CN1438991A - 作为中性内肽酶的抑制剂的环戊基－取代的戊二酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的化合物，其中R1是任选地被确定的C1－6烷基、任选地被取代的C3－7芳烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；n是0、1或2；而Y是－NR18S(O)uR19或如下的基团。

Description

作为中性内肽酶的抑制剂的环戊基- 取代的戊二酰胺衍生物
本发明涉及中性内肽酶(NEP)的抑制剂、其用途、其制备方法、用于其制备中的中间体以及含有所述抑制剂的组合物。这些抑制剂在多种治疗领域具有应用价值，包括治疗女性性功能障碍(FSD)，特别是女性性觉醒紊乱(female sexual arousal disorder，FSAD)。
NEP抑制剂公开于WO 91/07386和WO 91/10644。
按照第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药在制备治疗女性性功能障碍的药物中的用途；
Figure A0181167700111
其中
R1是C1-6烷基，其可以被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，选自：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6烷氧基)、C3-7环烷基、C3-7环烯基、芳基、芳氧基、(C1-4烷氧基)芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-NR2R3、-NR4COR5、-NR4SO2R5、-CONR2R3、-S(O)pR6、-COR7和-CO2(C1-4烷基)；或R1是C3-7环烷基、芳基或杂环基，它们各自可以被上述一个或多个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，其中还包括C1-6烷基；或R1是C1-6烷氧基、-NR2R3或-NR4SO2R5；
其中
R2和R3各自独立地是H、C1-4烷基、C3-7环烷基(任选地被羟基或C1-4烷氧基取代)、芳基、(C1-4烷基)芳基、C1-6烷氧基芳基或杂环基；或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、哌嗪基或N-(C1-4烷基)哌嗪基；
R4是H或C1-4烷基；
R5是C1-4烷基、CF3、芳基、(C1-4烷基)芳基、(C1-4烷氧基)芳基、杂环基、C1-4烷氧基或-NR2R3，其中R2和R3定义如上；
R6是C1-4烷基、芳基、杂环基或NR2R3，其中R2和R3定义如上；而
R7是C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基或杂环基；p是0、1、2或3；n是0、1或2；
-(CH2)n-连接任选地被如下基团取代：C1-4烷基、被一个和多个氟原子或苯基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、羟基(C1-3烷基)、C3-7环烷基、芳基或杂环基；
Y是如下基团
其中A是-(CH2)q-，其中q是1、2、3或4以完成3至7元碳环，其可以是饱和或不饱和的；R8是H、C1-6烷基、-CH2OH、苯基、苯基(C1-4烷基)或CONR11R12；R9和R10各自独立地是H、-CH2OH、-C(O)NR11R12、C1-6烷基、苯基(任选地被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基取代)、或苯基(C1-4烷基)(其中苯基任选地被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基取代)，或R9和R10一起形成二氧杂环戊烷；R11和R12，其可以相同或不同，是H、C1-4烷基、R13或S(O)rR13，其中r是0、1或2，而R13是任选地被C1-4烷基取代的苯基或者其中苯基任选地被C1-4烷基取代的苯基C1-4烷基；或者
Y是基团-C(O)NR11R12，其中R11和R12定义如上，但R11和R12不都是H；或者
Y是基团，
其中R14是H、CH2OH、或C(O)NR11R12，其中R11和R12定义如上；当存在时，R15可以与任何另一个R15相同或不同，是OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或CF3；t是0、1、2、3或4；而R16和R17独立地是H或C1-4烷基；或者
Y是基团
Figure A0181167700132
其中B、D、E或F中的一个或两个是氮原子，其它是碳原子；而R14至R17和t定义如上；或者
Y是任选地被取代的5-7员杂环，其可以是饱和的、不饱和的或芳族的并含有氮原子、氧原子或硫原子，且任选地在该环中含有一个、两个或三个其它氮原子，且其可以任选地是苯并稠合的并任选地被如下基团取代：
C1-6烷氧基；羟基；氧代基团；氨基；一或二-(C1-4烷基)氨基；
C1-4烷酰基氨基；或
C1-6烷基，其可以被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，选自；C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C3-7环烷基、杂环基或苯基；或者
C3-7环烷基、芳基或杂环基，其各自可以被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，选自；C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C3-7环烷基、杂环基或苯基；
其中当该杂环上存在氧代基团取代时，该环只含有一个或两个氮原子且此氧代取代在该环中氮原子的邻位；或者
Y是-NR18S(O)uR19，其中R18是H或C1-4烷基；R19是芳基、芳基C1-4烷基或杂环基(优选吡啶基)；而u是0、1、2或3。
式I的一些化合物公开于WO 91/10664和WO 91/07386，但是没有教导它们可以用于治疗女性性功能障碍。其余的式I化合物是新的。
因此，按照本发明的第二个方面，本发明提供了(新的)式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R1、n和Y定义如第一个方面，其条件是Y不是基团-C(O)NR11R12，且当R1是丙基或苯乙基时，R14不是-CH2OH。
按照本发明的第三个方面，本发明提供了(新的)式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中
R1、n和Y定义如第一个方面，其条件是Y不是基团-C(O)NR11R12，且R14不是H或-CH2OH。
在上述定义中，除非另行指出，具有三个或多个碳原子的烷基可以是直链或支链。术语芳基在本文中指芳族烃基如苯基或萘基，其可以任选地被如下基团取代，例如，一个或多个OH、CN、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基、一或二(C1-C4烷基)氨基或(C1-C4烷醇)氨基。
卤素指氟、氯、溴或碘。
在上述定义中，除非另行说明，术语杂环基指5或6员含氮原子、氧原子或硫原子的杂环基团，除非另行说明，其可以是饱和的、不饱和的或芳族的，且其在该环上还可以任选地包括其它氧原子或一至三个氮原子，且其可以任选地苯并稠合或被如下基团取代，例如，一个或多个卤素、C1-C4烷基、羟基、氨基甲酰基、苄基、氧代基团、氨基或一或二-(C1-C4烷基)氨基或(C1-C4烷醇)氨基。杂环的特别实例包括吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二恶烷基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吲哚基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并咪唑基，各自可以如上所述任选地被取代。
优选的R1取代基是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-3)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-3烷基或者被芳基取代的C1-6烷基。
更优选的R1取代基是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-3)烷基(优选甲氧基乙基)或C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-3烷基(优选甲氧基乙氧基甲基)。
仍更优选的R1取代基是C1-4烷基(优选丙基)和C1-6烷氧基(C1-3)烷基(优选甲氧基烷基，更优选甲氧基乙基)。
当Y是下式基团
且该碳环是完全饱和的时，则优选R9或R10之一是-CH2OH；-C(O)NR11R12；C1-6烷基；任选地被C1-4烷基取代的苯基；或苯基(C1-4烷基)，其中该苯基任选地被C1-4烷基取代。此外，优选该碳环是5、6或7员，其中R9或R10之一是-C(O)NR11R12，另一个是C1-6烷基；任选地被C1-4烷基的苯基；或苯基(C1-4烷基)，其中该苯基任选地被C1-4烷基取代。更优选，R9和R10与该环中的相邻碳原子连接。更优选R8是CH2OH。
当Y是基团-NR18S(O)uR19时，优选R18是H。更优选，R19是苄基或苯基。更优选u是2。
优选Y是任选地被取代的5-7员杂环。更优选该环是任选地被取代的芳环，特别是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶二唑基、噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、吡啶酮基、喹喔啉基或喹唑啉基[特别是恶二唑(优选1，2，5-或1，3，4-恶二唑)、吡啶酮(优选2-吡啶酮)或噻唑(优选1，3，4-噻唑)]，其各自可以如第一方面所述被取代。优选该杂环被一个或多个C1-6烷基、苯基或苯基C1-4烷基取代，更优选被C1-4烷基或苄基取代。优选Y是N-取代的吡啶酮，优选被苄基或C1-4烷基取代。
优选Y是在氮原子连接的内酰胺。
优选Y是
其中R14优选CH2OH或C(O)NR11R12，特别是C(O)NR11R12。
优选R16和R17是氢原子。优选t是0。
优选的化合物是式Ie：
Figure A0181167700162
特别优选的本发明的化合物是：
2-[(1-{(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]-4-甲氧基丁酸(实施例35)；
2-{[1-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)-丙基]氨基}羰基环戊基]-甲基}-4-苯基丁酸(实施例40)；
(+)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-苯基丁酸(实施例44)；
2-[(1-{[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-苯基丁酸(实施例43)；
顺-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-[(1-{[(4-{[(苯基磺酰基)氨基]羰基}环己基)氨基]羰基}环戊基)甲基]丙酸(实施例38)；
(+)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]-甲基}戊酸(实施例31)；
(2R)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]戊酸或(-)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]戊酸(实施例29)；
(2S)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]戊酸或(+)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]戊酸(实施例30)；
2-({1-[(3-苄基苯氨基)羰基]环戊基}甲基)戊酸(实施例21)；
2-[(1-{[1-(苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]戊酸(实施例22)；
2-{[1-({[(1R，3S，4R)-4-(氨基羰基)-3-丁基环己基]氨基}羰基)-环戊基)甲基}戊酸(实施例9)；
反式-3-[1-({[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基甲基)丙酸(实施例46)；
反式-3-[1-({[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例47)；
反式-3-[1-({[2-戊基环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例48)；
3-[1-({[5-苄基-[1，3，4]-噻二唑-2-基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例49)；
3-[1({[4-丁基吡啶-2-基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例50)；
3-[1-({[4-苯基吡啶-2-基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例51)；
3-[1-({[1-羟基甲基-3-苯基环戊基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例52)；
2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例53)；
反式-3-[1-({[2-苯基环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例54)；
(R)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例55)；及
(S)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例56)。
为了避免歧义，除非另行说明，术语“被取代”指被一个或多个所定义的基团取代。在可以从一些供选择的基团中选择的基团中，所选择的基团可以相同或不同。
为了避免歧义，术语“独立地”指当一个以上的取代基选自一些可能的取代基时，这些取代基可以相同或不同。
含有碱性中心的式I化合物的药用或兽药用盐是，例如，与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸形成的无毒酸加成盐，与羧酸或与有机磺酸形成的酸加成盐。实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、桔橼酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。本发明的化合物还可以与碱提供药用或兽药用金属盐，特别是无毒碱金属盐和碱土金属盐。实例包括钠、钾、铝、钙、镁、锌、二醇胺(diolamine)、醇胺(olamine)、亚乙基二胺、氨丁三醇、胆碱、甲葡胺(megulamine)和二乙醇胺的盐。对适宜的药用盐的综述见Berge等，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，13卷，453-497页。优选的盐是钠盐。
本发明化合物的药用溶剂化物包括其水合物。
下文中，本发明任何方面中限定的化合物、其药用盐、其溶剂化物及多晶型物(除了化学方法中的中间体化合物(被称为“本发明的化合物”。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心并因此存在一些立体异构形式。所有的立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。按照本领域技术人员已知的方法，用制备HPLC和带有手性固定相的柱可以分离或拆分外消旋化合物，得到单一的对映体。此外，可以拆分手性中间体化合物，并用来制备本发明的手性化合物。
在本发明的化合物以E和Z异构体存在的情况下，本发明包括单一的异构体及其混合物。
在本发明的化合物以互变异构体的形式存在的情况下，本发明包括单一的互变异构体及其混合物。
在本发明的化合物以旋光异构体存在的情况下，本发明包括单一的异构体及其混合物。
在本发明的化合物以非对映异构体形式存在的情况下，本发明包括单一的非对映异构体及其混合物。
非对映异构体或者E和Z异构体的分离，可以通过常规技术来实现，例如，通过分级结晶、色谱和H.P.L.C(见本文中实施例29和30)。本发明化合物或中间体的单一对映体可以有相应的光学纯中间体来制备，或者通过使用适宜的手性载体拆分(例如，通过H.P.L.C)相应的外消旋体来制备，或者如果适当通过将相应的外消旋体与适宜的旋光活性碱反应形成的非对映异构盐分级结晶来制备。优选的旋光活性碱是假麻黄硷(见本文中制备例2)。
本发明的化合物可以以一种或多种互变异构的形式存在。所有的互变异构体及其混合物包括在本发明的范围内。例如，对2-羟基吡啶基的保护将也包括其互变异构形式α-吡啶酮基。
本领域技术人员应领会一些被保护的本发明化合物的衍生物，其可能在最终脱保护阶段前制备，本身可能不具有药学活性，但是在某些情况下可以口服或非肠道给药，并在此后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此，可以将这样的衍生物描述为“前药”。此外，本发明的某些化合物可以作为本发明其它化合物的前药。
本发明化合物的所有被保护的衍生物和前药包括在本发明的范围内。本发明化合物的适宜的前药的实例描述于Drugs of Today，第19卷，第9期，1983，499-538页和Topics in Chemistry，第31章，306-316页以及“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier，1985，第1章(这些文献中的公开内容引入本文作为参考)。
本领域技术人员还应领会，被本领域技术人员看做“前体部分(pro-moieties)”的某些部分，例如，H.Bundgaard的“Design ofProdrugs”所述(该文献的公开内容引入本文作为参考)可以置于适当的官能团上，当本发明的化合物中存在这样的官能团时。
本发明化合物优选的前药包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖甙、醚、缩醛和缩酮。
药物代谢研究已表明，在体内，式I的化合物可以形成式XXIII的化合物，这样的化合物也是NEP的抑制剂。
具体地讲，我们已发现(2R)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸(实施例29)在体内形成(2R)-1-(2-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}戊基)-环戊烷甲酸。
本发明还包括本发明化合物的所有适宜的同位素变体。同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量彼此不同的、通常在自然界发现的原子代替的一种物质。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的某些同位素变体，例如，掺入放射性同位素如3H或14C的那些，用于药物和/或底物组织分布研究。氚代即3H和碳-14即14C同位素是特别优选的，这是由于其易于制备和检测。此外，用氘即2H取代，由于较大的代谢稳定性可以带来某些治疗优越性，例如，升高的体内半衰期或降低剂量的要求，并因此在某些情况下可以是优选的。本发明的化合物的同位素变体一般可以通过常规方法制备，例如，通过下文中实施例和制备例中描述的方法或者制备方法，使用适宜试剂的适当的同位素变体。
本发明的化合物是锌依赖性、中性内肽酶EC.3.4.24.11.的抑制剂，并推测本发明的化合物能够治疗下述疾病。该酶参与一些生物活性寡肽的裂解，裂解疏水氨基酸残基的氨基侧链上的肽键。此类形式代谢的肽包括心钠素(ANP)、铃蟾肽、缓激肽、降钙素基因相关肽、内皮肽、脑啡肽、神经降压素、P物质和血管活性肠肽。其中一些肽类具有强的血管舒张作用和神经激素功能、利尿和促尿钠排泄活性或调节行为的作用。因此，本发明的化合物通过抑制中性内肽酶EC.3.4.24.11，可以加强生物活性肽的生物作用。
因此，具体地讲，这些化合物在治疗如下疾病中具有应用价值，包括高血压、心力衰竭、、心绞痛、肾功能不全、急性肾衰竭、循环性水肿(cyclical oedema)、梅尼埃尔氏病、醛甾酮过多症(原发的和继发的)和尿钙过多。此外，由于它们加强ANF作用的能力，这些化合物在治疗青光眼中具有应用价值。作为它们抑制中性内肽酶E.C.3.4.24.11的能力的进一步结果，本发明的化合物在其它治疗领域具有活性，例如，包括治疗月经失调、早产、子痫前期、子宫内膜异位和生殖紊乱(特别是男性和女性不育症、多囊性卵巢综合征、移植失败)。另外，本发明的化合物可以治疗哮喘、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感紊乱、痴呆和老年性精神错乱、肥胖和胃肠道紊乱(特别是腹泻和应激性肠综合征)、伤口愈合(特别是耱尿病和静脉溃疡和褥疮)、脓毒性休克、胃酸分泌的调节，治疗血血管紧张肽原酶过多、胰囊性纤维变性、再狭窄、糖尿病并发症和动脉粥样硬化。在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗女性性功能障碍(FSD)优选FSAD。
应领会本文中治疗包括治愈、减轻和预防治疗。
我们已发现本发明的化合物抑制中性内肽酶。因此，按照另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备治疗或预防其中通过抑制中性内肽酶可以获得有益的治疗反应的病症的药物中的用途。
按照本发明，FSD可以定义为在性欲表达中女性难以或不能达到性满足。FSD是若干不同女性性紊乱的集合术语(Leiblum，S.R.(1998)，“女性性紊乱的定义和分类(Definition and classificationof female sexual disorders)”，Int J.Impotence Res.，10，S104-S106；，Berman，J.R.，Berman，L.& Goldstein，I.(1999)，“女性性功能障碍：分辨率、病生理、评价和治疗选择(Female sexualdysfunction：Incidence，pathophysiology，evaluations andtreatment options)”，Urology，54，385-391)。女性可能缺乏性欲、难以达到性兴奋或性高潮、发生性交疼痛或者具有这些问题的复合形式。一些类型的疾病、药物治疗、外伤或心理问题能引起FSD。在研发中治疗目标确定为FSD的特定亚类，主要是性欲和性觉醒紊乱。
FSD的分类最好通过对照正常女性性反应期来确定：欲望、反应和高潮(Leiblum，S.R.(1998)，女性性紊乱的定义和分类，Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106)。欲望或性欲驱使性表达。其迹象常包括当在感兴趣的伴侣陪伴时或当接触其它色情刺激时的性想法。反应是对性刺激的血管反应，其中一个重要的部分是生殖器充血，并包括阴道润滑性增大、阴道延长以及生殖器感觉/敏感性的增高。高潮是在反应期间达到顶点的性紧张的释放。
因此，在任何这样的阶段(一般是欲望、反应或高潮)中当女性具有不适或不满足的反应时，就会发生FSD。FSD的类型包括性欲望过低病、性觉醒紊乱、高潮紊乱和性交疼痛病。虽然本发明的化合物会改善对性刺激的生殖器反应(例如在女性性觉醒紊乱中)，在此过程中其还可以改善与性交有关的疼痛、痛苦和不适，并因此治疗其它女性性紊乱。
因此，按照本发明的另一个方面，提供了本发明的化合物在制备治疗或预防性欲过低病、性觉醒紊乱、高潮紊乱和性交疼痛病，更优选治疗或预防性觉醒紊乱、高潮紊乱和性交疼痛病，并首选治疗或预防性觉醒紊乱的药物中的用途。
如果女性对性没有或者很少有欲望，且没有或只有很少的性想法或幻觉，则患有性欲过低病。由于自然绝经或者由于手术绝经，睾酮的水平低可以引起此种类型的FSD。其它原因包括疾病、药物治疗、疲劳、抑郁和焦虑。
女性性觉醒紊乱(FSAD)特征为对性刺激的不适当的生殖器反应。外阴部没有正常性觉醒的充血。阴道壁不充分润滑，于是发生性交疼痛。可能妨碍高潮。反应紊乱可能由绝经期或生育后及步入期雌激素降低引起，也可能由与血管有关的疾病如糖尿病和动脉粥样硬化引起。其它原因来自用利尿剂、抗组胺药、抗抑郁药如SSRIs或抗高血压药治疗。
性交疼痛病(包括交媾困难和阴道痉挛)特征为性器插入导致的疼痛，并可能由降低润滑性的药物治疗、子宫内膜异位、骨盆炎性疾病、炎性肠疾病或尿道问题引起。
FSD的患病率难以评估，因为该术语涵盖了若干类型的问题，其中一些难以检测，且还因为对治疗FSD的兴趣是最近发生的。很多妇女的性问题或与女性衰老过程直接相关，或与慢性疾病如糖尿病和高血压有关。
因为FSD由性反应周期的不同阶段中表现出症状的若干亚类组成，所以没有单一的治疗方法。目前对FSD的治疗主要集中在心理或关系问题。FSD的治疗正逐渐展开，因为更多的临床和基础科学研究致力于调查此医学问题。在病生理学中，女性性不适不都是生理性的，特别是对于某种程度上可能患有血管性功能障碍(例如FSAD)的个体，提出了整体上的女性性不适。对于治疗FSD，目前没有获得许可的药物。凭经验进行的药物治疗包括使用雌激素(局部或作为激素替代疗法)、雄激素或改变心情的药物如丁螺环酮或曲唑酮。由于疗效低或不能接受的副作用，这些可供选择的治疗方法常常不令人满意。
由于在药理学治疗FSD中最近才引起了人们的注意，故治疗方法组成如下：心理上的指导、非处方性交润滑剂，以及研究性的候选疗法，包括获准治疗其它疾病的药物。这些药物由激素药物组成，或者是睾酮或者是雌激素和睾酮的联合形式，以及最近采用的血管药物，已证明它们在男性勃起障碍中有效。这些药物中还没有显示出一个在治疗FSD中是非常有效的。
如上所述，本发明的化合物特别用于治疗女性性觉醒紊乱(FSAD)。
美国精神病学协会的诊断和统计手册(DSM)IV将女性性觉醒紊乱(FSAD)定义为：
“直到完成性活动，获得或维持性兴奋的足够润滑膨胀反应的持久或经常性的不能。该障碍必须引起显著的痛苦或人际关系的困难。”
该觉醒反应由骨盆中血管充血、阴道润滑和外阴的膨胀组成。该紊乱引起显著的痛苦和/或人际关系的困难。
FSAD是高发性性紊乱，影响绝经前、接近绝经和绝经后(±HRT)妇女。其与伴发的紊乱有关，如抑郁、心血管疾病、糖尿病和UG紊乱。
FSAD的主要后果是缺乏愉悦的生殖器感觉。FSAD的继发后果是性欲的降低、性交疼痛和难以达到高潮。
最近已假设对于至少部分患有FSAD症状的患者来说存在血管因素(Goldstein等，Int.J.Impot.Res.，10，S84-S90，1998)，动物试验数据支持了此观点(Park等，Int.J.Impot.Res.，9，27-37，1997)。
治疗FSAD的候选药物疗效正存于调查中，它们主要是促进男性生殖器血液循环的勃起障碍疗法。它们由两种类型的制剂组成，口服或舌下药物(阿扑吗啡、酚妥拉明、磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂如西地那非)，及给男性注射或经尿道给药的前列腺素(PGE1)，并给女性的生殖器局部使用。
本发明的化合物有利地提供了恢复正常性觉醒反应的方式，即增加生殖器血流，导致阴道、阴蒂和阴唇充血。这将通过血浆渗出物造成阴道润滑的增加、阴道顺从性的增加及生殖器敏感性的增加。因此，本发明的化合物提供了恢复或加强正常的性觉醒反应的方法。
不囿于任何理论，我们相信神经肽如血管活性肠肽(VIP)是在控制女性性觉醒反应，特别是控制生殖器血流中的主要神经递质候选者。VIP及其它神经肽被NEP EC3.4.24.11降解/代谢。因此，NEP抑制剂将加强在觉醒释放的VIP的内源性血管舒张作用。这将导致对FSAD的治疗，例如，通过提高的生殖器血流及由此产生的生殖器充血。我们发现NEP EC 3.4.24.11的选择性抑制剂提高骨盆神经刺激的及VIP诱导的阴道和阴蒂血流的增加。此外，选择性NEP抑制剂提高分离的阴道壁的VIP和神经介导的松弛。
因此，本发明由于其有助于提供恢复正常的性觉醒反应而有利，即增加生殖器血流，导致阴道、阴蒂和阴唇充血。这将通过血浆渗出物造成阴道润滑的增加、阴道顺从性的增加及生殖器敏感性的增加。因此，本发明的化合物提供了恢复或加强正常的性觉醒反应的方法。
有关NEP的背景资料已由Victor A.McKusick等在http：//www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.htm上给出。从其中得到与NEP有关的如下信息：
“在人急性淋巴细胞白血病(ALL)的诊断中，普通的急性淋巴细胞白血病抗原是重要的细胞表面标记物。它存在于前B表型的白血病细胞上，其代表了85％的ALL病例。但是CALLA不限于白血病细胞，也发现于多种正常组织上。CALLA是大量存在于肾脏中的糖蛋白，其近端肾小管的刷状缘和肾小球上皮上。Letarte等(1988)克隆了编码CALLA的cDNA并指出从DNA序列推出的氨基酸序列与人的膜相关中性内肽酶(NEP；EC 3.4.24.11)，也称为脑啡肽酶的序列一致。NEP在疏水残基的氨基侧链裂解肽，并灭活一些肽激素，包括高血糖素、脑啡肽、P物质、神经降压素、催产素和缓激肽。通过cDNA转染分析，Shipp等(1989)证实了CALLA是以前被称为脑啡肽酶的功能性中性内肽酶。Barker等(1989)表明CALLA基因，其编码100-kD II型跨膜糖蛋白，以大于45kb的单拷贝存在，其在恶性肿瘤表达细胞表面CALLA中不重排。通过研究体细胞杂种并就地杂交按区域定位在3q21-q27，确定该基因位于人第3对染色体上。Tran-Paterson等(1989)还通过人啮齿类体细胞杂种DNA的Southern印迹分析指定该基因在第3对染色体上。D′Adamio等(1989)指出CALLA基因跨距超过80kb并由24个外显子组成。”
1、Barker，P.E.；Shipp，M.A.；D′Adamio，L.；Masteller，E.L.；Reinherz，E.L.，普通急性成淋巴细胞白血病抗原基因图谱在染色体区域3(q21-q27)(The common acute lymphoblastic leukemiaantigen gene maps to chromosomal region 3(q21-q27))，J.Immun.142：283-287，1989。
2、D′Adamio，L.；Shipp，M.A.；Masteller，E.L.；Reinherz，E.L.：编码普通急性成淋巴细胞白血病抗原(中性内肽酶24.11)的基因结构：多样的迷你外显子及分离的5-引发未翻译的区域(Organization of the gene encoding common acute lymphoblasticleukemia antigen(neutral endopeptidase 24.11)：multipleminiexons and separate 5-prime untranslated regions)，Proc.Nat.Acad.Sci.86：7103-7107，1989。
3、Letarte，M.；Vera，S.；Tran，R.；Addis，J.B.L.；Onizuka，R.J.；Quackenbush，E.J.；Jongeneel，C.V.；Mcinnes，R.R.：普通急性淋巴细胞白血病抗原等于中性内肽酶(Common acutelymphocytic leukemia antigen is identical to neutralendopeptidase)，J.Exp.Med.168：1247-1253，1988。
4、Shipp，M.A.；Vijayaraghavan，J.；Schmidt，E.V.；Masteller，E.L.；D’Adamio，L.；Hersh，L.B.；Reinherz，E.L.：普通急性成淋巴细胞白血病抗原(CALLA)是活性中性内肽酶24.11(“脑啡肽酶”)：cDNA转染分析提供的直接证据(Common acutelymphoblastic leukemia antigen(CALLA)is active neutralendopeptidase 24.11(“enkephalinase”)：direct evidence by cDNAtransfection analysis)，Proc.Nat.Acad.Sci.86：297-301，1989。
5、Tran-Paterson，R.；Willard，H.F.；Letarte，M.：普通急性成淋巴细胞白血病抗原(中性内肽酶--3.4.24.11)基因位于人第3对染色体(The common acute lymphoblastic leukemia antigen(neutral endopeptidase--3.4.24.11)gene is located on humanchromosome 3)，Cancer Genet.Cytogenet.42：129-134，1989。
“(女性)生殖器由内部和外部组成。内部器官位于骨盆并由卵巢、输尿管、子宫和阴道组成。外部器官在泌尿生殖器隔膜表面并在骨盆弓以下。它们包括阴阜、大阴唇和小阴唇、阴蒂、阴道前庭、阴道前庭球和较大的阴道前庭腺”(Gray′s Anatomy，C.D.Clemente，美国第13版)。
发现本发明化合物应用于下列患有FSD的亚人群：年轻的、年老的、绝经前的、接近绝经的、进行或没有进行激素替代治疗的绝经后妇女。
本发明的化合物应用于下列因素引起的FSD患者中：
i)血管病因的疾病，例如，心血管或动脉粥样硬化病、胆固醇过多症、吸烟、糖尿病、高血压、放射性和会阴外伤、对iliohypogastric阴部血管系统的外伤。
ii)神经病因的疾病，例如，脊髓损伤或者中枢系统的疾病，包括多发性硬化、糖尿病、帕金森氏病、脑血管伤害、外周神经病、外伤或根治骨盆手术。
iii)激素/内分泌病因的疾病，例如，丘脑下部/脑垂体/生殖腺轴的机能障碍，或卵巢机能障碍、胰腺的机能障碍、手术或医药性性腺切除、雄激素不足、催乳素循环水平高如催乳素过高、自然绝经、卵巢衰竭性早产、甲状腺机能亢进和减退。
iv)心理病因的疾病，例如，抑郁、强迫性疾病、焦虑、产后抑郁(“Baby Blues”)、情感和人际关系问题、行为焦虑、夫妻不和、机能障碍的体态、性恐怖、宗教压抑或创伤经历。
v)药物引起的性机能障碍，由于用选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRis)治疗及其它抗抑郁药治疗(三环类和强安定药)、抗高血压治疗、抗交感神经药物、慢性口服避孕丸治疗引起的。
本发明的化合物可以按照已知方式以多种路线来制备。在下列反应方案和下文中，除非另行说明，R1、n和Y如第-方面中所定义。这些方法构成了本发明的另一个方面。
在整个申请文件中，用罗马数字I、II、III、IV等指定通式。这些通式的下一级通式定义为Ia、Ib、Ic等、……Va、IVb、IVc等。
通式I的化合物可以按照反应方案1制备，通过式II的化合物(其中Prot是适当的保护基)与式III的伯胺反应得到式IV的化合物。脱保护后得到式I的化合物。
方案1
Figure A0181167700281
