KR20030017611A - 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체 - Google Patents

중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030017611A
KR20030017611A KR10-2003-7000162A KR20037000162A KR20030017611A KR 20030017611 A KR20030017611 A KR 20030017611A KR 20037000162 A KR20037000162 A KR 20037000162A KR 20030017611 A KR20030017611 A KR 20030017611A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
amino
carbonyl
cyclopentyl
acid
Prior art date
Application number
KR10-2003-7000162A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 고돈 바버
앤드류 시몬 쿡
그래햄 니겔 마우
데이비드 카메론 프라이드
알란 스토비
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0016684A external-priority patent/GB0016684D0/en
Priority claimed from GB0101584A external-priority patent/GB0101584D0/en
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20030017611A publication Critical patent/KR20030017611A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/52—Y being a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1은 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, n은 0, 1 또는 2이고, Y는 -NR18S(O)uR19또는,또는

Description

중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된 글루타르아미드 유도체 {Cyclopentyl-Substituted Glutaramide Derivatives as Inhibitors of Neutral Endopeptidase}
본 발명은 중성 엔도펩티다제 효소 (NEP)의 억제제, 그의 용도, 그의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 및 상기 억제제를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 억제제는 여성 성기능 장애 (FSD), 특히 여성 성적 흥분 장애 (FSAD)의 치료를 비롯한 다양한 치료 분야에 유용하다.
NEP 억제제는 WO 91/07386호 및 WO 91/10644호에 개시되어 있다.
제1 측면에 따라, 본 발명은 여성 성기능 장애 치료용 약제 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
상기 식에서,
R1은 할로, 히드록시, C1-6알콕시, C2-6히드록시알콕시, C1-6알콕시(C1-6알콕시),C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 아릴, 아릴옥시, (C1-4알콕시)아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)pR6, -COR7및 -CO2(C1-4알킬)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나, 또는 R1은 추가로 C1-6알킬을 포함하는 상기 열거된 치환기로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R1은 C1-6알콕시, -NR2R3또는 -NR4S02R5이고,
이 때, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, (히드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된) C3-7시클로알킬, 아릴, (C1-4알킬)아릴, C1-6알콕시아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R2및 R3은 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 또는 N-(C1-4알킬)피페라지닐기를 형성하고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이고,
R5은 C1-4알킬, CF3, 아릴, (C1-4알킬)아릴, (C1-4알콕시)아릴, 헤테로시클릴,C1-4알콕시 또는 -NR2R3이고, 이 때, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고,
R6은 C1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 NR2R3이고, 이 때, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고,
R7은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
상기 -(CH2)n- 연결은 C1-4알킬, 하나 이상의 플루오로기 또는 페닐에 의해 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-3알킬), C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환되고,
Y는의 기 [식 중, A는 -(CH2)q- (이 때, q는 포화 또는 불포화될 수 있는 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 완성하기 위해 1, 2, 3 또는 4임)이고, R8은 H, C1-6알킬, -CH2OH, 페닐, 페닐(C1-4알킬) 또는 CONR11R12이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 H, -CH2OH, -C(O)NR11R12, C1-6알킬, (C1-4알킬, 할로 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된) 페닐, 또는 페닐(C1-4알킬) (상기 페닐기는 C1-4알킬, 할로또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환됨)이거나, 또는 R9및 R10은 함께 디옥솔란을 형성하고, 동일 또는 상이할 수 있는 R11및 R12는 H, C1-4알킬, R13또는 S(O)rR13(이 때, r은 0, 1 또는 2이고, R13은 C1-4알킬 또는 페닐C1-4알킬 (상기 페닐은 C1-4알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 페닐임]이거나, 또는
Y는 -C(O)NR11R12(이 때, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같으나, 단 R11및 R12둘다 H는 아님)이거나, 또는
Y는의 기 [식 중, R14는 H, CH20H 또는 C(O)NR11R12(이 때, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같음)이고, 존재하는 경우 R15는 임의의 다른 R15와 동일 또는 상이할 수 있고 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 CF3이고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R16및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임]이거나, 또는
Y는의 기 (식 중, B, D, E 또는 F 중 하나 또는 둘은질소이고, 나머지는 탄소이며, R14내지 R17및 t는 상기 정의된 바와 같음)이거나, 또는
Y는 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고, 고리에 질소, 산소 또는 황, 및 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 원자를 함유하고, 임의로 벤조 융합될 수 있고, C1-6알콕시; 히드록시; 옥소; 아미노; 모노 또는 디-(C1-4알킬)아미노; C1-4알카노일아미노; 또는 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 페닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 페닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리상에 옥소 치환기가 존재하는 경우, 고리는 1 또는 2개의 질소 원자만을 함유하고, 상기 고리에서 옥소 치환기는 질소 원자와 인접하거나, 또는
Y는 -NR18S(O)uR19(이 때, R18은 H 또는 C1-4알킬이고, R19는 아릴, 아릴C1-4알킬 또는 헤테로시클릴 (바람직하게는 피리딜)이고, u는 0, 1, 2 또는 3임)이다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 WO 91/10664호 및 WO 91/07386호에 개시되어있으나, 이들이 여성 성기능 장애 치료에 유용할 수 있다는 교시는 전혀 없다. 나머지 화학식 I의 화합물은 신규한 것이다.
따라서, 제2 측면에 따라, 본 발명은 R1, n 및 Y가 제1 측면에 정의된 바와 같되, 단 Y는 -C(O)NR11R12기가 아니고, R1이 프로필 또는 페닐에틸인 경우 R14는 -CH2OH가 아닌, (신규) 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그를 제공한다.
제3 측면에 따라, 본 발명은 R1, n 및 Y가 제1 측면에 정의된 바와 같되, 단 Y는 -C(O)NR11R12기가 아니고, R14는 H 또는 -CH20H가 아닌, (신규) 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그를 제공한다.
상기 정의에서, 달리 언급하지 않는 한, 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "아릴"은 예를 들어 OH, CN, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 카르바모일, 아미노술포닐, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4알킬)아미노 또는 (C1-C4알카노일)아미노기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소기를 의미한다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
상기 정의에서, 달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 달리 언급하지 않는 한 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고, 고리에 추가의 산소 또는 1 내지3개의 질소 원자를 임의로 포함할 수 있고, 임의로 벤조 융합되거나 또는 예를 들어 할로, C1-C4알킬, 히드록시, 카르바모일, 벤질, 옥소, 아미노 또는 모노 또는 디-(C1-C4알킬)아미노 또는 (C1-C4알칸올)아미노기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는, 5 또는 6원 질소, 산소 또는 황 함유 헤테로시클릭기를 의미한다. 헤테로사이클의 특별한 예에는 피리딜, 피리도닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴이 포함되며, 이들 각각은 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된다.
바람직한 R1치환기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-3)알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-3알킬, 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이다.
보다 바람직한 R1치환기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-3)알킬 (바람직하게는 메톡시에틸) 또는 C1-6알콕시C1-6알콕시C1-3알킬 (바람직하게는 메톡시에톡시메틸)이다.
보다 더 바람직한 R1치환기는 C1-4알킬 (바람직하게는 프로필) 또는 C1-6알콕시(C1-3)알킬 (바람직하게는 메톡시알킬, 보다 바람직하게는 메톡시에틸)이다.
Y가의 기이고, 카르보시클릭 고리가 완전 포화된 경우, 바람직하게는 R9또는 R10중 하나는 -CH20H; -C(O)NR11R12; C1-6알킬; C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 페닐(C1-4알킬) (상기 페닐기는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환됨)이다. 보다 바람직하게는, 카르보시클릭 고리는 R9또는 R10중 하나가 -C(O)NR11R12이고, 다른 하나는 C1-6알킬; C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 페닐(C1-4알킬) (상기 페닐기는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환됨)인 5, 6 또는 7원 고리이다. 보다 바람직하게는, R9및 R10은 고리에서 인접한 탄소 원자에 부착된다. 보다 바람직하게는, R8은 CH20H이다.
Y가 -NR18S(O)uR19기인 경우, 바람직하게는 R18은 H이다. 보다 바람직하게는, R19는 벤질 또는 페닐이다. 보다 바람직하게는, u는 2이다.
바람직하게는, Y는 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이다. 보다 바람직하게는, 상기 고리는 임의로 치환된 방향족 고리, 특히 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리도닐, 퀴녹살리닐 또는 퀴나졸리닐, 특히, 옥사디아졸 (바람직하게는 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사디아졸), 피리돈 (바람직하게는 2-피리돈) 또는 티아디아졸 (바람직하게는 1,3,4-티아디아졸)이며, 이들 각각은 제1 측면에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-4알킬에 의해, 보다 바람직하게는 C1-4알킬 또는 벤질에 의해 치환된다. 바람직하게는, Y는 바람직하게는 벤질 또는 C1-4알킬에 의해 N-치환된 피리돈이다.
바람직하게는, Y는 질소에서 연결된 락탐이다.
바람직하게는, Y는의 기 (식 중, R14는 바람직하게는 CH20H 또는 C(O)NR11R12, 특히 C(O)NR11R12이고, 바람직하게는 R16및 R17은 수소이고, 바람직하게는 t는 0임)이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ie의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
2-[(1-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)-메틸]-4-메톡시부탄산 (실시예 35);
2-{[1-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)-프로필]아미노}카르보닐시클로펜틸]-메틸}-4-페닐부탄산 (실시예 40);
(+)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산 (실시예 44);
2-[(1-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-페닐부탄산 (실시예 43);
시스-3-(2-메톡시에톡시)-2-[(1-{[(4-{[(페닐술포닐)아미노]카르보닐}시클로헥실)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]프로판산 (실시예 38);
(+)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산 (실시예 31);
(2R)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)-메틸]펜탄산 또는 (-)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸 펜탄산 (실시예 29);
(2S)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}-시클로펜틸)-메틸]펜탄산 또는 (+)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산 (실시예 30);
2-({1-[(3-벤질아닐리노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산 (실시예 21);
2-[(1-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산 (실시예 22);
2-{[1-({[(1R,3S,4R)-4-(아미노카르보닐)-3-부틸시클로헥실]아미노}카르보닐)-시클로펜틸)메틸}펜탄산 (실시예 9);
트랜스-3-[1-({[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시메틸)프로판산 (실시예 46);
트랜스-3-[1-({[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 47);
트랜스-3-[1-({[2-펜틸시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 48);
3-[1-({[5-벤질-[1,3,4]-티아디아졸-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 49);
3-[1-({[4-부틸피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 50);
3-[1-({[4-페닐피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 51);
3-[1-({[1-히드록시메틸-3-페닐시클로펜틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 52);
2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산 (실시예 53);
트랜스-3-[1-({[2-페닐시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 54);
(R)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)-시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산 (실시예 55); 및
(S)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산 (실시예 56)이다.
의문점을 없애기 위해, 달리 언급하지 않는 한, 용어 "치환된"은 하나 이상의 정의된 기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 수많은 대안적인 기들로부터 기가 선택될 수 있는 경우, 선택된 기는 동일 또는 상이할 수 있다.
의문점을 없애기 위해, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 치환기가 수많은 가능한 치환기들로부터 선택되는 경우 이들 치환기들이 동일 또는 상이할 수 있는 것을 의미한다.
염기성 중심을 갖는 화학식 I의 화합물의 제약상 또는 수의학상 허용가능한 염은 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산에 의해, 카르복실산에 의해, 또는 유기 술폰산에 의해 형성된 무독성 산부가염이다. 그 예로는 HCl, HBr, HI, 술페이트 또는 비술페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 수소 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 사카레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 캄실레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 염이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 제약상 또는 수의학상 허용가능한 금속염, 특히 염기와의 무독성 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염이다. 그 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 디올아민, 올아민, 에틸렌디아민, 트로메타민, 콜린, 메굴아민 및 디에탄올아민 염이 포함된다. 적합한 제약용 염에 대해서는 문헌 [Berge et al, J. Pharm, Sci., 66,1-19,1977], [P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217] 및 [Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, volume 13, page 453-497]을 참조한다. 바람직한 염은 나트륨 염이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 용매화물로는 그의 수화물이 포함된다.
이후, 본 발명의 임의의 측면에서 정의된 화합물, 그의 제약상 허용가능한염, 용매화물 및 다형체 (화학 공정에서의 중간체 화합물은 제외)는 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 수많은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 라세미 화합물은 제조용 HPLC 및 키랄 정적상 구비 컬럼을 이용하여 분리하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 분할하여 개별 에난티오머를 수득할 수 있다. 또한, 키랄 중간체 화합물을 분할하여, 본 발명의 키랄 화합물의 제조에 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 E 및 Z 이성질체로서 존재하는 경우, 본 발명은 개별 이성질체뿐 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 호변 이성질체로서 존재하는 경우, 본 발명은 개별 호변 이성질체뿐 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 광학 이성질체로서 존재하는 경우, 본 발명은 개별 이성질체뿐 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 부분 입체 이성질체로서 존재하는 경우, 본 발명은 개별 부분 입체 이성질체뿐 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
부분 입체 이성질체 또는 E 및 Z 이성질체의 분리는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성할 수 있다 (본원의 실시예 29 및 30 참조). 본 발명의 화합물의 개별 거울상 이설질체 또는 중간체는 적절한 경우 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조할 수 있거나, 또는 적합한 키랄 지지체를 이용한 상응하는 라세미화물의 HPLC에 의해 또는 상응하는 라세미화물과 적합한 광학 활성 염기를 반응시켜 형성된 부분 입체 이성질체염의 분별 결정화에 의해 분할시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 광학 활성 염기는 수도에페드린이다 (본원의 제조예 2 참조).
본 발명의 화합물은 1종 이상의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, 2-히드록시피리디닐에 대한 청구항은 그의 호변 이성질체 형태인 α-피리도닐 또한 포함할 것이다.
당업자라면, 최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의특정 보호된 유도체는 약리 활성을 갖지 않을 수 있으나, 특정 경우에는 예를 들어 경구 또는 비경구 투여된 후 인체내에서 대사되어 약리 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "프로드러그"로 기재될 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 보호된 유도체 및 프로드러그는 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물을 위한 적합한 프로그러그의 예는 문헌 [Drugs of Today, Volume 19, Number 9,1983, pp 499-538] 및 [Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316] 및 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1] (상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
당업자라면, 적절한 관능기가 본 발명의 화합물내에 존재할 때, 문헌 [H. Bundgaard in "Design of Prodrugs"] (상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 당업자에게 "프로-잔기 (pro-moiety)"로서 공지된 특정 잔기가 상기 관능기 상에 위치할 수 있다는 것 또한 잘 알 것이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 프로드러그에는 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 술페이트 에스테르, 술폭시드, 아미드, 카르바메이트, 아조 화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈이 포함된다.
약물 대사 연구 결과, 생체내에서 화학식 I의 화합물이 화학식 XXIII의 화합물을 형성할 수 있다는 것이 밝혀졌고, 이 화합물은 또한 NEP 억제제이다.
특히 본 발명자들은 (2R)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산 (실시예 29)이 생체내에서 (2R)-1-(2-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}펜틸)-시클로펜탄카르복실산을 형성한다는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 동위원소 변형체란 1개 이상의 원자가 보통 천연적으로 가장 풍부하게 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 갖지만 원자 번호는 동일한 원자로 교체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 황 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사선 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소 (즉,3H) 및 탄소-14 (즉,14C) 동위원소가 제조 및 검출이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 이중수소 (즉,2H)와 같은 동위원소로 치환시키면 보다 우수한 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가로 인한 특정 치료적 이점 또는 필요 투여량 감소를 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 이용하는 실시예 및 제조예에 이후 기재된 방법 또는 제법에 의한 것과 같은 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 아연 의존성 천연 엔도펩티다제 EC.3.4.24.11의 억제제이며, 본 발명의 화합물이 하기 열거된 질병 상태를 치료할 것이라는 것이 제안된다. 이 효소는 여러 생활성 올리고펩티드를 파괴하고, 소수성 아미노산 잔기의 아미노측 펩티드 결합을 절단하는 것과 관련이 있다. 대사된 펩티드에는 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 봄베신, 브라디키닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드, 엔도텔린, 엔케팔린, 뉴로텐신, 섭스턴스 P 및 혈관 작용성 장 펩티드가 포함된다. 이들 펩티드 중 일부는 강력한 혈관확장성 및 신경호르몬 작용성, 이뇨 및 나트륨이뇨 활성 또는 매개 거동 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제 EC.3.4.24.11을 억제시킴으로써, 생활성 펩티드의 생물학적 효과를 강화시킨다.
따라서, 본 발명의 화합물은 특히 고혈압, 심부전, 협심증, 신부전, 급성 신부전, 주기성 부종, 메니에르병, 과알도스테론혈증 (1차 및 2차) 및 고칼슘뇨증을 비롯한 수많은 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 ANF의 효과를 강화시키는 능력을 갖기 때문에 녹내장의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제 E.C.3.4.24.11에 대한 억제 능력을 갖기 때문에 월경 장애, 조기 진통, 전자간증, 자궁내막증 및 생식기 질환 (특히, 남성 및 여성 불임,다낭성 난소 증후군, 착상 실패)의 치료를 비롯한 다른 치료 분야에서 활성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동성 질환, 치매 및 노인성 혼란증, 비만 및 위장관 질환 (특히, 설사 및 과민성 장 증후군)의 치료, 창상 치유 (특히, 당뇨성 및 정맥성 궤양, 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 조절, 과레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착증, 당뇨병 합병증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용할 수 있다. 바람직한 실시태양으로, 본 발명의 화합물은 여성 성기능 장애 (FSD), 바람직하게는 FSAD의 치료에 유용하다.
본원에서 언급된 치료란 모두 치유성, 경감성 및 예방성 치료를 포함한다는 것을 잘 알 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 효소 중성 엔도펩티다제를 억제한다는 것을 발견하였다. 따라서, 추가의 측면으로, 본 발명은 중성 엔도펩티다제의 억제에 의해 유익한 치료 반응을 얻을 수 있는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따라, FSD는 여성이 성적 표현에 대한 만족감을 얻는 데 있어서의 곤란 또는 불능으로서 정의될 수 있다. FSD는 여러 다양한 여성 성기능 질환의 총칭이다 (문헌 [Leiblum, S. R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106], [Berman, J. R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54,385-391]). 여성은 욕구의 결핍, 흥분 또는 오르가즘의 곤란, 성교시 통증 또는 이들 문제를복합적으로 겪을 수 있다. 여러 유형의 질환, 약물, 손상 또는 심리적 문제가 FSD를 야기할 수 있다. 개발중인 치료법은 FSD의 특정 아유형, 주로 욕구 및 흥분 장애의 치료를 목표로 하고 있다.
FSD의 범주는 욕구, 흥분 및 오르가즘의 정상적인 여성 성반응의 시기에 따라 구별하여 가장 잘 정의될 수 있다 (문헌 [Leiblum, S. R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106]). 욕구 또는 성욕은 성적 표현에 대한 동기이다. 그 징후에는 흔히 관심있는 파트너와 함께 있을 때 또는 다른 색정적인 자극에 노출되었을 때의 성적 상상이 포함된다. 흥분은 성적 자극에 대한 혈관 반응이며, 그의 중요한 요소는 성기 충혈이고, 질 윤활성 증가, 질 팽창 및 성기 감각/감도 증가가 포함된다. 오르가즘은 흥분한 동안 축적된 성적 긴장의 이완이다.
따라서, FSD는 여성이 상기 시기 중 임의의 시기, 보통 욕구, 흥분 또는 오르가즘에 대해 불충분한 또는 불만족스러운 반응을 가질 때 일어난다. FSD 범주에는 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성통증 장애가 포함된다. 본 발명의 화합물이 (여성 성적 흥분 장애에서와 같이) 성적 자극에 대한 성기 반응을 개선시키겠지만, 그와 동시에 관련 통증, 성교로 인한 곤란증 및 불쾌증 또한 개선시키며, 다른 여성 성기능 장애도 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성통증 장애의 치료 또는 예방, 바람직하게는 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성통증 장애의 치료 또는 예방, 가장 바람직하게는 성적 흥분 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
여성이 성적 욕구가 전혀 또는 거의 없고, 성적 상상 또는 환상을 전혀 또는 거의 하지 않는 경우, 성욕 감소 장애가 있는 것이다. 이러한 유형의 FSD는 자연적 폐경 또는 수술에 의한 폐경으로 인한 낮은 테스토스테론 수치에 의해 야기될 수 있다. 다른 원인에는 질병, 약물, 피로, 우울증 및 불안증이 포함된다.
성적 흥분 장애 (FSAD)는 성적 자극에 대한 부적절한 성기 반응을 특징으로 한다. 성기에서 정상적인 성적 흥분의 특징을 이루는 충혈이 일어나지 않는다. 질벽의 윤활이 불충분하여 성교가 고통스럽다. 오르가즘이 저해될 수 있다. 흥분 장애는 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈관 요소 관련 질병에 의해서 뿐만 아니라 폐경기 또는 출산후 및 수유 동안 에스트로겐의 감소에 의해서 야기될 수 있다. 다른 원인으로는 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제, 예를 들어 SSRI 또는 항고혈압제가 있다.
성통증 장애 (성교동통 및 질경련 포함)는 삽입으로 인한 통증을 특징으로 하며, 윤활 감소 의약, 자궁내막증, 골반 염증 질환, 염증성 장질환 또는 방광관 문제에 의해 야기될 수 있다.
FSD라는 용어가 여러 유형의 문제 (일부는 측정하기가 어려움)를 포함하고 있으며 비교적 최근에 들어 FSD 치료에 대해 관심을 갖게 되었기 때문에 FSD의 이환률은 평가하기가 어렵다. 많은 여성들의 성 문제는 여성 노화 과정과 또는 당뇨병 및 고혈압과 같은 만성 질병과 직접적인 관련이 있다.
FSD가 성반응 주기 중 별도의 시기에서 증상을 나타내는 여러 아유형으로 구성되기 때문에, 단일요법이 없다. 현재 FSD의 치료는 원칙적으로 심리적 또는 관계적인 면에 초점을 두고 있다. 보다 임상적이고 기본적인 과학적 연구가 이러한 의학적 문제의 조사에 전념함에 따라 FSD의 치료는 점점 발전하고 있다. 특히 전반적인 여성 성기능 곤란에 기여하는 혈관성 장애 중 하나 (예, FSAD)를 겪을 수 있는 개인의 경우에는, 여성 성기능 곤란이 병리학적으로 심리적인 면에 국한되지 않는다. FSD의 치료를 위해 허가된 약물은 현재 존재하지 않는다. 경험적인 약물 요법에는 에스트로겐 투여 (국소적으로 또는 호르몬 대체 요법으로서), 안드로겐 또는 기분-변경 약물, 예컨대 부스피론 또는 트라조돈이 포함된다. 이러한 종류의 치료법은 흔히 낮은 효능 또는 허용되지 않는 부작용으로 인해 만족스럽지가 않다.
최근 FSD의 약리학적 치료에 대한 관심이 비교적 있기 때문에, 치료법은 정신과 상담, 창구판매용 성적 윤활제, 및 다른 증상에 대해 허가된 약물을 비롯한 조사 후보약으로 구성된다. 이들 약물은 호르몬제, 테스토스테론 또는 에스트로겐과 테스토스테론의 조합, 보다 최근에는 남성 발기 부전에 효과적인 것으로 입증된 혈관성 약물로 구성된다. 이들 약제 중 어느 것도 FSD 치료에 매우 효과적인 것으로 입증되지 않았다.
논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 여성 성적 흥분 장애 (FSAD)의 치료에 특히 유용하다.
미국 정신과 협회 (American Psychiatric Association)의 진단 및 통계 매뉴얼 (The Diagnostic and Statiscal Manual: DSM) IV에서는 여성 성적 흥분 장애(FSAD)를 "성행위 완료때까지 성적 흥분의 적절한 윤활-팽창 반응을 달성하거나 유지하는 것이 지속적으로 또는 재발적으로 불가능한 것이다. 이러한 문제가 현저한 곤란 또는 대인간 어려움을 일으켜야 한다"라고 정의하고 있다.
흥분 반응은 골반에서 혈관 충혈, 질 윤활 및 팽창, 및 외성기의 팽창으로 구성된다. 상기 문제는 현저한 곤란 및(또는) 대인간 어려움을 일으킨다.
FSAD는 폐경 전, 전후 및 후 (±HRT)의 여성에서 이환률이 높은 성기능 장애이다. 이는 우울증, 심혈관계 질환, 당뇨병 및 UG 장애와 같은 부수적 질병과 관련있다.
FSAD의 1차적인 결과는 충혈/팽창의 부족, 윤활의 부족 및 성기 쾌감의 부족이다. FSAD의 2차적인 결과는 성적 욕구의 감소, 성교 동안 통증 및 오르가즘 도달의 어려움이다.
FSAD 증상을 가진 환자의 적어도 일부분이 혈관적인 원인과 관련이 있는 것으로 (문헌 [Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84 S90, 1998]), 이러한 관점을 지지하는 동물 데이타 (문헌 [Park et al., Int. J. Impot. Res., 9,27-37, 1997])를 들어 최근에 가정된 바 있다.
효능이 연구중인 FSAD 치료를 위한 후보 약물은 주로 남성 성기로의 순환을 촉진시키는 발기 부전 치료제이다. 이들은 경구 또는 설하용 약물 (암포모르핀, 펜톨아민, 포스포디에스테르라제 유형 5 (PDE5) 억제제, 예를 들어 실데나필), 및 남성에서는 주사되거나 경요도 투여되고 여성에서는 성기에 국소 투여되는 프로스타글린딘 (PGE1)의 두가지 유형의 제제로 구성된다.
본 발명의 화합물은 정상적인 성적 흥분 반응, 즉 성기 혈류량 증가로 인한 질, 음핵 및 음순 충혈을 회복시키기 위한 수단을 제공하는 데 유리하다. 그 결과, 혈장 유출을 통해 질 윤활성이 증가되고, 질 유순도가 증가되며, 질 감각이 증가된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정상적인 성적 흥분 반응을 회복시키거나 강화시키기 위한 수단을 제공한다.
