CN1913917B - 凝血酶肽衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了药物组合物，包含凝血酶肽衍生物和螯合剂和/或药物可接受的含有巯基的化合物。该药物组合物可任选进一步包含抗氧化剂。还公开了用于激活需要所述治疗的患者中非蛋白酶解活化的凝血酶受体的方法。该方法包括给予有效量的上述药物组合物中的凝血酶肽衍生物的步骤。
Description
相关申请
本申请要求2003年12月31日申请的美国临时申请系列No.60/533,730的权益，将其全部教导在此作为参考并入本文。
发明背景
凝血酶为以前体，凝血酶原形式存在于血浆中的丝氨酸蛋白酶。已知凝血酶通过称为非-蛋白酶解活化的凝血酶受体的特定细胞表面受体的激活而具有对来自不同组织的多种细胞的生长-促进活性。例如，已显示凝血酶促进血管生成、新血管的生成以及刺激内皮细胞的增殖(参见，例如，美国专利5,352,664、5,500,412，其内容在此作为参考全部并入本文)。
凝血酶肽衍生物为合成的凝血酶类似物，其具有至少部分源自凝血酶的氨基酸序列并且对非蛋白酶解活化的凝血酶受体具有活性。例如，来自人凝血酶原氨基酸508-530的凝血酶肽衍生物已由本发明人描述用于促进凝血酶受体介导的细胞刺激和其在创伤的治疗、刺激骨生长和软骨生长或修复中的用途，以及用于促进心脏组织修复(参见，例如美国专利5,352,664、5,500,412、WO 02/07748、WO 02/005836、WO 02/004008和WO 03/013569，其内容在此作为参考全部并入本文)。
由于其对创伤治疗、刺激骨生长和软骨生长以及促进心脏修复的治疗活性，凝血酶肽衍生物显示作为药物的巨大潜力。然而，令人遗憾的是，凝血酶肽衍生物对二聚作用高度敏感。例如，具有氨基酸序列H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2(SEQ ID NO：4)的凝血酶肽衍生物的一个实例TP508，随着时间二聚化，并且在某些中性pH的缓冲溶液中具有约2至约4小时的半衰期以及在无菌盐水中高肽浓度时约7天的半衰期(参见实施例1)。
因此有必要开发方法以在延长的时间内保持凝血酶肽衍生物的纯度并且预防或降低二聚作用，以使凝血酶肽衍生物具有长的保存期限并且甚至在延长时间的保存后有可能递送精确和可重现的剂量。
发明概述
目前已发现包括凝血酶肽衍生物和二聚作用抑制剂的药物组合物维持凝血酶肽衍生物的单体形式而基本无二聚物。二聚作用抑制剂为抑制或降低凝血酶肽衍生物二聚作用的化合物。二聚作用抑制剂包括螯合剂和/或含有巯基的化合物。在一个实施例中，螯合剂，乙二胺四乙酸(EDTA)存在时的TP508在4℃时维持其大于90％(重量)的单体形式2周时间(参见实施例3)。抗氧化剂也可与螯合剂和/或含有巯基的化合物联合使用。根据此发现，本发明提供包含凝血酶肽衍生物和二聚作用抑制剂的新的药物组合物，以及用于激活需要这种治疗的患者中非蛋白酶解活化的凝血酶受体的方法。
本发明的一个实施方案为包含凝血酶肽衍生物和螯合剂和/或药学可接受的含有巯基的化合物的药物组合物。该药物组合物此外可任选包含抗氧化剂。
本发明的另一个实施方案为用于激活需要这种治疗的患者中非蛋白酶解活化的凝血酶受体的方法。该方法包括给予有效量的此处所述的药物组合物的步骤。
本发明药物组合物的优点包括凝血酶肽衍生物比以前可能的更长的保存期限。因此，甚至在保存长时期的时间后有可能递送精确和可重现的凝血酶肽衍生物剂量。该药物组合物可用于其中血管生成和细胞增殖可能有益的疾病和/或病症的治疗和/或预防。该药物组合物可用于促进，例如骨生长、软骨生长或修复和伤口如糖尿病性溃疡的愈合以及刺激在缺乏治疗时骨生长不会发生的部位的骨生长(例如，未愈合的骨折、骨或骨移植物中的空隙或间隙)。本发明的药物组合物还可用于预防血管成形术后患者中的再狭窄和重现心脏组织中的血管。
附图简述
图1为显示TP508单体、二聚物，及其他(加合物等等)在与二聚作用抑制剂(硫代甘油(T)、EDTA(E)、硫代甘油和EDTA(TE)和N2下EDTA(EN))混合时(时间0)稳定性的图。
图2为显示Pluronic凝胶中的TP508在二聚作用抑制剂(硫代甘油(T)、EDTA(E)、硫代甘油和EDTA(TE)和N2下EDTA(EN))存在时在4℃保存2周后稳定性的图。
图3为显示Pluronic凝胶中的TP508在二聚作用抑制剂(硫代甘油(T)、EDTA(E)、硫代甘油和EDTA(TE)和N2下EDTA(EN))存在时在4℃保存2个月后稳定性的图。
发明详述
申请人已发现凝血酶肽衍生物在二聚作用抑制剂如螯合剂或含有巯基的化合物存在时维持其单体形式而基本无二聚物例如在2个月的时间内单体的大于90％(重量)并且优选在2个月的时间内单体的大于95％(重量)(实施例3)。螯合剂和含有巯基的化合物可一起或分别使用以预防或降低凝血酶肽衍生物的二聚作用。任选抗氧化剂可与螯合剂和/或含有巯基的化合物联合使用。
如此处所用的，″螯合剂″为具有可同时结合一个或多个金属离子如举例来说，铅、钴、铁或铜离子的多个部位(2个、3个、4个或更多)的化合物。结合部位通常包括氧、氮、硫或磷。举例来说，EDTA(乙二胺四乙酸)的盐可形成至少4至6个通过四个乙酸部分(-CH2C(O)O-)的氧原子和EDTA乙二胺部分(＞N-CH2-CH2-N＜)的氮原子与一个金属离子或多个金属离子结合的键。当然螯合剂也包括具有结合一个或多个金属离子的多个结合部位的聚合物。优选，本发明的螯合剂为无毒的并且在给药剂量下不导致不可接受的副作用。作为本发明的螯合剂，铜-螯合剂为优选的。″铜-螯合剂″指的是可结合一个铜离子或多个铜离子的螯合剂。铜-螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、青霉胺、三乙撑四胺、N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、2，3，2′-四胺(2，3，2′-tet)、新亚铜试剂、N，N，N′，N′-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、1，10-菲咯啉(PHE)、四亚乙基五胺(TEPA)、三亚乙基四胺和三(2-羧乙基)膦(TCEP)。另外的螯合剂为二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和红菲绕啉二磺酸(BPADA)。EDTA为优选的螯合剂。本发明药物组合物中存在的螯合剂的一般量为约0.00001％至约0.1％(重量)之间，优选约0.0001％至约0.05％(重量)之间。
如此处所用的，″药物可接受的含有巯基的化合物″为包含至少一个巯基(-SH)基团并且其在给药剂量下不导致不可接受的副作用的化合物。药物可接受的含有巯基的化合物的实例包括硫代甘油、巯基乙醇、硫甘醇、硫二甘醇、半胱氨酸、硫葡糖、二硫苏糖醇(DTT)和二硫-双-马来酰亚胺乙烷(DTME)。通常，本发明的药物组合物中含有约0.001％至约5％(重量)之间，优选约0.05％至约1.0％(重量)之间的药物可接受的含有巯基的化合物。
