JP2003012626A

JP2003012626A - アルキルアミド化合物

Info

Publication number: JP2003012626A
Application number: JP2002136877A
Authority: JP
Inventors: Andrew Simon Cook; サイモンクックアンドリュー; Alan Stobie; ストビーアラン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2001-05-14
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2003-01-15
Also published as: EP1258474A2; EP1258474A3; BR0201696A; CA2385809A1; MXPA02004828A; GB0111709D0

Abstract

(57)【要約】【課題】アルキルアミド化合物、前記化合物を含む医
薬組成物、及び中性エンドペプチダーゼの阻害により有
益な応答が得られる状態の予防又は治療用医薬の製造に
おける前記化合物の使用を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】で表されるアルキルアミド化合物［例えば、２−｛［１
−（｛［２−ブトキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−
４−メトキシ酪酸］。本発明の化合物は、とりわけ、性
機能障害、特に女性の性機能障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、中性エンドペプチ
ダーゼ酵素（ＮＥＰ：ｎｅｕｔｒａｌｅｎｄｏｐｅｐ
ｔｉｄａｓｅ）の阻害剤、その使用、その製造法、その
製造において用いられる中間体、及び前記阻害剤を含む
組成物に関する。前記阻害剤は、男性及び女性の性機能
障害、特に女性性機能障害（ＦＳＤ：Ｆｅｍａｌｅｓ
ｅｘｕａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、ＦＳＤの内で特
に女性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ：ｆｅｍａｌｅｓｅｘ
ｕａｌａｒｏｕｓａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）において
実用性がある。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＮＥＰ
阻害剤は、ＷＯ９１／０７３８６及びＷＯ９１／１０６
４４に開示されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】第一の観点によると、本
発明は、式（Ｉ）：

【化３】［式中、Ｒ¹は、場合により置換基１個以上で置換され
ていることのあるＣ_1-6アルキル基であり、前記置換基
は、同一であるか異なることができ、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6ヒドロキシアル
コキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、カルボ
シクリル基（好ましくは、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ
_3-7シクロアルケニル基、又はフェニル基）、カルボシ
クリルオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、Ｃ_1-4
アルコキシカルボシクリルオキシ基（好ましくは、Ｃ
_1-4アルコキシフェノキシ基）、ヘテロシクリル基、ヘ
テロシクリルオキシ基、−ＮＲ²Ｒ³基、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵
基、−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵基、−ＣＯＮＲ²Ｒ³基、−Ｓ
（Ｏ）_pＲ⁶基、−ＣＯＲ⁷基、及び−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アル
キル）基からなるリストから選択されるか；又はＲ
¹は、カルボシクリル基（好ましくは、Ｃ_3-7シクロアル
キル基又はフェニル基）又はヘテロシクリル基であり、
前記カルボシクリル基又はヘテロシクリル基は、それぞ
れ、場合により前記リストから選択される置換基１個以
上で置換されていることがあり、前記置換基は、同一で
あるか異なることができ、前記リストは、ここでは更に
Ｃ_1-6アルキル基を含むか；又はＲ¹は、Ｃ_1-6アルコキ
シ基、−ＮＲ²Ｒ³基、又は−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵基であり；
Ｒ²及びＲ³は、同一であるか異なることができ、カルボ
シクリル基（好ましくは、Ｃ_3-7シクロアルキル基又は
フェニル基）若しくはヘテロシクリル基（前記カルボシ
クリル基若しくはヘテロシクリル基は、それぞれ、場合
によりＣ_1-4アルキル基、ヒドロキシ基、又はＣ_1-4アル
コキシ基によって置換されていることがある）である
か、又は水素原子若しくはＣ_1-4アルキル基であるか；
あるいはＲ²及びＲ³は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基、ピペラジニル基、又はＮ−（Ｃ_1-4アルキ
ル）ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁴は、水素原子又はＣ
_1-4アルキル基であり；Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキル基、ＣＦ₃
基、アリール基、（Ｃ_1-4アルキル）アリール基、（Ｃ
_1-4アルコキシ）アリール基、ヘテロシクリル基、Ｃ_1-4
アルコキシ基、又は−ＮＲ²Ｒ³基であり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-4
アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、又はＮＲ
²Ｒ³基であり；Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_3-7シクロ
アルキル基、アリール基、又はヘテロシクリル基であ
り；ｐは、０、１、２、又は３であり；ｎは、２〜６で
あり；Ｘは、酸素原子、イオウ原子、又は−ＣＨ₂−基
であり；Ｙは、場合により、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アル
コキシ基、ヒドロキシ基、又はＣ₃ _-7シクロアルキル基
１個以上で独立して置換されていることがある分枝鎖状
又は直鎖状のＣ_1-6アルキル基であり；そして結合−
（ＣＨ₂）_n−及びＸが−ＣＨ₂−基である場合の前記結
合は、場合により、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4ハロアルキ
ル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4ハロア
ルコキシ基、ヒドロキシＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコ
キシＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4ハロアルコキシＣ_1-4アル
キル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、又はＣ_3-7シクロアル
キルＣ_1-4アルキル基により置換されていることがあ
る］で表される化合物、その薬剤学的に許容することの
できる塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッグを提供
する。

【０００４】好ましいＲ¹は、場合により、アルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、又
はフェニル基（このフェニル基は、場合により、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、又はハロゲン原
子１個以上で独立して置換されていることがある）１個
以上で置換されていることのあるＣ_1-6アルキル基、Ｃ₁
_-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-3アルキル
基、又は（フェニル基で置換された）Ｃ_1-6アルキル基
である。

【０００５】より好ましいＲ¹は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキル
基（好ましくは、メトキシエチル基）、又はＣ_1-6アル
コキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-3アルキル基（好ましくはメ
トキシエトキシメチル基）である。更により好ましいＲ
¹は、Ｃ_1-4アルキル基（好ましくは、プロピル基）又は
Ｃ _1-6アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキル基（好ましくは、メ
トキシアルキル基、より好ましくはメトキシエチル基）
である。

【０００６】好ましい化合物は、式（Ｉａ）：

【化４】で表される化合物である。

【０００７】好ましいＸは、酸素原子又は−ＣＨ₂−基
である。好ましいＹは、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_1-6ア
ルキル基である。特に好ましい本発明の化合物は、２−
｛［１−（｛［２−ブトキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メ
チル｝−４−メトキシ酪酸（実施例２）；４−メトキシ
−２−（｛１−［（オクチルアミノ）カルボニル］シク
ロペンチル｝メチル）酪酸（実施例４）；２−（｛１−
［（ヘプチルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メ
チル）−４−メトキシ酪酸（実施例３）；２−［（−
｛［（３−ブトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝シ
クロペンチル）メチル］−４−メトキシ酪酸（実施例
５）；及び２−｛［１−（｛［１−ヒドロキシメチル）
ヘプチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチ
ル｝−４−メトキシ酪酸（実施例７）である。

【０００８】特に断らない限り、全てのアルキル基は、
直鎖状又は分枝鎖状であることができ、そして炭素原子
１〜６個、好ましくは１〜４個、特には炭素原子１〜３
個を有する。特に断らない限り、全てのカルボシクリル
基は、環原子３〜８個を含有し、そして飽和、不飽和、
又は芳香族であることができる。好ましい飽和カルボシ
クリル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル
基、又はシクロヘキシル基を挙げることができる。好ま
しい不飽和カルボシクリル基は、二重結合を３個以下含
む。好ましい芳香族カルボシクリル基は、フェニル基で
ある。用語炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）は、同
様に解釈されたい。更に、用語カルボシクリル基には、
カルボシクリル基の任意の縮合した組合せ、例えば、ナ
フチル基、フェナントリル基、インダニル基、及びイン
デニル基が含まれる。

【０００９】特に断らない限り、全てのヘテロシクリル
基は、環原子５〜７個を含み、その内の４個以下はヘテ
ロ原子、例えば、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子
であることができ、そして飽和、不飽和、又は芳香族で
あることができる。ヘテロシクリル基の例としては、フ
リル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリニル基、ピロ
リジニル基、イミダゾリル基、ジオキソラニル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾ
リニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾ
リニル基、ピラゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イ
ソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル
基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピペ
リジニル基、ジオキサニル基、モルホリノ基、ジチアニ
ル基、チオモルホリノ基、ピリダジニル基、ピリミジニ
ル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、スルホラニル
基、テトラゾリル基、トリアジニル基、アゼピニル基、
オキサゼピニル基、チアゼピニル基、ジアゼピニル基、
及びチアゾリニル基を挙げることができる。更に、用語
ヘテロシクリル基には、縮合したヘテロシクリル基、例
えば、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、
イミダゾピリジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾ
チアジニル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾフラニ
ル基、キノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル
基、ジヒドロキナゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フ
タルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾジアゼピニル
基、インドリル基、及びイソインドリル基が含まれる。
用語複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）は、同様に
解釈されたい。

【００１０】ハロ及びハロゲン原子は、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。疑義を
避けるために、特に断らない限り、用語置換（ｓｕｂｓ
ｔｉｔｕｔｅｄ）は、定義されている基１個以上で置換
されていることを意味する。交換可能な多数の基から複
数の基を選択することができる場合には、選択されるそ
れらの基は、同一であるか又は異なることができる。

【００１１】疑義を避けるために、用語「独立して」
は、可能性のある多くの置換基から１を越える置換基が
選択される場合に、それらの置換基が同一であるか又は
異なることができることを意味する。塩基性中心を含む
式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に又は獣医学的に
許容することのできる塩は、例えば、無機酸（例えば、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン
酸）、カルボン酸、又は有機スルホン酸を用いて形成さ
れる無毒な酸付加塩である。例としては、例えば、ＨＣ
ｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩又は重硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、
コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシレー
ト（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、及びパモ酸塩を挙げることができる。ま
た、本発明の化合物は、塩基を用いて、薬剤学的に又は
獣医学的に許容することのできる金属塩、特には、無毒
のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩も提供すること
ができる。例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、亜鉛塩、ジオールアミン塩、オールアミン（ｏｌａ
ｍｉｎｅ）塩、エチレンジアミン塩、トロメタミン塩、
クロイン（ｃｈｌｏｉｎｅ）塩、メグラミン塩、及びジ
エタノールアミン塩を挙げることができる。適当な薬剤
学的塩については、「Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ，
Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７」、「ＰＬＧｏ
ｕｌｄ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８
６），２０１−２１７」、及び「Ｂｉｇｈｌｅｙら，Ｅ
ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋ
ｋｅｒＩｎｃ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９９６，Ｖｏ
ｌｕｍｅ１３，ｐｐ４５３−４９７」を参照されたい。

【００１２】本発明の化合物の薬剤学的に許容すること
のできる溶媒和物としては、その水和物を挙げることが
できる。以下において、本発明のいずれかの観点におい
て規定された化合物、それらの薬剤学的に許容すること
のできる塩、それらの溶媒和物、及び多型体（化学的工
程における中間体化合物を除く）を、「本発明の化合
物」と称する。

【００１３】本発明の化合物は、不整中心１つ以上を有
することがあり、従って、種々の立体異性形態で存在す
ることがある。全ての立体異性体及びその混合物は、本
発明の範囲内に含まれる。ラセミ体化合物は、分取ＨＰ
ＬＣ及びキラル固定相を備えたカラムを用いて分離する
か、又は当業者に公知の方法を用いて分割して個々のエ
ナンチオマーを得ることができる。更に、不整な中間体
化合物を分割して、本発明の不整化合物の調製に用いる
ことができる。

【００１４】本発明の化合物が、Ｅ及びＺ異性体として
存在する場合には、個々の異性体及びそれらの混合物が
本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物が、互変異性
体として存在する場合には、個々の互変異性体及びそれ
らの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物
が、光学異性体として存在する場合には、個々の異性体
及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明
の化合物が、ジアステレオマーとして存在する場合に
は、個々のジアステレオマー及びそれらの混合物が本発
明の範囲に含まれる。

【００１５】ジアステレオマー又はＥ及びＺ異性体の分
離は、従来技術によって、例えば、分別結晶法、クロマ
トグラフィー、又はＨＰＬＣによって達成することがで
きる。本発明の化合物又は中間体の個々のエナンチオマ
ーは、光学的に純粋な相当する中間体から、又は分割に
よって、例えば、適当なキラルサポートを用いて相当す
るラセミ体をＨＰＬＣ処理することによって、又は可能
であれば、相当するラセミ体と光学的に活性な適当な塩
基とを反応させることにより形成されるジアステレオマ
ー塩の分別結晶化によって、調製することができる。好
ましい光学的に活性な塩基は、プソイドエフェドリンで
ある（本明細書の調製例７を参照されたい）。

【００１６】本発明の化合物は、１以上の互変異性形態
で存在することができる。全ての互変異性体及びそれら
の混合物は、本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒ
ドロキシピリジニル基に対する特許請求の範囲（ｃｌａ
ｉｍ）は、その互変異性形態であるα−ピリドニル基も
カバーすることになる。

【００１７】当業者であれば、最終的な脱保護工程の前
に製造されることのある本発明の化合物の或る保護され
た誘導体が、それ自体は薬理学的活性を持たないことが
あるが、しかし或る場合において、経口的に又は非経口
的に投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に活
性な本発明の化合物を形成することがあることが明らか
になろう。従って、前記誘導体を「プロドラッグ」と称
することがある。更に、本発明の或る化合物は、本発明
の別の化合物のプロドラッグとして作用することがあ
る。

【００１８】本発明の化合物の全ての保護された誘導体
及びプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。本発明
の化合物に対する適当なプロドラッグの例は、「Ｄｒｕ
ｇｓｏｆＴｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ１９，Ｎｕｍｂ
ｅｒ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８」及び「Ｔｏ
ｐｉｃｓｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ
３１，ｐｐ３０６−３１６」及び「Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａ
ｒｄ，ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ１」に記載され
ており、詳細についてはこれらの文献を参照されたい。

【００１９】更に、当業者であれば、「プロ部分」とし
て当業者に公知のいくつかの部分、例えば、Ｈ．Ｂｕｎ
ｄｇａａｒｄにより「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒ
ｕｇｓ」に記載されている部分（詳細については、前記
文献を参照されたい）を、本発明の化合物中に適当な官
能基が存在する場合に、前記官能基上に配置することが
できることが判ろう。

【００２０】本発明の化合物に対する好ましいプロドラ
ッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステ
ル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、
スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホ
スファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、及び
ケタールを挙げることができる。

【００２１】また、本発明には、本発明の化合物の全て
の適当な同位体バリエーションも含まれる。同位体バリ
エーションは、原子少なくとも１つが、同じ原子番号で
あるが原子量が天然に通常発見される原子と異なる原子
量を有する原子で置換されている化合物として定義され
る。本発明の化合物に含まれることのできる同位体とし
ては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原
子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子
の同位体、例えば、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、
¹⁵Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁶Ｃ
ｌを挙げることができる。本発明の或る同位体バリエー
ション〔例えば、放射性同位体（例えば、³Ｈ及び
¹⁴Ｃ）を含むもの〕は、薬剤及び／又は基質組織分配研
究において有用である。トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔ
ｅｄ）（すなわち、³Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、
¹⁴Ｃ）同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ま
しい。更に、ジューテリウム（すなわち、²Ｈ）などの
同位体による置換は、代謝安定性がより大きくなること
による治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増
加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従っ
て、いくつかの状況において好ましいことがある。本発
明の式（Ｉ）で表される同位体バリエーションは、一般
的に、従来の方法によって、例えば、適切な試薬の適当
な同位体バリエーションを用いる後出の実施例及び調製
例に記載の方法又は調製を実施することによって、調製
することができる。

