-(3-aminofenylthio)benzylalkoholu s 2,5 ml thionylchloridu a Bměs se ponechá 1 h při teplotě místnosti v klidu. Ve vakuu se odpaří přebytečný thionylchlorid a získaný surový hydrochlorid 2~(3-aminofenylthio)benzylchloridu se se suspenduje ve 20 ml toluenu. Za

- 30 vnějšího chlazení ledem se přikape za míchání roztok 4,5 ml dimethy laminu v 10 ml toluenu. Směs se ponechá 2 h v klidu při teplotě místnosti a další 2 h se míchá. Vyloučený hydrochlorid dimethylaminu se odstraní odsátím a filtrát se ve vakuu odpaří. Zbytek představuje 3,0 g surové olejovité base, která se po rozpuštění v malém množství ethanolu neutralisuje roztokem 2,8 g dihydrátu kyseliny oxalové v ethanolu. Stáním Be vyloučí

3,4 g bÍB(hydrogenoxalátu) N,N-dimethyl-2-(3-aminoíenylthio)benzylaminu, který po krystaliBaci z methanolu taje při 161 až 162 °C.

Příklad 33=

N, N-dimethyl-2-(4-aminofenylthio)benzylamin

Směs 3,7 g 2-(4-aminofenylthio)benzylalkoholu (Adlerová E. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 2666 (1968)) a 3,8 g thionylchloridu se zpracuje podle příkladu 31b, Získá se 3,8 g surového hydrochloridu 2-(4-aminoíenylthio)benzylchloridu.

K BuspenBi 3,8 g surového hydrochloridu 2-(4-aminoíenylthio)benzylchloridu ve 25 ml toluenu se za míchání přikape roztok

4,6 ml dimethylaminu v 10 ml toluenu, a směs Be zpracuje jako v příkladu 31c. Získá se 3,8 g olejovité base, která se rozpustí v 10 ml ethanolu a roztok se neutralisuje roztokem 3,7 g dihydrátu kyseliny oxalové v 15 ml ethanolu. 16 h stáním v chladu vykrystalisuje 3,2 g bis(hydrogenoxalátu) N,N-dimethyl-2-(4-aminoíenylthio)benzylaminu, který po další krystalisaci z methanolu taje při 164 až 166 ®C.

Příklad 34:

N, N-dimethyl-2-(2-amino-4-(trifluormethyl)fenylthio)benzylamin

K míchané suspensi 26,0 g kyseliny 2-(4-(trifluormethyl)-2-nit roíenyithio)benzoové (GB 925,539) v 75 ml ethanolu se přidá

9.4 g hydrazinhydrátu, 1,3 g aktivního uhlí a roztok 9,4 g hexahydrátu chloridu žeiezitého v 15 ml ethanolu a směs se vaří

8.5 h pod zpětným chladičem. Po 16 h stání βθ odpaří ve vakuu ethanol, ke zbytku se přidá roztok 8,6 g hydroxidu sodného ve 45 ml vody, směs se zředí dalšími 115 ml vody, přidá se 1,3 g aktivního uhlí a po zahřátí na 90 °C se zfiltruje. Filtrát se ochladl na 15 °C a za míchání se okyselí přikapáním 22 g kyseliny octové. Vyloučená sraženina se odsaje, promyj© vodou a vysuší. Získá se 19,9 g (81 S) kyseliny 2-(2-amino-4-(trifluormethyl)fenylthio)benzoové, která po krystalisací z benzenu taje při 188 až 190 °C.

Roztok 37,6 g kyseliny 2-(2-amino-4-(trifluormethyl)fenylthio)benzoové v 350 ml tetrahydrofuranu se za míchání zvolna přikape k roztoku 11,6 g hydridu lithnohlinitóho ve 400 ml tetrahydrofuranu a směB se vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se za vnějšího chlazení směs rozloží pomalým přikapávánlm 47 ml 4 X roztoku hydroxidu sodného, míchá se při teplotě místnosti ještě 1,5 h, potom se vyloučená pevná látka odsaje a promyje etherem. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za vakua. Zbylá olejovitá base stáním krystalisuje a rekryBtalisacl z cyklohexanu se Získá se 21,8 g (61 X) 2-(2-amino-4-(trifluormethyl)fenylthio)benzylalkoholu s t.t. 88 až 89 °C.

Pro práci ve větších šaržích je vhodnější následující provedení stupně redukce kyseliny na alkohol: K míchanému roztoku 125 g kyseliny 2-(2-amino-4-(tri11uormethyl)fenylthio)benzoové ve 2 1 toluenu se během 75 mih přikape 323 g 70 X toluenového roztoku di hydřídobis(2-methoxyethoxo)aluminátu sodného NaAlffe (OCHz CHs OCHa )2 v dalších 300 ml toluenu a směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Za vnějšího chlazeni a za mícháni se potom rozloží pomalým přidáním 2000 ml 1035 roztoku hydroxidu sodného, toluenová fáze se oddělí, vodná se extrahuje toluenem a toluenové roztoky se spojí. Vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se toluen ve vakuu odpaří. Zbytek je 101 g (92 35) surového 2-(2-amino-4trifluormethyl)fenylthio)benzylalkoholu, který po kryBtalisaci z cyklohexanu taje při 88 až 89 °C a je identický s produktem z předchozí redukce.