酸/胺偶联步骤可以在适宜的溶剂中，在偶联剂、任选的催化剂和过量的酸受体的存在下，通过式II的化合物与式III的化合物(或其胺盐)反应来进行。一般来说，在-78至100℃的温度下，将式II的化合物和式III的化合物的混合物用偶联剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSCDI)、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、磷酰氯、四氯化钛、磺酰氯氟、Lawesson′s试剂、PPACA、PYBOP或Mukaiyama′s试剂)，任选地在叔胺碱(例如，三乙胺、Hunig′s碱、吡啶或NMM)存在下，处理不超过24小时。优选的反应条件包括式II的化合物(1-1.5当量)与式III的化合物(或其盐1-1.5当量)，在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCDI)或N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.1-1.3当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)或二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.05-1.2当量)、N-甲基吗啉(NMM)或三乙胺(2.3-3当量)的存在下，在二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在室温至90℃下，反应16-18小时。
或者，酸/胺偶联步骤可以通过活化的中间体(如酰基咪唑、混合酸酐或酰氯)，在过量的酸受体存在下，在适宜的溶剂中进行。一般反应条件包括将式II的化合物用活化剂(例如，N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基双(3-甲基咪唑)三氟甲磺酸盐、亚硫酰氯或草酰氯)任选地在叔胺碱(例如三乙胺、Hunig′s碱、吡啶或NMM)存在下处理不超过24小时，接着与式III的化合物(或其盐)反应，该反应任选地在催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶)或添加剂(例如羟基苯并三唑)的存在下，在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、乙腈、DMF或甲苯)中，任选地在另一种胺碱的存在下，在-78℃至150℃下，进行不超过48小时。
优选的反应条件包括式II化合物的酰氯(1-1.1当量)与式III的化合物(或其盐，1至1.5当量)，在三乙胺或N-甲基吗啉(1.4-10当量)的存在下，在二氯甲烷溶剂中，在室温下反应24小时。或者，就地用草酰氯在二氯甲烷中在催化量的二甲基甲酰胺存在下室温下处理2小时，式II的化合物可以转变为酰氯，或者在二氯甲烷和吡啶的混合物中在-10℃下用亚硫酰氯处理式II的化合物3小时，接着加入三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和式III的化合物，并让此混合物在20℃下反应48小时。
式I的化合物可以由式IV的化合物通过脱保护来制备。酸基团的脱保护方法依赖于保护基。保护/脱保护方法的实例见“《有机合成中的保护基》(Protective groups in Organic synthesis)”，TW Greeneand PGM Wutz。
例如，当Prot是叔丁基时，脱保护条件包括式IV与三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1-1.5体积)，在室温下反应2-18小时，该反应任选地在碳正离子清除剂如苯甲醚(10当量)存在下进行。当Y含有羟基时，可能需要中间体三氟乙酸酯的碱水解。当Prot是叔丁基时，脱保护的其它方法包括将式IV用氢氯酸在二氯甲烷中在室温下处理3小时。为了避免歧义，Prot作为叔丁基只是举例而已，不是要限定为叔丁基。
或者，当Prot是叔丁基时脱保护可以通过将式IV的化合物用强酸(例如氢氯酸气体或浓盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸或硫酸，三氟乙酸，氯乙酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸或冰醋酸)以催化量至过量的量处理来完成，该反应任选地在适宜的溶剂(例如甲苯，二氯甲烷，乙醚，乙醇，THF或己烷)中并任选地在水的存在下在温度20℃至150℃下进行不超过48小时。
当Prot是叔丁基时，优选的脱保护条件是将式IV的化合物用10倍过量的三氟乙酸在二氯甲烷中在室温下处理24小时。
当Prot是苄基时，脱保护条件包括IV与钯碳(5-10％)在乙醇水溶液(40-95％)中在15-60psi压力下，在室温下反应2小时至3天。
这些方法构成了本发明的另一个方面。
式IV的化合物是新的并构成了本发明的另一个方面。
式Ia的化合物，即其中Y是-NHSO2R19的通式I的化合物，可以按照反应方案2制备。通过式II的化合物与是VI的化合物反应，其中Prot2是适宜的胺保护基，先制备式V的化合物。优选的反应条件类似于上述方案1中酸/胺偶联步骤所述。式V化合物的选择性胺脱保护得到式VII。式VII的化合物与R19SO2Cl在酸受体的存在下在适宜的溶剂中反应形成式IVa的化合物。式IVa的化合物在方案1的脱保护步骤中描述的类似条件下脱保护得到式Ia的化合物。
方案2
Figure A0181167700311
氨基脱保护的方法有利于保护基。保护/脱保护方法见《有机合成中的保护基》，TW Greene and PGM Wutz。例如，当Prot2是苯甲酰氧基羰基时，脱保护条件包括式V与钯碳(10％)在乙醇中在室温下反应18小时。
优选的制备式IVa化合物的方法包括式VII与R19SO2Cl(1当量)在三乙胺(1.5-2.5当量)的存在下在二氯甲烷中在室温下反应2至3天。
式Ib的化合物lb，即式I的化合物，其中n是0而Y是
Figure A0181167700312
可以按照反应方案3制备。
式II的化合物与式IIIa的化合物在与方案1的酸/胺偶联条件类似的条件下反应得到式IX的化合物，其中Prot3是保护基，其可以在保护基Prot存在时选择性地被除去。优选的保护基Prot3是碱不稳定性酯基团。接着，在碱性条件下处理式IX化合物得到式X的化合物。式X的化合物与式NHR11R12化合物在与方案1的酸/胺偶联条件类似的条件下反应形成式IVb的化合物。将式IVb的化合物在与方案1的脱保护步骤中类似的条件下脱保护得到式Ib的化合物。
由IVb除去保护基Prot3的优选条件包括将IVb用氢氧化钠(1N)在甲醇中在室温下处理22小时。
方案3
式IIIb的化合物，即通式III的化合物、其中n是2而Y是2-氧代-1-哌啶基，可以按照反应方案4制备。
方案4
Figure A0181167700331
式IIIc的化合物，其中r是1或2，可以按照反应方案5来制备。将式XII的化合物在胺部分用适宜的保护基Prot4进行保护形成式XIII的化合物。优选的保护基是叔丁氧羰基。式XIII的化合物在一般的酸/胺偶联条件下与NHR11R12反应形成式XIV的化合物，其脱保护后形成是IIIc的化合物。
方案5
引入叔丁氧羰基保护基的一般反应条件包括将式XII的化合物用(叔丁氧羰基)2O在二恶烷和2N氢氧化钠中在室温下处理18小时。
一般酸/胺偶联条件包括将式XIII的化合物和NHR11R12用苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸磷(PYBOP)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)、Hünigs碱、胺(如三乙胺)在二甲基甲酰胺中在室温下处理2小时。或者，式XIII的化合物和NHR11R12可以用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBT、N-甲基吗啉(NMM)在二甲基甲酰胺中在室温下处理18小时。
当Prot3是叔丁氧羰基时，脱保护的一般反应条件包括XIV与氢氯酸或三氟乙酸在二氯甲烷中在室温下反应2至4小时。
式IIId的化合物可以按照反应方案6制备。该保护基优选叔丁氧羰基，如上所述，其可以在标准条件下除去。
方案6
式IIIe的化合物可以按照反应方案7，用如上所述的标准酸/胺偶联反应来制备。保护基优选苄氧羰基，其可以在标准条件下除去，一般在钯碳(5-10％)上在乙醇中在室温和50psi下处理4小时。
方案7
式IIIf的化合物可以按照反应方案8来制备。
方案8
Figure A0181167700351
按照反应方案9，式IIIg的化合物可以分两步来制备。第一步，式XV的化合物可以由式XVI的化合物用与反应方案1描述的标准酸/胺偶联条件类似的方法来制备。Prot5代表适宜的离去基团，优选叔丁氧羰基。第二步包括除去Prot5。当Prot5是叔丁氧羰基时，则优选的反应条件包括用氢氯酸在乙醚/乙酸乙酯中在室温下处理18小时。
方案9
式IIIh的化合物可以按照方案10分三步来制备。
方案10
Figure A0181167700361
式IIIj的化合物可以按照反应方案11通过将硝基还原来制备。
方案11
Figure A0181167700362
制备式III的化合物的其它方法见下面方案12，其中Ra是C1-6烷基或烷氧基。
方案12
Figure A0181167700363
Figure A0181167700371
通式I的化合物在连接R1的碳原子具有手性中心。通式I的单一对映体可以通过化学工作者已知的多种方法获得，如由相应的光学纯中间体或者通过拆分。拆分的优选方法是通过(+)-假麻黄硷盐(见本文制备例2)。或者，手性式I的化合物可以由手性式II的化合物制备，如下所述。
一些式II的化合物是本领域已知的(见EP274234-B1和WO9113054)。其它式II的化合物可以以类似的方式来制备。
手性式IIa的化合物可以由式XVI的化合物VI如反应方案13所示来制备。
方案13
式II的化合物可以通过将式XVII的化合物用R1-XZ(其中XZ是卤素)在任选地含有添加剂的强碱条件下在质子惰性溶剂中处理来制备。
一般反应条件包括先将式XVII的化合物用至少2倍过量的强碱(例如二异丙基胺化锂，六甲基乙硅烷叠氮化锂、钠或钾，烷基锂，烷基镁或磷酸氮烯(phosphazene)碱)在非质子溶剂(例如THF、乙醚、己烷、庚烷或乙基苯或者这些溶剂的混合物)中在-78℃至室温下处理，任选地加有添加剂(例如TMEDA、DMPU或HMPA)，然后在-78℃下加入R1-XZ(例如烯丙基溴，丙基溴或甲基碘)并搅拌过夜同时升温至室温。适当地处理得到式II的化合物。
制备其中R1是烯丙基的式II化合物的优选反应条件是，将式XVII的化合物(1摩尔当量)用二异丙基胺化锂(2.3当量)在THF、正庚烷和乙基苯的混合物中在10℃下处理4小时。然后，在-10℃下加入烯丙基溴(1.2当量)，此反应混合物在-10℃下搅拌2小时，然后在4小时内升温至20℃，并在20℃下再搅拌15小时。
式IIb化合物的拆分可以直接有式II化合物进行，但是，优选的方法形成式XIX的胺盐(即RZ-NH3 +)，接着重结晶以进行纯化。
一般来说，盐是三乙胺、异丙基胺、三乙醇胺或环己基胺盐。一般反应条件包括式II与需要量的胺在适宜的溶剂(例如己烷、庚烷或甲苯)中是升高的温度下反应，在24小时内冷却以引起结晶，接着用相同或不同的溶剂重结晶，任选地在较高的温度下。
优选的盐是环己基胺盐。优选的反应条件包括将式II的化合物(1摩尔当量)用环己基胺(1.当量)在20℃下在庚烷中处理，接着用乙酸乙酯在70℃下重结晶，冷却至50℃2小时诱发结晶，之后在2小时内冷却至20℃并搅拌0.5小时。
式XX的化合物(其中RYNH3 +是手性阳离子)可以由式XIX的化合物通过在任选地含有水的适宜的溶剂系统中用强酸酸化来制备，接着将适当羧酸进行经典的拆分。
一般反应条件包括将式XX的化合物在水和不可混合的有机溶剂(例如庚烷，甲苯，乙酸乙酯，乙醚或二氯甲烷)的双相系统中，用强酸(例如氢氯酸，硫酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸或磷酸)在温度0℃至100℃下处理，得到游离的羧酸，接着用非外消旋的手性胺碱(例如α-甲基苄基胺、假麻黄碱、麻黄碱、去甲麻黄碱、金鸡纳树皮生物碱、氨基酸酯、氨基醇如2-吡咯烷甲醇或奎宁-3-醇)处理，任选地在溶剂(例如酯、烷、芳烃、卤代烷、醚和醇)中，在温度0℃至150℃下，得到粗品盐。然后，将此盐用相同或不同的溶剂在温度0℃至150℃下重结晶一次或多次，得到手性盐。
优选的盐是假麻黄硷盐。优选的反应条件包括将式XX化合物在水/正庚烷混合物中的悬浮液用稀氢氯酸在室温下处理，直到水相的pH是3，得到游离酸，接着将所得羧酸用(1S，2S)-(+)-假麻黄硷(1当量)在正庚烷中在80℃下处理，接着在2小时内冷却至45℃，以引起结晶，再在2小时内冷却至20℃并搅拌4小时。然后在80℃下用正庚烷重结晶，接着在2小时内冷却至60℃以引起结晶，再在2小时内冷却至20℃并搅拌1.5小时。
式IIa的化合物可以由式XX的化合物在任选地含有水的适宜的溶剂系统中用强酸酸化来制备。
一般反应条件包括将式XX的化合物在水和不可混合的有机溶剂(例如庚烷，甲苯，乙酸乙酯，乙醚或二氯甲烷)的双相系中用强酸(例如氢氯酸，硫酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸或磷酸)在温度0℃至100℃下处理，得到式IIa的化合物。
优选的反应条件包括将式XX化合物在水/正庚烷混合物中的悬浮液用稀氢氯酸在室温下处理，直到水相的pH是pH3，得到游离酸。
式IIa的化合物可以通过将其中R1是不饱和的相应化合物氢化来制备。一般反应条件包括在氢气氛中，在适宜的溶剂中，在催化剂(例如钯、铂、镍、铱、铑或钌，它们任选地吸附在适宜的载体如碳、氧化铝、硫酸钡、碳酸钙上，或者是盐如氢氧化钯，或盐的混合物如H2PtCl6和SnCl2·2H2O，或是复合物如Wilkinson′s催化剂、Crabtree′s催化剂、CO2(CO)8、RhH(PPh3)4或[Co(CN)5]3-)在温度室温至150℃下并在30至150psi氢气压力下搅拌。
在优选的方法中，式IIa的化合物，其中R1是丙基，可以通过将相应的烯丙基化合物氢化来制备。优选的反应条件包括将该不饱和羧酸的乙醇溶液在氢气氛下与9％w/w的5％钯碳在室温下搅拌24小时。
式XVIIa的化合物，即其中Prot是叔丁基的式XVII的化合物，可以分两步由商购的式XXI的化合物按照反应方案14来制备。
方案14
Figure A0181167700401
式XXII的化合物可以由式XXI的化合物，通过将XXI用叔丁基阳离子源或叔丁醇化物处理来制备，该反应使用适宜的催化剂和/或脱水剂，在适宜的无水溶剂中，任选地在较高温度下进行，或者通过激活羧酸接着与叔丁醇反应来制备。
一般反应条件包括将式XXI的化合物用催化量的酸(例如磷酸，氢氯酸，硫酸，硝酸，对甲苯磺酸或三氟乙酸)在异丁烯、叔丁醇、叔丁基卤化物或叔丁基醚的存在下，在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、THF或甲苯)中，在-20至150℃下处理不超过48小时。
另一种反应条件包括：将式XXI的化合物联合用叔胺碱(例如三乙胺、Hunig′s碱、吡啶或NMM)和脱水剂(例如二环己基碳二亚胺、氯甲酸烷基酯、二氯磷酸苯基酯、2-氯-1，3，5-三硝基苯、二-2-吡啶基碳酸酯、1，1′-羰基二咪唑、(三甲基甲硅烷基)乙氧基乙炔、N，N′-羰基双(3-甲基咪唑)三氟甲磺酸盐或偶氮基羧酸二乙基酯)和三苯基膦处理，接着加入叔丁醇，该反应任选地使用催化剂如4-二甲基氨基吡啶，在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、THF或甲苯)，在-20至150℃下进行不超过48小时。
其它反应条件包括将式XXI的化合物用亚硫酰氯、草酰氯或Ghosez′s试剂，任选地在叔胺碱(例如三乙胺、Hunig′s碱、吡啶或NMM)存在下转变为酰氯，接着用叔丁醇处理，任选地在催化剂如4-二甲基氨基吡啶的存在下，在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、THF或甲苯)，在-20至150℃下反应不超过48小时。
优选的反应条件包括将式XXI的化合物用异丁烯(5当量)、浓硫酸(0.15当量)和叔丁醇(0.16当量)在二氯甲烷中，在-10至25℃下搅拌24小时。
式XVIIa的化合物可以由式XXII的化合物通过用环戊烷羧酸在强碱条件下，在质子惰性溶剂中处理来制备，该反应任选地在添加剂的存在下进行。
一般反应条件包括将环戊烷羧酸用至少2倍过量的强碱(例如二异丙基胺化锂，六甲基乙硅烷叠氮化锂、钠或钾，烷基锂，烷基镁或磷酸氮烯(phosphazene)碱)在非质子溶剂(例如THF、乙醚、己烷、庚烷或乙基苯或者这些溶剂的混合物)中在-78℃至50℃下处理不超过24小时，该反应任选地加有添加剂(例如TMEDA、DMPU或HMPA)，接着加入式XXII的化合物并在-20℃下反应不超过24小时并适当地处理。
优选的反应条件包括将环戊烷羧酸用二异丙基胺化锂(2.15当量)在THF、正庚烷和乙基苯的混合物中，在-15℃下处理3小时，接着用叔丁基-3-溴丙酸酯(1.06当量)在THF中在-15℃下处理15小时，然后升温至室温。
其它式II的化合物或者得自本领域已知的商业来源，或者可以由本领域已知的化合物制备，该制备使用本领域已知的方法，或者使用本文中描述的方法(见实施例和制备例部分)。
式(I)化合物的药用盐可以通过将式(I)化合物的溶液与所需的酸或碱(如果适当)混合从而容易地制备。此盐可以从溶液中沉淀出并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。
本发明的化合物可以与一种或多种下列物质联合用于治疗FSD：
1)一种或多种天然或合成的前列腺素或其酯。用于本文中的适宜的前列腺素包括化合物如前列地尔，前列腺素E1、前列腺素E0、13，14-二氢前列腺素E、前列腺素E2、eprostinol、天然合成及半合成的前列腺素及其衍生物，包括WO-00033825和/或2000年3月14日授权的US6,037,346公开的(将其全部引入本文作为参考)、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羟基PGA1、19-羟基-PGB1、PGE2、PGB2、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE3α、卡前列素氨丁三醇、地诺前列素、氨丁三醇、地诺前列酮、1ipoprost、吉美前列素，甲稀前列素、硫前列酮、噻前列素和莫西赛利。
2)一种或多种α-肾上腺素能受体拮抗剂化合物，也称为肾上腺素能受体和或α-受体或α-阻断剂。用于本文中的适宜的化合物包括：α-肾上腺素能受体阻断剂，如PCT申请WO99/30697(1998年6月14日公开)所述，其有关α-肾上腺素能受体的公开内容引入本文作为参考，包括包括选择性的α1-肾上腺素能受体或α2-肾上腺素能受体阻断剂和非选择性的肾上腺素能受体正丁基，适宜的α1-肾上腺素能受体阻断剂包括：酚妥拉明、酚妥拉明甲磺酸盐、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、坦洛新、达哌唑、苯氧苄氨、咪唑克生、依法克生、育亨宾硷、蛇根木(rauwolfa)生物碱、Recordati 15/2739、SNAP1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿巴诺喹和哌唑嗪；US6,037,346[2000年3月14日]中的α2-阻断剂、地苯那明、托拉佐林、曲马唑嗪和地苯拉明；如下敏感专利中描述的α-肾上腺素能受体：4,188,390；4,026,894；3,511,836；4,315,007；3,527,761；3,997,666；2,503,059；4,703,063；3,381,009；4,252,721和2,599,000，其中各篇引入本文作为参考；α2-肾上腺素能受体阻断剂包括：可乐定、罂粟碱、罂粟碱盐酸盐，任选地在cariotonic试剂如pirxamine的存在下。
3)一种或多种NO-供体(NO-激动剂)化合物。用于本文中的适宜的NO-供体化合物包括有机硝酸酯，如单、二或三硝酸酯，或者有机硝酸酯包括甘油三硝酸酯(也称为硝酸甘油)、异山梨醇5-单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、赤藓醇四硝酸酯、硝普化钠(SNP)、3-(4-吗啉基)sydnonimine、吗多明、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)、S-亚硝基-N-谷胱甘肽(SNO-GLU)、N-羟基-1-精氨酸、硝酸异戊酯、林西多明、林西多明盐酸盐、(SIN-1)S-亚硝基-N-半胱胺酸、diazenium diolates、(NONOates)、1，5-戊烷二硝酸酯、L-精氨酸(arginene)、人参、枣(zizphi fructus)、吗多明、Re-2047、亚硝基化maxisylyte衍生物如PCT申请WO 0012075中描述的NMI-678-11和NMI-937。
4)一种或多种钾离子通道启动剂或调节剂。用于本文中的适宜的钾离子通道启动剂/调节剂包括尼可地尔、色满卡林、左色满卡林、比那地尔、cliazoxide、米诺地尔、charybdotoxin、格列本脲、4-氨基吡啶(amini pyridine)、BaCl2。
5)一种或多种多巴胺能试剂，优选阿扑吗啡或一种选择性D2、D3或D2/D3激动剂，如普拉克索和罗匹尼罗(ropirinol)(在WO-0023056中要求保护)、PNU95666(在WO-0040226要求保护)。
6)一种或多种血管舒张药。用于本文中的适宜的血管舒张药包括尼莫地平、比那地尔、环扁桃酯、异克舒令、chloroprumazine、氟哌啶醇、Rec 15/2739、曲唑酮。
7)一种或多种血栓烷A2激动剂。
8)一种或多种CNS激活剂。
9)一种或多种麦角生物碱。适宜的麦角生物碱描述于2000年3月14日公布的US专利6,037,346，并包括乙酰二氢麦角胺、溴麦角林、溴麦角脲、氰麦角林、delorgotrile、地舒勒近、麦角新碱马来酸盐、麦角胺酒石酸盐、乙舒麦角、麦角二乙胺、美舒麦角、甲基麦角胺、尼麦角林、培高利特、普罗麦角、丙麦角脲、特麦角脲。
10)一种或多种化合物，其调节尿钠排泄因子特别是心房促尿钠排泄因子(也称为心房促尿钠排泄肽因子)、B型和C型尿钠排泄因子如抑制剂或中性内肽酶的作用。
11)抑制血管紧张素转化酶的一种或多种化合物，如enapril，及血管紧张素转化酶和中性内肽酶的联合抑制剂，如omapatrilat。
12)一种或多种血管紧张素受体拮抗剂，如氯沙坦。
13)NO-合酶的一种或多种底物，如1-精氨酸。
14)一种或多种钙离子通道阻断剂，如氨氯地平。
15)一种或多种内皮肽受体的拮抗剂及内皮肽转化酶的抑制剂。
16)一种或多种降低胆固醇试剂如他汀类(如atorvastatin/Lipitor-商标)和贝特类。
17)一种或多种抗血小板和抗血栓形成试剂，如tPA、uPA、华法令、水蛭素及其它凝血酶抑制剂、肝素、促凝血酶原激酶活化因子抑制剂。
18)一种或多种胰岛素敏化试剂如rezulin，及降血糖试剂如格列吡嗪。
19)L-DOPA或卡比多巴。
20)一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂，如donezipil。
21)一种或多种甾类或非甾类抗炎剂。
22)一种或多种雌激素受体调节剂和/或雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂，优选雷洛昔芬或lasofoxifene，(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇及其药用盐，其制备详见WO 96/21656。
23)大麻素受体的一种或多种调节剂。
24)一种或多种NPY(神经肽Y)抑制剂，更具体地讲NPY1或NPY5抑制剂，优选NPY1抑制剂，优选所述NPY抑制剂(包括NPY Y1和NPYY5)的IC50小于100nM，更优选小于50nM。鉴定NPY抑制剂的试验见WO-A-98/52890(见96，第2至28行)。
25)一种或多种血管活性肠肽(VIP)、VIP模拟物、VIP类似物，更特别是由一种或多种VIP受体亚型VPACl、VPAC或PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活肽)介导的，一种或多种VIP受体激动剂或VIP类似物(如Ro-125-1553)或VIP片断，与VIP联合的一种或多种α-肾上腺素能受体拮抗剂(例如Invicorp，Aviptadil)。
26)一种或多种黑素肾上腺皮质素(melanocortin)受体激动剂或调节剂或黑素肾上腺皮质素提高剂，如melanotan11、PT-14、PT-141或如下专利中主张的化合物：WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358。
27)一种或多种5-羟色胺受体激动剂、拮抗剂或调节剂，更具体地讲是如下受体的激动剂、拮抗剂或调节剂：5HT1A(包括VML 670)、5HT2A、5HT2C、5HT3和/或5HT6受体，包括WO-09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中所述的。
28)一种或多种睾酮替代试剂(Inc脱氢雄稀二酮)，睾酮(Tostrelle)、二氢睾酮或睾酮埋植剂。
29)一种或多种雌激素，雌激素和甲羟孕酮或醋酸甲羟孕酮(MPA)(即作为联合药物形式)，或雌激素和甲基睾酮激素替代治疗剂(如HRT，特别是Premarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、Estrofem、Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、Estratest HS、Tibolone)。
30)一种或多种去甲肾上腺素、多巴胺和/和5-羟色胺转运蛋白的调节剂，如安非他酮、GW-320659。
31)一种或多种嘌呤能受体激动剂和/或调节剂。
32)一种或多种神经激肽(NK)受体拮抗剂，包括WO-09964008中所述的。
33)一种或多种阿片受体激动剂、拮抗剂或调节剂，优选ORL-1受体的激动剂。
34)催产素/后叶加压素的一种或多种激动剂或调节剂，优选选择性催产素激动剂或调节剂。
35)一种或多种PDE抑制剂，更具体地讲是PDE 2、3、4、5、7或8抑制剂，优选PDE2或PDE5抑制剂并首选PDE5抑制剂(见下文)，所述抑制剂优选对其相应酶的IC50小于100nM。用于本发明的适宜的cGMP PDE5抑制剂包括：
公开于EP-A-0463756的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于EP-A-0526004的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于国际专利申请WO 93/06104的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于国际专利申请WO 93/07149的同分异构的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮类；公开于国际专利申请WO 93/12095的喹唑啉-4-酮类；公开于国际专利申请WO94/05661的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮类；公开于国际专利申请WO94/00453的嘌呤-6-酮类；公开于国际专利申请WO 98/49166的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于国际专利申请WO 99/54333的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于EP-A-0995751的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮类；公开于国际专利申请WO 00/24745的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于EP-A-0995750的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮类；公开于国际专利申请WO95/19978的化合物；公开于国际专利申请WO99/24433的化合物和公开于国际专利申请WO 93/07124的化合物。公开于国际专利申请WO 01/27112吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于国际专利申请WO 01/27113的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开于EP-A-1092718的化合物和公开于EP-A-1092719的化合物。
用于本发明的其它适宜的PDE5抑制剂包括：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(昔地那非)，也称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(见EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-4-吗啉基乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(见WO 01/27113，实施例8)；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27113，实施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27113，实施例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO01/27112，实施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′；6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)，即国际专利申请WO95/19978的实施例78和95的化合物，以及其中实施例1、3、7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)也称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即国际专利申请WO99/24433的实施例20、19、337和336的化合物；以及国际专利申请WO93/07124的实施例11的化合物(EISAI)；及Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3和14。
其它适宜的PDE5抑制剂还包括：4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊稀-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-甲酸，单钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)苯基甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮；furazlocillin；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-(4-吗啉基)乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基)-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊稀-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶甲酸，单钠盐；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(GlaxoWellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045 & 38-9456(Bayer)和Sch-51866。
如果使用活性试剂的联合形式，则它们可以同时、分别或依次给药。
本发明的化合物可以单独使用，但是在人的治疗中一般与适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，根据预定的给药途经和标准制药实践，选择赋形剂、稀释剂或载体。
例如，本发明的化合物可以口服、颊部或舌下给药，其剂型可以是片剂、胶囊(包括软明胶胶囊)、卵形颗粒、酏剂、溶液剂或混悬剂，其中可以含有矫味剂或着色剂，它们可以即释、延迟释放、改性释放、缓释、双重释放、控释或脉动式转运应用。本发明的化合物还可以以快速分散或快速溶解的剂型给药。
改性释放和脉动式释放剂型可以含有如即释剂型中详述的赋形剂，并同时含有作为释放速度改性剂的其它赋形剂，它们包衣在改药具上和/或包括在改药具体内。释放速度改性剂包括但不仅限于羟基丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，黄原胶，卡波姆，甲基丙烯酸铵共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，石蜡，邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素，甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改性释放和脉冲式释放剂型可以含有一种或者联合的释放速度改性赋形剂。释放速度改性赋形剂可以存在于剂型中即在此骨架中，和/或在此剂型上即在表面或包衣上。
快速分散或溶解剂型(FDDFs)可以含有下列组分：阿司帕坦，乙酰舒泛钾，桔橼酸，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，抗坏血酸，丙烯酸乙酯，乙基纤维素，明胶，羟基丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，甘露醇，甲基丙烯酸甲酯，薄荷香料，聚乙二醇，火成二氧化硅，二氧化硅，淀粉羟乙酸钠，硬脂基富马酸钠，山梨醇，木糖醇。本文中描述FDDFs使用的术语分散或溶解依赖于所用药物的溶解性，即其中药物是不溶的，则可以制备快速分散剂型，而其中药物是可溶的，则可以制备快速溶解剂型。
本发明的组合物可以直接注射给药。可以配制该组合物以进行非肠道、粘膜、肌内、静脉内、静脉内、皮下、眼部、眼内或透皮给药。根据需要，该制剂可以以0.01至30mg/kg体重，如0.1至10mg/kg，更优选0.1至1mg/kg体重。
术语“给药”包括通过病毒或非病毒技术转运。病毒转运机制包括但不限于腺病毒载体，腺相关病毒(AAV)载体，疱疹病毒载体，逆转录病毒载体，慢病毒载体，及杆状病毒载体。非病毒转运机制包括脂类介导转染，脂质体，免疫脂质体，脂质转染试剂，阳离子表面两亲物(CFAs)及其联合形式。此类转运机制的途经包括但不限于粘膜、鼻内、口服、非肠道、胃肠道、局部或舌下途经。
此外，或者作为一种选择，本发明的组合物(或其组分部分)可以通过直接注射给药。此外或作为一种选择，本发明的组合物(或其组分部分)可以局部给药(优选施用于生殖器)。此外或作为一种选择，本发明的组合物(或其组分部分)可以通过吸入给药。此外或作为一种选择，本发明的组合物(或其组分部分)也可以通过如下一种或多种途经给药：粘膜途经，例如，鼻内喷雾或者吸入用气雾剂，或者作为例如通过口服途经的可摄入溶液，或者通过非肠道途经，例如，通过直肠、眼部(包括玻璃体内或眼房内)、鼻内、局部(包括颊部和舌下)、子宫内、阴道内和非肠道(包括皮下、腹膜内、肌内、静脉内、真皮内、颅内、气管内和硬膜外)透皮、腹膜内、颅内、脑室内、脑内、阴道内、子宫内、和非肠道(如静脉内、脊柱内、皮下、透皮和肌内)途经。
例如，本发明的药物组合物可以按照每天1至10次的方案给药，例如，每天1次或2次。对于特定患者来说，特定的剂量水平和给药频率是可变的，并将依赖于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速度、联用药物、特定病症的严重性以及进行治疗的个体。
