DE60317632T2

DE60317632T2 - 2-oxazolamine und ihre verwendung als 5-ht2b-rezeptor-antagonisten

Info

Publication number: DE60317632T2
Application number: DE60317632T
Authority: DE
Inventors: Alexander William Royston OXFORD; Richard Anthony Sawston BORMAN; Robert Alexander Royston COLEMAN; Kenneth Lyle Linton CLARK; George Flex Meadow Harlow HYND; Janet Ann Flex Meadow Harlow ARCHER; Amanda Flex Meadow Harlow ALEY; Neil Victor Flex Meadow Harlow HARRIS
Original assignee: Asterand UK Ltd
Current assignee: Asterand UK Ltd
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2003-02-11
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2023-02-12
Also published as: AU2003207297A1; AU2003207297B2; US7429607B2; CN1633291A; JP2005528341A; IL163110A; EP1474140A1; EP1474140B1; KR20040084905A; WO2003068226A1; NZ534539A; MXPA04007738A; JP4439266B2; EA200401077A1; DE60317632D1; NO20043799L; NO327465B1; US20040010022A1; ZA200406010B; CA2472762A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-HT_2B-Rezeptorantagonisten, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Hintergrund der Erfindung
Serotonin, das auch als 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bezeichnet wird, ist ein Neurotransmitter mit gemischten und komplexen pharmakologischen Eigenschaften. 5-HT wirkt über eine Reihe einzelner 5-HT-Rezeptoren. Derzeit sind 14 Unterarten von Serotoninrezeptoren anerkannt und werden in 7 Familien, 5-HT₁ bis 5-HT₇, eingeteilt. Es ist bekannt, dass es innerhalb der 5-HT₂-Familie die Unterarten 5-HT_2A, 5-HT_2B und 5-HT_2C gibt. Die Nomenklatur und Klassifizierung der 5-HT-Rezeptoren wurde von Martin und Humphrey, Neuropharm. 33, 261-273 (1994), und Hoyer et al., Pharm. Rev. 46, 157-203 (1994), behandelt.
Es gibt Hinweise darauf, dass 5-HT_2B-Rezeptoren eine Rolle bei einer Reihe von medizinischen Erkrankungen spielen, weshalb die Wahrscheinlichkeit besteht, dass 5-HT_2B-Rezeptor-Antagonisten eine positive Wirkung auf Patienten haben, die an diesen Erkrankungen leiden. Diese Erkrankungen umfassen folgende, ohne darauf beschränkt zu sein: Leiden des Gastrointestinaltrakts, insbesondere Leiden, an denen eine veränderte Motilität involviert ist, und insbesondere das Reizdarmsyndrom ( WO 01/08668 ); gastrische Motilitätsleiden, Dyspepsie, GERD, Tachygastrie; Migräne/neurogene Schmerzen ( WO 97/44326 ); Schmerzen ( US 5.958.934 ); Angst ( WO 97/44326 ); Depression ( WO 97/44326 ); benigne Prostatahyperplasie ( US 5.958.934 ); Schlafstörungen ( WO 97/44326 ); Panikstörungen, Zwangsstörungen, Alkoholismus, Hypertension, Anorexia nervosa und Priapismus ( WO 97/44326 ); Asthma und obstruktiven Atemwegserkrankungen ( US 5.958.934 ); Inkontinenz und Blasendysfunktion ( WO 96/24351 ); Uteruserkrankungen wie z. B. Dysmenorrhoe, vorzeitige Wehen, postpartale Remodellierung, Endometriose und Fibrose; pulmonale Hypertension (J. M. Launay et al., Nature Medicine 8(10), 1129-1135 (2002)).
WO 97/44326 beschreibt Arylpyrimidinderivate und deren Verwendung als selektive 5-HT_2B-Antagonisten, Wenngleich diese Anmeldung eine Reihe von Verbindungen offenbart, ist es dennoch wünschenswert, weitere Verbindungsklassen zu finden, die als 5-HT_2B-Antagonisten und vorzugsweise selektiv gegen 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Leidens bereit, das durch den Antagonismus eines 5-HT_2B-Rezeptors gelindert wird, worin
einer von R¹ und R⁴ aus der aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloakyl, C_3-7Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
und der andere von R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R', SO₂R, C(=O)R, (CH₂)_nNR⁵R⁶ ausgewählt sind, worin n = 1 bis 4 ist und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus H und R ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist, und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren oder einer Therapie bereit, worin
einer von R¹ und R⁴ aus der aus gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
und der andere von R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R und R' ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I:
oder ein Salz oder Solvat davon bereit, worin
einer von R¹ und R⁴ aus der aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
und der andere von R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe ist, worin die C_9-14-Carboarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R', SO₂R, C(=O)R, (CH₂)_nNR⁵R⁶ ausgewählt sind, worin n = 1 bis 4 ist und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus H und R ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist, und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind;
mit der Maßgabe, dass, wenn R⁴ Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl ist, R¹ und R² Wasserstoff sind, R³ nicht Wasserstoff oder
ist.
Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I:
oder ein Salz oder Solvat davon bereit, worin
einer von R¹ und R⁴ aus der aus gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
und der andere von R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R und R' ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Ein fünfter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einem Therapieverfahren bereit, worin
R⁴ aus der aus H und gegebenenfalls substituiertem C₁_₅-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
und R¹ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R', SO₂R, C(=O)R, (CH₂)_nNR⁵R⁶ ausgewählt sind, worin n = 1 bis 4 ist und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus H und R ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist, und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Ein sechster Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I:
oder ein Salz oder Solvat davon bereit, worin
R⁴ aus der aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
und R¹ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe ist, worin die C_9-14-Carboarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R', SO₂R, C(=O)R, (CH₂)_nNR⁵R⁶ ausgewählt sind, worin n = 1 bis 4 ist und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus H und R ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist, und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Leiden, die durch den Antagonismus eines 5-HT-_2B-Rezeptors gelindert werden können, sind oben erläutert und umfassen insbesondere Leiden des Gastrointestinaltrakts.
Vorzugsweise sind die oben beschriebenen Verbindungen gegen den 5-HT_2A- und den 5-HT_2C-Rezeptor selektiv.
Definitionen
C_1-6-Alkylgruppe: Die Bezeichnung "C_1-6-Alkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom einer nichtzyklischen Kohlenwasserstoffverbindung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen erhalten wird und die gesättigt oder ungesättigt sein kann.
Beispiele für gesättigte C_1-6-Alkylgruppen umfassen Methyl (C₁); Ethyl (C₂); Propyl (C₃), das unverzweigt (n-Propyl) oder verzweigt (Isopropyl) sein kann; Butyl (C₄), das unverzweigt (n-Butyl) oder verzweigt (Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl) sein kann; Pentyl (C₅), das unverzweigt (n-Pentyl, Amyl) oder verzweigt (Isopentyl, Neopentyl) sein kann; Hexyl (C₆), das unverzweigt (n-Hexyl) oder verzweigt sein kann.
Beispiele für ungesättigte C_1-6-Alkylgruppen, die (wenn sie eine Doppelbindung umfassen) als C_1-6-Alkenyl oder (wenn sie eine Dreifachbindung umfassen) als C_1-6-Alkinyl bezeichnet werden können, umfassen Ethenyl (Vinyl, -CH=CH₂), Ethinyl (Ethinyl, -C=CH), 1-Propenyl (-CH=CH-CH₃), 2-Propenyl (Allyl, -CH-CH=CH₂), 2-Propinyl (Propargyl, -CH₂-C=CH), Isopropenyl (-C(CH₃)=CH₂), Butenyl (C₄), Pentenyl (C₅) und Hexenyl (C₆).
C_3-7-Cycloalkyl: Die Bezeichnung "C_3-7-Cycloalkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Alkylgruppe, die gleichzeitig eine Cyclylgruppe ist; d. h. eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem alizyklischen Ringatom einer zyklischen Kohlenwasserstoffverbindung (carbozyklischen Verbindung) erhalten wird, wobei diese Gruppierung 3 bis 7 Ringatome aufweist.
Beispiele für gesättigte Cycloalkylgruppen umfassen jene, die von Cyclopropan (C₃), Cyclobutan (C₄), Cyclopentan (C₅), Cyclohexan (C₆) und Cycloheptan (C₇) herrühren, sind aber nicht darauf beschränkt.
Beispiele für ungesättigte Cycloalkylgruppen umfassen jene, die von Cyclobuten (C₄), Cyclopenten (C₅), Cyclohexen (C₆) und Cyclohepten (C₇) herrühren, sind aber nicht darauf beschränkt.
C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl: Die Bezeichnung "C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom einer nichtzyklischen Kohlenwasserstoffverbindung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C_1-4-Alkyl) erhalten wird und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei sie selbst mit einer C_3-7-Cycloalkylgruppe substituiert ist.
Beispiele für C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-Gruppen umfassen jene, die von Cyclohexylethan (C₆-C₂) und Cyclopentylpropen (C₅-C₃) herrühren, sind aber nicht darauf beschränkt.
Phenyl-C_1-4-alkyl: Die Bezeichnung "Phenyl-C_1-4-alkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom einer nichtzyklischen Kohlenwasserstoffverbin dung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C_1-4-Alkyl) erhalten wird und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei sie selbst mit einer Phenylgruppe (C₆H₅-) substituiert ist.
Beispiele für Phenyl-C_1-4-alkyl-Gruppen umfassen Benzyl (Phenyl-CH₂-) und jene, die von Phenylethan (Phenyl-C₂) und Phenylpropen (Phenyl-C₃) herrühren, sind aber nicht darauf beschränkt.
C_5-7-Heterocyclyl: Die Bezeichnung "C_5-7-Heterocyclyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer heterozyklischen Verbindung erhalten wird, wobei diese Gruppierung 5 bis 7 Ringatome aufweist, von denen 1 bis 4 Ringheteroatome sind. Insbesondere, wenn R² und R³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen C_5-7-Ring bilden, ist ein Ringatom Stickstoff.
Beispiele für C_5-7-Heterocyklylgruppen mit zumindest einem Stickstoffatom umfassen jene, die von folgenden herrühren, sind aber nicht auf diese beschränkt:
N₁: Pyrrolidin (Tetrahydropyrrol) (C₅), Pyrrolin (z. B. 3-Pyrrolin, 2,5-Dihydropyrrol) (C₅), 2H-Pyrrol oder 3H-Pyrrol (Isopyrrol, Isoazol) (C₅), Piperidin (C₆), Dihydropyridin (C₆), Tetrahydropyridin (C₆), Azepin (C₇);
N₂: Imidazolidin (C₅), Pyrazolidin (Diazolidin) (C₅), Imidazolin (C₅), Pyrazolin (Dihydropyrazol) (C₅), Piperazin (C₆);
N₁O₁: Tetrahydrooxazol (C₅), Dihydrooxazol (C₅), Tetrahydroisoxazol (C₅), Dihydroisoxazol (C₅), Morpholin (C₆), Tetrahydrooxazin (C₆), Dihydrooxazin (C₆), Oxazin (C₅)
N₁S₁: Thiazolin (C₅), Thiazolidin (C₅), Thiomorpholin (C₆);
N₂O₁: Oxadiazin (C₆);
N₁O₁S₁: Oxathiazin (C₆).
C_9-14-Aryl: Die Bezeichnung "C₉₁₄-Aryl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem aromatischen Ringatom einer aromatischen Verbindung mit zumindest zwei kondensierten Ringen erhalten wird, wobei diese Gruppierung 9 bis 14 Ringatome aufweist. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Ringatome auf.
Die Ringatome können allesamt Kohlenstoffatome sein, wie in "Carboarylgruppen" (z. B. C_9-14-Carboaryl).
Beispiele für Carboarylgruppen umfassen jene, die von Naphthalin (C₁₀), Azulen (C₁₀), Anthracen (C₁₄) und Phenanthren (C₁₄) herrühren, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für Arylgruppen, die kondensierte Ringe umfassen, wovon zumindest ein Ring ein aromatischer Ring ist, umfassen Gruppen, die von Inden (C₉), Isoinden (C₉), Tetralin (C₁₀) und Fluoren (C₁₃) herrühren, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Alternativ dazu können die Ringatome ein oder mehrere Heteroatome umfassen, wie in "Heteroarylgruppen" (z. B. C_9-14-Heteroaryl).
Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen folgende, sind aber nicht auf diese beschränkt:
C₉-Heteroarylgruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Benzofuran (O₁), Isobenzofuran (O₁), Indol (N₁), Isoindol (N₁), Indolizin (N₁), Indolin (N₁), Isoindolin (N₁), Purin (N₄) (z. B. Adenin, Guanin), Benzimidazol (N₂), Indazol (N₂), Benzoxazol (N₁O₁), Benzisoxazol (N₁O₁), Benzodioxol (O₂), Benzofuran (N₂O₁), Benzotriazol (N₃), Benzothiophen (S₁), Benzothiazol (N₁S₁), Benzothiadiazol (N₂S) herrühren.
C₁₀-Heteroarylgruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Chromen (O₁), Isochromen (O₁), Chroman (O₁), Isochroman (O₁), Benzodioxan (O₂), Chinolin (N₁), Isochinolin (N₁), Chinolizin (N₁), Benzoxazin (N₁O₁), Benzodiazin (N₂), Pyridopyridin (N₂), Chinoxalin (N₂), Chinazolin (N₂), Cinnolin (N₂), Phthalazin (N₂), Naphthyridin (N₂), Pteridin (N₄) herrühren;
C₁₁-Heteroarylgruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Benzoazepin (N₁), 5-Oxa-9-azabenzocyclohepten (N₁O₁) herrühren;
C₁₃-Heteroarylgruppen (mit 3 kondensierten Ringen), die von Carbazol (N₁), Dibenzofuran (O₁), Dibenzothiophen (S₁), Carbolin (N₂), Perimidin (N₂), Pyridoindol (N₂) herrühren; und
C₁₄-Heteroarylgruppen (mit 3 kondensierten Ringen), die von Acridin (N₁), Xanthen (O₁), Thioxanthen (S₁), Oxanthren (O₂), Phenoxathiin (O₁S₁), Phenazin (N₂), Phenoxazin (N₁O₁), Phenothiazin (N₁S₁), Thianthren (S₂), Phenanthridin (N₁), Phenanthrolin (N₂), Phenazin (N₂) herrühren.
Die oben beschriebene C_9-14-Arylgruppe umfasst den Rest, der durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem der möglichen aromatischen Ringatome gebildet wird. Die durch diese Entfernung gebildeten Gruppen können durch die Nummer des Ringatoms beschrieben werden, von dem das Wasserstoffatom entfernt ist, wenn mehr als eine Möglichkeit gegeben ist. Die beispielsweise von Naphthalin (C₁₀) abgeleiteten Carboarylgruppen können Naphth-1-yl, oder Napth-2-yl sein; und die von Azulen (C₁) abgeleitetes können Azul-1-yl, Azul-2-yl, Azul-4-yl, Azul-5-yl und Azul-6-yl sein. Die beispielsweise von Isochinolin abgeleiteten Heteroarylgruppen können Isochinol-x-yl (x-Isochinolyl) sein, worin x = 1, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 sein kann.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Ausgangsgruppe, wie oben angeführt, die unsubstituiert oder mit einer der folgenden Substituentengruppen substituiert sein kann: C_1-20-Alkylgruppe: Die Bezeichnung "C_1-20-Alkylgruppe" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom einer Kohlenwasserstoffverbindung mit (wenn nicht anders angegeben) 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die aliphatisch oder alizyklisch und gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann. Die Bezeichnung "Alkyl" umfasst demnach die Unterklassen Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl, die nachstehend erläutert werden.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z. B. C_1-4, C_1-7, C_1-20, C_2-7, C_3-7 etc.) die Anzahl der Kohlenstoffatome oder den Bereich der Anzahl der Kohlenstoffatome. Die Bezeichnung "C_1-4Alkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, beispielsweise auf eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Gruppen von Alkylgruppen umfassen C_1-4-Alkyl ("Niederalkyl"), C_1-7-Alkyl und C_1-20-Alkyl.
Beispiele für gesättigte Alkylgruppen umfassen Methyl (C₁), Ethyl (C₂), Propyl (C₃), Butyl (C₄), Pentyl (C₅), Hexyl (C₆), Heptyl (C₇), Octyl (C₈), Nonyl (C₉), Decyl (C₁₀), n-Undecyl (C₁₁), Dodecyl (C₁₂), Tridecyl (C₁₃), Tetradecyl (C₁₄), Pentadecyl (C₁₅) und Eicodecyl (C₂₀), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für gesättigte unverzweigte Alkylgruppen umfassen Methyl (C₁), Ethyl (C₂), n-Propyl (C₃), n-Butyl (C₄), n-Pentyl (Amyl) (C₅), n-Hexyl (C₆) und n-Heptyl (C₇), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für gesättigte verzweigte Alkylgruppen umfassen Isopropyl (C₃), Isobutyl (C₄), sec-Butyl (C₄), tert-Butyl (C₄), Isopentyl (C₅) und Neopentyl (C₅).
Cycloalkyl: Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Alkylgruppe, die gleichzeitig eine Cyclylgruppe ist; das bedeutet, es handelt sich um eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem alizyklischen Ringatom einer zyklischen Kohlenwasserstoffverbindung (carbozyklischen Kohlenwasserstoffverbindung) erhalten wird, wobei diese Gruppierung (wenn nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf.
Beispiele für gesättigte Cycloalkylgruppen umfassen jene, die von Cyclopropan (C₃), Cyclobutan (C₄), Cyclopentan (C₅), Cyclohexan (C₆), Cycloheptan (C₇), Norbornan (C₇), Norpinan (C₇), Norcaran (C₇), Adamantan (C₁₀) und Decalin (Decahydronaphthalin) (C₁₀) herrühren, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Bespiele für gesättigte Cycloalkylgruppen, die hierin auch als "Alkylcycloalkyl"-Gruppen bezeichnet werden, umfassen Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Dimethylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, Methylcyclohexyl und Dimethylcyclohexyl, Menthan, Thujan, Caran, Pinan, Bornan, Norcaran und Camphen, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für ungesättigte zyklische Alkenylgruppen, die hierin auch als "Alkylcycloalkenyl"-Gruppen bezeichnet werden, umfassen Methylcyclopropenyl, Dimethylcyclopropenyl, Methylcyclobutenyl, Dimethylcyclobutenyl, Methylcyclopentenyl, Dimethylcyclopentenyl, Methylcyclohexenyl und Dimethylcyclohexenyl, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für Cycloalkylgruppen mit einem oder mehreren an die Ausgangs-Cycloalkylgruppe kondensierten Fingen umfassen jene, die von Inden (C₉), Indan (z. B. 2,3-Dihydro-1H-inden) (C₉), Tetralin (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin (C₁₀), Acenaphthen (C₁₂), Fluoren (C₁₃), Phenalen (C₁₃), Acephenanthren (C₁₅), Aceanthren (C₁₆), sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispielsweise ist ein 2H-Inden-2-yl eine C₅-Cycloalkylgruppe mit einem daran kondensierten Substituenten (Phenyl).
Alkenyl: Die Bezeichnung "Alkenyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Beispiele für Gruppen von Alkenylgruppen umfassen C_2-4-Alkenyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-20-Alkenyl.
Beispiele für ungesättigte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl (Vinyl, -CH=CH₂), 1-Propenyl (-CH=CH-CH₃), 2-Propenyl (Allyl, -CH-CH=CH₂), Isopropenyl (-C(CH₃)=CH₂), Butenyl (C₄), Pentenyl (C₅), und Hexenyl (C₆), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für ungesättigte zyklische Alkenylgruppen, die hierin auch als "Cycloalkenyl"-Gruppen bezeichnet werden, umfassen Cyclopropenyl (C₃), Cyclobutenyl (C₄), Cyclopentenyl (C₅) und Cyclohexenyl (C₆), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Alkinyl: Die Bezeichnung "Alkinyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen. Beispiele für Gruppen von Alkinylgruppen umfassen C_2-4-Alkinyl, C_2-7-Alkinyl, C_2-20-Alkinyl.
Beispiele für ungesättigte Alkinylgruppen umfassen Ethinyl (Ethinyl, -C=CH) und 2-Propinyl (Propargyl, CH₂-C=CH), sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_3-20-Heterocyclylgruppe: Die Bezeichnung "C_3-20-Heterocyclyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer heterozyklischen Verbindung erhalten wird, wobei diese Gruppierung (wenn nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist, von denen 1 bis 10 Ringheteroatome sind. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf, von denen 1 bis 4 Ringheteroatome sind.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z. B. C_3-20, C_3-7, C_5-6 etc.) die Anzahl der Ringatome oder den Bereich der Anzahl der Ringatome, unabhängig davon, ob es sich um Kohlenstoff- oder Heteroatome handelt. Die Bezeichnung "C_5-6-Heterocyclyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, beispielsweise auf eine Heterocyclylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen. Beispiele für Gruppen von Heterocyclylgruppen umfassen C_3-20-Heterocyclyl, C_3-7-Heterocyclyl, C_5-7-Heterocyclyl.
