JP2004522710A - 性機能障害の治療 - Google Patents

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Abstract

ボンベシン受容体拮抗剤は雄性動物および雌性動物の双方の性機能障害の治療に有効であることがわかった。これらは選択的BB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤である。ボンベシン受容体拮抗剤とある範囲の他の活性化合物、例えばPDE5阻害剤、NEP阻害剤およびラソフォキシフェンとの組み合わせを開示する。

Description

【0001】
【技術分野】
本発明は性機能障害の治療方法および性機能障害の治療のための医薬の調製に関する。
【0002】
【背景技術】
雄性動物および雌性動物の双方とも性機能障害に罹患する可能性がある。性機能障害は一般集団において比較的共通している(O’Donohue,1997参照)。障害は性的挙動の探索(性的誘引性,proceptivity)および/または性的覚醒を伴う性的挙動の受容(受容性,receptivity)に関する場合がある。性的問題の罹患率は薬剤、特に抗欝剤および抗高血圧剤を投与されている集団において高値である。性機能障害に対する薬理学的治療の必要は増大しているが、性機能障害を治療するための薬剤を探索することに対しては極めて少ない研究しか行なわれていない。
【0003】
性機能障害には器質的および心因的な原因の勃起障害(Benet、1995)並びに低活動性欲障害、性覚醒障害、性感異常症または性的疼痛障害(Berman,1999, Urology)が包含される。
【0004】
雄性動物においては、性的不能は陰茎勃起または射精を達成する能力がないこととして定義される。その罹患率はヒトの雄性動物集団では2%〜7%であり、50歳までは加齢と共に増加し、55〜80歳では18%〜80%となる。米国のみにおいても、例えば1000万人にのぼる性的不能男性が存在すると推定されており、その大部分は心因的な原因ではなく器質的な原因の問題を有している。多数の種類の薬剤が陰茎勃起を誘発することがわかっているが、それらは例えば尿管内または海綿体内(i.c.)投与による陰茎への直接の注射によってのみ有効であり、勃起障害に対しては認可されていない。米国特許出願557629号は勃起を誘発するとされるペプチドを開示しているが、それらは例えば注射により皮下投与しなければならず、そして、過剰な用量が投与された場合は、過剰な勃起応答および腹部不快感をもたらす。性的不能の治療は、cGMP PDE阻害剤、例えばピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンが勃起障害の治療において有用であり、経口投与できるためi.c.投与に伴っていた不都合な点をなくすことができることを意外にも発見したことにより革新された。現在製造されているこのような化合物の1つはシルデナフィル(Viagra)である。
【0005】
米国の女性の30〜50%が性機能障害を訴えている。加齢、閉経および循環系中のエストロゲン濃度の低下が性的愁訴の発生率を大きく増大させている。最近の報告において、Berman J.R.等(1999, Int. J.Impot. Res)は臨床セッティングにおける雌性動物の性的応答の生理学的および自覚的成分の評価方法を記載しており、それらに対する年齢の作用およびエストロゲンの状態を測定している。性的衝動/欲望が低いか存在しないことは雌性動物集団において最も共通した問題となっている(Laumann等、1999)が、心療療法または実験的方法以外の治療法はない。別の報告(Bonney R.C.等、2000)において、雌性動物の性機能障害の原因および対処法が論じられており、エストロゲンの作用を摸倣し、穏やかなアンドロゲン作用を有すると報告されている合成ステロイドであるチボロン(Livial; Organon)の使用およびテストステロンの使用が記載されている。
【0006】
現在まで、英国および米国においては、雌性動物の性機能障害の治療のために特に保健衛生省により許可された薬剤はないため、雌性動物の性機能障害、特に性的衝動問題の治療における医療上のニーズが満足されていない。
【0007】
【発明の要約】
本発明はボンベシン受容体拮抗剤として機能する物質が雄性動物および雌性動物の双方の治療対象の挙動上の要素を含む性機能障害の治療において有用性を有しているという認識に基づいている。換言すればそれらは雄性動物においては器質的および心因的な原因の勃起障害、並びに、雌性動物における低活動性欲障害、性覚醒障害、性感異常症または性的疼痛障害の治療法を提供する。
【0008】
従って本発明はボンベシン(BB)受容体拮抗剤の有効量を性機能障害に罹患しておりその治療が必要な治療対象に投与することを包含する該障害の治療方法を提供する。
【0009】
本発明はまた雄性動物の性機能障害または雌性動物の性機能障害の予防または治療のための医薬の製造におけるボンベシン受容体拮抗剤の使用を提供する。
更にまた、本発明において使用できる化合物の多くは、ボンベシン受容体に結合する性質および有効量を経口投与できるという性質の両方を有する。
【0010】
ボンベシン拮抗剤は好ましくはボンベシン受容体に対するKi値が1000nM未満、好ましくは500nM未満、より好ましくは100nM未満、好ましくは50nM未満、そして最も好ましくは10nM未満のものである。好ましくは、ボンベシン拮抗剤は他のボンベシン受容体サブタイプよりもBB1に対して選択的(BB1およびBB2受容体のそれぞれに対するそのIC50またはKi値の比で、インビトロで測定値として、好ましくは10より大きい選択性、より好ましくは30より大きい選択性、そして最も好ましくは100より大きい選択性)であり、そして、BB1受容体に対するKi値が1000nM未満、好ましくは500nM未満、より好ましくは100nM未満、好ましくは50nM未満、そして最も好ましくは10nM未満である。上記した力価を有する化合物は後に記載するインビトロのスクリーニングにより同定することができる。
【0011】
即ち、本発明は、ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を薬剤誘発性機能障害(限らないが、特に抗欝剤により誘発された機能障害)に罹患した雄性動物に投与することを包含する雄性動物における該障害の治療方法を提供する。
【0012】
本発明はまた、ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を薬剤誘発性機能障害(限らないが、特に抗欝剤により誘発された機能障害)に罹患した雌性動物に投与することを包含する雌性動物における該障害の治療方法を提供する。
本発明は更に、ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を勃起障害に罹患した雄性動物に投与することを包含する雄性動物における該障害の治療方法を提供する。
【0013】
本発明はまた、ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を女性患者に投与することを包含する低活動性欲障害に罹患した女性患者の治療方法を提供する。
本発明は更にまた、ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を女性患者に投与することを包含する性覚醒障害および/または性感異常症に罹患した女性患者の治療方法を提供する。
【0014】
本発明は更に、本明細書に記載した雄性動物の性機能障害(特に詳細には雄性動物の勃起障害)および雌性動物の性機能障害(本明細書に記載のもの、特に、雌性動物の性覚醒障害または雌性動物の性欲障害)の治療のためのボンベシン受容体拮抗剤(上記した力価の好ましい範囲の1つを有していてよいもの)と、後に記載する補助的活性薬剤の1つ以上の組み合わせた医薬を包含する。組み合わせた医薬は器質的、神経性および/または心因性の原因による勃起障害、並びに、低活動性欲障害、性覚醒障害、性感異常症および性的疼痛障害の治療を提供する。
【0015】
即ち、本発明の更に別の特徴は、本発明のボンベシン受容体拮抗剤および下記(1)〜(34):
(1)天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル;
(2)α−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカーとしても知られるα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物;
(3)NO−ドナー(NO−アゴニスト)化合物;
(4)カリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター;
(5)ドーパミン作用性薬剤;
(6)血管拡張剤;
(7)トロンボキサンA2アゴニスト;
(8)CNS活性化剤;
(9)麦角アルカロイド;
(10)ナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする化合物;
(11)ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤;
(12)NO−シンターゼの基質;
(13)カルシウムチャンネルブロッカー;
(14)コレステロール低下剤;
(15)抗血小板および抗血栓剤;
(16)インスリン感作剤および血糖降下剤;
(17)L−DOPAおよびカルビドーパ;
(18)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
(19)ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤;
【0016】
(20)エストロゲン受容体モジュレーターおよび/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲン拮抗剤および製薬上許容しうるその塩;
(21)PDE阻害剤;
(22)NPY(神経ペプチドY)阻害剤;
(23)NEP阻害剤;
(24)血管作用性腸蛋白(VIP)、VIP摸倣物、VIP類縁体、VIP受容体アゴニストまたはVIP類縁体またはVIPフラグメントまたはα−アドレナリン受容体拮抗剤とVIPを組み合わせた医薬;
(25)メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー;
(26)セロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター;
(27)テストステロン代替剤、テストステルノン、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント;
(28)エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン(MAP)(即ち組み合わせた医薬として)またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤;
(29)ノルアドレナリン、ドーパミンおよび/またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター;
(30)プリン作用性受容体アゴニストおよび/またはモジュレーター;
(31)ニューロキニン(NK)受容体拮抗剤;
(32)オピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター;
(33)オキシトシン/バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター;および、
(34)カンナビノイド受容体のモジュレーター
から選択される1種以上の物質の(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬を提供する。
【0017】
特に本発明はボンベシン受容体拮抗剤の有効量および上記した(1)〜(34)から選択される物質の何れかの有効量を含有する医薬組成物または単位剤形を包含する。
【0018】
上記方法において、そして、上記した組み合わせた医薬、組成物または剤形において、該拮抗剤は好ましくは、BB1に対するKi値が1000nM未満、好ましくは500nM未満、より好ましくは100nM未満、好ましくは50nM未満、そして最も好ましくは10nM未満であり、そして/または、他のボンベシン受容体サブタイプよりもBB1に対する選択性が、BB1およびBB2受容体のそれぞれに対するそのIC50またはKi値の比で、インビトロで測定値として、好ましくは10より大きい、より好ましくは30より大きい、そして最も好ましくは100より大きいものである。
【0019】
【発明を実施するための最良の形態】
治療対象動物
前述したとおり、本発明は雄の性機能障害または雌の性機能障害の治療のための組み合わせた医薬、組成物および方法を提供する。本発明者等は雄性および雌性の心因性の性機能障害の病理は共通の機序に基づいていると考える。
【0020】
雄の性機能障害には雄性勃起障害(MED)が包含される。軽度〜中等度のMEDを有する患者はボンベシン拮抗剤による治療の利点を得ることができ、そして、重度のMEDを有する患者も応答を示す。陰茎勃起の意識のあるラットモデル(実施例170、図24および25)における、および、骨盤神経刺激モデル(実施例171、図26)における正常水準に海綿体血圧を回復させるボンベシン拮抗剤の能力は遠隔測定法により明らかにされている。しかしながら、初期の研究によれば軽度、中等度および重度のMEDを有する患者の応答速度がボンベシン拮抗剤/PDE5阻害剤の組み合わせた医薬を用いた場合より大きくなる(実施例171および図26参照)。軽度、中等度および重度のMEDは当業者の知る用語であるが、The Journal of Urology, vol.151, 54−61(Jan 1994)を参考にすることができる。
【0021】
本発明者等の研究によれば、後に記載する雄性動物の性機能障害/MEDの患者群はボンベシン拮抗剤および/またはボンベシン拮抗剤とホスホジエステラーゼ5型阻害剤(PDE5i)または本明細書に記載する他の組み合わせた医薬を用いた治療の利点を得ることができる。Clinical Andrology Vol 23, no.4,p773−782およびI.Eardley and K.Sethiaの“Erectile Dysfunction−Current Investigation and Management”, Mosby−Wolfe刊により詳細に記載されているこのような患者群は、心因性、内分泌性、神経性、動脈性、薬物誘導性の性機能障害および海綿体要因の関わる、特に静脈原因の性機能障害である。本発明は以下に示す性機能障害/MEDの患者のサブ集団、即ち、性的覚醒能力の加齢関連低下を含む、若年層、高齢者層において適用することができる。より具体的には、本発明は下記原因:
【0022】
(i)動脈原性/血管原性の病因、例えば、心臓血管またはアテローム性動脈硬化性の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線および会陰の外傷、腸骨下腹外陰部の血管系の外傷性傷害、
(ii)神経原性の病因、例えば脊髄の損傷または中枢神経系の疾患、例えば多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管傷害、末梢神経病、外傷または根治的骨盤手術、
(iii)ホルモン/内分泌系の病因、例えば視床下部/下垂体/性腺軸の障害、膵臓障害、外科的または医療上の去勢、アンドロゲン不全、プロラクチンの高濃度循環量、例えば高プロラクチン血症、甲状腺機能亢進または低下症、
(iv)心因性の病因、例えば、鬱病、強迫性障害、不安症、情動関連疾患、能力不安症、夫婦間の不和、障害性態度、性嫌悪症、信仰性抑制症または外傷過去経験、
(v)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRi)療法および他の抗欝剤療法(3環系および主要な精神安定剤)、抗高血圧療法および交換神経遮断薬による薬物誘導性機能障害
により生じるMEDのような雄性動物の性機能障害に罹患した患者に適用できる。
【0023】
雄性動物における薬剤誘発性機能障害は患者の薬剤投与/療法が遅延した射精/性的絶頂、低下したリビドおよび/または勃起障害をもたらすものを包含する。本発明のボンベシン拮抗剤(特にBB1拮抗剤)は射精/性的絶頂、リビドおよび勃起機能を正常な生理学的「水準」まで回復させる。このことは後に記載する実施例8および図16〜18に記載した実験により裏付けられる。
【0024】
勃起障害が薬剤誘発性でない場合、ボンベシン拮抗剤(特にBB1拮抗剤)はまた雄性動物の(正常な性的刺激の間の)正常な内因性の勃起誘発機序を強化することおよび性的刺激の間の正常な水準まで勃起機能を回復することにより勃起障害を治療するために使用することもできる。即ち、後に記載する実施例170および171および図24、25および26は、ボンベシン拮抗剤(特にBB1拮抗剤)またはボンベシン拮抗剤とホスホジエステラーゼ5型阻害剤は、海綿体血圧を増大させること、および、海綿体血圧の骨盤神経刺激誘発性の増大の効果を強化することにより、動物モデルの勃起誘発機序を強化することを示している。
【0025】
初期の研究によれば、欲望障害が薬物誘導性でない(例えば心因性の)場合に、雄性動物におけるリビド/性欲を正常水準まで回復させる際に本発明が一助となることが示されている。
【0026】
雄性動物の性機能障害の心因性の要素は一般化された形態としてInternational Society for Impotence Researchの命名委員会により分類され(そしてSachs B.D., 2000に説明されており)、その特徴は、全身性非応答性または性的覚醒の一次的欠如、および、性的親密性の全身的抑制または慢性疾患を特徴とする加齢関連性の性的覚醒低下である。
【0027】
本発明の化合物は雄性動物の性機能障害、特に薬物誘発雄性動物の性機能障害、および、全身的非応答性および加齢関連性の性的覚醒低下を伴う心因性の雄性動物の性機能障害の治療において有用である。
【0028】
雌性動物の性機能障害は4種類(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare,p.194−205, 2000)に分類され、これには以下の群が包含される:
・ 低活動性欲障害、即ち、性的な観念/空想が持続的または再発して欠如すること、および、性的活動の受容性の欠如により、身体的苦痛がもたらされることを特徴とするもの。
【0029】
・ 性覚醒障害、即ち、十分な性的興奮を達成または維持することができないことが持続または再発して起こることにより、身体的苦痛がもたらされることを特徴とするもの。正常な性的覚醒応答は性的興奮の間に観察される多くの生理学的応答よりなる。これらの変化、例えば膣部、陰唇部および陰核部の充血は生殖器血流量の増大に起因する。充血は血漿の滲出を介した膣内潤滑化、増大した膣部忍容性(膣平滑筋の弛緩)および膣部および陰核部の感受性の増大をもたらす。雌性動物の性的覚醒疾患(FSAD)は閉経前、閉経期および閉経後の(±HRT)女性の40%に起こる高度に蔓延した性的疾患である。FSADの一次的帰結は低下した生殖器の充血または膨潤であり、これは膣内潤滑化の欠如および快感性の生殖器感覚の欠如として顕在化する。二次的な帰結は低減した性欲、性交中の疼痛および絶頂感達成不能が包含される。FSADの最も一般的な原因は膣部、陰唇部および陰核部の充血低下をもたらす生殖器血流量の低下である(Park, 1997; Goldstein, 1998; Berman, 1999, Werbin, 1999)。
【0030】
・ 性的絶頂障害は十分な性的刺激および覚醒の後に絶頂感達成の困難または遅延が持続してまたは再発して起こることにより、身体的苦痛がもたらされることを特徴とする。
【0031】
・ 性的疼痛障害は性交疼痛(性交に伴う再発性または持続性の生殖器疼痛を特徴とする)、腟痙(膣部貫通を妨害する膣部の外側3分の1の筋肉の再発性または持続性の不随意の痙攣により、身体的苦痛がもたらされることを特徴とする)および他の疼痛疾患(非性交性の性的刺激により誘発される再発性または持続性の生殖器疼痛を特徴とする)により特徴付けられる。
【0032】
本発明の化合物は雌性動物の性機能障害(FSD)の治療において有用であり、そしてこれには、低活動性欲障害、性覚醒障害、性的絶頂障害または無絶頂または性的疼痛障害と関連のある閉経前、閉経期および閉経後の雌性動物性機能障害が包含される。
【0033】
初期の研究によれば後に記載する雌性動物の性機能障害(FSD)の患者群はボンベシン拮抗剤またはボンベシン拮抗剤とPDE5i(または後に記載する他の組み合わせた医薬)を用いた治療の利点を得ることができる。これらの患者群はBerman等(Urology, 1999)により詳細に記載されている。本発明が以下のFSD患者のサブ集団、即ち、ホルモン代替療法を受けている、または受けていない若年層、高齢者層(加齢関連性機能障害)、閉経前、閉経期および閉経後の雌性動物に適用することができる。より具体的には、本発明は下記原因:
(i)動脈原性/血管原性の病因、例えば、心臓血管またはアテローム性動脈硬化性の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線および会陰の外傷、腸骨下腹外陰部の血管系の外傷性傷害、
(ii)神経原性の病因、例えば脊髄の損傷または中枢神経系の疾患、例えば多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管傷害、末梢神経病、外傷または根治的骨盤手術、
【0034】
(iii)ホルモン/内分泌系の病因、例えば視床下部/下垂体/性腺軸の障害、または卵巣の障害、膵臓障害、外科的または医療上の去勢、アンドロゲン不全、プロラクチンの高濃度循環量、例えば高プロラクチン血症、自然の閉経、若年性卵巣障害、甲状腺機能亢進または低下症、
(iv)心因性の病因、例えば、鬱病、強迫性障害、不安症、出産後鬱病/「ベビーブルー」、情動関連疾患、能力不安症、夫婦間の不和、障害性態度、性嫌悪症、信仰性抑制症または外傷過去経験、
(v)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRi)療法および他の抗欝剤療法(3環系および主要な精神安定剤)、抗高血圧療法、交換神経遮断薬、慢性経口避妊薬療法による薬物誘導性機能障害
により生じるFSDの患者に適用できる。
【0035】
雌性動物における薬物誘導性機能障害とは、薬剤の投与/療法が遅延した性的絶頂または性的絶頂に達成できないこと、低下したリピド、およびFSDをもたらす症例を包含するものとする。ボンベシン拮抗剤(特にBB1拮抗剤)は性的絶頂、リビドおよび雌性動物性機能が正常な生理学的「水準」まで回復するのを補助する。更にまた、ボンベシン拮抗剤は卵巣未損傷または卵巣摘出された動物において性的機能に対する有益な作用を有することがわかっているため、ボンベシン拮抗剤(より具体的にはBB1拮抗剤)は雌性動物の性覚醒障害(FSAD)、低活動性欲障害(HSDD)および性感異常症(FOD)および性的疼痛障害、特に性覚醒障害に二次的なものを治療するためにも用いることができることは明らかである。特に実施例2および図2および21および実施例169および図22および23は本発明の組み合わせた医薬および治療方法が、それぞれFSADおよびFODに罹患した雌性動物における生殖器血流量の増大を介して受容性挙動および覚醒を増強することができることを示している。更にまた実施例1、4および5および図1、3、4および5は本発明の組み合わせた医薬および治療方法がHSDDに罹患した雌性動物において性的誘引挙動を増大させ、正常な性欲/リビドを回復させることができることを示している。
【0036】
ボンベシン受容体拮抗剤−一般
ボンベシン受容体は視床下部領域に存在する。本発明者等はそれらが性的挙動に対して神経調節作用を示すことができることを発見した。
【0037】
本発明者等は、特に雌性動物に関して予測を行なえる能力について、信頼でき予測可能であると本発明者等が確認し、信頼している動物モデルを用いてボンベシン受容体拮抗剤である化合物を試験した。げっ歯類においては、性的誘引挙動はホルモン制御下にあり、プロゲステロンはエストロゲンと比較して性的誘引挙動の誘発に必須である(Johnson M, 1988)。霊長類における性的誘引挙動のホルモン制御に関する証拠は矛盾しているが、全体として、エストロゲンおよび/またはアンドロゲンが性的誘引挙動を増強すると考えらえる(Baum M.J., 1983)。ラットにおける性的誘引挙動の挙動上の顕在化は「ホッピングとダーティング」の運動であり、耳介の急速な振動を伴う。性的接触を求める熱意(性的動機)を評価するための試験は性的誘引性を測定する最も適切な方法として報告されている(Meyerson, 1973)。ラットにおける受容性は雌性動物が前弯体位を取った時に明らかになる。これは背乗時において雄性動物がその前足で受容雌性動物の胴部に対して圧力をかけた際に起こる。この挙動のニューロン制御の主要部位は腹側正中核(VMN)および中脳中央灰白部(MCG)である(Wilson C.A., 1993参照)。
【0038】
ボンベシンは欧州のカエルであるBombina bombina(Anastasi A.,1971)の皮膚から始めて単離された14アミノ酸のペプチドである。これはそのC末端のデカペプチド領域において構造相同性を共有しているペプチドのクラスに属する(Dutta A.S., Small Peptides; Chemistry, Biology, and Clinical Studies)。現在では二種の哺乳類ボンベシン様ペプチドが同定されており、これはデカペプチドのニューロメジンB(NMB)および23残基アミノ酸のガストリン放出ペプチド(GRP)である。
【0039】
ボンベシンは受容体の異種集団における作用を介して中枢作用の多くを呈する。BB1受容体はガストリン関連ペプチド(GRP)およびニューロメジンC(NMC)よりも高い親和性でニューロメジンB(NMB)に結合し、そして、BB2受容体はNMBよりも高い親和性でGRPおよびNMCに結合する。より最近では更に2種の受容体サブタイプであるBB3およびBB4があることがわかったが、薬理学的な限界のため、それらの機能は現時点では殆どわかっていない。BB1およびBB2の受容体は中枢神経系内部で異種性の分布を示しており、これらの受容体の内因性のリガンドが神経伝達を多様にモジュレートしていることを示唆している。他の領域では、BB1受容体は視床下部腹内側部中に存在している(Ladenheim E.E, 1990)。
【0040】
ボンベシン様の免疫反応性およびmRNAが哺乳類の脳において検出されている(Braun M.等、1978,Battey,J.等、1991)。NMBおよびGRPは種々の生物学的作用を媒介していると考えられている(WO 98/077118参照)。
【0041】
以下の特許出願、即ち、CA 2030212,EP 0309297,EP 0315367,EP 0339193,EP 0345990,EP 0402852,EP 0428700,EP 0438519,EP 0468497,EP 0559756,EP 0737691,EP 0835662,JP 07258081,UK 2231051,US 4943561,US 5019647,US 5028692,US 5047502,US 5068222,US 5084555,US 5162497,US 5244883,US 5439884,US 5620955,US 5620959,US 5650395,US 5723578,US 5750646,US 5767236,US 5877277,US 5985834,WO 88/07551,WO 89/02897,WO 89/09232,WO 90/01037,WO 90/03980,WO 91/02746,WO 91/04040,WO 91/06563,WO 92/02545,WO 92/07830,WO 92/09626,WO 92/20363,WO 92/20707,WO 93/16105,WO 94/02018,WO 94/02163,WO 94/21674,WO 95/00542,WO 96/17617,WO 96/28214,WO 97/09347,WO 98/07718,WO 00/09115,WO 00/09116がボンベシン受容体におけるNMBおよび/またはGRPの作用に拮抗することができる化合物を開示している。本発明者等は上記出願に開示されている化合物は、上記出願において、或いは、ボンベシン受容体に関する如何なる過去の科学出版物にも実際に開示されたり示唆されたりしていない適応症である雄性動物および/または雌性動物の性機能障害の予防または治療において使用できると考えている。
【0042】
本発明が適用されるボンベシン受容体拮抗剤には非ペプチド化合物およびペプチド化合物の両方が包含される。大きな活性の損失を伴うことなく経口投与、特にヒトへの経口投与のための組成物に製剤することができる化合物が好ましい。望ましい特性を有する多くの非ペプチド化合物がこの範疇に属する。
【0043】
A)非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤
本発明において使用するための化合物の1つの好ましい属は、下記式(I)
【化16】
Figure 2004522710
[式中、
・ jは0または1であり;
・ kは0または1であり;
・ lは0、1、2または3であり;
・ mは0または1であり;
・ nは0、1または2であり;
・ Arはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、各々は未置換であるかアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、−CHNR1011、シアノ、−CF、−NHCONHおよび−CO12から選択される置換基1〜3個で置換されており;
・ Rは水素または炭素原子1〜7個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり;
・ Rは水素であるか、Rと共に炭素原子3〜7個の環を形成し;
・ Rは水素または酸素または窒素原子1〜2個を含むこともできる炭素原子1〜8個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり;
・ Rは水素であるか、または、Rと共に1個の酸素または窒素原子を含むことができる炭素原子3〜7個の環を形成するか;またはRとRは一緒になってカルボニルとなることができ;
・ Arは独立してArから選択されることができ、そしてまたピリジル−N−オキシド、インドリル、イミダゾリルおよびピリジルであることもでき;
・ R、R、RおよびRは相互に独立して水素および低級アルキルから選択され;RはまたRと共に酸素または窒素原子を含んでいてよい2〜3原子の共有結合を形成することができ;
【0044】
・ Rは相互に独立してArから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、−NMe、N−メチル−ピロリル、イミダゾリル、N−メチル−イミダゾリル、テトラゾリル、N−メチル−テトラゾリル、チアゾリル、−CONR1314、アルコキシ、
【化17】
Figure 2004522710
であり、ただしここでpが0、1または2であり、Arはフェニルまたはピリジルであるものであり;
・ R10、R11、R12、R13およびR14は相互に独立して水素、または炭素原子1〜7個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルから選択される]
のボンベシン受容体拮抗剤および製薬上許容しうるその塩を含む。
【0045】
好ましい化合物は、下記式(Ia):
【化18】
Figure 2004522710
[式中、
・ Arはフェニルであり、これは未置換であるか、またはイソプロピル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される置換基1または2個で置換されており;
・ R、RおよびRは水素であり;
・ Rはメチルまたは水素であり;
・ Rは2−ピリジルまたはヒドロキシであり;そして、
・ Arはインドリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはイミダゾリルである]のものである。
【0046】
他の好ましい化合物は、式I:
[式中、
・ Arは未置換のフェニルであり;
・ Rはシクロペンチルまたはt−ブチルであり;
・ RおよびRは水素であり;
・ Rはメチルであり;
・ Rは水素であり;
・ Rはイソプロピル置換基2個を有するフェニル、未置換のフェニルまたは
【化19】
Figure 2004522710
であり;そして、
・ Arはインドリルである]のものである。
【0047】
他の好ましい化合物は、式I:
[式中、
・ Arは2,6−ジイソプロピル−フェニル、4−ニトロ−フェニルおよび4−シアノ−フェニルであり;
・ R、RおよびRは水素であり;
・ Rはメチルであり;
・ Rは水素またはシクロヘキシルであり;そして、
・ Rはヒドロキシ、ピリジル、
【化20】
Figure 2004522710
である]のものである。
【0048】
現時点で式(I)の化合物の最も好ましいものは、S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド(化合物1とも称する)および薬理学的に許容しうるその塩および(2S)−N−{[1−(4−アミノフェニル)シクロヘキシル]メチル}−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{[(4−ニトロアニリノ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド(化合物3とも称する)および薬理学的に許容しうるその塩である。
【0049】
式(I)の他の好ましい化合物は、下記化合物:
(S)N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−N−メチル−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−1−メチル−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−ピリジン−2−イル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2−tert−ブチル−フェニル)−ウレイド]−N−シクロヘキシルメチル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジメトキシ−フェニル)ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジメチルアミノ−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
【0050】
(S)N−シクロヘキシルメチル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル)プロピル]−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
[S−(R,R)]3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{3−[1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ウレイド}−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
N−(2,2−ジメチル−4−フェニル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)ウレイド]−プロピオンアミド;
(S)−N−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル−プロピル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル−プロピル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−(2,2−ジメチル−4−フェニル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
【0051】
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(3−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(2−フェニル−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−インダン−1−イル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−フェニル−プロピオンアミド;
N−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
【0052】
2−[3−(4−シアノ−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
(S)4−(3−{2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ウレイド)−安息香酸エチルエステル;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド;
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−(2−ニトロ−フェニル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;および
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
および製薬上許容しうるその塩である。
【0053】
本発明の目的のために使用することができる化合物の別の好ましい属は、下記式(II):
【化21】
Figure 2004522710
[式中、
・ jは0、1または2であり;
・ kは0または1であり;
・ lは0、1、2または3であり;
・ mは0または1であり;
・ nは0、1または2であり;
・ qは0または1であり;
・ rは0または1であり;rが0である場合は、Arは水素により置き換えられ;
・ Arはフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルまたはチアゾリルであり、各々は未置換であるか、アセチル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、−CF、−OCF、−COH、−CHCN、−SOCF、−CHCOHおよび−(CHNRから選択される置換基1〜3個で置換されており、ここでsは0、1、2または3であり、そして、RおよびRは各々独立してH炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキルから選択されるか、または、RとRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素原子1または2個を含んでいてよい5〜7員の脂肪族の環を形成することができ;
・ Rは水素、炭素原子6個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または炭素原子5〜7個のシクロアルキルであり、これは窒素または酸素原子1または2個を含んでいてよく;
・ Rは水素、メチルであるか、Rと共に1個の酸素または窒素原子を含むことができる3〜7原子の脂肪族の環を形成するか、またはRと共にカルボニル基となり;
【0054】
・ Arは独立してArから選択されることができるか、または、インドリルまたはピリジル−N−オキシドであり;
・ R、RおよびRは相互に独立して水素および低級アルキルから選択され;
・ Rは相互に独立してArから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe、−CONR10であり、ここでRおよびR10は相互に独立して水素、炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキルであるか、または、RとR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7員の脂肪族の環を形成することができるか、またはR
【化22】
Figure 2004522710
であり、ここでpは0、1または2でありそして、Arはフェニルまたはピリジルであり;
【0055】
・ Xは以下の基:
【化23】
Figure 2004522710
の何れかから誘導される2価の基であり;
【0056】
ここで環窒素原子はそれに連結している低級アルキル基を有していてよく、R11およびR12は相互に独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、CFおよび−(CHNR1314から選択され、そしてここでtは0または1であることができ、R13およびR14は各々独立して水素、炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、炭素原子5〜7個のシクロアルキル、ただし酸素または窒素原子2個までを含んでいるもの、から選択される]
のものおよび製薬上許容しうるその塩である。
【0057】
式(II)により定義される属に含まれる化合物の好ましい分子種は、下記式(IIa):
【化24】
Figure 2004522710
[式中、
・ nは0または1であり;
・ Arはフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、または、ハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基1〜3個で置換されていてよく;
・ Arは独立してArから選択されるか、またはピリジル−N−オキシドまたはインドリルであり;
・ RはRと共に1個の酸素原子または窒素原子を含んでいることができる3〜7原子の脂肪族の環を形成するか、またはRと一緒になってカルボニル基となり;
・ Rは独立してArから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジメチルアミノ、テトラゾリルまたは−CONR10であり、ここでRおよびR10は相互に独立して水素またはメチルから選択されるか、または、R
【化25】
Figure 2004522710
の何れかであり、ここでpは0、1または2であり、そしてArはフェニルまたはピリジルであり;
・ R、RおよびRは相互に独立して水素およびメチルから選択され;そして、
【0058】
・ Xは以下の基:
【化26】
Figure 2004522710
から選択され、ここでR11およびR12は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、CFおよび(CHNR1314から選択され、ここでtは0または1であり、そしてR13およびR14は独立して水素およびメチルから選択される]
で表され、そして製薬上許容しうるその塩も包含される。
【0059】
一般式(II)に含まれる好ましい化合物のサブ分子種は、下記式(IIb)または(IIc):
【化27】
Figure 2004522710
[式中、ArおよびRは独立してフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、またはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基1〜3個で置換されている]を有し、そして製薬上許容しうるその塩である。
【0060】
式(II)に含まれる特に好ましい化合物は、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−プロピオンアミド(化合物2とも称する)および製薬上許容しうるその塩である。
式(II)に含まれる他の好ましい化合物は後述する実施例10〜27に記載されており、製薬上許容しうるその塩と共に本発明に包含される。
【0061】
本発明によるボンベシン受容体拮抗剤の第3の属は下記式(III):
【化28】
Figure 2004522710
[式中、
・ kは0、1または2であり;
・ lは0、1、2または3であり;
・ mは0または1であり;
・ nは0、1または2であり;
・ Xは−CO−、−OCO、−SO−および−SO−であり;
・ Arはベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、各々は未置換であるかまたはアミノ、アセチル、アルキル(直鎖または分枝鎖で炭素原子1〜6個のもの)、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェノキシ、トリルオキシ、−CF、−OCF、−SOCF、−NHCONH、−COH、−CHCOH、−CHCN、SOMe、SONH、SOPh、−(CHNR、−CONR10およびCO11から選択される置換基1〜3個で置換されており、ここでqは0、1または2であり、そしてR、R、R、R10、R11は相互に独立して水素、または炭素原子6個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または5〜7原子の環状アルキル、ただし酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよいものから選択されるか、または、RおよびRまたはRおよびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7員の脂肪族の環を形成することができ;
・ Arは独立してArから選択され、そしてまたピリジル−N−オキシドであることができ;
・ Rは水素または炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または5〜7原子の環状アルキルであり、これは酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよく;
【0062】
・ Rは独立してArから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe、−CONR1213
【化29】
Figure 2004522710
であり、ここでpは0、1または2であり、そしてArはフェニルまたはピリジルであり;そしてR12およびR13は相互に独立して水素、炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、炭素原子5〜7個の環状アルキルから選択され;
・ R、RおよびRは相互に独立して水素および低級アルキルから選択され;そして、
・ Rは水素、メチルであるか、またはRと共に1個の酸素または窒素原子を含んでいることができる炭素原子3〜7個の環を形成するか、またはRとRは一緒になってカルボニルとなる]
を有し、製薬上許容しうるその塩も包含される。
【0063】
式(III)の化合物の好ましい群において、
・ kは0または1であり;
・ lは1であり;
・ mは0または1であり;
・ nは0または1であり;
・ Xは−C(O)−、−OC(O)−または−SO−であり;
・ Arはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであり、各々は未置換であるか、またはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF、−(CHNRから選択される置換基1または2個で置換されており、ここでRおよびRは酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7原子の環を形成することができるか、または、RおよびRは独立して水素、炭素原子4個までの直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子5個の環状アルキルから選択され;
・ Arは独立してArから選択され、好ましくはインドリルであり、そしてまたピリジル−N−オキシドであることができ;
・ RおよびRは炭素原子5〜7個の環状アルキルを形成することができるか、または、RとRは一緒になってカルボニルであり;
・ Rは独立して未置換であるか、置換されたピリジルから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe、−CONR1213であり、ここでR12およびR13は相互に独立してHおよびCHから選択され;
・ R、RおよびRは相互に独立して水素およびメチルから選択される。
【0064】
式(III)の化合物の別の好ましい群においては、
・ lは1であり;
・ mは1であり;
・ nは0であり;
・ Rは2−ピリジルであり;
・ RはRとシクロヘキシルを形成する。
【0065】
化合物の特に好ましい群は下記式(IIIa)
【化30】
Figure 2004522710
[式中、Ar、kおよびXは最初に記載した意味を有し、そしてピリジン環は場合により、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF、−(CHNRから独立して選択される置換基、RおよびR′、の1または2個で置換されており、ここでRおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7員の脂肪族の環を形成するか、または、RおよびRは独立して水素または炭素原子5〜7個の環状アルキルから選択されることができる]のものおよび製薬上許容しうるその塩である。
【0066】
化合物(IIIa)のさらに別のセットにおいて、Arはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであり、これらは未置換であるか、または、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF、−(CHNRから選択される置換基1または2個で置換されており、ここでRおよびRは酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7原子の環を形成することができるか、または、RおよびRは独立して水素または炭素原子5個の環状アルキルから選択され、そしてXは−C(O)−、−OC(O)−または−SO−である。
【0067】
式(III)の化合物の好ましいN末端アミド誘導体
N末端アミド誘導体、即ちXが−C(O)−である式(III)の化合物のうち、下記化合物:
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−ニトロ−ベンズアミド;
C−ジメチルアミノ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−ピロール−1−イル−ベンズアミド;
1H−インドール−5−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;および
1H−インドール−2−カルボン酸((S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−{[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−カルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド
が最も好ましい。
【0068】
他の好ましい式(III)のN末端アミド誘導体は、実施例32〜35、37〜47、49〜60、62〜80、82〜85の化合物およびN−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−ピロール−1−イル−ベンズアミドを包含する。
【0069】
式(III)の化合物の好ましいN末端ウレタン誘導体
N末端ウレタン誘導体、即ち、Xが−OC(=O)−である式(III)の化合物のうち、下記化合物:
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ナフタレン−1−イルメチルエステル;
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステル;
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸4−ニトロ−ベンジルエステル;
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−ニトロ−ベンジルエステル;
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−シアノ−ベンジルエステル;
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸2,3−ジクロロ−ベンジルエステル;および
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸キノリン−6−イルメチルエステル
および製薬上許容しうるその塩が特に好ましい。
【0070】
他の好ましい式(III)のN末端ウレタン誘導体は、実施例88〜90、92〜95、97〜98、100〜102、104〜106および108の化合物を包含する。
【0071】
式(III)の化合物の好ましいN末端スルホンアミド誘導体
式(III)のN末端スルホンアミド誘導体(Xが−SO−である式(III)の化合物)のうち、下記化合物:
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
(S)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
(S)−2−(ビフェニル−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(5−メチル−2−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;および
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−p−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド
が特に好ましい。
【0072】
さらに好ましい式(III)のN末端スルホンアミド誘導体は、実施例112、114、116〜119、121〜128、130〜151、155〜168および下記化合物:
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;および
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド
を包含する。
【0073】
上記した一般式の化合物は光学活性である。従って本発明の範囲は、下記のもの:
・ 上記した一般式の化合物のすべての立体異性体、
・ 上記した化合物の溶媒和物、水和物および多形体(種々の結晶格子型)、
・ 上記化合物の医薬組成物、
・ 当業者の知る上記化合物のプロドラッグ(Bundgaard他(1987)参照)、
も包含する。
【0074】
本発明により意図されるアルキル基は特段の記載が無い限り、炭素原子1〜8個の直鎖、分枝鎖または環状の炭素鎖を包含する。代表的な基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、2−メチルヘキシル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル等である。
【0075】
低級アルキル基は炭素原子6個までの炭素鎖を包含する。本発明が意図するシクロアルキル基は炭素原子3〜7個を有するものであり、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。それらはハロゲン、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選択される基1〜3個で置換されていてよい。
【0076】
本発明が意図するアルコキシ基は特段の記載が無い限り、炭素原子1〜6個の直鎖および分枝鎖の双方の炭素鎖を包含する。代表的な基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、t−ブトキシおよびヘキソキシである。
【0077】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含するものとする。
「アミン」という用語は遊離のアミノ、アルキル化アミンおよびアシル化アミンを包含するものとする。
「治療対象」という用語は動物、特に哺乳類、更にヒトを包含する。
【0078】
光学異性体および塩
上記した一般式の化合物はキラル中心を少なくとも1つ有し、一部はその構造により複数のキラル中心を有する。特に本発明の化合物はジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、または混合された、または個々の光学エナンチオマーとして存在してよい。本発明はこのような全ての形態の化合物を包含する。ジアステレオマーの混合物は典型的には後に詳述する反応の結果として得られる。個々のジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶のような従来の方法によりジアステレオマーの混合物から分離してよい。個々のエナンチオマーは光学活性化合物の塩への変換、次いでクロマトグラフィーまたは再結晶による分離、および非塩形態への再変換のような当該分野でよく知られた従来の方法により分離してよい。
【0079】
塩を形成することが適切である場合は、製薬上許容しうる塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、2塩酸塩、エデド酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/2リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
好ましい塩は強酸から形成する。このような塩には塩酸塩、メタンスルホン酸塩および硫酸塩が包含される。
【0080】
他の非ペプチドボンベシン拮抗剤
本発明において用いるのに適すると考えられる他の非ペプチドボンベシン拮抗剤は以下の文献、即ち、WO 00/09115、WO 00/09116、WO 92/07830、JP 07258081およびWO 98/07718に記載および特許請求されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0081】
式(I)の化合物の調製方法
式(I)の化合物の調製はWO 98/07718に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
化合物3である(2S)−N−{[1−(4−アミノフェニル)シクロヘキシル]メチル}−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{[(4−ニトロアニリノ)カルボニル]アミノ}プロパンアミドの最も近い報告された類縁体の調製は、Ashwood, V. Brownhill, M. Higginbottom, D.C. Horwell, J. Hughes, R.A. Lewthwaite, A.T. McKnight, R.D. Pinnock, M.C. Pritchard, N. Suman−Chauhan, C. Webb and S.C. Williams. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2589−2594; J.E. Eden, M.D. Hall, D.C. Horwell, W. Howson, J. Hughes, R.E. Jordan, R.A. Lewthwaite, K. Martin, A.T. McKnight, J. O’Toole, R.D. Pinnock, M.C. Pritchard, N. Suman−Chauhan および S.C. Williams. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 2617−2622. および WO 98/07718に記載されている。化合物3は上記文献に開示された方法を用いて合成することができる。
【0082】
【化31】
Figure 2004522710
【0083】
式(II)の化合物の調製方法
本明細書全体をとおして以下の略記法を用いる。
NEt トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
TEBA ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
BOC2O ジ−t−ブチルジカーボネート
TFA トリフルオロ酢酸
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メタノール
Trp トリプトファン
Ph フェニル
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
NP 正相
RP 逆相
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
OAc アセテート
OB 安息香酸エストラジオール
【0084】
Xがオキサゾリルである式(II)の化合物の製造を中間体4aまたは4bを介した4工程における実施例9〜12の化合物の合成を説明するスキーム1に示す。工程は以下のとおりである。
・ メチルエステルのp−ニトロフェニルカーバメート(中間体1)の形成、および、その後のアンモニア水による処理による一次尿素(中間体2)の形成。
・ 一次尿素の2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノンによる環化によるオキサゾール環(中間体3)の形成。
・ メチルエステル保護基の加水分解による中間体4aまたは4bの形成。
・ HBTUを用いたアミンZ2との中間体4aまたは4bの反応によるアミド結合の形成により所望の化合物とする。
【0085】
【化32】
Figure 2004522710
上記スキームにおいて:
i) a) 4−ニトロフェニルクロロホルメート,NEt,THF
b) NH水性
ii) 還流下トルエン/ジオキサン中の2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノン(3a)または還流下1,2−ジクロロエタン(3b)
iii) LiOH, ジオキサン,H
iv) HBTU,DIPEA,DMF,Z2。
【0086】
スキーム2は中間体2aからの実施例13〜15の化合物の合成を示す。
・ 一次尿素2aをZ3基を有する適切なブロモメチルケトンで環化してオキサゾール環(中間体5)を形成する。
・ 得られた中間体5a、5bまたは5cのメチルエステル保護基を加水分解して中間体6a〜cとする。
・ HBTU存在下の[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミンとの中間体5a、5bまたは5cの反応によりアミド結合を形成して所望の化合物を得る。
【0087】
【化33】
Figure 2004522710
上記スキームにおいて:
i) DMF/30℃
ii) LiOH, ジオキサン, H2O
iii) HBTU, DIPEA, DMF, [1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミン(WO 98/07718に記載)。
【0088】
スキーム3は実施例16〜23の化合物の2工程合成を示す。反応は好ましくは下記の「ワンポット」工程として実施する。
・ 化合物Z5−BrまたはZ5−Clの芳香環を銅触媒反応により記載されたアミノ酸のN末端に付加する。
・ 得られた酸と[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミンまたは[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミンとの間のHBTU存在下のアミド結合の形成により所望の化合物とする。
【0089】
【化34】
Figure 2004522710
上記スキームにおいて:
i) a) 10% CuI, KCO, DMF, 130℃
b) HBTU, DIPEA, DMF, および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミン(WO98/07718に記載)または[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07118に記載)
ii) a)5〜10% CuI, KCO, TEBA, Pd(P(o−トリル)
Cl, DMF, 130℃
b) HBTU, DIPEA, DMF, および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミン(WO 98/07718に記載)または[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718に記載)。
* 結合点を示す。
【0090】
スキーム4は実施例24の化合物の2工程ワンポット合成を示す。
・ 芳香環を銅触媒反応によりアミノ酸(中間体8)のN末端に付加し、次にインサイチュのHBTUアミド結合形成反応により所望の化合物とする。
【化35】
Figure 2004522710
上記スキームにおいて:
i) 10% CuI, KCO, DMF, 90℃
ii) HBTU, NEt, DMA, [1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718に記載)。
【0091】
スキーム5は下記工程による中間体10を介した実施例25〜27の化合物の合成を示す。
・ 基RおよびArを与えるアミノ酸(中間体7)のN−BOC保護。
・ 保護されたアミノ酸と基R、R、RおよびRを与えるアミンとのHBTUを用いた反応によりアミド結合を形成し、これにより中間体9を得る。
・ 中間体9のN−BOCの脱保護により中間体10を得る。
・ 適切なアルデヒドZ6CHOを用いた中間体10の還元的アミノ化により所望の化合物とする。
【0092】
【化36】
Figure 2004522710
上記スキームにおいて:
i) BOCO, KCO, ジオキサン, 水
ii) HBTU, DIPEA, [1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718に記載), DMF
iii) TFA, CHCl
iv) NaBH(OAc), 1,2−ジクロロエタン。
* 結合点を示す。
【0093】
スキーム6は中間体13の合成を示す。
・ アルコール11を水素化ナトリウムでメチル化する。
・ 得られたニトリルをラニニッケルで水素雰囲気下に還元する。
【化37】
Figure 2004522710
【0094】
中間体13
C−(1−メトキシメチル−シクロヘキシル)−メチルアミン
【化38】
Figure 2004522710
上記化合物はスキーム6に記載のとおり調製した。
【0095】
1.水素化ナトリウム(862mg、21.5ミリモル、油中60%)を0℃のアルゴン下THF(50ml)に溶解した。これに45分かけてTHF(30ml)中のヨウ化メチル(1.34ml、21.6ミリモル)および1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル(1.0g、7.18ミリモル;Frohlich他、1994参照)の溶液を滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で一夜や攪拌し、次にi−プロパノール、次いで水(100ml)を用いてクエンチングした。次に混合物をジクロロメタン(2×150ml)で抽出した。会わせた有機相を乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン/酢酸エチル(4:1)を用いたクロマトグラフィーにより精製した。減圧下に溶媒を除去し、淡黄色の油状物として1−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル(1.1g、88%)を得た。
IR (フィルム): 2934, 2861, 2832, 2235, 1476, 1452, 1385, 1211, 1187, 1185, 1126, 1102, 978, 932, 901, 849 cm−1
H NMR (CDC1) : δ= 1.13−1.33 (3H, m), 1.57−1.78 (5H, m), 1.94−2.02 (2H, m), 3.36 (1H, s), 3.42 (3H, s)。
【0096】
2.エタノール性アンモニア(60ml)中の1−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル(1.1g、7.2ミリモル)に、ラニニッケル触媒(0.55g、水およびエタノールで予備洗浄したもの)を添加した。反応混合物を30℃で水素下(345kPa)に16時間振とうした。触媒を珪藻土ベッドを通して極めて慎重に濾去し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物として中間体13(1.12g、99%)を得た。
MS m/e (ES): 158.2 (M + H, 100%);
IR (フィルム): 2926, 2857, 1572, 1452, 1378, 1316, 1190, 1140, 966 cm−1H NMR (CDC1) : δ= 1.20−1.60 (12H, m), 2.62 (2H, s), 3.23 (2H, s), 3.32 (3H, s)。
【0097】
式(III)の化合物の調製方法
Xが−CO−である式(III)の化合物は、適切な触媒の存在下、非プロトン性極性溶媒中、下記式(III−1):
Ar−(CH−COOH (III−1)
の酸またはその誘導体を下記式(III−2):
【化39】
Figure 2004522710
のアミンと縮合させ、ただしここで置換基Ar、ArおよびR〜Rおよびパラメーターk〜nの値は式(III)に関して前述したものであり、そして場合により得られた生成物を製薬上許容しうるその塩に変換することにより調製することができる。例えば、縮合はO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を触媒として用いながらジメチルホルムアミド中で行なってよい。
【0098】
Xが−OC(=O)−である式(III)の化合物は下記式(III−3):
Ar−(CH−OH (III−3)
のアルコールからカーボネートを形成し、そして、このカーボネートを塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で下記式(III−2):
【化40】
Figure 2004522710
のアミンと反応させ、ただしここで置換基Ar、ArおよびR〜Rおよびパラメーターk〜nの値は式(III)に関して前述したものであり、そして場合により得られた生成物を製薬上許容しうるその塩に変換することにより調製することができる。例えば式(III−3)の化合物を触媒としてピリジンを用いながらジクロロメタン中4−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、そして、得られたカーボネートを触媒としてN,N−ジメチル−4−アミノピリジンを用いながらジメチルホルムアミド中式(III−2)のアミンと反応させてよい。
【0099】
Xが−SO−である式(III)の化合物は下記式(III−4):
Ar−(CH−SOCl (III−4)
の塩化スルホニルを、触媒として塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で、下記式(III−2):
【化41】
Figure 2004522710
のアミンと縮合させ、ただしここで置換基Ar、ArおよびR〜Rおよびパラメーターk〜nの値は式(III)に関して前述したものであり、そして場合により得られた生成物を製薬上許容しうるその塩に変換することにより調製することができる。例えば、縮合はN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびN,N−ジメチル−4−アミノピリジンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行なってよい。
【0100】
上記した方法において、式(III−2)のアミンは好ましくは下記式(III−5):
【化42】
Figure 2004522710
[式中、ピリジン環は場合によりアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF、−(CHNRから独立して選択される置換基、RおよびR′、の1または2個で置換されており、ここでRおよびRは酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7原子の環を形成するか、または、RおよびRは独立して水素または炭素原子1〜5個の環状アルキルから選択されることができ、キラルアミン(III−6):
【化43】
Figure 2004522710
の場合のようにメトキシが特に好ましい置換基である]のキラルアミンである。
【0101】
B)ペプチドボンベシン受容体拮抗剤
ペプチドであり本発明において使用するのに適すると考えられるボンベシン拮抗剤は以下の文献に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0102】
【表1】
Figure 2004522710
【0103】
医薬組成物
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性の製薬上許容しうる担体は固体または液体の何れであることもできる。固体形態の製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、シャシェ剤、および坐剤を包含する。
【0104】
固体担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤としても機能してよい1種以上の物質であることができ、これはまたカプセル化剤であることもできる。粉剤の場合、担体は微細分割活性成分との混合物中の微細分割固体である。錠剤の場合、活性成分は適当な比率で必要な結着特性を有する担体と混合し、そして所望の形状および大きさに圧縮成型する。粉剤および錠剤は好ましくは活性成分5%〜約70%を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖類、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、定融点ワックス、カカオ脂等である。
【0105】
液体形態の製剤には溶液、懸濁液および乳液が包含される。活性成分の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液が非経口投与に適する液体製剤の例として挙げられる。液体製剤はまた、水性ポリエチレングリコール中の溶液として製剤することもできる。経口投与のための水溶液は活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバー剤、安定化剤および増粘剤を所望により添加することにより調製することができる。経口用の水性懸濁液は微細分割された活性成分を天然または合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の製薬分野で知られた懸濁剤のような粘稠性の物質と共に水に分散させることにより調製できる。
【0106】
好ましくは、医薬組成物は単位剤形である。このような形態においては、製剤を活性成分適量を含む単位用量に分割する。単位剤形はパッケージされた製剤であることができ、パッケージには個々の量の製剤が含まれ、例えばパック入りの錠剤、カプセル、および、バイアルまたはアンプル入りの粉剤であることができる。単位剤形はまたカプセル、シャシェ剤、または錠剤そのものであることもでき、または、これらのパックされた形態の何れかの適切な数量であることもできる。
【0107】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを先ず溶融し、そしてそのなかに活性成分を例えば攪拌しながら分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却固化させる。
ヒトへの経口投与に適する組成物、特に単位剤形のそのような組成物が好ましい。
【0108】
組み合わせた医薬の療法
如何なる特定の理論または教示にも制約されず、本発明者等はボンベシン受容体拮抗剤が血管拡張剤、ホルモン剤または神経伝達モジュレーターの1種以上と組み合わせた医薬の一部として使用できると考える。このような製品を性機能障害の治療において使用し、試験する。
【0109】
器質的(心因性ではない)な原因の性機能障害の治療のための血管拡張剤は局所血流量または潤滑物質分泌に対し陰茎、陰核または膣部のレベルで作用する。性機能障害の治療に有用な血管拡張剤には、アルプラゾラムロスタジルまたはフェントラミン、NO(酸化窒素)エンハンサー、例えばL−アルギニンおよびPDE5阻害剤、例えばシルデナフィルまたは製薬上許容しうるその塩(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000)(Sachs B.D., 2000, Benet and Melman, 1995)、VIP(血管腸内ペプチド)エンハンサー(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000)またはアンジオテンシン−2受容体拮抗剤、例えばロサルタン(American Heart Association meeting, New Orleans, 2000)が含まれる。
【0110】
器質性および心因性の性機能障害の治療において有用なホルモン剤はステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン製品(合成ホルモンを含む)、例えばエストロゲン(Scri’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000)またはアンドロゲン類、例えばテストステロン(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000, Sachs B.D., 2000)を包含し、これらは性欲および性覚醒に関わるCNSの領域で作用する(Wilson CA, 1993)。
【0111】
心因性および器質性の両方の性機能障害の治療において有用な神経伝達物質モジュレーターには、神経伝達物質アゴニストおよび拮抗剤、例えばカテコールアミンアゴニスト、例えばD2アゴニストのキネロラン、5HT2拮抗剤、例えばリタンセリン、p−クロロフェニルアニリンを用いた5HT合成の阻害を含む内因性5HT活性を低下させる治療のようなモノアミン合成調節剤、カテコールアミンの代謝または再取り込みを抑制するモノアミンの代謝または取り込みの調節剤、例えば3環系抗欝剤、例えばイミプラミン(Wilson CA, 1993)が包含される。
【0112】
組み合わせた医薬の療法の使用は、医薬の両方の成分、即ちボンベシン受容体拮抗剤および血管拡張剤、ホルモン剤または神経伝達物質モジュレーターを単回用量中において投与できるような治療薬の調製を包含する。好ましい製剤は経口投与を可能にするものである。しかしながら、坐剤、クリーム、経皮パッチまたは注射による投与もまた本発明の部分である。或いは、本発明者等は血管拡張剤、ホルモン剤または神経伝達物質モジュレーターとは異なる経路を介してボンベシン受容体拮抗剤を投与できるような製剤も意図する。このような経路は例えば、ボンベシン受容体拮抗剤の経口投与および血管拡張剤の経皮パッチ投与を包含する。即ち、ボンベシン受容体拮抗剤の単位用量が血管拡張剤、ホルモン剤または神経伝達物質モジュレーターの単位用量と組み合わさって存在するキットを提供する。例えば、ボンベシン受容体拮抗剤を錠剤、カプセルまたは他の経口投与用の単位剤形に製剤し、そして血管拡張剤を経皮パッチとして提供するキットの場合は、2種の剤形を2列切り取り式のストリップの形態で提供することができ、その際、錠剤等の入ったコンパートメントが経皮パッチの入ったコンパートメントの上部に存在する。2種の剤形を患者が同時に使用し、そして確かに使用したことを確認できることが容易なようにそれらを配置させたその他の形態のパッケージは当業者が容易に考えるものである。キットはキットの個々の要素をいつどのように使用するかを記載した説明書も含む。
【0113】
より一般的には、本発明はボンベシン受容体拮抗剤および以下に記載する(1)〜(34)から選択される1種以上の物質の(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬を提供する。
(1)1種以上の天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル。本発明において使用するための適当なプロスタグランジンは、例えば、アルプロスタジル、プロスタグランジンE、プロスタグランジンE、13,14−ジヒドロプロスタグランジンE、プロスタグランジンE、エプロスチノール、天然、合成または半合成のプロスタグランジン類およびその誘導体、例えばWO00033825および/または米国特許6,037,346(2000年3月14日発行、参照により組み込む)に記載のもの、PGE、PGE、PGA、PGB、PGFα、19−ヒドロキシPGA、19−ヒドロキシ−PGB、PGE、PGB、19−ヒドロキシ−PGA、19−ヒドロキシ−PGB、PGEα、カルボプロスト、トロメタミン、ジノプロスト、ジノプロストン、イロプロスト、ジェメプロスト、メタノプロスト、スルプロスタン、チアプロストおよびモキシシレートを包含する。
【0114】
(2)1種以上のα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物、即ちα−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカー。本発明において使用するための適当な化合物は、α−アドレナリン作用性受容体に関する開示であって参照により本明細書に組み込まれる1998年6月14日公開のPCT出願WO 99/30697に記載されたα−アドレナリン作用性受容体ブロッカーを包含し、そしてこれには選択的α−アドレナリン受容体またはα−アドレナリン受容体ブロッカーおよび非選択的アドレナリン受容体ブロッカーが包含され、適当なα−アドレナリン受容体ブロッカーには、フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンズアミン、インダゾキサン、エファルキサン、ヨヒムビン、ラウオルフィア、レコルダチ15/2739、SNAP1069、SNAP5089、RS17053、SL89.0591、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキルおよびプラゾシン;米国特許6,037,346号(2000年3月14日)に記載のα−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシンおよびジベナミン;各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許4,188,390;4,026,894;3,511,836;4,315,007;3,527,761;3,997,666;2,503,059;4,703,063;3,381,009;4,252,721および2,599,000に記載のα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤が包含され;α−アドレナリン受容体ブロッカーにはクロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが包含され、場合によりピルキサミンのような強心剤の存在下に用いる。
【0115】
(3)1種以上のNO−ドナー(NO−アゴニスト)化合物。本発明において使用するために適するNO−ドナー化合物は、有機ニトレート、例えばモノ、ジまたはトリニトレート、または有機のニトレートエステル、例えばグリセリルトリニトレート(ニトログリセリンとしても知られている)、イソソルビド5−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ニトロプルシドナトリウム(SNP)3−モルホリノシドノニミン、モルシドミン、S−ニトロソ−Nアセチルペニシラミン(SNAP)、S−ニトロソ−N−グルタチオン(SNO−GLU)、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、塩酸リンシドミン、(SIN−1)S−ニトロソ−N−システイン、ジアゼニウムジオレエート、(NONOエート)、1,5−ペンタンジニトレート、L−アルギニン、薬用ニンジン、zizphi fructus、ルシドミン、Re−2047、ニトロシル化マキシシライト誘導体、例えば公開されたPCT出願WO 0012075に記載のNMI−678−11およびNMI−937;および/または、
【0116】
(4)1種以上のカリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター。本発明において使用するために適当なカリウムチャンネルオープナー/モジュレートはニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム(レマカリム)、ピナシジル、ジアゾキシド、ミノキシジル、チャリブドトキシン、グリブリド、4−アミノピリジン、BaClを包含する。
(5)1種以上のドーパミン作用性薬剤、好ましくはアポモルヒネまたは選択的D2、D3またはD2/Dアゴニスト、例えばプラミペキソールおよびロピリノール(WO 0023056に記載のもの)、PNU95666(WO 0040226に記載のもの)。
【0117】
(6)1種以上の血管拡張剤。本発明において使用するために適する血管拡張剤はニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Rec15/2739、トラゾドンを包含する。
(7)1種以上のトロンボキサンA2アゴニスト。
(8)1種以上のCNS活性化剤。
(9)1種以上の麦角アルカロイド。適当な麦角アルカロイドは2000年3月14日に発行された米国特許6,037,346号に記載れており、そしてアセテルガミン(acetergamine)、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルジド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを包含する。
【0118】
(10)ナトリウム排泄増加因子、特に心房ナトリウム排泄増加因子(心房ナトリウム排泄物ペプチドとしても知られている)、B型およびC型のナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする1種以上の化合物。
(11)1種以上のアンジオテンシン受容体拮抗剤、例えばロサルタン。
(12)1種以上のNO−シンターゼの基質、例えばL−アルギニン。
(13)1種以上のカルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン。
(14)1種以上のコレステロール低下剤、例えばスタチン類(例えばアトロバスタチン/Lipitor商標)およびフィブレート類。
【0119】
(15)1種以上の抗血小板および抗血栓剤、例えばtPA、uPA、ワーファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
(16)1種以上のインスリン感作剤、例えばトリグリタゾン(レズリン)および血糖降下剤、例えばグリピジド。
(17)L−DOPAおよびカルビドーパ。
(18)1種以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(アリセプト)。
(19)1種以上のステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤。
【0120】
(20)1種以上のエストロゲン受容体モジュレーター(SERM)および/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲン拮抗剤、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよび製薬上許容しうるその塩(以下の化合物A)であり、その調製方法はWO 96/21656に詳述されている。
【化44】
Figure 2004522710
【0121】
(21)1種以上のPDE阻害剤、特にPDE2、5、7または8の阻害剤(経口または局所投与用)、好ましくはPDE2またはPDE5阻害剤、最も好ましくはPDE5阻害剤(後述参照)、該阻害剤は好ましくは100nM未満のそれぞれの酵素に対するIC50値を有するもの;および局所投与(例えば海綿体内注射)用のPDE3、4阻害剤。
(22)女性の性機能障害の治療または予防のために組み合わせた医薬を用いる場合は、1種以上のNPY(神経ペプチドY)の阻害剤、特にNPY1またはNPY5の阻害剤、特にNPY1の阻害剤である。好ましくは、該NPY阻害剤(NPYY1およびNPYY5を包含する)は100nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50値を有する。
【0122】
(23)1種以上の中性エンドペプチダ−ゼ(NEP)阻害剤で100nM未満のNEPに対するIC50を有するもの。好ましくは、NEP阻害剤はNEPに対して選択的であり、エンドセリンコンベルチン酵素(ECE)およびアンジオテンシン変換酵素(ACE)よりも100より大きい選択性を有する。しかしながら混合/2つの部分からなるNEP/ECEおよびNEP/ACE阻害剤(例えばオムパトリラット)もまた本発明の範囲に包含される。
