BG107544A - Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане - Google Patents

Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане Download PDF

Info

Publication number
BG107544A
BG107544A BG107544A BG10754403A BG107544A BG 107544 A BG107544 A BG 107544A BG 107544 A BG107544 A BG 107544A BG 10754403 A BG10754403 A BG 10754403A BG 107544 A BG107544 A BG 107544A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
compound
mhz
formula
compounds
Prior art date
Application number
BG107544A
Other languages
English (en)
Inventor
Mavis Adam
Mark Andrews
Mark Elliott
Geoffrey Gymer
David Hepworth
Harry Howard
Donald MIDDLETON
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0021593A external-priority patent/GB0021593D0/en
Priority claimed from GB0107116A external-priority patent/GB0107116D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG107544A publication Critical patent/BG107544A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията инхибират моноамин повторното поглъщане и по-специално, проявяват активност като селективни инхибитори на серотониновото обратно поглъщане. Те имат обща формула@@в която R1 и R2 са Н, C1-C6 алкил или (CH2)d(C3-C6 циклоалкил), където d има стойност 0, 1, 2 или 3; или R1 и R2 заедно с азота, към който са свързани, образуват азетидинов пръстен; Z или Y е -SR3 и другият Z или Y е халогенили - R3; R3 е C1-C4 алкил, който може да бъде заместен с флуор; с изключение на това, че R3 не е CF3; или Z и Y са свързани така, че заедно със свързващите ги помежду им атоми Z и Y образуват кондензиран 5 до 7-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, и когато Z и Y образуват хетероциклен пръстен, връзките съдържат освен въглеродни атоми и един или два хетероатома, независимо избрани от кислород, сяра и азот; R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, са: А-Х, където А = -СН=СН- или -(СН2)р-, където р има стойност 0, 1 или 2; Х е водород, F, Cl, Br, I, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, OH, C1-4 алкокси, NR8SO2R9, NO2, NR6RR11, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 или SO2R10; или 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О, които могатда бъдат независимо заместени с един или повече R13; R13 е хидрокси, C1-4 алкокси, F, C1-6 алкил, халогеноалкил, халогеноалкокси, -NH2, NH(C1-C6 алкил) или -N(C1-C6 алкил)2.

Description

Област на техниката
Това изобретение се отнася за нови дифенил етерни съединения, с които инхибират моноамин обратното поглъщане. По-специално, съединенията от настоящето изобретение проявяват активност като селективни инхибитори на серотониновото обратно поглъщане (SSRTs) и следователно са полезни в множество терапевтични области. Съединенията от настоящето изобретение са особено полезни при лечението или превенцията на голям брой разстройства, включително онези, при които е засегнато регулирането на моноамин транспортната функция, такива като депресия, хиперактивно разстройство на вниманието, обсесивно# компулсивно разстройство, пост-тревматично стресово разстройство, смущения при злоупотреба с вещества и сексуални дисфункции, включително преждевременна еякулация, както и фармацевтични състави, съдържащи такива съединения.
Съгласно първия аспект, изобретението предлага съединение с обща формула (I), негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи;
където:
R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, са Н, С|-Сбалкил или (СНгМСз-Сб циклоалкил), където d = 0, 1,2 или 3; или R1 и R2 заедно с азота, към който са свързани, образуват азетидинов пръстен;
Z или Y е -SR' и другият Z или Y е халоген или -R’; където R’ е независимо С|-С4 алкил, който може да бъде заместен с флуор; с изключение на това, че R3 не е CF3; или Z и Y са свързани така, че заедно със свързващите атоми Z и Y образуват кондензиран 5 до 7-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, който може да бъде наситен, ненаситен или ароматен, и където ако Z и Y образуват хетероциклен пръстен освен въглеродните атоми се съдържат един или два хетероатома, подбрани независимо от кислород, сяра и азот; с условието, че ако R5 е флуор и R2 е метил, то кондензираният пръстен не е 1,3-диоксолан и Z и Y заедно не образуват кондензиран фенилов пръстен;
R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, са:
А-Х, където А = -СН=СН- или -(СН2)Р-, където р е 0, 1 или 2; X е водород, F, Cl, Br, I, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, OH, C,.4 алкокси, NR8SO2R9, NO2, NR6R, CN, CO2R10, CHO, SR'°, S(O)R9 или SO2R'°; R6, R7, R8 и R10, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или С|_б алкил, който може да бъде заместен независимо с един или повече R R е С|_6 алкил, който може да бъде заместен независимо с един или повече R12; R11 е водород, С|.б алкил, който може да бъде заместен независимо с един или повече R12; C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR или SO2NR6R7; R12 e F (за предпочитане до 3), ОН, СО2Н, С2.6 циклоалкил, NH2, CONH2, С|_6 алкокси, С|.6 алкоксикарбонил или 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1,2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О, който може да бъде заместен независимо с един или повече R11; или R6 и R7 заедно с азота, към който са свързани, образуват 4-, 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, който може да бъде заместен независимо с един или повече R1 или
5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О, който може да бъде заместен независимо с един или повече R1’; където R1' е хидрокси, СГС4 алкокси, F, С|-Сб алкил, халогеноалкил, халогеноалкокси, -NH2, -NH(C|-C6 алкил) или -Х(С]-Сбалкил)2.
Освен ако е посочено друго, навсякъде алкидната група може да бъде линейна или разклонена и да има от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4 и особено от 1 до 3 въглеродни атома.
Освен ако е посочено друго, всяка карбоциклилна група съдържа 3 до 8 атома в пръстена и може да бъде наситена, ненаситена или ароматна. Предпочетени наситени карбоциклилни групи са циклопропил, циклопентил или циклохексил. Предпочетените ненаситени карбоциклилни групи съдържат до 3 двойни връзки. Предпочетена ароматна карбоциклилна група е фенилната. Терминът карбоциклен трябва да се тълкува по подобен начин. Освен това, терминът карбоциклилен включва всяка кондензирана комбинация от карбоциклилни групи, например, нафтил, фенантрил, инданил и инденил.
Освен ако е посочено друго, всяка хетероциклилна група съдържа 5 до 7 атома в пръстена, от които до 4 могат да бъдат хетероатоми като азот, кислород и сяра, и може да бъде наситена, ненаситена или ароматна. Примери за хетероциклилни групи са фурил, тиенил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиперидинил, диоксанил, морфолино, дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сулфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил, и тиазолинил. Освен това, терминът хетероциклилен включва кондензирани хетероциклилни групи, например, бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дихидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Терминът хетероциклен трябва да се тълкува по подобен начин.
Халогено означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.
с
Предпочетено R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или СГС6 алкил. По-предпочетено те са водород или метил.
Когато Z или Y е -SR3, то R3 е за предпочитане да бъде метил или етил.
Когато Z и Y образуват кондензиран пръстен, пръстенът е предпочетено хетероциклен. По-предпочетено е когато връзката съдържа един или два серни атоми.
За предпочитане е когато R4 и R5 не са и двата водород.
Предпочетено R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, са
-(СН2)Р-Х, където р е 0, 1 или 2 (предпочетено 0 или 1); X е водород, хидрокси, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 или SO2RI(), където R6, R7, R8, R9 и R10 са както e описано в първия аспект, или
5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О (за предпочитане оксадиазолил, триазолил, имидазолил, оксзолил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил).
По-предпочетено R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, са:
-(СН2)Р-Х, където р е 0 или 1; X е водород, хидрокси, CONR6R7, SO2NR6R' или NRsSO2R9, където R6 и R7, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или СГС3 алкил, който може да бъде заместен с хидрокси, -СОХИ2или СГС3 алкокси (за предпочитане метокси); R8 е водород, хидроксиетил или метил; или R9 е метил, етил, изопропил, трифлуорометил или метоксиетил; или триазолил, имидазолил или пиразолил.
Г*
Най-предпочетено е R4 да бъде водород.
Предпочетено R6 и R7, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, СГС3 алкил, който може да бъде заместен с хидрокси, -CONH2, или С]-С3 алкокси (предпочетено метокси). По-предпочетено R6 и R7, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или метил, най-предпочетено - водород.
Когато го има R е предпочетено оксадиазолил, триазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил. По-предпочетени са триазолил, имидозолил или пиразолил.
В случая когато R6 и R/ заедно с азота, към който са свързани, образуват хетероциклен пръстен предпочетени пръстени са пиролидин или пиперидин пръстени, като всеки може да бъде заместен с ОН или CONH2 или морфолинов пръстен, който може да бъде заместен с CONH2.
Предпочетено R11 е водород или С|.6 алкил.
Q
Предпочетено R' е водород, хидроксиетил или метил. Попредпочетено той е водород.
Предпочетено R9 е метил, етил, изопропил, трифлуорометил или метоксиетил. По-предпочетено той е метил или етил (най-добре метил).
Предпочетено R10е метил или етил.
Предпочетено р е 1 или 0, по-предпочетено - 0.
Предпочетено
R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или метил;
когато го има R3 е метил или етил; или Z и Y са свързани така, че заедно със свързващите ги атоми Z и Y образуват кондензирани 5 до 7-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, който може да бъде наситен, ненаситен или ароматен, при което ако Z и Y образуват хетероциклен пръстен освен въглеродни атоми, връзката съдържа един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот; и
R4 и R5 ', които могат да бъдат еднакви или различни, са (СН2)Р-Х, където р е 0 или 1; X е водород, хидрокси, CONR6R7, w SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 или SO2R10 и където R6 и
R , които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, С|-С2 алкил, който може да бъде заместен с хидрокси, -CONH2 или С|-С2 алкокси (предпочетено метокси); или R6 и R заедно с азота, към който са свързани, могат да образуват морфолин, пиролидин или пиперидинов пръстен g като всеки може да бъде заместен с ОН или CONH2; R е водород, хидроксиетил или метил (предпочетено водород); R9 е метил, етил, изопропил, трифлуорометил или f' · метоксиетил; и R10 е метил или етил; или оксадиазолил, триазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил група.
По-предпочетено
R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или метил;
когато го има R3 е метил или етил; или Z и Y са свързани така, че заедно със свързващите ги атоми Z и Y образуват кондензирани 5 до 7-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, съдържащ 1 или 2 серни атома; и
R4 and R3, които могат да бъдат еднакви или различни , са
-(СН2)Р-Х, където р е 0 или 1; X е водород, хидрокси, CONR6R7, SO2NR6R7 или NR8SO2R9, където R6 и R7, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, С,-С3 алкил, който може да бъде заместен с хидрокси, -CONH2 или С|-С3 алкокси (предпочетено метокси); R8 е водород, хидроксиетил или метил; R9 е метил, етил, изопропил, трифлуорометил или метоксиетил; или триазолил, имидазолил или пиразолил
Най-предпочетено
R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или метил;
когато го има R? е метил или етил; или Z и Y са свързани така, че заедно със свързващите ги атоми Z и Y образуват кондензирани 5 до 7-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, съдържащ 1 или 2 серни атома; и
R4 е водород, и
R5 е
-(СН2)р-Х, където р е 0 или 1; X е водород, хидрокси, CONR6RZ, SO2NR6R7 или NRsSO2R9, където R6 и R7, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, С,-С3 алкил, който може да бъде заместен с хидрокси, -CONH2 или СГС3 алкокси (предпочетено метокси); R е водород, хидроксиетил или метил; R9 е метил, етил, изопропил, трифлуорометил или метоксиетил; или триазолил, имидазолил или пиразолил.
Най-добре е R4 и R5 да не са и двата водород.
Предпочетени съединения са:
4-(2,3-дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)-3-[(метиамино)метил]бензенсулфонамид (Пример 2);
3- [(диметиламино)метил]-4-[3-метил-4-(метилсулфанил) фенокси]-бензенсулфонамид (Пример 12);
4- (2,3-дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)-3-[(диметиламино)метил]бензенсулфонамид (Пример 16);
4-[3-хлоро-4-(метилсулфанил)фенокси]-3-[(диметил амино) метил]-бензенсулфонамид (Пример 17);
3- [(диметиламино)метил]-4-[3-флуоро-4-(метилсулфанил) фенокси-бензенсулфонамид (Пример 18);
1Ч,М-диметил-М-[2-(6-хинолинилокси)бензил]амин (Пример 29);
Г 3-[(дитиламино)метил]-4-(6-хинолинилокси)бензенсулфонамид (Пример 35);
4- (2,3-дихидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-[(метиламино) метил]бензамид (Пример 60);
4-(2,3-дихидро-1-бензотиен-5-илокси)-М-метил-3-[(метиламино) метил]-бензамид (Пример 62);
N-13-[(метиламино)метил]-4-[3-метил-4-(метилсулфанил) фенокси]бензил} метансулфонамид (Пример 75); 3-[(метиламино)метил]-4-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси] бензамид (Пример 79);
4-(2,3-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-3-[(диметил амино) метил] бензамид (Пример 88);
{3-[(диметиламино)метил]-4-[3-флуоро-4-(метилсулфанил) фенокси]фенил}-метанол (Пример 90);
3-[(диметиламино)метил]-4-(6-хинолинилокси)бензамид (Пример 100);
3-[(метиламино)метил]-4-(6-хинолинилокси)бензамид (Пример 102);
N-MeTwi-N-13-[(метиламино)метил]-4-[3-метил-4(метилсулфанил) фенокси]фенил} метансулфонамид (Пример 1 16) и
N-14-(2,3-дихидро-1,4-бензоксатиин-7илокси)-3-[(диметил амино) метил]фенил| метансулфонамид (Пример 124).
Съгласно втория аспект изобретението предлага съединение с формула (I) или (XIX)
и негови фармацевтично допустими соли или солвати, където (в този аспект): R1 и R2 независимо са Н, С|-Сб алкил или (СН2)и(С3С6 циклоалкил), където d = 0, 1,2 или 3, или където NR'R2 взети заедно са 4-членен пръстен, където R1 и R2 заедно са С3 алкил; Z и Y и двата независимо са -SR3 , където ако Z = -SR3, το Y =халоген, -ORa, -Ra или -SRa; или ако Y = -SR3, το Z = халоген, -ORa, RawiH -SRa; и R3 и Ra независимо са: С,-С4 алкил (може да бъде заместен с флуорни атоми, например, -CF3); или Z и Y взети заедно могат да бъдат кондензиран 5 до 7 членен пръстен, както е илюстрирано с обща формула XIX, където даденият 5 до 7 членен пръстен може да бъде наситен, ненаситен или ароматен, и където даденият 5 до 7 членен пръстен може да съдържа един или повече хетероатоми Р и Q, където Р и Q = могат да бъдат независимо О, S или N, и където Е, F, или G независимо са СН или СН2 и където k и р независимо могат да бъдат = 0, 1,2 или 3, и m = 1, 2 или 3; и
R4 и R~ независимо са А-Х, където А = -(СН2)П-, където η е 0, 1 или 2 и където X е: Н, F, Cl, Br, I, CONR6R7 или SO2NR6R7, ОН, NR8SO2R9, NO2, NR6Rh, CN, CO2R10, CHO, S(O)mR10, където m = 0, 1 или 2 и където R6, R7, R8 и R10 независимо са H или С|.6 алкил, където R9 е С[_б алкил, R11 е Н, С|.б алкил, C(O)R6, CO2R9,
C(O)NHR6 или SO2NR6R6 и където дадена Сгб алкил група може да бъде заместена с една или повече групи, избрани от ОН, СО2Н, С3-6 циклоалкил, NH2, CONH2, С].б алкокси, С|_6 алкоксикарбонил и 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О; или при условие, че когато P=Q= кислород, то и k и р не са нула; при условие, че Z и Y заедно не образуват кондензиран фенилов пръстен; R4 или R5 могат да са представители на 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1,2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О; и освен това, R’ и R могат заедно с азотния атом, към който са свързани, да бъдат 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, който може да бъде заместен; и негови фармацевтично допустими соли или солвати при условие, че и двата R4 и R5 не са Н.
За да няма съмнение, освен ако е казано друго, терминът заместени означава заместени с една или повече дефинирани групи. В случай че групите са избрани от известен брой алтернативни групи, избраните групи могат да бъдат еднакви или .Г различни.
За да няма съмнение, терминът независимо означава, че когато повече от един заместител е избран от известен брой възможни заместители, то тези заместители могат да бъдат еднакви или различни.
Съгласно трети аспект, изобретението предлага съединение с обща формула I и негови фармацевтично допустими соли, където R1, R2, R1, Z и Y са дефинирани както в първи аспект; и R4 и R3, които могат да бъдат еднакви или различни, са -(СН2)Р-А', където р е 0, 1 или 2 и А' е полярна група. В този аспект полярните групи могат да се дефинират като такива, имащи отрицателна πстойност (виж С Hansch and A Leo, “Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology”, Wiley, New York, 1979). В тази система H има π-стойност 0.00, -ОСН3 има πстойност -0.02, и -SO2NH2 има π-стойност 1.82, например, [виж Table VI-I, “Well-Characterized Aromatic Substituents”, p 49, ibid], По-предпочетените полярни групи имат по-отрицателна πстойност: така че, предпочетените групи имат по-голяма отрицателна π-стойност от -0.1, по-предпочетените имат поголяма отрицателна стойност от -0.5, и най-предпочетените имат по-голяма отрицателна стойност от -1.0. Даже когато р не е нула в горната дефиниция, дефиницията на А' се основава на горното съпоставяне като че ли р е нула.
Освен ако специално са означени, съединенията от първи, втори и трети аспект оттук нататък се дефинират като съединения от изобретението.
Съединенията от изобретението имат предимството, че са селективни инхибитори на серотониновото обратно поглъщане (SRIs) (и като такива е вероятно да имат намалени странични ефекти), те имат бързо начало на действие (което ги прави подходящи за приемане непосредствено преди търсения ефект), те имат желаната потенция и свързани с това свойства. Предпочетени са съединения, които селективно инхибират серотониновото обратно поглъщане, и не инхибират това на норадреналин или допамин.
Ние сме установили, че съединения с формула I, притежаващи такива свойства, имат относително полярна група при R4/R5.
Фармацевтично или ветеринарно допустими соли на съединенията с формула I, които имат базичен център са, например, нетоксични киселинни адиционни соли, образувани с неорганични киселини като солна, бромоводородна, йодоводородна, сярна, и фосфорна киселина, с карбоксилни киселини или с органосулфонови киселини. Има примери с НС1, HBr, HI, сулфат или бисулфат, нитрат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, захарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартарат, глюконат, камзилат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоатна соли. Съединенията от изобретението могат също да образуват фармацевтично или ветеринарно допустими метални, по-специално, нетоксични соли на алкални и алкалоземни метални соли с бази. Примери са натриева, калиева, алуминиева, калциева, магнезиева, цинкова, диоламинна, оламинна, етилендиаминна, трометаминна, хлоинна, мегуламинна и диетаноламинна соли. За обзори върху подходящи фармацевтични соли виж Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201217;и Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.
Оттук нататък съединенията, техните фармацевтично допустими соли, техните солвати и полиморфи, дефинирани във всеки аспект на изобретението (с изключение на междинните съединения в химичните процеси) се обозначават като съединения от изобретението.
Фармацевтично допустимите солвати на съединенита от изобретението включват техните хидрати.
Съединенията от изобретението могат да имат един или повече хирални центрове и да съществуват различни стереоизомерни форми. Всички стереоизомери и техни смеси се включват в обхвата на изобретението. Рацемичните съединения могат да се разделят или чрез препаративна HPLC и колона с хирална стационарна фаза или да се разделят до индивидуални енантиомери с помощта на методи, добре известни на специалистите. Освен това, хиралните междинни съединения могат да се разделят и се използват за получаване на хирални съединения от изобретението.
ΚΜ.ίί'
В случаите, когато съединенията от изобретението съществуват като Е и Ζ изомери, изобретението включва индивидуалните изомери, както и смеси от тях.
В случаите, когато съединенията от изобретението съществуват като тавтомерни изомери, изобретението включва индивидуалните тавтомери, както и смеси от тях.
В случаите, когато съединенията от изобретението съществуват като диастереомери, изобретението включва индивидуалните диастерео-мери, както и смеси от тях.
Разделянето на диастереомери или Е и Z изомери може до се постигне с помощта на конвенционалните методики, например, фракционна кристализация, хроматография или H.P.L.C. Индивидуален енантиомер на съединение от изобретението може да се получи от съответното оптично чисто междинно съединение или чрез разделяне, като например чрез H.P.L.C. на съответния рацемат при използване на подходящ хирален носител или чрез фракционна кристализация на диастереомерните соли, образувани чрез реакция на съответния рацемат с подходяща оптично активна киселина или база според случая.
Съединенията от изобретението могат да съществуват в една или повече тавтомерни форми. Всички тавтомери и техни смеси са в обхвата на настоящето изобретение. Например, претенцията за 2хидроксипиридинил се отнася и за тавтомерната форма, апиридонил.
Специалистите ще обърнат внимание, че някои защитени производни на съединенията от изобретението, които са получени преди последната фаза на освобождаване на защитата, могат сами по себе си да не притежават фармакологична активност, но в някои случаи могат да се приемат орално или парентерално и след това в организма да метаболизират като образуват съединенията от изобретението, които са фармакологично активни. Подобни производни, следователно, могат да се опишат като “пред-лекарство”. Освен това, съединения от изобретението могат да действат като пред-лекарства на други съединения от изобретението.
Всички защитени производни и пред-лекарства на съединенията са включени в обхвата на изобретението. Примери на подходящи пред-лекарства на съединенията от изобретението са описани в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 и в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316 и в Design of Prodrugs от H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (частите от тези документи са включени тук като цитати).
Специалистите ще обърнат също внимание, че някои структури (moieties), известни на специалистите като “пред-структури’', например тези описани от Н. Bundgaard в Design of Prodrugs (тази част от този документ е дадена тук като цитат) могат да се включат към подходящи функционалности, когато подобни функционалности са налице в съединенията от изобретението.
Предпочетените пред-лекарства за съединения от изобретението са: естери, карбонат естери, хемиестери, фосфат естери, нитро естери, сулфат естери, сулфоксиди, амиди, карбамати, азосъединения, фосфамиди, гликозиди, етери, ацетали и кетали.
Изобретението включва също всички подходящи изотопни варианти на съединенията от изобретението. Изотопната вариация се дефинира като такава, в която най-малко един атом е заместен с атом, който има същия атомен номер, но различна атомна маса от атомната маса, която обикновено се среща в природата. Примери на изотопи, които могат да се включат в съединенията от изобретението, са изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, сяра, флуор и хлор, съответно като 2Н, 3Н, |3С, |4С, bN, |7О, l8O, 3IP, 32Р, 35S, l3F и 3бС1. Някои изотопни вариации от изобретението, например, такива в които са включени радиоактивни изотопи като 3Н или |4С, са полезни в изследване на тъканното разпределение на лекарство и/или субстрата. Изотопи с тритий, т.е. ?Н, и въглерод-14, т.е. |4С са особено предпочетени заради лесното им получаване и измерване. Освен това, заместването с изотопи като девтерий, т.е. Н, дава известни терапевтични предимства, дължащи се на по-голяма метаболитна стабилност, например, по-голям полу-живот in vivo или използване на по-ниски дози, поради което в някои обстоятелства те могат да бъдат предпочетени. Изотопни вариации от изобретението обикновено се получават по конвенционалните методики както, например, описаните по-нататък в Примери и Препарати, при използване на подходящи изотопни варианти на у съответни реагенти.
Съединенията от изобретението могат да се получат по различни начини. В дадените по-нататък реакционни схеми, освен ако не е казано друго, R1 до R13, Z и Y са както са описани в първия аспект. Тези процеси са обхванати в по-нататъшни аспекти на изобретението.
В цялата спецификация общите формули са означени с римски цифри I, II, III, IV etc. Подгрупите на тези общи формули са означени като la, lb, Ic etc,.... IVa, IVb, IVc etc.
Съединения е обща формула (I) могат да се получат от съединения с формула (II) чрез реакция с амин с обща формула HNRjR2, или подходяща негова солева форма, заедно с хидриден редуциращ агент в подходящ разтворител (виж Схема 1). Когато или R1 или R2 е водород, подходящи разтворители са протни разтворители като етанол, и натриев борохидрид е подходящ редуциращ агент, както е дадено тук в Пример 36. Ако нито R1 нито R2 е водород, подходящата разтворителна система е тетрахидрофуран/дихлорометан и подходящ редуциращ агент е натриев триацетоксиборен хидрид. В тези реакции използването на солева форма на HNR'R2, като хидрохлорид е за предпочитане и за подобряване на разтворимостта на солта на HNR R може да се добави спомагателна база, като триетиламин заедно с оцетна киселина, както е дадено в Пример 25.
СХЕМА 1
Съединения с формула (II) могат да се получат на свой ред от куплиране на съединенията с обща формула (IV) с алдехидно съединение с обща формула (III), където L е подходяща напускаща група като халоген (F, С1, Вг или I) или сулфонат естер като трифлуорометан сулфонат или метансулфонат, за предпочитане L е F или Cl. Подобна реакция на куплиране може да се извърши по методики, познати на специалистите, такива като чрез реакция с калиев карбонат в подходящ разтворител като диметилформамид при подходящи условия за извършване на за и инертна атмосфера.
