JP5044829B2 - トロンビンペプチド誘導体のための医薬組成物 - Google Patents
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Description
（関連出願）
本出願は、2003年12月31日に出願された米国仮出願番号第60/533,730号（全教示は、本明細書中で参照として援用される）の恩恵を主張する。
本出願は、2003年12月31日に出願された米国仮出願番号第60/533,730号（全教示は、本明細書中で参照として援用される）の恩恵を主張する。
（発明の背景）
トロンビンは、前駆体、プロ-トロンビンの形態で、血液血漿中に存在する、セリンプロテアーゼである。トロンビンは、非タンパク質分解活性トロンビンレセプターとして公知の特異的な細胞表面レセプターの活性化によって、様々な組織からの幅広い種類の細胞に対する成長促進活性として知られてきた。例えば、トロンビンが、血管形成、新たな血管の発達を促進し、内皮細胞増殖を刺激することが示されている（米国特許第5,352,664号、第5,500,412号を参照、その内容は、その全体で、本明細書中で参照として援用される）。
トロンビンは、前駆体、プロ-トロンビンの形態で、血液血漿中に存在する、セリンプロテアーゼである。トロンビンは、非タンパク質分解活性トロンビンレセプターとして公知の特異的な細胞表面レセプターの活性化によって、様々な組織からの幅広い種類の細胞に対する成長促進活性として知られてきた。例えば、トロンビンが、血管形成、新たな血管の発達を促進し、内皮細胞増殖を刺激することが示されている（米国特許第5,352,664号、第5,500,412号を参照、その内容は、その全体で、本明細書中で参照として援用される）。
トロンビンペプチド誘導体は、少なくとも部分的にトロンビンのアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を有するトロンビンの合成アナログであり、非-タンパク質分解活性トロンビンレセプターに対して活性である。例えば、ヒトプロ−トロンビンのアミノ酸508〜530由来のトロンビンペプチド誘導体は、本発明者らによってトロンビンレセプターを媒介する細胞刺激の促進ならびに創傷の処置、骨成長および軟骨成長または修復の刺激、ならびに心臓組織修復の促進におけるそれらの使用について記載されている（例えば、米国特許第5,352,664号、第5,500,412号、WO 02/07748、WO 02/005836、WO 02/004008およびWO 03/013569を参照、本明細書中においてその内容は参照としてその全体が援用される）。
トロンビンペプチド誘導体は、創傷の処置に対するそれらの治療的活性のために、薬剤として顕著なポテンシャルを示し、骨成長および軟骨成長を刺激し、ならびに心臓修復を促進する。残念ながら、しかし、トロンビンペプチド誘導体は二量体化に対して大いに感受性がある。例えば、TP508は、トロンビンペプチド誘導体の例の一つであり、H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2（配列番号：4）のアミノ酸配列を有し、時間をかけて二量体化し、中性pHの一定の緩衝溶液中で約2〜約4時間の半減期、および無菌食塩水中の高ペプチド濃度で約7日間の半減期を有する(実施例１参照)。
従って、延長期間にわたってトロンビンペプチド誘導体の純度を維持し、二量体化を防ぐまたは減少させる方法を発展させる必要があるので、トロンビンペプチド誘導体は長い貯蔵寿命を有し、延長期間の貯蔵の後でさえも、正確で再生産可能な用量を送達することが出来る。
（発明の概要）
トロンビンペプチド誘導体および二量体化阻害剤を含む医薬組成物は、本質的に二量体ではないトロンビンペプチド誘導体の単量体の形態を保持することが、今日見出されている。二量体化阻害剤は、トロンビンペプチド誘導体の二量体化を阻害するまたは減少させる化合物である。二量体化阻害剤は、キレート剤および/またはチオール含有組成物を含む。１つの例では、キレート剤（エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)）の存在中のTP508は、4℃で2週間にわたって、90重量％よりも大きい単量体の形態を保持した（実施例３を参照）。抗酸化剤をまた、キレート剤および/またはチオール含有化合物との組み合わせで使用し得る。この発見に基づいて、本発明は、トロンビンペプチド誘導体および二量体化阻害剤を含む新規の医薬組成物、ならびにかかる処置の必要な被験体における非タンパク質分解活性トロンビンレセプターを活性化させる方法を提供する。
トロンビンペプチド誘導体および二量体化阻害剤を含む医薬組成物は、本質的に二量体ではないトロンビンペプチド誘導体の単量体の形態を保持することが、今日見出されている。二量体化阻害剤は、トロンビンペプチド誘導体の二量体化を阻害するまたは減少させる化合物である。二量体化阻害剤は、キレート剤および/またはチオール含有組成物を含む。１つの例では、キレート剤（エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)）の存在中のTP508は、4℃で2週間にわたって、90重量％よりも大きい単量体の形態を保持した（実施例３を参照）。抗酸化剤をまた、キレート剤および/またはチオール含有化合物との組み合わせで使用し得る。この発見に基づいて、本発明は、トロンビンペプチド誘導体および二量体化阻害剤を含む新規の医薬組成物、ならびにかかる処置の必要な被験体における非タンパク質分解活性トロンビンレセプターを活性化させる方法を提供する。
本発明の１つの態様は、トロンビンペプチド誘導体およびキレート剤および/または薬学的に許容され得るチオール含有化合物を含有する医薬組成物である。該医薬組成物は更に、任意に抗酸化剤を含有する。
本発明の他の態様は、かかる処置の必要な被験体における非タンパク質分解活性トロンビンレセプターを活性化させる方法である。該方法は、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。
本発明の医薬組成物の利点として、以前可能であったよりも、トロンビンペプチド誘導体に対する、より長い貯蔵寿命が挙げられる。従って、長期の貯蔵後ですら、トロンビンペプチド誘導体による正確および再現性のある用量を送達することが可能である。該医薬組成物を、血管形成および細胞増殖が有益であろう疾患および/または状態の処置および/または予防において使用し得る。該医薬組成物を、例えば、骨成長、軟骨成長もしくは修復、および創傷（糖尿病の潰瘍）の治癒を加速するため、ならびに、処置の非存在において骨の成長が起きないであろう部位（例えば、非癒合骨折、骨の空隙および間隙、または骨移植）における骨成長を刺激するために使用し得る。本発明の医薬組成物をまた、血管形成後の患者における再狭窄を予防するおよび心臓組織中の血管を再生するために使用し得る。
（発明の詳細な説明）
出願人らは、二量体化阻害剤（キレート剤またはチオール含有化合物）の存在下で、本質的に二量体のないそれらの単量体の形態を保持することを見出した（例えば、２ヶ月にわたって90重量％よりも大きい遊離、および好ましくは2ヶ月にわたって90重量％よりも大きい遊離）（実施例３）。該キレート剤およびチオール含有化合物を、共にまたは別々で、トロンビンペプチド誘導体の二量体化を防止または減少させるために使用し得る。抗酸化剤を、キレート剤および/またはチオール含有化合物との組み合わせで使用し得る。
出願人らは、二量体化阻害剤（キレート剤またはチオール含有化合物）の存在下で、本質的に二量体のないそれらの単量体の形態を保持することを見出した（例えば、２ヶ月にわたって90重量％よりも大きい遊離、および好ましくは2ヶ月にわたって90重量％よりも大きい遊離）（実施例３）。該キレート剤およびチオール含有化合物を、共にまたは別々で、トロンビンペプチド誘導体の二量体化を防止または減少させるために使用し得る。抗酸化剤を、キレート剤および/またはチオール含有化合物との組み合わせで使用し得る。