(24)1種以上の血管作用性腸蛋白(VIP)、VIP摸倣物、VIP類縁体、特にVIP受容体サブタイプVPAC1、VPACまたはPACAP(下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド)の1種以上を介して作用するもの、1種以上のVIP受容体アゴニストまたはVIP類縁体(例えばRo−125−1553)またはVIPフラグメントまたは1種以上のα−アドレナリン受容体拮抗剤とVIPを組み合わせた医薬(例えばインビコルプ、アビプタジル)。
【0123】
(25)1種以上のメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー、例えばメラノタンII、PT−14、PT−141または下記文献:WO−09964002、WO−00074679、WO−09955679、WO−00105401、WO−00058361、WO−00114879、WO−00113112、WO−09954358で特許請求されている化合物。
(26)1種以上のセロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、特に5HT1A(VML670を含む)、5HT2A、5HT2C、5HT3および/または5HT6受容体のアゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、例えばWO−09902159、WO−00002550および/またはWO−00028993に記載のもの。
【0124】
(27)1種以上のテストステロン代替剤(デヒドロアンドロステンジオンを包含する)、テストステロン(トストレル)、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント。
(28)1種以上のエストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン(MAP)(即ち組み合わせた医薬として)またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤(例えば、HRT、特にプレマリン、セネスチン、エストロフェミナール、エクイン、エストレース、エストロフェム、エレステソロ、エストリング、エストラダーム、TTS、エストラダームマトリックス、ダーメストリル、プレムフェーズ、プレエンプロ、プレムパック、プレミーク、エストラテスト、エストラテストHS、チボロン)。
【0125】
(29)1種以上のノルアドレナリン、ドーパミンおよび/またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター、例えば、ブプロピオン、GW−320659。
(30)1種以上のプリン作用性受容体アゴニストおよび/またはモジュレーター。
(31)1種以上のニューロキニン(NK)の受容体拮抗剤、例えばWO−09964008に記載のもの。
(32)1種以上のオピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、好ましくはORL−1受容体のアゴニスト。
(33)1種以上のオキシトシン/バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター。
(34)1種以上のカンナビノイド受容体のモジュレーター。
【0126】
補助剤PDE5阻害剤(I:PDE5):
PDE5阻害剤
本発明の医薬組成物において使用するための適当なPDE5iは後に詳述するcGMPPDE5iである。本発明において使用するために特に好ましいものは、強力で選択的なcGMPPDE5iである。本発明で使用するための適当なcGMPPDE5阻害剤を下記に例示する。
【0127】
・ EP−A−0463756に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;
・ EP−A−0526004に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;
・ 公開された国際特許出願WO 93/06104に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;
・ 公開された国際特許出願WO 93/07149に開示されている異性体ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類;
・ 公開された国際特許出願WO 93/12095に開示されているキナゾリン−4−オン類;
【0128】
・ 公開された国際特許出願WO 94/05661に開示されているピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン類;
・ 公開された国際特許出願WO 94/00453に開示されているプリン−6‐オン類;
・ 公開された国際特許出願WO 98/49166に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;
・ 公開された国際特許出願WO 99/54333に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;
・ EP−A−0995751に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;
【0129】
・ 公開された国際特許出願WO 00/24745に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;
・ EP−A−0995750に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類;
・ 公開された国際特許出願WO 95/19978に開示されている化合物;
・ 公開された国際特許出願WO99/24433に開示されている化合物;および、
・ 公開された国際特許出願WO 93/07124に開示されている化合物。
上記公開された特許出願の内容、および、とりわけそこに記載されている式および例示された化合物は参照によりその全体が本明細書に組み込まれることが理解されるであろう。
【0130】
本発明で使用するための好ましいV型ホスホジエステラーゼ阻害剤は下記:
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(sildenafil)、即ち、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られている(EP−A−0463756参照);
5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004参照);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 98/49166参照);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 99/54333参照);
(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、即ち、3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られている(WO 99/54333参照);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、即ち、1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られている(WO 01/27113,実施例8参照);
【0131】
5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27113,実施例15参照);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27113,実施例66参照);
5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27112,実施例124参照);
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27112,実施例132参照);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351)、即ち、公開された国際特許出願WO 95/19978の実施例78および95の化合物、並びに、実施例1、3、7および8の化合物;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、即ち、1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られているもの、即ち、公開された国際特許出願WO 99/24433の実施例20、19、337および336の化合物;および、
公開された国際特許出願WO 93/07124(EISAI)の実施例11の化合物;および、
Rotella D.P., J. Med. Chem., 2000, 43, 1257の化合物3および14;
を包含する。
【0132】
本発明において有用な更に別の型のcGMPPDE5阻害剤は、下記:
4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;
1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸,モノナトリウム塩;
(+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;
フラゾロシリン;
シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;
4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;
1−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;
1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸,モノナトリウム塩;
Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome);
Pharmaprojects No. 5051 (Bayer);
Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; WO 96/26940参照);
Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough);
GF−196960 (Glaxo Wellcome);
E−8010およびE−4010 (Eisai);Bay−38−3045 & 38−9456 (Bayer);および
Sch−51866
を包含する。
【0133】
何れかの特定のcGMPPDE5阻害剤の安定性は文献記載の方法を用いてその力価および選択性を評価し、その後標準的な製薬慣行に従ってその毒性、吸収、代謝、薬物動態等を評価することにより容易に測定することができる。
【0134】
好ましくは、cGMPPDE5阻害剤は100ナノモル未満、好ましくは50ナノモル未満、より好ましくは10ナノモル未満のIC50値を有する。cGMPPDE5阻害剤のIC50値は後に記載する試験法のセクションのPDE5試験を用いて測定してよい。
【0135】
好ましくは、本発明の医薬組成物において用いるcGMPPDE5阻害剤はPDE5酵素に対して選択的である。好ましくは、それらはPDE3、より好ましくはPDE3およびPDE4に対してよりも更に選択性が高い。好ましくは、本発明のcGMPPDE5阻害剤はPDE3に対してよりも、そしてさらに好ましくはPDE3およびPDE4に対してよりも、100より高値、より好ましくは300より高値の選択性の比を有する。選択性の比は当業者により容易に求められる。PDE3およびPDE4酵素に対するIC50値は確立された文献記載の方法、例えばS.A. Ballard他、(1998)および後に詳述する方法を用いて測定してよい。
【0136】
補助剤:NEP阻害剤(I:NEP)
NEP EC3.4.24.11(FEBS Lett., 229(1), 206−210(1988))はエンケファリナーゼまたはネプリリシンとしても知られており、亜鉛依存性の中性エンドペプチダーゼである。この酵素は、数種の生物活性オリゴペプチドの分解に関与しており、疎水性アミノ酸残基のアミノ側のペプチド結合を切断する(Turner他、1997参照)。NEPにより代謝される重要なニューロン放出生物活性物質または神経ペプチドには、ナトリウム排泄増加ペプチド、例えば心房ナトリウム排泄増加ペプチド(ANP)並びに脳ナトリウム排泄増加ペプチドおよびC型ナトリウム排泄増加ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Pおよび血管作用性腸ペプチドが包含される。これらのペプチドの一部は強力な血管拡張および神経ホルモン機能、利尿およびナトリウム排泄増加活性を有するか、挙動作用を媒介する。NEPに関する基本情報はVictor A. McKusick他によりhttp://www. 3. ncbi. nlm. nih. gov/Omim/searchomin. htmにおいて提示されている。NEPに関する以下の情報はこの入手元から抽出したものである。
【0137】
「共通の急性リンパ性白血病抗原は、ヒト急性リンパ性白血病(ALL)の診断における重要な細胞表面マーカーである。これは前B表現型の白血病細胞上に存在し、ALLの症例の85%でみとめられる。CALLAは白血病細胞にのみ限定されておらず、種々の正常組織にも存在する。CALLAは特に腎臓に豊富な糖蛋白であり、そこでは近位の尿細管の刷子縁上および糸球体上皮上に存在している。Letarte他(1988)はCALLAをコードするcDNAをクローニングしており、cDNA配列から推定したアミノ酸配列がエンケファリナーゼとしても知られているヒト膜関連中性エンドペプチダーゼ(NEP;EC3.4.24.11)と同一であることを明らかにしている。NEPは疎水性残基のアミノ側鎖でペプチドを切断し、グルカゴン、エンケファリン、物質P、ニューロテンシン、オキシトシンおよびブラジキニンを含む幾つかのペプチドホルモンを不活性化する。cDNAトランスフェクション分析によりShipp他(1989)はCALLAが以前はエンケファリナーゼと称されていた型の機能的中性エンドペプチダーゼであることを確認した。Barker他(1989)は100kDのII型膜貫通糖蛋白をコードするCALLA遺伝子が細胞表面CALLAを発現している悪性疾患において再配列しない45kbより大きい単一のコピー中に存在することを示した。遺伝子は体細胞ハイブリッドの試験によりヒト染色体3に位置付けられ、そして、インサイチュのハイブリダイゼーションではその位置は3q21−q27に分けられた。Tran−Paterson他(1989)もまたヒト−げっ歯類体細胞ハイブリッド由来のDNAのサザンブロット分析により、遺伝子を染色体3に割りつけている。D’Adamio他(1989)はCALLA遺伝子は80kbを超えて延びており、24エクソンを含むことを示している。」
【0138】
本発明のボンベシン受容体拮抗剤と組み合わせて補助的薬剤として使用するための好ましいNEPiは下記物質:
(2R)−2−[(1−{[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロペンチル)メチル]ペンタン酸:
【化45】
Figure 2004522710
および、
(2S)−2−[(1−{[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロペンチル)メチル]ペンタン酸:
【化46】
Figure 2004522710
である。
【0139】
以下に記載する段階c)の表題生成物(824mg)を更にADカラムおよび溶離剤としてヘキサン:イソプロパノール:トリフルオロ酢酸(85:15:0.2)を用いたHPLCにより精製し、白色泡状物として(2R)−2−[(1−{[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロペンチル)メチル]ペンタン酸、400mg、99.5%ee、H NMR (CDC1,400MHz) δ: 0.90 (t, 3H), 1.36 (m, 6H), 1.50−1.80 (m, 9H), 2.19 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.98 (q, 2H), 12.10−12.30 (bs, 1H), LRMS: m/z 338 (MH), [α] =−9.0°(c = 0.1, メタノール)、および白色泡状物として(2S)−2−[(1−[[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル]シクロペンチル)−メチル]ペンタン酸, 386mg, 99% ee, H NMR (CDC1, 400MHz) δ: 0.90 (t, 3H), 1.38 (m, 6H), 1.50−1.79 (m, 9H), 2.19 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.98 (q, 2H), 12.10−12.27 (bs, 1H); LRMS: m/z 338 (MH);および[α] = +3.8° (c = 0.1, メタノール)を得た。
【0140】
出発物質の調製
a)1−[2−(t−ブトキシカルボニル)−4−ペンチル]−シクロペンタンカルボン酸
【化47】
Figure 2004522710
乾燥エタノール(200ml)中の1−[2−(t−ブトキシカルボニル)−4−ペンテニル]−シクロペンタンカルボン酸(EP 274234)(23g、81.5ミリモル)および10%Pd/C(2g)の混合物を18時間、30psiおよび室温で水素化した。反応混合物をArbocel(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ、黄色油状物を得た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル:ペンタン(40:60)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望の生成物21g、91%を得た。
H NMR (CDC1), 0.86 (t, 3H), 1.22−1.58 (m, 15H), 1.64 (m, 4H), 1.78 (dd, 1H), 2.00−2.18 (m, 3H), 2.24 (m, 1H); LRMS: m/z 283 (M−H)
【0141】
b)t−ブチル2−[(1−{[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロペンチル)メチル]ペンタノエート
【化48】
Figure 2004522710
塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.21ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.2ミリモル)、N−メチルモルホリン(0.31ミリモル)および2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(0.22ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の上記段階a)の生成物(150mg、0.53ミリモル)の溶液に添加し、反応混合物を18時間90℃で攪拌した。冷却した溶液を酢酸エチル(90ml)で希釈し、水(3×25ml)および食塩水(25ml)で洗浄し、次に乾燥(MgSO)し、減圧下に蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル:ペンタン(30:70)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。92%
H NMR (CDC1,300MHz) δ: 0.82 (t, 3H), 1.20−1.80 (m, 22H), 1.84 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 3.04 (q, 2H), 9.10 (bs, 1H); LRMS: m/z 396.2 (MH)。
【0142】
c) 2−[(1−{[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロペンチル)メチル]ペンタン酸
【化49】
Figure 2004522710
トリフルオロ酢酸(5ml)をジクロロメタン(5ml)中の上記段階b)で得られた標題生成物(0.31ミリモル)の溶液に添加し、溶液を4時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をトルエンおよびジクロロメタンと共沸し、透明な油状物として標題化合物を得た。81%
H NMR (CDC1, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.25−1.80 (m, 11H), 2.20−2.50 (m, 4H), 2.95 (q, 2H), 12.10 (bs, 1H); LRMS: m/z 339.8 (MH); 実測値: C, 56.46; H, 7.46; N, 12.36. C1625Sは、C, 56.62; H, 7.44; N, 12.37%を要する。
【0143】
I:NEPを同定および/または検討するための適当な試験系の詳細は後に記載するNEP試験と題されたセクションに示す。NEP阻害剤のその他の例は以下の文献に記載および検討されている。
Pathol. Biol., 46(3), 1998, 191.
Current Pharm. Design, 2(5), 1996, 443.
Biochem. Soc. Trans., 21(3), 1993, 678.
Handbook Exp. Pharmacol., 104/1, 1993, 547.
TiPS, 11, 1990, 245.
Pharmacol. Rev., 45(1), 1993, 87.
Curr. Opin. Inves. Drugs, 2(11), 1993, 1175.
Antihypertens. Drugs, (1997), 113.
Chemtracts, (1997), 10(11), 804.
Zinc Metalloproteases Health Dis. (1996), 105.
Cardiovasc. Drug Rev., (1996), 14(2), 166.
Gen. Pharmacol., (1996), 27(4), 581.
Cardiovasc. Drug Rev., (1994), 12(4), 271.
Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., (1995), 22(1), 63.
Cardiovasc. Drug Rev., (1991), 9(3), 285.
Exp. Opin. Ther. Patents (1996), 6(11), 1147。
【0144】
更に別のNEPiの例は以下の文献に記載されている。
EP−509442A
US−192435
US−4929641
EP−599444B
US−884664
EP−544620A
US−798684
J. Med. Chem. 1993, 3821.
Circulation 1993, 88(4), 1.
EP−136883
JP−85136554
US−4722810
Curr. Pharm. Design, 1996, 2, 443.
EP−640594
J. Med. Chem. 1993, 36(1), 87.
EP−738711−A
JP−270957
CAS # 115406−23−0
DE−19510566
DE−19638020
EP−830863
JP−98101565
EP−733642
W0 9614293
JP−08245609
JP−96245609
W0 9415908
JP 05092948
WO−9309101
WO−9109840
EP−519738
EP−690070
J. Med. Chem.(1993), 36, 2420.
JP−95157459
Bioorg. Med. Chem. Letts., 1996, 6(1), 65。
【0145】
更に別のI:NEPは以下の文献に記載されている。
EP−A−0274234
JP−88165353
Biochem.Biophys.Res.Comm., 1989, 164, 58
EP−629627−A
US−77978
Perspect. Med. Chem. (1993), 45
EP−358398−B。
【0146】
更に別のI:NEPは下記の構造から選択される。
【表2】
Figure 2004522710
【0147】
【表3】
Figure 2004522710
【0148】
【表4】
Figure 2004522710
【0149】
好ましい別のI:NEPは下記の構造から選択される。
【表5】
Figure 2004522710
【0150】
【表6】
Figure 2004522710
【0151】
更に好ましい別のI:NEPは下記の構造から選択される。
【表7】
Figure 2004522710
【0152】
【表8】
Figure 2004522710
【0153】
生体利用性
好ましくは本発明の化合物(および組み合わせた医薬)は経口投与で生体利用性である。経口生体利用性とは、全身循環系に到達する経口投与された薬剤の比率を指す。薬剤の経口生体利用性を決定する要因は溶解性、膜透過性および代謝安定性である。典型的には、先ずインビトロ、次いでインビボの方法のスクリーニングカスケートを用いて経口生体利用性を調べる。
【0154】
溶解性、即ち胃腸管(GIT)の水性内容物による薬剤の可溶化、はGITを摸倣した適切なpHにおいて実施するインビトロの溶解度実験により予測することができる。好ましくは、本発明の化合物は最低で50mcg/mlの溶解度を有する。溶解度はAdv.Drug Deliv.Rev.23, 3−25, 1997に記載のもののような当該分野で知られた標準的な方法で測定することができる。
【0155】
膜透過性とはGITの細胞を化合物が通過することを指す。これを予測する際には親油性が重要な性質であり、そして、有機溶媒および緩衝液を用いたインビトロのLogD7.4の測定値により定義される。好ましくは、本発明の化合物は−2〜+4、より好ましくは−1〜+2のLogD7.4値を有する。logDはJ.Pharm.Pharmacol.1990, 42:144に記載のもののような当該分野で知られた標準的な方法により測定することができる。
【0156】
CaCoのような細胞単相試験はp−糖蛋白、いわゆるcaco−2フラックスのような流動輸送物質の存在下の望ましい膜透過性の予測に大きく役立つものである。好ましくは、本発明の化合物は2×10−6cms−1より高値、より好ましくは5×10−6cms−1より高値のcaco−2フラックスを有する。cacoフラックス値はJ.Pharm.Sci, 1990, 79, 595−600に記載のもののような当該分野で知られた標準的な方法により測定することができる。
【0157】
代謝安定性とは吸収の過程において化合物を代謝するGITまたは肝の能力、即ち初回通過効果を指す。ミクロソーム、肝細胞等のような試験系が代謝障害を予測することができる。好ましくは、実施例の化合物は0.5より小さい肝抽出に相当する試験系において代謝安定性を示す。試験系の例およびデータの処理法はCurr.Opin.Drug Disc.Devel., 201, 4, 36−44, Drug Met.Disp., 2000, 28, 1518−1523に記載されている。
【0158】
上記した方法の相互作用により、薬剤がヒトにおいて経口生体利用性であることの更なる裏付けがインビボの動物実験により得られる。絶対生体利用性はこれらの試験において、化合物を個別に、或いは、混合物として経口で投与することにより測定される。絶対的な測定(%吸収)の場合は、静脈内投与も使用する。動物における経口生体利用性の評価の例はDrug Met.Disp., 2001, 29, 82−87;J.Med Chem, 1997, 40, 827−829, Drug Met.Disp., 1999, 27, 221−226に記載されている。
【0159】
本発明において使用できる特許文献記載の化合物を本発明において相互に参照することにより、請求項(特に第1項)および特定の実施例に記載されている治療活性化合物を意図する(これらの文献全ては参照により本明細書に組み込まれる)。
【0160】
本発明をどのように実施するかについて一部が調製法、一部が生物学的実験の結果を記載したものである以下の実施例を参照しながらこれから記載するが、これは説明を目的としているのみである。
【0161】
実施例1
雌性ラット性的誘引性に対する(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド(化合物1)の作用
【化50】
Figure 2004522710
卵巣摘出した成熟雌性Spraue Dawleyラット(180〜200g、Charles River)を12時間の照明消灯サイクル(7.00〜19.00消灯)の逆転照明系において6群で飼育した。卵巣摘出2週間後に性的活動性試験に付した。実験は消灯時間に入って少なくとも5時間までに開始した。
【0162】
試験は30cmの高さの隔壁で包囲された直径90cmの円形アリーナ内で実施した。金網前面部(15×15cm)を有する小型ケージ2個を、ケージの前面が隔壁と「揃う」ように、そして、ケージ2個が相互に反対側となるように隔壁に固定した。それらには2匹の刺激動物、即ち未損傷の性的経験を有する雄性動物および受容雌性動物(卵巣摘出、コーン油に溶解して試験48時間前に皮下注射した安息香酸エストラジオール5μgおよび試験4時間前にプロゲステロン0.5mgでプライミング)をいれた。性的未経験の試験および対照動物を用いた。試験の48時間前に、被験動物および対照動物を5μgの安息香酸エストラジオールでプライミングした。陽性対照として使用する動物には、プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)をコーン油に溶解し、試験の4時間前に皮下(s.c.)投与した。被験動物および対照動物を一回に1匹ずつ10分間に渡りアリーナ内に導入した。10分間の試験中、被験動物または陽性対照動物が各刺激動物を観察している時間を記録した。アリーナは動物間で完全に清浄化した。雄性動物/雌性動物刺激箱の位置は動物間で無作為とし、これにより位置の嗜好性を回避した。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性の動物刺激を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。
【0163】
化合物(1)を100%β−シクロデキストリンに溶解し、次に生理食塩水で希釈し、50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの最終溶液とした。これを試験1時間前に、1ml/kgの容量で3および10mg/kgの用量で腹腔内(i.p.)投与した。プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)をコーン油に溶解し、陽性対照として試験4時間前に皮下(s.c.)投与した。
【0164】
化合物(1)は用量依存的(3mg/kg〜10mg/kg)に雄性刺激を観察する時間の比率を増大させ、MEDは10mg/kgであった(図1参照)。この用量の作用はプロゲステロン(prog)の作用と同様であった(P<0.05, **P<0.01, Kruskal−Wallis、次いで、Mann−Whitney試験、溶媒対照と比較)。
【0165】
実施例2
雌性ラットの性的受容性に対する化合物(1)の作用
卵巣摘出した成熟雌性Spraue Dawleyラット(180〜200g、Charles River)を12時間の照明消灯サイクル(7.00〜19.00消灯)の逆転照明系において6群で飼育した。卵巣摘出2週間後に性的活動性試験に付した。実験は消灯時間に入って少なくとも5時間までに開始した。
【0166】
化合物(1)を100%β−シクロデキストリンに溶解し、次に生理食塩水で希釈し、50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの最終溶液とした。これを1ml/kgの容量で10mg/kgの用量で腹腔内(i.p.)投与した。キネロラン(6.25μg/kg)を水に溶解し、陽性対照として皮下投与した。試験前48時間に、卵巣摘出した雌性ラット(前述)をコーン油に溶解した5μgの安息香酸エストラジオールを皮下注射してプライミングした。これは卵巣摘出した雌性動物における性的挙動は再樹立しないが、性的挙動を刺激する薬理学的物質に対して最小のホルモンバックグラウンドを与えるエストロゲンの低用量である。雌性動物を一連の精力旺盛な雄性ラットと同居させ、10回の背乗挙動に付した。
【0167】
動物の前弯応答を記録し、前述の通り背乗の比率(即ち前弯との商、LQ)として表示した。LQ<20の動物は非受容性であるとみなし、試験対象に含めた。各ラットを試験し、その後、化合物を投与し、同様の注射後試験に付した。前処理時間は化合物(1)および溶媒(50%β−シクロデキストリン)の場合は1時間、キネロランの場合は90分とした。
【0168】
図2に示すとおり、キネロランの単回投与(6.25μg/kg、sc)では投与前に観察されたLQと比較して、投与後90分にLQが有意(p<0.01)に増大していた(一対t検定)。化合物(1)の単回投与(10mg/kg、i.p.)もまた、投与前に観察されたLQと比較して投与後1時間にLQに対して有意(p<0.05)な刺激作用を有していた(一対t検定)。
【0169】
実施例3
雌性ラット性的誘引性に対する化合物(1)の反復投与の作用
この試験では本発明者等は化合物(1)のより高用量(15mg/kg)の反復投与が性的誘引性の刺激をなおもたらすかどうかを調べた。
卵巣摘出した成熟雌性Spraue Dawleyラット(180〜200g)を12時間の照明消灯サイクル(5.00〜17.00消灯)の逆転照明系において5群で飼育した。卵巣摘出後は少なくとも2週間で実験に供した。試験の48時間前、動物を安息香酸エストラジオール(コーン油中5μg/0.1ml、s.c.)でプライミングした。第1日にプロゲステロン(コーン油中5mg/0.1ml、s.c.)を試験4時間前に群の1つに投与して陽性対照とした。化合物(1)(15mg/kg、i.p.)は試験の1時間前に50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で投与した。試験は10分間継続し、上記したとおり実施した。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性の動物刺激を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。動物は第1日および第15日に試験に供した。第2日〜14日に、化合物(1)の群には化合物(15mg/kg、i.p.)を毎日注射したのに対し、溶媒およびプロゲステロン群の両方には溶媒を注射した。第15日に第1日と同様に再度試験した。
【0170】
第1日にはプロゲステロンおよび化合物(1)の両方とも溶媒群と比較して性的誘引性に対する刺激作用を有していた(**P<0.01, ANOVA次いでDunnett検定)。第15日には、同様の刺激作用が観察された(**P<0.01, ANOVA次いでDunnett試験)(図3参照)。各投与群において第1日と第15日との作用間には有意差は観察されなかった(一対t検定)。プロゲステロンと化合物(1)の作用は統計学的に同様であった。実験を通じて体重および全般的挙動は群間で差がなかった。
【0171】
本試験から、本発明者等は化合物(1)(15mg/kg、i.p.)がプロゲステロンに匹敵する雌性ラットの性的誘引性に対する刺激作用を有しており、この作用は良好な忍容性を示すと思われる化合物の反復投与によっても影響を受けないと結論した。
【0172】
実施例4
雌性ラット性的誘引性に対する化合物(1)の脳室内投与の作用
本作用の作用部位を解明するために、本発明者等は脳室内(i.c.v.)に化合物(1)を投与した。
【0173】
卵巣摘出した雌性ラット(Sprague Dawley、Charles River、UKから入手)に対し、ステンレス製のカニューレ(長さ6mm、O.D. 0.75mm)を定位移植(座標はブレグマ後方0.89mm、横方向1.3mm、垂直方向2.5mm)し、歯科用セメントで固定した。動物は3群で飼育し、12時間の照明消灯サイクル(5.00〜17.00消灯)の逆転照明系に戻した。カニューレの位置が正しいことは死後に確認した。ラットは卵巣摘出後2週間(カニューレ挿入後1週間)に試験に供した。実験は消灯に入って少なくとも5時間までに開始した。試験の48時間前に動物に5μgの安息香酸エストラジオール(s.c.、コーン油中)を添加してプライミングし、試験前の連続2日間は装置(刺激動物を除外して)に10分間適応させた。10分の試験は前述の通り行なった。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性の動物刺激を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。
【0174】
化合物(1)は生理食塩水中50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解した。これを30秒間かけてi.c.v.投与し、その際10μl/分の流量で供給できるようにセットしたポンプを使用した。投与容量は5μl/ラットとした。化合物は試験の10分前に投与した。プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)はコーン油に溶解し、陽性対照として試験4時間前に皮下(s.c.)投与した。図4に示すとおり、化合物(1)は用量依存的(3〜30μg/ラット)に雄性刺激を観察するのに要した時間の比率を増大させ、MEDは10μgであった。この用量の作用はプロゲステロンの作用と同様であった。
本試験から、本発明者等は雌性動物の性的誘引性に対する化合物(1)の作用は中枢媒介性であると結論した。
【0175】
図4において、棒グラフは、雄性動物を観察するのに要した時間の比率マイナス雌性動物刺激を観察するのに要した時間の比率±SEMを示す(n=7〜8/群)。溶媒対照と比較して、P<0.05、**P<0.01(Kruskal−WallisのANOVA試験、次いで、Mann−Whitneyの検定)。
【0176】
実施例5
雌性ラットの性的誘引性に対するNMBの抑制作用およびこの作用の化合物(1)による拮抗
本発明者等は、雌性ラットの性的誘引性に対するBB1アゴニストであるニューロメジンB(NMB)の潜在的抑制作用を検討した。
【0177】
卵巣摘出した雌性ラット(Sprague Dawley、Charles River、UKから入手)に対し、ステンレス製のカニューレ(長さ6mm、O.D. 0.75mm)を定位移植(座標はブレグマ後方0.89mm、横方向1.3mm、垂直方向2.5mm)し、歯科用セメントで固定した。動物は3群で飼育し、12時間の照明消灯サイクル(5.00〜17.00消灯)の逆転照明系に戻した。カニューレの位置が正しいことは死後に確認した。ラットは卵巣摘出後2週間(カニューレ挿入後1週間)に試験に供した。実験は消灯に入って少なくとも5時間までに開始した。試験の48時間前に動物に5μgの安息香酸エストラジオール(OB)(s.c.、コーン油中)を添加してプライミングし、試験前の連続2日間は装置(刺激動物は除外して)に10分間適応させた。10分の試験は前述の通り行なった。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性の動物刺激を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。
【0178】
プロゲステロン(Prog、0.5mg/0.1ml)はコーン油に溶解し、試験4時間前に皮下(s.c.)投与して性的誘引性挙動を誘発した。化合物(1)(15mg/kg、i.p.)は生理食塩水中50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解し、i.c.v.投与の1時間前に投与した。ニューロメジンBはBachem, UKより入手した。これは等張性食塩水に溶解し、試験の10分前に、10μl/分の流量で供給できるようにセットしたポンプを用いて30秒間かけてi.c.v.投与した。投与容量は5μl/ラットとした。各ラットには合計100ngを投与した。
【0179】
図5に示すとおり、プロゲステロン(Prog)は溶媒群と比較して雄性刺激を観察するのに要した時間の割合を増大させ、即ち、性的誘引性挙動を刺激した。NMB(100ng, i.c.v.)はプロゲステロン投与ラットの性的誘引性を有意に低減した。更にまた、拮抗剤として作用する化合物(1)の予備投与(15mg/kg、i.p.)によりNMBの抑制作用は防止された。しかしながら、使用した化合物(1)の用量で得られた遮断は完全ではなかった。
【0180】
本試験から、本発明者等は、アゴニストによるBB1受容体の刺激により性的誘引性挙動の抑制がもたらされたと結論した。この抑制作用は拮抗剤、例えば化合物(1)の存在により防止される。図5において、棒グラフは、雄性動物を観察するのに要した時間の比率マイナス雌性動物刺激を観察するのに要した時間の比率±SEMを示す(n=8〜12/群)。プロゲステロンと比較して***P<0.001(一元ANOVA、次いで、Dunnettの検定)。
【0181】
実施例6
雌性性的挙動に対する化合物(1)の作用が性ホルモンにより媒介されないことの立証
前述した実施例では化合物(1)(ナノモル親和性「混合」BB/BB受容体拮抗剤)は性的誘引性および受容性の両方において雌性ラットにおける性的活動性に用量依存的な刺激作用を有していることがわかった。その試験に用いた動物は卵巣摘出されており、このためステロイドホルモンの放出が化合物に応答して起こるとは期待できないが、副腎が化合物(1)に応答してステロイドホルモンを分泌する可能性はある。その場合、プロゲステロンによる刺激作用の媒介がげっ歯類においては問題となるが、霊長類には当てはまらない。本試験においては、本発明者等はプロゲステロンの分泌に対するボンベシン受容体拮抗剤化合物(1)の潜在的作用を調べている。エストラジオールおよび下垂体ホルモン(黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)およびプロラクチン)もまた同じ動物において分析している。
【0182】
卵巣摘出した成熟雌性Sprague Dawleyラット(180〜200g)を12時間の照明消灯サイクル(7.00〜19.00消灯)の逆転照明系において6群で飼育した。卵巣摘出後少なくとも2週間で実験に付した。試験48時間前に、安息香酸エストラジオール(コーン油中5μg/0.1ml、s.c.)で動物をプライミングした。プロゲステロン(コーン油中0.5mg/0.1ml、s.c.)を陽性対照として採血前4時間に投与した。化合物(1)(3〜10mg/kg, i.p.)は採血1時間前に50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で投与した。断首の後、胴体から採血した。即座に遠心分離(3500rpm、4℃、5分)し、血漿を凍結保存し、エストラジオール、プロゲステロン、LH、FSHおよびプロラクチンについて、市販ラジオイムノアッセイキット(125I−標識ホルモン)を用いたホルモン含有量の試験に付した。
【0183】
プロゲステロンの単回投与により溶媒注射動物と比較して、血漿中プロゲステロン濃度の有意な上昇(p<0.05)、および、血漿中LH濃度の有意な低下(p<0.01)が観察された(Kruskal−Wallis、次いで、Mann−Whitney検定)。しかしながら化合物(1)(3〜10mg/kg, i.p.)はプロゲステロン(図6、動物は試験48時間前に安息香酸エストラジオール5μgを皮下に予備投与している。化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の投与後それぞれ1時間または4時間に試験した。数値は平均±SEM(n=9/群)。溶媒と比較してP<0.05(溶媒と比較してKruskal−Wallis、次いで、Mann−Whitney検定)、エストラジオール(図7、動物は試験48時間前に安息香酸エストラジオール5μgを皮下に予備投与している。化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の投与後それぞれ1時間または4時間に試験した。数値は平均±SEM(n=6〜7/群))、プロラクチン(図8、動物は試験48時間前に安息香酸エストラジオール5μgを皮下に予備投与している。化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の投与後それぞれ1時間または4時間に試験した。数値は平均±SEM(n=10/群))、LH(図9、動物は試験48時間前に安息香酸エストラジオール5μgを皮下に予備投与している。化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の投与後それぞれ1時間または4時間に試験した。数値は平均±SEM(n=10/群)溶媒と比較して**P<0.01(溶媒と比較してKruskal−Wallis、次いで、Mann−Whitney検定)、またはFSH(図10、動物は試験48時間前に安息香酸エストラジオール5μgを皮下に予備投与している。化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の投与後それぞれ1時間または4時間に試験した。数値は平均±SEM(n=10/群))の血漿中濃度に対する作用を有さなかった。