因此，术语“给药”包括但不限于通过粘膜途经转运，例如，作为鼻内喷雾剂或吸入用气雾剂或者作为可摄入溶液；非肠道途经，其中转运通过注射形式，如静脉内、肌内或皮下途经。
此类片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素，乳糖，桔橼酸钠，碳酸钙，磷酸氢钙和甘油，崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)，淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，羟基丙基纤维素(HPC)，蔗糖，明胶和阿拉伯胶。此外，可以包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯和滑石。
在明胶胶囊中，类似类型的固体组合物也可以作为填充剂。就此而言优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于含水混悬剂和/或酏剂，本发明的化合物可以与多种甜味剂或矫味剂、着色物质或颜料混合，可以与乳化和/或助悬剂混合并可以与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合物混合。
本发明的化合物也可以非肠道给药，例如，静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给药，或者它们可以通过输液技术给药。此外，它们可以以埋植剂的形式给药。对于此类非肠道给药，它们最好以灭菌水溶液的形式使用，其中可以含有其它物质，例如，使该溶液与血液等渗的足够的盐或葡萄糖。如果需要，水溶液应进行适当缓冲(优选pH为3至9)。通过本领域技术人员熟知的标准制药技术，容易在灭菌条件下完成适宜的非肠道制剂的制备。非肠道制剂可以配制为即释、延迟释放、改性释放、缓释、双重释放、控释或脉动式释放转运的形式。
下列剂量水平及本文中其它剂量水平针对平均体重约65至70kg病人。本领域技术人员会容易地确定体重在此范围外的患者，如儿童和老年人，所需的剂量水平。
为了给病人口服和非肠道给药，本发明化合物或其盐或溶剂化物的日剂量水平，通常为10至1000mg(以单剂量或均分剂量)。
因此，例如，本发明化合物或其盐或溶剂化物的片剂或胶囊可以含有5至1000mg，如5mg至500mg的活性化合物，如果适当，每次服用一、二或多片(粒)。在任何情况下医生会确定实际的剂量，该剂量对任何个体患者来说是最合适的，且它会随特定患者的年龄、体重及反应而变化。上述剂量是一般情况的实例。当然，个别实例中可以允许较高或较低的剂量范围，且这些在本发明的范围内。本领域技术人员还应意识到在治疗某些病症(包括FSD)中，本发明的化合物可以“基于要求”(即按照要求或需要)以单剂量的形式给药。
本发明的化合物也可以通过鼻内或吸入给药，且方便地以干粉吸入剂或气雾剂的形式，从加压容器、泵、喷雾或雾化器中给药，其使用适宜抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标]或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳或其它适宜的气体。对于加压气雾剂，剂量单元可以通过提供阀以转运计量的量来确定。加压的容器、泵、喷雾或雾化器可以装有活性化合物的溶液或悬浮液，如用乙醇和抛射剂的混合物作为溶剂，其中可以再含有润滑剂，如脱水山梨醇三油酸酯。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如，由明胶制备)，可以配制为含有本发明化合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。
气雾剂或干粉制剂优选做如下设计：每个计量的剂量或“喷出”含有1至50mg的本发明化合物以转运给患者。气雾剂的总日剂量应为1至50mg，其可以以单剂量或者通常以均分剂量全天给药。
或者，本发明的化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液剂、霜剂、软膏或扑粉的形式局部施用(优选给生殖器施用)。本发明的化合物也可以真皮给药。本发明的化合物还可以透皮给药，例如，通过使用透皮贴剂。它们还可以通过眼、肺或直肠途经给药。
为了眼部使用，化合物可以在等渗的、pH已调节的、灭菌盐水中配制为微粉化的混悬剂，或者优选配制为在等渗的、pH已调节的灭菌盐酸中的溶液剂，其中任选地加入防腐剂如苯扎氯铵。或者，它们可以在软膏基质如凡士林中配制。
为了给皮肤局部施用(优选给外阴)，本发明的化合物可以配制为含活性化合物的适宜软膏，其中化合物悬浮于或溶解于，例如，一种或多种下列物质的混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙稀化合物、乳化蜡和水。或者，它们可以配制为适宜的洗剂或霜剂，其悬浮于或溶解于，例如，下列一种或多种物质的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、土温60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明的化合物还可以与环糊精混合。已知环糊精能与药物分子形成包合物和非包合复合物。药物-环糊精复合物的形成可以改进药物分子的溶解性、溶解速度、生物利用度和/和稳定性。药物-环糊精复合物一般对大多数剂型和给药途经都是有用的。作为与药物直接复合的一种替代形式，环糊精可以用作辅剂，例如，作为载体、稀释剂或助溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，其适宜的实例见WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148。
在优选的实施方案中，本发明的化合物进行系统给药(如口服、颊部和舌下)，更优选口服。优选此系统(首选口服)给药用于治疗女性性功能障碍，优选FSAD。
因此，在特别优选的实施方案中，提供了本发明化合物在制备治疗或预防FSD，更优选FSAD的系统给药(优选口服)的药物中的用途。
优选的口服制剂使用即释片剂；或快速分散或溶解剂型(FDDFs)。
在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物进行局部给药，优选直接针对女性的生殖器，特别是阴道。
由于NEP存在于整个体内，本发明的化合物可以系统给药并在女性生殖器内获得治疗反应而不引起不开耐受的副作用，这是非常意外的。因此，在下文中的体内(兔)结果中，系统给药的本发明化合物在性觉醒(通过骨盆神经刺激模拟)时增加了生殖器血流，而没有负面影响心血管的参数，如引起显著的低血压或高血压。
在接受性刺激的患者(我们所用“性刺激”包括视觉、听觉或触觉刺激)中，优选用本发明的化合物治疗FSD。该刺激可以在所述给药前、后或期间。
因此，本发明化合物促进在女性生殖器中作为性觉醒的路径/历程，恢复或改进对性刺激的性觉醒反应。
因此，优选的实施方案提供了本发明化合物在制备治疗或预防受刺激的患者的FSD的药物中的用途。
为了兽医用途，本发明化合物以按照正常兽医实践来说适宜接受的制剂形式使用，且兽医会决定对特定动物来说最适当的给药剂量方案和给药途经。
下列制剂实施例仅仅是举例说明，而不是药限制本发明的范围。“活性组分”指本发明的化合物。
制剂1：用下列组分制备片剂：
                          重量/mg活性组分                        250微晶纤维素                      400火成二氧化硅                    10硬脂酸                          5共计                            665
将各组分混合并压制为片剂。
制剂2：静脉内给药制剂可以制备如下：活性组分                  100mg等渗盐水                  1,000ml
用于给生殖器局部给药的本发明化合物的一般制剂如下：
制剂3：喷雾剂
活性组分(1.0％)在异丙醇(30％)和水中。
制剂4：泡沫剂
活性组分，冰醋酸，苯甲酸，鲸蜡醇，对羟基苯甲酸甲酯，磷酸，聚乙烯醇，丙二醇，羧甲基纤维素钠，硬脂酸，二乙基硬脂酰胺，Van Dyke香料No.6301，纯水和异丁烷。
制剂5：凝胶
活性组分，琥珀辛酯钠BP，异丙醇BP，丙二醇，氢氧化钠，卡波姆934P，苯甲酸和纯水。
制剂6：霜剂
活性组分，苯甲酸，鲸蜡醇，熏衣草，化合物13091，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，丙二醇，羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，硬脂酸，三乙醇胺，冰醋酸，蓖麻油，氢氧化钾，山梨酸和纯水。
制剂7：阴道栓
活性组分，聚乙二醇1000单鲸蜡基醚BP，桔橼酸，PEG 1500和1000及纯水。
本发明还包括：
(i)含有本发明化合物以及药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
(ii)用作药物的本发明化合物。
(iii)治疗哺乳动物FSD的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用有效量的本发明化合物。
(iV)治疗FSD的药物组合物，其中含有本发明的化合物以及药用赋形剂、稀释剂或载体。
(v)用于治疗FSD的本发明的化合物。
本发明通过下列非限制性实施例来举例说明，其中本文和整个申请文件中使用了下列缩写和定义：
Arbacel_      过滤剂
br             宽
Boc            叔丁氧基羰基
CDI            羰基二咪唑
δ                            化学位移
d              双峰
Δ                            加热
DCCI           二环己基碳二亚胺
DCM            二氯甲烷
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMPU           1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮
DMSO           二甲基亚砜
ES+           电喷射离子化阳性扫描
ES-           电喷射离子化阴性扫描
Ex             实施例
h              小时
HMPA           六甲基磷酰胺
HOBt           1-羟基苯并三唑
HPLC            高压液相色谱
m/z             质谱峰
min             分钟
MS              质谱
NMR             核磁共振
Prec            前体
Prep            制备
q               重峰
s               单峰
t               三重峰
Tf              三氟甲磺酰基
TFA             三氟乙酸
THF             四氢呋喃
TLC             薄层色谱
TMEDA           N，N，N′N′-四甲基亚乙基二胺
TS+            热喷射离子化阳性扫描
WSCDI           1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
1H核磁共振(NMR)谱在所有情况下与预计的结构都一致。特征化学位移(δ)以低于四甲基硅烷的百万份给出，用常规的缩写来命名主要的峰：如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。对于普通溶剂使用下列缩写：CDCl3，氘代氯仿；DMSO，二甲基亚砜。缩写psi指磅每平方英寸而LRMS指低分辨率质谱。当使用薄层色谱(TLC)时，它指硅胶TLC，其中使用硅胶60F254板，Rf是在TLC板上化合物向前移动的距离与以溶剂向前移动的距离比值。
粉末X射线衍射(PXRD)花样用Siemens D5000粉末X射线衍射计检测，该衍射计上装备有角-角测角计、自动光束分散狭缝、二级单色仪和闪烁计数器。旋转样本，同时用铜K-α1X射线(波长＝1.5046埃)辐射，用石墨单色器(λ＝0.15405nm)过滤，X射线管在40kV/40mA下操作。给出了多种固体形式的PXRD花样的主峰(以2θ)。
实施例1
2-({1-[(1，3-苯并二氧杂环戊稀-5-基氨基)羰基]环戊基}甲基)戊酸
将三氟乙酸(5ml)加入到制备例34的叔丁基酯(130mg，0.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将此溶液室温下搅拌4小时。此反应混合物减压下浓缩并将此残余物与甲苯和二氯甲烷共沸得到标题化合物，为清澈油状物，112mg，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.83(t，3H)，1.22-1.40(m，3H)，1.50-1.72(m，8H)，1.95(m，1H)，2.10(m，2H)，2.19(m，1H)，4.30(m，2H)，5.93(s，2H)，5.99(bs，1H)，6.74(m，3H)；LRMS：m/z 380(MH-)。
实施例2至9
按照类似于实施例1中描述的方法由所给出的前体由相应的叔丁基酯制备式的化合物Ic，即其中R1是丙基的通式I的化合物，。
1＝通过在硅胶上用乙酸乙酯∶戊烷作为洗脱剂再进行柱色谱纯化。
2＝通过在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂再进行柱色谱纯化。
3＝用乙醚重结晶。
实施例10
2-{[1-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸
将三氟乙酸(2.61ml，33.9mmol)加入到制备例44的叔丁基酯(482mg，1.13mmol)和苯甲醚(1.23ml，11.3mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌4小时。将此混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压浓缩并将此残余物与甲苯共沸。将残余的棕色油状物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，并用乙酸乙酯∶戊烷的洗脱梯度再过柱(30∶70至50∶50)得到标题化合物，为清澈泡沫，136mg，32％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.82(s，3H)，1.16-1.77(m，12H)，1.78-2.03(m，2H)，2.36(m，1H)，2.97(m，2H)，3.61(m，2H)，5.83(m，1H)，7.04(s，1H)，7.09-7.23(m，2H)，7.39(d，1H)，7.61(d，1H)，8.15(m，1H)；LRMS：m/z 371.8(MH+)。
实施例11
2-{[-({[(3S)-1-苄基吡咯烷基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸
制备例45的叔丁基酯(70mg，0.16mmol)在三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(1ml)中的溶液室温下搅拌2小时。将此反应减压下浓缩并将此残余物与二氯甲烷共沸。将此残余物在水(1ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分配，并用碳酸氢钠溶液将水层的pH调节至6。分离水层，将有机相干燥(硫酸钠)，减压下蒸发并将此残余物与二氯甲烷共沸得到标题化合物，为米色泡沫，45mg，73％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.84(t，3H)，1.20-2.95(m，19H)，3.52(m，1H)，3.75(m，1H)，3.95(m，1H)，4.25(m，1H)，4.45(m，1H)，6.96(bs，1H)，7.39(m，5H)；LRMS：m/z 387(MH+)；分析实测值：C，61.11；H，7.69；N，6.00。C23H34N2O3；CH2Cl2理论值C，61.14；H，7.70；N，5.94％。
实施例12
2-{[1-({[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}羰基)环戊基]-甲基}戊酸
将制备例33的叔丁基酯(38mg，0.1mmol)在三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液室温下搅拌2小时。将此反应减压下浓缩并将此残余物与甲苯共沸，并再与二氯甲烷共沸得到无色胶状物。将其悬浮于碳酸钾(50mg，0.3mmol)的甲醇溶液中，并将此混合物室温下搅拌2小时。减压下除去甲醇，将残余的含水混合物用水(20ml)稀释，并用2N氢氯酸酸化至pH 2。将此溶液用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并将合并的有机溶液干燥(硫酸镁)，并减压下蒸发得到清澈油状物，32mg，97％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.88(t，3H)，1.20-1.40(m，3H)，1.41-1.90(m，17H)，2.01-2.20(m，2H)，2.40(m，1H)，3.71(dd，2H)，5.80(bs，1H)；LRMS：m/z 326.1(MH+)。
实施例13
顺-2-{[1-({[4-(羟基甲基)环己基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸
由制备例43的叔丁基酯，按照实施例12描述的方法，不同的是该产品在硅胶上通过柱色谱再进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到此标题化合物，为无色胶状物，68％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.87(t，3H)，1.21-1.40(m，6H)，1.52-1.70(m，15H)，1.92-2.11(m，3H)，2.39(m，1H)，3.55(d，2H)，4.01(m，1H)，5.90(m，1H)；LRMS：m/z 340.3(MH+)。
实施例14
2-[1-({[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸
将氯化氢气体通过制备例47的叔丁基酯(43mg，0.105mol)的二氯甲烷(10ml)冰冷的溶液，通入20分钟。再将此溶液室温下搅拌3小时。将此混合物减压下浓缩并将此残余物与二氯甲烷(3x)共沸，得到玻璃样固体。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(95∶5至90∶10)得到标题化合物，6mg；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.81(t，3H)，1.20-1.36(m，4H)，1.41-1.69(m，7H)，1.79(m，4H)，1.90-2.10(m，3H)，2.30(m，1H)，2.38(t，2H)，3.30-3.60(m，6H)，7.00(bs，1H)；LRMS：m/z 351(M-H)-。
实施例15
2-({1-[({3-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-环戊基}甲基)戊酸
Figure A0181167700621
由制备例42的叔丁基酯，按照类似于实施例14描述的方法，不同的是二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(95∶3∶2)用作色谱洗脱剂得到此标题化合物，为固体，收率85％；1H NMR(CDCl3，400MHz)d：0.89(t，3H)，1.09-1.76(m，12H)，1.80-2.17(m，10H)，2.37(m，1H)，2.68(m，1H)，2.95(s，3H)，3.04(s，3H)，3.83(m，1H)，6.06(m，1H)；LRMS：m/z 381(MH+)；分析实测值：C，63.31；H，9.17；N，6.53。C21H36N2O4；H2O理论值C，63.29；H，9.61；N，7.03％。
实施例16
2-{[1-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)环戊基]-甲基}戊酸
由制备例46的叔丁基酯，按照类似于实施例14描述的方法，定量得到此标题化合物，为橙色胶状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(t，3H)，1.12-2.14(m，17H)，2.38(m，1H)，2.87(m，1H)，6.10(s，1H)，7.13(m，3H)，7.25(m，2H)；LRMS：m/z 344.3(MH+)。
实施例17
(2R)-2-{[1-({{5-(环丙基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸
Figure A0181167700631
将制备例50的叔丁基酯(63mg，0.15mmol)在三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液，室温下搅拌2小时。将此混合物减压下浓缩并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂洗脱得到标题化合物，为白色泡沫，46mg，83％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.38(m，2H)，0.62(m，2H)，0.82(t，3H)，1.12(m，1H)，1.26(m，2H)，1.38(m，1H)，1.52(m，1H)，1.78-1.78(m，6H)，1.90(m，1H)，2.23(m，4H)，2.92(d，2H)；LRMS：m/z366.0(MH+)；[α]D＝-7.75°(c＝0.08，甲醇)。
实施例18
(2R)-2-{[1-({[5-(乙氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸
Figure A0181167700632
由制备例51的叔丁基酯，按照类似于实施例17描述的方法，得到此标题化合物，为白色泡沫，收率62％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.82(t，3H)，1.21-1.40(m，7H)，1.50(m，1H)，1.60-1.77(m，7H)，1.88(m，1H)，2.23(m，4H)，3.62(q，2H)；[α]D＝-6.08°(c＝0.25，甲醇)。
实施例19
2-({1-[(3-吡啶基氨基)羰基]环戊基}甲基)戊酸
将制备例52的苄基酯(130mg，0.33mmol)和10％钯碳(20mg)在含水的95％乙醇(3ml)中的混合在15psi和室温下氢化2小时。将此反应通过Arbocel_过滤，用乙醇洗涤，并将此滤液减压下蒸发。将此残余的胶状物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，103mg，83％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(t，3H)，1.38(m，2H)，1.44(m，1H)，1.58-1.82(m，8H)，2.19(m，1H)，2.39(m，2H)，2.52(m，1H)，6.88(m，1H)，7.67(m，1H)，7.82(d，1H)，8.38(d，1H)，9.78(s，1H)；LRMS：m/z 305(MH+)。
实施例20
2-[(1-{[(4-丁基-2-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸
Figure A0181167700642
由制备例55的苄基酯，按照类似于实施例19描述的方法，得到此标题化合物，收率92％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(m，6H)，1.28-1.50(m，5H)，1.58-1.81(m，10H)，2.20(m，1H)，2.40(m，2H)，2.58(m，3H)，6.70(d，1H)，7.68(d，1H)，8.22(s，1H)，9.90(bs，1H)。
实施例21
2-({1-[(3-苄基苯氨基)羰基]环戊基}甲基)戊酸
将制备例53的苄基酯(1.3mg，2.47mmol)和5％钯碳(130mg)在水(10ml)和乙醇(40ml)中的混合物，在30psi和室温下氢化2小时。此反应混合物通过Arbocel_过滤，将此滤液减压浓缩，并将此残余物用二氯甲烷研磨。将此残余的胶状物用乙醚研磨，然后用己烷研磨，并在50℃下干燥，得到标题化合物，为固体，0.79g，81％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.95(t，3H)，1.24-1.51(m，3H)，1.58-1.80(m，7H)，1.88(dd，1H)，2.15(m，2H)，2.24(m，1H)，2.48(m，1H)，4.00(s，2H)，6.98(d，1H)，7.24(m，6H)，7.40(m，3H)；分析实测值：C，75.48；H，7.76；N，3.59。C25H31NO3；0.25H2O理论值C，75.44；H，7.98；N，3.51％。
实施例22
2-[(1-{[(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}-环戊基)-甲基]戊酸
由实施例56的苄基酯，按照类似于实施例21描述的方法，不同的是该产品在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到此标题化合物，为白色泡沫，收率51％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.96(t，3H)，1.28-1.80(m，12H)，2.01(m，1H)，2.30-2.52(m，2H)，5.02(dd，2H)，6.60(d，1H)，7.27(m，5H)，7.70(s，1H)，8.34(s，1H)；分析实测值：C，69.52；H，7.41；N，6.51。C24H30N2O4；0.25H2O理论值C，69.45；H，7.41；N，6.75。
实施例23
顺-2-({1-[({4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-环戊基}甲基)戊酸
Figure A0181167700661
将制备例58的苄基酯(150mg，0.33mmol)和10％钯碳(20mg)在水(0.3ml)和乙醇(3.5ml)中的混合物，在15psi和室温下氢化3天。此反应混合物通过Arbocel_过滤，并将此滤液减压浓缩。将此残余的胶状物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，85mg，65％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.84(t，3H)，1.29-1.96(m，18H)，2.01-2.23(m，4H)，2.37(m，1H)，2.62(m，1H)，2.96(s，3H)，3.03(s，3H)，3.96(m，1H)，5.98(m，1H)；LRMS：m/z 381.8(MH+)；分析实测值：C，63.81；H，9.58；N，6.99。C21H36N2O4；0.2CH2Cl2理论值C，64.06；H，9.23；N，7.05％。
实施例24
顺-2-({1-[({4-[(甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]环戊基}-甲基)戊酸
Figure A0181167700662
由制备例59的苄基酯，按照实施例23描述的方法，得到此标题化合物，为白色固体，收率34％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.90(t，3H)，1.26-2.02(m，20H)，2.19(m，3H)，2.39(m，1H)，2.82(d，3H)，4.00(m，1H)，5.69(m，1H)，6.00(d，1H)；LRMS：m/z365(M-H)-。
实施例25
2-[(1-{[(5-苄基-3-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸
Figure A0181167700671
将制备例54的苄基酯(850mg，1.76mmol)和5％钯碳(100mg)在含水的20％乙醇(30ml)中的混合物，在30psi和室温下氢化2小时。将此混合物通过Arbocel_过滤，将此滤液减压下蒸发，并将此残余物与二氯甲烷共沸得到标题化合物，为泡沫状物质，0.63g；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(t，3H)，1.30-1.83(m，11H)，2.07(m，1H)，2.42(m，3H)，3.82(s，2H)，7.15-7.38(5H)，7.80(s，1H)，8.48(s，1H)，8.59(s，1H)，8.62(s，1H)；分析实测值：C，72.29；H，7.70；N，6.90。C24H30N2O3；0.25H2O理论值C，72.24；H，7.70；N，7.02％。
实施例26
2-({1-[({1-苄基-2-氧代-2-氧代-2-[(3-吡啶基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-羰基]环戊基}甲基)戊酸
Figure A0181167700681
将制备例57的苄基酯(918mg，1.52mmol)和10％钯碳(90mg)在水(10ml)和乙醇(50ml)中的混合物，在50psi和室温下氢化4.5小时。Tlc分析表明存在起始物，故再加入催化剂(70mg)，并将此混合物再氢化18小时。Tlc分析，再次表明存在起始物，故再加入催化剂(70mg)，并继续再氢化6小时。此反应混合物通过Arbocel_过滤，将此滤液减压下蒸发并将此残余物与二氯甲烷共沸。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸∶乙醇的洗脱梯度(99∶1∶0至79.1∶0.9∶20)洗脱得到标题化合物，为白色泡沫，271mg，35％；1HNMR(DMSOd6，300MHz)δ：0.75(m，3H)，0.96-1.42(m，11H)，1.61-1.99(m，4H)，2.75-3.02(m，2H)，4.45(m，1H)，7.20(m，6H)，7.62(m，1H)，8.24(m，1H)，8.83(s，1H)，9.01(s，1H)，11.98(bs，1H)，12.70(bs，1H)；IR(KBr片)1185，1195(m)，1455，1515，1640，1704，2870，2930，2960(s)。
实施例27
2-({1-[({2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]环戊基}-甲基)戊酸
Figure A0181167700682
将制备例61的胺(235mg，0.72mol)、苯磺酰氯(127mg，0.72mmol)和三乙基胺(150μl，1.08mmol)在二氯甲烷(6ml)中的混合物，室温下搅拌2天。将此混合物减压下浓缩并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70)作为洗脱剂洗脱得到清澈油状物。然后将此溶解于三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(3ml)中，并将此溶液室温下搅拌6小时。将此混合物减压下浓缩并将此残余物与甲苯共沸两次。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70)洗脱得到标题化合物，为清澈油状物，204mg，69％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.84(t，3H)，1.22-1.43(m，4H)，1.43-2.18(m，10H)，2.36(m，1H)，3.11(m，2H)，3.20-3.31(m，1H)，3.42-3.53(m，1H)，6.13-6.24(m，1H)，7.42-7.59(m，3H)，7.84(m，2H)；LRMS：m/z411.8(MH+)；分析实测值：C，57.26；H，7.40；N，6.61。C20H30N2O5S理论值C，57.18；H，7.22；N，6.62％。
实施例28
2-({1-[({2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]环戊基}-甲基)戊酸
由制备例61的胺，按照实施例27描述的方法，得到此标题化合物，为清澈油状物，收率97％，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(t，3H)，1.19-1.72(m，11H)，1.80-1.96(m，1H)，2.00-2.16(m，2H)，2.27-2.38(m，1H)，2.92-3.21(m，3H)，3.23-3.39(m，1H)，4.25(s，2H)，5.80-6.06(m，1H)，6.38(m，1H)，7.29-7.43(m，5H)；LRMS：m/z 425.8(MH+)。
实施例29
(2R)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸
和
实施例30
(2S)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸
Figure A0181167700702
将实施例4的酸(824mg)通过HPLC用AD柱并用己烷∶异丙醇∶三氟乙酸(85∶15∶0.2)作为洗脱剂进一步纯化，得到实施例29的标题化合物，为白色泡沫，400mg，99.5％ee，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(t，3H)，1.36(m，6H)，1.50-1.80(m，9H)，2.19(m，1H)，2.30(m，1H)，2.44(m，1H)，2.60(m，1H)，2.98(q，2H)，12.10-12.30(bs，1H)，LRMS：m/z 338(MH-)，[α]D＝-9.0°(c＝0.1，甲醇)，和实施例30的标题化合物，为白色泡沫，386mg，99％ee，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(t，3H)，1.38(m，6H)，1.50-1.79(m，9H)，2.19(m，1H)，2.30(m，1H)，2.44(m，1H)，2.60(m，1H)，2.98(q，2H)，12.10-12.27(bs，1H)；LRMS：m/z 338(MH-)；和[α]D＝+3.8°(c＝0.1，甲醇)。
或者，实施例29可以制备如下：