реакцията като повишена температу
Според следващ аспект изобрет ението предлага метод за получаване на съединения с обща обща формула (II).
формула (I) от съединения с
По друг начин R4 и/или R? мога да се въведат след етерно куплиране (виж Схема 2).
Съединения с обща формула (I) могат да се получат от съединения с обща формула (1а), т.е. съединения с обща формула (I), в която R4 и R? са водород. Съединения с обща формула (1а) могат да се получат от (Па) по аналогичен начин на получаването на препарат (I) от (II) (виж Схема 1), докато съединения с обща i
формула (Па) могат да се получат ^>т (IV) и (Ша) по аналогичен начин на получаването на препарат (II) (виж Схема 1).
СХЕМА 2
Така според следващ аспект изобретението предлага метод за получаване на съединения с обща формула (I) от съединения с обща формула (1а).
Методиките за въвеждане на R4 и/или R5 в съединения с формула (1а) включват:
i) Когато R4/R7 са халоген, чрез реакция на (1а) с подходящ халогениращ агент в инертен разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията. Подходящи халогениращи агенти са трифлуорометансулфоновата киселина и N-йодосукцинамид и подходящ инертен разтворител е дихлорометан.
й) когато R4/R3 са -NO2, чрез реакция на (1а) с подходящ нитриращ агент като нитрат на алкален метал в разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията. Подходящи нитриращи агенти са трифлуорометансулфоновата киселина/калиев нитрат и подходящ инертен разтворител е трифлуорооцетна киселина.
iii) когато R4/R5 е -SO2NR6R7, чрез реакция на междинен сулфонил хлорид с небходимия амин с формула HNR6R7 в подходящ разтворител. Подходящи разтворители са смес от вода и дихлорометан и обикновено реакциите се провеждат при или под стайна температура. Междинните сулфонил хлориди могат да се получат от съединения с формула (1а) чрез реакция с хлорсулфонова киселина при условия на ниска температура в присъствието на разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията, с или без последваща обработка с хлориращ агент като фосфорен оксихлорид, фосфорен пентахлорид, оксалил хлорид или тионил хлорид в разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията. Подходящ разтворител за реакцията е трифлуорооцетна киселина при типична температура на реакцията 0°С. Подходящи разтворители за реакцията с хлориращи агенти са ацетонитрил и подходящи условия са нагряване на обратен хладник, както е илюстрирано по-нататък в Пример 12.
Например, съединение с формула (Iq), където R5 е
Z
-SCFNR’R , може да се получи чрез междинни сулфонил хлориди (XVIII) от съединения с формула (1а) чрез реакция на (1а) с хлорсулфонова киселина, с или без последваща обработка с хлориращ агент като фосфорен пентахлорид, оксалил хлорид или тионил хлорид, последвана от реакция с HNR6R7 (виж Схема 2а). Типично условие за реакцията е ниска температура. Реакцията може да се проведе в маса, т.е. в отсъствие на разтворител, или в присъствие на инертен разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията. Междинният сулфонил хлорид (XVII) може да се изолира, пречисти и след това да реагира с HNR6R7, или той може да се образува in situ, без изолиране, и след това да реагира с HNR6R7.
СХЕМА 2а
Така съгласно следващ аспект, изобретението предлага метод за получаване на съединения с обща формула (I) от съединения с обща формула (II). В една предпочетена реализация се предлага метод за получаване на съединения с обща формула (Iq) чрез реакция на съединения с формула (1а) в подходящ разтворител с хлорсулфонова киселина, с или без последваща обработка с хлориращ агент като фосфорен оксахлорид, фосфорен пентахлорид, оксалил хлорид или тионил хлорид до получаване на съединения с формула (XVIII), последвана от реакция с HNR6R7 до получаване на съединения с формула (Iq). Предпочетено съединения с формула (XVIII) се образуват in situ и реагират с HNR’R7 без да се изолират.
Алтернативно, съединения с обща формула (I), които имат особен R4/R5 заместител, могат да се превърнат в други съединения с формула (I) при използване на известни методики. Например:
i) когато R4/R5 е халоген като например хлоро, бромо или йодо, той може да се превърне в циано чрез реакция с цианидна сол в присъствие на Pd (0) или (II) катализатор във висококипящ разтворител при повишени температури. Подходящи Pd катализатори са паладиев тетракис (трифенилфосфин), подходяща цианидна сол е Zn(CN)2 и подходящ високо кипящ разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията, е диметилформамид, което е илюстрирано по-нататък в Пример 78;
п) когато R4/R? е халоген като например хлоро, бромо или йодо, той може да се превърне в съответния естер -CO2R чрез взаимодействие с въглероден монооксид при високо налягане с Pd (0) или (II) катализатор в алкохолен разтворител (ROH, където R is С|-С4 алкил) в присъствие на база при повишени температури. Например реакцията може да се проведе при налягане около 100 p.s.i, а подходящият Pd катализатор е дихлоробис(трифенилфосфин) паладий (II), подходяща база е триетиламин и подходящ алкохолен разтворител е метанол, както е илюстрирано по-нататък в Пример 50;
iii) когато R4/R е нитро, той може да бъде редуциран до съответната -NH2 група чрез взаимодействие с редуциращ агент в протен разтворител при стайна или по-висока температура. Подходящ редуциращ агент е железен прах/калциев хлорид, подходящ протен разтворител е воден етанол, типична температура за провеждане на реакцията е около 70°С до около 100°С, за предпочитане около 90°С, както е илюстрирано по-нататък в Пример 103;
iv) когато R4/R? е -NH2, той може да се превърне в съответната -NHSO2R9 група чрез реакция със сулфонилиращ агент в присъствие на база в инертен разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията, при или под стайна температура. Подходящ сулфонилиращ агент е метансулфонил хлорид, подходяща база е триетиламин и подходящ инертен разтворител е дихлорометан, както е илюстрирано по-нататък в Пример 128;
ν) когато R4/R3 е -NHSO2R9 група, той може да е превърне в съответната NR‘ SO2R чрез обработка с алкилиращ агент и база в подходящ инертен разтворител. Пример за подходящ алкилиращ агент е метил йодид, подходяща база е калиев карбонат и подходящ инертен разтворител е ацетонитрил, както е илюстрирано по-нататък в Пример 88;
vi) когато R4/R~ е нитрил -CN, той може да се превърне в съответната -C(O)NH2 група чрез хидролиза в базични, окислителни или кисели условия. Базичната хидролиза се извършва предпочетено с хидроксид като калиев хидроксид в протен разтворител като t-бутанол при повишена температура, както е илюстрирано по-нататък в Пример 79;
vii) когато R4/R5 е естер -CO2R, той може да се редуцира до съответната алкохолна група -СН2ОН чрез обработка с хидриден редуциращ агент като литиево алуминиев хидрид, както е илюстрирано по-нататък в Пример 69;
viii) когато R4/R5 е естер -CO2R, той може да се превърне в съответната киселина СО2Н чрез обработка с подходящ хидроксид в присъствие на вода и подходящ съразтворител. Подходящ хидроксид е литиев хидроксид и подходящ съразтворител е тетрахидрофуран, както е илюстрирано по-нататък в Пример 55;
ix) когато R’Vr2' е киселина -СО2Н, той може да се превърне в съответния амид CONR6R7 чрез взаимодействие с куплиращ агент, база и амин HNR6R7 в подходящ инертен разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията. Подходящ куплиращ агент е 1-(3диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид хидрохлорид в присъствие на 1-хидрокси-бензотриазол, подходяща база е триетиламин и подходящ разтворител е дихлорометан, както е илюстрирано по-нататък в Пример 59;
x) когато R4/R5 е халоген като например хлоро, бромо или йодо, той може да се превърне в α,β-ненаситен амид чрез взаимодействие с акриламид, Pd (0) или (II) катализатор и подходяща база в инертен разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията, при повишена температура. Подходящ Pd катализатор е паладиев (II) ацетат в присъствие на три(о-толил)фосфин, подходяща база е триетиламин и подходящ инертен разтворител е ацетонитрил, както е илюстрирано по-нататък в Пример 50;
xi) когато R4/R5 е α,β-ненаситен амид, той може да се превърне в CH2CH2CO2NH2 чрез взаимодействие с подходящ редуциращ агент при подходяща температура в подходящ разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията. Подходящ редуциращ агент е самариев дийодид при стайна температура и подходящ разтворител е тетрахидрофуран, съдържащ малко вода, както е илюстрирано по-нататък в Пример 51;
xii) когато R4/R3 е -СН2ОН, той може да се превърне в CH2NR SO2R с помощта на реакцията на Mitsunobu при подходяща температура в подходящ разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията. Подходящи реагенти са диетил азодикарбоксилат, трифенилфосфин и tert-бутил метилсулфонилкарбамат, 0°С е подходяща реакционна температура и тетрахидрофуран е подходящ разтворител, както е илюстрирано по-нататък в Пример 72;
Алтернативно, съединения с обща формула (I) със специфична NR'R2 група могат да се превърнат в други съединения с обща формула (I) с различна NR'R2 група. Например:
i) Съединения с обща формула (lb), където или R или R е водород, могат да се превърнат в съединения с формула
2 (Ic), в която нито R , нито R са водород, чрез реакция на съединение с формула (lb) с алдехид и хидриден редуциращ агент. Подходящ алдехид е формалдехид, подходящ редуциращ агент е три(ацетокси)борен хидрид и реакцията се провежда предпочетено в разтворител, който не пречи на реакцията като дихлорометан при или под стайна температура, както е илюстрирано по-нататък в Пример 12.
W I 2 (ii) Съединения с формула (lb), където R или R е водород, могат да се превърнат в съединение с формула (1с), където R1 или R2 е метил, чрез реакция на съединенията с формула (lb) с формилиращ агент в подходящ разтворител, последван от редукция на междинното Nформил съединение с хидриден редуциращ агент в инертен разтворител, за предпочитане при повишена температура. Подходящ формилиращ агент е пентафлуорофенил формат (образуван от мравчена киселина, пентаf флурофенол и дициклохексилкарбодиимид) и подходящ разтворител за формилиране е дихлорометан. Подходящ редуциращ агент е борен тетрахидрофуранов комплекс и подходящ инертен разтворител за редукцията е тетрахидрофуран, както е илюстрирано по-нататък в Пример 110.
Алтернативно, съединения с обща формула (I) могат да се получат от съединения с формула V (виж Схема 3), където L е както е дефинирано за Схема 1 и Т е група, която може да се
7 превърне в CH2NR R“. Примери за подходящи Т заместители са: -CO2R' , -CN и -C(O)NR’R2.
СХЕМА 3
Методиките за превръщане на съединения с формула (V) в (I) са:
i) когато Т е -CO2R' и Ri() = метил или етил, чрез реакция с амин с обща формула NHR R~ се образува амид, който след това се редуцира до амин.
и) Когато Т = -CN, чрез редукция до съответния амин с формула CH2NH2.
iii) Когато Т = -C(O)NR'R2, чрез редукция до амин.
Съединения с обща формула (V) могат да се получат на свой ред чрез куплиране на съединения с обща формула (VI) и съединения с обща формула (IV).
Реагентите и условията за подобни куплиращи реакции са както по-рано дефинираните за куплирането на съединения с общи формули (IV) и (III) в Схема 1.
Съединения с обща формула (VI) могат да се получат на свой ред от съединения с обща формула (VII) (виж Схема 4).
СХЕМА 4
(VII)
(VI) се получат чрез ароматно
Съединения с формула (VI) могат да електрофилно заместване на съединения с формула (VII) за директно получаване на съединения с формула (VI). Алтернативно съединения с формула (VI) могат да се получат на два или повече етапа; ароматно електрофилно заместване на съединения с формула (VII) до получаване на междинни съединения, които след това със следваща реакция се превръщат в съединения с формула (VI). Междинните съединения могат да се изолират или да се образуват in situ без изолиране. Предпочетеният път е показан на Схема 5.
СХЕМА 5
C1SO
(VII) (VIII)
Съединения с формула (VII) реагират със сулфонил хлорид до получаване на съединения с формула (VIII), след което реагират с NHR6R7, при което се получават съединения с формула (Via).
Съгласно други аспекти изобретението предлага съединения с формули (II), (Па) и (V) както са дефинирани по-горе.
Съединенията с формули (III), (Ша), (IV), (VI) или (VII) са или известни и са търговски достъпни или се получават от търговски продукти по известни методики (виж Примерите по-нататък).
Специалистите знаят, че чувствителните функционални групи се нуждаят от защитаване и освобождаване от защита по време на синтеза на съединение с формула I. Това се прави с помощта на обичайни методики, например като тези, описани в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, by T W Greene and P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1999. В Пример 35 е предложена стратегия със защитна група при синтеза на съединение от настоящето изобретение.
Опитният химик ще съобрази, че диарил етерите могат да се получат при използване на различни синтетични методики. За обзор на методики виж J S Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000) 50455065, цитиран тук.
Съединенията от изобретението са полезни, защото те притежават фармакологична активност в бозайници, включително и хора. Поспециално те са полезни за лечение и превенция на разстройства, при които е засегнато регулирането на моноамин транспортната функция. Могат да се споменат болестни състояния като хипертония, депресия (например, депресия при ракови пациенти, депресия при пациенти с Паркинсон, депресия след миокарден инфаркт, субсиндромна симптоматична депресия, депресия при безплодни жени, педиатрична депресия, основна депресия, депресия от единичен епизод, депресия предизвикана от насилие в детството, след-родилна (post partum) депресия, и синдром на сърдития възрастен човек, разстройство от генерализирано Сг безпокойство, фобии (например, агорафобия, социална фобия и обикновени фобии), пост-травматичен стресов синдром, разстройство на отхвърлената личност, преждевременна еякулация, хранителни разстройства (например, анорексия невроза и булимия невроза), прекадена пълнота, химически зависимости (например, пристрастяване към алкохол, кокаин, хероин, феиобарбитал, никотин и бензодиазепини), зонално главоболие, мигрена, болка, болест на Алцхаймер, обсесивнокомпулсивно разстройство, разстройства на паметта (например, / деменция, амнезийни разстройства, когнитивен упадък, свързан с възрастта (AR.CD)), болести на Паркинсон (например, деменция при болест на Паркинсон, невролептично индуциран паркинсонизъм и забавени дискинезии), ендокринни разстройства (например, хиперпролактинемия), вазоспазъм (особено в мозъчната васкулатура), церебрална атаксия (cerebella ataxia), разстройства на храносмилателния тракт (включително промяна в подвижността (motility) и секрецията), негативни симптоми на шизофрения, пред-менструален синдром, фибромиалгичен синдром, стресово изпускане, синдром на Tourette, трихо тиломания, клептомания, мъжка импотентност, хиперактивно разстройство на вниманието (ADHD), хронична пароксизмална хемикрания, главоболие (асоциирано със съдови смущения), емоционална лабилност, патологичен плач, разстройство на съня (катаплексия) и шок.
Разстройствата, представляващи специален интерес, са депресия, хиперактивно разстройство на вниманието, обсесивно-компулсивно разстройство, пост-травматично стресово разстройство, разстройства, предизвикани от пристрастяване към вещества, и сексуална дисфункция, включително (особено) преждевременна еякулация.
Преждевременната еякулация може да се дефинира като продължителна или периодична еякулация преди, по време на или малко след проникването на пениса на сексуалния партньор. Тя може да се дефинира също като еякулация, която се случва преди желанието на индивида [виж “The Merck Manual”, 16111 edition, ρ 1576, published by Merck Research Laboratories, 1992].
Следователно, съгласно следващи аспекти, изобретението предлага:
i) съединение от изобретението за използване като медикамент;
й) използване на съединение от изобретението при производство на медикамент за лечение или превенция на разстройство, при което е намесено регулирането на монамин транспортната функция, например, депресия, хиперактивно разстройство на вниманието, обсесивнокомпулсивно разстройство, пост-травматично стресово разстройство, разстройства, предизвикани от пристрастяване към вещества, и сексуална дисфункция, включително преждевременна еякулация;
iii) използване на съединение от изобретението при £ производство на медикамент за лечение или превенция на преждевременна еякулация;
iv) метод за лечение или превенция на депресия,
хиперактивно разстройство на вниманието, обсесивнокомпулсивно разстройство, пост-травматично стресово разстройство, разстройства, предизвикани от пристрастяване към вещества, и сексуална дисфункция, включително преждевременна еякулация, който се състои в прилагане на пациент, нуждаещ се от лечение или превенция, на терапевтично ефективно количество от съединение от изобретението;
v) метод за увеличаване на еякулационната латентност, който се състои в приемане от мъже, които желаят увеличена еякулационна латентност, на ефективно количество съединение от изобретението; и vi) съединение от изобретението за лечение или превенция на разстройство, което е свързано с регулирането на моноамин транспортната функция, като например, депресия, хиперактивно разстройство на вниманието, обсесивно-компулсивна депресия, пост-травматично стресово разстройство, разстройства свързани с пристрастяване към вещества, или сексуална дисфункция, включително преждевременна еякулация.
w vii) съединение от изобретението за лечение на преждевременна еякулация.
Трябва да се отбележи, че всяко споменаване тук за лечение включва целебно, палиативно и профилактично лекуване.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат самостоятелно или като част от комбинирана терапия. Ако се прилага комбинация от активни агенти, то те могат да се приемат едновременно, поотделно или последователно. По-специално, съединенията от изобретението могат да се комбинират за лечение на РЕ със следните агенти:
i) алфа-блокери (например, фентоламин, доксазазим, тамсулазин, теразазин, празазин и Пример 19 от W09830560). Възможните съображения за използване на бета-блокери за лечение на преждевременната еякулация са следните. Мускулната активност на изхвърлящите гладки мускули (vas deferens, seminal vesicles и urethra) се контролира от симпатичната нервна система чрез отделяне
на норадреналин. Норадреналинът действа върху алфа 1 адренорецепторите, стимулирайки мускулните контракции, което води до отделяне на семенна течност и впоследствие на еякулация. Следователно, блокирането на тези рецептори ще води до инхибиране на еякулацията.
(1·) Апоморфин - използването на апоморфин като медикамент може да се намери в US-A-5945117.
F*· (iii) Допамин D2 агонисти (например, Premiprixal, Pharmacia Upjohn compound number PNU95666).
(iv) Меланокортин рецепторни агонисти (например, Melanotan Π)
(V) PGE1 рецепторни агонисти (например, алпростадил).
(VI) Моноамин транспортни инхибитори, особено инхибитори на норадреналиново обратно поглъщане (NRIs) (например, Reboxetine), други инхибитори на серотониново обратно поглъщане (SRIs) (например, пароксетин) или инхибитори на допаминово обратно поглъщане (DRIs).
(vii) 5-НТЗ антагонисти (например, ондансетрон и гранисетрон). Възможно обяснение за лечението на преждевременната еякулация с 5-НТЗ антагонисти е следното. 5-НТЗ рецепторите, намиращи се в лумена на задната част на пикочния канал (уретра), се стимулират от 5-НТ в спермата по време
на отделяне на спермата, което води до сензитизиране на гръбначния relex pathway, предизвикващо еякулацията. Следователно, един антагонист ще предотвратява това сензитизиране и така ще забави еякулацията.
(viii) PDE инхибитори като PDE2 (например, еритро-9-(2хидроксил-3-нонил)аденин) и Пример 100 от ЕР 0771799, който е цитиран тук) и особено PDE5 инхибитор (например, 1 -{[3-(3,4-дихидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1 -f]а5-тразин-2-ил)-4-етоксифенил]сулфонил}4-етилпиперазин т.е. варденафил (vardenafil) / Bayer BA 38-9456 или IC351 (виж структурата по-долу, Icos Lilly)). Възможно обяснение за въздействието на PDE инхибиторите върху преждевременната еякулация е следното. сАМР и CGMP нивата в изхвърлящите гладки мускули регулират мускулния тонус на тези изхвърлящи мускули и по този начин забавят еякулацията.
(ix) Отварящи калиевите канали (х) Р2Х пуринергични рецепторни антагонисти.
(xi) Ендотелин рецепторни антагонисти.
За използване при хора съединенията от изобретението могат да се прилагат самостоятелно, но при лечение на хора обикновено се използват смеси с подходящ фармацевтичен ексипиент, разредител или носител, подбрани в зависимост предвиждания начин на приемане и стандартната фармацевтична практика.
Например, съединенията от изобретението могат да се прилагат орално, през устната кухина или под езика под формата на таблети, капсули (включително меки гелни капсули), овули, еликсири, разтвори или суспензии, които могат да съдържат ароматизиращи или оцветяващи агенти, с приложение, целящо незабавно, забавено, продължително, двойно, контролирано освобождаване на лекарството. Съединенията от изобретението могат също да се прилагат чрез интракавернозно инжектиране. Съединенията от изобретението могат също да се прилагат като бързо диспергиращи се или бързо разтварящи се форми.
Такива таблети могат да съдържат ексипиенти като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двуосновен калциев фосфат, глицин, и нишесте (предпочетено царевично, картофено или от тапиока нишесте), дезинтегратори като натриев нишестен гликолат, натриева кроскармелоза и някои комплексни силикати, гранулат свързващи вещества като поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), хидроксипропилцелулоза (НРС), захароза, желатин и акация. Допълнително могат да се включат смазващи вещества като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерил бехенат и талк.
Твърди състави от подобен вид могат да се използват също като пълнители в желатинови капсули.
Предпочетени ексипиенти в това отношение са лактоза, нишесте, целулоза, млечна захар или високомолекулни полиетиленгликоли. Във водни суспензии и/или еликсири съединенията от с , изооретението и техни фармацевтично допустими соли могат да се комбинират с различни подслаждащи и ароматизиращи агенти, оцветители или багрила, с емулгиращи и/или суспендиращи агенти и с разредители като вода, етанол, пропилен гликол и глицерин, както и комбинации от тях.
Дозиращи форми с модифицирано освобождаване и пулсиращо освобождаване могат да съдържат ексипиенти като тези, разгледани при дозиращи форми за непосредствено освобождаване заедно с допълнителни ексипиенти, които действат като модификатори на скоростта на освобождаване като те могат да бъдат покритие и/или да са включени във вътрешността. Модификатори на скоростта на освобождаване са хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, етил целулоза, целулозен ацетат, полиетилен оксид, Ксантанова смола, Карбомер, амониево метакрилатен съполимер, хидрирано рициново масло, карнауба восък, парафинов восък, целулозен ацетат фталат, хидроксипропилметил целулозен фталат, съполимер на метакриловата киселина и техни смеси. Дозиращи форми с модифицирано освобождаване и пулсиращо освобождаване могат да съдържат един или комбинация от ексипиенти, модифициращи скоростта на освобождаване. Ексипиентите, модифициращи скоростта на освобождаване, могат да бъдат във вътрешността на дозиращата форма, т.е. в матрицата, и/или върху дозиращата форма, т.е. на повърхността или като покритие.
Бързо диспергиращите се или разтварящите се дозиращи състави с (FDDFs) могат да съдържат следните ингредиенти: аспартам, калиев ацесулфам, лимонена киселина, натриева кроскармелоза, кросповидон, диаскорбинова киселина, етил акрилат, етил целулоза, желатин, хидроксипропилметил целулоза, магнезиев стеарат, манитол, метил метакрилат, ментов ароматизатор, полиетилен гликол, fumed silica, силициев диоксид, натриев нишестен гликолат, натриев стеарил фумарат, сорбитол, ксилитол. Термините диспергиращ или разтварящ, използвани тук за описване на FDDFs зависят от разтворимостта на лекарственото вещество, т.е. когато лекарственото вещество е Ч·* неразтворимо се правят диспергиращи се дозиращи форми и когато лекарственото вещество е разтворимо се приготвят бързо разтварящи се дозиращи форми.
Съединенията от изобретението могат също да се прилагат парентерално, например, интравенозно, интраартериално, интраперитонеално, интратекално, интравентрикуларно, интрауретрално, интрастернално, интракраниално, интрамускуларно или подкожно, или те могат да се прилагат с помощта на инфузионни методи. За такова парентерално прилагане е найдобре да се използват под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например, достатъчно соли или глюкоза, за да направят разтвора изотоничен с кръвта. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани (за предпочитане при pH от 3 до 9) ако е необходимо. Приготвянето на подходящи парентерални състави при стерилни условия се извършва лесно с помощта на стандартни фармацевтични методики, които са добре известни на специалистите.
Следващите нива на дозиращи форми и нива на други дози, дадени тук, се отнасят за човешки индивид с тегло в границите от около 65 до 70 кг. Специалистът може лесно да определи нивата на дозите, необходими за индивид, чието тегло е извън този интервал, например деца или възрастни хора.
За орално и парентерално прилагане на хора дневното ниво на дозата съединения от изобретението или техни соли или солвати * обикновено е от 10 до 500 mg (като единична доза или разделени дози).
Така например, таблети или капсули от съединенията на изобретението могат да съдържат от 5 mg до 250 mg активно съединение за прилагане един път или съответно два и повече пъти. Във всеки отделен случай лекарят определя действителната най-подходяща доза за пациента като тя варира в зависимост от възрастта, теглото и възприемчивостта на конкретния пациент. Може в различни случаи да се прилагат по-високи или по-ниски дози, което е в съответствие с изобретението. Опитният специалист ще прецени, че при лечението на някои заболявания (включително РЕ) съединенията от изобретението могат да се взимат като единична доза въз основа на “изискваната” доза (необходима или желана).