【0184】
この実験から本発明者等は、化合物(1)は性ホルモンの分泌に対して作用を有さず、雌性性的活動の対する化合物の作用は恐らくは神経伝達物質の関与する種々の機序により媒介されているはずであることが示唆されたと結論した。
【0185】
実施例7
正常雄性ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用
雄性性的挙動に対する化合物(1)の潜在的刺激作用を性的に旺盛なラットに対して試験した。Sprague Dawley雄性ラット(Charles River、UK)をケージ当たり4匹ずつ、逆転照明法(12:12時間、5.00時に消灯)において飼育し、飼料と水を自由摂取させた。ベースライン測定の6〜7日を完了するまで、4日間隔で、即ち3日おき(出現の間に2日のブランク日を設ける)に受容雌動物の出現によりラットを予備選別した。一貫して旺盛な挙動(射精潜時<300s)を示した動物を選択してその後の実験に付した(n=24)。動物を3群に無作為に割りつけた。全動物に対し、ラテン方格法により3種類全ての投与を受けた。投与は週1回行い、投与の合間にベースライン試験を設けた(ベースラインと試験との間には4日の感覚を設けた)。投与には化合物(1)15mg/kg、生理食塩水中50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解)、溶媒またはフルオキセチン(20mg/kg、100%DMSOに溶解)を用いた。全投与とも試験の1時間前に1mg/kgの容量で腹腔内に行った。
【0186】
全ての性的挙動試験において、雄性動物を観察アリーナ(直径50〜60cm)にいれ、消灯時間に入って5時間に開始し、赤色灯のもとに観察した。雄性動物をアリーナ内に入れて3〜4分後、受容雌性動物(卵巣摘出、安息香酸エストラジオールの7mmのサイラスティック移植物を保有)をアリーナに導入し、以下のパラメーター、即ち、背乗潜時:雌の導入と初回背乗の間の時間(秒)、最大15分(900秒)までを与え、その時間内に背乗潜が記録されなかった場合は試験を終了(図11)、挿入潜時:雌性動物の投入と初回挿入との間の時間(秒)(図12)、背乗回数:射精達成まで、射精達成されなかった場合は背乗回数は分析しない、挿入回数:射精達成まで、射精達成されなかった場合は挿入回数は分析しない(図13は背乗+挿入の回数)、射精潜時:初回挿入から射精までに要した時間(秒)、最大30分(1800秒)までを与え、その時間内に射精が達成されなかった場合は試験を終了(図14)、および不応期:射精から次のシリーズの性的活動の初回背乗までに要する時間(秒)、射精を達成した動物においては、次の性周期の初回背乗により示される不応期の終了時に試験を終了(図15)、を記録した。
【0187】
一元ANOVA、次いで、Dunnettのt検定を用いて全ての性的挙動パラメーターについて投与群と溶媒群を試験日毎に比較した。(P<0.05, **P<0.01; n=15〜16)。
【0188】
背乗潜時および挿入潜時は溶媒群と比較してフルオキセチン投与群では有意に増大していた。射精潜時および不応期もまたこの群で増大しており、性的性能の減少と低下した覚醒が示された。背乗および射精までに要する挿入の回数には変化がなかった。フルオキセチンとは異なり、化合物(1)は性機能障害雄性動物において、刺激を有することがわかっている用量において、試験したパラメーターの何れに対しても作用を有さなかった(実施例9参照)。この試験から、本発明者等は、化合物(1)が性的に旺盛な雄性動物の性的挙動に対する作用を有さないと結論した。
【0189】
実施例8
性機能障害雄性ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用
フルオキセチンはヒトにおける射精遅延、無絶頂および性欲消失を誘発する(Crenshaw and Goldberg, 1996)。性的挙動(覚醒および射精)に対する有意な劣化作用が得られるまでフルオキセチンを毎日投与することにより誘発されたラットにおける雄性性機能障害のモデルを樹立した。これらの性機能障害雄性ラットにおける雄性性的挙動に対する化合物(1)の潜在的刺激作用を調べた。化合物(1)の作用をヨヒンビンと比較した。前臨床および臨床試験によれば、ヨヒンビンはSSRIにより誘発された性的副作用の有効な治療薬である(Hollander, E., McCarley, A.(1993), J.Clin. Psychiatry 53: 207−209, and Jacobsen)。
【0190】
Sprague Dawley雄性ラット(Charles River、UK)をケージ当たり4匹ずつ、逆転照明法(12:12時間、5.00時に消灯)において飼育し、飼料と水を自由摂取させた。ベースライン測定の6〜7日を完了するまで、4日間隔で、即ち3日おき(出現の間に2日のブランク日を設ける)に受容雌動物の出現によりラットを予備選別した。一貫して旺盛な挙動(射精潜時<300s)を示した動物を選択してその後の実験に付した。動物には溶媒(水)またはフルオキセチン(20mg/kg、i.p., 2mg/kgの容量中)を3日間連続して投与した。4日目に、水を投与した動物には溶媒(veh+veh)を、そしてフルオキセチンを投与した動物には以下の3種の薬剤:化合物(1)15mg/kg、生理食塩水中50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解)、溶媒(水)またはヨヒンビン(2mg/kg、水に溶解)の何れかを投与した。全投与とも試験の1時間前に1mg/kgの容量で腹腔内に行った。
【0191】
全ての性的挙動試験において、雄性動物を観察アリーナ(直径50〜60cm)にいれ、消灯時間に入って5時間に開始し、赤色灯のもとに観察した。雄性動物をアリーナ内に入れて3〜4分後、受容雌性動物(卵巣摘出、安息香酸エストラジオールの7mmのサイラスティック移植物を保有)をアリーナに導入し、以下のパラメーター、即ち、背乗潜時:雌の導入と初回背乗の間の時間(秒)、最大15分(900秒)までを与え、その時間内に背乗潜が記録されなかった場合は試験を終了(図16)、射精潜時:初回挿入から射精までに要した時間(秒)、最大30分(1800秒)までを与え、その時間内に射精が達成されなかった場合は試験を終了(図17)を記録した。30分以内に射精を達成した雄性動物の比率を計算した(図18)。
【0192】
一元ANOVA、次いで、Dunnettのt検定を用いて背乗および射精の潜時についてフルオキセチン+溶媒群を他の群と比較した。射精動物の比率をカイ二乗検定、次いでフィッシャーの検定を用いて分析した。(P<0.05, **P<0.01; ***P<0.001 n=15〜19)。
【0193】
背乗潜時および射精潜時は溶媒+溶媒群と比較してフルオキセチン投与群では有意に増大しており、これらの群における性欲並びに性的性能低下が示された。射精動物数はフルオキセチン投与群で有意に低値となっており、無絶頂を示していた。化合物(1)はフルオキセチン投与により性機能障害とされた動物において、背乗と射精の潜時を減少させると同時に射精動物数を増大させており、正常動物(veh+veh)に匹敵する水準とした。ヨヒンビンは有意ではなかったが同様の傾向を示した。
【0194】
本試験から、本発明者等は性欲、性的性能および無絶頂の水準において、性機能障害に罹患している雄性動物の性的挙動に対して化合物(1)が刺激作用を有すると結論した。
【0195】
実施例9
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−プロピオンアミド
【化51】
Figure 2004522710
1.THF(200ml)中のp−ニトロフェニルクロロホルメート(9.27g、46ミリモル)の攪拌溶液に0℃でTHF(100ml)中のH−(S)−αMeTrp−OMe(1a)(10.7g、46ミリモル)およびトリエチルアミン(6.4ml、46ミリモル)の溶液を1時間かけて滴加した。室温でさらに30分間攪拌を続け、その後アンモニア水溶液(15ml)を加えた。10分後のIRによれば1732および1660cm−1にバンドが認められた。THFを減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解し、1NHCl(×2)、NaSO溶液(濃黄色が消失するまで、約×8)、食塩水で洗浄し乾燥(MgSO)した。溶媒を減圧下に除去し、泡状物として2aを得た(10.3g、82%)。MS m/e(AP+):276.16(M+H, 100%)。
【0196】
MS m/e (AP): 274.11 (M−H, 100%);
IR (フィルム): 3383, 1724, 1657, 1600, 1539, 1456, 1374, 1256, 1108, 743 cm−1
H NMR (CDC1) : δ= 1.70 (3H, s), 3.38 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.59 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.22 (2H, s), 5.16 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.08−7.20 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.09 (1H, s)。
【0197】
2.尿素(2a)(6.4g、23ミリモル)および2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノン(6.0g、23ミリモル)をトルエン(500ml)/ジオキサン(100ml)中で攪拌し、還流下に30分間維持し、その後溶媒を減圧下に除去し、残渣をBiotageカートリッジ90gを使用したクロマトグラフィーで精製した。ヘプタン中の10%EtOAcで臭化物出発物質を溶離した。20%EtOAcで所望の生成物を溶離した。減圧下に溶媒を除去し、泡状物として3aを得た(840mg、9%)。
【0198】
MS m/e (ES): 420.56 (M, 100%);
IR (フィルム): 3394, 1732, 1632, 1605, 1574, 1515, 1456, 1334, 1253, 1210, 1108, 1072, 940, 854, 734 cm−1
H NMR (CDC1) : δ= 1.91 (3H, s), 3.46 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.78 (1H, d, J=14.6 Hz), 5.57 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.03−7.08 (1H, m), 7.14−7.18 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.24 (2H, d, J=8.6 Hz)。
【0199】
3.エステル(3a)(840mg、2ミリモル)をジオキサン(50ml)に溶解し、HO(25ml)中のLiOH.HO(336mg、8ミリモル)を加えた。混合物を一夜激しく攪拌し、その後1M HCl(8ml、8ミリモル)で中和した。ジオキサンの大部分を減圧下に除去し、生成物を結晶化し、濾去し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し、純粋な4a(668mg、82%)を得た。
【0200】
MS m/e (ES): 407 (M + H);
IR (フィルム): 1633 cm−1
H NMR (DMSO−d) δ= 1.49 (3H, s), 3.30−3.35 (1H, m, HOによりマスクされる), 3.59 (1H, d, J=14.7 Hz), 6.86−6.90 (1H, m), 6.99−7.03 (2H, m), 7.30−7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.27−8.30 (3H, m), 10.88 (1H, s), (COHは見られない)。
【0201】
4.酸(4a)(1.148g、2.8ミリモル)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、1.06g、2.8ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、490μl、2.8ミリモル)をDMF(10ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(490μl、2.8ミリモル)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718参照、678mg、3.1ミリモル)を加えた。HPLCにより反応が1時間以内に完了したことが認められた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機相を食塩水、飽和NaHCO(×3)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、その後溶媒を減圧下に除去した。残渣をHO中の65%MeOHを用いRPシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、無定形の固体として所望の生成物を得た(1.12g、66%)。
【0202】
融点: 100−105℃;
MS m/e (ES): 609.63 (M + H, 100%);
IR (フィルム): 3359, 3272, 3054, 2932, 2857, 1628, 1606, 1573, 1515, 1488, 1393, 1336, 1268, 1232, 1181, 1150, 1131, 1097, 1028, 1012, 962, 939, 900, 853, 831, 737 cm−1
H NMR (CDC1) : δ= 1.10−1.60 (8H, m), 1.72 (3H, s), 1.95−2.02 (2H, m), 3.31−3.42 (2H, m), 3.41 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.50 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.69 (3H, s), 5.34 (1H, s), 6.90−6.97 (2H, m), 7.04−7.09 (2H, m), 7.14−7.19 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.21 (2H, d, J=8.8 Hz); (CHClによりマスクされたアミド)
HPLC A: Rt. 11.86分, 99.8/100%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm;
HPLC B: Rt. 14.32分, 100/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0203】
実施例10
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−(1−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル)−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−プロピオンアミド
【化52】
Figure 2004522710
上記化合物を実施例9で用いた方法と同様にして中間体4aおよび中間体13から合成した。酸(4a)(203mg、0.5ミリモル)、HBTU(190mg、0.5ミリモル)およびDIPEA(87μl、0.5ミリモル)をDMF(10ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(87μl×2、1.0ミリモル)および中間体13(94mg、0.5ミリモル、スキーム6)を加えた。4時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機相を食塩水、飽和NaHCO(×3)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をメタノール中に60℃に加熱し、生成物を濾去した。減圧下に乾燥し、黄色結晶固体として所望の生成物を得た(214mg、78%)。
【0204】
融点: 189−192℃;
MS m/e (ES): 546.49 (M + H, 100%);
IR (フィルム): 3285, 2928, 2849, 1637, 1604, 1516, 1453, 1334, 1260, 1108, 1077, 860, 743, 729 cm−1
H NMR (DMSO−d): δ= 1.10−1.35 (10H, m), 1.44 (3H, s), 2.91−3.01 (3H, m), 3.06−3.12 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.26−3.31 (1H, m), 3.64 (1H, d, J=14.4 Hz), 6.87−6.93 (2H, m), 7.01 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.29−7.37 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, s), 10.84 (1H, s);
HPLC A: Rt. 17.07分, 100/100%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm;
HPLC B: Rt. 14.35分, 100/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0205】
実施例11
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−N−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−プロピオンアミド
【化53】
Figure 2004522710
上記化合物を実施例9で用いた方法と同様にして中間体4aから合成した。酸(4a)(203mg、0.5ミリモル)、HBTU(190mg、0.5ミリモル)およびDIPEA(87μl、0.5ミリモル)をDMF(10ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(87μl、0.5ミリモル)および2−アミノ−1−フェニル−エタノン(103mg、0.6ミリモル)を加えた。4時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解し、食塩水、飽和NaHCO(×3)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の40%酢酸エチルを溶離剤とし、NP20g Mega Bond Elutカートリッジを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、黄色無定形の固体として所望の生成物を得た(170mg、65%)。
【0206】
融点: 80−90℃;
MS m/e (AP): 525.83 (16%), 524.44 (M + H, 100%);
IR (フィルム) : 3396, 3059, 2983, 2932, 1694, 1628, 1605, 1575, 1514, 1449, 1336, 1284, 1264, 1225, 1181, 1154, 1096, 1072, 1010, 1001, 940, 853, 737 cm−1
H NMR (DMSO−d) : δ= 1.50 (3H, s), 3.39 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.64 (1H, d, J=14.6 Hz), 4.53 (1H, d.d, J=18.1および5.4 Hz), 4.66 (1H, d.d, J=18.1および5.5 Hz), 6.87 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.00 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, s), 7.50−7.55 (2H, m), 7.62−7.67 (1H. m), 7.94−7.99 (4H, m), 8.24 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 10.86 (1H, s);
HPLC A: Rt. 20.83分, 98.3/99.6%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて25分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm;
HPLC B: Rt. 6.82分, 100/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0207】
実施例12
(S)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド
【化54】
Figure 2004522710
上記化合物を実施例9で用いた方法と同様にして1bおよび4bから合成した。酸(4b)(120mg、0.33ミリモル)、HBTU(124mg、0.33ミリモル)およびDIPEA(114μl、0.66ミリモル)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(86mg、0.4ミリモル)をDMF(4ml)中に18時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機相を食塩水、飽和NaHCO(×3)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の10〜80%酢酸エチルを用いNPシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、黄色無定形の固体として所望の化合物を得た(90mg、49%)。
【0208】
MS m/e (AP): 570.23 (M + H, 100%);
IR (フィルム): 3363, 2930, 2856, 1658, 1651, 1628, 1574, 1515, 1488, 1334, 1268, 1232, 1073, 1030, 938, 852 cm−1
H NMR (DMSO−d) : δ= 0.94−1.46 (11H, m), 1.98−2.10 (2H, m), 3.04−3.14 (2H, m), 3.25−3.32 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.73 (3H, s), 6.95−7.00 (3H, m), 7.10−7.24 (5H, m), 7.44 (1H, s), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.27 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.36 (1H, s);
HPLC A: Rt. 5.49分, 99.76%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1.5 ml/分にて7分以上, Prodigy ODSIII 150×4.6mm 3μM 40℃, 200−300 nm;
HPLC B: Rt. 5.72分, 99.46%純度, 20−90% CHCN /Tris (1mM) 2 ml/分にて7分以上, Prodigy フェニル−エチル, 30℃にて100×4.6mm 5μM, 200−300 nm。
【0209】
実施例13
(S)−2−[4−(4−シアノ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−プロピオンアミド
【化55】
Figure 2004522710
上記化合物を実施例9で用いた方法と類似の方法にしてスキーム2において説明したように6aを介して2aから合成した。酸(6a)(309mg、0.8ミリモル)、HBTU(303mg、0.8ミリモル)、DIPEA(140μl、0.8ミリモル)をDMF(5ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(140μl、0.8ミリモル)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718)(185mg、0.84ミリモル)を加えた。HPLCにより反応が1時間以内に完了したことが認められた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解した。食塩水、飽和NaHCO(×3)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をHO中の65%MeOHを用いRPシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させて白色無定形の固体として実施例13を得た(320mg,68%)。
【0210】
融点: 105−108℃;
MS m/e (ES): 589.32 (M + H, 100%), 590.18 (62%);
IR (フィルム): 3355, 2932, 2857, 2225, 1628, 1572, 1521, 1489, 1456, 1328, 1269, 1232, 1096, 1072, 1029, 938, 844, 741 cm−1
H NMR (CDC1) : δ= 1.20−1.60 (8H, m), 1.70 (3H, s), 1.93−2.03 (2H, m), 3.30−3.52 (4H, m), 3.68 (3H, s), 5.30 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.94 (1H, d.d, J=8.8および2.9 Hz), 7.03−7.09 (2H, m,) 7.14−7.19 (1H, m), 7.20−7.25 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz); 8.00 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.05 (1H, s);
HPLC A: Rt. 11.63分, 97.7/100%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm;
HPLC B: Rt. 9.20分, 100/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0211】
実施例14
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−(4−フェニル−オキサゾール2−イルアミノ)−プロピオンアミド
【化56】
Figure 2004522710
上記化合物を実施例9で用いた方法と類似の方法にしてスキーム2において説明したように6bを介して2aから合成した。酸(6b)(57mg、0.148ミリモル)、HBTU(56mg、0.148ミリモル)、DIPEA(26μl、0.148ミリモル)をDMF(5ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(26μl、0.148ミリモル)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718参照、34mg、0.148ミリモル)を加えた。HPLCにより反応が2時間以内に完了したことが認められた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解し、食塩水、飽和NaHCO(×3)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をHO中の70%MeOHを溶離剤とし、RPシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。ヘプタン中の45%酢酸エチルを溶離剤とし、NP 8g Biotageカートリッジを使用した再精製によりガラス状物として所望の生成物を得た(20mg、24%)。
【0212】
融点: 85−90℃;
MS m/e (ES): 564. 06 (M, 87%), 564.96 (M + H, 100%);
IR (フィルム): 3289, 2931, 2857, 1627, 1569, 1520, 1488, 1456, 1337, 1267, 1233, 1072, 1072, 1030, 939, 739 cm−1
H NMR (DMSO−d) : δ= 0.95−1.45 (11H, m), 2.00−2.10 (2H, m), 3.10−3.25 (2H, m), 3.21 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.59 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.71 (3H, s), 6.84−7.14 (7H, m), 7.24−7.40 (5H, m,), 7.70 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=2.9 Hz), 10.82 (1H, s);
HPLC A: Rt. 12.01分, 96.8/95.3%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm;
HPLC B: Rt. 17.27分, 100/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0213】
実施例15
(S)−2−(4−エチル−オキサゾール2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−プロピオンアミド
【化57】
Figure 2004522710
上記化合物を実施例9で用いた方法と類似の方法にしてスキーム2において説明したように6cを介して2aから合成した。酸(6c)(188mg、0.6ミリモル)、HBTU(228mg、0.6ミリモル)およびDIPEA(105μl、0.6ミリモル)をDMF(10ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(105μl、0.6ミリモル)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718参照、150mg、0.65ミリモル)を加えた。HPLCにより反応が4時間以内に完了したことが認められた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAcに溶解し、食塩水、飽和NaHCO(×3)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をHO中の65%MeOHを用いRPシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中の45%酢酸エチルを溶離剤とし、Mega Bond Elutシリカカートリッジ20gを使用して再精製した。純粋な画分を蒸発させ、ガラス状物として上記化合物を得た(30mg、10%)。
【0214】
融点: 60−65℃;
MS m/e (ES): 516.24 (M + H, 47%), 517.01 (100%), 538.10 (M + Na, 25%);
IR (フィルム): 3272, 3054, 2931, 2856, 1651, 1622, 1596, 1573, 1520, 1489, 1457, 1358, 1268, 1232, 1206, 1131, 1083, 1028, 949, 830, 740 cm−1
H NMR (DMSO−d) : δ= 1.10−1.50 (8H, m), 1.11 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.29 (3H, s), 2.05−2.15 (2H, m), 2.28−2.34 (2H, m), 3.08−3.18 (3H, m), 3.48 (1H, d, J=14.4 Hz), 3.79 (3H, s), 6.80−6.90 (3H, m), 6.97−7.04 (2H, m,), 7.10−7.20 (3H, m), 7.27−7.30 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=2.9 Hz), 10.80 (1H, s);
LCMS: Rt. 1.36分, 100%純度, HO中5−100% CHCN (+0.1%ギ酸) 4 ml/分にて2分以上, Prodigy ODSIII 50×4.6mm 5μM, 215 nm, MS m/e (ES) 515.95 (100%);
HPLC B: Rt. 12.29分, 100/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0215】
実施例16
(S)−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール2−イルアミノ]−プロピオンアミド
【化58】
Figure 2004522710
上記化合物をスキーム3において説明したようにワンポット法を使用して合成した。DMF(12ml)中のH−S−αMeTrp−OH(中間体7)(437mg、2ミリモル)、2−クロロ−4−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール(Peet, Norton P.;Sunder, Shyam.Reinvestigation of the reported preparation of 3−(4−nitrophenyl)thiazolo[2,3−c][1,2,4]triazepines, J.Hetrocycl.Chem.(1986), 23(2), 593−5参照、481mg、2ミリモル)、ヨウ化銅(I)(38mg、0.2ミリモル)およびKCO(415mg、3ミリモル)の懸濁液を窒素下に12時間130℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、その後HBTU(759mg、2ミリモル)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718参照、441mg、2ミリモル)を加えた。混合物を一夜攪拌し、その後真空下に濃縮し、その後残渣を水(20ml)とジクロロメタン(30ml)の間に分配した。有機相を分離し、ジクロロメタン500ml、その後ジクロロメタン−エーテル(1:1)500mlを使用し、シリカ(3×12cm)を通して濾過した。生成物を含む画分を減圧下に濃縮した。残渣をシリカ3.5g上に吸収させ、ヘプタン−酢酸エチル(1:1.1)を使用したクロマトグラフィー(3×11cm)で精製した。生成物をRPクロマトグラフィー(Biotage KP−C18−HSフラッシュ12M、15ml.分−1、水中の60〜100%メタノール)を使用して再精製した。減圧下に濃縮し、淡黄色無定形の固体として所望の化合物を得た(27mg、2%)。
【0216】
融点: 110−114℃;
MS m/e (AP): 624.88 (M+, 100%), 625.70 (M + H, 52%);
IR (フィルム): 3385, 3279, 2931, 2855, 1654, 1595, 1542, 1509, 1456,
1341, 1268, 1231, 1108, 1058, 908, 844, 731 cm−1
H NMR (CDC1) : δ= 1.15−1.55 (8H, m), 1.71 (3H, s), 1.90−2.00 (2H, m), 3.16−3.42 (2H, m), 3.46 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.60 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.70 (3H, s), 5.51 (1H, s), 6.89−6.93 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.05−7.10 (1H, m), 7.15−7.25 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.9 Hz), 9.05 (1H, s), 8.21 (2H, d, J=8.8 Hz);
HPLC A: Rt. 12.30分, 99.4%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 200−300 nm;
HPLC B: Rt. 15.38分, 99.5%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 200−300 nm。
【0217】
実施例17
(S)−2−(ベンゾオキサゾール2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化59】
Figure 2004522710
1.以下の試薬を記載された順番に加えた。中間体7(545mg、2.5ミリモル)、2−クロロベンゾオキサゾール(384mg、2.5ミリモル)、炭酸カリウム(346mg、2.5ミリモル)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(TEBA、114mg、0.5ミリモル)、トリエチルアミン(1.04ml、7.5ミリモル)、DMF(12.5ml)、脱酸素水(1.25ml)、ヨウ化銅(I)(24mg、0.125ミリモル)、トランス−ジクロロビス(トリ−o−トリル−ホスフィン)パラジウム(II)(99mg、0.125ミリモル)。窒素下に24時間100℃に加熱した後、DMFを減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル/水に溶解し、水相をクエン酸を使用してpH6〜6.5に酸性化した。水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の0〜100%酢酸エチルを用いNPシリカ10gを使用したクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンから結晶化し、(S)−2−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸(245mg、29%)を得た。MS m/e (ES+) 335.97 (M+H, 100%), 336.69(85%)。
【0218】
2.プロピオン酸(234mg、0.7ミリモル)、HBTU(265mg、0.7ミリモル)およびDIPEA(122μl、0.7ミリモル)をDMF(10ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(122μl、0.7ミリモル)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718、140mg、0.74ミリモル)を加えた。周囲温度で4時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の50%酢酸エチルを溶離剤とし、NPシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、微細針状物)として所望の化合物を得た(44mg、3%)。
【0219】
融点: 198−200℃;
MS m/e (ES) : 508.59 (100%, M + H), 509.92 (10%);
IR (フィルム): 3381, 3222, 3048, 2929, 2856, 1635, 1581, 1552, 1519, 1458, 1353, 1241, 1096, 742 cm−1
H NMR (CDC1): δ= 1.20−1.60 (8H, m), 1.76 (3H, s), 1.95−2.05 (2H, m), 3.34 (1H, d.d, J=13.2および4.9 Hz), 3.45 (1H, d.d, J=13.2および5.6 Hz), 3.50 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.78−6.82 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.99−7.35 (1OH, m), 7.43 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.01 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=4.6 Hz);
HPLC A: Rt. 10.54分, 100/100%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm;
HPLC B: Rt. 10.67分, 100/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0220】
実施例18
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化60】
Figure 2004522710
上記化合物を実施例17で使用した方法と類似の方法を使用し、同様の規模で調製した。
1.塩酸4−ブロモピリジン(486mg、2.5ミリモル)を使用する以外は実施例17の方法を繰り返した。
【0221】
2.工程1からの酸(30mg、0.1ミリモル)、HBTU(38mg、0.1ミリモル)およびDIPEA(18μl、0.1ミリモル)をDMF(10ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(18μl、0.1ミリモル)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718、19mg、0.1ミリモル)を加えた。周囲温度で2時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(×2)、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を酢酸エチルを溶離剤とし、ISCO Redisepカートリッジを使用したクロマトグラフィーにより精製した。水中の70%メタノールを用いRP−C18 20gを使用して再精製し、次いで蒸発させて結晶泡状物として所望の生成物を得た(6mg、13%)。
【0222】
融点: 180−195℃;
MS m/e (AP) : 468.12 (M + H, 100%), 469.59 (M + 2H, 20%);
MS m/e (AP): 467.56 (M, 45%), 466.60 (M−H, 100%), 465.64 (M−2H, 88%);
IR (フィルム): 3316, 2930, 1651, 1602, 1515, 1430, 1106, 997, 816, 741 cm−1
NMR (CDC1): δ= 1.25−1.70 (8H, m), 1.46 (3H, s), 2.00−2.10 (2H, m), 3.27 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.30−3.48 (2H, m), 3.36 (1H, d, J=14.9 Hz), 4.43 (1H, s), 6.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.89−6.93 (1H, m), 7.11−7.37 (5H, m), 7.46−7.54 (2H, m), 8.08−8.13 (4H, m);
