MX2007002732A - Ligandos de difenil eter terapeuticos. - Google Patents

Ligandos de difenil eter terapeuticos.

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MX2007002732A
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disorder
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MX2007002732A
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Michelle Merie Claffey
Anton Franz Josef Fliri
Randall James Gallaschun
Christopher John O'donell
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de formula la, lb o lc y a las composiciones farmaceuticas de los mismos (o un profarmaco de los mismos y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, en los que los grupos R se han definido en la memoria descriptiva; y en los que la linea de puntos representa un doble enlace opcional; la invencion tambien se refiere a procedimientos de tratamiento, de diagnostico, y de prevencion de trastornos del sistema nervioso central que estan asociados a los receptores de 5HT, incluyendo obesidad, trastorno de deficit de atencion, migrana, depresion, epilepsia, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, abstinencia de abuso de drogas, dolor, esquizofrenia, trastornos relacionados con estres, trastorno de panico, trastornos del sueno, fobias, trastorno obsesivo compulsivo, sindrome de estres postraumatico, depresion del sistema inmune, disfuncion gastrointestinal inducida por estres, disfuncion cardiovascular inducida por estres, y disfuncion sexual.

Description

LIGANPOS DE DIFENIL ÉTER TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de difenil éter, y, más específicamente, proporciona compuestos de fórmula I descritos en esta memoria descriptiva a continuación. Estos compuestos son ligandos de los receptores de serotonina ("5HT") y son útiles para tratar enfermedades en los que se desea la modulación de la actividad de serotonina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas y antagonistas específicos de los receptores 5HT se han usado o considerado para el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos, incluyendo ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington), y vómitos inducidos por quimioterapia. Véase M. D. Gershon, y col., The Peripheral Actjons of 5-Hydroxitryptamine, 246 (1989); P. R. Saxena, y col., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15 (Suplemento), 7 (1990). Recientes descubrimientos concernientes a la identidad de los subtipos, distribución, estructura, y función de los receptores 5HT sugieren el potencial de agentes novedosos, específicos de subtipos con mayor eficacia y menos efectos secundarios. Por ejemplo, resultados relevantes al tratamiento de disfunción sexual masculina se pueden resumir como sigue. La erección está provocada por la relajación del cuerpo cavernoso del pene (CCP), y en condiciones normales, el sistema del nervio simpático afecta más fuertemente a la función eréctil que lo hace el sistema de 5HT. Hace 30 años Gessa y col., mostraron que 5HT inhibe la función sexual en el sistema nervioso central. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1974; 11 : 217 - 228. Se sabe que los agentes que liberan serotonina tales como fenfluramina inducen la erección del pene a través del sistema nervioso central en ratas. Estudios más recientes han mostrado que la erección del pene está inducida por la estimulación del receptor 5HT2c, pero está inhibida por la estimulación de los receptores 5HT1A o 5HT2. Rosen y col., describieron experimentos que indicaban que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), que permiten la acumulación de 5HT en los terminales nerviosos y potencian el efecto de 5HT, provocan disfunciones sexuales tales como deseo sexual (libido) y orgasmo y eyaculación reducidos y disfunciones eréctiles. J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19: 67 - 85. Sin embargo, se ha mostrado que los antagonistas de los receptores 5HT2 contrarrestan la disfunción eréctil antagonizando el efecto de la serotonina sobre el CCP, sugiriendo un papel terapéutico para los compuestos que combinan los SSRI y los antagonistas de 5HT2A para tratar depresión sin provocar disfunción sexual. La patente de Estados Unidos N° 4,018,830, expedida el 19 de abril de 1997, se refiere a feniltioaralquilaminas y 2-feniltiobencilaminas que son activas como antihistamínicos. El documento WO 97/17325, publicado el 15 de mayo de 1997, se refiere a derivados de N,N-dimet¡l-2-(ariltio)bencilamina que influencian selectivamente en el transporte de serotonina en el sistema nervioso central y son útiles como antidepresivos. La patente de Estados Unidos N° 5,190,965, expedida el 2 de marzo de 1993, y la patente de Estados Unidos N° 5,430,063, expedida el 4 de julio de 1995, se refieren a derivados de fenoxifenilo que tienen utilidad en el tratamiento de depresión. El documento WO 01/72687, publicado el 4 de octubre de 2001 , se refiere a éteres biarílicos que inhiben la recaptación de monoaminas y muestran actividad selectiva en la recaptación de serotonina. La patente de Estados Unidos N° 4,161 ,529, expedida el 17 de julio de 1979, se refiere a derivados de pirrolidina que poseen actividad anticolesterémica e hipolipémica. La patente de Estados Unidos N° 6,410,736, expedida el 25 de julio de 2002, y la patente de Estados Unidos N° 6,677,378, expedida el 13 de enero de 2004, se refieren a éteres biarílicos que tienen actividad en la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina y/o dopamina. La invención se refiere a derivados de éteres diarílicos que muestran actividad como antagonistas de 5HT2, incluyendo los subtipos 5HT2A y 5HT2C, a composiciones farmacéuticas que los contienen tales compuestos y a procedimientos de uso de tales compuestos para tratar trastornos del sistema nervioso central (SNC) y otros asociados con receptores 5HT.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un antagonista 5HT2 que tiene la fórmula la, Ib o le: en la que X e Y son independientemente O, O(CH2)n, S, S(CH2)n, N, NR18, NR?8N, NR?8(CH2)n, CR?8Ri9(CH2)n o (CR?8R?9)k, en los que R18 y R19 son independientemente H, alquilo Ci - C6 de cadena lineal o ramificada, CF3, CN; R1 ( R2 y R3 son independientemente, H o CH3; R4 es H, F, Cl, o CH3; R5 es F, Cl, Br, alquilo Ci - C6> (CH2)nCN, (CH2)nOH, (CH2)nC?2Et, cicloalquilo Ci - C6, oxazolilo u oxazolilo sustituido, CRnR?2-(CH2)nCH3, o S(O)m-(CH2)pCH3; R6 es H, F, Cl, Br, O(CH2)rCH3, alquilo Ci - C6, o CN; R7 es H, F, Cl, Br, alquilo d - C6) 0-(CH2)sCH3, Cl, CN, N(R?3)(R?5), u OH; R8 es H, F, Cl, Br, alquilo Ci - C6, O-(alquilo Ci - C6), S-(alquilo d - C6), OH, NH-Riß, o S(0)t-alquilo (C1 - C6); R9 es H, CH3, OH, o si Y es C, R9 puede ser alternativamente =O R10 es H, F, Cl, Br, alquilo C1 - C6, O-(alquilo d - C6), S-(alquilo Ci - C6), OH, NH-R?7> o S(O)u-alquilo (C1 - C6); o R6 y R , o R7 y R8, o R9 y R10, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5- a 8-miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S; R11 y R12 son, independientemente, H, OH, O-(alquilo C1 - C6), alquilo C1 - C6, S(O)v-alquilo (d - C6), CO-NH-(alquilo C1 - C6), O-(alquilo C< -CB), (CH2)n-S(O)m-(alquilo C1 - C6); o CO-NH-arilo; R13, R15, ?ßy R17 son independientemente, H, o alquilo C1 - C RH es H, CH3, Cl, OH, O, O-(alquilo d - C6), NH2) NHCH3, o =0; k es 1 ó 2; m , u, y v son, independientemente, O, 1 , ó 2; n, p, q, r, s, y t son, independientemente O, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6; y, la línea de puntos representa un doble enlace opcional; o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de la invención, R1, R2, y R3 son, independientemente, hidrógeno o metilo. En otro aspecto de la invención R^ R2, y R3 son, independientemente, hidrógeno o metilo; y R7 es O(CH2)rCH3. En otro aspecto de la invención, R4 es hidrógeno, fluoro, o metilo; y R5 es CRnR12-(CH2)nCH3. En otro aspecto de la invención, R< y R3 son ambos hidrógeno; y R2 es metilo. En otro aspecto de la invención, Rn y R12 son, independientemente, H, OH, CO-NH-(alquilo C1 - C6), CO-NH-arilo, u O-(alquilo C1 - C6), en los que Rß puede ser fluoro. En otro aspecto de la invención, R7 es OCH3 en el que R1 y R3 pueden ser ambos hidrógeno, y R es metilo. Adicionalmente, en otro aspecto de la invención, R4 y R5 son, independientemente, halógenos. Todavía en otro aspecto de la invención, R-i y R3 son ambos hidrógeno, R2 es metilo, R5 es un halógeno, y R no es hidrógeno. En un aspecto particular, R4 es fluoro o metilo. En otro aspecto de la invención, R-i y R3 son ambos hidrógeno; R2 es metilo; R4 es fluoro, metilo, o hidrógeno; y R5 es metilo o CR11R12-(CH2)nCH3, y en un aspecto más particular, R4 es fluoro y R5 es cloro. En ciertos aspectos de la invención, el antagonista de 5HT2 es un antagonista 5HT2A o 5HT2C. Las realizaciones específicas de los antagonistas de 5HT2 de la invención incluyen: Sal clorhidrato de [4-cloro-5-fluoro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilámina; 3-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Bromo-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; 2-[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-2-ol; [4-Cloro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-metilbencil]metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; 1 -[3-(4-clbro-3-metoxi-2-met¡lfenox¡)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; i [4-Cloro-2-(1 -metil-1 H-indol-4-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenox¡)-5-fluorobenciljmetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; 6-Cloro-3-(5-cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Cloro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; [4-Bromo-2-(3-metoxi-2-met¡lfenoxi)-5-metilbencil]metilamina; 1-[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-metilbencil]metilamina; [4-Brom? 2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonil-5-metilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfinil-5-metilbenciljmetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencil]metilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]etanol; [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]metanol; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(pirrolidina-1 -sulfonil)bencil]metilamiha; [2-(4-Cloro-2,3-d¡metilfenoxi)-4-metoximetilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1-metoxipropil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1-metoxietil)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]prop-2-in- 1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]pent-4-en-1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-3-fenil-prop-2-in- 1 -ol; y [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-(2-metoxifenil)metanol. Otras realizaciones específicas del antagonista de 5HT2 de la invención incluyen: (S)-1 -[2-Fluoro-5-(7-fluoroindan-4-iloxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 - ol; 1 -[3-(2-Cloro-4-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; 1 -[3-(2-Cloro-4-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-2-metil-prop-2-en- 1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]but-3-en-1 -ol; [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil](3-fluorofenil)metanol; 1 -[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [2-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-(1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-4-( 1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]dimetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-metilbencil]metilamina; {1 -[4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}metilamina; {1 -[4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}dimetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-metilbencil]metilamina; [5-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4.5-dimetilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metoxibencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-propilsulfanilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-isopropilsulfanilbenciljrhetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-3-metilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; [4-(Butano-1 -sulfonil)-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-(propano-1 -sulfonil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-f luoro-3-metilfenox¡)-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1-ol; [4-Cloro-2-(1 ,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-6-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(J-fluoroindan-4-iloxi)bencil]metilamina; [2-(lndan-5-iloxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; [4-Metanosulfonil-2-(naftalen-2-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)bencil]metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4-etilsulfanilbencil]metilamina; 4-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Bromo-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)-5-fluorobenciljmetilamina; y [4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)-5-metilbencil]metilamina. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad simultánea, distimia, trastorno de estrés postraumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), OCD con síndrome de Tourette comórbido, trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, convulsiones, disquinesia, síntomas de enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de convulsiones que se producen por epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, síncopes, hipoquinesia, traumas craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, síndrome premenstrual (PMS) asociado a trastorno de estado de ánimo y apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de la conducta de alimentación, bloqueo de apetencia de carbohidratos, trastorno disfórico de fase tardía del lúteo, síntomas asociados a la abstinencia del tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, dependencias y adicciones químicas seleccionadas entre dependencias sobre, o adicciones a productos de nicotina o de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; juego patológico; tricotilomanía; cefalea, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactivididad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende una cantidad del antagonista de 5HT2 de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad simultánea, distimia, trastorno de estrés postraumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), OCD con síndrome de Tourette comórbido, trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, convulsiones, disquinesia, síntomas de enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de convulsiones que se producen por epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, síncopes, hipoquinesia, traumas craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, síndrome premenstrual (PMS) asociado a trastorno de estado de ánimo y apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de la conducta de alimentación, bloqueo de apetencia de carbohidratos, trastorno disfórico de fase tardía del lúteo, síntomas asociados a la abstinencia del tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, dependencias y adicciones químicas seleccionadas entre dependencias sobre, o adicciones a productos de nicotina o de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; juego patológico; tricotilomanía; cefalea, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactivididad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad del antagonista de 5HT2 de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad simultánea, distimia, trastorno de estrés postraumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), OCD con síndrome de Tourette comórbido, trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, convulsiones, disquinesia, síntomas de enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de convulsiones que se producen por epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, síncopes, hipoquinesia, traumas craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, síndrome premenstrual (PMS) asociado a trastorno de estado de ánimo y apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de la conducta de alimentación, bloqueo de apetencia de carbohidratos, trastorno disfórico de fase tardía del lúteo, síntomas asociados a la abstinencia del tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, dependencias y adicciones químicas seleccionadas entre dependencias sobre, o adicciones a productos de nicotina o de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; juego patológico; tricotilomanía; cefalea, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactivididad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende una cantidad del antagonista de 5HT2 de la invención que es eficaz para mejorar dicho trastorno o afección mediante modulación de una función de 5HT y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la fórmula la, Ib o le: en la que X e Y son independientemente O, O(CH2)n, S, S(CH2)n, N, NR18, NR18N, NR18(CH2)n, CR?8Ri9(CH2)n o (CR18R?9)k, en los que R18 y R19 son independientemente H, alquilo Ci - C6 de cadena lineal o ramificada, CF3, CN; R-i, R2 y R3 son independientemente, H o CH3; R4 es H, F, Cl, o CH3; R5 es F, Cl, Br, alquilo d - C6, (CH2)nCN, (CH2)nOH, (CH2)nCO2Et, cicloalquilo C1 - C6, oxazolilo u oxazolilo sustituido, CR11R12-(CH2)nCH3, o S(O)m-(CH2)pCH3; R6 es H, F, Cl, Br, O(CH2)rCH3, alquilo d - C6, o CN; R7 es H, F, Cl, Br, alquilo d - C6, O-(CH2)sCH3, Cl, CN, N(R13)(R?5), u OH; R8 es H, F, Cl, Br, alquilo Ci - C6, O-(alquilo Ci - C6), S-(alquilo Ci - C6), OH, NH-R16, o S(O)t- alquilo (d - C6); con la condición de que cuando R es H, entonces solamente uno de R6, R7 y Rß pueden ser H, y ninguno de dos de R6, R7 y Rß son iguales. R9 es H, CH3, OH, o si Y es C, R9 puede ser alternativamente =O R10 es H, F, Cl, Br, alquilo d - C6) O-(alquilo C1 - C6), S-(alquilo d - C6), OH, NH-R17, o S(O)u-alquilo (d - C6); o R6 y R7, o R7 y R8, o R9 y R10, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5- a 8-miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S; R11 y R12 son, independientemente, H, OH, O-(alquilo C1 - C6), alquilo C1 - C6, S(O)v-alquilo (d - C6), CO-NH-(alquilo d - C6), O-(alquilo C1 -C6), (CH2)n-S(O)m-(alquilo C1 - C6); o CO-NH-arilo; R13, R15, Riey R17 son independientemente, H, o alquilo C1 - C6; R?4 es H, CH3, Cl, OH, O, O-(alquilo C1 - C6), NH2, NHCH3, o =O; k es 1 ó 2; m , u, y v son, independientemente, 0, 1 , ó 2; n, p, q, r, s, y t son, independientemente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6; y, la línea de puntos representa un doble enlace opcional; o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto la invención, R-i, R2, y R3 son, independientemente, hidrógeno o metilo. En otro aspecto de la invención R1 ; R2, y R3 son, independientemente, hidrógeno o metilo; y R7 es O(CH2)rCH3. En otro aspecto de la invención, R es hidrógeno, fluoro, o metilo; y R5 es CR??Ri2-(CH2)nCH3. En otro aspecto de la invención, ñ< y R3 son ambos hidrógeno; y R2 es metilo. En otro aspecto de la invención, Rn y R12 son, independientemente, H, OH, CO-NH-(alquilo d - C6), CO-NH-arilo, u O-(alquilo Ci - C6), en los que R8 puede ser fluoro. En otro aspecto de la invención, R7 es OCH3 en el que Ri y R3 pueden ser ambos hidrógeno, y R2 es metilo. Adicionalmente, en otro aspecto de la invención, R4 y R5 son, independientemente, halógenos. Todavía en otro aspecto de la invención, ñ-¡ y R3 son ambos hidrógeno, R2 es metilo, R5 es un halógeno, y R4 no es hidrógeno. En un aspecto particular, R4 es fluoro o metilo. En otro aspecto de la invención, R-\ y R3 son ambos hidrógeno; R2 es metilo; R4 es fluoro, metilo, o hidrógeno; y R5 es metilo o CR11R12-(CH2)nCH3, y en un aspecto más particular, R4 es fluoro y R5 es cloro. En ciertos aspectos de la invención, el compuesto es un antagonista 5HT2A o 5HT2C. La invención además proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: Sal clorhidrato de [4-cloro-5-fluoro-2-(3-metox¡-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; 3-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Bromo-2-(3-metox¡-2- metilfenoxi)bencil]metilamina; 2-[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-2-ol; [4-Cloro-2-(3-metoxi-2- metilfenoxi)-5-metilbencil]metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; 1 -[3-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenox¡)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(1 -metil-1 H-indol-4-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; 6-Cloro-3-(5-cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Cloro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; [4-Bromo-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-metilbencil]metilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-metilbencil]metilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonil-5-metilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfinil-5-metilbenciljmetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencil]metilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]etanol; [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]metanol; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(pirrolidina-1 -sulfonil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metoximetilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1 -metoxietil)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]prop-2-in-1-ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]pent-4-en-1-ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-3-fenil-prop-2-in- 1 -ol; y [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-(2-metoxifenil)metanol. La invención también proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: (S)-1 -[2-Fluoro-5-(7-fluoroindan-4-iloxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 - ol; 1 -[3-(2-Cloro-4-fluoro-3-metilfenox¡)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; 1 -[3-(2-Cloro-4-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-2-metil- prop-2-en- 1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]but-3-en-1 -ol; [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil](3-fluorofenil)metanol; 1 -[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [2-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-(1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-4-(1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-f luorofenoxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]dimetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-metilbencil]metilamina; {1 -[4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}metilamina; {1 -[4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenox¡)-5-fluorofenil]etil}dimetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-metilbencil]metilamina; [5-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4.5-dimetilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metoxibencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-propilsulfanilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-isopropilsulfanilbenciljmetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-3-metilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; [4-(Butano-1 -sulfonil)-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-(propano-1 -sulfonil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan- 1 -ol; [4-Cloro-2-( 1 ,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-6-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(7-fluoroindan-4-iloxi)bencil]metilamina; [2-(lndan-5-iloxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; [4-Metanosulfonil-2-(naftalen-2-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)bencil]metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4-etilsulfanilbencil]metilamina; 4-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Bromo-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)-5-fluorobenciljmetilamina; y [4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)-5-metilbencil]metilamina. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad simultánea, distimia, trastorno de estrés postraumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), OCD con síndrome de Tourette comórbido, trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, convulsiones, disquinesia, síntomas de enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de convulsiones que se producen por epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, síncopes, hipoquinesia, traumas craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, síndrome premenstrual (PMS) asociado a trastorno de estado de ánimo y apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de la conducta de alimentación, bloqueo de apetencia de carbohidratos, trastorno disfórico de fase tardía del lúteo, síntomas asociados a la abstinencia del tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, dependencias y adicciones químicas seleccionadas entre dependencias sobre, o adicciones a productos de nicotina o de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; juego patológico; tricotilomanía; cefalea, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactivididad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende una cantidad del compuesto que tiene la fórmula la, Ib o le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad simultánea, distimia, trastorno de estrés postraumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), OCD con síndrome de Tourette comórbido, trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, convulsiones, disquinesia, síntomas de enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de convulsiones que se producen por epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, síncopes, hipoquinesia, traumas craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, síndrome premenstrual (PMS) asociado a trastorno de estado de ánimo y apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de la conducta de alimentación, bloqueo de apetencia de carbohidratos, trastorno disfórico de fase tardía del lúteo, síntomas asociados a la abstinencia del tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, dependencias y adicciones químicas seleccionadas entre dependencias sobre, o adicciones a productos de nicotina o de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; juego patológico; tricotilomanía; cefalea, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactivididad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad del compuesto que tiene la fórmula la, Ib o le, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica para tratar una afección o trastorno que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que incluye: a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) un compuesto de fórmula la, Ib, o le o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) un inhibidor de la recaptación de 5HT, preferiblemente sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un inhibidor de la recaptación de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el inhibidor de la recaptación de norepinefrina se selecciona entre el grupo constituido por reboxetina racémica, [S,S]reboxetina, amoxapina, y maprotilina, en el que la cantidad de los compuestos activos (es decir, del compuesto de fórmula la, Ib, o le y del inhibidor de la recaptación de 5-HT) son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección o trastorno que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que incluye la administración a un mamífero que requiera tal tratamiento de: a) un compuesto de fórmula la, Ib, o le, definida anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un inhibidor de la recaptación de 5HT, preferiblemente sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un inhibidor de la recaptación de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el inhibidor de la recaptación de norepinefrina se selecciona entre el grupo constituido por reboxetina racémica, [S,S]reboxetina, amoxapina, y maprotilina, en el que la cantidad de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula la, Ib, o le, del inhibidor de la recaptación de 5-HT y del inhibidor dé la recaptación de norepinefrina) son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a un mamífero que requiere tal tratamiento de: a) un antagonista de 5HT?A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un compuesto de fórmula la, Ib, o le o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades cada compuesto activo (es decir, el antagonista de 5-HT1A y el compuesto de fórmula la, Ib, o le) son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que incluye: a) un antagonista de 5HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un compuesto de fórmula la, Ib, o le o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades de cada compuesto activo (es decir, el antagonista de 5-HT1A y del compuesto de fórmula la, Ib, o le) son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
Los términos "sales farmacéuticamente aceptables" y "sales de ácidos farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de fórmula I se refieren a aquellas sales que están, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuado para uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, y similares, así como las formas bipolares, donde sea posible, de los compuestos de la invención. Los compuestos de fórmula I son básicos por naturaleza y de este modo son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato,1 ascorbato, succinato, maleato, maleato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, y p-toluenosulfonato. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., (19J7); vol. 66: 1 - 19, que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia.) El término "uno o más sustituyentes," como se usa en esta memoria descriptiva, incluye entre uno al número máximo de sustituyentes posible basándose en el número de sitios de unión disponibles.
