JP2009504628A - オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 - Google Patents

オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、オキシトシン阻害剤としての活性を有するあるクラスの式（Ｉ）の置換トリアゾール類、それらの使用、それらの製造方法、及び該阻害剤を含む組成物に関する。これらの阻害剤は、性的機能障害、特に、早漏（Ｐ．Ｅ．）を含む様々な治療分野における有用性を有する。
【化１】

Description

本発明は、オキシトシン拮抗薬としての活性を有するあるクラスの置換トリアゾール類、それらの使用、それらの製造方法及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、性的機能障害、特に早漏（Ｐ．Ｅ．）を含む様々な治療領域における有用性を有する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2009504628
 ここで、
Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、同一でも、異なっても良く、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＦ3、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はＮを表し；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｈ又はＣＨＲ2Ｒ3であり；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニルで置換された、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（ｉｉｉ）場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該アルキル基が、場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された基；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2であって、該アルキル基の１つ又は両方が場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されても良い基；
（ｖｉ) ５〜８員環の、各々独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合する飽和又は部分飽和のヘテロ環状基であって、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子がＮであり；該環には、場合により、１つ又は２つのカルボニル基が組み込まれて良く；該環は、場合により、ＣＮ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されて良い基；及び
（ｖｉｉ）５〜７員環の、各々独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合する芳香族へテロ環状基であって、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子がＮであり；該環は、場合により、ＣＮ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される基；
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2及びＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；そして
Ｒ8は、フェニル又はナフチルであって、その各々は、場合により、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、ＣＦ3、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣ（Ｏ）ＮＨ2から独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で置換される；
の化合物、それらの互変異性体、又は該化合物若しくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供するが、但し、式（Ｉ）の化合物は、４−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−フェノキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールではない。
特に指示のない限り、アルキル及びアルコキシ基は、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが挙げられる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロである。
ヘテロ環は、飽和、部分飽和又は芳香族であっても良い。ヘテロ環基の例としては、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル及びジアゼパニルがある。芳香族へテロ環基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。二環芳香族へテロ環基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルがある。
特に指示のない限り、用語「置換された」は、１つ又はそれ以上の定義された基で置換されることを意味する。基が多くの代替基から選択される場合、選択基は、同一でも異なっていても良い。
上記の定義に従った式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様は、１つ又はそれ以上の、以下に示す好適性を組み入れたものである。
好ましくは、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、各々独立に、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＦ3及びＮから選択される。
より好ましくは、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、各々独立に、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ−ＯＣＨ3、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ3及びＮから選択される。
最も好ましくは、Ｘ及びＶは、Ｎを表わし、そして、Ｗ及びＹは、ＣＨを表わす。
好ましくは、ＺはＮである。
好ましくは、Ｒ1はＣＨＲ2Ｒ3である。
好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニルで置換された、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（ｉｉｉ）場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該アルキル基が、場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された基；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2であって、該アルキル基の１つ又は両方が場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されても良い基；
（ｖｉ) ５〜８員環の、各々独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合する飽和又は部分飽和のヘテロ環状基であって、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子がＮであり；該環には、場合により、１つ又は２つのカルボニル基が組み込まれて良く；該環は、場合により、ＣＮ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されて良い基；及び
（ｖｉｉ）５〜７員環の、各々独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合する芳香族へテロ環状基であって、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子がＮであり；該環は、場合により、ＣＮ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される基；
から選択される。
より好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニルで置換された、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（ｉｉｉ）場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
から選択される。
更により好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシ及びエトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ2はＨである。
好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はＣＨ3である。
最も好ましくは、Ｒ3はＨである。
好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及びＯ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択される。
より好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル及びメトキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7はＨであり、そして、Ｒ5はメトキシである。
好ましくは、Ｒ8はフェニルであり、それは、場合により、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、ＣＦ3及びＳ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基により置換される。
より好ましくは、Ｒ8はフェニルであり、それは、場合により、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、ＣＦ3及びＳＣＨ3から独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で置換される。
最も好ましくは、Ｒ8は、例で定義した通りである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、それらの酸付加塩及び塩基塩を含む。
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成される。これらの例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノフォエート塩が挙げられる。
好適な塩基塩は非毒性塩を生成する塩基から生成される。その例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。
酸及び塩基の半塩、例えば、半硫酸塩及び半カルシウム塩を生成することもできる。
好適な塩の概説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、３つの方法の内の１つ又はそれ以上により製造することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から、所望の酸又は塩基を用いて、酸又は塩基に不安定な保護基を除去することによる；又は
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の１つの塩を、適切な酸若しくは塩基と反応させるか、又は好適なイオン交換カラムにより別の塩に変換することによる。
これらの３つの反応は、一般的には全て溶液中で行われる。生成した塩は沈殿させ、そして濾過により集めることができ、又は溶媒の蒸発により回収することができる。生成した塩のイオン化度は、完全なイオン化から、殆ど非イオン化まで変化し得る。
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和の両方の形態において存在することができる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び１つ又はそれ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を記述するために、本明細書で用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に採用される。
包接化合物、ドラッグ及びホストが化学量論量で又は非化学量論量で存在するドラッグ−ホスト包接錯体も本発明の範囲内に含まれる。又、化学量論量で又は非化学量論量で存在しても良い、２つ又はそれ以上の有機及び／又は無機成分を含有するドラッグの錯体も、本発明の範囲内に含まれる。生成した錯体は、イオン化若しくは部分的にイオン化することができ、又はイオン化しないこともある。その様な錯体の概説としては、JPharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
以後、式（Ｉ）の化合物の全ての言及は、それらの塩、溶媒和物及び錯体の言及、及びその塩の溶媒和物及び錯体の言及を含む。