HPLC A: Rt. 7.21分, 96.1/96.5%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm;
HPLC B: Rt. 6.02分, 99.1/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0223】
実施例19
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化61】
Figure 2004522710
実施例17で使用した方法と類似の方法で同様の規模で実施例19を調製した。
1.4−ブロモイソキノリン(520mg、2.5ミリモル)を使用した以外は実施例17の方法に従った。
【0224】
2.工程1からの酸(40mg、0.12ミリモル)、HBTU(46mg、0.12ミリモル)およびDIPEA(21μl、0.12ミリモル)をDMF(10ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(21μl、0.12ミリモル)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718、23mg、0.12ミリモル)を加えた。周囲温度で2時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(×2)および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をヘプタン中の80%酢酸エチルを溶離剤とし、ISO Redisepカートリッジ10gを使用したクロマトグラフィーにより精製した。水中の70%メタノールを用いRP−C18 20gを使用して再精製し、次いで蒸発させて、ガラス状物として所望の生成物を得た(9mg、14%)。
【0225】
融点: 98−101℃;
MS m/e (AP) : 518.28 (100%, M + H), 517.40 (M+, 50%);
MS m/e (AP) : 516.53 (75%, M), 515.63 (100%, M−H);
IR (フィルム): 3385, 3278, 3052, 2927, 2849, 1651, 1585, 1520, 1455, 1403, 1343, 781, 740 cm−1
NMR (CDC1): δ= 1.20−1.65 (11H, m), 1.93−2.10 (2H, m), 3.35 (1H, d, J=14.6Hz), 3.39−3.52 (2H, m), 3.48 (1H, d, J=14.9 Hz), 4.62 (1H, s), 6.55−6.59 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.17−7.28 (4H, m), 7.37−7. 55 (4H, m), 7.62 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.74−7.76 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.63 (1H, s)
HPLC A: Rt. 7.52分, 100/100%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm ;
HPLC B: Rt. 8.33分, 99.7/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0226】
実施例20
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(ピリミジン−5−イルアミノ)−プロピオンアミド
【化62】
Figure 2004522710
実施例17で使用した方法と類似の方法を使用し同様の規模で上記化合物を調製した。
【0227】
1.5−ブロモピリミジン(397mg、2.5ミリモル)を使用した以外は実施例17の方法に従った。
【0228】
2.工程1からの酸(150mg、0.5ミリモル)、HBTU(190mg、0.5ミリモル)およびDIPEA(87μl、0.5ミリモル)をDMF(10ml)中に5分間攪拌し、その後DIPEA(87μl、0.5ミリモル)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718、95mg、0.5ミリモル)を加えた。周囲温度で2時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(×2)および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をヘプタン中の90%酢酸エチルを溶離剤とし、10g ISCO Redisepカートリッジを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、泡状物として所望の生成物を得た(135mg、58%)。
融点: 95−98℃;
MS m/e (AP) : 470.60 (25%), 469.58 (M +H, 100%), 468.77 (M+, 92%);
MS m/e (AP): 467.60 (M−H, 70%), 466.85 (100%);
IR (フィルム): 3291, 3052, 2931, 2857, 1651, 1575, 1519, 1470, 1455, 1427, 1357, 1306, 1265, 1237, 1194, 1156, 1106, 1010, 848, 788, 739 cm−1
NMR (CDC1) : δ= 1.20−1.65 (8H, m), 1.48 (3H, s), 2.00−2.10 (2H, m), 3.243.48 (4H, m), 4.14 (1H, s), 6.88−6.92 (2H, m), 7.13−7. 24 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.48−7.55 (3H, m), 7.86 (2H, s), 8.08−8.10 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.57 (1H, s);
HPLC A: Rt. 8.94分, 99.3/99.4%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm;
HPLC B: Rt. 5.76分, 95.1/98.7%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0229】
実施例21
(S)−2−(ビフェニル−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化63】
Figure 2004522710
実施例17で使用した方法と類似の方法を使用し同様の規模で上記化合物を調製した。
1.2−ブロモビフェニル(583mg、2.5ミリモル)を使用した以外は実施例18の方法に従った。
【0230】
2.工程1からの酸(350mg、0.95ミリモル)、HBTU(400mg、1ミリモル)、NEt(0.5ml、3.5ミリモル)および1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718、200mg、1ミリモル)をDMF(15ml)中に攪拌した。周囲温度で1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)に希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(×2)で洗浄し、乾燥(MgSO)した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をヘプタン中の0〜50%酢酸エチル、その後エーテル中の0〜30%ジクロロメタンを溶離剤として使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、泡状物として所望の生成物を得た(98mg、工程2で19%)。
【0231】
MS m/e (AP) : 565 (M + Na, 100%), 564 (80%), 542 (M+, 30%)
IR (KBr disc) : 3404, 2928, 2855, 1650, 1584, 1508, 1489, 1458, 1432 cm−1
NMR (DMSO−d) : δ= 1.10−1.52 (8H, m), 1.27 (3H, s), 1.95−2.05 (2H, m), 2.95 (1H, d, J=14.4 Hz), 3.02−3.08 (1H, m), 3.08 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.28−3.34 (1H, m), 4.36 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=8 Hz), 6.49 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.71−6.75 (1H, m), 6.82−6.86 (1H, m), 6.95−7.43 (13H, m), 7.52−7.57 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=3.7 Hz), 10.81 (1H, s);
HPLC A: Rt. 12.65分, 99.65%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 200−300 nm;
HPLC B: Rt. 33.05分, 99.89%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 200−300 nm。
【0232】
実施例22
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−m−トリルアミノ−プロピオンアミド
【化64】
Figure 2004522710
実施例16で使用した方法と類似の方法でワンポット法を使用して上記化合物を調製した。合成は1−ブロモ−3−メチル−ベンゼン(171mg、1ミリモル)を使用し1ミリモル規模で実施した。粗生成物をヘプタン中の25%酢酸エチルを溶離剤とし、NPシリカ25gを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、ガラス状物として所望の化合物を得た(260mg、54%)。
【0233】
融点: 70−75℃;
MS m/e (AP) : 481.33 (100%, M + H), 482.37 (40%);
IR (フィルム): 3385, 3291, 3049, 2929, 2857, 1652, 1607, 1590, 1513, 1456, 1431, 1341, 1302, 1264, 1237, 1177, 1155, 1104, 1010, 774, 741 cm−1
NMR (DMSO−d) : δ= 1.08−1.50 (8H, m), 1.19 (3H, s), 2.00−2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 3.03 (1H, d.d, J=12.9および5.1 Hz), 3.10 (1H, d, J=14.7Hz), 3.22 (1H, d, J=14.6Hz), 3.24−3.30 (1H, m), 5.43 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.30および6.44 (各々1H, 各々d, J=7.6 Hz), 6.87−7.07 (6H, m), 7.15−7.19 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.48−7.54 (1H, m), 8.31−8.33 (1H, m), 10.81 (1H, s);
HPLC A: Rt. 11.04分, 98.3%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 200−300 nm;
HPLC B: Rt. 16.87分, 99.5%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 200−300 nm。
【0234】
実施例23
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化65】
Figure 2004522710
実施例16で使用した方法と類似の方法でワンポット法を使用して上記化合物を調製した。合成は2−ブロモ−6−フェニル−ピリジン(95mg、0.4ミリモル)を使用し0.4ミリモル規模で実施した。ワン生成物をヘプタン中の55%酢酸エチルを溶離剤とし、NPシリカ25gを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、泡状物として所望の化合物を得た(260mg、54%)。
【0235】
MS m/e (AP) 544.31 (100%, M + H), 545.35 (35%);
MS m/e (AP) 542.29 (100%, M−H), 543.31 (M, 40%);
IR (フィルム): 3407, 3276, 3056, 2930, 2857, 1651, 1595, 1576, 1519, 1486, 1467, 1455, 1439, 1339, 1264, 1180, 1157, 1105, 1028, 1009, 991, 804, 763, 739 cm−1
NMR (CDC1) δ= 1.03−1.60 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.90−2.03 (2H, m), 3.323.45 (3H, m), 3.65 (1H, d, J=14.6Hz), 4.67 (1H, s), 6.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.77−7.50 (14H, m), 7.97 (2H, d, J=7.1 Hz), 8.02 (1H, s), 8.23−8.25 (1H, m);
HPLC A: Rt. 4.21分, 96.8%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1.5 ml/分にて7分以上, Prodigy ODSIII 150×4.6mm 5μM, 200−300 nm。
【0236】
実施例24
(R)−3−フェニル−2−フェニルアミノ−N−[1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化66】
Figure 2004522710
スキーム4に示すように上記化合物を中間体8から2工程方法で合成した。
【0237】
1.DMA(5ml)中の中間体8(0.5g、3ミリモル)およびブロモベンゼン(0.35ml、3.3ミリモル)の溶液に窒素下に炭酸カリウム(0.6g、4.3ミリモル)およびヨウ化銅(I)(50mg、0.26ミリモル)を加え、その後、混合物を1.5時間90℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン中の5%メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、油状物として(R)−3−フェニル−2−フェニルアミノ−プロピオン酸を得た(0.41g、56%)。
MS m/e (AP) : 242 (M + H, 100%)。
【0238】
2.工程1からの酸(0.40g、1.66ミリモル)、HBTU(0.6g、1.8ミリモル)およびNEt(0.5ml、3.5ミリモル)および1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718、0.35mg、1.8ミリモル)をDMF(15ml)中に攪拌した。周囲温度で1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(×2)で洗浄し、乾燥(MgSO)した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をヘプタン中の50%酢酸エチルを、次に水中の70%メタノールを溶離剤とし、RP C18シリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、白色無定形の固体として所望の生成物を得た(0.15g、22%)。
【0239】
融点: 113−115℃;
MS m/e (AP) : 414.22 (M + H, 100%);
IR (KBr ディスク) : 3300, 2931, 2858, 1649, 1605, 1589, 1523, 1498, 1432, 1318, 748 cm−1
NMR (CDC1) : δ= 1.20−1.70 (8H, m), 1.90−2.15 (2H, m), 2.91 (1H, d.d, J=14.2および8.8 Hz), 3.27 (1H, d.d, J=14.2および4.4 Hz), 3.38 (1H, d.d, J=13.2および5.5 Hz), 3.48 (1H, d.d, J=13.2および6.1 Hz), 3.80 (1H, d, J=3.4 Hz), 3.88−3.93 (1H, m), 6.44 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.74 (1H, t, J=11. 3 Hz), 6.90−7.45 (11 H, m), 8.28 (1H, d, J=3.6 Hz);
HPLC A: Rt. 4.51分, 100%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1.5 ml/分にて10分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 200−300 nm ;
HPLC B: Rt. 13.15分, 99.14%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, 1ml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 200−300 nm。
【0240】
実施例25
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−フェニルエチルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化67】
Figure 2004522710
上記化合物を中間体10を介し、スキーム5で示すように調製した。
【0241】
1.ジオキサン(100ml)中のH−(S)−αMeTrp−OH(7)(10g、46ミリモル)およびジ−t−ブチル−ジカーボネート(10g、46ミリモル)の攪拌溶液に水(20ml)および炭酸カリウム(10g、74ミリモル)を加えた。4時間後、反応混合物を2N塩酸(150ml)で酸性化し、生成物を酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶離剤として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、橙色油状物としてBoc−(S)−αMeTrp−OHを得た(14.5g、99%)。DMF(100ml)中のBoc−(S)−αMeTrp−OH(7g、22ミリモル)の攪拌溶液にHBTU(8.0g、22ミリモル)、トリエチルアミン(5ml、35ミリモル)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718、4.2g、22ミリモル)を加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(300ml)に希釈し、2N塩酸(2×200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、減圧下に60℃で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物として中間体9を得た(8.3g、77%)。
【0242】
MS m/e (AP): 491 (M + H, 100%), 513 (M + Na, 20%);
IR (フィルム): 3339, 2929, 2858, 1704, 1659, 1651, 1589, 1519, 1487, 1366, 1249, 1164, 1070, 908, 737 cm−1
NMR (CDC1) : δ= 1.20−1.70 (20H, m), 2.00−2.12 (2H, m), 3.25−3.50 (4H, m), 5.05−5.20 (1H, br. s), 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.02−7.32 (6H, m), 7.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.59−7.64 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=4 Hz)。
【0243】
2.ジクロロメタン(100ml)中の中間体9(8.2g、16.5ミリモル)の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(3.0ml、39ミリモル)を加えた。18時間後、溶媒を減圧下に60℃で除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液(200ml)で慎重に処理し、その後酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、減圧下に60℃で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中の0〜5%メタノールで溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、白色泡状物として中間体10を得た(4.85g、75%)。
【0244】
融点: 65−68℃;
MS m/e (AP): 391 (M + H, 100%);
IR (KBr disc): 3367, 2926, 2855, 1648, 1589, 1569, 1522, 1455, 1430, 1366, 1341, 1234, 842, 784, 742 cm−1
NMR (CDC1) : δ= 1.20−1.80 (13H, m), 1.98−2.20 (2H, m), 2.83 (1H, d,J=14.2 Hz), 3.33 (1H, d, J=14.2 Hz), 3.38 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.98−7.20 (6H, m), 7.50−7.75 (3H, m), 8.05−8.15 (1H, s), 8.49−8.51 (1H, m)。
【0245】
3.1,2−ジクロロエタン(20ml)中の中間体10(293mg、0.75ミリモル)およびフェナセトアルデヒド(90mg、0.75ミリモル)の攪拌溶液に固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(3.16mg、1.5ミリモル)を加えた。一夜攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、発泡が観察された。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水中の0〜50%メタノールを用いたRP−C18 20g、次いでヘプタン中の酢酸エチルを用いたNPシリカ20gを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、ガラス状物として所望の化合物を得た(60mg、16%)。
【0246】
MS m/e (ES) : 496.56 (28%), 495.5 (52%, M + H), 364.43 (22%), 269.34 (51%), 268.90 (88%), 248.37 (100%);
IR (フィルム): 3274, 3058, 2928, 2856, 1651, 1588, 1568, 1519, 1469, 1454, 1431, 1355, 1263, 1236, 1155, 1117, 1053, 1030, 1009, 992, 930, 782, 742cm−1
H NMR (CDC1) : δ= 1.20−1.65 (11H, m), 2.00−2.20 (2H, m), 2.40−2.75 (4H, m), 2.94および3.05 (各々1H, 各々d, J=14.4 Hz), 3.41 (2H, d, J=6.1 Hz), 6.74 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04−7.25 (9H, m), 7.32 (1H, d, J=7. 8 Hz), 7.55−7.60 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.55−8.58 (1H, m);
HPLC A: Rt. 8.52分, 99.0/98.6%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) 1ml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm ;
HPLC B: Rt. 23.84分, 99.6/100%純度, 80:20 メタノール/pH9のTris緩衝剤, lml/分, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0247】
実施例26
(S)−2−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)−アミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化68】
Figure 2004522710
上記化合物を中間体10を介してスキーム5で示されたように調製した。
【0248】
1,2−ジクロロエタン(5ml)中の中間体10(150mg、0.38ミリモル)およびベンゾフラン−2−カルボアルデヒド(56mg、0.38ミリモル)の攪拌溶液に固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(162mg、0.77ミリモル)を加えた。室温で48時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、発泡が観察された。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の60%酢酸エチルを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、無定形の白色固体として所望の生成物を得た(29mg、15%)。
【0249】
MS m/e (ES) : 521.08 (M + H, 100%), 391.06 (50%);
IR (フィルム): 3268, 3056, 2930, 2856, 1656, 1588, 1569, 1519, 1469, 1454, 1431, 1355, 1342, 1255, 1171, 1105, 1052, 1009, 909, 788, 740 cm−1
H NMR (CDC1) : δ= 1.20−2.20 (14H, m), 3.08 (1H, d, J=14. 4 Hz), 3.14 (1H, d, J=14.8 Hz), 3.45−3.49 (2H, m), 3.66 (1H, d, J=14.4 Hz), 3.76 (1H, d, J=14.8 Hz), 6.33 (1H, s), 6.84−6.88 (1H, m), 7.00−7.65 (12H, m), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=4.0 Hz);
HPLC A: Rt. 8.86分, 99.7/99.1%純度, HO中20−100% CHCN (+0.1% TFA) lml/分にて15分以上, Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM, 215および254 nm。
【0250】
実施例27
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化69】
Figure 2004522710
上記化合物を中間体10を介してスキーム5に示されたように調製した。1,2−ジクロロエタン(5ml)中の中間体10(150mg、0.38ミリモル)および4−ニトロベンズアルデヒド(58mg、0.38ミリモル)の攪拌溶液に固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(114mg、0.54ミリモル)を加えた。室温で24時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、発泡が観察された。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の60%酢酸エチルを使用したクロマトグラフィーにより精製した。水(+1%酢酸)中の45%メタノールを用いRPシリカを使用した再精製により純粋な生成物を得た。純粋な画分を合わせ、塩基性化(炭酸ナトリウム)し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下に除去し、ガラス状物として所望の化合物を得た(10.5mg、5%)。
【0251】
融点: 58−60℃;
MS m/e (ES) : 526.15 (M + H, 100%), 527.14 (33%);
IR (フィルム): 3365, 2924, 2856, 1652, 1513, 1429, 1346, 1257, 1048 cm−1
H NMR (DMSO−d) : δ= 1.10−1.55 (8H, m), 1.19 (3H, s), 1.88−2.08 (2H, m), 2.252.30 (1H, m), 2.95−3.02 (2H, m), 3.10−3.20 (1H, m), 3.17−3.27 (1H, m), 3.50−3.80 (2H, m), 6.93−7.63 (11H, m), 8.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=3.6 Hz), 10.86 (1H, s)。
【0252】
実施例28
BBおよびBBの結合試験
以下の実験において、BBおよびBBの結合の測定を以下のとおり行なった。クローニングされたヒトNMB(BB測定用)およびGRP受容体(BB測定用)を安定して発現するCHO−K1細胞を10%ウシ胎児血清および2mMグルタミンを添加したHamのF12培地中で通常どおり生育させた。結合実験のために、細胞をトリプシン処理により回収し、使用時まで5%DMSOを含有するHamのF12培地中−70℃で凍結保存した。使用の日、細胞を急速解凍し、過剰量の培地で希釈し、5分間2000gで遠心分離した。細胞を50mMトリス塩酸試験緩衝液(21℃でpH7.4、0.02%BSA、40μg/mlバシトラシン、2μg/mlキモスタチン、4μg/mlロイペプチンおよび2μMホスホラミドンを含有)中に再懸濁し、計数し、ポリトロン処理(セッティング5、10秒)し、その後28000gで10分間遠心分離した。最終ペレットを試験緩衝液に再懸濁し、最終細胞密度を1.5×10/mlとした。結合試験のために、膜を200μLずつ[125I][Tyr]ボンベシン(<0.1nM)と共に被験物質の存在下または非存在下(最終試験容量250μL)でNMBおよびGRP受容体についてそれぞれ60分間および90分間インキュベートした。非特異的結合は1μMボンベシンにより定義した。0.2%PEIに2時間より長く予め浸積したWhatman GF/Cフィルター上で真空下急速濾過することにより試験を終了し、50mMトリス塩酸(21℃でpH6.9、6×1ml)で洗浄した。結合放射能をガンマカウンターで測定した。
【0253】
全競合データはPrism(登録商標)(GraphPad Software Inc., San Diego, USA)の反復曲線プロット法を利用して非線形回帰分析により分析した。IC50値はCheng−Prusoffの等式を用いてKi値について補正した(Cheng Y., Prusoff W.H., Biochem.Pharmacol., 22:3099−3108, 1973)。
得られた結果を表1に示す。
【0254】
【表9】
Figure 2004522710
【0255】
実施例29
雌性ラット性的誘引性に対するPEG200中の(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−プロピオンアミド(化合物(2))の作用
卵巣摘出した成熟雌性Spraue Dawleyラット(180〜200g、Charles River)を12時間の照明消灯サイクル(7.00〜19.00消灯)の逆転照明系において6群で飼育した。卵巣摘出2週間後に性的活動性試験に付した。試験の前の連続2日間、10分間に渡り、動物(刺激動物を除外して)を装置に適応させた。実験は消灯時間に入って少なくとも5時間までに開始した。
【0256】
試験は30cmの高さの隔壁で包囲された直径90cmの円形アリーナ内で実施した。金網前面部(15×15cm)を有する小型ケージ2個を、ケージの前面が隔壁と「揃う」ように、そして、ケージ2個が相互に反対側となるように隔壁に固定した。それらには2匹の刺激動物、即ち未損傷の性的経験を有する雄性動物および受容雌性動物(卵巣摘出、コーン油に溶解して試験48時間前に皮下注射した安息香酸エストラジオール5μgおよび試験4時間前にプロゲステロン0.5mgでプライミング)をいれた。性的未経験の試験および対照動物を用いた。試験の48時間前に、被験動物および対照動物を5μgの安息香酸エストラジオールでプライミングした。被験動物にはPEG200溶媒に溶解した上記化合物を各試験の1時間前に1ml/kgの容量で経口投与した(30〜100mg/kg)。陽性対照として使用する動物には、プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)をコーン油に溶解し、試験の4時間前に皮下(s.c.)投与した。被験動物および対照動物を一回に1匹ずつ10分間に渡りアリーナ内に導入した。10分間の試験中、被験動物または陽性対照動物が各刺激動物を観察している時間を記録した。アリーナは動物間で完全に清浄化した。雄性動物/雌性動物刺激箱の位置は動物間で無作為とし、これにより位置の嗜好性を回避した。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。
【0257】
これにより(図19参照)、上記化合物は用量依存的(30〜100)に雄性刺激を観察する時間の比率を増大させ、MEDは100mg/kgであることがわかった(下記参照)。この用量の作用はプロゲステロンの作用(最大)と同様であった(P<0.05, **P<0.01, Kruskal−Wallis、次いで、Mann−Whitney試験、溶媒対照と比較)。
【0258】
実施例30
雌性ラット性的誘引性に対するメチルセルロース中の化合物(2)の作用
上記化合物を0.5%メチルセルロースに溶解し、試験1時間前に3ml/kgの容量で経口投与した(3〜30mg/kg)以外は実施例29のとおり行なった。プロゲステロンはコーン油に溶解し(0.5mg/0.1ml)、陽性対照として試験の4時間前に皮下投与した。
【0259】
上記した化合物は用量依存的(3〜30mg/kg)に雄性刺激を観察する時間の比率を増大させ、MEDは10mg/kgであった。これはPEG200溶媒で得られた経口投与結果(MED=100mg/kg)と比較して力価が10倍増加したことを示している。結果は図20に示すとおりであり、ここで、棒グラフは、雄性動物を観察するのに要した時間マイナス雌性動物刺激を観察するのに要した時間の比率±SEMを示す(n=6〜9/群)。P<0.05、**P<0.01、溶媒対照と比較、(一元ANOVA、次いで、Dunnettのt検定、溶媒群と比較)。
【0260】
実施例31
雌性ラットの性的受容性に対する化合物(2)の作用
卵巣摘出した成熟雌性Spraue Dawleyラット(180〜200g、Charles River)を12時間の照明消灯サイクル(7.00〜19.00消灯)の逆転照明系において6群で飼育した。卵巣摘出2週間後に性的活動性試験に付した。実験は消灯時間に入って少なくとも5時間までに開始した。
上記した化合物をPEG200溶媒に溶解し、経口投与した。キネロラン二塩酸塩(LY 163, 502, 6.25μg/kg)を水に溶解し、陽性対照として皮下投与(s.c.)した。両方の化合物とも1ml/kgの容量で投与した。
【0261】
試験前48時間に、動物にコーン油に溶解した5μgの安息香酸エストラジオール(Sigma Chemical., Co. Ltd., UK)を皮下注射してプライミングした。雌性動物を一連の精力旺盛な雄性ラットと同居させ、10回の背乗挙動に付した。動物の前弯応答を記録し、背乗の比率(即ち前弯との商、LQ)として表示した。投与により大部分の雌性動物でLQ=0〜10%となり、非受容性(NR)であると考えられた。より高値のLQを示した動物は試験対象に含まなかった。各ラットは化合物の投与前に試験し、その後、上記化合物またはキネロランそれぞれの注射後1時間および90分に同様にして試験した。
【0262】
キネロラン(6.25μg/kg)の単回投与により、投与後90分のLQは投与前のLQと比較して有意(p<0.01)に増大した(一対t検定)。上記化合物の単回経口投与は、投与前のLQと比較して用量依存的(10〜100mg/kg)に投与後1時間のLQを増大させ、MEDは100mg/kg(p<0.01)であった(一対t検定)。上記化合物の作用(100mg/kg)は図21に示すとおりキネロラン(6.25μg/kg)の作用と同様であった。
【0263】
合成実施例(式(III)の化合物)
(S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド(中間体III−7)および
(S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド(中間体III−6)
以下に示す反応スキーム7において、中間体III−6およびIII−7は(i)ジオキサン/水中のジ−t−ブチルカーボネートおよび炭酸カリウムを用いて出発物質のアミノ酸aのアミノ基を保護すること、(ii)O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(DIPEA)の存在下ジメチルホルムアミド中でアミンb1およびb2にN−保護アミノ酸を反応させることによりアミドを形成すること、および(III)ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させることにより生成物c1またはc2のアミノ基を脱保護することにより、調製する。
【0264】
【化70】
Figure 2004522710
【0265】
{(S)−2−(1−H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(c1)
(1) ジオキサン(100ml)中のH−(S)−αMeTrp−OH(a)(10g、46ミリモル)およびジ−t−ブチル−ジカーボネート(10g、46ミリモル)の攪拌溶液に水(20ml)および炭酸カリウム(10g、74ミリモル)を加えた。4時間後、反応混合物を2N塩酸(150ml)で酸性化し、生成物を酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、橙色油状物としてBoc−(S)−αMeTrp−OHを得た(14.5g、99%)。
【0266】
(2) DMF(100ml)中のBoc−(S)−αMeTrp−OH(7g、22ミリモル)の攪拌溶液にHBTU(8.0g、22ミリモル)、トリエチルアミン(5ml、35ミリモル)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(b1、4.2g、22ミリモル、WO 98/07718に記載)を加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(300ml)に希釈し、2N塩酸(2×200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、減圧下に60℃で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物
としてc1を得た(8.3g、77%)。
【0267】
IR (フィルム): 3339, 2929, 2858, 1704, 1659, 1651, 1589, 1519, 1487, 1366, 1249, 1164, 1070, 908, 737cm−1
NMR (CDC1) : δ=1.20−1.70 (20H, m), 2.00−2.12 (2H, m), 3. 25−3. 50 (4H, m), 5.05−5.20 (1H, br. s), 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.02−7.32 (6H, m), 7.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.59−7.64 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=4 Hz);
MS m/e (AP): 491 (M + H, 100%), 513 (M + Na, 20%)。
【0268】
(3) (S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド(中間体III−7)
ジクロロメタン(100ml)中のc1(8.2g、16.5ミリモル)の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(3.0ml、39ミリモル)を加えた。18時間後、溶媒を減圧下に60℃で除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液(200ml)で慎重に処理し、その後酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、減圧下に60℃で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中の0〜5%メタノールで溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、白色泡状物として中間体III−7を得た(4.85g、75%)。
【0269】
融点: 65−68℃;
IR (KBrディスク): 3367, 2926, 2855, 1648, 1589, 1569, 1522, 1455, 1430, 1366, 1341, 1234, 842, 784, 742 cm−1
NMR (CDC1) : δ= 1.20−1.80 (13H, m), 1.98−2.20 (2H, m), 2.83 (1H, d,J=14.2 Hz), 3.33 (1H, d, J=14.2 Hz), 3.38 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.98−7.20 (6H, m), 7.507.75 (3H, m), 8.05−8.15 (1H, s), 8.49−8.51 (1H, m);
MS m/e (AP): 391 (M + H, 100%)。
【0270】
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(c2)
DMF(50ml)中のBoc−(S)−αMeTrp−OH(1.44g、4.5ミリモル)の攪拌溶液にHBTU(1.72g、4.5ミリモル)、DIPEA(2.38ml、13.6ミリモル)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミン(1g、4.5ミリモル)を加えた。一夜後、反応混合物を酢酸エチル(300ml)と水で希釈し、乾燥(MgSO)し、減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、油状物
としてc2を得た(2.207g、94%)。
【0271】
NMR (CDC1) : δ= 1.24−1.60 (8H, m), 1.39 (9H, s), 1.52 (3H, s), 2.00−2.18 (2H, m), 3.20−3.43 (4H, m), 3.82 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02−7.20 (6H, m), 7.30 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2.8Hz).
