JP4439266B2 - 2−オキサゾールアミンおよび5−ht2b受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Description
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R1およびR4のうちのもう一方は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である;
R2およびR3は、
(i)独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6(ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである)から選ばれるか、または
(ii)それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している;
ただし、R1、R2およびR3がHである場合には、R4は
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R1およびR4のうちのもう一方は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である;
R2およびR3は、
(i)独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6(ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである)から選ばれるか、または
(ii)それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している;
ただし、R4がナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルである場合には、R1およびR2は水素であり、R3は水素または
C1-6 アルキル基: 本明細書中で用いる「C1-6アルキル」なる語は、飽和または不飽和でありうる、1〜6個の炭素原子を有する非環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。
N1:ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール) (C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール) (C5)、ピペリジン (C6)、ジヒドロピリジン (C6)、テトラヒドロピリジン (C6)、アゼピン (C7);
N2:イミダゾリジン (C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン) (C5)、イミダゾリン (C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール) (C5)、ピペラジン (C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール (C5)、ジヒドロオキサゾール (C5)、テトラヒドロイソオキサゾール (C5)、ジヒドロイソオキサゾール (C5)、モルホリン (C6)、テトラヒドロオキサジン (C6)、ジヒドロオキサジン (C6)、オキサジン (C6);
N1S1:チアゾリン (C5)、チアゾリジン (C5)、チオモルホリン (C6);
N2O1:オキサジアジン (C6);
N1O1S1:オキサチアジン (C6)。
ベンゾフラン (O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール (N1)、イソインドール (N1)、インドリジン (N1)、インドリン (N1)、イソインドリン (N1)、プリン (N4) (例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール (N2)、インダゾール (N2)、ベンゾオキサゾール (N1O1)、ベンゾイソオキサゾール (N1O1)、ベンゾジオキソール (O2)、ベンゾフラザン (N2O1)、ベンゾトリアゾール (N3)、ベンゾチオフェン (S1)、ベンゾチアゾール (N1S1)、ベンゾチアジアゾール (N2S) に由来するC9ヘテロアリール基(2個の縮合環を有するもの);
クロメン (O1)、イソクロメン (O1)、クロマン (O1)、イソクロマン (O1)、ベンゾジオキサン (O2)、キノリン (N1)、イソキノリン (N1)、キノリジン (N1)、ベンゾオキサジン (N1O1)、ベンゾジアジン (N2)、ピリドピリジン (N2)、キノキサリン (N2)、キナゾリン (N2)、シンノリン (N2)、フタラジン (N2)、ナフチリジン (N2)、プテリジン (N4) に由来するC10ヘテロアリール基(2個の縮合環を有するもの);
ベンゾアゼピン (N1)、5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン (N1O1) に由来するC11ヘテロアリール基(2個の縮合環を有するもの);
カルバゾール (N1)、ジベンゾフラン (O1)、ジベンゾチオフェン (S1)、カルボリン (N2)、ペリミジン (N2)、ピリドインドール (N2) に由来するC13ヘテロアリール基(3個の縮合環を有するもの);および
アクリジン (N1)、キサンテン (O1)、チオキサンテン (S1)、オキサントレン (O2)、フェノキサチイン (O1S1)、フェナジン (N2)、フェノキサジン (N1O1)、フェノチアジン (N1S1)、チアントレン (S2)、フェナントリジン (N1)、フェナントロリン (N2)、フェナジン (N2) に由来するC14ヘテロアリール基(3個の縮合環を有するもの)。
C1-20アルキル基: 本明細書中で用いる「C1-20アルキル」なる語は、脂肪族または脂環式でありうる、また、飽和、部分不飽和または完全不飽和でありうる、(特に示されていない限り)1〜20個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。したがって、「アルキル」なる語は、後記のアルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルのサブクラスを含む。
N1: アジリジン (C3)、アゼチジン (C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール) (C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン (C6)、ジヒドロピリジン (C6)、テトラヒドロピリジン (C6)、アゼピン (C7);
O1: オキシラン (C3)、オキセタン (C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン) (C5)、オキソール(ジヒドロフラン) (C5)、オキサン(テトラヒドロピラン) (C6)、ジヒドロピラン (C6)、ピラン (C6)、オキセピン (C7);
S1: チイラン (C3)、チエタン (C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン) (C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン) (C6)、チエパン (C7);
O2: ジオキソラン (C5)、ジオキサン (C6) およびジオキセパン (C7);
O3: トリオキサン (C6);
N2: イミダゾリジン (C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン) (C5)、イミダゾリン (C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール) (C5)、ピペラジン (C6);
N1O1: テトラヒドロオキサゾール (C5)、ジヒドロオキサゾール (C5)、テトラヒドロイソオキサゾール (C5)、ジヒドロイソオキサゾール (C5)、モルホリン (C6)、テトラヒドロオキサジン (C6)、ジヒドロオキサジン (C6)、オキサジン (C6);
N1S1: チアゾリン (C5)、チアゾリジン (C5)、チオモルホリン (C6);
N2O1: オキサジアジン (C6);
O1S1: オキサチオール (C5) およびオキサチアン(チオキサン) (C6);ならびに
N1O1S1: オキサチアジン (C6)。