本明細書で使用される「キレート剤」は、金属イオンまたは金属イオン類（例えば、鉛、コバルト、鉄もしくは銅イオン等）に、同時に結合し得る複数の部位（2、3、4以上）を有する化合物である。結合部位は、典型的には酸素、窒素、硫黄またはリンを含有する。例えば、EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)の塩は、４つの酢酸の部分（CH2C(O)O-）の酸素原子およびEDTAのエチレンジアミン部分(>N-CH2-CH2-N<)の窒素原子を介する金属イオンまたは金属イオン類による少なくとも4〜6つの結合を形成し得る。キレート剤はまた、金属または金属イオンへの複数の結合部位を有するポリマーを含むことも理解される。好ましくは、本発明のキレート剤は無毒性であり、投与される用量で許容できない副作用を引き起こさない。本発明のキレート剤として、銅キレート剤が好ましい。「銅キレート剤」は、銅イオンまたは銅イオン類に結合し得るキレート剤をいう。銅キレート剤の例は、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ペニシラミン、トリエンチン、N,N'-ジエチルジチオカルバメート(DDC)、2,3,2'-テトラアミン(2,3,2'-tet)、ネオクプロイン、N,N,N',N'-テトラキス(2-ピリジルメチル)エチレンジアミン(TPEN)、1,10-フェナントロリン(phenanthroline)(PHE)、テトラエチレンペンタミン(TEPA)、トリエチレンテトラアミンおよびトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)を含む。更なるキレート剤は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)およびバソフェナントロリン(bathophenanthroline)ジスルホン酸 (BPADA)を含む。EDTAは、好ましいキレート剤である。本発明の医薬組成物で示されるキレート剤の典型的な量は、約0.00001重量％〜約0.1重量％、好ましくは約0.0001重量％〜約0.05重量％の範囲である。
本明細書で使用される「薬学的に許容され得るチオール含有化合物」は、少なくとも１つのチオール(-SH)基を含み、投与される用量で許容できない副作用を引き起こさない化合物である。薬学的に許容され得るチオール含有化合物の例は、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオグルコース、ジチオトレイトール(DTT)およびジチオ-ビス-マレイミドエタン(maleimidoethane)(DTME)を含む。典型的に、約0.001重量％〜約5重量％、好ましくは、約0.05重量％〜約1.0重量％の薬学的に許容され得るチオール含有化合物は、本発明の医薬組成物中に存在する。
本明細書中で使用される「抗酸化剤」は、酸化剤（酸素等）によって引き起こされる酸化反応を防止するまたは減少させるのに用いられる化合物である。抗酸化剤の例は、トコフェロール、システイン、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、チオグリコール酸、および抗酸化剤ペプチド（例えば、ターメリン(turmerin)等）を含む。典型的に、約0.001重量％〜約10重量％、好ましくは、約0.01重量％〜約5重量％、より好ましくは、約0.05重量％〜約2.0重量％の抗酸化剤は、本発明の医薬組成物中に存在する。
あるキレート剤またはチオール含有化合物はまた、抗酸化剤（例えば、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン、システインもしくはジチオトレイトール）として機能し得ることを理解されたい。あるチオール含有化合物はまた、キレート剤、例えば、ジチオトレイトールとして機能し得ることも理解されたい。しかし、一般に用いるキレート剤の他の型は、チオール基を含まない。一般に使用される抗酸化剤の他の型は、しかしながら、チオール基を含まない。本発明の医薬組成物は、１つより多いキレート剤、チオール含有化合物または抗酸化剤を含有し得ることも理解されたい。すなわち、例えば、キレート剤は単独または１つ以上の他の適したキレート剤との組み合わせで使用され得る。
「トロンビンレセプターアゴニスト」とは、非タンパク質分解活性トロンビンレセプター(NPAR)を刺激するまたは活性化する化合物をいう（R.Horvat,ら J.Cell Sci. 108, 1155-1164, 1995）。NPARを刺激する化合物は、NPARアゴニストと呼ばれる。NPARは、ほとんどの細胞の表面上に存在する高親和性トロンビンレセプターである。このNPAR成分は、主にトロンビンの高親和性結合、タンパク質非分解活性トロンビン、および細胞に対するトロンビン由来ペプチドの原因である。NPARは、タンパク分解活性から独立したトロンビンによって起こされた多くの細胞シグナルを介在させることが明らかである。かかるシグナルの１つの例は、アネキシンVのアップレギュレーション(upregulation)およびサブストラクティブハイブリダイゼーションによって同定される他の分子である（Sower,ら, Experimental Cell Research 247:422(1999)を参照）。NPARは、それゆえ、細胞表面におけるトロンビンによる高親和性相互作用ならびに以下に記載のトロンビンのタンパク分解的不活性誘導体およびトロンビン由来ペプチドアゴニストによる活性化によって、特徴付けられる。米国特許第5,352,664号および第5,500,412号に開示されるように、NPAR活性は、副次分裂促進(submitogenic)濃度のトロンビンまたはプロテインキナーゼCを活性化する分子の存在下で線維芽細胞に添加された場合、細胞増殖を刺激する分子の能力に基づいて評価され得る。これらの特許の全教示は、参照として本明細書中に援用される。NPARアゴニストを、細胞に結合する125I-トロンビンと競合するかかる活性体またはそれらの能力によって同定し得る。トロンビンペプチド誘導体は、トロンビンレセプターアゴニストの例である。トロンビンペプチド誘導体は、約50個未満のアミノ酸、好ましくは約33個未満のアミノ酸を有するポリペプチドであり、該トロンビンペプチド誘導体がNPARにおいてTP508の活性の少なくとも25％、好ましくは少なくとも50％を有するように、プロトロンビンアミノ酸508〜530:Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val(配列番号：３)に対応するヒトトロンビンのフラグメントに対して充分な相同性を有する。本明細書中に記載されるトロンビンペプチド誘導体は、好ましくは約14〜23個のアミノ酸、より好ましくは約19〜23個のアミノ酸を有する。任意に、本明細書に記載のトロンビンペプチド誘導体は、C-末端アミドおよび/またはアシル化N-末端を有し得る。
「アシル化N-末端」は、N-末端アミノ酸残基の窒素がアシル化されているN-末端である。例えば、アシル化N-末端アミノ酸残基は、式：R3C(O)-NH-CHRaC(O)-を有する。Raはアミノ酸側鎖であり、R3は、水素(-H)またはC1〜C6アルキル基、好ましくはメチル(-CH3)基である。好ましいアシル基は、アセチル基である。N-末端における「-H」は、N-末端が非置換であることを指し；N-末端の明示がないことは、該末端がアシル化されているかまたは非置換であることを指す。
「C-末端アミド」とは、アルファカルボン酸がアミドと置換されたC-末端アミノ酸残基におけるアミドである。例えば、アミド化C-末端アミノ酸残基は、式：-NH-CH(Ra)C(O)-NR4R5を有する。Raはアミノ酸側鎖であり、R4およびR5は、独立して水素、C1〜C6アルキル基であるか、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環基（ピペリジニル、モルホリニル、チオモリフィニル(thiomorphinyl)もしくはピロリジニル等）である。好ましくは、C-末端アミドはカルボキサミド(-C(O)NH2)である。本明細書中で使用される場合、C-末端における「-NH2」は、C-末端カルボキサミドを示し；C-末端における「-OH」は、該ペプチドが遊離C-末端を有することを示し；C-末端の明示がないことは、該ペプチドがC-末端においてアミド化されているかまたは遊離C-末端を有することを示す。
好ましくは、トロンビンペプチド誘導体のN-末端は遊離（すなわち非置換）しており、C-末端は遊離（すなわち非置換）しているか、またはアミド化されており、好ましくはカルボキサミド（すなわち、-C(O)NH2）である。
開示された組成物における使用のための好ましいトロンビンペプチド誘導体は、以下のアミノ酸配列：R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-R2（配列番号：１）から成る。R1は-HまたはR3-C(O)-である；R2は-OHまたは-NR4R5である；R3は-HまたはC1-C6アルキル基（好ましくは-CH3）である；ならびにR4およびR5は、独立して水素、C1〜C6アルキル基であるか、それらが結合する窒素原子と共に、非芳香族ヘテロ環基（ピペリジニル、モリホリニル、チオモリフィニルもしくはピロリジニル等）である（好ましくはR4およびR5は両方-Hである）。好ましくは、R1は-HでありR2は-NH2である；またはR1は-HでありR2は-OHである。あるいは、開示された製剤において使用され得るトロンビンペプチド誘導体は、配列番号：５のアミノ酸配列：R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2を有する。R1およびR2は上記に記載される。しかしながら、トロンビンペプチド誘導体中の1〜9および15〜23位の0、1、2、または3つのアミノ酸は、配列番号：１において対応するアミノ酸とは異なり得ることが理解される。また、トロンビンペプチド誘導体中の1〜14および20〜33位の0、1、2、または3つのアミノ酸は、配列番号：5において対応するアミノ酸とは異なり得ることも理解される。好ましくは、配列番号：１または配列番号：5において対応するアミノ酸とは異なるトロンビンペプチド誘導体におけるアミノ酸は、保存的置換であり、より好ましくは高度な保存的置換である。あるいは、少なくとも14個のアミノ酸を有する配列番号：１のトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメントまたは少なくとも18個のアミノ酸を有する配列番号：１のトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメント(truncated fragment)を、製剤中で使用し得る。他の選択は、少なくとも19個のアミノ酸を有する配列番号：５のトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメントまたは少なくとも23個のアミノ酸を有する配列番号：５のトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを製剤中で使用し得ることである。