【００２２】本発明の化合物は、亜鉛依存性の中性エン
ドペプチダーゼＥＣ．３．４．２４．１１．の阻害剤で
あり、このことは、本発明の化合物が、後出の疾病状態
を治療するであろうことを示唆している。この酵素は、
いくつかの生物活性オリゴペプチドの分解（疎水性アミ
ノ酸残基のアミノ側におけるペプチド結合の切断）に関
連する。代謝されるペプチドとしては、心房性ナトリウ
ム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ：ａｔｒｉａｌｎａｔ
ｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ）、ボンベシン、ブ
ラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンド
セリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタ
ンスＰ、及びバソアクティブ・インテスティナル・ペプ
チドを挙げることができる。これらのペプチドのいくつ
かは、強力な血管拡張機能及び神経ホルモン機能、排尿
促進作用及びナトリウム排泄促進作用、又は媒介行為効
果（ｍｅｄｉａｔｅｂｅｈａｖｉｏｕｒｅｆｆｅｃ
ｔ）を有する。従って、本発明の化合物は、前記中性エ
ンドペプチダーゼＥＣ．３．４．２４．１１．を阻害す
ることによって、生物活性ペプチドの生物学的効果を強
化することができる。

【００２３】従って、特に、本発明の化合物は、高血圧
症、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性水腫
（ｃｙｃｌｉｃａｌｏｅｄｅｍａ）、メニエール病、
（一次性及び二次性の）高アルドステロン症、及び高カ
ルシウム尿症などの多くの障害の治療において有用であ
る。更に、本発明の化合物は、それらの心房性ナトリウ
ム排泄促進因子（ＡＮＦ：ａｔｒｉａｌｎａｔｒｉｕ
ｒｅｔｉｃｆａｃｔｏｒ）の効果を強化する能力が故
に、緑内障の治療に有用である。中性エンドペプチダー
ゼＥ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害する本発明の化合
物の能力の更なる結果として、本発明の化合物は、他の
治療分野、例えば、月経障害、早期出産、子かん前症、
子宮内膜症、及び再生障害（特に、男性及び女性の不妊
症、多嚢胞性卵巣症候群、移植不全）における活性を有
することができる。また、本発明の化合物は、喘息、炎
症、白血病、痛み、癲癇、情動障害、痴呆及び老人性錯
乱、肥満及び胃腸障害（特に、下痢［ｄｉａｒｒｈｏｅ
ａ］及び過敏性腸症候群）、損傷治癒（特に、糖尿病潰
瘍及び静脈潰瘍、並びに過敏性腸症候群）、敗血症性シ
ョック、胃酸分泌の変調、高レニン血症（ｈｙｐｅｒｒ
ｅｎｉｎａｅｍｉａ）の治療、嚢胞性繊維症、再狭窄、
糖尿病合併症、及びアテローム性動脈硬化症を治療する
ことができよう。

【００２４】本発明の化合物は、女性性機能障害（ＦＳ
Ｄ）〔特に、女性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）〕、並びに
男性性機能障害〔特に、男性勃起不全（ＭＥＤ：ｍａｌ
ｅｅｒｅｃｔｉｌｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）〕の治
療に特に有益である。従って、本発明は、医薬として使
用するための、本明細書に開示されている式（Ｉ）で表
される化合物、又はその薬剤学的に許容することのでき
る塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッグを提供す
る。

【００２５】更に、本発明は、中性エンドペプチダーゼ
の阻害により有益な応答が得られる状態の予防又は治療
用医薬の製造における、本明細書に開示されている式
（Ｉ）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容する
ことのできる塩、その溶媒和物、若しくはそのプロドラ
ッグの使用を提供する。また、本発明は、哺乳動物にお
ける中性エンドペプチダーゼの阻害により有益な応答が
得られる状態の予防又は治療方法であって、前記治療が
必要な患者に、治療有効量の本明細書に開示されている
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容す
ることのできる塩、その溶媒和物、若しくはそのプロド
ラッグを投与することを含む、前記方法に用いることが
できる。

【００２６】治療することができる状態とは、高血圧
症、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性水
腫、メニエール病、（一次性及び二次性の）高アルドス
テロン症、高カルシウム尿症、緑内障、月経障害、早期
出産、子かん前症、子宮内膜症、再生障害、喘息、炎
症、白血病、痛み、癲癇、情動障害、痴呆及び老人性錯
乱、肥満、胃腸障害、損傷治癒、敗血症性ショック、胃
酸分泌の変調、高レニン血症の治療、嚢胞性繊維症、再
狭窄、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、女性性
機能障害（ＦＳＤ）、並びに男性性機能障害を挙げるこ
とができる。治療するのに特に適した状態は、女性性機
能障害及び男性性機能障害、最も具体的には、女性性的
覚醒不全である。

【００２７】本発明によると、ＦＳＤは、性的発現にお
ける満足を見出すことに関する女性の困難性及び不能と
して定義することができる。ＦＳＤは、数種の多様な女
性性的障害に対する集合的用語である〔Ｌｅｉｂｌｕ
ｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎａ
ｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｆｅｍａ
ｌｅｓｅｘｕａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．
Ｊ．ＩｍｐｏｔｅｎｃｅＲｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ
１０６；Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．
＆Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．（１９９９）．Ｆｅｍａｌ
ｅｓｅｘｕａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄ
ｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌ
ｕａｔｉｏｎｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔ
ｉｏｎｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４，３８５−３９１〕。
その女性は、欲望の欠如、覚醒若しくはオルガズムに関
する困難、性交に伴う痛み、又はこれらの問題の組み合
わせを有することがある。いくつかのタイプの疾病、投
薬、損傷、又は心理学的問題が、ＦＳＤを惹起すること
がある。開発中の治療方法は、ＦＳＤの特定のサブタイ
プ、主に欲望及び覚醒障害を治療することに向けられて
いる。

【００２８】ＦＳＤのカテゴリーは、それらを、正常な
女性の性的反応の相、すなわち、欲望、覚醒、及びオル
ガズムと対比することにより最も良好に定義される〔Ｌ
ｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）．Ｄｅｆｉｎｉｔ
ｉｏｎａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ
ｆｅｍａｌｅｓｅｘｕａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，
Ｉｎｔ．Ｊ．ＩｍｐｏｔｅｎｃｅＲｅｓ．，１０，Ｓ
１０４−Ｓ１０６）。欲望及びリビドーは、性的発現に
対する動因である。その発現には、しばしば、興味ある
パートナーと一緒にいるとき又は他の官能的な刺激にさ
らされたときの性的思考が含まれる。覚醒は、性的刺激
に対する脈管の（ｖａｓｃｕｌａｒ）反応であり、その
重要な要素は性器のうっ積であり、そして膣の潤滑、膣
の伸長、及び性器の感覚／感度の増大も含まれる。オル
ガズムは、覚醒の間に絶頂に達した性的緊張の解放であ
る。

【００２９】従って、ＦＳＤは、女性がこれらの相、通
常は欲望、覚醒、若しくはオルガズムのいずれかにおい
て不十分な又は不満足な反応を有する場合に生じる。Ｆ
ＳＤのカテゴリーには、性欲低活性障害、性的覚醒障
害、オルガズム障害、及び性痛障害が含まれる。本発明
の化合物は、（女性性的覚醒障害におけるような）性的
刺激に対する性器の反応を改善するが、そうすることに
より、性交に関連した痛み、苦痛、及び不快さを改善し
て、女性の他の性的障害を治療することもできる。

【００３０】性欲低活性障害は、女性が性的であること
を欲しないか又はほとんど欲しない場合、及び性的思考
又は想像を抱かないか又はほとんど抱かない場合に存在
する。このタイプのＦＳＤは、自然の閉経又は外科的閉
経による低いテストステロン量により惹起されることが
ある。他の原因としては、病気、薬物、疲労、うつ病、
及び不安を挙げることができる。

【００３１】女性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ：ｆｅｍａｌ
ｅｓｅｘｕａｌａｒｏｕｓａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）
は、性的覚醒に対する不適切な性器の反応により特徴付
けられる。その性器は、正常な性的覚醒を特徴付けるう
っ積を起こさない。膣壁は潤滑に乏しく、そのため性交
に痛みが伴う。オルガズムは、妨げられることがある。
覚醒障害は、閉経時又は出産後及び授乳の間のエストロ
ゲンの低下により、並びに脈管的な要素を伴う病気、例
えば、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症により惹起さ
れることがある。他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン
剤、抗うつ剤、例えば、ＳＳＲＩ類又は抗高血圧剤を用
いた治療に由来する。

【００３２】性痛障害（性交疼痛症及び膣痙を含む）
は、挿入（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）の結果生じる痛み
により特徴付けられ、そして子宮内膜症、骨盤炎症性疾
病、炎症性腸疾病、尿路問題、又は潤滑を軽減する薬物
により引き起こされることがある。

【００３３】ＦＳＤの有病率を正確に知ることは難し
い。なぜならば、その用語はいくつかのタイプの問題を
包含していて、その一部は測定が困難であるからであ
り、及びＦＳＤを治療することにおける関心は比較的最
近のものだからである。女性の性的問題の多くは、女性
の加齢過程に直接的に、又は慢性疾患、例えば、糖尿病
及び高血圧に関係している。

【００３４】ＦＳＤは、性的反応サイクルの別々の相に
おいて症状を発現するいくつかのサブタイプからなって
いるので、画一的な（ｓｉｎｇｌｅ）治療法はない。Ｆ
ＳＤの現在の治療は、主として心理的な問題又は関係問
題に焦点を合わせている。ＦＳＤの治療は、より臨床的
で基礎的な科学の研究がこの医学的問題の調査に向けら
れているので、次第に進展してきている。女性の性的病
訴は、特に総体的な女性の性的病訴の原因となる脈管性
の機能障害（例えば、ＦＳＡＤ）の要素を有しているこ
とがある人々にとって、病態生理学においてすべてが心
理学的なものであるわけではない。ＦＳＤの治療用に認
可された薬剤は現在のところ存在しない。経験的な薬剤
セラピーには、エストロゲン投与（局所的に又はホルモ
ン代替セラピーとして）、アンドロゲン又は気分変化
（ｍｏｏｄ−ａｌｔｅｒｉｎｇ）剤、例えば、ブスピロ
ン又はトラゾドンなどが含まれる。これらの治療選択肢
は、効力が低いか又は許容することができない副作用の
ために、しばしば不十分である。

【００３５】ＦＳＤを薬理学的に治療することにおける
関心は比較的最近のことであるので、セラピーには以下
のものが含まれる：心理学的カウンセリング、医師の処
方箋なしに販売される（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔ
ｅｒ）性的潤滑剤、及び他の症状に対して承認された薬
剤を含む研究上の候補。これらの薬物には、ホルモン
剤、テストステロン又はエストロゲンとテストステロン
との組み合わせ、及びより最近には、男性の勃起不全に
有効であることが証明された脈管薬剤が含まれる。これ
らの薬剤のいずれも、ＦＳＤを治療するのに非常に有効
であることが証明されていない。説明したように、本発
明の化合物は、女性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）の治療に
特に有用である。

【００３６】米国精神医学協会（ＡｍｅｒｉｃａｎＰ
ｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の診
断及び統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄ
ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌ）（ＤＳＭ）
ＩＶは、女性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ：Ｆｅｍａｌｅ
ＳｅｘｕａｌＡｒｏｕｓａｌＤｉｓｏｒｄｅｒ）を
次のように定義している：「性的興奮の適切な潤滑−膨
張（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ−ｓｗｅｌｌｉｎｇ）反応
を性的活動の完了まで達成又は維持することに対する持
続的又は再発的な（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ）不能。この障
害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）は、必ず、顕著な窮迫又
は人間関係の困難を引き起こす」。

【００３７】覚醒反応は、骨盤内の脈管うっ血、膣潤
滑、並びに外部性器の展開（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）及び
膨張（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）からなる。その障害は、顕著
な窮迫及び／又は人間関係の困難を引き起こす。

【００３８】ＦＳＡＤは、閉経前の、閉経周辺期の、及
び閉経後の（±ＨＲＴ）女性が罹病する、有病率の高い
性的障害である。これは、随伴障害、例えば、うつ病、
心臓血管疾病、糖尿病、及びＵＧ障害に関連している。

【００３９】ＦＳＡＤの第一の結果は、うっ積／膨張の
欠如、潤滑の欠如、及び性器の気持ちよい感覚の欠如で
ある。ＦＳＡＤの第二の結果は、性欲減退、性交中の痛
み、及びオルガズム到達の困難である。

【００４０】ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも
一部について脈管的根拠がある（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ
等，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１０，Ｓ８４
−Ｓ９０，１９９８）という仮説が、この見解を支持す
る動物データ（Ｐａｒｋ等，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．
Ｒｅｓ．，９，２７−３７，１９９７）と共に、最近立
てられている。

【００４１】効力について調査されている、ＦＳＡＤを
治療するための薬剤候補は、主に、男性性器に対して血
行を促進する勃起不全セラピーである。それらは、２つ
のタイプの製剤、経口又は舌下投薬〔アポモルフィン、
フェントラミン、ホスホジエステラーゼタイプ５（ＰＤ
Ｅ５）阻害剤阻害剤、例えば、シルデナフィル〕、及び
男性において経尿道的に、及び女性において性器に局所
的に注入される又は投与されるプロスタグランジン（Ｐ
ＧＥ₁）からなる。

【００４２】本発明の化合物は、正常な性的覚醒反応、
すなわち、膣、陰核、及び陰唇のうっ積を導く増加した
性器の血流を回復する手段を提供することにより好都合
なものである。この結果、血漿漏出を介して膣潤滑が増
加し、膣のコンプライアンスが増加し、そして性器の感
度が増加する。従って、本発明の化合物は、正常な性的
覚醒反応を回復させるか又は増強する手段を提供する。

【００４３】理論により束縛されることなしに、本発明
者らは、神経ペプチド、例えば、血管作動性腸管ペプチ
ド（ＶＩＰ：ｖａｓｏａｃｔｉｖｅｉｎｔｅｓｔｉｎ
ａｌｐｅｐｔｉｄｅ）が、女性の性的覚醒反応の制御に
おける、特に性器の血流の制御における、主要な神経伝
達物質候補であると考えている。ＶＩＰ及び他の神経ペ
プチドは、ＮＥＰＥＣ３．４．２４．１１により分解
／代謝される。従って、ＮＥＰ阻害剤は、覚醒の間に放
出されるＶＩＰの内因性の血管緊張低下効果を強化す
る。このことは、例えば、高められた性器の血流及びそ
れによる性器のうっ積を介して、ＦＳＡＤの治療を導く
であろう。本発明者らは、ＮＥＰＥＣ３．４．２４．
１１の選択的阻害剤が、骨盤の神経刺激された及びＶＩ
Ｐ誘発された膣及び陰核の血流の増加を高めることを示
した。更に、選択的ＮＥＰ阻害剤は、ＶＩＰ及び神経に
より媒介される単離された膣壁の弛緩を高める。

【００４４】本発明は、正常な性的覚醒反応、すなわ
ち、膣、陰核、及び陰唇のうっ積を導く増加した性器の
血流を回復する手段を提供するのに役立つので、好都合
である。この結果、血漿漏出を介して膣潤滑が増加し、
膣のコンプライアンスを増加し、そして性器の感度が増
加する。従って、本発明は、正常な性的覚醒反応を回復
させるか又は増強する手段を提供する。

【００４５】男性の性的機能障害には、男性の勃起不
全、射精障害、例えば、早漏（ＰＥ）、無オルガズム症
（オルガズムに達することができないこと）、及び欲望
障害、例えば、性欲低活性障害（性の関心の欠如）が含
まれる。