MS m/e (ES): 521.36 (M + H, 100%), 543.25 (M + Na)。
【0272】
中間体III−6
ジクロロメタン(10ml)中のc2(2.2g、4.2ミリモル)の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(5ml、過剰量)を加えた。一夜攪拌後、反応混合物を1NHClに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を廃棄した。水相を飽和炭酸ナトリウム溶液で慎重に塩基性化し、その後酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO)し、減圧下に60℃で蒸発させ、ガラス状物として中間体III−6を得た(1.253g、71%)。
【0273】
IR (フィルム): 3272, 2930, 2857, 1651, 1595, 1573, 1520, 1489, 1478, 1455, 1393, 1358, 1291, 1268, 1232, 1181, 1150, 1131, 1030, 1012, 831, 741 cm−1
NMR (DMSO): δ= 1.10−1.65 (13H, m), 1.80−1.90 (1H, m), 2.00−2.10 (1H, m), 2.70 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.10 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.10−3.22 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.93−7.07 (4H, m), 7.16−7.19 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.48−7.55 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=3.2 Hz), 10.88 (1H, s);
MS m/e (ES): 421.27 (M + H, 100%), 443.26 (M + Na)。
【0274】
実施例32〜86
中間体III−6およびIII−7のN−アシル誘導体
スキーム8では中間体III−7およびIII−6のN−アシル誘導体の合成法を記載している。
【化71】
Figure 2004522710
スキーム8中、R1はカルボン酸d分子の残基を示している。これらの中間体dを表2に列挙する。
【0275】
中間体III−7のN−アシル誘導体
酸d(0.18ミリモル)にDMF(300μL、0.15ミリモル)中の0.50M HBTU、DMF(300μL、0.30ミリモル)中の1.0MジイソプロピルエチルアミンおよびDMF(375μL、0.15ミリモル)中の0.40M中間体III−7を加えた。溶液を回転振とう器上で室温で18時間振とうした。水(1.0ml)を加え、混合物をLC−18 SPEカートリッジ(0.5g吸着剤)に装填し、カートリッジを水(3ml)、25%メタノール/水(3ml)、50%メタノール/水(4ml)およびメタノール(4.5ml)で溶離した。メタノール画分を濃縮し、LCMSで分析した。純度が<90%の場合、生成物をプリペラティブHPLC(カラム:Phenomenex primesphere 10μ C18−HC 110A, 100×21.20mm;移動相:メタノール/水10から100%勾配)でさらに精製した。生成物を特定しLCMS(カラム:50×4.6mm Prodigy ODSIII(5μ)カラム;移動相:アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)2分間かけて5から100%勾配、100%アセトニトリルで1分間保持;流量4ml/分;215nmでUV検出;質量スペクトル:150〜900DaフルスキャンAPCI+セントロイドデータ)で分析した。
表2に示す出発物質を用いて上記した方法で以下の生成物を調製し、表3に示す試験結果を得た。
【0276】
【表10】
Figure 2004522710
【0277】
【表11】
Figure 2004522710
【0278】
【表12】
Figure 2004522710
【0279】
【表13】
Figure 2004522710
【0280】
【表14】
Figure 2004522710
【0281】
【表15】
Figure 2004522710
【0282】
【表16】
Figure 2004522710
【0283】
【表17】
Figure 2004522710
【0284】
【表18】
Figure 2004522710
【0285】
【表19】
Figure 2004522710
【0286】
【表20】
Figure 2004522710
【0287】
中間体III−6のN−アシル誘導体
実施例86
1H−インドール−2−カルボン酸((S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−{[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−カルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド
DMF(5ml)中の1−H−インドール−2−カルボン酸(38mg、0.24ミリモル)、中間体III−6(100mg、0.19ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(61mg、0.47ミリモル)の溶液にHBTU(90mg、0.24ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、無定形の白色固体として実施例86を得た(65mg、61%)。
【0288】
IR (フィルム): 3285, 2931, 2855, 1651, 1537, 1489, 1456, 1420, 1342, 1310, 1267, 1028, 908, 744 cm−1
NMR (CDC1) : δ= 1.10−1.61 (11H, m), 1.95−2.04 (2H, m), 3.29−3.52 (4H, m), 3.43 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.86−6.90 (1H, m), 6.98−6.99 (2H, m), 7.09−7.42 (8H, m), 7.52−7.58 (2H, m), 7.73−7.74 (1H, m) 8.05 (1H, s), 9.11 (1H, s);
MS m/e (ES): 564 (M + H, 100%).
実施例86のボンベシン受容体に対する結合研究により、以下の結果を得た(IC50): BB1: 11 nM, BB2: 119 nM。
【0289】
実施例87〜110
中間体III−7のN−末端ウレタン誘導体
スキーム9では中間体III−7のウレタン誘導体の合成法を記載する。
− アルコールの4−ニトロフェニルカーボネートへの変換
− N−末端ウレタン構造
【化72】
Figure 2004522710
スキーム9中、R2は中間体eの残基を示す。これらの中間体eは表4に列挙する。
【0290】
ジクロロメタン(50ml)中のアルコールe(10ミリモル)および4−ニトロフェニルクロロホルメート(2.01g、10ミリモル)の攪拌溶液に0℃でジクロロメタン(10ml)中のピリジン(0.81ml、10ミリモル)の溶液を滴加した。反応混合物をゆっくり室温に戻し、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、10%クエン酸(2×30ml)、水(30ml)、飽和NaHCO溶液(2×50ml)および食塩水(50ml)の順に洗浄した。有機相を乾燥(MgSO)し、減圧下に濃縮した。粗生成物を典型的には酢酸エチル、ジエチルエーテルもしくはヘプタンから再結晶化させ、純粋な炭酸塩fを得た。生成物をIR(炭酸塩シグナルについて表4を参照)により同定した。
【0291】
炭酸塩f(0.21ミリモル)にDMF(0.4ml)、次いでDMF(400μL、0.20ミリモル)中の0.50M DMAPおよびDMF(200μL、0.10ミリモル)中の0.50M中間体III−7を加えた。溶液を回転振とう器上に室温で42時間振とうした。水(1.0ml)を加え、混合物をLC−18 SPEカートリッジ(0.5g吸着剤)に装填し、カートリッジを25%メタノール/水(3.4ml)およびメタノール(4ml)で溶離した。メタノール画分を濃縮し、プリペラティブHPLC(カラム:Phenomenex primesphere 10μ C18−HC 110A, 100×21.20mm;移動相:メタノール/水10から100%勾配)により精製した。生成物を特定しLCMS(カラム:50×4.6mm Prodigy ODSIII(5μ)カラム;移動相:アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)2分間かけて5から100%勾配、100%アセトニトリルで1分間保持;流量4ml/分;215nmでUV検出;質量スペクトル:150〜900DaフルスキャンAPCI+セントロイドデータ)で分析した。
表4に示す出発物質を用いて上記した方法で以下の生成物を調製し、表5に示す試験結果を得た。
【0292】
【表21】
Figure 2004522710
【0293】
【表22】
Figure 2004522710
【0294】
【表23】
Figure 2004522710
【0295】
【表24】
Figure 2004522710
【0296】
【表25】
Figure 2004522710
【0297】
実施例111〜168
中間体III−7のN−末端スルホンアミド誘導体
【化73】
Figure 2004522710
スキーム10中、R3は中間体gの残基を示す。これらの中間体gを表6に列挙する。
【0298】
塩化スルホニルg(0.14ミリモル)にDMF(700μL、0.10ミリモル)中の0.143M中間体III−7、次いでジイソプロピルエチルアミン(DMF中0.667M、0.20ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(DMF中0.033M、0.01ミリモル)の混合物を含む溶液300μLを加えた。反応混合物を回転振とう器内で70℃で16時間振とうした。粗製の反応混合物をシリカカートリッジ5g上に装填し、カートリッジをヘプタン中の酢酸エチル(30から100%勾配)で溶離した。溶媒を減圧下に除去し、スルホンアミド(実施例111〜168)を得た。スルホンアミドの純度はLCMSで検査した。純度95%未満のこれらの試料はプリペラティブHPLC(カラム:YMC−Pack ODS−AM, 5μm, 150×20mm;移動相:アセトニトリル/水40から100%勾配)によりさらに精製した。生成物を特定しLCMS(カラム:150×4.6mm Prodigy ODS3(3μ)カラム;移動相:アセトニトリル(0.085%TFA)/水(0.1%TFA)7分間かけて20から100%勾配、100%アセトニトリル(0.085%TFA)で1分間保持;流量1.5ml/分;検出:ダイオードアレイ200〜300nM;質量スペクトル:150〜900DaフルスキャンAPCI+セントロイドデータ)で分析した(表7参照)。
表6に示す出発物質を用いて上記した方法で以下の実施例を調製し、表7に示す試験結果を得た。
【0299】
【表26】
Figure 2004522710
【0300】
【表27】
Figure 2004522710
【0301】
【表28】
Figure 2004522710
【0302】
【表29】
Figure 2004522710
【0303】
【表30】
Figure 2004522710
【0304】
【表31】
Figure 2004522710
【0305】
【表32】
Figure 2004522710
【0306】
【表33】
Figure 2004522710
【0307】
【表34】
Figure 2004522710
【0308】
【表35】
Figure 2004522710
【0309】
【表36】
Figure 2004522710
【0310】
【表37】
Figure 2004522710
【0311】
実施例169
ボンベシン拮抗剤による性的覚醒の麻酔ウサギモデルにおける女生殖器血流量の骨盤神経刺激増大の促進
使用したボンベシン拮抗剤=化合物1および(2S)−N−{[1−(4−アミノフェニル)シクロヘキシル]メチル}−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{[(4−ニトロアニリノ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド(化合物3)
【化74】
Figure 2004522710
hBB Ki 0.25 nM
hBB Ki 46 nM
【0312】
雌性ニュージランドウサギ(約2.5kg)にメデトミジン(Domitor(登録商標))0.5mg/kg i.m.およびケタミン(Vetalar(登録商標))0.25mg/kg i.m.の組み合わせた医薬を予備投与し、その間フェイスマスクを介して酸素取り込みを維持した。換気装置に連結したPortexTMのアンカフド気管内チューブ3IDを用いてウサギに気管挿管し、換気比率を30〜40呼吸/分に維持し、概測で一回換気量18〜20ml、最大気道圧力10cm HOとした。次に麻酔をイソフルランに切り換え、換気を2L/分のOで継続した。右の辺縁耳介静脈を23Gまたは24Gのカテーテルを用いて挿管し、乳酸リンゲル液を0.5ml/分で灌流した。ウサギは侵襲的処置の間は3%イソフルランで維持し、麻酔維持のために2%に減量した。
【0313】
ウサギの左鼠径部を剃毛し、大腿に添って長さ約5cmを垂直に切開した。大腿静脈および動脈を露出させ、単離し、次に薬剤および化合物の注入のためにPVCカテーテル(17G)で挿管した。挿管を大腿動脈について反復し、カテーテルを深さ10cmまで挿入し、カテーテルが腹部大動脈に到達するようにした。この動脈カテーテルをGouldシステムに連結し、血圧を記録した。血液中のガス分析用の試料も動脈カテーテルから採取した。収縮期および拡張期の血圧を測定し、以下の式:(拡張期×2+収縮期)÷3を用いて平均の動脈血圧を計算した。心拍数はパルスオキシメーターおよびPo−ne−mahデータ獲得ソフトウエアシステム(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc)を介して測定した。腹側正中切開を腹腔内に向けて行なった。切開は恥骨の直ぐ上に約5cm行なった。脂肪および筋肉をおおまかに切除し、腹腔内を下降する下腹神経を露出させた。恥骨上部にある大腿静脈および動脈の損傷を回避するためには恥骨壁の側面曲部の近傍を維持することが必須であった。坐骨および骨盤神経はより深部に存在し、ウサギの背部側面上を更に切開した後に特定できた。坐骨神経を発見すれば、骨盤神経の特定は容易であった。骨盤神経という用語は厳密には用いておらず、試験対象に関する解剖学の参考書には十分詳細に神経を特定していない。しかしながら、神経の刺激は膣内および陰核内の血流量の増大および骨盤領域の神経支配を起こす。骨盤神経から周囲の組織を除き、Harvard2極刺激電極を神経の周囲に取りつけた。神経を僅かに持ち上げてある程度緊張させ、次に電極を定位させた。薄いパラフィン油約1mlを神経と電極のまわりにまいた。これは神経に対して保護的潤滑液として機能し、電極の血液汚染を防止する。電極をGrass S88スティミュレーターに連結した。骨盤神経を以下のパラメーター:−5V、パルス幅0.5ms、刺激持続時間10秒および周波数領域2〜16Hzを用いて刺激した。15〜20分おきに神経を刺激した場合に再現性のある応答が得られた。周波数応答曲線を各実験開始時に求め、通常は4Hzである最大未満の応答として使用する最適周波数を求めた。腹側正中切開を恥骨の尾部側末端で行ない、恥骨領域を露出させた。結合組織を除去して陰核の膜を露出させ、壁部に小型血管が無いことを確認した。外側膣壁も結合組織を除去することにより露出させた。1個のレーザードプラー流動チューブを膣内3cmに挿入し、プローブ軸の半分を目視可能とした。第2のプローブは外部陰核壁の直ぐ上に置いた。これらのプローブの位置はその後、シグナルが得られるまで調節した。第2のプローブは外側膣壁上の血管表面の直ぐ上に置いた。両プローブともクランプして定位させた。
【0314】
化合物1および化合物3は生理食塩水中50%β−シクロデキストリンに溶解した。これらは15mg/kgの用量で皮下投与(sc)した。膣内および陰核内の血流量はPo−ne−mahデータ獲得ソフトウエアシステム(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc)を用いて流量計から直接、またはGouldチャートレコーダーの軌跡から間接的に数量として記録した。カリブレーションは実験開始時に設定した(0〜125ml/分/100g組織)。全データとも平均±SEMで報告した。有意な変化はスチューデントのt検定で調べた。
【0315】
非選択的BB1/BB2ボンベシン受容体拮抗剤(化合物1:15mg/kg sc)は麻酔ウサギにおける生殖器血流量の骨盤神経刺激(PNS)増大の強力な促進物質として作用する(図22)。化合物1はPNS非存在下の基礎生殖器血流量に対する作用を有さなかった(図22)。このことは、BB1/BB2受容体の拮抗/ブロッキングは性的覚醒/生殖器血流量を制御する中枢機序を強化することにより覚醒応答を増強するが、性的刺激非存在下の覚醒は誘発しないという本発明者等の見解を裏付けるものである。
【0316】
選択的BB1受容体拮抗剤(化合物3:15mg/kg sc)は麻酔ウサギにおける膣部および陰核部の血流量の骨盤神経刺激(PNS)増大の強力な促進物質として作用する(図23)。強化は皮下投与後45分間有意であり、約1時間持続した。化合物3はPNS非存在下の基礎生殖器血流量に対する作用を有さなかった(図23)。このことは、選択的BB1受容体拮抗剤は性的覚醒/生殖器血流量を制御する中枢機序を強化することにより覚醒応答を増強し、これによりFSADを治療するが、性的刺激非存在下の覚醒は誘発しないという本発明者等の見解を裏付けるものである。これらの薬剤は陰核部の血流量も増大させるため、それらは絶頂障害の治療において有効であると考えられる。
【0317】
生殖器レベルにおいて、観察された増強はアポモルヒネで観察された有用な作用と同様であり、その結果、本発明者等は生殖器血流量を制御する下行性神経経路の中枢媒介強化が関与していると考える。
【0318】
実施例170
ボンベシン拮抗剤(化合物1および3)による意識のある雄性ラットにおける陰茎海綿体圧力の増大の誘発
使用したボンベシン拮抗剤=化合物1および(2S)−N−{[1−(4−アミノフェニル)シクロヘキシル]メチル}−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{[(4−ニトロアニリノ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド(化合物3)
FSD罹患女性の治療に加え、ボンベシン拮抗剤は雄性動物の勃起障害(MED)の治療においても有用である。非選択的BB1/2拮抗剤(化合物1;10mg/kg sc)および選択的BB1受容体拮抗剤(化合物3;15mg/kg sc)の両方とも、陰茎勃起の意識のあるラットモデルにおいて前勃起性である(図24および25)。勃起応答は外科的に移植された遠隔測定装置を用いて海綿体血圧を測定することにより記録した。特に詳細な外科的処置、データの獲得および分析についてはBernabe, 1999に詳細に記載されている。
【0319】
化合物1および化合物3は生理食塩水中50%β−シクロデキストリンに溶解した。これらは15mg/kgの用量で皮下投与(sc)した。化合物1の10mg/kg皮下投与の1時間後、および、化合物3の15mg/kgの皮下投与の45分後、海綿体血圧の有意な増大が観察される。これらの増大は陰茎勃起に相当するものである。化合物1および3は両方とも、共にMEDの治療に有効であることが臨床的に証明されている薬剤であるアポモルヒネまたはメラノタンIIで観察されたものと同様の態様で多数の勃起を誘発した。更にまた、観察された増大の規模はアポモルヒネまたはメラノタンIIで観察されたものと同様であった。作用機序は女性生殖器流量に対する作用、即ち陰茎勃起を制御する下行神経経路のCNS強化と同様であると考えられる。
【0320】
実施例171
ボンベシン拮抗剤とPDE5阻害剤の同時投与による勃起麻酔ウサギモデルにおける陰茎海綿体血圧の骨盤神経刺激増大の促進
FSD罹患女性の治療の加え、ボンベシン拮抗剤は単独または選択的PDE5阻害剤との組み合わせた医薬において、雄性動物の勃起障害(MED)の治療においても有用である。
【0321】
雄性ニュージランドウサギ(約2.5kg)にメデトミジン(Domitor(登録商標))0.5mg/kg i.m.およびケタミン(Vetalar(登録商標))0.25mg/kg i.m.の組み合わせた医薬を予備投与し、その間フェイスマスクを介して酸素取り込みを維持した。換気装置に連結したPortexTMのアンカフド気管内チューブ3IDを用いてウサギに気管挿管し、換気比率を30〜40呼吸/分に維持し、概則一回換気量18〜20ml、最大気道圧力10cm HOとした。次に麻酔をイソフルランに切り換え、換気を2L/分のOで継続した。右の辺縁耳介静脈を23Gまたは24Gのカテーテルを用いて挿管し、乳酸リンゲル液を0.5ml/分で灌流した。ウサギは侵襲的処置の間は3%イソフルランで維持し、麻酔維持のために2%に減量した。左頸静脈を露出させ、単離し、次に薬剤と化合物の注入のためにPVCカテーテル(17G)を挿管した
【0322】。
ウサギの左鼠径部を剃毛し、大腿に添って長さ約5cmを垂直に切開した。大腿静脈および動脈を露出させ、単離し、次に薬剤および化合物の注入のためにPVCカテーテル(17G)で挿管した。挿管を大腿動脈について反復し、カテーテルを深さ10cmまで挿入し、カテーテルが腹部大動脈に到達するようにした。この動脈カテーテルをGouldシステムに連結し、血圧を記録した。血液中のガス分析用の試料も動脈カテーテルから採取した。収縮期および拡張期の血圧を測定し、以下の式:(拡張期×2+収縮期)÷3を用いて平均の動脈血圧を計算した。心拍数はパルスオキシメーターおよびPo−ne−mahデータ獲得ソフトウエアシステム(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc)を介して測定した。
【0323】
腹側正中切開を腹腔内に向けて行なった。切開は恥骨の直ぐ上に約5cm行なった。脂肪および筋肉をおおまかに切除し、腹腔内を下降する下腹神経を露出させた。恥骨上部にある大腿静脈および動脈の損傷を回避するためには恥骨壁の側面曲部の近傍を維持することが必須であった。坐骨および骨盤神経はより深部に存在し、ウサギの背部側面上を更に切開した後に特定できた。坐骨神経を発見すれば、骨盤神経の特定は容易であった。骨盤神経という用語は厳密には用いておらず、試験対象に関する解剖学の参考書には十分詳細に神経を特定していない。しかしながら、神経の刺激は海綿体血圧および海綿体血流量の増大および骨盤領域の神経支配を起こす。骨盤神経から周囲の組織を除き、Harvard2極刺激電極を神経の周囲に取りつけた。神経を僅かに持ち上げてある程度緊張させ、次に電極を定位させた。薄いピラフィン油約1mlを神経と電極のまわりにまいた。これは神経に対して保護的潤滑液として機能し、電極の血液汚染を防止する。電極をGrass S88スティミュレーターに連結した。骨盤神経を以下のパラメーター:−5V、パルス幅0.5ms、刺激持続時間20秒および周波数領域16Hzを用いて刺激した。15〜20分おきに神経を刺激した場合に再現性のある応答が得られた。上記パラメーターを用いた数回の刺激を行なう事により平均の対照応答を明らかにした。連続15分の刺激周期を可能にするHarvard 22注入ポンプを用いて被験化合物を頸静脈から注入した。陰茎周囲の皮膚および結合組織を除去して陰茎を露出させた。カテーテルセット(Insyte−W, Becton−Dickinson 20ゲージ1.1×48mm)を白膜を通過させて左海綿体空間に挿入し、針を取り外し、可撓性カテーテルのみを残留させた。このカテーテルを圧力変換器(Ohmeda 5299−44)を介してGouldシステムに連結し、海綿体血圧を記録した。海綿体血圧が確立された後、カテーテルをVetbond(組織接着剤、3M)を用いて定位に封入した。心拍数はパルスオキシメーターおよびPo−ne−mahデータ獲得ソフトウエアシステム(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc)を介して測定した。
【0324】
海綿体内血流量はPo−ne−mahデータ獲得ソフトウエアシステム(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc)を用いて流量計から直接、またはGouldチャートレコーダーの軌跡から間接的に数量として記録した。カリブレーションは実験開始時に設定した(0〜125ml/分/100g組織)。全データとも平均±SEMで報告した。有意な変化はスチューデントのt検定で調べた。
【0325】
化合物1および化合物3は生理食塩水中50%β−シクロデキストリンに溶解した。これらは15mg/kgの用量で皮下投与(sc)した。化合物3によるBB1受容体およびPDE5阻害剤によるPDE5酵素の同時抑制は海綿体血圧または勃起過程の顕著な増強をもたらした。
【0326】
図26は化合物3(10mg/kg sc)とPDE5の選択的阻害剤(3−エチル−5−{5−[4−エチルピペリジノ)スルホニル−2−プロポキシフェニル}−2−(2−ピリジルメチル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、別名3−エチル−5−{5−[4−エチルピペリジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル}−2−(2−ピリジル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO 98/491066参照;1mg/kg iv)の同時抑制が、同じ化合物3阻害剤のみの同じ用量で達成されるよりも、ICPまたは勃起過程の顕著な増強をもたらしたことを示している。BB1拮抗剤およびPDE5またはこれら2者の組み合わせた医薬は未刺激の海綿体血圧に対して有意な作用を有さず、即ち、性的駆動力/覚醒の非存在下では増大をもたらさない。このデータはPDE5阻害剤のみの投与よりもPDE5阻害剤とボンベシン拮抗剤の同時投与がより多くの臨床上の利点を有することを説明している。これにはPDE5阻害剤療法に応答しないMEDサブグループを治療するための薬効と機会の増強が包含される。
【0327】
試験法:補助化合物
NEP酵素試験
イヌ、ラット、ウサギおよびヒトの腎皮質からの可溶性(NEP)中性エンドペプチダーゼの調製および試験
可溶性NEPは腎皮質から調製し、NEP基質Abz−D−Arg−Arg−Leu−EDDnpを分解してその蛍光産物であるAbz−D−Arg−Argを生成する速度を測定することにより活性を調べる。
【0328】
実験方法
1.材料
全ての水は二重脱イオン処理する。
1.1 組織
ヒト腎臓 IIAM(Pennsylvania, USA)
ラット腎臓
ウサギ腎臓
イヌ腎臓
【0329】
1.2 ホモゲナイズ用緩衝液