Beispiele für monozyklische Heterocyclylgruppen umfassen jene, die von folgenden herrühren, sind aber nicht auf diese beschränkt:
N₁: Aziridin (C₃), Azetidin (C₄), Pyrrolidin (Tetrahydropyrrol) (C₅), Pyrrolin (z. B. 3-Pyrrolin, 2,5-Dihydropyrrol) (C₅), 2H-Pyrrol oder 3H-Pyrrol (Isopyrrol, Isoazol) (C₅), Piperidin (C₆), Dihydropyridin (C₆), Tetrahydropyridin (C₆), Azepin (C₇);
O₁: Oxiran (C₃), Oxetan (C₄), Oxolan (Tetrahydrofuran) (C₅), Oxol (Dihydrofuran) (C₅), Oxan (Tetrahydropyran) (C₆), Dihydropyran (C₆), Pyran (C₆), Oxepin (C₇);
S₁: Thiiran (C₃), Thietan (C₄), Thiolan (Tetrahydrothiophen) (C₅), Thian (Tetrahydrothiopyran) (C₆), Thiepan (C₇);
O₂: Dioxolan (C₅), Dioxan (C₆) und Dioxepan (C₇);
O₃: Trioxan (C₆);
N₂: Imidazolidin (C₅), Pyrazolidin (Diazolidin) (C₅), Imidazolin (C₅), Pyrazolin (Dihydropyrazol) (C₅), Piperazin (C₆);
N₁O₁: Tetrahydrooxazol (C₅), Dihydrooxazol (C₅), Tetrahydroisoxazol (C₅), Dihydroisoxazol (C₅), Morpholin (C₆), Tetrahydrooxazin (C₆), Dihydrooxazin (C₆), Oxazin (C₆);
N₁S₁: Thiazolin (C₅), Thiazolidin (C₅), Thiomorpholin (C₆);
N₂O₁: Oxadiazin (C₆);
O₁S₁: Oxathiol (C₅) und (Thioxan) (C₆); und
N₁O₁S₁: Oxathiazin (C₆).
Halogene: -F, -Cl, -Br und -I.
Hydroxy: -OH.
Ether: -OR, worin R ein Ethersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (wie nachstehend erläutert auch als C_1-7-Alkoxygruppe bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C_3-20-Heterocyclyloxygruppe bezeichnet) oder eine C_5-20-Arylgruppe (auch als C_5-20-Aryloxygruppe bezeichnet), vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe.
C_1-7-Alkoxy: -OR, worin R eine C_1-7-Alkylgruppe ist. Beispiele für C_1-7-Alkoxygruppen umfassen -OMe (Methoxy), -OEt (Ethoxy), -O(nPr) (n-Propoxy), -O(iPr) (Isopropoxy), -O(nBu) (n-Butoxy), -O(sBu) (sec-Butoxy), -O(iBu) (isobutoxy) und -O(tBu) (tert-Butoxy), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Oxo (Keto, -on): =O.
Thion (Thioketon): =S.
Imino (Imin): =NR, worin R ein Iminosubstituent, wie z. B. Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, und vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C_1-7-Alkylgruppe ist. Beispiele für Iminogruppen umfassen =NR, =NMe, =NEt und =NPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Formyl (Carbaldehyd, Carboxaldehyd): -C(=O)H.
Acyl (Keto): -C(=O)R, worin R ein Acylsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylacyl oder C_1-7-Alkanoyl bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C_3-20-Heterocyclylacyl bezeichnet) oder eine C_5-20-Arylgruppe (auch als C_5-20-Arylacyl bezeichnet) und vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acylgruppen umfassen -C(=O)CH₃ (Acetyl), -C(=O)CH₂CH₃ (Propionyl), -C(=O)C(CH₃)₃ (t-Butyryl) und -C(=O)Ph (Benzoyl, Phenon), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Carboxy (Carbonsäure): -C(=O)OH.
Thiocarboxy (Thiocarbonsäure): -C(=S)SH.
Thiolocarboxy (Thiolocarbonsäure): -C(=O)SH.
Thionocarboxy (Thionocarbonsäure): -C(=S)OH.
Imidsäure: -C(=NH)OH.
Hydroxamsäure: -C(=NOH)OH,
Ester (Carboxylat, Carbonsäureester, Oxycarbonyl): -C(=O)OR, worin R ein Estersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe_, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe und vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ und -C(=O)OPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Acyloxy (umgekehrter Ester): -OC(=O)R, worin R ein Acyloxysubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C₅_₂₀-Arylgruppe und vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acyloxygruppen umfassen -OC(=O)CH₃ (Acetoxy), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph und -OC(=O)CH₂Ph, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Oxycarbonyloxy: -OC(=O)OR, worin R ein Estersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe und vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen -OC(=O)OCH₃, -OC(=O)OCH₂CH₃, -OC(=O)OC(CH₃)₃ und -OC(=O)OPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Amido (Carbamoyl, Carbamyl, Aminocarbonyl, Carboxamid): -C(=O)NR¹R², worin R1 und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie für Aminogruppen definiert. Beispiele für Amidogruppen umfassen -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃ und -C(=O)N(CH₂CH₃)₂ sowie Amidogruppen, in denen R¹ und R² gemeinsam mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Struktur bilden, wie z. B. in Piperidincarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl und Piperazinocarbonyl, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Acylamido (Acylamino): -NR¹C(=O)R², worin R¹ ein Amidsubstituent ist, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe, und R² ein Acylsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acylamidgruppen umfassen -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃ und -NHC(=O)Ph, sind aber nicht auf diese beschränkt. R¹ und R² können gemeinsam eine zyklische Struktur bilden, wie z. B. in Succinimidyl, Maleinimidyl und Phthalimidyl.
Thioamido (Thiocarbamyl): -C(=S)NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten, wie für Aminogruppen definiert, sind. Beispiele für Thioamidogruppen umfassen -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ und -C(=S)NHCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Ureido: -N(R¹)CONR²R³, worin R² und R³ unabhängig voneinander Aminosubstituenten, wie für Aminogruppen definiert, sind und R¹ ein Ureidosubstituent ist, wie z. B. Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Ureidogruppen umfassen -NCHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂ und -NMeCONEt₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Guanidino; -NH-C(=NH)NH₂.
Tetrazolyl: ein fünfgliedriger aromatischer Ring mit 4 Stickstoffatomen und einem Kohlenstoffatom.
Amino: -NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie z. B. Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylamino oder Di-C_1-7-alkylamino bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C_1-7-Alkylgruppe, oder R¹ und R² im Fall einer "zyklischen" Aminogruppe gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen bilden. Aminogruppen können primär (-NH₂), sekundär (-NHR¹) oder tertiär (-NHR¹R²) und in kationischer Form quaternär (-⁺NR¹R²R³) sein. Beispiele für Aminogruppen umfassen -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ und -NHPh, sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispiele für zyklische Aminogruppen umfassen Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino und Thiomorpholino, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Amidin (Amidino): -C(=NR)NR², worin R ein Amidsubstituent ist, wie z. B. Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Amidingruppen umfassen -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NMe₂ und -C(=NMe)NMe₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Nitro: -NO₂.
Nitroso: -NO.
Cyano (Nitril, Carbonitril): -CN.
Sulfhydryl (Thiol, Mercapto): -SH.
Thioether (Sulfid): -SR, worin R ein Thioethersubstituent, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylthiogruppe bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für C_1-7-Alkylthiogruppen umfassen -SCH₃ und -SCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Disulfid: -SS-R, worin R ein Disulfidsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkyldisulfid bezeichnet). Beispiele für C_1-7-Alkyldisulfidgruppen umfassen -SSCH₃ und -SSCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfin (Sulfinyl, Sulfoxid): -S(=O)R, worin R ein Sulfinsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für eine Sulfingruppe umfassen -S(=O)CH₃ und -S(=O)CH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfon (Sulfonyl): -S(=O)₂R, worin R ein Sulfonsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, einschließlich z. B. fluorierter oder perfluorierter C_1-7-Alkylgruppen. Beispiele für Sulfongruppen umfassen -S(=O)₂CH₃ (Methansulfonyl, Mesyl), -S(=O)₂CF₃ (Triflyl), -S(=O)₂CH₂CH₃ (Esyl), -S(=O)₂C₄F₉ (Nonaflyl), -S(=O)₂CH₂CF₃ (Tresyl), -S(=O)₂CH₂CH₂NH₂ (Tauryl), -S(=O)₂Ph (Phenylsulfonyl, Besyl), 4-Methylphenylsulfonyl (Tosyl), 4-Chlorphenylsulfonyl (Closyl), 4-Bromphenylsulfonyl (Brosyl), 4-Nitrophenyl (Nosyl), 2-Naphthalinsulfonat (Napsyl) und 5-Dimethylaminonaphthalin-1-ylsulfonat (Dansyl), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfinsäure (Sulfino): -S(=O)OH, -SO₂H.
Sulfonsäure (Sulfo): -S(=O)₂OH, -SO₃H.
Sulfinat (Sulfinsäureester): -S(=O)OR, worin R ein Sulfinatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinatgruppen umfassen -S(=O)OCH₃ (Methoxysulfinyl; Methylsulfinat) und -S(=O)OCH₂CH₃ (Ethoxysulfinyl; Ethylsulfinat), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfonat (Sulfonsäureester): -S(=O)₂OR, worin R ein Sulfonatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonatgruppen umfassen -S(=O)₂OCH₃ (Methoxysulfonyl; Methylsulfonat) und -S(=O)₂OCH₂CH₃ (Ethoxysulfonyl; Ethylsulfonat), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfinyloxy: -OS(=O)R, worin R ein Sulfinyloxysubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinyloxygruppen umfassen -OS(=O)CH₃ und -OS(=O)CH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfonyloxy: -OS(=O)₂R, worin R ein Sulfonyloxysubstituent ist, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonyloxygruppen umfassen -OS(=O)₂CH₃ (Mesylat) und -OS(=O)₂CH₂CH₃ (Esylat), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfat: -OS(=O)₂OR, worin R ein Sulfatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfatgruppen umfassen -OS(=O)₂OCH₃ und -SO(=O)₂OCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfamyl (Sulfamoyl; Sulfinsäureamid; Sulfinamid): -S(=O)NR¹R², worin R¹ und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten, wie für Aminogruppen definiert, sind.
Beispiele für Sulfamylgruppen umfassen -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂ und -S(=O)NHPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfonamido (Sulfinamoyl; Sulfonsäureamid; Sulfonamid): -S(=O)₂NR¹R², worin R1 und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten, wie für Aminogruppen definiert, sind. Beispiele für Sulfonamidogruppen umfassen -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂ und -S(=O)₂NHPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfamino: -NR¹S(=O)₂OH, worin R¹ ein Aminosubstituent, wie für Aminogruppen definiert, ist. Beispiele für Sulfaminogruppen umfassen -NHS(=O)₂OH und -N(CH₃)S(=O)₂OH, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfonamino: -NR¹S(=O)₂R, worin R¹ ein Aminosubstituent, wie für Aminogruppen definiert, ist und R ein Sulfonaminosubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonaminogruppen umfassen -NHS(=O)₂CH₃ und -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfinamino: -NR¹S(=O)R, worin R¹ ein Aminosubstituent, wie für Aminogruppen definiert, ist und R ein Sulfinaminosubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinaminogruppen umfassen -NHS(=O)CH₃ und -N(CH₃)S(=O)C₆H₅, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Die oben angeführten Substituentengruppen können, sofern dies geeignet ist, selbst mit einer oder mehreren Gruppen, die ihnen selbst entsprechen, weiter substituiert sein.
Weitere Formen eingeschlossen
Wenn nicht anders angegeben umfassen die oben angeführten Gruppen auch die bekannten ionischen Formen, Salz- und Solvatformen der jeweiligen Substituenten. Ein Verweis auf Carbonsäure (-COOH) umfasst beispielsweise auch die anionische (Carboxylat-)Form (-COO^-), ein Salz oder ein Solvat davon. Auf ähnliche Weise umfasst ein Verweis auf eine Aminogruppe auch die protovierte Form (-N⁺HR¹R²), ein Salz oder Solvat der Aminogruppe, wie z. B. ein Hydrochloridsalz. In ähnlicher Weise umfasst ein Verweis auf eine Hydroxylgruppe auch die anionische Form (-O^-), ein Salz oder Solvat davon.
Isomere, Salze, Solvate und geschützte Formen
Bestimmte Verbindungen können in einer oder mehreren speziellen geometrischen, optischen, enantiomeren, diastereomeren, epimeren, stereoisomeren, tautomeren, Konformations- oder anomeren Formen, einschließlich, aber nicht ausschließlich, cis- und trans-Formen; E- und Z-Formen; c-, t- und r-Formen; endo- und exo-Formen; R-, S- und Mesoformen; D- und L-Formen; d- und I-Formen; (+)- und (-)-Formen; Keto-, Enol- und Enolat-Formen; Syn- und Anti-Formen; synklinaler und antikinaler Formen; α- und β-Formen; axialer und äquatorialer Formen; Wannen-, Sessel-, Twist-, Umschlag- und Halbsesselformen; sowie Kombinationen davon, die nachstehend kollektiv als "Isomere" (oder "isomere Formen") bezeichnet werden.
Es ist anzumerken, dass, mit Ausnahme von tautomeren Formen, wie nachstehend erläutert wird, strukturelle (oder Konstitutions-)Isomere (d. h. Isomere, die sich in Bezug auf die Bindungen zwischen den Atomen und nicht nur durch die Anordnung der Atome im Raum) aus der Bezeichnung "Isomere" spezifisch ausgenommen sind. Ein Verweis auf eine Methoxygruppe -OCH₃ ist demnach beispielsweise nicht als Verweis auf deren Strukturisomer, eine Hydroxymethylgruppe, -CH₂OH, auszulegen. Auf ähnliche Weise ist ein Verweis auf ein ortho-Chlorphenyl nicht als Verweis auf dessen Strukturisomer, meta-Chlorphenyl, auszulegen. Ein Verweis auf eine Strukturklasse kann jedoch auch strukturell isomere Formen, die Teil dieser Klasse sind, um fassen (C_1-7-Alkyl umfasst z. B. n-Propyl und Isopropyl; Butyl umfasst n-, Iso-, sec- und tert-Butyl; Methoxyphenyl umfasst ortho-, meta- und para-Methoxyphenyl).
Die oben angeführte Ausnahme gilt nicht für tautomere Formen, wie z. B. Keto-, Enol- und Enolat-Formen, wie z. B. in den folgenden tautomeren Paaren: Keto/Enol (nachstehend veranschaulicht), Imin/Enamin, Amid/Iminoalkohol, Amidin/Amidin, Nitroso/Oxim, Thioketon/Enethiol, N-Nitroso/Hydroxyazo und Nitro/aci-Nitro.
Es ist anzumerken, dass die Bezeichnung "Isomer" spezifisch Verbindungen mit einer oder mehreren Isotopensubstitutionen umfasst. H kann beispielsweise in einer beliebigen Isotopenform vorliegen, einschließlich ¹H, ²H (D) und ³H (T); C kann in einer beliebigen Isotopenform vorliegen, einschließlich ¹²C, ¹³C und ¹⁴C; O kann in einer beliebigen Isotopenform vorliegen, einschließlich ¹⁶O und ¹⁸O und dergleichen.
Wenn nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung alle diese isomeren Formen, einschließlich (vollständig oder teilweise) racemische und andere Gemische davon. Verfahren zur Herstellung (z. B. asymmetrische Synthese) und Trennung (z. B. fraktionelle Kristallisation und chromatographische Mittel) solcher isomeren Formen sind entweder auf dem Gebiet der Erfindung bekannt oder leicht durch eine Anpassung der hierin beschriebenen Verfahren oder bekannter Verfahren auf bekannte Weise erhältlich.
Wenn nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung auch ionische, Salz- und Solvatformen davon, beispielsweise wie nachstehend erläutert.
Es kann geeignet oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Salz der aktiven Verbindung, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz, herzustellen, zu reinigen und/oder zu verwenden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze werden in Berge et al., "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977), erläutert.
Wenn eine Verbindung beispielsweise anionisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die anionisch sein kann (z. B. kann -COOH -COO^- sein), kann mit einem geeigneten Kation ein Salz gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Kationen umfassen Alkalimetallionen, wie z. B. Na⁺ und K⁺, Erdalkalimetallkationen, wie z. B. Ca²⁺ und Mg² ⁺, und andere Kationen, wie z. B. Al³ ⁺, sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispiele für geeignete organische Kationen umfassen das Ammoniumion (d. h. NH₄ ⁺) und substituierte Ammoniumionen (z. B. NH₃R⁺, NH²R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺), sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispiele für einige geeignete substituierte Ammoniumionen umfassen jene, die von folgenden abgeleitet sind: Ethylamin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Triethylamin, Butylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin, Benzylamin, Phenylbenzylamin, Cholin, Meglumin und Tromethamin sowie Aminosäuren, wie z. B. Lysin und Arginin. Ein Beispiel für ein herkömmliches quaternäres Ammoniumion ist N(CH₃)₄ ⁺.
Wenn die Verbindung kationisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die kationisch sein kann (z. B. kann -NH₂ -NH₃ ⁺) sein, kann mit einem geeigneten Anion ein Salz gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Anionen umfassen jene, die von folgenden anorganischen Säuren abgeleitet sind, sind aber nicht auf diese beschränkt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schwefelige Säure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Phosphorsäure und phosphorige Säure.
Beispiele für geeignete organische Anionen umfassen jene, die von folgenden organischen Säuren abgeleitet sind, sind aber nicht auf diese beschränkt: 2-Acetoxybenzoesäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zimtsäure, Zitronensäure, Edetinsäure, Ethandisulfonsäure, Ethan sulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxymaleinsäure, Hydroxynaphthalincarbonsäure, Isethionsäure, Mucinsäure, Oleinsäure, Oxalsäure, Palmitinsäure, Pamoasäure, Panthothensäure, Phenylessigsäure, Phenylsulfonsäure, Propansäure, Pyrotraubensäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Sulfanilsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und Valeriansäure. Beispiele für geeignete polymere organische Anionen umfassen jene, die von folgenden Polymersäuren abgeleitet sind, sind aber nicht auf diese beschränkt: Gallotanninsäure, Carboxymethylcellulose.
Es kann angemessen oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Solvat der aktiven Verbindung herzustellen, zu reinigen und/oder zu verwenden. Die Bezeichnung "Solvat" wird hierin im herkömmlichen Sinn verwendet und bezieht sich demnach auf einen Komplex aus gelöstem Stoff (z. B. aktiver Verbindung, Salz der aktiven Verbindung) und Lösungsmittel. Wenn es sich bei dem Lösungsmittel um Wasser handelt, kann das Solvat geeigneterweise als Hydrat bezeichnet werden, beispielsweise als Monohydrat, Dihydrat, Trihydrat etc.
Es kann angemessen oder wünschenswert sein, die aktive Verbindung in einer chemisch geschützten Form herzustellen und/oder zu reinigen. Die Bezeichnung "chemisch geschützte Form" wird hierin im herkömmlichen chemischen Sinn verwendet und bezieht sich auf eine Verbindung, in der eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen vor unerwünschten chemischen Reaktionen unter spezifischen Bedingungen (z. B. in Bezug auf pH, Temperatur, Strahlung, Lösungsmittel und dergleichen) geschützt sind. In der Praxis werden bekannte chemische Verfahren eingesetzt, um eine funktionelle Gruppe, die sonst reaktiv wäre, unter spezifischen Bedingungen reversibel unreaktiv zu machen. In einer chemisch geschützten Form liegen eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen in Form einer geschützten Gruppe oder einer Schutzgruppe (auch als maskierte oder maskierende Gruppe oder als blockierte oder blockierende Gruppe bekannt) vor. Durch das Schützen einer reaktiven funktionellen Gruppe können Reaktionen durchgeführt werden, an denen anderen ungeschützte reaktive funktionelle Gruppen beteiligt sind, ohne dass es zu einer Beeinflussung der geschützten Gruppe kommt; die Schutzgruppe kann entfernt werden, üblicherweise in einem darauf folgenden Schritt, im Wesentlichen ohne Beeinflussung des übrigen Moleküls. Siehe beispielsweise T. Green und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1999).