【００４６】治療に対する本明細書におけるすべての言
及は、治癒的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）、緩和的、及び予防
的治療を含むものと理解されたい。本発明の化合物は、
ＦＳＤを有する患者の下記の小個体群における適用が見
出されている：ホルモン代替セラピーを行っているか又
は行っていない、若年の、中年の、閉経前の、閉経周辺
期の、又は閉経後の女性。

【００４７】本発明の化合物は、下記に起因するＦＳＤ
に罹病している患者における適用が見出されている：（ｉ）脈管性の病因、例えば、心臓血管の疾病又はアテ
ローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、たばこ喫
煙、糖尿病、高血圧症、放射線（ｒａｄｉａｔｉｏｎ）
及び会陰外傷、腸骨下膜外陰部脈管系に対する外傷的損
傷；（ii）神経性の病因、例えば、脊髄損傷又は中枢神経系
の疾病、例えば、多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン
症候群、脳血管性の偶発症候、末梢性のニューロパシ
ー、外傷、又は骨盤の徹底的外科手術；（iii）ホルモン／内分泌性の病因、例えば、視床下部
の／下垂体の／性腺の軸（ａｘｉｓ）の機能障害、又は
卵巣の機能障害、膵臓の機能障害、外科的又は内科的去
勢、アンドロゲン欠損、プロラクチンの高い循環量、例
えば過プロラクチン血症、自然の閉経、早期卵巣不全、
甲状腺機能亢進症、及び甲状腺機能低下症；（iv）心因性の病因、例えば、うつ病、強迫障害、不安
障害、生産後のうつ病／「ベビーブルー」、感情的及び
関係的問題、実行不安（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅａｎｘ
ｉｅｔｙ）、夫婦間不一致、機能障害的態度（ｄｙｓｆ
ｕｎｃｔｉｏｎａｌａｔｔｉｔｕｄｅ）、性的恐怖
症、宗教的阻害（ｒｅｌｉｇｉｏｕｓｉｎｈｉｂｉｔ
ｉｏｎ）、又はトラウマ的過去経験；（ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲｉ）
を用いたセラピー及び他の抗うつ病剤セラピー（三環系
剤［ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ］及び強トランキライザ）、
抗高血圧セラピー、交感神経遮断剤、慢性的経口避妊ピ
ルセラピーの結果として生じる薬剤誘発の性的機能障
害。

【００４８】本発明の化合物は、種々の方法の公知方法
によって製造することができる。下記の反応工程式及び
以下において、特に断らない限り、Ｒ¹、ｎ、Ｘ、及びY
は、第一の観点において定義した通りの意味である。こ
れらの方法は、本発明の別の観点を形成する。本明細書
の全体を通して、一般式は、ローマ数字Ｉ、ＩＩ、ＩＩ
Ｉ、ＩＶ等により表示する。これらの一般式の小分類
は、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ等、．．．ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ
ｃ等として定義する。一般式（Ｉ）で表される化合物
は、反応工程式１に従って、式（ＩＩ）［式中、Ｐｒｏ
ｔは、適切な保護基である］で表される化合物を式（Ｉ
ＩＩ）で表される第一アミンと反応させて、式（ＩＶ）
で表される化合物を得ることにより製造することができ
る。脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物を得る。

【００４９】反応工程式１

【化５】

【００５０】前記酸／アミン結合工程は、式（ＩＩ）で
表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物（又は
そのアミン塩）と、結合剤、場合により触媒、及び過剰
の酸受容体の存在下に、適切な溶媒中で反応させること
により実施することができる。典型的には、式（ＩＩ）
で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との
混合物を、結合剤〔例えば、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤＩ）、ベン
ゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、オキ
シ塩化リン、四塩化チタン、塩化フッ化スルフリル、ロ
ウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓｒｅａｇｅｎ
ｔ）、ＰＰＡＣＡ、ＰＹＢＯＰ、又はムカイヤマ試薬
（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓｒｅａｇｅｎｔ）で、場合
により第四アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ハ
ニグ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓｂａｓｅ）、ピリジン、又
はＮＭＭ）の存在下において、２４時間までの間、−７
８〜１００℃の温度で処理する。好ましい反応条件は、
式（ＩＩ）で表される化合物（１〜１．５等量）を式
（ＩＩＩ）で表される化合物（又はその塩；１〜１．５
等量）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＷＳＣＤＩ）
又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）（１．１〜１．３等量）、１−ヒドロキシベンゾト
ラゾールハイドレート（ＨＯＢＴ）又はジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０５〜１．２等量）、Ｎ−
メチルモルホリン（ＮＭＭ）又はトリエチルアミン
（２．３〜３等量）の存在下に、ジメチルホルムアミド
又はジクロロメタン中で、室温〜９０℃の間の温度にお
いて、１６〜１８時間反応させることを含む。

【００５１】あるいは、前記酸／アミン結合工程は、活
性化された中間体（例えば、アシルイミダゾリド［ａｃ
ｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｅ］、混合された無水物又
は酸塩化物）を介して、過剰の酸受容体の存在下に、適
切な溶媒中で進めることができる。典型的な反応条件
は、式（ＩＩ）で表される化合物を活性化剤〔例えば、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフレート
［ｔｒｉｆｌａｔｅ］、塩化チオニル、又は塩化オキサ
リル〕で、場合により第四アミン塩基（例えば、トリエ
チルアミン、ハニグ塩基、ピリジン、又はＮＭＭ）の存
在下に、２４時間までの間処理した後、式（ＩＩＩ）で
表される化合物（又はその塩）と、場合により触媒（例
えば、４−ジメチルアミノピリジン）又は添加剤（例え
ば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に、適切
な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はトルエン）中で、場
合により追加のアミン塩基の存在下に、−７８℃〜１５
０℃の温度で、４８時間までの間反応させることを含
む。

【００５２】好ましい反応条件は、式（ＩＩ）で表され
る化合物の酸塩化物（１〜１．１等量）を、式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物（又はそれらの塩、１〜１．５等
量）と、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン
（１．４〜１０等量）の存在下に、ジクロロメタン溶媒
中で、室温において２４時間反応させることを含む。あ
るいは、式（ＩＩ）で表される化合物は、ジメチルホル
ムアミド触媒量の存在下に、ジクロロメタン中の塩化オ
キサリルで室温において２時間処理することによるか、
又は式（ＩＩ）で表される化合物を、ジクロロメタンと
ピリジンとの混合物中の塩化チオニルで、−１０℃にお
いて３時間処理した後、トリエチルアミン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、及び式（ＩＩＩ）で表される化合物
を添加して、この混合物を２０℃において４８時間放置
して反応させることによって、その場で酸塩化物に変換
することができる。

【００５３】式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ）
で表される化合物から脱保護により製造することができ
る。酸基の脱保護の方法は、保護基に応じる。保護／脱
保護の方法の例として、ＴＷＧｒｅｅｎｅａｎｄ
ＰＧＭＷｕｔｚの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕ
ｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を
参照されたい。

【００５４】例えば、Ｐｒｏｔがｔｅｒｔ−ブチル基で
ある場合、脱保護条件は、式（ＩＶ）で表される化合物
をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１〜１．５
容量）と、室温において２〜１８時間、場合によりカル
ボカチオンスキャベンジャー、例えばアニソール（１０
等量）の存在下に、反応させることを含む。Ｙがヒドロ
キシ基を含んでいる場合には、中間体トリフルオロ酢酸
エステルの塩基加水分解が必要なことがある。Ｐｒｏｔ
がｔｅｒｔ−ブチル基ブチル基である場合の別の脱保護
法は、式（ＩＶ）で表される化合物を、ジクロロメタン
中の塩酸で室温において３時間処理することを含む。疑
義を避けるため、ｔｅｒｔ−ブチル基としてのＰｒｏｔ
は、実施例により与えられているが、ｔｅｒｔ−ブチル
基に限定されることを意図するものではない。

【００５５】あるいは、Ｐｒｏｔがｔｅｒｔ−ブチル基
である場合には、脱保護は、式（ＩＶ）で表される化合
物を、触媒量から過剰量までの範囲の量の強酸（例え
ば、気状塩酸又は濃塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸又
は硫酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、パラ−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又は氷酢
酸）で、適切な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル、エタノール、ＴＨＦ又はヘキサ
ン）中で及び場合により水の存在下に、２０℃〜１５０
℃までの温度において４８時間までの間処理することに
より達成することができる。

【００５６】Ｐｒｏｔがｔｅｒｔ−ブチル基である場合
の好ましい脱保護条件は、式（ＩＶ）で表される化合物
を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸１０倍過剰量
を用いて、室温で２４時間処理することである。Ｐｒｏ
ｔがベンジル基である場合、脱保護条件は、式（ＩＶ）
で表される化合物を水性エタノール（４０〜９５％）中
の木炭上パラジウム（５〜１０％）と１５〜６０ｐｓｉ
で室温において２時間〜３日間反応させることを含む。

【００５７】これらの工程は、本発明の別の観点を形成
する。式（ＩＶ）で表される化合物は、新規であり、そ
して本発明の別の観点を形成する。前記方法に用いられ
る全ての前記反応及び新規出発材料の調製は、従来のも
のである。それらの実施又は調製のため適切な試薬及び
反応条件、並びに所望生成物の単離方法は、文献の先例
及び本明細書中の後出の実施例及び製造例を参考にし
て、当業者には周知となろう。

【００５８】式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許
容することのできる塩は、可能であれば、式（Ｉ）で表
される化合物の溶液と所望の酸又は塩基とを一緒に混合
することにより容易に調製することができる。前記塩
は、溶液から沈殿させて濾過により集めることができる
か、又は溶媒の蒸発により回収することができる。

【００５９】本発明の化合物は、ＦＳＤの治療に対して
下記の１種又はそれ以上と組み合わせることもできる。
（１）天然に存在する又は合成のプロスタグランジン又
はそのエステル１種以上。本発明において用いるのに適
切なプロスタグランジンとしては、化合物、例えばアル
プロスタジル、プロスタグランジンＥ₁、プロスタグラ
ンジンＥ₀、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジン
Ｅ₁、プロスタグランジンＥ₂、エプロスチノール（ｅｐ
ｒｏｓｔｉｎｏｌ）、天然合成及び半合成のプロスタグ
ランジン及びそれらの誘導体、例えば、ＷＯ−０００３
３８２５及び／又はＵＳＰ６，０３７，３４６（２００
０年３月１４日発行）〔詳細については、これを参照に
されたい〕に記載のもの、ＰＧＥ₀、ＰＧＥ₁、ＰＧ
Ａ₁、ＰＧＢ₁、ＰＧＦ₁α、１９−ヒドロキシＰＧＡ₁、
１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ₁、ＰＧＥ₂、ＰＧＢ₂、１９
−ヒドロキシ−ＰＧＡ₂、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ₂、
ＰＧＥ₃α、カルボプロストトロメタミン、ジノプロス
トトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉ
ｐｏｐｒｏｓｔ）、ジェメプロスト（ｇｅｍｅｐｒｏ
ｓｔ）、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、
スルプロスタン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ）、チアプロ
スト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）、及びモキシシレート（ｍｏ
ｘｉｓｙｌａｔｅ）を挙げることができる。

【００６０】（２）α−アドレノセプター又はα−レセ
プター又はα−遮断剤（ｂｌｏｃｋｅｒｓ）としても知
られているα−アドレナリン作用性レセプターアンタゴ
ニスト化合物１種以上。本発明において用いるのに適切
な化合物としては、例えば、１９９８年６月１４日に公
開された国際公開公報ＷＯ９９／３０６９７に記載のα
−アドレナリン作用性レセプター遮断剤（そのα−アド
レナリン作用性レセプターに関する開示は、本明細書の
参照とされたい）、選択的α₁−アドレノセプター又は
α₂−アドレノセプター遮断剤、及び非選択的アドレノ
セプター遮断剤を挙げることができ、適切なα₁−アド
レノセプター遮断剤としては、フェントラミン、フェン
トラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン（ａｌ
ｆｕｚｏｓｉｎ）、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉ
ｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、タムス
ロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、ダピプラゾール（ｄ
ａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、フェノキシベンザミン、イダ
ゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エファラキサン（ｅｆ
ａｒａｘａｎ）、ヨヒンビン、ラウウォルファアルカロ
イド（ｒａｕｗｏｌｆａａｌｋａｌｏｉｄ）、レコル
ダチ（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ）１５／２７３９、ＳＮＡＰ
１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８
９．０５９１、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、
テラゾシン、アバノキル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）、及び
プラゾシン；ＵＳＰ６，０３７，３４６［２０００年３
月１４日］からのα₂−ブロッカー遮断剤ジベナルニン
（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシ
ン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、及びジベナルニン；ＵＳ
Ｐ４，１８８，３９０、４，０２６，８９４、３，５１
１，８３６、４，３１５，００７、３，５２７，７６
１、３，９９７，６６６、２，５０３，０５９、４，７
０３，０６３、３，３８１，００９、４，２５２，７２
１、及び２，５９９，０００（これらのそれぞれを、本
明細書の参照とされたい）に記載のα−アドレナリン作
用性レセプターを挙げることができ；α₂−アドレノセ
プター遮断剤としては、場合によりカリオトニック剤
（ｃａｒｉｏｔｏｎｉｃａｇｅｎｔ）、例えば、ピル
キサミン（ｐｉｒｘａｍｉｎｅ）の存在下の、クロニジ
ン、パパベリン、パパベリン塩酸塩を挙げることができ
る。

【００６１】（３）ＮＯ−供与体（ＮＯ−アゴニスト）
化合物１種以上。本発明において用いるのに適切なＮＯ
−供与体としては、例えば、有機ナイトレート、例え
ば、モノ−、ジ−、若しくはトリ−ナイトレート又は有
機硝酸エステル、例えば、三硝酸グリセリン（ニトログ
リセリンとしても知られている）、イソソルバイド５−
モノナイトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ５−ｍｏｎ
ｏｎｉｔｒａｔｅ）、イソソルバイドジナイトレート、
四硝酸ペンタエリトリット、四硝酸エリトリチル、ニト
ロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシド
ノンイミンモルシドミン（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓ
ｙｄｎｏｎｉｍｉｎｅｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、Ｓ
−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシリアミン（ＳＮＡＰ）
Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル（ａｍｙ
ｌｎｉｔｒａｔｅ）、リンシドミン（ｌｉｎｓｉｄｏｍ
ｉｎｅ）、リンシドミンクロロハイドレート、（ＳＩＮ
−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジ
オレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅｓ）、
（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジナイトレー
ト、Ｌ−アルギネン（Ｌ−ａｒｇｉｎｅｎｅ）、チョウ
センニンジン（ｇｉｎｓｅｎｇ）、ジズフィフルクタス
（ｚｉｚｐｈｉｆｒｕｃｔｕｓ）、モルシドミン（ｍ
ｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、Ｒｅ−２０４７、ニトロシル
化されたマキシシライト（ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導
体、例えば、ＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７
（国際公開公報ＷＯ００１２０７５に記載されている）
を挙げることができる。

【００６２】（４）カリウムチャネルオープナー（ｏｐ
ｅｎｅｒｓ）又はモジュレーター１種以上。本発明にお
いて用いるのに適切なカリウムチャネルオープナー／モ
ジュレーターとしては、例えば、ニコランジル（ｎｉｃ
ｏｒａｎｄｉｌ）、クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉ
ｍ）、レブクロマカリム（ｌｅｖｃｒｏｍａｋａｌｉ
ｍ）、レマカリム（ｌｅｍａｋａｌｉｍ）、ピナシジル
（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、クリアゾキサイド（ｃｌｉａ
ｚｏｘｉｄｅ）、ミノキシジル、カリブドトキシン（ｃ
ｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）、グリブリド、４−アミニ
ピリジン、ＢａＣｌ ₂を挙げることができる。