100mMマンニトールおよび20mMトリス@pH7.1
トリス(Fisher T/P630/60)2.42gを水1リットルで希釈し、室温で6MHClを用いてpHを7.1に調節する。これにマンニトール(Sigma M−9546)18.22gを添加する。
【0330】
1.3 トリス緩衝液(NEP緩衝液)
50mMトリスpH7.4(SigmaT2663)50mlを水950mlに希釈する。
【0331】
1.4 基質(Abz−D−Arg−Arg−Leu−EDDnp)
SNPEに注文し、粉末とし−20℃で保存する。基質をトリス緩衝液に穏やかに際懸濁することにより2mMの保存溶液を調製し、これは回転攪拌したり超音波処理は行わない。2mM保存溶液600μLずつを1ヶ月まで−20℃で保存する。(Medeiros, M.A.S., Franca, M.S.F.等、(1997), Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 30, 1157−1162)。
【0332】
1.5 総生成物
基質から生成物への100%変換に相当する試料をプレートに入れ、%基質転換が測定できるようにする。総生成物は37℃で24時間酵素20μLと共に2mM基質1mlをインキュベートすることにより生成する。
1.6 停止溶液
ホスホラミドン(Sigma R7385)の300μM保存溶液をNEP緩衝液中に調整し、−20℃で50μLずつ保存する。
【0333】
1.7 ジメチルスルホキシド(DMSO)
1.8 塩化マグネシウム−MgCl.6HO(Fisher M0600/53)
1.9 Black96ウェル平底試験プレート(Costar 3915)
1.10 Topseal A(Packard6005185)
1.11 遠沈管
【0334】
2.特定の装置
2.1 Sorvall RC−5B 遠心分離機(SS34 GSAローター、4℃の予備冷却)
2.2 Braunミニプライマーミキサー
2.3 Beckman CS−6R遠心分離機
2.4 Fluostar galaxy
2.5 Wesbart 1589振とうインキュベーター
【0335】
3.方法
3.1 組織の調製
3.2 イヌ、ラット、ウサギおよびヒトのNEPをBooth, A.G.& Kenny, A.J.(1974)Biochem.J.142, 575−581から採用した方法を用いて腎皮質から採取する。
3.3 凍結腎を室温で解凍し、皮質を髄質から切除する。
3.4 皮質を微細に粉砕し、Braunミニプライマー(2.2)を用いてホモゲナイズ用緩衝液(1.2)約10容量中でホモゲナイズする。
3.5 塩化マグネシウム(1.8)(20.3mg/gm組織)をホモジネートに添加し、15分間氷水浴中で攪拌する。
3.6 ホモジネートをBeckman遠心分離機(2.3)中12分間1500g(3,820rpm)で遠心分離した後、上澄みを新しい遠沈管に移し沈殿物を廃棄する。
【0336】
3.7 上澄みをSovall遠心分離機(2.1)中で12分間15000g(12,100rpm)で遠心分離し、上澄みを廃棄する。
3.8 残存沈殿物上面の淡桃色の層を除去し、塩化マグネシウムを含有するホモゲナイズ用緩衝液に再懸濁する(組織1gあたり緩衝液5ml中MgCl.9mg)。
3.9 懸濁液をBeckman遠心分離機(2.3)中12分間2,200g(4,630rpm)で遠心分離した後、沈殿物を廃棄する。
3.10 上澄みをSovall遠心分離機(2.1)中で12分間15000g(12,100rpm)で遠心分離し、上澄みを廃棄する。
3.11 最終沈殿物を塩化マグネシウムを含有するホモゲナイズ用緩衝液に再懸濁する(組織1gあたり緩衝液0.5ml中MgCl 0.9mg)。Braunミニプライマー(2.2)を用いて均質な懸濁液を得る。次にこれを100μlずつ凍結し、NEP活性の分析に供する。
【0337】
4.0 NEP活性の測定
予め分注しておいたNEPの活性をNEP特異的ペプチド基質を分解する能力により測定する。
4.1 4%DMSO/NEP緩衝溶液を調製する(NEP緩衝液96ml中DMSO 4ml)。
4.2 基質、総生成物、酵素およびホスホラミドン保存溶液を氷上に放置して解凍する。
4.3 4%DMSO/NEP緩衝溶液50μLを各ウェルに添加する。
4.4 2mM基質保存溶液を1:40に希釈し、50μM溶液とする。50μM基質の100μLを各ウェルに添加する(終濃度25μM)。
【0338】
4.5 一定範囲の酵素の希釈物50μLを添加して反応を開始する(通常は1:100、1:200、1:400、1:800、1:1600および1:3200を用いる)。NEP緩衝液50μLをブランクウェルに添加する。
4.6 2mM総生成物を1:80に希釈し、25μM溶液とする。25μM生成物200μLを新プレートの最初の4ウェルに添加する。
4.7 プレートを60分間振とうインキュベーター中で37℃でインキュベートする。
4.8 300μMホスホラミドン保存溶液を1:1000希釈して300nMとする。300nMホスホラミドン100μLを添加することにより反応を終了し、20分間振とうインキュベーター中で37℃でインキュベートし、その後Fluostarで読み取る(ex320/em420)。
【0339】
5.NEP阻害分析
5.1 基質、総生成物、酵素およびホスホラミドン保存溶液を氷上に放置して解凍する。
5.2 化合物の保存溶液を100%DMSO中に調製し、NEP緩衝液で1:25希釈し、4%DMSO溶液とする。その後の全ての希釈は4%DMSO溶液を用いて行なう(NEP緩衝液96ml中DMSO4ml)。
5.3 化合物50μLを2連で96穴プレートに添加し、4%DMSO/NEP緩衝液50μLを対照およびブランクのウェルに添加する。
5.4 2mM基質保存溶液をNEP緩衝液で1:40希釈し、50μM溶液とする(2mM基質溶液275μLと緩衝液10.73mlで1プレートに十分である)。
5.5 酵素保存溶液をNEP緩衝液中に希釈する(活性チェックから測定)。
5.6 2mM総生成物保存溶液をNEP緩衝液中1:80に希釈し、25μM溶液とする。200μLを別のプレートの最初の4ウェルに添加する。
5.7 300μMホスホラミドン保存溶液を1:1000希釈して300nM保存溶液とする(11μLのホスホラミドンと10.99mlのNEP緩衝液)。
【0340】
5.8 96穴プレートの各ウェルに以下の試薬を添加する。
【表38】
Figure 2004522710
【0341】
5.9 NEP酵素の添加により反応を開始し、その後振とうインキュベーター中で37℃でインキュベートする。
5.10 300nMホスホラミドン100μLを添加することにより反応を停止し、20分間振とうインキュベーター中で37℃でインキュベートし、その後Fluostarで読み取る(ex320/em420)。
【0342】
6.計算
NEP酵素の活性は化合物の存在下および非存在下に測定し、パーセントで表示する。
【0343】
%対照活性(酵素の転換):
【数1】
Figure 2004522710
【0344】
阻害剤存在下の%活性:
【数2】
Figure 2004522710
【0345】
対照の%としての活性:
【数3】
Figure 2004522710
シグモイド型用量依存性曲線を化合物濃度に対する%活性(対照の%)にフィットさせ、IC50値をエクセルのLabStatsフィットカーブを用いて計算する。
【0346】
ACE試験
ブタおよびヒトの腎皮質からの可溶性アンジオテンシン変換酵素(ACE)の調製および試験
可溶性ACE活性は腎皮質から調製し、ACE基質Abz−Gly−p−nitro−Phe−Pro−OHを分解してその蛍光産物であるAbz−Glyを生成する速度を測定することにより調べる。
【0347】
実験方法
1.材料
全ての水は二重脱イオン処理する。
1.1 ヒト腎臓 IIAM(Pennsylvania, USA)またはUK Human Tissue Bank (UK HTB)
1.2 ブタ腎ACE Sigma(A2580)
1.3 ホモゲナイズ用緩衝液−1
100mMマンニトールおよび20mMトリス@pH7.1
トリス(fisher T/P630/60)2.42gを水1リットルで希釈し、室温で6MHClを用いてpHを7.1に調節する。これにマンニトール(Sigma M−9546)18.22gを添加する。
【0348】
1.4ホモゲナイズ用緩衝液−2
100mMマンニトールおよび20mMトリス@pH7.1および10mM MgCl.6HO(fisher M0600/53)
ホモゲナイズ用緩衝液1(1.4)500mlにMgCl 1.017gを添加する。
1.5 トリス緩衝液(ACE緩衝液)
50mMトリスおよび30mMNaCl@pH7.4
50mMトリスpH7.4(SigmaT2663)50mlおよびNaCl(FisherS/3160/60)17.52gを水で1000mlとする。
【0349】
1.6 基質(Abz−D−gly−p−nitro−Phe−Pro−OH)(Bachemm−1100)
ACE基質は−20℃で粉末として保存する。ACE緩衝液中に基質を穏やかに懸濁することにより2mMの保存溶液を調製し、これは回転攪拌したり超音波処理は行わない。2mM保存溶液400μLずつを1ヶ月まで−20℃で保存する。
【0350】
1.7 総生成物
基質から生成物への100%変換に相当する試料をプレートに入れ、%基質転換が測定できるようにする(計算を参照)。総生成物は37℃で24時間酵素20μLと共に2mM基質1mlをインキュベートすることにより生成する。
【0351】
1.8 停止溶液
0.5MEDTA(Promega CAS[6081/92/6]をACE緩衝液中に1:250希釈し、2mM溶液とする。
1.9 ジメチルスルホキシド(DMSO)
1.10 塩化マグネシウム−MgCl.6HO(fisher M0600/53)
1.11 Black96ウェル平底試験プレート(Costar 3915またはPackard)
1.12 Topseal A(Packard6005185)
1.13 遠沈管
【0352】
2.特定の装置
2.1 Sorvall RC−5B 遠心分離機(SS34 GSAローター、4℃の予備冷却)
2.2 Braunミニプライマーミキサー
2.3 Beckman CS−6R遠心分離機
2.4 BMG Fluostar Galaxy
2.5 Wesbart 1589振とうインキュベーター
【0353】
3.方法
3.1 組織の調製
3.2 ヒトACEをBooth, A.G. & Kenny, A.J.(1974)Biochem.J.142, 575−581から採用した方法を用いて腎皮質から採取する。
3.3 凍結腎を室温で解凍し、皮質を髄質から切除する。
3.4 皮質を微細に粉砕し、Braunミニプライマー(2.2)を用いてホモゲナイズ用緩衝液1(1.3)約10容量中でホモゲナイズする。
3.5 塩化マグネシウム(1.10)(20.3mg/gm組織)をホモジネートに添加し、15分間氷水中で攪拌する。
3.6 ホモジネートをBeckman遠心分離機(2.3)中12分間1500g(3,820rpm)で遠心分離した後、上澄みを新しい遠沈管に移し沈殿物を廃棄する。
【0354】
3.7 上澄みをSovall遠心分離機(2.1)中で12分間15000g(12,100rpm)で遠心分離し、上澄みを廃棄する。
3.8 残存沈殿物上面の淡桃色の層を除去し、ホモゲナイズ用緩衝液−2(1.4)に再懸濁する(組織1gあたり緩衝液5ml)。
3.9 懸濁液をBeckman遠心分離機中12分間2,200g(4,630rpm)で遠心分離した後、沈殿物を廃棄する。
3.10 上澄みをSovall遠心分離機中で12分間15000g(12,100rpm)で遠心分離し、上澄みを廃棄する。
3.11 最終沈殿物をホモゲナイズ用緩衝液−2に再懸濁する(組織1gあたり緩衝液0.5ml)。Braunミニプライマーを用いて均質な懸濁液を得る。次にこれを100μlずつ分注して凍結し、NEP活性の分析に供する。
【0355】
4.0 ACE活性の測定
予め分注しておいたACEの活性をACE特異的ペプチド基質を分解する能力により測定する。
ブタACE(1.2)を解凍し、0.004U/μlにACE緩衝液(1.5)中に再懸濁し、これを50μLずつ凍結する。
4.1 4%DMSO/ACE緩衝溶液を調製する(ACE緩衝液96ml中DMSO 4ml)。
4.2 基質(1.6)、総生成物(1.7)および酵素(1.2)を氷上に放置して解凍する。
4.3 4%DMSO/ACE緩衝溶液50μLを各ウェルに添加する。
4.4 2mM基質保存溶液を1:100に希釈し、20μM溶液とする。20μM基質の100μLを各ウェルに添加する(試験における終濃度10μM)。
【0356】
4.5 一定範囲の酵素の希釈物50μLを添加して反応を開始する(通常は1:100、1:200、1:400、1:800、1:1600および1:3200を用いる)。ACE緩衝液50μLをブランクウェルに添加する。
4.6 2mM総生成物を1:200に希釈し、10μM溶液とする。10μM生成物200μLを新プレートの最初の4ウェルに添加する。
4.7 プレートを60分間振とうインキュベーター中で37℃でインキュベートする。
4.8 ACE緩衝液中2mM EDTA 100μlを添加することにより酵素反応を終了し、20分間振とうインキュベーター中で37℃でインキュベートし、その後BMG Fluostar Galaxyで読み取る(ex320/em420)。
【0357】
5.ACE阻害分析
5.1 基質、総生成物および酵素の保存溶液を氷上に放置して解凍する。
5.2 化合物の保存溶液を100%DMSO中に調製し、ACE緩衝液で1:25希釈し、4%DMSO溶液とする。その後の全ての希釈は4%DMSO/ACE緩衝溶液を用いて行なう(ACE緩衝液96ml中DMSO4ml)。
5.3 化合物50μLを2連で96穴プレートに添加し、4%DMSO/ACE緩衝液50μLを対照およびブランクのウェルに添加する。
5.4 工程5.2および5.3は手動で行うか、Packardのマルチプローブロボットを用いて行なう。
【0358】
5.5 2mM基質保存溶液をACE緩衝液で1:100希釈し、20μM溶液とする(試験の終濃度10μM)(緩衝液10.89mlに添加した2mM基質溶液110μLで1プレートに十分である)。
5.6 活性チェック(4.0)から測定されるとおり、酵素保存溶液をACE緩衝液中に希釈する。
5.7 2mM総生成物保存溶液をACE緩衝液中1:200に希釈し、10μM溶液とする。200μLを別のプレートの最初の4ウェルに添加する。
5.8 0.5mM EDTA保存溶液を1:250希釈し、2mM保存溶液とする(EDTA 44μLとACE緩衝液10.96ml)。
【0359】
5.9 96穴プレートの各ウェルに以下の試薬を添加する。
【表39】
Figure 2004522710
5.10 試験に使用した各化合物の最も高い濃度の50μlを2連で同じ96穴プレートに総生成物として添加する(5.7)。ACE緩衝液150μLを添加して化合物の蛍光を側定する。
5.11 ACE酵素の添加により反応を開始し、その後振とうインキュベーター中で37℃で1時間インキュベートする。
5.12 2mM EDTA100μLを添加することにより反応を停止し、20分間振とうインキュベーター中で37℃でインキュベートし、その後BMG Fluostar Galaxyで読み取る(ex320/em420)。
【0360】
6.計算
ACE酵素の活性は化合物の存在下および非存在下に測定し、パーセントで表示する。
【0361】
FU=蛍光単位
(i) %対照活性(酵素の転換):
【数4】
Figure 2004522710
【0362】
(ii)阻害剤存在下の%活性:
【数5】
Figure 2004522710
【0363】
(iii)対照の%としての活性:
【数6】
Figure 2004522710
または
【数7】
Figure 2004522710
【0364】
(iv)%阻害=100−%対照
(v)蛍光化合物については、%活性を計算するために用いた化合物の値の平均FUから化合物を含有するブランク(5.10)の平均のFUを差し引く。
シグモイド型用量依存性曲線を化合物濃度に対する%活性(対照の%)にフィットさせ、IC50値をエクセルのLabStatsフィットカーブを用いて計算する。
【0365】
PDE5阻害剤−試験方法
ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害活性
環状グアノシン3′,5′−モノホスフェート(cGMP)および環状アデノシン3′,5′−モノホスフェート(cAMP)ホスホジエスエラーゼに対するインビトロのPDE阻害活性をそのIC50値(酵素活性を50%阻害するために必要な化合物の濃度)を測定することにより求めた。
【0366】
必要なPDE酵素はヒト海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびヒトおよびイヌの網膜を含む種々の原料から、本質的にW.J.Thompson and M.M.Appleman(Biochem., 1971, 10, 311)の方法により単離した。特にcGMP特異的PDE(PDE5)およびcGMP阻害cAMPPDE(PDE3)はヒト海綿体またはヒト血小板から入手し;cGMP刺激PDE(PDE2)はヒト海綿体およびヒト血小板から入手し;カルシウム/カルモジュリン(Ca/CAM)−依存性PDE(PDE1)はヒト心室から;cAMP特異的PDE(PDE4)はヒト骨格筋およびSF9細胞内で発現されたヒト組み換え体から;そして光受容体PDE(PDE6)はヒトまたはイヌの網膜から得た。ホスホジエステラーゼ7〜11はSF9細胞にトランスフェクトした完全長ヒト組み換えクローンから生成した。
【0367】
試験はW.J.Thompson他(Biochem, 1979, 18, 5528)の「バッチ」方法の変法を用いるか、または、製品番号TRKQ7090/7100のもとにAmersham plcにより作成されたプロトコルの変法を用いたAMP/GMPの直接検出のためのシンチレーションプロキシミティーアッセイを用いて実施することができる。要約すると、PDE阻害剤の作用はIC50≒Kとなるような種々の阻害剤濃度および低濃度基質(〜1/3Kの濃度で未標識と[H]標識で3:1の比となるcGMPまたはcAMP)の存在下に固定された量の酵素を試験することにより調べた。最終試験容量は試験緩衝液[20mMトリス塩酸、pH7.4、5mM MgCl、1mg/mlウシ血清アルブミン]で100μLとした。酵素との反応を開始し、30℃で30〜60分インキュベートし、基質変換率<30%とし、珪酸イットリウムSPAビーズ50μl[PDE9および11のそれぞれの未標識の環状ヌクレオチド3mMを含有]を用いて停止した。プレートを再度シールし、20分間振とうし、その後ビーズを暗所にて30分間沈殿させ、その後、TopCountプレートリーダー(Packard, Meriden, CT)を用いて計数した。放射能単位を未阻害対照(100%)の%活性に変換し、阻害剤濃度に対してプロットし、Fit Curve Microsoft Excelエクステンション(または自作の同等物)を用いて阻害剤のIC50値を得た。これらの試験の結果によれば、本発明の化合物はcGMP特異的PDE5の阻害剤である。
【0368】
機能的活性
これはS.A.Ballard他(Brit.J.Pharmacol., 1996, 118(補遺)抄録153p)またはS.A.Ballard他(J.Urology, 1998, 159, 2164−2171)の記載に基づいた方法を用いて予備収縮させたウサギの海綿体組織片のニトロプルシドナトリウムまたは電場刺激誘発弛緩を増強する本発明の化合物の能力を測定することによりインビトロで評価することができる。
【0369】
インビトロ活性
化合物は、Trigo−Rocha他(Neurourol.And Urodyn., 1994, 13, 71)の記載に基づいた方法を用いてニトロプルシドナトリウムの海綿体内注射により誘発された陰茎の海綿体における圧力上昇を増強する静脈内投与後のそれらの能力を測定するために、麻酔イヌにおいてスクリーニングすることができる。
【0370】
NPY試験:
NPY阻害剤を同定するための試験はWO−A−98/52890(96ページ2〜28行参照)に記載されている。
【0371】
その他の参考文献
Anastasi A.ら., Experientia, 1971; 27: 166
S A Ballardら, Journal of Urology, 1998, 第159巻, 2164−2171頁
Barker, P. E.; Shipp, M. A.; D’Adamio, L.; Masteller, E. L.; Reinherz, E. L. The common acute lymphoblastic leukemia antigen gene maps to chromosomal region 3 (q21−q27). J. Immun. 142: 283−287, 1989.
Battey J.ら, TINS, 1991; 14: 524
Baum M.J., J. Biosci., 1983; 33: 578−582
Benet A. EおよびMelman A, 1995, Urol. Clin. N. Amer. 22: 699−709
Bermanら., 1999, hypoactive sexual desire disorders, sexual arousal disorders, anorgasmy and sexual pain disorders, Urology 54: 385−391.
Berman, J., Goldstein, I., Werbin, T.ら. (1999a). Double blind placebo controlled study with crossover to assess effect of sildenafil on physiological parameters of the female sexual response. J. Urol., 161, 805.
Berman J.R.ら. Int. J. Impot. Res., 1999, 11: S31−38
Bernabe J, Rampin O, Sachs BD, Giuliano F. Intracavernous pressure during erection in rats: an integrative approach based on telemetric recording. Am J Physiol. 1999 Feb; 276(2 Pt 2): R441−9.
【0372】
Bonney R.Cら., Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, PJB Publications Ltd, London, 2000
Braun M.ら., Life. Sci., 1978; 23: 2721
Bundgaardら., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233−246
D’Adamio, L.; Shipp, M. A.; Masteller, E. L.; Reinherz, E. L.: Organization of the gene encoding common acute lymphoblastic leukemia antigen (neutral endopeptidase 24.11): multiple miniexons and separate 5−prime untranslated regions. Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 7103−7107, 1989. Dutta A.S., Small Peptides; Chemistry, Biology, and Clinical Studies, 第2章, 66−82頁
J. Froehlichら., Heterocycles 1994, 37, 1879−91
Goldstein, I. & Berman, J. R. (1998). Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes. Int. J. Impot. Res., 10, S84−S90.
Johnson M and Everitt B., Essential Reproduction (第3版), Blackwell, Oxford, 1988.
Ladenheim E.Eら, Brain Res., 1990; 537: 233−240
Laumannら., 1999 JAMA 281: 537−544
【0373】
Letarte, M.; Vera, S.; Tran, R.; Addis, J. B. L.; Onizuka, R. J.; Quackenbush, E. J.; Jongeneel, C. V.; McInnes, R. R.: Common acute lymphocytic leukemia antigen is identical to neutral endopeptidase. J. Exp. Med. 168: 1247−1253, 1988.
Meyerson B.J, Lindstrom L.H., Acta Physiol. Scand., 1973; 389 (Suppl.): 1−80.
O’Donohue Wら, Clin. Psychol. Rev. 1997; 17: 537−566.
Park, K., Goldstein, I., Andry, C.ら(1997). Vasculogenic female sexual dysfunction: The hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency. Int. J. Impotence Res., 9, 27−37.
Sachs B. D., Neuroscience and Biobehavioral Review, 2000, 24 541−560.
Shipp, M. A.; Vijayaraghavan, J.; Schmidt, E. V.; Masteller, E. L.; D’Adamio, L.; Hersh, L. B.; Reinherz, E. L.: Common acute lymphoblastic leukemia antigen (CALLA) is active neutral endopeptidase 24.11 (’enkephalinase’): direct evidence by cDNA transfection analysis. Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 297−301, 1989.
【0374】
Tran−Paterson, R.; Willard, H. F.; Letarte, M.: The common acute lymphoblastic leukemia antigen (neutral endopeptidase−−3. 4.24.11) gene is located on human chromosome 3. Cancer Genet. Cytogenet. 42: 129−134, 1989.
Werbin, T., Salimpour, P., Berman, L.ら (1999). Effect of sexual stimulation and age on genital blood flow in women with sexual stimulation. J. Urol., 161, 688.