이론에 구애되는 것은 아니지만, 본 발명자들은 혈관활성 장 펩티드 (VIP)와 같은 신경 펩티드가 여성 성적 흥분 반응의 조절, 특히 성기 혈류량의 조절에서 주요한 신경 전달 물질 후보인 것으로 믿는다. VIP 및 다른 신경 펩티드는 NEP EC3.4.24.11에 의해 분해/대사된다. 즉, NEP 억제제는 흥분한 동안 방출된 VIP의 내인성 혈관 이완 효과를 강화시킨다. 이는 성기 혈류량 증가로 인한 성기 충혈을 통해 FSAD를 치료할 것이다. 본 발명자들은 NEP EC3.4.24.11의 선택적 억제제가 질 및 음핵 혈류량의 골반 신경-자극된 및 VIP-유도된 증가를 개선시킨다는 것을 발견하였다. 또한, 선택적 NEP 억제제는 단리된 질벽의 VIP 및 신경-매개된 이완을 개선시킨다.
따라서, 본 발명은 정상적인 성적 흥분 반응, 즉 성기 혈류량 증가로 인한 질, 음핵 및 음순 충혈을 회복시키기 위한 수단을 제공하는 것을 돕기 때문에 유리하다. 그 결과, 혈장 유출을 통해 질 윤활성이 증가되고, 질 유순도가 증가되며, 질 감각이 증가된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정상적인 성적 흥분 반응을 회복시키거나 강화시키기 위한 수단을 제공한다.
NEP에 대한 기본적인 교시 내용은 맥커식 (Victor A. McKusick) 등에 의해 http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.htm을 통해 제공되었다. NEP에 대한 하기 정보를 발췌하였다:
"일반적인 급성 림프구성 백혈병 항원은 인간 급성 림프구성 백혈병 (ALL)의 중요한 세포 표면 마커이다. 이는 ALL 경우의 85％를 나타내는 pre-B 표현형의 백혈병 세포에 존재한다. 그러나, CALLA는 백혈병 세포로 제한되지 않으며, 다양한 정상 조직 세포에서 발견된다. CALLA는 신장에 특히 풍부한 당단백질이며, 이는 신장에서 근위 요세관의 솔변연 상에 또는 사구체 상피 상에 존재한다. 레타르트 (Letarte) 등 (1988)은 CALLA 코딩 cDNA를 클로닝하여, 상기 cDNA 서열로부터 유래된 아미노산 서열이 엔케팔리나제로도 공지된 인간 막-연관 중성 엔도펩티다제 (NEP; EC3.4.24.11)의 서열과 동일함을 밝혔다. NEP는 소수성 잔기의 아미노측에서 펩티드를 절단하여, 글루카곤, 엔케팔린, 섭스턴스 P, 뉴로텐신, 옥시토신 및 브라디키닌을 비롯한 여러 펩티드 호르몬을 불활성화시킨다. cDNA 트랜스펙션 분석을 통해, 쉽 (Shipp) 등 (1989)은 CALLA가 엔케팔리나제로 이미 알려진 유형의 기능성 중성 엔도펩티다제임을 확인하였다. 바커 (Barker) 등 (1989)은 100-kD 유형 II 막횡단 당단백질을 코딩하는 CALLA 유전자가 악성을 나타내는 세포 표면 CALLA에서 재배열되지 않은 45 kb 초과의 단일 카피로 존재함을 입증하였다. 체세포 하이브리드 연구 결과, 상기 유전자는 인간 염색체 3에 위치하였고, 계내 혼성화에 의해 위치 3q21-q27에 국한되어 있었다. 트랜-패터슨 (Tran-Paterson) 등(1989) 또한 인간-설치류 체세포 하이브리드로부터의 DNA 써던 블롯팅 분석에 의해 염색체 3에 대한 유전자를 확인하였다. 디아다미오 (D'Adamio) 등 (1989)은 CALLA 유전자가 80 kb 넘게 뻗어 있고, 24 엑손으로 구성된다는 것을 밝혔다."
1. Barker, P. E.; Shipp, M. A.; D'Adamio, L.; Masteller, E. L.; Reinherz, E. L. The common acute lymphoblastic leukemia antigen gene maps to chromosomal region 3 (q21-q27). J. Immun. 142:283-287,1989.
2. D'Adamio, L.; Shipp, M. A.; Masteller, E. L.; Reinherz, E. L.: Organization of the gene encoding common acute lymphoblastic leukemia antigen (neutral endopeptidase 24.11): multiple miniexons and separate 5-prime untranslated regions. Proc. Nat. Acad. Sci. 86:7103-7107, 1989.
3. Letarte, M.; Vera, S.; Tran, R.; Addis, J. B. L.; Onizuka, R. J.; Quackenbush, E. J.; Jongeneel, C. V.; Mcinnes, R. R.:Common acute lymphocytic leukemia antigen is identical to neutral endopeptidase. J. Exp. Med. 168:1247-1253,1988.
4. Shipp, M. A.; Vijayaraghavan, J.; Schmidt, E. V.; Masteller, E. L.; D'Adamio, L.; Hersh, L. B.; Reinherz, E. L.: Common acute lymphoblastic leukemia antigen (CALLA) is active neutral endopeptidase 24.11 ('enkephalinase'):direct evidence by cDNA transfection analysis. Proc. Nat. Acad. Sci. 86:297-301,1989.
5. Tran-Paterson, R.; Willard, H. F.; Letarte, M.: The common acutelymphoblastic leukemia antigen (neutral endopeptidase--3.4.24.11) gene is located on human chromosome 3. Cancer Genet. Cytogenet. 42:129-134, 1989.
"(여성) 성기관은 내부군과 외부군으로 구성된다. 내부 기관은 골반내에 위치하며, 난소, 자궁관, 자궁 및 질로 구성된다. 외부 조직은 요생식격막 위쪽 및 골반궁 아래쪽이다. 이들은 치골, 대음순 및 소음순, 음핵, 전정, 전정구 및 대정전선을 포함한다." (문헌 [Gray's Anatomy, C. D. Clemente, 13thAmerican Edition]).
본 발명의 화합물은 호르몬 대체 요법을 받은 또는 받지 않은 FSD를 겪고 있는 어린, 젊은, 폐경 전, 폐경 전후, 폐경 후 여성에 적용된다.
본 발명의 화합물은 하기 원인으로부터 발생된 FSD를 겪고 있는 환자에게 적용된다.
i) 혈관성 병인, 예를 들어 심혈관 질환 또는 아테롬성 동맥경화증, 과콜레스테롤혈증, 담배 흡연, 당뇨병, 고혈압, 방사선 및 회음부 외상, 장골하복 음부 혈관계에 대한 외상성 손상.
ii) 신경성 병인, 예컨대 척수 손상 또는 다발성 경화증을 비롯한 중추 신경계 질환, 당뇨병, 파킨슨병, 뇌혈관 사고, 말초 신경병, 외상 또는 근치적 골반 수술.
iii) 호르몬성/내분비성 병인, 예컨대 시상하부/뇌하수체/성선축의 장애, 또는 난소 장애, 췌장 장애, 외과적 또는 의학적 거세, 안드로겐 결핍, 프로락틴의높은 순환 수치, 예를 들어 고프로락틴혈증, 자연적 폐경, 미숙 난소 부전, 고티로이드혈증 및 저티로이드혈증.
iv) 심인성 병인, 예컨대 우울증, 강박성 인격 장애, 불안증, 출산후 우울증/"베이비 블루", 감정적 및 관계적 문제, 수행 불안증, 결혼 불화, 기능부전성 태도, 성공포증, 종교적 억제 또는 과거 외상 경험.
v) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)를 이용한 요법 및 다른 항우울제 요법 (삼환계 약제 및 주요 아편제제), 항고혈압제 요법, 교감신경 억제제 요법, 만성 경구 피임약 요법으로 인한 약물 유도된 성기능 부전.
본 발명의 화합물은 공지된 방식으로 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 및 이후에서, 달리 언급하지 않는 한, R1, n 및 Y는 제1 측면에서 정의된 바와 같다. 이들 방법은 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
명세서 전반에 걸쳐 화학식은 로마자 I, II, III, IV 등으로 표시한다. 이들 화학식의 하집합은 Ia, Ib, Ic 등,.... IVa, IVb, IVc 등으로 정의된다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 화학식 II의 화합물 (식 중, Prot은 적합한 보호기임)과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
산/아민 커플링 단계는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 (또는 그의 아민염)을 커플링제, 임의로 촉매, 및 과량의 산 수용체의 존재하에 적합한 용매 중에서 반응시켜 수행할 수 있다. 전형적으로, 임의로 4급 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 후니그 (Hunig) 염기, 피리딘 또는 NMM)의 존재하에 24시간 이하 동안 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물을 커플링제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSCDI), 벤조트리아졸-1-일 디에틸 포스페이트, 옥시염화인, 사염화티탄, 술푸릴 클로라이드 플루오라이드, 라웨슨 (Lawesson) 시약, PPACA, PYBOP 또는 무카이야마 (Mukaiyama) 시약)로 처리한다. 바람직한 반응 조건은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCDI) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (1.1 내지 1.3 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) 또는 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (1.05 내지 1.2 당량), N-메틸 모르폴린 (NMM) 또는 트리에틸아민 (2.3 내지 3 당량)의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서 실온 내지 90℃에서 16 내지 18시간 동안 화학식 II의 화합물 (1 내지 1.5 당량)과 화학식 III의 화합물 (또는 그의 염, 1 내지 1.5 당량)을 반응시키는 것을 포함한다.
별법으로, 산/아민 커플링 단계를 활성화 중간체 (예컨대, 아실 이미다졸, 혼합 무수물 또는 산 클로라이드)를 통해 과량의 산 수용체의 존재하에 적합한 용매 중에서 진행할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 임의로 4급 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 후니그 염기, 피리딘 또는 NMM)의 존재하에 24시간 이하 동안 화학식 II의 화합물을 활성화제 (예를 들어, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-카르보닐비스(3-메틸이미다졸륨)트리플레이트, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)로 처리한 후, 임의로 촉매 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘) 또는 첨가제 (예를 들어, 히드록시벤조트리아졸)의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, THF, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, DMF 또는 톨루엔) 중에서 임의로 추가의 아민 염기의 존재하에 -78℃ 내지 150℃의 온도에서 48시간 이하 동안 화학식 III의 화합물 (또는 그의 염)과 반응시키는 것을 포함한다.
바람직한 반응 조건은 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린 (1.4 내지 10 당량)의 존재하에 디클로로메탄 용매 중에서 실온에서 24시간 동안 화학식 II의 화합물의 산 클로라이드 (1 내지 1.1 당량)와 화학식 III의 화합물 (또는 그의 염, 1 내지 1.5 당량)을 반응시키는 것을 포함한다. 별법으로, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄 중에서 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 2시간 동안 실온에서 옥살릴 클로라이드로 처리하거나 또는 디클로로메탄 및 피리딘의 혼합물 중에서 -10℃에서 3시간 동안 화학식 II의 화합물을 티오닐 클로라이드로 처리한 후, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 및 화학식 III의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 20℃에서 반응시킴으로써 계내에서 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 탈보호에 의해 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 산기의 탈보호 방법은 보호기에 따라 다르다. 예를 들어, 보호/탈보호 방법은 문헌 ["Protective groups in Organic synthesis", TW Greene and PGM Wutz]을 참조한다.
예를 들어, Prot이 tert-부틸인 경우, 탈보호 조건은 실온에서 2 내지 18시간 동안 임의로 카르보 양이온 스캐빈져, 예를 들어 아니솔 (10 당량)의 존재하에 화합물 IV와 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1:1 내지 1.5 부피비)을 반응시키는 것을 포함한다. Y가 히드록시기를 함유하는 경우, 중간체 트리플루오로아세트산 에스테르의 염기 가수분해가 필요할 수 있다. Prot이 tert-부틸인 경우 탈보호에 대한 별법은 디클로로메탄 중에서 실온에서 3시간 동안 화합물 IV을 염산으로 처리하는 것을 포함한다. 의문점을 없애기 위해, tert-부틸로서의 Prot은 실시예에 제시되나, tert-부틸로 제한시키려는 것은 아니다.
별법으로, Prot가 tert-부틸인 경우, 탈보호는 임의로 적합한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 에탄올, THF 또는 헥산) 중에서 및 임의로 물의 존재하에 20℃ 내지 150℃의 온도에서 48시간 이하 동안 화학식 IV의 화합물을 강산 (예를 들어 기체상 또는 진한 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 또는 황산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 파라-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 빙초산)으로 촉매량 내지 과량으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
Prot가 tert-부틸인 경우 바람직한 탈보호 조건은 디클로로메탄 중에서 실온에서 24시간 동안 화학식 IV의 화합물을 10배 과량의 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것이다.
Prot가 벤질인 경우, 탈보호 조건은 수성 에탄올 (40 내지 95％) 중에서 15 내지 60 psi하에 실온에서 2시간 내지 3일 동안 화합물 IV를 목탄상 팔라듐 (5 내지 10％)으로 처리하는 것을 포함한다.
이들 방법은 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
화학식 IV의 화합물은 신규한 것이고, 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
화학식 Ia의 화합물, 즉 Y가 -NHSO2R19인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 먼저 화학식 II의 화합물과 Prot2가 적합한 아민 보호기인 화학식 VI의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 바람직한 반응 조건은 상기 반응식 1에서 산/아민 커플링 단계에서 기재한 조건과 유사하다. 화학식 V의 화합물의 선택적 아민 탈보호에 의해 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 산 수용체의 존재하에 적합한 용매 중에서 화학식 VII의 화합물을 R19SO2Cl과 반응시켜, 화학식 IVa의 화합물을 형성한다. 반응식 1의 탈보호 단계에서 기재된 것과 유사한 조건하에 화학식 IVa의 화합물을 탈보호시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
아민기의 탈보호 방법은 보호기에 따라 달라진다. 예를 들어, 보호/탈보호 방법은 문헌 ["Protective groups in Organic Synthesis", TW Greene and PGM Wutz]을 참조한다. 예를 들어, Prot2가 벤조일옥시카르보닐인 경우, 탈보호 조건은 에탄올 중에서 실온에서 18시간 동안 화합물 V를 목탄상 팔라듐 (10％)과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 IVa의 화합물의 바람직한 제조 방법은 트리에틸아민 (1.5 내지 2.5 당량)의 존재하에 디클로로메탄 중에서 실온에서 2 내지 3일 동안 화합물 VIl과 R19SO2Cl (1 당량)을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 Ib의 화합물, 즉 n이 0이고 Y가인 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1의 산/아민 커플링 조건과 유사한 조건하에 화학식 II의 화합물을 화학식 IIIa의 화합물과 반응시켜, Prot3이 보호기 Prot의 존재하에 선택적으로 제거될 수 있는 보호기인 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 바람직한 보호기 Prot3은 염기 불안정성 에스테르기이다. 결과적으로, 염기성 조건하에 화학식 IX의 화합물을 처리하여 화학식 X의 화합물을 수득한다. 반응식 1의 산/아민 커플링 조건과 유사한 조건하에 화학식 X의 화합물을 화학식 NHR11R12의 화합물과 반응시켜 화학식 IVb의 화합물을 수득한다. 화학식 IVb의 화합물을 반응식 1의 탈보호 단계에서와 유사한 조건하에 탈보호시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
화합물 IVb으로부터 보호기 Prot3을 제거하는 바람직한 조건은 메탄올 중에서 실온에서 22시간 동안 화합물 IVb를 수산화나트륨 (1N)으로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 IIIb의 화합물, 즉 n이 2이고, Y가 2-옥소피페리디노인 화학식 III의 화합물은 반응식 4-에 따라 제조할 수 있다.
r이 1 또는 2인 화학식 IIIc의 화합물은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 화학식 XII의 화합물을 아민 잔기에서 적합한 보호기 Prot4로 보호시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성한다. 바람직한 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐이다. 화학식 XIII의 화합물을 전형적인 산/아민 커플링 조건하에 NHR11R12와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 형성하고, 이를 탈보호시켜 화학식 IIIc의 화합물을 형성한다.
tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 도입시키는 전형적인 반응 조건은 디옥산 및 2N 수산화나트륨 중에서 실온에서 18시간 동안 화학식 XII의 화합물을 (tert-부틸옥시카르보닐)2O로 처리하는 것을 포함한다.
전형적인 산/아민 커플링 조건은 디메틸포름아미드 중에서 실온에서 2시간 동안 화학식 XIII의 화합물 및 NHR11R12를 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT), 후니그 염기, 아민 (예, 트리에틸아민)으로 처리하는 것을 포함한다. 별법으로, 디메틸포름아미드 중에서 실온에서 18시간 동안 화학식 XIII의 화합물 및 NHR11R12를 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, HOBT, N-메틸 모르폴린 (NMM)으로 처리할 수 있다.
Prot4가 tert-부틸옥시카르보닐인 경우 전형적인 탈보호 반응 조건은 디클로로메탄 중에서 실온에서 2 내지 4시간 동안 화합물 XIV를 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 IIId의 화합물은 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 보호기는 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐이며, 이는 상기 기재한 바와 같이 표준 조건하에 제거될 수 있다.
화학식 IIIe의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 표준 산/아민 커플링 반응을 이용하여 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 보호기는 바람직하게는 벤질옥시카르보닐이며, 이는 표준 조건하에, 전형적으로 목탄상 팔라듐 (5 내지 10％)하에 에탄올 중에서 실온 및 50 psi에서 4시간 동안 반응하에 제거할 수 있다.
화학식 IIIf의 화합물은 반응식 8에 따라 제조할 수 있다.
화학식 IIIg의 화합물은 반응식 9에 따라 두 단계로 제조할 수 있다. 제1 단계로서, 화학식 XV의 화합물은 반응식 1에 기재된 산/아민 커플링 조건과 유사한 표준 산/아민 커플링 방법을 이용하여 화학식 XVI의 화합물로부터 제조할 수 있다. Prot5는 적합한 이탈기, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다. 제2 단계는 Prot5의 제거를 포함한다. Prot5가 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 바람직한 반응 조건은 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 중에서 실온에서 18시간 동안 염산으로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 IIIh의 화합물은 반응식 10에 따라 세 단계로 제조할 수 있다.
화학식 IIIj의 화합물은 반응식 11에 따라 니트로기의 환원에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물의 또다른 제조 방법은 하기 반응식 12에 도시하였고,여기서 Ra는 C1-6알킬 또는 알콕시이다.
화학식 I의 화합물은 R1에 부착된 탄소에 키랄 중심을 갖는다. 화학식 I의 개별 거울상 이성질체는 당분야 화학자에게 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 또는 분할을 통해 수득할 수 있다. 바람직한 분할 방법은 (+)-수도에페드린염을 거치는 것이다 (본원의 제조예 2 참조). 별법으로, 화학식 I의 키랄 화합물은 하기 기재한 바와 같이 화학식 II의 키랄 화합물로부터 제조할 수 있다.
수많은 화학식 II의 화합물이 당분야에 공지되어 있다 (EP274234-B1호 및 W09113054호 참조). 다른 화학식 II의 화합물은 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 IIa의 키랄 화합물은 반응식 13에 도시한 바와 같이 화학식 XVI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 강염기성 조건하에 임의로 첨가제를 이용하여 비양성자성 용매 중에서 화학식 XVII의 화합물을 R1-XZ(식 중, XZ는 할로겐임)로 처리함으로써 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 먼저 비양성자성 용매 (예를 들어, THF, 디에틸 에테르, 헥산, 헵탄 또는 에틸벤젠, 또는 이들 용매의 혼합물) 중에서 임의로 첨가제 (예를 들어, TMEDA, DMPU 또는 HMPA)를 이용하여 -78℃ 내지 실온의 온도에서 화학식 XVII의 화합물을 2배 이상 과량의 강염기 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드, 알킬리튬, 알킬마그네슘 또는 포스파젠 염기)로 처리한 다음, -78℃에서 R1-XZ(예를 들어, 브롬화알릴, 브롬화프로필 또는 요오드화메틸)를 첨가하고 실온으로 가온시키면서 밤새 교반하는 것을 포함한다. 적합한 후처리를 통해 화학식 II의 화합물을 수득한다.
R1이 알릴인 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 바람직한 반응 조건은 THF, n-헵탄 및 에틸벤젠의 혼합물 중에서 -10℃ 에서 4시간 동안 화학식 XVII의 화합물 (1 몰당량)을 리튬 디이소프로필아미드 (2.3 당량)로 처리하는 것이다. 다음, 브롬화알릴 (1.2 당량)을 -10℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20℃로 4시간에 걸쳐 가온시키고, 20℃에서 15시간 더 교반한다.
화학식 IIb의 화합물의 분할은 화학식 II의 화합물로부터 직접 수행할 수 있으나, 바람직한 방법은 화학식 XIX의 아민염 (즉 RZ-NH3 +)을 형성한 후, 재결정화시켜 정제하는 것이다.
전형적으로 염은 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리에탄올아민 또는 시클로헥실아민 염이다. 전형적인 반응 조건은 적합한 용매 (예를 들어, 헥산, 헵탄 또는 톨루엔) 중에서 승온에서 냉각시키면서 화합물 II와 필요한 아민을 반응시켜 24시간에 걸쳐 결정화를 유도한 후, 임의로 승온에서 동일 또는 상이한 용매로부터 재결정화시키는 것을 포함한다.
바람직한 염은 시클로헥실아민염이다. 바람직한 반응 조건은 20℃에서 헵탄 중에서 화학식 II의 화합물 (1 몰당량)을 시클로헥실아민 (1 당량)으로 처리한 후,에틸 아세테이트로부터 70℃에서 재결정화시킨 다음, 2시간 동안 50℃로 냉각시켜 재결정화를 유도하는 것을 포함한다. 다음, 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 0.5시간 동안 교반하였다.
화학식 XX의 화합물 (식 중, RyNH3 +는 키랄 양이온임)은 화학식 XIX의 화합물로부터 임의로 물을 포함한 적합한 용매계 중에서 강산을 이용하여 산성화시킨 후, 생성된 카르복실산의 일반적인 분할에 의해 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 물 및 불혼화성 유기 용매 (예를 들어, 헵탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄)의 이상성 계 중에서 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 XX의 화합물을 강산 (예를 들어, 염산, 황산, 파라-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 인산)으로 처리하여 유리 카르복실산을 수득한 후, 임의로 용매 (예를 들어, 에스테르, 알칸, 방향족 탄화수소, 할로알칸, 에테르 또는 알콜) 중에서 0 내지 150℃의 온도에서 비라세미화 키랄 아민 염기 (예를 들어, α-메틸벤질아민, 수도에페드린, 에페드린, 노르에페드린, 기나수 알칼로이드, 아미노산 에스테르, 아미노 알콜, 예컨대 2-피롤리딘메탄올 또는 퀴누클리딘-3-올)로 처리하여 조 염을 수득하는 것을 포함한다. 다음, 이 염을 동일 또는 상이한 용매로부터 0℃ 내지 150℃의 온도에서 1회 이상 재결정화시켜 키랄 염을 수득한다.
바람직한 염은 수도에페드린 염이다. 바람직한 반응 조건은 수성상의 pH가 pH 3이 될때까지 실온에서 물/n-헵탄 혼합물 중에서 화학식 XX의 화합물의 현탁액을 묽은 염산으로 처리하여 유리 산을 수득한 후, n-헵탄 중에서 80℃에서 생성된 카르복실산을 (1S,2S)-(+)-수도에페드린 (1 당량)으로 처리한 다음, 45℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켜 결정화를 유도한 다음, 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시키고 4시간동안 교반하는 것을 포함한다. 다음, n-헵탄으로부터의 재결정화를 80℃에서 수행한 후, 60℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켜 결정화를 유도한 다음, 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 1.5시간 동안 교반한다.
화학식 IIa의 화합물은 화학식 XX의 화합물로부터 임의로 물을 포함한 적합한 용매계 중에서 강산을 이용한 산성화에 의해 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 물 및 불혼화성 유기 용매 (예를 들어, 헵탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄)의 이상성 계 중에서 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 XX의 화합물을 강산 (예를 들어, 염산, 황산, 파라-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 인산)으로 처리하여 화학식 IIa의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
바람직한 반응 조건은 수성상의 pH가 pH 3이 될 때까지 물/n-헵탄 혼합물 중에서 실온에서 화학식 XX의 화합물의 현탁액을 묽은 염산으로 처리하여 유리 산을 수득하는 것을 포함한다.
화학식 IIa의 화합물은 R1이 불포화된 상응하는 화합물을 수소첨가시킴으로써 제조할 수 있다. 전형적인 반응 조건은 적합한 용매 중에서 촉매 (예를 들어, 임의로 적합한 지지체, 예컨대 탄소, 알루미나, 황산바륨, 탄산칼슘 상에 흡착된 팔라듐, 백금, 니켈, 이리듐, 로듐 또는 루테늄, 또는 염, 예컨대 수산화팔라듐, 또는 염 혼합물, 예컨대 H2PtCl6및 SnCl2.2H20로서, 또는 착물, 예컨대 윌킨슨 (Wilkinson) 촉매, 크랩트리 (Crabtree) 촉매, Co2(CO)8, RhH(PPh3)4또는[Co(CN)5]3-로서)의 존재하에 실온 내지 150℃의 온도 및 30 내지 150 psi의 수소 압력에서 수소 대기하에 교반하는 것을 포함한다.
바람직한 방법으로, R1이 프로필인 화학식 IIa의 화합물은 상응하는 알릴 화합물을 수소첨가시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 반응 조건은 수소 대기하에 탄소 상 5％ 팔라듐 9％ w/w을 이용하여 실온에서 24시간 동안 불포화 카르복실산의 에탄올 용액을 교반하는 것을 포함한다.
화학식 XVIIa의 화합물, 즉 Prot가 tert-부틸인 화학식 XVII의 화합물은 반응식 14에 따라 시판되는 화학식 XXI의 화합물로부터 두 단계로 제조될 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 적합한 촉매 및(또는) 탈수제를 이용하여 적합한 무수 용매 중에서 임의로 승온에서 화합물 XXI를 tert-부틸 양이온 또는 tert-부톡시드의 공급원으로 처리함으로써, 또는 카르복실산을 활성화시킨 다음 tert-부탄올과 반응시킴으로써 화학식 XXI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 이소부틸렌, tert-부탄올, tert-부틸 할라이드 또는 tert-부틸 에테르의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, THF 또는 톨루엔) 중에서 -20 내지 150℃에서 48시간 이하 동안 화학식 XXI의 화합물을 촉매량의 산 (예를 들어, 인산, 염산, 황산, 질산, 파라-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하는 것을 포함한다.