「C-末端切断フラグメント」は、C-末端からアミノ酸またはアミノ酸のブロックを取り除いた後に残るフラグメントをいう。「N-末端切断フラグメント」は、N-末端からアミノ酸またはアミノ酸のブロックを取り除いた後に残るフラグメントをいう。用語「C-末端切断フラグメント」および「N-末端切断フラグメント」は、上記のように、N-末端におけるアシル化および/またはC-末端におけるアミド化を包含することが理解される。本発明が、上記のように切断前に、最初のトロンビンペプチド誘導体において作製されたアミノ酸残基の変更によるC-末端切断フラグメントおよびN-末端切断フラグメント切断フラグメントを含むことが理解される。
開示された組成物における使用のための他の好ましいトロンビンペプチド誘導体は、配列番号：２のアミノ酸配列：R1-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-R2から成る。X1はGluまたはGlnである；X2はPhe、Met、Leu、HisまたはValである；ならびにR1およびR2は上記のとおりである。開示された組成物における使用のための他の好ましいトロンビンペプチド誘導体は、配列番号：６のアミノ酸配列：R1-Asp-Asn-Met-Phe-Cys-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-X1-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-X2-Val-Met-Lys-Ser-Pro-Phe-R2から成る。X1はGluまたはGlnである；X2はPhe、Met、Leu、HisまたはValである；ならびにR1およびR2は上記のとおりである。あるいは、少なくとも14個のアミノ酸を有する配列番号：2のトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメント、または少なくとも18個のアミノ酸を有する配列番号：2のトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを、製剤中で使用し得る。他の選択は、少なくとも19個のアミノ酸を有する配列番号：6のトロンビンペプチド誘導体のN-末端切断フラグメントまたは少なくとも23個のアミノ酸を有する配列番号：6のトロンビンペプチド誘導体のC-末端切断フラグメントを、製剤中で使用し得ることである。
開示された組成物における使用のための他の好ましいトロンビンペプチド誘導体は、配列番号：３のアミノ酸配列：Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Valを含有する。このペプチドは、好ましくは23個のアミノ酸長である。
開示された組成物における使用のための他の好ましいトロンビンペプチド誘導体は、TP508である。TP508は、配列番号：4のアミノ酸配列：H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2を有するトロンビンペプチド誘導体の例である。トロンビンペプチド誘導体の他の例は、配列番号：７のアミノ酸配列:H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-OH(「脱アミド TP508」)を有する。
構造式(I)で表わされるトロンビンペプチド誘導体（好ましくは、14〜23個のアミノ酸長）を、開示される式：
Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｒ （I）,
（式中、Ｒはセリンエステラーゼ保存ドメインである）
において使用し得る。セリンエステラーゼ（例えば、トリプシン、トロンビン、キモトリプシン等）は、高度に保存された部位を有する。「セリンエステラーゼ保存ドメイン」は、これらの保存領域の１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをいい、トロンビンペプチド誘導体がNPAR活性化能力を保持するために、これらの保存部位の１つと十分に相同性である。１つの態様において、セリンエステラーゼ保存配列は、配列番号８のアミノ酸配列（Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val）または配列番号８のアミノ酸配列を有するポリペプチドのC-末端切断フラグメントを有する。
Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｒ （I）,
（式中、Ｒはセリンエステラーゼ保存ドメインである）
において使用し得る。セリンエステラーゼ（例えば、トリプシン、トロンビン、キモトリプシン等）は、高度に保存された部位を有する。「セリンエステラーゼ保存ドメイン」は、これらの保存領域の１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをいい、トロンビンペプチド誘導体がNPAR活性化能力を保持するために、これらの保存部位の１つと十分に相同性である。１つの態様において、セリンエステラーゼ保存配列は、配列番号８のアミノ酸配列（Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val）または配列番号８のアミノ酸配列を有するポリペプチドのC-末端切断フラグメントを有する。
開示された製剤において使用され得るトロンビンペプチド誘導体の他の例は、TP508（または脱アミノTP508）のN-末端切断フラグメント(該N-末端切断フラグメントは少なくとも14個のアミノ酸を有する)、またはTP508（もしくは脱アミノTP508）のC-末端切断フラグメント(該C-末端切断フラグメントは少なくとも18個のアミノ酸を有する)を含む。任意に、これらのペプチドは、C-末端でアミド化され、N-末端で非置換である。他の選択では、任意に、これらのペプチドは、C末端で-C(O)-NH2としてアミド化され、N-末端で非置換である。
「保存的置換」は、あるアミノ酸の、同じ正味電荷ならびにほぼ同じサイズおよび形状を有する別のアミノ酸との置換である。脂肪族または置換脂肪族アミノ酸側鎖を有するアミノ酸は、その側鎖中の炭素およびヘテロ原子の合計数がわずか約4個しか違っていない場合、ほぼ同じサイズを有する。側鎖中の分枝数がわずか1個しか違っていない場合は、それらはほぼ同じ形状を有する。側鎖にフェニルまたは置換フェニル基を有するアミノ酸は、およそ同じサイズおよび形状を有すると考えられる。アミノ酸の5つのグループを以下に列挙する。ポリペプチド中のアミノ酸を同じグループの別のアミノ酸と置換すると、保存的置換となる：
グループI：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、およびC1〜C4脂肪族またはC1〜C4水酸基置換脂肪族側鎖(直鎖または一分枝)を有する天然に存在しないアミノ酸。
グループII：グルタミン酸、アスパラギン酸およびカルボン酸置換C1〜C4脂肪族側鎖(無枝または一分枝点)を有する天然に存在しないアミノ酸。
グループIII：リジン、オルニチン、アルギニンおよびアミンまたはグアニジノ(guanidino)置換C1〜C4脂肪族側鎖(無枝または一分枝点)を有する天然に存在しないアミノ酸。
グループIV：グルタミン、アスパラギンおよびアミド置換C1〜C4脂肪族側鎖(無枝または一分枝点)を有する天然に存在しないアミノ酸。
グループV：フェニルアラニン、フェニルグリシン、チロシンおよびトリプトファン。
グループI：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、およびC1〜C4脂肪族またはC1〜C4水酸基置換脂肪族側鎖(直鎖または一分枝)を有する天然に存在しないアミノ酸。