El término "trastornos del sistema de serotonina," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a trastornos el tratamiento de los cuales se puede efectuar o facilitar alterando (es decir, incrementando o disminuyendo) la neurótransmisión mediada por serotonina. El término "tratando," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a retrasar o invertir el progreso de, o aliviar o prevenir o bien el trastorno o afección al que el término "tratando" se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar un trastorno o afección, como el término "tratando" se ha definido anteriormente. Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad efectiva de tratamiento," como se define en esta memoria descriptiva, se refiere a una cantidad1 suficiente para tratar de manera detectable, mejorar, prevenir o retardar de manera detectable la progresión de una afección no deseada o síntoma asociado con trastornos del sistema de serotonina. El término "cantidad eficaz que altera la neurotransmisión I mediada por serotonina," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a una cantidad suficiente para incrementar o disminuir la neurotransmisión en sistemas controlados por serotonina. El término "modulación," como en modulación de la función del receptor 5HT, se refiere a una sintonización precisa de la función del receptor 5HT - o bien incrementando o disminuyendo la función del receptor - a través del uso de agonistas o antagonistas. Tal modulación es una opción de tratamiento para trastornos de estados corporales tales como temperatura, presión sanguínea, sueño, así como para obesidad, depresión, epilepsia, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, abstinencia de abuso de drogas, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicoafectivo, trastornos de ilusiones, enfermedad relacionada con estrés (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada), trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmune, un problema inducido por estrés con el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, incontinencia por estrés), trastornos de dolor incluyendo trastornos de dolor neuropáticos, trastornos neurodegenerativos, autismo, vómitos inducidos por quimioterapia, hipertensión, migraña, cefaleas, cefaleas en racimo, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo un ser humano), trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste, un aprendizaje asociado a la edad y trastorno mental, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención debido a afecciones médicas generales, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, alteración conductual (que incluye agitación en afecciones asociadas con disminución de cognición (por ejemplo, demencia, retraso mental o delirio)), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno conductual, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, trastorno del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington o disquinesia tardía), trastorno de desafío oposicional, neuropatía periférica, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de breve y larga duración, trastorno psicótico debido a afección médica, trastorno psicótico NOS), trastorno de estado de ánimo (trastorno depresivo principal o bipolar con características psicóticas) trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno de desarrollo específico, trastorno de agitación, síndrome de "fallo después de una respuesta satisfactoria" de la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina o un trastorno de tic (por ejemplo, síndrome de Tourette). El término "profármaco," como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un compuesto químico que se convierte mediante procesos metabólicos in vivo en un compuesto de la fórmula anterior. Un ejemplo de tal proceso metabólico es la hidrólisis en sangre. Descripciones minuciosas de profármacos se proporcionan en los documentos siguientes: T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 de la Serie A. C. S, Symposium; H. Bundgaard, "Design of Prodrugs"; y "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, todos los cuales se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia. Los profármacos preferidos para Iso compuestos de la invención incluyen: esteres carboxilato, esteres carbonato, /?em/-ésteres, esteres fosfato, nitro esteres, esteres sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azoicos, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales, y cetales.
Los expertos en la química reconocerán que ciertas combinaciones de sustituyentes incluidos dentro del alcance de la fórmula I pueden ser químicamente inestables. Los químicos expertos o bien evitarán estas combinaciones o protegerán los grupos sensibles con grupos protectores bien conocidos. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "desprotección" se refiere a la eliminación de tales grupos protectores bien conocidos mediante procedimientos que se conocen bien en la técnica. El término "alquilo," como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con 1 - 12 átomos de carbono que tienen restos lineales, ramificados, cíclicos o combinaciones de los mismos. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tienen uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, ciclopentilmetilo, y hexilo. Se prefiere que el grupo alquilo sea un alquilo inferior. Los grupos alquilo cíclicos preferidos son ciclobutilo y ciclopentilo. El grupo alquilo inferior preferido contiene 1 - 3 átomos de carbono. El término "alcoxi," como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, se refiere a radicales que tienen la fórmula -O-alquilo, en el que "alquilo" se define como antes. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término"alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 - 6 átomos de carbono. Puede ser de cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo alcoxi sustituido puede formar un éter cíclico, tal como tetrahidropirano o tetrahidrofurano. Los ejemplos de grupos alcoxi acíclicos incluyen, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y similares. Se prefiere que alcoxi sea alcoxi inferior. Se prefiere más que alcoxi contenga 1 - 3 átomos de carbono. El grupo alcoxi más preferido es metoxi. El grupo alcoxi sustituido más preferido es trifluorometoxi. Los átomos de halógeno contemplados en la presente invención son F, Cl, Br, y I. Se prefieren cloro y flúor. Los grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno incluyen clorometilo, 2,3-dicloropropilo, y trifluorometilo. Se prefiere que los grupos halo sean iguales. El grupo alquilo halógeno sustituido más preferido es trifluorometilo. El término "alquenilo," como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a un radical hidrocarburo con dos a ocho átomos de carbono y al menos un doble enlace. El grupo alquenilo puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclico, y puede estar o bien en la forma Z o en la forma E. Los ejemplos incluyen etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isopropenilo, ísobutenilo, 1 -pentenilo, (Z)-2-pentenilo, (E)-2-pentenilo, (Z)-4-metil-2-pentenilo, (E)-4-metil-2-pentenilo, 1 ,3-pentadienilo, 2.4-pentadienilo, 1 ,3-butadienilo, ciclopentadienilo, y similares. El grupo alquenilo preferido es etenilo. El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo con dos a ocho átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono - carbono. El grupo alquinilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen 1 - propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentenilo, 2-pentinilo, 3-met¡l-1 - pentinilo, 3-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. El grupo alquinilo preferido es etinilo. El término "arilo," como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático C6 - C1 mediante la eliminación de uno o más hidrógeno (s). Los ejemplos incluyen fenilo o naftilo. El término "heteroarilo," como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático mediante la eliminación de uno o más átomos de hidrógeno. El término "compuesto heterocíclico" denota un sistema de anillo constituido por hasta 5 - 14 átomos en el anillo y constituido por carbono y al menos otro elemento seleccionado entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen benzimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1 -benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo. Los ejemplos adicionales de grupos heteroarilo incluyen N-óxido de piridilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de quinolinilo, y N-óxido de isoquinolilo.
Ciertos compuestos de fórmula la, Ib o le contienen uno o más centros quirales y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Como se ha definido anteriormente, la fórmula I incluye - y esta invención se refiere al uso de ~ todos los isómeros ópticos y otros estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y las mezclas de los mismos. También se entenderá que al presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautómera, o estereoisómera, o las mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en esta memoria descriptiva. Cuando los compuestos de esta invención existen en diferentes formas tautómeras, esta invención se refiere a todos los tautómeros de la fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los antagonistas de 5HT2 y los compuestos de la invención se pueden preparar de una diversidad de formas, como se muestra más adelante en los esquemas 1 - 4. En los siguientes esquemas de reacción y, de aquí en adelante, salvo que se establezca otra cosa, R1 a R17, X, Y, n, m, y p son como se han definido anteriormente. Estos procedimientos además forman realizaciones de la invención. A lo largo de esta memoria descriptiva, las fórmulas generales se designan por números romanos I, II, lll, IV, V, etc. Los subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como la, Ib, 1c, etc. Las designaciones tales como A1 , B1 , A1 B2, A2B2, etc. se usan para describir diversas subunidades A y B y las combinaciones de las mismas, en las que las subunidades A y B son los diversos anillos A y B sustituidos como se muestra en las fórmulas genéricas. Las abreviaturas y acrónimos comúnmente usadas para los reactivos orgánicos incluyen DMF para N,N-dimetilformamida, THF para tetrahidrofurano, LDA para diisopropilamida de litio, DCM para diclorometano. En cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas, los expertos en la técnica pueden determinar que es necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas afectadas. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Los antagonistas de 5HT2 y los compuestos de la invención se pueden generalmente preparar como se ilustra en el esquema 1.
Agente Reductor Agente Oxidante " * "'x "'OAIquilo <P e NaBH,), (p e PCC), Alkyl-OH PA1 PA2 PA3 ) I I Como se muestra en el esquema 1 , un compuesto de fórmula general A1 B1 , un precursor de fórmula I, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto con la fórmula general A1 con un compuesto de fórmula general B1 en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y trietilamina en disolventes tales como DMF, THF, acetonitrilo, alcoholes alquílicos Ci - Ce, o las mezclas de los mismos, a temperaturas que varían entre ambiente y el punto de ebullición de dichas mezclas. A su vez, un compuesto de fórmula general I se puede preparar, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, mediante la reacción de un compuesto A1 B1 con una amina primaria o secundaria NHR1R2 en presencia de un agente reductor. El agente reductor típico sería un derivado borohidruro tal como triacetoxi borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio. Los disolventes típicos para esta reacción son DCM, 1.2-diclorometano, metanol, etanol, o THF, o las mezclas de los mismos. (Véase, por ejemplo, Lañe, C. F., "Sodium Cyanoborohydride - A Highiy Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups," Synthesis, 1975, 135). Los compuestos incluidos en las reivindicaciones 3 y 4 anteriormente se pueden también preparar mediante la vía descrita en el esquema 1. En algunos casos el anillo B requerirá un grupo protector adecuado antes del procedimiento de acoplamiento para preparar el éter diarílico (A1 B1 ) produciéndose la desprotección después de que el grupo alquil amino se haya instalado. Un ejemplo de esto se proporciona en el ejemplo 5 más adelante. El esquema 1 también muestra la preparación del material de partida A1 a partir de los precursores PA1 y PA2 comercialmente disponibles mediante esterificación de un derivado de ácido orto fluoro benzoico PA1 apropiadamente sustituido. La esterificación tiene lugar en presencia de un ácido, en un disolvente alcohólico, a temperatura que varía entre ambiente y el punto de ebullición del disolvente. El derivado éster P2 se reduce después a un derivado de alcohol bencílico PA3 con un agente reductor tal como, pero sin limitación, borohidruro de sodio en disolventes tales como alcoholes, y el derivado de alcohol bencílico PA3 después se oxida con un reactivo tal como, pero sin limitación a PCC en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y el punto de ebullición de dicho disolvente, a un derivado de benzaldehído con fórmula general A1 en la que R3 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula general A1 en la que R3 es hidrógeno se puede convertir en un derivado de alcohol bencílico secundario de fórmula general PA31 con un derivado de alquil o aril magnesio en disolventes apróticos tal como éter dietílico, THF, tolueno o disolventes similares y las mezclas de los mismos, a temperaturas que varían entre aproximadamente - 80°C y temperatura ambiente. El derivado de alcohol bencílico PA31 se oxida después en un disolvente orgánico inerte tal como diclorometano (cloruro de metileno), a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y el punto de ebullición de dicho disolvente, produciendo un compuesto con fórmula general A1 , en la que R3 no es hidrógeno. Muchos procedimientos alternativos están disponibles para la preparación de compuestos de fórmula general A1. Los ejemplos incluyen la reacción (en THF, éter, o hexano) de un derivado de fluorobenceno adecuadamente sustituido con o bien i) un derivado de litio proporcionando compuestos con fórmula general A1 en la que R3 = hidrógeno, o ii) un derivado de alquil o aril aldehido en presencia de un metal tal como ZnCI2 anhidro, proporcionando compuestos con fórmula general A1 en la que R3 no es hidrógeno. El esquema 1 a muestra una variación.
A1B1 I Los materiales de partida A1 y B1 están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos que conocen bien los expertos en química orgánica. Las variables en el esquema 1a son como se han definido anteriormente o como en las reivindicaciones. En la etapa final, se pueden usar condiciones de alquilación reductoras convencionales para transformar una amina secundaria. Como se sabe en la técnica, tales condiciones de alquilación implican tratamiento con un aldehido en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio (véase, por ejemplo, Abdel - Magid, A. F., y col., "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxiborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures," Journal of Organic Chemistry, 1996, v61 , 3849 - 62.) o cianoborohidruro de sodio (véase, por ejemplo, Lañe, C. F., "Sodium Cyanoborohydride - A Highiy Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups," Synthesis, 1975, 135).
Los compuestos en los que R5 es distinto de H y Cl también se pueden preparar de acuerdo con procedimientos mostrados en otra variación, esquema 1b.
I I Las variaciones definidas en el esquema 1b son como se definen en esta memoria descriptiva. En la etapa 5, el intermedio arilbromuro A3 se puede convertir en un reactivo organometálico tal como un aril litio o un aril Grignard mediante tratamiento con un reactivo de alquil litio o un reactivo de Grignard respectivamente. El anión arilo resultante se puede atrapar con un electrófilo tal como un aldehido o cetona generando sustituyentes en R5 que contienen un grupo funcional tal como un alcohol. El material generado en la etapa 5 se puede llevar a cabo directamente sobre los compuestos de fórmula I. Como alternativa el material generado en al etapa 5 se puede alquilar con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio (LDA), hidruro de sodio, o un reactivo similar y un reactivo alquilante tal como yoduro de metilo o yoduro de etilo introduciendo los restos O-alcoxi para R11 o R12 que a su vez se pueden convertir en compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula general I también se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema 2. Con relación al esquema 2, un anillo A que contiene un ácido carboxílico se puede convertir fácilmente en una amida mediante una diversidad de procedimientos de acoplamiento de amida conocidos por los expertos en la técnica, pero preferiblemente usando una amina en presencia de un reactivo de carbodiimida tal como CDl. La fluoroamida resultante se puede hacer reaccionar con un anillo de fenol B en presencia de una base, preferiblemente tere- butóxido de sodio en un disolvente inerte tal como THF o 2-metil THF proporcionando el producto de amida análogo A1 B1. Después la amida se reduce al compuesto amino deseado en presencia de un agente reductor en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente borohidruro de sodio en Me-THF.
Etapa 1 Etapa 3 Los compuestos de fórmula general I también se pueden preparar de acuerdo con el esquema 3 mostrado más adelante. En particular un compuesto de fórmula A1 B1 -1 se puede hacer reaccionar con un organotiolato proporcionando un compuesto aril tio-éter de fórmula A1 B1 -2.
Después de la instalación del grupo amino y protección, el tioéter se puede oxidar a un sulfóxido o una sulfona en presencia de un agente oxidante, preferiblemente mCPBA u peróxido de hidrógeno. La eliminación del grupo protector de amina proporciona compuestos de fórmula I en la que R5 es un sulfóxido o una sulfona.
ESQUEMA 3 Preparación de compuestos en los que R5 = S(O)m- (CH2)nCH3 I Los compuestos de fórmula general I también se pueden preparar de acuerdo con el esquema 4. Con relación al esquema 4 un compuesto de fórmula I en la que R5 = CR11R12-(CH2)nCH3, y más específicamente en la que R11 o R12 es hidroxilo se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula A1 B1 en la que R5 = CHO con un reactivo de Grignard seguido de la instalación del grupo amino (NR1 R2) mediante los procedimientos descritos anteriormente. Un compuesto de fórmula A1 B1 en la que R5 = CHO se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula1 A1 B1 en la que R = Br con un reactivo de organolitio seguido de DMF. Los compuestos de fórmula Ib se puede preparar de acuerdo con el esquema 5 que describe la eliminación de un grupo protector después del procedimiento de aminación reductora (un procedimiento similar se describe en el esquema 3). Los compuestos de fórmula I en la que R5 = alquilo Ci - C6, alquilo ramificado Ci - C6 o cicloalquilo se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de Hayashi y col., J. AMER. Chem. Soc. 1984, 106, 158. Un ejemplo se muestra en el esquema 6. En algunos casos en Iso que el grupo B en la fórmula I contiene un heterociclo, la parte heterocíclica de las moléculas se instala después de la etapa de acoplamiento de diariléter. Las vías ejemplificantes, pero no limitantes, se muestran en los esquemas 7 - 10.
ESQUEMA 4 Preparación de compuestos en los que R = CR 11 Rr»12 - (CHg nCh Con relación al esquema 7, se protegió el grupo funcional carbonilo en el compuesto de fórmula A1 B1 y el producto resultante se sometió a síntesis de indol de Bartoli (véase Bartoli, G., y col., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129). El producto resultante en el que el anillo B contiene un indol se puede llevar directamente a un compuesto de fórmula le en la que el nitrógeno de indol no está sustituido. Como alternativa, el nitrógeno de indol se puede alquilar antes de la liberación del grupo funcional carbonilo proporcionando por último un compuesto de fórmula le en la que el nitrógeno de indol tiene un grupo' alquilo (R18) unido.
R?8 = H, etapas 1b y 2 R?ß = Alquilo, etapas 1a, 1 b, y 2 Con relación al esquema 8, la funcionalidad benzoxazolinona se introdujo en el anillo B después de introducir un grupo de protección apropiado sobre el grupo funcional amina sobre el anillo A, preferiblemente trifluoroacetilo en este caso. La eliminación simultánea del grupo bencilo sobre el fenol y reducción del grupo aromático nitro proporcionó un grupo amino fenol intermedio que se hace reaccionar con un equivalente carbonilo, preferiblemente CDl proporcionando el grupo benzoxazolinona. La preparación del compuesto de fórmula Ib se produce por la eliminación del grupo protector.