相制备例51a的产物(574g，1.45mol)的二氯甲烷(2.87L)溶液中，在10℃冷却下在50分钟内加入三氟乙酸(1.15L)。加毕，在氮气氛下搅拌24小时，让此反应升温至室温。然后加入去离子水(2.6L)。再将此反应混合物用去离子水(3×2.6L)洗涤。将此二氯甲烷层浓缩至体积约1L，得到粗品标题化合物(439g，1.29mol，96％收率)，为在二氯甲烷中的溶液。用下列方法得到标题化合物的纯化样品。向已过滤除去任何颗粒污染物的该粗品的二氯甲烷溶液(2.34L)中，加入乙酸异丙基酯(1.38L)。将所得混合物在常压下蒸馏，同时用乙酸异丙基酯替换，直到该溶液温度达到87℃。停止加热并将此溶液搅拌14小时冷却至室温，得到絮状棕色溶液。然后，加快搅拌速度，并开始结晶。然后，在室温下让此悬浮液沉淀12小时。再将所得悬浮液冷却至0℃，保持3.5小时，再通过过滤收集固体。再用乙酸异丙基酯(2×185ml，然后2×90ml)洗涤滤饼，并将此固体在40-45℃下真空下干燥18小时，得到标题化合物(602g，0.18mol，70％收率)，为霜状、有色的、结晶固体；m.p.：130-136℃；LRMS(负APCI)：m/z[M-H]-338；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(t，3H)，1.27-1.52(m，7H)，1.52-1.89(m，8H)，2.11-2.27(m，1H)，2.27-2.37(m，1H)，2.42-2.55(m，1H)，2.65(dd，2H)，3.00(q，2H)，12.25(bs，1H)。
实施例29可以如下进行纯化：
得自实施例29的标题产物溶解于甲醇。向此溶液中加入存在于甲醇中的甲醇钠(1当量)(1ml/g的实施例29)并将此混合物室温下搅拌20分钟。真空下除去溶剂并将此残余物与乙酸乙酯共沸得到棕色残余物。加入乙酸乙酯并将此溶液过滤，得到棕色固体，将其用叔丁基甲基醚洗涤，得到实施例29的钠盐粗品。将此粗品(35g)在水(200ml)和乙酸乙酯(350ml)之间分配。加入浓盐酸(约7ml)直到水层的pH为pH 2。此水相用乙酸乙酯洗涤(2×100ml)。将合并层用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂得到淡棕色固体(31g)。加入乙酸乙酯(64ml，2ml/g)和二异丙基醚(155ml，5ml/g)并将此混合物加热至68℃直到获得清澈溶液(约30min)。冷却至室温时，发生游离酸结晶。室温下搅拌30分钟后过滤收集产物并用二异丙基醚洗涤。将此产物在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。(20.2g，由钠盐的回收率为61％)；m.p.135℃(用Perkin Elmer DSC7在20℃/分钟的加热速度下检测)。
在PXRD花样中的主要的峰(2至40度2θ)如下。PXRD在不参考内标(如硅粉)的条件下进行。因此，峰位置受可能的仪器零偏移和样品高度误差支配。
    角°2-θ 密度％   角°2-θ 密度％   角°2-θ 密度％
   6.701 59.8   20.121  36.1   28.539  17.3
   8.908 11.2   20.425  7.1   30.092  56.0
   9.305 8.6   21.104  8.9   31.236  8.8
   9.590 4.5   21.326  5.7   32.010  12.8
   10.039 25.3   21.733  100.0   32.810  8.0
   10.206 59.3   22.150  18.7   33.106  6.6
   10.578 11.3   22.816  10.2   33.720  8.0
   10.984 12.2   23.327  46.2   34.033  9.2
   12.075 10.3   23.681  6.4   34.388  12.4
   13.054 5.5   23.960  9.5   34.646  8.5
   14.256 8.2   24.248  14.0   34.821  8.2
   15.695 45.2   24.722  9.4   35.806  7.3
   16.316 17.1   25.505  15.5   36.272  13.5
   16.418 8.5   25.779  10.5   36.633  12.1
   16.698 24.1   26.267  7.0   37.500  7.8
   17.129 16.5   26.724  20.4   37.862  11.7
   17.605 20.9   26.890  70.4   38.281  6.5
   18.575 23.6   27.663  7.2   39.975  11.8
   19.296 14.0   28.158  16.8
实施例29的盐
钠盐
a)低熔点形式
得自实施例29的标题产物溶解于甲醇中(80mg在2.5ml中，33ml/g)。加入氢氧化钠(0.024ml，为10N溶液)。甲醇蒸发时发生钠盐的结晶，其不再进行纯化，直接使用。将该盐高真空下干燥5小时得到85mg，定量收率；m.p.214℃(用TA仪DSC2910以10℃/分钟的加热速度测定)。在PXRD花样中的主要的峰(2至40度2θ)如下。PXRD在不参考内标(如硅粉)的条件下进行。因此，峰位置受可能的仪器零偏移和样品高度误差支配。
  角°2-θ   密度％   角°2-θ   密度％   角°2-θ  密度％
  7.748   92.8   15.814   14.0   25.995   15.4
  8.380   17.8   16.496   43.9   26.753   18.4
  8.950   14.3   17.349   40.9   28.085   20.4
  9.515   8.9   17.687   100.0   28.883   19.9
  10.043   11.7   18.229   35.3   29.737   19.7
  11.000   13.2   18.736   40.9   30.227   21.6
  11.829   17.5   19.754   37.5   31.204   28.1
  12.258   17.3   20.258   50.3   31.729   20.6
  13.087   19.0   20.498   93.1   34.825   19.7
  13.464   22.3   21.719   47.4   35.394   24.2
  13.808   13.4   22.499   35.5   36.018   22.9
  14.840   14.3   23.310   29.9   37.722   24.5
  15.197   27.1   24.111   19.5   39.304   20.6
  15.489   21.4   25.165   19.1
b)高熔点形式
得自实施例29的标题产物溶解于甲醇(450mg在15ml中，33ml/g)。加入氢氧化钠(1.33ml，1N溶液)。用旋转蒸发器真空下除去甲醇得到胶状物。将此胶状物与异丙醇(8ml)共沸一次，除去残留的甲醇和水，之后在加入一部分异丙醇(15ml)。将此混合物加热直到获得均匀的混合物。冷却时发生钠盐的结晶。将此混合物室温下放置10分钟。将该盐滤出，用异丙醇洗涤并在真空烘箱中在60℃下干燥30分钟；回收氘200mg的钠盐；m.p.252℃(用TA仪DSC2910以10℃/分钟的加热速度测定)。
在PXRD花样中的主要的峰(2至40度2θ)如下。PXRD在不参考内标(如硅粉)的条件下进行。因此，峰位置受可能的仪器零偏移和样品高度误差支配。
  角°2-θ   密度％     角°2-θ   密度％   角°2-θ 密度％
 3.419   0.8   20.682   1.5   30.090   1.1
 6.674   100.0   20.758   1.7   30.735   0.9
 7.394   0.4   20.841   1.4   31.360   1.4
 8.200   1.7   21.058   1.0   32.025   3.5
 11.465   0.4   21.462   0.5   32.742   0.7
 13.010   1.5   21.935   2.0   33.072   0.7
 13.337   0.8   22.965   0.6   33.723   1.2
 16.414   0.7   23.585   1.1   34.261   0.7
 17.288   2.8   24.868   1.4   35.946   1.8
 18.165   0.9   25.387   1.1   36.839   0.7
 18.987   1.4   25.733   1.8   37.484   0.7
 19.330   0.5   26.124   0.9   38.519   1.4
 19.687   0.8   26.826   0.9   38.801   1.3
 20.069   1.8   28.719   1.8
实施例29的此标题化合物代谢形成(2R)-1-(2-{(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}戊基)环戊烷甲酸。
Figure A0181167700741
此化合物制备如下：
将制备例102的产物(430mg，1mmol)在乙醇(5ml)和甲醇(1ml)中回收并在30psi氢气压下在室温下氢化2小时。再将此混合物通过Arbocel_塞过滤并蒸发为黄色油状物。将此油状物通过柱色谱纯化，先用19∶1，再用9∶1的DCM∶MeOH作为洗脱剂洗脱，得到该产物，为清澈油状物(120mg，35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.88(t，3H)，1.20-1.88(m，13H)，1.90-2.03(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，2.43-2.72(m，2H)，2.95(q，2H)；LRMS m/z 340.2(M+H)。
实施例31
(R)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}戊酸
Figure A0181167700751
和
实施例32
(S)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸
Figure A0181167700752
将2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}戊酸(WO 9110644，实施例8)通过HPLC进一步纯化，用AD柱并用己烷∶异丙醇∶三氟乙酸(90∶10∶0.1)作为洗脱剂，得到实施例31的标题化合物，99％ ee，[α]D＝+10.4°(c＝0.067，乙醇)和实施例32的标题化合物，99％ ee，[α]D＝-10.9°(c＝0.046，乙醇)。
实施例33
(2R)-2-[(1-{[(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}-环戊基)甲基]戊酸
Figure A0181167700753
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191mg，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(135mg，01.0mmol)、N-甲基吗啉(165μl，1.5mmol)及制备例28的胺(150mg，0.69mmol)加入到制备例2的酸(284mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，并将此反应在90℃下搅拌18小时。此冷却的溶液用乙酸乙酯(90ml)稀释，用水(4×50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。粗品在硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70)洗脱，得到黄色油状物，191mg。将此中间体溶解于二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(3ml)中，并将此溶液室温下搅拌5小时。将此混合物减压下浓缩并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物质，77mg，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86(t，3H)，1.20-1.76(m，12H)，1.93-2.02(m，1H)，2.20-2.46(m，3H)，4.95(d，1H)，5.04(d，1H)，6.61(d，1H)，7.21(m，1H)，7.50(s，1H)，8.23(s，1H)；LRMS：m/z 411.6(MH)+；[α]D＝-3.8°(c＝0.052，乙醇)。
实施例34
(2R)-2-[(1-{[(4-丁基-2-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸
由制备例2的酸和制备例30的胺，按照类似于实施例33描述的方法，得到此标题化合物，收率43％，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.80-1.00(m，6H)，1.22-1.84(m，18H)，2.03-2.56(m，3H)，2.77(m，1H)，7.14(d，1H)，8.08(d，1H)，8.23(s，1H)，11.71(brs，1H)；LRMS：m/z 361.7(MH)+，[α]D＝-1.4°(c＝0.14，乙醇)。
实施例35
2-[(1-{[(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸
Figure A0181167700771
将制备例62的苄基酯(850mg，1.64mol)，与5％钯碳(250mg)在含水的40％乙醇(21ml)中的混合物，在30psi和室温下氢化30分钟。将此反应混合物通过Hyflo_过滤，并将此滤液减压下蒸发。将残余的泡沫状物质在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱剂洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，550mg，79％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.24-2.17(m，12H)，2.18-2.31(m，1H)，3.07(s，3H)，3.21(t，2H)，5.08(s，2H)，6.63(d，1H)，7.23-7.41(m，5H)，7.72(d，1H)，8.24(s，1H)；分析实测值：C，67.46；H，7.18；N，6.24。C24H30N2O5理论值C，67.58；H，7.09；N，6.57％。
实施例36
3-{1-[(环戊基氨基)羰基]环戊基}-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-丙酸
Figure A0181167700772
将制备例64的叔丁基酯(320mg，0.80mmol)在三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液，室温下搅拌8小时。将此混合物减压下浓缩并将此残余物与甲苯共沸两次。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物，为清澈油状物，171mg，62％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.29-1.40(m，2H)，1.42-1.69(m，10H)，1.75(dd，1H)，1.87-2.03(m，5H)，2.64(m，1H)，3.34(s，3H)，3.43-3.52(m，3H)，3.57(m，2H)，3.61(m，1H)，4.08-4.20(m，1H)，5.89(d，1H)；LRMS：m/z340(MH-)。
实施例37
3-(2-甲氧基乙氧基)-2-{[1-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}丙酸
由制备例65的叔丁基酯，按照实施例36描述的方法，得到此标题化合物，为清澈油状物，收率57％，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.56-1.78(m，8H)，1.94-2.17(m，6H)，2.44(m，2H)，2.68-2.76(m，1H)，3.10-3.21(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，3.37(s，3H)，3.40(m，2H)，3.44-3.56(m，5H)，3.60(m，2H)，3.68(m，1H)，6.91-7.01(m，1H)；LRMS：m/z 398.7(M+)。
实施例38
顺-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-[(1-{[(4-{[(苯基磺酰基)氨基]羰基}环己基)-氨基]羰基}环戊基)甲基]丙酸
将制备例66的叔丁基酯(446mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)中的溶液，室温下搅拌18小时。将此反应混合物减压下浓缩，并将此残余物与二氯甲烷共沸，再与甲苯共沸，并最后与乙醚共沸，得到标题化合物，为白色泡沫，385mg，95％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.48-2.17(m，18H)，2.40(s，1H)，2.66(s，1H)，3.37(s，3H)，3.50-3.70(m，6H)，3.94(s，1H)，6.10(d，1H)，6.59(s，1H)，7.55(t，2H)，7.61(m，1H)，8.02(d，2H)，9.11(s，1H)；分析实测值：C，54.88；H，6.90；N，5.04。C26H38N2O8S；1.7H2O理论值C，57.97；H，7.11；N，5.20％。
实施例39
2-{[1-({[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-苯基丁酸
Figure A0181167700792
将制备例68的苄基酯(160mg，0.34mmol)和10％钯碳(100mg)在乙醇(30ml)中的混合物，在室温和60psi下氢化18小时。将此混合物通过Arbocel_过滤并将此滤液减压浓缩，并与二氯甲烷共沸。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸的洗脱梯度(95∶5∶0至95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，100mg，79％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40-1.70(m，8H)，1.95(m，3H)，2.10(m，1H)，2.35(d，3H)，2.59(m，2H)，2.75(t，3H)，3.42(m，2H)，6.25(bs，1H)，6.70(bs，1H)，7.13-7.25(m，5H)；且LRMS：m/z 375.0(MH+)。
实施例40
2-{[1-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基环戊基]-甲基}-4-苯基丁酸
Figure A0181167700801
将制备例67的苄基酯(780mg，1.55mmol)和10％钯碳(100mg)在乙醇∶水(90∶10体积；30ml)中的混合物，室温下60psi氢气压下氢化1.5小时。滤出催化剂，并将此滤液减压下蒸发得到标题化合物，为白色泡沫，473mg，74％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.26-1.77(m，10H)，1.78-2.46(m，11H)，2.49-2.70(m，2H)，2.95-3.36(m，4H)，6.92-7.38(m，5H)；分析实测值：C，64.05；H，7.73；N，6.22。C24H34N2O4；0.75H2O理论值C，65.88；H，7.83；N，6.40％。
实施例41
4-苯基-2-({1-[(3-吡啶基氨基)羰基]环戊基}甲基)丁酸
Figure A0181167700802
将制备例71的苄基酯(700mg，1.53mmol)和5％钯碳(70mg)在乙醇∶水(90∶10体积，50ml)中的混合物，在室温下在30psi氢气压下氢化5小时。将此催化剂通过Arbocel_过滤，用乙醇充分洗涤，并将此滤液减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，510mg，91％；m.p.80-85℃(变为胶状物)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.40-2.78(m，15H)，6.93-7.39(m，5H)，7.93(m，1H)，8.59(d，1H)，9.17(d，1H)，9.41(s，1H)；分析实测值：C，70.83；H，7.10；N，7.64。C22H26N2O3；0.3H2O理论值C，70.94；H，7.22；N，7.52％。
实施例42
2-{[1-({[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-苯基丁酸
将制备例69的苄基酯(118mg，0.25mmol)和10％钯碳(100mg)在乙醇(20ml)的混合物，在室温和60psi下氢化18小时。将此混合物通过Arbocel_过滤，将此滤液减压浓缩，并与二氯甲烷共沸得到标题化合物，为无色胶状物，95mg，98％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41-1.80(m，17H)，1.90(m，1H)，1.92-2.20(m，3H)，2.40(m，1H)，2.60(m，2H)，3.60(d，1H)，3.71(d，1H)，5.80(bs，1H)，7.15-7.30(m，5H)；LRMS：m/z 388.1(MH+)。
实施例43
2-[(1-{[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-苯基丁酸
Figure A0181167700821
将制备例70的苄基酯(187mg，0.39mmol)和10％钯碳(80mg)在乙醇(20ml)中的混合物，在60psi下氢化18小时。Tlc分析表明存在起始物，故再加入10％钯碳(100mg)，并将此反应再继续5小时。Tlc分析再次表明存在起始物，故再加入催化剂(100mg)，并继续氢化18小时。将此混合物通过Arbocel_过滤，并将此滤液减压浓缩，并与二氯甲烷共沸。粗品在硅胶上进行色谱纯化，用Biotage_柱，并用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为清澈油状物，80mg，53％；1H NMR(CDCl3，300MHz)8：1.51-1.89(m，9H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，2.40(m，2H)，2.60(m，5H)，7.15-7.30(m，5H)；LRMS：m/z387.8(MH+)，
实施例44
(R)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}-4-苯基丁酸
和
实施例45
(S)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-苯基丁酸
将2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-苯基丁酸(WO 9110644，实施例9)通过标准HPLC方法纯化，用AD柱，并用己烷∶异丙醇∶三氟乙酸(70∶30∶0.2)作为洗脱剂，得到实施例44的标题化合物，99.5％ee；[α]D＝+9.1°(c＝1.76，乙醇)；和实施例45的标题化合物，99.5％ee；[α]D＝-10.5°(c＝2.2，乙醇)。
实施例46
反式-3-[1-({[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基甲基)丙酸
将制备例72的产物(160mg，0.39mmol)在50ml DCM中回收并冷却至0℃。然后将氯化氢气体通过此溶液15分钟，然后室温下搅拌16小时。将此反应混合物真空浓缩并在通过柱色谱纯化，用5∶95 MeOH∶DCM作为洗脱剂，得到标题产物(18mg，12％)；Rf 5∶95(DCM∶MeOH)0.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)1.04-1.18(m，2H)，1.20-1.36(m，2H)，1.36-1.79(m，7H)，1.83-2.08(m，4H)，2.57-2.66(m，1H)，2.73-2.83(m，1H)，3.27(s，3H，OMe)，3.32-3.41(m，1H)，3.48(app.dd，1H，C HOMe)，6.21(s，NH)，7.03(d，2H，Ar)，7.18(d，2H，Ar)；LRMS：m/z，M-H 378；HRMS实测值MH+380.1622。理论值MH+380.1623。
实施例47
反式-3-[1-({[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸
Figure A0181167700841
将制备例81的产物(113mg，0.25mmol)在氯化氢的4M二恶烷(10ml)溶液中回收并搅拌3小时。将此混合物真空浓缩并通过柱色谱纯化，用5∶95(MeOH∶DCM)作为洗脱剂，得到酸，为无色膜(45mg，44％)；Rf 95∶5(DCM∶MeOH)0.2；LRMS：m/z，M-H，388；1HNMR(400MHz，CDCl3)1.01-1.22(m，2H)，1.40-2.22(m，15H)，2.42-2.57(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，3.23(s，3H，OMe)，3.27-3.44(m，2H)，3.72(s，3H，OMe)，6.12(s，1H，NH)，6.78(d，2H，Ar)，7.06(d，2H，Ar)。
式Id的化合物，即其中R1是甲氧基乙基的式I化合物，或者由a)指定的叔丁基酯按照类似于实施例47描述的方法制备，或由b)指定的苄基酯按照类似于实施例42描述的方法制备。
实施例56
(R)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸
Figure A0181167700861
和
实施例57
(S)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸
将实施例53的产物通过HPLC纯化，用Chiralcel OD柱(250*20mm)，在室温下，用含0.3％TFA和0.2％DEA的70％己烷和含含0.3％TFA和0.2％DEA的30％IPA的混合物，硫酸10ml/min。实施例55是R对映异构体，其在6分钟后先洗脱(αD 11.00 c1 mg/ml，EtOH)。实施例56是S对映异构体，其在7分钟后第二个被洗脱(αD-8.62 c1.07mg/ml，EtOH)。
实施例58
3-甲氧基-2-{[1-({[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)环戊基]-甲基}丙酸
此标题化合物按照实施例47的方法由制备例82的标题产物制备；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.2(m，2H)，1.5(m，3H)，1.6(bs，3H)，1.8(d，1H)，2.0(m，4H)，2.6(bs，1H)，2.9(bs，1H)，3.3(s，3H)，3.4(t，1H)，3.5(t，1H)，6.4(s，1H)，7.1(m，3H)，7.3(t，2H)；LRMS 344(M-H)。
下列制备例描述用于上述实施例中的某些中间体的制备。
制备例1
1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-苯基]-环戊烷甲酸
将1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-戊烯基]-环戊烷甲酸(EP 274234，实施例44)(23g，81.5mmol)和10％钯碳(2g)在干燥的乙醇(200ml)中的混合物，在30psi和室温下氢化18小时。此反应混合物通过Arbocel_过滤，并将此滤液减压下蒸发得到黄色油状物。粗品在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60)作为洗脱剂，得到标题产物，为清澈油状物，21g，91％；1H NMR(CDCl3，0.86(t，3H)，1.22-1.58(m，15H)，1.64(m，4H)，1.78(dd，1H)，2.00-2.18(m，3H)，2.24(m，1H)；LRMS：m/z 283(M-H)-。
制备例2
1-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基)-4-戊基]-环戊烷甲酸
Figure A0181167700881
将(R)-1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-戊烯基]-环戊烷甲酸(WO9113054，实施例10)(10g，35.4mmol)和10％钯碳(600mg)在干燥的乙醇(25ml)中的混合物，在1atm和室温下氢化18小时。此反应混合物通过Arbocel_过滤，并将此滤液减压下蒸发得到标题化合物，为黄色油状物，9.6g，95％；1H NMR(CDCl3，0.86(t，3H)，1.22-1.58(m，15H)，1.64(m，4H)，1.78(dd，1H)，2.00-2.18(m，3H)，2.24(m，1H)；[α]D＝-3.3°(c＝0.09，乙醇)。
或者制备例2的标题产物可以制备如下：
将以下步骤f)的产物(1.12kg，4.0mol)的乙醇(6.5L)溶液分成两个等分，将它们都置于如下的反应条件下。向以下步骤f)的产物(561g，2.0mol)的乙醇(3.25L)溶液中，加入氢化催化剂(50.5g的5％钯碳-50％湿度)并将此反应容器用氢气加压(30psi)。将此反应室温下搅拌18小时，之后合并这两批反应并过滤除去催化剂。将此滤饼用乙醇(2×450ml)洗涤并将合并的滤液再在真空下浓缩。再将所得悬浮液过滤并加入正庚烷(1L)。真空下通过蒸馏除去溶剂并加入正庚烷(1L)。真空下通过蒸馏除去溶剂得到标题化合物(1.1kg，3.86mol，97％收率)，为黄色油状物其不经纯化直接用于下步反应；LRMS(阴性APCI)：m/z[M-H]-283；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.79-0.98(t，3H)，1.24-1.39(m，3H)，1.42-1.50(s，9H)，1.50-1.61，(m，3H)，1.61-1.74(m，4H)，1.74-1.84(m，1H)，2.02-2.23(m，3H)，2.23-2.35(m，1H)。
制备起始物
a)叔丁基-3-溴丙酸酯
Figure A0181167700891
向3-溴丙酸(6.0kg，39.2mol)的二氯甲烷(60L)溶液中，在0℃下，加入叔丁醇(0.6L)和浓硫酸(0.33L)。将所得溶液冷却至-15℃丙通入异丁烯(11kg，196mol)。再将此反应在-5℃下搅拌3小时，之后在4小时内升温至20℃并再在此温度下搅拌15小时。将此反应通过小心地加入到饱和碳酸氢钠水溶液(0.6M，72L，43.2mol)中停止反应。然后分层并将此有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×48L)洗涤，接着用去离子水(48L)洗涤。重复此洗涤循环并检测水层的pH并显示pH高于7。将碳酸钾(90g，1.5％w/w)加入到此有机层中，之后通过常压下蒸馏浓缩此溶液至体积为9L加入四氢呋喃(40L)并通过常压下蒸馏除去残余的二氯甲烷得到标题化合物(5.27kg，25.2mol，64％收率)在四氢呋喃中的溶液(12L)，其不经纯化直接用于下步反应；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(s，9H)，2.80(t，2H)，3.53(t，2H)；LRMS(EI)：m/z[MH+]209(79Br)。
b)1-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)环戊烷甲酸
Figure A0181167700892
向商购的二异丙基胺化锂(20.2kg的2M四氢呋喃/正庚烷/乙基苯溶液，51.0mol)溶液中，在-15℃下，在1小时内、在氮气氛下、搅拌下、小心地加入环戊烷甲酸(2.7kg，23.7mol)的无水四氢呋喃(8.1L)溶液。将所得溶液在0℃下搅拌3小时，期间形成沉淀。然后将此悬浮液在-15℃下在1.25小时内加入到上述步骤a)的产物(5.24kg，25.1mol)的四氢呋喃(52L)溶液中。加毕，将此反应在0℃下搅拌1小时并再在4小时内升温至20℃，并在此温度下搅拌13.5小时。此反应混合物再冷却至-15℃，并在搅拌下小心地向其中加入正庚烷(27L)和5M盐酸(23.7L，118.5mol)。然后分层并将此水相用正庚烷(13.5L)萃取。将合并的有机相用5％碳酸氢钠水溶液(3×30L)萃取，然后用10％碳酸钾水溶液(3×30L)萃取。将含水萃取物保持分离并分析产物含量。将这三份碳酸钾水溶液萃取物合并并加入正庚烷(27L)，之后用5M盐酸(10.5L)搅拌下将此混合物的pH调节至pH7-8。然后分层并再加入正庚烷(40.5L)。用5M盐酸(19.5L)将此混合物的pH再调节至pH 3。然后分层并将此有机相用去离子水(2×27L)洗涤。将此有机相再通过真空蒸馏共沸干燥，并将溶剂体积降低至约4L。再将此溶液搅拌下冷却至0℃，让其发生结晶。在0℃下继续搅拌5小时，之后过滤收集产物。将所得固体在50℃下真空下干燥22.5小时得到标题化合物(1.17kg，4.8mol，20％收率)，为白色结晶固体；m.p.：89-92℃；LRMS(阴性APCI)：m/z[M-H]-241；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.47(s，9H)，1.50-1.60(m，2H)，1.60-1.82(m，4H)，1.69-2.0(m，2H)，2.08-2.23(m，2H)，2.23-2.34(m，2H)。
c)1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-戊烯基]环戊烷甲酸
Figure A0181167700901
向商购的二异丙基胺化锂(7.63kg的2M四氢呋喃/正庚烷/乙基苯溶液，19.3mol)的无水四氢呋喃(18.3L)中，在-10℃下、在4小时内、搅拌下加入上述步骤b)的产物(2.0kg，8.25mol)的无水四氢呋喃(10L)溶液，同时维持此反应温度在-10℃。在2小时内向所得溶液中加入烯丙基溴(1.2kg，9.9mol)的四氢呋喃(10L)溶液，之后在4小时内将此反应升温至20℃。在此温度下搅拌9.5小时后，将此反应通过加入(40L)停止反应并分成两相。将此有机相再依次用水(20L)和0.3M氢氧化钾水溶液(12L)洗涤。向合并的水相中再加入正庚烷(20L)，及5M盐酸(7.5L)直到该水层的pH为pH 2。然后分层并将此水相再哟嘎正庚烷(20L)萃取。将合并的有机相再用饱和盐水(2×8.0L)洗涤并在真空下浓缩得到粗品(2.22kg，7.86mol，95％收率)，为在庚烷中的溶液(总溶液重量12.5kg)，其直接用于下步反应；LRMS(EI)：[M+-C4H8]226，[M+-HOtBu]208，[208-CO]180；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ：1.45(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，1.60-1.76(m，4H)，1.80(dd，1H)，2.03-2.27(m，4H)，2.27-2.45(m，2H)，5.06(dd，2H)，5.75(ddt，1H)。