グループII：グルタミン酸、アスパラギン酸およびカルボン酸置換C1〜C4脂肪族側鎖(無枝または一分枝点)を有する天然に存在しないアミノ酸。
グループIII：リジン、オルニチン、アルギニンおよびアミンまたはグアニジノ(guanidino)置換C1〜C4脂肪族側鎖(無枝または一分枝点)を有する天然に存在しないアミノ酸。
グループIV：グルタミン、アスパラギンおよびアミド置換C1〜C4脂肪族側鎖(無枝または一分枝点)を有する天然に存在しないアミノ酸。
グループV：フェニルアラニン、フェニルグリシン、チロシンおよびトリプトファン。
「高度な保存的置換」は、あるアミノ酸の、側鎖に同じ官能基を有しほとんど同じサイズおよび形状を有する別のアミノ酸との置換である。脂肪族または置換脂肪族アミノ酸側鎖を有するアミノ酸は、その側鎖中の炭素およびヘテロ原子の合計数がわずか2個しか違っていない場合、ほとんど同じサイズを有する。側鎖中に同数の分枝を有する場合は、それらはほとんど同じ形状を有する。高度な保存的置換の例としては、ロイシンの代わりにバリン、セリンの代わりにスレオニン、グルタミン酸の代わりにアスパラギン酸およびフェニルアラニンの代わりにフェニルグリシンが挙げられる。高度に保存的ではない置換の例としては、バリンの代わりにアラニン、セリンの代わりにアラニンおよびセリンの代わりにアスパラギン酸が挙げられる。
１つの態様において、開示された医薬組成物は、トロンビンペプチド誘導体およびキレート剤または薬学的に許容され得るチオール含有化合物のいずれかを含有する。好ましくは、開示された医薬組成物は、トロンビンペプチド誘導体；キレート剤；および薬学的に許容され得るチオール含有化合物を含有する。本発明のキレート剤として、前記のような銅-キレート剤が好ましい。
あるいは、開示された医薬組成物は、トロンビンペプチド誘導体およびキレート剤、好ましくは銅-キレート剤および/または薬学的に許容され得るチオール含有化合物を含有し、更に、抗酸化剤を含有する。
好ましい態様において、開示された医薬組成物は、トロンビンぺプチド誘導体およびキレート剤、好ましくは銅キレート剤、ならびに抗酸化剤を含む。更に好ましい態様において、開示された医薬組成物は、トロンビンぺプチド誘導体およびキレート剤、好ましくは銅キレート剤、ならびにメチオニンを含む。好ましくは、キレート剤はEDTAである。
好ましくは、開示された医薬組成物は約5〜約6、より好ましくは約5.5〜約6のpHの範囲である。ある例において、医薬組成物（トロンビンぺプチド誘導体およびキレート剤、好ましくは銅キレート剤、ならびに抗酸化剤を含む）は約5〜約6、より好ましくは約5.5〜約6のpHの範囲である。この組成物において、好ましくは、抗酸化剤はメチオニンである。
本発明の別の態様は、かかる処置を必要とする被験体において非タンパク分解性の活性化トロンビンレセプターを活性化する方法である。該方法は、本明細書記載の有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。
「被験体」は好ましくはヒトであるが、トロンビンレセプターアゴニストで処置を必要とする動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であり得る。
トロンビンレセプターアゴニストで「処置を必要する」被験体は、トロンビンレセプターアゴニストおよびトロンビンぺプチド誘導体で処置され得る疾患および／または状態を有する被験体であり、有益な治療および／または予防効果を達成する。有益な成果として、症状の重篤度における減少または症状の開始における遅延、拡大された寿命および／または疾患もしくは状態のより早い或いはより完全な解決が挙げられる。例えば、処置を必要とする被験体は、軟骨細胞を含む細胞増殖、血管新生、骨成長、心臓修復、創傷治癒、軟骨成長もしくは修復、または再狭窄の阻害を必要とする。
トロンビンぺプチド誘導体は内皮細胞、線維芽細胞、およびケラチン生成細胞の増殖を刺激することが示されてきた（例えば、米国特許第5,500,412号および第5,352,664号を参照、その内容はその全体の中で参照によって本明細書に援用される）。トロンビンぺプチド誘導体はそれゆえに例えば、日焼け、皮膚創傷、外科創傷および骨折等の急性創傷の治癒を促進するのに用いられ得る。さらに、トロンビンぺプチド誘導体は最近、糖尿病潰瘍、静脈潰瘍、およびとこずれ等の慢性創傷の治癒を促進することに特に効果的であることが示されてきている（例えば、WO 03/013569参照、その内容はその全体の中で参照として本明細書に援用される）。トロンビンぺプチド誘導体はまた、軟骨成長または修復、および軟骨細胞の成長を促進することが示されてきている（例えば、WO 02/07748参照、その内容はその全体の中で参照として本明細書に援用される）。このように、トロンビンぺプチド誘導体は、例えば、骨関節炎または関節傷害を有する患者において、軟骨成長もしくは修復、または軟骨細胞の成長および修復を刺激するのに使用され得る。トロンビンぺプチド誘導体の他の使用は骨成長を刺激することを含み、単純な骨折、非癒合骨折、骨の空隙と間隙および骨移植の治癒、血管形成術後の患者の再狭窄の予防ならびに心臓組織の血管再生の促進を促進する（例えば、WO 02/005836, WO 02/004008、および米国特許出願公報第2002/0128202号、その内容はその全体の中で参照として本明細書に援用される）。
誘導された骨成長はまた、被験体内のある部位（「異所」部位と称される）で治療上有益であり得、そこで骨移植または骨癒合を必要とする部位のように、骨組織は通常発見されない。癒合は通常、物理的に1以上の椎骨をその隣接に結合することで下部の背痛を処置するために使用される。かかる癒合で作られる骨は、骨組織で通常占有されない部位に配置される。これらの異所部位で誘導された骨成長は「移植置換」として作用し得、そこで椎骨間で誘導された骨成長が移植片と取って代わり、移植手順のための骨を摘出するために第二の手術の必要を回避する。骨成長の誘導はまた、後天性および先天性の顔面頭蓋ならびに他の骨格または歯の異常を処置する（例えば、Glowackiら、Lancet 1: 959(1981)参照）；顎骨内等で損失した骨の置換または骨の増強が必要とされる歯および歯周の再構成を行なう；ならびに歯周病から生じる歯槽骨の損失を補充し歯の損失を遅延または予防する（例えば、Sigurdssonら、J. Periodontol., 66:511(1995)参照）ために必要とされる。
トロンビンぺプチド誘導体を含む本発明の医薬組成物はそれゆえ、前記記載のような処置において用いられ得る。
「有効量」は、本発明の医薬組成物におけるトロンビンぺプチド誘導体の量であり、これは処置なしと比較してトロンビンぺプチド誘導体で処理される状態の改善された臨床効果をもたらす。投与されるトロンビンぺプチド誘導体の量は疾患または状態の程度、重篤度、および型、所望される量の治療、ならびに医薬製剤の放出特性に依存する。それはまた、被験体の健康、大きさ、体重、年齢、性および薬剤耐性に依存する。典型として、トロンビンぺプチド誘導体は十分な期間、投与され、所望の治療効果を達成する。心臓修復の指標のために、トロンビンぺプチド誘導体の単一注入に付き、典型的に約0.1μM〜10μMまたはより典型的に約50〜250μｇが、修復の速度における十分な増大のために損傷組織に投与される。軟骨成長または修復の指標のために、典型的に単一適用に付き約0.1μgからトロンビンぺプチド誘導体の単一適用に付き約1mg、好ましくは20立方mmに付き約25μg〜約100μgを投与する。慢性皮膚潰瘍の処置のために、典型的に単一適用に付き約0.1μg〜約1mg、好ましくは単一投与に付き約1μg〜約100μg、のトロンビンぺプチド誘導体を投与する。特に、１週間に付き1〜7回の適用のトロンビンぺプチド誘導体が、慢性皮膚潰瘍の処置のために投与される。骨成長の指標のために、典型的に1日に付き約1μg〜約1mg、好ましくは1日に付き約5μg〜約100μg、のトロンビンぺプチド誘導体を投与する。
他の態様において、開示された医薬組成物はさらに、医薬組成物の一部として薬学的に許容され得る担体を含む。適切な医薬担体は、不活性成分を含み得、これはトロンビンペプチド誘導体の生物学的活性、キレート剤、チオール含有化合物および抗酸化剤の機能を阻害しない。担体は、生体適合性（即ち、無毒性、非炎症性、非免疫原性および投与部位での他の所望されない反応が無い）であるべきである。薬学的に許容され得る担体は、選択された投与経路および処置される指標に従って変化する。薬学的に許容され得る担体の例示としては、例えば、塩水、エアロゾル、市販の不活性ゲル、またはアルブミン、メチルセルロースもしくはコラーゲンマトリックスを添加した液体が挙げられる。標準の医薬製剤技術はRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに記載されるもののように使用され得る。