Con relación al esquema 9 y esquema 10, la preparación de un compuesto de fórmula Ib en la que se describe la parte del anillo B de la molécula es benzoxazinona o dihidrobenzoxazinona. La benzoxazinona fenol se preparó mediante Ja reacción del precursor del anillo A mostrado más adelante con acetato de alfa bromometilo seguido de reducción y ciclación. La benzoxazinona se puede alquilar con un reactivo alquilante y una base, preferiblemente hidruro de sodio. La eliminación del grupo protector de bencilo seguido de acoplamiento convencional e instalación de amina como se ha descrito previamente proporcionará compuestos de fórmula Ib en la que el anillo B es una benzoxazinona. Los compuestos correspondientes de fórmula 1 b en la que el anillo B es benzoxazina se pueden preparar tratando los compuestos de benzoxazinona con un agente reductor, preferiblemente borano.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado produciendo un anión fisiológicamente aceptable. Se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos. Los compuestos de esta invención también son útiles en la formación de imágenes de diagnóstico de tejido en pacientes aquejados de o sospechosos de estar aquejados de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central o periférico. La formación de imágenes de tejido se puede lograr mediante protocolos convencionales de formación de imágenes de diagnóstico in vivo que son bien conocidos en la técnica. Resumiendo, una sustancia que es capaz de detección en un paciente, es decir, una sustancia marcada tal como un agonista o antagonista de receptores marcados con radionúclido ("marcado radiactivamente"), se administra a un paciente en cantidad suficiente pa?a liberar un suministro adecuado de sustancia marcada en el tejido diana de manera que permita que se genere una imagen. El radionúclido proporciona la entrada de formación de imágenes, con emisión de una partícula característica de decaimiento radiactivo, tal como un rayo gamma. Después la detección de la partícula permite la formación de imágenes del tejido u órgano mientras que la sustancia marcada se une al tejido u órgano. Los compuestos marcados radiactivamente de fórmula I se pueden preparar mediante incorporación en los procedimientos de síntesis descritos en esta memoria descriptiva de técnicas de marcado isotópico que se conocen bien en la técnica. Cualquier radioisótopo capaz de ser detectado se puede emplear como una marca. Un compuesto se marca radiactivamente o bien mediante sustitución de un isótopo radiactivo de hidrógeno, carbono o flúor o mediante incorporación de un grupo fenilo que se sustituye con yodo radiactivo. Los isótopos radiactivos adecuados incluyen carbono - 1 1 , flúor - 18, flúor - 19, yodo - 123 y yodo - 125. Por ejemplo, véase Arthur Murry lll, y D. Lloyd Williams, "Organic Synthesis with isotopes," vols. I y II, Interscience Publisher Inc., N. Y. (1958) y Melvin Calvin y col., "Isotopic Carbón," John Wiley y Sons Inc., N. Y. (1949). Preferiblemente, un compuesto de formula I se puede marcar añadiendo uno o más radioisótopos de un halógeno (por ejemplo, yodo 123) a un anillo aromático, o mediante alquilación de un átomo de nitrógeno en un compuestos de fórmula I con un grupo que comprende un grupo fenilo que lleva un isótopo radiactivo. Los compuestos de la fórmula la, Ib o le y sus sales farmacéuticamente aceptables (de aquí en adelante "los compuestos activos") se pueden administrar o bien mediante las vías oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefiere las administración transdérmica u oral. Estos compuestos, lo más deseablemente, se administran en dosificaciones que varían entre aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 1500 mg al día, preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 300 mg al día en dosis individuales o divididas, aunque variaciones se producirán necesariamente dependiendo del peso y afección del sujeto que se está tratando y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, lo más deseadamente empleado es un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día. No obstante se pueden producir variaciones dependiendo del peso y afección de la persona que se está tratando y sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo e intervalo durante el que tal administración se lleva a cabo. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis todavía mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con tal que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Los compuestos activos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas previamente. Más particularmente los compuestos activos se pueden administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar adecuadamente y /o aromatizar. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente 5.0% y aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina se pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo se pueden usar agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para administración parenteral, se puede emplear una solución de un compuesto activo en o bien aceite se sésamo o de cacahuete en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8), si es necesario, y el diluyente líquido primero hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. También es posible administrar los compuestos activos por vía tópica y esto se puede hacer por medio de cremas, un parche, gelatinas, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a la capacidad de unión de los receptores 5HT2 se puede determinar de acuerdo con el protocolo de Pazos, A, y col., Eur. J. Pharm., 1984, 106, 539 - 546. Se determinaron las afinidades para el receptor 5HT2 (Ki s) para los compuestos, y son en todos lo casos menores que 100 nM. Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos preparativos descritos anteriormente. Los ejemplos específicos se prepararon usando el procedimiento general o cualquiera de los esquemas descritos anteriormente: Procedimiento general Una mezcla de A1 (fluorobenzaldehído, 1 mmol), B1 (fenol, 0.5 -2 mmoles), y base (preferidas K2CO3 o Cs2CO3, 1 - 5 mmoles) se combinan en disolvente (preferidos DMF o THF, 0.1 - 1.0 M) y se calienta (80 - 1 10°C) durante 10 - 20 horas. La mezcla de reacción se enfría y se reparte entre disolvente orgánico (EtOAc o CH2CI2) y H2O. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae con disolvente orgánico. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con NaOH 1 N, LiCI, 1 N y H2O, se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El material bruto se cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de EtOAc/hexano produciendo el producto acoplado deseado. El producto (1 mmol) se disuelve en disolvente (preferidos CH2CI2, MeOH o CH3CN, 0.05 - 2 M) y se añade metilamina (solución en MeOH o THF, 2 - 5 moles. Otros reactivos que se añaden opcionalmente incluyen ácido acético, Na SO4, y tamices moleculares de 4 angstrom. La mezcla se lavó durante 1 - 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió el agente reductor (preferidos NaBH(OAc)3, NaBH3CN, o NaBH , 1 - 5 mmoles) y la mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 10 -24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa (NaHCO3 o NaOH 1 M) y se extrajo (preferido EtOAc). Los extractos combinados se lavaron con H2O, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (eluidos con MeOH/CH2CI2) proporcionando el ejemplo deseado.
EJEMPLO 1 1-r3-(2-Cloro-4-fluoro-3-metilfenoxi)-4-met¡laminometilfeninpropan-1-ol EM (M+) = 338, 340.
EJEMPLO 2 (S)-1-r2-Fluoro-5-(7-fluoroindan-4-iloxi)-4-metilaminometilfenil1propan-1- ol EM (M+) = 348, 349.
EJEMPLO 3 í4-Bromo-2-(3-metoxi-2-metilfenox¡)benc¡nmetilamina EM (M+) = 336, 338.
EJEMPLO 4 2-r3-(3-Metoxi-2-met¡lfenoxi)-4-met¡laminomet¡lfen¡npropan-2- ol EM (M+) = 316.
EJEMPLO 5 [4-Cloro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-metilbencillmetilamina EM (M+) = 306, 308.
EJEMPLO 6 r2-(4-clorofenoxi)-4-metanosulfonilbenc¡nmetilamina EM (M+) = 326, 328.
EJEMPLO 7 -r3-(4-Cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfeninpropan-1-ol EM (M+) = 350, 352.
EJEMPLO 8 f4-Cloro-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-fluorobencinmetilamina; EM (M+) = 344, 346.
EJEMPLO 9 r4-Bromo-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)bencinmetilamina; EJEMPLO 10 6-Cloro-3-(5-cloro-4-fluoro-2-metHaminometilfenoxi)-2-metilfenol EM (M+) = 330, 332.
EJEMPLO 11 r4-Cloro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)benc¡pmetilamina EM (M+) = 292, 294.
EJEMPLO 12 í4-Bromo-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-metilbenc¡nmet¡lamina EM (M+) = 350, 352.
EJEMPLO 13 1-r3-(4-Cloro-2,3-d¡metilfenoxi)-4-met¡laminometilfen¡npropan-1-ol 4-Bromo-2-fluorobenzaldehído (150 g, 735.94 mmoles), 4-cloro-,3- dimetilfenol (126.26 g, 806.21 mmoles), y K2C03 (305.10 g, 2.21 moles) se combinaron en acetonitrilo (1.3 I) y se calentaron a reflujo durante 21 horas. La solución se enfrió, se concentró a la Vfe del volumen, se diluyó con H20 (2.0 I), y se extrajo con EtOAc (3 x 900 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 N (1.0 I), H2O (3 x 1.0 I), se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron proporcionando 249.94 g de 4-bromo-2-(4-cloro-2,3- dimetilfenoxi)benzaldehído en forma de un sólido de color dorado claro. 4-Bromo-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)benzaldehído (249.94 g, 735.94 mmoles) y nonohidrato de ácido p-toluenosulfónico (14.0 g, 73.59 mmoles) se combinaron en MeOH (4.0 I) y se calentaron a reflujo durante 15 horas. La solución se enfrió, se diluyó con Na2CO3 1 N (1.0 I) y se evaporaron retirando el MeOH. La mezcla se diluyó con H2O (500 ml) y se extrajocon EtOAc (3 x 800 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H O (2 x 1.0 I), se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron proporcionando 281.41 g de 1 - [5-bromo-2-(dimetoximetil)fenoxi]-4-cloro-2,3-dimetilbenceno en forma de un aceite de color dorado. 1 -[5-bromo-2-(dimetoximetil)fenoxi]-4-cloro-2,3-dimetilbenceno (75.0 g, 194.46 mmoles) se disolvió en THF (450 ml) y se enfrió hasta -78°C. Se añadió rápidamente n-butil litio (101.1 ml de una solución 2.5 M en hexanos) seguido inmediatamente de la adición de propionaldehído (21.23 ml, 291.69 mmoles). La reacción se agitó en frío durante 30 minutos después se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con H2O (1.5 I) y se extrajo con EtOAc (3 x 700 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (2 x 1.0 I), se secaron (Na2SO ), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (eluidos con EtOAc al 10% en hexanos) proporcionando 56.88 g de 1 -[3-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4- (dimetbximetil)fenil]propan-1 -ol en forma de un aceite de color dorado. 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(dimetoximetil)fenil]propan-1 -ol (56.80 g, 155.67 mmoles) se disolvió en THF (420 ml) y se añadió HCl 1 N (155.67 ml, 155.67 mmoles) y la solución se agitó durante 15 horas. La reacción se diluyó con H2O (1.0 I) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (300 ml), H20 (2 x 800 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron proporcionando 49.63 g de 2- (4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1 -hidroxipropil)benzaldehído en forma de un aceite de color dorado. 2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1 -hidroxipropil)benzaldehído (49.63 g, 155.67 mmoles), metilamina (155.7 ml de una solución 2.0 M en MeOH, 311.34 mmoles), ácido acético (26.73 ml, 467.01 mmoles) se combinaron en CH2CI2 y se agitaron durante 8 horas. Se añadió NaBH(OAc) y la reacción se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado hasta que se obtuvo un pH de 7 y se extrajo con EtOAc (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1.0 I), se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron, se añadió EtOAc (500 ml) y se filtraron 27.6 g de 1 - [3-(4-cloro- 2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol en forma de un sólido cristalino amarillo claro.
EM (M+) 334. Se separaron los enantiómeros usando HPLC quiral (columna Chiralpak AD; fase móvil heptano / EtOH 92 / 8 con modificador de etanolamina al 0.2%). El aceite aislado se disolvió en HCl 1 N en MeOH, se evaporó, se destiló azeotrópicamente con 2 x Et2O, se añadió EtOAc produciendo un sólido cristalino blanquecino. EM (M+) = 334, 3364. La estereoquímica absoluta del enantiómero S se probó mediante cristalografía de Rayos X en forma de la sal de HCl cristalina.
EJEMPLO 14 r4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobencillmetilamina EM (M+) = 328, 330.
EJEMPLO 15 í2-(4-Cloro-2,3-dimet?lfenoxi)-4-metanosulfonilbenc¡nmetilamina EM (M+) = 354.
EJEMPLO 16 r4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-metilbencillmetilamina EM (M+) = 324, 326.
EJEMPLO 17 r4-Bromo-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencillmetilamina EM (M+) = 354, 356, 358.
EJEMPLO 18 r2-(4-Cloro-2.3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonil-5-metilbencipmetilamina EM (M+) = 368, 370.
EJEMPLO 19 [2-(4-Cloro-2 3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonil-5-metilbenc¡nmetilamina Punto de fusión = 220 - 222°C.
EJEMPLO 20 í4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencipmetilamina EM (M+) = 310, 312.
EJEMPLO 21 1-r3-4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenilletanol EM (M+) = 320, 322.
EJEMPLO 22 r3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfen¡nmetanol EM (M+) = 306, 308.
EJEMPLO 23 r2-(4-Cloro-2.3-dimetilfenoxi)-4-(pirrolidina-1-sulfonil)benc¡nmetilamina EM (M+) = 408.
EJEMPLO 24 r2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metoximetilbencinmetilamina EM (M+) = 320, 322.
EJEMPLO 25 [2-(4-Cloro-213-dimetilfenoxi)-4-(1-metoxipropil)bencillmetilamina EJEMPLO 26 r2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1-metoxietil)bencillmetilamina EJEMPLO 27 1-r3-f4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenipprop-2-in-1 -ol EM (M+) = 330.
EJEMPLO 28 1-r3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfeninpent-4-en-1-ol EM (M+) = 360. EJEMPLO 29 -f3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenill-3-fenil-prop-2-in-1- ol EM (M+) = 406.
EJEMPLO 30 r3-(4-Cloro-2,3-d¡metilfenoxi)-4-metilaminometilfen¡p-(2- metoxifeniQmetanol EM (M+) = 412. EJEMPLO 31 -r3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfen¡n-2-metil-prop-2-en- 1-ol EM (M+) = 346.
EJEMPLO 32 H3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metílaminometHfenillbut-3-en-1 -ol EM (M+) = 346. EJEMPLO 33 r3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenin-(3- fluorofeniDmetanol EM (M+) = 400.
EJEMPLO 34 1-[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfen¡npropan-1-ol EJEMPLO 35 f2-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-(1-metoxipropil)bencillmetilamina EM (M+) = 330. EJEMPLO 36 í2-(4-Cloro-3-metoxÍ72-metilfenoxi)-4-(1-metoxipropil)bencinmetilamina EM (M+) = 364, 366.
EJEMPLO 37 f4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencillmetilamina EM (M+) = 300, 302.
EJEMPLO 38 f4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobencinmetilamina EM (M+) = 318, 320.
EJEMPLO 39 r4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobenc¡ndimetilamina EM (M+) = 332, 334.
EJEMPLO 40 r2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-metilbencillmetilamina EM (M+) = 298. EJEMPLO 41 (1-r4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofeninetil)metilamina EM (M+) = 332, 334. Punto de fusión = 178 - 180°C.
EJEMPLO 42 {1-r4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofeninetil)dimetilamina EJEMPLO 43 r4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-metilbenc¡nmetilamina EM (M+) = 314, 316. Punto de fusión = 212 - 214°C.
EJEMPLO 44 f5-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbencillmetilamina EM (M+) = 314, 316.
EJEMPLO 45 r2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4.5-dimetilbencil1metilamina Punto de fusión = 134 - 136°C.
EJEMPLO 46 r2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metox¡benc¡nmetilamina Punto de fusión = 186 - 188°C.
EJEMPLO 47 r2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbenc¡nmetilamina Punto de fusión = 198 - 200°C.
EJEMPLO 48 r2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-propilsulfanilbencillmetilamina EM (M+) = 358, 360.
EJEMPLO 49 f2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-isopropilsulfanilbenc¡nmetilartaina EM (M+) = 358, 360.
EJEMPLO 50 r4-Bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencinmetilamina Punto de fusión = 204 - 206°C.
EJEMPLO 51 r4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-3-metilfenoxi)-5-fluorobenc¡nmetilamina EM (M+) = 332.
EJEMPLO 52 í2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-metanosulfonilbencinmetilamina Punto de fusión = 184 - 186°C.
EJEMPLO 53 r4-(Butano-1-sulfonil)r2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobenc¡nmetilamina EM (M+) = 404, 406.
EJEMPLO 54 í2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-(propano-1- sulfonilbencillmetilamina EM (M+) = 390.
EJEMPLO 55 r2-(4-Cloro-2-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metanosulfonilbencillmetilamñna EM (M+) = 358.
EJEMPLO 56 -í3-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilaminometilfeninpropan-1-ol EM (M+) = 324, 326.
EJEMPLO 57 f4-Cloro-2-(7-fluoroindan-4-iloxi)bencinmetilamina EM (M+) = 306, 308. Punto de fusión = 204 - 206°C.
EJEMPLO 58 r2-(lndan-5riloxi)-4-metanosulfonilbencillmetilamina Punto de fusión = 88 - 90°C.
EJEMPLO 59 r4-Metanosulfonil-2-(naftalen-2-iloxi)benc¡nmetilamina EM (M+) = 342.
EJEMPLO 60 r2-(4-Clorofenoxi)-4-etilsulfanilbenc¡pmetilamina Punto de fusión = 158 - 160°C.
EJEMPLO 61 4-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol EM (M+) = 298, 298.
EJEMPLO 62 Sal clorhidrato de r4-cloro-5-fluoro-2-(3-metoxi-2- metilfenoxi)benc¡nmetilamina: El benzaldehído de la preparación 1 (15.33 g, 86.85 mmoles), 3-metoxi- 2-metilfenol (12.0 g, 86.85 mmoles) y K2CO3 en polvo (36.01 g, 260.55 mmoles) se combinaron en DMF (150 ml) y se calentaron a 100°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con H2O (800 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 N (2 x 300 ml), LiCI 1 N (2 x 400 ml), H2O (600 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (preabsorbidos sobre gel de sílice; eluidos con EtOAc al 5% en hexanos) proporcionando 16.50 g de 4-cloro-5-fluoro-2-(3- metoxi-2-metilfenoxi)benzaldehído en forma de un sólido amarillo claro. 4- cloro- 5-fluoro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)benzaldehído (16.4 g, 55.65 mmoles), monometilamina (55.7 ml de solución 2.0 M en MeOH, 111.30 mmoles), ácido acético (9.56 ml, 166.95 mmoles) se combinaron en CH2CI2 (50 ml) y se agitaron durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaBH(OAc)3 (17.69 g, 83.48 mmoles) y se agitó durante 15 horas. La mezcla se diluyó con NaHCO3 (800 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (1 I), se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (eluidos con MeOH al 10% en CHCI3), se disolvieron en Et2O (200 ml), se añadió HCl 1 N en Et2O (100 ml), se concentraron, se destilaron azeotrópicamente con Et2O (2 x 100 ml), se añadió Et2O (100 ml) y se filtraron proporcionando 10.56 g de la sal clorhidrato de [4- cloro-5-fluoro-2- (3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina en forma de un sólido blanco. EM (M+) = 310, 312. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.92 (m, NH, HCl), 7.68 (d, 1 , J = 8.7), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.70 (g, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.59 (m, 2H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 159.34, 154.69, 153.60, 153.11 , 152.25, 127.56, 123.56, 123.37, 119.94, 119.70, 119.33, 119.27, 1 18.86, 1 17.70, 1 12.705, 1 12.50, 107.45, 55.98, 45.34, 31.78, 9.14. Análisis calculado para C16H17CIFNO2»HCI: C, 55.51 ; H, 5.24; N, 4.05; Cl, 20.48; F, 5.49. Encontrado: C, 55.44; H, 5.17; N, 3.99; Cl, 20.64; F, 5.62.