本発明の化合物は、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物であって、全ての多形体及びそれらの晶癖、後で定義するプロドラッグ及びそれらの異性体（光学、幾何及び互変異性体を含む）、及び同位体で標識化された式（Ｉ）の化合物を包含する。
指示した通り、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、又、本発明の範囲内である。それ故、式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体で、それ自身薬理学的活性が殆ど無いか、又は全く無い化合物は、体内へ、又は体表面上に投与された場合、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物へ、例えば、加水分解による切断により転換することができる。その様な誘導体は、「プロドラッグ」として言及される。プロドラッグの使用に関する更なる情報は、“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)、及び“Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見ることができる。
本発明に従うプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されている様な「プロモエティ」（pro-moiety）として当業者に公知の、ある種の部分で置換することにより製造することができる。
本発明に従うプロドラッグのいくつかの例としては、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物が、カルボン酸官能基、そのエステルを含む場合、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルで置換された化合物；及び
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、第一級又は第二級アミノ官能基、そのアミドを含む場合、例えば、場合によっては、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の１つ又は両方の水素が、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルで置換された化合物；
が挙げられる。
前述の例に従う置換基の更なる例及び別タイプのプロドラッグの例は、前述の参考文献に見ることができる。その上、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自身、式（Ｉ）の別の化合物のプロドラッグとして挙動することもあり得る。
又、式（Ｉ）の化合物の代謝物、即ち、薬剤の投与により生体内で生成する化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝物のいくつかの例としては、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）：
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、アルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ’Ｒ”→−ＮＨＲ’又は−ＮＨＲ”）；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が、第二級アミノ基を含む場合、その第一級アミノ誘導体（−ＮＨＲ’ →−ＮＨ2）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物が、フェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；そして
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が、アミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→ＣＯＯＨ）；
が挙げられる。
１つ又はそれ以上の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物には、２つ又はそれ以上の立体異性体が存在し得る。式（Ｉ）の化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何学的な、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を経由して相互転換することが可能である場合、互変異性（トートメリズム）が起こり得る。これにより、例えば、ケト基を含む式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性体、又は芳香族部分を有する化合物における、いわゆる原子価互変異性体を形成することができる。単一の化合物が、１つ以上の異性体タイプを示すことができることを示している。
式（Ｉ）の化合物の、全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体は、１タイプより多い異性を示す化合物、及び１つ又はそれ以上のそれらの混合物を含めて、本発明の範囲内に含まれる。又、対イオンが、例えば、ｄ−乳酸塩又はｌ−リシンの様な光学活性体である、若しくは、例えば、ｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンの様なラセミ体である酸付加塩も含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に公知の従来技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化により分離できる。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又はラセミ体（又は、塩若しくは誘導体のラセミ体）の、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分割が挙げられる。
或いは又、ラセミ体（又は、ラセミ体の前駆体）を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと反応させ、又は、式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸の様な塩基又は酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により分離し、そして、１つ又は両方のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに、当業者に公知の方法を用いて転換することができる。
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、一般的にはＨＰＬＣを用いて、不斉樹脂上で、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンから成り、０〜５０容量％の、典型的には２〜２０容量％のイソプロパノール、及び０〜５容量％のアルキルアミン、典型的には２〜２０容量％のジエチルアミンを含む移動相により、エナンチオマーを富化させた形態で得ることができる。
本発明は、ラセミ体及びそのラセミ混合物（コングロメラート）を含む式（Ｉ）の化合物のあらゆる結晶形態を含む。立体異性集合体は、当業者に公知の従来技術で分離できる、例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)を参照されたい。
本発明は、薬学的に許容される式（Ｉ）の同位体標識化合物を含み、この場合、１つ又はそれ以上の原子は、同一原子番号を有するが、自然界に主として存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含む原子で置換されている。
本発明の化合物に含まれる好適な同位体の例としては、2Ｈ及び3Ｈの様な水素同位体、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃの様な炭素同位体、36Ｃｌの様な塩素同位体、18Ｆの様なフッ素同位体、123Ｉ及び125Ｉの様なヨウ素同位体、13Ｎ及び15Ｎの様な窒素同位体、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏの様な酸素同位体、32Ｐの様なリン同位体及び35Ｓの様な硫黄同位体が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の、ある種の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れたものは、薬剤及び／又は基質組織の分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、即ち、3Ｈ、及び炭素−１４、即ち、14Ｃは導入が容易であること、検出手段が用意されていることの観点から特に有用である。
重水素、即ち、2Ｈのような、より重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、生体内半減期の増加、又は必要投与量の減少から生ずる治療上の利点が得られ、それ故、ある状況下では好ましい。
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎの様な、陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有率を検査するための、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術により、又はこれまで使われていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、添付の実施例及び製造例に類似した方法により、一般的に製造することができる。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯなどの同位体で置換されたものを含む。
又、式（Ｉ）の化合物に対して以下に定義する中間体化合物、並びに既に定義したそれらの全ての塩、溶媒和物及び錯体、並びにそれらの塩の全ての溶媒和物及び錯体も本発明の範囲内である。本発明は、前記した化学種の全ての多形体及びそれらの晶癖を含む。
本発明に従う式（Ｉ）の化合物を製造する場合、本目的のための最良の特性の組合せをもたらす中間体をごく普通に選択することは、当業者には自由である。その様な特性としては、融点、溶解度、加工性及び中間体の収率、並びに、単離するための生成物の精製の容易性が挙げられる。
薬学的使用を意図している本発明の化合物は、結晶性又は非晶性製品として投与することができ、又は、完全に非晶性から完全に結晶性に到るまでの連続した固体状態として存在し得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法によって、固体断片、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥又は高周波乾燥が、この目的のために使用し得る。
それらは、単独で、又は１つ若しくはそれ以上の別の本発明の化合物との組合せで、又は１つ若しくはそれ以上の別の薬剤との組合せ（又は、そのいずれかの組合せ）で、投与することができる。一般的には、それらは、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた処方として投与される。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の成分を説明するために本明細書で使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、投与の特別な様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果及び剤形の性質のような因子に依存する。
本発明の化合物の送達に好適な薬学的組成物及びそれらの製造方法は、当業者には直ちに明らかであろう。そのような組成物及びそれらの製造方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company,1995) に見出すことができる。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与には嚥下が含まれ、その結果化合物が消化管に入ることができ、又は口腔投与若しくは舌下投与が採用されて、それによって化合物が口から直接血流に入ることができる。経口投与に好適な処方としては、錠剤、微粒子剤、液体又は粉末を含むカプセル剤、トローチ剤（液体充填を含む）、咀嚼剤、多粒子及びナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形錠、噴霧剤のような固形処方及び液剤が挙げられる。
液剤は、懸濁液、溶液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。そのような処方は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤における充填剤として採用することができ、一般的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、及び１種若しくはそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液剤は、又、例えば、小袋からの固体を再構成することによって製造することもできる。
本発明の化合物は、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986(2001),
by Liang and Chen に記載されているような速溶性、速崩壊性剤形において使用することもできる。
錠剤投与型の場合は、薬剤は、投与量に応じて、剤形の１重量％から８０重量％、より一般的には剤形の５重量％から６０重量％を構成することができる。薬剤に加えて、錠剤は、一般的には崩壊剤を含む。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％含まれるであろう。