【００６３】（５）ドパミン作用剤１種以上、好ましく
は、アポモルフィン又は選択的Ｄ２、Ｄ３、又はＤ２／
Ｄ₃アゴニスト、例えば、プラミペキソール（ｐｒａｍ
ｉｐｅｘｏｌｅ）及びロピリノール（ｒｏｐｉｒｉｎｏ
ｌ）（ＷＯ−００２３０５６の請求の範囲に記載されて
いる）、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ−００４０２２６の請
求の範囲に記載されている）。（６）血管拡張剤１種以上。本発明において用いるのに
適切な血管拡張剤としては、例えば、ニモデピン（ｎｉ
ｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉ
ｌ）、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプル
マジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｕｍａｚｉｎｅ）、ハロペリ
ドール、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンを挙げるこ
とができる。（７）トロンボキサンＡ２アゴニスト１種以上。（８）ＣＮＳ活性剤１種以上。

【００６４】（９）麦角アルカロイド１種以上。適切な
麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日に発行され
たＵＳＰ６，０３７，３４６に記載されており、例え
ば、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブ
ラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメル
グリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン
（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅ
ｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン（ｄｉｓｕｌｅ
ｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴ
タミン、エチスレルギン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎ
ｅ）、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン（ｍｅ
ｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン、メテルゴタミン
（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン（ｎｉ
ｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ペルゴリド、プロピセルギド
（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒ
ｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）、テルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉ
ｄｅ）を挙げることができる。

【００６５】（１０）ナトリウム排泄増加性因子（ｎａ
ｔｒｕｒｅｔｉｃｆａｃｔｏｒ）、特に、心房性ナト
リウム排泄増加性因子（心房性ナトリウム排泄増加性ペ
プチドとしても知られている）、Ｂタイプ及びＣタイプ
のナトリウム排泄増加性因子の作用を調節する化合物１
種以上、例えば、阻害剤又は中性エンドペプチダーゼ。（１１）アンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物１
種以上、例えば、エナプリル（ｅｎａｐｒｉｌ）、及び
アンギオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼ
の混合された阻害剤、例えば、オマパトリラット（ｏｍ
ａｐａｔｒｉｌａｔ）。

【００６６】（１２）アンギオテンシンレセプターアン
タゴニスト１種以上、例えば、ロサルタン（ｌｏｓａｒ
ｔａｎ）。（１３）ＮＯ−シンターゼに対する基質１種以上、例え
ば、Ｌ−アルギニン。（１４）カルシウムチャネル遮断
剤１種以上、例えば、アムロジピン。（１５）エンドセリンレセプターのアンタゴニスト及び
阻害剤又はエンドセリン変換酵素の１種以上。（１６）コレステロール低下剤１種以上、例えば、スタ
チン（例えば、アトルヴァスタチン［ａｔｏｒｖａｓｔ
ａｔｉｎ］／リピトール［Ｌｉｐｉｔｏｒ］−商標）及
びフィブレート類。

【００６７】（１７）抗血小板剤及び抗血栓症剤１種以
上、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン
及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラス
チン活性化因子阻害剤。（１８）インスリン感作（ｓｅｎｓｉｔｉｓｉｎｇ）剤
１種以上、例えばレズリン（ｒｅｚｕｌｉｎ）、及び低
血糖症剤、例えばグリピジド。（１９）Ｌ−ドパ又はカルビドパ。（２０）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤１種以上、
例えばドネジピル（ｄｏｎｅｚｉｐｉｌ）。（２１）ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤１種
以上。

【００６８】（２２）エストロゲンレセプターモジュレ
ーター及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエ
ストロゲンアンタゴニスト１種以上、好ましくは、ラロ
キシフェン又はラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉ
ｆｅｎｅ）、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オー
ル及び薬剤学的に許容することのできるその塩（その製
法はＷＯ９６／２１６５６に詳述されている）。（２３）カンナビノイドレセプターのモジュレーター１
種以上。

【００６９】（２４）ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤
１種以上、より具体的にはＮＰＹ１又はＮＰＹ５阻害剤
（好ましくは、ＮＰＹ１阻害剤）。前記ＮＰＹ阻害剤
（ＮＰＹＹ１及びＮＰＹＹ５を含む）は、ＩＣ５０が
１００ｎＭ未満、更に好ましくは５０ｎＭ未満であるこ
とが好ましい。ＮＰＹ阻害剤を同定するためのアッセイ
は、ＷＯ−Ａ−９８／５２８９０（９６頁、第２〜２８
行を参照されたい）に記載されている。

【００７０】（２５）１種以上血管作動性腸管タンパク
質（ＶＩＰ：ｖａｓｏａｃｔｉｖｅｉｎｔｅｓｔｉｎａ
ｌｐｒｏｔａｉｎ）、ＶＩＰ模倣剤（ｍｉｍｅｔｉ
ｃ）、ＶＩＰアナログ、より具体的には、ＶＩＰレセプ
ターサブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ、又はＰＡＣＡＰ
（下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド［ｐｉ
ｔｕｉｔｏｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅ
ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ］）によって媒
介されるもの１種以上、ＶＩＰレセプターアゴニスト又
はＶＩＰアナログ（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）
又はＶＩＰフラグメント１種以上、ＶＩＰとα−アドレ
ノセプターアンタゴニストとの組み合わせ１種以上（例
えば、インヴィコルプ［Ｉｎｖｉｃｏｒｐ］、アヴィプ
タジル［Ａｖｉｐｔａｄｉｌ］）。

【００７１】（２６）メラノコルチンレセプターアゴニ
スト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエハ
ンサー１種以上、例えば、メラノタン（ｍｅｌａｎｏｔ
ａｎ）ＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、又はＷＯ−０
９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９
９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００
５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１
３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８の請求の範囲に記載
されている化合物。

【００７２】（２７）セロトニンレセプターアゴニス
ト、アンタゴニスト、又はモジュレーター１種以上、よ
り具体的には、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５
ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、及び／又は５ＨＴ６
レセプターに対するアゴニスト、アンタゴニスト又はモ
ジュレーター、例えば、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ
−００００２５５０、及び／又はＷＯ−０００２８９９
３に記載のもの。

【００７３】（２８）テストステロン代替剤［ｒｅｐｌ
ａｃｅｍｅｎｔａｇｅｎｔ］（例えば、デヒドロアン
ドロステンジオン）、テストステルノン［ｔｅｓｔｏｓ
ｔｅｒｎｏｎｅ］（トストレル［Ｔｏｓｔｒｅｌｌ
ｅ］）、ジヒドロテストステロン、又はテストステロン
インプラント１種以上。

【００７４】（２９）１種以上エストロゲン、エストロ
ゲン及びメドロキシプロゲステロン又は酢酸メドロキシ
プロゲステロン（ＭＰＡ）（すなわち、組み合わせとし
て）、又はエストロゲン及びメチルテストステロンホル
モン代替治療剤（例えば、ＨＲＴ、特に、プレマリン
［Ｐｒｅｍａｒｉｎ］、セネスチン［Ｃｅｎｅｓｔｉ
ｎ］、エストロフェミナル［Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａ
ｌ］、エキン［Ｅｑｕｉｎ］、エストレース［Ｅｓｔｒ
ａｃｅ］、エストロフェン［Ｅｓｔｒｏｆｅｍ］、エレ
ステ・ソロ［ＥｌｌｅｓｔｅＳｏｌｏ］、エストリン
グ［Ｅｓｔｒｉｎｇ］、イーストラデルム［Ｅａｓｔｒ
ａｄｅｒｍ］ＴＴＳ、イーストラデルム・マトリック
ス、デルメストリル［Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ］、プレン
ファーゼ［Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ］、プリーンプロ［Ｐｒ
ｅｅｍｐｒｏ］、プレンパク［Ｐｒｅｍｐａｋ］、プレ
ミク［Ｐｒｅｍｉｑｕｅ］、エストラテスト［Ｅｓｔｒ
ａｔｅｓｔ］、エストラテストＨＳ、チボロン［Ｔｉｂ
ｏｌｏｎｅ］）。

【００７５】（３０）ノルアドレナリン、ドパミン及び
／又はセロトニンに対する輸送体のモジュレーター１種
以上、例えば、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９。（３１）プリン作動性レセプターアゴニスト及び／又は
モジュレーター１種以上。（３２）ニューロキニン（ＮＫ）レセプターアンタゴニ
スト１種以上、例えば、ＷＯ−０９９６４００８に記載
のもの。（３３）オピオイドレセプターアゴニスト、アンタゴニ
スト、又はモジュレーター１種以上、好ましくは、ＯＲ
Ｌ−１レセプターに対するアゴニスト。（３４）オキシトシン／バソプレシンレセプターに対す
るアゴニスト又はモジュレーター１種以上、好ましく
は、選択的オキシトシンアゴニスト又はモジュレータ
ー。（３５）ＰＤＥ阻害剤１種以上、より具体的には、ＰＤ
Ｅ２、３、４、５、７、又は８阻害剤、好ましくは、Ｐ
ＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤、最も好ましくは、ＰＤＥ５
阻害剤（後記参照）（前記阻害剤は、好ましくは、各酵
素に対するＩＣ５０が１００ｎＭ未満である）。本発明
による使用のために適切なｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤の
例としては、以下のものを挙げることができる：ＥＰ−
Ａ−０４６３７５６に開示のピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示
のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際
公開公報ＷＯ９３／０６１０４に開示のピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際公開公報ＷＯ９３
／０７１４９に開示の異性のピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−４−オン；国際公開公報ＷＯ９３／１２０９
５に開示のキナゾリン−４−オン；国際公開公報ＷＯ９
４／０５６６１に開示のピリド［３，２−ｄ］ピリミン
ジン−４−オン；国際公開公報ＷＯ９４／００４５３に
開示のプリン−６−オン；国際公開公報ＷＯ９８／４９
１６６に開示のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン；国際公開公報ＷＯ９９／５４３３３に開示のピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ
−０９９５７５１に開示のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン；国際公開公報ＷＯ００／２４７４５
に開示のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示のピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際公開公報ＷＯ９５
／１９９７８に開示の化合物；国際公開公報ＷＯ９９／
２４４３３に開示の化合物、及び国際公開公報ＷＯ９３
／０７１２４に開示の化合物。国際公開公報ＷＯ０１／
２７１１２に開示のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン；国際公開公報ＷＯ０１／２７１１３に開示
のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ
−Ａ−１０９２７１８に開示の化合物、及びＥＰ−Ａ−
１０９２７１９に開示の化合物。

【００７６】本発明による使用に更に適切なＰＤＥ５阻
害剤の例としては、以下のものを挙げることができる：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プ
ロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、これは
１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オ
キソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホ
ニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている
（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照されたい）；５−
（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−
１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｅ
Ｐ−Ａ−０５２６００４を参照されたい）；３−エチル
−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホ
ニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジ
ン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／
４９１６６を参照されたい）；３−エチル−５−［５−
（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−
（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｗ
Ｏ９９／５４３３３を参照されたい）；（＋）−３−エ
チル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルス
ルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエ
トキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン、これは３−エチル−５−[５−［４−エチル
ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）
−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン
−３−イル]−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても
知られている（ＷＯ９９／５４３３３を参照された
い）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−
エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン、これは１−[６−エトキシ−５−［３−エチル−
６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−
オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル］−３−ピリジルスルホニル]−４−エチルピペ
ラジンとしても知られている（ＷＯ０１／２７１１３、
実施例８を参照されたい）；５−［２−イソブトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピ
リジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／
２７１１３、実施例１５を参照されたい）；５−［２−
エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスル
ホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェ
ニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実
施例６６を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−
プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１
−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照された
い）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジ
ニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジ
ニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実
施例１３２を参照されたい）；（６Ｒ，１２ａＲ）−
２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピ
ラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］イ
ンドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、すなわ
ち、国際公開公報ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８及
び９５の化合物、並びに実施例１、３、７、及び８の化
合物；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラ
ジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−
メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィ
ル）、この化合物は１−［［３−（３，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，
１−ｆ］−アズ−トリアジン−２−イル）−４−エトキ
シフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとし
ても知られている、すなわち、国際公開公報ＷＯ９９／
２４４３３の実施例２０、１９、３３７、及び３３６の
化合物；及び国際公開公報ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩ
ＳＡＩ）の実施例１１の化合物；及び「Ｒｏｔｅｌｌａ
ＤＰ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，
１２５７」に記載の化合物３及び１４。

【００７７】更に別の適切なＰＤＥ５阻害剤の例として
は、以下のものを挙げることができる：４−ブロモ−５
−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロ
フェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
メチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−
４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；（＋）−
シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２
−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５
−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−
ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン（ｆｕｒ
ａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；シス−２−ヘキシル−５−メ
チル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒ
ドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］
プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベ
ンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレ
ート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２
−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブ
ロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−
（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）−
ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルホリノアセチ
ル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル
−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピ
リミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−
２−キナゾリニル］−４―ピペリジンカルボン酸一ナト
リウム塩；ファーマプロジェクツ（Ｐｈａｒｍａｐｒｏ
ｊｅｃｔｓ）Ｎｏ．４５１６（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃ
ｏｍｅ）；ファーマプロジェクツＮｏ．５０５１（Ｂａ
ｙｅｒ）；ファーマプロジェクツＮｏ．５０６４（協和
発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照されたい）；ファー
マプロジェクツＮｏ．５０６９（ＳｃｈｅｒｉｎｇＰ
ｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（ＧｌａｘｏＷｅ
ｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉ
ｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９４５６
（Ｂａｙｅｒ）、並びにＳｃｈ−５１８６６。

【００７８】活性剤の組み合わせを投与する場合、それ
らは、同時に、別々に、又は連続して投与することがで
きる。本発明の化合物は単独で投与することができる
が、ヒトの治療においては、一般に、意図される投与経
路及び標準的な製剤慣行に照らして選ばれる適切な製剤
学的賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるで
あろう。

【００７９】従って、本発明は、本明細書において開示
した式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬剤学的に許
容することができる塩、その溶媒和物、若しくはそのプ
ロドラッグ；及び薬剤学的に許容することができる担体
又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

【００８０】例えば、本発明の化合物は、即時性の（ｉ
ｍｍｅｄｉａｔｅ−）、遅延性の（ｄｅｌａｙｅｄ
−）、変更性の（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−）、徐放性の（ｓ
ｕｓｔａｉｎｅｄ−）、二重性の（ｄｕａｌ−）、制御
性の（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−）放出性又は拍動性（ｐ
ｕｌｓａｔｉｌｅ）デリバリー用に、賦香剤又は着色剤
を含んでいることができる、錠剤、カプセル（軟質ゲル
カプセルを含む）、オヴァル（ｏｖｕｌｅ）、エリキシ
ル、溶液、又は懸濁液の形態で、経口的に、経頬的に
（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、又は舌下的に投与することがで
きる。本発明の化合物は、急速分散の又は急速溶解の投
与形態で投与することもできる。

【００８１】変更性放出及び拍動性放出の投与形態は、
賦形剤、例えば、即放性投与形態に対して詳述した賦形
剤を、放出速度変更剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）として作
用する更なる賦形剤と共に含んでいることができ、これ
らは、装置（ｄｅｖｉｃｅ）の本体上にコートされるか
及び／又はその中に含まれるようにされる。放出速度変
更剤の例としては、以下に限定されるものでないが、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロース、セルロースアセテート、ポリエチレンオキシ
ド、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎｇｕｍ）、カル
ボマー、アンモニオ（ａｍｍｏｎｉｏ）メタクリレート
コポリマー、水素添加ヒマシ油、カルナバ蝋、パラフィ
ン蝋、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポ
リマー、及びそれらの混合物を挙げることができる。変
更性放出及び拍動性放出の投与形態は、１種又は組み合
わせの放出速度変更性賦形剤を含んでいることができ
る。放出速度変更性賦形剤は、投与形態内に、すなわち
マトリックス内に存在し、及び／又は投与形態上に、す
なわち表面上又はコーティング上に存在することができ
る。