EJEMPLO 63 Sal del ácido fórmico de r4-cloro-2-(1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5- iloxpbencillmetilamina A una solución de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (1 mmol) en DMF (8 ml) se añadió la preparación 8 (1.2 mmoles) y K2CO3 (3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 6 horas, se enfrió, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un tapón de Celite ™, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en 1.2-dicloroetano (6 ml) y a esta solución se añadió metil amina (2 mmoles, 1 ml de una solución 2 M en metanol) y ácido acético glacial (3 mmoles). Después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, se diluyó con NaOH 2 M (20 ml), y se extrajo con CH2CI2 (5 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna Exterra 19 x 100 mm; gradiente 8 minutos; 25 ml/minuto; acetonitrilo al 15 - 100% en agua con modificador de ácido fórmico al 0.1%) proporcionando el compuesto nombrado anteriormente en forma de sal de ácido fórmico. EM (M+) = 290.3 292.3. 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.45 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 , J = 8.3), 7.36 (d, 1 , J = 7.9), 7.18 (d, 1 , J = 2), 7.16 (d, 2, J = 2), 676 (d, 1 , J = 2), 5.07 (S, 4), 4.95 (S, 3), 2.75 (s, 2).
EJEMPLO 64 Sal del ácido fórmico de [4-cloro-2-(2,3-dihidrobenzorb1tiofen-5- iloxi)bencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa fenol de la preparación 5. EM (M+) = 306.3, 308.3. 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.43 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 , J = 8.3), 7.23 (d, 1 , J = 8.3), 7.13 (d, 1 , J = 2), 7.16 (d, 2, J = 2), 7.03 (t, 1 , 1.24), 6.9 (m, 1 ), 6.73 (d, 1 , J = 2), 4.29 (s, 1 ), 3.4 (m, 2), 3.3 (m, 2), 2.74 (s, 3).
EJEMPLO 65 Sal del ácido fórmico de f4-cloro-2-(2,3-dihidrobenzori ,41oxatiin-7- iloxQbencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa fenol de la preparación 9. EM (M+) = 322.3, 324.3. 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.41 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 , J = 8.29), 7.17 (d, 1 , J = 2), 7.09 (d, 1 , J = 8.3), 6.79 (s, 1 ), 6.6 (m, 2), 4.4 (m, 2), 4.26 (s, 2), 3.16 (m, 2), 2.73 (s, 3).
EJEMPLO 66 Sal del ácido fórmico de [4-cloro-2-(2,3-dihidrobenzorb1tiofen-6- iloxpbencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa fenol de la preparación 6. EM (M+) = 306.3, 308.3. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.5 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 , J = 8.3), 7.25 9 (m, 1 ), 7.15 (m, 1 ), 6.97 (s, 1 ), 6.75 (m, 2), 4.25 (s, 2), 3.41 (m, 2), 3.39 (m, 2), 2.73 (s, 3).
EJEMPLO 67 Sal del ácido fórmico de r4-cloro-2-(2,3-dihidrobenzori .41oxatiin-6- iloxQbencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa fenol de la preparación 10. EM (M+) = 322.3, 324.3. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.4 (s, 1 H), 4.46 (d, 1 , J = 8.3), 7.13 (m, 1 ), 6.86 (m, 2), 6.79 (m, 1 ), 6.75 (m, 1 ), 4.4 (m, 2), 4.27 (s, 2), 3.3 (m, 2), 2.73 (s, 3).
EJEMPLO 68 Sal del ácido fórmico de r4-cloro-2-(1 l3-dihidrobenzofc1tiofen-5- iloxi)bencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa fenol de la preparación 7. EM (M+) = 306.3, 308.3. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.4 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 , J = 7.9), 7.36 (d, 1 , J = 8.3), 7.17 (m, 1 ), 7.03 (m, 1), 6.9 (s, 1 ), 6.76 (s, 1 ), 4.3 (s, 2), 4.23 (m, 4), 2.75 (s, 3).
EJEMPLO 69 sal del ácido p-toluenosulfónico de [4-cloro-2-(2,3-dihidrobenzofuran-6- iloxi)-5-fluorobencillmetilamina El benzaldehído de la preparación 1 (221 mg, 1.25 mmoles), fenol de la preparación 12 (170 mg, 1.25 mmoles), K2CO3 (518 mg, 3.75 mmoles) y DMF (5 ml) se combinaron y se calentaron a 100°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (cargados con CH2CI2; eluidos con EtOAc al 10% en hexanos). El sólido aislado (140 mg) se disolvió en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a la solución ácido acético (0.082 ml, 1.44 mmoles) y metilamina (0.479 ml de una solución 2 M en THF, 0.957 mmoles). Después de 1 hora se añadió NaBH(OAc)3 (152 mg, 0J18 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, se vertió en NaHCO3 saturado (50 ml) y NaOH 1 M (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (cargados con CH2CI2; eluidos con MeOH al 10% en CH2CI2). La goma amarilla resultante se disolvió en EtOAc (3 ml) a temperatura ambiente y se añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (70 mg). Después de 14 horas la mezcla se filtró y el sólido resultante se secó a alto vacío proporcionando 100 mg del compuesto nombrado anteriormente en forma de un sólido. EM (M+) = 308, 310. 1 H RMN (CD30D, 400 MHz) d 7.69 (d, 2, J = 9.1 ), 7.25 (s, 1 ), 7.22 (d, 2, J = 8.1 ), 6.90 (d, 1 , J = 6.4), 6.56 (dd, 1 , J = 7.9, 2.3), 6.52 (d, 1 , J = 2.1 ), 4.62 (t, 2, J = 8.7), 4.27 (s, 2), 3.21 (t, 2, J = 8.7), 2.76 (s, 3), 2.36 (s, 3).
EJEMPLO 70 Sal del ácido p-toluenosulfónico de í4-cloro-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5- ¡loxi)-5-fluorobencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 69 excepto que se usa fenol de la preparación 11.
EM (M+) = 308, 310. 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.68 (d, 2, J = 8.1 ), 7.43 (d, 1 , J = 8.9), 7.22 (d, 2, J = 8.1 ), 7.02 (s a, 1 ), 6.87 (dd, 1 , J = 8.6, 2.5), 6.79 (d, 1 , J = 1.9), 677 (s, 1 ), 4.40 (t, 2, J = 8.8), 4.31 (s, 2), 3.23 (t, 2, J = 8.7), 2.78 (s, 3), 2.36 (s, 3).
EJEMPLO 71 1-r3-(2,3-Dih¡drobenzofuran-5-iloxi)-4-metilaminometilfeninpropan-1-ol El benzaldehído de la preparación 2 (728 mg, 4.00 mmoles), fenol de la preparación 11 (544 mg, 4.00 mmoles), t-1 .1.3.3-tetrametilguanidina (1.60 ml, 8.00 mmoles), y DMF (5 ml) se combinaron y se calentaron a 100°C durante 3 días. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O, HCl 1 M, LiCI 1 M, NaHC03 saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatografió (cargado con CH2CI2; eluido con EtOAc al 20% en hexanos). El sólido aislado se disolvió en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. A la solución se añadió ácido acético (0.157 ml, 2.74 mmoles), Na2S04 (313 mg, 2.20 mmoles), y metilamina (5.25 ml de una solución 2 M en MeOH, 10.5 mmoles). Después de una hora, se añadió (NaBH3CN (330 mg, 5.25 mmoles). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se diluyó con NaOH 1 M y salmuera, y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (cargados con CH2CI2; eluidos con MeOH al 5 - 10% en CH2CI2) proporcionando 200 mg del compuesto nombrado anteriormente en forma de una goma. EM (M+) = 314. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.27 (d, 1 , J = 7.7), 6.97 (dd, 1 , J = 7.8, 1.6), 6.86 - 6.88 (m, 1 ), 6.70 - 6.74 (m, 3), 4.58 (t, 2, J = 8.7), 4.44 (t, 1 , J = 6.5), 3.90 (s a, 1 ), 3.84 (s, 2), 3.18 (t, 2, J = 8.6), 2.43 (s, 3), 1.55 - 1.73 (m, 2), 0.84 (t, 3, J = 7.4). Se separaron los enantiómeros usando HPLC quiral (columna Chiralpak AD, fase móvil heptano/EtOH 85/15; modificador de dietanolamina al 0.2%).
EJEMPLO 72 sal del ácido fórmico de r2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-iloxi)-5-fluoro-4- metilbencipmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa benzaldehído de la preparación 3 y el fenol de la preparación 5 (1.05 mmoles). EM (M+) = 288.3. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.08 (d, 1 , J = 9.5), 6.8 (t, 1 , J = 1 ), 6.73 (m, 1 ), 6.7 (s, 1 ), 6.69 (s a, 1 ), 4.57 (m, 2), 3.8 (s, 2), 3.18 (m, 2), 2.46 (s, 3), 2.15 (s, 3).
EJEMPLO 73 Sal del ácido fórmico de f2-(4-cloro-(2,3-dimetilfenoxi)-5-fluoro-4- metilbencil]metilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa benzaldehído de la preparación 3 y el fenol de la preparación 20 (1.05 mmoles). EM (M+) = 308.3. 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.5 (s, 1 ), 7.26 - 7.18 (m, 2), 6.65 (d, 1 , J = 8.7), 6.46 (d, 1 , J = 6.5), 6.2 (s a, 1 ), 4 (s, 2), 2.57 (s, 3), 2.4 (s, 3), 2.23 (s, 3), 2.18 (s, 3).
EJEMPLO 74 r4-Cloro-5-fluoro-2-(4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5- iloxpbencillmetilamina El benzaldehído de la preparación 1 (47 mg, 0.27 mmoles), fenol de la preparación 16 (40 mg, 0.27 mmoles), K2CO3 (110 mg, 0.80 mmoles) y DMF (5 ml) se combinaron y se calentaron a 85°C durante 14 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O, NaHCO3 saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió (cargada con CH2CI2; eluido con EtOAc al 5% en hexanos). El sólido aislado se disolvió en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a la solución metilamina (0.35 ml de una solución 2 M en MeOH, 0.70 mmoles) y tamices moleculares de 4 angstrom (50 mg). Después de 14 horas, se añadió NaBH4 (11 mg, 0.28 mmoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró. Al sólido resultante se añadió NaOH 1 M y salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (cargados con CH2CI2; eluidos con MeOH al 5 - 10% en CH2CI2) proporcionando 26.6 mg del compuesto nombrado anteriormente en forma de una goma. EM (M+) = 322, 324. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.21 (d, 1 , J = 9.3), 6.67 (d, 1 , J = 8.5), 6.60 (d, 1 , J = 8.5), 6.53 (d, 1 , J = 6.2), 4.63 (t, 2, J = 8.7), 4.55 - 4.63 (s a, 1 ), 3.90 (s, 2), 3.17 (t, 2, J = 8.7), 2.49 (s, 3), 2.04 (s, 3).
EJEMPLO 75 1-r4-Metilaminometil-3-(4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5- iloxi)feninpropan-1 -ol El benzaldehído de la preparación 2 (546 mg, 3.00 mmoles), fenol de la preparación 16 (450 mg, 3.00 mmoles), K2CO3 (2.41 ml, 12.0 mmoles) y DMF (5 ml) se combinaron y se calentaron a 100°C durante 14 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCl 1 M, LiCI 1 M, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió (cargada con CH2CI2; eluida con EtOAc al 20% en hexanos). El sólido aislado se disolvió en MeOH (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a la solución metilamina (1.60 ml de una solución 2 M en MeOH, 3.20 mmoles) y tamices moleculares de 4 angstrom (200 mg). Después de 2 días, se añadió NaBH4 (49 mg, 1.3 mmoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró. Al sólido resultante se añadió NaOH 1 M y salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (cargados con CH2CI2; eluidos con MeOH al 5 - 10% en CH2CI2) proporcionando 159 mg del compuesto nombrado anteriormente en forma de un sólido. EM (M+) = 328. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.49 (d, 1 , J = 7.7), 7.06 (dd, 1 , J = 7.8, 1.6), 6.85 (d, 1 , J = 8.5), 6.64 (d, 1 , J = 8.5), 6.63 (s, 1 ), 4.64 (t, 2, J = 8.7), 4.38 (s, 2), 3.23 (t, 2, J = 87), 2.80 (s, 3), 2.1 1 (s, 3), 1.55 - 1.68 (m, 2), 0.82 - 0.88 (m, 3). Se separaron los enantiómeros usando HPLC quiral (columna Chiralpak AD, fase móvil heptano/EtOH 85/15; modificador de dietanolamina al 0.2%).
EJEMPLO 76 Sal del ácido fórmico de r2-(benzofuran-5-iloxi)-4-cloro-5- fluorobencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa benzaldehído de la preparación 1 y el fenol de la preparación 15 (1.05 mmoles). EM (M+) = 306.2, 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.7 (m, 1 ), 7.5 (m, 1 ), 7.3 (s, 1 ), 7.19 (m, 1 ), 7.2 - 6.9 (m, 2), 6.8 (s, 1 ), 6.1 (s a, 1 ), 4.14 (s, 2), 2.6 (s, 3).
EJEMPLO 77 Sal del ácido fórmico de [4-cloro-2-(2,3-dihidrobenzofuran-7- iloxi)-5- fluorobencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa benzaldehído de la preparación 1 y el fenol de la preparación 14 (1.05 mmoles). EM (M+) = 308.2, 310.2 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.39 (m, 1 ), 7.12 (m, 1 ), 6.9 - 6.87 (m, 2), 6.78 (m, 1 ), 4.62 (m, 2), 4.1 (s, 2), 3.3 (m, 2), 2.6 (s , 3).
EJEMPLO 78 Sal del ácido fórmico de f2- benzofuran-7-iloxi)-4-cloro-5- fluorobencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa benzaldehído de la preparación 1 y el fenol de la preparación 13 (1.05 mmoles). EM (M+) = 306.2, 308.2. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.64 (s, 1 ), 7.5 - 7.4 (m, 2), 7.28 - 7.21 (m, 1 ), 6.97 (m, 1 ), 6.88 - 6.84 (m, 2), 5.4 (s a, 1 ), 4.07 (s, 2), 2.59 (s, 3).
EJEMPLO 79 Sal del ácido fórmico de r2-(benzofuran-5-iloxi)-5-fluoro-4- metilbencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa benzaldehído de la preparación 3 y el fenol de la preparación 15 (1.05 mmoles). EM (M+) = 286.2. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.5 (s, 1 ), 7.68 (s, 1 ), 7.49 (m, 1 ), 7 - 7.3 (m, 3), 6.7 (s, 1), 6.63 (m, 1), 4.1 (s, 2), 2.6 (s, 3), 2.1 (s, 3).
EJEMPLO 80 Sal del ácido fórmico de f2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-iloxi)-5-fluoro-4- metilbencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa benzaldehído de la preparación 3 y el fenol de la preparación 12 (1.05 mmoles). EM (M+) = 288.3. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.14 (m, 1 ), 6.8 (m, 1 ), 6.3 - 6.5 (m, 3), 4.6 (m, 2), 4.03 (s, 2), 3.2 (m, 2), 2.2 (s, 6).
EJEMPLO 81 Sal del ácido fórmico de r2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-iloxi)-5-fluoro-4- metilbencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 excepto que se usa benzaldehído de la preparación 3 y el fenol de la preparación 14 (1.05 mmoles). EM (M+) = 288.3. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.18 (m, 1 ), 7.1 - 7.0 (m, 2), 6.9 - 6.7 (m, 2), 4.64 (m, 2), 4.2 (s, 2), 3.3 (m, 2), 2.6 (s, 3), 2.2 (s, 3).
EJEMPLO 82 Sal del ácido fórmico de r2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-ilox0-5- fluorobencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 74 excepto que se usa el fenol de la preparación 35. EM (M+) = 308, 310. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.24 (d, 1 , J = 9.3), 7.06 (t, 1 , J = 8.2), 6.88 (d, 1 , J = 6.4), 6.59 (d, 1 , J = 7.9), 6.29 (d, 1 , J 8.3), 4.60 (t, 2, J = 8.7), 3.75 (s, 2), 3.09 (t, 2, J = 8.7), 2.43 (s, 3).
EJEMPLO 83 f4-Cloro-2-(4-clorobenzofuran-5-¡loxi)-5-fluorobenc¡nmet¡lamina El benzaldehído de la preparación (177 mg, 1.00 mmoles), el fenol de la preparación 17 (168.5 mg, 1.00 mmoles), K2CO3 (415 mg, 3.00 mmoles) y DMF (5 ml) se combinaron y se calentaron a 85°C durante 14 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O, LiCI 1 M, NaHCO3 saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió (cargada con CH2CI2; eluida con EtOAc al 10% en hexanos). El sólido aislado se disolvió en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a la solución ácido acético (0.112 ml 1.96 mmoles), Na2SO4 (225 mg, 1.58 mmoles), y metilamina (3.77 ml de una solución 2 M en MeOH, 7.54 mmoles). Después de 6 horas, se añadió NaBH3CN (237 mg, 3.77 mmoles). Después de 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se diluyó con NaOH 1 M y salmuera, y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (cargados con CH2CI2; eluidos con MeOH al 5 % en CH2CI2) proporcionando 98 mg del compuesto nombrado anteriormente en forma de una goma. EM (M+) = 340, 342. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.72 (d, 1 , J = 2.3), 7.44 (dd, 1 , J = 8.7, 0.8), 7.26 (d, 1 , J = 7.3), 7.06 (d, 1 , J = 8.9), 6.90 (dd, 1 , J = 2.1 , 0.8), 6.55 (d, 1 , J = 6.2), 3.99 (S, 2), 2.56 (s, 3).
EJEMPLO 84 r4-Cloro-2i(4-cloro-2,3-díhidrobenzofuran-5-iloxi)-5- fluorobencillmetilamina Preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 74 excepto que se usa el fenol de la preparación 18 y agitando 4 días después de la adición de NaBH4. EM (M+) = 342, 344. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.23 (d, 1 , J = 9.3), 6.85 (d, 1 , J = 8.5), 6.67 (d, 1 , J = 8.5), 6.56 (d, 1 , J = 6.2), 4.67 (t, 2, J 8.8), 4.27 (s a, 1 ), 3.90 (S, 2), 3.28 (t, 2, J = 8.7), 2.48 (s, 3). EJEMPLO 85 r4-Cloro-2-(1 H-indol-5-iloxi)bencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.69 (s a, 1 H), 7.36 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (dd, 1 H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.93 (s a, 1 H), 2.50 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.3, 149.5, 133.9, 133.3, 131.4, 128.8, 127.3, 126.0, 122.3, 116.9, 115.5, 112.4, 1 11.3, 102.9, 50.5, 35.7; IQPA m/z 287.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 86 [4-Cloro-5-fluoro-2-(1H-indol-5-¡loxi)benc¡nmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.88 (s a, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 3.87 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s a, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.9, 153.3, 152.5, 150.2, 133.2, 130.2, 128.8, 126.2, 119.8, 119.0, 117.6, 117.4, 115.0, 112.5, 110.6, 102.8, 50.3, 35.9; IQPAm/z301.3(M+1).
EJEMPLO 87 r4-Cloro-2-(3-metil-1H-indol-5-iloxi)bencinmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.32 (s a, 1 H), 7.31 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.28 (s,2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.5, 149.0, 133.7, 131.3, 129.3, 127.5, 123.5, 122.1, 116.6, 115.5, 112.5, 112.3, 112.1, 109.9,50.6,35.9, 9.9; IQPA m/z 301.3 (M + 1).
EJEMPLO 88 r4-Cloro-2-(4-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-iloxi)bencinmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.31 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.10 -7.06 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.57 - 6.54 (m, 2H), 5.58 (s a, 1 H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.4, 148.8, 146.3, 137.0, 136.9, 135.2, 133.3, 133.2, 132.2, 130.5, 123.1 , 122.6, 118.9, 118.7, 117.2, 114.8, 106.1 , 106.1 , 97.7, 49.2, 34.4, 33.5; IQPA m/z 319.1 (M + 1).