如此处所用的，″抗氧化剂″为用于预防或降低由氧化剂如氧引起的氧化反应的化合物。抗氧化剂的实例包括生育酚、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷胱甘肽、生育三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜碱、丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、维生素E、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、巯基乙酸和抗氧化肽如举例来说，姜黄素(turmerin)。通常，本发明的药物组合物中含有约0.001％至约10％(重量)之间，优选约0.01％至约5％之间，更优选约0.05％至约2.0％(重量)之间的抗氧化剂。
当然某些螯合剂或含有巯基的化合物也可起抗氧化剂作用，例如，三(2-羧乙基)膦、半胱氨酸或二硫苏糖醇。然而，其他类型的常用抗氧化剂不含有巯基基团。还应理解的是某些含有巯基的化合物也可起螯合剂作用，例如二硫苏糖醇。然而，其他类型的常用螯合剂不含有巯基基团。还应理解的是本发明的药物组合物可包含一种以上螯合剂、含有巯基的化合物或抗氧化剂。也就是说，例如，螯合剂可单独或与一种或多种其他合适的螯合剂联合使用。
″凝血酶受体激动剂″指的是刺激或激活非蛋白酶解活化的凝血酶受体(NPAR)的化合物(R.Horvat，等，J.Cell Sci.108，1155-1164，1995)。刺激NPAR的化合物称为NPAR激动剂。NPAR为大多数细胞表面上存在的高-亲合力凝血酶受体。该NPAR组分主要负责凝血酶、蛋白酶解灭活的凝血酶和凝血酶衍生肽与细胞的高-亲合力结合。NPAR看来介导许多由凝血酶起动的细胞信号而与其蛋白酶解活性无关。一种所述信号的实例为锚定蛋白V和其他通过扣除杂交法(参见Sower，等，Experimental Cell Research 247：422(1999))鉴定的分子的上调。NPAR因此通过其与细胞表面凝血酶的高亲合力相互作用和其通过凝血酶蛋白酶解无活性的衍生物和如下述凝血酶衍生肽激动剂的激活来表征。NPAR的激活可根据分子在凝血酶或如美国专利5,352,664和5,500,412中公开的激活蛋白激酶C的分子以亚促有丝分裂浓度存在时添加至成纤维细胞而刺激细胞增殖的能力来测定。这些专利的全部教导在此作为参考并入本文。NPAR激动剂可通过此激活或通过其与结合于细胞的125I-凝血酶竞争的能力来鉴定。凝血酶肽衍生物为凝血酶受体激动剂的实例。凝血酶肽衍生物为具有小于约50个氨基酸，优选小于约33个氨基酸的多肽并且具有与对应于凝血酶原氨基酸508-530的人凝血酶片段(Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-ksp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val：SEQ ID NO：3)足够的同源性，以使该凝血酶肽衍生物对NPAR具有至少25％的TP508活性，优选至少50％。此处所述的凝血酶肽衍生物优选具有约14至23个的氨基酸，更优选约19至23个的氨基酸。可任选地，此处所述的凝血酶肽衍生物可具有C末端酰胺和/或酰化的N-末端。
″酰化的N-末端″为其中N末端氨基酸残基的氮被酰化的N-末端。例如，酰化的N末端氨基酸残基具有式：R3C(O)-NH-CHRaC(O)-。Ra为氨基酸侧链，并且R3为氢(-H)或C1-C6烷基，优选甲基(-CH3)基团。优选的酰基基团为乙酰基。N-末端的″-H″表明N-末端为未被取代的；而N-末端未标示表明该末端为酰化的或未被取代的。
″C末端酰胺″为其中α羧酸由酰胺替代的C末端氨基酸残基上的酰胺。例如，酰胺化的C末端氨基酸残基具有式：-NH-CH(Ra)C(O)-NR4R5。Ra为氨基酸侧链，并且R4和R5分别为-H、C1-C6烷基，或与其所键合的氮原子一起形成杂环基团如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或吡咯烷基。优选，C-末端酰胺为羧酰胺(-C(O)NH2)。如此处所用的，C-末端的″-NH2″表示C-末端羧酰胺；C-末端的″-OH″表明该肽具有游离的C-末端；而C-末端未标示表明该肽在C-末端为酰胺化的或具有游离的C-末端。
优选，凝血酶肽衍生物的N-末端为游离的(即，未被取代的)并且C-末端为游离的(即，未被取代的)或酰胺化的，优选羧酰胺(即，-C(O)NH2)。
用于所公开组合物中的优选的凝血酶肽衍生物由下列氨基酸序列组成：R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-R2：SEQ ID NO：1。R1为-H或R3-C(O)-；R2为-OH或-NR4R5；R3为-H或C1-C6烷基(优选-CH3)；并且R4和R5分别为-H、C1-C6烷基或与其所键合的氮原子一起形成非芳香族的杂环基团如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或吡咯烷基(优选R4和R5都为-H)。优选R1为-H并且R2为-NH2；或R1为-H并且R2为-OH。或者，可用于所公开制剂中的凝血酶肽衍生物具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列：R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2。R1和R2如上所述。然而，应理解的是在该凝血酶肽衍生物的1-9和15-23位上的0个、1个、2个或3个氨基酸可不同于SEQ ID NO：1中相应的氨基酸。还应理解的是在该凝血酶肽衍生物1-14和20-33位上的0个、1个、2个或3个氨基酸可不同于SEQ ID NO：5中相应的氨基酸。优选，该凝血酶肽衍生物中不同于SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：5中相应氨基酸的氨基酸为保守置换，并且更优选为高度保守置换。或者，具有至少14个氨基酸的SEQ ID NO：1的凝血酶肽衍生物的N末端截短的片段或具有至少18个氨基酸的SEQ ID NO：1的凝血酶肽衍生物的C末端截短的片段可用于该制剂中。另一种选择是，具有至少19个氨基酸的SEQ ID NO：5的凝血酶肽衍生物的N末端截短的片段或具有至少23个氨基酸的SEQ ID NO：5的凝血酶肽衍生物的C末端截短的片段可用于该制剂中。
″C末端截短的片段″指的是从C-末端除去一个氨基酸或氨基酸的区组而剩余的片段。″N末端截短的片段″指的是从N-末端除去一个氨基酸或氨基酸的区组而剩余的片段。如上所述，应理解的是术语″C末端截短的片段″和″N末端截短的片段″包括N-末端的酰基化和/或C-末端的酰胺化。如上所述，还应理解的是本发明包括在截短之前对原始凝血酶肽衍生物中的氨基酸残基进行了修饰的C末端截短的片段和N末端截短的片段。