【００８２】急速分散性又は急速溶解性投与製剤（ＦＤ
ＤＦ）は、以下の成分を含んでいることができる：アス
パルテーム、アセスルファームカリウム、クエン酸、ク
ロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌ
ｏｓｅｓｏｄｉｕｍ）、クロスポヴィドン（ｃｒｏｓ
ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ジアルコルビン酸、アクリル酸エ
チル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マン
ニトール、メタクリル酸メチル、ミント香料、ポリエチ
レングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化珪素、デン
プングリコール酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフ
マレート、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦを説
明するために本明細書中で用いる用語「分散性（ｄｉｓ
ｐｅｒｓｉｎｇ）」又は「溶解性（ｄｉｓｓｏｌｖｉｎ
ｇ）」は、用いられる薬剤物質の溶解性に依存してい
る；すなわち、薬剤物質が不溶性である場合には急速分
散性投与形態を調製することができ、及び薬剤物質が可
溶性である場合には急速溶解性投与形態を調製すること
ができる。

【００８３】本発明の組成物は、直接的注入により投与
することができる。本発明の組成物は、非経口的、粘膜
的、筋肉内的、静脈内的、皮下的、眼的、眼内的又は経
皮的投与用に製剤化することができる。前記薬剤は、必
要に応じて、体重当たり０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例
えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．
１〜１ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。

【００８４】用語「投与された（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ
ｅｄ）」には、ウイルス技術又は非ウイルス技術による
デリバリーが含まれる。ウイルスデリバリー機構の例と
しては、以下に限定されるものでないが、アデノウイル
スベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、
ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、
レンチウイルスベクター、及びバキュロウイルスベクタ
ーを挙げることができる。非ウイルスデリバリー機構の
例としては、脂質媒介トランスフェクション、リポソー
ム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン性フ
ェイシャルアンフィフィル（ｃａｔｉｏｎｉｃｆａｃ
ｉａｌａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ）（ＣＦＡ）、及びそ
れらの組み合わせを挙げることができる。このようなデ
リバリー機構の経路の例としては、以下に限定されるも
のでないが、粘膜的、鼻的、経口的、非経口的、胃腸
的、局所的、又は舌下的経路を挙げることができる。

【００８５】更なる又は別の本発明の組成物（又はその
成分部分）は、直接的注入により投与することができ
る。更なる又は別の本発明の組成物（又はその成分部
分）は、局所的に（好ましくは、性器に）投与すること
ができる。更なる又は別の本発明の組成物（又はその成
分部分）は、吸入により投与することができる。更なる
又は別の本発明の組成物（又はその成分部分）は、以下
の１種以上によっても投与することができる：粘膜的経
路、例えば、吸入用の鼻のスプレー又はエーロゾルとし
て、又は摂取可能な溶液として、例えば、経口的経路に
よって、又はデリバリーが注入可能な形によるものであ
る非経口的経路によって、例えば、直腸的、眼的（硝子
体的又は眼房内的［ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ］）、鼻
的、局所的（例えば、経頬的及び舌下的）、子宮内的、
膣的又は非経口的（例えば、皮下的、腹腔内的、筋内
的、静脈内的、皮膚内的、頭蓋内的、気管内的、及び硬
膜外的）、経皮的、腹腔内的、頭蓋内的、脳室内的、大
脳内的、膣内的、子宮内的、又は非経口的（例えば、静
脈内的、脊椎内的、皮下的、経皮的、又は筋内的）経路
により投与することができる。

【００８６】本発明の医薬組成物は、例えば、１日に１
〜１０回、例えば、１日に１回又は２回のレジメンに従
って投与することができる。任意の個々の患者に対する
個々の投与量及び投与頻度は変化することができ、種々
の要因、例えば、用いられる個々の化合物の活性、その
化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体
的健康、性、食事、投与形態及び時間、排出の速度、薬
剤の組み合わせ、個々の状態の重篤度、及び個人が受け
ている治療に応じて変化する。

【００８７】従って、用語「投与された（ａｄｍｉｎｉ
ｓｔｅｒｅｄ）」には、以下に限定されるものでない
が、粘膜的経路によるデリバリー、例えば、吸入用の鼻
のスプレー又はエーロゾルとしての又は摂取可能な溶液
としてのデリバリー；デリバリーが注入可能な形態によ
るものである非経口的経路、例えば、静脈内的、筋内
的、又は皮下的経路によるデリバリーが含まれる。

【００８８】前記錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セル
ロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、第二リン酸カルシウム、及びグリシン、崩壊剤、
例えば、デンプン（好ましくは、コーンスターチ、ポテ
トスターチ、又はタピオカスターチ）、デンプングリコ
ール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及
び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ
ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒化結合剤、例えば、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴムを含
んでいることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネ
ート（ｇｌｅｃｅｒｙｌｂｅｈｅｎａｔｅ）、及びタ
ルクを含んでいることができる。

【００８９】同様なタイプの固体組成物は、ゼラチンカ
プセル中の充填剤として用いることもできる。これに関
する好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、
セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコー
ルを挙げることができる。本発明の化合物は、水性懸濁
液及び／又はエリキシルとして、種々の甘味剤又は香
料、着色料又は染料、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに
希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、及びグリセリン、及びそれらの組み合わせと組み合
わせることができる。

【００９０】本発明の化合物は、非経口的に、例えば、
静脈内的に、動脈内的に、腹腔内的に、鞘内的に、心室
内的に（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｙ）、尿道
内的に（ｉｎｔｒａｕｒｅｔｈｒａｌｌｙ）、胸骨内的
に（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、頭蓋内的に、筋
肉内的に、又は皮下的に投与することもできるか、又は
注入法により投与することもできる。更に、本発明の化
合物は、インプラントの形態で投与することができる。
このような非経口投与に対して、本発明の化合物は、他
の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩
類又はグルコースを含んでいることができる滅菌水溶液
の形態で最もよく用いられる。前記水溶液は、必要によ
り、適切に緩衝化（好ましくは、３〜９のｐＨ）されて
いることが好ましい。滅菌条件下での適切な非経口製剤
の製剤化は、当業者に周知の標準的な製薬方法により容
易に達成することができる。非経口製剤は、即時性の、
遅延性の、変更性の、徐放性の、二重性の、制御性の放
出性又は拍動性デリバリー用に製剤化することができ
る。

【００９１】以下の投与量及び本明細書中の他の投与量
は、約６５〜７０ｋｇの範囲の体重を有する平均的な人
の患者に対するものである。当業者は、体重がこの範囲
外である患者、例えば、子供及び年配者に対して必要な
投与量を容易に決定することができるであろう。

【００９２】ヒトの患者に対する経口的及び非経口的投
与に対して、本発明の化合物又はその塩又はその溶媒和
物の一日の投与量は、通常、１０〜１０００ｍｇ（一回
の又は分割された投与量）であろう。

【００９３】従って、例えば、本発明の化合物又はその
塩又は溶媒和物の錠剤又はカプセル剤は、可能であれ
ば、単独での又は一度に2個以上での投与用に、活性化
合物を５〜１０００ｍｇ、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ
含んでいることができる。いずれにしても、医師は、任
意の個々の患者に最も適切であろう実際の投与量を決定
し、そしてその量は個々の患者の年齢、体重、及び反応
に応じて変化するであろう。前記投与量は、平均的ケー
スの例である。当然であるが、より高い又はより低い投
与量範囲が正当である個々の場合が存在することがあ
り、それは、本発明の範囲内に含まれる。当業者であれ
ば、或る症状（例えば、ＦＳＤ）の治療において、本発
明の化合物が「要求された（ａｓｒｅｑｕｉｒｅ
ｄ）」根拠に基づき（すなわち、必要により又は所望に
より）、一回の投与量として摂取されることができるこ
とも理解するであろう。

【００９４】また、本発明の化合物は、鼻腔内的に又は
吸入により投与することもでき、そして前記化合物は、
好都合には、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、ハイドロフルオロアルカン、例えば、
１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４
Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−へプタ
フルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）、二酸
化炭素、又は他の適切な気体を用いた加圧容器、ポン
プ、スプレー、又はネブライザーからのエーロゾルスプ
レー提供又は乾燥粉末吸入器の形態でデリバリーする。
加圧エーロゾルの場合には、計量された量をデリバリー
する弁を設けることにより単位投与量を測定することが
できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、又はネブライザ
ーは、例えば、更に潤滑剤、例えば、ソルビタントリオ
レエート（ｓｏｒｂｉｔａｎｔｒｉｏｌｅａｔｅ）を
含むことができるエタノールと噴射剤との混合物を溶媒
として用いて、活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでい
ることができる。吸入器又は注入器用のカプセル剤及び
カートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合
物と適切な粉末基剤、例えば、ラクト−ス又はデンプン
とのパウダーミックスを含むように製剤化することがで
きる。

【００９５】エーロゾル又は乾燥粉末製剤は、好ましく
は、計量された各投与量又は「パフ（ｐｕｆｆ）」が患
者へのデリバリー用に本発明の化合物１〜５０ｍｇを含
んでいるようにアレンジする。エーロゾルを用いた一日
の全投与量は、１〜５０ｍｇの範囲内であろう。前記投
与量は、単独の投与量で、又はより通常は、一日を通じ
て分割された投与量で、投与することができる。

【００９６】あるいは、本発明の化合物は、座薬又はペ
ッサリーの形態で投与することができるか、又は本発明
の化合物は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、
クリーム、軟膏、又は打粉の形態で局所的に（好ましく
は、性器に）適用することもできる。また、本発明の化
合物は、皮膚に投与することもできる。本発明の化合物
は、例えば、皮膚パッチを用いることにより、経皮的に
投与することもできる。本発明の化合物は、眼的、肺的
又は直腸的経路により投与することもできる。

【００９７】眼的適用に対して、化合物を、等張のｐＨ
調製された滅菌食塩水中のマイクロナイズ化（ｍｉｃｒ
ｏｎｉｓｅｄ）懸濁液として、又は好ましくは、場合に
より保存剤、例えば、ベンジルアルコニウムクロライド
（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ）
と一緒に、等張のｐＨ調製された滅菌食塩水中の溶液と
して、製剤化することができる。あるいは、化合物を、
軟膏、例えばワセリン中に配合することができる。

【００９８】皮膚への（好ましくは、性器への）局所的
適用に対して、本発明の化合物を、例えば、鉱油、流動
ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、
及び水からなる群から選択される成分１種以上の混合物
中に懸濁又は溶解された前記活性化合物を含有する適切
な軟膏として製剤化することができる。あるいは、本発
明の化合物は、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレ
ート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリ
ソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアル
コール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコー
ル、及び水からなる群から選択される成分１種以上の混
合物中に懸濁又は溶解された、適切なローション又はク
リームとして製剤化することができる。

【００９９】また、本発明の化合物は、シクロデキスト
リンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキス
トリンは、薬剤分子と封入複合体及び非封入複合体を形
成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン
複合体の形成は、薬剤分子の溶解性、溶解速度、生物学
的利用能、及び／又は安定性特性を変化させることがで
きる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般的に、
殆どの損傷形態及び投与経路に対して有用である。薬剤
との直接複合化の代わりに、前記シクロデキストリン
を、補助添加物として、例えば、担体、希釈剤、又は溶
解補助剤として用いることができる。α−、β−、及び
γ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられてお
り、そして、適当な例が、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７
２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、及びＷＯ−Ａ−９８
／５５１４８に記載されている。

【０１００】好ましい態様において、本発明の化合物
は、全身的に（例えば、経口的、頬腔内的、及び舌下的
に）、より好ましくは経口的に、配達されることができ
る。好ましくは、このような全身的（最も好ましくは、
経口的）投与を用いて、女性性機能障害、好ましくはＦ
ＳＡＤを治療する。

【０１０１】従って、特に好ましい態様は、全身的に配
達される（好ましくは経口的に配達されるＦＳＤ、より
好ましくはＦＳＡＤの治療又は予防用の医薬の製造にお
ける本発明の化合物の使用を提供する。好ましい経口製
剤は、即放錠剤；あるいは速分散又は溶解投与製剤（Ｆ
ＤＤＦ）を使用する。

【０１０２】更に好ましい態様においては、本発明の化
合物を、局所的に、好ましくは直接的に女性器、特に膣
に投与する。ＮＥＰは全身に亘って存在するので、本発
明の化合物を全身的に投与して、過度の（悪性）副作用
なしで女性器における治療応答を達成することができる
ことは、非常に予測困難である。ＥＰ１０９７７１９−
Ａ１において、本出願人らは、ウサギモデルに全身的に
投与（イン・ビトロ）されたＮＥＰ阻害剤が、心臓血管
パラメーターに不利に作用する（例えば、有意な低血圧
又は高血圧を引き起こす）ことなく、性的覚醒（骨盤神
経刺激により模倣した）において、性器血流を増加させ
ることを示している。

【０１０３】好ましくは、本発明の化合物を、性的に刺
激された患者（性的刺激には、視覚的、聴覚的、又は触
覚的刺激が含まれるものとする）におけるＦＳＤの治療
のために投与する。前記刺激は、前記投与の前、後、又
は間に行われることができる。従って、本発明の化合物
は、性的刺激に対する性的覚醒応答を回復又は向上する
女性器における性的覚醒の基礎をなす経路／機構を増幅
する。従って、或る好ましい態様は、前記の刺激された
患者におけるＦＳＤの治療又は予防用医薬の製造におけ
る本発明の化合物の使用を提供する。

【０１０４】獣医学的用途に対して、本発明の化合物
は、許容される適当な製剤として、通常の獣医学的慣行
に従って投与され、そして獣医は、個々の動物に対して
最も適するであろう投与レジメン及び投与経路を決定す
るであろう。

【０１０５】以下の製剤例は、単なる実例であり、本発
明の範囲を限定するものでない。「活性成分」は、本発
明の化合物を意味する。製剤１：錠剤以下の材料を用いて錠剤を調製する。前記成分を、混合し、そして圧縮して、錠剤を形成す
る。

【０１０６】製剤２：静脈注射用製剤静脈注射用製剤は、以下のとおりに調製することができ
る。活性成分１００ｍｇ等張塩水１０００ｍＬ

【０１０７】本発明の化合物を性器に対して局所的に投
与するのに有用な典型的な製剤は、以下のとおりであ
る。製剤３：スプレーイソプロパノール（３０％）及び水中の活性成分（１．
０％）。製剤４：泡状体活性成分、氷酢酸、安息香酸、セチルアルコール、パラ
ヒドロキシ安息香酸メチル、リン酸、ポリビニルアルコ
ール、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸、ジエチルステアロアミ
ド、バン・ダイク（ｖａｎＤｙｋｅ）香料Ｎｏ．６３
０１、精製水、及びイソブタン。製剤５：ゲル活性成分、ドキュセートナトリウムＢＰ、イソプロピル
アルコールＢＰ、プロピレングリコール、水酸化ナトリ
ウム、カルボマー９３４Ｐ、安息香酸、及び精製水。製剤６：クリーム活性成分、安息香酸、セチルアルコール、ラベンダー、
化合物１３０９１、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸、トリエタノールミン（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌｍｉｎ
ｅ）、氷酢酸、ヒマシ油、水酸化カリウム、ソルビン
酸、及び精製水。製剤７：ペッサリー活性成分、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ
ｌ）１０００ＢＰ、クエン酸、ＰＥＧ１５００及び１０
００、並びに精製水。