EJEMPLO 89 r4-Cloro-2-(3,4-dihidro-2H-benzori .41oxazin-6-iloxi)benzinmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.25 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.72 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.26 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.24 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 2.42 (s, 3H); IQPA m/z 305.3 (M + 1).
EJEMPLO 90 [4-Cloro-2-(1 -metil-1 H-indol-5-iloxi)benzillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 87, 2.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.82 (s a, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.3, 149.4, 134.2, 133.6, 131.3, 130.4, 129.3, 127.8, 122.3, 116.9, 115.2, 111.5, 110.6, 101.2,50.5,35.5, 33.3; IQPA m/z 301.2 (M + 1).
EJEMPLO 91 r4-Cloro-2-(1 -metil-1 H-indol-4-iloxi)benzillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.34 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.18 -7.16 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 6.2, 2.1 Hz), 6.34 - 6.33 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (s a, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.8, 149.2, 139.2, 133.6, 131.3, 128.9, 1287,123.1,122.5, 120.9, 118.1, 108.7, 106.1,98.3,50.6,36.0,33.4; IQPAm/z301.3(M + 1).
EJEMPLO 92 r4-Cloro-2-(1-metil-2.3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)benzinmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.76 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.43 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.32 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (s a, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.2, 1507, 147.9, 133.5, 132.5, 131.2, 128.0, 122.1, 119.0, 117.3, 116.5, 107.8,56.8,507,36.9,36.0,29.0; IQPA m/z 303.3 (M + 1).
EJEMPLO 93 [4-Cloro-2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-¡loxi)benz¡pmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.23 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.79 - 6.78 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.43 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.1, 148.7, 148.4, 133.4, 131.6, 131.1, 128.1, 122.2, 119.0, 117.4, 116.5, 110.1,507,48.0,36.1,30.3; IQPA m/z 289.3 (M + 1).
EJEMPLO 94 r4-Cloro-5-fluoro-2-(1 -metil-1 H-indol-5-iloxi)benzinmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.30 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.22 -7.19 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 677 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 2.9, 0.8 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.12 (sa, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.9, 153.3, 152.6, 150.1, 134.1, 130.6, 130.5, 129.3, 119.7, 119.5, 118.9, 117.5, 117.3, 114.6, 110.7, 110.6, 101.1,50.3,36.1,33.3; IQPA m/z 319.2 (M + 1).
EJEMPLO 95 í2-(1H-indol-5-iloxi)-4-metanosulfonilbenzillmet¡lamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.63 (s a, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.50 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 4.00 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.05 (s a, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.3, 148.9, 140.4, 135.9, 133.5, 130.8, 129.0, 126.2, 120.8, 115.3, 114.3, 112.7, 111.5, 103.0, 50.8, 44.6, 36.3; IQPAm/z331.2(M + 1).
EJEMPLO 96 1-[4-Metilaminometil-3-(1 -metil-1 H-¡ndol-4-iloxi)fenillpropan-1-ol 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.32 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.13 -7.07 (m, 2H), 7.04 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 6.52 (dd, 1 H, J = 6.6, 2.1 Hz), 6.33 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 4.43 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s a, 2H), 172 - 1.57 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 155.6, 150.4, 145.8, 139.1 , 130.6, 129.5, 128.5, 122.4, 120.9, 120.5, 116.5, 107.3, 105.1 , 98.5, 75.5, 50.8, 35.9, 33.5, 32.0; IQPA m/z 325.3 (M + 1 ). Se separaron los enantiómeros usando HPLC quiral (columna Chiralpak AD (5 cm x 50 cm); fase móvil heptano/IPA 82/18; modificador de TFA al 0.1%; caudal = 85 ml/min).
EJEMPLO 97 [2-Cloro-2-(1,4-d¡metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡loxi)benc¡nmet¡lamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.23 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.31 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s a, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.3, 150.8, 145.4, 133.5, 131.3, 131.3, 127.1 , 126.8, 121.5, 120.0, 114.6, 105.4, 56.6, 50.9, 36.9, 36.0, 27.9, 12.9; IQPA m/z 317.4 (M + 1 ).
EJEMPLO 98 r4-Cloro-5-fluoro-2-(1-metil-1 H-indol-4-iloxi)bencinmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.25 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.15 -7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 6.56 (dd, 1 H, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.33 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (s a, 1 H); IQPA m/z 319.2 (M + 1).
EJEMPLO 99 r4-Cloro-5-fluoro-2-(1-metil-2l3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)bencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.16 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 676 -6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.42 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.31 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s a, 1 H), 2.43 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.8, 153.3, 152.4, 150.6, 148.4, 132.5, 130.0, 119.6, 119.4, 118.4, 117.6, 117.4, 116.8, 107.8,56.8,50.1, 36.9, 35.9, 29.0; IQPAm/z321.2(M + 1).
EJEMPLO 100 1 -r4-Metilaminometil-3-(1 -metil-1 H-indol-5-iloxi)feninpropan-1-oi 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 87, 2.5 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.40 (dd, 1H, J = 2.9, 0.8 Hz), 4.41 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s a, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.2, 150.4, 145.8, 133.9, 130.5, 130.2, 129.2, 128.8, 120.0, 115.0, 114.8, 110.6, 110.4, 101.0,757,51.0, 35.9, 33.3,32.1, 10.4; IQPA m/z 325.3 (M + 1).
EJEMPLO 101 r4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)bencillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.52 (dd, 1 H, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.43 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s a, 1 H), 2.34 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.5, 145.5, 134.2, 133.8, 131.2, 129.8, 129.7, 126.5, 121.8, 121.4, 116.2, 114.6, 108.2, 100.0, 50.7, 35.8, 33.4, 12.6; IQPA m/z 315.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 102 r4-Bromo-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)bencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.22 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.53 (dd, 1 H, J = 2.9, 0.8 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s a, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.6, 145.5, 134.2, 131.4, 129.8, 129.7, 127.5, 124.4, 121.7, 121.5, 1 17.4, 116.2, 108.3, 100.1 , 50.9, 36.1 , 33.4, 12.6; IQPA m/z 361.3, 359.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 103 1-f3-(1 ,4-DimetiH H-indol-5-iloxi)-4-metilaminometilfeninpropan-1 -ol 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.25 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.50 (dd, 1 H, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.45 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 4.34 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s a, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.8, 146.1 , 145.7, 134.0, 130.4, 129.8, 129.5, 127.4, 121.5, 118.8, 116.1 , 112.2, 108.0, 99.9, 75.7, 51.3, 35.9, 33.3, 32.1 , 12.6, 10.4; IQPA m/z 339.3 (M + 1 ). Se separaron los enantiómeros usando HPLC quiral (columna Chiracel OJ (5 cm x 50 cm); fase móvil heptano/EtOH 70/30; modificador de dietilamina al 0.1%; caudal = 85 ml/min).
EJEMPLO 104 7-r5-Cloro-2-metilaminometilfenoxi)-4H-benzori,41oxazin-3-ona 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.31 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.81 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.5 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 165.9, 156.1 , 153.0, 144.8, 133.9, 131.6, 128.7, 123.9, 122.8, 118.4, 117.0, 113.2, 108.2, 67.3, 50.0, 357; IQPA m/z 319.3 (M + 1 ).
EJEMPL0 105 r4-Cloro-2-(3,4-dihidro-2H-benzori,41oxazin-7-iloxi)bencinmetilamñna Se añadió borano THF (1 M, 0.6 ml, 0.6 mmoles a una solución de 7-(5- cloro-2-metilaminometilfenoxi)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (ejemplo 1 15, 0.1 g, 0.3 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. Se añadió MeOH y la mezcla se calentó a 50°C durante 18 horas. A continuación se añadió HCl 6 N (1 ml) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. Se retiró el disolvente mediante evaporación y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Ajustar el pH > 10 con NaHCO3 saturado. Se recogió la fase orgánica, se secó y se concentró produciendo el compuesto del título (74 mg). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.24 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.48 -6.42 (m, 2H), 4.58 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 2.43 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.4, 148.5, 145.1 , 133.5, 131.2, 130.6, 128.3, 122.6, 117.2, 116.5, 112.7, 109.0, 657, 50.5, 41.1 , 35.9; IQPA m/z 305.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 106 í4-Cloro-2-(7-cloro-1H-indol-4-iloxi)bencinmetilamina Se añadieron etilenglicol (0.9 ml, 16 mmoles) y pTsOH (5 mg) a una solución de 4-cloro-2-(4-cloro-3-nitrofenoxi)benzaldehído (véase el procedimiento general anterior, 0.5 g, 1.6 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo y el agua generada se recogió en una trampa Dean - Stark. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3. Se recogió la fase orgánica, se secó y se concentró produciendo 2-[4-cloro-2-(4-cloro-3-nitrofenoxi)fenil][1.3]dioxolano (0.6 g). Este material se disolvió en THF (15 ml) y se añadió bromuro de vinil magnesio (1 M en THF, 5.1 ml, 5.1 mmoles) usando el mismo procedimiento que se ha descrito en la preparación 31 más adelante proporcionando 7-cloro-4-(5-cloro-2-[1.3]dioxolan-2-il-fenoxi)-1 H-indol (200 mg). Este material se disolvió en THF (10 ml) y se añadieron HOAC (2.5 ml) y agua (2.5 ml). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 3 días. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró produciendo 4-cloro-2-(7-cloro-1 H-indol-4- iloxi)benzaldehído (0.18 g). Este material se convirtió en el compuesto del título usando el procedimiento de aminación reductora general con metil amina como se ha descrito anteriormente. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.88 (s a, 1 H), 7.35 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.47 (s a, 4H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.5, 148.0, 135.1, 133.9, 131.5, 128.0, 125.0, 123.5, 121.9, 121.5, 118.1, 112.8, 109.8, 101.1, 50.2, 35.7; IQPA m/z 323.2, 321.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 107 r4-Cloro-2-(1-metil-1,2l3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)bencillmetilam?¡na 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.56 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.21 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.88 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.1, 146.2, 144.2, 133.5, 131.1, 128.0, 124.8, 122.1, 120.8, 118.7, 116.5, 112.1, 51.5, 50.7, 39.7, 36.0, 28.1, 22.6; IQPA m/z 317.3 (M + 1).
EJEMPLO 108 r4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)-5- fluorobencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.16 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 6.29 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.50 (s a, 1 H), 3.34 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 275 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.3, 153.6, 151.9, 150.8, 1457, 131.4, 127.9, 127.8, 126.6, 119.7, 119.6, 117.8, 117.6, 116.2, 105.4, 56.5, 50.0, 36.8, 35.6, 27.9, 12.8; IQPA m/z 335.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 109 [4-Cloro-2-(7-cloro-1 -metil-1 H-indol-4-iloxi)-5- f luorobencillmetilamñna 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.32 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.06 -7.02 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.33 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 4.14 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s a, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.4, 148.1 , 133.8, 133.6, 131.6, 131.3, 128.7, 123.8, 123.5, 123.4, 118.0, 112.9, 102.2, 98.7, 50.4, 36.8, 36.0; IQPA m/z 335.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 110 r4-Cloro-2-(1,4-dimet¡l-1H-indol-5-iloxi)-5-fluorobenc¡nmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.53 - 6.51 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (s a, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.3, 153.8, 151.9, 145.9, 134.2, 129.8, 129.1, 121.6, 119.3, 119.2, 117.5, 117.2, 116.0, 115.9, 108.3, 100.0, 50.5,36.1,33.4, 12.5; IQPA m/z 333.3 (M + 1).
EJEMPLO 111 r4-Cloro-2-(1H-indol-4-iloxi)bencillmetilamina 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.49 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.77 (d, 1H,J = 7.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 17 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 3.3, 0.8 Hz), 4.36 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); IQPA m/z 287.1 (M + 1).
EJEMPLO 112 r4-Cloro-2-(1,4-dimet¡l-1H-indol-5-iloxi)-5-metilbenc¡nmetilamina 1H RMNI (CDCI3, 400 MHz) d 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 87 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.47 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (s a, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.4, 146.0, 134.1, 133.2, 132.3, 129.8, 129.6, 128.6, 127.1, 121.6, 116.1, 115.1, 108.1, 100.0,50.9,36.1, 33.3, 19.3, 12.6; IQPA m/z 329.3 (M + 1).
EJEMPLO 113 f4-Cloro-2-(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)bencil1metilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.23 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.35 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.15 (c, 2H, J = 8.3 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.44 (s, 3H), 172 (s a, 1H), 1.20 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.2, 149.7, 147.6, 133.4, 132.4, 131.1, 128.1, 122.1, 119.0, 117.4, 116.4, 107752.9,50.8,43.8,36.1,28.8).
EJEMPLO 114 r4-Cloro-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzop,41oxazin-7- iloxi)bencinmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.25 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (s a, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.5, 148.1, 145.4, 133.8, 133.5, 131.2, 122.6, 117.2, 113.4, 112.5, 108.3,65.5,50.5,49.3,39.4,35.9; IQPA m/z 319.3 (M + 1).
EJEMPLO 115 r4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)-5- metilbencillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.20 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.53 (s, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.50 (s a, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.3, 150.8, 145.5, 134.4, 132.9, 131.3, 129.1, 126.7, 123.8, 119.8, 115.2, 105.4, 56.6, 49.7, 36.9, 34.8, 27.9, 19.3, 12.9; IQPA m/z 331.4 (M + 1).
EJEMPLO 116 r4-Cloro-2-(1 ,3-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)bencillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.90 (s, 2H), 375 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (sa, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.6, 148.7, 134.6, 133.6, 131.2, 129.5, 128.2, 127.9, 122.1, 116.5, 115.1, 110.4, 110.1,507,36.0,33.0,9.8; IQPA m/z 315.2 (M + 1).
EJEMPLO 117 r4-Cloro-2-(1,3-dimetil-2.3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)bencil1metilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.95 -6.93 (m, 1H), 674 - 671 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 87 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.53 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.81 (t, 1 H, 8.7 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.91 (s a, 1 H), 1.28 (d, 3H, J = 7.1 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.2, 150.3, 148.0, 137.5, 131.1, 128.1, 122.1, 119.1, 116.4, 116.0, 107.9,64.8,507,36.8,36.1,35.6, 18.3; IQPA m/z 317.3 (M + 1).
EJEMPLO 118 6-(5-Cloro-2-metilaminometilfenoxi)-3H-benzooxazol-2-ona Se añadieron anhídrido trifluoroacético (0.21 ml, 1.5 mmoles) y trietilamina (0.16 ml, 1.5 mmoles) a una solución de [2-(3-benciloxi-4-nitrofenoxi)-4-clorobencil]metilamina (0.5 g, 1.25 mmoles, preparado mediante el procedimiento general anterior partiendo de 3-benciloxi-4-nitrofenol - véase la preparación 30 más adelante) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente momento en el que se añadió agua. Se recogió la fase orgánica, se secó y se concentró produciendo N-[2-(3- benciloxi-4-nitrofenoxi)-4-clorobencil]-2.2.2-trifluoro-N-metilacetamida (500 mg). Este material se sometió a condiciones de hidrogenolisis (véase la preparación 20 más adelante) produciendo N-[2-(4-amino-3-hidroxifenoxi)-4-clorobencil]- 2.2.2-trifluoro-N-metilacetamida (0.3 g). Este material (250 mg, 0.67 mmoles) se disolvió en THF (20 ml) y se hizo reaccionar con carbonil diimidazol(120 mg, 0.75 mmoles) a reflujo durante 90 minutos. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió y se concentró produciendo N-[4-cloro-(2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-iloxi)bencil]-2.2.2-trifluoro-N- metilacetamida (0.2 g). Este material se disolvió en una mezcla de MeOH / agua (20 ml / 1 ml) y se añadió carbonato de potasio (280 mg, 2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos y después el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se recogió y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía (elución con cloroformo / MeOH 10:1) produciendo el compuesto del título (0.12 g).1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.51 (s a, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.4, 156.9, 151.2, 145.0, 134.4, 131.9, 128.1, 127.3, 123.6, 117.6, 115.0, 110.7, 102.8,50.0,35.3; IQPA m/z 305.3 (M + 1).
EJEMPLO 119 r4-Cloro-2-(1-isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)bencinmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 6.69 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 3.82 - 3.76 (m, 3H), 3.35 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.91 (s a, 1H), 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.4, 148.6, 146.9, 133.4, 132.4, 131.1, 127.9, 121.9, 119.1, 117.5, 116.3, 107.6, 50.8, 46.4, 46.0, 36.0, 28.4, 18.2; IQPAm/z331.3(M + 1).
EJEMPLO 120 r2-(Benzotiazol-6-iloxi)-4-clorobenc¡pmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.91 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s a, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 155.8, 155.1, 153.5, 150.0, 135.4, 133.8, 131.6, 129.7, 124.9, 124.3, 119.2, 118.6, 110.9,50.2,36.1; IQPA m/z 305.1 (M + 1).
EJEMPLO 121 r4-Cloro-2-(1-etil-4-metil-1H-indol-5-iloxi)bencinmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.22 - 7.18 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.19 (c, 2H, J = 7.5 Hz), 3.93 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.93 (s a, 1 H), 1.50 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.3, 153.8, 151.9, 145.9, 133.1, 130.0, 129.1, 129.0, 128.0, 121.7, 119.4, 119.2, 117.5, 117.2, 116.0, 115.8, 1050.3, 100.1, 50.6, 41.5, 36.1, 15.8, 12.6; IQPA m/z 347.3 (M + 1).
EJEMPLO 122 r4-Cloro-2-(1 ,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilox¡)-5- fluorobencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.16 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 674 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 6.71 - 6.68 (m, 2H), 6.42 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.54 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 3.29 - 3.25 (m, 1 H), 2.81 (t, 1 H, 8.7 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s a, 1 H), 1.28 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.8, 153.3, 152.4, 150.2, 148.6, 137.6, 130.0, 128.2, 119.7, 119.5, 118.5, 118.3, 1 17.5, 117.3, 1 15.5, 107.9, 64.7, 50.3, 36.8, 36.0, 35.6, 18.3; IQPA m/z 335.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 123 r4-Cloro-2-(1-trifluorometil-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-iloxi)bencinmetilarpina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.29 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.2 Hz), 6.84 (t, 1 H, J = 1.2 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, 8.3 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.68 (s a, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.9, 152.0, 139.9, 133.5, 133.5, 131.3, 129.1 , 124.4, 123.2, 121.9, 118.7, 117.7, 116.8, 113.5, 113.4, 50.5, 48.5, 36.2, 28.5; IQPA m/z 357.3 (M + 1).
EJEMPLO 124 r4-Metanosulfohil-2-(1 -metil-1 H-indol-5-iloxi)bencillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.59 - 7.24 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.90 (s a, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.4, 148.7, 140.3, 136.0, 134.5, 130.7, 130.6, 129.4, 120.8, 115.0, 114.3, 111.7, 110.9, 101.3, 50.8, 44.6, 36.3, 33.4; IQPA m/z 345.3 (M + 1).
EJEMPL0125 7-(5-Cloro-2-metilaminometilfenoxi)-4-metil-4H-benzori.41oxazin-3-ona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.61 -6.57 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.69 (s a, 1H);13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 164.0, 155.7, 153.0, 146.3, 133.5, 131.4, 129.7, 125.9, 118.8, 115.7, 112.7, 108.0,677,50.2,36.1,28.3; IQPA m/z 333.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 126 6-(5-Cloro-2-metilaminometilfenoxi)-1 H-quinolin-2-ona 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.71 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 9.1 , 2.5 Hz), 7.13 (s, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.72 (d 1 H, J = 9.5 Hz), 3.85 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 164.6, 156.4, 151.5, 140.5, 135.5, 134.0, 131.7, 128.2, 123.8, 123.3, 122.5, 120.9, 1 18.4, 118.0.
EJEMPLO 127 2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-ciclopropilbencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.24 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 87 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80 -173 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.60 - 0.56 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 155.4, 153.6, 145.1 , 130.6, 129.7, 129.2, 127.4, 127.2, 120.2, 116.8, 115.2, 50.7, 36.0, 17.1 , 15.4, 13.4, 9.6; EP m/z 316.0 (M +).