結合剤は、一般的に、錠剤処方に対して凝集性の性質を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物、など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム・二水和物のような希釈剤を含んでも良い。
錠剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含む。界面活性剤は、存在する場合は、錠剤の０.２重量％から５重量％、及び流動促進剤は、錠剤の０.２重量％から１重量％含まれる。
錠剤は、又、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマラート、及びステアリン酸マグネシウム及びラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑沢剤を含む。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０.２５重量％から１０重量％、好ましくは０.５重量％から３重量％含まれる。その他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香料、保存剤及び味のマスキング剤が含まれる。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬剤、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの希釈剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、及び約０.２５重量％から約１０重量％までの滑沢剤を含む。錠剤用混合物は、直接又はローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。代わりに、錠剤用混合物又は混合物の一部は、打錠の前に湿式造粒、乾式造粒又は溶融造粒、溶融凝固、又は押出し成形をしてもよい。最終的な処方は、１つ又はそれ以上の層を含んでもよく、そして被覆しても被覆しなくてもよく、更に、カプセル化しても良い。錠剤の処方は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1, H.Lieberman and L.Lachman (Marcel Dekker,New York,1980) に考察されている。
ヒト用又は獣医用の摂食可能な経口用フィルムは、一般的には柔軟な、水溶性又は水膨潤性の薄いフィルムの剤形で、急速溶解性又は粘膜接着性であり、そして一般的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度調節剤及び溶媒を含む。処方のいくつかの成分は、１つ以上の機能を果たすものでもよい。
式（Ｉ）の化合物は、水溶性でも水に不溶性でもよい。水溶性化合物は、一般的には、溶質の１重量％から８０重量％まで、より一般的には２０重量％から５０重量％までを含む。より溶けにくい化合物は、組成物のより大きな比率、一般的には、溶質の８８重量％までを含むことができる。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってもよい。
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、又は合成の親水コロイドから選択することができ、そして、一般的には０.０１から９９重量％の範囲で、より一般的には３０から８０重量％の範囲内で存在する。
他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味料及び調味料、保存料、唾液分泌刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、膨張剤、消泡剤、界面活性剤及び味のマスキング剤が挙げられる。
本発明に従うフィルムは、一般的には、剥離し得る裏張りの支持体又は紙の上に被覆した薄い水性フィルムを蒸発乾燥することによって製造される。これは、乾燥オーブン又はトンネルで、一般的には複合被覆乾燥機で行われ、又は凍結乾燥若しくは減圧により行うことができる。
経口投与用の固体処方は、即時及び／又は調節した放出になるように処方することができる。調節した放出の処方としては、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした、及びプログラム化した放出が挙げられる。
本発明の目的のために好適に調節された放出の処方は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散及び浸透圧粒子及び被覆粒子のようなその他の好適な放出技術の詳細は、Verma et al.,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001) に見出される。制御された放出を達成するためのチュウインガムの使用は、国際特許第００／３５２９８号に記載されている。
本発明の化合物は、又、血流中に、筋肉中に、又は内臓内に直接投与することができる。非経口投与の好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与用の好適な装置は、針（極微針を含む）注射器、無針注射器及び注入技術を含む。非経口処方は、一般的には、塩、炭水化物及び緩衝剤のような賦形剤を含んでも良い水溶液（好ましくは、ｐＨ３〜９）であるが、しかし、いくつかの応用では、滅菌非水溶液として、又は滅菌した発熱物質を含まない水のような好適な媒体と共に使用される乾燥した形態として、より好適に処方されてもよい。滅菌状態下、例えば、凍結乾燥による非経口処方の製造は、当業者に公知の標準的な製薬技術を用いて、容易に達成することができる。
非経口溶液の製造において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の取り込みのような、適切な処方技術の使用によって増加させることができる。非経口投与用の処方は、即時及び／又は調節された放出のように処方できる。調節した放出の処方としては、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした、及びプログラム化した放出が挙げられる。従って、本発明の化合物は、活性化合物の調節された放出を提供する、埋め込まれた持続性薬剤として投与するための固体、半固体、又はチキソトロピー性液体として処方することができる。そのような処方の例としては、薬剤で被覆したステント及びｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む。
本発明の化合物は、又、皮膚又は粘膜、即ち、経皮又は皮膚を透過して、局所的に投与することもできる。この目的のための代表的な処方としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液、クリーム剤、軟膏、散布剤、ドレッシング、発泡体、フィルム、皮膚用パッチ剤、オブラート、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯及びミクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも、又、使用できる。代表的な担体としては、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤も取り入れることができる。例えば、Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.88(10),955-958(Oct.1999) を参照されたい。局所投与の別の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及び極微針又は無針（例えば、PowderjectTM、BiojectTM等）注入による送達を含む。局所投与用の処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方としては、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした、及びプログラム化した放出が挙げられる。
本発明の化合物は、又、鼻腔内投与又は吸入によって、代表的には乾燥粉末の形態で（単独で、又は混合して、例えば、乳糖との乾燥混合物で、又はホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分の粒子として）乾燥粉末吸入器から、又は１，１，１，２−テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な推進剤を使用し、又は使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細な霧を発生するような電気流体力学を使ったアトマイザー）又はネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、投与することができる。鼻腔内使用のためには、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでも良い。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、活性成分を分散し、可溶化し、又は遅延放出するための、エタノール、エタノール水溶液、又は好適な代替剤、溶媒としての噴射剤、及びソルビタントリオレアート、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含む。
乾燥粉末又は懸濁液処方における使用に先だって、薬剤製品は、吸入による送達に好適なサイズ（一般的には５ミクロン未満）に微細化される。これは、スパイラルジェット粉末化、流動床ジェット粉末化、ナノ粒子を形成するための超臨界流動プロセス、高圧均質化、又は噴霧乾燥のような、適切な粉砕法によって達成し得る。
吸入器又は注入器に使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから造られた）、ブリスター包装及びカートリッジは、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基材及びｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような性能調節剤の粉末混合物を含む処方をすることができる。乳糖は、無水又は一水和物の形態があり、好ましくは後者である。その他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが挙げられる。
微細な霧を発生するために、電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用する好適な溶液処方は、一作動当たり１μｇから２０ｍｇの本発明の化合物を含み、作動容積は１μｌから１００μｌに変化し得る。代表的な処方は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒としては、グリセリン及びポリエチレングリコールが挙げられる。
メントール及びレボメントールのような、好適な着香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味料を、吸入投与／鼻腔内投与することを意図した本発明のこれら処方に加えることができる。
吸入投与／鼻腔内投与処方は、例えば、ＰＧＬＡを用いて、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方としては、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした、及びプログラム化した放出が挙げられる。
乾燥粉末吸入器及びエーロゾルの場合では、投与単位は、計量した量を送達するバルブによって決定される。本発明の単位は、一般的には、２ｍｇから３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む計量した投与量又は「一吹き」を投与するように準備されている。総一日投与量は、一般的には、５０ｍｇから１００ｍｇの範囲であり、これを単回投与で、又は、より一般的には、一日の中で分割して投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー又は浣腸の形態で経直腸的に、又は経膣的に投与することができる。ココアバターは、伝統的な坐薬基材であるが、種々の代替品を必要に応じて使用することができる。直腸投与／膣投与処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方としては、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした、及びプログラム化した放出が挙げられる。
本発明の化合物は、又、目又は耳に直接、一般的には等張性の、ｐＨ調節した、滅菌生理食塩水の微細化懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で、投与することができる。目及び耳に投与するのに好適な別の処方としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ及びコラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、オブラート、レンズ及びニオソーム又はリポソームのような、微粒子状又は小胞性の系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース誘導体ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖類、例えば、ジェランガムのようなポリマーが、塩化ベンザルコニウムのような保存料と共に取り入れられてもよい。そのような処方は、イオントフォレーシスによって送達することができる。目・耳への投与のための処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方としては、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした、及びプログラム化した放出が挙げられる。