Пример за състав на таблетка
Обикновено съставът на таблетката съдържа между около 0.01 mg и 500 mg съединение от изобретението докато пълнежът на таблетката е от 50 mg до 1000 mg. Илюстрация за примерен състав на таблетката:
Ингредиент % тегл./тегл.
Съединение от изобретението 10.000*
Лактоза 64.125
Нишесте 21.375
Натриева кроскармелоза 3.000
Магнезиев стеарат 1.500 *Това количество се избира в зависимост от активността на лекарството.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат също вътреназално или чрез инхалация и за тази цел се предлагат като инхалатор за сух прах или аерозолен спрей от съд под налягане, помпа, спрей или небулизатор при използване на подходящ пропелант, например, дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, хидрофлуороалкан като 1,1,1,2тетрафлуороетан (HFA 134А [търговска марка]) или 1,1,1,2,3,3,3 хептафлуорохептан (HFA 227ЕА [търговска марка]), въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане необходимата доза се определя с помощта на вентил, който изпуска точно премерено количество. Съдът под налягане, помпата, спрея или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия на активното съединение, например, смес от етанол и пропелант, като разтворителят може допълнително да съдържа смазващо вещество, например, сорбитан триолеат. Капсулите и касетите (например, направени от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор могат да съдържат състав, който е смес от съединението от изобретението и подходящ прах като лактоза или нишесте.
Съставите на аерозолите или сухите прахове са предпочетено съставени така, че измерената доза на всяко “пуфкане” за приемане от пациента да съдържа от 1 до 50 mg съединение от изобретението. Общата дневна доза с аерозол е в интервала от 1 до 50 mg, която може да се прилага като единична доза, или почесто разделена на няколко дози в продължение на деня.
Съединенията от изобретението могат да се използват в състави, предназначени за прилагане с атомизатор.
Съставите за атомизиращ уред могат да съдържат следващите инградиенти като солюбилизатори, емулгатори или суспендиращи агенти: вода, етанол, глицерол, пропилен гликол, нискомолекулни полиетилен гликоли, натриев хлорид,
флуоровъглероди, полиетилен гликол етери, сорбитан триолеат, олеинова киселина. Друга възможност за прилагане на съединенията от изобретението е под формата на супозитори или песари, или да се прилагат топично под формата на гел, хидрогел, лосион, разтвор, крем, мазило или прах. Съединенията от изобретението могат да се прилагат и дермално или трансдермално, например, при
използване на кожни пластири. Те могат също да се прилагат по очен, белодробен или ректален път. За офталмична употреба съединенията трябва да са в състави като микронизирани суспензии в изотоничен, с фиксирано pH, стерилен разтвор на готварска сол, или за предпочитане като разтвори в изотоничен, с фиксирано pH, стерилен разтвор на готварска сол, евентуално в комбинация с консервант като бензилалкониев хлорид. Друга възможност е включване в състав за мазило като например петролатум.
’Чий» За топично приложение към кожата съединенията от изобретението могат да участват в състави за подходящо мазило, съдържащ разтворено или суспендирано в него активното съединение, например, смес от един или повече от следните компоненти: минерално масло, течен петролатум, бял петролатум, пропилен гликол, полиоксиетилен полиоксипропиленово съединение, емулгиран восък и вода. Те могат да бъдат разтворени или суспендирани в състави за лосион или крем, например, смес от един или повече от следните компоненти:
минерално масло, сорбитан моностеарат, полиетилен гликол, течен парафин, полисорбат 60, цетилови естери, восък, цетарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.
Съединенията от изобретението могат да се използват и в комбинация с циклодекстрин.
Известно е, че циклодекстрините образуват комплекси на включване (инклюзионни) и неинклюзионни комплекси с молекули на лекарствата. Образуването на лекарство-циклодекстринов комплекс може да промени разтворимостта, скоростта на разтваряне, биопоносимостта и/или стабилността на лекарствената молекула. Лекарство-циклодекстриновите комплекси обикновено се използват за повечето видове дозиращи форми и пътища за прилагане. Алтернативна възможност на директното комплексообразуване с лекарството е използването на циклодекстрина като спомагателно вещество, например, носител, разредител, или солюбилизатор. Най-често използваните са алфа-, бета- и гама-циклодекстрини, както е описано в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148.
За орално и парентерално прилагане при хора нивата на дневната доза на съединенията от изобретението ще бъдат 0.01 до 30 mg/kg (в единична или разделена доза) и предпочетено ще бъдат в интервала 0.01 до 5 mg/kg. Така, таблетките ще съдържат 1 mg до 0.4 g съединение за прилагане еднократно или два или повече пъти на ден. Във всички случаи лекарят определя действителната доза, която ще бъде най-подходяща за конкретния пациент и тя е различна в зависимост от възрастта, теглото и чувствителността на този пациент. Горе споменатите дози са, разбира се, примерни за един осреднен случай и може да има случаи на прилагане на по-високи или по-ниски дози, които също се включват в обхвата на изобретението.
Оралното прилагане е предпочетено. За предпочитане е ефектът да настъпва бързо след приемането на лекарството.
За ветеринарна употреба съединението от изобретението се прилага в подходящ приемлив състав в съответствие с нормалната ветеринарна практика и ветеринарният лекар определя интервала на дозата и начина на прилагане, който е най-подходящ за конкретното животно.
Така, съгласно следващ аспект, изобретението предлага
фармацевтичен състав, съдържащ съединение от изобретението и фармацевтично допустими адювант, разредител или носител.
Изобретението се илюстрира без да се ограничава от примери, в които се използват следните съкращения и дефиниции:
Arbocel® филтруващ агент
br широк
Вос трет.-бутоксикарбонил
CDI карбонилдиимидазол
δ химично отместване
d дублет
Δ топлина
DCCI
DCM
DMF
DMSO
ES+
ES~
Ex h
HOBt
HPLC m/z min
MS
NMR
Prec
Prep q
s
C t
Tf
TFA
TLC
TS+
WSCDI дициклохексилкарбодиимид дихлорометан
Ν,Ν-диметилформамид диметилсулфоксид електроспрей йонизационен положителен скан електроспрей йонизационен отрицателен скан пример часове
-хидроксибензотиазол течна хроматография под високо налягане пик на масспектър минути масспектър ядрено магнитен резонанс прекурсор препарат квартет синглет триплет трифлуорометан сулфонил трифлурооцетна киселина тънкослойна хроматография термоспрей йонизационен положителен скан 1-(3-диметиламинопропил)-3-етолкарбодиимид хидрохлорид 'Н Ядрено магнитно резонансните (NMR) спектри във всички случаи съответстват на предлаганите структури. Характе ристичните химични отмествания (δ) са дадени в милионни части в по-слабо поле спрямо тетраметилсилан като са използвани конвенционалните съкращения за обозначение на главните сигнали: например, s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; т, мултиплет; br, широк.
Използвани са следните съкращения за обикновените разтворители: CDC13, девтерохлороформ; DMSO, диметилсулфоксид. Съкращението psi означава паунди за квадратен инч и LRMS означава масспектрометрия с ниско разрешение. Когато е използвана тънкослойна хроматография тя се отнася за TLC със силикагел при използване на плаки със силикагел 60 F254, Rf е разстоянието, което изминава съединението разделено на разстоянието, изминато от фронта на разтворителя върху TLC плаката. Точките на топене са определени с помощта на Perkin Elmer DSC7 при скорост на нагряване 20°С/минута.
Където е посочено, съединенията са охарактеризирани като техните хидрохлоридни соли. Типична методика за получаване на хидрохлоридни соли е дадена в Пример 12. Методиката може да се използва и с други разтворители, например, диетил етер или DCM.
Търговските изходни материали са закупени от Aldrich Chemical Co, Lancaster Synthesis Ltd или Acros Organics.
ПРИМЕР 1
3-[(метиламино)метил)]-4-[3-метил-4-метилсулфанил)фенокси]бензен сулфонамид сг .0
Амидът от Препарат 8 (760 mg, 2.07 mmol) се разбърква в THF (10 mL) и получената суспензия се третира с бор.тетрахидрофуран комплекс (1 М разтвор в THF, 6.22 mL, 6.22 mmol) при стайна температура. Полученият разтвор се нагрява на обратен хладник за 5 часа в атмосфера на сух азот. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се обработва внимателно с 6М FIC1 разтвор (6 mL). Получената смес се нагрява на обратен хладник за 30 мин. След охлаждане до стайна температура сместа се разрежда с вода (10 mL) и се алкализира чрез внимателно добавяне на твърд калиев карбонат. Водният слой се екстрахира с EtOAc (20 mL), който дава утайка в органичния слой и водният слой се екстрахира допълнително с DCM (2 х 20 mL). EtOAc фракцията се измива с 2М NaOH (20 mL), при което се получава чисто двуфазно разделяне и базичният слой се екстрахира с DCM (4 х 25 mL). Всички органични фракции се събират и измиват с наситен воден разтвор на готварска сол (солев разтвор) (20 mL), суши се (MgSO4) и се изпарява до получаване на безцветно масло. Пречистване с колонна хроматография [SiO2; 95:5:0.5 до 90:10:1 (EtOAc/MeOH/880 NH3)] дава бял прах от желания амин (646 mg,
89%). δΗ (300 MHz, d6-DMSO) 2.26 (ЗН, d), 2.32 (ЗН, d), 2.45 (ЗН, d), 3.75 (2H, d), 6.90 (ЗН, m), 7.25 (ЗН, br), 7.67 (1H, t) 7.98 (1H, d); MS m/z (TS+) 353 (MH+).
Съединения c формула Id, т.е. съединения c обща формула I, където R1 е метил, R2 е водород и R3 е -SO2NH2, дадени в Таблица 1, са получени по начин, аналогичен на този в Пример 1 от посочените прекурсори.
Таблица 1
Пример Прекурсор с. 7 Данни
2 Преп. 9 НС1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.80 (ЗН, s), 3. 42 (2Н, m), 4.41 (2Н, s), 6.86-7.00 (2Н, m), 7.09 (1Н, s), 7.23 (1H, d), 7.90 (1 H, d), 8.05 (1H, s); MS m/z (TS+) 351 (MH+) (МНД
3 Преп. 12 1 Т SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.54 (3H, s), 2.82 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.11 (1H, s); MS m/z (TS+) 373(MH+)
Пример Прекурсор Z Данни
4 Преп. 11 ΙΊ SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.45 (ЗН, s), 2.73 (ЗН, s), 5.44 (2H, s), 6.97 (ЗН, m), 7.42 (1H, m), 7.89 (1H, m), 8.03 (1H, s); MS m/z (ES+) 357 (MH+)
5 Преп.10 (λ ъ HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.79 (3H, s), 3.18 (2H, m), 4.38 (2H, s), 4.41 (2H, m), 6. 68 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7. 91 (1H, d), 8.03 (1H, s); MS m/z (TS+) 367(MH+)
6 Преп. 13 ίΊ Ο HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.78 (3H, s), 3. 15 (2H, m), 4.38 (4H, m), 6.79 (1H, d), 6. 85 (3H, m), 7.84 (1H, d), 8.00 (1H, s); MS m/z (ESA 367 (МНД
7 Преп. 14 ίΊ k-G HC1 сол: δ„ (CD3OD, 400 MHz) 2.81 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.09 (4H, s), 6.93 (1H, d), 7.12 (2H, s+d), 7.40 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.08 (1H, s); MS m/z (TS+) 335 (МНД
8 Преп. 15 ιΑ S—' HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 400 MHz) 2.16 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.92 (4H, t), 4.40 (2H, s), 6. 86 (1 H, d), 6.94 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.03 (1H, s); MS Wz(TS+) 333 (MHД
9 Преп. 16 0 Me HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.32 (3H, s), 2. 43 (3H, s), 2.81 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.84 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.24 (1H, 7.89 (1H, d), 8.05 (1H, s); MS m/z (ES+) 352 (MH+)
10 Преп. 17 A HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.78 (3H, s), 4. 21 (4H, s), 4.39 (2H, s), 6.89 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.02 (1H, s); MS m/z (TS+) 351 (MH+)
Пример Прекурсор Z Данни
11 Преп. 18 % δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.76 (ЗН, s), 3.30 (2Н, m), 3.42 (2Н, m), 4.33 (2Н, s), 6.90 (1Н, d), 6.94 (1H, d), 7. 00 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.89 (1H, d), 8.04 (1H, s); MS m/z (ES+)351 (MH+), (ES~) 349 (M I L)
ПРИМЕРИ 12 и 13
3-[(Диметиламино)метил)-4-ГЗ-метил-4(метилсулфанил)фенокси]-бензенсулфонамид (Пример 12) и
3-[(диметиламино)метил]-Н-метил-4-[3-метил-4(метилсулфанил)фенокси]-бензенсулфонамид (Пример 13)
Формалдехид (37% вод. разтвор, 282 L, 3.76 mmol) се добавя към суспензия на вторичен амин от Пример 1 (409 mg, 1.16 mmol) в DCM (20 mL) при стайна температура под азот. Получената смес се разбърква 15 мин преди добавяне на триацетоборен анхидрид (984 mg, 4.64 mmol). Получената реакционна смес се разбърква 5 часа, след което се алкализира с наситен NaHCO3 разтвор (10 mL) и се екстрахира с DCM (3x20 mL). Органичните слоеве се измиват с наситен солев разтвор (10 mL), сушат (MgSO4) и изпаряват до жълто масло. То се пречиства с помощта на HPLC (Phenomonex Luna С,8 75 х 4.6 mm колона, CH3CN, Н2О, TFA). Фракциите, съдържащи основния продукт, се изпаряват и остатъкът се обработва с нас. NaHCO3 разтвор (5 mL), и се екстрахира с DCM (3x30 mL). Комбинираните органични фракции се измиват с наситен солев разтвор (30 mL), сушат се (MgSO4) и се изпаряват, при което се получава бяла пяна (155 mg, 36%) от Пример 12; δΗ (300 MHz, CDC13) 2.30 (6Н, s), 2.35 (ЗН, s), 2.48 (ЗН, s), 3.60 (2Н, s), 6.83 (ЗН, m), 7.20 (1 Н, m), 7.28 (2H, s), 7.74 (1 H, d), 8.08 (1 H, s); MS m/z (TS+) 367 (MH+).
След HPLC пречистване се получава и по-малък продукт. Съответните фракции се изпаряват и остатъкът се обработва с нас. NaHCO3 разтвор (5 mL), и се екстрахира с DCM (2x30 mL). Комбинираните органични фракции се измиват с наситен солев разтвор (30 mL), сушат се (MgSO4) и се изпаряват до смола. Тя се разтваря в DCM (5 mL), обработва се с 1М етерна HCI (2 mL) и се f'“· изпарява, при което се получава бял прах (39 mg, 9%) от Пример
Ч»»·
13; δΗ (300 MHz, CDC13) 2.30 (6Н, s), 2.35 (ЗН, s), 2.48 (ЗН, s), 3.60 (2Н, s), 6.83 (ЗН, m), 7.20 (1Н, m), 7.28 (2H, s), 7.74 (1H, d), 8.08 (1H, s); MS m/z (TS) 381 (MH+).
При повторна реакция c използване на 1 еквивалент формалдехид спрямо амина от Пример 1, Пример 12 се получава добив 78% след колонна хроматография [SiO2; 95:5:0.5 до 90:10:1 (EtOAc/MeOH /880 NH3)]. Той се разтворя в EtOAc и превъща в НС1 сол чрез добавяне на 1М етерна НС1. Получената утайка се филтрува и изсушава под вакуум, при което се получава Пример 12 като НС1 сол; т.т. 188°С.
Друг начин за получаване на Пример 12 е от амина от Пример 1 по метода от Пример 110.
Пример 12 е получен също както следва.
Разтвор на хидрохлоридна сол от Пример 94 (20 g) в трифлуорооцетна киселина (100 mL) се добавя бавно към разтвор на хлоросулфонова киселина (72 g), поддържайки температурата между 0°С и 5°С. След един час реакционната смес се изсипва бавно във вода (200 mL) при 0-20°С. След това сместа се екстрахира с дихлорометан (200 mL) и се разделя. Водният слой се екстрахира пак с дихлорометан (60 mL) и се разделя. Събраните органични слоеве се измиват с вода (200 mL). Слоевете се разделят и дихлорометанът се отделя под вакуум, при което се получава твърдо вещество. Добавя се ацетонитрил (240 mL) и към сместа се прибавя фосфорен оксихлорид (28.8 mL). След това разтворът се нагрява на обратен хладник през нощта. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прехвърля в разбърквана смес от амоняк (90 mL), дихлорометан (240 mL) и вода (100 mL), като температурата се поддържа между 0°С и 10°С. С амоняк pH на сместа се довежда до pH 8. След 15 мин реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и слоевете се разделят. Органичният слой се концентрира под вакуум, при което се получава плътно кафяво масло. То се разтваря в ацетон (100 mL) и се разбърква с въглен (Norit SX plus, 50% тегл./тегл.). Тази смес се филтрува отново и разтворът се концентрира при заместване с вода (200 mL). Кашата се гранулира, филтрува и изсушава под вакуум през нощта, при което се получава заглавния продукт като кремаво бяло вещество (добив 40%).
ПРИМЕРИ 14 и 15
4-(2,3-Дихидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-3[(диметил амино )метил]-бензенсулфонамид и
4-(2,3-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-3-[(диметиламино) метилфметилбензенсулфонамид
Тези съединения са получени по начин, аналогичен на този от Примери 12 и 13 като се изхожда от вторичния амин от Пример 5. ПРИМЕР 14. НС1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.97 (6Н, s), 3.18 (2Н, m), 4.42 (2Н. m), 4.52 (2Н, s), 6.68 (2Н, d), 6.99 (1Н, d), 7.14 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.07 (1H, s); MS m/z (EST) 381 (MH+).
ПРИМЕР 15. HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.56 (3H, s), 2.80 (6H, s), 3.17 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.41 (2H, m), 6.68 (2H, m), 6.98 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8. 00 (1H, s); MS m/z (ES+) 395 (MH+).
Съединения c формула la, т.е. съединения c обща формула I, в които R1 и R2 са метил и R3 е -SO2NH2, показани на Таблица 2, са получени както в Пример 12 от посочените прекурсори. При тази реакция N-метил сулфонамидите, аналогични на Пример 13, не са изолирани и не е необходимо HPLC пречистване.
Таблица 2
Пример Прекурсор Ζ Данни
16 Пример 2 1^1 S—/ НС1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.98 (6H, s), 3.41 (2H, m), 4.58 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.05 (1H, s); MS m/z (ES+) 365 (MH+)
17 Пример 3 М-С! SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.54 (3H, s), 2.98 (6H, s), 4.53 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.33 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.04 (1H, s); MS m/z (TS+) 387 (MH+)
18 Пример 4 ф, SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2. 43 (3H, s), 2.88 (6H, s), 4.42 (2H, s), 6.99 (3H, m), 7.42 (1H, t), 7.92 (1H, d), 8.06 (1H, s); MS m/z (ES^) 371 (MH+)
19 Пример 6 Ο HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.89 (3H, s), 3.17 (2H, m), 4.39 (2H, m), 4.47 (2H, s), 6.78 (1H, d), 6.87 (3H, m), 7.89 (1H, d), 8.01 (1H, s); MS m/z (TS+) 367 (MH+)
Пример Прекурсор ф, Z Данни
20 Пример 7 ю НС1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.22 (6Н, s), 3.60 (2Н, t), 5.05 (4Н, d), 6.75-6.90 (ЗН, m), 7.20 (1Н, d), 7.60 (1H, m), 8.00 (1H, m); MS m/z 349 (MH+)
21 Пример 8 ф) HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.10 (2H, m), 2.85 3.00 (10H, m), 4.30 (1H, brs), 4.50 (2H, s), 6.80 6.95 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.80 (lH,d), 8.10 (1H, s); MS m/z (ES+) 347 (MH')
22 Пример 10 HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.93 (6H, s), 4.21 (4H, s), 4.50 (2H, s), 6.91 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.05 (1H, s); MS m/z (TS’) 365 (MH-)
23 Пример 11 \ S HC1 сол: δΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 2.76 (6H, s), 3.21 (2H, t), 3.38 (2H, t), 4.39 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.80 (1H, d), 8.06 (1H, s), 10.23 (1H, br); MS m/z (TS+) 365 (MH+)
ПРИМЕР 24
3[(Диметиламино)метил]-4-[4-метил-3-(метилсулфанил)фенокси]бензенсулфонамид
Заглавното съединение се получава от вторичния амин от Пример 9 по метода от Пример 110; δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.27 (ЗН, s), 2.41 (ЗН, s), 2.61 (6Н, s), 4.19 (2Н, s), 6.76 (1Н, d), 6.88-6.93 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.03 (1H, d); MS m/z (TS+) 367 (MH+).
ПРИМЕР 25
N- {5-Метокси-2-[3-метил-4(метилсулфанил)фенокси1бензил}М,Т4-диметиламин
i
Диметиламин хидрохлорид (424 mg, 5.2 mmol), Et3N (725 pL, 5.2 mmol), AcOH (298 pL, 5.2 mmol) и натриев триацетоборен хидрид (1.10 g, 5.2 mmol) се прибавят към разтвор на алдехида от Препарат 24 (1.00 g, 3.47 mmol) в THF (15 mL) и DCM (15 mL) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. След отстраняване на разтворителя под вакуум остатъкът се разтваря в 2М HCI (20 mL) и се измива с етер (2x15 mL). Водният слой се алкализира с пелети NaOH и се екстрахира с DCM (4x20 mL). Комбинираните DCM екстракти се измиват c наситен солев разтвор, сушат се (MgSO4) и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в малко количество DCM и се обработва с 1М етерна HCI до получаване на НС1 сол. Тя се филтрува, измива с етер и се суши, при което се получава бяло вещество (936 mg), онечистено с триетиламин хидрохлорид. То се разтваря в IM NaOH (10 mL) и се екстрахира с EtOAc (3x15 mL). Органичните екстракти се измиват с наситен солев разтвор (10 mL), сушат се (MgSO4) и се изпаряват, след което се разтварят отново в EtOAc и пак се изпаряват. Остатъкът се разтваря в DCM и се обработва с 1М етерна HCI до утаяване на НС1 сол, която се филтрува, измива с етер и суши, при което се получава бяло вещество (635 mg, 52%); δΗ (CDCL, 300 MHz) 2.35 (ЗН, s), 2.45 (ЗН, s), 2.79 (6H, s), 3.90 (ЗН, s), 4.21 (2H, s), 6.70 (1H, d), 6.73 (1H, s), 6.90 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.65 (1H, s), 12.83 (1H, brs); MS m/z (TS+) 318 (MH+).
Съединенията c формула If, т.е съединения c обща формула I, където R1 и R“ са метил, показани в Таблица 3, са получени съгласно методиката в Пример 25 от посочените прекурсори.
Таблица 3
Пример Прекур- сор R5“ R- ά. ζ Данни »
26 Прел.25 Н F ίι ιΓι НС1 сол: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.23 (6Η, s), 3.41 (2Н, s), 6.98 (2Н, m), 7.34 (2Н, m), 7.48 (1Н, dd), 7.98 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.80 (1H, s); MS m/z (TS+) 297 (MH+)
27 Преп.39 н -no2 / HC1 сол: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.32 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.60 (2H, 6.80 (1H, d), 6.87 (2H, d), 7.19 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z (ES+) 333 (MH J
28 Преп.38 н -no2 '7 Взет от суров продукт при -75% чистота; δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.33 (6Н, s), 3.24 (2Н, m), 3.38 (2Н, m), 3.66 (2Н, s), 6.76 (2Н, m), 6.86 (1Н, m), 7.17 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 8.37 (1H, d)
29 Прел.26 н Η δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.28 (6H, s), 3. 50 (2H, s), 7.03 (2H, m), 7.20 7. 40 (3H, m), 7.52 (2H, m), 7.98 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.81 (1H, m); MS m/z (TS+) 279 (MH+)
30 _ Прел.27 н Η [Γ^Ί ΐΓ^Ί Ν\>-Ν HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.77 (6H, d), 4.38 (2H, d), 7.08 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.62 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 9.25 (1H, s), 9.52 (1H, s); MS m/z (TS+) 280 (MH+)
Пример Прекур- сор У R3 Z Данни
31 Преп.29 Н Н 4 Малеатна сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.77 (6H, s), 4.33 (2H, s), 5.98 (2H, s), 6.87 (1H, d), 7.21 (1H, 7.30 (1H, dd), 7.41 (1H, dt), 7.58 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 8.11 (1H, d), 9.32 (1H, s); MS m/z 285 (MH+)
32 Преп.ЗЗ н Вг А \ s HCI сол: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.77 (6H, d), 3.23 (3H, m), 3.39 (2H, m), 4.32 (2H, d), 6.75 (2H, m), 7. 03 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.87 (1H, s), 10.06 (1H, br, s); MS m/z (ES+) 366 (MH)
33 Преп.32 Вг Н ί δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.22 (6H, s), 2. 30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.41 (2H, s), 6.76 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7. 18 (1H, s), 7.21 (1H, obs), 7.30 (1H, d); MS m/z (TS+) 366/368 (MH)
ПРИМЕР 34
3-[(Диметиламино)метил]-Ь1-метил-4-(6-хинолинилокси) бензенсулфонамид
Хлоросулфонова киселина (106 pL, 1.6 mmol) се добавя към разтвор на Пример 29 (50 mg, 0.16 mmol) в DCM (2 mL) и сместа
се разбърква 3 часа при стайна температура. Добавя се вода (2 mL) и сместа се довежда до pH 6 с наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с DCM (2x5 mL). Органичните екстракти се сушат (MgSO4) и филтруват, след което се добавя 8М метиламин в EtOH (0.3 mL). След 1 час престояване разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография [SiO2; 95:5:0.5 (DCM/МеОН/ 880 NH3)]. Продуктът се прехвърля в EtOAc и се превръща в НС1 сол чрез добавяне на етерна НС1. Получава се желания продукт като хигроскопично твърдо вещество (3 mg, 5%); δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.60 (ЗН, s), 2.99 (6H, s), 4.60 (2H, s), 7.21 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.04 (3H, m), 8.19 (1H, s), 8.38 (1H, d), 9.03 (1H, d), 9.18 (1 H, d); MS /77/z(TSJ 371 (MH).