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳化液、シロップ、ゲル、軟膏、ローション、クリーム、ペースト、パテ剤、押し出し成形製品、微粒子、カプセル、錠剤等であり得る。
ゲル製剤は、心臓修復および創傷治癒を促進するためにトロンビンペプチド誘導体を使用する場合、通常使用される。ゲルは油脂性基材、水、または乳化−懸濁基材から選択される基材から成る。油脂性基材は白色ワセリンあるいは鉱物油等の固定油もしくは炭水加物、または例えば、吸着無水物質もしくは例えば、脱水ラノリンの物質からなる吸着性基材を含む。乳化−懸濁基材は、ロウ、ワセリン、鉱物油、等の典型的な固定油、炭水化物等を含む油相（内部相）等、ならびに水および付加塩等の任意の水溶性物質を含む水相（連続相）を含む。該二相は、乳化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、アカシアコロイダル粘土等の親水性コロイド、ビーガム(Beegum)等の使用で安定化する。該基材に基材中でマトリックスを形成するゲル化剤を添加し、半固体の濃度まで粘度を増大させる。適切なゲル化剤の例としては、ハイドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリ（エチレンオキサイド）のポリマーまたはエチレンおよびプロピレンオキサイドのコポリマーが挙げられる (Caoら、J. Biomater. Sci 9:475(1998)およびSimら、Plast Reconstr. Surg. 98:843(1996)を参照、全教示は参照として本明細書に援用される) 。プルロニック（Pluronic）ゲルは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドの無毒性ブロックコポリマーである。それらは室温で粘性液体として存在可能であるが、体温でゲルとして存在可能な熱硬化特性を示す。活性成分は、ゲル化剤の添加地点の前に所望の濃度で製剤に添加され、またはゲル化プロセス後に混合され得る。創傷治癒を促進する処置のためのゲルは、局所の局部投与で投与され得る。ゲルの調製は実施例７に記載されている。
ゲル以外の局所の局部投与のための製剤は、軟膏およびクリームを含む。軟膏は典型的に前記記載の油脂性基材を用いて調製される。クリームは一般に、前記記載の乳化−懸濁基材を含む。基材の製剤後に、活性成分を所望の濃度で添加する。
別の好ましい態様において、開示された医薬組成物は、使用前に再構成され得る凍結乾燥ペレットである。凍結乾燥ペレットは一般に、骨成長および心臓修復等の指標のために使用される。凍結乾燥組成物は前記記載の他の活性成分に加えて、充填剤を任意に含む。適切な充填剤としては、マンニトール、ラクトース、セルロース、ソルビトール、デキストロース、デキストラン、ポリデキストロース、マルチトール、キシリトール、イソマルト、エリトリトール、グリセロール等が挙げられる。凍結乾燥組成物は再構成され、溶液を形成し得、投与経路および所望の調製に依存して、湿潤剤もしくは乳化剤、pH緩衝剤、粘度強化添加物、防腐剤等の補助物質を含み得る。
本発明の医薬組成物は典型的に、骨成長、軟骨成長または修復および心臓修復等の指標のための保持放出製剤である。保持放出製剤は、数時間の間、連続的な医薬の放出のために提供し得る。ポリマーはしばしば、保持放出製剤を形成するのに使用される。ポリマーの例としては、ポリ乳酸／ポリグリコール酸(PLGA)ホモポリマーおよびコポリマー、ポリホスファゼン(PPHOS)、ポリアンヒドライドおよびポリ(プロピレンフマル酸)(PPF)等のポリα−ヒドロキシエステルが挙げられる。
ポリ乳酸／ポリグリコール酸(PLGA)ホモポリマーおよびコポリマーは保持放出ビヒクルとして当該分野で周知である。放出の速度は、ポリグリコール酸の割合に対するポリ乳酸およびポリマーの分子量の変化によって当業者に調節され得る(Andersonら、Adv. Drug Deliv. Rev. 28:5(1997)参照、全教示は参照として本明細書に援用される)。混合としてのポリマー内へのポリ（エチレングリコール）の取り込みをして、微粒子担体を形成することが、活性成分の放出プロフィールの変更をさらに可能にする(Cleekら、J. Control Release 48:259(1997)参照、全教示は参照として本明細書に援用される)。リン酸カルシウムおよびヒドロキシアパタイト等のセラミックはまた、製剤に取り込まれ、物理的特性を向上させ得る。PLGA微粒子はまた、プルロニックゲルまたはコラーゲンと混合され、凝集を防止し、直接注入に適切な微粒子を作製し得る。TP508のPLGA微粒子の調製はWO 03/061690に詳細に記載され、その内容はその全体の中で参照として本明細書に援用される。
PPHOSポリマーは、以下の構造式（Ｉ）に示すように、ポリマー主鎖に炭素を有さない交互の窒素およびリンを含む。
ポリマーの特性は、ポリマー主鎖に結合する側鎖RおよびR’の適切な変化で調節され得る。例えば、PPHOSの分解およびPPHOSによる薬剤放出は、加水分解性の不安定な側鎖の量を変化させることで制御され得る。イミダゾリルまたはエチルグリコール置換PPHOSのいずれかの取り込みが増大すると、例えば、分解速度における増加が見られ(Laurencinら、J Biomed Mater. Res. 27:963(1993)参照、全教示は参照として本明細書に援用される)、薬剤放出の速度を増大させる。
構造式（ＩＩ）に示すポリアンヒドライドは、十分定義された分解および放出特性を有し、これはセバシン酸および1,3-ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン等の疎水性または親水性モノマーの量を変化させることを含むことによって制御され得る(Leongら、J. Biomed. Mater. Res. 19:941(1985)参照、全教示は参照として本明細書に援用される)。物理的強度を向上させるために、アンヒドライドはしばしば、イミドと共重合化され、ポリアンヒドライド−コ−イミドを形成する。整形外科の適用に適切なポリアンヒドライド−コ−イミドの例は、ポリ(トリメリチルイミド−グリシン−コ−1,6−ビス(カルボキシフェノキシ)ヘキサンおよびピロメリチルイミドアラニン：1,6−ビス(p-カルボキシフェノキシ)へキサンコポリマーである。
本発明の医薬組成物は、局所性または全身性の任意の適切な経路によって投与され得る。典型的に、投与経路は、使用される製剤の型および処置される指標に依存する。局所投与は一般に、創傷処置のために使用される。局所投与のために、医薬製剤は典型的に、詳細に前記記載のクリーム、ゲル、軟膏またはエアロゾルである。骨成長、軟骨修復または成長および心臓修復の刺激等のある指標のために、処置部位に直接、本発明の医薬組成物を注入または移植することが利点である。
心臓修復、軟骨成長または修復および骨成長を必要とする指標のために、本発明の医薬組成物は典型的に注入可能な形態である。例えば、開示された注入可能な組成物は、骨成長を必要とする部位に直接注入され得、簡便に使用され、侵襲性手術を必要とすることなく間隙を補充し骨を癒合し得る。「注入可能」とは、材料が、溶液、ペーストまたはゲルの注入に使用される標準の針を通してシリンジによって注入され得ることを意味する。注入可能な組成物は、処置が必要な部位で静脈内または直接投与され得る。注入可能な組成物としてはさらに、生理食塩水、細菌発育抑制食塩水(0.9% mg/ml ベンジルアルコールを含む食塩水)、リン酸緩衝食塩水、ハンクス溶液、リンガー乳酸、またはアルブミン、メチルセルロース、もしくはヒアルロン酸を添加した液体が挙げられ得る。注入可能な組成物はまた、ポリ(エチレンオキサイド)のポリマーまたはエチレンおよびプロピレンオキサイドのコポリマーを含み得る。プルロニックゲルは、かかるポリマーの例であり、前記のように室温で粘性液体として存在可能であるが、体温でゲルとして存在可能な熱硬化特性を示す。注入可能な送達組成物の他の組成物としては、ポリ(プロピレンフマル酸)(PPF)コポリマーの溶液およびリン酸カルシウムセラミックのペーストが挙げられる(Schmitzら、J. Oral Maxillofacial Surgery 57:1122(1999)参照、全教示は参照として本明細書に援用される)。
移植可能な医薬組成物は、骨成長、軟骨成長または修復および心臓修復の刺激等の指標のために特に有用である。「移植」または「部位に投与」とは、処置を必要とする部位への十分な近接を意味し、その結果、所望の治癒(例えば、薬剤の非存在下と比較して薬剤の存在下で処置される状態の臨床効果を向上させること)が、トロンビンペプチド誘導体が医薬組成物から放出される際に、該部位で生じる。移植可能な医薬組成物はまた、前記記載の保持放出製剤または注入可能な製剤であり得ることを理解されたい。例えば、移植可能な医薬組成物はまた、保持放出担体を含み、移植部位において緩やかで連続的な薬物治療を達成し得る。