Eine große Vielfalt solcher "Schutz"-, "Blockierungs"- oder "Maskierungs"-Verfahren wird verbreitet eingesetzt und ist auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt. Eine Verbindung mit zwei nicht äquivalenten reaktiven funktionellen Gruppen, die beide unter bestimmten Bedingungen reaktiv wären, könnte beispielsweise derivatisiert werden, um eine der funktionellen Gruppen unter bestimmten Bedingungen zu "schützen" und somit unreaktiv zu machen; die auf diese Weise geschützte Verbindung kann als Reaktant eingesetzt werden, der effektiv nur eine reaktive funktionelle Gruppe aufweist. Nach der gewünschten Reaktion (an der die andere funktionelle Gruppe beteiligt ist) beendet ist, kann die geschützte Gruppe "entschützt" werden, um ihr ihre ursprüngliche Funktionalität zurückzugeben.
Beispielsweise kann eine Hydroxygruppe als Ether(-OR) oder Ester(-OC(=O)R) beispielsweise als t-Butylether, Benzyl-, Benzyhydryl-(Diphenylmethyl-) oder Trityl-(Triphenylmethyl-)Ether; Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylether oder Acetylester(-OC(=O)CH₃-OAc), geschützt werden.
Eine Aldehyd- oder Ketongruppe kann beispielsweise als Acetal (R-CH(OR)₂) bzw. Ketal (R₂C(OR)₂) geschützt werden, indem die Carbonylgruppe (> C=O) beispielsweise durch Reaktion mit einem primären Alkohol in einen Diether (> C(OR)₂) übergeführt wird. Das Aldehyd oder die Ketongruppe kann leicht durch Hydrolyse unter Einsatz eines großen Wasserüberschusses in Gegenwart einer Säure regeneriert werden.
Eine Aminogruppe kann beispielsweise als Amid (-NRCO-R) oder Urethan (-NRCO-OR) geschützt werden, wie z. B. als Methylamid (-NHCO-CH₃); Benzyloxyamid (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz), t-Butoxyamid (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc), 2-Biphenyl-2-propoxyamid (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc), 9-Fluorenylmethoxyamid (-NH-Fmoc), 6-Nitroveratryloxyamid (-NH-Nvoc), 2-Trimethylsilylethyloxyamid (-NH-Teoc), 2,2,2-Trichlorethoyloxyamid (-NH-Troc), Allyloxyamid (-NH-Alloc), 2-(Phenylsulfonyl)ethyloxyamid (-NH-Psec) oder in geeigneten Fällen (z. B. im Fall von zyklischen Aminen) als Nitroxidrest (> N-O•).
Eine Carbonsäuregruppe kann beispielsweise als Ester, wie z. B. als C_1-7-Alkylester (z. B. Methylester, t-Butylester), C_1-7-Halogenalkylester 8z. B. C_1-7-Trihalogenalkylester), Tri-C_1-7-alkylsilyl-C_1-7-alkylester oder C_5-20-Aryl-C_1-7-alkylester (z. B. Benzylester, Nitrobenzylester), oder als Amid geschützt werden, wie z. B. als Methylamid.
Eine Thiolgruppe kann beispielsweise als Thioether (-SR) geschützt werden, wie z. B. als Benzylthioether, Acetamidomethylether (-S-CH₂NHC(=O)CH₃).
Die Bezeichnung "Behandlung" bezieht sich, wie sie hierin in Zusammenhang mit der Behandlung eines Leidens verwendet wird, im Allgemeinen auf Behandlung und Therapie eines Menschen oder eines Tiers (z. B. bei veterinärmedizinischen Anwendungen), wobei eine gewisse erwünschte therapeutische Wirkung erzielt wird, wie z. B. die Hemmung des Fortschreitens einer Erkrankung, und umfasst eine Reduktion der Fortschrittsrate, ein Anhalten der Fortschrittsrate, eine Verbesserung des Zustands und eine Heilung des Leidens. Die Behandlung als prophylaktische Maßnahme (d. h. als Prophylaxe) gehört ebenfalls dazu.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf die Menge eines Wirkstoffs oder eines Materials, einer Zusammensetzung oder Dosierungsform, die einen Wirkstoff umfasst, die wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, in Verbindung mit einem vernünftigen Verhältnis von Nutzen zu Risiko bei Verabreichung gemäß einem gewünschten Behandlungsschema. Geeignete Dosen liegen typischerweise im Bereich von 0,01 bis 20 mg/kg/Tag und vorzugsweise von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
Zusammensetzungen und deren Verabreichung
Zusammensetzungen können für einen beliebigen geeigneten Verabreichungsweg und für beliebige geeignete Verabreichungsmittel formuliert werden. Pharmazeutisch annehmbar Träger oder Verdünnungsmittel umfassen jene, die in Formulierungen eingesetzt werden, die für die orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale, intrathekale und epidurale) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können auf angemessene Weise in Einheitsdosierungsform vorliegen und durch ein beliebiges auf dem Gebiet der Pharmazie bekanntes Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen den Schritt des Verbindens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe darstellt. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem der Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden einheitlich und innig verbunden wird, wonach das Produkt bei Bedarf geformt wird.
Für feste Zusammensetzungen können als herkömmliche nichttoxische feste Träger beispielsweise Mannit, Lactose, Cellulose, Cellulosederivate, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergleichen in pharmazeutischer Reinheit eingesetzt werden. Der Wirkstoff kann, wie hierin definiert, in Form von Suppositorien z. B. unter Verwendung von Polyalkylenglykolen, acetylierten Triglyceriden und dergleichen als Träger formuliert werden. Flüssige pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen können beispielsweise durch Lösen, Dispergieren etc. eines Wirkstoffs in einem Träger, wie z. B. Wasser, Salzlösung, wässriger Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen, zur Bildung einer Lösung oder einer Suspension hergestellt werden. Auf Wunsch kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch kleine Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B. Benetzungsmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergleichen, wie z. B. Natriumacetat, Sorbitmonolaurat, Triethanolaminnatriumacetat, Sorbitmonolaurat, Triethanolaminoleat etc. Tatsächliche Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt oder für diese offensichtlich; siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Scien ces (15. Aufl.), Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1975). Die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung enthält auf jeden Fall eine Menge des Wirkstoffs/der Wirkstoffe, die wirksam ist, um die Symptome des zu behandelnden Individuums zu lindern.
Dosierungsformen oder Zusammensetzungen, die den Wirkstoff in einer Menge im Bereich von 0,25 bis 95% enthalten, wobei der Rest ein nicht oxischer Träger ist, können hergestellt werden.
Zur oralen Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Zusammensetzung durch Integrieren eines beliebigen der üblicherweise eingesetzten Arzneimittelträger, wie z. B. Mannit, Lactose, Cellulose, Cellulosederivate, Croscarmellose-Natrium, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat in pharmazeutischer Reinheit und dergleichen, gebildet. Solche Zusammensetzungen haben die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Retard-Formulierungen und dergleichen. Solche Zusammensetzungen können 1 bis 95%, noch bevorzugter 2 bis 50% und besonders bevorzugt 5 bis 8% des Wirkstoffs enthalten.
Die parenterale Verabreichung ist im Allgemeinen durch eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion gekennzeichnet. Injizierbare Lösungen können in herkömmlichen Formen als flüssige Lösungen oder Suspensionen, als feste Formen, die für das Lösen oder Suspendieren in einer Flüssigkeit vor dem Injizieren geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Geeignete Exzipienten umfassen beispielsweise Wasser, Salzlösung, Dextrose, Glycerin, Ethanol oder dergleichen. Zusätzlich dazu können die zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen bei Bedarf auch kleine Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B. Benetzungsmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergleichen, wie z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Triethanolamin-Natriumacetat etc.
Der Anteil des in solchen parenteralen Zusammensetzungen enthaltenen Wirkstoffs hängt in hohem Maße von dessen spezifischer Natur sowie von der Aktivität der Verbindung und den Bedürfnissen des Individuums ab. Es kann jedoch ein Wirkstoffanteil von 0,1 bis 10% in Lösung eingesetzt werden, wobei dieser Anteil höher ist, wenn es sich bei der Zusammensetzung um einen Feststoff handelt, der in der Folge auf die oben angeführten Anteile verdünnt wird. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 0,2 bis 2% des Wirkstoffs in Lösung.
Akronyme
Aus Annehmlichkeitsgründen sind viele chemische Gruppierungen durch bekannte Abkürzungen dargestellt, einschließlich, aber nicht ausschließlich, folgender: Methyl (Me), Ethyl (Et), n-Propyl (nPr), Isopropyl (iPr), n-Butyl (nBu), sec-Butyl (sBu), Isobutyl (iBu), tert-Butyl (tBu), n-Hexyl (nHex), Cyclohexyl (cHex), Phenyl (Ph), Biphenyl (biPh), Benzyl (Bn), Naphthyl (Naph), Methoxy (MeO), Ethoxy (EtO), Benzoyl (Bz) und Acetyl (Ac).
Aus Annehmlichkeitsgründen sind viele chemische Verbindungen durch bekannte Abkürzungen dargestellt, einschließlich, aber nicht ausschließlich, folgender: Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Isopropanol (i-PrOH), Methylethylketon (MEK), Ether oder Diethylether (Et₂O), Essigsäure (AcOH), Dichlormethan (Methylenchlorid, DCM), Acetonitril (ACN), Trifluoressigsäure (TFA), Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylsulfoxid (DMSO).
Allgemeine Syntheseverfahren
Verbindungen der Formel I, worin R⁴ gegebenenfalls mit einer C_9-14-Arylgruppe substituiert ist und zumindest einer von R² und R³ Wasserstoff ist und worin R¹ Wasserstoff ist, kann gemäß dem von Cockerill (A. F. Cockerill et al., Synthesis, 591-593 (1976)) offenbarten Weg synthetisiert werden.
In diesem Verfahren wird 2-Aminooxazol durch Kondensation des geeigneten α-Hydroxyketons mit Cyanamid oder Alkylcyanamid hergestellt, wobei diese Reaktion in wässriger Losung oder in Gegenwart eines Mineralsäure- oder Basenkatalysators (z. B. N,N-Dimethylformamid) erfolgen kann.
Wenn R¹ im Ausgangsmaterial nicht H ist, ist das Produkt des Verfahrens eine Verbindung der folgenden Formel II:
worin R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe ist.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, entsteht dieses Produkt durch Reaktion der tautomeren Form des Ausgangsmaterials:
Die beiden tautomeren Formen des Ausgangsmaterials liegen in einem Gleichgewicht vor, das, wenn R¹ = H ist, fast vollständig auf Seiten des im ersten Schema oben dargestellten α-Hydroxyketons liegt, Wenn R¹ nicht H ist, scheint das Ausgangsmaterial als Gemisch vorzuliegen, führt aber bei Umsetzung mit Cyanamid/Alkylcyanamid dazu, dass nur die Verbindung der Formel II isoliert wird.
Die Ausgangs-α-Hydroxyketone können über α-Brom- oder α-Acetoxy-Zwischenprodukte, von denen manche im Handel erhältlich sind, aus den Ausgangsketönen hergestellt werden.
Die Substitution an der 2-Aminogruppe kann unter Einsatz eines Substituenten am Cyanamid oder im späteren Reaktionsverlauf eingeführt werden, wobei wiederum bei Bedarf andere funktionelle Gruppen in dem Molekül geschützt werden können (siehe beispielsweise nachstehende Beispiele 9 und 15).
Verbindungen der Formel Ia, worin R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe ist und R² und R³ beide nicht Wasserstoff sind, können gemäß einer Modifikation des von Gompper (R. Gompper und O. Christmann, Chem. Bar. 92, 1944-1949 (1959)) offenbarten Wegs synthetisiert werden.
In diesem Verfahren wird das 2-Aminooxazol durch Kondensation des geeigneten α-Bromketons mit 1,1-Dialkylharnstoff hergestellt, wobei diese Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Der 5-Substituent an dem Oxazolring ist im Ausgangsmaterial als Alkylkette des α-Bromalkylarylketons vorhanden, das bei Bedarf aus dem Ausgangs-Alkylarylketon erhalten werden kann.
Dieser Weg kann für Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe ist und zumindest einer von R² und R³ Wasserstoff ist, ist aber für diese Verbindungen weniger zu bevorzugen.
Die Ausgangsketone für beide Synthesewege sind entweder im Handel erhältlich oder können beispielsweise durch Grignard-Reaktionen der entsprechenden Nitrile oder Friedal-Crafts-Reaktion substituierter Aryle erhalten werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formal I, worin R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe ist, besteht in einer palladiumkatalysierten Kupplungsreaktion eines 2-Amino-4-substituierten Oxazols mit einer Arylborsäure oder einem Derivat davon. Bei dem 4-Substituent am Oxazolring kann es sich typischerweise um ein Halogen, wie z. B. Brom, Iod oder Chlor, oder eine Gruppe wie z. B. Trifluormethansulfonat oder einen Phosphatester handeln. Die Arylborsäure kann auch durch bestimmte magnesium-, zinn- oder zinkhältigen Organometallreagenzien ersetzt werden. Ein 2-Amino-4-bromoxazol kann beispielsweise mit einem Arylborsäurederivat in einem wässrigen Lösungsmittel, wie z. B. einem Gemisch aus Ethanol, Wasser und Dimethoxyethan, das einen Palladiumkatalysator, wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und eine anorganische Base, wie z. B. Natriumcarbonat, enthält, umgesetzt werden. Die Reaktion erfolgt durch mehrstündiges Erhitzen auf etwa 80-90°C.
Alternativ dazu kann der Borsäurerest oder ein Äquivalent dazu an der 4-Position des Oxazolrings vorhanden sein und das Halogen oder ein Äquivalent dazu auf der Arylgruppe.
Dieser Weg kann insbesondere bei Verbindungen der Formel 1, worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe ist, eingesetzt werden, wobei das 2-Amino-4-bromoxazol durch ein 2-Amino-5-bromoxazol ersetzt wird:
Dieser Weg kann auf dieselbe Weise wie oben beschrieben variiert werden.
Bei allen der oben angeführten Wege ist eine etwaige Substitution an der C_9-14-Arylgruppe vorzugsweise im jeweiligen Ausgangsmaterial vorhanden, wobei die anderen funktionellen Gruppen, die im Molekül vorhanden sind, bei Bedarf auf angemessene Weise geschützt werden (siehe etwa die Beispiele 11A, 11B, 12, 13 und 14).
Auf ähnliche Weise kann die R¹/R⁴-Gruppe, bei der es sich nicht um die C_9-14-Arylgruppe handelt, weiteren Reaktionen unterzogen werden, um alternative Substituentenstrukturen bereitzustellen.
Präferenzen
Folgende Präferenzen können miteinander kombiniert werden und können für jeden Aspekt der vorliegenden Erfindung unterschiedlich sein.
Die optionalen Substituenten für R¹, R², R³ und R⁴ sind vorzugsweise unabhängig voneinander aus Halogenen, Hydroxy, Alkoxy (noch bevorzugter C_1-4-Alkoxy), Amino (noch bevorzugter NH₂, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Dialkylamino) und Amido (noch bevorzugter CONH₂, C_1-4-Alkylamido, C_1-4-Dialkylamido) ausgewählt. Vorzugsweise handelt es sich bei R¹ um die gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe.
Einer von R¹ und R⁴ ist vorzugsweise aus H und gegebenenfalls substituiertem C Alkyl und C_2-7-Cycloalkyl, noch bevorzugter aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl ausgewählt. Besonders zu bevorzugen sind H und C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Isopropyl). In manchen Ausführungsformen kann die Gruppe unsubstituiert sein, aber wenn die Gruppe substituiert ist, umfassen bevorzugte Substituentengruppen Halo gen, Hydroxy und Amino. Besonders bevorzugt ist einer von R¹ und R⁴ H oder Methyl.
In manchen Ausführungsform sind R² und R³ vorzugsweise beide substituiert, und in anderen Ausführungsform ist nur einer von R² und R³ oder keiner davon substituiert. R² und R³ werden beide vorzugsweise unabhängig voneinander aus H, R, R' ausgewählt, worin R und R' wie oben definiert sind, und noch bevorzugter werden sie aus H und R ausgewählt. R ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkylgruppe. Die bevorzugten Substituenten für R und R' umfassen Halogen, Hydroxy, Amino und Acetyl.
Der andere von R¹ und R⁴ ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe, beispielsweise Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Anthracen-1-yl, Anthracen-2-yl, Anthracen-9-yl, Phenanthren-1-yl, Phenanthren-2-yl, Phenanthren-3-yl und Phenanthren-4-yl, Phenanthren-9-yl. Von diesen sind Naphth-1-yl und Naphth-2-yl zu bevorzugen, wobei Naphth-1-yl besonders bevorzugt ist. Weitere bevorzugte R⁴-Gruppen umfassen Benzo[b]thiophen-2-yl, Benzo[b]thiophen-4-yl und Benzo[1,4]dioxin-5-yl.
Bevorzugte Substituentengruppen für die C_9-14-Arylgruppe umfassen Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, Amido und C_1-4-Alkyl, wovon Hydroxy und C_1-4-Alkoxy noch bevorzugter sind. Vorzugsweise weist die C_9-14-Arylgruppe keinen Oxo-Substituenten auf.
Wenn es sich bei der C_9-14-Arylgruppe um eine Naphth-1-yl-Gruppe handelt, sind die Positionen 2, 4 und 7 die bevorzugten Substituentenpositionen, wobei 2 besonders zu bevorzugen ist. Die bevorzugten Substituenten an der 2-Position sind Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy, wobei C_1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy und Ethoxy) besonders zu bevorzugen ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen folgende: 2-Amino-4-(naphthy-1-yl)oxazol (1), 2-Methylamino-4-(naphth-1-yl)oxazol (2), 2-Amino-4-methyl-5-(naphth-1- yl)oxazol (3), 2-Amino-4-(4'-fluornaphth-1-yl)oxazol (4), 2-Amino-4-(7'-bromnaphth-1-yl)oxazol (5), 2-Amino-4-(2'-methylnaphth-1-yl)oxazol (6), 2-Amino-4-isopropyl-5-(naphth-1-yl)oxazol (7), 2-Dimethylamino-4-naphth-1-yloxazol (8), 2-Acetylamino-4-naphthalin-1-yloxazol (9), 4-(2-Ethoxynaphth-1-yl)oxazol-2-ylamin (10), 4-(4-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (11), 4-(2-Benzyloxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-yl-amin (12), 4-(3-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)oxazol-2-ylamin (13), 4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)oxazol-2-ylamin (14), 4-Benzo[b]thiophen-4-yloxazol-2-ylamin (15), 4-Naphthalin-2-yloxazol-2-ylamin (16), 4-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-yl-amin (17), 4-(1-Methoxynaphthalin-2-yl)oxazol-2-ylamin (18), 4-(5-Bromnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (19), 4-(7-Carbonitrilnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (20), 4-(5-Carbonitrilnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (21), 1-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-ol (22), [1-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]essigsäuremethylester (23), 8-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-carbonsäureamid (24), N-[4-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-yl]acetamid (25), 5-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)-4-methyloxazol-2-ylamin (26), Essigsäure-2-amino-5-naphthalin-1-yloxazol-4-ylmethylester (28), (2-Amino-5-naphthalin-1-yloxazol-4-yl)-methanol (29), 5-Methyl-4-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (30) und 2-Amino-4-isopropyl-5-(4'-fluornaphth-1-yl)oxazol (31).
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 2-Amino-4-methyl-5-(naphth-1-yl)oxazol (3), 2-Amino-4-(2'-methylnaphth-1-yl)oxazol (6), 2-Amino-4-isopropyl-5-(naphth-1-yl)oxazol (7), 4-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (17) und 2-Amino-4-isopropyl-5-(4'-fluornaphth-1-yl)oxazol (31).