用于所公开组合物中的另一种优选的凝血酶肽衍生物由SEQ IDNO：2的氨基酸序列组成：R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-R2。X1为Glu或Gln；X2为Phe、Met、Leu、His或Val；并且R1和R2如上所述。用于所公开组合物中的另一种优选的凝血酶肽衍生物由SEQ ID NO：6的氨基酸序列组成：R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-AlaGly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2。X1为Glu或Gln；X2为Phe、Met、Leu、His或Val；并且R1和R2如上所述。或者，具有至少14个氨基酸的SEQ ID NO：2的凝血酶肽衍生物的N末端截短的片段或具有至少18个氨基酸的SEQ ID NO：2的凝血酶肽衍生物的C末端截短的片段可用于该制剂中。另一种选择是，具有至少19个氨基酸的SEQ ID NO：6的凝血酶肽衍生物的N末端截短的片段或具有至少23个氨基酸的SEQ ID NO：6的凝血酶肽衍生物的C末端截短的片段可用于该制剂中。
用于所公开组合物中的另一种优选的凝血酶肽衍生物包括SEQ IDNO：3的氨基酸序列：Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val。该肽优选为23个氨基酸的长度。
用于所公开组合物中的另一种优选的凝血酶肽衍生物为TP508。TP508为具有SEQ ID NO：4氨基酸序列的凝血酶肽衍生物的实例：H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2。凝血酶肽衍生物的另一个实例具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列：H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-OH(″脱酰胺TP508″)。
由结构式(I)表示的，优选14至23个氨基酸长度的凝血酶肽衍生物也可用于所公开的制剂中：
Asp-Ala-R (I)，
其中R为丝氨酸酯酶保守区域。丝氨酸酯酶，例如胰蛋白酶、凝血酶胰凝乳蛋白酶等等，具有高度保守的区域。″丝氨酸酯酶保守区域″指的是具有这些保守区域之一的氨基酸序列的多肽或与这些保守区域之一足够同源而使得该凝血酶肽衍生物保留NPAR激活能力。在一个实施方案中，丝氨酸酯酶保守序列具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列(Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val)或是具有SEQ IDNO.8氨基酸序列的多肽的C末端截短的片段。
可用于所公开制剂中的凝血酶肽衍生物的其他实例包括TP508(或脱酰胺TP508)N末端截短的片段、具有至少14个氨基酸的N末端截短的片段或TP508(或脱酰胺TP508)C末端截短的片段、具有至少18个氨基酸的C末端截短的片段。可任选地，这些肽在C-末端被酰胺化并且在N-末端未被取代。可任选地，在另一种选择中，这些肽在C-末端被酰胺化为-C(O)-NH2并且在N-末端未被取代。
″保守置换″为一个氨基酸用具有相同净电荷和大致相同大小与形状的另一个氨基酸的替换。当其侧链中碳和杂原子总数相差不超过约四个时，具有脂肪族的或取代的脂肪族的氨基酸侧链的氨基酸具有大致相同的大小。当其侧链中的分支数相差不超过一个时，其具有大致相同的形状。其侧链中具有苯基或取代的苯基的氨基酸被认为具有几乎相同的大小与形状。下列为5组氨基酸。将多肽中的一个氨基酸用来自相同组的另一个氨基酸替换导致保守置换：
I组：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和具有C1-C4脂肪族或C1-C4羟基取代的脂肪族侧链(直链或单支链)的非天然存在的氨基酸。
II组：谷氨酸、天冬氨酸和具有羧酸取代的C1-C4脂肪族侧链(无支链或一个分支点)的非天然存在的氨基酸。
III组：赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸和具有胺或胍基取代的C1-C4脂肪族侧链(无支链或一个分支点)的非天然存在的氨基酸。
IV组：谷氨酰胺、天冬酰胺和具有酰胺取代的C1-C4脂肪族侧链(无支链或一个分支点)的非天然存在的氨基酸。
V组：苯丙氨酸、苯基甘氨酸、酪氨酸和色氨酸。
″高度保守置换″为一个氨基酸用侧链中具有相同的官能团和大小与形状几乎相同的另一个氨基酸的替换。当其侧链中碳和杂原子总数相差不超过两个时，具有脂肪族的氨基酸或取代的脂肪族氨基酸侧链的氨基酸具有几乎相同的大小。当其侧链中具有相同的分支数时，其具有几乎相同的形状。高度保守置换的实例包括亮氨酸用缬氨酸替代、丝氨酸用苏氨酸替代、谷氨酸用天冬氨酸替代以及苯丙氨酸用苯基甘氨酸替代。非高度保守取代的实例包括缬氨酸用丙氨酸替代、丝氨酸用丙氨酸替代以及丝氨酸用天冬氨酸取代。
在一个实施方案中，该公开的药物组合物包含凝血酶肽衍生物和螯合剂或药物可接受的含有巯基的化合物。优选，该公开的药物组合物包含凝血酶肽衍生物；螯合剂；和药物可接受的含有巯基的化合物。作为本发明的螯合剂，如之前所述的铜-螯合剂为优选的。
或者，该公开的药物组合物包含凝血酶肽衍生物和螯合剂，优选铜-螯合剂和/或药物可接受的含有巯基的化合物，并且进一步包含抗氧化剂。
在一个优选的实施方案中，该公开的药物组合物包含凝血酶肽衍生物和螯合剂，优选铜-螯合剂，以及抗氧化剂。在一个更优选的实施方案中，该公开的药物组合物包含凝血酶肽衍生物和螯合剂，优选铜-螯合剂，以及甲硫氨酸。优选，螯合剂为EDTA。
优选，该公开的药物组合物的pH范围在约5至约6之间，更优选，在约5.5至约6之间。在一个实例中，包含凝血酶肽衍生物和螯合剂，优选铜-螯合剂以及抗氧化剂的药物组合物的pH范围在约5至约6之间，更优选，在约5.5至约6之间。在该组合物中，优选抗氧化剂为甲硫氨酸。
本发明的另一个实施方案为用于激活需要这种治疗的患者中非蛋白酶解活化的凝血酶受体的方法。该方法包括给予有效量的此处所述的药物组合物的步骤。
″患者″优选为人，但也可以是需要用凝血酶受体激动剂治疗的动物，例如，陪伴动物(例如，狗、猫等)、家畜(例如，母牛、猪、马等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。
″需要用凝血酶受体激动剂治疗″的患者为患有可用凝血酶受体激动剂和凝血酶肽衍生物治疗以获得有益的治疗和/或预防效果的疾病和/或病症的患者。有益的效果包括症状严重程度的降低或症状发作的延缓、增加的寿命和/或疾病或病症更快或更完全的消退。例如，需要治疗的患者需要涉及软骨细胞的细胞增殖、血管生成、骨生长、心脏修复、伤口愈合、软骨生长或修复或再狭窄的抑制。
已显示凝血酶肽衍生物刺激内皮细胞、成纤维细胞和角质细胞的增殖(参见，例如，美国专利5,352,664、5,500,412，其内容在此作为参考全部并入本文)。凝血酶肽衍生物因此可用于促进急性伤口如举例来说，烧伤、皮肤创伤、外科手术创伤和骨折的愈合。此外，凝血酶肽衍生物最近显示在促进慢性伤口如，糖尿病性溃疡、静脉曲张性溃疡和褥疮的愈合中尤其有效(参见，例如，WO 03/013569，其内容在此作为参考全部并入本文)。还显示凝血酶肽衍生物刺激软骨的生长或修复以及软骨细胞的生长(参见，例如，WO 02/07748，其内容在此作为参考全部并入本文)。因此，凝血酶肽衍生物可用于在例如患有骨关节炎或关节损伤的患者中刺激软骨的生长或修复或软骨细胞的生长和修复。凝血酶肽衍生物的其他用途包括刺激骨生长以促进单纯骨折、未愈合骨折、骨和骨移植物中空隙和间隙的愈合，预防血管成形术后患者的再狭窄以及促进心脏组织的血管重现(参见，例如，WO 02/005836、WO 02/004008和美国专利申请公开2002/0128202，其内容在此作为参考全部并入本文)。