本発明の化合物は、前記した投与形態のいずれかの使用において、それらの溶解性、溶出速度、味のマスキング、生物学的利用能及び／又は安定性を改良するために、シクロデキストリン及び好適なその誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、可溶性高分子物質と組み合わせてもよい。例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大部分の剤形及び投与経路に一般的に有用であることが見出されている。包接錯体及び非包接錯体の両者を使用することができる。薬物との直接錯体化の代わりとして、シクロデキストリンを、補助的添加物、即ち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的に最も一般的に使用されるものは、α−、β−、及びγ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願第９１／１１１７２号、同第９４／０２５１８号及び同第９８／５５１４８号において見出すことができる。
例えば、特定の疾患又は状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるので、２つ又はそれ以上の薬学的組成物で、その少なくとも１つが本発明に従う化合物を含んでいるものを、組成物の共投与に好適なキットの形態で都合よく組み合わせることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、少なくとも１つが、本発明に従う式（Ｉ）の化合物を含む２つ又はそれ以上の分離された薬学的組成物、及び、容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイルの小さな包みのような、該組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセル等の包装に使用される良く知られたブリスター包装が挙げられる。本発明のキットは、異なった剤形、例えば、経口剤と非経口剤を投与するために、異なった投与間隔で別々の組成物を投与するために、又は別々の組成物を互いに対して変量しながら投与するために、特に好適である。薬事遵守を支援するために、キットは、一般的には、投与への指示書を含み、いわゆる記憶補助が一緒に提供される。
ヒトの患者に投与するためには、本発明の化合物の一日当たりの総投与量は、勿論投与様式及び効率によるが、一般的には、５０ｍｇから１００ｍｇの範囲内である。例えば、経口投与は、一日当たりの総投与量５０ｍｇから１００ｍｇを必要とするであろう。一日当たりの総投与量は、単回又は分割投与で投与することができ、そして、医師の裁量により、本明細書に記載された一般的な範囲を越えることもできる。これらの投与量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの患者を規準にしたものである。医師は、幼児及び高齢者のような、この範囲をはずれた体重の患者への投与量を容易に決定することができる。
従って、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体、及び薬学的に許容される稀釈剤又は担体を含む薬学的組成物を提供する。
疑念を避けるために、本明細書で言及する「治療」は、根治治療、苦痛緩和治療及び予防的治療を含む。
製造方法
一般式（Ｉ）の化合物で、ＸがＣＨ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ及びＣ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；Ｒ1がＣＨ3であり；そして、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが本明細書に記載した通りである化合物は、反応スキーム１に従って製造することができる。
Figure 2009504628
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は 式（ＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉ）により製造することができ、それはヒドラジン一水和物とメタノール又はエタノールの様な好適な溶媒中、還流加熱する反応を含む。典型的な条件は、アリールエステル（ＩＩ）（１当量）及びヒドラジン一水和物（３当量）を、メタノール中、７５℃で４８時間加熱することを含む。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉｉ）により製造することができ、それはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（例えば、Aldrich社製）との、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン又はトルエンの様な好適な溶媒中での反応、次いで、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又は塩酸の様な好適な酸触媒の添加を含む。典型的な条件は、アリールヒドラジン（ＩＩＩ）（１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１.３当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド中、６０℃で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮し、トルエン及びパラトルエンスルホン酸（０.０２５当量）を加え、そして、還流下で２時間加熱することを含む。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から反応工程（ｉｉｉ）により製造することができ、それは、好適なアニリン又はアミノピリジンと、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又は塩酸の様な好適な酸の存在下で、キシレン又はトルエンの様な好適な溶媒中、昇温下で加熱することにより反応させることを含む。典型的な条件は、１，２，４−オキサジアゾール（ＩＶ）（１当量）、アニリン又はアミノピリジン（３当量）及びパラトルエンスルホン酸（０.０４当量）を、キシレン中、１５０℃で、２２時間加熱することを含む。
式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1がＣＨ2Ｒ2であり；ＸがＣＨ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ及びＣ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；ＹがＣＨ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ及びＣ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｖ、Ｗ及びＺが、本明細書に記載した通りである化合物は、又、反応スキーム２に従って製造することができる。
Figure 2009504628
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジドから反応工程（ｉｖ）により製造することができ、それは、Ｒ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌの様な酸クロリドと、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの様な塩基の存在下で反応させることを含む。典型的な条件は、アリールヒドラジド（ＩＩＩ）（１.０当量）、酸クロリド（Ｒ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）（１.０〜１.３当量）及びＮ−メチルモルホリン（１.２〜２.０当量）をジクロロメタン中、２５℃で反応させることを含む。
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）のジアシルヒドラジンから反応工程（ｖ）により製造することができ、それは、オキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は五塩化リンの様な好適な脱水剤と、２５℃〜１１０℃の温度で反応させることを含む。典型的な条件は、ジアシルヒドラジン（Ｖ）（１.０当量）をオキシ塩化リン中、１１０℃で、４時間加熱することを含む。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から反応工程（ｉｉｉ）により製造することができ、それは、好適なアニリン又はアミノピリジンと、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又は塩酸の様な好適な酸の存在下、キシレン又はトルエンの様な好適な溶媒中、昇温下で加熱することにより反応させることを含む。典型的な条件は、１，２，４−オキサジアゾール（Ｖ）（１当量）、アニリン又はアミノピリジン（３当量）及びパラトルエンスルホン酸（０.０４当量）を、キシレン中、１５０℃で、２２時間加熱することを含む。
一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1がＣＨ2Ｒ2であり；Ｒ2がＮＲ9Ｒ10又はＯＲ11であり、ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、本明細書に記載したＮ−結合及びＯ−結合のＲ2基上の置換基であり；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｗ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺが、本明細書に記載した通りである化合物は、又、反応スキーム３に従って製造することができる。
Figure 2009504628
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジドから反応工程（ｉｖ）により製造することができ、それは、スキーム２で記載した通り、酸クロリドＬＧ−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させることを含み、ここで、ＬＧは、ハロ又はメシラートの様な脱離基である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、反応工程（ｖ）により、スキーム２で既に記載した通り製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のアルキルクロリドから反応工程（ｖｉ）により製造することができ、ここで
（ａ）Ｒ2がＮＲ9Ｒ10である場合、好適な第一級アミン又は第二級アミン（ＨＮＲ9Ｒ10）と、場合により、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの様な塩基の存在下で、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドの様な好適な溶媒中、２５℃〜５０℃で、２〜１８時間加熱することにより反応させることを含む。典型的な条件は、アルキルハライド（ＶＩＩＩ）（１当量）、アミン（１.５当量）及び炭酸カリウム（２当量）を、アセトニトリル中、１８時間、２５℃で加熱することを含む；又は
（ｂ）Ｒ2が、ＯＲ11である場合、式（ＩＸ）の化合物は、アルキルハライド（ＶＩＩＩ）を、場合によりその場で生成したＲ11ＯＮａの様な好適なアルコキシド塩と、テトラヒドロフラン又はＲ11ＯＨの様な好適な溶媒中、室温で、２〜１８時間撹拌して反応させることにより製造することができる。典型的な条件は、アルキルハライド（ＶＩＩＩ）（１当量）、アルコール（Ｒ11ＯＨ）（１.５当量）及び水素化ナトリウム（２当量）を、室温で、２時間撹拌することを含む。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から反応工程（ｉｉｉ）によりスキーム１で既に記載した通り製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物であって、ＷがＮであり；Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3であり、そして、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺが、本明細書に記載した通りである化合物は、又、反応スキーム４に従って製造することができる。
Figure 2009504628
式（Ｘ）の化合物は、市販されている。
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から反応工程（ｖｉｉ）により製造することができ、それは、アセチルヒドラジンと、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）の様な好適なカップリング剤及びトリエチルアミンの様な好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの様な好適な溶媒中で反応させることを含む。典型的な条件は、クロロニコチン酸（Ｘ）（１当量）、アセチルヒドラジン（１当量）、ＨＢＴＵ（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２５℃で、４８時間撹拌させることを含む。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から反応工程（ｖ）により、スキーム２で既に記載した通りに製造することができる。