ヒドロキシ: -OH
エーテル: -OR、ここで、Rは、エーテル置換基、例えばC1-7アルキル基(後記のとおり、C1-7アルコキシ基とも称される)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される)またはC5-20アリール基(C5-20アリールオキシ基とも称される)、好ましくはC1-7アルキル基である。
チオン(チオケトン): =S
イミノ(イミン): =NR、ここで、Rはイミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。イミノ基の具体例には、=NH、=NMe、=NEtおよび=NPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
アシル(ケト): -C(=O)R、ここで、Rはアシル置換基、例えばC1-7アルキル基(C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも称される)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルアシルとも称される)またはC5-20アリール基(C5-20アリールアシルとも称される)、好ましくはC1-7アルキル基である。アシル基の具体例には、-C(=O)CH3(アセチル)、-C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、-C(=O)C(CH3)3 (t-ブチル)および-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
チオカルボキシ(チオカルボン酸): -C(=S)SH
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸): -C(=O)SH
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸): -C(=S)OH
イミド酸: -C(=NH)OH
ヒドロキサム酸: -C(=NOH)OH
エステル(カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル): -C(=O)OR、ここで、Rはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の具体例には、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3および-C(=O)Ophが含まれる。
ニトロソ: -NO
シアノ(ニトリル、カルボニトリル): -CN
スルフヒドリル(チオール、メルカプト): -SH
チオエーテル(スルフィド): -SR、ここで、Rはチオエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基(C1-7アルキルチオ基とも称される)、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。C1-7アルキルチオ基の具体例には、-SCH3 および-SCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルホン酸(スルホ): -S(=O)2OH、-SO3H
スルフィナート(スルフィン酸エステル): -S(=O)OR、ここで、Rはスルフィナート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィナート基の具体例には、-S(=O)OCH3(メトキシスルフィニル;メチルスルフィナート)および-S(=O)OCH2CH3 (エトキシスルフィニル;エチルスルフィナート)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
前記の置換基自体は、適当な場合には、それら自体の1以上により更に置換されていてもよい。
特に示さない限り、前記のものには、これらの置換基のよく知られたイオン形態、塩形態、溶媒和形態および保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸(-COOH)に対する言及は、陰イオン(カルボキシラート)形態(-COO-)、その塩または溶媒和物、および通常の保護形態をも含む。同様に、アミノ基に対する言及は、プロトン化形態(-N+HR1R2)、該アミノ基の塩または溶媒和物、例えば塩酸塩、およびアミノ基の通常の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基に対する言及は、陰イオン形態(-O-)、その塩または溶媒和物、およびヒドロキシル基の通常の保護形態をも含む。
ある化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体またはアノマーとして存在しうる。それらには、シスおよびトランス型;EおよびZ型;c、tおよびr型;エンドおよびエキソ型;R、Sおよびメソ型;DおよびL型;dおよびl型;(+)および(-)型;ケト、エノールおよびエノラート型;シンおよびアンチ型;シンクリナルおよびアンチクリナル型;αおよびβ型;アキシアルおよびエクアトリアル型;舟、椅子、ねじれ、封筒および半椅子(halfchair)型;ならびにこれらの組合せが含まれ、以下、それらを「異性体」(または「異性型」)と総称することとする。
組成物は、任意の適当な投与経路および投与手段に適するように製剤化することができる。製薬上許容される担体または希釈剤には、経口、直腸、鼻腔、局所(頬側および舌下を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外)投与に適した製剤に用いられるものが含まれる。該製剤は単位投与形として簡便に提供され、薬学分野でよく知られた方法のいずれかにより製造されうる。そのような方法は、1以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを合する工程を含む。一般には、該製剤は、有効成分を液体担体または微細化固体担体またはそれらの両方と均一かつ十分に合し、ついで必要に応じて該産物を成型することにより製造される。
便宜上、多数の化学式の一部は周知の略語を使用して表されており、それには以下のものが含まれる(限定されるものではない):メチル (Me)、エチル (Et)、n-プロピル (nPr)、iso-プロピル (iPr)、n-ブチル (nBu)、sec-ブチル (sBu)、iso-ブチル (iBu)、tert-ブチル (tBu)、n-ヘキシル (nHex)、シクロヘキシル (cHex)、フェニル (Ph)、ビフェニル (biPh)、ベンジル (Bn)、ナフチル (naph)、メトキシ (MeO)、エトキシ (EtO)、ベンゾイル (Bz)、およびアセチル (Ac)。
R4が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基であり、R2およびR3の少なくとも一方が水素であり、R1が水素である式Iの化合物は、Cockerill(Cockerill, A.F.ら, Synthesis, 1976, 591-593)により開示されている経路に従い合成することができる。
同様にして、C9-14アリール基ではないR1/R4基を更なる反応に付して、別の置換パターンを得ることが可能である。
以下の好ましい形態は互いに組合わされることが可能であり、本発明の各態様ごとに異なりうる。
また、該C9-14アリール基はオキソ置換基を含有しないことが好ましい。
1-(α-ブロモ)アセチルナフタレン (10.3g) および酢酸ナトリウム (3.3g) を無水エタノール (55ml) 中、還流下で16時間沸騰させた。該混合物を冷却し、ジクロロメタン-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の20〜50% 酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を油 (5.4g)として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.3 (3H, s); 5.3 (2H, s); 7.5-7.7 (3H, m); 7.9 (2H, t); 8.1 (1H, d); 8.65 (1H, d)。