诱导的骨生长还可在患者内通常不会发现骨组织的某些部位，如需要骨移植或骨融合的部位(称为″异位″部位)是治疗上有益的。融合通常用于通过身体上使一个或多个椎骨与其相邻椎骨连接来治疗下背疼痛。通过这样的融合产生的骨位于通常不被骨组织占据的部位。诱导的在这些异位部位的骨生长可充当″移植物替代物″，借此诱导的椎骨之间的骨生长代替移植物并且不需要第二次手术以获得用于移植程序的骨。还需要骨生长的诱导用于治疗后天性的和先天性的颅面及其他骨胳或牙齿异常(参见例如，Glowacki等，Lancet 1：959(1981))；进行牙齿和牙周的重建，其中丧失的骨替换或骨增加例如在颌骨中是需要的；以及补充由牙周病引起的牙槽骨丧失以延缓或预防牙丧失(参见例如，Sigurdsson等，J.Periodontol.，66.511(1995))。
包含凝血酶肽衍生物的本发明药物组合物因此可用于上述的这类治疗。
″有效量″为与缺乏治疗时相比，导致用凝血酶肽衍生物治疗的病症的临床效果得到改善的本发明药物组合物中凝血酶肽衍生物的量。给予的凝血酶肽衍生物的量取决于疾病或病症的程度、严重程度和类型、所需治疗的全部效果和药物制剂的释放特性。其也取决于患者的健康状况、身材、体重、年龄、性别和对药物的耐受性。通常，给予凝血酶肽衍生物足够的时间以获得所期望的治疗效果。对于心脏修复的适应症，通常将每一单次注射约0.1μM至10μM或更典型地约50至250μg的凝血酶肽衍生物给药至损伤组织而用于修复速率令人满意的提高。对于软骨生长或修复的适应症，通常给予每一单次用药约0.1μg至每一单次用药约1mg的，优选每20m3约25μ至约100μg的凝血酶肽衍生物。对于慢性皮肤溃疡的治疗，通常给予每一单次用药约0.1μg至约1mg的，优选每一单次用药约1μg至约100μg的凝血酶肽衍生物。尤其，对于慢性皮肤溃疡的治疗，给予每周一至七次用药的凝血酶肽衍生物。对于骨生长的适应症，通常给予每天约1μg至约1mg的，优选每天约5μg至约100μg的凝血酶肽衍生物。
在另一个实施方案中，该公开的药物组合物进一步包含作为该药物组合物一部分的药物可接受载体。合适的药物载体可含有惰性成分，其不抑制凝血酶肽衍生物的生物学活性以及螯合剂、含有巯基的化合物和抗氧化剂的功能。载体应该是生物相容的，即无毒的、无炎性的、无免疫原性的以及在给药部位无其他不良反应的。药物可接受载体根据所选择的给药途径和所治疗的适应症而改变。药物可接受载体的实例包括，例如盐水、气雾剂、市场上可买到的惰性凝胶或补充有白蛋白、甲基纤维素或胶原基质的液体。可使用标准的药物制剂技术，例如Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，PA中所述的那些。
本发明的组合物可以是溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、凝胶、软膏、洗剂、乳膏、糊剂、油灰、挤压物、微粒、胶囊剂、片剂等等。
当凝血酶肽衍生物用于促进心脏修复和伤口愈合时通常使用凝胶制剂。凝胶由选自含油基质、水或乳剂-悬浮液基质的基质组成。含油基质含有固定油或烃类，例如白矿脂或矿物油，或吸收性基质，例如由一种或多种吸收性无水物质如无水羊毛脂组成。乳剂-悬浮液基质包含通常含有固定油、烃类等等，例如蜡、矿脂、矿物油等等的油相(分散相)，和包含水和任何水溶性物质例如添加的盐的水相(连续相)。这两相通过使用乳化剂，例如，如十二烷基硫酸钠的表面活性剂，如阿拉伯胶胶态粘土、蜂胶等等的亲水胶体而稳定。将胶凝剂添加至该基质中，其在基质中形成基体，提高其粘度至半固体的稠度。合适的胶凝剂的实例包括羟基丙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚环氧乙烷的聚合物或乙烯和氧化丙烯的共聚物(参见Cao等，J.Biomater.Sci 9：475(1998)和Sims等，Plast Reconnstr.Surg.98：843(1996)，其全部教导在此作为参考并入本文)。Pluronic凝胶为无毒的氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。其呈现热固性，使得其能在室温下以粘性液体存在，而在体温下以凝胶存在。活性成分在凝胶剂的添加之前以所需的浓度添加至该制剂中或可在胶凝过程后混合。用于促进伤口愈合治疗的凝胶可以局部外用形式给药。凝胶的制备在实施例7中描述。
除了凝胶之外的用于局部外用给药的制剂包括软膏和乳膏。软膏通常利用之前所述的含油基质制备。乳膏通常包含之前所述的乳剂-悬浮液基质。在基质形成后，活性成分以所需的浓度添加。
在另一个优选实施方案中，该公开的药物组合物为冻干丸粒，其可在使用前重构。冻干丸粒通常用于如骨生长和心脏修复的适应症。除了之前所述的其他活性成分外冻干组合物可任选地包含增量剂。合适的增量剂包括甘露糖醇、乳糖、纤维素、山梨糖醇、右旋糖、右旋糖酐、聚右旋糖、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽糖醇、赤藓醇、甘油等等。冻干组合物可重构以形成溶液，并且根据给药途径和所需的制剂可含有辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、增粘添加剂、防腐剂等等。
本发明的药物组合物通常为用于如骨生长、软骨生长或修复以及心脏修复的持续释放制剂。持续释放制剂可用于药物在数小时时间内的连续释放。聚合物常常用于形成该持续释放制剂。聚合物的实例包括聚α-羟基酯如聚乳酸/聚乙醇酸(PLGA)均聚物和共聚物、聚磷腈(PPHOS)、聚酐类和聚延胡索酸亚丙基酯(PPF)。
聚乳酸/聚乙醇酸(PLGA)均和共聚物作为持续释放赋形剂在本领域中为大家所熟知。释放速率可由熟练技术人员通过聚乳酸与聚乙醇酸的比例和聚合物分子量的改变而调整(参见Anderson，等，Adv.DrugDeliv.Rev.28：5(1997)，其全部教导在此作为参考并入本文)。在聚合物中掺入聚(乙二醇)作为共混物以形成微粒载体允许活性成分释放特性的进一步的改变(参见，Cleek等，J.Control Release 48：259(1997)，其全部教导在此作为参考并入本文)。陶瓷(Ceramics)如磷酸钙和羟磷灰石也可掺入制剂中以改善机械性能。PLGA微粒也可与pluronic凝胶或胶原混合以防止聚集作用并且使该微粒适于直接注射。TP508的PLGA微球体的制备在WO 03/061690中详细描述，其内容在此作为参考全部并入本文。
如下面结构式(I)所示，PPHOS聚合物在聚合物主链中包含交替的氮和磷而无碳：
该聚合物的特性可通过键合于聚合物主链上的侧基R和R′的合适改变来调节。例如，PPHOS的降解和由此引起的药物释放可通过改变水解不稳定性侧基的数量来控制。例如，随着咪唑基或乙基乙二醇取代的PPHOS的更多的掺入，观察到降解速率的提高(参见Laurencin等，J Biomed Mater.Res.27：963(1993)，其全部教导在此作为参考并入本文)，因此提高药物释放的速率。