대안적인 반응 조건은 화학식 XXI의 화합물을 4급 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 후니그 염기, 피리딘 또는 NMM) 및 탈수제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, 알킬 클로클로로포르메이트, 페닐 디클로로포스페이트, 2-클로로-1,3,5-트리니트로벤젠, 디-2-피리딜 카르보네이트, 1,1'-카르보닐 디이미다졸, (트리메틸실릴)에톡시아세틸렌, N,N'-카르보닐비스(3-메틸이미다졸륨)트리플레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트) 및 트리페닐 포스핀의 조합으로 처리한 후, 임의로 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘을 이용하여 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, THF 또는 톨루엔) 중에서 -20 내지 150℃에서 48시간 이하 동안 tert-부탄올을 첨가하는 것을 포함한다.
반응 조건은 또한 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 고세쯔 (Ghosez) 시약을 이용하여 임의로 4급 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 후니그 염기, 피리딘 또는 NMM)의 존재하에 화학식 XXI의 화합물을 산 클로라이드로 전환시킨 후, 임의로 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, THF 또는 톨루엔) 중에서 -20 내지 150℃에서 48시간 이하 동안 tert-부탄올로 처리하는 것을 포함한다.
바람직한 반응 조건은 디클로로메탄 중에서 -10 내지 25℃에서 교반하면서 24시간 동안 화학식 XXI의 화합물을 이소부틸렌 (5 당량), 진한 황산 (0.15 당량) 및 tert-부탄올 (0.16 당량)로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 XVIIa의 화합물은 강염기성 조건하에 비양성자성 용매 중에서 임의로 첨가제의 존재하에 화학식 XXII의 화합물을 시클로펜탄 카르복실산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은 비양성자성 용매 (예를 들어, THF, 디에틸 에테르, 헥산, 헵탄 또는 에틸벤젠, 또는 이들의 혼합물) 중에서 임의로 첨가제 (예를 들어, TMEDA, DMPU 또는 HMPA)의 존재하에 -78 내지 50℃에서 24시간 이하 동안 시클로펜탄 카르복실산을 2배 이상 과량인 강염기 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드, 알킬리튬, 알킬마그네슘 또는 포스파젠 염기)로 처리한 후, 화학식 XXII의 화합물을 첨가하고, -20℃에서 24시간 이하 동안 반응시키고 적합하게 후처리하는 것을 포함한다.
바람직한 반응 조건은 THF, n-헵탄 및 에틸벤젠의 혼합물 중에서 -15℃에서 3시간 동안 시클로펜탄 카르복실산을 리튬 디이소프로필아미드 (2.15 당량)로 처리한 후, THF 중에서 -15℃에서 15시간 동안 tert-부틸-3-브로모프로피오네이트 (1.06 당량)로 처리한 다음, 실온으로 가온시키는 것을 포함한다.
다른 화학식 II의 화합물은 당업자에게 공지된 시판되는 원료로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 방법 (실시예 및 제조예 부분 참조)에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물의 용액 및 목적하는 산 또는 염기를 적절한 경우 함께 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전될 수 있으며, 여과에 의해 수집하거나 또는 용매 증발에 의해 회수할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 FSD 치료를 위해 하기 중 하나 이상과 함께 병용할 수 있다:
1) 1종 이상의 천연 또는 합성 프로스타글란딘 또는 그의 에스테르. 본원에 사용되는 적합한 프로스타글란딘으로는 알프로스타딜, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E0, 13,14-디히드로프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 에프로스티놀, 천연, 합성 및 반합성 프로스타글란딘 및 그의 유도체 (WO-00033825호 및(또는) US6,037,346호 (2000년 3월 14일 허여됨)에 기재된 것 포함하며, 이들 문헌은 본원에 참고로 포함됨), PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-히드록시 PGA1, 19-히드록시-PGB1, PGE2, PGB2, 19-히드록시-PGA2, 19-히드록시-PGB2, PGE3α, 카르보프로스트 트로메타민 딘프로스트, 트로메타민, 딘프로스톤, 리포 프로스트, 게메프로스트, 메테노프로스트, 술프로스툰, 트리아프로스트 및 목시실레이트와 같은 화합물이 포함된다.
2) α-아드레노수용체 또는 α-수용체 또는 α-차단제로도 알려진 1종 이상의 α-아드레날린성 수용체 길항제 화합물. 본원에 사용되는 적합한 화합물로는 PCT 출원 W099/30697호 (1998년 6월 14일 공개)에 기재된 α-아드레날린성 수용체 차단제가 포함되고, α-아드레날린성 수용체에 관한 상기 공보의 개시 내용은 본원에 참고로 포함되고, 선택적 α1-아드레노수용체 또는 α2-아드레노수용체 차단제및 비선택적 아드레노수용체 차단제를 포함하며, 적합한 α1-아드레노수용체 차단제로는 펜톨아민, 펜톨아민 메실레이트, 트라조돈, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 탐술로신, 다피프라졸, 페녹시벤즈아민, 이다족산, 에파락산, 요힘빈, 라우울파 알칼로이드, 레코르다티 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, 독사조신, 테트라조신, 아바노퀼 및 프라조신이 포함되고; US6,037,346호 (2000년 3월 14일)에 기재된 α2-차단제 차단제로는 디베나르닌, 톨라졸린, 트리마조신 및 디베나르민이 포함되고; α-아드레날린성 수용체는 미국 특허 4,188,390호, 4,026,894호, 3,511,836호, 4,315,007호, 3,527,761호, 3,997,666호, 2,503,059호, 4,703,063호, 3,381,009호, 4,252,721호 및 2,599,000호 (이들 각각은 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있고; α2-아드레노수용체 차단제로는 임의로 예컨대 피록사민과 같은 카리오토닉제 (cariotonic agent)의 존재하의 클로니딘, 파파베린, 파파베린 히드로클로라이드가 포함된다.
3) 1종 이상의 NO-공여체 (NO-작용제) 화합물. 본원에 사용되는 적합한 NO-공여체 화합물로는 유기 니트레이트, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-니트레이트 또는 유기 니트레이트 에스테르, 예컨대 글리세릴 브리니트레이트 (니트로글리세린으로도 알려짐), 이소소르비드 5-모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리쓰리톨 테트라니트레이트, 에리쓰리틸 테트라니트레이트, 나트륨 니트로프루시드 (SNP), 3-모르폴리노시드논이민 몰시도민, S-니트로소-N-아세틸 페니실리아민 (SNAP), S-니트로소-N-글루타티온 (SNO-GLU), N-히드록시-L-아르기닌, 아밀니트레이트, 린시도민, 린시도민 클로로히드레이트, (SIN-1) S-니트로소-N-시스테인, 디아제늄 디올레이트, (NONO에이트), 1,5-펜탄디니트레이트, L-아르기닌, 인삼, 대추, 몰시도민, Re-2047, 니트로실화 막시실라이트 유도체, 예컨대 PCT 출원 WO 0012075호에 기재된 NMI-678-11 및 NMI-937이 포함된다.
4) 1종 이상의 칼륨 채널 개방제 또는 조정제. 본원에 사용되는 적합한 칼륨 채널 개방제/조정제로는 니코란딜, 크로모칼림, 레브크로마칼림, 레마칼림, 피나시딜, 클리아족시드, 미녹시딜, 카리브도톡신, 글리부리드, 4-아미니 피리딘, BaCl2가 포함된다.
5) 1종 이상의 도파민제, 바람직하게는 아포모르핀 또는 선택적 D2, D3 또는 D2/D3 작용제, 예컨대 프라미펙솔 및 로피리놀 (WO-0023056호에서 청구됨), PNU95666 (WO-0040226호에서 청구됨).
6) 1종 이상의 혈관확장제. 본원에 사용되는 적합한 혈관확장제로는 니모데핀, 피나시딜, 시클란델레이트, 이속스수프린, 클로로프루마진, 할로 페리돌, Rec 15/2739, 트라조돈이 포함된다.
7) 1종 이상의 트롬복산 A2 작용제.
8) 1종 이상의 CNS 활성제.
9) 1종 이상의 맥각 알칼로이드. 적합한 맥각 알칼로이드는 미국 특허 6,037,346호 (2000년 3월 14일 허여)에 기재되어 있으며, 아세테르그아민, 브라제르골린, 브로메르구리드, 시아네르골린, 델로르고트릴, 디술레르긴, 에르고노빈 말레에이트, 맥각아민 타르트레이트, 에티술레르긴, 레르고트릴, 리세르기드, 에르고타민, 메테르고린, 메테르고타민, 니세르골린, 페르골리드, 프로피세르기드, 프로테르구리드, 테르구리드가 포함된다.
10) 나트륨이뇨 인자, 특히 심방성 나트륨이뇨 인자 (심방성 나트륨이뇨 펩티드로도 알려짐), B 유형 및 C 유형 나트륨이뇨 인자, 예컨대 억제제 또는 중성 엔도펩티다제의 작용을 조정하는 1종 이상의 화합물.
11) 안지오텐신 전환 효소를 억제하는 1종 이상의 화합물, 예컨대 에나프릴, 및 안지오텐신 전환 효소와 중성 엔도펩티다제의 조합 억제제, 예컨대 오마패트릴랫.
12) 1종 이상의 안지오텐신 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄.
13) 1종 이상의 NO-신타제에 대한 기질, 예컨대 L-아르기닌.
14) 1종 이상의 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀.
15) 1종 이상의 엔도텔린 수용체 및 억제제 또는 엔도텔린 전환 효소의 길항제.
16) 1종 이상의 콜레스테롤 저하제, 예컨대 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴/리피토르 - 상표명) 및 피브레이트.
17) 1종 이상의 항혈소판제 및 항혈전제, 예를 들어 tPA, uPA, 와르파린, 히루딘 및 다른 트롬빈 억제제, 헤파린, 트롬보플라스틴 활성화 인자 억제제.
18) 1종 이상의 인슐린 감작제, 예컨대 레줄린, 및 저혈당제, 예컨대 글리피지드.
19) L-DOPA 또는 카르비도파.
20) 1종 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네지필.
21) 1종 이상의 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증제.
22) 1종 이상의 에스트로겐 수용체 조정제 및(또는) 에스트로겐 작용제 및(또는) 에스트로겐 길항제, 바람직하게는 랄록시펜 또는 라소폭시펜, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 및 그의 제약상 허용가능한 염 (제조 방법은 WO 96/21656호에 상세히 기재되어 있음).
23) 1종 이상의 칸나비노이드 수용체의 조정제.
24) 1종 이상의 NPY (신경 펩티드 Y) 억제제, 보다 특별하게는 NPY1 또는 NPY5 억제제, 바람직하게는 NPY1 억제제, 바람직하게는 100 nM 미만, 보다 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50을 갖는 상기 NPY 억제제 (NPY Y1 및 NPY Y5 포함). NPY 억제제의 확인에 대한 분석법은 WO-A-98/52890호 (96쪽 2 내지 28행 참조)에 기재되어 있다.
25) 보다 특별하게는 1종 이상의 VIP 수용체 아유형 VPAC1, VPAC 또는 PACAP (뇌하수체 아데닐레이트 시클라제 활성화 펩티드)에 의해 매개되는 1종 이상의 혈관작용성 장 단백질 (VIP), VIP 유사 작용제, VIP 유사체, 1종 이상의 VIP 수용체 작용제 또는 VIP 유사체 (예, Ro-125-1553) 또는 VIP 단편, 1종 이상의 α-아드레노수용체 길항제와 VIP이 조합 (예, 인비코프 (Invicorp), 아비프타딜 (Aviptadil)).
26) 1종 이상의 멜라노코르틴 수용체 작용제 또는 조정제 또는 멜라노코르틴 인핸서, 예컨대 멜라노탄 11, PT-14, PT-141 또는 WO-09964002호, WO-00074679호, WO-09955679호, WO-00105401호, WO-00058361호, WO-00114879호, WO-00113112호, WO-09954358호에 청구된 화합물.
27) 1종 이상의 세로토닌 수용체 작용제, 길항제 또는 조정제, 보다 특별하게는 5HT1A (VML 670 포함), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 및(또는) 5HT6 수용체에 대한 작용제, 길항제 또는 조정제 (WO-09902159호, WO-00002550호 및(또는) WO-00028993호에 기재된 것 포함).
28) 1종 이상의 테스토스테론 대체제 (데히드로안드로스텐디온 포함), 테스토스테론 (토스트렐레 (Tostrelle)), 디히드로테스토스테론 또는 테스토스테론 이식편.
29) 1종 이상의 에스트로겐, 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA) (즉, 조합제로서), 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대체 요법제 (예를 들어, HRT, 특히 프레마린 (Premarin), 세네스틴 (Cenestin), 오에스트로페미날 (Oestrofeminal), 에퀸 (Equin), 에스트레이스 (Estrace), 에스트로펨 (Estrofem), 엘레스트 솔로 (Elleste Solo), 에스트링 (Estring), 이스트라덤 (Eastraderm) TTS, 이스트라덤 매트릭스 (Eastraderm Matrix), 더메스트릴 (Dermestril), 프렘페이즈 (Premphase), 프리엠프로 (Preempro), 프렘팩 (Prempak), 프레믹 (Premique), 이스트라테스트 (Estratest), 이스트라테스트 HS, 티볼론 (Tibolone)).
30) 1종 이상의 노르아드레날린, 도파민 및(또는) 세로토닌에 대한 전달체의 조정제, 예컨대 부프로피온, GW-320659.
31) 1종 이상의 푸린성 수용체 작용제 및(또는) 조정제.
32) 1종 이상의 뉴로키닌 (NK) 수용체 길항제 (WO-09964008호에 기재된 것 포함).
33) 1종 이상의 아편양제제 수용체 작용제, 길항제 또는 조정제, 바람직하게는 ORL-1 수용체에 대한 작용제.
34) 1종 이상의 옥시토신/바소프레신 수용체에 대한 작용제 또는 조정제, 바람직하게는 선택적 옥시토신 작용제 또는 조정제.
35) 1종 이상의 PDE 억제제, 보다 특별하게는 PDE 2, 3, 4, 5, 7 또는 8 억제제, 바람직하게는 PDE2 또는 PDE5 억제제, 가장 바람직하게는 PDE5 억제제 (이하 참조). 바람직하게는 상기 억제제는 각 효소에 대해 100 nM 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명에 따라 사용되는 적합한 cGMP PDE5 억제제로는 EP-A-0463756호에 기재된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0526004호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 93/06104호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 93/07149호에 개시된 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 이성질체; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 93/12095호에 개시된 퀴나졸린-4-온; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 94/05661호에 개시된 피리도[3,2-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 94/00453호에 개시된 푸린-6-온; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 98/49166호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 99/54333호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995751에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 00/24745호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995750호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 출원 공개 공보 W095/19978에 개시된 화합물; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 99/24433호에 개시된 화합물 및 국제 특허 출원 공개 공보 WO 93/07124호에 개시된 화합물; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 01/27112호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 공개 공보 WO 01/27113호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-1092718호에 개시된 화합물 및 EP-A-1092719호에 개시된 화합물이 포함된다.
본 발명에 따라 사용되는 추가의 적합한 PDE5 억제제로는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필) (1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-dl피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진 (EP-A-0463756호 참조)으로도 알려져 있음); 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (EP-A-0526004호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (W098/49166호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (W099/54333호 참조); (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일술포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (W099/54333호 참조)로도 알려져 있음); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진 (WO 01/27113호, 실시예 8 참조)으로도 알려져 있음); 5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113호, 실시예 15 참조); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113호, 실시예 66 참조); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27112호, 실시예 124 참조); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27112호, 실시예 132 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351) (즉, 국제 특허 출원 공개 공보 W095/19978호의 실시예 78 및 95의 화합물뿐 아니라 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물); 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필) (1-[[3-(3,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-에틸피페라진으로도 알려져 있음), 즉, 국제 특허 출원 공개 공보 W099/24433호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; 및 국제 특허 출원 공개 공보 WO93/07124호의 실시예 11의 화합물 (EISAI); 및 문헌 [Rotella D P, J. Med. Chem., 2000,43, 1257]의 화합물 3 및 14가 포함된다.
또다른 적합한 PDE5 억제제로는 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 모노나트륨염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사히드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-시클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]푸린-4(3H)-온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타히드로시클로펜트[4,5]-이미다조[2,1b]푸린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카르복실산, 모노나트륨염; 파마프로젝트 (Pharmaproject) 4516호 (Glaxo Wellcome); 파마프로젝트 5051호 (Bayer); 파마프로젝트 5064호 (Kyowa Hakko; WO 96/26940호 참조); 파마프로젝트 5069호 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 및 E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) 및 Sch-51866이 포함된다.
활성제들의 병용제를 투여하는 경우, 이들을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 인간 치료의 경우에는 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 따라 선택된 적합한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 투여할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물을 경구, 협측 또는 설하로, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐제 (연질 겔 캡슐 포함), 오뷸제, 엘릭시르제, 용액제 또는 현탁제 형태로서, 속방형, 지연형, 변형형 (modified), 서방형, 이중형, 제어형 방출 또는 펄스형 전달용으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 신속 분산 또는 신속 용해 투여 형태로 투여될 수 있다.
변형형 방출 및 펄스형 방출 투여 형태는 속방형 방출 투여 형태에 대해 상술된 것과 같은 부형제와 함께 방출 속도 변형제로 작용하는 추가의 부형제를 함유할 수 있으며, 이들은 장치의 몸체상에 코팅되고(되거나) 몸체내에 포함된다. 방출 속도 변형제로는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 검, 카르보머, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 경화 캐스터유, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지 않는다. 변형형 방출 및 펄스형 방출 투여 형태는 1종의 또는 조합된 방출 속도 변형 부형제를 함유할 수 있다. 방출 속도 변형 부형제는 투여 형태내에, 즉 매트릭스내에 및 투여 형태상에, 즉 표면 또는 코팅상에 존재할 수 있다.
신속 분산 또는 용해 투여 제제 (FDDF)는 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 시트르산, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로즈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트 향미제, 폴리에틸렌 글리콜, 열분해법 실리카, 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 자일리톨과 같은 성분을 함유할 수 있다. 본원에서 FDDF를 설명하는데 사용된 용어 "분산" 또는 "용해"는 사용된 약물의 용해도에 따라 달라진다. 즉, 약물이 불용성인 경우에는 신속 분산 투여 형태가 제조될 수 있고, 약물이 가용성인 경우에는 신속 용해 투여 형태가 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 직접 주입에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 비경구, 점막, 점막내, 정맥내, 피하, 눈, 안내 또는 경피 투여용으로 제제화될 수 있다. 필요에 따라, 제제는 0.01 내지 30 mg/kg 체중, 예컨대 0.1 내지 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있다.
용어 "투여"는 바이러스 또는 비바이러스 기술에 의한 전달을 포함한다. 바이러스 전달 메카니즘에는 아데노바이러스 벡터, 아데노 관련 바이러스 (AAV) 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 및 바쿨로바이러스 벡터가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 비바이러스 전달 메카니즘에는 리피드 매개 트랜스펙션, 리포좀, 이뮤노리포좀, 리포펙틴, 양이온 페이셜 암피필 (CFA) 및 이들의 조합이 포함된다. 이러한 전달 메카니즘 경로에는 점막, 비측, 경구, 비경구, 위장관, 국소 또는 설하 경로가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물 (또는 그의 일부 성분)은 직접 주입에 의해 투여될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물 (또는 그의 일부 성분)은 국소 (바람직하게는 성기로) 투여될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물 (또는 그의 일부 성분)은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물 (또는 그의 일부 성분)은 또한 점막 투여, 예를 들어 흡입용 비측 스프레이 또는 에어로졸로서 또는 경구 경로에 의해 소화가능한 용액으로서, 또는 주사가능한 형태로 전달되는 비경구 경로에 의해, 예를 들어 직장, 안구 (유리체내 또는 전방내 포함), 비측, 국소 (협측 및 설하 포함), 자궁내, 질내 또는 비경구 (피하, 복강내, 근육내, 정맥내, 피내, 두개내, 기관내 및 경막외 포함), 경피, 복강내, 두개내, 뇌실내, 뇌내, 질내, 자궁내, 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내, 척수강내, 피하, 경피 또는 근육내) 경로 중 하나 이상의 경로에 의해 투여할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은 섭생법에 따라 1일 1 내지 10회, 예컨대 1일 1 또는 2회 투여할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여 수준 및 빈도는 다양할 수 있으며, 사용된 구체적인 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시기, 배설 속도, 병용 약물, 특정 증상의 중증도, 및 개개인에서 진행중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
따라서, 용어 "투여"는 점막 경로, 예를 들어 흡입용 비측 스프레이 또는 에어로졸로서 또는 소화가능한 용액으로서; 주입가능한 형태로 전달되는 비경구 경로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 전달될 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
정제는 부형제, 예컨대 미결정질 셀룰로즈, 락토즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕괴제, 예컨대 전분 (바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 특정 착물 실리케이트, 및 과립 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로즈 (HPC), 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물 또한 젤라틴 캡슐중에 충전제로서 이용될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 부형제에는 락토즈, 전분, 셀룰로즈, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁제 및(또는) 엘릭시르제의 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료와, 유화제 및(또는) 현탁화제와, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과, 및 이들의 조합과 함께 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복강내, 수막강내, 뇌실내, 요도내, 흉선내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 삽입 기술에 의해 투여될 수 있다. 또한, 이들은 이식편 형태로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 용액이 혈액과 등장성이 되도록 다른 물질, 예를 들어 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균 수성 용액제 형태로 최적 사용될 수 있다. 수용액제는 필요에 따라 충분히 완충되어야 한다 (바람직하게는 pH 3 내지 9로). 무균 조건하에 적합한 비경구 제제의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 수행한다. 비경구 제제는 속방형, 지연성, 변형형, 서방형, 이중성, 제어형 방출 또는 펄스형 전달용으로 제제화될 수 있다.
본원에서 하기 투여 수준 및 다른 투여 수준은 체중이 약 65 내지 70 kg 범위인 평균 인간 개체에 대한 것이다. 당업자라면 상기 범위내에 있지 않은 개체, 예컨대 어린이 및 노인에게 필요한 투여량 수준을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
인간 환자에게 경구 및 비경구 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 1일 투여량 수준은 보통 10 내지 1000 mg (단일로 또는 나누어서)일 것이다.
따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 정제 또는 캡슐제는 적절한 경우 단일 또는 2회 이상의 투여를 위해 5 내지 1000 mg, 예컨대 5 mg 내지 500 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 어떠한 경우에라도 전문의라면 임의의 개개 환자에 대해 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이고, 그 양은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우에 대한 예시이다. 물론, 보다 많은 또는 적은 투여량 범위가 적당한 개인도 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 속한다. 당업자라면 또한 특정 증상 (FSD 포함)의 치료에서 본 발명의 화합물을 "경우에 따른" 기준에 따라 (즉, 필요에 따라 또는 목적에 따라) 단일 투여로 이용할 수 있다는 것을 잘 알 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 비내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A [상표명] 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA [상표명]), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 이용하여 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기로부터 건조 분말 흡입제 또는 에어로졸 스프레이 제제 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 용매로서 에탄올과 추진제의 혼합물을 이용한 활성 화합물의 용액제 또는 현탁제를 함유할 수 있으며, 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용되는 캡슐제 및 카트리지 (예를 들어 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물과 적합한 분말 기재, 예컨대 락토즈 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 바람직하게는 각각 계량된 투여량 또는 "퍼프 (puff)"가 환자에게 전달하고자 하는 본 발명의 화합물 1 내지 50 mg을 함유하도록 제제화된다. 에어로졸의 경우 총 1일 투여량은 1 내지 50 mg일 것이며, 이는 단일 투여 또는 보통 하루에 걸쳐 나누어서 다수회 투여할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 히도르겔, 로션, 용액제, 크림, 연고 또는 분진 분말제 형태로 국소 (바람직하게는 성기로) 도포될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 피부로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 피부 패치를 사용함으로써 경피 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 눈, 폐 또는 직장 경로로 투여될 수 있다.
안구에 사용하는 경우, 화합물은 등장성 pH 조정된 무균 염수 중의 미분된 현탁제로서, 또는 바람직하게는 등장성 pH 조정된 무균 염수 중의 용액제로서, 임의로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 제제화될 수 있다. 별법으로, 바세린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
피부 (바람직하게는 성기)에 국소 도포하는 경우, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광유, 액체 바세린, 화이트 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 중 하나 이상과의 혼합물 중에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제제화될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물 중 하나 이상의 혼합물 중에 현탁 또는 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 시클로덱스트린과 함께 사용될 수 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와의 개재 및 비개재 착물을 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-시클로덱스트린 착물의 형성은 약물 분자의 가용성, 용해도, 생활성 및(또는) 안정성을 변형시킬 수 있다. 약물-시클로덱스트린 착물은 일반적으로 최상 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접 착물화에 대한 별법으로, 시클로덱스트린을 보조제로서, 예를 들어 담체, 희석제 또는 가용제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되며, 적합한 예는 WO-A-91/11172호, WO-A-94/02518호 및 WO-A-98/55148호에 기재되어 있다.
바람직한 실시태양으로, 본 발명의 화합물은 전신 (예컨대 경구, 협측 및 설하), 보다 바람직하게는 경구로 전달된다. 바람직하게는 전신 (가장 바람직하게는 경구) 투여가 여성 성기능 장애, 바람직하게는 FSAD의 치료에 사용된다.
따라서, 특히 바람직한 실시태양으로, FSD, 보다 바람직하게는 FSAD의 치료 또는 예방을 위한 전신 전달 (바람직하게는 경구 전달) 약제의 제조에 있어 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
바람직한 경구 제제는 속방형 방출 정제; 또는 신속 분산 또는 용해 투여 제제 (FDDF)로 이용된다.
보다 바람직한 실시태양으로, 본 발명의 화합물은 국소, 바람직하게는 여성 성기, 특히 질에 직접 투여한다.
NEP가 신체 전반에 걸쳐 존재하기 때문에, 본 발명의 화합물을 전신 투여할 수 있으며, 과도한 (유해한) 부작용을 일으키지 않고도 여성 성기에서 치료 반응을 달성할 수 있다는 점은 매우 예상 못했던 것이다. 따라서, 이후 생체내 (래빗) 결과에서는, 전신 투여된 본 발명의 화합물이 성적 흥분 (골반 신경 자극에 의해 모방)시에 유의한 저혈압 또는 고혈압을 야기하는 등과 같은 심혈관 인자에 부작용을 미치지 않고 성기 혈류량을 증가시켰다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 성적으로 자극된 환자 (성적 자극이란 시각적, 청각적 또는 촉각적 자극을 포함하는 것을 의미함)에서 FSD의 치료를 위해 투여된다. 투여하기 전, 후 또는 동안에 자극시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 성적 자극에 대한 성적 흥분 반응을 회복시키거나 개선시킴으로써 여성 성기에서 성적 흥분의 기본이 되는 경로/메카니즘을 개선시킨다.