ПРИМЕР 35
3-Г(Метиламино)метил]-4-(6-хинолинилокси)бензенсулфонамид
Трифлуорооцетен анхидрид (0.96 mL, 6.8 mmol) се добавя към разтвор на амина от Пример 48 (900 mg, 3.4 mmol) и триетиламин (1.9 mL, 13. 6 mmol) в СН2С12 (15 mL) при 0°С и сместа се разбърква 5 мин. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между СН2С12 и вода. Органичният слой се измива с наситен солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява, при което се получава жълто масло, което се използва без допълнително пречистване. Това сурово масло се разтваря в СН2С12 (20 mL), охлажда се до 0°С и на капки се добавя C1SO3H (2.4 mL, 36.1 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 4 часа, след което се излива в ледена вода. Сместа се екстрахира с СН2С12 (50 mL) и органичният слой се обработва с наситен разтвор на NH3 в МеОН (10 mL). След 4 часа разбъркване се добавя IM LiOH (20 mL) и разбъркването продължава през нощта. TLC анализът показва, че реакцията не е завършила и затова се добавят IM LiOH (50 mL) и сместа се разбърква още 2 часа. Сместа се подкислява до pH 8 с 2М НС1 и се екстрахира с СН2С12 (3x200 mL). Събраните органични екстракти се сушат (MgSO4) и се изпаряват и остатъкът се тритурира с етер, при което се получава заглавното съединение (500 mg, 43%) като жълто вещество; δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.46 (ЗН, s),
3.87 (2Н, s), 6.93 (1Н, d), 7.25 (1H, s), 7.39 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.00-8.08 (2H, m), 8. 12 (1H, d), 8.86 (1H, s); MS m/z (ES~)
344 (MH+).
ПРИМЕР 36
М-[5-Бромо-2-(2,3-дихидро-1-бензотиен-5илокси)бензил]-Нметиламин
Алдехидът от Препарат 19 (1.10 g, 3.28 mmol) се разтваря в 8М метиламин в EtOH (4.1 mL, 32.8 mmol) и се разбърква 5 часа, след което в продължение на 30 мин се добавя на порции NaBH4 (372 mg, 9.83 mmol). Добавя се EtOH (100 mL) и реакционната смес се разбърква 16 часа, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се третира с 6М НС1 до pH 1 и утаената НС1 сол се събира чрез филтруване, измива се с вода (100 mL) и се суши под вакуум, при което се получава кристално вещество (1.04 g, 82%); δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.62 (ЗН, s), 3.26 (2H, t), 3.41 (2H, t), 4.18 (2H, s), 6.66 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.80 (1H, s); MS m/z (ES+) 350,352 (MH+).
Съединения c формула Ig, т.е съединения c обща формула I, където R1 и R4 са водород и R2 е метил, показани на Таблица 4, са получени съгласно методиката в Пример 36 от посочените прекурсори. Тези съединения, които са изолирани като свободни бази са получени чрез разпределяне на реакционната смес между 2М НС1 и етер след отстраняване на реакционния разтворител под вакуум. Водният слой е алкализиран и екстрахиран с DCM, DCM слоят е изсушен (MgSO4) и изпарен, при което е получен желаният вторичен амин.
(ig)
Таблица 4
Пример Прекур- сор R5 ζ Данни
37 Преп.20 Вг M-F SMe ' НС1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.48 (ЗН, s), 2.59 (ЗН, s), 4.18 (2Н, s), 6.88 (1Н, d), 7.01 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.59 (1H, d), 7.91 (1H, s); MS m/z (TS+) 356,358 (MH+)
38 Прел.21 Вг γ^ο Μ HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.43 (3H, s), 3.11 (2H, t), 3.78 (2H, s), 4.41 (2H, t), 6.44 (1H, s), 6.51 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.55 (1H, s); MS m/z (ES+) 366,368 (MH+)
39 Прел.22 Вг фк-ι SMe HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.41 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.72 (2H, s), 6.77 (1 H d), 6.85 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.36 (1H, d),7.59 (1H, s); MS m/z (TS+) 372, 374 (MH+)
40 Прел.38 -νο2 гЧ s—J HC1 сол: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.55 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.95 (2H, s), 6.80 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.40 (1H, s); MS m/z (ES+) 317 (МНД
41 Прел.36 -νο2 γΤ ъ δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.45 (3H, S), 3.10 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.40 (2H, m), 6.53 (2H, m), 6.80 (1H, d), 7.01 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.27 (1H, s); MS m/z (TS) 333(MH+)
Пример Прекур- сор R5 0, Z Данни
42 Преп.40 -NO, δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.14 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.93 (4H, t), 3.92 (2H, s), 6.78 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 8. 29 (1H, s); MS m/z (TS+) 299 (MH+)
43 Преп.24 -ОМе [Γί SMe HCI сол: δΗ (CDC13, 300 MHz), 2.35 (3H, 2.45 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.84 (3H, ! 4.17 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.82 (1H, 6.88 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.42 (1H, 9.85 (2H, : brs); MS m/z (TS+) 304 (MH+)
44 Преп.23 Вг [Γί SMe δΗ (CDCI3, 300 MHz), 2.35 (3H, s), 2.45 (6H, s), 3.77 (2H, s), 6.73 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.57 (1H, s); MS m/z (TS+) 352,354 (MH+)
45 Преп.ЗО Н ίΓ^Ί SMe HCI сол: (d6-DMSO, 400 MHz) 2.22 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.78 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.18 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.60 (1H, d); MS m/z (ES+) 274 (MH+)
46 Преп.31 Н Ζ HCI сол: δΗ (CDC13, 300 MHz), 2.55 (3H, brs), 3.21 (2H, t), 3.32 (2H, m), 4.17 (2H, s), 6.76 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.28 (1H, obs), 7.61 (1H, d); MS m/z (ES+) 272 (MH+)
47 Преп.28 Н V^N и Малеатна сол: (DMSO-df,, 400 MHz) 2.60 (3H, s), 4.19 (2H, s), 5.99 (2H, s), 7. 03 (1 H, d), 7.29 (1 H, m), 7.37 (1H, s), 7. 45 (3H, m), 7.60 (IH, d), 8.06 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.74 (2H, br), 8.83 (1H, dd); MS m/z 264 (MH+)
Пример Прекур- сор R5 6, Z Данни
48 Преп.26 Н /Ч (CDC13, 300 MHz) 2.64 (ЗН, s), 4.25 (2Н, s), 6.89 (1 Н, d), 7.19 (1 Н, t), 7.30 7.41 (2Н, т), 7.45 (1Н, s), 7.49 (1Н, d), 7.69 (1Н, d), 8.08 (1Н, d), 8.16 (1Н, d), 8.87 (1Н, d); MS m/z (ES+) 529 (2M+H+)
49 Преп.34 -CN А HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz), 2.81 (ЗН, s), 3.30 (1H, br), 4.42 (2H, s), 7.17 (1H, br), 7.82 (1H, br), 8.06 (1H, br), 8.11 (3H, br), 8.39 (1H, br), 9.18 (1H, br), 9.21 (1H, br); MS m/z (ES+) 290 (MH+)
а - 2М Метиламин в МеОН (2 екв) и Ti(Oi-Pr)4 (2 екв) в EtOH (-0.1М разтвор на алдехид) са използвани вместо метиламин в EtOH. След изолиране на свободната база тя се превръща в малеатна сол по стандартните методи.
ПРИМЕР 50 (2Е)-3-14-(2,3-дихидро-1-бензотиен-6-илокси)-3-|~(диметиламино)
метил]фенил j -2-пропенамид
Смес от бромида от Пример 32 (400 mg, 1.10 mmol), акриламид (156 mg, 2.19 mmol), триетиламин (0.38 mL, 2.74 mmol), паладий II ацетат (12.5 mg, 0.06 mmol) и три-о-толилфосфин (33.4 mg, 0.11
mmol) (15 mL) се нагрява на обратен хладник в продължение на 72 часа. След охлаждане до стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между EtOAc (50 mL) и 2М НС1 (50 mL). Водната фаза се алкализира с 2М NaOH и се екстрахира с EtOAc (3x50 mL). Събраните базични екстракти се сушат (MgSO4) и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография [SiO2; 96:4:0.5 (DCM/MeOH/ 880 NH3), увеличавайки полярността до 90:10:1], при което се получава заглавното съединение (196 mg, 50%) като кремава пяна; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.28 (6Н, s), 3.24 (2Н, t), 3.38 (2Н, t), 3.51 (2Н, s), 5.73 (2Н, br), 6.42 (1Н, d), 6.59 (1H, dd), 6.82 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.69 (1H, s); MS m/z (ES+) 355 (MH+).
ПРИМЕР 51
3-{4-(2,3-Дихидро-1-бензотиен-6-илокси)-3-Г(диметил амино) метил]фенилj -2-пропанамид
Разтвор на SmL в THF (0.1 М, 21.9 mL, 2.19 mmol) се добавя под азот към разтвор на алкена от Пример 50 (194 mg, 0.55 mmol) в THF (5 mL), след което се добавя вода (1 mL). След разбъркване 10 мин при стайна температура реакцията се завършва с 6М NaOH (10 mL) и се разбърква 30 мин. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с EtOAc (2x20 mL). Събраните
IQ органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват до получаването на масло, което се пречиства с колонна хроматография [SiO2; 93:7:1 (DCM/MeOH/880NH3), увеличавайки полярността до 90:10:1], при което се получава заглавното съединение (90 mg, 46%); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.25 (6H, s), 2.54 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.22 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.42 (2H, s), 5.20-5.46 (2H, br), 6.54 (1H, d), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.05 (2H, m), 7.31 (1H, s); MS m/z(TS+) 357 (MH+).
Съединения c формула If, т.е. съединения c обща формула I, където R и R са метил, показани на Таблица 5, са получени съгласно методиката от Препарат 50 от посочените прекурсори.
Таблица 5
При- | Прекур- R4 R' ά 1 7. Данни
мер сор
52 Пример 32 Н -СО2Ме - δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.29 (6Н, s), 3.26 (ЗН, m), 3.39 (2Н, m), 3. 54 (2Н, s), 3.89 (ЗН, s), 6.62 (1Н, d), 6.84 (2H, m) 7.13 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.12 (1H, s); MS m/z (TS+) 344 (MH+)
53 Пример - Н
33 СО2Ме д
_ SMe
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.24 (6H, s), 2.33 (ЗН, s), 2.42 (ЗН, s), 3.48 (2H, s), 3.82 (ЗН, s), 6.73 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.78 (1H, d); MS m/z (TS+) 346 (MH+)
Съединения c формула If, т.е съединения c обща формула I, където R1 и R2 са метил, показани на Таблица 6, са получени съгласно метода в Препарат 55 от посочените прекурсори.
Таблица 6
При- мер Прекур- сор R4 R5 7. Данни
54 Пример 52 Н -СО2Н δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.95 (6Н, s), 3.29 (2Н, m), 3.42 (2Н, m), 4.52 (2Н, s), 6.80 (1Н, d), 6.89 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.29 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.23 (1H, s); MS Wz(TS') 330 (ΜΙΓ)
55 (-80% чис- тота Пример 55 -СО2Н Н SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.88 (6H, s), 4.43 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.72 (lH,m)
Съединения с формула If, т.е съединения с обща формула I, където R1 и R2 са метил, показани на Таблица 7, са получени съгласно метода в Препарат 59 от посочените прекурсори.
Таблица 7
При- : мер Прекурсор R4 R5 z Данни
56 i При- мер 54 Н -CO2NH2 .1 '*6 δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.27 (6H, s), 3.25 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.54 (2H, s), 5.90 - 6.38 (2H, br), 6.59 (1H, d), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.92 (1H, s); MS m/z (TS) 329 (ΜΙΓ)
; 57 При- мер 55 CO2NH2 Η I S\1e HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) : 2. 32 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.94 (6H, s), 4.47 (2H, s), 6.98 (2H, br), 7.27 (1H, br), 7.36 (1H, br), 7.62 (1H, br); MS w/z(TS+)331 (MH+)
Съединения с формула If, т.е съединения с обща формула I, където R1 и R2 са метил, показани на Таблица 8, са получени съгласно метода в Препарат 69 от посочените прекурсори.
Таблица 8
При- мер Пре- кур- сор R5 ξι. Z Данни !
58 При- мер 52 н -СН2ОН * НС1 сол: δΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 2.76 (6Н, s), 3.22 (2Н, m), 3.40 (2Н, m), 4.30 (2Н, s), : 4.49 (2Н, s), 5.27 (1Н, br, s), 6.68 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.60 (H, s), 10.07 (1H, br); MSWz(TS+)316(MH+)
59 При мер 53 -СН2ОН Н SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.90 (6H, s), 4.40 (2H, s), 4.55 (2H, s), 6.89 (1H, s), 6.95 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.50 (1H, d); MS m/z (TS+) 318 (MH+)
ПРИМЕР 60
4-(2,3-Дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)-3-[(метиламино) метил!бензамид
s
Защитеният амин от Препарат 59 (317 mg, 0.76 mmol) се разтваря в наситен разтвор на НС1 в DCM (25 mL) при 0°С, оставя се един час и се неутрализира чрез добавяне на 10% воден К2СО3 (25 mL). Добавя се вода (50 mL) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с DCM (25 mL) и комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват. Полученото масло се разтваря в ЕЮАс (10 mL) и се обработва с 1М етерна НС1 (1 mL). Бялата утайка се изолира чрез филтруване и се суши под вакуум, при което се получава желания продукт (211 mg, 77%); δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.77 (ЗН, s), 3.35 (2H, obs), 3.39 (2H, t), 4.34 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.02 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.00 (1H, s); MS m/z (TS+) 315 (MH+).
Съединения c формула Ig, т.е съединения c обща формула I, където R и R са водород, a R е метил, са показани на Таблица 9, са получени съгласно метода в Пример 60 от посочените прекурсори.
(ig)
Таблица 9
При- мер Прекур- сор R? 4-- Z Данни _
61 Преп.61 0 нхА ц ОМе НС1 сол:: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.77 (ЗН, d), 3.35 (2H, obs), 3. 36 (3H, s), 3. 39 (2H, t), 3.51 (4H, s), 4. 35 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.01 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.96 (1H, s); MS m/z (TS-) 373 (MH+)
62 Преп.60 0 нхА 1 Ме HC1 сол:: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.77 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.35 (2H, obs), 3.39 (2H, t), 4.35 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.78 (1 H, d), 7. 96 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 329 (MH+)
63 Преп.62 0 „.А SMe HC1 сол:: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.52 (3H, obs), 2.61 (3H, s), 4.21 (3H, s), 6.90 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, brs), 7.48 (1H, t), 7.92 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8. 21 (1H, s); MS m/z (TS ) 321 (MNH?)
64 Преп.63 0 1 Ме 4. SMe HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.52 (3H, obs), 2. 60 (3H, s), 2.79 (3H, d), 4.21 (2H, s) 6.89 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.85 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.48 (1H, d); MS m/z (TS+) 335 (MH+)
65 Преп.64 1) HN ' 1 Ί ОМе ¢1, SMe HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2. 52 (3H, obs), 2.60 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.46 (4H, m), 4.22 (2H, s), 6.91 (1 H, d), 7.08 (1 H, d), 7.20 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.89 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.58 (1H, brs); MS m/z (T S+) 379 (MH+)
При- мер Прекурсор R? Z Данни i 1
66 Преп.65 0 ά.. SMe HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.52 (3H, obs), 2.60 (3H, t), 4.11 (2H, s+H20), 6.82 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.40 (3H, s+d), 7.88 (1H, d), 7.96 ’ (1H, brs), 8. 21 (1H, s); MS m/z (ES+) 337 (MH+)
67 Преп.66 0 ,А 1 Ме I c ί Γ C1 S\lc HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 1 2.52 (3H, obs), 2.60 (3H, t), 2.79 (3H, d), 4.22 (2H, t), 6.94 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.40 (2H, s+d), 7.83 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.46 (1H, d); MSW-(ES ) 351 (МНД
68 Преп. 67 0 ъ δΗ (CDCh, 400 MHz) 2.41 (3H, s), 3.08 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.37 (2H, m), 5.94 6.36 (2H, brd), 6.46 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.86 (1H, s); MS m/z(TS3 331 (МНД
69 Преп. 68 () L п\ к ί 0Мс A Λ ЧА, A HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2. 42 (3H, s), 3.08 (2H, m), 3.44-3.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.40 (2H, m), 6.45 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.62 (1H, brs), 6.83 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.78 (1H, s); MS m/z (TS ) 390 (MH+)
70 Преп. 70 ьсГч SMe HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.48 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.50 (2H, d), 5.32 (1H, t), 6.92 (2H, m), 7.03 (1H, dd), 7.39 (1 H, dd), 7.46 (1H, d), 7.60 (1H, s); MS m/z (TS+) 308 (MH+)
Пример Прекурсор R5 ξι, Z Данни i
71 Преп. 69 н/А 1 1' 1 Ύ С1 SMe HCI сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2.58 (3H, t), 4.10 (2H, s+H2O), 4.48 (2H, s), 6.94 (1H, d), 7.1 d (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.57 : (1H, s); MS m/z (ES+) 324 (MH+)
72 Преп. 49 ! A SMe HCI сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.52 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.94 ; (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.50 ’ (1H, t), 7.86 (1H, d), 8.08 (1H, s); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
73 Преп. 73 W м/\^\ н 1 SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.48 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.99 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.30 (2H, d), 6.40 (1H, br), 6.81-6.89 (3H, m), 7.26-7.35 (2H, obs), 7.92 (1H, s) ; MS m/z (ES+) 385 (MH+), (ES~) 383 (MH)
74 Преп. 71 и/ч SMe HCI сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.30 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.59 (2H, s), 6.81 (1H, d), 6.886.92 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.46 (1H, s); MS m/z (ES+) 304 (MH+)
75 Преп. 72 . ‘W0 М.·\а II ¢1,,. SMe HCI сол: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.37 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.96 ; (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.85 ; (1H, d), 6.92-7.00 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.57 (1H, s); MS m/z (ES) > 381 (МНД, (ES ) 379 (М НД
76 Преп. 75 <4^0 н i ¢1,.. SMe HCI сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.29 (3H, s), 2. 41 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.72-6.79 (3H, m), 7.12 (1H, br), 7.27 (2H, obs) ; MS m/z (ES+) 435 (MH+), (ES~) 433 (MH) i
ПРИМЕР 77
N- {4-Г( Диметиламино)метил]-3-[3-метил-4(метилсулфанил)фенокси]бензил}метансулфонамид
Пример 77 е получен от защитения с Вос сулфонамид от Препарат 74 по метода от Пример 60; ИС1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.29 (ЗН, s), 2.42 (ЗН, s), 2.82 (ЗН, s), 2.89 (6Н, s), 4.17 (2Н, s), 4.39 (2Н, s), 6.39 (ЗН, m), 7.19 (1Н, d), 7.24 (1H, d), 7.48 (1H, d); MS m/z (TS+) 395 (MH+).
ПРИМЕР 78
3-[(Метиламино)метил]-4-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси'| бензонитрил
Zn(CN)2 (700 mg, 5.96 mmol) и Pd(PPh3)4 (1.97 g, 1.7 mmol) ce добавят към разтвор на бромида от Пример 44 (3.0 g, 8.52 mmol) в
DMF (20 mL) и сместа се нагрява при 100°С в продължение на 17 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (100 mL) и се екстрахира с етер (2x100 mL и след това с 3x50 mL). Комбинираните органични слоеве се измиват с вода (3x50 mL), сушат (MgSCL) и се изпаряват до получаване на жълто масло. Първоначалното пречистване с колонна хроматография [SiO2; 95:5:0.5 (DCM/MeOH/880 NH3)] е неуспешно и продуктът се хроматографира отново [SiO2; 50% пентан в 95:5:0.5 (DCM/MeOH/880 NH3) увеличавайки полярността до 0% пентан)], при което се получава продукта (1.275 g, 50%) като бледо-жълто масло. Пробата се взима в DCM (5 mL) и се обработва с 1М етерна НС1, при което се получава НС1 сол като бял прах, който се изолира чрез филтруване; δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.35 (ЗН, s), 2.47 (6Н, s), 3.88 (2Н, s), 6.79 (1Н, d), 6.87 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.72 (1H, s); MS m/z (TS+) 299 (MH+).
ПРИМЕР 79
3-[(Метиламино)метил]-4-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси] бензамид
Смес от нитрила от Пример 78 (404 mg, 1.35 mmol) и КОН (304 mg, 5.42 mmol) в трет.-бутанол (10 mL) се нагрява на обратен хладник 1 часа под азот. След охлаждане до стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между вода (10 mL) и DCM (10 mL). Водният слой се екстрахира с DCM (4 х 20 mL) и комбинираните органични слоеве се измиват с наситен солев разтвор, сушат се (MgSO4) и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография [SiO2; 93:7:1 (DCM/MeOH/880 NH3)], при което се получава желания продукт (376 mg, 88%) като бяла пяна; 6ц (CDC13, 300 MHz) 2.35 (ЗН, s), 2.47 (ЗН, s), 2.49 (ЗН, s), 3.88 (2Н, s), 5.90-6.30 (2Н, brs), 6.82 (ЗН, т), 7.19 (1Н, d), 7.70 (1Н, d), 7.90 (1Н, s); MS m/z (TS*) 317 (MH+).
Съединенията с формула Ih, т.е съединения с обща формула I, където R1 и R2 са метил и R4 е водород, показани в Таблица 10, са получени съгласно методиката в Пример 12 от посочените прекурсори.
Таблица 10
При- мер Прекур- сор R5 Z Данни
80 Пример 60 0 δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.91 (6H, s), 3.35 (2H, obs), 3.38 (2H, t), 4.45 (2H, s), 6.81 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.86 (1H, ; d), 8.03 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 329 (MH+)
81 Пример 62 0 Л Ме НИ Т δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.90-2.99 (9H, m), 3.35 (2H, obs), 3.43 (2H, t), 4.50 (2H, s), 6.88 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.85 (1 H, d), 8.03 (1H, s); MS m/z (TS+) 343(MH+)
82 Пример 61 о ^)Ме V) δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.90 (6H, brm), 3.35 (2H, obs), 3.37 (2H, brm), 3.51 (4H, brm), 4. 43 (2H, brs), 6.80-6.94 (2H, brd), 7.01 (1H, brs), 7.20 (1H, brs), 7.82(1 H, brs), 7.98 (1H, brs); MS m/z (TS+) 387 (MH+)
83 Пример 63 0 SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.29 (6H, s), 2.47 (3H, s), 3.51 (2H, s), 6.73 (2H, 6.97 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.79 (1H, d), 7.97 (1H, s); MS m/z (TS~) 335 (MNH4+)
84 Пример 0 „А ride SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.29 (6H, s), 2.46 (3H, s), 3.02 (3H, d), 3.54 (2H, s), 6.20 (1H, brs), 6.69 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.91 (1H, s); MS m/z (TS+) 349(MH+)
При- мер Прекур- cop R? ф,. Z Данни ; !