EJEMPLO 128 r4Sec-Butil-2-(4-cloro-2,3-d¡metilfenoxi)bencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.29 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.90 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.3 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.50 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 1 H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.78 (s a, 1 H), 1.49 (quin, 2H, J = 7.5 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.77 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 155.1 , 153.9, 148.8, 136.4, 130.5, 129.5, 129.0, 127.9, 127.1 , 122.1 , 116.6, 116.4, 50.8, 41.6, 36.2, 31.3, 21.9, 17.1 , 13.4, 12.4.
EJEMPLO 129 2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-isopropilbencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.29 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 7.9, 17 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.77 (s, 2H), 2.79 (sept, 1 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.79 (s a, 1 H), 1.16 (d, 6H, J = 7.1 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 155.2, 153.8, 150.0, 136.4, 130.5, 129.5, 129.0, 127.9, 127.2, 121.3, 116.5, 116.0.
EJEMPLO 130 3-í3-(4-Clorofenoxi)-4-metilaminometilfen¡npropionitrilo 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.37 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30 -7.28 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.53 (s a, 3H), 2.86 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.44 (s,3H); IQPA m/z 301.2 (M + 1).
EJEMPL0131 Í4-(1 -Metoxibutil)-2-(1 -metil-1 H-indol-4-iloxi)benc¡pmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.41 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.14 -7.12 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J = 7.5, 1.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 17 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.25 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 5.02 (s a, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (dd, 1H, J = 7.3, 6.0 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.52 (s,3H), 1.70- 1.59 (m, 1H), 1.50- 1.40 (m, 1H), 1.31 - 1.12 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.3 Hz); IQPA m/z 353.3 (M + 1).
EJEMPLO 132 r3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfen¡nacetonitrilo 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 7.9, 17 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (sa, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.3, 152.6, 136.9, 131.2, 130.4, 130.3, 130.2, 130.0, 127.5, 122.4, 117.8, 116.0,50.6,36.1,23.5, 17.2, 13.5; IQPA m/z 315.2 (M + 1).
EJEMPLO 133 r2-(1,4-Dimetil-1H-indol-5-iloxi)-4-(1-metoxipropil)bencillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.50 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s a, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 0.77 (t,3H,J = 7.5 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.8, 146.2, 142.9, 134.0, 130.3, 129.8, 129.4, 127.7, 121.4, 119.8, 116.0, 113.0, 108.0, 99.9, 85.3, 56.7, 51.4, 36.2,33.3,31.1, 12.6, 10.4; IQPA m/z 353.1 (M + 1).
EJEMPLO 134 Í2-Q ,4-Dimetil-1 H-indol-5-iloxi)-4-(1 -metoxibutiObencillmetilamina 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.31 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 87 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.50 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.41 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.88 (dd, 1 H, J = 7.5, 5.8 Hz), 3.81 (S, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (s a, 1 H), 2.35 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1 H), 1.50 - 1.38 (m, 1 H), 1.32 - 1.25 (m, 1 H), 1.22 - 1.10 (m, 1 H), 0.81 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.8, 146.2, 143.3, 134.0, 130.3, 129.8, 129.4, 127.3, 121.4, 119.7, 116.0, 112.9, 108.0, 99.9, 83.7, 56.7, 51.3, 40.4, 36.0, 33.3, 19.2, 14.1 , 12.6; IQPA m/z 367.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 135 1-r3-f1.4-Dimetil-1 H-indol-5-iloxi)-4-(1-metoxibutil)bencinbutan-1-ol 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.35 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.49 - 6.47 (m, 1 H), 6.43 (d, 1 H, J = 17 Hz), 4.36 (dd, 1 H, J = 7.5, 5.4 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1 .55 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 2H), 0.78 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 158.3, 149.3, 144.9, 134.4, 132.3, 129.8, 129.7, 121.7, 119.5, 116.8, 116.5, 112.0, 108.5, 100.1, 74.0, 48.6, 41.2, 33.4,33.0, 19.1, 14.0, 12.8; IQPA m/z 353.2 (M + 1).
EJEMPLO 136 r2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-isobutilbenc¡nmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.85 (dd, 1 H, J = 7.5, 17 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.24 (s, 3H), 178 - 172 (m, 2H), 0.84 (d, 6H, J = 6.6 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 155.2, 153.7, 142.6, 136.4, 130.3, 129.7, 129.1, 127.6, 127.2, 124.1, 118.2, 116.8, 50.8, 45.2, 36.1, 30.4, 22.5, 17.1,13.4; IQPA m/z 332.0 (M + 1).
EJEMPLO 137 r4-Cloro-2-(1 -metil-1 H-indol-7-iloxi)bencillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.43 (dd, 1H, J = 7.9, 0.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 7.9, 0.8 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s a, 1 H); IQPA m/z 301.1 (M + 1).
EJEMPL0 138 [3-(4-Clorofenoxi)-4-metilaminometilfenillacetonitrilo 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.45 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.35 -7.30 (m, 2H), 7.09 (dd, 1 H, J = 7.9, 17 Hz), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.74 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 4.51 (s a, 1 H), 3.93 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); IQPA m/z 287.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 139 3-f3-(4-Clorofenoxi)-4-metilaminometilfen¡npropan-1-ol i 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.28 - 7.23 (m, 3H), 6.93 (dd, 1 H, J = 77, 1.2 Hz), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.67 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.12 (s a, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.79 -172 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.0, 154.9, 144.1 , 131.2, 130.1 , 128.5, 126.4, 124.5, 119.7, 119.2, 119.0, 62.0, 49.9, 35.3, 34.2, 32.0; IQPA m/z 306.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 140 Éster etílico del ácido 3-í3-(4-clorofenoxi)-4- metilaminometilfenillpropiónico 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.33 - 7.25 (m, 3H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 6.38 (s a, 1 H), 4.04 (c, 2H, J = 7.1 Hz), 3.96 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.49 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.7, 156.0, 154.6, 144.3, 132.2, 130.3, 129.6, 124.0, 121.0, 117.4, 60.8, 48.6, 35.6, 30.8, 14.4; IQPA m/z 348.2 (M + 1).
EJEMPLO 141 r3-(4-Cloro-2.3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfen¡nacetonitrilo 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.45 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 4.86 (s a, 1 H), 4.03 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); IQPA m/z 315.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 142 [4-Cloro-2-(1H-indazol-5-iloxi)bencil1metilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.01 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.1, 1.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.4, 150.3, 137.8, 134.6, 133.9, 131.6, 128.1, 123.8, 123.1, 120.9, 117.5, 111.7, 110.0,50.4,35.8; IQPA m/z 288.3 (M + 1).
EJEMPLO 143 r4-Cloro-2-(1 -metil-1 H-indazol-5-iloxi)bencillmetilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.91 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 157.3, 150.3, 137.5, 133.7, 132.6, 131.4, 128.6, 124.6, 123.1, 120.5, 117.5, 110.7, 110.1,50.4,36.0; IQPA m/z 302.2 (M + 1).
EJEMPLO 144 f2-(4-Cloro-2,3-d¡metilfenoxi)-4-oxazol-5-ilbencM1metilamina 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 7.9, 17 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.04 (s a, 1H), 2.48 (S, 3H), 2.38 (S, 3H), 2.21 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 156.3, 152.7, 151.0, 1507, 136.9, 131.3, 130.2, 129.6, 128.5, 127.5, 122.1, 119.2, 117.7, 112.4,50.3,35.8, 17.2, 13.5; IQPA m/z 343.1 (M + 1).
EJEMPLO 145 í2°(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-f4-etiloxazol-5-il)bencinmetilamin?a 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.71 (s, 1H), 5.75 (s a, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.5 Hz); IQPA m/z 371.2 (M + 1).
PREPARACIONES A1 PREPARACIÓN 1 4-Cloro-2,5-difluorobenzaldehído Se combinaron ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (25.0 g, 129.84 mmoles), H2SO4 (3.46 ml, 64.92 mmoles) y EtOH (300 ml) y se calentaron a reflujo durante 72 horas. La solución se enfrió, se concentró, se diluyó con H2O (1.0 I), y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (3 x 200 ml), H20 (200 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron proporcionando 28.17 g de éster etílico del ácido 4-cloro-2, 5-dif luorobenzoico en forma de un aceite de color dorado. El éster etílico del ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (28.17 g, 127.69 mmoles) se disolvió en EtOH (900 ml), se enfrió en un baño de hielo hasta 0°C, y se añadió NaHBH4 (14.49 g, 383.08 mmoles) por partes durante 20 minutos. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Se diluyó cuidadosamente la mezcla con H2O (1.0 I) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (2 x 300 ml), se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron proporcionando 22.10 g de (4-cloro-2,5-difluorofenil)metano en forma de un aceite de color amarillo claro.
Se disolvió 4-cloro-2,5-difluorofenil)metano (22.10 g, 123.76 mmoles) en CHCI3 (1.0 I) y se añadió por partes clorocromato de piridinio (53.36 g, 247.53 mmoles) durante 30 minutos y la reacción se agitó durante 24 horas. Se separó el líquido por decantación del alquitrán negro, se concentró, y se cromatografió (eluido con EtOAc al 5% en hexanos) proporcionando 19.02 g de 4-cloro-2,5- difluorobenzaldehído en forma de un sólido blanquecino.
PREPARACIÓN 2 2-Fluoro-4-(1-hidroxipropil)benzaldehído Se combinaron 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (100 g, 490.63 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (9.33 g, 49.06 mmoles) en MeOH (2.0 I) y se calentaron a reflujo durante 14 horas. La solución se enfrió, se diluyó con Na2CO3 1 N (55.0 ml) y se evaporó para retirar el MeOH. La mezcla se diluyó con H2O (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 500 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se destilaron a alto vacío a 0.25 mm de Hg (0.0333 kPa) con fracciones recogidas entre 90 - 103°C proporcionando 116.20 g de 4- bromo-1 -(dimetoximetil)-2-fluorobenceno en forma de un aceite transparente. Se disolvió 4-bromo-1 -(dimetoximetil)-2-fluorobenceno (87.0 g, 349.27 mmoles) en THF (700 ml) y se enfrió hasta -78°C. Se añadió rápidamente n- butil litio (185.42 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 461.04 mmoles) y seguido inmediatamente de la adición de DMF (40.40 ml, 523.91 mmoles). La reacción se agitó en frío durante 30 minutos después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con H2O (500 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (eluidos con EtOAc al 10% en hexanos) proporcionando 45.90 g de 4-dimetoximetil)-3- fluorobenzaldehído en forma de un aceite transparente. Se disolvió 4-(dimetoximetil)-3-fluorobenzaldehído (5.97 g, 30.12 mmoles) en Et2O (50 ml) se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (12.1 ml de una solución 3.0 M en Et2O, 36.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 1 hora, después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se diluyó con H20 (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (eluidos con MeOH al 1% en CHCI3) proporcionando 4.80 g de 1 -[4-(dimetoximetil)-3-fluorofenil]propan-1 -ol en forma de un aceite transparente. Se disolvió 1 -[4-(dimetoximetil)-3-fluorofenil]propan-1 -ol (4.8 g, 21.02 mmoles) en THF (80 ml), HCl 1 N (21.02 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con H2O (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (300 ml), salmuera (300 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron proporcionando 3.77 g de 2-fluoro-4-(1 -hidroxipropil)benzaldehído, preparación 2, en forma de un aceite transparente.
PREPARACIÓN 3 2,5-Difluoro-4-metilbenzaldehído Larson, Eric Robert; Noe, Mark Cari; Gant, Thomas George. Documento WO 9962890 A1 19991209.
PREPARACIÓN 4 2,5-Difluoro-4-metoxibenzaldehído Se enfrió una mezcla de 4-bromo-2.6-difluoroanisol (4.46 g, 20.0 mmoles), tolueno (200 ml), y THF (10 ml) hasta -78°C. A la mezcla se añadió n- BuLi (8.00 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 20 mmoles). Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se añadió DMF (3.10 ml, 40.0 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y después se añadió H2O (100 ml). Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron proporcionando 3.00 g de 2,5-difluoro-4-metoxibenzaldehído en forma de un sólido. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10.18 (d, 1 , J = 2.9), 7.54 (dd, 1 , J = 10.6, 6.4), 6.72 (dd, 1 , J = 11.4, 6.4), 3.95 (s, 3).
PREPARACIONES B1 PREPARACIÓN 5 2,3-Dihidrobenzofb1tiofen-5-ol Véase Synth. Commun.1991 , 21 , 959 - 964. Las preparaciones B1 6 - 10 se prepararon de acuerdo con procedimientos planteados en la patente WO 2002018333.
PREPARACIÓN 6 2,3-Dihidrobenzo[bltiofen-6-ol PREPARACIÓN 7 1 ,3-Dihidrobenzorcltiofen-5-ol PREPARACIÓN 8 1 ,3-Dihidroisobenzof uran-5-ol PREPARACIÓN 9 1 ,3-Dihidrobenzof 1 ,41oxatiin-7-ol PREPARACIÓN 10 1 ,3-Dihidrobenzori ,41oxatiin-6-ol PREPARACIÓN 11 1 ,3-Dihidrobenzof uran-5-ol La preparación de 2,3-dihidrobenzofuran-5-ol se reseñó anteriormente. EM (M+) = 136. 1 H RMN consistente con la bibliografía. Hammond, M. L.; Kopka, I. E.; Zambias, R. A.; Caldwell, C. G.; Boger, J.; Baker, F.; Bach, T.; Luell, S.; Maclntyre, D. E.. J. Med. Chem. 1989, 32, 1006 -20. Pearlman, W. M. Tetrahedron Lett. 1967, 17, 1663. Selander, H.; Nilsson, J. L. G. Acta Chem. Scand. 1972, 26, 2433.
PREPARACIÓN 12 2,3-Dihidrobenzofuran-6-ol A una mezcla de 6-hidroxibenzofuran-3-ona (4.50 g, 30.0 mmoles) en EtOAc (25 ml) a temperatura ambiente se añadió AcCI (8.98 ml, 126 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días, se enfrió, se vertió en hielo/agua, y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se combinaron los extractos, se lavaron con NaHCO3 saturado (100 ml), se secaron (MgSO4), se concentraron, y se cromatografiaron (adsorbidos en sílice; eluidos con EtOAc al 20% en hexanos) proporcionando 5.20 g de éster 6-acetoxibenzofuran-3-ílico del ácido acético en forma de un sólido amarillo. 1 H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): d 8.21 (s, 1 ), 7.57 (d, 1 , J = 8.5), 7.46 (d, 1 , J = 2.1 ), 7.08 (dd, 1 , J = 8.5, 2.1 ), 2.36 (s, 3), 2.28 (s, 3). A una solución del éster 6-acetoxibenzofuran-3-ílico del ácido acético (600 mg, 2.56 mmoles) en AcOH (35 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 en una botella Parr se añadió Pd al 5%/C (300 mg). La mezcla se colocó en una atmósfera de H2 (10 psi (69.948 kPa)) en un agitador Parr a 65°C durante 60 minutos. La mezcla se enfrió y se filtró a través de un tapón de Celite ™, enjuagando con EtOH. El filtrado se concentró y la goma amarilla resultante se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturado, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró proporcionando 270 mg de un sólido amarillo claro. A una parte del sólido (250 mg) se añadió NaOH 1 M (5 ml) y la suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se acidificó con HCl 1 M (10 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron (cargados con CH2CI2; eluidos con EtOAc al 20% en hexanos) proporcionando 170 mg de 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol en forma de un a goma amarilla. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6.98 - 7.02 (m, 1 ), 6.33 - 6.37 (m, 2), 6.13 (s, 1 ), 4.57 (t, 2, J = 8.7), 3.1 1 (t, 2, J = 8.6). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 161.1 , 156.2, 124.4, 1 19.1 , 107.7, 98.0, 72.4, 29.2. Una preparación similar se reseñó previamente: Horning, E. C; Reisner, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3619 - 20.
PREPARACIÓN 13 Benzofuran-7-ol A 7-metoxi benzofuran (6.3 g, 42.5 mmoles) en una solución 0.5 M de CH2CI2 a -78°C se añade yoduro de tetrabutilamonio (18.9 g, 51 mmoles). A esta solución agitada, se añadió gota a gota BCI3 (100 ml de una solución 1.0 M en CH2CI2, 100 mmoles) mediante embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 6 horas. Se añade gota a gota agua muy lentamente inactivando. La mezcla resultante se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente, se basificó con NaOH 6 N (pH = 10), se agitó durante 1 hora, se neutralizó con HCl 2 N (pH = 7), y se extrajo con CH2CI2 (5 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionando 5.3 g de benzofuran-7-ol en forma de un aceite. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.61 (d, 1 , J = 2.1 ), 7.19 (d, 1 , J = 7.7), 7.13 (t, 1 , J, 7.7), 6.88 (d, 1 , J = 7.7), 6.79 (d, 1 , J = 2.1 ), 6.04 (s a, 1 ). Preparado anteriormente pero sin datos reseñados: Musser, J. H.; Chakraborty, U.: Bailey, K.; Sciortino, S.; Whyzmuzis, C; Amin, D.; Sutherland, C. A. J. Med. Chem. 1987, 30, 62 -67.
PREPARACIÓN 14 213-Dihidrobenzofuran-7-ol A un matraz Parr cargado con benzofuran-7-ol (1.12 g, 8.35 mmoles) y EtOH (38 ml) se añadió Pd al 10%/C (1.12 g). El matraz Parr se colocó en una atmósfera de H2 (50 psi (344.74 kPa)) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y después se purgó con N2, se filtró a través de un tapón de Celite ™, se concentró y se cromatografió (EtOAc al 20% en hexanos) proporcionando 0.7 g de 2,3-dihidrobenzofuran-7-ol en forma de un aceite. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6.74 - 6.79 (m, 3), 5.38 - 5.45 (m, 1 ), 4.63 (t, 2, J = 8.7), 3.25 (t, 2, J = 8.7).
PREPARACIÓN 15 Benzofuran-5-ol A una mezcla de 5-metoxibenzofuran (10.0 g, 67.5 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (31.2 g, 84.4 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) a -78°C se añadió gota a gota BCI3 (169 ml de una solución 1 M en CH2CI2, 169 mmoles) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 14 horas, se vertió lentamente en NaHCO3 saturado y hielo, y se extrajo con CH2CI2 (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron (EtOAc al 20% en hexanos) proporcionando 9.16 g de benzofuran-5-ol en forma de un sólido naranja. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.57 (d, 1 , J = 2.1 ), 7.34 (d, 1 , J = 8.7), 7.03 (d, 1 , J = 2.7), 6.84 (dd, 1 , J = 8.8, 2.6), 6.64 (dd, 1 , J = 2.2, 0.9), 6.20 (s, 1 ). Sintetizado anteriormente pero sin datos proporcionados: Rene, L.; Royer, R. Bull. Soc. Chim. France, 1973, 7 - 8 (Pt. 2), 2355 - 6. La referencia de procedimiento de TBA/BCI3 es Brooks, P. R.; Wirtz, M. C; Vetelino, M. G.; Rescek, D. M.; Woodworth, G. F.; Morgan, B. P.; Coe, J. W. J. Org. Chem. 1999, 64, 9719 - 9721.
PREPARACIOO 16 4-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol A una solución de benzofuran-5-ol (9.10 g, 67.9 mmoles) en MeOH (1.2 ml) a -30°C se añadió una solución de Br2 (3.48 ml, 67.9 mmoles) en MeOH (68 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 30 minutos. Después de 1 hora, se añadió NaHCO3 saturado (150 ml) a la mezcla de reacción, que después se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se filtró retirando los sólidos, después se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró, y se cromatografió (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionando 10.6 g de 4- bromobenzofuran-5-ol en forma de un sólido amarillo. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.64 (d, 1 , J = 2.3), 7.36 (dd, 1 , J = 8.9, 0.8), 7.00 (d, 1 , J = 8.9), 6.72 (dd, 1 , J = 2.1 , 0.8), 5.34 (s a, 1 ).