K 29,2 ml thionylchloridu βθ za míchání při teplotě 5 až 8 °C během 1 h přidá 59,8 g 2-(2-amino-4-trifluormethyl)fenylthio)benzylalkoholu a Bměs se potom míchá 2 h při teplotě místnosti. Přebytečný thionylchlorid se dokonale odstraní odpařením ve vakuu a pevný produkt se rozmíchá v cyklohexanu a odsaje. Získá se

70,8 g (100 35) hydrochloridu 2-(2-amino-4-trifluormethyl)fenylthio)benzylchloridu, který taje při 89 až 93 °C.

K Buspensi 70,8 g hydrochloridu 2-(2-amino-4-(trifluormethyl)32 fenyithio)benzylchloridu ve 100 ml toluenu se za míchání a vnějšího chlazení přikape roztok 40 ml dimethylaminu ve 40 ml toluenu, směs se míchá jeStě 1 h při teplotě mÍBtnosti a zpracuje jako v příkladu 31c. Získá se 57,4 g (88 *) surové base N,N-dimethyl-2-(2-amino-4-(triíluormethyl)íenylthio)benzylaminu, která je olejovitá a po kryBtalisaci z petroletheru taje při 58 až 59 ®C. Neutrálisací base chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje dihydrochlorid, který krystalisuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu jako monohydrát s t.t. 180 až 183 °C. Neutralisací base dihydrátem ·kyseliny oxalové v horkém ethanolu a ochlazením se získá krystalisací z vodného ethanolu normální oxalát tající při 213 až 216 °C.

Příklad 35:

N,N-dimethy1-2-(2-amino-4-(trifluormethyl)fenylthio)-5-fluorbenzylamin

K míchanému roztoku 13,2 g hydridu lithnohlinitého ve 100 ml tetrahydrofuranu se během 15 min přikape roztok 40,0 g kyseliny 2-(2-amino-4-(trifluormethyl)fenylthio)-5-íluorbenzoové (příklad 22) ve 200 ml tetrahydrofuranu a směs se za míchání vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po 16 h stáni se za míchání rozloží přikapánlm 40 ml 10 3S hydroxidu sodného. Po 2,5 h mícháni se vyloučená pevná látka odsaje, filtrát se vysuSí uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek je 41 g surového 2-(2-amino-4-(trifluormethyl)fenylthio)-5-fluorbenzylalkoholu, ke kterému βθ za chlazení ledem a mícháni přikape 40 ml thionylchloridu. SměB se míchá 2 h při teplotě místnosti a ponechá βθ 16 h v klidu. Přebytečný thionylchlorid se odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek představuje surový hydrochlorid 2-(2-amino-4-(trifluormethyl)fenylthio)5-fluorbenzylchloridu, který βθ rozpustí v 50 ml benzenu, za chlazení a míchání se přikape roztok 40 g dimethylaminu v 50 ml benzenu, směs se míchá 6 h a po 48 h stání se odsaje vyloučený hydrochlorid dimethylaminu. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci 150 g Bilikagelu. Elucí chlorofoi— mem se získá 23,5 g olejovité base, která působením chlorovodíku v etheru poekytuje hemihydrát hydrochloridu N,N-dimethy1-2-(2amino-4-(triíluormethyl)fenylthio)-5-íluorbenzylaminu, který se při krystalisací ze směsi ethanolu a etheru vylučuje jako kryB33 talová modifikace tající při i81 až 184 °C, a při krystalisaci ze směsi 2-propanolu a ethylacetátu jako krystalová modifikace tající při 124 až 128 °C.

Přiklad 36:

N, N-dimethy1-2-(4-amino-2-(triíluormethyl)fenylthio)benzylamin

Ve 25 ml ethanolu se rozpuBtl 0,48 g hydroxidu sodného, přidá se 0,93 g kyseliny thiosalicylové, 1,6 g 2-brom-5-nitrobenzotriíluoridu (Filler R., Novar H. : J. Org. Chem. 26, 2707 (1961)) a směs se za míchání vaří 2,5 h pod .zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 25 ml horké vody. Po ochlazení se za míchání okyselí 2,5 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po odsátí, promytí vodou a vysušení se získá 1,85 g (92 %) Burové kyseliny 2-(2-(triíluormethyl)-4-nitrofenylthio)benzoové, která po krystalisaci z vodného methanolu taje při 150 až 152 ®C.

K roztoku 2,92 g kyseliny 2-(2-(trifluormethyl)-4-nitrofenylthio)benzoové v 15 ml 96% ethanolu a po přidáni 0,2 g aktivního uhlí se ještě přidá roztok 0,1 g hexahydrátu chloridu železitého v 5 ml ethanolu. Směs se vaří 7,5 h pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpuetí při 60 °C v IM roztoku hydroxidu Bodného. Po filtraci s aktivním uhlím se ochlazený filtrát slabě okyselí kyselinou octovou. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 1,26 g (47 %) kyseli ny 2-(4-amino-2-(trifluormethyl)fenylthio)benzoové, která po krystalisaci ze směsi benzenu a petroletheru taje při 210 až 214 °C.