1-(α-アセトキシ)アセチルナフタレン (5.4g)、IMS (60ml) および塩酸 (1M; 50ml)の混合物を還流下で6時間沸騰させた。該混合物を冷却し、酢酸エチル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を油 (4.3g)として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.7 (1H, broad s); 4.95 (2H, s); 7.55-7.9 (5H, m); 8.1 (1H, d); 8.9 (1H, d)。
1-(α-ヒドロキシ)アセチルナフタレン (A)(4.2g) およびシアナミド (1.3g)を無水エタノール中で3日間、還流沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。該残渣を酢酸エチルに溶解し、1M 塩酸で洗浄した。該水層を酢酸エチルで1回逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (1)(0.4g; m.p.155-162℃C) を得た。1H NMR (d6-DMSO, δ): 6.9 (2H, broad s); 7.25 (1H, s); 7.5-7.7 (4H, m); 7.85 (1H, d); 7.95 (1H, m); 8.3 (1H, m)。
質量スペクトル (m/z): 211 (M+H)+
微量分析: C 予想値 74.27 実測値 73.87; H 予想値 4.79 実測値 5.15; N 予想値 13.32 実測値 12.60
1H NMR (CDCl3, δ): 3.05 (3H, d); 5.1 (1H, broad s); 7.4 (1H, s); 7.5 (3H, m); 7.75 (2H, d); 7.9 (2H, m); 8.4 (1H, m)
質量スペクトル(m/z): 225 (M+H)+
微量分析: C 予想値 74.98 実測値 74.70; H 予想値 5.39 実測値 5.40; N 予想値 12.49 実測値 12.35
無水テトラヒドロフラン (50ml)中の1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノン (4.0g)の溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (8.0g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで石油エーテル-炭酸ナトリウム水溶液に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗2-ブロモ-1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノン (5.7g)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.0 (3H, d); 4.9 (1H, q); 7.45-7.7 (3H, m); 7.9 (2H, t); 8.05 (1H, d); 8.45 (1H, d)
2-ブロモ-1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノン (2g) および酢酸ナトリウム (0.63g)を無水エタノール (10ml)中、還流下で16時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。該残渣を酢酸エチル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50% ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を油 (0.75g)として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.5 (3H, d); 2.2 (3H, s); 6.0 (1H, q); 7.5-7.7 (3H, m); 7.85-8.05 (3H, m); 8.4 (1H, d)
2-アセトキシ-1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノン (2.6g)、IMS (30ml) および塩酸 (1M; 22ml)の混合物を還流下で4時間沸騰させた。該混合物を冷却し、ブラインに加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オンおよび1-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (B) を油 (2.2g)として得た。この物質の一部 (0.5g)をテトラヒドロフラン (2ml)に溶解し、これにシアナミド (0.11g)、水 (2ml) および水酸化ナトリウム溶液 (2M; 0.25ml)を加えた。該混合物を激しく16時間撹拌し、ついでテトラヒドロフラン (10ml)を加えた。該混合物を40℃に30分間加熱し、冷却し、さらに6時間放置した。ブラインを加え、該混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50% 酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (3)(0.13g; m.p.187-189℃)を得た。
1H NMR (d6-DMSO, δ): 2.0 (3H, s); 6.7 (2H, broad s); 7.5 (4H, m); 7.95 (3H, m)
質量スペクトル (m/z): 225 (M+H)+
微量分析: (0.1 molの水に関して) C 予想値 74.38 実測値 74.68; H 予想値 5.44 実測値 5.56; N 予想値 12.39 実測値 12.03
1-アセチル-4-フルオロナフタレン (2.1g)の無水テトラヒドロフラン (20ml)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (4.2g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで石油エーテル-炭酸ナトリウム水溶液に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗1-(α-ブロモ)アセチル-4-フルオロナフタレン (4.1g)を得た。酢酸ナトリウム (4.0g) および無水エタノール (100ml)を加え、得られた混合物を無水エタノール (100ml)中、還流下で20時間沸騰させた。該混合物を冷却し、水に加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。水性IMSでの該残渣の再結晶の後、表題化合物 (1.25g)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.3 (3H, s); 5.3 (2H, s); 7.15 (1H, m); 7.65 (2H, m); 7.9 (1H, m); 8.15 (1H, d); 8.75 (1H, d)
1-(α-アセトキシ)アセチル-4-フルオロナフタレン (1.1g)、IMS (20ml)および塩酸 (1M; 20ml)の混合物を還流下で20時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50% クロロホルム中での該残渣のクロマトグラフィーは粗1-(α-ヒドロキシ)アセチル-4-フルオロナフタレン (C)(0.55g)を得た。シアナミド (0.15g) および無水エタノール (5ml)を加え、得られた混合物を還流下で2日間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50% 酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (4)(0.1g; m.p.171-174℃)を得た。
1H NMR (d6-DMSO, δ): 6.9 (2H, broad s); 7.2 (1H, s); 7.4 (1H, m); 7.6 (1H, m); 7.7 (2H, m); 8.1 (1H, m); 8.35 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 229 (M+H)+