结构式(II)中所示的聚酐类已经明确地限定了降解和释放特性，这些特性可以通过改变疏水或亲水单体如癸二酸和1，3-二(对-羧基苯氧基)丙烷的量来控制(参见Leong等，J.Biomed.Mater.Res.19：941(1985)，其全部教导在此作为参考并入本文)。为了提高机械强度，酐类常常与酰亚胺共聚合以形成聚酐-共-酰亚胺。适合于整形外科应用的聚酐-共-酰亚胺的实例有聚(苯三酸基亚氨基-甘氨酸-共-1，6-双(羧基苯氧基)己烷和焦苯三酸基亚氨基丙氨酸：1，6-双-(对-羧基苯氧基)己烷共聚物。
本发明的药物组合物可通过任何合适的途径，局部或全身给药。通常，给药途径取决于所用制剂的类型和所治疗的适应症。局部给药通常用于治疗创伤。如之前详细描述的，对于局部给药，药物组合物通常为乳膏、凝胶剂、软膏或气雾剂。对于某些适应症如刺激骨生长、软骨修复或生长以及心脏修复，直接将本发明的药物组合物注射到或植入治疗部位是有利的。
对于需要心脏修复、软骨生长或修复以及骨生长的适应症，本发明的药物组合物通常为可注射的形式。例如，所公开的可注射的组合物可直接注射至需要骨生长的部位并且可方便地用于填充空隙和融合骨而无需侵入性的手术。″可注射的″指该物质可经注射器通过用于注射溶液、糊剂或凝胶剂的标准的注射针来注射。可注射的组合物可静脉内或直接在需要治疗的部位给药。可注射的组合物可进一步包括生理盐水、抑菌盐水(包含约0.9％mg/mL苯甲醇的盐水)、磷酸盐缓冲盐水、Hank′s溶液、Ringer′s乳酸盐或补充有白蛋白、甲基纤维素或透明质酸的液体。可注射的组合物还可包括聚环氧乙烷的聚合物或乙烯和氧化丙烯的共聚物。如上所述，Pluronic凝胶为所述聚合物的实例并且呈现热固性，允许其在室温下以粘性液体存在，而在体温下以凝胶存在。用于可注射递送的组合物的其他成分包括聚延胡索酸亚丙基酯(PPF)共聚物的溶液和磷酸钙陶瓷的糊剂(参见Schmitz等.，J.Oral Maxillofacial Surgery 57：1122(1999)，其全部教导在此作为参考并入本文)。
可植入的药物组合物特别有益于如刺激骨生长、软骨生长或修复和心脏修复的适应症。″植入″或″部位给药″指足够接近需要治疗的部位使得当凝血酶肽衍生物从药物组合物中释放时，在该部位发生所希望的愈合(例如，与缺乏药物相比，药物存在时所治疗的病症得到改善的临床效果)。当然可植入的药物组合物还可以是之前所述的持续释放制剂或可注射的制剂。例如，可植入的药物组合物还可包含持续释放载体以在该植入部位获得缓慢而持续的药物治疗。
可植入的药物组合物可以按照手术预期的要求来成型或由医师或技师在手术期间来成型。优选使基体成型以弥补组织缺陷和采取新组织所需的形状。例如在未愈合缺陷的骨修复情况下，希望使用弥补未愈合的尺寸。在骨形成过程中，材料被身体缓慢吸收并且被具有该植入物形状的或非常接近该植入物形状的骨替代。
或者，可植入的药物组合物可在给药至例如需要骨生长的部位之前，部分地包嵌在支持性物理结构中，如网状结构、金属丝基质、不锈钢支架、带螺纹的介体融合支架等等。
在又一个选择方案中，特别便于刺激骨生长和软骨修复或生长的公开的药物组合物包括含有多孔基质的载体，其因此能用作在其上骨祖细胞和成骨细胞可以迁移和附着的骨和组织生长的骨架。所述载体称为骨传导的。对于某些应用，载体应当具有足够的机械强度以维持其立体结构并且辅助支持待联合或嫁接在一起的骨或组织部分的固定。合适的骨传导载体的实例包括胶原(例如牛胶原)、血纤蛋白、磷酸钙陶瓷(例如羟磷灰石和磷酸三钙)、硫酸钙、胍提取的异体骨和其组合。许多合适的载体是市场上可买到的，如COLLAGRAFT_(Cohension Technologies，Inc.，Palo Alto，CA)，其为羟磷灰石、磷酸三钙和纤丝状胶原的混合物，以及PRO OSTEON500TM(Interpore Cross International，Irvine，CA)，其为通过海洋珊瑚碳酸钙转化为晶状羟磷灰石而形成的羟磷灰石生物基质。可用作具有持续释放特性的骨传导载体的合成的生物降解聚合物的记载可见于Behravesh等，Clinical Orthopaedics 367：S118(1999)和Lichun等，″Controlled Drug Delivery-Designing Technologies for theFuture″中的Polymeric Delivery Vehicles for Bone Growth，Factors，Park和Mrsny eds.，American Chemical Society，Washington，DC(2000)。这些参考文献的全部教导在此作为参考并入本文。生物降解聚合物的实例包括聚α-羟基酯如聚乳酸/聚乙醇酸均聚物和共聚物、聚磷腈(PPHOS)、聚酐类和聚延胡索酸亚丙基酯，其在上文有详细描述。
或者，药物组合物可以微粒或微球体的形式植入至该部位。例如，通过手术暴露需要心脏修复、骨生长或软骨修复的部位并通过喷涂、移液、喷雾、注射等等将微粒施用至该部位上或紧靠该部位而使微粒接触或紧靠该部位。微粒还可通过内窥镜检查或通过腹腔镜检查递送至该部位。由于其为可注射的、可原位聚合的、可生物降解的材料，聚延胡索酸亚丙基酯(PPF)为用于修复骨缺陷的非常合乎需要的生物相容的可植入的载体。PPF，与乙烯基单体(N-乙烯基吡咯烷酮)和引发剂(过氧化苯甲酰)一起形成可原位聚合的可注射的溶液。其尤其适于填补多种大小和形状的骨骼缺陷(参见Suggs等，Macromolecules30：4318(1997)，Peter等，J.Biomater.Sci.Poly，.Ed.10：363(1999)和Yaszemski等，Tissue Eng.1：41(1995)，其全部教导在此作为参考并入本文)。固相组分如β-磷酸三钙和氯化钠的添加可提高PPF聚合物的机械性能(参见Peter等，J.Biomed.Mater.Res.44：314(1999)，其全部教导在此作为参考并入本文)。用于将组合物装入胶囊(如在硬的明胶或环糊精的包衣中)的方法为本领域所知(Baker，等，″Controlled Release of BiologicalActive Agents″，John Wiley和Sons，1986)。
用包含凝血酶肽衍生物的所公开的药物组合物能治疗的疾病和病症，例如创伤和血管成形术常常伴有如疼痛和感染的症状和虚弱。在某些情况下，一种或多种另外的药理学活性剂与本发明药物组合物一起共同给药来解决所述问题可能是有利的。例如，控制疼痛和炎症可能需要与止痛剂或消炎剂的共同给药。控制感染可能需要与抗微生物剂、抗生素或消毒剂的共同给药。
凝血酶肽衍生物可通过固相肽合成(例如BOC或FMOC)方法，通过液相合成，或通过其他合适的技术包括上述方法的组合来合成。已建立并广泛使用的BPC和FMOC方法在Mrrifield，J.Am.Chem.Soc.88：2149(1963)；Meienhofer，Hormonal Proteins and Peptides，C.H.Li，Ed.，Academic Press，1983，pp.48-267；以及Barany和Merrifield，The Peptides，E.Gross和J.Meienhofer，Eds.，AcademicPress，NewYork，1980，pp.3-285.中描述。固相肽合成的方法在Merrifield，R.B.，Science，232：341(1986)；Carpino，L.A.和Han，G.Y.，J.Org.Chem.，37：3404(1972)；以及Gauspohl，H.等，Synthesis，5：315(1992))中描述。这6篇文章的教导在此作为参考全部并入本文。