d)环己铵1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-戊基]环戊烷甲酸
Figure A0181167700911
在0.5小时内，向上述步骤c)的产物(3.83kg，13.6mol)的正庚烷(23L)溶液中，加入存在于正庚烷(7.0L)中的环己基胺(1.35kg，13.8mol)。将加样器用正庚烷(0.7L，0.2ml/g)洗涤并将洗涤液加入到将此反应混合物中。将所得浆液在20℃下制粒2小时，再过滤收集此固体。将滤饼用正庚烷(2×1.9L)洗涤，并在50℃下真空干燥23小时。将所得白色固体(4.42kg，11.6mol，85％收率)溶解于乙酸乙酯(24L，5.4ml/g)并加热至70℃形成清澈溶液。将所得溶液再冷却至50℃，并加入真正的化合物晶种(lg)。再将此悬浮液在4小时内冷却至50℃至20℃。将此悬浮液在20℃制粒0.5小时，并过滤收集此固体。将滤饼用乙酸乙酯(2×1.8L)洗涤，并将此固体在45℃下真空下干燥14.5小时，得到标题化合物(3.76kg，9.85mol，回收率85％)，为白色结晶固体；m.p.：129.5-131.0℃；分析实测值：C，69.28；H，10.31；N，3.60。C22H39NO4理论值C，69.25；H，10.30；N，3.67％；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.05-1.35(m，6H)，1.35-1.53(m，10H)，1.53-1.69(m，5H)，1.69-1.89(m，3H)，1.89-2.02(m，3H)，2.02-2.18(m，2H)，2.18-2.31(m，2H)，2.31-2.44(m，1H)，2.71-2.94(m，1H)，5.03(dd，2H)，5.73(ddt，1H)，6.4(bs，3H)。
e)(1S，2S)-1-羟基-N-甲基-1-苯基-2-丙铵1-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基)-4-戊基]环戊烷甲酸
Figure A0181167700921
向水(22.6L)和正庚烷(22.6L)的混合物中，搅拌下加入上述步骤d)的产物(3.76kg，9.85mol)。加入5M盐酸(2.2L，11.0mol)直到此水相的pH为pH3。分离水层并将此水相用正庚烷(2×22.6L)进-步萃取。合并的有机萃取物再用饱和盐水(3.8L，10ml/g)洗涤并再真空下浓缩至体积为20.3L(总溶液体积)。搅拌下向此溶液中加入(1S，2S)-(+)-假麻黄硷(1.63kg，9.86mol，1.0eq)并将此悬浮液加热至80℃，当完成时发生溶解现象。将所得溶液在此温度下保持20分钟，之后冷却至45℃。然后加入晶种样品(0.2g)，并在2小时内将悬浮液冷却至20℃。将所得浆液制粒4小时，并再过滤收集此固体。将滤饼再用正庚烷(3×0.5L)洗涤，并在40-45℃下真空干燥23小时得到白色固体(2.15kg，4.8mol，49％收率)。将此物质(2.15kg，4.8mol)在正庚烷(10.8L)的悬浮液加热至80℃得到清澈溶液。在此温度下保持10分钟后，将此溶液冷却至60℃，并加入晶种样品(1g)。将所得悬浮液在2小时内再冷却至20℃并在此温度下再制粒1.5小时。然后过滤收集此固体，用正庚烷(2×0.59L)洗涤并在50℃下真空干燥17.5小时，得到标题化合物(1.80kg，4.0mol，84％回收率)，为白色结晶固体；m.p.：109-110℃；分析实测值：C，69.48；H，9.25；N，3.17。C26H41NO5理论值C，69.77；H，9.23；N，3.17％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05(d，3H)，1.34-1.55(m，2H)，1.44(s，9H)，1.55-1.73(m，4H)，1.82-2.03(m，2H)，2.03-2.21(m，2H)，2.21-2.35(m，2H)，2.35-2.41(m，1H)，2.60(s，3H)，3.03(五重峰，1H)，4.52(d，1H)，5.03(dd，2H)，5.76(ddt，1H)，7.21-7.45(m，5H)。
f)1-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基)-4-戊基]环戊烷甲酸
Figure A0181167700931
向去离子水(10.8L)和正庚烷(10.8L)的混合物中，加入上述步骤e)的产物(1.80kg，4.0mol)和5M盐酸(1.3L，6.5mol)，直到水层的pH为pH3。然后分层并将水层用正庚烷(2×10.8L)萃取。将合并的有机层用盐水(1.8L)洗涤，并再在常压下通过蒸馏浓缩至体积为6.4L。然后加入乙醇(18.0L)并将此溶液在常压下通过蒸馏再次浓缩得到标题化合物(1.14kg，4.0mol，100％回收率)，为乙醇溶液(6.4L总溶液体积)，其直接用于下步反应(如上)；LRMS(EI)：[M+-C4H8]226，[M+-HOtBu]208，[208-CO]180；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，1.60-1.76(m，4H)，1.80(dd，1H)，2.03-2.27(m，4H)，2.27-2.45(m，2H)，5.06(dd，2H)，5.75(ddt，1H)。
制备例3
苄基2-{[1-(氯羰基)环戊基]甲基}戊酸酯
Figure A0181167700941
将草酰氯(1.15ml，13.2mmol)加入到1-{2-[(苄基氧基)羰基]戊基}环戊烷甲酸(EP 274234，实施例16)(2.0g，6.3mmol)的干燥的二氯甲烷(20ml)冰冷的溶液中，并将此溶液室温下搅拌2小时。此反应混合物减压下浓缩并将此残余物与二氯甲烷共沸(3x)，得到标题化合物，为金色油状物，2.1g；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(t，3H)，1.28(m，2H)，1.43(m，2H)，1.63(m，6H)，2.00(m，1H)，2.08-2.35(m，3H)，2.44(m，1H)，5.15(s，2H)，7.28(m，5H)。
制备例4
1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-哌啶酮
Figure A0181167700942
在氮气氛下，将氢化钠(807mg，60％矿物油分散液，20.18mmol)分批加入到d-戊内酰胺(2.0g，20.2mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。分批加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(得自Aldrich ChemicalCo.)(4.33ml，20.2mmol)，并将此反应在70℃下加热18小时。向冷却的反应中加入水(50ml)，将此反应混合物真空浓缩，除去四氢呋喃，并用乙酸乙酯萃取(200ml)。将此有机溶液干燥(硫酸镁)，并减压下蒸发得到黄色油状物。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(98∶2至97∶3)洗脱，得到标题化合物，3.25g；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.00(s，6H)，0.83(s，9H)，1.75(m，4H)，2.35(m，2H)，3.39(m，4H)，3.75(t，2H)；LRMS：m/z 257.9(M+)。
制备例5
1-(2-羟基乙基)-2-哌啶酮
将四正丁基氟化铵(14ml，1M四氢呋喃溶液，14mmol)加入到制备例4的内酰胺(3.3g，12.8mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌2小时。将此混合物减压下浓缩，残余物与二氯甲烷共沸，并在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(97∶3至95∶5)洗脱，得到标题化合物，为油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.80(m，4H)，2.40(t，2H)，3.38(t，2H)，3.42(t，1H)，3.56(t，2H)，3.80(t，2H)。
制备例6
2-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将邻苯二甲酰亚胺(952mg，6.47mmol)加入到制备例5的产物(842mg，5.88mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，并将此混合物超声波处理，直到获得溶液。加入以聚合物为载体的三苯基膦(2.5g，7.5mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.15ml，7.31mmol)，并将此反应室温下搅拌18小时。将此混合物通过Arbocel_过滤，将此滤液减压浓缩并将此残余物与二氯甲烷共沸。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷的洗脱梯度(70∶30至100∶0)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，1.6g(含有-些杂质)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.60-1.80(m，4H)，2.17(m，2H)，3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，3.83(m，2H)，7.62(m，2H)，7.79(m，2H)；LRMS：m/z 273.2(MH+)。
制备例7
(1S，3R)-3-氨基环戊烷甲酸
将氧化铂(1g)加入到(1R，4S)-4-氨基-环戊-2-稀羧酸(Taylor等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1990)，(16)，1120-1)(5.3g，41.7mmol)的水(70ml)溶液中，并将此混合物在45psi和室温下氢化18小时。将此混合物通过Arbocel_过滤，将此滤液减压下蒸发，并将此残余物与甲苯共沸，得到标题化合物，为米色固体；1H NMR(D2O，400MHz)δ：1.70-1.92(m，3H)，2.00(m，2H)，2.18(m，1H)，2.77(m，1H)，3.68(m，1H)；LRMS：m/z 129.8(MH+)。
制备例8
(1S，3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸
将二碳酸二叔丁基酯(10g，45.8mmol)加入到制备例7的产物(5.4g，41.8mmol)的二恶烷(42.5ml)和氢氧化钠溶液(42.5ml，1N，42.5mmol)的冰冷的溶液中，并将此反应室温下搅拌18小时。此反应混合物减压下浓缩，除去二恶烷，然后用2N氢氯酸酸化至pH2。此水溶液用乙酸乙酯萃取(5×100ml)，合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并减压下蒸发得到白色固体。将其用己烷研磨，得到标题产物，8.0g，83％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H)，1.58-2.06(m，5H)，2.21(m，1H)，2.84(m，1H)，4.01(m，1H)，4.84(m，1H)；LRMS：m/z 228(M-H)-。
制备例9
3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷甲酸
Figure A0181167700972
由3-氨基环己烷羧酸，按照制备例8描述的方法，得到此标题化合物，为白色固体，收率81％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.04(m，1H)，1.19-1.50(m，13H)，1.83(m，1H)，1.97(m，2H)，2.24(m，1H)，2.40(m，1H)，3.44(bs，1H)，4.42(bs，1H)。
制备例10
叔丁基(1R，3S)-3-(氨基羰基)环戊基氨基甲酸酯
将苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸磷(3.4g，6.54mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(883mg，6.54mmol)、氯化铵(467mg，8.72mmol)和N-乙基二异丙基胺(3.04ml，17.5mmol)依次加入到制备例8的酸(1.0g，4.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌2小时。将此混合物用乙酸乙酯稀释(100ml)，用水(3x)和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。将此残余的胶状物在硅胶上进行色谱纯化，其中使用Biotage_柱和二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(98∶2至95∶5)。将此产物用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体，438mg，44％；1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ：1.34(s，9H)，1.40(m，2H)，1.64(m，3H)，1.90，(m，1H)，2.55(m，1H)，3.70(m，1H)，6.70(bs，1H)，6.80(d，1H)，7.22(bs，1H)。
制备例11
叔丁基3-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸酯
Figure A0181167700982
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.19g，6.19mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(840mg，6.19mmol)，N-甲基吗啉(1.1ml，10.1mmol)和最后是33％二甲基胺乙醇溶液(1.5ml)加入到制备例9的酸(1.37g，5.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌18小时。将此混合物减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤(2x)。将此混合物干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷的洗脱梯度(5∶95至10∶90)洗脱，得到标题化合物，998mg，66％；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.12(m，1H)，1.40(m，11H)，1.70(m，2H)，1.85(m，1H)，2.00(m，2H)，2.62(m，1H)，2.96(s，3H)，3.05(s，3H)，3.50(m，1H)，4.50(m，1H)。
制备例12
叔丁基2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯
将2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(7.06g，28.5mmol)加入到N-叔丁氧基羰基甘油(5.0g，28.6mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中，并将此溶液搅拌15分钟。加入乙酰肼(2.6g，35.1mmol)，并将此反应室温下搅拌18小时。将所得沉淀过滤，并真空干燥，得到白色结晶固体，2.42g。将此滤液减压下浓缩，用乙醚稀释，并将所得沉淀过滤并真空干燥，又得到一些产品，为白色固体，4.4g，总收率67％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H)，2.02(s，3H)，3.87(d，2H)，5.22(bs，1H)，8.27(bs，1H)，8.84(bs，1H)；LRMS：m/z249.2(MNH4 +)；分析实测值：C，46.41；H，7.36；N，17.98，C9H17N3O4理论值C，46.66；H，7.41；N，18.13％。
制备例13
苄基3-(甲基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯
Figure A0181167700992
将N-[(苄基氧基)羰基]-β-丙氨酸(10g，44.8mmol)、甲基胺盐酸盐(3.33g，49.28mol)、1-羟基苯并三唑水合物(6.05g，44.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.3g，53.76mmol)和N-甲基吗啉(11.33ml，103mmol)在二氯甲烷(200mol)中的混合物室温下搅拌18小时。将所得沉淀滤出得到所需产物，为无色泡沫，并将此滤液减压下蒸发。将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷的洗脱梯度(90∶10至100∶0)洗脱，又得到一些产物，7.96g，总收率75％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.42(t，2H)，2.80(s，3H)，3.50(m，2H)，5.21(s，2H)，5.49(bs，1H)，5.63(bs，1H)，7.36(m，5H)；分析实测值：C，60.68；H，7.00；N，11.95。C12H16N2O3理论值C，61.00；H，6.83；N，11.86％。
制备例14
叔丁基(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基氨基甲酸酯
将Lawesson ′s试剂(960mg，2.38mmol)加入到制备例12的肼(500mg，2.16mmol)的四氢呋喃(40mol)溶液中，并将此反应加热回流3小时，然后室温下搅拌18小时。将此混合物减压下蒸发并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯∶戊烷的洗脱梯度(70∶30至80∶20)洗脱，得到油状物。加入乙酸乙酯(100ml)和碳(2g)并将此混合物搅拌10分钟，然后过滤。将此滤液减压下浓缩，并将此残余物与二氯甲烷共沸，得到标题化合物，为结晶固体，441mg，89％；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H)，2.77(s，3H)，4.66(d，2H)，5.22(bs，1H)；LRMS：m/z 230.1(MH+)。
制备例15
N-甲氧基-N-甲基-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺
Figure A0181167701011
将2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(得自Aldrich ChemicalCo.)(3.2g，23.3mmol)加入到2-吡咯烷酮(2.0g，23.5mmol)和氢化钠(940mg，60％矿物油分散液，23.5mmol)的四氢呋喃(60ml)悬浮液，并将此反应室温下搅拌48小时。将此混合物用水(150ml)停止反应，并用乙酸乙酯(200ml)和二氯甲烷(200ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。将此残余物用己烷研磨，然后用乙醚研磨，得到标题化合物，白色结晶，1.8g，41％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.02(m，2H)，2.40(t，2H)，3.17(s，3H)，3.48(t，2H)，3.72(s，3H)，4.19(s，2H)；LRMS：m/z 186.9(MH+)。
制备例16
1-(2-氧代丙基)-2-吡咯烷酮
Figure A0181167701012
甲基氯化镁(2.7ml，3M四氢呋喃，8.1mmol)加入到制备例15的酰胺(1.5g，8.1mmol)的四氢呋喃(50ml)的冷(-20℃)溶液中，并将此反应升温至室温，然后搅拌1小时。将此混合物通过加入氯化铵水溶液停止反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机溶液干燥(硫酸镁)，并减压下蒸发得到标题化合物，为油状物，645mg，56％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.07(m，2H)，2.17(s，3H)，2.42(t，2H)，3.42(t，2H)，4.10(s，2H)。
制备例17
1-[2-(羟基亚氨基)丙基]-2-吡咯烷酮
Figure A0181167701021
将羟胺盐酸盐(316mg，4.55mmol)和吡啶(370μl，4.58mmol)依次加入到制备例16的酰胺(643mg，4.55mmol)的乙醇(30ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌18小时。将此混合物减压下蒸发并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(97∶3至90∶10)洗脱。将此产物用乙醚研磨得到标题化合物，为白色固体，375mg，53％；1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ：1.60(s，3H)，1.87(m，2H)，2.20(t，2H)，3.19(t，2H)，3.78(s，2H)，10.77(s，1H)；LRMS：m/z157.4(MH+)。
制备例18
叔丁基1-苄基-2-氧代-2-[(3-吡啶基磺酰基)氨基]乙基氨基甲酸酯
Figure A0181167701022
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(939mg，4.9mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(562mg，4.15mmol)和N-甲基吗啉(952mg，9.42mmol)加入到N-叔丁氧基羰基-1-苯基丙氨酸(1.0g，3.77mmol)的二氯甲烷(20ml)的冰冷的溶液中，并将此混合物搅拌15分钟。加入3-吡啶磺酰胺(Mon.für Chemie；72；77；1938)(596mg，3.77mmol)，并将此反应室温下搅拌24小时。将此混合物减压下蒸发并将此残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，并分层。水层用乙酸乙酯萃取，然后二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化两次，用乙酸乙酯∶乙醇的洗脱梯度(100∶0至90∶10)洗脱，得到所需的产物，为白色泡沫，1.01g，66；1H NMR(DMSOd6，300MHz)δ：1.30(s，9H)，2.77(m，1H)，2.97(m，1H)，3.84(m，1H)，5.95(bs，1H)，6.96(m，2H)，7.08(m，3H)，7.42(m，1H)，8.05(d，1H)，8.60(d，1H)，8.84(m，1H)；[α]D＝-10°(0.1％甲醇溶液)。
制备例19
(5-溴-3-吡啶基)(苯基)甲醇
将正丁基锂(17ml，2.5M在己烷中，42.5mmol)滴加至冷却的(-78℃)3，5-二溴吡啶(10g，42.2mmol)的乙醚(200ml)溶液中，以便维持内部温度＜-70℃。将此混合物再搅拌15分钟，并滴加苯甲醛(4.5g，42.5mmol)的乙醚(20ml)溶液，再维持温度＜-70℃。将此混合物搅拌15分钟，然后在1小时内升温至室温。将此反应通过加入0.9M氯化铵溶液(200ml)停止反应，分层，并将此水相用乙醚萃取。胶浆合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。残余的黄色油状物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醚的洗脱梯度(95∶5至80∶20)洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物，7.6g，68％；1H NMR(D2O，300MHz)δ：5.80(s，1H)，7.37(m，5H)，7.90(s，1H)，8.40(s，1H)，8.44(s，1H)。
制备例20
(1S，3R)-3-氨基环戊烷甲酰胺盐酸盐
Figure A0181167701041
将氯化氢气体通过制备例10的酰胺(438mg，1.92mmol)的二氯甲烷(50ml)的冰冷的溶液中，通入时间10分钟，并将所得悬浮液室温下搅拌2小时。将此混合物置于氮气氛下，然后减压下蒸发。将此残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为固体；1H NMR(D2O，400MHz)δ：1.63-1.82(m，3H)，1.92-2.07(m，2H)，2.19(m，1H)，2.82(m，1H)，3.62(m，1H)。
制备例21
3-氨基-N，N-二甲基环己烷甲酰胺
将制备例11的酰胺(997mg，3.69mmol)的三氟乙酸(8ml)和二氯甲烷(8ml)溶液室温下搅拌4小时。将此混合物减压下浓缩并将此残余物在二氯甲烷(25ml)和碳酸氢钠溶液(25ml)之间分配。用氢氧化钠溶液将pH调节至9，分层，并将此水相减压下蒸发。所得固体用热乙酸乙酯研磨，将悬浮液过滤并将此滤液减压浓缩。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(84∶14∶2)得到标题化合物asa colourless oil，346mg，55％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.08(m，1H)，1.25-1.54(m，6H)，1.72(m，1H)，1.86(m，2H)，2.53-2.75(m，2H)，2.96(s，3H)，3，03(s，3H)。
制备例22
(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基胺盐酸盐
将氯化氢气体通过制备例14的噻唑(425mg，1.85mmol)的二氯甲烷(50ml)的冰冷的溶液中15分钟，并将此反应室温下搅拌1小时。将此混合物置于氮气氛下，然后减压下蒸发，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ：2.75(s，3H)，4.48(m，2H)，8.80(bs，3H)。
制备例23
3-氨基-N-甲基丙酰胺盐酸盐
将制备例13的氨基甲酸苄基酯(7.92g，33.5mmol)和5％钯碳(800mg)在乙醇(300ml)中的混合物，在50psi和室温下氢化4小时。此反应混合物通过Arbocel_过滤，用乙醇洗涤，并将1N氢氯酸(36.9ml，36.9mmol)加入到合并的滤液中。将此溶液减压下蒸发并将此残余物与二氯甲烷共沸，得到标题化合物，4.66g，1H NMR(DMSOd6，300MHz)δ：2.46(t，2H)，2.60(s，3H)，2.95(m，2H)，7.98-8.16(m，2H)。
制备例24
1-(2-氨基丙基)-2-吡咯烷酮
Figure A0181167701053
将制备例17的肟(375mg，2.40mmol)和氧化铂(300mg)在乙醇(20ml)中的混合物，在60psi和室温下氢化18小时。Tlc分析表明存在起始物，故再加入氧化铂(100mg)，并将此反应再继续4小时。将此混合物通过Arbocel_过滤，并将此滤液减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度：0.88氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，为清澈油状物，170mg，50％；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.02(d，3H)，1.36(bs，2H)，2.00(m，2H)，2.38(t，2H)，3.00-3.16(m，2H)，3.21(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)；LRMS：m/z 143(MH+)。
制备例25
N-(2-氨基-3-苯基丙酰基)-吡啶磺酰胺二盐酸盐
将用乙醚饱和的氢氯酸(40ml)加入到制备例18的磺酰胺(959mg，2.37mmol)的乙酸乙酯(30ml)和乙醚(10ml)的冰冷的溶液中，并将此溶液室温下搅拌18小时。此反应混合物减压下浓缩，并将此残余物与二氯甲烷共沸(3x)得到标题化合物，为白色固体，959mg；1HNMR(DMSOd6，300MHz)δ：3.23-3.50(m，1H)，3.70-3.98(m，1H)，4.13(m，1H)，7.05(m，2H)，7.20(m，3H)，7.78(m，1H)，8.36(d，1H)，8.44(bs，2H)，8.95(d，1H)，9.02(s，1H)；[α]D＝+138°(0.5％甲醇溶液)。
制备例26
(5-氨基-3-吡啶基)(苯基)甲醇
Figure A0181167701071
将制备例19的溴化物(2.0g，7.60mmol)和硫酸铜(II)五水合物(350mg，1.40mmol)在0.88氨(18ml)中的混合物，在密闭的容器中在135℃下加热24小时。将氢氧化钠溶液(1N，10ml)加入到此冷却的溶液中，并将此混合物再用乙醚萃取(6x)。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，并减压浓缩。将所得沉淀过滤，用乙醚洗涤并干燥得到标题化合物，为固体，1.25g，83％；m.p.92-94℃；1H NMR(DMSOd6，300MHz)δ：5.22(s，2H)，5.59(d，1H)，5.86(d，1H)，6.83(s，1H)，7.20(m，1H)，7.34(m，4H)，7.78(m，2H)。
制备例27
5-苄基-3-吡啶基胺
将制备例26的醇(700mg，3.5mmol)和5％钯碳(70mg)在氢氯酸(5ml，1N)和乙醇(20ml)中的混合物，在30psi和室温下氢化6小时。将此混合物通过Arbocel_过滤，并将此滤液减压浓缩。将此残余物用碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)，并将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，并减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(92∶8∶0.4)作为洗脱剂，得到标题化合物，为固体，500mg，78％；mp107-109℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.61(bs，2H)，3.94(s，2H)，6.78(s，1H)，7.24(m，5H)，7.98(s，2H)。
制备例28
5-氨基-1-苄基-2(1H)-吡啶酮
Figure A0181167701081
将1-苄基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(Justus Liebigs Ann.Chem.484；1930；52)(1.0g，4.35mmol)和锡颗粒(3.5g，29.5mmol)在浓盐酸(14ml)中的混合物在90℃下加热1.5小时。将此冷却的溶液用水稀释，用碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取(共250ml)。将合并的有机萃取物过滤，干燥(硫酸镁)，并减压下蒸发得到标题化合物，为暗绿色固体，(随着时间的延长而变蓝)，440mg，51％；1H NMR(CDCl3，250MHz)δ：4.12-4.47(bs，2H)，5.00(s，2H)，6.31(d，1H)，6.86(s，1H)，7.07(m，1H)，7.14-7.42(m，5H)。
制备例29
顺-(4-氨基环己基)甲醇
Figure A0181167701082
将氢化锂铝(14ml，1M四氢呋喃溶液，14mmol)滴加至顺-4-氨基环己烷甲酸(1.33g，9.29mmol)的四氢呋喃(50ml)的冰冷的溶液中，一旦加毕，就将此反应加热回流6小时。将所得悬浮液冷却至5℃，并依次加入水(0.6ml)、氢氧化钠水溶液(1.1ml，2M)、水(0.6ml)。将所得悬浮液过滤，并将此滤液减压下蒸发得到油状物，其不经进一步纯化而使用；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.40-1.80(m，12H)，3.00(m，1H)，3.55(d，2H)；LRMS：m/z 130.2(MH+)。
制备例30
2-氨基-4-丁基吡啶
将4-丁基吡啶(5.0g，37.0mmol)和95％胺化钠(1.7g，40.7mmol)在二甲苯(10ml)中的混合物在150℃下加热18小时。将此冷却的混合物用乙醚(100ml)稀释，并用2N氢氯酸萃取(两次)。将含水萃取物用氢氧化钠溶液碱化，并再用乙醚萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。将残余的油状物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.15)作为洗脱剂，得到标题化合物，为结晶固体，2.1g，38％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.96(t，3H)，1.38(m，2H)，1.60(m，2H)，2.52(t，2H)，4.38(bs，2H)，6.38(s，1H)，6.55(d，1H)，7.98(d，1H)；分析实测值：C，72.01；H，9.47；N，18.53。C9H14N2理论值C，71.96；H，9.39；N，18.65％。
制备例31
5-(环丙基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure A0181167701092
将草酰氯(3.13ml，35.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)加入到环丙基乙酸(3g，29.9mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌18小时。将此混合物减压下浓缩并与二氯甲烷共沸得到棕色油状物。将此中间体酰氯(887mg，7.48mmol)和氨基硫脲(455mg，4.99mmol)的混合物在70℃下加热18小时，然后冷却。加入水，将此混合物用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH 9，并将所得沉淀过滤并干燥，得到标题产物，410mg，53％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.28(m，2H)，0.60(m，2H)，1.02(m，1H)，2.77(d，2H)；LRMS：m/z155.2(MH+)。
制备例32
(1R，2R，4S)-4-[({1-[2-(叔丁氧基羰基)戊基]环戊基}羰基)氨基]-2-丁基环己烷甲酰胺