따라서, 바람직한 실시태양은 자극된 환자에서 FSD의 치료 또는 예방을 위한 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
수의학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적인 수의학적 실무에 따라 적합하게 허용가능한 제제로서 투여되며, 수의학자라면 특정 동물에게 가장 적절한 투여 섭생법 및 투여 경로를 결정할 것이다.
하기 제제화 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제제 1: 정제를 하기 성분을 이용하여 제조하였다:
활성 성분:250 mg
미결정질 셀룰로즈:400 mg
열분해법 이산화규소:10 mg
스테아르산:5 mg
합계:665 mg
상기 성분들을 블렌딩하고 압축하여 정제를 제조하였다.
제제 2: 정맥내 제제를 하기와 같이 제조하였다:
활성 성분:100 mg
등장성 염수:1,000 ml
본 발명의 화합물을 성기에 국소 투여하는 데 유용한 전형적인 제제는 하기와 같다:
제제 3: 스프레이
이소프로판올 (30％) 및 물 중 활성 성분 (1.0％).
제제 4: 발포제
활성 성분, 빙초산, 벤조산, 세틸 알콜, 메틸 파라히드록시벤조에이트, 인산, 폴리비닐 알콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 스테아르산, 디에틸 스테아르아미드, 반 다이크 퍼퓸 (van Dyke perfume) 6301호, 정제수 및 이소부탄.
제제 5: 겔
활성 성분, 도쿠세이트 나트륨 BP, 이소프로필 알콜 BP, 프로필렌 글리콜, 수산화나트륨, 카르보머 934P, 벤조산 및 정제수.
제제 6: 크림
활성 성분, 벤조산, 세틸 알콜, 라벤더, 화합물 13091, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 프로필렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 트리에탄올민, 빙초산, 캐스터유, 수산화칼륨, 소르브산 및 정제수.
제제 7: 페서리
활성 성분, 세토마크로골 1000 BP, 시트르산, PEG 1500 및 1000, 및 정제수.
본 발명은 추가로
(i) 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물;
(ii) 약제로 사용되는 본 발명의 화합물;
(iii) 유효량의 본 발명의 화합물로 포유류를 처리하는 것을 포함하는 포유류에서 FSD의 치료 방법;
(iv) 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 FSD 치료용 제약 조성물;
(v) FSD 치료용 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명되고, 본원에서 하기하는 약어 및 정의가 이후 및 명세서 전반에 걸쳐 이용된다.
아르바셀 (Arbacel:등록상표):여과제
br: 넓음
Boc: tert-부톡시카르보닐
CDI: 카르보닐디이미다졸
δ: 화학적 시프트
d: 이중선
Δ: 가열
DCCI: 디시클로헥실카르보디이미드
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMSO: 디메틸술폭시드
ES+: 전자분무 이온화 포지티브 스캔
ES-: 전자분무 이온화 네가티브 스캔
Ex: 실시예
h: 시
HMPA: 헥사메틸포스포르아미드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
m/z: 질량 스펙트럼 피크
min: 분
MS: 질량 스펙트럼
NMR: 핵자기 공명
Prec: 전구체
Prep: 제조
q: 사중선
s: 단일선
t: 삼중선
Tf: 트리플루오로메탄술포닐
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박막 크로마토그래피
TMEDA: N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민
TS+: 열분무 이온화 포지티브 스캔
WSCDI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
1H 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 시프트 (δ)는 주피크에 대해 지정된 통상적인 약어, 예를 들어 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (넓음)을 이용하여 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm으로 나타내었다. 하기 약어 또한 일반적인 용매에 대해 사용하였다: CDCl3, 중수소클로클로로포름; DMSO, 디메틸술폭시드. 약어 psi는 lb/in2를 의미하고, LRMS는 저분해능 질량 스펙트럼을 의미한다. 박막 크로마토그래피 (TLC)가 이용되었으며, 이는 실리카 겔 60 F254플레이트를 이용한 실리카 겔 TLC를 나타내고, Rf는 TLC 플레이트상에서 화합물에 이해 이동된 거리를 용매 전방에 의해 이동한 거리로 나눈 것이다.
분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴은 θ-θ 각도계, 자동 빔 발산 슬릿, 제2 단색계 및 섬광 계수기를 갖춘 지멘스 (Siemens) D5000 분말 X-선 회절계를 이용하여 측정하였다. 40 kV/40 mA에서 작동되는 X-선 튜브를 갖춘 흑연 단색계 (λ = 0.15405 nm)로 필터링되는 구리 K-알파 1 X-선 (파장 = 1.5046 옹스트롬)으로 시편을 조사시키면서 회전시켰다. 다양한 고체 형태에 대한 PXRD 패턴의 주 피크 (°2θ)를 도시하였다.
실시예 1
2-({1-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산
트리플루오로아세트산 (5 ml)을 디클로로메탄 (5 ml) 중 제조예 34로부터의 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 및 디클로로메탄과 함께 공비시켜, 표제 화합물 (112 mg)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 2 내지 9
화학식 Ic의 화합물, 즉 R1이 프로필인 화학식 I의 화합물을 지시된 전구체로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
1 = 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제: 용리액으로서 펜탄.
2 = 디클로로메탄을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제: 용리액으로서 메탄올.
3 = 에테르로부터 재결정화.
실시예 10
2-{[1-({[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산
트리플루오로아세트산 (2.61 ml, 33.9 mmol)을 디클로로메탄 (4 ml) 중 제조예 44로부터의 tert-부틸 에스테르 (482 mg, 1.13 mmol) 및 아니솔 (1.23 ml, 11.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔류 갈색 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트:펜탄 (30:70 내지 50:50)의 용리 구배를 이용하여 재컬럼화하여, 표제 화합물 (136 mg, 32％)을 투명한 발포체로서 수득하였다.
실시예 11
2-{[1-({[(3S)-1-벤질피롤리디닐]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산
트리플루오로아세트산 (1 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml) 중 제조예 45로부터의 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비시켰다. 잔류물을 물 (1 ml)과 에틸 아세테이트 (5 ml) 사이에서 분배시키고, 수성층의 pH를 중탄산나트륨 용액을 이용하여 6으로 조정하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비시켜, 표제 화합물 (45 mg, 73％)을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
실시예 12
2-{[1-({[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-메틸}펜탄산
트리플루오로아세트산 (2 ml) 및 디클로로메탄 (2 ml) 중 제조예 33으로부터의 tert-부틸 에스테르 (38 mg, 0.1 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 이어 디클로로메탄과 함께 공비시켜, 무색 검을 수득하였다. 이를 메탄올 중 탄산칼륨 (50 mg, 0.3 mmol)의 용액에 현탁시키고, 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류 수성 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고, 2N 염산을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜, 투명한 오일 (32 mg, 97％)을 수득하였다.
실시예 13
시스-2-{[1-({[4-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산
용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제한 것을 제외하고는, 실시예 12에 기재한 절차에 따라 제조예 43으로부터의 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다 (68％).
실시예 14
2-{[1-({[2-(2-옥소-1-피페리디닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산
염화수소 가스를 디클로로메탄 (10 ml) 중 제조예 47로부터의 tert-부틸 에스테르 (43 mg, 0.105 mol)의 빙온 용액을 통해 20분 동안 버블링하였다. 다음, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3x)과 함께 공비시켜, 유리와 같은 고체를 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5 내지 90:10)의 용리 구배를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (6 mg)을 수득하였다.
실시예 15
2-({1-[({3-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]-시클로펜틸}메틸)펜탄산
디클로로메탄:메탄올:아세트산 (95:3:2)을 크로마토그래피 용리액으로 이용한 것을 제외하고는, 실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조예 42로부터의 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (85％).
실시예 16
2-{[1-({[(1R,2R)-2-페닐시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-메틸}펜탄산
실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조예 46로부터의 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 오랜지색 검으로서 정량적으로 수득하였다.
실시예 17
(2R)-2-{[1-({[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산
트리플루오로아세트산 (2 ml) 및 디클로로메탄 (2 ml) 중 제조예 50으로부터의 tert-부틸 에스테르 (63 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (46 mg, 83％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 18
(2R)-2-{[1-({[5-(에톡시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산
실시예 17에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조예 51로부터의 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 발포체로서 62％ 수율로 수득하였다.
실시예 19
2-({1-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산
95％ 수성 에탄올 (3 ml) 중 제조예 52로부터의 벤질 에스테르 (130 mg, 0.33 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (20 mg)의 혼합물을 실온 및 15 psi에서 2시간 동안 수소첨가시켰다. 반응물을 아르보셀 (Arbocel:등록상표)을 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류 검을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (103 mg, 83％)을 수득하였다.
실시예 20
2-[(1-{[(4-부틸-2-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산
실시예 19에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 제조예 55로부터의 벤질 에스테르로부터 표제 화합물을 92％ 수율로 수득하였다.
실시예 21
2-({1-[(3-벤질아닐리노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산
물 (10 ml) 및 에탄올 (40 ml) 중 제조예 53으로부터의 벤질 에스테르 (1.3 mg, 2.47 mmol) 및 5％ 목탄상 팔라듐 (130 mg)의 혼합물을 30 psi 및 실온에서 2시간 동안 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄시켰다. 잔류 검을 에테르에 이어 헥산으로 분쇄시키고, 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물 (0.79 g, 81％)을 고체로서 수득하였다.
실시예 22
2-[(1-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)아미노]카르보닐}-시클로펜틸)메틸]펜탄산
생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예 21에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 56으로부터의 벤질 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 발포체로서 51％ 수율로 수득하였다.
실시예 23
시스-2-({1-[({4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산
물 (0.3 ml) 및 에탄올 (3.5 ml) 중 제조예 58로부터의 벤질 에스테르 (150 mg, 0.33 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (20 mg)의 혼합물을 15 psi 및 실온에서 3일 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류 검을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (85 mg, 65％)을 수득하였다.
실시예 24
시스-2-({1-[({4-[(메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산
실시예 23에 기재된 절차에 따라 제조예 59로부터의 벤질 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 34％ 수율로 수득하였다.
실시예 25
2-(1-{[(5-벤질-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산
20％ 수성 에탄올 (30 ml) 중 제조예 54로부터의 벤질 에스테르 (850 mg, 1.76 mmol) 및 5％ 목탄상 팔라듐 (100 mg)의 혼합물을 30 psi 및 실온에서 2시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비시켜, 표제 화합물 (0.63 g)을 발포체로서 수득하였다.
실시예 26
2-({1-[({1-벤질-2-옥소-2-[(3-피리디닐술포닐)아미노]에틸}아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산
물 (10 ml) 및 에탄올 (50 ml) 중 제조예 57로부터의 벤질 에스테르 (918 mg, 1.52 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (90 mg)의 혼합물을 50 psi 및 실온에서 4시간 반 동안 수소첨가시켰다. Tlc 분석 결과 출발 물질이 잔류하였고, 추가의 촉매 (70 mg)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 더 수소첨가시켰다. 다시 Tlc 분석 결과 출발 물질이 여전히 잔류하였고, 추가의 촉매 (70 mg)를 첨가하고, 6시간 더 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:아세트산:에탄올 (99:1:0 내지 79.1:0.9:20)의 용리 구배를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (271 mg, 35％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 27
2-({1-[({2-[(페닐술포닐)아미노]에틸}아미노)카르보닐]시클로펜틸}-메틸)펜탄산
디클로로메탄 (6 ml) 중 제조예 61로부터의 아민 (235 mg, 0.72 mol), 벤젠술포닐 클로라이드 (127 mg, 0.72 mmol) 및 트리에틸아민 (150 ㎕, 1.08 mmol)의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄 (30:70)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한 오일을 수득하였다. 다음, 이를 트리플루오로아세트산 (3 ml) 및 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공비시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (30:70)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (204 mg, 69％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 28
2-({1-[({2-[(벤질술포닐)아미노]에틸}아미노)카르보닐]시클로펜틸}-메틸)펜탄산
실시예 27에 기재된 절차에 따라 제조예 61로부터의 아민으로부터 표제 화합물을 투명한 오일로서 97％ 수율로 수득하였다.
실시예 29
(2R)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산 및
실시예 30
(2S)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산
실시예 4로부터의 산 (824 mg)을 AD 컬럼 및 용리액으로서 헥산:이소프로판올:트리플루오로아세트산 (85:15:0.2)을 이용한 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 실시예 29의 표제 화합물 (400 mg, 99.5％ ee)을 백색 발포체로서
및 실시예 30의 표제 화합물 (386 mg, 99％ ee)을 백색 발포체로서
수득하였다.
별법으로, 실시예 29를 하기와 같이 제조할 수 있다:
디클로로메탄 (2.87 L) 중 제조예 51a로부터의 생성물 (574 g, 1.45 mol)에 10℃에서 냉각시키면서 50분에 걸쳐 트리플루오로아세트산 (1.15 L)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 교반하면서 질소 대기하에 24시간 동안 주위 온도로 가온시켰다. 다음, 탈이온수 (2.6 L)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 탈이온수 (3 x 2.6 L)로 세척하였다. 디클로로메탄층을 대략 1 L의 부피로 농축시켜, 조 표제 화합물 (439 g, 1.29 mol, 96％ 수율)을 디클로로메탄 중 용액으로서 수득하였다. 표제 화합물의 정제된 샘플을 하기 절차를 이용하여 수득하였다. 임의의 입자 오염물을 제거하기 위해 여과시킨 조 생성물의 디클로로메탄 용액 (2.34 L)에 이소프로필 아세테이트 (1.38 L)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 압력에서 증류시키면서, 용액의 온도가 87℃에 도달할 때까지 이소프로필 아세테이트로 교체하였다. 가열을 멈추고, 용액을 교반하면서 14시간 동안 주위 온도로 가온시켜,투명한 갈색 용액을 수득하였다. 다음, 교반 속도를 증가시키고, 결정화가 개시되었다. 다음, 현탁액을 주위 온도에서 12시간 동안 과립화시켰다. 다음, 생성된 현탁액을 3.5시간 동안 0℃로 냉각시킨 다음, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 다음, 여과 케이크를 이소프로필 아세테이트 (2 x 185 ml, 이어서 2 x 90 ml)로 세척하고, 고체를 40 내지 45℃에서 18시간 동안 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (602 g, 0.18 mol, 70％ 수율)을 크림색 결정성 고체로서 수득하였다.
실시예 29를 하기와 같이 정제할 수 있다:
실시예 29로부터의 표제 생성물을 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 메탄올 (실시예 29 1 ml/g) 중 메톡시화나트륨 (1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 공비시켜, 갈색 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 여과하여, 갈색 고체를 수득하였고, 이를 tert-부틸메틸 에테르로 세척하여, 실시예 29의 조 나트륨염을 수득하였다. 이 조 생성물 (35 g)을 물 (200 ml)과 에틸 아세테이트 (350 ml) 사이에서 분배시켰다. 수성층의 pH가 pH 2가 될 때까지 진한 염산 (~7 ml)을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 합한 층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여, 밝은 갈색 고체 (31 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트 (64 ml, 2 ml/g) 및 디이소프로필 에테르 (155 ml, 5 ml/g)를 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 (~ 30분) 혼합물을 68℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유리 산의 결정화가 일어났다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 생성물을 50℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켰다 (20.2 g, 나트륨염으로부터의 회수율 61％). m.p. 135℃ (20℃/분의 가열 속도에서 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) DSC7를 이용하여 측정).
PXRD 패턴에서 주 피크 (2 내지 40°2θ)는 하기와 같다. PXRD는 내부 표준 (예, 규소 분말)에 대한 기준없이 수행하였다. 따라서, 피크 위치는 가능한 기계 제로 오프셋 및 샘플 높이 오차하에 두었다.
실시예 29의 염
나트륨염
a) 저융점 형태
실시예 29로부터의 표제 생성물을 메탄올 (2.5 ml 중 80 mg, 33 ml/g)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (10N 용액으로서 0.024 ml)을 첨가하였다. 메탄올을 증발시키자, 나트륨염의 결정화가 일어났고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 상기 염을 고진공하에 5시간 동안 건조시켜, 정량적인 수율로 85 mg을 수득하였다. m.p. 214℃ (10℃/분의 가열 속도에서 TA 인스트루먼츠 DSC2910을 이용하여 측정).
PXRD 패턴에서 주 피크 (2 내지 40°2θ)는 하기와 같다. PXRD는 내부 표준 (예, 규소 분말)에 대한 기준없이 수행하였다. 따라서, 피크 위치는 가능한 기계 제로 오프셋 및 샘플 높이 오차하에 두었다.
b) 고융점 형태
실시예 29로부터의 표제 생성물을 메탄올 (15 ml 중 450 mg, 33 ml/g)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (1N 용액으로서 1.33 ml)을 첨가하였다. 메탄올을 진공하에 로타뱁 (rotavap)을 이용하여 스트립핑하여 검을 수득하였다. 상기 검을 이소프로필 알콜 (8 ml)과 함께 1회 공비하여, 잔류 메탄올 및 물을 제거한 후, 이소프로필 알콜 (15 ml)을 추가로 첨가하였다. 균일 혼합물이 수득될 때가지 혼합물을 가열하였다. 냉각시키자 나트륨염의 결정화가 일어났다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 유지시켰다. 염을 여과제거하고, 이소프로필 알콜로 세척하고, 진공 오븐에서 60℃에서 30분 동안 건조시키고, 나트륨염 200 mg을 회수하였다. m.p. 252℃ (10℃/분의 가열 속도에서 TA 인스트루먼츠 DSC2910을 이용하여 측정).
PXRD 패턴에서 주 피크 (2 내지 40°2θ)는 하기와 같다. PXRD는 내부 표준 (예, 규소 분말)에 대한 기준없이 수행하였다. 따라서, 피크 위치는 가능한 기계 제로 오프셋 및 샘플 높이 오차하에 두었다.
실시예 29의 표제 화합물은 대사되어 (2R)-1-(2-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}펜틸)시클로펜탄카르복실산을 형성한다.
이 화합물은 하기와 같이 제조하였다:
제조예 102로부터의 생성물 (430 mg, 1 mmol)을 에탄올 (5 ml) 및 메탄올 (1 ml)에 녹이고, 30 psi 수소 압력하에 실온에서 2시간 동안 수소첨가시켰다. 다음, 혼합물을 아르보셀 (등록상표) 플러그를 통해 여과시키고 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 용리액으로서 먼저 19:1에 이어 9:1 DCM:MeOH을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 (120 mg, 35％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 31
(R)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산 및
실시예 32
(S)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜탄산
2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)-시클로펜틸]메틸}펜탄산 (WO 9110644호, 실시예 8)을 AD 컬럼 및 용리액으로서 헥산:이소프로판올:트리플루오로아세트산 (90:10:0.1)을 이용한 HPLC에 의해 정제하여, 실시예 31의 표제 화합물 (99％ ee, [α]D= +10.4°(c = 0.067, 에탄올)) 및 실시예 32의 표제 화합물 (99％ ee, [α]D= -10.9°(c = 0.046, 에탄올))을 수득하였다.
실시예 33
(2R)-2-[(1-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)아미노]카르보닐}-시클로펜틸)메틸]펜탄산
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (191 mg, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (135 mg, 01.0 mmol), N-메틸모르폴린 (165 ㎕, 1.5 mmol) 및 마지막으로 제조예 28로부터의 아민 (150 mg, 0.69 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중 제조예 2로부터의 산 (284 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트 (90 ml)로 희석하고, 물 (4 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척한 다음, 건조 (MgS04)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄(30:70)을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일 (191 mg)을 수득하였다. 이 중간체를 디클로로메탄 (3 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3 ml)에 용해시키고, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (77 mg)을 발포체로서 수득하였다.
실시예 34
(2R)-2-[(1-{[(4-부틸-2-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산
실시예 33에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 2로부터의 산 및 제조예 30으로부터의 아민으로부터 표제 화합물을 43％ 수율로 수득하였다.
실시예 35
2-[(1-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-메톡시부탄산
40％ 수성 에탄올 (21 ml) 중 제조예 62로부터의 벤질 에스테르 (850 mg, 1.64 mol) 및 5％ 목탄상 팔라듐 (250 mg)의 혼합물을 30 psi 및 실온에서 30분 동안 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 하이플로 (Hyflo:등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류 발포체를 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (97:3)을 이용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (550 mg, 79％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 36
3-{1-[(시클로펜틸아미노)카르보닐]시클로펜틸}-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-프로판산
트리플루오로아세트산 (2 ml) 및 디클로로메탄 (2 ml) 중 제조예 64로부터의 tert-부틸 에스테르 (320 mg, 0.80 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공비시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (171 mg, 62％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 37
3-(2-메톡시에톡시)-2-{[1-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}프로판산
실시예 36에 기재된 절차에 따라 제조예 65의 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 투명한 오일로서 57％ 수율로 수득하였다.
실시예 38
시스-3-(2-메톡시에톡시)-2-[(1-{[(4-{[(페닐술포닐)아미노]카르보닐}시클로헥실)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]프로판산
디클로로메탄 (5 ml) 및 트리플루오로아세트산 (5 ml) 중 제조예 66로부터의 tert-부틸 에스테르 (446 mg, 0.75 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄, 톨루엔 및 마지막으로 에테르와 함께 공비시켜, 표제 화합물 (385 mg, 95％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 39
2-{[1-({[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산
에탄올 (30 ml) 중 제조예 68로부터의 벤질 에스테르 (160 mg, 0.34 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (100 mg)의 혼합물을 실온 및 60 psi에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄과 함께 공비시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올:아세트산 (95:5:0 내지 95:5:0.5)의 용리 구배를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (100 mg, 79％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 40
2-{[1-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}카르보닐시클로펜틸]-메틸}-4-페닐부탄산
에탄올:물 (90:10 부피비, 30 ml) 중 제조예 67로부터의 벤질 에스테르 (780 mg, 1.55 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (100 mg)의 혼합물을 실온에서 60 psi H2압력하에 1.5시간 동안 수소첨가시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜, 표제 화합물 (473 mg, 74％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 41
4-페닐-2-({1-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)부탄산
에탄올:물 (90:10 부피비, 50 ml) 중 제조예 71로부터의 벤질 에스테르 (700 mg, 1.53 mmol) 및 5％ 목탄상 팔라듐 (70 mg)의 혼합물을 실온에서 30 psi H2압력하에 5시간 동안 수소첨가시켰다. 촉매를 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 에탄올로 잘 세척하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (510 mg, 91％)을 백색 발포체로서 수득하였다. m.p. 80 내지 85℃ (검으로 붕괴).
실시예 42
2-{[1-({[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산
에탄올 (20 ml) 중 제조예 69로부터의 벤질 에스테르 (118 mg, 0.25 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (100 mg)의 혼합물을 실온 및 60 psi에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄함께 공비시켜, 표제 화합물 (95 mg, 98％)을 무색 검으로서 수득하였다.
실시예 43
2-[(1-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-페닐부탄산
에탄올 (20 ml) 중 제조예 70으로부터의 벤질 에스테르 (187 mg, 0.39 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (80 mg)의 혼합물을 60 psi에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. Tlc 분석 결과 출발 화합물이 잔류하여, 추가의 10％ 목탄상 팔라듐 (100 mg)을 첨가하였고, 5시간 더 반응시켰다. 다시 Tlc 분석 결과 출발 화합물이 잔류하여, 추가의 촉매 (100 mg)를 첨가하고, 18시간 동안 더 수소첨가시켰다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄과 함께 공비시켰다. 조 생성물을 바이오테이지 (Biotage:등록상표) 컬럼 및 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (80 mg, 53％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 44
(R)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)-시클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산 및
실시예 45
(S)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산
2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산 (WO 9110644호, 실시예 9)을 AD 컬럼 및 용리액으로서 헥산:이소프로판올:트리플루오로아세트산 (70:30:0.2)을 이용한 표준 HPLC 절차에 의해 정제하여, 실시예 44의 표제 화합물 (99.5％ ee; [α]D= +9.1 (에탄올 중 c = 1.76)) 및 실시예 45의 표제 화합물 (99.5％ ee; [α]D= -10.5 (에탄올 중 c = 2.2))을 수득하였다.
실시예 46
트랜스-3-[1-({[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시메틸)프로판산
제조예 72로부터의 생성물 (160 mg, 0.39 mmol)을 DCM 50 ml에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 다음, 염화수소 가스를 용액을 통해 15분 동안 버블링시킨 후, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 용리액으로서 5:95 MeOH:DCM을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 (18 mg, 12％)을 수득하였다. Rf5:95 (DCM:MeOH) 0.2.
실시예 47
트랜스-3-[1-({[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산
제조예 81로부터의 생성물 (113 mg, 0.25 mmol)을 디옥산 (1O ml) 중 염화수소의 4M 용액에 녹이고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 용리액으로서 5:95 (MeOH:DCM)을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 산 (45 mg, 44％)을 무색 필름으로서 수득하였다. Rf95:5 (MeOH:DCM) 0.2.
화학식 Id의 화합물, 즉 R1이 메톡시에틸인 화학식 I의 화합물을 a) 실시예 47에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 지시된 tert-부틸 에스테르로부터 또는 b)실시예 42에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 지시된 벤질 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 56
(R)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산 및
실시예 57
(S)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산
실시예 53로부터의 생성물을 0.3％ TFA 및 0.2％ DEA을 함유한 70％ 헥산 및 0.3％ TFA 및 0.2％ DEA를 함유한 30％ IPA의 혼합물을 이용한 10 ml/분의 유속의 키랄셀 (Chiralcel) OD 컬럼 (250*20mm)을 이용하여 주위 온도에서 HPLC에 의해 정제하였다. 실시예 55는 6분 후 먼저 용리된 R 거울상 이성질체 (EtOH 중 αD11.00 c 1 mg/ml)이었다. 실시예 56는 7분후 두번째로 용리된 S 거울상 이성질체 (EtOH 중 αD-8.62 c 1.07 mg/ml)이었다.
실시예 58
3-메톡시-2-{[1-({[(트랜스)-2-페닐시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}프로판산
제조예 82로부터의 표제 생성물로부터 실시예 47에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
하기 제조예는 상기 실시예에 이용된 특정 중간체의 제조 방법을 기재한 것이다.