本发明通过下列实施例说明，这些实施例不以任何方式限制本发明。
范例
实施例1.对照实验：无二聚作用抑制剂时TP508的稳定性
将TP508溶于150mM无菌盐水中以达到5mg/ml的终浓度。将样品(100μl)转移至2ml的无菌Cryo管中并且在4℃避光保存。将样品稀释至1mg/ml并且通过利用C18柱(Alltech Adsorbosphere XLcolumn C18 90A 5μm 250×4.6mm)的反相HPLC在规定的时间点进行分析。进行梯度方法，其中流动相B在1-15分钟内从20％增加至50％(流动相A-0.1％TFA水溶液；流动相B-0.1％TFA乙腈溶液)并且注射体积为10μl。根据色谱图的面积鉴定和定量TP508、TP508二聚物和未鉴定的峰。
表1.无二聚作用抑制剂时TP508在4℃的稳定性平均峰面积，％
| 时间(天) | TP508 | TP508二聚物 | 未鉴定的峰 |
| 0 | 92.45 | 3.03 | 4.52 |
| 0.33 | 90.21 | 5.29 | 4.50 |
| 1 | 88.06 | 7.28 | 4.66 |
| 2 | 84.87 | 10.88 | 4.25 |
| 4 | 70.98 | 24.85 | 4.17 |
| 14 | 4.67 | 91.4 | 3.93 |
| 21 | 3.61 | 93.23 | 3.16 |
| 28 | 2.54 | 93.73 | 3.73 |
| 90 | 0 | 96.51 | 3.49 |
| 183 | 0 | 97.02 | 2.98 |
| 273 | 0 | 96.53 | 3.74 |
| 425 | 0 | 92.31 | 7.69 |
实施例2.螯合剂存在时TP508的稳定性
在有或无EDTA时，将TP508以1mg/ml溶解于缓冲的或未缓冲的溶液中。溶液在室温下温育并且每隔一段时间取样用于HPLC分析。二聚物形成的百分比根据得到的色谱图计算。下列溶液用于溶解TP508(1mg/mL)：
PBS，pH7.4(用N2鼓泡30分钟)
10mM Hepes，150mM NaCl，pH7.0
10mM Hepes，150mM NaCl，5mM EDTA，pH7.0
将1mL的每种溶液置于1.5mL的聚丙烯微量离心管中，并且使其在室温下静置。在规定的时间间隔，取出100μL用于实施例1中提及的HPLC方法的分析。随时间变化形成的二聚物的百分比概括在表2中。
表2.二聚物的百分比
| 0分钟 | 30分钟 | 60分钟 | 90分钟 | |
| PBS | 4.8 | 8.8 | 14.3 | 26.7 |
| Hepes/NaCl | 5.7 | 13.3 | 31.3 | 53.9 |
| Hepes/NaCI/EDTA | 6.1 | 5.9 | 6.1 | 6.2 |
在磷酸盐缓冲盐水(PBS)或Hepes/NaCl中二聚物形成的速率非常快。如所示，5mM EDTA的加入大大降低了二聚物形成的速率。这些结果表明，由于二聚物的形成被EDTA阻止或降低，二聚物形成可由痕量二价离子的存在促进。
实施例3.二聚作用抑制剂硫代甘油、EDTA或两者的组合存在时
TP508的稳定性：
如表3中所述制备的样品通常包含50μg/mL溶于Pluronic凝胶中的TP508。样品随后在4℃贮存一段时间。用于分析，样品用0.1％TFA稀释十倍并且通过HPLC分析。通常，分析50μl稀释的样品。TP508的定量用外标物来进行。在样品分析前分析双重TP508标准品。分析表3中每组的一种样品。
表3.样品的组成
| 组分 | 供应者 | 硫代甘油T | EDTAE | 硫代甘油/EDTATE | 用N2层覆盖的EDTAEN |
| 柠檬酸盐缓冲液pH5.5 | 利用柠檬酸+NaOH在实验室制备 | 82％ | 82.496％ | 82.3996％ | 82.496％ |
| 苯甲醇，NF | Spectrum | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ |
| PluronicF-127 | Spectrum | 17％ | 17％ | 17％ | 17％ |
| 单硫代甘油 | Spectrum | 0.5％ | N/A | 0.1％ | N/A |
| EDTA二钠 | Spectrum | N/A | 0.004％ | 0.0004％ | 0.004％ |
| 终pH | N/A | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 |
T-硫代甘油
E-EDTA
TE-硫代甘油/EDTA
EN-含有N2的EDTA
时间0：
如图1所示，对于如表3中所述制备的所有样品，在时间0观察到极低浓度的二聚物。分别在含有硫代甘油(T组)和硫代甘油/EDTA(TE组)的样品中观察到包含约20％和6％的总样品的未知峰。这些未知峰具有稍大于TP508的保留时间，表明其可能对应于TP508和硫代甘油的加合物，因为加合物形成的量与这两种样品中硫代甘油的含量稍微成正比。
4℃两周的贮存：
在4℃贮存两周的样品显示与如图2中所示的在时间0的样品基本上相同的二聚物浓度。在含有EDTA(E组)或EDTA w/N2(EN组)的样品中，超过90％的TP508仍然保持其单体形式。
4℃两个月的贮存
如图3中所示，含有二聚作用抑制剂(T、E、TE和EN组)的所有样品相比无二聚作用抑制剂的样品显示提高的TP508稳定性。含有硫代甘油和EDTA(TE组)的样品显示与在时间0的样品基本上相同的二聚物量，表明TP508甚至在硫代甘油和EDTA存在下贮存两个月后仍保持其单体形式而基本上无二聚物，仅有10％的TP508-硫代甘油加合物。含有EDTA(E组)或EDTA w/N2(EN组)的样品中大约80％的TP508仍为单体。凝胶剂制备期间具有氮气层看起来不影响二聚作用。含有硫代甘油(T组)的样品显示大约60％的TP508保持其单体形式而剩下的大约40％的TP508形成了TP508-硫代甘油加合物。这些结果表明EDTA和含有巯基的化学品可用于稳定TP508免受二聚作用。
实施例4.EDTA和抗氧化剂存在时TP508的稳定性：
检验下列抗氧化剂与EDTA联合抑制TP508二聚作用的能力。用于制剂中的正常的％在下列表4中显示：
表4.样品的组成
| 抗氧化剂 | 低 | 高 |
| 抗坏血酸 | 0.1 | 1.0 |
| 巯基乙酸 | 0.05 | 0.2 |
| 半胱氨酸盐酸盐 | 0.1 | 0.5 |
| 甲硫氨酸 | 0.1 | 0.5 |
制备和使用凝胶基质(17％ Pluronic，0.0004％EDTA和含有防腐剂的柠檬酸盐缓冲液，pH5.0)。每种抗氧化剂(或低或高的％)以所需的浓度添加。随后，将TP508添加至凝胶中以达到50μg/ml的浓度。样品在4℃温育3周。随后，100μl样品用900μl 0.1％的TFA稀释并且根据实施例1中所述的方法通过HPLC分析。样品分析之前分析双重标准品。此外，分析含有防腐剂和抗氧化剂的空白凝胶。