1-アセチル-7-ブロモナフタレン (5g)の無水テトラヒドロフラン (50ml)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (8.4g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで石油エーテル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗1-(α-ブロモ)アセチル-7-ブロモナフタレン (7g)を得た。酢酸ナトリウム (2.35g) および無水エタノール (30ml)を加え、得られた混合物を還流下で20時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、水-クロロホルムに分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルでの該残渣の再結晶の後、表題化合物を得た (1.1g)。石油エーテル中の50% ジクロロメタン中の蒸発させた母液のシリカゲルカラムクロマトグラフィーは更に2gの表題化合物を与えた。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.25 (3H, s); 5.3 (2H, s); 7.5-8.1 (5H, m); 8.9 (1H, broad s)
1-(α-アセトキシ)アセチル-7-ブロモナフタレン (3g)、IMS (100ml) および塩酸 (2M; 25ml)の混合物を還流下で70分間沸騰させた。該混合物を冷却し、蒸発させ、該残渣を酢酸エチル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン (4.3g)中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、中間体1-(α-ヒドロキシ)アセチル-7-ブロモナフタレン (D)を得た。
1H NMR (CDCl3/d6-DMSO, δ): 5.7 (2H, broad s); 7.0 (1H, s); 7.4-7.75 (5H, m); 8.4 (1H, broad s)
質量スペクトル (m/z): 289, 290 (M+H)+
微量分析: C 予想値 54.00 実測値 53.96; H 予想値 3.14 実測値 3.13; N 予想値 9.69 実測値 9.51
実施例5aと同様にして、2-メチル-1-アセチルナフタレン (4g)から1-(α-ブロモ)アセチル-2-メチルナフタレン (5.7g)を合成した。
1-(α-ブロモ)アセチル-2-メチルナフタレン (5.7g) および酢酸ナトリウム (2.5g)を無水ジメチルホルムアミド (20ml)中、110℃で5時間撹拌した。該混合物を冷却し、水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を油 (3.7g)として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.2 (3H, s); 2.4 (3H, s); 5.0 (2H, s); 7.3-7.9 (6H, m)
1-(α-アセトキシ)アセチル-2-メチルナフタレン (3.7g)、IMS (60ml) および塩酸 (2M; 25ml)の混合物を還流下で3時間沸騰させた。該混合物を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル-ブラインに分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を油 (2.8g)として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.4 (3H, s); 3.45 (1H, t); 4.65 (2H, d); 7.35-7.9 (6H, m)
1-(α-ヒドロキシ)アセチル-2-メチルナフタレン (E)(2.8g) およびシアナミド (0.71g)を無水エタノール (10ml)中で16時間、還流沸騰させた。該エタノールを留去し、該残渣を105℃で更に24時間撹拌した。該混合物を冷却し、クロロホルム (15ml)中でトリチュレーションし、濾過した。該クロロホルム溶液を石油エーテル中の50% 酢酸エチル中のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、表題化合物 (6)を淡黄色固体 (0.36g; 130℃でゆっくり融解する)として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.45 (3H, s); 4.75 (2H, broad s); 6.8 (1H, s): 7.35-7.9 (6H, s)。
微量分析: C 予想値 74.98 実測値 74.79; H 予想値 5.39 実測値 5.63; N 予想値 12.49 実測値 11.46
3-メチル-1-(ナフタ-1-イル)ブタン-1-オン (20g)の無水テトラヒドロフラン (150ml)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (35.7g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで石油エーテル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗2-ブロモ-3-メチル-1-(ナフタ-1-イル)ブタン-1-オンを得た。酢酸ナトリウム (7.7g) および無水ジメチルホルムアミド (40ml) を加え、得られた混合物を100℃で6時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチル-水に分配させた。該水層を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50% ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (8.4g)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.0 (6H, dd); 2.25 (3H, s); 2.25 (1H, m); 5.8 (1H, d); 7.6 (3H, m); 7.95 (3H, m); 8.4 (1H, d)
2-アセトキシ-3-メチル-1-(ナフタ-1-イル)ブタン-1-オン (8.4g)、IMS (200ml) および塩酸 (1M; 100ml)の混合物を還流下で4時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、ジクロロメタン-ブラインに分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗2-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレン-1-イル-ブタン-1-オンと1-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレン-1-イル-ブタン-2-オンとの混合物(F)(7.4g)を得た。シアナミド (1.3g) および無水エタノール (50ml)を加え、得られた混合物を還流下で96時間沸騰させた。冷却後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を115℃で更に48時間加熱した。該混合物を冷却し、クロロホルム (80ml)でトリチュレーションし、濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の33% 酢酸エチル中での該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびジクロロメタン/石油エーテルでの再結晶の後、表題化合物 (7)を得た (0.26g; m.p. 127-129℃)。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.25 (6H, d); 2.85 (1H, septet); 5.2 (2H, broad s); 7.5 (4H, m); 7.9 (2H, m); 8.05 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 253 (M+H)+
微量分析: C 予想値 76.16 実測値 76.22; H 予想値 6.39 実測値 6.37; N 予想値 11.10 実測値 11.03
1H NMR (CDCl3, δ): 3.15 (6H, s); 7.5 (4H, m); 7.8 (3H, m); 8.45 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 239 (M+H)+