제조예 1
1-[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-펜틸]-시클로펜탄 카르복실산
건조 에탄올 (200 ml) 중 1-[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-펜테닐]-시클로펜탄 카르복실산 (EP 274234호, 실시예 44) (23 g, 81.5 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (2 g)의 혼합물을 30 psi 및 실온에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄 (40:60)을 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 (21 g, 91％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
제조예 2
1-[(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-펜틸]-시클로펜탄 카르복실산
건조 에탄올 (25 ml) 중 (R)-1-[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-펜테닐]-시클로펜탄 카르복실산 (WO 9113054호, 실시예 10) (10 g, 35.4 mmol) 및 10％ 목탄상 팔라듐 (600 mg)의 혼합물을 1 atm 및 실온에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜, 표제 화합물 (9.6 g, 95％)을 황색 오일로서 수득하였다.
별법으로, 제조예 2로부터의 표제 생성물을 하기와 같이 제조하였다:
에탄올 (6.5 L) 중 하기 단계 f)로부터의 생성물 (1.12 kg, 4.0 mol)의 용액을 2개로 동일하게 나누고, 이들 둘을 하기 반응 조건하에 두었다. 에탄올 (3.25 L) 중 하기 단계 f)로부터의 생성물 (561 g, 2.0 mol)의 용액에 수소첨가 촉매 (탄소 상 5％ Pd 50.5 g - 50％ 습성)를 첨가하고, 반응 용기를 수소 가스 (30 psi)로 가압시켰다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 2개의 배치를 합하고, 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 여과 케이크를 에탄올 (2 x 450 ml)로 세척한 다음, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 다음, 생성된 현탁액을 여과하고, n-헵탄 (1 L)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증류 제거하고, n-헵탄 (1 L)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증류 제거하여, 표제 화합물 (1.1 kg, 3.86 mol, 97％ 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LRMS (네가티브 APCI): m/z [M-H]-283.
출발 물질의 제조
a) tert-부틸-3-브로모프로피오네이트
디클로로메탄 (60 L) 중 3-브로모프로피온산 (6.0 kg, 39.2 mol)의 용액에 0℃에서 tert-부탄올 (0.6 L) 및 진한 황산 (0.33 L)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -15℃로 냉각시키고, 이소부틸렌 (11 kg, 196 mol)을 버블링시켰다. 다음, 반응물을 3시간 동안 -5℃에서 교반한 후, 20℃로 4시간에 걸쳐 가온시킨 다음, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (0.6 M, 72 L, 43.2 mol)에 조심해서 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 다음, 층들을 분리하고, 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 48 L)에 이어 탈이온수 (48 L)로 세척하였다. 이 세척 사이클을 반복하였고, 수성층의 pH를 측정하였을 때, pH 7로 나타났다. 탄산칼륨 (90 g, 1.5％ w/w)을 유기층에 첨가한 후, 용액을 주위 압력에서 증류에 의해 9 L의 부피로 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (40 L)을 첨가하고, 나머지 디클로로메탄을 주위 압력에서 증류에 의해 제거하여, 테트라히드로푸란 중 표제 화합물 (5.27 kg, 25.2 mol, 64％ 수율)의 용액 (12 L)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
b) 1-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)시클로펜탄 카르복실산
시판되는 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란/n-헵탄/에틸벤젠 중 2M 용액 20.2 kg, 51.0 mol)의 용액에 -15℃에서 무수 테트라히드로푸란 (8.1 L) 중 시클로펜탄 카르복실산 (2.7 kg, 23.7 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 조심해서 질소 대기하에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였고, 이 동안 침전물이 형성되었다. 다음, 이 현탁액을 -15℃에서 1.25시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (52 L) 중 상기 단계 a)로부터의 생성물 (5.24 kg, 25.1 mol)의 용액에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 4시간에 걸쳐 가온시키고, 이 온도에서 13.5시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 여기에 n-헵탄 (27 L) 및 5M 수성 염산 (23.7 L, 118.5 mol)을 교반하면서 조심해서 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 n-헵탄 (13.5 L)으로 추출하였다. 합한 유기상을 5％ 수성 중탄산나트륨 용액 (3 x 30 L)에 이어 10％ 수성 탄산칼륨 용액 (3 x 30 L)으로 추출하였다. 수성 추출물을 분리된 채 두고, 생성물 함량에 대해 분석하였다. 3가지 수성 탄산칼륨 추출물을합하고, n-헵탄 (27 L)을 첨가한 후, 이 혼합물의 pH를 5M 수성 염산 (10.5 L)을 이용하여 교반하면서 pH 7 내지 8로 조정하였다. 다음, 층들을 분리하고, 추가의 n-헵탄 (40.5 L)을 첨가하였다. 다음, 혼합물의 pH를 추가로 5M 수성 염산 (19.5 L)을 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 다음, 층들을 분리하고, 유기상을 탈이온수 (2 x 27 L)로 세척하였다. 다음, 유기상을 증류에 의해 감압하에 공비 건조시키고, 용매 부피를 대략 4 L로 감소시켰다. 다음, 용액을 교반하면서 0℃로 냉각시켜, 결정화가 일어났다. 0℃에서 5시간 동안 계속 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 50℃에서 22.5시간 동안 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.17 kg, 4.8 mol, 20％ 수율)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
c) 1-[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-펜테닐]시클로펜탄 카르복실산
무수 테트라히드로푸란 (18.3 L) 중 시판되는 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란/n-헵탄/에틸벤젠 중 2M 용액 7.63 kg, 19.3 mol)의 용액에 -10℃에서 무수 테트라히드로푸란 (10 L) 중 상기 단계 b)로부터의 생성물 (2.0 kg, 8.25 mol)의 용액을 교반하면서 4시간에 걸쳐 첨가하였고, 반응 온도를 -10℃로 유지시켰다. 생성된 용액에 2시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (10 L) 중 브롬화알릴 (1.2kg, 9.9 mol)의 용액을 첨가한 후, 용액을 4시간에 걸쳐 20℃에서 가온시켰다. 이 온도에서 9.5시간 동안 교반한 후, 물 (40 L)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 두 상을 분리하였다. 다음, 유기층을 물 (20 L) 및 0.3M 수성 수산화칼륨 용액 (12 L)으로 연속 추출하였다. 다음, 수성층의 pH가 pH 2가 될 때까지 합한 수성상에 n-헵탄 (20 L) 및 5M 수성 염산 (7.5 L)을 첨가하였다. 다음, 층들을 분리한 다음, 수성상을 n-헵탄 (20 L)으로 추출하였다. 다음, 합한 유기상을 포화 염수 (2 x 8.0 L)로 세척하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물 (2.22 kg, 7.86 mol, 95％ 수율)을 n-헵탄 중 용액 (전체 용액 중량 12.5 kg)으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
d) 시클로헥산아미늄 1-[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-펜테닐]시클로펜탄 카르복실레이트
n-헵탄 (23 L) 중 상기 단계 c)로부터의 조 생성물 (3.83 kg, 13.6 mol)의 용액에 n-헵탄 (7.0 L) 중 시클로헥실아민 (1.35 kg, 13.8 mol)을 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 전달선을 n-헵탄 (0.7 L, 0.2 ml/g)으로 세척하고, 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 과립화한 다음, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과 케이크를 n-헵탄 (2 x 1.9 L)으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 23시간 동안 건조시켰다. 생성된 백색 고체 (4.42 kg, 11.6 mol, 85％ 수율)를 에틸 아세테이트 (24 L, 5.4 ml/g)에 용해시키고, 70℃로 가열하여, 투명한 용액을 형성하였다. 다음, 생성된 용액을 50℃로 냉각시키고, 참 화합물 (1 g)로 시딩하였다. 다음, 현탁액을 50℃에서 20℃로 4시간에 걸쳐 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 0.5시간 동안 과립화하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 1.8 L)로 세척하고, 고체를 진공하에 45℃에서 14.5시간에 걸쳐 건조시켜, 표제 화합물 (3.76 kg, 9.85 mol, 85％ 회수)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
e) (1S,2S)-1-히드록시-N-메틸-1-페닐-2-프로판아미늄 1-[(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-펜테닐]시클로펜탄 카르복실레이트
물 (22.6 L) 및 n-헵탄 (22.6 L)의 혼합물에 상기 단계 d)로부터의 생성물 (3.76 kg, 9.85 mol)을 교반하면서 첨가하였다. 5 M 수성 염산 (2.2 L, 11.0 mol)을 수성상의 pH가 pH 3이 될때까지 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 n-헵탄 (2 x 22.6 L)으로 더 추출하였다. 다음, 합한 유기 추출물을 포화 염수 (3.8 L, 10 ml/g)로 세척한 다음, 감압하에 총 용액 부피 20.3 L로 농축시켰다. 이 용액에 (1S,2S)-(+)-수도에페드린 (1.63 kg, 9.86 mol, 1.0 eq)을 교반하면서 첨가하고, 현탁액을 80℃로 가온시켰고, 이 때 완전한 용해가 일어났다. 생성된 용액을 이 온도에서 20분 동안 유지시킨 후, 45℃로 냉각시켰다. 다음, 시드 결정 (0.2 g)의 샘플을 첨가하고, 현탁액을 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 4시간 동안 과립하시킨 다음, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 다음, 여과 케이크를 n-헵탄 (3 x 0.5 L)으로 세척하고, 진공하에 40 내지 45℃에서 23시간 동안 건조시켜, 백색 고체 (2.15 kg, 4.8 mol, 49％ 수율)를 수득하였다. n-헵탄 (10.8 L) 중 이 물질 (2.15 kg, 4.8 mol)의 현탁액을 80℃로 가열하여, 투명한 용액을 수득하였다. 이 온도에서 10분 동안 유지시킨 후, 용액을 60℃로 냉각시키고, 시드 결정 (1 g)의 샘플을 첨가하였다. 다음, 생성된 현탁액을 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 1.5시간 동안 과립화시켰다. 다음, 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄 (2 x 0.59 L)으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 17.5시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 (1.80 kg, 4.0 mol, 84％ 회수)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
f) 1-[(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-펜틸]시클로펜탄 카르복실산
수성층의 pH가 pH 3이 될 때가지 탈이온수 (10.8 L) 및 n-헵탄 (10.8 L)의 혼합물에 상기 단계 e)로부터의 생성물 (1.80 kg, 4.0 mol) 및 5 M 수성 염산 (1.3 L, 6.5 mol)을 첨가하였다. 다음, 층들을 분리하고 수성층을 n-헵탄 (2 x 10.8 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1.8 L)로 세척한 다음, 증류에 의해 주위 압력에서 6.4 L 부피로 농축시켰다. 다음, 에탄올 (18.0 L)을 첨가하고, 용액을 다시 증류에 의해 주위 압력에서 농축시켜, 표제 화합물 (1.14 kg, 4.0 mol, 100％ 회수)을 에탄올 중 용액 (6.4 L 전체 용액 부피)으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다 (상기 참조).
제조예 3
벤질 2-{[1-(클로로카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜타노에이트
옥살릴 클로라이드 (1.15 ml, 13.2 mmol)를 건조 디클로로메탄 (20 ml) 중1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]펜틸}시클로펜탄카르복실산 (EP 274234호, 실시예 16) (2.0 g, 6.3 mmol)의 빙온 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3x)과 함께 공비시켜, 표제 화합물 (2.1 g)을 금색 오일로서 수득하였다.
제조예 4
1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-피페리디논
수소화나트륨 (807 mg, 광유 중 60％ 분산액, 20.18 mmol)을 질소하에 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 d-발레로락탐 (2.0 g, 20.2 mmol)의 용액에 적가하였다. (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (예, Aldrich Chemical Co.) (4.33 ml, 20.2 mmol)을 적가하고, 반응물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물 (50 ml)을 냉각된 반응물에 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2 내지 97:3)의 용리 구배를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에의해 정제하여, 표제 화합물 (3.25 g)을 제조하였다.
제조예 5
1-(2-히드록시에틸)-2-피페리디논
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (14 ml, 테트라히드로푸란 중 1M 용액, 14 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 제조예 4로부터의 락탐 (3.3 g, 12.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비시키고, 디클로로메탄:메탄올 (97:3 내지 95:5)의 용리 구배를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
제조예 6
2-[2-(2-옥시-1-피페리디닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
프탈이미드 (952 mg, 6.47 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 제조예 5로부터의 생성물 (842 mg, 5.88 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액이 수득될 때까지 혼합물을 초음파 처리하였다. 중합체 지지된 트리페닐 포스핀 (2.5 g, 7.5 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.15 ml, 7.31 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (70:30 내지 100:0)의 용리 구배를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.6 g, 일부 불순물 함유)을 백색 발포체로서 수득하였다.
제조예 7
(1S,3R)-3-아미노시클로펜탄카르복실산
산화백금 (1 g)을 물 (70 ml) 중 (1R,4S)-4-아미노-시클로센트-2-엔 카르복실산 (문헌 [Taylor et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1990), (16), 1120-1]) (5.3 g, 41.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 45 psi 및 실온에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예 8
(1S,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산
디-tert-부틸 디카르보네이트 (10 g, 45.8 mmol)를 디옥산 (42.5 ml) 및 수산화나트륨 용액 (42.5 ml, 1N, 42.5 mmol) 중 제조예 7로부터의 생성물 (5.4 g, 41.8 mmol)의 빙온 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 디옥산을 제거한 다음, 2N 염산을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (5 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 감압하에 증발시켜, 백색 고체를 수득하였다. 이를 헥산으로 분쇄시켜 표제 생성물 (8.0 g, 83％)을 수득하였다.
제조예 9
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산
제조예 8에 기재된 절차에 따라 3-아미노시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 81％ 수율로 수득하였다.
제조예 10
tert-부틸(1R,3S)-3-(아미노카르보닐)시클로펜틸카르바메이트
벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (3.4 g, 6.54 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (883 mg, 6.54 mmol), 암모늄 클로라이드 (467 mg, 8.72 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (3.04 ml, 17.5 mmol)을 순차적으로 N,N-디메틸포름아미드 (16 ml) 중 제조예 8로부터의 산 (1.0 g, 4.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 물 (3x) 및 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 검을 바이오테이지 (Biotage) 컬럼 및 디클로로메탄:메탄올 (98:2 내지 95:5)의 용리 구배를 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르로 분쇄시켜, 표제 화합물 (438 mg, 44％)을백색 고체로서 수득한다.
제조예 11
tert-부틸 3-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바메이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.19 g, 6.19 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (840 mg, 6.19 mmol), N-메틸모르폴린 (1.1 ml, 10.1 mmol) 및 마지막으로 33％ 에탄올성 디메틸아민 (1.5 ml)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중 제조예 9로부터의 산 (1.37 g, 5.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x)로 세척한다. 혼합물을 건조 (MgS04)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올:디클로로메탄 (5:95 내지 10:90)의 용리 구배를 이용한 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (998 mg, 66％)을 수득하였다.
제조예 12
tert-부틸 2-(2-아세틸히드라지노)-2-옥소에틸카르바메이트
2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (7.06 g, 28.5 mmol)을 디클로로메탄 (75 ml) 중 N-tert-부톡시카르보닐글리신 (5.0 g, 28.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 아세트산 히드라지드 (2.6 g, 35.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜, 백색 결정성 고체 (2.42 g)를 수득하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜, 추가의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (총 4.4 g, 67％).
제조예 13
벤질 3-(메틸아미노)-3-옥소프로필카르바메이트
디클로로메탄 (200 ㎖) 중 N-[(벤질옥시)카르보닐]-β-알라닌 (10 g, 44.8 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (3.33 g, 49.28 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (6.05 g, 44.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (10.3 g, 53.76 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (11.33 ㎖, 103 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 목적 생성물을 무색 발포체로서 얻었으며, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (90:10 내지 100:0)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가 생성물 7.96 g을 얻었다 (총 75％).
제조예 14
tert-부틸 (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸카르바메이트
라웨슨 시약 (960 mg, 2.38 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 제조예 12로부터의 히드라지드 (500 mg, 2.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 3시간 동안 가열한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (70:30 내지 80:20)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 목탄 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비하여 표제화합물을 결정질 고체로서 얻었다 (441 mg, 89％).
제조예 15
N-메톡시-N-메틸-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드
2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (예, 알드리치 케미칼 캄파니) (3.2 g, 23.3 mmol)를 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 2-피롤리디논 (2.0 g, 23.5 mmol) 및 수소화나트륨 (940 mg, 광유 중 60％ 분산액, 23.5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 및 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 헥산 및 이에 이어서 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (1.8 g, 41％).
제조예 16
1-(2-옥소프로필)-2-피롤리디논
메틸마그네슘 클로라이드 (2.7 ㎖, 테트라히드로푸란 중 3M, 8.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 제조예 15로부터의 아미드 (1.5 g, 8.1 mmol)의 냉각시킨 (-20℃) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온한 후, 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (645 mg, 56％).
제조예 17
1-[2-(히드록시이미노)프로필]-2-피롤리디논
히드록실아민 히드로클로라이드 (316 mg, 4.55 mmol) 및 이에 이어서 피리딘 (370 ㎕, 4.58 mmol)을 에탄올 (30 ㎖) 중 제조예 16으로부터의 아미드 (643 mg, 4.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (97:3 내지 90:10)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (375 mg, 53％).
제조예 18
tert-부틸 1-벤질-2-옥소-2-[(3-피리디닐술포닐)아미노]에틸카르바메이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (939 mg, 4.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (562 mg, 4.15 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (952 mg, 9.42 mmol)을 디클로로메탄 (20 ㎖) 중 N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌 (1.0 g, 3.77 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 3-피리딘술폰아미드 (Mon. fuer Chemie; 72; 77; 1938) (596 mg, 3.77 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:에탄올 (100:0 내지 90:10)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다 (1.01g, 66％).
제조예 19
(5-브로모-3-피리디닐)(페닐)메탄올
n-부틸 리튬 (17 ㎖, 헥산 중 2.5M, 42.5 mmol)을 에테르 (200 ㎖) 중 3,5-디브로모피리딘 (10 g, 42.2 mmol)의 냉각시킨 (-78℃) 용액에 적가하여 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 그 후, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에테르 (20 ㎖) 중 벤즈알데히드 (4.5 g, 42.5 mmol)의 용액을 적가하여 다시 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 0.9M 염화암모늄 용액 (200 ㎖)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류 황색 오일을 디클로로메탄:에테르 (95:5 내지 80:20)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (7.6 g, 68％).
제조예 20
(1S,3R)-3-아미노시클로펜탄카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 제조예 10으로부터의 아미드 (438 mg, 1.92 mmol)의 빙냉 용액을 통해 염화수소 가스를 10분 동안 통과시키고, 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
제조예 21
3-아미노-N,N-디메틸시클로헥산카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (8 ㎖) 및 디클로로메탄 (8 ㎖) 중 제조예 11로부터의 아미드 (997 mg, 3.69 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (25 ㎖) 및 중탄산나트륨 용액 (25 ㎖)에 분배하였다. 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 9로 조절하고, 층을 분리하고, 수성상을 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 고온의 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 현탁액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (84:14:2)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (346 mg, 55％).
제조예 22
(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아민 히드로클로라이드
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 제조예 14로부터의 티아디아졸 (425 mg, 1.85 mmol)의 빙냉 용액을 통해 염화수소 가스를 15분 동안 통과시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 23
3-아미노-N-메틸프로판아미드 히드로클로라이드
에탄올 (300 ㎖) 중 제조예 13으로부터의 벤질 카르바메이트 (7.92 g, 33.5 mmol) 및 5％ 목탄 상 팔라듐 (800 mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 50 psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 에탄올로 세척하면서 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과하고, 1N 염산 (36.9 ㎖, 36.9 mmol)을 합한 여액에 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비하여 표제 화합물을 4.66 g 얻었다.
제조예 24
1-(2-아미노프로필)-2-피롤리디논
에탄올 (20 ㎖) 중 제조예 17로부터의 옥심 (375 mg, 2.40 mmol) 및 산화백금 (300 mg)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 60 psi에서 수소화시켰다. Tlc 분석은 출발 물질이 남아 있음을 나타내었으며, 그래서 추가로 산화백금 (100 mg)을 첨가하고, 추가 4시간 동안 계속 반응시켰다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5 내지 90:10:1)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다 (170 mg, 50％).
제조예 25
N-(2-아미노-3-페닐프로파노일)-3-피리딘술폰아미드 디히드로클로라이드
포화 에테르성 염산 (40 ㎖)을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 및 에테르 (10 ㎖) 중 제조예 18로부터의 술폰아미드 (959 mg, 2.37 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3x)과 함께 공비하여 표제 화합물을 백색 고체로서 959 mg 얻었다.
제조예 26
(5-아미노-3-피리디닐)(페닐)메탄올
0.88 암모니아 (18 ㎖) 중 제조예 19로부터의 브로마이드 (2.0 g, 7.60 mmol) 및 황산구리 (II) 5수화물 (350 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 135℃ 밀봉 용기에서 24시간 동안 가열하였다. 수산화나트륨 용액 (1N, 1O ㎖)을 냉각시킨 용액에 첨가한 후, 혼합물을 에테르 (6x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (1.25 g, 83％).
제조예 27
5-벤질-3-피리디닐아민
염산 (5 ㎖, 1N) 및 에탄올 (20 ㎖) 중 제조예 26으로부터의 알콜 (700 mg, 3.5 mmol) 및 5％ 목탄 상 팔라듐 (70 mg)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 30 psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 잔류물을 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 (3x) 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (92:8:0.4)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (500 mg, 78％).
제조예 28
5-아미노-1-벤질-2(1H)-피리디논
진한 염산 (14 ㎖) 중 1-벤질-5-니트로-1H-피리딘-2-온 (Justus Liebigs Ann. Chem. 484; 1930; 52) (1.0 g, 4.35 mmol) 및 과립화된 주석 (3.5 g, 29.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 물로 희석시키고, 탄산나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (총 250 ㎖). 합한 유기 추출물을 여과하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 옅은 녹색 고체 (시간이 지남에 따라 청색으로 바뀜)로서 얻었다 (440 mg, 51％).
제조예 29
시스-(4-아미노시클로헥실)메탄올
리튬 알루미늄 히드라이드 (14 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1M 용액, 14 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 시스-4-아미노시클로헥산카르복실산 (1.33 g, 9.29 mmol)의 빙냉 용액에 적가하고, 모두 첨가한 다음, 반응물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 물 (0.6 ㎖), 수산화나트륨수용액 (1.1 ㎖, 2M) 및 물 (0.6 ㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 오일을 얻었으며, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 30
2-아미노-4-부틸피리딘
크실렌 (10 ㎖) 중 4-부틸피리딘 (5.0 g, 37.0 mmol) 및 95％ 나트륨 아미드 (1.7 g, 40.7 mmol)의 혼합물을 150℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 에테르 (100 ㎖)로 희석시키고, 2N 염산으로 추출하였다 (2회). 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성 추출물을 염기성화시키고, 에테르로 재추출하였다. 이 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (97:3:0.15)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 결정질 고체로서 얻었다 (2.1 g, 38％).
제조예 31
5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
옥살릴 클로라이드 (3.13 ㎖, 35.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1적)를 디클로로메탄 (30 ㎖) 중 시클로프로필아세트산 (3 g, 29.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄과 함께 공비하여 갈색 오일을 얻었다. 이 중간체 산 클로라이드 (887 mg, 7.48 mmol) 및 티오세미카르바지드 (455 mg, 4.99 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 50％ 수산화나트륨 수용액을 사용하여 혼합물을 pH 9로 염기성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 생성물을 얻었다 (410 mg, 53％).
제조예 32
(1R,2R,4S)-4-[({1-[2-(tert-부톡시카르보닐)펜틸]시클로펜틸}카르보닐)아미노]-2-부틸시클로헥산카르복스아미드
제조예 49로부터의 생성물 (65 mg, 0.14 mmol)을 DCM (2 ㎖)에 녹이고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (23 mg, 0.15 mmol)을 한번에 첨가하였다. 0.88 암모니아 수용액 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 생성된 현탁액을 포화 NaHCO3수용액 (5 ㎖)으로 처리하였다. 유기물을 EtOAc (2x)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 오일을 얻었으며, 이를 용리액으로서 19:1 DCM:MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (43 mg).
제조예 33
tert-부틸 2-{[1-({[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜타노에이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (41 mg, 0.21 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (27 mg, 0.2 mmol), N-메틸모르폴린 (35 ㎕, 0.31 mmol) 및 마지막으로 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올 (예, 알드리치 케미칼 캄파니) (25 mg, 0.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중 제조예 1로부터의 산 (150 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 용액을 에틸 아세테이트 (90 ㎖)로 희석시키고, 물 (3 x 25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄(30:70)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (38 mg, 57％).
제조예 34 내지 43
제조예 33에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 제조예 1로부터의 표제 생성물 및 표시된 아민으로부터 하기 화학식 IVc의 화합물, 즉 Prot가 tert-부틸이고 R'가 프로필인 화학식 IV의 화합물을 제조하였다.
제조예 44
tert-부틸 2-{[1-({[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-메틸}펜타노에이트
반응을 디클로로메탄 중에서 실온에서 수행하는 것을 제외하고는 제조예 33에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 제조예 1로부터의 산 및 트립타민으로부터 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 80％ 수율로 얻었다.
제조예 45
tert-부틸 2-[(1-{[(3S)-1-벤질피롤리디닐]아미노}시클로펜틸)메틸]펜타노에이트
제조예 44에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 제조예 1로부터의 산 및 (3S)-1-벤질-3-아미노피롤리딘 (예, 알드리치 케미칼 캄파니)으로부터 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
제조예 46
tert-부틸 2-{[1-({[시스-2-페닐시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜타노에이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (81 mg, 0.42 mmol), N-메틸모르폴린 (0.15 ㎖, 1.06 mmol) 및 1-S-아미노-2-R-페닐 시클로프로판 히드로클로라이드 (J. Med. Chem., 1986, 29, 2044) (60 mg, 0.35 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 제조예 1로부터의 산 (100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2 내지 95:5)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (85 mg, 55％).
제조예 47
tert-부틸 2-{[1-({[2-(2-옥소-1-피페리디닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜타노에이트
히드라진 일수화물 (34 ㎕, 0.70 mmol)을 에탄올 (1O ㎖) 중 제조예 6으로부터의 화합물 (171 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 현탁액을 재여과하였다. 생성된 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아민을 16 mg 얻었다. 제조예 1로부터의 산 (32 mg, 0.11 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (25 mg, 0.13 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (17 mg, 0.13 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (25 ㎕, 0.23 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 중 상기 아민의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고 (2x), 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄:메탄올 (98.5:1.5 내지 95:5)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (43mg, 17％).