Roztok 3,13 g kyseliny 2-(4-amino-2-(trifluormethyl)fenylthio) benzoové v 30 ml etheru Be za mícháni zvolna přikape k roztoku 1,52 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 15 ml etheru a 15 ml tetrahydrofuranu a vaří se 1,5 h pod zpětným chladičem. Po 16 h stání se rozloží za míchání přikapáním 6 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného, vyloučená pevná látka se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 25 g silikagelu. Benzenem se eluuje 2,7 g 2-((4-amino-2-(trifluormethyl)fenylthio)benzylalkoholu a poskytuje krystalický hydrochlorid, který po krystalisací ze směsi ethanolu a etheru taje při 160 až 162 o

K roztoku 1,61 g 2-(4-amino-2-(trifluormethyl)fenylthio)benzyl alkoholu v 5,5 ml benzenu Be přidá roztok chlorovodíku v etheru (2 ml obsahující 5,5 mmol chlorovodíku) a za míchání během 20 min se přikape 5,2 ml thionylchloridu. Beakční směs se míchá

1,5 h při 24 °C a těkavé podíly Be dokonale odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek je 1,7 g (100 *) hydrochloridu 2-(4-amino-2(trifluormethyl)fenylthio)benzylchloridu, který se rozpustí v 15 ml toluenu a za míchání se přikape roztok pětinásobného přebytku dimethylaminu v 10 ml toluenu. Míchá se 1 h při teplotě místnosti a po 16 h stáni se směs promyje vodou. Toluenový roztok se vysuSí uhličitanem draselným-a odpaří ve vakuu. Zbytek je 1,65 g baBe ve formě olejovité kapaliny. Neutrálisací dihydrátem kyseliny oxalové v ethanolu za tepla á následujícím ochlazením se získá 1,53 g (88 3s) hydrogenoxalátu N,N-dimethyl-2-(4-amino-2(trifluormethyi)fenylthio)benzylaminu, který po kryetalisaci z 2-propanolu taje při 161 až 163,5 ®C.

Příklad 37:

N,N-dimethyl-2-(3-(hydroxymethyl)fenylthio)benzylamin

Směs 200 ml dimethylformamidu, 24,3 g N,N-dimethy1-2-jodbenzamidu (Cohen T. a spol.: Tetrahedron Lett. 40, 3555 (1974)), 13,7 g kyseliny 3-merkaptobenzoové, 25 g uhličitanu draselného a 1 g mědi se za mícháni zahřívá 9 h pod zpětným chladičem v lázni vyhřáté na 150 °C. Dimethylformamid se oddestiluje ve vakuu, zbytek se zředí 200 ml vody, vzniklá kapalina se zfiltruje a filtrát se okyselí 1:1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se po 30 min stáni odsaje, za horka se rozpustí v ethanolu, nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací a filtrát se znovu odpaří. Zbytek se chromatografuje na Bloupci 150 g silikagelu, při čemž βθ postupně vymývá benzenem, chloroformem, ethylacetátem a ethanolem. Odpařením ethylacetátových eluátě se získá 12,4 g homogenního olejovitého N,N-dimethyl-2-(3-karboxyfeny1thio)benzamidu.

Z 12,4 g olejovitého N,N-dimethyl-2-(3-karboxyfenylthio)benzamidu ve 100 ml tetrahydrofuranu, 4,8 g borohydridu sodného a 18,8 g etherátu fluoridu boritého se jako v příkladu 23c získá

9,8 g olejovité base, jejíž neutralisací dihydrátem kyseliny oxalové v acetonu se získá krystalický hydrogenoxalát N,N-dimethyl-2-(3-(hydroxymethyl)fenylthio)benzylaminu, který po krystaí.

lišáci ze směsi acetonu, ethanolu a etheru taje při 111,5 až

113 °C,

Příklad 38:

N,N-dimethy1-2- (4- (hydroxymethyl) fenylthio) benzylamin

Za míchání se k 40 ml dimethylformamidu postupně přidá 3,98 g surového N,N-dimethy1-2-merkaptobenzamidu (Schindlbauer H.: Monatsh. Chem. 99, 1799 (1968)), 3,04 g uhličitanu draselného a 2,63 g 4-chlorbenzaldehydu a směB se -zahřívá 8 h k varu pod zpětným chladičem. Zředí se 200 ml vody a extrahuje směsí etheru a ethylacetátu. Po filtraci b aktivním uhlím se extrakt vysuší uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu. ZÍBká se 5,06 g (95 Burového olejovitého N,N-dimethyl-2-(4-formylíenylthio)~ benzamidu, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a benzenu.