Die Selektivität der Verbindung in Bezug auf 5-HT_2B-Rezeptorantagonisten gegenüber 5-HT_2A- und/oder 5HT_2C-Rezeptoren kann durch die Division der Ki für 5HT_2B (siehe unten) durch die Ki für 5-HT_2A/2C (siehe unten) quantifiziert werden. Das resultierende Verhältnis beträgt vorzugsweise 10 oder mehr, noch bevorzugter 100 oder mehr.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung. Beispiel 1: Synthese von 2-Amino-4-(naphth-1-yl)oxazol (1)
a. Synthese von 1-(α-Acetoxy)acetylnaphthalin
1-(α-Brom)acetylnaphthalin (10,3 g) und Natriumacetat (3,3 g) wurden in wasserfreiem Ethanol (15 ml) 16 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 20-50% Ethylacetat in Petrolether als Öl (5,4 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,3 (3H, s); 5,3 (2H, s); 7,5-7,7 (3H, m); 7,9 (2H, t); 8,1 (1H, d); 8,65 (1H, d)
b. Synthese von 1-(α-Hydroxy)acetylnaphthalin (A)
Ein Gemisch aus 1-(α-Acetoxy)acetylnaphthalin (5,4 g), IMS (60 ml) und Salzsäure (1 M; 50 ml) wurde 6 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als Öl (4,3 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CHCl₃, δ): 3,7 (1H, br s); 4,95 (2H, s); 7,55-7,9 (5H, m); 8,1 (1H, d); 8,9 (1H, d).
c. Synthese von 2-Amino-4-(naphth-1-yl)oxazol (1)
1-(α-Hydroxy)acetylnaphthalin (A) (4,2 g) und Cyanamid (1,3 g) wurden in wasserfreiem Ethanol 3 Tage lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 M Salzsäure gewaschen. Die wässrige Phase wurde ein Mal mit Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (1) (0,4 g; Fp.: 155-162°C) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in Ethylacetat erhalten.
¹H-NMR (d₆-DMSO, δ): 6,9 (2H, br s); 7,25 (1H, s); 7,5-7,7 (4H, m); 7,85 (1H, d); 7,95 (1H, m); 8,3 (1H, m).
Massenspektrum (m/z): 211 (M+H)⁺.
Mikroanalyse: C – erwartet: 74,27, gemessen: 73,87; H – erwartet: 4,79, gemessen: 5,15; N – erwartet: 13,32, gemessen: 12,60.
Die wässrige saure Waschlösung wurde mit 15% Natriumhydroxidlösung auf pH 10 basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus. Chloroform umkristallisiert, um eine weitere Menge der Titelverbindung (1) (0,6 g) zu liefern. Beispiel 2: Synthese von 2-Methylamino-4-(naphth-1-yl)oxazol (2)
Zu einer Suspension von Bromcyan (4,5 g) und Natriumcarbonat (9,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (16 ml), die auf zwischen -10 und -20°C abgekühlt war, wurde Methylamin (2 M Lösung in Tetrahydrofuran, 20 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur auf unter -5°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch weitere 90 min lang bei -15°C gerührt, dann auf 5°C erwärmen gelassen und filtriert. Eine Aliquote (9 ml) des Filtrats wurde entfernt und zu 1-(α-Hydroxy)acetylnaphthalin (A) (1,0 g) zugesetzt. Zu der resultierenden Lösung wurde Wasser (8 ml), gefolgt von Natriumhydroxidlösung (2 M, 0,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, zu Kochsalzlösung zugesetzt und 2-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in Chloroform, gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat lieferte die Titelverbindung (2) (0,12 g, Fp.: 164-166°C).
¹H-NMR (d₆-DMSO, δ): 3.05 (3H, d); 5,1 (1H, br s); 7,4 (1H, s); 7,5 (3H, m); 7,75 (2H, d); 7,9 (2H, m); 8,4 (1H, m).
Massenspektrum (m/z): 255+H)⁺.
Mikroanalyse: C – erwartet: 74,98, gemessen: 74,70; H – erwartet: 5,39, gemessen: 5,40; N – erwartet: 12,49, gemessen: 12,35. Beispiel 3: Synthese von 2-Amino-4-methyl-5-(naphth-1-yl)oxazol (3)
a. Synthese von 2-Brom-1-(naphth-1-yl)-1-propanon
Zu einer Lösung von 1-(Naphth-1-yl)-1-propanon (4,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Phenyltrimethylammoniumtribromid (8,0 g) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen Petrolether und wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um rohes 2-Brom-2-(naphth-1-yl)-1-propanon (5,7 g) zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,0 (3H, d); 4,9 (1H, q); 7,45-7,7 (3H, m); 7,9 (2H, t); 8,05 (1H, d); 8,45 (1H, d).
b. Synthese von 2-Acetyloxy-1-(naphth-1-yl)-1-propanon
2-Brom-1-(naphth-1-yl)-1-propanon (2 g) und Natriumacetat (0,63 g) wurden in wasserfreiem Ethanol (10 ml) 16 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 50% Dichlormethan in Petrolether als Öl (0,75 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1,5 (3H, d); 2,2 (3H, s); 6,0 (1H, q); 7,5-7,7 (3H, m); 7,85-8,05 (3H, m); 8,4 (1H, d).
c. Synthese von 2-Amino-4-methyl-5-(naphth-1-yl)oxazol
Ein Gemisch aus 2-Acetoxy-1-(naphth-1-yl)-1-propanon (2,6 g), IMS (30 ml) und Salzsäure (1 M, 22 ml) wurde 4 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, zu Kochsalzlösung zugesetzt und 2-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um ein Gemisch aus rohem 2-Hydroxy-1-naphthalin-1-yl-propan-1-on und 1-Hydroxy-1-naphthalin-1-ylpropan-1-on (B) als Öl (2,2 g) zu liefern. Ein Teil dieses Materials (0,5 g) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, zu dem Cyanamid (0,11 g), Wasser (2 ml) und Natriumhydroxidlösung (2 M; 0,25 ml) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 16 h lang heftig gerührt, dann wurde Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang auf 40°C erhitzt, abgekühlt und weitere 6 h lang stehen gelassen. Kochsalzlösung wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (3) (0,13 g; Fp.: 187-189°C) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 50% Ethylacetat in Petrolether erhalten.
¹H-NMR (d₆-DMSO, δ): 2,0 (3H, s); 6,7 (2H, br s); 7,5 (4H, m); 7,95 (3H, m).
Massenspektrum (m/z): 225 (M+H)⁺.
Mikroanalyse: (für 0,1 mol Wasser) C – erwartet: 74,38, gemessen: 74,68; H – erwartet: 5,44, gemessen: 5,56; N – erwartet: 12,39, gemessen: 12,03. Beispiel 4: Synthese von 2-Amino-4-(4'-fluornaphth-1-yl)oxazol (4)
a. Synthese von 1-(α-Acetoxy)acetyl-4-fluornaphthalin
Zu einer Lösung von 1-Acetyl-4-fluornaphthalin (2,1 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Phenyltrimethylammoniumtribromid (4,2 g) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen Petrolether und wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um rohes 1-(α-Brom)acetyl-4-fluornaphthalin (4,1 g) zu liefern. Natriumacetat (4,0 g) und wasserfreies Ethanol (100 ml) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde in wasserfreiem Ethanol (100 ml) 20 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, zu Wasser zugesetzt und 3-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titel verbindung (1,25 g) wurde nach Umkristallisation des Rückstands aus wässriger IMS erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,3 (3H, s); 5,3 (2H, s); 7,15 (1H, m); 7,65 (2H, m); 7,9 (1H, m); 8,15 (1H, d); 8,75 (1H, d).
b. Synthese von 2-Amino-4-(4'-fluornaphth-1-yl)oxazol
Ein Gemisch aus 1-(α-Acetoxy)acetyl-4-fluornaphthalin (1,1 g), IMS (20 ml) und Salzsäure (1 M, 20 ml) wurde 20 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstands in 50% Chloroform in Petrolether lieferte rohes 1-(α-Hydroxy)acetyl-4-fluornaphthalin (C) (0,55 g). Cyanamid (0,15 g) und wasserfreies Ethanol (5 ml) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (4) (0,1 g; Fp.: 171-174°C) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 50% Ethylacetat in Petrolether erhalten.
¹H-NMR (d₆-DMSO, δ): 6.9 (2H, br s); 7,2 (1H, s); 7,4 (1H, m); 7,6 (1H, m); 7,7 (2H, m); 8,1 (1H, m); 8,35 (1H, m).
Massenspektrum (m/z): 229 (M+H)⁺. Beispiel 5: Synthese von 2-Amino-4-(7'-bromnaphth-1-yl)oxazol (5)
a. Synthese von 1-(α-Acetoxy)acetyl-7-bromnaphthalin
Zu einer Lösung von 1-Acetyl-7-bromnaphthalin (5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Phenyltrimethylammoniumtribromid (8,4 g) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Petrolether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um rohes 1-(α-Brom)acetyl-7-bromnaphthalin (7 g) zu liefern. Natriumacetat (2,35 g) und wasserfreies Ethanol (30 ml) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 20 min lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, im Vakuum eingedampft und zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (1,1 g) wurde nach Umkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat erhalten. Kieselgel-Säulenchromatographie der eingedampften Mutterlaugen in 50% Dichlormethan in Petrolether lieferte weitere 2 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,25 (3H, s); 5,3 (2H, s); 7,5-8,1 (5H, m); 8,9 (1H, br s).
b. Synthese von 2-Amino-4-(7'-bromnaphth-1-yl)oxazol
Ein Gemisch aus 1-(α-Acetoxy)acetyl-7-bromnaphthalin (3 g), IMS (100 ml) und Salzsäure (2 M, 25 ml) wurde 70 min lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Zwischenprodukt 1-(α-Hydroxy)acetyl-7-bromnaphthalin (D) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in Dichlormethan erhalten (4,3 g).
1-(α-Hydroxy)acetyl-7-bromnaphthalin (D) (2,2 g) und Cyanamid (0,44 g) wurden in wasserfreiem Ethanol 2 Tage lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (5) (0,35; Fp.: 189-190°C) wurde nach Säulenchromatographie des Rückstands auf Kieselgel in 4% Methanol in Chloroform und Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃/d₆-DMSO, δ): 5,7 (2H, br s); 7,0 (1H, s); 7,4-7,75 (5H, m); 8,4 (1H, br s).
Massenspektrum (m/z): 289, 290 (M+H)⁺.
Mikroanalyse: C – erwartet: 54,00, gemessen: 53,96; H – erwartet: 3,14, gemessen: 3,13; N – erwartet: 9,69, gemessen: 9,51. Beispiel 6: Synthese von 2-Amino-4-(2'-methulnaphth-1-yl)oxazol (6)
a. Synthese von 1-(α-Brom)acetyl-2-methylnaphthalin
1-(α-Brom)acetyl-2-methylnaphthalin (5,7 g) wurde aus 2-Methyl-1-acetylnaphthalin (4 g) analog zu dem in Beispiel 5a beschriebenen Verfahren synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,45 (3H, s); 4,45 (2H, s); 7,35-7,9 (6H, m).
b. Synthese von 1-(α-Acetoxy)acetyl-2-methylnaphthalin
1-(α-Brom)acetyl-2-methylnaphthalin (5,7 g) und Natriumacetat (2,5 g) wurden bei 110°C in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) 5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, zu Wasser zugesetzt und 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 2-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in Dichlormethan als Öl (3,7 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,2 (3H, s); 2,4 (3H, s); 5,0 (2H, s); 7,3-7,9 (6H, m).
c. Synthese von 1-(α-Hydroxy)acetyl-2-methylnaphthalin (E)
Ein Gemisch aus 1-(α-Acetoxy)acetyl-2-methylnaphthalin (3,7 g), IMS (60 ml) und Salzsäure (2 M, 25 ml) wurde 3 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, eingedampft und zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in Dichlormethan als Öl (2,8 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,4 (3H, s); 3,45 (1H, t); 4,65 (2H, d); 7,35-7,9 (6H, m).
d. Synthese von 2-Amino-4-(2'-methylnaphth-1-yl)oxazol
1-(α-Hydroxy)acetyl-2-methylnaphthalin (E) (2,8 g) und Cyanamid (0,71 g) wurden in wasserfreiem Ethanol (10 ml) 16 h lang rückflusserhitzt. Das Ethanol wurde abdestilliert und der Rückstand bei 105°C weitere 24 h lang gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Chloroform (15 ml) trituriert und filtriert. Die Titelverbindung (6) wurde nach Säulenchromatographie der Chloroformlösung auf Kieselgel in 50% Ethylacetat in Petrolether als hellgelber Feststoff (0,36 g; schmilzt langsam ab 130°C) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,45 (3H, s); 4,75 (2H, br s); 6,8 (1H, s); 7,35-7,9 (6H, s).
Massenspektrum (m/z): 225 (M+H)⁺.
Mikroanalyse: C – erwartet: 74,98, gemessen: 74,79; H – erwartet: 5,39, gemessen: 5,63; N – erwartet: 12,49, gemessen: 11,46, Beispiel 7: Synthese von 2-Amino-4-isopropyl-5-(naphth-1-yl)oxazol (7)
a. Synthese von 2-Acetoxy-3-methyl-1-(naphth-1-yl)butan-1-on
Zu einer Lösung von 3-Methyl-1-(naphth-1-yl)butan-1-on (20 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Phenyltrimethylammoniumtribromid (35,7 g) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Petrolether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um rohes 2-Brom-3-methyl-1-(naphth-1-yl)butan-1-on zu liefern. Natriumacetat (7,7 g) und wasserfreies Dimethylformamid (40 ml) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 6 h lang bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde 1-mal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (8,4 g) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 50% Dichlormethan in Petrolether erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1,0 (6H, dd); 2,25 (3H, s); 2,25 (1H, m); 5,8 (1H, d); 7,6 (3H, m); 7,95 (3H, m); 8,4 (1H, d).
b. Synthese von 2-Amino-4-isopropyl-5-(naphth-1-yl)oxazol
Ein Gemisch aus 2-Acetoxy-3-methyl-1-(naphth-1-yl)butan-1-on (8,4 g), IMS (200 ml) und Salzsäure (1 M, 100 ml) wurde 4 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, im Vakuum eingedampft und zwischen Dichlormethan und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um ein Gemisch aus rohem 2-Hydroxy-3-methyl-1-naphthalin-1-yl-butan-1-on und 1-Hydroxy-3-methyl-1-naphthalin-1-yl-butan-2-on (F) (7,4 g) zu liefern. Cyanamid (1,3 g) und wasserfreies Ethanol (50 ml) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 96 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile in Vakuum entfernt und der Rückstand weitere 48 h lang auf 115°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Chloroform (80 ml) trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (7) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 33% Ethylacetat in Petrolether und Umkristallisation aus Dichlormethan/Petrolether erhalten (0,26 g; Fp.: 127-129°C).
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (6H, d); 2,85 (1H, Septett); 4,2 (2H, br s); 7,5 (4H, m); 7,9 (2H, m); 8,05 (1H, m).
Massenspektrum (m/z): 253 (M+H)⁺.
Mikroanalyse: C – erwartet: 76,16, gemessen: 76,22; H – erwartet: 6,39, gemessen: 6,37; N – erwartet: 11,10, gemessen: 11,03. Beispiel 8: Synthese von 2-Dimethylamino-4-(naphth-1-yl)oxazol (8)
1-(α-Bromacetyl)naphthalin (5 g) und 1,1-Dimethylharnstoff (6 g) wurden in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) über Nacht bei 105°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, zu Ethylacetat zugesetzt, mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in Dichlormethan erhalten (0,60 g; Fp.: 30-32°C).
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3,15 (6H, s); 7,5 (4H, m); 7,8 (3H, m); 8,45 (1H, m).
Massenspektrum (m/z): 239 (M+H)⁺.
Mikroanalyse: C – erwartet: 75,61, gemessen: 75,54; H – erwartet: 5,92, gemessen: 5,99; N – erwartet: 11,76, gemessen: 11,56. Beispiel 9: Synthese von 2-Acetylamino-4-(naphth-1-yl)oxazol (9)
Zu einem gekühlten (Eis/Salzbad) Gemisch aus 2-Amino-4-(naphth-1-yl)oxazol (1) (0,5 g) und Triethylamin (0,8 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde Acetylchlorid (0,2 ml) im Verlauf einer Minute zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Weiteres Acetylchlorid (0,1 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch eine weitere Stunde lang stehen gelassen. Dichlormethan (40 ml) und einige Tropfen Methanol wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat gewaschen, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (9) (0,35 g; Fp.: 188-190°C) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 2% Methanol in Chloroform erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2,4 (3H, br s); 7,35 (1H, s); 7,55 (3H, m); 7,75 (1H, d); 7,9 (2H, t); 8,3 (1H, m).
Massenspektrum (m/z): 275 (M+Na)⁺.
Mikroanalyse: (für 0,1 mol Wasser) C – erwartet: 70,91, gemessen: 70,93; H – erwartet: 4,84, gemessen: 4,86; N – erwartet: 11,03, gemessen: 10,99. Beispiel 10A: Synthese von 4-(2-Ethoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (10)
a. 2-Brom-1-(2-ethoxynaphthalin-1-yl)ethanon
Zu einer Lösung von 1-(2-Ethoxynaphthalin-1-yl)ethanon (26 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0°C wurde Phenyltrimethylammoniumtribromid (50 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min lang bei 0°C und dann 4,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen), und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen dunkelgrünen klebrigen Feststoff zu liefern. Der klebrige Feststoff wurde mit Diethylether (100 ml) trituriert und filtriert, um 2,2-Dibrom-1-(2-ethoxynaphthalin-1-yl)ethanon (12,6 g; 35%) als cremefarbener Feststoff zu liefern. Das Filtrat wurde zu einem dunkelgrünen Öl eingedampft und mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit 40 bis 60% Dichlormethan in Cyclohexan erfolgte, was 2-Brom-1-(2-ethoxynaphthalin-1-yl)ethanon (15,8 g, 44%) als cremefarbenen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,45 (3H, m); 4,2 (2H, m); 4,5 (2H, m); 7,2 (1H, m); 7,4 (1H, m); 7,5 (1H, m); 7,8 (2H, m); 7,9 (1H, m).
b. Essigsäure-2-(2-ethoxynaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester
Ein Gemisch aus 2-Brom-1-(2-ethoxynaphthalin-1-yl)ethanon (7,0 g), Natriumacetat (2,0 g) und N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde 1,5 h lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das N,N-Dimethylformamid unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (60 ml) und Wasser (60 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (60 ml) und Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um Essigsäure-2-(2-ethoxynaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester (6,1 g, 94%) als dunkelrotes Öl zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz); 2,2 (3H, s); 4,2 (2H, q, J = 7,0 Hz); 5,15 (2H, s); 7,2 (1H, d, J = 9,4 Hz); 7,35 (1H, m); 7,45 (1H, m); 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,85 (2H, m).
c. 1-(2-Ethoxynaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon
Eine Lösung von Essigsäure-2-(2-ethoxynaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester (6,1 g), Industriemethanol (40 ml) und 1 M Salzsäure (30 ml) wurde 2 h lang rückflusserhitzt, Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu liefern, Reinigung mittels Säulenchromatographie, wobei die Flution mit 30 bis 40% Ethylacetat in Cyclohexan erfolgte, lieferte 1-(2-Ethoxynaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon (3,7 g, 71%) als orangen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,4 (3H, t, J = 7,0 Hz); 3,5 (1H, t, J = 5,1 Hz); 4,2 (2H, q, J = 7,0 Hz); 4,75 (2H, d, J = 5,1 Hz); 7,25 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,25 (1H, m); 7,5 (1H, m); 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,9 (1H, d, J = 9,0 Hz).
d. 4-(2-Ethoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin
Eine Lösung von 1-(2-Ethoxynaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon (670 mg), Cyanamid (2,0 g) und N,N-Dimethylformamid (16 ml) wurde in gleichen Teilen auf 8 Mikrowellenglasfläschchen aufgeteilt. Diese Glasfläschchen wurden auf 250°C erhitzt und 600 s lang mit Mikrowellenstrahlung behandelt. Der Inhalt der Glasfläschchen wurde in einem Rundkolben vereinigt, und das N,N-Dimethylformamid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (80 ml) und Wasser (80 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 80 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen dunkelbraunen Gummi zu liefern. Reinigung mittels Säulenchromatographie lieferte 4-(2-Ethoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (1,15 g, 28%) als brauner kristallinen Feststoff.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,3 (3H, t, J = 7,0 Hz); 4,2 (2H, q, J = 7,0 Hz); 6,65 (2H, br s); 6,9 (1H, s); 7,35 (1H, m); 7,45 (2H, m); 7,85 (2H, m); 8,0 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Massenspektrum (m/z): 255 (M+H)⁺. Beispiel 10B: Synthese von 4-(4-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (11)