【０１０８】更に、本発明は、以下のものを包含する。（ｉ）本発明の化合物、及び薬剤学的に許容することの
できる賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物。（ii）医薬として使用するための本発明の化合物。（iii）中性エンドペプチダーゼの阻害により有益な治
療応答を得ることができる状態の治療又は予防用医薬と
しての本発明の化合物の使用。（iv）性欲低活性障害、性的覚醒障害、オルガズム障
害、又は性痛障害、好ましくは性的覚醒障害、オルガズ
ム障害、又は性痛障害、より好ましくは性的覚醒障害の
治療又は予防用医薬としての本発明の化合物の使用。（ｖ）哺乳動物におけるＦＳＤの治療方法であって、本
発明の化合物の有効量で前記哺乳動物を治療することを
含む、前記方法。（vi）本発明の化合物、及び薬剤学的に許容することの
できる賦形剤、希釈剤、又は担体を含む、ＦＳＤ治療用
医薬組成物。（vii）ＦＳＤ治療用の本発明の化合物。

【０１０９】

【実施例】以下の限定することのない実施例によって本
発明を説明する。実施例においては、以下の省略記号及
び定義を使用する：Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）＝ろ材（ｆｉｌｔｅｒａｇｅ
ｎｔ）；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）；ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール； δ＝ケミカルシフト；ｄ＝二重線； Δ＝加熱；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＳ⁺＝エレクトロスプレーイオン化陽性スキャン；ＥＳ^-＝エレクトロスプレーイオン化陰性スキャン；ｈ＝時間（ｈｏｕｒ）；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ｍ／ｚ＝マススペクトルピーク；ｍｉｎ＝分；ＭＳ＝マススペクトル；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｑ＝四重線；ｓ＝一重線；ｔ＝三重線；Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル基；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＳ⁺＝サーモスプレーイオン化陽性スキャン；ＷＳＣＤＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩。融点は、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ
ｒ）ＤＳＣ７を用いて、２０℃／分の加熱速度で決定し
た。

【０１１０】

【実施例１】《２−（｛１−［（ヘキシルアミノ）カル
ボニル］シクロペンチル｝メチル）−４−メトキシ酪
酸》

【化６】

【０１１１】トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、室温
でジクロロメタン（１ｍＬ）中の調製例９からのｔ−ブ
チルエステル（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に添加し、
そして一晩攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮
し、そしてクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタ
ン：メタノール）により精製して、標記生成物を黄色油
状体として得た（７１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃４００ＭＨｚ）δ：０．８
（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３（ｍ，６Ｈ），１．４５
〜１．５５（ｍ，４Ｈ），１．６〜１．７（ｍ，４
Ｈ），１．７〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８〜１．９
５（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．１（ｍ，２Ｈ），２．
１５（ｓ，２Ｈ），２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ），３．
１５〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），
３．３５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１１２】実施例１の方法と類似の方法により、表記
の前駆体（表１を参照されたい）から式（Ｉ）で表され
る化合物を調製することができる。

【化７】

【０１１３】

【表１】

【０１１４】以下の調製例は、前記実施例において用い
られるいくつかの中間体の調製を説明する。

【０１１５】

【調製例１】《（２Ｓ）−３−［（２Ｅ）−２−ブテニ
ルオキシ］−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］プロパン酸》

【化８】

【０１１６】Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（３０ｇ，１４６
ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（６００ｍＬ）中の油状体中８０％水素化ナトリウム
（８．７７ｇ，２４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そ
して２時間にわたり攪拌してから臭化クロチル（１９．
７１ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混
合物を一晩放置して室温まで温めてからメタノール（２
０ｍＬ）の添加により急冷した。その反応混合物を真空
中で濃縮し、そして残さを水（３００ｍＬ）中に溶解
し、固形クエン酸により酸性化し、そして酢酸エチルに
より抽出した（４×１００ｍＬ）。一緒にした有機層を
飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥して、標記生成物を得た（３３．４ｇ，１２９
ｍｍｏｌ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃４００ＭＨｚ）δ：０．１．４
（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），３．５５〜３．
６５（ｍ，１Ｈ），３．８〜３．９５（ｍ，３Ｈ），
４．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１
Ｈ），５．４５〜５．５５（ｍ，１Ｈ），５．６〜５．
７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２８２（Ｍ−Ｈ⁺）

【０１１７】

【調製例２】《（２Ｓ）−３−ブトキシ−２−［（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸》

【化９】

【０１１８】調製例１からの生成物（３３ｇ，１２８ｍ
ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１２ｇ）を、エタノ
ール（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の中に溶解
し、そして室温で２時間にわたり炭素（２ｇ）上５％パ
ラジウムの上で６０ｐ．ｓ．ｉにおいて水素化した。触
媒をろ過により除去し、そしてろ液を真空中で濃縮し
た。残さを水（１００ｍＬ）中に溶解し、そして固形ク
エン酸により酸性化してから酢酸エチルにより抽出した
（３×５０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン（５０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、そして真空中で濃縮した。残さをカラムクロマトグ
ラフィー１０：９０：１酢酸エチル：ヘキサン：酢酸
（Ｒｆ＝０．２５）により精製して、標記生成物を得た
（２２．７９ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）。［α］_D−１９°（ＭｅＯＨ、ｃ１０．０）；実測値：Ｃ，５４．３２；Ｈ，８．７９；Ｎ，５．５３Ｃ₁₂Ｈ₂₃ＮＯ₅０．２５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，５４．２
２；Ｈ，９．９１；Ｎ，５．２７％

【０１１９】

【調製例３】《アリル（２Ｓ）−３−ブトキシ−２−
［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエー
ト》

【化１０】

【０１２０】調製例２からの生成物（６２．１１ｇ，２
３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９８．５４ｇ，７１
３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ｍＬ）中の臭化アリル（３０．８５ｍＬ，３５７
ｍｍｏｌ）を、冷却しながら滴下した。その反応混合物
を放置して室温まで温め、そして３日間にわたり攪拌し
てから真空中で濃縮した。残さを酢酸エチル（４００ｍ
Ｌ）及び水（６００ｍＬ）の中に溶解し、そして酢酸エ
チルにより抽出した（２×２００ｍＬ）。一緒にした有
機抽出物を１Ｎ塩化水素溶液（２×２００ｍＬ）、ブラ
イン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥してから、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗製な
反応混合物をカラムクロマトグラフィー〔１：１０ジエ
チルエーテル：ヘキサン次に１：３ジエチルエーテル：
ヘキサン（Ｒｆ＝０．９，１：１ジエチルエーテル：ヘ
キサン）〕により精製して、標記生成物を得た（６３．
０ｇ，２０９ｍｍｏｌ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃４００ＭＨｚ）δ：０．９
（ｔ，３Ｈ），１．２５〜１．５５（ｍ，４Ｈ），１．
４（ｓ，９Ｈ），３．３５〜３．４５（ｍ，２Ｈ），
３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），
４．４〜４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６〜４．７（ｍ，
２Ｈ），５．２〜５．４（ｍ，３Ｈ），５．８〜５．９
５（ｍ，１Ｈ）；［α］_D−１５°（ＭｅＯＨ，ｃ１０．０）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ⁺）；実測値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，９．０２；Ｎ，４．６
４；Ｃ₁₅Ｈ₂₇ＮＯ₅の理論値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，
９．０３；Ｎ，４．６５％

【０１２１】

【調製例４】《アリル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ブト
キシプロパノエート塩酸塩》

【化１１】

【０１２２】調製例３からの生成物（５．０ｇ，１６．
６ｍｍｏｌ）を０℃で酢酸エチル中に溶解し、そしてそ
の溶液を通して塩化水素を１時間にわたり通気した。反
応混合物を更に２時間にわたり攪拌し、そして真空中で
濃縮して標記生成物を粗製な油状体として得た（４．０
５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃４００ＭＨｚ）δ：０．８
（ｔ，３Ｈ），１．３（ｑ，２Ｈ），１．５（ｑｕｉ
ｎ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），３．４〜３．６
（ｍ，２Ｈ），３．９〜４．１（ｍ，２Ｈ），４．４
（ｂｓ，１Ｈ），４．７（ｄｑ，２Ｈ），５．２（ｄ，
１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），５．８〜６．０（ｍ，１
Ｈ），８．５（ｂｓ，３Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１４８（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１２３】

【調製例５】《（２Ｒ）−２−アミノ−３−ブトキシ−
１−プロパノール》

【化１２】

【０１２４】テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の調
製例４からの生成物（４．０５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）
の０℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム〔テトラ
ヒドロフラン（２５ｍＬ）中１Ｍ溶液、２５ｍｍｏｌ〕
を添加した。１時間後、反応混合物を放置して室温まで
暖め、そして更に２時間にわたり攪拌した。反応混合物
を１Ｍ水酸化ナトリウムの添加により急冷し、そしてろ
過した。ろ液を真空中で濃縮して、標記生成物を得た
（１．７９ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃４００ＭＨｚ）δ：０．８
（ｔ，３Ｈ），１．３（ｑ，２Ｈ），１．５〜１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．０（ｑ，
１Ｈ），３．３５〜３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４５〜
３．６（ｍ，２Ｈ）

【０１２５】

【調製例６】《１−［−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン
酸》

【化１３】

【０１２６】無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中
のｔ−ブチル３−（１−カルボキシシクロペンチル）プ
ロパノエート（ＥＰ２７４２３４−Ｂ１，実施例３５）
（１２ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下−７８
℃で、ヘキサン（５２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン
（２００ｍＬ）の混合溶液中のリチウムジイソプロピル
アミド（１３０ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。１時間
後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ
エチルメチルエーテルの溶液を、温度を−７８℃に維持
しながら添加した。その反応混合物を一晩放置して室温
まで暖めた。前記混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、
２Ｍ塩化水素酸によりｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エ
チルにより抽出した（２×１５０ｍＬ）。一緒にした有
機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中
で濃縮して粗製な油状体を得て、これをシリカ上でクロ
マトグラフィー処理した。ジクロロメタン中のメタノー
ルの割合を増加させながら（ジクロロメタンそのものか
ら１：５０まで）の溶離により標記生成物を得た（７．
７ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，５２％）。Ｒｆ０．３メタノール：ジクロロメタン１：２０；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃４００ＭＨｚ）δ：１．４
（ｓ，９Ｈ），１．４〜１．７（ｍ，７Ｈ），１．７５
〜１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１５（ｍ，３
Ｈ），２．３〜２．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，３
Ｈ），３．３〜３．４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２９９（Ｍ−Ｈ⁺）

【０１２７】

【調製例７】《１−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカル
ボン酸》

【化１４】

【０１２８】調製例６からのラセミ体生成物及び（＋）
−プソイドエフェドリンをヘキサンから９回再結晶化し
て、白色結晶固形物を得た。この固形物を酢酸エチル中
に溶解し、０．５Ｍ塩化水素酸により洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、標記生
成物を得た〔典型的には、（＋）−プソイドエフェドリ
ン塩のδ３．３ピークのＮＭＲ分析により、９０％ｅｅ
を越える光学純度の淡黄色油状体として３０％の収
率）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃４００ＭＨｚ）δ：１．４
（ｓ，９Ｈ），１．４〜１．７（ｍ，７Ｈ），１．７５
〜１．９（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１５（ｍ，３
Ｈ），２．３５〜２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，
３Ｈ），３．３〜３．４（ｍ，２Ｈ）；［α］_D−５．２（ＥｔＯＨ，ｃ１．２）

【０１２９】

【調製例８】《１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−４−ペンチル］−シクロペンタンカルボン酸》

【化１５】

【０１３０】１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
４−ペンチル］−シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ２７
４２３４，実施例４４）（２３ｇ，８１．５ｍｍｏｌ）
と無水エタノール（２００ｍＬ）中の木炭（２ｇ）上の
１０％パラジウムとの混合物を、３０ｐｓｉ、室温で１
８時間にわたり水素化した。その反応混合物をＡｒｂｏ
ｃｅｌ（商標）を通してろ過し、そしてろ液を減圧下で
蒸発させて黄色油状体を得た。その粗生成物を酢酸エチ
ル：ペンタン（４０：６０）を溶離剤として用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、
標記生成物を透明油状体として得た（２１ｇ，９１
％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．８６（ｔ，３
Ｈ），１．２２〜１．５８（ｍ，１５Ｈ），１．６４
（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．００〜
２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２８３（Ｍ−Ｈ）^-

【０１３１】

【調製例９】《ｔ−ブチル２−（｛１−［（ヘキシルア
ミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）−４−メ
トキシブタノエート》

【化１６】

【０１３２】調製例６からのラセミ酸（ｒａｃｅｍｉｃ
ａｃｉｄ）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ヘプ
チルアミン（０．０５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯ
Ｂｔ（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（６
４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン
（０．１４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を、一緒に室温で１４時
間にわたりジクロロメタン（２ｍＬ）中で攪拌した。そ
の反応混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）により希釈
し、そして水（２ｍＬ）で洗浄した。相分離管を通して
ろ過することにより有機層を分離し、そして真空中で濃
縮した。その生成物を、ジクロロメタン、次に９９：１
ジクロロメタン：メタノール、次に９８：２ジクロロメ
タン：メタノール、及び次に９５：５ジクロロメタン：
メタノールを用いるクロマトグラフィーにより精製し
て、標記生成物を得た（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃４００ＭＨｚ）δ：０．８
（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３（ｍ，６Ｈ），１．４
（ｓ，９Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，４Ｈ），１．５〜
１．６（ｍ，４Ｈ），１．６〜１．７５（ｍ，２Ｈ），
１．８５〜２．０（ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．３
（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．２（ｍ，３
Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），５．７（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１３３】式（ＩＶａ）で表される化合物、すなわち
Ｐｒｏｔがｔ−ブチル基である式（ＩＶ）で表される化
合物を、調製例９に類似の方法により、表記の前駆体
（表２を参照されたい）から調製した。

【化１７】

【０１３４】

【表２】

【０１３５】

【調製例１７】《２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］オクタン酸》

【化１８】

【０１３６】０℃窒素下で２−アミノカプリル酸（１
ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を１Ｎ−ＮａＯＨ（６．３ｍＬ，
６．３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（７ｍＬ）中に回収
し、そしてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．５１
ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に、その混
合物を０℃で１５分にわたり攪拌し、次に一晩放置して
室温に暖めた。次に反応物を真空中で濃縮し、そして水
（１５ｍＬ）を添加した。その溶液を、２Ｎ−ＨＣｌを
用いてｐＨ１に酸性化し、次に有機物をＥｔＯＡｃによ
り抽出した。次に、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した前記有機物
を真空中で濃縮して、標記生成物を得た（１．３６ｇ，
８３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．９０
（ｔ，３Ｈ），１．３０〜１．４０（ｍ，８Ｈ），１．
４０（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），４．００
（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳＥＳ−２５８（Ｍ−Ｈ）

【０１３７】

【調製例１８】《メチル−２−［（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］オクタノエート》

【化１９】

【０１３８】調製例１７からの酸（１．３６ｇ，５．２
ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びトルエン（２０
ｍＬ）の混合液中に回収し、そして窒素下で室温で攪拌
した。ＴＭＳジアゾメタン（２．６ｍＬ，５．２ｍｍｏ
ｌ）を５分間にわたり滴下し、次に得られた淡黄色溶液
を１６時間にわたり攪拌した。その反応物を酢酸で注意
深く急冷し、真空中で濃縮して灰白色固形物を生成し、
これを、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離剤とし
て用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標
記生成物を得た（１．２ｇ，８４％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．８０
（ｔ，３Ｈ），１．２０〜１．４０（ｍ，８Ｈ），１．
４０（ｓ，９Ｈ），１．５０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），
３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．９
０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳＥＳ＋２７４（Ｍ＋Ｈ）