Una mezcla de 4-bromobenzofuran-5-ol (7.90 g, 37.1 mmoles), K2CO3 (15.4 g, 111 mmoles), Nal (278 mg, 1.85 mmoles), y BnBr (4.41 ml, 37.1 mmoles) en acetona (250 ml) se calentó a reflujo durante 14 horas. La solución resultante se filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc, y se lavó con H2O, NaOH 1 N, y salmuera. La fase de EtOAc se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió (EtOAc al 5% en hexanos) proporcionando 9.74 g de 5-.benciloxi-4-bromobenzofurano en forma de una goma amarilla. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.65 (d, 1 , J = 2.1 ), 7.51 - 7.54 (m, 1 ), 7.32 - 7.47 (m, 5), 6.98 (d, 1 , J = 8.9), 6.82 (d, 1 , J = 2.1 , 0.8), 5.18 (s, 2). A una solución de 5-.benciloxi-4-bromobenzofurano (9.70 g, 32.0 mmoles) y Mel (9.96 ml, 160 mmoles) en TBME (320 ml) a 0°C se añadió gota a gota n-Buü (17.9 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 44.8 mmoles) durante 5 minutos. Después de 1 hora, se añadió lentamente NH4CI 3 M (200 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 14 horas. Se añadió H20 a la mezcla resultante, que se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (EtOAc al 5% en hexanos) proporcionando 7.40 g de 5- benciloxi-4-metilbenzofurano en forma de un aceite amarillo. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.60 (d, 1 , J = 2.3), 7.33 - 7.55 (m, 5), 7.29 (d, 1 , J = 8.7), 6.97 (d, 1 , J = 8.9), 6.77 (dd, 1 , J = 2.3, 0.8), 5.11 (s, 2), 2.46 (s, 3). Una mezcla de 5-benciloxi-4-metilbenzofurano (7.40 g, 24.4 mmoles) y Pd al 10%/C (7.50 g) en EtOH en N2 se colocó en una atmósfera de H2 (50 psi (344.74 kPa)) en un agitador Parr durante 14 horas. La botella Parr se purgó con N2, se filtró a través de un tapón de Celite ™, se concentró, y se cromatografió (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionando 2.25 g de 4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol en forma de un sólido blanco. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6.53 (d, 1 , J = 8.3), 6.48 (d, 1 , J = 8.5), 4.55 (t, 2, J = 8.6).4.40 (s a, 1 ), 3.11 (t, 2, J = 8.6), 2.16 (s, 3). Los datos de 1 H RMN consistentes con la bibliografía: Hammond, M. L. y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 1006 - 20.
PREPARACIÓN 17 4-Clorobenzofuran-5-ol A una solución de benzofuran-5-ol (5.0 g, 37 mmoles) en CH2CI2 (74 ml) a temperatura ambiente en N2 se añadió cloruro de tionilo (2.75 ml, 33 mmoles9 seguido de la adición de Et20 (3.54 ml, 33 mmoles). Después de 10 minutos, se añadieron adicionalmente cloruro de tionilo (0.31 ml, 3.7 mmoles) y Et20 (0.40 ml, 3.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante otros 10 minutos, se concentró, y se cromatografió (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionando 4.03 g de 4-clorobenzofuran-5-ol. CG - EM 168 a 1.71 minutos. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.60 (d, 1 , J = 2.3), 7.30 (d, 1 , J = 8.7), 6.97 (d, 1 , J = 8.9), 6.76 (dd, 1 , J = 2.1 ), 5.37 (sa, 1 ).
PREPARACIÓN 18 4rCloro-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol Una mezcla de 4-cloro-benzofuran-5-ol (84.3 mg, 0.500 mmoles), Pt al 5%/C (85 mg) y MeOH (10 ml) se colocó en una atmósfera de H2 (50 psi (344.74 kPa)) durante 19 horas. La botella Parr se purgó con N2 y se añadió más Pt al 5%/C (340 mg). La botella Parr se volvió a colocar en una atmósfera de H2 (50 psi (344.74 kPa)) durante 20 horas, se purgó de nuevo con N2, se cargó con más MeOH (10 ml) y Pt al 5%/C (250 mg), y se volvió a colocar en una atmósfera de H2 (50 psi (344.74 kPa)) durante 36 horas. Después de la purga final con N2, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite ™ y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía (EtOAc/hexanos 1 :1 ) proporcionando 54 mg de 4-cloro-2,3-dihidrobenzofuran- 5-ol en forma de una goma de color tostado claro. EM (M+) = 170, 172. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6.70 (d, 1 , J = 8.5), 6.52 (d, 1 , J = 8.5), 4.52 (t, 2, J = 8.7), 3.16 (t, 2, J = 8.7).
PREPARACIÓN 19 1 H-lndazol-5-ol Se añadió ácido sulfúrico fumante (1.5 ml) a una suspensión de 1 H- indazol-5-ilamina (750 mg, 5.6 mmoles) en agua (3.5 ml). Esta mezcla se calentó disolviendo completamente la amina de partida y después se tapó y se colocó en el microondas a 180°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de hielo/agua. Se añadió hidróxido sódico sólido hasta que el pH > 10. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron proporcionando 682 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
PREPARACIÓN 30 1-Metil-1H-indol-5-ol y 1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ol Se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 2.0 g, 52 mmoles) a una solución de 5-benciloxi-1 H-indol (10 g, 45 mmoles) en DMF (60 ml) a 0°C. Después de 1 hora, se añadió yoduro de metilo (3.3 ml, 52 mmoles). Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua, el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó al aire proporcionando 6.0 g de 5-benciloxi-1 -metil-iH-indol. Este material se disolvió en acetato de etilo (125 ml) y ácido acético (25 ml). A continuación añadir Pd al 5%/C y agitar en una atmósfera de nitrógeno a 45 psi (310.26 kPa) durante 66 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite ™ y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos, después hexanos/acetato de etilo 5/1 produciendo 2.4 g de 1 -metil-1 H-indol-5-ol y 0.55 g de 1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ol.
PREPARACIÓN 21 1 ,3-Dimetil-1 H-indol-5-ol El compuesto del título se preparó usando los procedimientos análogos a los descritos en la preparación 20 partiendo de 5-benciloxi-3-metil-1 H-indol (preparado como se ha descrito por Marino, J. P., y col., J. AMER. Chem. Soc. 1992, 114, 5566).
PREPARACIÓN 22 Éster terc-butílico del ácido 5-hidroxi-3-metilindol-1 -carboxílico Se disolvió 5-benciloxi-3-metil-1 H-indol (1.0 g, 4.2 mmoles, preparado como ha descrito Marino. J. P., y col., J. Amer. Chem. Soc. 1992, 1 14, 5566) en acetonitrilo (15 ml) y después se añadieron DMPA (50 mg, 0.4 mmoles), (Boc)2O (1.3 g, 6.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Diluir la mezcla con EtOAc y lavar con agua después con salmuera. La fase orgánica se concentró hasta un aceite proporcionando éster terc-butílico del ácido 5-benciloxi-3-metilindol-1 -carboxílico (1.2 g) que se convirtió en el compuesto del título usando un procedimiento análogo al descrito en la preparación 20.
PREPARACIÓN 23 4-Fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-ol 4-Fluoro-5-metoxi-1 H-indol (véase: Laban, U. y col-. Bioorg. Med. Chem. Latt. 2001 , 11 , 793.) se convirtió en 4-fluoro-5-metoxi-1 -metil-1 H-indol usando el procedimiento descrito en la preparación 20. Este material (0.8 g, 4.5 mmoles9 se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se añadió tribromuro de boro 1 M (en CH2CI2, 13.5 ml, 13.5 mmoles) a 0°C. Después de 2 horas la mezcla se inactivo con NaHCO3 saturado hasta que al mezcla se hizo básica. La fase orgánica se concentró proporcionando el compuesto del título.
PREPARACIÓN 24 1 ,3-Dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ol El 1 ,3-dimetil-1 H-indol-5-ol (preparación 21 ) se sometió a condiciones de hidrogenolisis análogas a las descritas en la preparación 20 proporcionando el compuesto de título.
PREPARACIÓN 25 1-Metil-1 H-benzoimidazol-5-ol Se disolvió 4-metoxi-2-nitrofenilamina (5.0 g, 30 mmoles) en DMF (50 ml) y se enfrió hasta 10°C. Se añadió por partes NaH (63% en aceite, 1.3 g, 33 mmoles) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (2.1 ml, 33 mmoles) y después de 30 minutos la mezcla se inactivo con agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Se añadió Pd al 5%/C (1.0 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344.74 kPa) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite ™ y se concentró proporcionando 4-metoxi-N1 -metilbenceno-1.2-diamina (1.0 g). Este material se calentó en ácido fórmico (2 ml) a 100°C durante 90 minutos. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró proporcionando 5-metoxi-1 -metil-1 H- benzoimidazol (0.9 g) que se convirtió en el compuesto del título usando el procedimiento descrito en la preparación 23.
PREPARACIÓN 26 1 ,4-Dimetil-1 H-indol-5-ol Se añadieron pirrolidina (3.8 ml, 45 mmoles) y DMF - DMA (4.3 ml, 32 mmoles) a una solución de 1 -metoxi-2,3-dimetil-4-nitrobenceno (5.0 g, 28 mmoles) en DMF (25 ml) y la mezcla se calentó a 135°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró proporcionando 1 -[2-(3-metoxi-2-metil-6-nitrofenil)vinil]pirrolidina (aproximadamente 5 gramos). Este material se disolvió en EtOAc (100 ml) y se añadió Pd al 10%/C (0.5 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344.74 kPa) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite ™ y se purificó mediante cromatografía (elución con EtOAc al 10%/hexanos) produciendo 5-metoxi-4-metil-1 H-indol (2.2 g). Este material se convirtió en el compuesto del título usando el procedimiento descrito en la preparación 20 y preparación 23.
PREPARACIÓN 27 1 ,4-Dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ol El compuesto del título se preparó a partir de 1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-ol (preparación 26) usando el procedimiento descrito en la preparación 20.
PREPARACIÓN 28 1-Metil-1.2.3.4-tetrahidro-quinolin-6-ol Se añadió Pd al 10%/C a una solución de 6-metoxiquinolina (6.0 g, 38 mmoles) en etanol (100 ml). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 45 psi (310.26 kPa) a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite ™ retirando el catalizador y se concentró produciendo 6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (6.0 g). Este material (1.0 g, 6 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (50 ml) y se añadieron una solución acuosa de formaldehído (37%, 4.5 ml, 60 mmoles), ácido acético (1 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.0 g, 15 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente durante 2 horas a temperatura ambiente. El acetonitrilo se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Esta mezcla se hizo básica con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró produciendo 6-metoxi-1 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina (1.0 g). Este material se disolvió en ácido acético (10 ml) y se añadió una solución al 48% de HBr (5.0 ml) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante tres días. El disolvente se retiró mediante evaporación y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y agua. Se añadió NaHCO3 saturado hasta que el pH = 7.5. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía (elución con hexanos/EtOAc 10:1 ) produciendo el compuesto del título (0.54 g).
PREPARACIÓN 29 6-Hidroxi-4H-benzori,41oxazin-3-ona Se añadieron nitrato de lantano hexahidrato (1.6 g, 5 mmoles) y nitrato sódico (4.25 g, 50 mmoles) a una solución de 4-benciloxifenol (10 g, 50 mmoles) en HCl 6 N (1 10 ml) y éter (400 ml). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se recogió la fase orgánica, se secó y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía (elución con hexanos/EtOac 20:1 ) produciendo 4-benciloxi-2-nitrofenol (6.2 g). Se añadieron bromoacetato de metilo (1.1 ml, 12 mmoles), carbonato potásico (3.3 g, 24 mmoles) y yoduro sódico (10 mg) a una solución de este material (2.5 g, 10 mmoles) en acetona (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 4 horas, después a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica, se recogió, se secó y se concentró hasta un aceite oscuro que cristalizó lentamente. El sólido resultante se trituró con éter isopropílico y el sólido resultante se recogió produciendo éster metílico del ácido (4-benciloxi-2- nitrofenoxi)acético (2.7 g). Este material se disolvió en metanol (150 ml) y se añadieron cloruro amónico (4.5 g, 85 mmoles) y cinc (3.3 g, 51 mmoles), Esta mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se calentó hasta 55°C durante 1.5 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se recogió al fase orgánica, se secó y se concentró produciendo 6-benciloxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (1.8 g). Este material se convirtió en el compuesto del título usando un procedimiento análogo al descrito en la preparación retirando el grupo protector de bencilo.
PREPARACIÓN 30 7-Hidroxi-4-benzori ,41oxazin-3-ona Se añadieron bromuro de bencilo (22 ml, 180 mmoles), carbonato potásico (50 g, 360 mmoles) y yoduro sódico (1 g) a una solución de benceno- 1 ,3-diol (20 g, 180 mmoles) en acetona (200 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se retiró el disolvente mediante filtración y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró hasta un aceite que cristalizó eventualmente en reposo. El sólido se purificó mediante cromatografía (elución con hexanos/EtOAc 10:1 después hexanos/EtOAc 3:1 ) produciendo 3- benciloxifenol (15 g). Este material se nitro usando el procedimiento descrito en la preparación 29 produciendo 5-benciloxi-2-nitrofenol (4.4 g) y 3-benciloxi-4- nitrofenol (5.2 g). El 5-benciloxi-2-nitrofenol se convirtió en el compuesto del título usando procedimientos análogos a los descritos en al preparación 29.
PREPARACIÓN 31 1-Metil-1 H-indol-7-ol Se añadieron bromodifenilñmetano (8.9 g, 36 mmoles), carbonato potásico (14 g, 100 mmoles), y yoduro sódico (500 mg) a una solución de 2- nitrofenol (5.0 g, 36 mmoles) en acetona (100 ml). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 24 horas, se filtró y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se recogió, se secó y se concentró. El residuo bruto se purifico mediante cromatografía (elución con hexanos/EtOAc 10:1 ) produciendo 2-nitrodifenilmetiloxibenceno (7.5 g). Este material (6.5 g, 21.3 mmoles) se disolvió en THF (200 ml) y se enfrió hasta -70°C. Se añadió lentamente bromuro de vinil magnesio (1 M, 70 ml, 70 mmoles) y la mezcla se agitó durante 60 minutos a -70°C y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente momento en el que se vertió en solución saturada de cloruro sódico acuoso (200 ml). Se añadió EtOAc y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El residuo bruto se trituró con Hexanos/EtOAc 10:1 produciendo 7-difenilmetiloxi-1 H-indol. Este material se convirtió en el compuesto del título usando procedimientos análogos a los descritos en al preparación 20.
PREPARACIÓN 32 1 -Meti 1-1 H-indol-4-ol El compuesto del título se preparó a partir de 4-benciloxi-1 H-indol de acuerdo con los procedimientos descritos en la preparación 20.
PREPARACIÓN 33 Éster ferc-butílico del ácido 4-hidroxiindol-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 4-benciloxi-1 H-indol de acuerdo con los procedimientos descritos en la preparación 22.
PREPARACIÓN 34 6-Hidroxi-1 H-quinolin-2-ona Se añadió anhídrido acético (0.94 ml, 10 mmoles) a una solución de N- óxido de 6-metoxiquinolina (1.75 g, 10 mmoles, véase: Dimsdale, M. J. J. Het. Chem. 1979, 16, 1209) en terc-butilo (10 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 80°C durante 18 horas después se añadió anhídrido acético adicional (0.94 ml, 10 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 días adicionales. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió y se lavó con NaHCO3 saturado, se secó y se concentró produciendo 6-metoxi-1 H-quinolin-2-ona (0.45 g). Este material se convirtió en el compuesto del título usando el procedimiento descrito en la preparación 23.
PREPARACIÓN 35 2,3-Dihidrobenzofuran-4-ol A una solución de 2'.6'-dihidroxiacetofenona (3.04 g, 20.0 mmoles) en THF (40 ml) a -78°C en atmósfera de N2 se añadió LiHMDS (66 ml de una solución 1.0 M en hexanos) durante 15 minutos. La suspensión amarilla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadió rápidamente TMSCI (12.2 ml, 120 mmoles). Después de 10 minutos la mezcla de reacción se colocó en un baño a 0°C, se agitó durante 1 hora, y se concentró. El material resultante se diluyó con hexanos (100 ml), se filtró retirando los sólidos, y se concentró. El aceite amarillo se disolvió en THF (100 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió NBS (3.92 g, 22.0 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 14 horas y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió NaOH 1 M (100 ml) y la mezcla se calentó a 65°C durante 14 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró retirando la mayoría de THF, se acidificó con HCl 6 M (17 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron (preabsorbidos en SiO2; EtOAc al 40% en hexanos) produciendo 1.80 g de 4-hidroxibenzofuran-3-ona en forma de un sólido de color naranja claro. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): d 10.85 (s a, 1 ), 7.47 (t, 1 , J = 8.1 ), 6.60 (d, 1 , J = 8.1 ), 6.48 (d, 1 , J = 8.1 ), 4.68 (s, 2). A una solución de 4-hidroxibenzofuran-3-ona (1.80 g, 12.0 mmoles) en 1.2-dicloroetano (100 ml) a 0°C se añadió Et3N (13.7 ml, 98.5 mmoles) seguido de la lenta adición de cloruro de acetilo (6.67 ml, 93.8 mmoles). Después de 10 minutos, la suspensión se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en H2O (200 ml), y se extrajo con CH2CI2 (5 x 75 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO ), se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron (EtOAc al 10 - 20% en hexanos) proporcionando 2.58 g de éster 3-acetoxibenzofuran-4-ílico del ácido acético en forma de un sólido. EM (M+) = 235. H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.03 (s, 1 ), 7.36 (dd, 1 , J = 8.4, 0.9), 7.31 (d, 1 , J = 7.9), 6.96 (dd, 1 , J = 7.7, 0.8), 2.38 (s, 3), 2.32 (s, 3). A un matraz Parr cargado con éster 3-acetoxibenzofuran-4-ílico del ácido acético (2.58 g, 11.0 mmoles) y AcOH glacial (100 ml) en N2 se añadió Pd al 5%/C (2.6 g de 50% húmedo). El matraz Parr se colocó en una atmósfera de H2 (10 psi (68.948 kPa)), se calentó hasta 65°C, se agitó durante 4 horas, y después se purgó con N2. La mezcla resultante se enfrió, se filtró a través de un tapón de Celite ™, y se concentró. El material bruto se disolvió en MeOH (50 ml) y se añadió NaOH 6 M (18 ml). La solución oscura resultante se agitó durante toda una noche, se concentró, se vertió en HCl 1 M (150 ml), y se extrajo con CH2CI2 (2 x 125 ml). Los extractos combinados secaron (Na2SO ), se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron (EtOAc al 15 - 20% en hexanos) proporcionando 875 mg de 2,3-dihidrobenzofuran-4-ol. EM (M+) = 137. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6.98 (t, 1 , J = 8.0), 6.41 (d, 1 , J = 8.1 ), 6.31 (d, 1 , J = 8.1 ), 6.31 (d, 1 , J = 8.1 ), 4.60 (t, 2, J = 8.7), 3.16 (t, 2, J = 8.7). Preparado anteriormente pero sin datos reseñados. Li, W-S. y col. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1923 - 1925. Los ensayos de unión de radioligandos se realizaron de acuerdo con Pazos y col., Eur. J. Pharm., 1984, 106, 539 - 546, con algunas modificaciones. Pasta celular congelada que expresa los receptores 5-HT2A o 5-HT2C se homogeneizó usando un Brinkman Polytron modelo PT300 (ajustando a 15.000 rpm, 15 segundos) en tampón Tris HCl 50 mM pH 7.4 que contenía MgCI2 2 mM. El homogenato se centrifugó durante diez minutos a 40.000 g, se lavó y se volvió a centrifugar. El sedimento final de 5-HT2A se volvió a suspender en tampón Tris HCl 50 mM pH 7.4 a 37°C y el sedimento final de 5-HT2C se volvió a suspender en tampón Tris HCl 50 mM pH 7.4 a 37°C que contenía CaCI2 4 mM, ácido ascórbico al 0.1% y pargilina 100 µM. Las incubaciones se iniciaron mediante la adición de homogenato de tejido a pocilios de placas de 96 pocilios que contenían radioligando (5-Ht2A: 3H-cetanserina, concentración final 0.7 nM; 5-HT2C: 3H-5-HT, concentración final 1 nM) y concentraciones variables de compuesto de ensayo en un volumen final de 250 µl. La unión no específica se definió como la radiactividad restante en presencia de una concentración de saturación de cinanserina (ensayos de 5-HT2A) o mianserina (ensayos de 5-HT2C). Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida (5-HT2A: incubación de 15 minutos a 37°C, 5-HT2C: incubación de 30 minutos a 37°C) en filtermats GF/B prehumedecidos en polietilenimina al 0.5%, usando un recogedor de células Skatron (Molecular Devices) y se lavaron con tampón Tris HCl 50 mM pH 7.4 a 37°C enfriado con hielo. La radiactividad se cuantificó mediante contaje de centelleo líquido (Betaplate, Wallac Instruments). El valor de CI50 (concentración a la que se produce inhibición al 50% de unión específica) se calculó mediante regresión lineal de los datos concentración - respuesta. Los valores de K¡ se calcularon de acuerdo con Cheng - Prusoff, donde K¡ - Cl5c (1 +(U ¡) donde L es la concentración de radioligando usada en el experimento y el valor de K es la constante de disociación del radioligando (determinada previamente a partir del análisis de análisis de saturación).