Wilson C. A., Pharmacological targets for the control of male and female sexual behaviour, In: Sexual Pharmacology, Riley A.J.ら, (編), Clarendon Press, Oxford, 1993: 1−58
【図面の簡単な説明】
【図1】
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド(化合物(1))の雌ラット性的誘引性に対する作用を示す。
【図2】
雌ラット性的受容性に対する化合物(1)の作用を示す。
【図3】
雌ラット性的誘引性に対する化合物(1)の反復投与の作用を示す。
【図4】
雌ラット性的誘引性に対する化合物(1)の脳室内投与の作用を示す。
【図5】
雌ラット性的誘引性に対するNMBの抑制作用および化合物(1)によるこの作用の拮抗を示す。
【図6】
雌性的挙動に対する化合物(1)の作用がプロゲステロンにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図7】
雌性的挙動に対する化合物(1)の作用がエストラジオールにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図8】
雌性的挙動に対する化合物(1)の作用がプロラクチンにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図9】
雌性的挙動に対する化合物(1)の作用がLHにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図10】
雌性的挙動に対する化合物(1)の作用がFSHにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図11】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用を示す(背乗潜時)。
【図12】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用を示す(挿入潜時)。
【図13】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用を示す(背乗+挿入回数)。
【図14】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用を示す(射精潜時)。
【図15】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用を示す(不応期)。
【図16】
性機能障害雄ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用を示す(背乗潜時)。
【図17】
性機能障害雄ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用を示す(射精潜時)。
【図18】
性機能障害雄ラットの性的挙動に対する化合物(1)の作用を示す(%射精動物)。
【図19】
PEG200中の(S)− 3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−プロピオンアミド(化合物(2))の雌ラット性的誘引性に対する作用を示す。
【図20】
雌ラット性的誘引性に対するメチルセルロース中の化合物(2)の作用を示す。
【図21】
雌ラット性的受容性に対するPEG200中の化合物(2)の作用を示す。
【図22】
雌性覚醒の麻酔ウサギモデルにおける雌生殖器血流量の基礎的および骨盤神経刺激による増大に対する化合物(1)の作用を示す。
【図23】
雌性覚醒の麻酔ウサギモデルにおける雌生殖器血流量の基礎的および骨盤神経刺激による増大に対する(2S)−N−{[1−(4−アミノフェニル)シクロヘキシル]メチル}−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{[(4−ニトロアニリノ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド(化合物(3))の作用を示す。
【図24】
意識のある雄ラットにおける陰茎海綿体血圧に対する化合物(1)の作用を示す。
【図25】
陰茎勃起の意識のある雄ラットモデルにおける陰茎海綿体血圧に対する化合物(3)の作用を示す。
【図26】
陰茎勃起の麻酔ウサギモデルにおける陰茎海綿体血圧の基礎および骨盤神経刺激による増大に対する化合物(3)単独およびホスホジエステラーゼ5型阻害剤との組み合わせた医薬の作用を示す。
【0015】
即ち、本発明の更に別の特徴は、本発明のボンベシン受容体拮抗剤および下記(1)〜(33):
(1)天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル;
(2)α−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカーとしても知られるα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物;
(3)NO−ドナー(NO−アゴニスト)化合物;
(4)カリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター;
(5)ドーパミン作用性薬剤;
(6)血管拡張剤;
(7)トロンボキサンA2アゴニスト;
(8)麦角アルカロイド;
(9)心房ナトリウム排泄増加因子(または心房ナトリウム排泄増加ペプチド(ANP))、脳ナトリウム排泄増加ペプチド(またはB型ナトリウム排泄増加ペプチド)およびC型ナトリウム排泄増加ペプチドの作用をモジュレートする化合物;
(10)ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤;
(11)NO−シンターゼの基質;
(12)カルシウムチャンネルブロッカー;
(13)コレステロール低下剤;
(14)抗血小板および抗血栓剤;
(15)インスリン感作剤および血糖降下剤;
(16)L−DOPAおよびカルビドーパ;
(17)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
(18)ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤;
【0016】
(19)エストロゲン受容体モジュレーターおよび/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲン拮抗剤および製薬上許容しうるその塩;
(20)PDE阻害剤;
(21)NPY(神経ペプチドY)阻害剤;
(22)NEP阻害剤;
(23)血管作用性腸蛋白(VIP)、VIP摸倣物、VIP類縁体、VIP受容体アゴニストまたはVIP類縁体またはVIPフラグメントまたはα−アドレナリン受容体拮抗剤とVIPを組み合わせた医薬;
(24)メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー;
(25)セロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター;
(26)テストステロン代替剤、テストステルノン、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント;
(27)エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン(MAP)(即ち組み合わせた医薬として)またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤;
(28)カテコールアミン代謝または再取り込みを抑制するモノアミン代謝または取り込みの調節剤;
(29)プリン作用性受容体アゴニストおよび/またはモジュレーター;
(30)ニューロキニン(NK)受容体拮抗剤;
(31)オピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター;
(32)オキシトシン/バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター;および
(33)カンナビノイド受容体のモジュレーター
から選択される1種以上の物質の(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬を提供する。
【0017】
特に本発明はボンベシン受容体拮抗剤の有効量および上記した(1)〜(33)から選択される物質の何れかの有効量を含有する医薬組成物または単位剤形を包含する。
【0113】
より一般的には、本発明はボンベシン受容体拮抗剤および以下に記載する(1)〜(33)から選択される1種以上の物質の(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬を提供する。
(1)1種以上の天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル。本発明において使用するための適当なプロスタグランジンは、例えば、アルプロスタジル、プロスタグランジンE、プロスタグランジンE、13,14−ジヒドロプロスタグランジンE、プロスタグランジンE、エプロスチノール、天然、合成または半合成のプロスタグランジン類およびその誘導体、例えばWO 00033825および/または米国特許6,037,346(2000年3月14日発行、参照により組み込む)に記載のもの、PGE、PGE、PGA、PGB、PGFα、19−ヒドロキシPGA、19−ヒドロキシ−PGB、PGE、PGB、19−ヒドロキシ−PGA、19−ヒドロキシ−PGB、PGEα、カルボプロスト、トロメタミン、ジノプロスト、ジノプロストン、イロプロスト、ジェメプロスト、メタノプロスト、スルプロスタン、チアプロストおよびモキシシレートを包含する。
【0117】
(6)1種以上の血管拡張剤。本発明において使用するために適する血管拡張剤はニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Rec15/2739、トラゾドンを包含する。
(7)1種以上のトロンボキサンA2アゴニスト。
(8)1種以上の麦角アルカロイド。適当な麦角アルカロイドは2000年3月14日に発行された米国特許6,037,346号に記載れており、そしてアセテルガミン(acetergamine)、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルジド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを包含する。
【0118】
(9)ナトリウム排泄増加因子、特に心房ナトリウム排泄増加因子(心房ナトリウム排泄増加ペプチドとしても知られている)、B型およびC型のナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする1種以上の化合物。
(10)1種以上のアンジオテンシ受容体拮抗剤、例えばロサルタン。
(11)1種以上のNO−シンターゼの基質、例えばL−アルギニン。
(12)1種以上のカルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン。
(13)1種以上のコレステロール低下剤、例えばスタチン類(例えばアトロバスタチン/Lipitor商標)およびフィブレート類。
【0119】
(14)1種以上の抗血小板および抗血栓剤、例えばtPA、uPA、ワーファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
(15)1種以上のインスリン感作剤、例えばトリグリタゾン(レズリン)および血糖降下剤、例えばグリピジド。
(16)L−DOPAおよびカルビドーパ。
(17)1種以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(アリセプト)。
(18)1種以上のステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤。
【0120】
(19)1種以上のエストロゲン受容体モジュレーター(SERM)および/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲン拮抗剤、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよび製薬上許容しうるその塩(以下の化合物A)であり、その調製方法はWO 96/21656に詳述されている。
【化44】
Figure 2004522710
【0121】
(20)1種以上のPDE阻害剤、特にPDE2、5、7または8の阻害剤(経口または局所投与用)、好ましくはPDE2またはPDE5阻害剤、最も好ましくはPDE5阻害剤(後述参照)、該阻害剤は好ましくは100nM未満のそれぞれの酵素に対するIC50値を有するもの;および局所投与(例えば海綿体内注射)用のPDE3、4阻害剤。
(21)女性の性機能障害の治療または予防のために組み合わせた医薬を用いる場合は、1種以上のNPY(神経ペプチドY)の阻害剤、特にNPY1またはNPY5の阻害剤、特にNPY1の阻害剤である。好ましくは、該NPY阻害剤(NPYY1およびNPYY5を包含する)は100nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50値を有する。
【0122】
(22)1種以上の中性エンドペプチダ−ゼ(NEP)阻害剤で100nM未満のNEPに対するIC50を有するもの。好ましくは、NEP阻害剤はNEPに対して選択的であり、エンドセリンコンベルチン酵素(ECE)およびアンジオテンシン変換酵素(ACE)よりも100より大きい選択性を有する。しかしながら混合/2つの部分からなるNEP/ECEおよびNEP/ACE阻害剤(例えばオムパトリラット)もまた本発明の範囲に包含される。
(23)1種以上の血管作用性腸蛋白(VIP)、VIP摸倣物、VIP類縁体、特にVIP受容体サブタイプVPAC1、VPACまたはPACAP(下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド)の1種以上を介して作用するもの、1種以上のVIP受容体アゴニストまたはVIP類縁体(例えばRo−125−1553)またはVIPフラグメントまたは1種以上のα−アドレナリン受容体拮抗剤とVIPを組み合わせた医薬(例えばインビコルプ、アビプタジル)。
【0123】
(24)1種以上のメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー、例えばメラノタンII、PT−14、PT−141または下記文献:WO−09964002、WO−00074679、WO−09955679、WO−00105401、WO−00058361、WO−00114879、WO−00113112、WO−09954358で特許請求されている化合物。
(25)1種以上のセロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、特に5HT1A(VML670を含む)、5HT2A、5HT2C、5HT3および/または5HT6受容体のアゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、例えばWO−09902159、WO−00002550および/またはWO−00028993に記載のもの。
【0124】
(26)1種以上のテストステロン代替剤(デヒドロアンドロステンジオンを包含する)、テストステロン(トストレル)、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント。
(27)1種以上のエストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン(MAP)(即ち組み合わせた医薬として)またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤(例えば、HRT、特にプレマリン、セネスチン、エストロフェミナール、エクイン、エストレース、エストロフェム、エレステソロ、エストリング、エストラダーム、TTS、エストラダームマトリックス、ダーメストリル、プレムフェーズ、プレエンプロ、プレムパック、プレミーク、エストラテスト、エストラテストHS、チボロン)。
【0125】
(28)1種以上のノルアドレナリン、ドーパミンおよび/またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター、例えば、ブプロピオン、GW−320659。
(29)1種以上のプリン作用性受容体アゴニストおよび/またはモジュレーター。
(30)1種以上のニューロキニン(NK)の受容体拮抗剤、例えばWO−09964008に記載のもの。
(31)1種以上のオピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、好ましくはORL−1受容体のアゴニスト。
(32)1種以上のオキシトシン/バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター。
(33)1種以上のカンナビノイド受容体のモジュレーター。

Claims (47)

  1. ボンベシン受容体拮抗剤および下記(1)〜(34):
    (1)天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル;
    (2)α−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカーとしても知られるα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物;
    (3)NO−ドナー(NO−アゴニスト)化合物;
    (4)カリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター;
    (5)ドーパミン作用性薬剤;
    (6)血管拡張剤;
    (7)トロンボキサンA2アゴニスト;
    (8)CNS活性化剤;
    (9)麦角アルカロイド;
    (10)ナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする化合物;
    (11)ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤;
    (12)NO−シンターゼの基質;
    (13)カルシウムチャンネルブロッカー;
    (14)コレステロール低下剤;
    (15)抗血小板および抗血栓剤;
    (16)インスリン感作剤および血糖降下剤;
    (17)L−DOPAおよびカルビドーパ;
    (18)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
    (19)ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤;
    (20)エストロゲン受容体モジュレーターおよび/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲン拮抗剤および製薬上許容しうるその塩;
    (21)PDE阻害剤;
    (22)NPY(神経ペプチドY)阻害剤;
    (23)NEP阻害剤;
    (24)血管作用性腸蛋白(VIP)、VIP摸倣物、VIP類縁体、VIP受容体アゴニストまたはVIP類縁体またはVIPフラグメントまたはα−アドレナリン受容体拮抗剤とVIPを組み合わせた医薬;
    (25)メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー;
    (26)セロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター;
    (27)テストステロン代替剤、テストステルノン、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント;
    (28)エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン(MAP)(即ち組み合わせた医薬として)またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤;
    (29)ノルアドレナリン、ドーパミンおよび/またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター;
    (30)プリン作用性受容体アゴニストおよび/またはモジュレーター;
    (31)ニューロキニン(NK)受容体拮抗剤;
    (32)オピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター;
    (33)オキシトシン/バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター;および、
    (34)カンナビノイド受容体のモジュレーター
    から選択される1種以上の物質を(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬。
  2. ボンベシン受容体拮抗剤が選択的ボンベシンBB1拮抗剤である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  3. ボンベシンBB1拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもBB1に対して10より大きい選択性を有する請求項2記載の組み合わせた医薬。
  4. ボンベシンBB1拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもBB1に対して30より大きい選択性を有する請求項2記載の組み合わせた医薬。
  5. ボンベシンBB1拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもBB1に対して100より大きい選択性を有する請求項2記載の組み合わせた医薬。
  6. ボンベシン受容体拮抗剤が混合BB1/BB2拮抗剤である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  7. ボンベシン受容体拮抗剤が1000nM未満のBB1に対するKi値を有する請求項1〜6の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  8. ボンベシン受容体拮抗剤が500nM未満のBB1に対するKi値を有する請求項1〜6の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  9. ボンベシン受容体拮抗剤が100nM未満のBB1に対するKi値を有する請求項1〜6の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  10. ボンベシン受容体拮抗剤が50nM未満のBB1に対するKi値を有する請求項1〜6の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  11. ボンベシン受容体拮抗剤が10nM未満のBB1に対するKi値を有する請求項1〜6の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  12. 非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤有効量を含有する請求項1〜11の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  13. ペプチドであるボンベシン受容体拮抗剤の有効量を対象に添加する請求項1〜11の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  14. 非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤が経口投与された場合に吸収可能な化合物である請求項1〜13の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  15. ボンベシン受容体拮抗剤が下記式(I):
    Figure 2004522710
    [式中、
    ・ jは0または1であり;
    ・ kは0または1であり;
    ・ lは0、1、2または3であり;
    ・ mは0または1であり;
    ・ nは0、1または2であり;
    ・ Arはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、各々は未置換であるか、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、−CHNR1011、シアノ、−CF、−NHCONHおよび−CO12から選択される置換基1〜3個で置換されており;
    ・ Rは水素または炭素原子1〜7個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり;
    ・ Rは水素であるか、Rと共に炭素原子3〜7個の環を形成し;
    ・ Rは水素または酸素または窒素原子1〜2個を含むこともできる炭素原子1〜8個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり;
    ・ Rは水素であるか、または、Rと共に1個の酸素または窒素原子を含むことができる炭素原子3〜7個の環を形成するか;またはRとRは一緒になってカルボニルとなることができ;
    ・ Arは独立してArから選択されることができ、そしてまたピリジル−N−オキシド、インドリル、イミダゾリルおよびピリジルであることもでき;
    ・ R、R、RおよびRは各々独立して水素および低級アルキルから選択され;RはまたRと共に酸素または窒素原子を含んでいてよい2〜3原子の共有結合を形成することができ;
    ・ Rは独立してArから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、−NMe、N−メチル−ピロリル、イミダゾリル、N−メチル−イミダゾリル、テトラゾリル、N−メチル−テトラゾリル、チアゾリル、−CONR1314、アルコキシ、
    Figure 2004522710
    であり、ただしここでpが0、1または2であり、Arはフェニルまたはピリジルであり;
    ・ R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立して水素、または炭素原子1〜7個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルから選択される]
    の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項1〜14の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  16. ボンベシン受容体拮抗剤が下記式(Ia):
    Figure 2004522710
    [式中、
    ・ Arはフェニルであり、これは未置換であるか、またはイソプロピル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される置換基1または2個で置換されており;
    ・ R、RおよびRは水素であり;
    ・ Rはメチルまたは水素であり;
    ・ Rは2−ピリジルまたはヒドロキシであり;そして、
    ・ Arはインドリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはイミダゾリルである]
    の化合物である請求項1〜14の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  17. ボンベシン受容体拮抗剤が、式I:
    [式中、
    ・ Arは未置換のフェニルであり;
    ・ Rはシクロペンチルまたはt−ブチルであり;
    ・ RおよびRは水素であり;
    ・ Rはメチルであり;
    ・ Rは水素であり;
    ・ Rはイソプロピル置換基2個を有するフェニル、未置換のフェニルまたは
    Figure 2004522710
    であり;そして、
    ・ Arはインドリルである]
    の化合物である請求項15記載の組み合わせた医薬。
  18. ボンベシン受容体拮抗剤が、式I:
    [式中、
    ・ Arは2,6−ジイソプロピル−フェニル、4−ニトロ−フェニルおよび4−シアノ−フェニルであり;
    ・ R、RおよびRは水素であり;
    ・ Rはメチルであり;
    ・ Rは水素またはシクロヘキシルであり;そして、
    ・ Rはヒドロキシ、ピリジル、
    Figure 2004522710
    である]
    の化合物である請求項15記載の組み合わせた医薬。
  19. ボンベシン受容体拮抗剤が、
    (S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド(化合物1とも称する)または製薬上許容しうるその塩の1つ、または、
    (2S)−N−{[1−(4−アミノフェニル)シクロヘキシル]メチル}−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{[(4−ニトロアニリノ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド(化合物3とも称する)または製薬上許容しうるその塩の1つ
    である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  20. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物:
    (S)N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−N−メチル−プロピオンアミド;
    N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−1−メチル−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−ピリジン−2−イル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2−tert−ブチル−フェニル)−ウレイド]−N−シクロヘキシルメチル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジメトキシ−フェニル)ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジメチルアミノ−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    (S)N−シクロヘキシルメチル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
    N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル)プロピル]−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    [S−(R,R)]3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{3−[1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ウレイド}−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    N−(2,2−ジメチル−4−フェニル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)ウレイド]−プロピオンアミド;
    (S)−N−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル−プロピル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド;
    (R)−N−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル−プロピル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−(2,2−ジメチル−4−フェニル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    N−シクロヘキシル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    N−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(3−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(2−フェニル−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−インダン−1−イル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−フェニル−プロピオンアミド;
    N−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
    2−[3−(4−シアノ−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
    (S)4−(3−{2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ウレイド)−安息香酸エチルエステル;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド;
    2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−(2−ニトロ−フェニル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;および
    N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
    または製薬上許容しうるその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  21. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式(II):
    Figure 2004522710
    [式中、
    ・ jは0、1または2であり;
    ・ kは0または1であり;
    ・ lは0、1、2または3であり;
    ・ mは0または1であり;
    ・ nは0、1または2であり;
    ・ qは0または1であり;
    ・ rは0または1であり;rが0である場合は、Arは水素により置き換えられ;
    ・ Arはフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルまたはチアゾリルであり、各々は未置換であるか、アセチル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、−CF、−OCF、−COH、−CHCN、−SOCF、−CHCOHおよび−(CHNRから選択される置換基1〜3個で置換されており、ここでsは0、1、2または3であり、そして、RおよびRは各々独立してH、炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキルから選択されるか、または、RとRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素原子1または2個を含んでいてよい5〜7員の脂肪族の環を形成することができ;
    ・ Rは水素、炭素原子6個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または炭素原子5〜7個のシクロアルキルであり、これは窒素または酸素原子1または2個を含んでいてよく;
    ・ Rは水素、メチルであるか、Rと共に1個の酸素または窒素原子を含むことができる3〜7個の原子の脂肪族の環を形成するか、またはRと共にカルボニル基となり;
    ・ Arは独立してArから選択されることができるか、または、インドリルまたはピリジル−N−オキシドであり;
    ・ R、RおよびRは各々独立して水素および低級アルキルから選択され;
    ・ Rは独立してArから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe、−CONR10であり、ここでRおよびR10は相互に独立して水素、炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキルであるか、または、RとR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7員の脂肪族の環を形成することができるか、またはR
    Figure 2004522710
    であり、ここでpは0、1または2でありそして、Arはフェニルまたはピリジルであり;
    ・ Xは以下の基:
    Figure 2004522710
    の何れかから誘導される2価の基であり;
    ここで環窒素原子はそれに連結している低級アルキル基を有していてよく、R11およびR12は独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、CFおよび−(CHNR1314から選択され、そしてここでtは0または1であることができ、R13およびR14は各々独立して水素、炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、酸素または窒素原子2個までを含んでいる炭素原子5〜7個のシクロアルキルから選択される]の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項1〜14の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  22. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式(IIa):
    Figure 2004522710
    [式中、
    ・ nは0または1であり;
    ・ Arはフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、または、ハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基1〜3個で置換されていてよく;
    ・ Arは独立してArから選択されるか、またはピリジル−N−オキシドまたはインドリルであり;
    ・ RはRと共に1個の酸素原子または窒素原子を含んでいることができる3〜7原子の脂肪族の環を形成するか、またはRと一緒になってカルボニル基となり;
    ・ Rは独立してArから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジメチルアミノ、テトラゾリルまたは−CONR10であり、ここでRおよびR10は各々独立して水素またはメチルから選択されるか、または、R
    Figure 2004522710
    の何れかであり、ここでpは0、1または2であり、そしてArはフェニルまたはピリジルであり;
    ・ R、RおよびRは各々独立して水素およびメチルから選択され;そして、
    ・ Xは以下の基:
    Figure 2004522710
    から選択され、ここでR11およびR12は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、CFおよび(CHNR1314から選択され、ここでtは0または1であり、そしてR13およびR14は独立して水素およびメチルから選択される]
    の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項1〜14の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  23. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式(IIb)または(IIc):
    Figure 2004522710
    [式中、ArおよびRは独立してフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、またはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基1〜3個で置換されている]の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項1〜14の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  24. ボンベシン受容体拮抗剤が(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール2−イルアミノ]−プロピオンアミド(化合物2とも称する)または製薬上許容しうるその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  25. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物:
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−(1−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル)−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−N−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
    (S)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
    (S)−2−[4−(4−シアノ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−(4−フェニル−オキサゾール−2−イルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(4−エチル−オキサゾール−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド;
    (S)−2−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(イソキノール−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(ピリミジン−5−イルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(ビフェニル−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−m−トリルアミノ−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−フェニル−2−フェニルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−フェニルエチルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)−アミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;および
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
    の1つまたは製薬上許容しうるその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  26. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式(III):
    Figure 2004522710
    [式中、
    ・ kは0、1または2であり;
    ・ lは0、1、2または3であり;
    ・ mは0または1であり;
    ・ nは0、1または2であり;
    ・ Xは−CO−、−OCO、−SO−および−SO−であり;
    ・ Arはベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、各々は未置換であるかまたはアミノ、アセチル、アルキル(直鎖または分枝鎖で炭素原子1〜6個のもの)、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェノキシ、トリルオキシ、−CF、−OCF、−SOCF、−NHCONH、−COH、−CHCOH、−CHCN、SOMe、SONH、SOPh、−(CHNR、−CONR10およびCO11から選択される置換基1〜3個で置換されており、ここでqは0、1または2であり、そしてR、R、R、R10、R11は各々独立して水素、または炭素原子6個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または5〜7原子の環状アルキル、ただし酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよいものから選択されるか、または、RおよびRまたはRおよびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7員の脂肪族の環を形成することができ;
    ・ Arは独立してArから選択され、そしてまたピリジル−N−オキシドであることができ;
    ・ Rは水素または炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または5〜7原子の環状アルキルであり、これは酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよく;
    ・ Rは独立してArから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe、−CONR1213
    Figure 2004522710
    であり、ここでpは0、1または2であり、そしてArはフェニルまたはピリジルであり;そしてR12およびR13は各々独立して水素、炭素原子6個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、炭素原子5〜7個の環状アルキルから選択され;
    ・ R、RおよびRは各々独立して水素および低級アルキルから選択され;そして、
    ・ Rは水素、メチルであるか、またはRと共に1個の酸素または窒素原子を含んでいることができる炭素原子3〜7個の環を形成するか、またはRとRは一緒になってカルボニルとなる]
    の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項1〜14の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  27. ボンベシン受容体拮抗剤が、式(III):
    [式中、
    ・ kは0または1であり;
    ・ lは1であり;
    ・ mは0または1であり;
    ・ nは0または1であり;
    ・ Xは−C(O)−、−OC(O)−または−SO−であり;
    ・ Arはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであり、各々は未置換であるか、またはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF、−(CHNRから選択される置換基1または2個で置換されており、ここでRおよびRは酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7個の原子の環を形成することができるか、または、RおよびRは独立して水素、炭素原子4個までの直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子5個の環状アルキルから選択され;
    ・ Arは独立してArから選択され、好ましくはインドリルであり、そしてまたピリジル−N−オキシドであることができ;
    ・ RおよびRは炭素原子5〜7個の環状アルキルを形成することができるか、または、RとRは一緒になってカルボニルであり;
    ・ Rは独立して未置換であるか、置換されたピリジルから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe、−CONR1213であり、ここでR12およびR13は各々独立してHおよびCHから選択され;
    ・ R、RおよびRは各々独立して水素およびメチルから選択される]
    の化合物である請求項26記載の組み合わせた医薬。
  28. ボンベシン受容体拮抗剤が、式(III):
    [式中、
    ・ lは1であり;
    ・ mは1であり;
    ・ nは0であり;
    ・ Rは2−ピリジルであり;
    ・ RはRとシクロヘキシルを形成する]
    の化合物である請求項27記載の組み合わせた医薬。
  29. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式(IIIa):
    Figure 2004522710
    [式中、Ar、kおよびXは最初に記載した意味を有し、そしてピリジン環は場合により、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF、−(CHNRから独立して選択される置換基、RおよびR′の1または2個で置換されており、ここでRおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子1または2個を含んでいてよい5〜7員の脂肪族の環を形成するか、または、RおよびRは独立して水素または炭素原子5〜7個の環状アルキルから選択されることができる]の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項1〜14の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  30. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物:
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−ニトロ−ベンズアミド;
    C−ジメチルアミノ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
    1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−ピロール−1−イル−ベンズアミド;
    1H−インドール−5−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;および
    1H−インドール−2−カルボン酸((S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−{[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−カルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド
    の1つまたはその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  31. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物:
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−メチル−ベンズアミド;
    4−クロロ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−メトキシ−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−メタンスルホニル−ベンズアミド;
    3−シアノ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
    3−クロロ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−3−メトキシ−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−3−メタンスルホニル−ベンズアミド;
    ジメチルアミノ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−3−メチル−ベンズアミド;
    2−クロロ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−ニトロ−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−メトキシ−ベンズアミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−メチル−ベンズアミド;
    2−フルオロ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−p−トリル−エタノイルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−o−トリル−エタノイルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノイルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エタノイルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−m−トリル−エタノイルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エタノイルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−チオフェン−3−イル−エタノイルアミノ)−プロピオンアミド;
    ピリジン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−イソニコチンアミド;
    フラン−3−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    フラン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    チオフェン−3−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    1H−インドール−6−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    1H−インドール−5−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    1H−インドール−4−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    1H−インドール−7−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    ベンゾチアゾール−6−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    イソキノリン−3−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    キノキサリン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    キノリン−8−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エタノイルアミノ]−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−エタノイルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[2−(2−ニトロ−フェニル)−エタノイルアミノ]−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エタノイルアミノ]−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;および
    N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−ピロール−1−イル−ベンズアミド
    の1つまたはその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  32. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物:
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ナフタレン−1−イルメチルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−ニトロ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸キノリン−6−イルメチルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸4−ニトロ−ベンジルエステル;および
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−シアノ−ベンジルエステル
    の1つまたはその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  33. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物:
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ナフタレン−2−イルメチルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸インダン−2−イルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸4−メトキシ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸4−クロロ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸2−フルオロ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸2−クロロ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸2−メチル−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸4−tert−ブチル−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸2−メトキシ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−エトキシ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸2,4−ジクロロ−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−メチル−ベンジルエステル;
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−フェノキシ−ベンジルエステル;および
    {(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸4−メチル−ベンジルエステル
    の1つまたはその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  34. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物:
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(ビフェニル−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(5−メチル−2−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;および
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−p−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド
    の1つまたはその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  35. ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物:
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(トルエン−3−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(4−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(2−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    3−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチルスルファモイル}−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(5−イソオキサゾール3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(2−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(3−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(8−ニトロ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(2−クロロ−5−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2,4,6−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(5−ベンゼンスルホニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    2−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチルスルファモイル}−安息香酸メチルエステル;
    (S)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(2−メトキシ−4−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(2,4−ジクロロ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;
    (S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド;および
    (S)−2−(4−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
    の1つまたはその塩である請求項1記載の組み合わせた医薬。
  36. 製薬上許容しうる賦形剤を更に含む医薬組成物の形態である請求項1〜35の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  37. 経口投与用の請求項1〜36の何れか1項に記載の組み合わせた医薬。
  38. 雄性動物の性機能障害(より詳しくは、雄性勃起障害)および/または雌性性機能障害(より詳しくは低活動性欲障害、性覚醒障害、性感異常症または性的疼痛障害)の治療または予防のための医薬の調製における請求項1〜37の何れか1項に記載の組み合わせた医薬の使用。
  39. ボンベシン受容体拮抗剤およびPDE5阻害剤を(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬。
  40. ボンベシン受容体拮抗剤およびNEP阻害剤を(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬。
  41. ボンベシン受容体拮抗剤と1種以上のエストロゲン受容体モジュレーター(SERM)および/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲン拮抗剤とを(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬。
  42. ボンベシン受容体拮抗剤およびラソフォキシフェンを(同時、個別または逐次投与のための)組み合わせた医薬。
  43. ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を薬剤誘発性機能障害(例えば抗欝剤により誘発された機能障害)に罹患した雄性動物に投与することを包含する雄性動物における該障害の治療方法。
  44. ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を薬剤誘発性機能障害(例えば抗欝剤により誘発された機能障害)に罹患した雌性動物に投与することを包含する雌性動物における該障害の治療方法。
  45. ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を勃起障害に罹患した雄性動物に投与することを包含する雄性動物における該障害の治療方法。
  46. ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を女性患者に投与することを包含する低活動性欲障害に罹患した女性患者の治療方法。
  47. ボンベシンBB1拮抗剤または混合BB1/BB2拮抗剤の有効量を女性患者に投与することを包含する性覚醒障害および/または性感異常症に罹患した女性患者の治療方法。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
US7244743B2 (en) 2002-06-05 2007-07-17 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Non-peptidic BRS-3 agonists
JP2006514110A (ja) * 2002-11-11 2006-04-27 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト Ip受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体
CN1913917B (zh) * 2003-12-31 2012-02-01 正统逻辑公司 凝血酶肽衍生物的药物组合物
CN101087619B (zh) 2004-12-24 2012-12-05 西芬克斯医药有限公司 治疗或预防的方法
US20130131007A1 (en) 2005-09-07 2013-05-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
US20070203111A1 (en) * 2006-01-06 2007-08-30 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US8551950B2 (en) 2006-03-20 2013-10-08 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis of inflammatory pain
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
MX2016013693A (es) 2014-07-29 2017-10-31 Therapeuticsmd Inc Crema transdermica.
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3435977A4 (en) 2016-04-01 2019-10-16 Therapeuticsmd, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE
WO2018093369A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 Goren Ofer A Treatment of sexual dysfunction and for improved sexual quality of life

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650395A (en) * 1995-03-13 1997-07-22 Hurel; Steven Treatment of pulmonary hypertension
ATE311383T1 (de) * 1996-08-22 2005-12-15 Warner Lambert Co Nicht-peptidische bombesin rezeptor antagonisten
WO1999021562A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Asivi, Llc Treatment of female sexual dysfunction
ES2258300T3 (es) * 1997-12-16 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Combinacion de antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico y un inhibidor gmpc pdev para el tratamiento de la impotencia.
AU2180600A (en) * 1998-12-18 2000-07-12 Warner-Lambert Company Non-peptide nk1 receptors antagonists
DE19858779A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Basf Ag Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US6117446A (en) * 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents

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