85 Пример 65 0 „А ^Ме 9' SMe НС1 сол: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.49 (ЗН, s), 2.94 (6H, s), 3.42 (3H, s), 3.65 (4H, m), 4.33 (2H, s), 6.79 (2H, d), 6.96 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.39 (1H, brs), 7.98 (1H, d), 8.68 (1H, s); MS m/z (TS+) 393 (MH+)
86 Пример 66 0 H2N^A ф. SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.38 (6H, s) 2.47 (3H, s), 3.53 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.03 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.95 (1H, s); MS m/z (ES+) 351 (MH+)
87 Пример 67 0 л нк LAC| SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.27 (6H, s), 2.46 (3H, s), 3.01 (3H, d), 3.50 (2H, s) 6.19 (1H, brs), 6.88 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.85 (1H, s); MS m/z (ES+) 365 (МНД
88 Пример 68 0 ъ HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.25 (6H, s), 3.07 (2H, s), 3.49 (2H, s), 4.37 (2H, m), 5.47-6.22 (2H, brd), 6.44 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (1H, s); MS m/z (TS+) 346 (MH+)
89 Пример 69 0 „А ^)Ме ./¼ аА> aJ HC1 сол: δ,ι (CD3OD, 400 MHz) 2.91 (6H, s), 3.13 (2H, s), 3.27 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.46 (2H, s), 6.64 (2H, s+d), 6.87 (1 H, d), 7.08 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.00 (1H, s); MS m/z (TS~) 403 (MH+)
90 Пример 70 SMe HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.46 (3H, s), 2.74 (6H, s), 4.29 (2H, s), 4.51 (2H, s), 5.32 (1H, brs), 6.93 (2H, d), 7.08 (1H, d), 7.41 (2H, m), 7.63 (1H, s); MS m/z (TS+) 322(MH+)
При- мер Прекур- сор R? ψ. Данни ί j
91 Пример 71 Vki SMe HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.52 (3H, obs), 2.76 (6H, s), 4.09 (2H, s), 4.49 (2H, s), 5.32 (1 H, brs), 6.87 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.60 (1H, s); MS m/z (ES+) 338 (MH+)
92 Пример 78 -ON хЧ. 'Me SMe HC1 сол: δΗ (CDClj, 400 MHz) 2.35 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.87 (6H, d), 4.39 (2H, d), 6.85 (1 H, d), 6.90 (1 H, d), 6.93 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.17 (1H, s); MS m/z (TS+) 313 (MH+)
93 Пример 72 -ON C SMe HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2.49 (3H, obs), 2.79 (6H, s), 4.41 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.87 (1H, d), 8.22 (1H, s); MS m/z (TS+) 317(MH+)
94 Пример 45 Η -/''Me 1 SMe HC1 сол: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.76 (6H, s) 4. 34 (2H, s), 6.80 (1 H, d), 7.97 (1H, dd), 7.00 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.67 (1H, d); MS m/z (ES+) 288 (МНД
95 Пример 46 Η b HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.74 (6H, s), 3.22 (2H, m), 3.38 (2H, m), 4.26 (2H, s), 6.71 (1H, d), 6.80 (2H, brm), 7.15 (2H, brm), 7.32 (1H, d), 7.79 (2H, d); MS m/z (ES') 286 (МНД
96 Пример 73 Η 0. SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.46 (3H, s), 3.93 (6H, s), 3.97 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.42 (2H, s), 6.91-7.00 (3H, m), 7.41-7.54 (2H, m), 7.61 (1H, s); MS m/z (TS+) 399 (MH+), (ES“) 397 (M“H+)
'War
При- мер Прекур- сор R? (ф Z Данни
97 Пример 75 о.,Р Ме N >· Н ф. SMe НС1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.31 i (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.86-2.94 (9H, i m), 4.22 (2H, s), 4.39 (2H, s), 6.83 (1H, d) 6.89-6.94 (2H, m), 7.26 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.54 (1H, s); MS m/z (ES~) 393 (M‘H+)
98 Пример 74 ф. ! SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.36 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.98 (6H, s), 4.43 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.89 (1 H, d), 6.91-7.00 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.55 (1H, s); MS m/z (ES’) 318 (MH*)
99 Пример 76 () О >> CT-ySxN'^x* н ... SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.39 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.85 (6H, s), 4.32 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.80-6.86 (3H, m), 7.21 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.08 (1H, s); MS m/z (TS+) 449 (MH*), (ES) 447 (M’H+)
100 Пример 102 0 t ί ιΓ'ί δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.26 (6H, s), 3.58 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.35 (1H, 7.46 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.03 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.74 (1H, d); MS m/z (TS+) 322 (MH*)
Пример 94 е получен и по следния начин.
Разтвор на продукта от Препарат 30 (200 g, 0.78 mol) в DCM (1.4 L) се добавя към THF (1.4 L). Към тази смес се прибавя последователно диметиламин дихидрохлорид (69.5 g, 0.85 mol) и триетиламин (235 g, 2.33 mol). Температурата се нагласява на 20°С и след 3 часа се добавя триацетоксиборен хидрид (246 g, 1.16 mol) (след 20 часа ако реакцията е завършена се продължава с обработката, а ако не е - виж забележката по-долу). Добавя се дихлорометан (2
L) и разтвор на 8% натриев бикарбонат (0.9 L) в продължение на 0.5 часа. Слоевете се разделят и органичният слой се измива с вода (1 L). Слоевете отново се разделят и органичната фаза се концентрира. Добавя се етил ацетат (0.27 L) и отделеният разтворител се заменя с пресен етил ацетат (800 mL). След това разтворът се охлажда под 5°С и се добавя 7.02М HC1/IPA (0.117 L, 0.82 mol) като температурата се поддържа под 10°С. След разбъркване 1 час при температура под 5°С сместа се филтрува, измива с етил ацетат (3 х 0.2 L) и суши във вакуум сушилня при 50°С през нощта, при което се получава желания продукт като праховидно вещество (141.5 g, 56%). [Забележка: ако реакцията не е завършена след 20 часа. Добавят се последователно нови порции диметиламин хидрохлорид (13g, 0.16mol) и триетиламин (43.4g, 0.43mol). След 2 часа при стайна температура се добавя натриев триацетоксиборен хидрид (46g, 0. 22mol). Оставя се 20 часа и след това се обработва както е описано по-горе.]
Съединенията с формула Ii, т.е съединения с обща формула I, където R е метил, R е водород и R е -C(=O)NH2, показани в Таблица 11, са получени съгласно методиката в Пример 79 от посочените прекурсори.
Таблица 11
При- мер Прекур- сор R? ¢4 Z Данни
101 Пример 92 Ме SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.30 (6H, s), 2.35 (ЗН, s), 2.46 (ЗН, s), 3.58 (2H, s), 5.60 5.80 (1H, brs), 6.00-6.20 (1H, brs), 6.32 (3H, m), 7.19 (1H, m), 7.71 (1H, d), 7.90 (1H, s); MS m/z (TS+) 331 (MH+)
102 Пример 49 Н δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.43 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.94 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.34 7.39 (1H, m), 7.43 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.91 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.82 (1H, d); MS m/z (ES+) 309 (MH+)
ПРИМЕР 103
Н-) (5-Амино-2-ГЗ-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]бензил}Ν,Ν-диметиламин
Смес от нитро съединението от Пример 27 (2.0 g, 6 mmol), Fe прах (2.51 g, 44.9 mmol) и СаС12 (300 mg, 2.7 mmol) в EtOH (20 mL) и вода (4 mL) се нагряват на обратен хладник 20 часа. След охлаждане до стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между наситен солев разтвор (100 mL) и етер (100 mL). Водният слой се екстрахира с етер (50 mL) и комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава продукта (1.47 go 81%) като оранжево масло; 6н (CDC13, 300 MHz) 2.22 (6Н, s), 2.32 (ЗН, s), 2.40 (ЗН, s), 3.33 (2Н, s), 6.59 (1Н, dd), 6.60-6.75 (2Н, ш), 6.78 (1Н, dd), 6.94 (1Н, s), 7.10-7.20 (ЗН, m); MS m/z (ES+) 303 (ΜΗ').
ПРИМЕР 104
Ν-[5-Αμηηο-2-(2,3-дихидро-1-бензотиен-5-илокси1-Н,Ндиметиламин
Заглавното съединение е получено от нитро съединението от Пример 28 по метода от Пример 103; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.20 (6Н, s), 3.16 (2Н, t), 3.30 (4Н, m), 3.54 (2Н, br), 6.53 (1Н, dd), 6.60 (1H, d), 6.71 (2H, m), 6.79 (1H, d), 7.01 (1H, d); MS m/z (ES+) 301 (MH’).
ПРИМЕР 105
N-[3-( Аминометил)-4-(2,3-дихидро-1,4-бензоксатиин-6илокси)фенил]-метансулфонамид
Нитрилът от Препарат 95 (720 mg, 1.99 mmol) се разтваря в 1М разтвор на BH3.THF в THF (10 mL, 10 mmol) и сместа се нагрява на обратен хладник 3 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се дезактивира чрез внимателно добавяне на МеОН (10 mL). Разтворителят се изпарява, остатъкът се обработва с 6М НС1 (10 mL) и се нагрява на обратен хладник 1 час. След охлаждане сместа се алкализира с 2М NaOH и pH се довежда до 7 с наситен воден разтвор на NH4C1. Сместа се екстрахира с EtOAc (3x50 mL) и DCM (2x50 mL) и комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава кремава пяна (685 mg, 94%), която се използва без друго пречистване; 5H(CDC13, 400 MHz) 3.00 (ЗН, s), 3.13 (2Н, m), 3.87 (2Н, s), 4.40 (2Н, т), 6.62 (I Н, d), 6.67 (1Н, s), 6.79 (2Н, d), 7.08 1Н, d), 7.25 (1Н, d); MS m/z (TS+) 367 (MH+).
Съединенията с формула Ij, т.е съединения с обща формула I, където R1, R2 и R4 са водород и R5 е -NR8-SO2Me, показани в Таблица 12, са получени съгласно методиката в Пример 105 от посочените прекурсори.
dj)
Таблица 12
При- мер Прекур- сор L R8 Данни
106 Преп. 96 SMe Η δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.47 (ЗН, s), 3.02 (ЗН, s), 3.08 (ЗН, br), 3.85 (2H, s), 6.87 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.30 (1H, d) ; MS m/z (ES~) 371 (MH+)
107 Преп. 97 ( V Η Използван суров продукт в следващия етап: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.37 (ЗН, s), 2.95 (ЗН, s), 3.75 (2Н, s), 6.58 (1Н, d), 6.71 (2H, m), 6.89 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.28 (1H, obs)
108 Преп. 100 SMe Me Използван суров продукт в следващия етап: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.36 (ЗН, s), 2.46 ЗН, s), 2.90 (ЗН, s), 3.36 (ЗН, s), 3.93 (2Н, s), 6.83 (ЗН, m), 7.20 (2Н, m), 7.42 (1Н, d).
109 Преп. 99 ^A^SMe Me Η δπ (CD3OD, 400 MHz) 2.24 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2. 97 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.60 (1H, d), 6.81 6.87 (2H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 7.29 (1H, d); MS m/z (ES+) 353
(МНД, (ES~) 351 (М НД
ПРИМЕР 110
N-{ 4-(2,3-Дихидро-1,4-бензоксатиин-6-илокси)-3-Г(метиламино) метил]фенил} -метансулфонамид
0,
Дициклокарбодиимид (460 mg, 2.23 mmol) се добавя към разтвор на пентафлуорофенол (413 mg, 2.24 mmol) в етер (10 mL), след което се добавя мравчена киселина (95 pL, 2.5 mmol). Сместа се разбърква 2 часа и се филтрува, остатъкът се измива с етер. Филтратът се концентрира до 5 mL и се добавя разтвор на първичния амин от Пример 105 (411 mg, 1.1 mmol) в DCM (10 mL). Сместа се разбърква 16 часа и след това се концентрира до получаване на масловиден остатък. Това сурово масло се взима в разтвор на BH3.THF в THF (1 М, 20 mL, 20 mmol) и се нагрява на обратен хладник 1.5 часа под азот. След охлаждане до стайна температура реакцията се прекъсва чрез внимателно добавяне на МеОН (10 mL) и се концентрира под вакуум. Масловидният остатък се обработва с 6М НС1 и се нагрява на обратен хладник 30 мин. След охлаждане до стайна температура сместа се алкализира с воден К2СО3 и се екстрахира с DCM (Зх). Събраните органични екстракти се сушат (MgSO4) и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография [SiO2; 90:10:1 (DCM/МеОН/ 880 NH3)], при което се получава безцветно масло, което се разтваря в EtOAc (20 mL) и се обработва с 1М етерна НС1 (2 mL). След разбъркване 1.5 часа твърдото вещество се филтрува, при което се получава заглавния продукт (282 mg, 60%); δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.78 (ЗН, s), 2.98 (ЗН, s), 3.18 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.39 (2H, m), 6.74 (1H, d), 6.80-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, d), 7.44 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+).
Съединенията c формула Ik, т.е съединения c обща формула I, където R1 и R4 са водород и R2 е метил, a R5 е -NHSO2Me, показани в Таблица 13, са получени съгласно методиката в
Пример 110 от посочените прекурсори.
(Ik)
Таблица 13
При- мер Прекур- j , cop h Д i ' ζ Данни
111 Пример i t 107 1 CX γΜ SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.40 (6H, s), 2.99 (3H, s), 3.70 (2H, s), 6.64 (2H, t), 6.88 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.25 (2H, s); MS m/z (TS+) 371 (МНД
112 Пример . 106 (1 i γ\ι SMc HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.55 (3H, s), 3. 82 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.56 (1H, s); MS m/z (TS+) 387 (MH+)
113 Пример 109 i Me HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.93 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.43 (1H, s); MS m/z i (ES+) 367 (MH+), (ES~) 365 (M HJ
Съединенията с формула Im, т.е съединения с обща формула I, където R1 и R4 са водород, R2 е метил, a R3 е -N8SO2Me, показани в Таблица 14, са получени съгласно методиката в Пример 110 от посочените прекурсори.
Таблица 14
При- мер Прекур- сор R8 '1^ Ζ Данни
114 Преп.85 Н % НС1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.09 (2Н, 2.73 (ЗН, s), 2.88 (4Н, t), 3.00 (ЗН, s), 4.21 (2Н, s), 6.80 (2Н, m), 6.88 (1Н, s), 7.19 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.75 (1H, s); MS m/z (TS+) 347 (MH+)
115 Преп.84 Н фс SMe HCI сол: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.39 (1H, s); MS m/z (TS+) 367 (MH+)
116а Преп.88 Ме ¢. SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.17 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.34 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.94 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.81 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (МНД
При- мер Прекур- сор R8 ф,. Z Данни
117 Преп.89 он С-„ SMe НС1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.29 (ЗН, s), 2.39 (ЗН, s), 2.42 (ЗН, s), 2.94 (ЗН, s), 3.60 (2Н, t), 3.74 (2Н, t), 3.79 (2Н, s), 6.78 (ЗН, m), 7.14 (2Н, m), 7.41 (1Н, s); MS m/z (TS+) 410 (MH+)
118 Преп.87 н 457 HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.42 (3H, s), 2.58-2.79 (2H, br), 2.94 (3H, s), 3.08 (2H, m), 3.71 (2H, s), 4.38 (2H, m), 6.39 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.18 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+)
119 Преп. 86 н 1 HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.80 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.40 (2H, m), 4.28 (2H, m), 6.85 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.47 (1H, d); MS m/z (TS+) 365 (MIT )
а - също получен от Пример 108 по метода от Пример 110.
Съединенията с формула In, т.е съединения с обща формула I, където R1 и R2 са метил, R4 е водород и R5 е -N8SO2Me, показани в Таблица 15, са получени съгласно методиката в Пример 12 от посочените прекурсори.
γ
Таблица 15
При- мер Прекур- сор R8 Цлу Ζ Данни
120 Пример 111 Н ψ, SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.42 , (ЗН, s), 2.89 (6H, s), 2.98 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.88 (2H, m), 6.97 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.48 (1H, s); MS m/z (TS+) 385 (MH+)
121 (от първ. амин) Пример 105 н δΗ (CDC13, 400 MHz) 3.00 (3H, s), 3.13 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.40 (2H, m), 6.62 (1H, d), 6.67 (1H, s), 6.79 (2H, d), 7.08 (1H, d), 7.25 (1H, d); MS m/z (TS’) 367 (МНД
122 (от първ. амин) Пример 106 н T Zxs SMe HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.49 (3H, s), 2.93 (6H, s), 3.00 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6. 95 (1 H, d), 7.07 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.54 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 395 (МНД
123 Пример 114 н a HC1 сол: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.12 (2H, m), 2.81 (6H, s), 2.91 (4H, t), 3.13 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.73 (1H, d), 6.83 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.90 (1H, s); MS Wz(TS+) 360 (МНД
1 124 Пример 118 н V δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.22 (6H, s), 2.98 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.41 (2H, s), 4.38 (2H, m), 6. 36 (1H, s), 6.45 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.27 (1H, s); MS m /z (TS+) 395 (МНД
125 Пример 117 он г φ. SMe HC1 сол: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.38 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.86 (6H, brs), 3.15 (3H, s), 3.73 (2H, brs), 3.87 (2H, brs), 4.35 (2H, brs), 6.82 (3H, brs), 7.20 (2H, m), 7.41 ( 1H, d); MS m/z (TS+) 425 (MH+)
При- мер Прекур- сор ф,. Z Данни
126 (от първ. амин) Пример 108 Ме с. SMe НС1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.29 (ЗН, s), 2.43 (ЗН, s), 2.89 (ЗН, s), 2.91 (6Н, s), 3.26 (ЗН, s), 4.42 (2Н, s), 6.84 (1Н, d), 6.97 (2H, m), 7.27 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.60 (1H, d); MS m/z (TS’) 395 (MH+)
127 (от първ. амин) Пример 109 Н Ме HC1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.94 (6H, s), 2.99 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.77 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.50 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+), (ES~) 379 (M“H+)
ПРИМЕР 128
N- {3-[(Диметиламино)метил]4-[3-метил-4 (метилсулфанил)фенокси]фенил}метансулфонамид
Метансулфонил хлорид (371 pL, 4.79 mmol) се добавя към разтвор на анилина от Пример 103 (371 mg, 4.79 mmol) и Et3N (1 mL, 7.17 mmol) в DCM (10 mL) при 0°C. След разбъркване 1 час при 0°С реакционната смес се оставя да се затопли до стайна ’’W температура, след което разтворителят се отделя под вакуум. Към остатъка се добавя 2М NaOH (10 mL) и сместа се разбърква през нощта. Полученият бистър разтвор се неутрализира при добавяне на наситен воден разтвор на NH4C1 и се екстрахира с DCM (2x30 mL). Комбинираните органични екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват до получаването на масло. То се разтваря в EtOAc (10 mL), след добавяне на 1М етерна НС1 се утаява НС1 сол и продуктът (669 mg, 67%) се изолира чрез филтруване; δΗ (d6DMSO, 400 MHz) 2.23 (ЗН, s), 2.42 (ЗН, s), 2.75 (6H, s), 3.04 (ЗН, s), 4.38 (2H, s), 6. 84 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.50 (1H, s); MS m/z (ES+) 381 (MH+).
Съединенията c формула Ip, т.е съединения c обща формула I, където R1 и R2 са метил, R4 е водород и R3 е -NHSO2R9, показани в Таблица 16, са получени съгласно методиката в Пример 128 от посочените прекурсори.
(1р)
Таблица 16
При- мер Прекур- сор R9 ά γ Ζ Данни
129 Пример 104 Ме НС1 сол: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.92 (6H, s), 2.99 (ЗН, s), 3.26 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.41 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.50 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+) I
130 Пример 103 Et Α Λ ! ίΙ SMe HCI сол: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 1.21 (3H, t), 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.74 (6H, s), 3.16 (2H, q), 4.26 (2H, s), 6.92 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.18-7.25 (2H, m), 7.51 (1H, s); MS m/z (ES+) 395 (MH+)
ПРЕПАРАТИ
ПРЕПАРАТ 1
5-(Аминосулфонил)-2-флуоро-К[-метилбензамид
Към разтвор на 5-(аминосулфонил)-2-флуоробензоена киселина [получена съгласно Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 582-7] (22.98 g, 105 mmol) в THF (500 mL) при стайна температура под азот се прибавя карбонилдиимидазол (17 g, 105 mmol). След разбъркване 2.25 часа се добавя на капки разтвор на метиламин в THF (2М, 70 mL, 140 mmol) и реакционната смес се разбърква още 18 часа. Суровата реакционна смес се концентрира в малък обем и към полученото плътно масло се добавя EtOAc (150 mL). Тази смес се разбърква и образуваната груба утайка се изолира чрез филтруване. Този суров продукт, онечистен с имидазол, се суспендира в DCM (300 mL) и се нагрява на обратен хладник 5 часа. След охлаждане до стайна г температура сместа се филтрува, при което се получава желания продукт (19.8 g, 81%), съдържащ <2% тегл./тегл. имидазол; 'Н NMR δΗ (300 MHz, d4-MeOH) 2.97 (ЗН, s), 7.40 (1Н, t), 8.05 (1H, m), 8.29 (1H, d); MS m/z (TS+) 250 (MNH4').
ПРЕПАРАТ 2
3-Хлоро-4-(метилсулфанил)фенол
Cl
SMe (i) Получаване на 2-хлоро-1-(метилсулфанил)-4-нитробензен Към разтвор на 4-флуоро-З-хлоронитробензен (27 g, 156 mmol) в DMF (150 mL) при стайна температура се добавя 5-трет.бутил-4-хидрокси-2-метилфенил сулфид (100 mg), след това натриев тиометоксид (NaSMe) (10 g, 143 mmol) и реакционната смес се разбърква 6 часа. DMF се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между етер (1 L) и вода (1 L). Етерният слой се измива с вода (1 L) и наситен солев разтвор (1 L), суши се (MgSO4) и разтворителят се отделя под намалено налягане. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (SiO2; DCM:pentane 1:5 при увеличаване на полярността до 3:7), при което се получава заглавното съединение (15.22 g, 49%) като жълто твърдо вещество; 5н (400 MHz, CDCI3) 2.53 (ЗН, s), 7.20 (1Н, d), 8.09 (1Н, dd), 8.20 (1Н, d).
(й)Получаване на 3-хлоро-4-(метилсулфанил)анилин
Към смес от горното съединение (14.08 g, 69 mmol) в оцетна киселина (300 mL) и вода (60 mL) се добавя Fe прах (23 g, 412 mmol) и реакционната смес се разбърква докато изходният материал се разтвори напълно. Сместа се оставя да престои 1.5 часа и оцетната киселина се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се прехвърля в наситен воден ИаНСОз (500 mL) и EtOAc (500 mL) и се филтрува през Arbocel®. Слоевете се разделят, водната фаза се екстрахира с EtOAc (300 mL) и комбинираните органични слоеве се измиват с наситен солев разтвор, сушат се (MgSO4) и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава заглавното съединение (11.52 g, 96%) като бежово твърдо вещество 5н (400 MHz, CDCI3) 2.38 (ЗН, s), 3.66 (2Н, br), 6.53 (1Н, dd), 6.70 (1Н, d), 7.12 (1Н, d); MS /и/z (ES+) 174 (МН+).
100 (iii) Получаване на 3-хлоро-4-(метилсулфанил)фенол
Горният анилин (11.5 g, 66.2 mmol) се разтваря в минимум THF (~15 mL) и се добавя вода (500 mL) при енергично разбъркване, след това се добавя KOHn.H2SO4 (25 mL). Сместа се охлажда в ледена водна баня и с помощта на пипета под повърхността на реакционната смес се добавя разтвор на NaNO2 (5.0 g, 72.5 mmol) в ледена вода (10 mL). Реакционната смес се разбърква при 0°С 1.5 часа и полученият жълт/кафяв разтвор се декантира от оставащата утайка в делителна фуния, съдържаща лед (-200 g). Този разтвор се добавя с постоянна скорост в течение на 7 мин към енергично разбърквана смес на Cu(NO3), (230 g, 0.99 mol) и Cu2O (8.52 g, 67.4 mmol) във вода (1 L) при стайна температура. След завършване на добавянето сместа се разбърква още 15 мин, след което се екстрахира с етер (500 mL). Остатъчното червено/кафяво твърдо вещество в реакционния съд се разтваря в МеОН (100 mL) и се разрежда с етер (300 mL), след което се излива в горния воден слой. Етерният слой се отделя и комбинираните органични слоеве се екстрахират с IM NaOH (3 х 100 mL). Водните екстракти се подкисляват с конц.НС1, след което се екстрахират с етер (2 х 150 mL). Етерните слоеве се измиват с наситен солев разтвор, сушат се (MgSO4) и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава фенола (5.465 g, 47%) като кафяво кристално вещество; δΗ (400 MHz, CDC13) 2.44 (ЗН, s), 5.08 (1Н, br), 6.77 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.18 (1H, d); MS m/z (ES~) 173 (MH).
101
ПРЕПАРАТ 3
3-флуоро-4-(метилсулфанил)фенол
Това съединение се получава по подобен метод на този, описан по-горе в Препарат 2, изхождайки от търговско достъпния 3,4дифлуоронитробензен; бн (CDC13, 300 MHz) 2.40 (ЗН, s), 5.03 (1Н, br), 6.60 (2Н, ш), 7.27 (1Н, m замаскиран); MS m/z (ES~) 157 (МИГ).