微量分析: C 予想値 75.61 実測値 75.54; H 予想値 5.92 実測値 5.99; N 予想値 11.76 実測値 11.56
1H NMR (CDCl3, δ): 2.4 (3H, broad s); 7.35 (1H, s); 7.55 (3H, m); 7.75 (1H, d); 7.9 (2H, t); 8.3 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 275 (M+Na)+
微量分析: (0.1 molの水に関して) C 予想値 70.91 実測値 70.93; H 予想値 4.84 実測値 4.86; N 予想値 11.03 実測値 10.99
1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (26 g)の0℃のテトラヒドロフラン (200mL)溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (50 g)を加えた。該混合物を0℃で10分間、ついで室温で4.5時間撹拌した。該混合物を水 (200mL)で洗浄し、該水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を水 (200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して濃緑色の粘着性固体を得た。該粘着性固体をジエチルエーテル (100mL)でトリチュレーションし、濾過して2,2-ジブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (12.6 g, 35%)をオフホワイト色の固体として得た。該濾液を蒸発させて濃緑色の油を得、シクロヘキサン中の40%から60%までのジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (15.8 g, 44%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, m), 4.2 (2H, m), 4.5 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.4 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.8 (2H, m), 7.9 (1H, m)
2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (7.0 g)、酢酸ナトリウム (2.0 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (80 mL)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン (60 mL)-水 (60 mL)に分配させた。有機層を水 (60 mL)、ブライン (60 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、酢酸 2-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (6.1 g, 94%)を濃赤色の油として得た。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.2 (3H, s), 4.2 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 7.2 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.35 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, m)
酢酸 2-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (6.1 g)、工業用メチル化エチルアルコール (40 mL) および1M 塩酸 (30 mL)の溶液を還流温度で2時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去して褐色の油を得た。シクロヘキサン中の30%から40%までの酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製は1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (3.7 g, 71%)をオレンジ色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3): 1.4 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.5 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.2 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.9 (1H, d, J = 9.0 Hz)
1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (670 mg)、シアナミド (2.0 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (16 mL)の溶液を8本のマイクロ波 (microwave) バイアルに等分割した。これらのバイアルを250℃で加熱し、マイクロ波照射で600秒間処理した。該バイアルのそれぞれの内容物を丸底フラスコ内に集め、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。該残渣を酢酸エチル (80 mL)-水 (80 mL)に分配させた。有機層を水 (2×80 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して濃褐色のガムを得た。カラムクロマトグラフィーによる精製は4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (1.15 g, 28%)を褐色結晶性固体として与えた。1H NMR (DMSO-D6): 1.3 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.2 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (2H, br s), 6.9 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.85 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 8.6 Hz). 質量スペクトル (m/z): 255 (M+H)+
1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (37.8 g)の0℃の1,2-ジメトキシエタン (350 mL)溶液に、フェニル トリメチルアンモニウム トリブロミド (83 g)を加えた。該混合物を0℃で10分間、ついで室温で24時間撹拌した。該混合物を水 (500 mL)で洗浄し、水相を酢酸エチル (2 × 500 mL)で抽出した。合わせた有機物を水 (2 × 200 mL)、ブライン (500 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去してオレンジ色のガムを得た。該ガムをジエチルエーテルでトリチュレーションし、濾過して2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (39.8 g, 74%)をオレンジ色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 5.35 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.4 (1H, d, J = 7.9 Hz)