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から反応工程（ｉｉｉ）により、スキーム１で記載した通りに製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から反応工程（ｖｉｉｉ）により、即ち、炭酸セシウム又は炭酸カリウムの様な好適な塩基の存在下、Ｎ−メチルピロリジノン又はＤＭＦの様な好適な溶媒中、室温から１００℃の間の温度で、２〜１８時間加熱する、フェノールによる塩素置換により製造することができる。
一般式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ8、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹが本明細書に記載した通りである化合物は、反応スキーム５に従って製造することができる。
Figure 2009504628
式（ＸＸＩ）の化合物は、市販されている。
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物から、反応工程（ｘｖｉ）により製造することができ、それは、アルコールＨＯＲ8と、水素化ナトリウムの様な好適な塩基の存在下、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルマミドの様な好適な溶媒中で反応させることを含む。典型的な条件は、ハロアリールニトリル（ＸＸＩ）（１当量）、アルコールＨＯＲ8（１当量）及び水素化ナトリウム（１.０〜１.５当量）を、テトラヒドフラン中、１８時間、２５℃で撹拌することを含む。
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）から、反応工程（ｘｖｉｉ）により、Bioorg. Med. Chem.; 10 (3), 557-560; 2002に記載した通りに製造することができる。
一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）から、反応工程（ｘｖｉｉｉ）により製造され、それは、メタノールと、硫酸の様な酸触媒の存在下で反応させることを含む。典型的な条件は、アリールカルボン酸（ＸＸＩＩＩ）（１.０当量）、過剰のメタノール及び硫酸（０.０４当量）を、還流下で、４８時間加熱することを含む。
上記の反応、及び前述の方法で記載した新規な出発物質の製造法の全ては、従来法であり、そして反応の実施又は製造のための適切な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物を単離するための手順は、文献の先例及びその実施例及び製造例を参照することにより当業者に公知であろう。
上記の反応、及び前述の方法で記載した新規な出発物質の製造法の全ては、従来法であり、そして反応の進行又は製造のための適切な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物を単離するための手順は、文献の先例及びその実施例及び製造例を参照することにより当業者に公知であろう。
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類において薬理学的活性を有しているので有用である。更に詳しくは、それらはオキシトシンのレベルを調節することで有益な効果を与えることができるような、障害の治療又は予防において有用である。挙げることのできる病態は、性機能障害、特に早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患を包含する。
従って、別の態様において、本発明は、医薬用として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体の治療的有効量を、該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体の使用を提供する。
別の態様において、本発明はオキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態の治療において使用するため、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体の治療的有効量を、該哺乳類に投与することを含み、上記疾患又は状態が、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害、早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患から選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体の使用であって、上記疾患又は状態が、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害、早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患から選択される使用を提供する。
別の態様において、本発明は、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態の治療において使用するため、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体であって、上記疾患又は状態が、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害、早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患から選択される、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体を提供する。
性機能障害（ＳＤ）は、男性及び女性の両者に影響し得る顕著な臨床上の問題である。ＳＤの原因は、器質的な面と共に心理的面の両方があり得る。ＳＤの器質的態様は、一般的には、高血圧又は糖尿病に関連するような基礎的血管系疾患、処方薬及び／又はうつ病のような精神科の疾患に起因している。生理的因子には、恐怖、遂行不安及び対人間葛藤を含む。ＳＤは、性行為の実行を損ない、自尊心を減じ、そして人間関係を崩壊させ、それによって人の苦悩を誘発する。臨床的には、ＳＤ疾患は、女性性機能障害（ＦＳＤ）疾患と男性性機能障害（ＭＳＤ）の疾患に分けられている（Melman et al.J.Urology,1999,161,5-11）。
ＦＳＤは、性的表現に満足を見出すことに対する婦人の困難さ又は不能と定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性機能障害に対する総称である（Leiblum,S.R. (1998), Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res. 10, S104-S106; Berman,J.R., Berman,L. & Goldstein,I (1999), Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options, Urology, 54, 385-391）。そのような婦人は、欲望の欠如、性的興奮又はオルガスムの困難さ、性交時に伴う疼痛又はこれらの問題の組合せを持っているようである。いくつかの型の疾病、薬物、傷害又は心理的な問題がＦＳＤの原因となり得る。発症の治療は、ＦＳＤの特異的な亜型、主要な欲望及び性的興奮障害を治療することを目標とする。
ＦＳＤの範疇は、正常な女性の性反応：欲望、性的興奮及びオルガスムの様相と対照することによって、よく定義されている(Leiblum,S.R. (1998), Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res. 10, S104-S106)。欲望又は性欲は、性的表現への原動力である。その徴候は、しばしば、関心のあるパートナーと一緒の場合、又は別の性愛刺激に曝された場合の性的な考えを含む。性的興奮は、性欲の刺激に対する血管の反応であり、その重要な要素は、性器の充血であり、増加した膣液、膣の膨張、及び増加した性器の感覚／感受性を含む。オルガスムは、性的興奮中にクライマックスに達した性的緊張の放出である。
それ故、ＦＳＤは、婦人がこれらの相、通常欲望、性的興奮又はオルガスムのいずれかにおいて、不適切な又は不満足な反応を有する場合に起こる。ＦＳＤの範疇は、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性的苦痛障害を含む。本発明の化合物は、（女性の性的興奮障害におけるような）性的興奮に対する性器の反応を改善するであろうが、そのようにすることで、性交に付随する関連痛、苦痛及び不快症状も改善することができ、そのようにして他の女性性機能障害を治療する。
従って、本発明の更なる態様によれば、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性的苦痛障害の治療又は予防、より好ましくは性的興奮障害、オルガスム障害及び性的苦痛障害の治療又は予防、及び最も好ましくは性的興奮障害の治療又は予防用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
性的欲求低下障害は、婦人が性的であることに対する欲望が無いか又は僅かである、及び性的な考え又は空想が無いか又は僅かであれば、存在することになる。この型のＦＳＤは、自然の閉経又は外科的手術による閉経のいずれかによる低テストステロンレベルに起因し得る。その他の原因は、薬物、疲労、鬱及び不安を含む。
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的興奮に対する不適切な性器反応により特徴付けられる。性器が正常な性的興奮を特徴付ける充血を示さない。膣壁は、十分には潤滑されず、それ故性交が苦痛となる。オルガスムは妨げられる。性的興奮障害は、閉経時又は出産後及び授乳中のエストロゲンの減少、並びに糖尿病及びアテローム性動脈硬化症のような血管部品の疾病に起因し得る。その他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、例えば、ＳＳＲＩ、又は血圧降下剤での治療に起因する。
性的苦痛障害（性交苦痛症及び膣痙を含む）は、挿入に起因する苦痛により特徴付けられ、そして膣液を減少するような薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性大腸炎又は尿路の問題に起因し得る。
ＦＳＤの有病率は、いくつかは測ることが困難な数種の型の問題を含む用語であり、そしてＦＳＤの治療に関する関心は比較的最近のことであるので、計ることが困難である。多くの婦人の性的問題は、婦人の老化過程に直接的に、又は糖尿病及び高血圧のような慢性疾患に関連している。
ＦＳＤは、性的反応サイクルの別々の相における症状を表す数種の亜種から成り立っているので、単一の治療はない。ＦＳＤの目下の治療は、主に心理的又は関連した問題点に焦点を合わせている。ＦＳＤの治療は、次第により臨床的に進展しつつあり、基礎科学的研究が、この医学的問題の究明にささげられている。女性の性的な訴えは、特に、全体的な女性の性的な訴えの一因となっている血管性障害（例えばＦＳＡＤ）の要素を有する個人については、全て病態生理における心理的なものとは限らない。現時点では、ＦＳＤの治療のために認可されている薬物はない。経験的な薬物療法は、エストロゲン投与（局所的又はホルモン補充療法として）、アンドロゲン、又はブスピロン若しくはトラゾドンのような精神安定剤を含む。これらの治療法の選択肢は、しばしば効果が低く、又は受け入れがたい副作用の故に不満足である。
アメリカ精神医学会の「精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶ」は、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）を以下のように定義している：
「性行為の完了まで、性的興奮の適切な、潤滑−膨化反応を達成する又は維持することの持続的又は再発的な不能」。
性的興奮反応は、骨盤の血管鬱血、膣内催滑及び外性器の膨張と膨潤からなる。その障害は、顕著な苦痛及び／又は人間関係の困難さの原因となる。
ＦＳＡＤは、閉経前、中及び後（±ＨＲＴ）の婦人に影響する非常に優勢な性機能障害である。それは、鬱、心臓血管病、糖尿病及びＵＧ障害のような付随する障害を伴う。
ＦＳＡＤの第一の帰結は、鬱血／膨潤の欠如、膣液の欠如及び快い性的興奮の欠如である。ＦＳＡＤの第二の帰結は、性欲の減少、性交中の疼痛及びオルガスムを達成する困難さである。
男性の性機能障害（ＭＳＤ）は、一般的に、男性勃起障害（ＭＥＤ）としても知られている勃起障害及び／又は早漏のような射精障害、無オルガスム症（オルガスムを達成することができない）か、又は性的欲求低下障害（性についての関心の欠如）のような欲望障害に関連している。
ＰＥは、男性における比較的普通の性機能障害である。それはいくつかの異なった様式で定義されているが、最も広く受け入れられているのは、精神障害の診断と統計マニュアルＩＶであり、それは以下のように述べている：
「ＰＥは、挿入前の、挿入時の、又は挿入直後の、及び患者が欲する前の、最小限の性的興奮での、生涯にわたる永続的な又は再発性の射精である。臨床家は、年齢、性交渉の相手又は性的興奮の新規性、及び性的行為の頻度のような興奮相の期間に影響する因子を考慮しなければならない。障害は人間関係を困難にする顕著な苦痛の原因となる。」
疾患１０の国際分類の定義は以下のように述べている。
「以下のいずれかの徴候が表れる、性交を楽しむために充分に射精を遅らせることができない不能がある：（１）性交の前又は直後の射精の発生（もし、タイムリミットが必要なら：性交開始の１５秒前又は以内）；（２）性交を可能とするのに充分な勃起が欠如した状態で起こる射精。問題は性的行為からの長い禁欲の結果ではない。」
使用されている別の定義は、以下の判断基準による分類を含む。
・パートナーのオルガスムに関係する；
・挿入と射精の間の持続時間；
・スラスト回数及び随意調節に対する受容能力。
役割を演じている人間関係の問題、不安、鬱、以前の性的な不首尾の全てと一体になって、心理的因子がＰＥに関与しているであろう。