【０１３９】

【調製例１９】《ｔ−ブチル−（１−ヒドロキシメチ
ル）−ヘプチルカルバメート》

【化２０】

【０１４０】窒素雰囲気下７８℃で、調製例１８からの
エステル（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０
ｍＬ）中に回収し、そしてＤＣＭ（２６ｍＬ，２６ｍｍ
ｏｌ）中のＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液を１０分間にわたり滴
下しながら攪拌した。次に、その溶液を一晩放置して室
温に暖めてからＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液により急冷した。得
られた懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌのプラグを通してろ過
し、次にろ液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そ
して蒸発させて透明油状体とし、これを、ＤＣＭ中５％
ＭｅＯＨを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標記生成物を得た（１５５ｍｇ，１
４％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）０．８０
（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０〜１．
６０（ｍ，１０Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），３．５０
（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，
１Ｈ）；ＬＲＭＳＥＳ＋２４６（Ｍ＋Ｈ）

【０１４１】

【調製例２０】《２−アミノ−１−オクタノール塩酸
塩》

【化２１】

【０１４２】調製例１９からのカルバメート（１５５ｍ
ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ中に回収し、そし
て塩化水素ガスを１５分間にわたり通気した。ガス通気
終了後、その溶液を０℃で１５分間にわたり、次いで室
温で４時間にわたり攪拌した。その反応物を真空中で濃
縮して白色結晶固形物とし、これを、エーテルを用いる
粉末化により精製して、標記生成物を得た（９５ｍｇ，
９１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．９０
（ｍ，３Ｈ），１．３０〜１．４０（ｍ，８Ｈ），１．
６０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．５０〜
３．７０（ｍ，２Ｈ）

【０１４３】

【ＮＥＰアッセイ】〈イヌ、ラット、ラビット、及びヒ
トの腎皮質からの可溶性中性エンドペプチダーゼ（ＮＥ
Ｐ）の調製及びアッセイ〉可溶性ＮＥＰを、腎皮質から
得て、そして活性を、ＮＥＰ基質Ａｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＥＤＤｎｐが切断されてその蛍光生成
物Ａｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇを生成する速度を測定す
ることによりアッセイする。

【０１４４】《実験手順》１材料全ての水を二重に脱イオン化する。１．１組織：ヒト腎臓ＩＩＡＭ（ペンシルバニア州、Ｕ．Ｓ．
Ａ．）ラット腎臓会社内での組織補給品ラビット腎臓会社内での組織補給品イヌ腎臓会社内での組織補給品１．２ホモジェナイズ媒体：１００ｍＭマンニトール
及び２０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）＠ｐＨ７．１トリス（ＦｉｓｈｅｒＴ／Ｐ６３０／６０）２．４２ｇ
を水１リットル中に希釈し、そして室温で６ＭＨＣｌを
用いてｐＨを７．１に調整する。これにマンニトール
（ＳｉｇｍａＭ−９５４６）１８．２２ｇを添加する。１．３トリス緩衝液（ＮＥＰ緩衝液）：５０ｍＭトリ
スｐＨ７．４（ＳｉｇｍａＴ２６６３）５０ｍＬを水９
５０ｍＬ中に希釈する。１．４基質（Ａｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−
ＥＤＤｎｐ）：ＳＮＰＥからの注文生産であり、−２０
℃で粉末として貯蔵する。前記基質をトリス緩衝液中に
緩やかに再懸濁することにより２ｍＭ原液を作成する
が、この時に、攪拌したり音波を当てたりしないことが
望ましい。２ｍM原液の６００μＬアリコートを−２０
℃で１ヶ月以下の期間にわたり貯蔵する（Ｍｅｄｅｉｒ
ｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｓ．，Ｆｒａｎｃａ，Ｍ．Ｓ．Ｆ．ら，
（１９９７），ＢｒａｚｉｌｉａｎＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆＭｅｄｉｃａｌａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３０，１１５７−１１６２）。１．５全生成物：基質から生成物への１００％変換に
相当する試料が、プレート上に包含されて、基質回転率
％の測定を可能としている。２ｍＭ基質１ｍＬを３７℃
で２４時間にわたり酵素原液２０μＬを用いて培養する
ことによって、全生成物を生成する。１．６原液：ホスホラミドン（ＳｉｇｍａＲ７３８
５）の３００μＭ原液をＮＥＰ緩衝液中で作成し、−２
０℃で５０μＬアリコートで貯蔵する。１．７ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）。１．８塩化マグネシウム−ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ（Ｆｉ
ｓｈｅｒＭ０６００／５３）。１．９黒色９６ウェル平底アッセイプレート（Ｃｏｓ
ｔａｒ３９１５）。１．１０トップシール（Ｔｏｐｓ
ｅａｌ）Ａ（Ｐａｃｋａｒｄ６００５１８５）。１．１１遠心分離管。

【０１４５】２特定装置２．１ソルバル（Ｓｏｒｖａｌｌ）ＲＣ−５Ｂ遠心分
離機（ＳＳ３４ＧＳＡローター、４℃に予冷）。２．２ブラウンミニプライマー混合器。２．３ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＣＳ−６Ｒ遠心
分離機。２．４フルオスターギャラクシー（Ｆｌｕｏｓｔａｒ
ｇａｌａｘｙ）。２．５ウエスバート（Ｗｅｓｂａｒｔ）１５８９振と
う培養器。

【０１４６】３方法３．１組織調製３．２イヌ、ラット、ラビット、及びヒトのＮＥＰ
を、Ｂｏｏｔｈ，Ａ．Ｇ．＆Ｋｅｎｎｙ，Ａ．Ｊ．（１
９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１４２，５７５〜５８１
から適応される方法を用いて腎皮質から得る。３．３冷凍腎臓を室温で放置して解凍し、そして皮質
を髄質から解剖して摘出する。３．４皮質を細かく切り刻み、そしてブラウンミニプ
ライマー（２．２）を用いて約１０容量のホモジェナイ
ズ緩衝液（１．２）中でホモジェナイズする。３．５塩化マグネシウム（１．８）（２０．３ｍｇ／
組織ｇｍ）を前記ホモジェネートに添加し、そして氷水
浴中で１５分間にわたり攪拌する。３．６ホモジェネートをベックマン遠心分離機（２．
３）の中において、１，５００ｇ（３，８２０ｒｐｍ）
で１２分間にわたり遠心分離してから、上清を新しい遠
心分離管に移し、そしてペレットを捨てる。３．７前記上清をソルバル遠心分離機（２．１）の中
において、１５，０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で１
２分間にわたり遠心分離し、そして上清を捨てる。３．８得られたペレットの上部の淡ピンク色層を摘出
し、そして塩化マグネシウムを含有するホモジェナイズ
緩衝液（組織１ｇ当り、緩衝液５ｍＬ中ＭｇＣｌ９ｍ
ｇ）中に再懸濁する。３．９懸濁液をベックマン遠心分離機（２．３）の中
において、２，２００ｇ（４，６３０ｒｐｍ）で１２分
間にわたり遠心分離してからペレットを捨てる。３．１０上清をソルバル遠心分離機（２．１）の中に
おいて、１５，０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で１２
分間にわたり遠心分離し、そして上清を捨てる。３．１１塩化マグネシウムを含有するホモジェナイズ
緩衝液（組織１ｇ当り、緩衝液０．５ｍＬ中ＭｇＣｌ
０．９ｍｇ）中に最終ペレットを再懸濁する。ブラウン
ミニプライマー（２．２）を用いて均質懸濁液を得る。
次に前記均質懸濁液を１００μＬアリコートに凍結させ
て、ＮＥＰ活性をアッセイする。

【０１４７】４ＮＥＰ活性の測定前記のアリコートに分けられたＮＥＰの活性を、ＮＥＰ
特異的ペプチド基質を切断するその能力により測定す
る。４．１４％ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝溶液を作成する（Ｎ
ＥＰ緩衝液９６ｍＬ中ＤＭＳＯ４ｍＬ）。４．２基質、全生成物、酵素、及びホスホラミドン原
液を氷上に放置して解凍する。４．３４％ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝溶液５０μＬを、各
ウェルに添加する。４．４２ｍＭの基質原液を１：４０に希釈して、５０
μＭ溶液を作成する。５０μＭ基質１００μＬを各ウェ
ルに添加する（最終濃度２５μＭ）。４．５或る範囲の酵素希釈液５０μＬを添加して反応
を開始する（通常１：１００、１：２００、１：４０
０、１：８００、１：１６００、及び１：３２００を用
いる）。ＮＥＰ緩衝液５０μＬをブランクウェルに添加
する。４．６２ｍＭの全生成物を１：８０に希釈して、２５
μＭ溶液を作成する。２５μＭ生成物２００μＬを、新
しいプレートの最初の４ウェルに添加する。４．７プレートを振とう培養器の中において３７℃で
６０分間にわたり培養する。４．８３００μＭホスホラミドン原液を１：１００に
希釈して３００ｎＭとする。３００ｎＭホスホラミドン
１００μＬの添加により反応を停止し、そして振とう培
養器の中において３７℃で２０分間にわたり培養してか
ら、フルオスター（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）で読み取
る。

【０１４８】５ＮＦＰ阻害アッセイ５．１基質、全生成物、酵素、及びホスホラミドン原
液を氷上に放置して解凍する。５．２化合物原液を１００％ＤＭＳＯ中に作成し、そ
してＮＥＰ緩衝液中で１：２５に希釈して４％ＤＭＳＯ
溶液を得る。全ての更なる希釈を、４％ＤＭＳＯ溶液
（ＮＥＰ緩衝液９６ｍＬ中ＤＭＳＯ４ｍＬ）中で実施す
る。５．３化合物５０μＬを９６ウェルプレートに二
重に添加し、４％ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝液５０μＬを対
照及びブランクウェルに添加する（プレート配置に関す
る添付資料を参照されたい）。あるいは、ロボット希釈
（ｒｏｂｏｔｉｃｄｉｌｕｔｉｏｎ）に関する添付資
料を参照されたい。５．４２ｍＭの基質原液をＮＥＰ緩衝液中で１：４０
に希釈して５０μＭ溶液を作成する（１０．７３ｍＬ緩
衝液に対して２ｍＭ基質２７５μＬが、１プレートに対
して十分である）。５．５酵素原液を、ＮＥＰ緩衝液中に希釈する（活性
チェックから決定される）。５．６２ｍＭ全生成物原液を、ＮＥＰ緩衝液中で１：
８０に希釈して、２５μＭ溶液を作成する。２００μＬ
を別のプレートの最初の４ウェルに添加する。５．７３００μＭホスホラミドン原液を１：１０００
に希釈して３００ｎＭ原液（ＮＥＰ緩衝液１０．９９ｍ
Ｌに対して１１μＬホスホラミドン）を作成する。

【０１４９】５．８９６ウェルプレートの各ウェルに
以下を添加する：表３：９６ウェルプレートに添加する試薬

【表３】５．９ＮＥＰ酵素の添加により反応を開始してから、
振とう培養器の中において３７℃で１時間にわたり培養
する。５．１０３００ｎＭホスホラミドン１００μＬにより
反応を停止し、振とう培養器の中において３７℃で２０
分間にわたり培養してから、フルオスター（ｅｘ３２０
／ｅｍ４２０）で読み取る。

【０１５０】６計算ＮＥＰ酵素の活性を化合物の存在下及び不在下において
測定し、百分率として表す。

【式１】

【式２】

【式３】

【０１５１】Ｓ字形投与量−応答曲線を、活性％（対照
の％）対化合物濃度に適合し、そしてＩＣ５０値を、エ
クセルにおいてラブスタッツ（ＬａｂＳｔａｔｓ）適合
曲線を用いて計算する。

【０１５２】

【ＡＣＥアッセイ】〈ブタ及びヒト腎皮質からの可溶性
アンギオテンシン変換酵素（Ａｃｅ）の調製及びアッセ
イ〉可溶性ＡＣＥ活性を、腎皮質から得て、そしてＡＣ
Ｅ基質Ａｂｚ−Ｇｌｙ−ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
ＯＨが切断されてその蛍光生成物Ａｂｚ−Ｇｌｙを生成
する速度を測定することによりアッセイする。

【０１５３】１材料全ての水は、二重に脱イオン化されている。１．１ヒト腎臓：IIＡＭ（ペンシルバニア州，米国）
又はＵＫＨｕｍａｎＴｉｓｓｕｅＢａｎｋ（ＵＫ
ＨＴＢ）１．２ブタ腎臓ＡＣＥＳｉｇｍａ（Ａ２５８０）１．３ホモジェナイズ緩衝液−１１００ｍＭマンニトール及び２０ｍＭトリス＠ｐＨ７．
１２．４２ｇトリス（ＦｉｓｈｅｒＴ／Ｐ６３０／６０）
を水１リットル中に希釈し、そして６Ｍ−ＨＣｌを用い
て室温でｐＨを７．１に調節する。これにマンニトール
（ＳｉｇｍａＭ−９５４６）１８．２２ｇを添加する。１．４ホモジェナイズ緩衝液−２１００ｍＭマンニトール、２０ｍＭトリス＠ｐＨ７．１
及び１０ｍＭ−ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ（ＦｉｓｈｅｒＭ０
６００／５３）ホモジェナイズ緩衝液１（１．４）５００ｍＬにＭｇＣ
ｌ₂１．０１７ｇを添加する。１．５トリス緩衝液（ＡＣＥ緩衝液）５０ｍＭトリス及び３００ｍＭ−ＮａＣｌ＠ｐＨ７．４５０ｍＭトリスｐＨ７．４（ＳｉｇｍａＴ２６６３）５
０ｍＬ及びＮａＣｌ（ＦｉｓｈｅｒＳ／３１６０／６
０）１７．５２ｇを、水中で１０００ｍＬに作成する。１．６基質（Ａｂｚ−Ｄ−Ｇｌｙ−ｐ−ニトロ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ）（ＢａｃｈｅｍＭ−１１００）ＡＣＥ基質を粉末として−２０℃で貯蔵する。ＡＣＥ緩
衝液中で基質を緩やかに再懸濁することにより、２ｍＭ
原液を作成するが、この時に、攪拌したり音波を当てた
りしないことが望ましい。２ｍM原液の４００μＬアリ
コートを−２０℃で１ヶ月以下の期間にわたり貯蔵す
る。１．７全生成物基質から生成物への１００％変換に相当する試料がプレ
ート上に包含されて、基質回転率％の測定を可能として
いる（計算欄を参照されたい）。２ｍＭ基質１ｍＬを３
７℃で２４時間にわたり酵素原液２０μＬを用いて培養
することによって全生成物を生成する。１．８停止溶液０．５Ｍ−ＥＤＴＡ（ＰｒｏｍｅｇａＣＡＳ［６０８１
／９２／６］）をＡＣＥ緩衝液中で１：２５０に希釈
し、２ｍＭ溶液を作成する。１．９ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）。１．１０塩化マグネシウム−ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ（Ｆ
ｉｓｈｅｒＭ０６００／５３）。１．１１黒色９６ウェル平底アッセイプレート（Ｃｏ
ｓｔａｒ３９１５又はＰａｃｋａｒｄ）。１．１２トップシールＡ（Ｐａｃｋａｒｄ６００５１
８５）。１．１３遠心分離管