结果在下面表5中显示。简言之，TP508在高浓度的抗氧化剂存在时在4℃三周都很稳定。除抗坏血酸外，低浓度的抗氧化剂也是有效的。
表5.TP508随时间变化的浓度(μg/ml)
| 抗坏血酸 | 1％ | 0.1％ |
| 时间0 | 43.4μg/ml | 39.6μg/ml |
| 3周(4℃) | 44.0μg/ml | 23.8μg/ml |
| 巯基乙酸 | 0.2％ | 0.05％ |
| 时间0 | 46.7μg/ml | 47.1μg/ml |
| 3周(4℃) | 46.8μg/ml | 43.7μg/ml |
| 半胱氨酸盐酸盐 | 0.5％ | 0.1％ |
| 时间0 | 51.5μg/ml | 49.8μg/ml |
| 3周(4℃) | 48.9μg/ml | 53.3μg/ml |
| 甲硫氨酸 | 0.5％ | 0.1％ |
| 时间0 | 46.9μg/ml | 45.3μg/ml |
| 3周(4℃) | 51.6μg/ml | 48.8μg/ml |
实施例5.TP508在螯合剂(EDTA)和抗氧化剂存在时在不同DH
范围内的稳定性
检验含有10μM EDTA的缓冲样品制剂在不同pH并且在pH5.5时随抗氧化剂的加入抑制TP508二聚作用和其他分子形式形成的能力。在不同pH和抗氧化剂百分比下所检验的样品在表6中显示。
表6：检验样品的组成
| 组： | 条件： |
| 1 | pH4.5 |
| 2 | pH5.0 |
| 3 | pH5.5 |
| 4 | pH5.5，0.5％(w/v)半胱氨酸 |
| 5 | pH5.5，0.5％(w/v)甲硫氨酸 |
| 6 | pH5.5，0.2％(v/v)巯基乙酸 |
| 7 | pH6.0 |
在含有10μM EDTA的柠檬酸盐缓冲液(50mM，pH4.5至6.0)中制备TP508。将样品过滤灭菌并且在室温下远离任何光源进行温育。在指定的时间点，通过HPLC分析每种样品以测定TP508的单体浓度(表7)、二聚物百分比(表8)、加合物的百分比(表9)和未知的分子个体(表10)。
表7：TP508从时间0到第28天的浓度(μg/mL)
| 条件： | 时间0 | 第4天 | 第12天 | 第28天 |
| pH4.5 | 48.03 | 45.13 | 43.27 | 37.77 |
| pH 5.0 | 50.50 | 48.35 | 47.99 | 44.26 |
| pH5.5 | 52.07 | 48.51 | 48.76 | 45.61 |
| pH5.5，0.5％(w/v)半胱氨酸 | 50.35 | 41.55 | 32.85 | 31.77 |
| pH5.5，0.5％(w/v)甲硫氨酸 | 51.29 | 48.96 | 49.18 | 45.79 |
| pH5.5，0.2％(v/v)巯基乙酸 | 48.57 | 41.28 | 38.54 | 30.29 |
| pH6.0 | 50.95 | 48.64 | 50.86 | 46.21 |
表8：从时间0到第28天的二聚物％
| 条件： | 时间0 | 第4天 | 第12天 | 第28天 |
| pH4.5 | 0.66 | 1.92 | 3.44 | 6.75 |
| pH5.0 | 0.77 | 1.22 | 1.42 | 1.93 |
| pH5.5 | 0.73 | 1.40 | 1.76 | 2.69 |
| pH5.5，0.5％(w/v)半胱氨酸 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| pH5.5，0.5％(w/v)甲硫氨酸 | 0.80 | 1.10 | 1.36 | 1.38 |
| pH5.5，0.2％(v/v)巯基乙酸 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| pH6.0 | 0.87 | 1.66 | 2.13 | 3.38 |
表9：从时间0到第28天的其它％+加合物峰％
| 条件： | 时间0 | 第4天 | 第12天 | 第28天 |
| pH4.5 | 0.00 | 1.83 | 3.72 | 13.69 |
| pH5.0 | 0.00 | 1.33 | 2.72 | 10.06 |
| pH5.5 | 0.00 | 0.79 | 1.28 | 6.55 |
| pH5.5，0.5％(w/v)半胱氨酸 | 1.63 | 16.32 | 31.86 | 34.73 |
| pH5.5，0.5％(w/v)甲硫氨酸 | 0.00 | 0.80 | 1.31 | 7.22 |
| pH5.5，0.2％(v/v)巯基乙酸 | 4.85 | 15.62 | 21.36 | 38.97 |
| pH6.0 | 0.00 | 0.87 | 0.45 | 5.18 |
表10：二聚物和未知物的形成速率
| pH | 二聚作用的速率 | 未知物形成的速率 |
| 4.5 | 0.2121 | 0.4862 |
| 5.0 | 0.0376 | 0.3574 |
| 5.5 | 0.0644 | 0.2328 |
| 6.0 | 0.0835 | 0.1791* |
| 5.5+Met | 0.0183* | 0.2574 |
*最低值
结果表明如表8所示相对于在pH范围为4.5至6.0的柠檬酸盐缓冲液中形成的二聚物，该研究中检验的所有抗氧化剂阻止或降低TP508的二聚作用。表9中的结果表明由于缺乏巯基基团甲硫氨酸不能产生TP508加合物。这些结果表明根据该无任何抗氧化剂的实验，抑制TP508二聚物形成的最适pH为pH 6.0。随着在pH5.5时0.5％(w/v)甲硫氨酸的添加，获得表10中所示的最慢速率(0.0183)。未知物形成的速率与4.5至6.0的pH成反比，表明TP508在该缓冲体系易于酸水解。此外，该实验中甲硫氨酸并不阻止或导致未知物的形成。简言之，甲硫氨酸看起来为阻止或降低TP508的二聚作用而不形成TP508加合物的最好的抗氧化剂并且该实验中未知峰形成的最慢速率是在pH6.0时。
实施例6.二价螯合剂对TP508二聚作用的影响
检验已知螯合铜离子的二价螯合剂，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和红菲绕啉二磺酸(BPADA)抑制TP508二聚物形成的能力。
条件：
A.50mM乙酸盐/100mM NaCl，pH5.4
B.50mM乙酸盐/100mM NaCl，pH5.4，含有10μM DTPA
C.50mM乙酸盐/100mM NaCl，pH5.4，含有10μM BPADA
程序：
TP508(10μg/mL)在有或无螯合剂时室温下在聚丙烯离心管中温育并且通过毛细管电泳在指定的时间点进行分析以监测任何二聚物的形成。
结果：
表11.来自样品A：50mM乙酸盐/100mM NaCl，pH5.4的二聚物百分比
| 时间 | ％二聚物 |
| 2分钟 | 0 |
| 1小时 | 17 |
| 3.5小时 | 30 |
| 4.5小时 | 37 |
| 5.5小时 | 47 |
| 21小时 | 81 |
| 28小时 | 74 |
| 4天 | 100 |
| 5天 | 100 |