移植可能な医薬組成物は、手術を見越して所望のように形成され得るか、または手術中、医者もしくは技術者によって形成され得る。マトリックスを形成して、組織の欠陥を渡らせ、新しい組織の所望の形態を取ることが好ましい。非癒合欠陥の骨修復の場合において、例えば、非癒合を渡らせる大きさを使用することが望ましい。骨形成手順において、材料は、徐々に体に吸収され、移植の形状にまたは移植の形状にほとんど近く、骨に置換される。
また、移植可能な医薬組成物は、例えば、骨成長を必要とする部位に投与する前にメッシュ、ワイヤーマトリックス、ステンレス鋼鉄ケージ、細線体内癒合ケージ等の支持物理構造等に部分的に封入され得る。
さらに別の選択において、特に骨成長および軟骨修復または成長を刺激するための開示された医薬組成物は、多孔質マトリックスを含む担体を有利に含み、これは骨および組織成長の足場として役立ち得、その上で骨前駆細胞および骨形成細胞が移動および結合し得る。かかる担体は、骨伝導といわれる。ある適用のために、該担体は、十分な機械強度を有し、その３次元構造を維持し、共に結合または移植される骨または組織部分の固定化を支持するのに役立つ。適切な骨伝導担体の例としては、コラーゲン(例えば、ウシコラーゲン)、フィブリン、リン酸カルシウムセラミック(例えば、ハイドロキシアパタイトおよびリン酸三カルシウム)、硫酸カルシウム、グアニジン抽出同種異系骨およびその組み合わせが挙げられる。多くの適切な担体がCOLLAGRAFT（登録商標）(Cohension Technologies, Inc., Palo Alto, CA)（ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムおよび繊維性コラーゲンの混合物である）、およびPRO OSTEON 500TM(Interpore Cross International, Irvine, CA)（結晶化ハイドロキシアパタイトへの海洋サンゴ炭酸カルシウムの転化で形成されたハイドロキシアパタイトバイオマトリックスである）のように入手可能である。保持放出特性を有する骨伝導担体として働き得る合成生物分解性ポリマーの記載は、Behraveshら、Clinical Orthopaedics 367:S118(1999)および「Controlled Drug Delivery - Designing Technologies for the Future」ParkおよびMrsny編、American Chemical Society, Washington, DC(2000)のLichunら、Polymeric Delivery Vehicles for Bone Growth Factorsに見出され得る。これらの参照の全教示は参照として本明細書に援用される。生物分解性ポリマーの例としては、ポリ乳酸／ポリグルコール酸ホモポリマーおよびコポリマー、ポリホスファゼン(PPHOS)、ポリアンヒドライドおよびポリ（プロピレンフマル酸）等のポリα−ヒドロキシエステルが挙げられ、詳細に前記記載されている。
また、医薬組成物は、微粒子または微小球の形態で該部位に移植され得る。例えば、微粒子は、心臓修復、骨成長、または軟骨修復を必要とする部位に接触してまたはすぐ付近に置かれ、外科的に該部位を曝露すること、およびペインティング、ピペッティング、吹きかけること、注入すること等で該部位にまたはすぐ近くに微粒子を適用することのいずれかによる。微粒子はまた、内視鏡またはラパロスコピーで該部位に送達され得る。ポリ（プロピレンフマル酸）（PPF）は、骨欠陥の修復における使用のための非常に望ましい生体適合性の移植可能な担体であるのは、それらが注入可能、インシチュ重合可能、生物分解性材料であるからである。PPFは、ビニルモノマー（N-ビニルピロリジノン）および開始剤（ベンゾイルペルオキシド）と組み合わせて、インシチュで重合され得る注入可能な溶液を形成する。それは、広範囲の様々な大きさおよび形状の骨格欠陥を充填するのに特に適切である（Suggsら、Macromolecules 30:4318(1997), Peterら、J. Biomater. Sci. Poly., 編. 10:363(1999)およびYaszemski ら、Tissue Eng. 1:41 (1995)、全教示は参照として本明細書に援用される）。β−リン酸三カルシウムおよび塩化ナトリウム等の固相成分の添加は、PPFポリマーの物理的特性を向上し得る（Peterら、J. Biomed. Mater. Res. 44:314(1999)、全教示は参照として本明細書に援用される）。組成物をカプセル化する方法（硬化ゼラチンまたはシクロデキストランのコーティングにおける等）は、当該分野で公知である（Bakerら、「Controlled Release of Biological Active Agents」, John Wiley and Sons,1986）。
トロンビンペプチド誘導体を含む開示された医薬組成物で処置され得る、疾患および状態、例えば創傷および血管形成はしばしば、痛みおよび感染等の症状および病気を伴う。ある例において、本発明の医薬組成物と共に１つ以上の更なる薬学的活性剤を共投与することが利点であり、かかる問題に言及し得る。例えば、痛みおよび炎症を管理することは、鎮痛剤または抗炎症剤との共投与を必要とし得る。感染を管理することは、抗菌剤、抗生物質または消毒剤との共投与を必要とし得る。
トロンビンペプチド誘導体は、固相ペプチド合成（例えば、BOCもしくはFMOC）方法で、溶液相合成で、または前述の方法の組み合わせを含む他の適切な技術で合成され得る。BOCおよびFMOC法は、確立されかつ広く使用され、Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 88:2149(1963); Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, C.H. Li, 編, Academic Press, 1983, pp. 48-267; およびBarany and Merrifield, in The Peptides, E. Gross and J. Meienhofer, 編., Academic Press, New York, 1980, pp.3-285に記載されている。固相ペプチド合成方法は、Merrifield, R.B., Science, 232:341(1986);Carpino, L.A. および Han, G. Y., J. Org. Chem.,37:3404(1972);ならびにGauspohl, Hら、Synthesis, 5:315(1992)に記載されている。これらの６つの記事の教示はその全体の中で参照として本明細書に援用される。
本発明は、以下の実施例によって例証され、いかなる方法に限定されることを意図しない。
実施例１ 対照実験：二量体化阻害剤の非存在下におけるTP508の安定性
TP508を150 mM滅菌食塩水に溶解し、最終濃度を5 mg/mlにした。試料（100μl）を2 mlの滅菌クリオチューブに移し、遮光して4℃で保存した。試料を1 mg/mlに希釈して、規定の時点で、C18カラム（Alltech Adsorbosphere XLカラムC18 90A 5μm 250 x 4.6 mm）を用いて逆相HPLCにより解析した。1〜15分で20％から50％に増加する移動相Bにおいて、濃度勾配法を行い（水中の移動相A-0.1％TFA；アセトニトリル中の移動相B-0.1％TFA）、注射量は10μlである。TP508、TP508二量体および未同定ピークをクロマトグラムの面積から同定し、定量化した。
TP508を150 mM滅菌食塩水に溶解し、最終濃度を5 mg/mlにした。試料（100μl）を2 mlの滅菌クリオチューブに移し、遮光して4℃で保存した。試料を1 mg/mlに希釈して、規定の時点で、C18カラム（Alltech Adsorbosphere XLカラムC18 90A 5μm 250 x 4.6 mm）を用いて逆相HPLCにより解析した。1〜15分で20％から50％に増加する移動相Bにおいて、濃度勾配法を行い（水中の移動相A-0.1％TFA；アセトニトリル中の移動相B-0.1％TFA）、注射量は10μlである。TP508、TP508二量体および未同定ピークをクロマトグラムの面積から同定し、定量化した。
実施例２ キレート剤存在下のTP508の安定性
EDTAを添加するかまたは非添加で、TP508を1 mg/mlで緩衝または非緩衝溶液に溶解した。溶液を室温でインキュベートし、HPLCによる解析のためのインターバルで試料を得た。得られたクロマトグラムから、二量体を形成する割合を計算した。TP508の溶解（1 mg/ml）に以下、
PBS、pH 7.4（N2により30分間散布された）
10 mM Hepes、150 mM NaCl、pH 7.0
10 mM Hepes、150 mM NaCl、5 mM EDTA、pH 7.0 、
の溶液を用いた。
各溶液1 mLを1.5 mLポリプロピレン微細遠心分離チューブに移し、室温で静置した。規定のインターバルで、実施例１で述べたHPLC法による解析のために、100μLを除去した。時間をかけて（over time）形成される二量体の割合を表２に要約する。