K roztoku 5,14 g N,N-dimethyl-2-(4-íormylfenylthio)benzamidu v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,27 g borohydridu Bodného a po 16 h stání se v dusíkové atmosféře za míchání při 17 až 24 °C během 0,5 h přikape 7,67 g etherátu fluoridu boritého. Po 1 h míchání při teplotě mÍBtnoBti se směs vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po 16 h stání při teplotě místnosti se směs zředí 10 ml tetrahydrofuranu a za míchání při 20 až 30 °C okyselí přikapáním 60 ml 6M HCl. Vaří se další 3,5 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se zalkaliBuje 10M roztokem hydroxidu sodného a vyextrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek je 4,42 g (90 S£) surové base, která se přečisti chromatografil na silikagelu při poetupné eluci Bměsl chloroformu a ethylacetátu, samotného chloroformu a směsi methanolu a chloroformu nasyceného amoniakem. Odparek chloroformového eluátu je olejovitá base, která neutralisaci dihydrátem kyseliny oxalové v acetonu poskytuje krystalický hydrogenoxalát N,N-dimet hyl-2-(4-(hydroxymethyl)íenylthio)benzylaminu, který po krystalisaci ze směsi acetonu, ethanolu a etheru taje při 96 až 98 ^QC.

Přiklad 39:

N,N-dimethy1-2-(4-(hydroxymethyl)fenylthio)benzylamin

Jde o alternativní způsob přípravy látky podle přikladu 38.

Směs 25 ml dimethylíormamidu, 4,15 g 4-merkaptobenzylalkoholu (Pelz K. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1895 (1968)), 3,73 g 2—chlorbenzaldehydu, 3,95 g uhličitanu draselného a 0,16 g mědi jako KatalyBátoru se míchá 8 h pod zpětným chladičem při teplotě 98 až 109 °C. Po 16 h stání se nerozpustné podíly odstraní filtraci a na filtru promyjí ethanolem, filtrát se zfiltruje ještě β 1 g aktivního uhlí a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 10 ml vody a 3 x 30 ml etheru, etherické fáze bg spoji a po odpařeni se zbytek přivede k reakci s roztokem

10,4 g pyrosiřičitanu draselného ve 26 ml vody. Vyloučený bisulíitový addukt se odsaje, rozloží 10 ml 3M roztokem kyseliny sírové a uvolněný aldehyd se extrahuje etherem a chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 4,42 g olejovitého 2-(4-(hydroxymethy1)f eny1thi o)benzaldehydu.

Pro charakterisací lze tento aldehyd převéBt známým způsobem na krystalický 2,4-dinitrofenylhydrazon, který po kryBtalisaci ze směsi ethylacetátu a ethanolu taje při 216 až 222 ®C.

Směs 3,82 g 2-(4-(hydroxymethyl)fenylthio)benzaldehydu, 8 ml dimethylformamidu (7,5 g) a 4,6 g kyseliny mravenčí se za míchání vaří 7,5 h (teplota lázně 160 až 170 °C) pod zpětným chladičem. Po ochlazení se okyselí přídavkem 30 ml 5as kyseliny chlorovodíkové a nebasické podíly se odetraní promytím etherem. Vodný roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se zalkalisuje 15 ml 5M roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dichlorethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu. Zbytek představuje 3,96 g (93 9£) olejovité base, která neutralisaci dihydrátem kyseliny oxalové v ethanolu poskytuje krystalický hydrogenoxalát N,N-dimethyl-2-(4-(hydroxymethyl)fenylthio)benzylaminu tající po krystalisací z ethanolu při 96 až 98 oC a je identický s látkou připravenou podle příkladu 38.

Příklad 40:

N,N-dimethy1-2-(2-(dimethylaminomethyl)fenylthio)benzylamin

a) K roztoku 4,11 g kyseliny difenylsulíid-2,2'-dikarboxylové (Mayer F.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 43, 588 (1910)) ve 40 ml benzenu se za míchání přikape 12,2 ml thionylchloridu ve 20 ml benzenu a směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po odpaření a ochlazeni se pevný zbytek smlsl s malým množstvím cyklohexanu a isoluje se filtrací. Získá se 4,28 g (92 as) krystalického dichloridu kyseliny difenylsulfid-2,2'-dikarboxylové, který po krystalisaci z cyklohexanu taje při 80 až 83 °C.

b) Za prudkého míchání a vnějšího chlazení ledem a vodou se smísí během 1 h roztok 3,60 g dichloridu kyseliny difenylsulíid2,2'—dikarboxylové ve 40 ml benzenu se 17 ml 40 X vodného dimethylaminu. Směs Be míchá 3 h při teplotě místnosti a zpracuje se jako v přikladu lc. Získá se 3,52 g (93 aí) olejovitého N,N-dimet hyl-2-(2—(dimethylaminokarbonyl)íenylthio)benzamidu, který stáním krystalizuje, t.t. 95 až 102 °C.

c) Z olejovitého N,N-dimethyl-2-(2-(dimethylaminokarbonyl)fenylthio)benzamidu ve 40 ml tetrahydrofuranu, 1,84 g borohydridu Bodného a 6,4 g etherátu fluoridu boritého se jako v přikladu ld získá 3,08 g (96 aí) olejovité base, která se rozpustí v 50 ml etheru a roztok βθ okyselí 8 ml etheru s obsahem 1,0 g chlorovodíku. Vyloučený Burový dihydrochlorid N,N-dimethy1-2-(2-(dimethylamínomethyl)fenylthio)benzylaminu krystalisuje z 2-propanolu, který obsahuje malé množství vody, jako hemihydrát tající při 205 až 207 ®C.