射精は、交感神経系及び副交感神経系に依存する。交感神経系を経て輸精管及び副睾丸への遠心インパルスが平滑筋収縮を起こし、精子を後部尿道に移動させる。精嚢、前立腺及び尿道球腺の同様の収縮が精液の容積及び液体含量を増加させる。精液の放出は、副交感神経系を経由して通っており、そして球海綿体筋、坐骨海綿体筋及び骨盤底筋の律動収縮をもたらす、腰仙髄中の腰椎脊髄視床細胞の集団から由来する遠心インパルスによって仲介される（Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566）。射精の皮質による制御は、ヒトについては未だ論争の下にある。ラットでは、視床下部の内側視索前領域及び傍室核が、射精に関与しているようである。
射精は２つの別の要素−放出及び射精−を含む。放出は、遠位副睾丸、輸精管、精嚢及び前立腺から尿道前立腺部への精液及び精子の貯留である。この貯留に続いて、尿道口から精液内容物の強制的な排出がある。射精は、純粋に脳の事象であるオルガスムとは異なっている。しばしば２つのプロセスは同時に発生する。
末梢血清でのオキシトシンのパルスは、哺乳類における射精に付随して起こる。ヒトにおいては、オキシトシンの血漿中濃度は、射精時又はその周辺で有意に上昇するが、バソプレシンではそうではない。オキシトシンは、射精自体を誘導しないで、このプロセスは、脊髄の腰部から由来するα１アドレナリン受容体／交感神経を経る１００％神経制御下にある。オキシトシンの全身性パルスは、末梢射精反応における役割を有しているのであろう。それは、男性の生殖管の始めから終わりまで導管及び腺小葉の収縮を調節する役割を果たすことができ、従って、例えば、異なった射精成分の液容量に影響する。脳内に中枢的に放出されるオキシトシンは、性的興奮（オルガスム）の主観的認識及びそれに続く射精への待ち時間である性行動に影響を与えることができるであろう。
従って、本発明の化合物の一態様は、性機能障害、好ましくは男性の性機能障害、最も好ましくは早漏の防止又は治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
子宮のオキシトシン受容体の数が、妊娠中に、最も顕著には分娩開始の前に増加することが、科学文献で実証されている（Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2) 629-683）。いかなる理論にも束縛されることなく、オキシトシンの阻害は、早期陣痛を防止し、そして陣痛における合併症を解決することに役立つことができることが知られている。
従って、本発明の別の態様は、早期陣痛及び陣痛における合併症の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
オキシトシンは、摂食行動における役割を有しており、即ち、食べることに対する欲望を減退する（Arletti et al., Peptides, 1989, 10, 89）。オキシトシンを阻害することによって、食べることへの欲望を増加させることが可能である。従って、オキシトシン阻害剤は、食欲障害及び摂食障害を治療するのに有用である。
従って、本発明の更なる態様は、食欲障害及び摂食障害の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
オキシトシンは、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の原因の一つとして関係していると見なされている。前立腺組織の分析で、ＢＰＨの患者は、オキシトシンのレベルが増加していることが示されている(Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol. 1995, 395, 529）。オキシトシン拮抗薬はこの状態を治療するのを助けることができる。
従って、本発明の別の態様は、良性前立腺肥大の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
オキシトシンは、子宮血管収縮剤としての活性を有するために、月経困難症の原因における役割を有している（Akerlund, Ann. NY Acad. Sci. 1994, 734, 47）。オキシトシン拮抗薬は、この状態に対する治療効果を有している。
従って、本発明の更なる態様は、月経困難症の予防又は治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本明細書では、治療についての全ての言及は、根治治療、苦痛緩和的治療及び予防的治療を含むことを正しく理解すべきである。
本発明の化合物は、以下のものから選択される１つ又はそれ以上の薬剤と一緒に同時投与してもよい：
１）ダポキセチン、パロキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、国際特許第０１７２６８７号）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２、国際特許第０１２８３３３号）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ第０２／０１０３２号）の様な１つ又はそれ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；
２）１つ又はそれ以上の局所麻酔薬；
３）１つ又はそれ以上のα−アドレナリン受容体拮抗薬（又、α−アドレナリン受容体拮抗薬、α−受容体拮抗薬又はα−拮抗薬としても知られている）；好適なα1−アドレナリン受容体拮抗薬は以下を含む：フェントラミン、プラゾシン、フェントラミンメシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンズアミン、ラウオルフィア・アルカロイド、レコルダッチ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、国際特許第９８３０５６０号の実施例１９、テラゾシン及びアバノキル；好適なα2−アドレナリン受容体拮抗薬は以下を含む：ジベナミン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサンクロニジン及びジベナミン；好適な非選択的α−アドレナリン受容体拮抗薬はダピプラゾールを含む；更なるα−アドレナリン受容体拮抗薬は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願国際特許第９９／３０６９７号及び米国特許第４１８８３９０号、同第４０２６８９４号、同第３５１１８３６号、同第４３１５００７号、同第３５２７７６１号、同第３９９７６６６号、同第２５０３０５９号、同第４７０３０６３号、同第３３８１００９号、同第４２５２７２１号及び同第２５９９０００号に記載されており、これらの各々は、参照することによって本明細書の一部に取り入れられている；
４）スタチン（例えば、アトルバスタチン／リピトール（登録商標））及びフィブラートのような１つ又はそれ以上のコレステロール低下剤；
５）１つ又はそれ以上のセロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、又はセロトニン受容体調節剤、更に詳しくは、作動薬、拮抗薬又は調節剤、例えば、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、５ＨＴ６及び／又は５ＨＴ７受容体で、国際特許第０９９０２１５９号、同第００００２５５０号及び／又は同第０００２８９９３号に記載されたものを含む；
６）１つ又はそれ以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは該ＮＥＰがＥＣ３．４．２４．１１のものであり、より好ましくは、該ＮＥＰ阻害剤がＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害剤であり、更により好ましくは、選択的ＮＥＰ阻害剤が、１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する、ＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害剤（例えば、オムパトリラート、サムパトリラート（ompatrilat、sampatrilat））であり、好適なＮＥＰ阻害剤化合物は、欧州特許出願第１０９７７１９（Ａ）号に記載されている；ＮＥＰ及びＡＣＥに対するＩＣ50値は、欧州特許出願第１０９７７１９（Ａ１）号、パラグラフ［０３６８］から［０３７６］に記載された方法を用いて定量することができる；
７）１つ又はそれ以上のバソプレシン受容体に対する拮抗薬又は調節剤、例えば、レルコバプタン（ＳＲ４９０５９）、コニバプタン、アトシバン、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、バソトシン；
８）アポモルヒネ：医薬としてのアポモルヒネの使用についての教示は米国特許出願第５９４５１１７（Ａ）号に見出すことができる；
９）ドーパミン作動薬（特に、選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４及び選択的Ｄ２）、例えば、プラミペキソール（Pramipexole、Pharmacia Upjohn化合物番号ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール、キネロラン、ＰＮＵ１４２７７４、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、リスリド；
１０）メラノコルチン受容体作動薬（例えば、メラノタンＩＩ及びＰＴ１４１）及び選択的ＭＣ３及びＭＣ４作動薬（例えば、ＴＨＩＱ）；
１１）モノアミン輸送阻害剤、特にノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓ）（例えばレボキセチン）、他のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）（例えば、パロキセチン、ダポキセチン）又はドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）；
１２）５−ＨＴ1A拮抗薬（例えば、ロバルゾタン）；及び
１３）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン）及び欧州特許出願第０７７１７９９（Ａ）号（参照することにより本明細書に取り込まれている）の実施例１００）の様なＰＤＥ阻害剤、並びに、特に、以下の化合物の様なＰＤＥ５阻害剤：
欧州特許出願第０４６３７５６（Ａ）号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州特許出願第０５２６００４（Ａ）号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
国際特許出願第９３／０６１０４号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
国際特許出願第９３／０７１４９号に開示されている、異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
国際特許出願第９３／１２０９５号に開示されている、キナゾリン−４−オン；
国際特許出願第９４／０５６６１号に開示されている、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
国際特許出願第９４／００４５３号に開示されている、プリン−６−オン；
国際特許出願第９８／４９１６６号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
国際特許出願第９９／５４３３３号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許出願第０９９５７５１（Ａ）号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
国際公開特許出願ＷＯ第００／２４７４５号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許出願第０９９５７５０（Ａ）号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
国際公開特許出願ＷＯ第９５／１９９７８号に開示されている化合物；
国際公開特許出願ＷＯ第９９／２４４３３号に開示されている化合物、
国際公開特許出願ＷＯ第９３／０７１２４号に開示されている化合物；
国際公開特許出願ＷＯ第０１／２７１１２号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
国際公開特許出願ＷＯ第０１／２７１１３号に開示されている、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州特許出願第１０９２７１８（Ａ）号に開示されている化合物、及び
欧州特許出願第１０９２７１９（Ａ）号に開示されている化合物。
本発明に使用される好ましいＰＤＥ５阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、又、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして知られている（欧州特許出願第０４６３７５６（Ａ）号を参照）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（欧州特許出願第０５２６００４（Ａ）号を参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際特許第９８／４９１６６号を参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際特許第９９／５４３３３号を参照）；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際特許第９９／５４３３３号を参照）として知られている；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン（国際特許第０１／２７１１３号、実施例８を参照）として知られている；