将制备例49的产物(65mg，0.14mmol)在DCM(2ml)中回收并一批加入1，1′-羰基二咪唑(23mg，0.15mmol)。加入0.88氨水溶液(0.5ml)并将此混合物搅拌16小时。减压下除去挥发物，并将所得悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)处理。将此有机物用乙酸乙酯萃取(2x)，干燥(硫酸镁)并蒸发得到油状物，其通过柱色谱纯化，用19∶1(DCM∶MeOH)作为洗脱剂，得到标题产物(43mg)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.81(t，6H)，1.02-1.28(m，37H)，2.22(m，1H)，4.13(m，1H)，5.42-5.97(m，3H)。
制备例33
叔丁基2-{[1-({[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸酯
Figure A0181167701102
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(41mg，0.21mol)、1-羟基苯并三唑水合物(27mg，0.2mmol)、N-甲基吗啉(35μl，0.31mmol)和最后1-氨基-1-环戊烷甲醇(ex Aldrich ChemicalCo.)(25mg，0.22mmol)加入到制备例1的酸(150mg，0.53mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，并将此反应在90℃下搅拌18小时。此冷却的溶液用乙酸乙酯(90ml)稀释，用水(3×25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。粗品在硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70)作为洗脱剂，得到标题化合物，38mg，57％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.88(t，3H)，1.29(m，3H)，1.41-1.78(m，26H)，1.78-1.98(m，4H)，2.04(m，1H)，2.26(m，1H)，3.59(dd，1H)，3.70(dd，1H)，4.80(t，1H)，5.81(s，1H)；LRMS：m/z380(MH-)。
制备例34至43
式IVc的化合物，即其中Prot是叔丁基而R1是丙基的通式IV的化合物，又制备例1的标题化合物和所给出的胺，按照类似于制备例33描述的方法来制备。
Figure A0181167701111
Figure A0181167701121
1＝反应在室温下进行
2＝甲醇∶二氯甲烷用作柱洗脱剂
制备例44
叔丁基2-{[1-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)环戊基]-甲基}戊酸酯
由制备例1的酸和色胺，按照类似于制备例33的方法，不同的是该反应在二氯甲烷中在室温下进行，得到此标题化合物，为淡黄色油状物，收率80％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.86(t，3H)，1.26(m，3H)，1.42(m，11H)，1.50-1.69(m，6H)，1.83(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，2.22(m，1H)，2.99(t，3H)，3.60(m，2H)，5.78(m，1H)，7.06(s，1H)，7.14(m，1H)，7.20(m，1H)，7.38(d，1H)，7.63(d，1H)，8.02(bs，1H)；LRMS：m/z427.5(MH+)。
制备例45
叔丁基2-[(1-{[(3S)-1-苄基吡咯烷基]氨基}环戊基)甲基]戊酸酯
Figure A0181167701132
用制备例1的酸和(3S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(ex.AldrichChemical Co.)，按照类似于制备例44描述的方法，定量地得到此标题化合物；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.84(t，3H)，1.10-1.76(m，21H)，1.90-2.05(m，3H)，2.20-2.38(m，3H)，2.58(m，2H)，2.84(m，1H)，3.62(s，2H)，4.45(m，1H)，6.02(m，1H)，7.33(m，5H)。
制备例46
叔丁基2-{[1-({[顺-2-苯基环丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸酯
Figure A0181167701141
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(81mg，0.42mol)、N-甲基吗啉(0.15ml，1.06mmol)和1-S-氨基-2-R-苯基环丙烷盐酸盐(J.Med.Chem.，1986，29，2044)(60mg，0.35mmol)加入到制备例1的酸(100mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌18小时。此反应混合物减压下蒸发并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(98∶2至95∶5)洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物，85mg，55％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(t，3H)，1.16(m，1H)，1.20-1.58(m，16H)，1.63(m，5H)，1.90-2.14(m，4H)，2.23(m，1H)，2.90(m，1H)，6.00(m，1H)，7.19(m，3H)，7.24(m，2H)；LRMS：m/z400(MH+)。
制备例47
叔丁基2-{[1-({[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}戊酸酯
将肼一水合物(34μl，0.70mmol)加入到制备例6的化合物(171mg，0.63mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并将此反应加热回流5小时。此冷却的混合物过滤，将此滤液减压浓缩，残余物悬浮于二氯甲烷，并将此悬浮液再过滤。将所得滤液减压下浓缩，并将此残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂洗脱得到胺，16mg。将制备例1的酸(32mg，0.11mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(25mg，0.13mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(17mg，0.13mmol)和N-甲基吗啉(25μl，0.23mmol)加入到此胺的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌18小时。将此混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并分层。此有机相用水洗涤(2x)，干燥(硫酸镁)，并减压下蒸发。此残余的油状物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(98.5∶1.5至95∶5)洗脱，得到标题化合物，为油状物，43mg，17％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.82(t，3H)，1.22(m，3H)，1.38-1.65(m，17H)，1.58(m，4H)，1.95(m，3H)，2.17(m，1H)，2.37(m，2H)，3.30(m，2H)，3.38(m，2H)，3.50(m，2H)，6.76(m，1H)；LRMS：m/z 409.2(MH+)
制备例48
乙基(1R，2R，4S)-4-[({1-[2-(叔丁氧基羰基)戊基]环戊基}羰基)-氨基]-2-丁基环己烷甲酸酯
Figure A0181167701152
将制备例1的酸(109mg，0.38mmol)、(1R，2R，4S)-4-氨基-2-丁基-环己烷羧酸乙基酯盐酸盐(WO，9009374)(101mg，0.38mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(95mg，0.50mol)、1-羟基苯并三唑水合物(60mg，0.40mmol)和三乙基胺(0.12ml，0.87mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物，室温下搅拌16小时。将此混合物减压下蒸发，残余物碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并减压下蒸发得到胶状物。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作为洗脱剂，并与二氯甲烷共沸得到标题化合物，190mg；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(m，6H)，1.20-1.40(m，13H)，1.40-2.10(m，25H)，2.16-2.30(m，2H)，4.18(m，3H)，5.83(d，1H)。
制备例49
(1R，2R，4S)-4-[({1-[2-(叔丁氧基羰基)戊基]环戊基}羰基)氨基]-2-丁基环己烷甲酸
Figure A0181167701161
将制备例48的乙酯(190mg，0.39mmol)和1N氢氧化钠溶液(0.85ml，0.85mmol)在甲醇(1.5ml)中的混合物，室温下搅拌22小时。此反应混合物用氢氯酸(2N)酸化至pH 1，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层，并将此有机相干燥(硫酸镁)并减压下蒸发，得到标题化合物，130mg，72％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86(m，6H)，1.20-2.12(m，36H)，2.24(m，2H)，4.18(m，1H)，5.82(d，1H)；LRMS：m/z 464(M-H)-。
制备例50
叔丁基(2R)-2-{[1-({[5-(环丙基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸酯
Figure A0181167701171
由制备例2的酸和制备例31的胺，按照制备例33描述的方法，制备此标题化合物，收率65％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.35(m，2H)，0.63(m，2H)，0.80(m，3H)，1.10(m，1H)，1.20-1.94(m，20H)，2.19(m，4H)，2.93(t，2H)，3.50(s，1H)；LRMS：m/z422.4(MH+)；[α]D＝-14.15°(c＝0.082，甲醇)。
制备例51
叔丁基(2R)-2-{[1-({[5-(乙氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}戊酸酯
由制备例2的酸和制备例97的标题化合物，按照制备例33描述的方法，制备此标题化合物，收率51％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.10-1.78(m，25H)，1.82(m，1H)，2.19(m，5H)，3.48(s，1H)，4.82(s，2H)，10.16(brs，1H)；LRMS：m/z 426.4(MH+)；[α]D＝-12.50°(c＝0.08，甲醇)。
制备例51a
叔丁基(2R)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基}戊酸酯
Figure A0181167701181
向二氯甲烷(2.39L)和吡啶(2.39L)的混合物中，在氮气氛下，在1小时内，在-14℃下搅拌下加入亚硫酰氯(135ml，1.85mol，1.1eq)。将所得橙色溶液搅拌5分钟后，在45分钟内，加入制备例2产物的(477g，1.67mol)的二氯甲烷(477ml)溶液，引起该反应混合物变浑浊。将此反应混合物搅拌3小时后，在20分钟内加入三乙基胺(424g，4.19mol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(20.5g，168mmol)。向将所得混合物再在10分钟内分3批加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻唑(ex.Lancaster)(282g，2.18mol)。再将此反应升温至室温并搅拌43小时。再将正庚烷(2.4L)和去离子水(1L)加入到将此反应混合物。搅拌下，在0.5小时内再加入浓盐酸(3.56L)，同时在冰水浴中冷却。然后分层并在搅拌下向此有机层加入去离子水(2L)和浓盐酸(250ml)。再次分离水层，并在搅拌下向此有机层加入去离子水(2L)和浓盐酸(250ml)。搅拌下向此有机层中再加入饱和碳酸钾水溶液(1L)。收集此有机相并再用饱和盐水(2×1L)洗涤。将所得溶液再真空浓缩得到标题化合物(546g，1.38mol，85％收率)，为粘稠的、暗棕色油状物，其不经纯化直接用于下步反应；LRMS(阴性APCI)：m/z[M-H]-394；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.76(t，3H)，1.08-1.23(m，3H)，1.23-1.27(m，2H)，1.32(s，9H)，1.34-1.42(m，2H)，1.42-1.53(m，4H)，1.53-1.68(m，2H)，1.87(dd，1H)，1.95-2.06(m，1H)，2.06-2.24(m，3H)，2.98(q，2H)，12.15(bs，1H)。
制备例52
苄基2-({1-[(3-吡啶基氨基)羰基]环戊基}甲基)戊酸酯
将三乙基胺(0.11ml，0.78mmol)加入到制备例3的酰氯(200mg，0.60mmol)和2-氨基吡啶(61mg，0.65mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物中，并将此反应室温下搅拌16小时。将此混合物减压下蒸发，残余物在碳酸氢钠溶液(5ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配，并分层。将此有机相干燥(硫酸镁)，并减压下蒸发得到胶状物。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，130mg；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：0.82(t，3H)，1.21(m，3H)，1.40(m，1H)，1.43-1.72(m，6H)，1.81(d，1H)，1.98(m，1H)，2.18(m，1H)，2.24(m，1H)，2.46(m，1H)，4.98(m，2H)，7.20-7.38(m，6H)，7.42(s，1H)，8.06(d，1H)，8.35(d，1H)，8.56(s，1H)。
制备例53至56
式IVd的化合物，即化合物其中Prot是苄基而R1是丙基的式IV的通式化合物，由制备例3的酰氯和所给出的胺，按照类似于制备例52描述的方法来制备。1＝二氯甲烷用作柱洗脱剂2＝N-甲基吗啉用作碱
制备例57
苄基2-({1-[({1-苄基-2-氧代-2-[(3-吡啶基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]环戊基}甲基)戊酸酯
将制备例25的胺盐酸盐(828mg，2.19mmol)和N-甲基吗啉(2.21g，21.9mmol)加入到制备例3的酰氯(737mg，2.19mmol)的二氯甲烷(50ml)的冰冷的溶液中，并将此反应室温下搅拌24小时。此反应混合物减压下蒸发，残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，并分层。将此有机相用盐水洗涤(25ml)，干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇的洗脱梯度(100∶0至95∶5)洗脱，得到标题化合物，为膏状泡沫，975mg，73％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.72(m，3H)，0.94-2.20(m，17H)，2.84(m，1H)，3.00(m，1H)，4.18(m，1H)，5.00(m，2H)，6.95(m，2H)，7.02(m，3H)，7.38(m，6H)，8.06(m，1H)，8.60(m，1H)，8.87(s，1H)。
制备例58
顺-苄基2-({1-[({4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-环戊基}甲基)戊酸酯
Figure A0181167701212
将顺-4-{[(1-{2-[(苄基氧基)羰基]戊基}环戊基)羰基]氨基}环己烷羧酸(EP 274234，实施例310)(200mg，0.45mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(112mg，0.58mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(70mg，0.46mmol)和二甲基胺(0.56ml，2M在四氢呋喃中，1.12mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物，室温下搅拌16小时。将此混合物减压下浓缩并将此残余物在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配，并分层。将此有机相干燥(硫酸镁)并减压下蒸发得到胶状物。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，150mg；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.82(t，3H)，1.22(m，3H)，1.32-1.88(m，H)，2.00(m，4H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，2.97(s，3H)，3.04(s，3H)，4.04(m，1H)，5.12(s，2H)，5.80(bd，1H)，7.37(m，5H)。
制备例59
顺一苄基2-({1-[({4-[(甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]环戊基}甲基)戊酸酯
Figure A0181167701221
由顺-4-{[1-{2-[(苄基氧基)羰基]戊基}环戊基)羰基]氨基}环己烷羧酸(EP 274234，实施例310)和甲基胺(2M在四氢呋喃中)，按照制备例58描述的方法，制备此标题化合物，收率49％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.82(t，3H)，1.17-2.12(m，22H)，2.21(m，1H)，2.41(m，1H)，2.80(d，3H)，4.00(m，1H)，5.12(s，2H)，5.61(m，1H)，5.79(d，1H)，7.38(m，5H)。
制备例60
叔丁基2-[(1-{[(2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]羰基}-环戊基)甲基}戊酸酯
按照类似于制备例33描述的方法，由制备例1的酸和N-苄基氧基羰基-1，2-二氨基乙烷(ex.Aldrich Chemical Co.)，得到此标题化合物，为黄色油状物，收率55％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.84(t，3H)，1.20-1.38(m，3H)，1.40-1.74(m，17H)，1.90(m，2H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.32(m，3H)，3.44(m，1H)，5.10(s，2H)，5.61(m，1H)，6.20(m，1H)，7.36(m，5H)。
制备例61
叔丁基2-[(1-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸酯
Figure A0181167701232
将制备例60的氨基甲酸酯(1.43g，3.10mmol)和10％钯碳(200mg)在乙醇(8ml)中的混合物，在室温和一个大气压下氢化18小时。此反应混合物通过Arbocel_过滤，并将此滤液减压下蒸发得到标题化合物，920mg，92％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.84(t，3H)，1.20-1.38(m，3H)，1.40-1.54(m，12H)，1.61(m，5H)，1.92-2.12(m，3H)，2.20(m，1H)，2.98(m，2H)，3.38(m，1H)，3.42(m，1H)，3.97(m，2H)，6.65(m，1H)；LRMS：m/z 326.8(M+)。
制备例62
苄基2-[(1-{[(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]-4-甲氧基丁酸酯
将草酰氯(0.26ml，3.0mmol)加入到1-{2-[(苄基氧基)羰基]-4-甲氧基丁基}环戊烷甲酸(EP 274234，实施例15)(1.0g，3.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)的二氯甲烷(20ml)的冰冷的溶液，并将此反应室温下搅拌2小时。将溶液减压下浓缩并将此残余物与二氯甲烷共沸(3×10ml)。将此产物溶解于二氯甲烷(20ml)中，然后在冰浴中冷却。加入制备例28的胺(600mg，3mmol)和N-甲基吗啉(0.6ml，5.45mmol)并将此反应室温下搅拌18小时。此反应混合物减压下浓缩，并在水和乙醚之间分配。将有机层用氢氯酸(2N)、碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。残余的绿色固体在硅胶上通过中压柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(90∶10)作为洗脱剂，得到标题化合物，880mg，57％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.37-2.28(m，12H)，2.46-2.64(m，1H)，3.20(s，3H)，3.31(m，2H)，4.97(dd，2H)，5.08(dd，2H)，6.57(d，1H)，7.12(m，1H)，7.18-7.48(m，10H)，8.08(d，1H)。
制备例63
4-{[(1-{3-叔丁氧基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-氧代丙基}环戊基)-羰基]氨基}环己烷羧酸
Figure A0181167701251
将苄基4-{[(1-{3-叔丁氧基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-氧代丙基}环戊基)羰基]氨基}环己烷甲酸酯(EP 274234，实施例96)及10％钯碳(250mg)在水(10ml)和乙醇(50ml)中的混合物，在50psi和室温下氢化18小时。此反应混合物通过Solkafloc_过滤，将此滤液减压浓缩并将此残余物与甲苯(3x)共沸，然后与二氯甲烷(3x)共沸，得到标题化合物，2.0g，96％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.48(s，9H)，1.53-1.84(m，14H)，1.94-2.10(m，5H)，2.60(m，2H)，3.40(s，3H)，3.41-3.63(m，5H)，3.96(m，1H)，5.90(bd，1H)。
制备例64
叔丁基3-{1-[(环戊基氨基)羰基]环戊基}-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]丙酸酯
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(197mg，1.07mol)、1-羟基苯并三唑水合物(139mg，1.07mmol)、N-甲基吗啉(0.18ml，1.64mmol)和环戊基胺(10μl，1.07mmol)加入到1-{3-叔丁氧基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-氧代丙基}-环戊烷甲酸(EP274234，实施例42)(400mg，1.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将此反应室温下搅拌22小时。将此反应通过加入水停止反应，用二氯甲烷萃取(3x)，并将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70)作为洗脱剂，得到标题化合物，为清澈油状物，320mg，78％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.22-2.02(m，27H)，2.58(m，1H)，3.36(s，3H)，3.40(m，1H)，3.46(m，2H)，3.57(m，3H)，4.10-4.20(m，1H)，5.80(bs，1H)。
制备例65
叔丁基3-(2-甲氧基乙氧基)-2-{[1-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}丙酸酯
Figure A0181167701261
由1-{3-叔丁氧基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-氧代丙基}-环戊烷甲酸(EP 274234，实施例42)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮吡咯烷酮(Ex.Aldrich Chemical Co.)，按照类似于制备例64描述的方法，不同的是用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为柱洗脱剂，得到此标题化合物，为清澈油状物，收率97％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H)，1.50(m，2H)，1.60-1.70(m，7H)，1.78(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，4H)，2.40(m，2H)，2.58(m，1H)，3.14(m，1H)，3.20(m，H)，3.38(m，6H)，3.42-3.60(m，6H)，7.00(m，1H)。
制备例66
顺-叔丁基3-(2-甲氧基乙氧基)-2-[(1-{[(4-{[(苯基磺酰基)氨基]羰基}-环己基)氨基]羰基}环戊基)甲基]丙酸酯
Figure A0181167701271
将N，N′-二环己基碳二亚胺(199mg，0.97mmol)、4-二甲基氨基吡啶(118mg，0.97mmol)和苯磺酰胺(152mg，0.97mmol)加入到制备例63的酸(400mg，0.878mmol)的二氯甲烷(12ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的冰冷的溶液中，并将此反应室温下搅拌20小时。将此混合物减压下浓缩并将此残余物悬浮于冷乙酸乙酯中。滤出所得不溶性物质，将此滤液用氢氯酸(1N)和水洗涤，然后干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(95∶5至90∶10)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，480mg，92％；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.44(s，9H)，1.63(m，13H)，1.80(m，2H)，1.88(m，1H)，1.98(m，2H)，2.36(m，1H)，2.57(m，1H)，3.38(s，3H)，3.40(m，1H)，3.51(t，2H)，3.58(m，3H)，3.95(m，1H)，5.92(d，1H)，7.56(m，2H)，7.62(m，1H)，8.05(d，2H)，8.75(bs，1H)；LRMS：m/z 618(MNa+)。
制备例67
苄基2-{[1-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基环戊基]-甲基}-4-苯基丁酸酯
室温下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.06g，5.53mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.60g，4.44mmol)和4-甲基吗啉(0.56g，5.54mmol)依次加入到1-{2-[(苄基氧基)羰基]-4-苯基丁基}环戊烷甲酸(EP 274234实施例17)(1.5g，3.94mmol)的干燥的二氯甲烷(15ml)的冷却的溶液中，接着加入N-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(Ex.Aldrich Chemical Co.)(0.56g，3.94mmol)，并将此反应室温下搅拌18小时。将此混合物用水、2N氢氯酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。残余的黄色油状物在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作为洗脱剂洗脱，得到标题化合物，为清澈胶状物，800mg，40％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.37-2.20(m，16H)，2.34-2.58(m，5H)，2.92-3.46(m，6H)，5.07(d，1H)，5.18(d，1H)，6.98-7.47(m，10H)。
制备例68
苄基2-{[1-({[3(甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-苯基丁酸酯
室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.64mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(86mg，0.64mmol)和4-甲基吗啉(173μl，1.59mmol)依次加入到1-{2-[(苄基氧基)羰基]-4-苯基丁基}环戊烷-甲酸(EP 274234，实施例17)(202mg，0.53mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的冷却的溶液中，接着加入制备例23的胺盐酸盐(146mg，1.06mmol)，并将此反应在90℃下搅拌18小时。此冷却的溶液减压下浓缩并将此残余物在水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离水层，有机相用水(3×30ml)，盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压下蒸发得到清澈油状物。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色油状物，162mg，67％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38-1.53(m，2H)，1.53-1.96(m，8H)，2.02(m，2H)，2.27(t，2H)，2.46(m，3H)，2.76(d，3H)，3.44(m，2H)，5.13(s，2H)，5.79(bs，1H)，6.38(m，1H)，7.06(d，2H)，7.18(m，1H)，7.22(m，2H)，7.38(m，5H)；LRMS：m/z 465.5(MH+)。
制备例69
苄基2-{[1-({[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-苯基丁酸酯
Figure A0181167701291
由1-{2-[(苄基氧基)羰基]-4-苯基丁基}环戊烷-甲酸(EP 274234，实施例17)和1-氨基-1-环戊烷甲醇，按照类似于制备例68描述的方法，不同的是此反应混合物室温下搅拌18小时，并将粗品在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯∶戊烷作为洗脱剂，得到标题化合物，为结晶固体(48％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38(m，2H)，1.50-1.95(m，16H)，2.01(m，2H)，2.45(m，3H)，3.49(dd，1H)，3.60(dd，1H)，4.58(m，1H)，5.10(s，2H)，5.67(s，1H)，7.01(d，2H)，7.14(m，1H)，7.20(m，2H)，7.36(m，5H)；LRMS：m/z478.3(MH+)。
制备例70
苄基2-[(1-{[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-苯基丁酸酯
Figure A0181167701301
由1-{2-[(苄基氧基)羰基]-4-苯基丁基}环戊烷-甲酸(EP 274234，实施例17)和2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻唑(ex Lancaster)，按照类似于制备例68描述的方法，得到此标题化合物，为清澈油状物，收率74％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.58-1.76(m，7H)，1.83-1.98(m，3H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，2.35(m，1H)，2.44(m，3H)，2.65(s，3H)，5.02(dd，2H)，7.00(d，2H)，7.15(m，1H)，7.19(m，2H)，7.35(m，5H)；LRMS：m/z 478.7(MH+)。
制备例71
苄基4-苯基-2-({1-[(3-吡啶基氨基)羰基]环戊基}甲基)丁酸酯
将草酰氯(2.29ml，26.3mmol)加入到1-{2-[(苄基氧基)羰基]-4-苯基丁基}环戊烷-甲酸(EP 274234，实施例17)(5.0g，13.14mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并将此溶液搅拌2.5小时。将此混合物减压下蒸发，残余物与二氯甲烷共沸，得到黄色油状物。将其再溶解于二氯甲烷(50ml)中，并将此酰氯的溶液(10ml，2.45mmol)加入到三乙胺(248mg，2.45mmo1)和3-氨基吡啶(253mg，2.70mmol)的干燥的二氯甲烷(10ml)的冰冷的溶液中，并将此反应室温下搅拌18小时。将溶液用水洗涤(3x)，干燥(硫酸镁)并减压下蒸发。粗品在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(40∶60)作为洗脱剂，并用乙醚∶己烷(90∶10至100∶0)作为梯度洗脱剂重复洗脱。将此产物用乙酸乙酯：己烷结晶，得到标题化合物，740mg，66％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.38-2.07(m，10H)，2.10-2.37(m，2H)，2.42-2.63(m，3H)，5.02(s，2H)，6.94-7.44(m，10H)，7.50(s，1H)，8.03(d，1H)，8.36(d，1H)，8.52(s，1H)。