Přiklad 41:

N, N-dimethy 1-2- (3- (dimethyl aminomethyl) fenylthio) benzy lamin

a) K roztoku 9,0 g hydroxidu draselného v 90 ml vody se postupně přidá 6,16 g kyseliny thiošalicylové, 9,92 g kyseliny 3-jodbenzoové a 0,66 g mědi. Směs se za míchání vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se pH směsi upraví přidáním 5 ml 1:1 Zředěné kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 9, míchá se 10 min při 80 °C s aktivním uhlím, za tepla se zfiltruje a filtrát se po ochlazení okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Po zředění 200 ml vody se vyloučená jemná sraženina odBaje, promyje vodou a vysuší. Získá βθ 10,62 g (97 aí) surové kyseliny diíenylsulfid-2,3'-dikarboxylové, která po krystalisaci z vodného ethanolu taje při 308 až 310 °C.

b) Reakcí 9,68 g surové kyseliny difenylsulfid-2,3'-dikarboxylové ve 110 ml benzenu s 46 g thionylchloridu (4 h varu pod zpětným chladičem) jako v příkladu 40a se získá 9,83 g (90 as) surového dichloridu kyseliny difenylsulfid-2,3'-dikarboxylové, který po krystalisaci z cyklohexanu taje při 112 až 113 °C.

c) Reakci 8,8 g dichloridu kyseliny diíenylsulíid-2,3'-dikai— boxy lové ve 160 ml benzenu s 36,6 g 40 9S vodného dimethylaminu jako v přikladu 40b se získá 9,28 g (100 3!) olejovitého N,N-dimethyl-2-(3-(dimethylaminokarbonyi)fenylthio)benzamidu, který stáním krystalisuje a po rekrystaliBači z ethanolu taje při 129 až 130 °C.

d) Jako v příkladu 40c Be reakcí 9,28 g N,N-dimethyl-2-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenylthio)benzamidu s 4,88 g borohydridu sodného a 15,5 ml“etherátu fluoridu boritého v 80 ml tetrahydrofuranu ziBká 6,33 g (75 9») olejovité base, která se převede na dihydrochlorid N,N-dimethyl~2-(3-(dimethylaminomethyl)fenylthio) benzylaminu krystalisující z 2-propanolu jako solvát b polovinou molekuly tohoto rozpouštědla, t.t. 138 až 141 °C,

Příklad 42:

N,N-dimethyl-2-(4-(dimethylaminomethyl)fenylthio)benzylamin

Jako v přikladu 41a se reakci 4,5 g hydroxidu draselného v 45 ml vody, 3,08 g kyseliny thioBalicylové, 4,96 g kyseliny 4-jodbenzoové a 0,35 g mědi získá 4,61 g (84 95) kyseliny difenyl sulf i d—2,4'-di karboxy lové, která po krystalisaci z 50 Sí vodného ethanolu taje při 234 až 236 °C.

Reakcí 4,11 g kyseliny difenylsulfid-2,4'-dikarboxylové v 50 ml benzenu s 13,2 g thionylchloridu (2,5 h varu pod zpětným chladičem) jako v přikladu 40a se získá 4,31 g (92 96) pevného dichloridu kyseliny difenylBulíid-2,4^J-dikarboxylové, který po krystalisaci z cyklohexanu taje při 104 až 106 °C.

Reakcí 4,3 g dichlorid kyseliny difenylsulfid-2,4'-dikarboxylové v 25 ml benzenu b 12,5 g 4096 vodného dimethylaminu jako v příkladu 40b se získá 3,6 g (79 96) olejovitého N,N-dimethyl-2(4-(dimethylaminokarbony1)fenylthio)benzamidu.

Jako v příkladu 40c se reakci 3,6 g N,N-dimethy1-2-(4-(dimethy laminokarbonyi ) fenylthio) benzamidu s 1,8 g borohydridu sodného a 6,4 g etherátu fluoridu boritého ve 40 ml tetrahydrofuranu získá se 3,3 g (100 X) olejovité base, která se převede na krystalický dihydrochlorid N,N-dimethyl-2—(4—(dimethylaminamethylíenylthio)benzylaminu krystalisující z 2-propanolu, t.t. 233 až 235 °C.