ПРЕПАРАТ 4
2,3-Дихидро-1,4-бензоксатиин-6-ол
1,2-Дибромоетан (2.3 mL, 26.7 mmol) и К2СО3 (8.21 g, 59.4 mmol) се разбъркват в ацетон (250 mL) и към разбъркваната смес се добавя в продължение на 4 часа разтвор на 2-сулфанил1,4-бензендиол ( получен съгласно J. Org. Chem. 1990, 55, 2736) (4.22 g, 29.7 mmol) в ацетон (50 mL). След завършване на добавянето разбъркването продължава оше 10 часа, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода (50 mL) и EtOAc (50 mL), водният разтвор се екстрахира с EtOAc (50 mL) и комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се изпаряват. Пречистването на остатъка с колонна хроматография [SiO2; 9:1 (пентан/EtOAc)] дава заглавното съединение (2.48 g, 55%) като
102 бледо-оранжево масло; бц (CDC13, 400 MHz) 3.08 (2Н, т), 4.31 (2Н, т), 4.44 (1Н, s), 6.42 (1Н, d), 6.49 (1Н, s), 6.66 (1Н, d); MS Wz(ES*) 167 (ΜΊΗ+).
ПРЕПАРАТ 5
2,3-Дихидро-1,4-бензоксатиин-7-ол
Заглавното съединение се получава по подобен метод на този, използван по-горе в Препарат 4, изхождайки от 4-сулфанил-
1,3-бензендиол (получен съгласно J. Org. Chem. 1979, 26, 49714973); δΗ (CDC13, 400 MHz) 3.05 (2H, t), 4.37 (2H, t), 6.32 (1H, s), 6.35 (1H, d), 6.84 (1H, d); MS m/z (TS+) 169 (MH+).
ПРЕПАРАТ 6
1,3-Дихидро-1,4-бензофуран-5-ол
1,3-Дихидро-2-бензофуран-5-амин (получен съгласно US 4,000,286) (2.7 g, 20 mmol) се разтваря в смес от вода (300 mL) и kohh.H2SO4 (21 mL), охлажда се до 0°С и в течение на 15 мин се добавя NaNO2 (1.43 g, 20.7 mmol) във вода (10 mL). След 1 часа разбъркване при 0°С сместа се разбърква 30 мин при 10°С и след това се добавя карбамид до наблюдаване на отрицателен тест с нишесте/ KI. Тогава разтворът се излива за над 2 мин в смес от вода (180 mL) и kohh.H2SO4 (12.6 mL) при 90°С и при
103 тази температура се разбърква 1.5 часа. Горещата смес се филтрува и се оставя да се охлади до стайна температура. Водната смес се екстрахира с EtOAc (2 х 100 mL) и комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава заглавния фенол (974 mg, 36%) като кремовидно твърдо вещество; 5н (CDCI3, 400 MHz) 5.03 (4Н, s), 6.71 (2Н, т), 7.08 (1Н, d).
ПРЕПАРАТ 7
2,3-Дихидро-1 -бензотиофен-1 -ол
(1) Получаване на 2,3-дихидро-1-бензотиофен-6-ол 1,1,-диоксид Суспензия на 2,3-дихидро- 1-бензотиофен-6-амин 1,1-диоксид [получен съгласно J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5939] (15.73 g, 85.8 mmol) във вода (500 mL) и kohh.H2SO4 (35 mL) се нагрява до получаване на разтвор. Сместа се охлажда до 0°С и в течение на 5 мин се добавя разтвор на NaNO2 (6.22 g, 90 mmol) във вода (15 mL). След 1 час разбъркване на реакционната смес при 0°С се добавя карбамид за отстраняване на излишния нитрит, до получаване на отрицателен тест с нишесте/К.1. Тогава сместа се оставя да се стопли до стайна температура и при разбъркване се добавя смес от kohu.H2SO4 (55 mL) и вода (750 mL) при 90°С. Реакционната смес се нагрява повторно до 90°С и се разбърква при тази температура 30 мин. Горещата реакционна смес се филтрува през Arbocel® и след това се разбърква при стайна температура през нощта. Водната смес се екстрахира с етер (2.5 L) и после с EtOAc (5 х 500 mL) и
104 комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава желания фенол (12.7 g, 80%), който се използва без допълнително пречистване; бн (CD3OD, 400 MHz) 3.30 (2Н, m), 3.50 (2Н, m), 7.05 (1Н, m), 7.14 (1H, s), 7.23 (1H, m); MS m/z (ES~) 183 (MFC).
(ii) Получаване на 2,3-дихидро-1-бенотиофен-6-ол
Разтвор на сулфона от етап (i) (4.84 g, 26.3 mmol) в толуен (100 mL) и THF (70 mL) се добавя към разтвор на DIBAL в толуен (1М, 100 mL, 100 mmol) и сместа се нагрява на обратен хладник 16 часа. След охлаждане до стайна температура се добавя внимателно при разбъркване EtOH (75 mL) и след това вода (100 mL). Към получената плътна суспензия се добавя 6М НС1 и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с EtOAc (3 х 150 mL) и комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват до кремаво твърдо вещество. След пречистване с колонна хроматография [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97:3:0.25) при увеличаване на полярността до (95:5:0.5)] се получава заглавния фенол като кремаво твърдо вещество (1.85 g, 53%); δ,ι (CD3OD, 400 MHz) 3.13 (2H, t), 3.30 (2H, m), 6.41 (1H, d), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, d); MS m/z (ES) 151 (M~H+).
ПРЕПАРАТ 8
5-(Аминосулфонил)-2-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-Мметилбензамид
Me
105
Флуороамидът от Препарат 1 (732 mg, 3.15 mmol) се обработва с 4-(метилтио)-т-крезол (търговски продукт) (535 mg, 3.47 mmol) и калиев карбонат (457 mg, 3.31 mmol) в DMF (10 mL). Сместа се нагрява при 100°С 5 часа. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се обработва с 2М НС1 (10 mL). Получената суспензия се екстрахира няколко пъти с дихлорометан. Комбинираните слоеве от дихлорометан съдържат суспензия и се изпаряват до твърд остатък. Остатъкът се тритурира с етер (5 mL) и оставащото твърдо вещество се измива с етер (3x10 mL), при което се получава белезникаво бяло вещество (765 mg, 66%). бц (300 MHz, d6DMSO) 2.28 (ЗН, s), 2.48 (ЗН, s), 2.70 (ЗН, d), 6.90 (1 Н, d), 7.02 (1Η, d), 7.03 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.35 (2H, s), 7.79 (1H, d), 8. 10 (1H, d), 8.30 (1H, m); MS Wz(TS+) 367 (MH+), 385 (MNH4 +).
ПРЕПАРАТИ 9-18
Съединенията c формула Va, т.е съединения c обща формула I, където Т е -C(=O)NHMe, R4 е водород и R? е -SO2NH2, показани в Таблица 17, са получени съгласно методиката в Препарат 8 при използване на сулфонамида от Препарат 1 и посочения фенол.
,Ме (Va)
106 '^w
Таблица 17
Препарат Прекурсор фенол X Z Данни
9 Synth. Соттип. 1991.21. 959-964 2, δΗ (d6 DMSO, 400 MHz) 2.80 (3H, d), 3.20 (2H, t), 3,40 (2H, t), 6.90 (lH,m), 7.05 (1 H, s), 7.25 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.80 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, brs); MS m/z (TS+) 365 (MH+)
10 Преп.5 0, ъ δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.92 (3H, s), 3.17 (2H, m), 4.41 (2H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 6. 97 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.31 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 381 (MH+)
11 Преп.З i !' SMc δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.43 (3H, s), 2.97 (1H, s), 6.89 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.39 (1H, br), 7.88 (1H, brd), 8.23 (1H, s) ; MS m/z (ES~) 371 (MH+)
12 Преп.2 ά, S\le δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.85 (3H, s), 2. 99 (3H, s), 6. 99 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.22 (1 H, s), 7.37 (1H, d), 7. 92 (1H, d), 8.28 (1H, s); MS w/z(ES+) 387 (МНД
13 Преп.4 X δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.87 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 4.37 (2H, brs), 6.73 (1H, brs), 6.82 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.28 (1H, brs); MS m/z(ES) 381 (МНД
14 Преп.6 / δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.79 (3H, s), 4.98 (4H, brs), 6.92 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.37 (3H, m), 7.79 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, s); MS m/z (TS+) 349 (MH+)
15 Търговски 2, δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.08 (2H, m), 2.90 (7H, m), 6. 84 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.31 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 347 (MH+)
107
Препарат Прекурсор фенол ά,. Ζ Данни
16 Tetrahedron 1982.38 2721 & Synthesis 1982.475 4% Ме Продуктът е използван без пречистване
17 Преп.101 δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.08 (2Н, m), 2.90 (7Н, m), 6.84 (2Н, m), 6.97 (1Н, s), 7.23 (1H, d), 7. 81 (1H, d), 8.31 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 347(MNH4 +)
18 Преп. 7 ά δΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 2.78 (3H, d), 3.23 (2H, m), 3.40 (2H, m), 6.75 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.26 (1H, br, d); MS m/z (ES) 363 (М’НД
ПРЕПАРАТ 19
5-Бромо-2-(2,3-дихидро-1-бензотиен-5-илокси)бензалдехид
Смес на 5-бромо-2-флуоробензалдехид (1.08 g, 5.32 mmol), 5хидрокси-2,3-дихидробензотиофен (получен както е описано в Synth. Commun. 1991, 21, 959-964) (808 mg, 5.31 mmol) и K2CO3 (1.47 g, 10.6 mmol) в DMF (5 mL) се нагрява при 90°С 16 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се разпределя между вода (50 mL) и етер (50 mL), водният слой се екстрахира с етер (50 mL). Комбинираните органични екстракти се изми
Wb*
108 ват c вода (50 mL), сушат се (MgSO4) и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография [SiO2; 9:1 (пентан/EtOAc)], след това се тритурира с етер, при което се получава продукта (1.1 g, 62%) като бледо жълто твърдо вещество; δΗ (CDC13, 400 MHz), 3.28 (2Н, t), 3.41 (2Н, 6.78 (1 Η, d), 6.84 (1 H, d), 6.92 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.00 (1H, s), 10.43 (1H, s).
Съединения c обща формула II, показани в Таблица 18, са получени съгласно методиката в Препарат 19 при реакция на посочения фенол с необходимия 2-флуоробензалдехид.
В повечето случаи суровият реакционен продукт след обработка с вода е използван директно в следващите етапи без допълнително пречистване.
Таблица 18
Препа- рат Прекур- сор фенол R4 R5 Z Данни |
20 Преп.З Н Вг Т SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.48 (ЗН, s), 6.81 (ЗН, m), 7.37 (1Н, t), 7.64 (1H, d), 8.06 (1H, s), 10.39 (1H, s); MS m/z (TS+) 358, 360 (MNH4 +)
109
Препа- рат Прекурсор фенол R4 R5 «У Z Данни
21 Преп.5 Н Вг δΗ (CDC13, 400 MHz) 3.13 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.01 (1H, s), 10. 40 (1H, s)
22 Преп.2 Н Вг SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.43 (3H, s), 6.78 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.00 (1H, s)
23 Търгов- ски Н Вг с. SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.35 (3H, s), 2.49 (3H, s), 6.78 (1H, d), 6.90 (2H, s), 7.22 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.05 (1H, s), 10.45 (1H, s); MS m/z (TS+) 356, 354 (MNH4 +)
24 Търгов- ски Н МеО SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.35 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.82 (1H, d), 6.83 (1H, s), 6.92 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.40 (1И, s); MS m/z (TS+) 389 (MH+)
: -5 Търгов- ски Н F A <4 δΝ (CDC13, 300 MHz) 7.02 (1H, dd), 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 8.0Ц1Н, d), 8.18 (1H, d), 8.88 (1H, d), 10.43 (1H, s); MS m/z (ES+) 268 (MH)
26 Търгов- ски н Н δΗ (CDC13, 400 MHz) 6.97 (1H, d), 7.21-7. 27 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.49-7.58 (2H, m), 7.928.01 (2H, m), 8.11 (1H, d), 8.83 (1H, d), 10.50 (1H, s); MS m/z (ES+) 272 (MNa+), (ES“) 248 (M“H+)
110
С
W·'
Препа- рат Прекур- сор фенол R4 R5 A ζ Данни
27 J. Chem. Soc. 1952. 4985-4993 Η Η φ. δΗ (CDC13, 300 MHz) 7.08 (1Η, d), 7.36 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.79 (1H, dd), 8.01 (1H, d), 8.13 (1H, d), 9.29 (1H, d), 10.45 (1H, s); MS m/z (TS+) 251 (MH+)
28 Търгов- ски Η Η δΗ (CDC13, 400 MHz) 7.09 (1H, d), 7.28 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.50 (1H, br), 7.59 (1H, m), 7.86 (1H, dd), 7.99 (1H, dt), 8.15 (1H, d), 8.86 (1H, m), 10.46 (1H, s); MS m/z 250 (MH+)
29 Chem. Pharm. Bull.. 1978. 26.1443 Η Η φ. A δΗ (CDC13, 400 MHz) 6.91 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.96 (1H, m) 8.12 (1H, d), 8. 95 (1H, s), 10.5 (1H, s); MS m/z 256 (MH+)
30 Търгов- ски Η Η C..... SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.35 (3H, s), 3.44 (3H, s), 6.87 (3H, m), 7.17 (2H, m), 7.50 (1H, t), 7.92 (1H, dd), 10.52 (1H, s); MS m/z (TS+) 259 (MH+)
pl Synth. Com тип. 1991.21. 959-964 Η Η τ δΗ (CDC13, 400 MHz) 3.26 (2H, t), 3.39 (2H, m), 6.85 (2H, t), 6.92 (1H, s), 7.18 (2H, m), 7.48 (1H, t), 7.92 (1H, d), 10.51 (1H, s); MS w/z (TS^) 257 (MH )
32 Търгов- ски Br Η φ. SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.36 (3H, s), 2.44 (3H, s), 6.88 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.18-7.25 (2H, obs), 7.77 (1H, d), 10.43 (1H, s)
Ill
Препарат Прекурсор фенол R5 Z Данни
33 Преп.7 н Вг 'λ δΗ (CDC13, 400 MHz) 3.27 (2H, m), 3.42 (2H, m), 6.67 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.90 (1H, s), 71.6 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.01 (1H, s), 10.41 (1H, s); MS m/z (TS+) 354 (MNH?)
34а Търгов- ски н CN ι^Ί δΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 6.26 (1H, d), 6.43 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.65 7.71 (2H, m), 7.88 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.89 (1H, s); MS m/z (ES”)273 (M-H), (ES+)275 (MH+)
ll - 4-флуоро-З-формилбензонитрилът е синтезиран съгласно Synth.Commun. 1997, 27 (7), 1199 и J.Org.Chem. 1961, 26, 2522.
Продуктът от Препарат 30 е получен също както следва.
Калиев карбонат (334.1 g, 2.42 mol) и 4-(метилтио)-ш-крезол (273.4 g, 1.77 mol) се добавят последователно към DMF (2 L). След това се добавя 2-флуоробензалдехид (200 g, 1.61 mol) и Г сместа се нагрява при 100-110°С. След 48 часа сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се добавя вода (1.2 L). Разтворът се охлажда до под 10°С и pH се довежда до 5 с концентрирана НС1 (0.37 L), като температурата се поддържа под 10°С. Добавят се вода (0.15 L) и дихлорометан (0.9 L) и сместа се разбърква. Слоевете се разделят и органичният слой се измива с вода (4 х 0.75 L). Разтворителят се дестилира ацеотропно за отстраняване на водата. Изсушеният дихлорометанов разтвор се концентрира под вакуум, при което се получава суровия продукт като масло (422 g, 100%).
112
Съединения с формула IX, показани в Таблица 19, са получени съгласно методиката в Препарат 19 при използване на 2-хлоро5-нитробензалдехид или 2-хлоро-5-нитробензонитрил с посочения фенол. За тези реакции са достатъчни обикновено по-кратки времена за достигане на добра конверсия. В повечето случаи суровият реакционен продукт след обработка с вода е използван директно в следващите етапи без допълнително пречистване.
Таблица 19
Препа- рат Прекур- сор W ά, Ζ Данни
35 Преп.З -C=N SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.48 (ЗН, s) , 6.85-6.95 (ЗН, m), 7.28 (1Н, t) , 8.30 (1H, d), 8.52 (1H, s)
36 Преп. 5 о А, X ъ δΗ (CDC13, 400 MHz) 3.14 (2H, d), 4.43 (2H, d), 6.62 (2H, m), 6.92 (1H, d), 7.08 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.72 (1H, s), 10.51 (1H, s); MS m/z (TS+) 318 (MH+)
113
Препа- рат Прекур- сор W ζ Данни
37 Преп.2 -C=N φ,. SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.55 (ЗН, s), 6.94 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.27 (1H, d), 8.36 (1H, dd), 8.60 (1H, d); MS m/z (TS+) 338 (MNH4 +)
38 Synth. Comrmtn. 1991.21. 959-964 0 Λ, δΗ (CDC13, 400 MHz) 3.29 (2H, m), 3.42 (2H, m), 6.88 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.23 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.75 (1H, s), 10.54 (1H, s)
39 Търгов- ски ο Λ, SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 6.92 (1H, d), 6.99 (2H, m), 7.24 (1 H, d), 8.28 (1H, dd), 8.78 (1H, d), 10.57 (1H, s)
40 Търгов- Ски ο Λ. V) δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.18 (2H, m), 2.95 (4H, t), 6.90 (2H, m), 7.29 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.79 (1H, s), 10.59 (1H, s) ; MS m/z (TS+)301 (MNH4 +)
41 Преп.4 -CAN ίϋ δΗ (CDC13, 400 MHz) 3.18 (2H, t), 4.44 (2H, t), 6.76 (1 H, d), 6.86 (1H, s), 6.92 (2H, d), 8.32 (1H, d), 8.57 (1H, s); MS m/z (TS+) 332 (MNH4 +)
42 Търгов- ски -C=N Φ„ SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.32 (3H, s), 2.47 (3H, s), 6.87 (1H, d), 6.94 (2H, m), (1H, d), 8.26 (1H, dd), 8.51 (1H, d) ; MS m/z (TS+) 318 (MNH4 +)
43 Tetrahedron 1982. 38. 2721 & Synthesis 1982.475 -CAN ό....... Me δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 6.76 (1H, dd), 6.85 (2H, m),_7.19 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.53 (1H, d); MS m/z (TS+) 318 (MNH4 +)
114
ПРЕПАРАТ 44
Трет.-Бутил-5-бромо-2-(2,3-дихидро-1-бензотиен-5-илокси)
бензил( метил)карбамат
0
Λ
'/xN OtBu
A Me
0
AA
s—/
Хидрохлоридната сол от Пример 36 (1.04 g, 2.7 mmol) се смесва с DCM (12 mL) и се добавя Et3N (750 pL, 5.38 mmol), след това - дитрет.-бутил дикарбонат (766 mg, 3.51 mmol). След разбъркване при стайна температура в течение на 20 мин реакцията се спира с добавяне на 0.2М НС1 (20 mL). Добре разклатена сместа се разделя и водният слой се екстрахира с DCM (10 mL). Комбинираните органични екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава продукта (приема се количествен добив) като безцветно масло, което се използва без пречистване: δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.56 (9Н, s), 2.82-2.98 (ЗН, brd), 3.23 (2Н, t), 3.40 (2Н, t), 4.44 (2Н, brd), 6.71 (2Н, d), 6.79 (1Н, s), 7.12 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.39 (1H, s).
Съединения c формула X, показани на Таблица 20, са получени съглано методиката в Препарат 44 като се изхожда от посочените прекурсори.
115
(X)
Таблица 20
Препа- рат Прекур- сор ά, 1 Ζ Данни
45 Пример 38 м δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.41 (9H, brs), 2.81 (ЗН, m), 3.07 (2H, m), 4.36 (4H, m), 6.38 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.34 (1H, s); MS m/z (ES+) 468 (MH-)
46 Пример 39 /Ч γ4·ι SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.48 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.82 (3H, brd), 4.39 (2H, brd), 6.73 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.04 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7 39 (1H, s); MS m/z (ES) 474 (MH-)
47 Пример 37 SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.46 (9H, brs), 2.46 (3H, s), 2.89 (3H, brs), 4.41 (2H, brs), 6.68 (2H, m), 6.82 (lH,d), 7.27 (1H, obs), 7.40 (1H, d), 7.43 (1H, s); MS m/z (ES+) 458 (MH+)
48 Пример 44 ί^Ί ^^TMe SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.45 (9H, br) 2.38 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.90 (3H, br), 4.47 (2H, br), 6.70 6.81 (3H, m) 7.20 (1H, d), 7.24-7.58 (2H, m)
116
ПРЕПАРАТ 49 трет.-Бутил-5-циано-2-[3-флуоро-4(метилсулфанил)фенокси1бензил-(метил)карбамат
Заглавното съединение се получава от бромида от Препарат 47 по метода от Пример 78; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.48 (9Н, brs), 2.50 (ЗН, s), 2.93 (ЗН, brs), 4.55 (2Н, brs), 6.79 (2Н, m), 6.88 (1Н, d), 7.35 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.59 (1H, s); MS m/z (TS+) 403 (MH).
ПРЕПАРАТ 50
Метил 3- j [(трет.-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-4(2,3-дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)бензоат
OtBu
Смес от бромида от Препарат 44 (1.22 g, 2.7 mmol), Et3N (1.13 mL, 8.11 mmol) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий (II) (190 mg, 0.27 mmol) в MeOH (14 mL) се нагрява при 80°C под налягане 100 psi на CO в продължение на 18 часа. Анализът с помощта на TLC показва, че реакцията не е завършена , така че
117 се добавя още катализатор (190 mg, 0.27 mmol) и сместа се нагрява при 100°С под налягане 100 psi на CO в продължение на 24 часа. Сместа се разрежда с EtOAc (20 mL) и се филтрува през слой от силикагел, и се елюира с EtOAc. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между EtOAc (50 mL) и 2:1 смес от вода:880 NH3 (50 mL). Водният слой се екстрахира с EtOAc (25 mL) и комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват. Пречистването с колонна хроматография [SiO2; 4:1 (пентан/EtOAc)] дава продукта (970 mg, 84%) като масло; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.42 (9Н, s), 2.90 (ЗН, brs), 3.22 (2Н, t), 3.38 (2Н, t), 3.84 (ЗН, s), 4.50 (2Н, brd), 6.74 (2Н, d), 6.82 (1Н, s), 7.13 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.93 (1H, brd); MS m/z (ES’) 430 (MHT).
Съединения c формула XI, показани на Таблица 21, са получени съглано методиката в Препарат 50 като се изхожда от посочените прекурсори.
О
МеО
Y (XI)
О
OtBu
118
Таблица 21
Препа- рат Прекур- сор V'· ζ Данни
51 Prep.45 Ъ- δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.42 (9H, s), 2.86 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.85 (ЗН, s), 4.37 (2H, m), 4.48 (2H, m), 6.48 (2H, tn), 6.79 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.95 (1H, s); MS m/z (ES+) 446 (MH+)
52 Prep.46 SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.43 (9H, brs), 2.47 (3H, s), 2.88 (3H, brd), 3.90 (3H, s), 4.51 (2H, brd), 6.81 c(lH, d), 6.91 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.98 (1H, brd); MS m/z (TS+) 469 (MNHf)
53 Prep. 4 7 SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.47 (9H, brs), 2.46 (3H, s), 2.91 (3H, brs), 3.94 (3H, s), 4.52 (2H, brs), 6.78 (2H, m), 6.91 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.02 (1H, brs); MS m/z (TS+) 453 (MNHZ)
54 Prep. 4 8 c 1 δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.44 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.94 (3H, br), 3.90 (3H, s), 4.73 (2H, br), 6.79-6.87 (3H, m), 7.20 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8 00 (1H, br); MS m/z (ES+) 454 (MNa)
ПРЕПАРАТ 55
3- {[(трет.-Бутоксикарбонил)(метил)амино1метил} -4-(2,3дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)бензоена киселина
119
Разтвор на естера от Препарат 50 (970 mg, 2.26 mmol) в THF (20 mL) и IM LiOH (20 mL) се нагряват на обратен хладник 16 часа. След охлаждане до стайна температура THF се отстранява под вакуум, остатъкът се неутрализира с наситен воден разтвор на NH4C1 и смета се екстрахира с DCM (100 mL) и след това с (100 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава бяла пяна (960 mg),която се използва без пречистване; бн (CDCL, 400 MHz) 1.30 (9Н, s), 2.78 (ЗН, brs), 3.20 (2Н, brs), 3.38 (2Н, t), 4.41 (2Н, т), 6.62 (2Н, т), 6.78 (1Н, т), 7.10 (1Н, т), 7.84 (1Н, т), 7.99 (1Н, т); MS m/z (ES_) 414 (М-Н).
Съединения с формула XII, показани на Таблица 22, са получени съглано методиката в Препарат 55 от посочените прекурсори.