a. Essigsäure-2-(4-methoxynaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-(4-methoxynaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) (2,0 g, 92%) als gelber Feststoff hergestellt.
b. 2-Hydroxy-1-(4-methoxynaphthalin-1-yl)ethanon (830 mg, 52%) wurde aus Essigsäure-2-(4-methoxynaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als oranger Gummi hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃): 3,8 (1H, t, J = 4,7 Hz); 4,05 (3H, s); 4,85 (2H, d, J = 4,7 Hz); 6,8 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,55 (1H, ddd, J = 8,4; 7,0; 1,1 Hz); 7,65 (1H, ddd, J = 8,6; 6,9; 1,4 Hz); 7,9 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,3 (1H, d, J = 8,4 Hz); 9,1 (1H, d, J = 8,6 Hz).
c. 4-(4-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (11) wurde aus 2-Hydroxy-1-(4-methoxynaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als brauner kristalliner Feststoff (207 mg, 67%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 4,0 (3H, s); 4,8 (2H, br s); 6,8 (1H, d, J = 7,9 Hz); 6,95 (1H, s); 7,45-7,55 (3H, m); 8,2 (1H, m); 8,3 (1H, m). Massenspektrum (m/z): 241 (M+H)⁺.

a. 1-(2-Benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-bromethanon wurde aus 1-(2-Benzyloxynaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(a) als weißer Feststoff hergestellt (10,2 g, 74%). ¹H-NMR (DMSO-D₆): 4,7 (2H, s); 5,35 (2H, s); 7,3-7,6 (9H, m); 7,9 (1H, d, J = 8,1 Hz); 8,05 (1H, d, J = 9,0 Hz).
b. Essigsäure-2-(2-benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester wurde aus 1-(2-Benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-bromethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als braunes Öl synthetisiert (13,2 g, 100%). ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,1 (3H, s); 5,05 (2H, s); 5,3 (2H, s); 7,3-7,5 (7H, m); 7,6 (1H, d, J = 9, Hz); 7,7 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,9 (1H, d, J = 7,9 Hz); 8,05 (1H, d, J = 9,2 Hz).
c. 1-(2-Benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon wurde aus Essigsäure-2-(2-benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als oranges Öl (9,3 g, 81%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 4,45 (2H, d, J = 6,0 Hz); 5,3 (2H, s); 5,4 (1H, t, J = 6,0 Hz); 7,25-7,55 (9H, m); 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,0 (1H, d, J = 9,0 Hz).
d. 4-(2-Benzyloxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin wurde aus 1-(2-Benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als brauner Feststoff (1,2 g, 12%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 5,25 (2H, s); 6,7 (2H, br s); 6,9 (1H, s); 7,25-7,45 (7H, m); 7,5 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,8 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,9 (1H, d, J = 9,0 Hz); 8,0 (1H, d, J = 9,2 Hz). Massenspektrum (m/z): 317 (M+H)⁺.