【０１５４】２具体的装置２．１ソルバル（Ｓｏｒｖａｌｌ）ＲＣ−５Ｂ遠心分
離機（ＳＳ３４ＧＳＡローター，４℃に予冷）。２．２ブラウンミニプライマー混合器。２．３ベックマンＣＳ−６Ｒ遠心分離機。２．４ＢＭＧフルオスターギャラクシー。２．５ウエスバート１５８９振とう培養器。

【０１５５】３方法３．１組織調製３．２ヒトＡＣＥを、Ｂｏｏｔｈ，Ａ．Ｇ．＆Ｋｅｎ
ｎｙ，Ａ．Ｊ．（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１４
２，５７５〜５８１から適応される方法を用いて、腎皮
質から得る。３．３冷凍腎臓を室温で放置して解凍し、そして皮質
を髄質から解剖して摘出する。３．４皮質を細かく切り刻み、ブラウンミニプライマ
ー（２．２）を用いて約１０容量のホモジェナイズ緩衝
液−１（１．４）中でホモジェナイズする。３．５塩化マグネシウム（１．１１）（２０．３ｍｇ
／組織ｇｍ）をホモジェネートに添加し、そして氷水浴
中で１５分間にわたり攪拌する。３．６ホモジェネートをベックマン遠心分離機（２．
３）の中において、１，５００ｇ（３，８２０ｒｐｍ）
で１２分間にわたり遠心分離してから、上清を新しい遠
心分離管に移し、そしてペレットを捨てる。３．７上清をソルバル遠心分離機（２．１）の中にお
いて、１５，０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で１２分
間にわたり遠心分離し、そして上清を捨てる。３．８残留ペレットの上部の淡ピンク色層を摘出し、
ホモジェナイズ緩衝液−２（１．５）（組織１ｇ当り緩
衝液５ｍＬ）中に再懸濁する。３．９懸濁液をベックマン遠心分離機の中において、
２，２００ｇ（４，６３０ｒｐｍ）で１２分間にわたり
遠心分離してからペレットを捨てる。３．１０上清をソルバル遠心分離機を用いて１５，０
００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で１２分間にわたり遠心
分離し、そして上清を捨てる。３．１１ホモジェナイズ緩衝液−２（組織１ｇ当り緩
衝液０．５ｍＬ）中に最終ペレットを再懸濁する。ブラ
ウンミニプライマーを用いて均質懸濁液を得る。次に前
記均質懸濁液を１００μＬアリコートに凍結させて、Ｎ
ＥＰ活性をアッセイする。

【０１５６】４ＡＣＥ活性の測定前記のアリコートに分けられたＡＣＥの活性をＡＣＥ特
異的ペプチド基質を切断するその能力により測定する。
ブタＡＣＥ（１．２）を解凍し、そして０．００４Ｕ／
μＬでＡＣＥ緩衝液（１．６）中に再懸濁し、これを５
０μＬアリコートに凍結する。４．１４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝溶液を作成する（Ａ
ＣＥ緩衝液９６ｍＬ中ＤＭＳＯ４ｍＬ）。４．２基質（１．７）、全生成物（１．８）、及び酵
素（１．１、１．２、１．３）を氷上に放置して解凍す
る。４．３４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝溶液５０μＬを各ウ
ェルに添加する。４．４２ｍＭの基質原液を１：１００に希釈して２０
μＭ溶液を作成する。２０μＭ基質１００μＬを各ウェ
ルに添加する（アッセイでの最終濃度１０μＭ）。４．５或る範囲の酵素希釈液５０μＬを添加して反応
を開始する（通常１：１００、１：２００、１：４０
０、１：８００、１：１６００、及び１：３２００を用
いる）。ＡＣＥ緩衝液５０μＬをブランクウェルに添加
する。４．６２ｍＭの全生成物を１：２００に希釈して、１
０μＭ溶液を作成する。１０μＭ生成物２００μＬを、
新しいプレートの最初の４ウェルに添加する。４．７プレートを振とう培養器の中において３７℃で
６０分間にわたり培養する。４．８ＡＣＥ緩衝液中２ｍＭＥＤＴＡ１００μＬの添
加により酵素反応を停止し、そして振とう培養器の中に
おいて３７℃で２０分間にわたり培養してから、フルオ
スターガラクシー（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）で読み取
る。

【０１５７】５ＡＣＥ阻害アッセイ５．１基質、全生成物、及び酵素原液を氷上に放置し
て解凍する。５．２化合物原液を１００％ＤＭＳＯ中に作成し、そ
してＡＣＥ緩衝液中で１：２５に希釈して、４％ＤＭＳ
Ｏ溶液を生成する。全ての更なる希釈を、４％ＤＭＳＯ
／ＡＣＥ緩衝液（ＡＣＥ緩衝液９６ｍＬ中ＤＭＳＯ４ｍ
Ｌ）中で実施する。５．３化合物５０μＬを９６ウェルプレートに二重に
添加し、４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝液５０μＬを対照及
びブランクウェルに添加する（プレート配置に関する添
付資料−１を参照されたい）。５．４工程５．２及び５．３は、手動で実施するか又
はパッカードマルチプローブロボット（詳細については
添付資料−２を参照されたい）を用いて実施することが
できる。５．５２ｍＭの基質原液をＡＣＥ緩衝液中で１：１０
０に希釈して、２０μＭ溶液を作成する（本アッセイで
の最終濃度１０μＭ）（緩衝液１０．８９ｍＬに添加さ
れた２ｍＭ基質１１０μＬは、１プレートに対して十分
である）。５．６活性チェック（４．０）から決定されるとおり
に、酵素原液をＡＣＥ緩衝液中に希釈する。５．７２ｍＭの全生成物原液をＡＣＥ緩衝液中で１：
２００に希釈して、１０μＭ溶液を作成する。２００μ
Ｌを別のプレートの最初の４ウェルに添加する。５．８０．５ｍＭ−ＥＤＴＡ原液を１：２５０に希釈
して２ｍＭ原液（ＡＣＥ緩衝液１０．９６ｍＬに対して
ＥＤＴＡ４４μＬ）を作成する。５．９９６ウェルプレートの各ウェルに、以下の試薬
を添加する：表４：９６ウェルプレートに添加する試薬

【表４】５．１０本アッセイにおいて用いられる各化合物の最
高濃度の５０μＬを、全生成物（５．７）と同じ９６ウ
ェルプレートに二重に添加する。ＡＣＥ緩衝液１５０μ
Ｌを添加して、全ての化合物蛍光を測定する。５．１１前記ＡＣＥ酵素の添加により反応を開始して
から、振とう培養器の中において、３７℃で１時間にわ
たり培養する。５．１２２ｍＭＥＤＴＡ１００μＬの添加により反応
を停止し、そして振とう培養器中において３７℃で２０
分間にわたり培養してから、ＢＭＧフルオスターギャラ
クシー（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）で読み取る。

【０１５８】６計算ＡＣＥ酵素の活性を化合物の存在下及び不在下において
測定し、百分率として表す（ＦＵ＝蛍光単位）。

【式４】

【式５】

【式６】（iv）阻害％＝１００−対照％（ｖ）蛍光化合物に関して、化合物（５．１０）を含有
するブランクの平均ＦＵを、活性％を計算するために用
いる化合物の平均ＦＵ値から差し引く。

【０１５９】Ｓ字形投与量−応答曲線を、活性％（対照
の％）対化合物濃度に適合し、そしてＩＣ₅₀値を、エク
セルにおいてラブスタッツ適合曲線を用いて計算する。

【０１６０】本明細書に記載の特定の前記実施例におい
て、ＮＥＰに対するＩＣ５０は、５０００ｎＭ未満であ
った。加えて、試験した前記実施例の多くは、ＮＥＰに
対して、ＡＣＥに対するよりも少なくとも３００倍の選
択性を有していた。

【０１６１】また、本発明の別の態様は、以下のとおり
である。（１）哺乳動物における中性エンドペプチダーゼの阻
害により有益な応答が得られる状態の予防又は治療方法
であって、前記治療が必要な患者に、治療有効量の請求
項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化
合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、そ
の溶媒和物、若しくはそのプロドラッグを投与すること
を含む、前記方法。（２）前記状態が、高血圧症、心不全、狭心症、腎不
全、急性腎不全、周期性水腫、メニエール病、（一次性
及び二次性の）高アルドステロン症、高カルシウム尿
症、緑内障、月経障害、早期出産、子かん前症、子宮内
膜症、再生障害、喘息、炎症、白血病、痛み、癲癇、情
動障害、痴呆及び老人性錯乱、肥満、胃腸障害、損傷治
癒、敗血症性ショック、胃酸分泌の変調、高レニン血症
の治療、嚢胞性繊維症、再狭窄、糖尿病合併症、アテロ
ーム性動脈硬化症、女性性機能障害（ＦＳＤ）、並びに
男性性機能障害から選択される、前記（１）に記載の方
法。（３）前記状態が、女性性機能障害及び男性性機能障
害から選択される、前記（１）又は前記（２）に記載の
方法。（４）前記状態が、女性性的覚醒不全である、前記
（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 15/10 15/10 25/08 25/08 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 31/04 31/04 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者アランストビーイギリス国ＣＴ13 ９ＮＪケント州サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番地なし）ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・デベロップメント内Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 DA11 DB11 GA06 KA01 MA04 MA37 MA48 MA55 MA72 MA83 MA86 NA14 ZA06 ZA16 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA59 ZA66 ZA81 ZB11 ZB27 ZB35 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB22 AB23 AB26 BJ10 BN10 BP10 BS10 BV62

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ¹は、場合により置換基１個以上で置換され
ていることのあるＣ_1-6アルキル基であり、前記置換基
は、同一であるか異なることができ、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6ヒドロキシアル
コキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、カルボ
シクリル基、カルボシクリルオキシ基、Ｃ₁ _-4アルコキ
シカルボシクリルオキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロ
シクリルオキシ基、−ＮＲ²Ｒ³基、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵基、
−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵基、−ＣＯＮＲ²Ｒ³基、−Ｓ（Ｏ）_pＲ
⁶基、−ＣＯＲ⁷基、及び−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）基か
らなるリストから選択されるか；又はＲ¹は、カルボシ
クリル基又はヘテロシクリル基であり、前記カルボシク
リル基又はヘテロシクリル基は、それぞれ、場合により
前記リストから選択される置換基１個以上で置換されて
いることがあり、前記置換基は、同一であるか異なるこ
とができ、前記リストは、ここでは更にＣ_1-6アルキル
基を含むか；又はＲ¹は、Ｃ_1-6アルコキシ基、−ＮＲ²
Ｒ³基、又は−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵基であり；Ｒ²及びＲ³は、
同一であるか異なることができ、カルボシクリル基若し
くはヘテロシクリル基（前記カルボシクリル基若しくは
ヘテロシクリル基は、それぞれ、場合によりＣ_1-4アル
キル基、ヒドロキシ基、又はＣ_1-4アルコキシ基によっ
て置換されていることがある）であるか、又は水素原子
若しくはＣ_1-4アルキル基であるか；あるいはＲ²及びＲ
³は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラ
ジニル基、又はＮ−（Ｃ_1-4アルキル）ピペラジニル基
を形成し；Ｒ⁴は、水素原子又はＣ_1-4アルキル基であ
り；Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキル基、ＣＦ₃基、アリール基、
（Ｃ_1-4アルキル）アリール基、（Ｃ_1-4アルコキシ）ア
リール基、ヘテロシクリル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、又
は−ＮＲ²Ｒ³基であり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-4アルキル基、アリ
ール基、ヘテロシクリル基、又はＮＲ²Ｒ³基であり；Ｒ
⁷は、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、アリ
ール基、又はヘテロシクリル基であり；ｐは、０、１、
２、又は３であり；ｎは、２〜６であり；Ｘは、酸素原
子、イオウ原子、又は−ＣＨ₂−基であり；Ｙは、場合
により、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルコキシ基、ヒドロキ
シ基、又はＣ₃ _-7シクロアルキル基１個以上で独立して
置換されていることがある分枝鎖状又は直鎖状のＣ_1-6
アルキル基であり；そして結合−（ＣＨ₂）_n−及びＸが
−ＣＨ₂−基である場合の前記結合は、場合により、Ｃ
_1-4アルキル基、Ｃ_1-4ハロアルキル基、ヒドロキシ基、
Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4ハロアルコキシ基、ヒドロキ
シＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル
基、Ｃ_1-4ハロアルコキシＣ_1-4アルキル基、Ｃ_3-7シク
ロアルキル基、又はＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル
基により置換されていることがある］で表される化合
物、その薬剤学的に許容することのできる塩、その溶媒
和物、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】Ｒ¹が、場合により、アルキル基、アル
コキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、又はフェニ
ル基（このフェニル基は、場合により、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基、又はハロゲン原子１個以
上で独立して置換されていることがある）１個以上で置
換されていることのあるＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキル基、Ｃ_1-6
アルコキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-3アルキル基、又は（フ
ェニル基で置換された）Ｃ_1-6アルキル基である、請求
項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容することので
きる塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ。
【請求項３】Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキル基、又はＣ
_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシＣ_1-3アルキル基であ
る、請求項２に記載の化合物、その薬剤学的に許容する
ことのできる塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッ
グ。
【請求項４】Ｒ¹が、Ｃ_1-4アルキル基又はＣ_1-6アル
コキシ（Ｃ_1-3）アルキル基である、請求項３に記載の
化合物。
【請求項５】式（Ｉａ）：【化２】で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合
物、その薬剤学的に許容することのできる塩、その溶媒
和物、又はそのプロドラッグ。
【請求項６】２−｛［１−（｛［２−ブトキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）シ
クロペンチル］メチル｝−４−メトキシ酪酸；４−メト
キシ−２−（｛１−［（オクチルアミノ）カルボニル］
シクロペンチル｝メチル）酪酸；２−（｛１−［（ヘプ
チルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）−
４−メトキシ酪酸；２−［（−｛［（３−ブトキシプロ
ピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］
−４−メトキシ酪酸；２−｛［１−（｛［１−ヒドロキ
シメチル）ヘプチル］アミノ｝カルボニル）シクロペン
チル］メチル｝−４−メトキシ酪酸；及びその薬剤学的
に許容することのできる塩、その溶媒和物、又はそのプ
ロドラッグの群から選択される化合物。
【請求項７】請求項１〜６のいずれか一項に記載の式
（Ｉ）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容する
ことのできる塩、その溶媒和物、若しくはそのプロドラ
ッグ；及び薬剤学的に許容することのできる希釈剤又は
担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】医薬として使用するための、請求項１〜
６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、
又はその薬剤学的に許容することのできる塩、その溶媒
和物、若しくはそのプロドラッグ。
【請求項９】中性エンドペプチダーゼの阻害により有
益な応答が得られる状態の予防又は治療用医薬の製造に
おける、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）
で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することの
できる塩、その溶媒和物、若しくはそのプロドラッグの
使用。
【請求項１０】前記状態が、高血圧症、心不全、狭心
症、腎不全、急性腎不全、周期性水腫、メニエール病、
（一次性及び二次性の）高アルドステロン症、高カルシ
ウム尿症、緑内障、月経障害、早期出産、子かん前症、
子宮内膜症、再生障害、喘息、炎症、白血病、痛み、癲
癇、情動障害、痴呆及び老人性錯乱、肥満、胃腸障害、
損傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌の変調、高レニ
ン血症の治療、嚢胞性繊維症、再狭窄、糖尿病合併症、
アテローム性動脈硬化症、女性性機能障害（ＦＳＤ）、
並びに男性性機能障害から選択される、請求項９に記載
の使用。
【請求項１１】前記状態が、女性性機能障害及び男性
性機能障害から選択される、請求項９又は１０に記載の
使用。
【請求項１２】前記状態が、女性性的覚醒不全であ
る、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の使用。