制备例72
反式-叔丁基-3-[1-({[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基}羰基)-环戊基]-2-(甲氧基甲基)丙酸酯
Figure A0181167701321
将制备例94的产物(286mg，1mmol)、制备例76的产物(203mg，1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(211mg，1.1mmol)、三乙基胺(1ml)和HOBt(148mg，1.1mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌16小时。将此反应混合物用水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥并通过柱色谱纯化，用1∶8、然后用1∶5 EtOAc∶戊烷作为洗脱剂，得到标题产物，为无色膜(122mg，40％)；Rf1∶5(EtOAc∶戊烷)0.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05-1.2(m，2H)，1.4(s，9H)，1.55-1.75(m，4H)，1.9-2.0(m，4H)，2.4-2.5(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.3(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，6.3(m，1H)，7.05(d，2H)，7.2(d，2H)；HRMS：m/z M+H，实测值436.2242。C24H35NO4Cl，理论值436.2249。
制备例73
乙基-2-(4-氯苯基)环丙烷甲酸酯
Figure A0181167701322
在30分钟内，将4-氯苯乙烯(10.1ml，96mmol)和醋酸铑二聚体(1g，4.5mmol)在甲苯(50ml)中加热至85℃，之后加入重氮基乙酸乙酯(11.3ml，94mmol)，且再在80℃下加热1小时，之后真空浓缩。将此残余物再通过柱色谱纯化，用1∶2DCM∶戊烷作为洗脱剂洗脱，得到标题产物，为无色油状物(7.8g，37％)；Rf1∶2(DCM∶戊烷)0.35；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.3(m，4H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-1.9(m，1H)，2.4-3.55(m，1H)，4.2(q，2H)，6.95(d，2H)，7.20-7.28(m，2H)；及LRMS：m/z，M+NH4 +242。
制备例74
反式-2-(4-氯苯基)环丙烷羧酸
Figure A0181167701331
在室温氮气氛下，将制备例73的产物(7.8g，37mmol)溶解于EtOH(75ml)，并在15分钟内分批加入甲醇钠(8.1g，150mmol)。加毕，再将此混合物回流18小时。将此反应混合物真空浓缩，并将所得残余物用DCM和水(150ml，2∶1混合物)稀释。除去有机层，并将水层再用DCM(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并蒸发得到反式酯(4.96g，62％)。用浓盐酸酸化水层至pH 1，产生白色沉淀，将其过滤并真空干燥得到水解产物(相应的酸)，为白色粉末(1.95g，27％)。将该酯溶解于MeOH(50ml)、水(50ml)和LiOH(1.34g，32mmol)得到清澈溶液，将其在约70℃加热过夜。将此反应混合物冷却，真空浓缩，并用浓盐酸酸化至pH 1。将所得白色沉淀用EtOAc(3×50ml)萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到酸(4g，96％)。将该酸与上述步骤中得到的水解产物合并，共得到5.95g；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.3-1.4(m，1H)，1.6-1.7(m，1H)，1.8-1.9(m，1H)，2.5-2.6(m，1H)，7.00(d，2H)，7.26(d，2H)；LRMS：m/z，M-H 195。
制备例75
反式-叔丁基-2-(4-氯苯基)环丙基氨基甲酸酯
Figure A0181167701341
将制备例74的产物(1.5g，7.65mol)、DPPA(1.8ml，8.4mmol)和三乙基胺(1.25ml，12mmol)在叔丁醇(20ml)中在氮气氛下在约90℃下加热48小时。冷却后，将此混合物用乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸钠溶液(20ml)稀释，然后除去此有机层。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过柱色谱纯化，用1∶10、然后用1∶2 EtOAc∶戊烷作为洗脱剂洗脱，得到标题产物，为白色固体(1.7g，83％)；Rf1∶2(EtOAc∶戊烷)0.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2-1.3(m，1H)，1.4(s，10H)，1.9-2.0(m，1H)，2.6(br.s，1H)，4.8(br.s，1H)，7.0(d，2H)，7.2(d，2H)；HRMS：m/z M+Na，实测值290.0923。C14H18NO2ClNa理论值290.0918。
制备例76
2-(4-氯苯基)环丙基胺
Figure A0181167701342
将制备例75的产物在乙酸乙酯中回收，冷却至0℃至，并将氯化氢气体通过该溶液30分钟。再将此溶液真空浓缩得到标题产物(1.29g，6.3mmol)；Rf 1∶3(EtOAc∶戊烷)O；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.3-1.4(m，1H)，1.4-1.5(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，7.15(d，2H)，7.3(d，2H)。
制备例77
乙基-2-(4-甲氧基苯基)-环丙烷甲酸酯
Figure A0181167701351
将4-甲氧基苯乙烯(25.5ml，192mmol)，醋酸铑二聚体(2g，4.5mmol)和甲苯(100ml)在室温氮气氛下搅拌20分钟，然后加热至85℃。在50分钟内，以每2至3秒一滴的速度滴加重氮基乙酸乙酯(19.8ml，188mmol)，以维持内部反应温度约95℃。加毕，将此混合物在85℃下加热1小时，然后冷却至室温。将此混合物通过Arbocel_过滤并蒸发为油状物，将其通过柱色谱纯化用DCM∶戊烷(1∶2)作为洗脱剂洗脱，得到标题产物(13g，31％)，其是反式∶顺式异构体的3∶1的混合物；Rf 0.22(DCM∶戊烷)1∶2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.20-1.38(m，5H)，1.83(ddd，1H)，2.50(ddd，1H)，3.80(s，3H)，4.16(q，2H)，6.82(d，2H)，7.03(d，2H)。
制备例78
反式-2-(4-甲氧基苯基)-环丙烷甲酸
将甲醇钠(14.8g，273.8mmol)加入到制备例77的产物(13g，59mmol)的EtOH(135ml)溶液中，同时在室温氮气氛下搅拌。加毕，将该混合物温和回流1小时，此时TLC分析表明没有顺式异构体残留。将此反应冷却至室温并一批加入水(100ml)。然后将整个反应混合物室温下搅拌63小时，再蒸发掉甲醇，之后用浓盐酸酸化至pH 1。将该悬浮液用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，并将此萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发得到黄色固体，其通过柱色谱纯化，用1∶1 EtOAc∶戊烷洗脱得到标题产物(8.9g，78％)；Rf 1∶1(EtOAc∶戊烷)0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.41(m，1H)，1.58-1.69(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，6.83(d，2H)，7.04(d，2H)。
制备例79
反式-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)-环丙基氨基甲酸酯
Figure A0181167701361
将DPPA(11ml，50.9mmol)加入到制备例78的产物(8.9g，46.3mmol)、三乙基胺(10.1mls，72.7mmol)和叔丁醇(75ml)的搅拌的混合物中。将此混合物在90℃下加热43小时。冷却后，蒸发除去叔丁醇，并将所得油状残余物用饱和K2CO3(120ml)处理，然后用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有机萃取物再减压下蒸发得到棕色固体，其通过柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(98∶2)作为洗脱剂洗脱，得到标题产物(5.8g，48％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07-1.14(m，2H)，1.44(s，9H)，1.93-2.06(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，3.80(s，3H)，4.72-4.88(m，1H)，6.80(d，2H)，7.08(d，2H)。
制备例80
反式-2-(4-甲氧基苯基)-环丙基胺
室温氮气氛下，将TFA(20ml)加入到制备例79的产物(5.8g，22.0mmol)和DCM(15ml)的搅拌的混合物中。将此反应搅拌16小时，之后减压下除去溶剂，并将所得油状物用饱和碳酸钾水溶液处理至pH为10(约需要150ml)。将此不透明的溶液用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，并将萃取物再用硫酸镁干燥并蒸发得到米色固体。此固体通过柱色谱纯化，用99∶1、95∶5 DCM∶MeOH作为洗脱剂洗脱，得到标题产物，为白色固体(3.2g，89％)；RfDCM∶MeOH(19∶1)0.18；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87-1.04(m，2H)，1.79-1.90(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，3.80(s，3H)，6.80(d，2H)，6.98(d，2H)。
制备例81
叔丁基-4-甲氧基-2-{[1-({[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}丁酸酯
Figure A0181167701371
将制备例99的产物(210mg，0.66mol)、三乙胺(1ml)、HOBt(140mg，0.73mmol)和制备例80的产物(107mg，0.66mmol)在DCM中在室温氮气氛下依次混合。在将WSCDI(98mg，0.73mmol)加入到此混合物中，并将全部反应混合物过夜搅拌约16小时。将此反应用水稀释，分离有机层，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发为黄色油状物。将其通过柱色谱纯化，用1∶3EtOAc∶戊烷作为洗脱剂洗脱，得到标题产物(113mg，38％)；Rf1∶10(EtOAc∶戊烷)0.2；1NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.0-1.10(m，2H)，1.40(s，9H)，1.35-1.45(m，2H)，1.50-1.80(m，7H)，1.85-2.10(m，4H)，2.25-2.35(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.2(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.7(s，3H)，6.05(br.s，1H)，6.70(d，2H)，7.05(d，2H)；LRMS：m/z446(M+H)。
制备例81a
叔丁基-4-甲氧基-2-{[1-({[2-苯基环丙基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}丁酸酯
Figure A0181167701381
用类似于制备例81的方法，用1-S-氨基-2-R-苯基环丙烷(J.Med.Chem.，1986， 29，2044)代替制备例80的产物，制备此标题化合物；1NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.1(m，1H)，1.2(m，1H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，1.7，(m，1H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.4(q，1H)，2.8(q，1H)，3.2(s，3H)，3.3(q，2H)，6.1(bs，1H)，7.1(d，3H)，7.2(d，2H).；LRMS：m/z416(M+H)；HRMS m/z实测值416.2794。C25H32NO4理论值416.2796。
制备例82
叔丁基-3-甲氧基-2-[(1-{[(2-苯基环丙基)氨基]羰基}环戊基)甲基]丙酸酯
在室温氮气氛下将制备例94的产物(200mg，0.66mol)、三乙基胺(1ml)、HOBt(98mg，0.73mmol)和1-S-氨基-2-R-苯基环丙烷(J.Med.Chem.，1986， 29，2044)(123mg，0.73mmol)在DCM(6ml)中依次混合。再将WSCDI(98mg，0.73mmol)加入到该混合物中并将整个反应混合物过夜搅拌约16小时。将此反应用水稀释，分离有机层，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发为黄色油状物。将其通过柱色谱纯化，用1∶3EtOAc∶戊烷作为洗脱剂洗脱，得到标题产物(164mg，62％)；Rf1∶10(EtOAc∶戊烷)0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.0-1.1(m，2H)，1.4(s，9H)，1.5-1.8(m，6H)，1.8-2.05(m，4H)，2.3-2.4(m，1H)，2.7-2.8(m，1H)，3.2(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.7(s，3H)，6.05(s，1H)，6.7(d，2H)，7.05(d，2H)；LRMS：m/z M+H，446。
制备例83
3-苯基环戊烷酮
Figure A0181167701391
在氮气氛下将苯基溴化镁(0.27mole)在干燥的乙醚(200ml)中回收，并冷却至0℃。一批加入碘化亚铜(I)(25.5g，0.13mole)，并将此悬浮液在0℃下搅拌20分钟。然后在10-15分钟内滴加环戊烯-2-酮，并将所得溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在1小时内升温至室温。将此反应混合物加入到饱和氯化铵溶液和浓氨水的100ml的混合物中，其pH开始检测为9。将整个反应混合物室温下搅拌30分钟，然后过滤，并再将此滤液分层。将水层用乙醚萃取(2×70ml)，并将萃取物与原有机层合并。将大体积的乙醚层再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发为淡黄色油状物。将此油状物再进行色谱，用1∶3乙醚/戊烷洗脱，得到标题产物(2.9g，14％)；Rf EtOAc∶戊烷(1∶2)0.65；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.91-2.10(m，1H)，2.18-2.59(m，4H)，2.67(dd，1H)，3.38-3.52(m，1H)，7.19-7.47(m，5H)。
制备例84
7-苯基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
Figure A0181167701401
将制备例83的产物(5.8g)、氢化钾(2.75g)和碳酸铵(9.1g)在80ml的50％EtOH水溶液中加热7小时，然后在室温下放置48小时。将此混合物过滤，并将此固体用水(3×50ml)彻底洗涤。将此滤液浓缩，用浓盐酸将pH调节至2，并将所得悬浮液过滤掉并用水洗涤(3×50ml)。将块状固体用EtOH和水(300ml∶100ml)重结晶，得到标题产物，为非对映异构体的1∶1混合物(6.32g)；Rf 0.6，在EtOAc中；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60-2.58(m，6H)，3.08-3.37(m，1H)，6.83-7.44(m，5H)，8.33(d，1H)，10.60(s，1H)；分析实测值：C，68.09；H，6.21；N，12.25％。C13H14N2O2理论值C，67.81；H，6.13；N，12.17％。
制备例85
1-氨基-3-苯基-环戊烷甲酸
将制备例84的标题产物(6.2g)、氢氧化钡八水合物(17.2g)和水(100ml)在圆底烧瓶中在160℃下一起加热7小时，并再在室温下放置过夜。将此反应混合物用浓硫酸酸化至pH1。将所得悬浮液过滤，并将此固体用水洗涤(100ml)。将此滤液再用浓氨水溶液碱化至约pH 6，将该悬浮液在冰浴中冷却，并再过滤。将此固体用水洗涤，并真空干燥得到标题产物(2.9g)；m.p.265℃(分解)；Rf0.5，在甲基异丁基酮∶乙酸∶水(2∶1∶1)中；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.06-3.14(m，6H)，3.42-3.73(m，1H)，7.12-7.44(m，5H)；分析实测值C，69.54；H，7.26；N，6.73％。C12H15NO2理论值C，70.22；H，7.37；N，6.82％。
制备例86
乙基-1-氨基-3-苯基-环戊烷甲酸酯
Figure A0181167701411
在0℃下，将制备例85的标题产物(500mg，2.4mmol)在用氯化氢饱和的乙醇(70ml)中回收，然后室温下搅拌16小时。向此溶液中通入氮气10分钟，并蒸发溶剂得到米色固体。将其用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)处理并用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。将合并的有机萃取物干燥并蒸发，得到标题产物(360mg，63％)；Rf DCM∶MeOH(97∶3)0.23；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.31(t，3H)，1.50-2.37(m，4H)，2.38-2.44(m，1H)，2.63(dd，1H)，3.22-3.36和3.43-3.57(m，1H)，4.20(q，2H)，7.20-7.35(m，5H)。
制备例87
(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇
Figure A0181167701412
将硼氢化钠(190mg)分批加入到制备例86的产物(390mg，1.67mmol)在8ml 50％乙醇水溶液中的搅拌溶液中，再在50℃下加热3小时。此反应混合物再蒸发得到油状物在水中的悬浮液。将此油状物用乙酸乙酯萃取(20ml)，并减压下蒸发得到标题产物(295mg)；Rf(1∶2乙醚∶戊烷)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-2.36(m，6H)，3.02-3.17(m，1H)，3.33-3.50(m，2H)，7.14-7.37(m，5H)。
制备例88
叔丁基-2-{[1-({[1-(羟基甲基)-3-苯基环戊基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸酯
Figure A0181167701421
通过与制备例33所述相类似的方法，由制备例99的产物和制备例87的标题产物，制备此标题产物；RfEtOAc∶戊烷(1∶4)0.25；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80-0.88(m，3H)，1.16-2.60(m，21H)，1.42(s，9H)，3.04-3.32(m，1H)，3.57-3.84(m，2H)，4.56-4.77(m，1H)，5.94(br.t，1H)，7.16-7.28(m，5H)。
制备例89
叔丁基-4-甲氧基-2-[(1-{[(2-戊基环丙基)氨基]羰基}环戊基)甲基]丁酸酯
将制备例99的标题产物(105mg，0.33mmol)、三乙胺(0.5ml)、HOBt(49mg，0.36mmol)和1-氨基-2-戊基-环丙烷(100mg，0.33mmol)在室温氮气氛下在DCM中依次混合。再将WSCDI(70mg，0.36mmol)加入到此混合物中，并将此混合物过夜搅拌16小时。将此反应用水稀释，分离有机层，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发为黄色油状物。将其通过柱色谱纯化，用1∶3EtOAc∶戊烷作为洗脱剂洗脱，得到标题产物(96mg，71％)；Rf1∶6(EtOAc∶戊烷)0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.4-0.6(m，2H)，0.7-0.9(m，4H)，1.05-1.15(m，1H)，1.2-1.3(m，4H)，1.3-1.5(m，14H)，1.5-2.0(m，10H)，2.2-2.4(m，2H)，3.2-3.35(m，5H)，5.7-5.9(br.s，1H)；LRMS：m/z，M+H，410。
制备例90
4-丁基吡啶
Figure A0181167701431
在-30℃下在氮气氛下将正丁基锂(43ml的在己烷中的2.5M溶液)加入到二异丙基胺(10.9g)在干燥的THF(100ml)中的搅拌的溶液中，形成二异丙基胺化锂。在此温度下搅拌1小时后，将此溶液冷却至-78℃，并加入4-甲基吡啶(10g)在于燥的THF(20ml)中的溶液，接着在-78℃下继续搅拌1小时。在45分钟内，以在20ml干燥THF中的溶液形式滴加碘代丙烷(20g)，接着继续搅拌整个混合物1小时。加热饱和氯化铵水溶液(20ml)加入，并再将此反应用乙醚萃取(2×100ml)。合并的乙醚萃取物用水洗涤(75ml)，用硫酸镁干燥并蒸发得到清澈油状物。将此油状物通过在真空水泵(约30mmHg)下蒸馏进行纯化，并收集标题产物馏分，将其在84-90℃下蒸馏；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(t，3H，Me)，1.30-1.42(m，2H)，1.57-1.66(m，2H)，2.60(t，2H)，7.06(d，2H)，8.46(d，2H)。
制备例90a
2-氨基-4-丁基吡啶
Figure A0181167701441
按照Journal of the Chemical Society，1946，p936描述的方法，由制备例90的产物，制备此标题产物。
制备例91
苄基-2-[(1-{[(4-丁基-2-吡啶基)-氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸酯
Figure A0181167701442
通过类似于制备62例描述的方法，由1-{2-[(苄基氧基)羰基]-4-甲氧基丁基}-环戊烷甲酸(EP274234，实施例15)和制备例90a的产物，制备此标题产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.89(t，3H，Me)，1.36(q，2H，CH2)，1,47-2.26(m，14H)，2.55-2.68(m，3H)，3.17(s，3H，OMe)，3.24(t，2H， CH 2OMe)，4.91(d，1H，CHPh)，5.00(d，1H，CHPh)，6.83(d，1H，Ar)，7.27-7.35(m，5H)，7.94(brs，1H，NH)，8.07(s，1H，Ar)，8.13(d，1H，Ar)。
制备例92
苄基-2-[(1-{[(4-苯基-2-吡啶基)-氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸酯
通过类似于制备例62描述的方法，由1-{2-[(苄基氧基)羰基]-4-甲氧基丁基}-环戊烷甲酸(EP 274234，实施例15)和2-氨基-4-苯基吡啶(见Journal of Medicinal Chemistry，1978，p874)，制备此标题产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.43-2.34(m，10H)，2.60-2.68(m，1H)，3.17(s，3H，OMe)，3.26(t，2H，CH2)，4.93(d，1H，CHPh)，5.02(d，1H，CHPh)，7.18-7.32(m，5H，Ph)，7.38-7.46(m，3H)，7.61-7.69(m，2H)，8.02(brs，1H，NH)，8.29(d，1H，Ar)，8.57(s，1H，Ar)。
制备例93
叔丁基-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸酯
Figure A0181167701451
通过类似于制备例33描述的方法，由制备例99的产物和2-氨基-2-羟基甲基-2，3-二氢茚(WO9110644；实施例8a)，制备此标题产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(s，9H)，1.44-2.00(m，12H)，2.37-2.43(m，1H)，2.99(d，1H)，3.08(d，1H)，3.20-3.38(m，7H)，3.65(dd，1H)，3.84(dd，1H)，4.40(t，1H)，6.00(s，1H)，7.10-7.18(m，4H)。
制备例94
3-(1-羧基环戊基)-2-(甲氧基甲基)丙酸叔丁基酯
Figure A0181167701452
将制备例2，步骤b)的标题产物(10g，41.3mmol)在-78℃下在THF回收，并滴加二异丙基胺化锂(43ml，86.7mmol，2M THF溶液)。将此混合物在-78℃搅拌40分钟，之后滴加氯甲基甲基醚(4.7ml，62mmol)。再将此溶液缓慢升温至室温过夜，并加入2N HCl(100ml)停止反应。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机物，干燥(硫酸镁)和通过柱色谱纯化，用2％、然后用3％、再用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题产物，为黄色油状物(6.2g，53％)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(9H，s)，1.40-1.50(4H，m)，1.20-1.80(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.00(1H，dd)，2.00-2.05(3H，m)，2.20(1H，dd)，2.50-2.60(1H，m)，3.30(1H，s)，3.30-3.40(1H，m)，3.40(1H，t)；LRMS：m/z，MNH4 +304。
制备例95
叔丁基-2-[(1-{[(5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸酯
Figure A0181167701461
制备例98的产物与制备例99的标题产物，用类似于制备例33描述的方法反应得到酰胺，为白色泡沫；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.80(t，3H)，1.20-1.35(m，2H)，1.37(s，9H)，1.40-2.20(m，13H)，4.30(s，2H)，7.30(m，5H)；LRMS m/z459(M+H)。
制备例96
叔丁基-2-[(1-{[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸酯
由2-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃(J.Med.Chem.，1968，11(4)，844页)和制备例99的标题产物，用类似于制备例33描述的方法反应，制备此标题化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.4(s，10H)，1.45-2.00(m，12H)，2.05(m，1H)，2.30(m，1H)，2.90(m，1H)，3.05(m，5H)，3.30(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，4.80(m，1H)，6.15(m，1H)，6.70(d，1H)，6.80(t，1H)，7.00(d，1H)，7.05(m，1H)；LRMS m/z432(M+H)。
制备例97
5-(乙氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
按照类似于制备例31的方法，由乙氧基乙酸制备。
制备例98
5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure A0181167701473
按照类似于制备例31描述的方法，由苯基乙酸制备此标题化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.10(m，2H)，7.30(m，5H)；分析实测值C，56.73；H，4.72；N，21.67％。C9H9N3S理论值C，56.62；H，4.74；N，21.97％。
制备例99
1-[2-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基丁基]环戊烷甲酸
Figure A0181167701481
在-78℃、氮气氛下，将制备例2，步骤b)的标题产物在干燥的四氢呋喃(100ml)中的溶液，加入到二异丙基胺化锂(130ml)在己烷(52ml)和四氢呋喃(200ml)中的搅拌的溶液中。1小时后，加热2-溴乙基甲基醚的四氢呋喃(100ml)溶液，维持温度在-78℃。让此反应混合物升温至室温过夜。用水(100ml)停止此混合物的反应，并用2M氢氯酸酸化至pH1，并用乙酸乙酯萃取(2×150ml)。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并真空浓缩得到粗品酸，将其在硅胶上进行色谱，用渐增比例的甲醇∶二氯甲烷(纯二氯甲烷至1∶50)洗脱，得到油状物(7.7g，25.6mmol，52％)。Rf0.3甲醇，二氯甲烷1∶20。1H NMR(CDCl3400MHz)δ：1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.95(m，2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.3-2.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H).LRMS：m/z 299(M-H+)。
制备例100
苄基-1-[2-(叔丁氧基羰基)戊基]环戊烷甲酸酯
Figure A0181167701482
将制备例2的产物(513mg，1.80mmol)溶解于甲醇(5ml的75％甲醇水溶液)，并在室温下一批加入碳酸铯(300mg，0.95mmol)。5分钟后，减压下除去溶剂，并将此残余物与甲苯(2×5ml)共沸，然后在氮气氛下再溶解于7ml的干燥DMF中。在3ml干燥DMF中回收苄基溴，并搅拌下缓慢加入，之后将此反应混合物室温下搅拌3小时。将此混合物倒入乙酸乙酯(40ml)中，并用水(40ml)、1N HCl(20ml)和水(2×20ml)洗涤。将此有机层干燥(硫酸镁)并蒸发为粘稠油状物，其通过柱色谱纯化，用1∶2 DCM∶戊烷，然后用1∶2 EtOAc∶戊烷作为洗脱剂洗脱，得到标题产物(430mg，64％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.83(t，3H)，1.17-1.32(m，3H)，1.42(s，9H)，1.36-1.68(m，7H)，1.80(dd，1H)，1.97-2.12(m，4H)，5.10(app.q，2H)，7.36(m，5H)。
制备例101
2-({1-[(苄基氧基)羰基]环戊基}甲基)戊酸
Figure A0181167701491
在氮气氛下将制备例100的产物(430mg，1.15mmol)在TFA(2ml)中回收并搅拌16小时。将此混合物蒸发至干，并将此残余物通过柱色谱纯化，用95∶5 DCM∶MeOH洗脱得到标题产物(353，97％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.82(t，3H)，1.20-1.74(m，10H)，1.80(dd，1H)，2.04-2.13(m，3H)，2.24-2.41(m，1H)，5.10(app q.，2H)，7.36(m，5H)。
制备例102
苄基-1-(2-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}戊基)-环戊烷甲酸酯
将制备例101的产物(353mg，1.11mmol)、2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻唑(ex Lancaster)(150mg，1.15mmol)、WSCDI(255mg，1.20mmol)、HOBt(173mg，1.20mmol)和4-甲基吗啉(0.24ml，1.20mmol)全部在5ml乙腈中混合，并在室温氮气氛下搅拌16小时。此后，将此混合物升温至50℃，保持3小时，然后在80℃下保持3小时。将此混合物冷却至室温，蒸发，溶解于EtOAc(10ml)，并用碳酸氢钠(10ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并蒸发得到胶状物，其通过柱色谱纯化得到标题产物(430mg，90％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)0.79(t，3H)，1.15-1.24(m，3H)，1.37(t，3H)，1.42-1.63(m，7H)，1.83(dd，1H)，2.00-2.20(m，3H)，2.42-2.51(m，1H)，2.97(q，2H)，5.01(app.q，2H)，7.30(m，5H)。
NEP检测
得自犬、大鼠、兔和人肾皮质的可溶性中性内肽酶(NEP)的制备和检测。
可溶性NEP得自肾皮质并通过检测NEP底物Abz-D-Arg-Arg-Leu-EDDnp裂解产生其荧光产物Abz-D-Arg-Arg的速度来进行试验。
试验方法：
1材料
所有用水经双去离子化。
1.1组织：
人肾           IIAM(Pennsylvania.U.S.A.)