EDTAを添加するかまたは非添加で、TP508を1 mg/mlで緩衝または非緩衝溶液に溶解した。溶液を室温でインキュベートし、HPLCによる解析のためのインターバルで試料を得た。得られたクロマトグラムから、二量体を形成する割合を計算した。TP508の溶解（1 mg/ml）に以下、
PBS、pH 7.4（N2により30分間散布された）
10 mM Hepes、150 mM NaCl、pH 7.0
10 mM Hepes、150 mM NaCl、5 mM EDTA、pH 7.0 、
の溶液を用いた。
各溶液1 mLを1.5 mLポリプロピレン微細遠心分離チューブに移し、室温で静置した。規定のインターバルで、実施例１で述べたHPLC法による解析のために、100μLを除去した。時間をかけて（over time）形成される二量体の割合を表２に要約する。
リン酸緩衝食塩水（PBS）またはHepes/NaCl中で、二量体形成の速度は非常に迅速であった。示されるように、5 mM EDTAの添加により二量体形成の速度は大きく減少した。二量体の形成はEDTAにより妨げられるかまたは減少するので、微量の二価イオンが存在することにより二量体形成が促進され得ることが、これらの結果により示唆される。
実施例３ 二量体化阻害剤、チオグリセロール、EDTAまたは両方の組み合わせの存在下におけるTP508の安定性
表３で述べられるように、調製された試料は、プルロニックゲルに溶解した、50μg/mLのTP508を典型的に含んでいた。次いで、試料を4℃、時間をかけて保存した。解析のため、試料を0.1％TFAで10倍に希釈して、HPLCにより解析した。典型的に、50μLの希釈試料を解析した。外部標準によりTP508の定量化を行った。試料の解析より前に、二重のTP508標準を解析した。表３の各群から一試料を解析した。
表３で述べられるように、調製された試料は、プルロニックゲルに溶解した、50μg/mLのTP508を典型的に含んでいた。次いで、試料を4℃、時間をかけて保存した。解析のため、試料を0.1％TFAで10倍に希釈して、HPLCにより解析した。典型的に、50μLの希釈試料を解析した。外部標準によりTP508の定量化を行った。試料の解析より前に、二重のTP508標準を解析した。表３の各群から一試料を解析した。
T-チオグリセロール
E-EDTA
TE-チオグリセロール/EDTA
EN-N2を有するEDTA
E-EDTA
TE-チオグリセロール/EDTA
EN-N2を有するEDTA
時間0
図1に示すように、時間0において、表３で述べられたような全ての調製された試料について、非常に低い濃度の二量体が観察された。チオグリセロール（グループT）およびチオグリセロール/EDTA（グループTE）それぞれを含む試料において、全試料の約20％および6％を含む未知のピークを観察した。これらの未知のピークはTP508よりもわずかに大きい時間を保持し、そのことは二試料中で付加物形成の量がチオグリセロール含有量に対してある程度比例するために、未知のピークがTP508およびチオグリセロールの付加物に対応し得たことを示唆する。
図1に示すように、時間0において、表３で述べられたような全ての調製された試料について、非常に低い濃度の二量体が観察された。チオグリセロール（グループT）およびチオグリセロール/EDTA（グループTE）それぞれを含む試料において、全試料の約20％および6％を含む未知のピークを観察した。これらの未知のピークはTP508よりもわずかに大きい時間を保持し、そのことは二試料中で付加物形成の量がチオグリセロール含有量に対してある程度比例するために、未知のピークがTP508およびチオグリセロールの付加物に対応し得たことを示唆する。
4℃、2週間の保存
図２で示すように、二週間4℃で保存した試料は、時間0においてと本質的に同じである二量体の濃度を示した。EDTA（グループE）またはEDTA w/N2（グループEN）を含む試料について、90％以上のTP508は依然、単量体の形態を維持していた。
図２で示すように、二週間4℃で保存した試料は、時間0においてと本質的に同じである二量体の濃度を示した。EDTA（グループE）またはEDTA w/N2（グループEN）を含む試料について、90％以上のTP508は依然、単量体の形態を維持していた。
4℃、二ヶ月の保存
図3に示すように、二量体化阻害剤を含む全試料（グループT、E、TEおよびEN）は、二量体化阻害剤を含まない試料と比較してTP508の安定性の増加を示した。チオグリセロールおよびEDTAの両方を含む試料（グループTE）は、時間0において本質的に同じ量の二量体の量を示し、このことはチオグリセロールおよびEDTAの存在下で二ヶ月間の保存後でさえも、10％のTP508-チオグリセロール付加物のみを有して本質的に二量体のない単量体の形態を維持したことを示唆する。EDTA（グループE）またはEDTA w/N2（グループEN）を含む試料中で、およそ80％のTP508が単量体を維持した。ゲルの調製中に窒素ブランケットを有することが二量体化に影響しているのではないようである。チオグリセロールを含む試料（グループT）により、およそ60％のTP508が単量体の形態を維持し、残りおよそ40％のTP508がTP508-チオグリセロール付加物を形成することが示された。これらの結果により、EDTAおよびチオ含有化学物質により二量体化からTP508を安定化し得ることが示される。
図3に示すように、二量体化阻害剤を含む全試料（グループT、E、TEおよびEN）は、二量体化阻害剤を含まない試料と比較してTP508の安定性の増加を示した。チオグリセロールおよびEDTAの両方を含む試料（グループTE）は、時間0において本質的に同じ量の二量体の量を示し、このことはチオグリセロールおよびEDTAの存在下で二ヶ月間の保存後でさえも、10％のTP508-チオグリセロール付加物のみを有して本質的に二量体のない単量体の形態を維持したことを示唆する。EDTA（グループE）またはEDTA w/N2（グループEN）を含む試料中で、およそ80％のTP508が単量体を維持した。ゲルの調製中に窒素ブランケットを有することが二量体化に影響しているのではないようである。チオグリセロールを含む試料（グループT）により、およそ60％のTP508が単量体の形態を維持し、残りおよそ40％のTP508がTP508-チオグリセロール付加物を形成することが示された。これらの結果により、EDTAおよびチオ含有化学物質により二量体化からTP508を安定化し得ることが示される。
実施例４ EDTAおよび抗酸化剤の存在下におけるTP508の安定性
EDTAとの組み合わせにおけるTP508の二量体化を阻害する抗酸化剤の能力について、以下の抗酸化剤を試験した。形式化に用いた通常の％を以下の表４に示した。
EDTAとの組み合わせにおけるTP508の二量体化を阻害する抗酸化剤の能力について、以下の抗酸化剤を試験した。形式化に用いた通常の％を以下の表４に示した。
ゲルベース（17％ プルロニック、0.0004％ EDTAおよび防腐剤添加のpH5.0クエン酸バッファー）を調製して用いた。抗酸化剤の各種類（低または高のいずれかの％）を所望の濃度で添加した。次いで、TP508をゲルに加え、50μg/mlの濃度にした。試料を4℃で3週間インキュベートした。次いで、100μlの試料を900μlの0.1％ TFAで希釈して、実施例１記載の方法に従いHPLCにより解析した。試料を解析する前に第二の標準を解析した。また、防腐剤および抗酸化剤を加えたブランクゲルも解析した。
結果を表５に示す。手短に、TP508は、4℃、3週間の高濃度の抗酸化剤において非常に安定であった。アスコルビン酸以外で、低濃度の抗酸化剤もまた有効であった。
実施例５ キレート剤（EDTA）および抗酸化剤の存在下における種々のpH範囲でのTP508の安定性
種々のpHおよび抗酸化剤を加えたpH 5.5で、TP508の二量体化および他の分子形態の形成を阻害する抗酸化剤の能力について、10μM EDTAを加えた緩衝試料の調製物を試験した。種々のpHで試験した試料および抗酸化剤のパーセントを表６に示す。
種々のpHおよび抗酸化剤を加えたpH 5.5で、TP508の二量体化および他の分子形態の形成を阻害する抗酸化剤の能力について、10μM EDTAを加えた緩衝試料の調製物を試験した。種々のpHで試験した試料および抗酸化剤のパーセントを表６に示す。
10μM EDTAを加えた、pH 4.5〜pH 6.0の50 mMクエン酸バッファーでTP508を調製した。試料を濾過滅菌して、室温でいかなる光源からも離してインキュベートした。指定した時点で、HPLCにより各試料を解析し、TP508の単量体濃度（表７）、二量体パーセンテージ（表８）、付加物の割合（表９）、および未知分子の存在（表１０）を測定した。