2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (20 g)、酢酸ナトリウム (7.8 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (300 mL)の混合物を80℃で18時間加熱した。室温に冷却後、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン (300 mL)-水 (300 mL)に分配させた。有機相を水 (300 mL)、ブライン (300 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して酢酸 1-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 1-メチル-2-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-エチル エステル (2:1 混合物) (9.0 g, 49%)を褐色油として得た。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.2 (3H, s), 5.95 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, s), 7.45-7.60 (7H, m), 7.85-7.90 (4H, m), 8.0 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.1 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz)
酢酸 1-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 1-メチル-2-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-エチル エステル (2:1 混合物) (16.7 g)、エタノール (300 mL) ならびに1M 塩酸 (150 mL)の溶液を還流温度で4時間加熱した。室温に冷却した後、エタノールを減圧下で除去し、水相をジクロロメタン (200 mL)で抽出した。有機相を水 (2 × 150 mL), ブライン (2 × 150 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して1-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-2-オン および2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (4:1 混合物) (12.0 g, 87%)をオレンジ色の油として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.2 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.0 (3H, s), 5.0 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45-8.20 (10H, m)
1-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-2-オン および2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (4:1 混合物) (2.0 g)、シアナミド (1.3 g) ならびにN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)の溶液を10本のマイクロ波 (microwave) バイアルに等分割した。これらのバイアルを200℃で加熱し、マイクロ波照射で15分間処理した。該バイアルのそれぞれの内容物を丸底フラスコ内に集め、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。該残渣を酢酸エチル (100 mL)-水 (100 mL)に分配させた。有機層を水 (2×100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して濃褐色のガムを得た。カラムクロマトグラフィーによる精製は4-メチル-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (3)(602 mg, 43%)を褐色固体として与えた。1H NMR (DMSO-D6): 1.95 (3H, s), 6.65 (2H, br s), 7.4-7.5 (4H, m), 7.85-7.95 (3H, s)。質量スペクトル (m/z): 225 (M+H)+
実施例16A(a)の方法に従い、(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オンから2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン (3.0 g, 93%)を緑色固体として製造した。1H NMR (CDCl3): 1.9 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.9 (3H, s), 5.25 (1H, q, J =6.8 Hz), 7.25 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.9 (1H, d, J = 9.2 Hz)
実施例16A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オンから酢酸 1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 2-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル エステル (3:1 混合物) (1.95 g, 70%)を濃褐色ガムとして製造した。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.0 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.0 (3H, s), 5.25 (1H, s), 5.9 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.2-8.0 (12H, m)
実施例16A(c)の方法に従い、酢酸 1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 2-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル エステル (3:1 混合物)から2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン および1-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-2-オン (4.5:1 混合物) (580 mg, 59%)をオレンジ色固体として製造した。1H NMR (CDCl3): 1.3 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.0 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.9 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.2 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.0 (1H, m), 5.9 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.6 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90-7.95 (2H, m)
実施例16A(a)の方法に従い、1-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-2-オン および2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン (4.5:1 混合物)から5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (26)(35 mg, 5%)を白色固体として製造した。1H NMR (DMSO-D6): 1.9 (3H, s), 3.9 (3H, s), 7.4 (1H, ddd, J = 8.1, 6.8, 1.3 Hz), 7.5 (1H, ddd, J = 8.5, 6.8, 1.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.7 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.1 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.1 (2H, br s)。質量スペクトル (m/z): 255 (M+H)+