a. 2-Brom-1-(7-bromnaphthalin-1-yl)ethanon wurde aus 1-(7-Bromnaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(a) als cremefarbener Feststoff synthetisiert (29,7 g, 96%). ¹H-NMR (CDCl₃): 4,55 (2H, s); 7,5 (1H, m); 7,6 (1H, m); 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,95-8,0 (2H, m); 8,9 (1H, d, J = 1,3 Hz).
b. Essigsäure-2-(7-bromnaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-(7-bromnaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als rehbrauner Feststoff synthetisiert (26 g, 100%). ¹H-NMR (CDCl₃): 2,3 (3H, s); 5,3 (2H, s); 7,5 (1H, d, J = 8,1; 7,2 Hz); 7,6 (1H, m); 7,7 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,9 (1H, dd, J = 7,2; 1,1 Hz); 8,0 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,9 (1H, m).
c. 1-(7-Bromnaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon wurde aus Essigsäure-2-(7-bromnaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als gelber Feststoff (17 g, 79%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 4,85 (2H, s); 7,5 (1H, dd, J = 8,2; 7,4 Hz); 7,65 (1H, dd, J = 8,8; 2,0 Hz); 7,7 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,9 (1H, dd, J = 7,2; 1,1 Hz); 8,0 (1H, d, J = 8,1 Hz); 9,15 (1H, d, J = 2,0 Hz).
d. 4-(7-Bromnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin wurde aus 1-(7-Bromnaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als rehbrauner Feststoff (6,1 g, 33%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 6,95 (2H, br s); 7,2 (1H, s); 7,55 (1H, dd, J = 8,0; 7,4 Hz); 7,6-7,7 (2H, m); 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,9 (1H, d, J = 7,9 Hz); 8,4 (1H, d, J = 1,8 Hz). Massenspektrum (m/z): 289/291 (M+H)⁺.