Přiklad 43:

N,N-dimethy1-2-(2-karboxyfenylthio)benzylamíη

a) Směs 30 ml dimethylformamidu, 7,7 g kyseliny thiOBalicylové,

7,0 g 2-chlorbenzaldehydu, 14 g uhličitanu draselného a 1,2 g chloridu mědného se za míchání 100 °C a potom se 6 h míchá při zředí 220 ml vody při 60 °C během 5 min vyhřeje na teplotu 110 až 120 ®C. Po 16 h stání se a kalná kapalina se zfiltruje s 1 g aktivního uhlí. Filtrát se po ochlazeni za míchání okyselí 5M HCl a po odsátí, promytí vodou a^Hvysuěení se získá 9,11 g surového 2-(2-karboxyfenylthio)benzaldehydu s t.t. 167 až 169 °C.

b) Směs 5,1 g 2-(2-karboxyfenylthio)benzaldehydu, 7,3 g dimethylformamidu a 4,5 g kyseliny mravenčí se za mícháni zahřívá 15 h pod zpětným chladičem na teplotu 110 až 120 °C. Po ochlazení se směs okyselí roztokem 6 ml kyseliny chlorovodíkové v 60 ml vody a vzniklá kapalina se promyje toluenem. Po filtraci se vodný roztok odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se krystalisuje ze směsi 2-propanolu a ethylacetátu. Získá se 6,0 g krystalického monohydrátu hydrochloridu N,N-dimethy1-2-(2-karboxyfenylthio)benzylaminu s t.t. 96 až 99 °C.

Přiklad 44:

N,N-dimethy1-2-(4-karboxyf enylthio)benzylamin

Postupem jako v příkladu 43a, s výjimkou použití kyseliny 4-merkaptobenzoové namÍBto kyseliny thiosalicylové ve Btejném množství, se získá 10,6 g (82 9S) 2-(4-karboxyfenylthio)benzaldehydu s t.t. 178 až 181 °C, který krystalisuje z 80 95 vodného ethanolu nebo toluenu.

Jako v příkladu 43b bb zpracuje BměB 5,5 g dimethylformamidu, 3,88 g 2-(4-karboxyfenylthio)benzaldehydu a 3,5 g kyseliny mravenči a získá se 3,7 g (76 95) hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(4karboxyfenylthio)benzylaminu, který po krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru taje při 209 až 211 °C.

Příklad 45:

N,N-dimethyl-2-(2-(ethoxykarbony1)fenylthio)benzylamin

6,4 g monohydrát hydrochloridu N,N-dimethy1-2-(2-karboxyfenyl40 thio)benzylamínu (příklad 43) se zbaví vody vysušením ve vakuu při 80 °C, odvodněná látka se rozpuBtí ve 160 ml ethanolu a roztok se sytí při teplotě místnosti 6 h bezvodým plynným chlorovodíkem. Po 2 h vaření pod zpětným chladičem se roztok ve vakuu odpaří do sucha. K zbytku se přidá 50 ml vody a 15 ml vodného amoniaku a uvolněná base Be vyextrahuje chloroformem. Po vysušení síranem hořečnatým Be extrakt odpaří ve vakuu. Získá βθ 5,0 g olejovité base. Její neutralisací dihydrátem kyseliny oxalové v 2-propanolu se získá hydrogenooxalát N,N-dimethyl-2-(2(ethoxykarbonyl)fenylthio)benzylaminu, který po krystaliBaci z 2-propanolu taje při 151 až 154 °C.

Příklad 46:

N,N-dimethy1-2-(3—(ethoxykarbonyl)fenylthio)benzylamin Boztok 5,0 g hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(3-karboxyfenylthio)benzylaminu (Kmoníček V. a spol.: Collect. Czech. Chem. Commun. 56, 2468 (1991)) v 200 ml ethanolu se sytí 8 h bezvodým plynným chlorovodíkem, vaří se 4 h pod zpětným chladičem a zpracuje se jako v příkladu 45. Získá se 4,35 g (69 *) hydrogenoxalátu N, N-dimethyl-2-(3-(ethoxykarbonyl)fenylthio)benzylaminu, který po krystalisaci z 2-propanolu taje při 145 až 148 °C.

Přiklad 47:

N,N-dimethy1-2-(4-(ethoxykarbonyl)fenylthio)benzylamin

Boztok 3,24 g hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(4-karboxyíenylthio) benzylaminu (příklad 44) se při 70 až 75 °C za míchání sytí

3,5 h bezvodým plynným chlorovodíkem. Beakční směs se odpaří ve vakuu, k olejovítému zbytku se přidá 12 ml 1,2M NaHCOa a uvolněná base se vyextrahuje etherem. Vysušením a odpařením extraktu se získá 3,17 g olejovité base, která se neutralisuje pomoci 1,26 g dihydrátu kyseliny oxalové ve 20 ml ethanolu při 60 °C. Po ochlazení a přidáni 2 ml etheru vykrystalisuje 3,48 g (86 *) hydrogenoxalátu N,N-dimethyl-2-(4-(ethoxykarbonyl)fenylthio)benzylaminu, který po rekrystalisaci z 98 * ethanolu taje při 172 až 173,5 °C.

Příklad 48:

N,N-dimethy1-2-(2—amino-4-(methoxykarbony1)íenylthio)benzylamin SuspenBe 5,0 g normálního oxalátu N,N-dimethyl-2-(2-amino-4(triíluormethyl)fenylthio)benzylaminu (příklad 34) se zalkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se extrahuje chloroíormem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbylá base se zahřívá 3 h s 8 ml kyseliny sírové na 100 °C. Po 16 h stání se přidá 40 ml methanólu a směs se vaří 9 h pod zpětným chladičem. Po nalití na led se alkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se extrahuje etherem. Zpracováním extraktu βθ získá 3,5 g olejovité base N,N-dimethyl-2-(2-amino-4-(methoxykarbonyl)fenylthio)benzylaminu, která se působením roztoku chlorovodíku v etheru převede na monohydrochlorid, který po krystalisaci ze směsi ethanolu a 2-propanolu taje při 200 až 205 ®C.