제조예 48
에틸 (1R,2R,4S)-4-[({1-[2-(tert-부톡시카르보닐)펜틸]시클로펜틸}카르보닐)-아미노]-2-부틸시클로헥산카르복실레이트
디클로로메탄 (3 ㎖) 중 제조예 1로부터의 산 (109 mg, 0.38 mmol), (1R,2R,4S)-4-아미노-2-부틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (WO, 9009374) (101 mg, 0.38 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (60 mg, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 ㎖, 0.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 검을 얻었다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄과 함께 공비하여 표제 화합물을 190 mg 얻었다.
제조예 49
(1R,2R,4S)-4-[({1-[2-(tert-부톡시카르보닐)펜틸]시클로펜틸}카르보닐)아미노]-2-부틸시클로헥산카르복실산
메탄올 (1.5 ㎖) 중 제조예 48로부터의 에틸 에스테르 (190 mg, 0.39 mmol) 및 1N 수산화나트륨 용액 (0.85 ㎖, 0.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 (2N)을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (130 mg, 72％).
제조예 50
tert-부틸 (2R)-2-{[1-({[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜타노에이트
제조예 33에 기재된 방법에 따라서 제조예 2로부터의 산 및 제조예 31로부터의 아민으로부터 65％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 51
tert-부틸 (2R)-2-{[1-({[5-(에톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}펜타노에이트
제조예 33에 기재된 방법에 따라서 제조예 2로부터의 산 및 제조예 97로부터의 표제 생성물로부터 51％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 51a
tert-부틸-(2R)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜타노에이트
질소 분위기하에 1시간 동안 교반하면서 디클로로메탄 (2.39 ℓ) 및 피리딘 (2.39 ℓ)의 혼합물에 14℃에서 티오닐 클로라이드 (135 ㎖, 1.85 mol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 5분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (477 ㎖) 중 제조예 2로부터의 생성물 (477 g, 1.67 mol)의 용액을 45분 동안 첨가하였더니 반응 혼합물이 탁하게 되었다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (424 g, 4.19 mol)을 20분 동안 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (20.5 g, 168 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물에 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸 (예, 란카스터) (282 g, 2.18 mol)을 10분에 걸쳐서 3회로 나누어 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 주변 온도로 가온하고, 43시간 동안 교반하였다. 그 후, n-헵탄 (2.4 ℓ) 및 탈이온수 (1 ℓ)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 빙수조에서 냉각시키면서 0.5시간 동안 교반하면서 진한 염산 (3.56 ℓ)을 첨가하였다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층에 탈이온수 (2 ℓ) 및 진한 염산 (250 ㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 층을 다시 분리하고, 유기층에 탈이온수 (2 ℓ) 및 진한 염산 (250 ㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 그 후, 유기층에 포화 탄산칼륨 수용액 (1 ℓ)을교반하면서 첨가하였다. 유기상을 모은 후, 포화 염수 (2 x 1 ℓ)로 세척하였다. 그 다음, 생성된 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (546 g, 1.38 mol, 85％ 수율)을 점성 흑갈색 오일로서 얻었으며, 이를 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 52
벤질 2-({1-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜타노에이트
트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.78 mmol)을 디클로로메탄 (3 ㎖) 중 제조예 3으로부터의 산 클로라이드 (200 mg, 0.60 mmol) 및 2-아미노피리딘 (61 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액 (5 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 검을 얻었다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 130 mg 얻었다.
제조예 53 내지 56
제조예 52에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 제조예 3으로부터의 산 클로라이드 및 표시된 아민으로부터 하기 화학식 IVd의 화합물, 즉 Prot가 벤질이고 R'가 프로필인 화학식 IV의 화합물을 제조하였다.
제조예 57
벤질 2-({1-[({1-벤질-2-옥소-2-[(3-피리디닐술포닐)아미노]에틸}아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜타노에이트
제조예 25로부터의 아민 히드로클로라이드 (828 mg, 2.19 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.21 g, 21.9 mmol)을 디클로로메탄 (50 ㎖) 중 제조예 3으로부터의 산 클로라이드 (737 mg, 2.19 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0 내지 95:5)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 발포체로서 얻었다 (975 mg, 73％).
제조예 58
시스-벤질 2-({1-[({4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜타노에이트
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 시스-4-{[(1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]펜틸}시클로펜틸)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 (EP 274234호, 실시예 310) (200 mg, 0.45 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (112 mg, 0.58 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (70 mg, 0.46 mmol) 및 디메틸아민 (0.56 ㎖, 테트라히드로푸란 중 2M, 1.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 검을 얻었다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 150 mg 얻었다.
제조예 59
시스-벤질 2-({1-[({4-[(메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜타노에이트
제조예 58에 기재된 방법에 따라서 시스-4-{[(1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]펜틸}시클로펜틸)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 (EP 274234호, 실시예 310) 및 메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M)으로부터 49％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다
제조예 60
tert-부틸 2-[(1-{[(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜타노에이트
제조예 33에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 제조예 1로부터의 산 및 N-벤질옥시카르보닐-1,2-디아미노에탄 (예, 알드리치 케미칼 캄파니)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 55％ 수율로 제조하였다.
제조예 61
tert-부틸 2-[(1-{[(2-아미노에틸)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜타노에이트
에탄올 (8 ㎖) 중 제조예 60으로부터의 카르바메이트 (1.43 g, 3.10 mmol) 및 10％ 목탄 상 팔라듐 (200 mg)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 1 기압에서 수소화시켰다. 아르보셀 (등록상표)을 통하여 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (920 mg, 92％).
제조예 62
벤질 2-[(1-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-메톡시부타노에이트
옥살릴 클로라이드 (0.26 ㎖, 3.0 mmol)를 디클로로메탄 (20 ㎖) 중 1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]-4-메톡시부틸}시클로펜탄카르복실산 (EP 274234호, 실시예 15) (1.0 g, 3.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2적)의 빙냉 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 10 ㎖)과 함께 공비하였다. 생성물을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시킨 후, 빙조에서 냉각시켰다. 제조예 28로부터의 아민 (600 mg, 3 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.6 ㎖, 5.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물 및 에테르에 분배하였다. 유기층을 염산 (2N), 중탄산나트륨 용액, 이에 이어서 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류 녹색 고체를 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산 (90:10)을 사용하여 실리카겔 중간 압력 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (880 mg, 57％).
제조예 63
4-{[(1-{3-tert-부톡시-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-옥소프로필}시클로펜틸)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산
물 (10 ㎖) 및 에탄올 (50 ㎖) 중 벤질 4-{[(1-{3-tert-부톡시-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-옥소프로필}시클로펜틸)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트 (EP 274234호, 실시예 96) 및 10％ 목탄 상 팔라듐 (250 mg)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 50 psi에서 수소화시켰다. 솔카플록(Solkafloc;등록상표)을 통해 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (3x) 및 이에 이어서 디클로로메탄 (3x)과 함께 공비하여 표제 화합물을 얻었다 (2.0 g, 96％).
제조예 64
tert-부틸 3-{1-[(시클로펜틸아미노)카르보닐]시클로펜틸}-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]프로파노에이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (197 mg, 1.07 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (139 mg, 1.07 mmol), N-메틸모르폴린 (0.18 ㎖, 1.64 mmol) 및 시클로펜틸아민 (101 ㎕, 1.07 mmol)을 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 1-{3-tert-부톡시-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-옥소프로필}-시클로펜탄카르복실산 (EP 274234호, 실시예 42) (400 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄 (30:70)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다 (320 mg, 78％).
제조예 65
tert-부틸 3-(2-메톡시에톡시)-2-{[1-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}프로파노에이트
디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 컬럼 용리액으로서 사용하는 것을 제외하고는 제조예 64에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 1-{3-tert-부톡시-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-옥소프로필}-시클로펜탄카르복실산 (EP 274234호, 실시예 42) 및 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 피롤리디논 (예, 알드리치 케미칼 캄파니)으로부터표제 화합물을 투명 오일로서 97％ 수율로 제조하였다.
제조예 66
시스-tert-부틸 3-(2-메톡시에톡시)-2-[(1-{[(4-{[(페닐술포닐)아미노]카르보닐}시클로헥실)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]프로파노에이트
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (199 mg, 0.97 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (118 mg, 0.97 mmol) 및 벤젠술폰아미드 (152 mg, 0.97 mmol)를 디클로로메탄 (12 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖) 중 제조예 63으로부터의 산 (400 mg, 0.878 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 냉각 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 생성된 불용성 물질을 여과하고, 여액을 염산 (1N) 및 물로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5 내지 90:10)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다 (480 mg, 92％).
제조예 67
벤질 2-{[1-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}카르보닐시클로펜틸]-메틸}-4-페닐부타노에이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.06 g, 5.53 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.60 g, 4.44 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.56 g, 5.54 mmol)을 건조 디클로로메탄 (15 ㎖) 중 1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]-4-페닐부틸}시클로펜탄카르복실산 (EP 274234호 실시예 17) (1.5 g, 3.94 mmol)의 냉각시킨 용액에 실온에서 순차적으로 첨가한 후, N-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 (예, 알드리치 케미칼 캄파니) (0.56 g, 3.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 2N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 잔류 황색 오일을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 검으로서 얻었다 (800 mg, 40％).
제조예 68
벤질 2-{[1-({[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-페닐부타노에이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (122 mg, 0.64 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (86 mg, 0.64 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (173 ㎕, 1.59 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]-4-페닐부틸}시클로펜탄-카르복실산 (EP 274234호, 실시예 17) (202 mg, 0.53 mmol)의 냉각시킨 용액에 실온에서 순차적으로 첨가한 후, 제조예 23으로부터의 아민 히드로클로라이드 (146 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 물 (3 x 30 ㎖), 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 투명 오일을 얻었다. 조생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (162 mg, 67％).
제조예 69
벤질 2-{[1-({[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-페닐부타노에이트
반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 제외하고는 제조예 68에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]-4-페닐부틸}시클로펜탄-카르복실산 (EP 274234호, 실시예 17) 및 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올로부터 표제 화합물을 결정질 고체로서 제조하였다 (48％).
제조예 70
벤질 2-[(1-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-페닐부타노에이트
제조예 68에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]-4-페닐부틸}시클로펜탄-카르복실산 (EP 274234호, 실시예 17) 및 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (예, 란카스터)로부터 표제 화합물을 투명 오일로서 74％ 수율로 제조하였다.
제조예 71
벤질 4-페닐-2-({1-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)부타노에이트
옥살릴 클로라이드 (2.29 ㎖, 26.3 mmol)를 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]-4-페닐부틸}시클로펜탄-카르복실산 (EP 274234호, 실시예 17) (5.0 g, 13.14 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2적)의 용액에 첨가하고, 용액을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비하여 황색 오일을 얻었다. 그 후, 이를 디클로로메탄 (50 ㎖)에 용해시키고, 상기 산 클로라이드 (10 ㎖, 2.45 mmol)의 용액을 건조 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 트리에틸아민 (248 mg, 2.45 mmol) 및 3-아미노피리딘 (253 mg, 2.70 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (3x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산 (40:60)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에테르:헥산 (90:10 내지 100:0)의 용리 구배를 사용하여 반복하였다. 생성물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다 (740 mg, 66％).
제조예 72
트랜스-tert-부틸-3-[1-({[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노}카르보닐)-시클로펜틸]-2-(메톡시메틸)프로파노에이트
DCM (5 ㎖) 중 제조예 94로부터의 생성물 (286 mg, 1 mmol), 제조예 76으로부터의 생성물 (203 mg, 1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (211 mg, 1.1 mmol), 트리에틸아민 (1 ㎖) 및 HOBt (148 mg, 1.1 mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용리액으로서 1:8 이에 이어서 1:5 EtOAc:펜탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 무색 막으로서 얻었다 (122 mg, 40％). Rf1:5 (EtOAc:펜탄) 0.2.
제조예 73
에틸-2-(4-클로로페닐)시클로프로판카르복실레이트
톨루엔 (50 ㎖) 중 4-클로로스티렌 (10.1 ㎖, 96 mmol) 및 아세트산로듐 이량체 (1 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 85℃로 가열한 후, 에틸 디아조아세테이트 (11.3 ㎖, 94 mmol)를 30분 동안 첨가한 다음, 80℃에서 추가 1시간 동안 가열하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 용리액으로서 1:2 DCM:펜탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (7.8 g, 37％). Rf1:2 (DCM:펜탄) 0.35.
제조예 74
트랜스-2-(4-클로로페닐)시클로프로판카르복실산
제조예 73으로부터의 생성물 (7.8 g, 37 mmol)을 실온에서 질소하에 EtOH (75 ㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡시드 (8.1 g, 150 mmol)를 15분 동안 조금씩 첨가하였다. 모두 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 및 물 (150 ㎖, 2:1 혼합물)로 희석시켰다. 유기층을 제거하고, 수성층을 DCM (2 x 50 ㎖)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 트랜스 에스테르를 얻었다 (4.96 g, 62％). 수성층을 진한 HCl에 의해 pH 1로 산성화시켜 백색 침전물을 얻고, 이를 여과하고 진공하에 건조시켜 가수분해 생성물 (상응하는 산)을 백색 분말로서 얻었다 (1.95 g, 27％). 에스테르를 MeOH (50 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 LiOH (1.34 g, 32 mmol)에 용해시켜 투명 용액을 얻었으며, 이를 약 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 진한 HCl에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 건조시켜 산을 얻었다 (4 g, 96％). 상기 산을 이전 단계로부터 얻은 가수분해 생성물과 합하여 총 5.95 g을 얻었다.
제조예 75
트랜스-tert-부틸-2-(4-클로로페닐)시클로프로필카르바메이트
tert-부탄올 (20 ㎖) 중 제조예 74로부터의 생성물 (1.5 g, 7.65 mmol), DPPA (1.8 ㎖, 8.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.25 ㎖, 12 mmol)을 약 90℃에서 질소하에 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음 혼합물을 EtOAc (20 ㎖) 및 포화 Na2CO3용액 (20 ㎖)으로 희석시킨 후, 유기층을 제거하였다. 수성층을 EtOAc (20 ㎖)로 재추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 1:10 이에 이어서 1:2 EtOAc:펜탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (1.7 g, 83％). Rf1:2 (EtOAc:펜탄) 0.9.
제조예 76
2-(4-클로로페닐)시클로프로필아민
제조예 75로부터의 생성물을 EtOAc에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 용액을 통해 30분 동안 염화수소 가스를 통과시켰다. 그 후, 용액을 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다 (1.29 g, 6.3 mmol). Rf1:3 (EtOAc:펜탄) 0.
제조예 77
에틸-2-(4-메톡시페닐)-시클로프로판카르복실레이트
4-메톡시스티렌 (25.5 ㎖, 192 mmol), 아세트산로듐 이량체 (2 g, 4.5 mmol) 및 톨루엔 (100 ㎖)의 혼합물을 실온에서 질소하에 20분 동안 교반한 후, 85℃로 가열하였다. 에틸 디아조아세테이트 (19.8 ㎖, 188 mmol)를 2 내지 3 초마다 한 방울씩 50분 동안 적가하여 내부 반응 온도를 약 95℃로 유지시켰다. 모두 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 아르보셀 (등록상표)을 통해 여과하고, 증발시켜 오일을 얻었으며, 이를 용리액으로서 DCM:펜탄 (1:2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (13 g, 31％)을 얻었으며, 이것은 트랜스:시스 이성질체의 3:1 혼합물이었다. Rf0.22 (DCM:펜탄) 1:2.
제조예 78
트랜스-2-(4-메톡시페닐)-시클로프로판카르복실산
실온에서 질소 분위기하에 교반하면서 나트륨 메톡시드 (14.8 g, 273.8mmol)를 EtOH (135 ㎖) 중 제조예 77로부터의 생성물 (13 g, 59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 모두 첨가한 후, TLC 분석이 시스 이성질체가 남아있지 않음을 나타낼 때까지 혼합물을 1시간 동안 온화하게 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ㎖)을 한번에 첨가하였다. 그 후, 실온에서 63시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 MeOH를 제거하고, 이어서 진한 HCl에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 현탁액을 EtOAc (2 x 100 ㎖)로 추출하고, 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 황색 고체를 얻었으며, 이를 1:1 EtOAc:펜탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (8.9 g, 78％)을 얻었다. Rf1:1 (EtOAc:펜탄) 0.4.
제조예 79
트랜스-tert-부틸-2-(4-메톡시페닐)-시클로프로필카르바메이트
DPPA (11 ㎖, 50.9 mmol)를 제조예 78로부터의 생성물 (8.9 g, 46.3 mmol), 트리에틸아민 (10.1 ㎖, 72.7 mmol) 및 tert-BuOH (75 ㎖)의 교반한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 43시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, tert-BuOH를 증발에 의해 제거하고, 생성된 오일성 잔류물을 포화 K2CO3(120 ㎖)으로 처리한 후, EtOAc (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 추출물을 감압하에 증발시켜갈색 고체를 얻었으며, 이를 용리액으로서 DCM:MeOH (98:2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (5.8 g, 48％).
제조예 80
트랜스-2-(4-메톡시페닐)-시클로프로필아민
TFA (20 ㎖)를 제조예 79로부터의 생성물 (5.8 g, 22.0 mmol) 및 DCM (15 ㎖)의 교반한 혼합물에 실온에서 질소하에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 pH가 10이 될 때까지 포화 수성 K2CO3으로 처리하였다 (약 150 ㎖가 필요함). 이 불투명 용액을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 추출한 후, 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 베이지색 고체를 얻었다. 이 고체를 용리액으로서 99:1, 95:5 DCM:MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (3.2 g, 89％). RfDCM:MeOH (19:1) 0.18.
제조예 81
tert-부틸-4-메톡시-2-{[1-({[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}부타노에이트
제조예 99로부터의 생성물 (210 mg, 0.66 mmol), 트리에틸아민 (1 ㎖), HOBt (140 mg, 0.73 mmol) 및 제조예 80로부터의 생성물 (107 mg, 0.66 mmol)을 실온에서 질소하에 DCM 중에 순차적으로 합하였다. 그 후, WSCDI (98 mg, 0.73 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 밤새 약 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 용리액으로서 1:3 EtOAc:펜탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (113 mg, 38％). Rf1:10 (EtOAc:펜탄) 0.2.
제조예 81a
tert-부틸-4-메톡시-2-{[1-({[2-페닐시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}부타노에이트
제조예 80으로부터의 생성물을 1-S-아미노-2-R-페닐 시클로프로판 (J. Med. Chem., 1986, 29, 2044)으로 대체하여 제조예 81과 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조하였다.
제조예 82
tert-부틸-3-메톡시-2-[(1-{[(2-페닐시클로프로필)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]프로파노에이트
제조예 94로부터의 생성물 (200 mg, 0.66 mmol), 트리에틸아민 (1 ㎖), HOBt (98 mg, 0.73 mmol) 및 1-S-아미노-2-R-페닐 시클로프로판 (J. Med. Chem., 1986, 29, 2044) (123 mg, 0.73 mmol)을 실온에서 질소하에 DCM (6 ㎖) 중에서 순차적으로 합하였다. 그 후, WSCDI (98 mg, 0.73 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 밤새 약 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 유기층을 분리한 후, 염수로세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 용리액으로서 1:3 EtOAc:펜탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (164 mg, 62％). Rf1:10 (EtOAc:펜탄) 0.2.
제조예 83
3-페닐 시클로펜타논
페닐 마그네슘 브로마이드 (0.27 mol)를 건조 디에틸 에테르 (200 ㎖)에 녹이고, 질소 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 요오드화구리 (I) (25.5 g, 0.13 mol)를 한번에 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 시클로펜텐-2-온을 10 내지 15분에 걸쳐서 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 1시간 동안 실온으로 가온되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 및 진한 암모니아의 혼합물 100 ㎖에 첨가하였으며, pH는 먼저 9로 측정되었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 여과한 다음, 여액의 층을 분리하였다. 수성층을 에테르로 추출하고 (2 x 70 ㎖), 추출물을 본래 유기층과 합하였다. 그 후, 벌크 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고증발시켜 옅은 황색 오일을 얻었다. 그 후, 이 오일을 1:3 에테르/펜탄을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 생성물을 얻었다 (2.9 g, 14％). RfEtOAc:펜탄 (1:2) 0.65.
제조예 84
7-페닐-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
제조예 83으로부터의 생성물 (5.8 g), 시안화칼륨 (2.75 g) 및 탄산암모늄 (9.1 g)을 50％ 수성 EtOH 80 ㎖ 중에서 7시간 동안 가열한 후, 실온에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 (3 x 50 ㎖)로 완전히 세척하였다. 여액을 농축시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 2로 조절하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 물 (3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 벌크 고체를 EtOH 및 물 (300 ㎖:100 ㎖)로부터 재결정화하여 표제 생성물을 부분입체이성질체 쌍의 1:1 혼합물로서 얻었다 (6.32 g). EtOAc에서의 Rf0.6.
제조예 85
1-아미노-3-페닐-시클로펜탄 카르복실산
제조예 84로부터의 표제 생성물 (6.2 g), 수산화바륨 8수화물 (17.2 g) 및 물 (100 ㎖)을 함께 160℃ 용기에서 7시간 동안 가열한 후, 밤새 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 진한 H2SO4를 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 그 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (100 ㎖)로 세척하였다. 그 후, 여액을 진한 암모니아 용액을 사용하여 약 pH 6으로 염기성화시키고, 현탁액을 빙조에서 냉각시킨 다음 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 얻었다 (2.9 g). m.p. 265℃ (dec.). 메틸 이소부틸 케톤:아세트산:물 (2:1:1)에서의 Rf0.5.
제조예 86
에틸-1-아미노-3-페닐-시클로펜탄카르복실레이트
제조예 85로부터의 표제 생성물 (500 mg, 2.4 mmol)을 0℃에서 염화수소 (70 ㎖)로 포화된 EtOH에 녹인 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 10분 동안 용액을 통해 질소 가스를 통과시키고, 용매를 증발시켜 베이지색 고체를 얻었다. 이를 포화 NaHCO3수용액 (10 ㎖)으로 처리하고, EtOAc (2 x 1O ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 얻었다 (360 mg, 63％). RfDCM:MeOH (97:3) 0.23.
제조예 87
(1-아미노-3-페닐시클로펜틸)메탄올
나트륨 보로히드라이드 (190 mg)를 50％ EtOH 수용액 8 ㎖ 중 제조예 86으로부터의 생성물 (390 mg, 1.67 mmol)의 교반한 용액에 조금씩 첨가한 후, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시켜 수중유 현탁액을 얻었다. 이 오일을 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고, 감압하에 증발시켜 표제 생성물을 얻었다 (295 mg). Rf(1:2 에테르:펜탄) 0.65.
제조예 88
tert-부틸-2-{[1-({[1-(히드록시메틸)-3-페닐시클로펜틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부타노에이트
제조예 33에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조예 99로부터의 생성물 및 제조예 87로부터의 표제 생성물로부터 표제 생성물을 제조하였다. RfEtOAc:펜탄 (1:4) 0.25.
제조예 89
tert-부틸-4-메톡시-2-[(1-{[(2-펜틸시클로프로필)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]부타노에이트
제조예 99로부터의 표제 생성물 (105 mg, 0.33 mmol), 트리에틸아민 (0.5 ㎖), HOBt (49 mg, 0.36 mmol) 및 1-아미노-2-펜틸-시클로프로판 (100 mg, 0.33mmol)을 실온에서 질소하에 DCM 중에서 순차적으로 합하였다. 그 후, WSCDI (70 mg, 0.36 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 용리액으로서 1:3 EtOAc:펜탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (96 mg, 71％). Rf1:6 (EtOAc:펜탄) 0.2.
제조예 90
4-부틸피리딘
-30℃에서 질소하에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M 용액 43 ㎖)을 건조 THF (100 ㎖) 중 디이소프로필아민 (10.9 g)의 교반한 용액에 첨가하여 리튬 디이소프로필아미드를 형성시켰다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 4-메틸 피리딘의 용액 (10 g)을 건조 THF (20 ㎖)에 첨가한 후, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 요오도프로판 (20 g)을 건조 THF 20 ㎖ 중 용액으로서 45분 동안 적가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 계속 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (20 ㎖)을 첨가한 후, 반응물을 에테르 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한에테르 추출물을 물 (75 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 투명 오일을 얻었다. 이 오일을 물 아스피레이션 진공하(약 30 mmHg) 증류에 의해 정제하고, 표제 생성물을 84 내지 90℃에서 증류한 분획으로서 모았다.
제조예 90a
2-아미노-4-부틸 피리딘
문헌 [Journal of the Chemical Society, 1946, p936]에 기재된 방법에 따라서 제조예 90으로부터의 생성물로부터 표제 생성물을 제조하였다.
제조예 91
벤질-2-[(1-{[(4-부틸-2-피리디닐)-아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-메톡시부타노에이트
제조예 62에 기재된 바와 유사한 방법으로 1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]-4-메톡시부틸}-시클로펜탄카르복실산 (EP 274234호, 실시예 15) 및 제조예 90a로부터의생성물로부터 표제 생성물을 제조하였다.
제조예 92
벤질-2-[(1-{[(4-페닐-2-피리디닐)-아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-메톡시부타노에이트
제조예 62에 기재된 바와 유사한 방법으로 1-{2-[(벤질옥시)카르보닐]-4-메톡시부틸}-시클로펜탄카르복실산 (EP 274234호, 실시예 15) 및 2-아미노-4-페닐 피리딘 (문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1978, p874] 참조)로부터 표제 생성물을 제조하였다.
제조예 93
tert-부틸-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부타노에이트
제조예 33에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조예 99로부터의 생성물 및 2-아미노-2-히드록시메틸-2,3-디히드로인덴 (WO 9110644, 실시예 8a)으로부터 표제 생성물을 제조하였다.
제조예 94
3-(1-카르복시시클로펜틸)-2-(메톡시메틸)프로판산 tert-부틸 에스테르
제조예 2 단계 b)로부터의 표제 생성물 (10 g, 41.3 mmol)을 -78℃ THF에 녹이고, 리튬 디이소프로필아미드 (43 ㎖, 86.7 mmol, THF 중 2M 용액)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반한 후, 클로로메틸 메틸 에테르 (4.7 ㎖, 62 mmol)를 적가하였다. 그 후, 용액을 천천히 실온으로 가온되도록 밤새 방치하고, 2N HCl (100 ㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기물을 EtOAc (2 x 100 ㎖)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), DCM 중 2％, 이에 이어서 3％, 및 이에 이어서 5％MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (6.2 g, 53％).