2-アミノ-5-メチル-オキサゾール-4-オン (7.9 g)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン (20 mg)、ジ-tert-ブチルジカルボナート (16.6 g)、トリエチルアミン (21 mL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (80 mL)の溶液を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色固体をジエチルエーテルで洗浄して(5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (8.3 g, 68%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.4 (9H, br s), 3.0 (1H, s), 4.8 (1H, q, J = 7.0 Hz); 質量スペクトル (m/z): 215 (M+H)+
(5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (4.0 g)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (4.7 mL)、2,6-ルチジン (4.4 mL) およびジクロロメタン (50 mL)の溶液を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色固体をエタノールで洗浄してトリフルオロメエタンスルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-オキサゾール-4-イル エステル (2.0 g, 31%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.5 (9H, s), 2.3 (3H, s), 7.55 (1H, br s); 質量スペクトル (m/z): 347 (M+H)+
トリフルオロメエタンスルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-オキサゾール-4-イル エステル (100 mg)、1-ナフタレンホウ酸 (61 mg) パラジウム (0) テトラキス(トリフェニルホスフィン) (17 mg)、酢酸カリウム (85 mg) および1,4-ジオキサン (5 mL)の混合物を180℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油にジクロロメタン(18 mL) およびトリフルオロ酢酸 (2 mL)を加えた。該混合物を室温で1時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で除去し、得られた油を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して褐色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製は5-メチル-4-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (30)(9 mg, 14%)を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-D6): 2.15 (3H, s), 6.5 (2H, br s), 7.4-7.5 (4H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.2 (1H, m)。質量スペクトル (m/z): 225 (M+H)+
氷/塩で冷却された、1-フルオロナフタレン (5.1g)の無水ジクロロメタン (20ml)溶液に、塩化アルミニウム (5.6g)を加えた。5分後、イソバレリル クロリド (4.2g)の無水ジクロロメタン (5ml)溶液を20分にわたり滴下した。該混合物を室温で一晩加温し、ついで、氷水とジクロロメタンとの激しく撹拌された混合物に注意深く加えた。有機層を分離し、メタノールで清澄化し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の20〜40% ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (7g)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.95 (6H, d); 2.3 (1H, septet); 2.9 (2H, d); 5.8 (1H, d); 7.05 (1H, dd); 7.6 (2H, m); 7.8 (1H, m); 8.1 (1H, d); 8.65 (1H, d)
3-メチル-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)ブタン-1-オン (7g)の無水テトラヒドロフラン (80ml)溶液に、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド (11.5g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、石油エーテル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗2-ブロモ-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)-3-メチルブタン-1-オンを得た。酢酸ナトリウム (2.75g) および無水ジメチルホルムアミド (30ml)を加え、得られた混合物を80℃で5時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチル-水に分配させた。水層を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の30〜100% ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (4.8g)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.95 (6H, t); 2.2 (3H, s); 2.2 (1H, m); 5.7 (1H, d); 7.2 (1H, dd); 7.65 (2H, m); 7.95-8.2 (2H, m); 8.5 (1H, m)
2-アセトキシ-3-メチル-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)ブタン-1-オン (4.8g)、IMS (100ml) および塩酸 (1M; 70ml)の混合物を還流下で4時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、ジクロロメタン-ブラインに分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を石油エーテル中の66〜100% ジクロロメタン中でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)ブタン-1-オンと1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)ブタン-2-オンとの混合物 (3.2g)を得た。シアナミド (0.65g) および無水エタノール (10ml)を加え、得られた混合物を還流下で48時間沸騰させた。冷却後、揮発物を真空中で除去し、残渣を110℃で更に48時間加熱した。該混合物を冷却し、クロロホルム (100ml)でトリチュレーションし、濾過した。該濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50% 酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (0.25g; m.p. 141℃, 125℃から軟化)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.2 (6H, d); 2.8 (1H, septet); 4.9 (2H, broad s); 7.15 (2H, dd); 7.4 (2H, dd); 7.6 (2H, m); 7.95 (1H, m); 8.15 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 271.1 (M+H)+