V následující tabulce jbou uvedeny hodnoty inhibice zpětného příjmu serotoninu (5HT), noradrenalinu (NA) a inhibice vazby paroxetinu (PA) u některých látek, připravených příkladným postupem, ve vztahu ke známým látkám, uvedeným ve stavu techniky.

TABULKA

Inhibice zpětného příjmu serotoninu (5HT) a noradrenalinu (NA) a dále inhibice vazby paroxetinu (PA),

příklad č.	IC50(nmol/1)	poměr IC50 NA/5HT
5HT	NA	PA
A-látka	4	4 890	18	1 222
B-látka	1,6	*1 000	neuvedeno	' 625
14	<0,01	272	13	> 27 200
16	<0,01	128	7,5	> 12 800
24	<0,01	588	32,5	> 58 800
26	<0,01	2 730	4,3-6,5	>273 000
34	0,02	9 100	0,7-5,7*	455 000
35	0,25	556	0,48	2 224

kde hodnota IC50 znamená koncentraci vyvolávající 50 9S inhibici vazby [3H]paroxetinu, ^R) znamená hodnoty IC90 dosažené při opakovaných stanoveních, látky podle vynálezu jsou označeny čísly příkladů a jsou použity ve formě solí uvedených v příkladech (hodnoty v tabulce jsou přepočty na base), a látky A a B, které označují známé látky 1-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorf eny1)ftalan-5-karbonitri1) (A-1átka) a

N, N-dimethy 1-2-(4-( tri f 1 uorme t hy 1)-2-( hydroxymethy 1)1eny11hi o)benzylamin (B-látka).

Z uvedeného je např. u látky připravené postupem dle příkladu zřejmé, že odpovídající látka podle vynálezu vykazuje s ohledem na údaj o inhibici vazby paroxetinu v membránové írakci krysího mozku dobrou prostupnost hematoenceíalickou bariérou.

Dále je zřejmé, že tato látka postrádá afinitu k alfa-adrenergním muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům, tedy prakticky neinhibuje vazbu tritiovaných preparátů prazosinu, chinuklidinylbenzilátu a flunitrazepamu na receptory v příslušných mozkových strukturách. Z toho vyplývá malá pravděpodobnost výskytu některých kardiovaskulárních anticholinergnfch a centrálně neutropních efektů benzodiazepinového typu.

Er-ům^B.A,qKá. yyužiΑθΑροΒΑ

Deriváty obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků určených zejména k léčbě a profylaxi duševních depreBÍ, anxioBity, migrény a dalších poruch centrálního nervového systému, u nichž významná úloha přísluší mozkovému serotoninu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu obecného vzorce

B R³,R⁴,R⁵,R⁶

0) nebo jejich Boli s íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, v kterémžto vzorci je alespoň jeden ze substituentů R¹ a R²v kruhu A v polohách 4 a 5 atom vodíku, přičemž zbývající ze substituentů R¹ nebo R² v kruhu A je atom íluoru nebo chloru a v němž dva až tři ze substituentů R³ až R¹⁵ v kruhu B v polohách 2’ až 5’ jsou atomy vodíku.

přičemž v případě, že oba Bubstituenty v kruhu A jsou atomy vodíku, jsou Bubstituenty v kruhu B tvořeny.

bud třemi atomy vodíku a jedním ze substituentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo triíluormethýlem nebo methylsulíinylem nebo hydroxymethylem b výjimkou polohy 2' nebo kai— boxylem s výjimkou polohy 3' nebo methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem nebo methylthioskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupi nou, nebo tvořených dvěma atomy vodíku, jedním atomem íluoru nebo chloru a jedním ze substituentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylem nebo methylsulíinylem nebo hydroxymethylem b výjimkou polohy 2' nebo karboxylem s výjimkou polohy 3’ nebo methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem nebo methylthioskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou, případně methoxyskupinou nebo hydroxylem, nebo tvořených dvěma atomy vodíku a po jednom ze substituentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo triíluormethylem nebo methylsulíinylem nebo hydroxymethylem s výjimkou polohy

2. N, N-dimethy 1-2-( 2-ami no-4- (tri f 1 uormethy 1)f eny1thio) benzy 1 ami n a jeho soli s íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami

2' nebo karboxylem s výjimkou polohy 3' nebo methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem nebo methy1thioskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou, nebo dvěma atomy vodíku a dvěma atomy fluoru nebo chloru;

nebo v případě, že jeden substituent v kruhu A je tvořen atomem fluoru nebo chloru, jsou substituenty v kruhu B tvořeny, buď dvěma atomy vodíku·a^-dvěma*atomy fluoru nebo chloru nebo dvěma atomy vodíku a jedním atomem fluoru nebo chloru a jedním ze Bubstituentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo triíluormethylem nebo methylsulfinylem nebo hydroxymethylem s výjimkou polohy 2' nebo karboxylem s výjimkou polohy 3' nebo methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem nebo methy 1thioskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou, nebo methoxy skupinou, případně hydroxylem, nebo třemi atomy vodíku a jedním atomem fluoru nebo chloru nebo jedním ze substituentů, tvořených alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylem nebo methylsulfinylem nebo hydroxymethylem s výjimkou polohy 2' nebo karboxylem b výjimkou polohy 3' nebo methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem nebo methyl thi oskupi nou, nitroskupinou nebo aminoskupinou,

3. N,N-dimethy1-5-chloi—2-(4-(methylthio)fenylthio)benzylamin a jeho soli s íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami

4. N,N-dimethyl-5-fluor-2-(4-(methylthio)fenylthio)benzylamin a jeho soli s íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami

5. Ν,Ν—dimethy 1—2— ( 2,4-dichioríenylthio) 5—f luorbenzy lamin a jeho soli b íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami

6. Ν,Ν-dimethy1-2-(3,4-dichloríenylthio)-5-íluorbenzylamin a jeho soli s íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami

7. N,N-dimethy1-2-(2-amino-4-(tri fluormethyi)-5-1luorfenylthio)benzylamin, jeho soli s íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

θ.

Farmaceutický přípravek určený zejména k léčbě nebo profylaxi duěevnich depresivních stavů vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát látky vzorce (I) podle nároku i ve směsi s přísadami pro farmaceutické přípravky.

9. Způsob přípravy derivátů ‘látky vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující Be tím, že N,N-dimethy1benzamidy obecného vzorce (II),

R¹,R r³,r⁴,r⁵,r⁶

N(CH₃)₂ Φ) ve kterém substituenty fí¹ až JET⁵ jsou shodné se substituenty ve vzorci (I) a kromě toho v kruhu B též íormyl nebo dimethylaminokarbonyl, Be redukují diboranem, generovaným in šitu reakcí borohydridu sodného s etherátem fluoridu boritého.

10. Způsob přípravy derivátů látky vzorce (I) podle nároku 1 ve kterém je jeden ze substituentů R³ až R⁵ hydroxymethy1 nebo dimethylaminomethyi, redukcí látek vzorce (II) podle nároku 9, ve kterém jeden ze Bubstituentů R³ až R⁵ v kruhu B je íormyl, dimethylaminokarbony1 nebo karboxyl vyznačující se tím, že substituent íormyl, dimethylaminokarbony1 nebo karboxyl se redukuje současně.

11. ZpŮBob přípravy derivátů látky vzorce (I) podle nároku 1 ve kterém substituenty R¹ až R*⁵ jsou shodné se Bubstituenty ve vzorci (I) a Hal je atom chloru nebo bromu, se přivedou k reakci s dimethylaminem v organickém rozpouštědle při teplotě místnosti .

12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že reakce probíhá v toluenu.

13. Způsob přípravy derivátů látky vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se tim. že benzaldehydy obecného vzorce (IV) , 2' ⁴ Ί³' a 1 B -H—r³,r⁴,r⁵.R⁶ ⁵ 4' XHO 5’ (IV) ve kterém subBtituenty R¹ až Rs jsou shodné se substituenty ve

vzorci (I), se podrobí působení dimethylíormamidu a kyseliny mravenčí při teplotě 110 až 120 °C

14. Způsob přípravy derivátů látky vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém jeden ze substituentů R³ až R⁵ v kruhu B je methylsulíinyl vyznačující se tím, že příslušný methy1thioderivát se oxiduje peroxidem vodíku v kyselině octové při teplotě místnosti.

15. Způsob přípravy derivátů látky vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém jeden ze Bubstituentů R³ áž R⁷ je ethoxykarbonyl, vyznačující se tim, že se příslušný karboxyderívát esteriíikuje ethanolem.

16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že esterifikace probíhá za přítomnosti chlorovodíku.

ř

17. Způsob přípravy derivátů látky vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém jeden ze substituentů B³ až B® je methoxykarbony1, vyznačující se tím, že příslušný triíluormethyIderivát se hydrolysuje kyselinou sirovou při teplotě 90 až 110 °C a následně esterifikuje methanolem.

18. Způsob přípravy derivátů látky vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém jeden ze substituentů B³ až B® je hydroxyl, vyznačující se tím, že derivát látky vzorce (I), ve kterém jeden ze substítuentů B³ až B® je methoxyl, se-demethyluje.

19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že se demethyluje zahříváním s kyselinou bromovodíkovou.

20. Způsob přípravy solí derivátů látky vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se tím, že base derivátů vzorce (I) se neutrálisuji íarmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo o?— ganickými kyselinami.

21. Způsob použití derivátů látky vzorce I podle nároku 1, vyznačující se jejich zahrnutím do výroby farmaceutických přípravků určených zejména k léčbě a profylaxi duševních depresí, anxiosity, migrény a dalších poruch centrálního nervového systému, u nichž významná úloha přísluší mozkovému serotoninu.