表12.来自样品B：50mM乙酸盐/100mM NaCl，pH5.4，含有10μMDTPA的二聚物百分比
| 时间 | ％二聚物 |
| 22分钟 | 0 |
| 2.5小时 | 0 |
| 4小时 | 0 |
| 5小时 | 0 |
| 6小时 | 0 |
| 21小时 | 0 |
| 28小时 | 0 |
| 4天 | 0 |
| 5天 | 0 |
表13.来自样品C：50mM乙酸盐/100mM NaCl，pH5.4，含有10μMBPADA的二聚物百分比
| 时间 | ％二聚物 |
| 10分钟 | 0 |
| 3小时 | 0 |
| 4小时 | 0 |
| 5小时 | 41 |
| 6小时 | 0 |
| 22小时 | 0 |
| 29小时 | 0 |
| 4天 | 0 |
| 5天 | 17 |
这些结果表明除EDTA之外的螯合剂也可稳定TP508以阻止或降低二聚物的形成。
实施例7.Pluronic凝胶中TP508的制备
将TP508(3.60mg，Bachem Fmoc)加至Pluronic凝胶(72mL)，在100mL玻璃烧杯中用磁力搅拌棒得到50μg/mL的浓度。将凝胶在4℃搅拌1小时以促进彻底混合。对于样品D，将凝胶在利用氮气层的氮保护气氛下搅拌。凝胶随后填充至1mL聚丙烯小瓶的边缘。小瓶用Teflon衬里的盖子盖上以防止任何气泡引入凝胶中。样品在4℃贮存或在抽屉中(25℃)避光贮存。
在一种商品化制剂中，TP508可加至充分配制的凝胶中或加至含有如实施例3、表3中所述的合适稳定剂的中间相中。
虽然本发明已经参考其优选的实施方案详细说明和描述，但是本领域技术人员应该理解的是在不背离由附加的权利要求所涵盖的本发明范围的情况下可进行形式和细节上的各种改变。
Claims (26)
1.一种药物组合物，包含：
a)23个氨基酸的多肽，其氨基酸序列为Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val(SEQ ID NO：3)；和
b)螯合剂和/或药物可接受的含有巯基的化合物。
2.权利要求1的药物组合物，另外包含抗氧化剂。
3.权利要求1的药物组合物，其中螯合剂为铜-螯合剂。
4.权利要求3的药物组合物，其中铜-螯合剂选自二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和红菲绕啉二磺酸(BPADA)。
5.权利要求3的药物组合物，其中铜-螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、青霉胺、三乙撑四胺、N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、2，3，2′-四胺(2，3，2′-tet)、新亚铜试剂、N，N，N′，N′-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、1，10-菲咯啉(PHE)、四亚乙基五胺(TEPA)、三亚乙基四胺和三(2-羧乙基)膦(TCEP)。
6.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物包含药物可接受的含有巯基的化合物，选自硫代甘油、巯基乙醇、硫甘醇、硫二甘醇、半胱氨酸、硫葡糖、二硫苏糖醇(DTT)和二硫-双-马来酰亚胺乙烷(DTME)。
7.权利要求2的药物组合物，其中抗氧化剂选自生育酚、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷胱甘肽、生育三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜碱、丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、姜黄素、维生素E、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯和巯基乙酸。
8.权利要求1的药物组合物，包含铜-螯合剂和药物可接受的含有巯基的化合物。
9.权利要求2的药物组合物，其中该组合物包含螯合剂和抗氧化剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中该抗氧化剂为甲硫氨酸。
11.一种药物组合物，其包含肽衍生物H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2(SEQ ID NO：4)，以及螯合剂和/或药物可接受的含有巯基的化合物。
12.权利要求11的药物组合物，其中该组合物包含螯合剂和抗氧化剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中该抗氧化剂为甲硫氨酸。
14.权利要求1或11的药物组合物，其选自片剂；胶囊剂；微粒制剂；溶液；悬浮液或酏剂；持续释放的制剂；可注射的制剂；可植入的制剂和局部制剂。
15.权利要求1或11的药物组合物在制备用于促进软骨生长或修复的药物中的用途。
16.权利要求1或11的药物组合物在制备用于促进骨生长的药物中的用途。
17.权利要求1或11的药物组合物在制备用于促进伤口愈合的药物中的用途。
18.权利要求1或11的药物组合物在制备用于促进慢性伤口愈合的药物中的用途。
19.权利要求1或11的药物组合物在制备用于促进心脏修复的药物中的用途。
20.权利要求1或11的药物组合物在制备用于抑制再狭窄的药物中的用途。
21.凝胶形式的药物组合物在制备用于促进软骨生长或修复的药物中的用途，所述药物组合物包含肽H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2(SEQ ID NO.4)，螯合剂和抗氧化剂。
22.凝胶形式的药物组合物在制备用于促进骨生长的药物中的用途，所述药物组合物包含肽H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2(SEQ ID NO.4)，螯合剂和抗氧化剂。
23.凝胶形式的药物组合物在制备用于促进伤口愈合的药物中的用途，所述药物组合物包含肽H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2(SEQ ID NO.4)，螯合剂和抗氧化剂。
24.凝胶形式的药物组合物在制备用于促进慢性伤口愈合的药物中的用途，所述药物组合物包含肽H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2(SEQ ID NO.4)，螯合剂和抗氧化剂。
25.凝胶形式的药物组合物在制备用于促进心脏修复的药物中的用途，所述药物组合物包含肽H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2(SEQ ID NO.4)，螯合剂和抗氧化剂。
26.凝胶形式的药物组合物在制备用于抑制再狭窄的药物中的用途，所述药物组合物包含肽H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2(SEQ ID NO.4)，螯合剂和抗氧化剂。
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