大鼠肾         商购(In house tissue supply)
兔肾    商购
犬肾    商购
1.2匀化介质：
100mM甘露醇和20mM Tris@ pH 7.1
2.42g Tris(Fisher T/P630/60)，在1升水中稀释并用6M盐酸在室温下将pH调节至7.1。向其中加入18.22g甘露醇(Sigma M-9546)。
1.3Tris缓冲液(NEP缓冲液)：50ml的50mM Tris pH7.4(SigmaT2663)，在950ml的水中稀释。
1.4底物(Abz-D-Arg-Arg-Leu-EDDnp)：
购自SNPE，并以粉末的形式在-20℃下保存。在Tris缓冲液中温和地再悬浮来制备2mM贮存液，其不应进行摇动或超声波处理。将600μl等份的此2mM贮存液在-20℃下保存不超过1个月。(Medeiros，M.A.S.，Franca，M.S.F.等，(1997)，Brazilian Journal ofMedical and Biological Research，30，1157-1162)。
1.5总产物：
在培养板上包括相应于100％底物至产物转化形式，以便可以测定底物的转化率％。总产物一般通过将1ml的2mM底物与20μl的酶在37℃下保存24小时来产生。
1.6贮存溶液：
在NEP缓冲液中制备磷酰二肽(Sigma R7385)的300μM贮存液，并以50μl的等份保存于-20℃下。
1.7二甲基亚砜(DMSO)。
1.8氯化镁-MgCl2·6H2O(Fisher M0600/53)。
1.9Black96孔平底检测板(Costar 3915)。
1.10封口膜(Topseal A)(Packard 6005185)。
1.11离心管
2特定仪器
2.1Sorvall  RC-5B离心机(SS34 GSA转子，预冷却至4℃)。
2.2Braun    小引物混合器。
2.3Beckman  CS-6R离心机。
2.4Fluostar galaxy。
2.5Wesbart  1589摇动孵育器。
3方法
3.1组织制备
3.2犬、大鼠、兔和人NEP得自肾皮质，用改良的Booth，A.G.& Kenny，A.J.(1974)Biochem.J.142，575-581的方法。
3.3在室温下将冷冻的肾脏解冻，并从髓质上切下皮质。
3.4将皮质切细并在约10个体积的匀化缓冲液(1.2)中用Braun小引物混合器(2.2)匀化。
3.5将氯化镁(1.8)(20.3mg/gm组织)加入到该匀浆物中并在冰水浴中搅拌15分钟。
3.6在Beckman离心机(2.3)中，将此匀浆物以1,500g(3,820rpm)离心12分钟，之后将上清夜转运至新的离心管中并弃掉沉淀。
3.7在Sovall离心机(2.1)中，将上清夜以15,000g(12,100rpm)离心12分钟，并弃掉上清夜。
3.8移出残余颗粒顶部的淡粉色层，并再悬浮于含有氯化镁(9mgMgCl2在5ml缓冲液中，每克组织)的匀化缓冲液中。
3.9在Beckman离心机(2.3)中将此悬浮液以2,200g(4,630rpm)离心12分钟，之后弃掉沉淀。
3.10用Sorvall离心机(2.1)将此上清夜以15,000g(12,100rpm)离心12分钟，并弃掉上清夜。
3.11将最终颗粒再悬浮于含有氯化镁(0.9mg MgCl2在0.5ml缓冲液中，每克组织)匀化缓冲液。用Braun小引物混合器(2.2)获得均匀的悬浮液。然后，将其冷冻为100μl的等份，以备检测NEP活性。
4 NEP活性的检测
通过其裂解NEP特定肽底物的能力，检测原来等分的NEP的活性。
4.1制备4％DMSO/NEP缓冲液(4ml DMSO∶96ml NEP缓冲液)。
4.2底物、总产物、酶和磷酰二肽贮存液置于冰上解冻。
4.3将50μl的4％DMSO/NEP缓冲液加入到每个孔中。
4.4将2mM底物贮存约进行1∶40至稀释，制得50μM溶液。将100μl的50μM底物加入到每个孔中(最终浓度25μM)。
4.5加入50μl的一系列酶的稀释液引发反应(一般使用1∶100、1∶200、1∶400、1∶800、1∶1600和1∶3200)。将50μl的NEP缓冲液加入到空白孔中。
4.6将2mM总产物进行1∶80稀释制备25μM溶液。将200μl的25μM产物加入到新板的头4个孔中。
4.7将培养板在37℃下在摇动孵育器中培养60分钟。
4.8将300μM磷酰二肽贮存液进行1∶100稀释为300nM。通过加入100μl 300nM磷酰二肽并在37℃下在摇动孵育器中培养20分钟停止反应，之后在Fluostar(ex320/em420)读取数值。
5 NEP抑制试验
5.1底物、总产物、酶和磷酰二肽贮存液置于冰上解冻。
5.2在100％DMSO中制备化合物的贮存液并在NEP缓冲液中进行1∶25稀释，得到4％DMSO溶液。所有的进一步稀释在4％DMSO溶液中进行(4ml DMSO∶96ml NEP缓冲液)。
5.3将50μl的化合物加入到96孔板中，一式两份，并将50μl的4％DMSO/NEP缓冲液加入到对照和空白孔中(见培养板布局图附录)。或者见自动稀释度的附录。
5.4将2mM底物贮存液在NEP缓冲液中进行1∶40稀释，制备50μM溶液(275μl的2mM底物加10.73ml缓冲液对1个板来说是足够的)。
5.5将酶贮存液在NEP缓冲液中稀释(由活性抑制来确定)。
5.6将2mM总产物进行1∶80稀释制备25μM溶液。将200μl的25μM产物加入到另一个板的头4个孔中。
5.7将300μM磷酰二肽贮存液1∶1000稀释为300nM贮存液(11μl磷酰二肽加10.99ml NEP缓冲液)。
5.8向96孔板的每个孔中加入如下物质：
表：加入到96孔板中的试剂
化合物/DMSO Tris缓冲液 底物 NEP酶 总产物
样品 2μl 化合物 50μl 100μl 50μl 无
对照 2μl DMSO 50μl 100μl 50μl 无
空白 2μl DMSO 100μl 100μl 无 无
总计 2μl DMSO 无 无 无 200μl
5.9加入NEP酶引起反应，之后在37℃下在摇动孵育器中培养1小时。
5.10通过加入100μl 300nM磷酰二肽并在37℃下在摇动孵育器中培养20分钟停止反应，之后在Fluostar(ex320/em420)读取数值。
6计算
在化合物存在和不存在下检测NEP酶的活性并以百分率表示。
以％活性(％对照)对化合物浓度绘制S形量效曲线，并在Excel中用LabStats曲线计算IC50值。
ACE检测
得自猪和人肾皮质的可溶性血管紧张素转化酶(ACE)的制备和检测。
可溶性ACE得自肾皮质并通过检测ACE底物Abz-Gly-p-硝基-Phe-Pro-OH裂解产生其荧光产物Abz-Gly的速度来进行试验。
1材料
所有用水经双去离子化。
1.1人肾：    IIAM(Pennsylvania.U.S.A.)或UK人组织库
             (UK HTB)
1.2猪肾ACE   Simga(A2580)
1.3匀化缓冲液-1：
100mM甘露醇和20mM Tris@pH 7.1
2.42g Tris(Fisher T/P630/60)，在1升水中稀释并用6M盐酸在室温下将pH调节至7.1。向其中加入18.22g甘露醇(Sigma M-9546)。
1.4匀化缓冲液-2：
100mM甘露醇、20mM Tris@ pH 7.1和10mM MgCl2·6H2O(FisherM0600/53)。向500ml匀化缓冲液1(1.4)加入1.017g的氯化镁。
1.5Tris缓冲液(ACE缓冲液)：
50mM Tris和300mM NaCl@pH 7.4
50ml的50mM Tris pH7.4(Sigma T2663)和17.52g氯化钠(FisherS/3160/60)，在水中稀释至1000ml。
1.6底物(Abz-D-Gly-p-硝基-Phe-Pro-OH)(Bachem M-1100)
ACE底物以粉末的形式在-20℃下保存。在ACE缓冲液中温和地再悬浮来制备2mM贮存液，其不应进行摇动或超声波处理。将400μl等份的此2mM贮存液在-20℃下保存不超过1个月。
1.7总产物：
在培养板上包括相应于100％底物至产物转化形式，以便可以测定底物的转化率％(见计算部分)。总产物一般通过将1ml的2mM底物与20μl的酶在37℃下保存24小时来产生。
1.8贮存溶液：
在ACE缓冲液中以1∶250稀释0.5M EDTA(PromegaCAS[6081/92/6])来制备2mM溶液。
1.9二甲基亚砜(DMSO)。
1.10氯化镁-MgCl2·6H2O(Fisher M0600/53)。
1.11 Black96孔平底检测板(Costar3915或Packard)。
1.12封口膜(Topseal A)(Packard 6005185)。
1.13离心管
2特定仪器
2.1 Sorvall RC-5B离心机(SS34 GSA转子，预冷却至4℃)。
2.2 Braun小引物混合器。
2.3 Beckman CS-6R离心机。
2.4 BMG Fluostar Galaxy。
2.5 Wesbart1589摇动孵育器。
3 方法
3.1组织制备
3.2人ACE得自肾皮质，用改良的Booth，A.G.& Kenny，A.J.(1974)Biochem.J.142，575-581的方法。
3.3在室温下将冷冻的肾脏解冻，并从髓质上切下皮质。
3.4将皮质切细并在约10个体积的匀化缓冲液-1(1.4)中用Braun小引物混合器(2.2)匀化。
3.5将氯化镁(1.11)(20.3mg/gm组织)加入到该匀浆物中并在冰水浴中搅拌15分钟。
3.6在Beckman离心机(2.3)中，将此匀浆物以1,500g(3,820rpm)离心12分钟，之后将上清夜转运至新的离心管中并弃掉沉淀。
3.7在Sovall离心机(2.1)中，将上清夜以15,000g(12,100rpm)离心12分钟，并弃掉上清夜。
3.8移出残余颗粒顶部的淡粉色层，并再悬浮于缓冲液-2中(1.5)(5ml每克组织)。
3.9在Beckman离心机中将此悬浮液以2,200g(4,630rpm)离心12分钟，之后弃掉沉淀。
3.10用Sorvall离心机将此上清夜以15,000g(12,100rpm)离心12分钟，并弃掉上清夜。
3.11将最终颗粒再悬浮于匀化缓冲液-2中(0.5ml缓冲液每克组织)。用Braun小引物混合器获得均匀的悬浮液。然后，将其冷冻为100μl的等份，以备检测NEP活性。
4 ACE活性的检测
通过其裂解ACE特定肽底物的能力，检测原来等分的ACE的活性。
猪ACE(1.2)解冻并再悬浮于ACE缓冲液(1.6)中，浓度0.004U/μl，以50μl等分冷冻。
4.1制备4％DMSO/ACE缓冲液(4ml DMSO∶96ml ACE缓冲液)。
4.2底物(1.7)、总产物(1.8)、酶(1.1，1.2，1.3)置于冰上解冻。
4.3将50μl的4％DMSO/ACE缓冲液加入到每个孔中。
4.4将2mM底物贮存约进行1∶100至稀释，制得20μM溶液。将100μl的20μM底物加入到每个孔中(最终浓度10μM)。
4.5加入50μl的一系列酶的稀释液引发反应(一般使用1∶100、1∶200、1∶400、1∶800、1∶1600和1∶3200)。将50μl的ACE缓冲液加入到空白孔中。
4.6将2mM总产物进行1∶200稀释制备10μM溶液。将200μl的10μM产物加入到新板的头4个孔中。
4.7将培养板在37℃下在摇动孵育器中培养60分钟。
4.8通过加入100μl存在于ACE缓冲液中的2mM EDTA并在37℃下在摇动孵育器中培养20分钟停止反应，之后在BMG FluostarGalaxy(ex320/em420)读取数值。
5 ACE抑制试验
5.1底物、总产物、酶贮存液置于冰上解冻。
5.2在100％DMSO中制备化合物的贮存液并在ACE缓冲液中进行1∶25稀释，得到4％DMSO溶液。所有的进一步稀释在4％DMSO/ACE缓冲液中进行(4ml DMSO∶96ml ACE缓冲液)。
5.3将50μl的化合物加入到96孔板中，一式两份，并将50μl的4％DMSO/ACE缓冲液加入到对照和空白孔中(见培养板布局图附录)。
5.4步骤5.2和5.3还可以通过手动进行，或在Packard多探针自动装置中进行(详见附录-2)。
5.5将2mM底物贮存液在ACE缓冲液中进行1∶100稀释，制备20μM溶液(在该试验中最终浓度为10μM)(110μl的2mM底物加10.89ml缓冲液对1个板来说是足够的)。
5.6将酶贮存液在ACE缓冲液中稀释，如活性抑制来确定(4.0)。
5.7将2mM总产物进行1∶200稀释制备10μM溶液。将200μl的10μM产物加入到另一个板的头4个孔中。
5.8将0.5mM EDTA贮存液进行1∶250稀释，得到2mM的贮存液(44μlEDTA加10.96ml ACE缓冲液)。
5.9向96孔板的每个孔中加入如下试剂：
表：加入到96孔板中的试剂
化合物/DMSO Tris缓冲液 底物 ACE酶 总产物
样品 2μl 化合物 50μl 100μl 50μl 无
对照 2μl DMSO 50μl 100μl 50μl 无
空白 2μl DMSO 100μl 100μl 无 无
总计 2μl DMSO 无 无 无 200μl
5.10在该试验中详同一96孔板中加入50μl的最高浓度的各化合物，作为总产物(5.7)。加入150μl的ACE缓冲液以检测任何化合物的荧光。
5.11加入ACE酶引起反应，之后在37℃下在摇动孵育器中培养1小时。
5.12通过加入100μl 2mM EDTA并在37℃下在摇动孵育器中培养20分钟停止反应，之后在BMG Fluostar Galaxy(ex320/em420)读取数值。
6计算
在化合物存在和不存在下检测ACE酶的活性并以百分率表示(FU＝荧光单位)。
(ii)
Figure A0181167701601
(iii)
Figure A0181167701602
或
Figure A0181167701603
(iv)％抑制＝100-％对照
(v)对于荧光化合物，从化合物的平均FU值中扣除含化合物(5.10)的空白的平均FU，来计算％活性。
以％活性(％对照)对化合物浓度绘制S形量效曲线，并在Excel中用LabStats曲线计算IC50值。
本文中特定实施例对NEP的IC50值小于5000nM。
此外，很多被测实施例较ACE来对NEP的选择性至少为300倍。
觉醒反应的动物模型
我们开发了模拟女性性觉醒期间观察到的生理觉醒反应并直接反映在人自愿者获得的临床数据的动物模型。该模型用激光多普勒技术记录骨盆神经刺激和血管活性神经递质引起的阴道和阴蒂血流的微小变化。在性觉醒期间，由于骨盆神经神经支配的增加导致生殖器血流的增加。生殖器血流的增加导致生殖器润滑性和生殖器敏感性的增加，这些都与性觉醒有关。FSAD的主要原因是生殖器血流的降低，且这本身表现为阴道、阴唇和阴蒂充血的降低。通过恢复正常的性觉醒反应达到了治疗女性FSAD患者的目的。这可以通过提高生殖器血流来完成。
在动物模型中观察到的、由骨盆神经刺激引起的阴道和阴蒂血流的增加，代表了在雌性性觉醒期间观察到的内源性血管作用。因此，首先，此模型可以用来鉴定阴道和阴蒂血流的调节机制，其次，用此模型验证对提高生殖器血流的新的研究。
用此动物模型，按照如下方案，使用得自实施例29的标题产物，以表明在兔子中由于骨盆神经刺激引起的生殖器血流的增加。
研究两种给药途经：a)静脉内给药，及b)局部给药。两种研究用麻醉的兔子模型按照如下方法进行。
方法
麻醉方案
将雌性新西兰兔(约2.5kg)用米托咪啶(Domitor_)0.5ml/kg肌内和氯胺酮(Vetalar_)0.25ml/kg肌内联合预处理，同时通过面罩维持氧气摄入。将这些兔子进行气管切开术，用PortexTM无胶头的器官内插管3ID，连接换气机并维持换气速度为每分钟30-40次呼吸，潮气流量约18-20ml，且最大导气管压力为10cm H2O。然后，麻醉改用异氟烷，并以每分钟21次活性的速度进行用氧气换气。用23G或24G导管在右耳缘静脉进行插管，并以0.5ml/min输入乳酸化的Ringer溶液。在介入手术期间给兔子维持3％的异氟烷，维持麻醉期间降低导2％。
骨盆神经的刺激
在腹部中线进行切口，通过此切口进入腹腔。该切口恰在耻骨上，长度约5厘米。直接将脂肪和肌肉切除以露出下腹神经，其走向腹腔。其基本上保持接近下腹壁的侧弯，以避免损伤股静脉和动脉，这些静脉和动脉在耻骨上部。坐骨神经和骨盆神经较深，在进一步在兔的背侧解剖后才能定位。术语骨盆神经应用范围很宽松；针对该对象的解剖书没有对这些神经详尽地定义。但是，对这些神经的刺激引起阴道和阴蒂血流的增加和骨盆区域的运动感觉。将骨盆神经从周围的组织中分离，并将Harvard双极刺激电极置于该神经周围。将该神经梢抬高，产生一定程度的张力，然后将电极装置就位。将约1ml的液体石蜡置于神经和电极周围。石蜡作为神经的保护性润滑剂并防止电极对血液的污染。将电极连接至Grass S88刺激器。用下列参数刺激骨盆神经：-5V，脉冲宽幅0.5ms，刺激时间10秒且频率范围为2至16Hz。当每隔15-20分钟刺激神经时，获得可重复的反应。
在每个试验前确定频率反应曲线，以便确定用作亚最大反应的最佳频率，一般为4Hz。通过股静脉，用Harvard 22输液泵进行被测化合物的输液，施行连续15分钟的刺激循环。
激光多普勒探针的定位
在耻骨的尾部末端做腹部中线切口，以暴露耻骨区域。除去任何结缔组织，并暴露阴蒂的被膜，保证该壁没有小的血管。通过除去任何结缔组织，也暴露外阴道壁。将一个激光多普勒流动探针插入阴道3厘米，以便该探针体的一半仍可见。固定第二个探针，使其恰位于外阴蒂壁的上部。再调整这些探针的位置直到获得信号。第二个探针恰置于外阴道壁血管的表面上。两个探针都用夹具固定。
阴道和阴蒂血流记录为直接由流量计用Po-ne-mah数据获取软件(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)获得的数字，或者记录为间接得自Gould表记录器痕量。在该试验开始时设定校准值(0-125ml/min/100g组织)。
抑制剂的给药
a)静脉内给药
血管插管术
对兔子的左腹股沟区域进行备皮处理，并沿着大腿做长约5厘米的垂直切口。暴露、分离股静脉和动脉，然后用PVC插管(17G)进行插管，以进行药物和化合物的输液。对股动脉重复进行插管，将此插管插入10厘米以保证该插管到达腹主动脉。此动脉插管连接Gould系统以记录血压。还通过该动脉插管采集进行血液气相分析的样本。检测收缩压和舒张压，并用公式(舒张压×2+收缩压)/3来计算平均动脉压。心率用脉搏血氧检测计和Po-ne-mah数据获取软件系统(PonemahPhysiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)测量。
在盐水或5％葡萄糖溶液(注射用200μl 50％葡萄糖在1.8ml水中)配制实施例29的标题化合物。用Harvard 22泵以500μl/min的速度通过三通向股静脉中输入此抑制剂和载体对照。输液后，用含肝素的盐水(Hepsaline)冲洗此插管，以便在此插管中没有残留NEP抑制剂。
b)抑制剂的局部给药
在50％丙二醇/50％水中以90％的饱和度混合实施例29的产物，制备局部制剂。用羧甲基纤维素(CMC)使该混合物变得粘稠，其最终浓度约2.5mg/ml。0.2ml的给药量提供了最大剂量0.5mg。
通过并在家用设计的涂药器中，将此制剂局部施用于内阴道壁。简言之，切下10厘米长的管(ID 3mm，OD4mm)片并连接1ml的注射器。每个注射器都充满了对照胶(不含活性组分)和上述制剂。将此管片插入到阴道内2厘米处并将0.2ml的胶小心地注入，避免干扰激光多普勒探针。胶的加入不引起阴道的扩张，且在不接受刺激和接受刺激阶段阴道内没有这些胶的过量泄漏。
结果和讨论
性觉醒的动物模型
我们开发了性觉醒生理学的有效的可再现模型。用此麻醉的兔模型，我们能够用激光多普勒技术检测生殖器血流的微小变化。对骨盆神经的刺激常用来刺激性觉醒的神经元作用。FSAD与生殖器血流降低有关并可以由其引起。
我们的结果表明，临床相关剂量的实施例29的标题化合物显著提高了骨盆神经刺激引起的生殖器血流的增加。在静脉内给药和局部给药中都观察到了这种增加。
图1显示了实施例29的标题化合物的静脉给药对阴道和阴蒂血流的作用。静脉内给药提高了性觉醒的麻醉兔模型中骨盆神经刺激(PNS)造成的生殖器血流的增加。以15分钟的间隔重复PNS引起生殖器血流可重复地增加(细线条框)。与匹配的对照刺激期间和载体对照(细线条框)所观察到的增加相比，实施例29的标题产物的静脉内给药(灰色条框)提高了由亚最大刺激频率(如4Hz)引起的阴蒂和阴道血流的峰值升高。
在1.0mg/kg静脉内快速浓注输液后观察到了如下同时发生的增加：阴蒂血流增加了131％，而阴道血流增加了92％(n＝3)。数据以平均±SEM表示；所有变化用激光多普勒技术监控。
图2显示了局部使用实施例29的标题产物期间对阴道血流的作用。对于非刺激的/基础阴道血流来说没有观察到任何变化，在开始插入管片或者施用0.2ml的载体胶时也没观察到任何变化。
以15分钟的间隔用亚最大刺激频率进行重复骨盆神经刺激，引起了阴道血流(实心圆)的可重复的增加。与平均对照血流的增加相比，阴道内施用一组浓度的实施例29的标题产物(0.2mg/ml)，提高了阴道血流(空心圆)的峰值增加。与对照血流(实心正方形)相比，实施例29的标题产物对基础(非刺激)阴道血流(空心正方形)没有作用。所有的变化用激光多普勒技术监控，而数据表示为平均值±s.e.平均值(n＝4)，***P＜0.001，学生t检验。
此研究表明实施例29的标题产物，当给阴道局部施用时，显著提高了骨盆神经刺激引起的阴道血流的增加。其增加的程度与该化合物静脉内输液后观察到的增加相当。有趣的是，增加发生在实施例29的标题产物的游离血浆浓度，这对于引起阴道血流的增加来说是意想不到的。
总之，该研究表明阴道内、局部使用本发明的化合物，提高了骨盆神经刺激引起的阴道血流的增加。

Claims (37)

1.式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，在制备治疗女性性功能障碍的药物中的用途；
其中R1是C1-6烷基，其可以被一种或多种取代基取代，取代基可以相同或不同，选自：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6烷氧基)、C3-7环烷基、C3-7环烯基、芳基、芳氧基、(C1-4烷氧基)芳氧基、杂环基、杂环基氧基、-NR2R3、-NR4COR5、-NR4SO2R5、-CONR2R3、-S(O)pR6、-COR7和-CO2(C1-4烷基)；或R1是C3-7环烷基、芳基或杂环基，它们各自可以被上述一种或多种取代基取代，取代基可以相同或不同，其中还包括C1-6烷基；或R1是C1-6烷氧基、-NR2R3或-NR4SO2R5；
其中
R2和R3各自独立地是H、C1-4烷基、C3-7环烷基(任选地被羟基或C1-4烷氧基取代)、芳基、(C1-4烷基)芳基、C1-6烷氧基芳基或杂环基；或R2和R3与它们连接的氮原子-起形成吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、哌嗪基或N-(C1-4烷基)哌嗪基；
R4是H或C1-4烷基；
R5是C1-4烷基、CF3、芳基、(C1-4烷基)芳基、(C1-4烷氧基)芳基、杂环基、C1-4烷氧基或-NR2R3，其中R2和R3定义如上；
R6是C1-4烷基、芳基、杂环基或NR2R3，其中R2和R3定义如上；且
R7是C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基或杂环基；p是0、1、2或3；
n是0、1或2；
-(CH2)n-连接任选地被如下基团取代；C1-4烷基、被一个和多个氟原子或苯基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、羟基(C1-3烷基)、C3-7环烷基、芳基或杂环基)；
Y是如下基团
其中A是-(CH2)q-，其中q是1、2、3或4以完成3至7元碳环，其可以是饱和或不饱和的；R8是H、C1-6烷基、-CH2OH、苯基、苯基(C1-4烷基)或CONR11R12；R9和R10各自独立地是H、-CH2OH、-C(O)NR11R12、C1-6烷基、苯基(任选地被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基取代)、或苯基(C1-4烷基)(其中苯基任选地被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基取代)，或R9和R10一起形成二氧杂环戊烷；R11和R12，其可以相同或不同，是H、C1-4烷基、R13或S(O)rR13，其中r是0、1或2，而R13是任选地被C1-4烷基取代的苯基或者是其中苯基任选地被C1-4烷基取代的苯基C1-4烷基；或者
Y是基团-C(O)NR11R12，其中R11和R12定义如上，但R11和R12不都是H；或者
Y是基团，
其中R14是H、CH2OH、或C(O)NR11R12，其中R11和R12定义如上；当存在时，R15可以与任何另一个R15相同或不同，是OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或CF3；t是0、1、2、3或4；而R16和R17独立地是H或C1-4烷基；或者
Y是基团
其中B、D、E或F中的一个或两个是氮原子，其它是碳原子；而R14至R17和t定义如上；或者
Y是任选地被取代的5-7员杂环，其可以是饱和的、不饱和的或芳族的并含有氮原子、氧原子或硫原子，且任选地在该环中含有一个、两个或三个其它氮原子，且其可以任选地是苯并稠合的并任选地被如下基团取代：
C1-6烷氧基；羟基；氧代基团；氨基；一或二-(C1-4烷基)氨基；C1-4烷酰基氨基；或
C1-6烷基，其可以被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，选自；C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C3-7环烷基、杂环基或苯基；或者
C3-7环烷基、芳基或杂环基，其各自可以被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同，选自；C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、C3-7环烷基、杂环基或苯基；
其中当该杂环上存在氧代基团取代时，该环只含有一个或两个氮原子且此氧代取代在该环中氮原子的邻位；或者
Y是-NR18S(O)uR19，其中R18是H或C1-4烷基；R19是芳基、芳基C1-4烷基或杂环基；而u是0、1、2或3。
2.式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R1、n和Y如权利要求1所定义，其条件是Y不是基团-C(O)NR11R12，且当R1是丙基或苯基乙基时，R14不是-CH2OH。
3.式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R1、n和Y如权利要求1所定义，其条件是Y不是基团-C(O)NR11R12而R14不是H或-CH2OH。
4.权利要求2或3所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-3)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-3烷基或被芳基取代的C1-6烷基。
5.权利要求4所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-3)烷基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-3烷基。
6.权利要求5所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R1是C1-4烷基或C1-6烷氧基(C1-3)烷基。
7.权利要求2至6任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中当Y是基团
且该碳环完全饱和时，则优选R9或R10之一是-CH2OH；-C(O)NR11R12；C1-6烷基；任选地被C1-4烷基取代的苯基；或苯基(C1-4烷基)，其中所述苯基任选地被C1-4烷基取代。
8.权利要求7所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述碳环是5、6或7员，其中R9或R10之一是-C(O)NR11R12，另一个是C1-6烷基；任选地被C1-4烷基取代的苯基；或苯基(C1-4烷基)，其中所述苯基任选地被C1-4烷基取代。
9.权利要求7或8所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R9和R10与该环中相邻的碳原子连接。
10.权利要求7至9任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R8是CH2OH。
11.权利要求2至6任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中当Y是基团-NR18S(O)uR19时，优选R18是H。
12.权利要求2至6或11任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R19是苄基或苯基。
13.权利要求2至6或11或12任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中u是2。
14.权利要求2至6任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中Y是任选地被取代的5-7员杂环。
15.权利要求14所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述5-7员杂环是任选地被取代的芳环。
16.权利要求15所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述芳环是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶二唑基、噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、吡啶酮基、喹喔啉基或喹唑啉基，其中各自如权利要求1所述可以被取代。
17.权利要求16所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述芳环是恶二唑、吡啶酮或噻唑，其中各自可以如权利要求1所述被取代。
18.权利要求17所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述芳环是1，2，5-恶二唑、1，3，4-恶二唑、2-吡啶酮或1，3，4-噻唑，其中各自如权利要求1所述可以被取代。
19.权利要求14至18任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述5-7员杂环被一个或多个C1-6烷基、苯基或苯基C1-4烷基取代。
20.权利要求19所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述5-7员杂环被C1-4烷基或苄基取代。
21.权利要求17至20任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中当Y是吡啶酮时，所述吡啶酮是N-取代的吡啶酮。
22.权利要求14所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中Y是连接在氮原子的内酰胺。
23.权利要求2至6任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中Y是
Figure A0181167700071
其中R14是CH2OH或C(O)NR11R12。
24.权利要求2至6或23任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中R16和R17是氢原子。
25.权利要求2至6、23或24任一项所述的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，其中t是0。
26.式Ie的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中R1、Y和n如权利要求2至25任一项所定义。
27.选自如下的化合物、其药用盐、溶剂化物、多晶型物或前药；
2-[(1-{[(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸(实施例35)；
2-{[1-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基环戊基]-甲基]-4苯基丁酸(实施例40)；
(+)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-苯基丁酸(实施例44)；
2-[(1-{[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]-4-苯基丁酸(实施例43)；
顺-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-[(1-{[(4-{[(苯基磺酰基)氨基]羰基}环己基)氨基]羰基}环戊基)甲基]丙酸(实施例38)；
(+)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]-甲基}戊酸(实施例31)；
(2R)-2-[(1-{{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸或(-)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]戊酸(实施例29)；
(2S)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸或(+)-2-[(1-{[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基}环戊基)-甲基]戊酸(实施例30)；
2-({1-[(3-苄基苯氨基)羰基]环戊基}甲基)戊酸(实施例21)；
2-[(1-{[1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}环戊基)甲基]戊酸(实施例22)；
2-{[1-({[(1R，3S，4R)-4-(氨基羰基)-3-丁基环己基]氨基}羰基)-环戊基]甲基}戊酸(实施例9)；
反式-3-[1-({[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基}羰基)环戊基}-2-(甲氧基甲基)丙酸(实施例46)；
反式-3-[1-({[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例47)；
反式-3-[1-({[2-戊基环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例48)；
3-[1-({[5-苄基-[1，3，4]-噻二唑-2-基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例49)；
3-[1-({[4-丁基吡啶-2-基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例50)；
3-[1-({[4-苯基吡啶-2-基]氨基}羰基)环戊基]2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例51)；
3-[1-({[1-羟基甲基-3-苯基环戊基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例52)；
2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例53)；
反式-3-[1-({[2-苯基环丙基]氨基}羰基)环戊基]-2-(甲氧基乙基)丙酸(实施例54)；
(R)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例55)；和
(S)-2-{[1-({[2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸(实施例56)。
28.权利要求1所述的用途，其中所治疗的女性性功能障碍至少包括女性性觉醒障碍(FSAD)。
29.权利要求1或28所述的用途，其中所述药物通过系统给药。
30.权利要求29所述的用途，其中所述药物通过口服给药。
31.权利要求2至27任一项所述的化合物在制备治疗或预防通过抑制中性内肽酶会带来有利的治疗反应的病症的药物中的用途。
32.权利要求2至27任一项所述的化合物用于药物中。
33.药物制剂，其中含有权利要求2至27任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
34.治疗或预防女性性功能障碍的方法，其中包括给患者使用治疗有效量的权利要求1至27任一项所述的化合物。
35.治疗女性性功能障碍的药物制剂，其中含有权利要求2至27任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
36.制备式I化合物或其盐的方法，
其中R1、n和Y如权利要求2至27任一项所定义，该方法包括如下步骤：
a)式II的化合物
Figure A0181167700101
其中Prot是适宜的保护基，与式Y(CH2)nNH2(III)的化合物反应，得到式IV的化合物，
Figure A0181167700102
然后，
b)在适当的脱保护条件下，式IV的化合物反应后得到式I的化合物；然后
c)任选地形成盐。
37.式IV的化合物
Figure A0181167700103
其中R1、n和Y如权利要求2至27任一项所定义，且其中Prot是保护基。
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