En los siguientes ejemplos, el término 'compuesto activo' o 'ingrediente activo' se refiere a una combinación adecuada o elemento individual de un compuesto de fórmula la, Ib, le y un SSRI y/o NRI, o las mezclas de los mismos y/o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la invención. (i) Composiciones de comprimidos Las siguientes composiciones A y B se pueden preparar mediante granulación en húmedo de ingredientes (a) a (c) y (a) a (d) con una solución de povidona, seguido de adición de estearato de magnesio y compresión.
Composición A mq/comprimido ma/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa B. P. 210 26 (c) Almidón glicolato sódico 20 12 (d) Povidona B. P. 15 9 (e) Estearato de magnesio _5 _3 500 300 Composición B mq/comprimido mq/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa 150 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Almidón glicolato sódico 20 12 (e) Povidona B. P. 15 9 (f) Estearato de magnesio _ 5 _3 500 300 Composición C mq/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa 200 Almidón 50 Povidona 5 Estearato de magnesio __4 359 Las siguientes composiciones D y E se pueden preparar mediante compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa usada ión E es de tipo de compresión directa.
Composición D mg/comprimido Ingrediente activo 250 Estearato de magnesio 4 Almidón pregelatinizado NF15 146 400 Composición E mq/comprimido Ingrediente activo 250 Estearato de magnesio 5 Lactosa 145 Avicel 100 500 Composición F (Composición De Liberación Controlada) mq/comprimido (a) Ingrediente activo 500 (b) Hidroxipropilmetilcelulosa 112 (Methocel K4M Premium) (c) Lactosa B. P. 53 (d) Povidona B. P. C. 28 (e) Estearato de magnesio 7 700 La composición se puede preparar mediante la granulación en húmedo de ingredientes (a) a (c) con una solución de povidona, seguido de la adición de estearato de magnesio y compresión.
Composición G (Comprimido Con Revestimiento Entérico) Los comprimidos con revestimiento de la composición C se pueden preparar mediante el revestimiento de los comprimidos con 25 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros deberían también incluir el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de las membranas durante la aplicación o almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
Composición H (Comprimido De Liberación Controlada Con Revestimiento Entérico) Los comprimidos con revestimiento entérico de la composición F se pueden preparar recubriendo los comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros deberían también incluir el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de las membranas durante la aplicación o almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina. (ii) Composiciones de cápsulas Composición A Las cápsulas se pueden preparar mezclando los ingredientes de la composición D anterior y llenando cápsulas de gelatina dura de dos partes con la mezcla resultante. La composición B (más adelante) se puede preparar de una manera similar.
Composición B mq/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Lactosa B. P. 143 (c) Almidón glicolato sódico 25 (d) Estearato de magnesio _2 420 Composición C mq/ cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Macrogol 4000 BP 350 600 Las cápsulas se pueden preparar fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en el fundido y llenando las cápsulas de gelatina duras de dos partes con ello.
Composición D mq/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Lecitina 100 (c) Aceite de cacahuete 100 450 Las cápsulas se pueden preparar dispersando el ingrediente activo en la lecitina y aceite de cacahuete y llenando las cápsulas de gelatina blandas, elásticas con la dispersión.
Composición E (Capsula De Liberación Controlada) mq/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Etil celulosa 13 513 La formulación de cápsulas de liberación controlada se puede preparar mediante la extrusión de los ingredientes mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después configurando esferas y secando el extrudido. Los granulos secados se recubren con una membrana que controla la liberación (d) y se introducen en cápsulas de gelatina duras de dos partes.
Composición F (Capsula Entérica) mq/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Celulosa acetato ftalato 50 (e) Ftalato de dietilo 4 555 La composición de las cápsulas entéricas se pueden preparar mediante extrusión de ingredientes mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después configurando esferas y secando el extrudido. Los granulos secados se recubren con una membrana entérica (d) que contiene un plastificante (e) y se llenan en cápsulas de gelatina duras de dos partes.
Composición G (Capsula De Liberación Controlada Con Revestimiento Entérico) Las cápsulas entéricas de la composición E se pueden preparar recubriendo los granulos de liberación controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinillacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros deberían también incluir el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) o un plastificante para prevenir el agrietamiento de las membranas durante la aplicación o almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina. (iii) Composición de invecciones intravenosas Ingrediente activo 0.200g Tampón fosfato exento de pirógenos, estéril (pH 9.0) hasta 10 ml El ingrediente activo se disuelve en la mayoría del tampón fosfato a 35 - 40°C, después se completa hasta un volumen y se filtra a través de un filtro de microporos estéril en viales estériles de vidrio de 10 ml (tipo 1 ) que se cierran herméticamente con cierres estériles y sobrecierres. (iv) Composición de inyecciones intramusculares Ingrediente activo 0.20 g Alcohol bencílico 0.10 g Glicofurol 75 1.45 g Agua para inyección c. s. hasta 3.00 ml El ingrediente activo se disuelve en el glicofurol. Después el alcohol bencílico se añade y se disuelve, y se añade agua hasta 3 ml. Después la mezcla se filtra a través de un filtro estéril de microporos y se cierra herméticamente en viales estériles de 3 ml de vidrio (tipo 1 ). (v) Composición de jarabes Ingrediente activo 0.25 g Solución de sorbitol 1.50 g Glicerol 1.00 g Benzoato sódico 0.005 g Aroma 0.0125 ml Agua purificada c. s. hasta 5.0 ml El benzoato sódico se disuelve en una porción del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. El ingrediente activo se añade y se disuelve. La solución resultante se mezcla con el glicerol y después se completa hasta el volumen requerido con el agua purificada. (vi) Composición de supositorios mg/supositorio Ingrediente activo 250 Grasa dura, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770 2020 Un quinto del Witepsol H15 se funde en un recipiente con camisa de vapor a 45°C máximo. El ingrediente activo se criba a través de un tamiz de 200lm y se añade a la base fundida mezclando, usando un Silverson equipado con un cabezal a cortante, hasta que se logra una dispersión suave. Manteniendo la mezcla a 45°C, se añade el Witepsol H15 restante a la suspensión que se agita para asegurar una mezcla homogénea. Después la suspensión completa se pasa a través de un tamiz de acero inoxidable 250lm y, con agitación continua, se deja enfriar hasta 40°C. A una temperatura de 38 - 40°C, alícuotas de 2.02 g de la mezcla se introducen en moldes de plástico adecuados y se dejan enfriar los supositorios hasta temperatura ambiente. (vii) Composición de pesarios mq/pesario Ingrediente activo (631 Im) 250 Dextrosa anhidra 380 Almidón de patata 363 Estearato de magnesio 7 1000 Los ingredientes anteriores se mezclan directamente y se preparan los pesarios mediante compresión de la mezcla resultante. (viii) Composición transdérmica Ingrediente activo 200 mg Alcohol USP 0.1 ml Hidroxietilcelulosa El ingrediente activo y el alcohol USP se gelifica con hidroxietilcelulosa y se envasa en un dispositivo transdérmico con un área superficial de 10 cm2.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un antagonista de 5HT2 que tiene la fórmula la, Ib o le: en las que X e Y son independientemente O, O(CH2)n, S, S(CH2)n, N, NR?8, NR?8N, NR18(CH2)n, CR18R19(CH2)n o (CR?8R?9)k, en los que R18 y Rig son independientemente H, alquilo Ci - C6 de cadena lineal o ramificada, CF3, CN; Ri. R2 y R3 son independientemente, H o CH3; R4 es H, F, Cl, o CH3; R5 es F, Cl, Br, alquilo Ci - C6, (CH2)nCN, (CH2)nOH, (CH2)nCO2Et, cicloalquilo d - C6, oxazolilo u oxazolilo sustituido, CR??Ri2-(CH2)nCH3, o S(O)m-(CH2)pCH3; R6 es H, F, Cl, Br, O(CH2)rCH3, alquilo C< - C6, o CN; R7 es H, F, Cl, Br, alquilo Ci -C6, O-(CH2)sCH3, Cl, CN, N(R13)(R?5), u OH; R8 es H, F, Cl, Br, alquilo d - C6, O-(alquilo Ci - C6), S-(alquilo Ci - C6), OH, NH-R16, o S(O),-alquilo (Ci - C6); R9 es H, CH3, OH, o si Y es C, R9 es =O, Río es H, F, Cl, Br, alquilo Ci - C6, O-(alquilo Ci - C6), S-(alquilo Ci - C6), OH, NH-R17, o S(O)u- alquilo (Ci - C6); o R6 y R7, o R7 y R8, o R9 y R10, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5- a 8- miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S; Rn y R-12 son, independientemente, H, OH, O-(alquilo C< - C6), alquilo C1 - C6, S(O)v-alquilo (C1 - C6), CO-NH-(alquilo C1 - C6), O-(alquilo C1 - C6), (CH2)n-S(O)m- (alquilo C< - C6); o CO-NH-arilo; R13, R15, Ríe y R17 son independientemente, H, o alquilo C^ - C6; R es H, CH3, Cl, OH, O, O-(alquilo C1 - C6), NH2, NHCH3, o =O; k es 1 ó 2; m , u, y v son, independientemente, 0, 1 , ó 2; n, p, q, r, s, y t son, independientemente 0, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6; y, la línea de puntos representa un doble enlace opcional; o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El antagonista de 5HT2 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es fluoro y R5 es cloro.
3.- El antagonista de 5HT2 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho antagonista de 5HT2 es un antagonista 5HT2A o 5HT2C.
4.- El antagonista de 5HT2 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado entre el grupo constituido por: Sal clorhidrato de [4-cloro-5-fluoro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; 3-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Bromo-2-(3-metox¡-2- metilfenoxi)bencil]metilamina; 2-[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-2-ol; [4-Cloro-2-(3-metoxi-2- metilfenoxi)-5-metilbencil]metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; 1 -[3-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(1 -metil-1 H-indol-4-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-3-metoxi-2-met¡lfenoxi)-5-fluorobenciTJmetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; 6-Cloro-3-(5-cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Cloro-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; [4-Bromo-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-metilbenciljmetilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-metilbenciljmetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonil-5-metilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfinil-5-metilbenciljmetilaminá; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencil]metilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimétilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]etanol; [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]metanol; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4- (pirrolidina-1 -sulfonil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metoximetilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1 -metoxietil)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]prop-2-in-1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]pent-4-en-1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-3-fenil-prop-2-in- 1 -ol; y [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-(2- metoxifenil)metanol.
5.- El antagonista de 5HT2 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado entre el grupo constituido por: (S)-1 -[2-Fluoro-5-(7-fluoroindan-4-iloxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; 1 -[3-(2-Cloro-4-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; 1 -[3-(2-Cloro-4-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-2-metil-prop-2-en- 1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]but-3-en-1 -ol; [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil](3-fluorofenil)metanol; 1 -[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [2-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-(1-metoxipropil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-4-(1 -mmeettooxxiipprrooppiiDl)bbeenncciilll]mmeettiillaammiinnaa;; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-f luorof enoxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]dimetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4- metilbenciljmetilamina; {1 -[4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}metilamina; {1-[4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}dimetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-metilbenciljmetilamina; [5-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4.5-dimetilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metoxibencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-propilsulfanilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-isopropilsulfanilbenciljmetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-2-f luorofenoxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-f luoro-3-metilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; [4-(Butano-1 -sulfonil)-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-(propano-1 - sulfonil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2-f luorofenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(1 ,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-6-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(7-fluoroindan-4-iloxi)bencil]metilamina; [2-(lndan-5-iloxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; [4-Metanosulfonil-2- (naftalen-2-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)bencil]metilamina; [2-(4-Clorofenox¡)-4- etilsulfanilbenciljmetilamina; 4-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Bromo-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)-5- fluorobenciljmetilamina; y [4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)-5-metilbencil]metilamina.
6.- Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad simultánea, distimia, trastorno de estrés postraumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), OCD con síndrome de Tourette comórbido, trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, convulsiones, disquinesia, síntomas de enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de convulsiones que se producen por epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, síncopes, hipoquinesia, traumas craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, síndrome premenstrual (PMS) asociado a trastorno de estado de ánimo y apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de la conducta de alimentación, bloqueo de apetencia de carbohidratos, trastorno disfórico de fase tardía del lúteo, síntomas asociados a la abstinencia del tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, dependencias y adicciones químicas seleccionadas entre dependencias sobre, o adicciones a productos de nicotina o de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; juego patológico; tricotilomanía; cefalea, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactivididad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende una cantidad del antagonista de 5HT2 de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7.- El uso del antagonista de 5HT2 de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de tal trastorno o afección de tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad simultánea, distimia, trastorno de estrés postraumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), OCD con síndrome de Tourette comórbido, trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, convulsiones, disquinesia, síntomas de enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de convulsiones que se producen por epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, síncopes, hipoquinesia, traumas craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, síndrome premenstrual (PMS) asociado a trastorno de estado de ánimo y apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de la conducta de alimentación, bloqueo de apetencia de carbohidratos, trastorno disfórico de fase tardía del lúteo, síntomas asociados a la abstinencia del tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, dependencias y adicciones químicas seleccionadas entre dependencias sobre, o adicciones a productos de nicotina o de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; juego patológico; tricotilomanía; cefalea, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactivididad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette.
8.- El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicha enfermedad o trastorno es depresión.
9.- El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde el antagonista de 5HT2 se selecciona entre el grupo constituido por: Sal clorhidrato de [4-cloro-5-fluoro-2-(3-metoxi-2- metilfenoxi)bencil]metilamina; 3-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Bromo-2-(3-metoxi-2- metilfenoxi)bencil]metilamina; 2-[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-2-ol; [4-Cloro-2-(3-metoxi-2- metilfenoxi)-5-metilbenciljmetilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; 1 -[3-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-4- metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(1 -metil-1 H-indol-4-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; 6-Cloro-3-(5-cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Cloro-2-(3-metox¡-2-metilfenoxi)bencil]metilamina; [4-Bromo-2-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-5-metilbenciljmetilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilaminá; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-metilbenciljmetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfonil-5-metilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metanosulfinil-5-metilbenciljmetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)bencil]metilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]etanol; [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]metanol; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(pirrolidina-1 -sulfonil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metoximetilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-(1 -metoxietil)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]prop-2-in-1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]pent-4-en-1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-3-fenil-prop-2-in- 1 -ol; y [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-(2- metoxifenil)metanol.
10.- El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde el antagonista de 5HT2 se selecciona entre el grupo constituido por: [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]-2-metil-prop-2-en- 1 -ol; 1 -[3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]but-3-en-1 -ol; [3-(4-Cloro-2,3-dimetilfenoxi)-4-metilaminometilfenil](3-fluorofenil)metanol; 1-[3-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [2-(3-Metoxi-2-metilfenoxi)-4-( 1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-3-metoxi-2-metilfenoxi)-4-( 1 -metoxipropil)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-f luorobenciljdimetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-f luoro-4-metilbenciljmetilamina; {1 -[4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}metilamina; {1 -[4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}dimetilamina; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenox¡)-5-metilbenciljmetilamina; [5-Cloro-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4.5-dimetilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metoxibencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilbencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-propilsulfanilbenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-isopropilsulfanilbenciljmetilamina; [4-Bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencil]metilam¡na; [4-Cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-3-metilfenoxi)-5-fluorobenciljmetilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; [4-(Butano-1 -sulfonil)-2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-5-fluoro-4- (propano-1 - sulfonil)bencil]metilamina; [2-(4-Cloro-2-fluoro-3-metilfenoxi)-4-metanosulfonilbenciljmetilamina; 1-[3-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-4-metilaminometilfenil]propan-1 -ol; [4-Cloro-2-(1 ,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-6-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-iloxi)bencil]metilamina: [4-Cloro-2-(7-fluoroindan-4-iloxi)bencil]metilamina; [2-(lndan-5-iloxi)-4-metanosulfonilbencil]metilamina; [4-Metanosulfonil-2- (naftalen-2-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)bencil]metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4-etilsulfanilbenciljmetilamina; 4-(5-Cloro-4-fluoro-2-metilaminometilfenoxi)-2-metilfenol; [4-Bromo-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)bencil]metilamina; [4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)-5- fluorobenciljmetilamina; y [4-Cloro-2-(1 ,4-dimetil-1 H-indol-5-iloxi)-5-metilbencil]metilamina.
11.- Una composición farmacéutica útil para tratar una afección o trastorno que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que incluye: a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) un compuesto de fórmula la, Ib, o le, de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un inhibidor de la recaptación de 5HT, preferiblemente sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un inhibidor de la recaptación de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el inhibidor de la recaptación de norepinefrina se selecciona entre el grupo constituido por reboxetina racémica, [S,S]reboxetina, amoxapina, y maprotilina, en el que las cantidades del compuesto de fórmula la, Ib, o le y del inhibidor de la recaptación de 5-HT son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
12.- El uso de un compuesto de fórmula la, Ib, o le, de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la recaptación de 5HT, preferiblemente sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un inhibidor de la recaptación de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el inhibidor de la recaptación de norepinefrina se selecciona entre el grupo constituido por reboxetina racémica, [S,S]reboxetina, amoxapina, y maprotilina, en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
13.- El uso de un antagonista de 5HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto de fórmula la, Ib, o le, de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
14.- Una composición farmacéutica útil para tratar un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que incluye: a) un antagonista de 5HTIA, O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un compuesto de fórmula la, Ib, o le, de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades del antagonista de 5-HT1A y del compuesto de fórmula la, Ib, o le son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de fórmula la, Ib o le y a las composiciones farmacéuticas de los mismos o un profármaco de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en los que los grupos R se han definido en la memoria descriptiva; y en los que la línea de puntos representa un doble enlace opcional; la invención también se refiere a procedimientos de tratamiento, de diagnóstico, y de prevención de trastornos del sistema nervioso central que están asociados a los receptores de 5HT, incluyendo obesidad, trastorno de déficit de atención, migraña, depresión, epilepsia, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, abstinencia de abuso de drogas, dolor, esquizofrenia, trastornos relacionados con estrés, trastorno de pánico, trastornos del sueño, fobias, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmune, disfunción gastrointestinal inducida por estrés, disfunción cardiovascular inducida por estrés, y disfunción sexual. PFIZER P07/206F
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