５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際特許第０１／２７１１３号、実施例１５を参照）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際特許第０１／２７１１３号、実施例６６を参照）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際特許第０１／２７１１２号、実施例１２４を参照）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際特許第０１／２７１１２号、実施例１３２を参照）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち、国際特許出願第９５／１９９７８号の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７及び８の化合物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、又、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとして知られている、即ち、国際特許出願第９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７及び３３６の化合物；及び
国際特許出願第９３／０７１２４号（EISAI）の実施例１１の化合物；及び
Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257からの化合物３及び１４。
本発明に使用される、更に好ましいＰＤＥ５阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；
（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ[４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；フラズロシリン；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；
４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；
Pharmaprojects第４５１６号（Glaxo Wellcome）；Pharmaprojects第５０５１号（Bayer）；Pharmaprojects第５０６４号（Kyowa Hakko；国際特許第９６／２６９４０号を参照）；Pharmaprojects第５０６９号（Schering Plough）；ＧＦ−１９６９６０（Glaxo Wellcome）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Eisai）；Ｂａｙ−３８−３０４５＆３８−９４５６（Bayer）及びＳｃｈ−５１８６６。
特許出願公報及び学術雑誌記事の内容、そして特に、クレーム中の治療効果のある化合物の一般式及びその中の例示された化合物は、参照することにより、それらの全てが本明細書の一部に取り入れられている。
本発明に使用される、より好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下のグループから選択される：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；及び
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；又は
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下の化合物である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（又、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして知られている）及び薬学的に許容されるその塩。シルデナフィル・クエン酸塩は、好ましい塩である。
本発明の化合物と同時投与するのに好ましい薬剤は、上記したように、ＰＤＥ５阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、バソプレシンＶ1A拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＥＰ阻害剤、ドーパミン作動薬及びメラノコルチン受容体作動薬である。同時投与に特に好ましい薬剤は、本明細書に記載するように、ＰＤＥ５阻害剤、ＳＳＲＩ及びＶ1A拮抗薬である。
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与できるが、一般的には、意図する投与経路及び標準的な薬務に関して選択される好適な薬学的賦形剤、稀釈剤、又は担体との混合物として投与されるであろう。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される稀釈剤又は担体を含む組成物を提供する。更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体、薬学的に許容される稀釈剤又は担体、及び１つ又はそれ以上の追加の治療薬剤を含む医薬組成物を提供する。
化合物のオキシトシン拮抗薬活性を定量するために好適なアッセイを、以下に詳細に示す。
オキシトシン受容体β−ラクタマーゼアッセイ：
材料
細胞培養／試薬
Ａ：細胞培養
栄養培地
ハムＦ１２
ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）
ゲネチシン
ゼオシン
トリプシン／ＥＤＴＡ
ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ＨＥＰＥＳ
Ｂ：試薬
オキシトシン
ＯＴ受容体特異的拮抗薬
分子等級ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
トリパンブルー溶液０.４％
ＣＣＦ４−ＡＭ（溶液Ａ）
プルロニックＦ１２７ｓ（溶液Ｂ）
２５％ＰＥＧ、１８％ＴＲ４０（溶液Ｃ）
プロベネシド（２００ｍＭのＮａＯＨ中に２００ｍＭに溶解、溶液Ｄ）
方法：
細胞培養：
使用した細胞はＣＨＯ−ＯＴＲ／ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼである。ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ発現構築体をＣＨＯ−ＯＴＲ細胞株に移入し、クローン集団を蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）で単離した。適切なクローンを選択してアッセイを行った。
増殖培地：
９０％Ｆ１２栄養培地、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
１０％ＦＢＳ
４００μｇ／ｍｌゲネチシン
２００μｇ／ｍｌゼオシン
２ｍＭ Ｌ−グルタミン
アッセイ培地：
９９.５％Ｆ１２栄養培地、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
０.５％ＦＢＳ
細胞の回復：
凍結細胞のバイアルを急速に３７℃の水浴中で解凍し、細胞浮遊液を、新鮮な増殖培地５０ｍｌを含むＴ２２５フラスコに移し、細胞がフラスコに接着するまで、インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。翌日、新鮮な増殖培地５０ｍｌで培地を交換した。
細胞培養：
ＣＨＯ−ＯＴＲ−ＮＦＡＴ−β-ラクタマーゼ細胞を、増殖培地で増殖した。細胞が８０〜９０％コンフルエントに達したとき、細胞を収穫し、培地を除去し、前もって暖めたＰＢＳで洗浄した。その後ＰＢＳを取り除き、そして、トリプシン／ＥＤＴＡを加えた（Ｔ２２５ｃｍ2フラスコに３ｍｌ）後、３７℃／５％ＣＯ2インキュベーターで５分間インキュベートした。細胞が剥離したとき、前もって暖めておいた増殖培地を加え（Ｔ２２５ｃｍ2フラスコに７ｍｌ）、細胞を再懸濁し、ピペッティングにより穏やかに混合して、単個細胞浮遊液を得た。細胞をＴ２２５フラスコで、増殖培地３５ｍｌ中で１：１０の割合（３日間増殖用）、及び１：３０の割合（５日間増殖用）に分割した。
β−ラクタマーゼアッセイ法
１日目
細胞プレートの調製
８０〜９０％コンフルエントに増殖した細胞を収穫し、計数した。増殖培地中の細胞浮遊液、２×１０5細胞／ｍｌ、を調製し、細胞浮遊液３０μｌを、黒い澄明な底のプレート、３８４ウェルに加えた。各試薬からの希釈液を含んだブランクのプレートは、バックグラウンド除去法に使用した。
プレートは３７℃、５％ＣＯ2で終夜インキュベートした。
２日目
細胞刺激
・拮抗薬／化合物（１.２５％ＤＭＳＯ含有アッセイ培地で希釈＝拮抗薬希釈液）（１０μｌ）を適切なウェルに加え、１５分間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。
・アッセイ培地で作製したオキシトシン溶液（１０μｌ）を全てのウェルに加え、４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。
・別の３８４ウェル細胞プレートを、オキシトシンの用量反応曲線を作製するために使用した。（１０μｌの拮抗薬希釈液を、あらゆるウェルに加えた。次いでオキシトシン（１０μｌ）を加えた。次いで、細胞を拮抗薬／化合物細胞プレートのように処理した。）
機能強化負荷プロトコールを用いた負荷バッファー（１ｍｌ×６）の調製（これには、スクリーニングを行うべきプレートの数によってスケールアップが必要となる）
・溶液Ａ（１ｍＭのＣＣＦ４−ＡＭ／乾燥ＤＭＳＯ）（１２μｌ）を、溶液Ｂ（１００ｍｇ／ｍｌのPluronic−Ｆ１２７／ＤＭＳＯ＋０.１％酢酸）（６０μｌ）に加えた。
・得られた溶液を溶液Ｃ（２４重量％、ＰＥＧ４００、１８容量％ＴＲ４０、水溶液）（９２５μｌ）に加えた。
・溶液Ｄ（２００ｍＭのＮａＯＨ中２００ｍＭのプロベネシド）（７５μｌ）を加えた。
・負荷バッファー（１０μｌ×６）を全てのウェルに加え、１.５時間〜２時間、室温、暗所でインキュベートした。
・LJL Analystを用いて、励起４０５ｎｍ、発光４５０ｎｍ及び５３０ｎｍ、最適利得、時間のずれ０.４０μｓ集積、４点滅、底面読み取り、でプレートの読み取りを行った。
上に記載したアッセイを用いて、本発明の化合物は全て、Ｋｉ値として表すと、１μＭ未満のオキシトシン拮抗薬活性を示した。好ましい例は、２００ｎＭ未満のＫｉ値を有し、特に好ましい例では、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有した。実施例６の化合物は、５.５ｎＭのＫｉ値を有した。
本発明は、以下の非限定的実施例によって説明されるが、各実施例では以下の略語及び定義が使用される。
Arbocel（登録商標）：濾過剤：J.Rettenmaier & Sohne,Germany製；
ＡＰＣＩ＋：大気圧化学イオン化（陽イオンスキャン）；
ＣＤＣｌ3：クロロホルム−ｄ1；
ｄ：二重線；
ｄｄ：二重線の二重線；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＳ＋：エレクトロスプレーイオン化陽イオンスキャン；
ｅｑ：当量；
1ＨＮＨＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル法；
ＭＳ：（低分解能）マススペクトル法；
ｍ：多重線；
ｍ/ｚ：マススペクトルピーク；
ｑ：四重線；
ｓ：一重線；
ｔ：三重線：
δ：ケミカルシフト；
〔製造例１〕
５−クロロピラジン−２−カルボン酸ヒドラジド
Figure 2009504628
 ５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０.０２ｇ、５８.２５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１２.５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を４８時間還流下で加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、集めた沈殿物を減圧下で乾燥し、標題の化合物（５.０１ｇ、５０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：４.０９（ｄ，２Ｈ），８.５２（ｓ，１Ｈ），８.６６（ｂｓ，１Ｈ），９.１４（ｓ，１Ｈ）。ミクロ分析：Ｃ5Ｈ5ＣｌＮ4Ｏ計算値：Ｃ３４.８０；Ｈ２.９２；Ｎ３２.４７；分析値：Ｃ３４.８９；Ｈ２.９１，Ｎ３２.３２。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋；ｍ／ｚ＝１７３［ＭＨ］+。
〔製造例２〕
５−クロロピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
Figure 2009504628
 製造例１の生成物（２.０ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１.８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液をアセチルクロリド（１.０４ｍＬ、１１.４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、生成物（４.０ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋；ｍ／ｚ＝２１５［ＭＨ］+。
〔製造例３〕
２−クロロ−５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン
Figure 2009504628