微量分析: C 予想値 71.10 実測値 71.04; H 予想値 5.59 実測値 5.75; N 予想値 10.36 実測値 10.31
ヒトクローン化5-HT2B受容体に対する該化合物の結合アフィニティーを、以下のアッセイを用いて測定した。
クローン化5-HT2B受容体を発現するCHO-K1細胞を、400μg/mlのG418、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、2.5μg/ml フンジゾンおよび 1% ウシ胎仔血清を含有するUltra-CHO培地内に95/5% O2/CO2、37℃で維持した。該細胞を、0.25% トリプシンを使用して集め、800rpmで8分間遠心分離した。Dounceホモジナイザー(20ストローク)を使用して、1mM 二ナトリウムEDTAと1mM PMSFとを含有する450mM HEPESバッファー(pH 7)中で該細胞をホモジナイズした。該ホモジネートを2280rpm (1000g)、4℃で10分間遠心分離し、ついで上清をデカントにより取り出した。ペレットを前記のとおりに再ホモジナイズし、得られた上清を取り出し、既に得られたものと一緒にした。ついで、Sorvall遠心機を使用して、該上清溶液を18300rpm (40000g)、4℃で10分間遠心分離した。上清を取り出し、Ultra-turrax T25 Polytronを使用してペレットをpH 7.4の50mMバッファーに再懸濁させた後、前記のとおりに40000gで再び遠心分離した。この洗浄法を繰り返し、ついで該膜調製物を、使用するまで1mg/mlの濃度で-80℃で保存した。
ヒト5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対するリガンドの結合アフィニティーを、以下のアッセイを用いて測定した。ついでこれらの結果を用いて、5-HT2Aおよび5-HT2C受容体よりも5-HT2B受容体を優先する該試験化合物の選択性を測定した。
ヒト組織内の5-HT2B受容体における試験化合物のアフィニティーを測定するために、ヒト結腸平滑筋を使用するin vitro機能アッセイを行った。
次に、ヒトクローン化5-HT2B受容体を使用する、該受容体を遮断する化合物の能力を測定するためのin vitro機能アッセイを説明する。
Claims (12)
- 式Iの化合物またはその塩及び溶媒和物:
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびにハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる置換基により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R1およびR4のうちのもう一方は、少なくとも2つの融合された環を有する、ハロ、ヒドロキシ、C 1-4 アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC 1-4 アルキルから選ばれる置換基により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である;
R2およびR3は、独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6(ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる置換基により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである)から選ばれる;
ここで、該アルキル基は不飽和でありうる;
ただし、R4がナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルである場合には、R1およびR2は水素であり、R3は水素または
- R1およびR4のうちの一方が、Hならびにハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる置換基により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が、独立して、H、RおよびR'から選ばれる、請求項1または2に記載の化合物。
- C9-14カルボアリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がC9-14カルボアリール基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減される症状が、消化管の障害、胃運動性の障害、消化不良、G E R D、タキガストリア、疼痛、片頭痛/神経性疼痛、不安、抑うつ、良性前立腺肥大、睡眠障害、パニック障害、強迫性障害、アルコール中毒、高血圧、神経性食欲不振および持続勃起症、喘息および閉塞性気道疾患、失禁および膀胱機能不全、月経障害、早産、産後リモデリング、子宮内膜症および線維症等の子宮の障害ならびに肺高血圧から選択される、該症状の治療のための医薬の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 式Iの化合物またはその塩および溶媒和物:
R1およびR4のうちの一方は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる置換基により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R1およびR4のうちのもう一方は、少なくとも2つの融合された環を有する、ハロ、ヒドロキシ、C 1-4 アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC 1-4 アルキルから選ばれる置換基により置換されていてもよいC 9-14 カルボアリール基またはC 9-14 ヘテロアリール基である;
R2およびR3は、独立して、H、R、およびR'(ここで、Rは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる置換基により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである)から選ばれる;
ここで、該アルキル基は不飽和でありうる。]。 - R1およびR4のうちの一方が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる置換基により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項7に記載の化合物。
- R1およびR4のうちのもう一方が、ハロ、ヒドロキシ、C 1-4 アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC 1-4 アルキルから選ばれる置換基により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項7または8に記載の化合物。
- C 9-14 カルボアリール基またはC 9-14 ヘテロアリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がC 9-14 カルボアリール基またはC 9-14 ヘテロアリール基である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減される症状が、消化管の障害、胃運動性の障害、消化不良、G E R D、タキガストリア、疼痛、片頭痛/神経性疼痛、不安、抑うつ、良性前立腺肥大、睡眠障害、パニック障害、強迫性障害、アルコール中毒、高血圧、神経性食欲不振および持続勃起症、喘息および閉塞性気道疾患、失禁および膀胱機能不全、月経障害、早産、産後リモデリング、子宮内膜症および線維症等の子宮の障害ならびに肺高血圧から選択される、該症状の治療のための医薬の製造における請求項7〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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