(ХИ)
120
Таблица 22
Препа- рат Прекур- сор 6, Z Данни
56 Преп. 51 ЦА А δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.26 (9H, s), 2.74 (ЗН, s), 3.02 (2H, m), 4.31 (4H, m), 6.38 (2H, m), 6.64 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.68 (1H, brs), 7.78 (1H, brs); MS m/z (ES_) 430 (MAT')
57 Преп. 52 Λ, SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.44 (9H, brs), 2.49 (3H, s), 2.92 (3H, brd), 4.57 (2H, brd), 6.82 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.04 (1H, brd); MS m/z (ES~) 436 (M“ET)
58 Преп. 53 А% SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.46 (9H, brs), 2.49 (3H, s), 2.93 (3H, brs), 4.57 (2H, brs), 6.77 (2H, m), 6.92 (1H, d), 7.32 (1H, t), 7.99 (1H, d), 8.08 (1H, brs); MS m/z (ES) 420 (M~H+)
ПРЕПАРАТ 59 трет.-Бутил 5-(аминокарбонил)-2-(2,3-дихидро-1-бензотиен-5илокси)бензил(метил)карбамат
S
121
Et3N (267 pL, 1.92 mmol), HOBt.H2O (129 mg, 0.84 mmol) и
WSCDI (191 mg, 1.0 mmol) се добавят към разтвор на киселината от Препарат 55 (318 mg, 0.77 mmol) в DCM (10 mL) и сместа се разбърква 1 час, след което се добавя наситен разтвор на NH3 в THF (2 mL). След разбъркване още 16 часа реакционната смес се реазрежда с вода (50 mL), 0.2М НС1 (20 mL) и DCM (25 mL). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с DCM (25 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава бяла пяна (приема се количествен добив), която се използва без С пречистване; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.44 (9Н, s), 2.91 (ЗН, br),
3.27 (2Н, t), 3.40 (2Н, t), 4.54 (2Н, br), 6.75-6.88 (ЗН, m), 7.18 (1Н, d), 7.68 (lH,d), 7.74 (lH,s).
Съединения c формула XIII, показани на Таблица 23, са получени съгласно методиката в Препарат 59 от посочените прекурсори.
OtBu (XIII)
122
Таблица 23
Препа- рат Прекур- сор R5 0, Z Данни
60 Преп. 55 0 Ме.Д н Т δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.43 (9H, s), 2.83-3.00 (6H, m), 3.24 (2H, t), 3.39 (2H, t), 4.51 (2H, brs), 6.70 6.85 (3H, m), 7.15 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.68 (1H, s)
61 Prep. 55 Л S ОМе δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.46 (9H, s), 2.89 (3H, br), 3.24 (2H, t), 3.37 (5H, m), 3.56 (2H, t), 3.63 (2H, m), 4.54 (2H, br), 6.46 (1H, br), 6.75-6.86 (3H, m), 7.16 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.69 (lH,s) '
62 Prep. 58 О Л НЛ 4 SMe δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 1.29 (9H, br), 2.40 i (3H, s), 2.75 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.78 (1H. d), 6.91 (2H, m), 7.23 (1H, br), 7.36 (1H, t), 7.78 (2H, m), 7.90 (1H, br); MS m/z (Т8Д 438 (MNH4 +)
63 Преп. 58 0 н 1 SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.41 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.92 (3H, brs), 2.98 (3H, d), 4.45 (2H, i brs), 6.10 (1H, brs), 6.67 (2H, m), 6.88 (1H, d), 7.27 (1H, obs), 7.63 (2H, m); MS m/z (TS+) 452 (MNH4 +)
64 Преп. 58 0 1 5 ОМе A 1 SMe δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1.40 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.81 (3H, brs), 3.35 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.61 (2H,m), 4.44 (2H, brs), 6.45 (1H, brs), 6.66 (2H, m), 6.87 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.72 (1H, s); MS m/z (TS’) 479 (МНД
65 Преп. 57 0 „Л SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.43 (9H, brs), 2.47 (3H, s), 2.90 (3H, brd), 4.52 (2H, brs), 6.87 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.78 (1H, s); MS m/z (ES_) 435 (MH+)
66 Преп. 57 н 0,. SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.42 (9H, brs), 2.47 (3H, s), 2.88 (3H, brd), 3.00 (3H, d), 4.48 (2H, brs), 6.16 (1H, brd), 6.85 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.67 (2H, m); MS m/z (ES) 449 (M’H+)
123
Препа- рат Прекур- сор R5 0, Z Данни
67 Преп. 56 о L н2\ 4 '—о δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.42 (9Н, s), 2. 86 (ЗН, m), 3.08 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.48 (2H, brs), 5.86-6.27 (2H, brs), 6.45 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.71 (1H, s); MS m/z (TS+) 331 (MH+-Boc)
68 Преп. 56 „А ОМе 0,. ъ δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.26 (9H, s), 2.74 (3H, s), 3.02 (2H, m), 4.31 (4H, m), 6.38 (2H, m), 6.64 (1H, d), 6. 87 (1H, d), 7.68 (1H, brs), 7.78 (1H, brs); MS m/z (ESM 430 (M’H+)
ПРЕПАРАТ 69 трет.-Бутил 2-ГЗ-хлоро-4-(метилсулфанил)фенокси1-5(хидроксиметил)бензил( метил )карбамат
Разтвор на LiAlH4 в THF (1М, 2 mL, 2 mmol) се добавя на капки към разтвор на естера от Препарат 52 (452 mg, 1 mmol) в THF (10 mL) под азот. След като се установи с TLC, че реакцията е завършена, се добавя етер (10 mL) и излишният LiAlH4ce дезактивира чрез внимателно добавяне на 2М NaOH. Органичният слой се отделя, измива с наситен солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява. Пречиставането на остатъка с колонна хроматография [SiO2; 39:1 (DCM/MeOH)] дава жела
124 ния алкохол (200 mg, 47%) като смолообразно бяло вещество; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.41 (9Н, brs), 1.80 (1Н, brs), 2.43 (ЗН, s), 2.81 (ЗН, brd), 4.42 (2H, brd), 4.66 (2H, s), 6.82 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.27 (2H, obs); MS m/z (ES+) 446 (MNa*).
Съединения c формула XIV, показани на Таблица 24, са получени съгласно методиката в Препарат 69 от посочените прекурсори.
OtBu (XIV)
Таблица 24
Препарат Прекур- сор Z Данни
70 Преп. 53 SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.39 (9H, brs), 1.99 (1H, brs), 2.39 (3H, s), 2.78 (3H, brd), 4.39 (2H, brs), 4.62 (2H, d), 6.61 (2H, t), 6.88 (1H, d), 7.20-7. 30 (3H, m+CHCl3); MS m/z (TS+) 408 (MH+)
71 Преп. 54 SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.45 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.90 (3H, br), 4.49 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.72-6.81 (2H, m), 6.85 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.21-7.30 (2H, obs); MS m/z (TS+) 404 (MH+)
125
ПРЕПАРАТ 72 трет.-Бутил 3-{ Г(трет.-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}4-[3-метил-4-метилсулфанил)фенокси]бензил (метилсулфонил)карбамат
Ме'
OtBu
SMe
Разтвор на диетил азодикарбоксилат (505 pL, 3.21 mmol) в THF (5 mL) се добавя на капки към разтвор на трет-бутил метилсулфонилкарбамат) (синтезиран съгласно Tetrahedron Lett. 1994, 35, 379-380) (655 mg, 3.36 mmol), алкохола от Препарат 71 (1.226 g, 3.04 mmol) и трифенилфосфин (880 mg, 3.36 mmol) в THF (15 mL) при 0°C. Реакционната смес се разбърква 2 часа при 0°С и след това се разрежда с EtOAc (80 mL) и измива с 10% воден К2СО3 (100 mL). Органичният слой се измива с наситен солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография [SiO2; 1:4 EtOAc: пентан], при което се получава заглавното съединение (1.406 g, 80%) като безцветно масло; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.45 (9Н, s), 1.52 (9Н, s), 2.38 (ЗН, s), 2.44 (ЗН, s), 2.83 (ЗН, s), 3.22 (ЗН, s), 4.49 (2Н, s), 4.85 (2Н, s), 6.74-6.83 (ЗН, m), 7.18-7.29 (ЗН, obs); MS m/z (TS’) 481 (MH+-BOC).
126
ПРЕПАРАТ 73
Трет.-Бутил 3-1Г(трет.-бутоксикарбонил)(метил)амино)метил}4-[3-флуоро-4-(метилсулфанил)фенокси~|бензил (метилсулфонил)карбамат
Заглавното съединение е получено от алкохола от Препарат 70 по метода от Препарат 72; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.44 (9Н, s), 1.52 (9Н, s), 2. 44 (ЗН, s), 2.82 (ЗН, s), 3.23 (ЗН, s), 4.45 (2Н, s), 4.87 (2Н, s), 6.61-6.70 (2Н, m), 6.90 (1Н, d), 7.25-7.33 (ЗН, m); MS m/z (ESD 607 (MNa').
ПРЕПАРАТ 74
Трет.-Бутил 4-|~(диметиламино)метил]-3-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]бензил(метилсулфонил)карбамат
SMe
127
Заглавното съединение е получено от алкохола от Препарат 59 по метода от Препарат 72. Суровият продукт не е пречистван с колонна хроматография, а е използван директно за следващия етап; δΗ (CDC1?, 400 MHz) 1.39 (9Н, s), 2.22 (6Н, s), 2.28 (ЗН, s), 2.38 (ЗН, s), 3.07 (ЗН, s), 3.42 (2Н, s), 4.76 (2Н, s), 6.72 (2Н, m), 6.79 1Н, s), 7.07 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.40 (1H, obs).
ПРЕПАРАТ 75
Трет.-Бутил метил [2-[3-метил-4-(метилсулфанил )фенокси1-5({[(трифлуорометил )сулфонил1амино[ метил )бензил]карбамат
Заглавното съединение е получено от алкохола от Препарат 71 по метода от Препарат 72 при използване на трифлуорометансулфонамид вместо трет.-бутил метилсулфонилкарбамат. Търсеният продукт е онечистен с трет.-бутил 5-( {{3{(трет.-бутоксикарбонил)(метил)}4-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]бензил} [(трифлуорометил )сулфонил]амино) метил)-2-[-метил-4-метилсулфанил)фенокси]бензил(метил) карбамат и е използван като смес; MS m/z (ES~) 533 (М~Н+).
Съединения с формула XV, показани на Таблица 25, са получени съгласно методиката в Препарат 44 от посочените прекурсори.
128
(XV)
Таблица 25
Препа- рат Прекур- сор Ζ Данни
76 Пример 41 9- ъ 5н (CDC13, 400 MHz) (главен ротамер) 1.51 (9Н, s), 2.92 (ЗН, s), 3.10 (2Н, т), 4.40 (2Н, т), 4.52 (2Н, br), 6.53 (2Н, т), 6.81 (1Н, т), 7.03 (1Н, d), 7.97-8.21 (2Н, т); MS m/z (TS+) 433 (ΜΗ)
77 Пример 40 δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.50 (9H, br), 2.99 (3H, s), 3.29 (2H, m), 3.43 (2H, m), 4.60 (2H, br), 6.81 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.21 (1 H, br)
78 Пример 42 X δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.56 (9H, s), 2.15 (2H, m), 2.85-3.00 (7H, m), 4.60 (2H, brd), 6.78 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.12 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.10 (1H, s); MS m/z (TS) 399 (MH+)
ПРЕПАРАТ 79
Трет-Бутил метил {2-[метил {2-ГЗ-метил-4-(метилсулфанил) фенокси] -5-нитробензил}карбамат
129
N-Meran-N- j 2-(3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-5нитробензил} амин и {2-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]с 5-нитрофенил j метанол
Към суспензия на алдехида от Препарат 39 (21.0 g, 69.2 mmol) в EtOH (100 mL) се добавя 8М метиламин в EtOH (86.5 ml, 692 mmol). Полученият разтвор се разбърква и след кратко време се образува утайка. Тя се разтваря чрез добавяне на THF (100 mL), разтворът се охлажда до 0°С и се добавя NaBH4 (7.85 g, 208 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се оставя да се разбърква през нощта, след което разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се V смесва с вода (150 mL) и етер (150 mL) и внимателно се добавя
2М НС1 до pH 1. Слоевете се разделят и водният слой се измива с етер (2 х 100 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат и изпаряват, при което се получава {2-[3-метил-4(метилсулфанил)фенокси]-5-нитрофенил)метанол (18.9 g, 89%) като жълто твърдо вещество; 5н (CDC13, 400 MHz) 2.35 (ЗН, s), 2.48 (ЗН, s), 4.90 (2Н, s), 6.79 (1Н, d), 6.89 (1Н, s), 6.91 (1Н, d), 7.22 (1Н, d), 8.07 (1Н, dd), 8.41 (1Н, d).
Горният воден разтвор се неутрализира чрез изливане върху излишък от твърд К2СО3. Базичният разтвор се екстрахира с
130 етер (2x100 mL) и тези етерни екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава М-метил-М-{2-[3-метил-4(метилсулфанил)фенокси]-5-нитробензил}амин (1.65 g, 7.5%) като оранжево масло; MS m/z (ES+) 319 (МН+).
N-MeTmi-N- j 2-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-5нитробензил (амин от |2-ГЗ-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]5-нитрофенил j метанол
Метансулфонил хлорид (4.81 mL, 61.9 mmol) се добавя бавно към разтвор на {2-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-5нитрофенил} метанол (18.9 g, 61.9 mmol) и Et3N (9.5 mL, 68.2 mmol) в DCM (60 mL). Сместа се разбърква при стайна температура 3 часа и се излива във вода, след което се екстрахира с DCM (3 пъти). Комбинираните органични екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват, при което се получава тъмно вискозно масло. Маслото се разтваря в DCM (50 mL) и 8М метиламин в EtOH (200 mL, 1.6 mol), след което се добавя Et3N (10 mL, 71.7 mmol). След разбъркване 18 часа сместа се концентрира под вакуум, при което се получава суровия амин, който се използва без допълнително пречистване.
Трет.-Бутил метил {2-[~3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-5нитробензил1карбамат
Горният суров амин се разтваря в DCM (100 mL) при 0°С и се добавя Et3N (11.4 mL, 81.8 mmol), след това се добавя ди-трет.бутил дикарбамат (15.0 g, 68.7 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 16 часа, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между EtOAc и вода и водният слой се екстрахира с
131
EtOAc (2 пъти). Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография chromatography (SiO2; първа колона - 3% МеОН в DCM; втора колона ЕЮАс:пентан 1:3), при което се получава заглавното съединение (14.2 g, 54%) като жълто масло; 5н (CDC13, 400 MHz) 1.44 (9Н, s), 2.32 (ЗН, s), 2.44 (ЗН, s), 2.95 (ЗН, s), 4.56 (2Н, br), 6.75 (1Н, d), 6.84 (2Н, т), 7.17 (1Н, d), 8.00 (1Н, d), 8.18 (1Н, br); MS m/z (TS+) 419 (MH+).
Съединения с формула XVI, показани на Таблица 26, са получени съгласно методиката в Пример 103 от посочените прекурсори.
(XVI)
Ч*»-!
132
Таблица 26
Препа- рат Прекур- сор γ..... Z Данни
80 Преп.77 S—/ δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.50 (9Н, br), 2.80 (ЗН, br), 3.20 (2Н, m), 2.37 (2Н, m), 3.60 (2Н, (2Н, br), 4.40 (2Н, s), 6.50- 6.80 (5Н, m), 7.05 (1Н, d); MS m/z (ES+) 387 (MH+)
81 Преп.78 т δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.42 (9H, s), 2.05 (2H, m), 2.80 (7H, m), 4.37 (2H, s), 6.50-6.65 (3H, m), 6.69 (1H, s), 6.78 (1H, d), 7.08 (1H, d); MS m/z (ES+) 369 (MH+)
82 Преп.76 δΗ (CDC13, 400 MHz) 1.43 (9H, s), 2.88 (3H, br), 3.07 (2H, m), 3.59 (2H, br), 4.30 (2H, s), 4.36 (2H, m), 6.32 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.49-6. 65 (2H, m), 6.75 (1H, d), 6.88 (1H, d); MS m/z (ES+) 403 (MH+)
83 Преп.79 а. S.Mc δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.47 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.82 (3H, br), 3.60 (2H, s), 4.35 (2H, s), 6.50-6.77 (4H, m), 6.80 (1H, d), 7. 16 (1H, d); MS m/z(ES) 389 (МНД
ПРЕПРАТ 84
Трет.-Бутил метил }2-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-5[(метилсулфонил)амино!бензил}карбамат
133
Метансулфонил хлорид (4.16 mL, 53.7 mmol) се добавя на капки към разтвор на анилина от Препарат 83 (9.5 g, 24.5 mmol) and Et3N (7.5 mL, 53.8 mmol) в DCM (50 mL) при 0°C. След разбъркване при 0°C в течение на 30 мин реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се добавя 2М NaOH (50 mL) и сместа се разбърква 30 мин. Сместа се екстрахира с EtOAc и органичният слой се измива с наситен солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява, при което се образува масло. След пречистване с колонна хроматография [SiO2; 97.5:2.5:0.25 (DCM/MeOH/880 NH3)] се получава продукта (9.0 g, 79%) като кафява пяна; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.43 (9Н, brs), 2.35 (ЗН, s), 2.42 (ЗН, s), 2.88 (ЗН, brs), 3.01 (ЗН, s), 4.46 (2Н, brs), 6.76 (2Н, d+s), 6.83 (1Н, d), 7.16 (1H, s), 7.20 (2H, brs); MS m/z (ES+) 467 (MH+).
Съединения c формула XVII, показани на Таблица 27, са получени съгласно методиката в Препарат 84 от посочените прекурсори.
134
Таблица 27
Препа- рат Прекур- сор С', Z Данни
85 Преп.81 5ц (CDC13, 400 MHz) (ротамери) 1.44 и 1.48 (9Н, 2xs), 2.10 (2Н, квинтет), 2.88 (7Н, т), 3. 00 (ЗН, s), 4.49 (2Н, br), 6.23 (1Н, br), 6. 72 (1Н, d), 6.81 (1Н, s), 6.83 (1Н, d), 7.13 (ЗН, т); MS m/z (TS+) 347 (MH'-Boc)
86 Преп.80 о Продуктът е използван без пречистване
87 Преп.82 δ(| (CDC13, 400 MHz) (ротамери) 1.40 и 1.44 (9Н, 2xs), 2.80 и 2.85 (ЗН, 2xs), 2.95 t (ЗН, s), 3.07 (2Н, т), 4.38 (2Н, т), 6.36 (1Н, s), 6.44 (1Н, d), 6.84 (1Н, d), 6.92 (1Н, d), 7.12 (2Н, т); MS m/z (TS+) 498 (MNH4 +)
135
ПРЕПАРАТ 88
Трет.-бутил метил{2-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-5[метил(метилсулфонил)амино]бензил}карбамат
Mel (1.07 mL, 17.2 mmol) се прибавя на капки към смес на сулфонамида от Препарат 84 (2.0 g, 4.3 mmol) и К2СО3 (592 mg, 4.3 mmol) в CH3CN (10 mL) под азот. Сместа се разбърква 16 часа, след което се разпределя между EtOAc (50 mL) и 2М NaOH (50 mL). Органичният слой се измива с наситен солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография [SiO2; 590:10:1 (DCM/ МеОН/880 NH3)], при което се получава продукта (1.23 g, 60%) като жълто масло; 5ц (CDC]3, 300 MHz) 1.45 (9Н, s), 2.34 (ЗН, s), 2.42 (ЗН, s), 2.86 (ЗН, s), 2.90 (ЗН, s), 3.28 (ЗН, s), 4.49 (2Н, s), 6.80 (ЗН, br), 7.18 (ЗН, m); MS m/z (TS+) 498 (MNH4 +).
ПРЕПАРАТ 89
Трет.-бутил 5-Г(2-хидроксиетил)(метилсулфонил)амино]-2-[3метил-4-(метилсулфанил)фенокси] бензил(метил)карбамат
136
2-Бромоетанол (1.34 mL, 18.9 mmol) се добавя към смес от сулфонамида от Препарат 84 (2.0 g, 4.3 mmol) и К2СО3 (2.605 g, 18.8 mmol) в CH3CN (10 mL) под азот. Сместа се нагрява на обратен хладник 16 часа, охлажда се и след това се разпределя между EtOAc (50 mL) и 2М NaOH (50 mL). Органичният слой се измива с наситен солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография [SiO2; 390:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3)], при което се получава продукта (524 mg, 24%) като розова пяна; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1.42 (9Н, s), 2.37 (ЗН, s), 2.43 (ЗН, s), 2.91 (ЗН, s), 2.98 (ЗН, s), 3.68 (2Н, brs), 3.79 (2Н, d), 4.49 (2Н, s), 6.81 (ЗН, m), 7.19 (ЗН, m); MS m/z (TS’) 528 (MNH4 +).
ПРЕПАРАТ 90
5-Амино-2-(2,3-дихидро-1,4-бензоксатин-6-илокси) бензонитрил
ο.
137
Fe прах (930 mg, 16.7 mmol) се добавя към нитро съединението от Препарат 41 (740 mg, 2.38 mmol) в АсОН (5 mL) и вода (1 mL) и сместа се разбърква при стайна температура 16 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум , остатъкът се разтваря в EtOAc (50 mL) и 10% воден К2СО3 (50 mL) и се филтрува през Arbocel®. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с EtOAc (50 mL). Комбинираните органични екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват до получаването на кафява пяна (670 mg, 99%), която е използвана без
допълнително пречистване; δ14 (CDC13, 400 MHz) 3.18 (2Н, т), 4.36 (2Н, т), 6.60-6.70 (2Н, т), 6.70-6.80 (ЗН, т), 6.85 (1 Н, s); MS m/z (TS) 302 (ΜΝΗ/).
Съединения с формула Vb, т.е. съединения с формула V, където Т е циано, R4 е водород и R? е амино, показани на Таблица 28, са получени съгласно методиката в Препарат 90 от посочените прекурсори.
***** .CN
(Vb)
138
Таблица 28
Препа- рат Прекур- сор А γ γ Ζ Данни
91 Преп.35 А 1 г SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.40 (ЗН, s), 6.62 6.72 (2Н, т), 6.80-6.90 (ЗН, т), 7.28 (1Н, d)
92 Преп.37 А Х С1 SMe δ,, (CDC13, 300 MHz) 2.47 (ЗН, s), 3.83 (2H, br), 6.83-6.94 (4H, m), 7.01 (1H, s), 7.19(1 H,d); MS m/z (TS+) 308 (MNHf)
92 Преп.42 ό Υ Ме SMe 5h (CDC13, 400 MHz) 2.30 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.84 (2H, br), 6.77 (4H, m), 6.85 (1H, s), 7.13 (3H, d); MS m/z (TS+) 288 (MNHf) _
ПРЕПАРАТ 94
5-Амино-2-[4-метил-3-(метилсулфанил)фенокси]бензонитрил
Заглавното съединение се получава от нитро съединението от
Препарат 43 по метода от Пример 103; (CDC13, 400 MHz) 2.27 (ЗН, s), 2.41 (ЗН, s), 3.66 (2Н, br), 6.62 (1Н, d), 6.79 (2Н, s), 6.82
139 (1Н, s), 6.89 (1H, s), 7.08 (1H, d); MS m/z(ES+) 293 (MNa+), (ES_)
269 (M‘H+).
Съединения c формула Vc, т.е. съединения c формула V, където T е циано, R4 е водород и R? е -NHSO2Me, показани на Таблица 29, са получени съгласно методиката в Препарат 84 от посочените прекурсори.
Таблица 29
Препа- рат Прекур- сор Данни
95 Преп.90 «-J 5ц (CDC13, 400 MHz) 2.98 (3H, s), 3.10 (2H, m), 4.39 (2H, m), 6.67 (1 H, dd), 6.76 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.49 (1H, s); MS m/z (TS+) 380 (MNHf)
96 Преп.92 t /Ч ci SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2.51 (3H, s), 3.06 (3H, s), 6.52 (1H, br), 6.92 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 7.57 (1H, d); MS m/z (ES+) 391 (MNa+)
97 Преп.91 T SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.43 (3H, s), 3.02 (3H, s), 6.41 (1H, brs), 6.72-6.85 (2H, m), 6.92 (9H, d), 7.28 (1H, t), 7.38 (1H, d), 7.51 (1H, s); MS m/z (ES+) 351 (MH+)
140
Препа- рат Прекур- cop ψ, Z Данни
98 Преп.93 SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.19 (ЗН, s), 2.42 (ЗН, s), 2.99 (ЗН, s), 6.81 (1H, d), 6.86 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.51 (1H, s); MS m/z (TS+) 366 (MNHf)
99 Преп.94 Λ Me δΗ (CDC13, 400 MHz) 2.31 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.02 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.72 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.55 (1H, s); MS m/z (TS+) 366 (MNH?)
ПРЕПАРАТ 100
N-{3-Циано-4-[~3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси1фенил }-Νметилметансулфонамид
Заглавното съединение се получава от сулфонамида от Препарат 98 по метода от Препарат 88; δ(Ι (CDC13, 400 MHz) 2.31 (ЗН, s), 2.44 (ЗН, s), 2.83 (ЗН, s), 3.27 (ЗН, s), 6.79 (1Н, d), 6.88 (2Н, т), 7.17 (1Н, d), 7.44 (1Н, dd), 7.58 (1Н, d); MS m/z (ES+) 385 (MNa+).