a. Essigsäure-2-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als gelber Feststoff (4,1 g, 90%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,15 (3H, s); 2,7 (3H, s); 5,3 (2H, s); 7,45-7,55 (2H, m); 7,95-8,00 (2H, m).
b. 2-Hydroxy-1-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)ethanon wurde aus Essigsäure-2-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als brauner Feststoff (2,1 g, 65%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,65 (3H, s); 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz); 5,3 (1H, t, J = 5,9 Hz); 7,45-7,55 (2H, m); 7,95-8,00 (2H, m).
c. 4-(3-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)oxazol-2-ylamin wurde aus 2-Hydroxy-1-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als orange-brauner Feststoff (308 mg, 28%) synthetisiert, ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,4 (3H, s); 7,9 (2H, br s); 7,05 (1H, s); 7,3 (1H, m); 7,35 (1H, m); 7,7 (1H, m); 7,85 (1H, m). Massenspektrum (m/z): 231 (M+H)⁺.

a. 2-Brom-1-(2-methylnaphthalin-1-yl)ethanon wurde aus 1-(2-Methylnaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(a) als braunes Öl (8,1 g, 94%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,35 (3H, s); 4,85 (2H, s); 7,4 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,45-7,55 (3H, m); 7,90-7,95 (2H, m).
b. Essigsäure-2-(2-methylnaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-(2-methylnaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als oranges Öl (6,7 g, 93%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,15 (3H, s); 2,35 (3H, s); 5,15 (2H, s); 7,4 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,45-7,55 (2H, m); 7,7 (1H, m); 7,9 (2H, m).
c. 2-Hydroxy-1-(2-methylnaphthalin-1-yl)ethanon wurde aus Essigsäure-2-(2-methylnaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als oranges Öl (5,2 g, 96%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,3 (3H, s); 4,45 (2H, s); 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,45-7,50 (3H, m); 7,85-7,90 (2H, m).
d. 4-(2-Methylnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin wurde aus 2-Hydroxy-1-(2-methylnaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als oranger Feststoff (1,1 g, 20%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,4 (3H, s); 6,7 (2H, br s); 6,8 (1H, s); 7,4-7,5 (3H, m); 7,75 (1H, m); 7,85 (2H, m). Massenspektrum (m/z): 225 (M+H)⁺.

a. Essigsäure-2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als gelber Feststoff (1,6 g, 89%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆). 2,45 (3H, s), 4,25-4,35 (4H, m); 5,3 (2H, s); 6,95 (1H, d, J = 8,3), 7,40-7,45 (2H, m).
b. (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethanon wurde aus Essigsäure-2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als gelber Feststoff (1,2 g, 97%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 4,25-4,30 (4H, m); 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz); 4,9 (1H, t, J = 5,9 Hz); 6,9 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,35-7,40 (2H, m).
c. 4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)oxazol-2-ylamin wurde aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als hellbrauner Feststoff (113 mg, 17%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 4,2 (4H, s); 6,65 (2H, br s); 6,8 (1H, m); 6,9 (2H, m); 6,95 (1H, s). Massenspektrum (m/z): 219 (M+H)⁺.

a. 1-Benzo[b]thiophen-4-yl-2-bromethanon wurde aus 1-Benzo[b]thiophen-4-ylethanon (durch Palladiumkuppeln von 4-Brombenzo[b]thiophen mit 1-Vinyloxybutan erhältlich) gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(a) als oranges Öl (6,8 g, 92%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 4,6 (2H, s); 7,4 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,65 (1H, d, J = 5,7 Hz); 7,95 (1H, dd, J = 7,8; 0,9 Hz); 8,1 (1H, dt, J = 7,8; 0,9 Hz); 8,3 (1H, dd, J = 5,7; 0,9 Hz).
b. Essigsäure-2-benzo[b]thiophen-4-yl-oxoethylester wurde aus 1-Benzo[b]thiophen-4-yl-2-bromethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als gelber Feststoff (5,8 g, 97%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 2,2 (3H, s); 5,4 (2H, s); 7,4 (1H, t, J = 7,7 Hz); 7,65 (1H, d, J = 5,5 Hz); 7,85 (1H, m); 8,0 (1H, m); 8,3 (1H, m).
c. 1-Benzo[b]thiophen-4-yl-2-hydroxyethanon wurde aus Essigsäure-2-benzo[b]thiophen-4-yl-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als gelber Gummi (4,3 g, 91%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 4,85 (2H, d, J = 5,7 Hz); 5,1 (1H, t, J = 5,7 Hz); 7,45 (1H, t, J = 7,9 Hz); 7,95 (1H, d, J = 5,5 Hz); 8,0 (1H, dd, J = 7,6; 0,9 Hz); 8,15 (1H, dd, J = 5,5; 0,9 Hz); 8,25 (1H, dt, J = 8,0; 0,9 Hz).
d. 4-Benzo[b]thiophen-4-yloxazol-2-ylamin wurde aus 1-Benzo[b]thiophen-4-yl-2-hydroxyethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als oranges Pulver (1,4 g, 30%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 6,9 (2H, br s); 7,35 (2H, m); 7,5 (1H, m); 7,80-7,85 (3H, m). Massenspektrum (m/z): 216 (M+H)⁺.

a. 2-Hydroxy-1-naphthalin-2-yl-ethanon wurde aus Essigsäure-2-naphthalin-2-yloxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als hellgelber Feststoff (1,2 g, 67%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 4,95 (2H, d, J = 5,9 Hz); 5,15 (1H, t, J = 5,9 Hz); 7,6-7,7 (2H, m); 7,95-8,05 (3H, m); 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,65 (1H, s).
b. 4-Naphthalin-2-yloxazol-2-ylamin wurde aus 2-Hydroxy-1-naphthalin-2-yl-ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als brauner Feststoff (9 mg, 4%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D6): 6,9 (2H, br s); 7,3 (1H, s); 7,4 (2H, m); 7,6 (1H, dd, J = 8,6; 1,8 Hz); 7,85 (4H, m). Massenspektrum (m/z): 211 (M+H)⁺.

a. Essigsäure-2-naphthalin-1-yl-2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-naphthalin-1-yl-ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als gelbes Öl (5,4 g, 72%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 2,2 (3H, s); 5,3 (2H, s); 7,45-7,60 (3H, m); 7,80-7,85 (2H, m); 8,0 (1H, m); 8,6 (1H, m).
b. 2-Hydroxy-1-naphthalin-1-yl-ethanon wurde aus Essigsäure-2-naphthalin-1-yl-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als oranges Öl (4,6 g, 100%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 4,9 (2H, s); 7,45 (1H, dd, J = 8,2; 7,4 Hz); 7,50-7,55 (1H, m); 7,6 (1H, ddd, J = (8,6; 6,9; 1,4 Hz); 7,85-7,90 (2H, m); 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,7 (1H, m).
c. 4-Naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin wurde aus 2-Hydroxy-1-naphthalin-1-ylethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als oranges Pulver (170 mg, 32%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 6,85 (2H, br s); 7,2 (1H, s); 7,45-7,55 (3H, m); 7,6 (1H, m); 7,8 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,90-7,95 (1H, m); 8,25-8,30 (1H, m). Massenspektrum (m/z): 211 (M+H)⁺.

a. Essigsäure-2-(2-methoxynaphthalin-2-yl)2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als gelber Feststoff synthetisiert (2,7 g, 35%). ¹H-NMR (CDCl₃): 2,1 (3H, s); 3,95 (3H, s); 5,1 (2H, s); 7,35-7,40 (1H, m); 7,45-7,5 (2H, m); 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,9 (1H, d, J = 8,1 Hz); 8,1 (1H, d, J = 9,0 Hz).
b. 2-Hydroxy-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)ethanon wurde aus Essigsäure-2-(2-methoxynaphthalin-2-yl)2-oxo-ethyleste gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als gelber Feststoff (2,0 g, 92%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 3,9 (3H, s); 4,45 (2H, d, J = 6,1 Hz); 5,35 (1H, t, J = 6,1 Hz); 7,35-7,50 (4H, m); 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,0 (1H, d, J = 9,2 Hz).
c. 4-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin wurde aus 2-Hydroxy-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als brauner Feststoff (400 mg, 37%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 3,9 (3H, s); 6,65 (2H, br s); 6,85 (1H, s); 7,35 (1H, s); 7,4-7,5 (2H, m); 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,95 (2H, m). Massenspektrum (m/z): 241 (M+H)⁺.

a. Essigsäure-2-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als gelber Feststoff (530 mg, 53%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,1 (3H, s); 4,0 (3H, s); 5,35 (2H, s); 7,6-7,8 (4H, m); 8,0 (1H, m); 8,2 (1H, m).
b. 2-Hydroxy-1-(1-methoxynaphthalin-2-yl)ethanon wurde aus Essigsäure-2-(1-methoxynaphthalin-2-yl)-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als gelber Feststoff (530 mg, 53%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 3,95 (3H, s); 4,7 (2H, d, J = 5,9 Hz); 5,1 (1H, t, J = 5,9 Hz); 7,60-7,75 (4H, m); 7,95 (1H, m); 8,15 (1H, m).
c. 4-(1-Methoxynaphthalin-2-yl)oxazol-2-ylamin wurde aus 2-Hydroxy-1-(1-methoxynaphthalin-2-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als brauner Feststoff (150 mg, 25%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 3,8 (3H, s); 6,9 (2H, brs); 7,25 (1H, s); 7,45 (1H, m); 1,5 (1H, m); 7,6 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,7 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz); 8,0 (1H, d, J = 8,3 Hz), Massenspektrum (m/z): 241 (M+H)⁺.

a. 2-Brom-1-(5-bromnaphthalin-1-yl)ethanon wurde aus 1-(5-Bromnaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(a) als cremefarbener Feststoff (10,9 g, 100%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 4,5 (2H, s); 7,4 (1H, dd, J = 8,9; 7,6 Hz); 7,6 (1H, dd, J = 8,7, 7,1 Hz); 7,8-7,9 (2H, m); 8,5 (2H, m).
b. Essigsäure-2-(5-bromnaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester wurde aus 2-Brom-1-(5-bromnaphthalin-1-yl)ethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(b) als gelber Feststoff (6,0 g, 72%) synthetisiert. ¹H-NMR (CDCl₃): 2,2 (3H, s); 5,25 (2H, s); 7,4 (1H, m); 7,6 (1H, m); 7,85 (2H, d, J = 7,2 Hz); 8,5 (2H, d, J = 8,8 Hz).
c. 1-(5-Bromnaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon wurde aus Essigsäure-2-(5-bromnaphthalin-1-yl)-2-oxoethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(c) als weißer Feststoff (340 mg, 39%) synthetisiert. ¹HNMR (CDCl₃): 3,55 (1H, t, J = 4,8 Hz); 4,85 (2H, d, J = 4,8 Hz); 7,45 (1H, dd, J = 8,6; 7,6 Hz); 7,6 (1H, dd, J = 8,6; 7,2 Hz); 7,9 (2H, t, J = 7,8 Hz); 8,55 (1H, d, J = 8,6 Hz); 8,75 (1H, d, J = 8,6 Hz).
d. 4-(5-Bromnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin wurde aus 1-(5-Bromnaphthalin-1-yl)-2-hydroxyethanon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10A(d) als hellbrauner Feststoff (210 mg, 11%) synthetisiert. ¹H-NMR (DMSO-D₆): 6,95 (2H, br s); 7,25 (1H, s); 7,45 (1H, dd, J = 8,6; 7,5 Hz); 7,65-7,70 (2H, m); 7,9 (1H, m); 8,0 (1H, m); 8,35 (1H, m). Massenspektrum (m/z): 289/291 (M+H)⁺.