제조예 95
tert-부틸-2-[(1-{[(5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-메톡시부타노에이트
제조예 33에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조예 98로부터의 생성물을 제조예 99로부터의 표제 생성물과 반응시켜 아미드를 백색 발포체로서 얻었다.
제조예 96
tert-부틸-2-[(1-{[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메틸)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-메톡시부타노에이트
제조예 33에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 2-아미노메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (J. Med. Chem., 1968, 11(4), page 844) 및 제조예 99로부터의 표제 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 97
5-(에톡시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
제조예 31과 유사한 방법에 따라서 에톡시아세트산으로부터 제조하였다.
제조예 98
5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-아민
제조예 31과 유사한 방법에 따라서 페닐 아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 99
1-[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시부틸]시클로펜탄카르복실산
건조 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 제조예 2 단계 b)로부터의 표제 생성물의 용액을 -78℃에서 질소하에 헥산 (52 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (200 ㎖)의 혼합물 중 리튬 디이소프로필아미드 (130 ㎖)의 교반한 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 온도를 -78℃에서 유지하면서 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 2-브로모에틸 메틸 에테르의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 밤새 방치하였다. 혼합물을 물 (100 ㎖)로 켄칭하고, 2M 염산에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 산을 얻었으며, 이를 실리카상 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄 중 메탄올의 비율을 증가시키면서 (순수 디클로로메탄으로부터 1:50) 용리시켜 오일을 얻었다 (7.7 g, 25.6 mmol, 52％). Rf0.3 메탄올, 디클로로메탄 1:20.
제조예 100
벤질-1-[2-(tert-부톡시카르보닐)펜틸]시클로펜탄카르복실레이트
제조예 2로부터의 생성물 (513 mg, 1.80 mmol)을 메탄올 (75％ 수성 메탄올 5 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘 (300 mg, 0.95 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 5분 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (2 x 5 ㎖)과 함께 공비한 후, 질소 분위기하에 건조 DMF 7 ㎖에 재용해시켰다. 벤질 브로마이드를 건조 DMF 3 ㎖에 녹이고, 교반하면서 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 쏟아 붓고, 물 (40 ㎖), 1N HCl (20 ㎖) 및 물 (2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 농축 오일을 얻었으며, 이를 용리액으로서 1:2 DCM:펜탄 이에 이어서 1:2 EtOAc:펜탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (430 mg, 64％).
제조예 101
2-({1-[(벤질옥시)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산
제조예 100으로부터의 생성물 (430 mg, 1.15 mmol)을 질소 분위기하에 TFA (2 ㎖)에 녹이고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 95:5 DCM:MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (353 mg, 97％).
제조예 102
벤질-1-(2-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}펜틸)시클로펜탄카르복실레이트
제조예 101로부터의 생성물 (353 mg, 1.11 mmol), 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸 (예, 란카스터) (150 mg, 1.15 mmol), WSCDI (255 mg, 1.20 mmol), HOBt (173 mg, 1.20 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.24 ㎖, 1.20 mmol)을 모두 함께 아세토니트릴 5 ㎖ 중에서 혼합하고, 질소하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가온한 다음, 80℃에서 3시간 동안 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, EtOAc (1O ㎖)에 용해시키고, NaHCO3(1O ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 검을 얻었으며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (430 mg, 90％).
<NEP 분석>
개, 래트, 래빗 및 인간 신피질로부터 가용성 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 제조 및 분석.
가용성 NEP를 신피질로부터 입수하여, NEP 기질 Abz-D-Arg-Arg-Leu-EDDnp을 절단하여 그의 형광 생성물 Abz-D-Arg-Arg를 생성하는 속도를 측정함으로써 활성을 분석하였다.
실험 절차:
1. 재료
모든 물은 2회 탈이온화시켰다.
1.1. 조직:
인간 신장IIAM (미국 펜실바니아)
래트 신장 사내 (in house) 공급 조직
래빗 신장사내 공급 조직
개 신장사내 공급 조직
1.2. 균질화 배지:
100 mM 만니톨 및 20 mM 트리스 (pH 7.1)
트리스 (Fisher T/P630/60) 2.42 g을 물 1 리터에 희석하고, 실온에서 6M HCl을 이용하여 pH를 7.1로 조정하였다. 여기에 만니톨 (Sigma M-9546) 18.22 g을 첨가하였다.
1.3. 트리스 완충액 (NEP 완충액):
50 mM 트리스 pH 7.4 (Sigma T2663) 50 ml을 물 950 ml에 희석하였다.
1.4. 기질 (Abz-D-Arg-Arg-Leu-EDDnp):
SNPE에 따라 제조하여, -20℃에서 분말로서 저장하였다. 트리스 완충액에 기질을 천천히 재현탁시켜 2 mM 원액을 제조하였고, 이를 볼텍싱하거나 초음파 처리하지 않아야 했다. 2 mM 원액의 600 ㎕ 분취량을 -20℃에서 한달 이하 동안 저장하였다. (문헌 [Medeiros, M. A. S., Franca, M. S. F. et al., (1997), Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 30,1157-1162]).
1.5. 완전 생성물 (total product):
기질에서 생성물로의 100％ 전환에 상응하는 샘플을 기질 전환률％ 측정을 가능하게 하기 위해 플레이트 상에 포함시켰다. 효소 원액 20 ㎕와 함께 2 mM 기질 1 ml을 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션함으로써 완전 생성물이 생성되었다.
1.6. 원액 용액:
포스포르아미돈 (Sigma R7385) 300 μM 원액을 NEP 완충액에 녹이고, -20℃에서 50 ㎕ 분취량으로 저장하였다.
1.7. 디메틸 술폭시드 (DMSO).
1.8. 염화마그네슘 - MgCl2.6H20 (Fisher M0600/53).
1.9. 블랙 (Black) 96 웰 평판 바닥 분석 플레이트 (Costar 3915).
1.10. 탑실 (Topseal) A (Packard 6005185).
1.11. 원심분리 튜브
2. 구체적인 장치
2.1. 소르발 (Sorvall) RC-5B 원심분리기 (SS34 GSA 로터, 4℃로 예냉).
2.2. 브라운 (Braun) 미니프라이머 혼합기.
2.3. 베크만 (Beckman) CS-6R 원심분리기.
2.4. 플루오스타 갤럭시 (Fluostar galaxy).
2.5. 웨스바트 (Wesbart) 1589 진탕 인큐베이터.
3. 방법
3.1. 조직 제조
3.2. 문헌 [Booth, A. G. & Kenny, A. J. (1974) Biochem. J. 142,575-581]로부터 채택한 방법을 이용하여 개, 래트, 래빗 및 인간 NEP를 신피질로부터 입수하였다.
3.3. 냉동 신장을 실온에서 해동시키고, 수질로부터 피질을 절개해 내었다.
3.4. 피질을 잘게 썰고, 브라운 미니프라이머 (2.2)를 이용하여 균질화 완충액(1.2) 대략 10 부피중에서 균질화하였다.
3.5. 염화마그네슘 (1.8) (20.3 mg/gm 조직)을 균질화물에 첨가하고, 빙온 수조에서 15분 동안 교반하였다.
3.6. 균질화물을 베크만 원심분리기 (2.3)에서 12분 동안 1,500 g (3,820 rpm)하에 원심분리한 후, 상청액을 새 원심분리 튜브로 옮기고, 펠릿을 폐기하였다.
3.7. 상청액을 소르발 원심분리기 (2.1)에서 12분 동안 15,000 g (12,100 rpm)하에 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다.
3.8. 잔류 펠릿의 상단의 엷은 핑크색 층을 제거하고, 염화마그네슘 함유 균질화 완충액 (조직 1 g 당 완충액 5 ml 중 MgCl 9 mg)에 재현탁시켰다.
3.9. 현탁액을 베크만 원심분리기 (2.3)에서 12분 동안 2,200 g (4,630 rpm)하에 원심분리한 후, 펠릿을 폐기하였다.
3.10. 상청액을 소르발 원심분리기 (2.1)에서 12분 동안 15,000 g (12,100 rpm)하에 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다.
3.11. 최종 펠릿을 염화마그네슘 함유 균질화 완충액 (조직 1 g 당 완충액 0.5 ml 중 MgCl 0.9 mg)에 재현탁시켰다. 균질 현탁액을 브라운 미니프라이머 (2.2)를 이용하여 수득하였다. 다음, 이를 100 ㎕ 분취량으로 냉동시켜 NEP 활성에 대해 평가하였다.
4. NEP 활성의 측정
상기 분취한 NEP의 활성을 NEP 특이적 펩티드 기질을 절단하는 능력으로서 평가하였다.
4.1. 4％ DMSO/NEP 완충액 용액 (NEP 완충액 96 ml 중 DMSO 4 ml)을 제조하였다.
4.2. 기질, 완전 생성물, 효소 및 포스포르아미돈 원액을 얼음상에서 방치하여 해동시켰다.
4.3. 4％ DMSO/NEP 완충액 용액 50 ㎕을 각 웰에 첨가하였다.
4.4. 2 mM 기질 원액을 1:40으로 희석하여 50 μM 용액을 제조하였다. 50 μM 기질 100 ㎕을 각 웰에 첨가하였다 (최종 농도 25 μM).
4.5. 50 ㎕ 범위의 효소 희석액을 첨가하여, 반응을 개시하였다 (보통 1:100, 1:200, 1:400, 1:800, 1:1600 및 1:3200이 이용됨). NEP 완충액 50 ㎕을 블랭크 웰에 첨가하였다.
4.6. 2 mM 완전 생성물을 1:80으로 희석하여 25 μM 용액을 제조하였다. 25 μM 생성물 200 ㎕를 새 플레이트의 처음 4개의 웰에 첨가하였다.
4.7. 플레이트를 진탕 인큐베이터에서 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
4.8. 300 μM 포스포르아미돈 원액을 1:100으로 희석하여 300 nM을 제조하였다. 300 nM 포스포르아미돈 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 진탕 인큐베이터에서 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 플루오스타 (ex320/em420) 상에서 판독하였다.
5. NEP 억제 분석
5.1. 기질, 완전 생성물, 효소 및 포스포르아미돈 원액을 얼음 상에 방치하여 해동시켰다.
5.2. 화합물 원액을 100％ DMSO에 녹이고 NEP 완충액에서 1:25로 희석하여, 4％DMSO 용액을 제조하였다. 모든 추가의 희석을 4％ DMSO 용액 (NEP 완충액 96 ml 중 DMSO 4 ml)에서 수행하였다.
5.3. 화합물 50 ㎕를 2벌로 96 웰 플레이트에 첨가하고, 4％ DMSO/NEP 완충액 50 ㎕를 대조군 및 블랭크 웰에 첨가하였다 (플레이트 구성에 대한 부록 참조). 별법으로, 로봇식 (robotic) 희석액에 대한 부록을 참조한다.
5.4. 2 mM 기질 원액을 NEP 완충액에서 1:40으로 희석하여 50 μM 용액 (한 플레이트의 경우 완충액 10.73 ml에 대해 2 mM 기질 275 ㎕가 충분함)을 제조하였다.
5.5. 효소 원액을 NEP 완충액에서 희석시켰다 (활성 체크로부터 측정).
5.6. 2 mM 완전 생성물 원액을 NEP 완충액에서 1:80으로 희석하여 25 μM 용액을 제조하였다. 200 ㎕를 별도 플레이트의 처음 4개의 웰에 첨가하였다.
5.7. 300 μM 포스포르아미돈 원액을 1:1000으로 희석하여 300 nM 원액 (NEP 완충액 10.99 ml에 대해 포르포르아미돈 11 ㎕)을 제조하였다.
5.8. 96 웰 플레이트의 각 웰에 하기와 같이 시약을 첨가하였다:
96 웰 플레이트에 첨가되는 시약
화합물/DMSO 트리스 완충액 기질 NEP 효소 완전 생성물
샘플 화합물 2 ㎕ 50 ㎕ 100 ㎕ 50 ㎕ 없음
대조군 DMSO 2 ㎕ 50 ㎕ 100 ㎕ 50 ㎕ 없음
블랭크 DMSO 2 ㎕ 100 ㎕ 100 ㎕ 없음 없음
완전군 DMSO 2 ㎕ 없음 없음 없음 200 ㎕
5.9. NEP 효소를 첨가하여 반응을 개시한 후, 37℃에서 1시간 동안 진탕 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
5.10. 300 nM 포스포르아미돈 100 ㎕를 이용하여 반응을 중단시키고, 37℃에서 20분 동안 진탕 인큐베이터에서 인큐베이션한 후, 플루오스타 (ex320/em420) 상에서 판독하였다.
6. 계산
NEP 효소의 활성을 화합물의 존재 및 부재하에 측정하여 백분률로 나타내었다.
대조군 활성％ (효소 전환률) = (대조군의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) / (완전군의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) ×100
억제제 존재시 활성％ = (화합물의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) / (완전군의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) ×100
대조군에 대해 ％로 나타낸 활성 = (억제제 존재시 활성％) / (대조군 활성％) ×100
S자형 투여량-반응 곡선을 활성％ (대조군％) vs 화합물 농도로 설정하고, IC50값을 엑셀에서 랩스탯 핏-커브 (LabStats fit-curve)를 이용하여 계산하였다.
<ACE 분석>
돼지 및 인간 신피질로부터의 가용성 안지오텐신 전환 효소 (Ace)의 제조 및 분석.
가용성 ACE 활성을 신피질로부터 구하여, ACE 기질 Abz-Gly-p-니트로-Phe-Pro-OH를 절단하여 그의 형광 생성물 Abz-Gly를 생성하는 속도를 측정함으로써 활성을 분석하였다.
1. 재료
모든 물은 2회 탈이온화시켰다.
1.1. 인간 신장: IIAM (미국 펜실바니아) 또는 UK 인간 조직 은행 (UK HTB)
1.2. 돼지 신장 ACE: Sigma (A2580)
1.3. 균질화 완충액-1
100 mM 만니톨 및 20 mM 트리스 (pH 7.1)
트리스 (Fisher T/P630/60) 2.42 g을 물 1 리터에 희석하고, 실온에서 6M HCl을 이용하여 pH를 7.1로 조정하였다. 여기에 만니톨 (Sigma M-9546) 18.22 g을 첨가하였다.
1.4. 균질화 완충액-2
100 mM 만니톨, 20 mM 트리스 (pH 7.1) 및 10 mM MgCl2.6H2O (Fisher M0600/53).
균질화 완충액-1 (1.4) 500 ml에 MgCl21.017 g을 첨가하였다.
1.5. 트리스 완충액 (ACE 완충액).
50 mM 트리스 및 300 mM NaCl (pH 7.4)
50 mM 트리스 pH 7.4 (Sigma T2663) 50 ml 및 NaCl (Fisher S/3160/60) 17.52 g을 물 1000 ml에 녹였다.
1.6. 기질 (Abz-D-Gly-p-니트로-Phe-Pro-OH) (Bachem M-1100)
ACE 기질을 -20℃에서 분말로서 저장하였다. 2 mM 원액을 ACE 완충액에서천천히 기질을 재현탁시킴으로써 제조하였고, 이를 볼텍싱하거나 초음파 처리하지 않아야 했다. 2 mM 원액 400 ㎕ 분취량을 -20℃에서 한달 이하 동안 저장하였다.
1.7. 완전 생성물:
기질에서 생성물로의 100％ 전환에 상응하는 샘플을 기질 전환률％ 측정을 가능하게 하기 위해 플레이트 상에 포함시켰다 (계산 참조). 효소 원액 20 ㎕와 함께 2 mM 기질 1 ml을 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션함으로써 완전 생성물이 생성되었다.
1.8. 원액 용액:
0.5M EDTA (Promega CAS [6081/92/6])를 ACE 완충액에서 1:250으로 희석하여 2 mM 용액을 제조하였다.
1.9. 디메틸 술폭시드 (DMSO).
1.10. 염화마그네슘 - MgCl2.6H20 (Fisher M0600/53).
1.11. 블랙 96 웰 평판 바닥 분석 플레이트 (Costar 3915 또는 Packard).
1.12. 탑실 A (Packard 6005185).
1.13. 원심분리 튜브
2. 구체적인 장치
2.1. 소르발 RC-5B 원심분리기 (SS34 GSA 로터, 4℃로 예냉).
2.2. 브라운 미니프라이머 혼합기.
2.3. 베크만 CS-6R 원심분리기.
2.4. BMG 플루오스타 갤럭시.
2.5. 웨스바트 1589 진탕 인큐베이터.
3. 방법
3.1. 조직 제조
3.2. 문헌 [Booth, A. G. & Kenny, A. J. (1974) Biochem. J. 142,575-581]로부터 채택한 방법을 이용하여 인간 ACE를 신피질로부터 입수하였다.
3.3. 냉동 신장을 실온에서 해동시키고, 수질로부터 피질을 절개해 내었다.
3.4. 피질을 잘게 썰고, 브라운 미니프라이머 (2.2)를 이용하여 균질화 완충액-1 (1.4) 대략 10 부피중에서 균질화하였다.
3.5. 염화마그네슘 (1.11) (20.3 mg/gm 조직)을 균질화물에 첨가하고, 빙온 수조에서 15분 동안 교반하였다.
3.6. 균질화물을 베크만 원심분리기 (2.3)에서 12분 동안 1,500 g (3,820 rpm)하에 원심분리한 후, 상청액을 새 원심분리 튜브로 옮기고, 펠릿을 폐기하였다.
3.7. 상청액을 소르발 원심분리기 (2.1)에서 12분 동안 15,000 g (12,100 rpm)하에 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다.
3.8. 잔류 펠릿의 상단의 엷은 핑크색 층을 제거하고, 균질화 완충액-2 (1.5) (조직 1 g 당 완충액 5 ml)에 재현탁시켰다.
3.9. 현탁액을 베크만 원심분리기에서 12분 동안 2,200 g (4,630 rpm)하에 원심분리한 후, 펠릿을 폐기하였다.
3.10. 상청액을 소르발 원심분리기에서 12분 동안 15,000 g (12,100 rpm)하에 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다.
3.11. 최종 펠릿을 균질화 완충액-2 (조직 1 g 당 완충액 0.5 ml)에 재현탁시켰다. 균질 현탁액을 브라운 미니프라이머를 이용하여 수득하였다. 다음, 이를 100 ㎕ 분취량으로 냉동시켜 ACE 활성에 대해 평가하였다.
4. ACE 활성의 측정
상기 분취한 ACE의 활성을 ACE 특이적 펩티드 기질을 절단하는 능력에 대해 평가하였다. 돼지 ACE (1.2)를 해동하여, ACE 완충액 (1.6)에 0.004 U/㎕로 재현탁시키고, 이를 50 ㎕ 분취량으로 냉동시켰다.
4.1. 4％ DMSO/ACE 완충액 용액 (ACE 완충액 96 ml 중 DMSO 4 ml)을 제조하였다.
4.2. 기질 (1.7), 완전 생성물 (1.8) 및 효소 (1.1, 1.2, 1.3)를 얼음상에서 방치하여 해동시켰다.
4.3. 4％ DMSO/ACE 완충액 용액 50 ㎕을 각 웰에 첨가하였다.
4.4. 2 mM 기질 원액을 1:100으로 희석하여 20 μM 용액을 제조하였다. 20 μM 기질 100 ㎕을 각 웰에 첨가하였다 (분석시 최종 농도 10 μM).
4.5. 50 ㎕ 범위의 효소 희석액을 첨가하여, 반응을 개시하였다 (보통 1:100, 1:200, 1:400, 1:800, 1:1600 및 1:3200이 이용됨). ACE 완충액 50 ㎕을 블랭크 웰에 첨가하였다.
4.6. 2 mM 완전 생성물을 1:200으로 희석하여 10 μM 용액을 제조하였다. 10 μM 생성물 200 ㎕를 새 플레이트의 처음 4개의 웰에 첨가하였다.
4.7. 플레이트를 진탕 인큐베이터에서 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
4.8. ACE 완충액 중 2 mM EDTA 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 진탕 인큐베이터에서 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, BMG 플루오스타 갤럭시 (ex320/em420) 상에서 판독하였다.
5. ACE 억제 분석
5.1. 기질, 완전 생성물 및 효소를 얼음 상에 방치하여 해동시켰다.
5.2. 화합물 원액을 100％ DMSO에 녹이고 ACE 완충액에서 1:25로 희석하여, 4％ DMSO 용액을 제조하였다. 모든 추가의 희석을 4％ DMSO/ACE 용액 (ACE 완충액 96 ml 중 DMSO 4 ml)에서 수행하였다.
5.3. 화합물 50 ㎕를 2벌로 96 웰 플레이트에 첨가하고, 4％ DMSO/ACE 완충액 50 ㎕를 대조군 및 블랭크 웰에 첨가하였다 (플레이트 구성에 대한 부록-1 참조).
5.4. 단계 5.2 및 5.3을 손으로 또는 팩카드 멀티프로브 로봇 (Packard multiprobe robot)을 이용하여 수행할 수 있다 (상세한 내용은 부록-2 참조).
5.5. 2 mM 기질 원액을 ACE 완충액에서 1:100으로 희석하여 20 μM 용액 (분석시 최종 농도 10 μM) (한 플레이트의 경우 완충액 10.89 ml에 대해 2 mM 기질 110 ㎕가 충분함)을 제조하였다.
5.6. 효소 원액을 ACE 완충액에서 희석시켰다 (활성 체크로부터 측정 (4.0)).
5.7. 2 mM 완전 생성물 원액을 ACE 완충액에서 1:200으로 희석하여 10 μM 용액을 제조하였다. 200 ㎕를 별도 플레이트의 처음 4개의 웰에 첨가하였다.
5.8. 0.5 mM EDTA 원액을 1:250으로 희석하여 2 mM 원액 (ACE 완충액 10.96 ml에 대해 EDTA 44 ㎕)을 제조하였다.
5.9. 96 웰 플레이트의 각 웰에 하기와 같이 시약을 첨가하였다:
96 웰 플레이트에 첨가되는 시약
화합물/DMSO 트리스 완충액 기질 ACE 효소 완전 생성물
샘플 화합물 2 ㎕ 50 ㎕ 100 ㎕ 50 ㎕ 없음
대조군 DMSO 2 ㎕ 50 ㎕ 100 ㎕ 50 ㎕ 없음
블랭크 DMSO 2 ㎕ 100 ㎕ 100 ㎕ 없음 없음
완전군 DMSO 2 ㎕ 없음 없음 없음 200 ㎕
5.10. 분석에 사용된 최고 농도의 각 화합물 50 ㎕을 완전 생성물 (5.7)로서 동일한 96 웰 플레이트에 2벌로 첨가하였다. ACE 완충액 150 ㎕를 첨가하여 임의의 화합물의 형광을 측정하였다.
5.11. ACE 효소를 첨가하여 반응을 개시한 후, 37℃에서 1시간 동안 진탕 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
5.12. 2 mM EDTA 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 37℃에서 20분 동안 진탕 인큐베이터에서 인큐베이션한 후, BMG 플루오스타 갤럭시 (ex320/em420) 상에서 판독하였다.
6. 계산
ACE 효소의 활성을 화합물의 존재 및 부재하에 측정하여 백분률로 나타내었다. (FU = 형광 단위)
(i) 대조군 활성％ (효소 전환률) = (대조군의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) / (완전군의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) ×100
(ii) 억제제 존재시 활성％ = (화합물의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) / (완전군의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) ×100
(iii) 대조군에 대해 ％로 나타낸 활성 = (억제제 존재시 활성％) / (대조군 활성％) ×100 또는
(화합물의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) / (대조군의 평균 FU - 블랭크의 평균 FU) ×100
(iv) 억제％ = 100 - 대조군％
(v) 형광 화합물의 경우, 화합물 (5.10)을 함유하는 블랭크의 평균 FU를 활성％를 계산하기 위해 사용된 화합물의 평균 FU 값으로부터 차감한다.
S자형 투여량-반응 곡선을 활성％ (대조군％) vs 화합물 농도로 설정하고, IC50값을 엑셀에서 랩스탯 핏-커브를 이용하여 계산하였다.
본원의 특정 실시예에서 NEP에 대한 IC50은 5000 nM 미만이었다.
또한, 시험한 여러 실시예에서 ACE에 비한 NEP의 선택성은 300배 이상이었다.
<흥분 반응의 동물 모델>
본 발명자들은 여성 성적 흥분 동안에 관찰되는 생리학적 흥분 반응을 모방한 동물 모델을 개발하여, 이는 인간 지원자에서 얻은 임상 데이타를 직접 반영하였다. 상기 모델에서는 골반 신경 자극 또는 혈관작용성 신경전달물질에 의해 유도된 질 및 음핵 혈류량의 작은 변화를 기록하기 위해 레이저 도플러 (Laser Doppler) 기술을 이용하였다. 성적 흥분 동안에는, 골반 신경으로부터의 신경 감응이 증가하여 성기 혈류량이 증가된다. 성기 혈류량 증가는 성적 흥분과 관련된성기 윤활 및 성기 감각을 증가시킨다. FSAD의 주요 원인은 질 혈류량 감소이며, 이는 질, 음순 및 음핵의 충혈 감소로 나타난다. FSAD를 겪고 있는 여성의 치료는 정상적인 성적 흥분 반응의 회복에 의해 달성된다. 이는 성기 혈류량 증가에 의해 달성될 수 있다.
동물 모델에서 관찰되는 질 및 음핵 혈류량의 골반 신경 자극된 증가는 여성 성적 흥분 동안 내인성 혈관 효과를 나타낸다. 따라서, 이 모델은 첫째로 질 및 음핵 혈류량의 조절과 관련된 메카니즘을 확인하기 위해 이용될 수 있으며, 둘째로 성기 혈류량 개선을 위한 신규 접근법을 상기 모델에 적용시키는 데 이용될 수 있다.
래빗에서 질 혈류량의 골반 신경 자극된 증가의 개선을 입증하기 위해, 하기 프로토콜에 따른 동물 모델을 이용하여 실시예 29로부터의 표제 생성물을 투여하였다.
a) 정맥내 투여 및 b) 국소 투여의 두가지 투여 경로에 대해 연구하였다. 두 연구는 하기 프로토콜에 따라 마취된 래빗 모델에서 수행하였다.