141
ПРЕПАРАТ 101
1,3-Дихидро-2-бензотиофен-5-ол
(i) Получаване на [4-(алилокси)-2-(хидроксиметил)фенил] метанол
Диметил 4-(алилокси)фталат [получен съгласно Inouye, М.; Tsuchiya, К.; Kitao, Т. Angew. Chem. 1992, 104, 198-200 (виж w също Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1992, 204-205)] (9.9 g, 38 mmol)] се разтваря в THF (40 mL) и се охлажда до 0°С, след което в продължение на 10 мин на капки се прибавя литиево алуминиев хидрид (IM in THF, 77 mL, 77 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура 3 часа, след което се дезактивира чрез внимателно добавяне на вода (1.4 mL) и след това - на NaOH (1.4 mL). След това се добавя излишък от MgSO4 и после вода до образуване на зърнеста утайка (са.5 mL). Сместа се филтрува и изпарява до получаването на Q кафяво масло (7.1 g, са. 95%). ‘Н NMR показва са. 85% чистота на материала. Той се използва директно в следващия етап без допълнително почистване; бц (CDC13, 400 MHz) 2.63 (1Н, brs), 2.91 (1H, brs), 4.52 (2H, m), 4.67 (4H, m), 5.26 (1H, dd), 5.38 (1H, dd), 5.97-6.09 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.22 (1H, d).
(ii) Получаване на 5-(алилокси)-1,3-дихидро-2-бензотиофен
Суровият диод от етап (i) се разтваря в DCM (60 mL) и се обработва с Et3N (10 mL, 72 mmol), след което разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се на капки метансулфонил хлорид (4.2 mL, 54 mmol) и разтворът се разбърква 1 час като разтворът се оставя да достигне стайна температура. Чрез
142 добавяне на вода и след това на 2М НС1 (50 mL) реакцията се прекъсва. DCM слоят се изолира и водният слой се екстрахира с DCM (50 mL). Комбинираните органични фракции се измиват с вода (50 mL), сушат се (MgSO4) и се концентрират до обем са. 30 mL. Добавя се бензилтриамониев хлорид (1 g) и след това разтвор на натриев сулфид (5 g, 91 mmol) във вода (50 mL). Сместа се разбърква енергично под азотна атмосфера в продължение на 15 часа. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира отново с DCM (50 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и изпаряват до получаването на жълто масло. След колонна хроматография се получават две фракции; първата е чист продукт, а втората фракция е онечистена с димерно съединение. Тритурирането на втората фракция води до кристализация на димерния продукт, който се отстранява чрез филтруване. Филтратът се прибавя към първата хроматографска фракция, която представлява желания продукт (800 mg, 23%); δΗ (CD3OD, 400 MHz) 4.16 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.48 (2H, m), 5.26 (1H, d), 5.37 (1H, d), 5.95-6.06 (1H, m), 6.74 (2H, m), 7.09 (1H, d).
(iii) Получаване на 1,3-дихидро-2-бензотиофен-5-ол Алиловият етер от етап (й) (800 mg, 4.16 mmol) се разтваря в THF (10 mL) и реагира с паладиев тетракис(трифенилфосфин) (481 mg, 0.42 mmol) и след това с натриев борен хидрид (944 mg, 25 mmol). Сместа се подгрява до 45°С и се разбърква при тази температура 15 часа. След охлаждане до стайна температура THF се изпарява и остатъкът се разпределя между разтвор на 2М NaOH (25 mL) и диетил етер (25 mL). Комбинираните водни слоеве се неутрализират до pH 7-8 с
143 концентрирана солна киселина и се екстрахират с EtOAc (2 х 25 mL). Комбинираните органични екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват до получаването на прозрачно масло от заглавния фенол, който се втвърдява при стоене (540 mg, 85%); 4.14 (2Н, s), 4.17 (2Н, s), 6.636.68 (2Н, т), 7.04 (1Н, d).
Биологична активност
Голям брой съединения са тествани за биологична активност чрез тяхната способност да инхибират поглъщането на серотонин от човешки серотонин транспортери както следва.
(i) Клетъчна култура
Човешки ембрионални клетки от бъбрек (НЕК-293) устойчиво трансфектирани с човешки серотонин транспортер (hDAT) се култивират по стандартните методики за клетъчни култури (клетките се отглеждат при 37°С и културна среда от 5% CO? in DMEM (към която е добавено 10% диализиран фетален телешки серум (FCS), 2тМ 1-глутамин и 250 pg/ml генетицин)). Клетките се събират за анализа като се получава клетъчна суспензия от 750,000 клетки/ ml.
(ii) Определяне на потенцията на инхибитора
Всички тествани съединения се разтварят в 100% DMSO и се разреждат с буфер, използван в анализа, до съответните тестови концентрации. Анализите се провеждат в
144
96-гнездови плаки c филтърно дъно. Клетките (7500 клетки/гнездо) се пред-инкубират 5 мин в стандартен буферен разтвор, който съдържа или тестваното съединение, стандартен инхибитор или носител на съединението (1 % DMSO). Реакциите започват при добавяне на 3Н-серотонин, 3Н-норадреналин или 3Ндопамин субстрати. Всички реакции се извършват при стайна температура в разклащан инкубатор. Времето на инкубиране е 5 минути за hSERT и hDAT анализите и 15 минути за hNET анализа. Реакциите се стопират чрез отделяне на реакционната смес с помощта на вакуумен колектор, последвано от бързо измиване с леден буфер. Определя се количествено включения в клетките 3Нсубстрат.
Плаките за анализа се сушат в микровълнова сушилня, добавя се сцинтилационна течност и се измерва радиоактивността. Потенцията на тестваните съединения се оценява като 1С50 стойности (необходима концентрация на тестваното съединение за 50% инхибиране на специфичното поглъщане на радиоактивно белязания субстрат в клетките).
(iii) Стандартен състав на буфера за анализ:
Тризма хидрохлорид (26шМ) NaCl(124mM)
КС1 (4.5mM)
КН2РО4 (1.2тМ)
MgCl2. 6Н2О(1.3тМ)
145
Аскорбинова киселина (1.136шМ)
Глюкоза (5.55тМ) pH 7.40
СаС12 (2.8тМ)
Паргилин (100 М)
Забележка: pH на буфера се довежда до 7.40 с IM NaOH преди добавянето на СаС12 и паргилин.
(iv) Обобщение на параметрите в теста
HSERT тест HDAT тест HDAT тест
Клетъчна концентрация на гнездо 75,000 75.000 75,000
Концентрация на JH-5HT ’Н-допамин 3Н-норадреналин
субстрата (50пМ) (200пМ) (200пМ)
Време на инкубация (минути) 5 5 15
Съединения с 1С5() стойност на инхибиране на обратното поглъщане на серотонина (SRI), което е по-малко или равно на 1 ООпМ и които са повече от 10 пъти по-потентни в инхибирането на обратното поглъщане на серотонина, отколкото в инхибирането на обратното поглъщане на допамин и инхибирането на обратното поглъщане на норадреналин, са заглавните съединения от Примери 1-6, 9-13, 16-19, 21, 22, 25,
146
26, 29-32, 34-36, 43, 45, 47-49, 51, 57-88, 90-102, 109-121, 123, 124, 127, 129.
Съединения със 1С5о стойност на инхибиране на обратното поглъщане на серотонина (SRI), което е по-малко или равно на 100пМ и които са повече от 100 пъти по-потентни в инхибирането на обратното поглъщане на серотонина, отколкото в инхибирането на обратното поглъщане на допамин и инхибирането на обратното поглъщане на норадреналин, са заглавните съединения от Примери 1, 2, 4, 5, 9, 12, 13, 16-19, V 21, 22, 25, 26, 29-32, 34, 36, 43, 45, 48, 49, 58-80, 83-88, 90, 9297,99-102, 111-113, 115-1 18, 120, 123, 124, 127.
Съединения със 1С5() стойност на инхибиране на обратното поглъщане на серотонина (SRI), което е по-малко или равно на 50пМ и които са повече от 100 пъти по-потентни в инхибирането на обратното поглъщане на серотонина, отколкото в инхибирането на обратното поглъщане на допамин и инхибирането на обратното поглъщане на норадреналин, са заглавните съединения от Примери 1, 2, 4, 9, 12, 17, 18, 26, 29, 30, 36, 43, 45, 48, 49, 60-66, 68-75, 78, 79, 90, 92-94, 100, 102, 116, 118,124.
По-специално, заглавното съединение от Пример 16 има инхибиране на обратното поглъщане на серотонина (SRI) 1С50 равно на 4.7 пМ; заглавното съединение от Пример 29 има инхибиране на обратното поглъщане на серотонина (SRI) 1С50 равно на 2.0 пМ; и заглавното съединение от Пример 62 има инхибиране на обратното поглъщане на серотонина (SRI) 1С50 равно на 3.7 пМ.

Claims (32)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с обща формула (I), негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи;
    (I) където:
    R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, са Н, С|-Сбалкил или (СН2)а(Сз-С6 циклоалкил), където d =
    0, 1, 2 или 3; или R1 и R2 заедно с азота, към който са свързани, образуват азетидинов пръстен;
    Z или Y е -SR3 и другият Z или Y е халоген или -R3; където R3 е независимо С|-С4 алкил, който може да бъде заместен с флуор; с изключение на това, че R3 не е CF3;
    или Z и Y са свързани така, че заедно със свързващите ги атоми Z и Y образуват кондензиран 5 до 7-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, който може да бъде наситен, ненаситен или ароматен, и където ако Z и Y образуват хетероциклен пръстен, освен въглеродните атоми се съдържат един или два хетероатома, подбрани независимо от кислород, сяра и азот; с условието, че ако
    148
    R? е флуор и R2 е метил, то кондензираният пръстен не е 1,3-диоксолан и Z и Y заедно не образуват кондензиран фенилов пръстен;
    R4 и R3, които могат да бъдат еднакви или различни, са:
    А-Х, където А - -СН=СН- или -(СН2)Р-, където р е 0, 1 или 2; X е водород, F, Cl, Br, I, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, OH, Ci.4 алкокси, NR8SO2R9, NO2, NR6R, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 или SO2R10; R6, R7, Rs и RH), които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или С|_6 алкил, който може да бъде заместен независимо с един или повече Ri2; R9 е С|.6 алкил, който може да бъде заместен независимо с един или повече R12; R11 е водород, С].6 алкил, който може да бъде заместен независимо с един или повече R12; C(O)R6, CO2Ry, C(O)NHR или SO2NR6R7 ; R12 e F, OH, CO2H, C3.6 циклоалкил, NH2, CONH2, С|.б алкокси, C|_6 алкоксикарбонил или 5- или 6 членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О, който може да бъде заместен независимо с един или повече R13; или R6 и R7 заедно с азота, към който са свързани, образуват 4-, 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, който може да бъде заместен независимо с един или повече R13;
    или
    5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О, който може да бъде заместен независимо с един или повече R13;
    където R13 е хидрокси, С|-С4алкокси, F, С|-С6алкил,
    149 халогеноалкил, халогеноалкокси,~МН2, -Т4Н(С]-Сбалкил) или -М(С|-Сбалкил)2.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че R? и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или С]-С6 алкил.
  3. 3. Съединение съгласно претенции 1 или 2, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че когато Z или Y е -SR3, R3 е метил или етил.
  4. 4. Съединение съгласно претенции 1 или 2, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че когато Z или Y са свързани в пръстен, пръстенът е хетероциклен пръстен.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че освен въглеродни атома връзката съдържа един или два серни атома.
  6. 6. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че R6 and R7, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, С)-С3алкил, който може да бъде заместен с хидрокси, -CONH? или СГС3 алкокси.
    150
  7. 7. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че Rs е водород, хироксиетил или метил.
  8. 8. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че R9 е метил, етил, изопропил, трифлуорометил или метоксиетил.
  9. 9. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че р е 1 или 0.
  10. 10. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, са
    -(СН2)Р-Х, където р е 0, 1 или 2; X е водород, хидрокси,
    CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 или SO2R10 където R6, R7, R8, R9 и Rl() са дефинирани както в претенция 1, или или 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О.
  11. 11. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи,
    151 характеризиращо се с това, R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, са
    -(СН2)р-Х, където р е 0 или 1; X е водород, хидрокси, CONR6R7, SO?NR6R7 или NRsSO2R9, където R6 и R7, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или С|-С3алкил, който може да бъде заместен с хидрокси, -CONH2 или Cj-C3 алкокси о
    (предпочетено метокси); R е водород, хидроксиетил или метил; или R9 е метил, етил, изопропил, трифлуорометил или метоксиетил; или триазолил, имидазолил или пиразолил.
  12. 12. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че R4 и R5 не са и двата водород.
  13. 13. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, характеризиращо се с това, че R4 е водород.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, избрано от групата: 4-(2,3-дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)-3-[(метиамино)метил]бензенсулфонамид (Пример 2);
    3- [(диметиламино)метил]-4-[3-метил-4(метилсулфанил)фенокси]-бензенсулфонамид (Пример 12);
    4- (2,3-дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)-3[(диметиламино)метил]-бензенсулфонамид (Пример 16);
    4-[3-хлоро-4-(метилсулфанил)фенокси]-3[(диметиламино)метил]-бензенсулфонамид (Пример 17);
    152
    3-[(диметиламино)метил]-4-[3-флуоро-4(метилсулфанил)фенокси- бензенсулфонамид (Пример 18); М,М-диметил-?4-[2-(6-хинолинилокси)бензил]амин (Пример 29);
    3- [(дитиламино)метил]-4-(6-хинолинилокси)бензенсулфонамид (Пример 35);
    4- (2,3-дихидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-[(метил амино) метил]бензамид (Пример 60);
    4-(2,3-дихидро-1-бензотиен-5-илокси)->]-метил-3[(метиламино) метил]-бензамид (Пример 62);
    N- {3-[(метиламино)метил]-4-[3-метил-4-(метилсулфанил) фенокси] бензил} метансулфонамид (Пример 75);
    3- [(метиламино)метил]-4-[3-метил-4-(метилсулфанил) фенокси] бензамид (Пример 79);
    4- (2,3-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-3-[(диметиламино) метил] бензамид (Пример 88);
    {3-[(диметиламино)метил]-4-[3-флуоро-4-(метилсулфанил) фенокси]фенил J -метанол (Пример 90);
    3-[(диметиламино)метил]-4-(6-хинолинилокси)бензамид (Пример 100);
    3-[(метиламино)метил]-4-(6-хинолинилокси)бензамид (Пример 102);
    N-Meran-N- {3-[(метиламино)метил]-4-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]фенил} метансулфонамид (Пример 116) и N- {4-(2,3-дихидро-1,4-бензоксатиин-7илокси)-3-[(диметиламино) метил]фенил] метансулфонамид (Пример 124).
  15. 15. Съединение, дефинирано както във всяка от предходните
    153 претенции, негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, за използване като медикамент.
  16. 16. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение, дефинирано както във всяка една от претенции 1 до 14, или негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, и фармацевтично допустими адювант, разредител или носител.
  17. 17. Използване на съединение, дефинирано както във всяка една от претенции 1 до 14, или негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, за производство на медикамент за лечение или превенция на разстройства, при които се засяга регулирането на моноамин транспортната функция.
  18. 18. Използване съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че разстройството е депресия, хиперактивно разстройство на вниманието, обсесивно-компулсивно разстройство, пост-травматично стресово смущение, разстройство, дължащо се на пристрастяване към вещества или сексуална дисфункция.
  19. 19. Използване съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че разстройството е преждевременна еякулация.
  20. 20. Използване на ефективно количество от съединение, дефинирано както във всяка от претенции 1 до 14, или негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, за лечение или превенция на разстройство, при което се засяга
    154 регулирането на моноамин транспортната функция, при пациент, който се нуждае от подобно лечение или превенция.
  21. 21. Използване на ефективно количество от съединение, дефинирано както във всяка от претенции 1 до 14, или негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, за лечение или превенция на преждевременна еякулация при пациент, който се нуждае от подобно лечение или превенция.
  22. 22. Използване на ефективно количество от съединение, дефинирано както във всяка от претенции 1 до 14, или негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, за увеличаване на латентността на еякулацията при пациент, който се нуждае от увеличаване на латентността на еякулацията.
  23. 23. Метод за получаване на съединение с обща формула:
    където R1, R2, R4, R5, X и Z са дефинирани както във всяка претенция от 1 до 14, състоящ се от реакция на съединение с обща формула 1а
    155 при подходящи условия на реакцията до образуване на съединение с формула I, като подходящи условия на реакцията са:
    (i) когато R4/R? са халоген, чрез реакция на (1а) с подходящ халогениращ агент в инертен разтворител, който не влияе неблагоприятно на реакцията;
    (п) когато R4/R5 са -NO2, чрез реакция на (1а) с подходящ нитриращ агент в инертен разтворител, който не влияе неблагоприятно на реакцията при или под стайна температура; или (iii) когато R4/R5 са -SO2NR6R7, чрез реакция на междинен сулфонил хлорид със съответен амин с формула HNR6R7 в подходящ разтворител.
  24. 24. Метод съгласно претенция 23 за получаване на съединение с формула (Iq), т.е. съединение с формула I, в което R5 е -SO2NR6R7 и R4 е водород,
    156 състоящ се от
    а) реакция на съединение с формула 1а, евентуално в подходящ разтворител, с хлоросулфонова киселина до получаване на съединение с формула XVIII последвана от
    Ь) реакция с HNR6R7 до получаване на съединението с формула (Iq).
  25. 25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че съединението с формула XVIII се образува in situ и реагира с HNR6R7 без изолиране.
    157
  26. 26. Метод съгласно всяка от претенции 23 до 25, който съдържа и етап на получаване на съединения с формула (1а) чрез реакция на съединения с формула (Па) със съединение с формула HNR R, или негова подходяща сол заедно с хидриден редуциращ агент в подходящ разтворител до получаване на съединение с формула (1а).
  27. 27. Междинно съединение с формула (Па) или (XVIII), както са дефинирани в претенции 23 до 26, при условие че (Па) не може да бъде 2 ((3', 4' - метилендиокси)фенокси)бензалдехид.
  28. 28. Метод за получаване на съединение с формула I
    158 където R1, R2, R4, R5, X и Z са дефинирани както във всяка претенция от 1 до 14, състоящ се от реакция на съединения с формула II със съединение с формула HNR'R2 или негова подходяща сол заедно с хидриден редуциращ агент в подходящ разтворител.
  29. 29. Метод съгласно претенция 28, който съдържа и реакция на свързване при подходящи реакционни условия на съединение с формула III, където L е подходяща напускаща група като халоген или сулфонатен естер като трифлуорометснсулфонат или метансулфонат, със съединение с формула IV
    159 до получаване на съединение с формула II.
  30. 30. Междинно съединение с формула II, както е дефинирано в претенция 28, при условие че (II) не може да бъде 2 ((3',4' метилендиокси)фенокси)бензалдехид или 2 ((3',4' - метилендиокси)фенокси) 5-флуоробензалдехид.
  31. 31. Съединение с обща формула (I) или негови фармацевтично допустими соли, солвати или полиморфи, в което R , R, Y и Z са дефинирани както в претенция 1; и R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, са -(СН2)Р-А’, където р е 0, 1 или 2 и А' е полярна група.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 23, в което полярната група има π-стойност, която е по-негативна от -0.1.
BG107544A 2000-08-31 2003-02-07 Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане BG107544A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0021593A GB0021593D0 (en) 2000-08-31 2000-08-31 Diphenyl ether compounds useful in therapy
GB0107116A GB0107116D0 (en) 2001-03-21 2001-03-21 Novel compounds
PCT/IB2001/001521 WO2002018333A1 (en) 2000-08-31 2001-08-22 Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107544A true BG107544A (bg) 2003-10-31

Family

ID=26244953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107544A BG107544A (bg) 2000-08-31 2003-02-07 Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1313701A1 (bg)
JP (1) JP2004507523A (bg)
KR (1) KR20030029889A (bg)
CN (1) CN1449380A (bg)
AP (1) AP2001002265A0 (bg)
AR (1) AR031867A1 (bg)
AU (1) AU2001278650A1 (bg)
BG (1) BG107544A (bg)
BR (1) BR0113610A (bg)
CA (1) CA2420969A1 (bg)
CZ (1) CZ2003467A3 (bg)
DO (1) DOP2001000242A (bg)
DZ (1) DZ3414A1 (bg)
EA (1) EA200300206A1 (bg)
EE (1) EE200300084A (bg)
HN (1) HN2001000191A (bg)
HR (1) HRP20030141A2 (bg)
HU (1) HUP0303385A2 (bg)
IL (1) IL154343A0 (bg)
IS (1) IS6704A (bg)
MA (1) MA26945A1 (bg)
MX (1) MXPA03001848A (bg)
NO (1) NO20030842L (bg)
NZ (1) NZ523951A (bg)
OA (1) OA12372A (bg)
PA (1) PA8526701A1 (bg)
PE (1) PE20020346A1 (bg)
PL (1) PL360743A1 (bg)
SK (1) SK2012003A3 (bg)
TN (1) TNSN01131A1 (bg)
UY (1) UY26924A1 (bg)
WO (1) WO2002018333A1 (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020107244A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
KR100783255B1 (ko) 2004-02-13 2007-12-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 안드로젠 수용체 조절제
JP2007532621A (ja) 2004-04-13 2007-11-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレータ
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
MX2007001993A (es) * 2004-08-18 2007-05-10 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
JP2008512438A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 ファイザー・プロダクツ・インク 療法用ジフェニルエーテル系リガンド
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
EP1943226A2 (en) 2005-10-13 2008-07-16 Smithkline Beecham Corporation Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
EP2049473A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
AU2007265239A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Butyl and butynyl benzyl amine compounds
JP2009542708A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換アミノメチルベンズアミド化合物
US8575364B2 (en) 2008-10-30 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor
WO2010059393A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
KR101043200B1 (ko) * 2010-11-08 2011-06-21 성시민 호흡용 공기탱크의 공기 충전장치
CN103329114B (zh) 2011-01-27 2015-11-25 惠普发展公司，有限责任合伙企业 与便携设备连接的计算设备
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
CZ40996A3 (en) * 1993-08-19 1996-09-11 Warner Lambert Co Substituted derivatives of 2(5h) furanone, 2(5h)-thiophenone or 2(5h) pyrrole and and pharmaceutical composition based thereon
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
WO1999047497A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
EA004860B1 (ru) * 1999-02-23 2004-08-26 Пфайзер Продактс Инк. Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
AR031867A1 (es) 2003-10-08
MXPA03001848A (es) 2003-06-04
DZ3414A1 (fr) 2002-03-07
IL154343A0 (en) 2003-09-17
IS6704A (is) 2003-01-30
AU2001278650A1 (en) 2002-03-13
EP1313701A1 (en) 2003-05-28
HUP0303385A2 (hu) 2004-03-01
PL360743A1 (en) 2004-09-20
MA26945A1 (fr) 2004-12-20
CA2420969A1 (en) 2002-03-07
KR20030029889A (ko) 2003-04-16
HRP20030141A2 (en) 2003-04-30
CN1449380A (zh) 2003-10-15
WO2002018333A1 (en) 2002-03-07
SK2012003A3 (en) 2004-06-08
EE200300084A (et) 2005-02-15
JP2004507523A (ja) 2004-03-11
PE20020346A1 (es) 2002-05-08
EA200300206A1 (ru) 2003-06-26
BR0113610A (pt) 2003-06-24
AP2001002265A0 (en) 2001-09-30
DOP2001000242A (es) 2002-05-15
TNSN01131A1 (fr) 2005-11-10
CZ2003467A3 (cs) 2004-04-14
NO20030842D0 (no) 2003-02-24
NO20030842L (no) 2003-04-28
UY26924A1 (es) 2002-03-22
OA12372A (en) 2006-04-17
HN2001000191A (es) 2002-03-11
PA8526701A1 (es) 2003-07-28
NZ523951A (en) 2004-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107544A (bg) Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане
US10647661B2 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
JP2004531465A (ja) セロトニン５−ｈｔ２レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
AU784934B2 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
EP1256576A1 (en) Fused imidazolium derivatives
US20080167371A1 (en) Diaryl, Dipyridinyl and Aryl-Pyridinyl Derivatives and Uses Thereof
ES2227448T3 (es) Derivados de fenil-heterociclil-eteres como inhibidores de la reabsorcion de serotonina.
JPWO2019117148A1 (ja) スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
TW200529837A (en) Organic compounds
JP3802782B2 (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US11111220B2 (en) Propanamine derivatives for treating pain and pain related conditions
JP2022506378A (ja) 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なテトラヒドロピリミドジアゼピン及びテトラヒドロピリドジアゼピン化合物
US20220324849A1 (en) Truncated itraconazole analogues and methods of use thereof
TW202031264A (zh) 用於治療疼痛和疼痛相關疾病的新穎烷氧基氨基吡啶衍生物
MXPA05001834A (es) Compuestos de diarilo.
CZ446799A3 (cs) Glukagonoví antagftiisté/inverzní agonisté