 製造例２の生成物（１２５ｇ、４３５.１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（２５０ｍＬ）を組み合わせて、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残留物を酢酸エチル及び水に取り込んだ。混合物を炭酸ナトリウム（１０％）溶液を加えて中和し、そして、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３０ｇ、３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.６８（ｓ，３Ｈ），８.７１（ｓ，１Ｈ），９.２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋；ｍ／ｚ＝１９７［ＭＨ］+。
〔製造例４〕
２−クロロ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン
Figure 2009504628
 製造例３の生成物（８.７３ｇ、３２.３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１２ｇ、９６.７ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）をキシレン（１００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１５０℃で２３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９０／１０で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４.３ｇ、４４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.３６（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），６.８６（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，１Ｈ），８.０２（ｄ，１Ｈ），８.２７（ｄ，１Ｈ），９.２３（ｄ，１Ｈ）。
〔実施例１〕
２−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−フェノキシピラジン
Figure 2009504628
 製造例４の塩素化合物（２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、フェノール（６５ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１.０８ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）溶液を、室温で３時間、次いで、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り込み、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで擦りつぶし、標題の化合物（８０ｍｇ、３４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２.４０（ｓ，３Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），６.８５（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），７.４５（ｍ，３Ｈ），８.０５（ｍ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），８.９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋；ｍ／ｚ＝３６１［ＭＨ］+。
〔実施例２〕
２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］ピラジン
Figure 2009504628
 製造例４の塩素化合物（４０μｍｏｌ）のＮメチルピロリジノン溶液（０.５Ｍ）に、２−メチル−５−クロロフェノール（５０μｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン溶液（０.５Ｍ）及び炭酸セシウム（１.３ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で、１６時間振盪し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＮ−メチルピロリジノンで稀釈し、そして、１０分間遠心分離機で分離した。上清をデカントし、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を得た。
ＭＳ：ＥＳ＋；ｍ／ｚ＝４０９［ＭＨ］+。
〔実施例３〜４８〕
実施例３〜４８の化合物は、製造例４の化合物及び対応するフェノール類（それらは、市販されているか、又は文献で公知である）から、実施例２の製造方法を用いて製造した。
Figure 2009504628
Figure 2009504628
Figure 2009504628

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009504628
     ［式中、
    Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、同一でも異なっても良く、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＦ3、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はＮを表わし；
    Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ1は、Ｈ又はＣＨＲ2Ｒ3であり；
    Ｒ2は、
    （ｉ）Ｈ；
    （ｉｉ）場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はフェニルで置換された、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （ｉｉｉ）場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （ｉｖ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該アルキル基が、場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された基；
    （ｖ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2であって、該アルキル基の１つ又は両者が場合によりＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されても良い基；
    （ｖｉ) ５〜８員環の、各々独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合する飽和又は部分飽和のヘテロ環状基であって、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子がＮであり；該環には、場合により、１つ又は２つのカルボニル基が組み込まれて良く；該環は、場合により、ＣＮ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている基；及び
    （ｖｉｉ）５〜７員環の、各々独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｎで結合する芳香族へテロ環であって、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子がＮであり；該環は、場合により、ＣＮ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている基；
    から選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2及びＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；そして
    Ｒ8は、フェニル又はナフチルであって、その各々は、場合により、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、ＣＦ3、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＣ（Ｏ）ＮＨ2から独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で置換される］
    の化合物であって、但し、式（Ｉ）の化合物は、４−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−フェノキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールではない化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
  2. Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹが、各々独立に、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＦ3及びＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ及びＶがＮを表わし、Ｗ及びＹがＣＨを表わす、請求項２に記載の化合物。
  4. ＺがＮである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ2及びＲ3が共にＨである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、各々独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル及びメトキシから選択される、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ4、Ｒ6及びＲ7がＨであり、Ｒ5がメトキシである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ8がフェニルであり、場合により、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、ＣＦ3及びＳ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換される、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ8がフェニルであり、場合により、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、ＣＦ3及びＳＣＨ3から独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換される、請求項９に記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
  12. 請求項１１に記載の医薬組成物であって、１つ又はそれ以上の追加の治療薬を含有する医薬組成物。
  13. 医薬品として使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体。
  14. 哺乳類において、オキシトシンの阻害が有益な効果を生じることが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態を治療する方法であって、請求項１〜１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体の治療有効量を該哺乳類に投与することを含む方法。
  15. オキシトシンの阻害が有益な効果を生じることが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体の使用。
  16. オキシトシンの阻害が有益な効果を生じることが知られている、又は有益な効果を示し得る疾患又は状態の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは多形体。
  17. 疾患又は状態が、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害、早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患から選択される、請求項１４に記載の方法。
  18. 疾患又は状態が、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害、早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患から選択される、請求項１５に記載の使用。
  19. 疾患又は状態が、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害、早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  20. 疾患又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害及び早漏から選択される、請求項１７に記載の方法。
  21. 疾患又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害及び早漏から選択される、請求項１８に記載の使用。
  22. 疾患又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的苦痛障害及び早漏から選択される、請求項１９に記載の化合物。
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