방법
마취 프로토콜
암컷 뉴질랜드 래빗 (~ 2.5 kg)에게 메데토미딘 (Domitor (등록상표)) 0.5 ml/kg (근육내) 및 케타민 (Vetalar (등록상표)) 0.25 ml/kg (근육내)의 조합제를 미리 투약시키고, 페이스 마스크를 통해 산소 흡입을 유지시켰다. 비커핑 (uncuffing)된 기관내관 3 ID를 갖는 포텍스 (Portex; 상표명)를 이용하여 래빗을기관절개하고, 호흡기에 연결시키고, 분당 30 내지 40 호흡의 호흡률, 대략 18 내지 20 ml의 호흡 부피 및 10 cm H2O의 최대 기도압하에 유지시켰다. 다음, 마취제를 이소플루란으로 교체하고, 2 리터/분으로 O2를 계속 호흡시켰다. 우측 귀 연변정맥을 23 G 또는 24 G의 카테터를 이용하여 캐뉼러화하고, 락테이트성 링거 용액을 0.5 ml/분으로 주입하였다. 관혈적 수술 동안에 래빗을 3％ 이소플루란으로 유지시키고, 마취 유지를 위해 2％로 강하시켰다.
골반 신경의 자극
복부 중심을 절개하여 복부강을 만들었다. 치골 바로 위로 약 5 cm 길이로 절개하였다. 지방 및 근육을 말단 평활하게 절단하여 체강 아래로 흐르는 하복 신경을 노출시켰다. 치골 위에 있는 대퇴부 정맥 및 동맥을 손상시키지 않기 위해 치골벽의 측곡면에 가깝게 유지시키는 것이 중요하다. 좌골 및 골반 신경은 심부에 있으며, 래빗의 등쪽을 추가 절개하여 이들의 위치를 확인하였다. 일단 좌골 신경을 확인하면, 골반 신경 위치는 용이하게 확인되었다. 용어 "골반 신경"은 포괄적인 표현이어서, 그와 관련된 해부학책에서 상기 골반 신경에 대해 매우 상세하게 확인할 수는 없다. 그러나, 상기 신경의 자극은 질 및 음핵 혈류량, 및 골반 영역의 신경 감응을 증가시킨다. 골반 신경을 주변 조직으로부터 떼어내어, 하버드 (Harvard) 쌍극 자극 전극을 상기 신경 둘레에 위치시켰다. 상기 신경을 약간 들어 올려 조금 긴장시킨 다음, 그 위치에서 전극을 고정시켰다. 대략 1 ml의 경파라핀유를 상기 신경 및 전극 둘레에 발랐다. 이는 신경에 대한 보호 윤활제로서작용하며, 전극의 혈액 오염을 방지한다. 전극을 그래스 (Grass) S88 자극기에 연결시켰다. 골반 신경을 - 5V, 펄스 폭 0.5 ms, 자극 지속 시간 10초 및 주파수 범위 2 내지 16 Hz의 변수를 이용하여 자극시켰다. 신경을 매 15 내지 20분 마다 자극시킬 때, 재현가능한 반응이 얻어졌다.
준최대 (submaximal) 반응으로서 이용되는 최적 주파수 (보통 4 Hz)를 측정하기 위해 각 실험을 시작할 때마다 주파수 반응 곡선을 결정하였다. 하버드 22 주입 펍프를 이용하여 연속 15분 자극 주기하에 대퇴부 정맥을 통해 시험할 화합물(들)을 주입하였다.
레이저 도플러 프로브의 배치
치골의 미측 말단에서 복부 중심을 절개하여 치골 영역을 노출시켰다. 임의의 연결 조직을 제거하고, 음핵의 피막을 노출시키고, 그 벽을 소혈관으로부터 유리시켰다. 임의의 연결 조직을 제거하여 외질벽 또한 노출시켰다. 첫번째 레이저 도플러 유동 프로브를 질에 3 cm 삽입하여, 프로브의 절반은 보이도록 하였다. 두번째 프로브는 외음핵벽 바로 위에 배치하였다. 다음, 이들 프로브의 위치를 신호가 나타날 때까지 조정하였다. 두번째 프로브는 외질벽 상의 혈관 표면 바로 위에 놓였다. 이들 두 프로브를 그 위치에서 고정시켰다.
질 및 음핵 혈류량을 포-네-마 (Po-ne-mah) 데이타 획득 소프트웨어 (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc)를 이용하여 유량계로부터 직접 숫자로 기록하거나, 굴드 (Gould) 차트 기록계 추적에 의해 간접적으로 기록하였다. 실험 시작시에 보정을 하였다 (0 내지 125 ml/분/100 g 조직).
억제제의 투여
a) 정맥내 투여
혈관에 캐뉼러화
래빗의 좌측 서혜부를 제모하고, 허벅지를 따라 대략 5 cm 길이로 수직 절개하였다. 대퇴부 정맥 및 동맥을 노출시키고, 단리한 다음, 약물 및 화합물의 주입을 위해 PVC 카테터 (17 G)로 캐뉼러화하였다. 대퇴부 정맥에 대해 캐뉼러화를 반복하고, 카테터를 10 cm 깊이로 삽입하여 카테터가 복부 대동맥에 도달하도록 하였다. 이 동맥 카테터를 굴드 시스템에 연결하여 혈압을 측정하였다. 혈액 기체 분석용 샘플 또한 동맥 카테터를 통해 취하였다. 수축기 및 확장기 혈압을 측정하고, 평균 동맥 혈압을 [(확장기 ×2 + 수축기) ÷3]의 식을 이용하여 계산하였다. 심박률을 박동 산소측정기 및 포-네-마 데이타 획득 소프트웨어 시스템 (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc)을 통해 측정하였다.
실시예 29로부터의 표제 화합물을 염수 또는 5％ 글루코스 용액 (주입을 위해 물 1.8 ml 중 50％ 글루코스 200 ㎕)에 녹였다. 억제제 및 비히클 대조군을 하버드 22 펌프를 이용하여 3-원 탭을 통해 대퇴부 정맥으로 500 ㎕/분하에 주입하였다. 주입 후, 카테터를 헤파린 처리 염수 (Hepsaline)로 플러싱하여, NEP 억제제가 카테터에 전혀 남지 않도록 하였다.
b) 억제제의 국소 투여
국소용 제제를 50％ 프로필렌 글리콜/50％ 물 중에서 실시예 29로부터의 생성물을 90％ 포화율로 혼합하여 제조하였다. 혼합물을 카르복시메틸 셀룰로즈(CMC)로 점성화시켜, 대략 2.5 mg/ml의 최종 농도로 만들었다. 0.2 ml을 투여하여 0.5 mg의 최대 투여량을 제공하였다.
이 제제를 사내 고안된 도포기를 통해 내질벽에 국소 도포하였다. 기본적으로, 10 cm 길이의 튜브 조각 (ID 3 mm, OD 4 mm)으로 잘라서 1 ml 주사기에 부착시켰다. 이 주사기를 각각 대조군 겔 (활성 성분 비함유) 또는 상기 기재된 제제로 충전시켰다. 튜브를 질에 2 cm 삽입하고, 레이저 도플러 프로브를 건드리지 않기 위해 겔 0.2 ml을 천천히 주입하였다. 겔 첨가에 의해서는 질에 큰 팽창이 일어나지 않았으며, 비자극 또는 자극 기간 동안 질내부로부터 겔의 과도한 누출이 없었다.
결과 및 논의
성적 흥분의 동물 모델
본 발명자들은 성적 흥분 생리학의 확실한 재현가능한 모델을 개발하였다. 상기 마취된 래빗 모델을 이용하여, 본 발명자들은 레이저 도플러 기술에 의해 성기 혈류량의 작은 변화를 관찰할 수 있었다. 골반 신경의 자극을 이용하여 성적 흥분의 신경 효과를 자극시켰다. FSAD는 성기 혈류량 감소와 관련이 있으며, 그로 인해 야기될 수 있다.
본 발명의 결과는 실시예 29의 표제 화합물이 임상적 해당 투여량에서 성기 혈류량의 골반 신경 자극된 증가를 상당히 개선시킨다는 것을 입증한다. 이러한 개선은 정맥내 및 국소 투여 둘다에서 확인된다.
도 1은 실시예 29로부터의 표제 생성물의 정맥내 투여시 질 및 음핵 혈류량에 대한 효과를 나타낸다. 정맥내 투여에 의해 성적 흥분된 마취된 래빗 모델에서 성기 혈류량의 골반 신경 자극된 (PNS) 증가가 개선되었다. 15분 간격의 반복 PNS에 의해 성기 혈류량에서 재현가능한 증가가 유도되었다 (사선 무늬 막대). 실시예 29로부터의 표제 생성물의 정맥내 투여 (회색 막대)는 시간 매치된 대조군 자극 또는 비히클 대조군 (사선 무늬 막대)에서 관찰된 증가에 비해 준최대 자극 주파수 (예, 4 Hz)에 의해 유도된 음핵 및 질 혈류량의 피크 증가를 개선시켰다.
1.0 mg/kg 정맥내 볼루스 주입 후 음핵 혈류량 131％ 증가 및 질 혈류량 92％ 증가 (n = 3)의 자극 개선이 관찰되었다. 평균 ±sem으로 나타낸 데이타에서 모든 변화는 레이저 도플러 기술을 이용하여 모니터하였다.
도 2는 실시예 29로부터의 표제 생성물의 국소 투여에 대한 시간에 따른 질 혈류량에 대한 효과를 나타낸 것이다. 비자극/기본 혈류량에는 변화가 관찰되지 않았고, 비히클 겔 0.2 ml의 초기 튜브 삽입 또는 도포 후에 자극에 의한 질 혈류량의 변화는 관찰되지 않았다.
준최대 주파수에서 15분 간격으로 골반 신경 자극을 반복하여 재현가능한 질 혈류량 증가가 유도되었다 (채워진 원). 설정 농도의 실시예 29로부터의 표제 생성물 (0.2 mg/ml)을 질내 도포하여, 평균 대조군 혈류량 증가에 비해 질 혈류량의 피크 증가 (빈 원)가 개선되었다. 실시예 29로부터의 표제 생성물은 대조군 혈류량 (채워진 사각형)에 비해 기본 (비자극) 질 혈류량 (빈 사각형)에는 영향을 미치지 않았다. 모든 변화는 레이저 도플러 기술을 이용하여 모니터하였고, 데이타는평균 ±sem (n = 4)로 나타내었다 (***P < 0.001 스튜던츠 t-시험 (Student's t-test)).
본 연구는, 실시예 29로부터의 표제 생성물을 질에 국소 투여할 때 질 혈류량의 골반 신경 자극된 증가가 상당히 개선됨을 입증한다. 개선 정도는 상기 화합물의 정맥내 주입 후 관찰된 증가에 필적할 만 한 것이다. 흥미롭게도, 질 혈류량의 증가를 야기할 것으로 예상되지 않은 유리 혈장 농도의 실시예 29로부터의 표제 생성물에서 개선 효과가 나타났다.
결론적으로, 본 연구는 본 발명의 화합물의 정맥내 및 국소 투여가 질 혈류량에서 골반 신경 자극된 증가를 개선시킨다는 것을 입증한다.

Claims (37)

  1. 여성 성기능 장애 치료용 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 할로, 히드록시, C1-6알콕시, C2-6히드록시알콕시, C1-6알콕시(C1-6알콕시), C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 아릴, 아릴옥시, (C1-4알콕시)아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)pR6, -COR7및 -CO2(C1-4알킬)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나, 또는 R1은 추가로 C1-6알킬을 포함하는 상기 열거된 치환기로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R1은 C1-6알콕시, -NR2R3또는 -NR4S02R5이고,
    이 때, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, (히드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된) C3-7시클로알킬, 아릴, (C1-4알킬)아릴, C1-6알콕시아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R2및 R3은 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 또는 N-(C1-4알킬)피페라지닐기를 형성하고,
    R4는 H 또는 C1-4알킬이고,
    R5은 C1-4알킬, CF3, 아릴, (C1-4알킬)아릴, (C1-4알콕시)아릴, 헤테로시클릴, C1-4알콕시 또는 -NR2R3이고, 이 때, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고,
    R6은 C1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 NR2R3이고, 이 때, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고,
    R7은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    상기 -(CH2)n- 연결은 C1-4알킬, 하나 이상의 플루오로기 또는 페닐에 의해 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-3알킬), C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환되고,
    Y는의 기 [식 중, A는 -(CH2)q- (이 때, q는 포화 또는 불포화될 수 있는 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 완성하기 위해 1, 2, 3 또는 4임)이고, R8은 H, C1-6알킬, -CH2OH, 페닐, 페닐(C1-4알킬) 또는 CONR11R12이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 H, -CH2OH, -C(O)NR11R12, C1-6알킬, (C1-4알킬, 할로 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된) 페닐, 또는 페닐(C1-4알킬) (상기 페닐기는 C1-4알킬, 할로 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환됨)이거나, 또는 R9및 R10은 함께 디옥솔란을 형성하고, 동일 또는 상이할 수 있는 R11및 R12는 H, C1-4알킬, R13또는 S(O)rR13(이 때, r은 0, 1 또는 2이고, R13은 C1-4알킬 또는 페닐C1-4알킬 (상기 페닐은 C1-4알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 페닐임]이거나, 또는
    Y는 -C(O)NR11R12(이 때, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같으나, 단 R11및 R12둘다 H는 아님)이거나, 또는
    Y는의 기 [식 중, R14는 H, CH20H 또는 C(O)NR11R12(이 때, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같음)이고, 존재하는 경우 R15는 임의의 다른 R15와 동일 또는 상이할 수 있고 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 CF3이고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R16및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임]이거나, 또는
    Y는의 기 (식 중, B, D, E 또는 F 중 하나 또는 둘은 질소이고, 나머지는 탄소이며, R14내지 R17및 t는 상기 정의된 바와 같음)이거나, 또는
    Y는 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고, 고리에 질소, 산소 또는 황, 및 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 원자를 함유하고, 임의로 벤조 융합될 수 있고, C1-6알콕시; 히드록시; 옥소; 아미노; 모노 또는 디-(C1-4알킬)아미노; C1-4알카노일아미노; 또는 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴 또는페닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 페닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리상에 옥소 치환기가 존재하는 경우, 고리는 1 또는 2개의 질소 원자만을 함유하고, 상기 고리에서 옥소 치환기는 질소 원자와 인접하거나, 또는
    Y는 -NR18S(O)uR19(이 때, R18은 H 또는 C1-4알킬이고, R19는 아릴, 아릴C1-4알킬 또는 헤테로시클릴이고, u는 0, 1, 2 또는 3임)이다.
  2. R1, n 및 Y가 제1항에 정의된 바와 같되, 단 Y는 -C(O)NR11R12기가 아니고, R1이 프로필 또는 페닐에틸인 경우 R14는 -CH2OH가 아닌, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  3. R1, n 및 Y가 제1항에 정의된 바와 같되, 단 Y는 -C(O)NR11R12기가 아니고, R14는 H 또는 -CH20H가 아닌, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-3)알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-3알킬, 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  5. 제4항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-3)알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알콕시C1-3알킬인 화합물 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  6. 제5항에 있어서, R1이 C1-4알킬 또는 C1-6알콕시(C1-3)알킬인 화합물 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가의 기이고, 카르보시클릭 고리가 완전 포화된 경우, R9또는 R10중 하나는 바람직하게는 -CH2OH;-C(O)NR11R12; C1-6알킬; C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 페닐(C1-4알킬) (상기 페닐기는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환됨)인 화합물 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  8. 제7항에 있어서, 카르보시클릭 고리가 5, 6 또는 7원이고, R9또는 R10중 하나는 -C(O)NR11R12이고, 다른 하나는 C1-6알킬; C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 페닐(C1-4알킬) (상기 페닐기는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환됨)인 화합물 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 고리에서 R9및 R10이 인접한 탄소 원자에 부착된 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 CH2OH인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  11. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -NR18S(O)uR19기이고, 바람직하게는 R18이 H인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  12. 제2항 내지 제6항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 벤질 또는 페닐인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  13. 제2항 내지 제6항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, u가 2인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  14. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  15. 제14항에 있어서, 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리가 임의로 치환된 방향족 고리인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  16. 제15항에 있어서, 상기 방향족 고리가 제1항에 정의된 바와 같이 각각 치환될 수 있는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴,이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리도닐, 퀴녹살리닐 또는 퀴나졸리닐인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  17. 제16항에 있어서, 상기 방향족 고리가 제1항에 정의된 바와 같이 각각 치환될 수 있는 옥사디아졸, 피리돈 또는 티아디아졸인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  18. 제17항에 있어서, 상기 방향족 고리가 제1항에 정의된 바와 같이 각각 치환될 수 있는 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피리돈 또는 1,3,4-티아디아졸인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-4알킬에 의해 치환된 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  20. 제19항에 있어서, 상기 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리가 C1-4알킬 또는 벤질에 의해 치환된 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 피리돈인 경우, 피리돈이 N-치환된 피리돈인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  22. 제14항에 있어서, Y가 질소에서 연결된 락탐인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  23. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가의 기 (식 중, R14는 CH20H 또는 C(O)NR11R12임)인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  24. 제2항 내지 제6항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R16및 R17이 수소인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  25. 제2항 내지 제6항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, t가 0인 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  26. 화학식 Ie의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
    <화학식 Ie>
    상기 식에서, R1, Y 및 n은 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  27. 2-[(1-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-메톡시부탄산 (실시예 35);
    2-{[1-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}카르보닐시클로펜틸]-메틸}-4-페닐부탄산 (실시예 40);
    (+)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-페닐부탄산 (실시예 44);
    2-[(1-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]-4-페닐부탄산 (실시예 43);
    시스-3-(2-메톡시에톡시)-2-[(1-{[(4-{[(페닐술포닐)아미노]카르보닐}시클로헥실)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]프로판산 (실시예 38);
    (+)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-메틸}펜탄산 (실시예 31);
    (2R)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산 또는 (-)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)-메틸]펜탄산 (실시예 29);
    (2S)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산 또는 (+)-2-[(1-{[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]카르보닐}시클로펜틸)-메틸]펜탄산 (실시예 30);
    2-({1-[(3-벤질아닐리노)카르보닐]시클로펜틸}메틸)펜탄산 (실시예 21);
    2-[(1-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)아미노]카르보닐}시클로펜틸)메틸]펜탄산 (실시예 22);
    2-{[1-({[(1R,3S,4R)-4-(아미노카르보닐)-3-부틸시클로헥실]아미노}카르보닐)-시클로펜틸]메틸}펜탄산 (실시예 9);
    트랜스-3-[1-({[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸}-2-(메톡시메틸)프로판산 (실시예 46);
    트랜스-3-[1-({[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 47);
    트랜스-3-[1-({[2-펜틸시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 48);
    3-(1-({[5-벤질-[1,3,4]-티아디아졸-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 49);
    3-[1-({[4-부틸피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 50);
    3-[1-({[4-페닐피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 51);
    3-[1-({[1-히드록시메틸-3-페닐시클로펜틸]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 52);
    2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산 (실시예 53);
    트랜스-3-[1-({[2-페닐시클로프로필]아미노}카르보닐)시클로펜틸]-2-(메톡시에틸)프로판산 (실시예 54);
    (R)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산 (실시예 55); 및
    (S)-2-{[1-({[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산 (실시예 56)
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.
  28. 제1항에 있어서, 치료할 여성 성기능 장애가 적어도 여성 성적 흥분 장애 (FSAD)를 포함하는 용도.
  29. 제1항 또는 제28항에 있어서, 약제를 전신 투여하는 것인 용도.
  30. 제29항에 있어서, 약제를 경구 투여하는 것인 용도.
  31. 중성 엔도펩티다제의 억제에 의해 유익한 치료 반응을 얻을 수 있는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서, 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 약제로 사용되는 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  33. 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  34. 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 여성 성기능 장애의 치료 또는 예방 방법.
  35. 치료 유효량의 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 여성 성기능 장애용 제약 조성물.
  36. a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜, 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계,
    b) 적합한 탈보호 조건하에 화학식 IV의 화합물을 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    c) 임의로 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    Y(CH2)nNH2
    <화학식 IV>
    상기 식에서, R1, n 및 Y는 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 바와같고, Prot는 적합한 보호기이다.
  37. 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    상기 식에서, R1, n 및 Y는 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Prot는 보호기이다.
KR10-2003-7000162A 2000-07-06 2001-07-02 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체 KR20030017611A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0016684A GB0016684D0 (en) 2000-07-06 2000-07-06 Pharmaceutical composition
GB0016684.3 2000-07-06
GB0101584A GB0101584D0 (en) 2001-01-22 2001-01-22 Pharmaceutical composition
GB0101584.1 2001-01-22
PCT/IB2001/001205 WO2002002513A1 (en) 2000-07-06 2001-07-02 Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030017611A true KR20030017611A (ko) 2003-03-03

Family

ID=26244612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7000162A KR20030017611A (ko) 2000-07-06 2001-07-02 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20020052370A1 (ko)
EP (1) EP1296938A1 (ko)
JP (1) JP2004502670A (ko)
KR (1) KR20030017611A (ko)
CN (1) CN1438991A (ko)
AP (1) AP2001002205A0 (ko)
AR (1) AR029696A1 (ko)
AU (1) AU2001267770A1 (ko)
BG (1) BG107229A (ko)
BR (1) BR0112370A (ko)
CA (1) CA2414881A1 (ko)
CZ (1) CZ20024167A3 (ko)
DO (1) DOP2001000205A (ko)
EA (1) EA200201071A1 (ko)
HN (1) HN2001000145A (ko)
HR (1) HRP20030007A2 (ko)
HU (1) HUP0301683A3 (ko)
IL (1) IL152784A0 (ko)
IS (1) IS6601A (ko)
MA (1) MA26925A1 (ko)
MX (1) MXPA03000066A (ko)
NO (1) NO20026262D0 (ko)
NZ (1) NZ522368A (ko)
OA (1) OA12303A (ko)
PA (1) PA8521801A1 (ko)
PE (1) PE20020145A1 (ko)
PL (1) PL361699A1 (ko)
SK (1) SK18182002A3 (ko)
SV (1) SV2002000519A (ko)
TN (1) TNSN01100A1 (ko)
UY (1) UY26820A1 (ko)
WO (1) WO2002002513A1 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL139456A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
EA006154B1 (ru) * 2001-03-28 2005-10-27 Пфайзер Инк. N-фенпропилциклопентил-замещенные производные глутарамида в качестве nep ингибиторов при fsad
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
EP1476419B1 (en) * 2002-02-08 2006-02-01 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
AR038377A1 (es) * 2002-02-08 2005-01-12 Merck & Co Inc Derivados de n-bifenil-aminocicloalcancarboxamida (con sustitucion con metilo)
CA2484582A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Warner-Lambert Company Llc Bombesin antagonists
US20040077650A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-22 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1653966A1 (en) * 2003-07-16 2006-05-10 Pfizer Limited Treatment of sexual dysfunction
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050267124A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors
US20050267072A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction
EA013463B1 (ru) * 2004-10-12 2010-04-30 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением
UA90690C2 (ru) * 2004-10-12 2010-05-25 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Ингибиторы дипептидилпептидазы iv, процесс их получения и фармацевтическая композиция, которая их содержит (варианты)
WO2007014929A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
EP2102145A4 (en) * 2006-12-21 2014-06-18 Abbott Lab PROCESS FOR THE PREPARATION AND ISOLATION OF INDIVIDUAL STEREOISOMERS OF 1-AMINO, 3-SUBSTITUTED PHENYLCYCLOPENTAN CARBOXYLATES
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2686480A1 (en) 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
MX2012002752A (es) * 2009-09-04 2012-04-19 Novartis Ag Compuestos de heteroarilo como inhibidores de cinasa.
WO2011110612A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
PL2560949T3 (pl) * 2010-04-20 2017-01-31 Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" Pochodne tranylocyprominy jako inhibitory demetylazy histonowej LSD1 i/lub LSD2
JP6740256B2 (ja) 2015-02-13 2020-08-12 オックスフォード ドラッグ デザイン リミテッド アミノアシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害薬としての新規なＮ−アシル−アリールスルホンアミド誘導体
GB201617064D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The Compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6486207B2 (en) * 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
IL139456A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20024167A3 (cs) 2004-03-17
UY26820A1 (es) 2002-01-31
US20020052370A1 (en) 2002-05-02
NO20026262L (no) 2002-12-27
CN1438991A (zh) 2003-08-27
SV2002000519A (es) 2002-12-02
SK18182002A3 (sk) 2004-04-06
HUP0301683A2 (hu) 2003-09-29
TNSN01100A1 (fr) 2005-11-10
HN2001000145A (es) 2002-01-14
IS6601A (is) 2002-10-29
PA8521801A1 (es) 2002-09-17
AU2001267770A1 (en) 2002-01-14
HUP0301683A3 (en) 2004-11-29
NZ522368A (en) 2004-12-24
IL152784A0 (en) 2003-06-24
MA26925A1 (fr) 2004-12-20
NO20026262D0 (no) 2002-12-27
EP1296938A1 (en) 2003-04-02
CA2414881A1 (en) 2002-01-10
HRP20030007A2 (en) 2004-02-29
PE20020145A1 (es) 2002-02-23
EA200201071A1 (ru) 2003-04-24
WO2002002513A1 (en) 2002-01-10
DOP2001000205A (es) 2002-12-15
AP2001002205A0 (en) 2001-09-30
OA12303A (en) 2003-11-17
AR029696A1 (es) 2003-07-10
JP2004502670A (ja) 2004-01-29
PL361699A1 (en) 2004-10-04
MXPA03000066A (es) 2003-10-15
BG107229A (bg) 2003-05-30
BR0112370A (pt) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030017611A (ko) 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체
JP4018545B2 (ja) Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体
US6660756B2 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
US9765067B2 (en) Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2006027680A1 (en) 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
EP3164395B1 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
US20020028799A1 (en) Treatment of male sexual dysfunction
JP2004522710A (ja) 性機能障害の治療
JP2005538047A (ja) ボンベシンアンタゴニスト
JP3923512B2 (ja) Ｎｅｐ阻害剤としての３−（１−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロアルキル）プロパン酸誘導体
US20030105097A1 (en) Alkylamide compounds
JP2003012626A (ja) アルキルアミド化合物
ZA200300121B (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase.
UA74630C2 (en) Derivatives of n-fenpropylcyclopentylsubstituted glutamide as nep inhibitors for treatment of sexual dysfunction
AU2002241201A1 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted Glutaramide Derivatives as NEP Inhibitors for FSAD

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application