結果として、表８で示されるようにpH 4.5〜pH 6.0の範囲のクエン酸バッファー中で形成されるものに関して、本試験で試験した全抗酸化剤はTP508の二量体化を阻害するかまたは減少させることが示される。表９に示される結果より、メチオニンはチオール基の欠如のためにTP508付加物を生成することができないということが示される。これらの結果より、いかなる抗酸化剤も加えない本実験で、TP508の二量体形成を阻害するのに最良のpHはpH 6.0であったことが示唆される。pH 5.5で0.5％（w/v）のメチオニンの添加により、表10に示されるように最も遅い速度（0.0183）が得られた。未知分子形成の速度は、pH 4.5〜pH 6.0で反比例し、TP508は本バッファー系で酸加水分解される傾向があることが示される。また、本試験のメチオニンは未知分子の形成を妨げたり、引き起こしたりはしなかった。手短に、メチオニンは、本実験中pH 6.0でTP508付加物の形成および最も遅い速度の未知のピーク形成なく、TP508の二量体化を妨げるかまたは減少させる最良の抗酸化剤のようである。
実施例６ TP508二量体化における二価のキレートの効果
TP508の二量体形成を阻害する能力について、二価のキレート剤、銅イオンをキレートすることが知られているジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）およびバソフェナントロリンジスルホン酸（BPADA）を試験した。
TP508の二量体形成を阻害する能力について、二価のキレート剤、銅イオンをキレートすることが知られているジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）およびバソフェナントロリンジスルホン酸（BPADA）を試験した。
条件
A. 50 mMアセテート/100 mM NaCl、pH 5.4
B. 50 mMアセテート/100 mM NaCl、pH 5.4、10μM DTPAを添加
C. 50 mMアセテート/100 mM NaCl、pH 5.4、10μM BPADAを添加
A. 50 mMアセテート/100 mM NaCl、pH 5.4
B. 50 mMアセテート/100 mM NaCl、pH 5.4、10μM DTPAを添加
C. 50 mMアセテート/100 mM NaCl、pH 5.4、10μM BPADAを添加
手順
TP508（10μg/mL）をポリプロピレン遠心分離チューブ内でキレートを添加するかまたは添加せずに、室温でインキュベートし、指定された時点でキャピラリー電気泳動により任意の二量体形成をモニターした。
TP508（10μg/mL）をポリプロピレン遠心分離チューブ内でキレートを添加するかまたは添加せずに、室温でインキュベートし、指定された時点でキャピラリー電気泳動により任意の二量体形成をモニターした。
結果
これらの結果より、EDTA以外のキレートもTP508を安定化し、二量体形成を妨げ得るかまたは減少させ得ることが示される。
実施例７ プルロニックゲル中のTP508の調製
プルロニックゲル（72 mL）にTP508(3.60 mg, Bachem Fmoc)を加えて、磁性攪拌バーの入った100 mLガラスビーカー中で50μg/mLの濃度を得た。ゲルを4℃で1時間攪拌し、完全に混和した。試料Dについて、窒素ガスの被覆を用いて窒素ガス空気中でゲルを攪拌した。次いで、1 mLポリプロピレンバイアルの縁にゲルを充填した。テフロンで裏づけされたフタでバイアルにフタをして、ゲル中へのいかなる気泡の持ち込みも防いだ。試料を4℃または図に記載の温度（25℃）のいずれかで光を避けて保存した。
プルロニックゲル（72 mL）にTP508(3.60 mg, Bachem Fmoc)を加えて、磁性攪拌バーの入った100 mLガラスビーカー中で50μg/mLの濃度を得た。ゲルを4℃で1時間攪拌し、完全に混和した。試料Dについて、窒素ガスの被覆を用いて窒素ガス空気中でゲルを攪拌した。次いで、1 mLポリプロピレンバイアルの縁にゲルを充填した。テフロンで裏づけされたフタでバイアルにフタをして、ゲル中へのいかなる気泡の持ち込みも防いだ。試料を4℃または図に記載の温度（25℃）のいずれかで光を避けて保存した。
市販の製剤において、実施例３、表３に記載のように、完全に固まったゲルまたは適切な安定化剤を含む中間層にTP508を加えた。
本発明はその好ましい態様の参照によって具体的に示され、記載されてきたが、付随の特許請求の範囲に包含される本発明の意図から逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更がなされ得るということが当業者によって理解されよう。
Claims (19)
- a) トロンビンペプチド誘導体、ここで、該トロンビンペプチド誘導体は、Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val（配列番号：３）を含む23個のアミノ酸のポリペプチドである；ならびに
b) キレート剤および/または薬学的に許容され得るチオール含有化合物
を含む、医薬組成物。 - a) トロンビンペプチド誘導体、ここで、該トロンビンペプチド誘導体は、H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH 2 （配列番号：４）である；ならびに
b) キレート剤および/または薬学的に許容され得るチオール含有化合物
を含む、医薬組成物。 - 抗酸化剤を更に含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
- キレート剤が銅キレート剤である、請求項１または２記載の医薬組成物。
- 銅キレート剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)およびバトフェナントロリンジスルホン酸 (BPADA)からなる群より選択される、請求項４記載の医薬組成物。
- 銅キレート剤が、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ペニシラミン、トリエンチン、N,N'-ジエチルジチオカルバメート(DDC)、2,3,2'-テトラアミン(2,3,2'-tet)、ネオクプロイン、N,N,N',N'-テトラキス(2-ピリジルメチル)エチレンジアミン(TPEN)、1,10-フェナントロリン(PHE)、テトラエチレンペンタミン、トリエチレンテトラアミンおよびトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)からなる群より選択される、請求項４記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオグルコース、ジチオトレイトール(DTT)およびジチオ-ビス-マレイミドエタン(DTME)からなる群より選択される薬学的に許容され得るチオール含有化合物を含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
- 抗酸化剤が、トコフェロール、システイン、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ターメリン、ビタミンＥ、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、およびチオグリコール酸からなる群より選択される、請求項３記載の医薬組成物。
- 銅キレート剤および薬学的に許容され得るチオール含有化合物を含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
- 該組成物が、キレート剤および抗酸化剤を含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
- 抗酸化剤がメチオニンである、請求項１０記載の医薬組成物。
- 錠剤；カプセル；微粒子製剤；溶液；懸濁液またはエリキシル；徐放性製剤；注射可能製剤；移植可能製剤；および局所製剤からなる群より選択される、請求項１または２記載の医薬組成物。
- 被験体において非タンパク質分解活性化トロンビンレセプターを活性化させるための、請求項１または２記載の医薬組成物。
- 被験体において非タンパク質分解活性化トロンビンレセプターを活性化させるための医薬組成物であって、ここで該医薬組成物がゲルであり、
a）アミノ酸配列：H-Ala-Gly-Tyr-Lys-Pro-Asp-Glu-Gly-Lys-Arg-Gly-Asp-Ala-Cys-Glu-Gly-Asp-Ser-Gly-Gly-Pro-Phe-Val-NH2（配列番号４）からなるトロンビンペプチド誘導体；
b）キレート剤；および
d）抗酸化剤、
を含む、医薬組成物。 - 被験体が、軟骨の成長または修復を促進する処置を必要とする、請求項１３または１４記載の医薬組成物。
- 被験体が骨の成長を必要とする、請求項１３または１４記載の医薬組成物。
- 被験体が、創傷の治癒を促進する処置を必要とする、請求項１３または１４記載の医薬組成物。
- 創傷が慢性的な創傷である、請求項１７記載の医薬組成物。
- 被験体が、心臓の修復を促進するか、または再狭窄を阻害する処置を必要とする、請求項１３または１４記載の医薬組成物。
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