Ein Gemisch aus 4-(7-Bromnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (5, 0,20 g), Zinkcyanid (81 mg), Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) (57 mg) und N,N-Dimethylformamid (3,5 ml) wurde 5 min lang bei 180°C mit Mikrowellenbestrahlung behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verteilt, Die organische Phase wurde mit Wasser (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen hellgelben Feststoff zu liefern. Reinigung mittels Säulenchromatographie, wobei die Elution mit 30% Ethylacetat in Dichlormethan erfolgte, lieferte einen hellgelben Feststoff, der aus Industriemethanol umkristallisiert wurde, um 4-(7-Carbonitrilnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (20) als hellgelben Feststoff (32 mg, 20%) zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆: 7,05 (2H, br s); 7,4 (1H, s); 7,65-7,75 (2H, m); 7,8 (1H, dd, J = 8,3; 1,5 Hz); 7,9 (1H, d, J = 7,9 Hz); 8,1 (1H, d, J = 8,6 Hz); 8,75 (1H, s).
Massenspektrum (m/z): 236 (M+H)⁺. Beispiel 11B: Synthese von 4-(5-Carbonitrilnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (21)
4-(5-Carbonitrilnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (21) wurde aus 4-(5-Bromnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (19) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 11A als brauner Feststoff (240 mg, 5%) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-D6): 7,35 (1H, s); 7,7 (1H, dd, J = 8,0; 7,3 Hz); 7,80-7,85 (2H, m); 8,0 (1H, dd, J = 6,6; 2,7 Hz); 8,2 (1H, dd, J = 7,1; 1,0 Hz); 8,7 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Massenspektrum (m/z): 236 (M+H)⁺. Beispiel 12: Synthese von 1-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-ol (22)
4-(2-Benzyloxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (12, 1,0 g) wurde in Ethanol gelöst, wonach Palladium, 10%ig auf Kohlenstoff (390 mg) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre 48 h lang gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Hyflo-Kissen filtriert und mit Industriemethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt, um 1-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-ol (22) (290 mg, 41%) als glasartigen orangen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 6,6 (2H, br s); 2,85 (1H, s); 7,2 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,25 (1H, m); 7,4 (1H, m); 7,75 (2H, m); 7,9 (1H, m); 9,9 (1H, br s).
Massenspektrum (m/z): 227 (M+H)⁺. Beispiel 13: Synthese von [1-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]essigsäuremethylester (23)
1-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-ol (22, 190 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst, wonach Natriumhydrid (34 mg) auf einmal zugesetzt wurde, um eine dunkel orange Lösung zu liefern. Methylbromacetat (88 μl) wurde dann zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen orangen Gummi zu liefern. Der orange Gummi wurde mit Diethylether trituriert und der Feststoff abfiltriert, um [1-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]essigsäuremethylester (23) (164 mg, 65%) als rehbraunen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 3,65 (3H, s); 4,95 (2H, s); 6,7 (2H, br s); 7,05 (1H, s); 7,35 (3H, m); 7,45 (1H, m); 7,85 (1H, m); 8,1 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Massenspektrum (m/z): 299 (M+H)⁺. Beispiel 14: Synthese von 8-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-carbonsäureamid (24)
Ein Gemisch aus 4-(7-Carbonitrilnaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (20, 50 mg), Kaliumhydroxid (70 mg) und Industriemethanol (5 ml) wurde 6 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Eis (5 ml) und konzentrierter Salzsäure (1 ml) gegossen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die verbleibenden wässrigen Rückstände wurden mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Diese Losung wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen gelben Feststoff zu liefern. Dieser Feststoff wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, wobei die Elution mit 20% Acetonitril in Wasser mit einer Durchflussrate von 5 ml/min erfolgte, um 8-(2-Aminooxazol-4-yl)naphthalin-2-carbonsäureamid (24) (10 mg, 19%) als weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 7,5 (1H, br s); 7,55 (1H, br s); 7,6-7,7 (3H, m); 7,85 (1H, br s); 7,9-8,0 (3H, m); 8,15 (1H, br s); 8,65 (1H, s).
Massenspektrum (m/z): 254 (M+H)⁺. Beispiel 15: Synthese von N-[4-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-yl]-acetamid (25)
Zu einer Lösung von 4-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-ylamin (17, 450 mg), Triethylamin (0,78 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C Acetylchlorid (0,2 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und die Reaktion wurde durch Zugabe eines Dichlormethan-Methanol-Gemischs gequencht. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung (2x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan erfolge, um N-[4-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)oxazol-2-yl]-acetamid (25) (190 mg, 36%) als cremefarbenen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,1 (3H, br s); 3,9 (3H, s); 7,2 (1H, s); 7,35-7,40 (1H, m); 7,45-7,50 (1H, m); 7,55 (1H, d, J = 9,2 Hz); 7,90-7,95 (2H, m); 8,05 (1H, d, J = 9,2 Hz); 11,2 (1H, br s).
Massenspektrum (m/z): 283 (M+H)⁺. Beispiel 16A: Synthese von 4-Methyl-5-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (3) (siehe auch Beispiel 3)
a. Synthese von 2-Brom-1-naphthalin-1-ylpropan-1-on
Zu einer Lösung von 1-Naphthalin-1-ylpropan-1-on (37,8 g) in 1,2-Dimethoxyethan (350 ml) bei 0°C wurde Phenyltrimethylammoniumtribromid (83 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min lang bei 0°C und dann 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen orangen Gummi zu liefern. Der Gummi wurde mit Diethylether trituriert und filtriert, um 2-Brom-1-naphthalin-1-ylpropan-1-on (39,8 g, 74%) als orangen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,95 (3H, d, J = 6,6 Hz); 5,35 (1H, q, J = 6,6 Hz); 7,45-7,60 (3H, m); 7,85-7,90 (2H, m); 8,0 (1H, d, J = 8,1 Hz); 8,4 (1H, d, J = 7,9 Hz).
b. Essigsäure-1-naphthalin-1-yl-2-oxo-propylester und Essigsäure-1-methyl-2-naphthalin-1-yl-oxoethylester (2:1-Gemisch)
Ein Gemisch aus 2-Brom-1-naphthalin-1-ylpropan-1-on (20 g), Natriumacetat (7,8 g) und N,N-Dimethylformamid (300 ml) wurde 18 h lang auf 80°C erhitzt, Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das N,N-Dimethylformamid unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (300 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um Essigsäure-1-naphthalin-1-yl-2-oxo-propylester und Essigsäure-1-methyl-2-naphthalin-1-yloxoethylester (2:1-Gemisch) als braunen Öl(9,0 g, 49%) zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,45 (3H, d, J = 7,0 Hz); 2,05 (3H, s); 2,15 (3H, s); 2,2 (3H, s); 5,95 (1H, q, J = 7,0 Hz); 6,65 (1H, s); 7,45-7,60 (7H, m); 7,85-7,90 (4H, m); 8,0 (1H, d, J = 8,1 Hz); 8,1 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,35 (1H, d, J = 8,6 Hz).
c. 1-Hydroxy-1-naphthalin-1-ylpropan-2-on und 2-Hydroxy-1-naphthalin-1-ylpropan-1-on (4:1-Gemisch)
Eine Lösung von Essigsäure-1-naphthalin-1-yl-2-oxopropylester und Essigsäure-1-methyl-2-naphthalin-1-yloxoethylester (2:1-Gemisch) (16,7 g), Ethanol (300 ml) und 1 M Salzsäure (150 ml) wurde 4 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Ethanol unter reduziertem Druck entfernt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 150 ml) und Kochsalzlösung 82 × 150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 1-Hydroxy-1-naphthalin-1-ylpropan-2-on und 2-Hydroxy-1-naphthalin-1-ylpropan-1-on (4:1-Gemisch) (12,0 g, 87%) als oranges Öl zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,2 (3H, d, J = 6,8 Hz); 2,0 (3H, s); 5,0 (1H, m); 5,35 (1H, d, J = 6,5 Hz); 5,65 (1H, d, J = 4,0 Hz); 6,15 (1H, d, J = 4,0 Hz); 7,45-8,20 (10H, m).
d. 4-Methyl-5-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (3)
Eine Lösung von 1-Hydroxy-1-naphthalin-1-ylpropan-2-on und 2-Hydroxy-1-naphthalin-1-ylpropan-1-on (4:1-Gemisch) (2,0 g), Cyanamid (1,3 g) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde in gleichen Teilen auf 10 Mikrowellen-Glasfläschchen verteilt. Diese Glasfläschchen wurden auf 200°C erhitzt und 15 min lang mit Mikrowellenstrahlung behandelt. Der Inhalt der Glasfläschchen wurde in einem Rundkolben vereinigt und das N,N-Dimethylformamid unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um einen dunkelbraunen Gummi zu liefern. Reinigung mittels Säulenchromatographie lieferte 4-Methyl-5-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (3) (602 mg, 43%) als braunen Feststoff.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,95 (3H, s); 6,65 (2H, br s); 7,4-7,5 (4H, m); 7,85-7,95 (3H, s).
Massenspektrum (m/z): 225 (M+H)⁺. Beispiel 16B: Synthese von 5-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)-4-methyloxazol-2-ylamin (26)
a. 2-Brom-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-1-on
2-Brom-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-1-on wurde aus (2-Methoxynaphthalin-1-yl)propan-1-on gemäß dem Verfahren aus Beispiel 16(A) (a) als grüner Feststoff (3,0 g, 93%) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,9 (3H, d, J = 6,8 Hz); 3,9 (3H, s); 5,25 (1H, q, J = 6,8 Hz); 7,25 (1H, m); 7,35 (1H, m); 7,5 (1H, m); 7,75 (2H, m); 7,9 (1H, d, J = 9,2 Hz).
b. Essigsäure-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)-2-oxo-propylester und Essigsäure-2-(2-methoxynaphthalin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethylester (3:1-Gemisch)
Essigsäure-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)-2-oxo-propylester und Essigsäure-2-(2-methoxynaphthalin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethylester (3:1-Gemisch) (1,95 g, 70%) wurden aus 2-Brom-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-1-on gemäß dem Verfahren von Beispiel 16A(b) als dunkelbraune Gummis hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,45 (3H, d, J = 7,2 Hz); 2,0 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,15 (3H, s); 3,95 (3H, s); 4,0 (3H, s); 5,25 (1H, s); 5,9 (1H, 1, J = 7,2 Hz); 7,2-8,0 (12H, m).
c. 2-Hydroxy-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-1-on und 1-Hydroxy-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-2-on (4,5:1-Gemisch)
2-Hydroxy-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-1-on und 1-Hydroxy-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-2-on (4,5:1-Gemisch) (580 mg, 59%) wurde aus Essigsäure-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)-2-oxo-propylester und Essigsäure-2-(2-methoxynaphthalin-1-yl)-1-methyl-2-oxoethylester (3:1-Gemisch) gemäß dem Verfahren von Beispiel 16A(c) als oranger Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,3 (3H, d, J = 7,2 Hz); 2,0 (3H, s); 3,75 (1H, d, J = 5,0 Hz); 3,9 (3H, s); 3,95 (3H, s); 4,2 (1H, d, J = 3,5 Hz); 5,0 (1H, m); 5,9 (1H, d, J = 3,5 Hz); 7,25-7,30 (2H, m); 7,35-7,40 (2H, m); 7,45-7,50 (2H, m); 7,6 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,75 (2H, m); 7,85 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,90-7,95 (2H, m).
d. 5-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)-4-methyloxazol-2-ylamin
5-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)-4-methyloxazol-2-ylamin (26) (35 mg, 5%) wurde aus 2-Hydroxy-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-1-on und 1-Hydroxy-1-(2-methoxynaphthalin-1-yl)propan-2-on (4,5:1-Gemisch) gemäß dem Verfahren von Beispiel 16A(d) als weißer Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,9 (3H, s); 3,9 (3H, s); 7,4 (1H, ddd, J = 8,1; 6,8; 1,3 Hz); 7,5 (1H, ddd, J = 8,5; 6,8; 1,3 Hz); 7,55 (1H, d, J = 9,1 Hz); 7,7 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,9 (1H, d, J = 8,1 Hz); 8,1 (1H, d, J = 9,1 Hz); 9,1 (2H, br s).
Massenspektrum (m/z): 255 (M+H)⁺. Beispiel 17: Synthese von 4-Chlormethyl-5-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (27)
Eine Lösung von 4-Methyl-5-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (3, 800 mg), N-Chlorsuccinimid (480 mg) und Dichlormethan (30 ml) wurde mit einer 150 W-(Wolfram/Halogen)-Lampe unter Rückflusserhitzen 8 h lang bestrahlt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie ge reinigt, was 4-Chlormethyl-5-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (27) (411 mg, 45%) als orangen Schaum lieferte.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 4,45 (2H, s); 6,95 (2H, br s), 7,5-7,6 (4H, m); 7,95-8,00 (3H, m). Beispiel 18: Synthese von Essigsäure-2-amino-5-naphthalin-1-yloxazol-4-ylmethylester (28)
Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-5-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (27, 80 mg), Natriumacetat (32 mg) und N,N-Dimethylformamid (1,75 ml) wurde 2 h lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das N,N-Dimethylformamid unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand zwischen Dichlormethan (10 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um Essigsäure-2-amino-5-naphthalin-1-yloxazol-4-ylmethylester (28) (35 mg, 40%) als gelbes Öl zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,95 (3H, s); 4,75 (2H, s); 6,85 (2H, br s); 7,45-7,55 (4H, m); 7,95-8,00 (3H, m).
Massenspektrum (m/z): 283 (M+H)⁺. Beispiel 19: Synthese von 2-Amino-5-naphthalin-1-yloxazol-4-yl)methanol (29)
Eine Lösung von Essigsäure-2-Amino-5-naphthalin-1-yloxazol-4-ylmethylester (28, 20 mg), Ethanol (1,0 ml) und 1 M Salzsäure (0,5 ml) wurde 2 h lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Ethanol unter reduziertem Druck entfernt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 2-Amino-5-naphthalin-1-yl-oxazol-4-yl)methanol (29) (8,7 mg, 51%) als oranges Öl zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 4,15 (2H, d, J = 5,6 Hz); 4,9 (1H, t, J = 5,6 Hz); 6,7 (2H, br s); 7,50-7,65 (4H, m); 7,9-8,0 (3H, m).
Massenspektrum (m/z): 241 (M+H)⁺. Beispiel 20: Synthese von 5-Methyl-4-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (30)
a. (5-Methyl-4-oxo-4,5-dihydrooxazol-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 2-Amino-5-methyloxazol-4-on (7,9 g), 4-(Dimethylamino)pyridin (20 mg), Di-tert-butyldicarbonat (16,6 g), Triethylamin (21 ml) und N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende gelbe Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, um (5-Methyl-4-oxo-4,5-dihydrooxazol-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester (8,3 g, 68%) als weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz); 1,4 (9H, br s); 3,0 (1H, s); 4,8 (1H, q, J = 7,0 Hz).
Massenspektrum (m/z): 215 (M+H)⁺.
b. Trifluormethansulfonsäure-2-tert-butoxycarbonylamino-5-methyloxazol-4-ylester
Eine Lösung von (5-Methyl-4-oxo-4,5-dihydrooxazol-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester (4,0 g), Trifluormethansulfonsäureanhydrid (4,7 ml), 2,6-Lutidin (4,4 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende braune Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, um Trifluormethansulfonsäure-2-tert-butoxycarbonylamino-5-methyloxazol-4-ylester (2,0 g, 31%) als weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,5 (9H, s); 2,3 (3H, s); 7,55 (1H, br s).
Massenspektrum (m/z): 347 (M+H)⁺.
c. Synthese von 5-Methyl-4-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (30)
Ein Gemisch aus Trifluormethansulfonsäure-2-tert-butoxycarbonylamino-5-methyloxazol-4-ylester (100 mg), 1-Naphthalinborsäure (61 mg), Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) (17 mg), Kaliumacetat (85 mg) und 1,4-Dioxan (5 ml) wurde 24 h lang auf 180°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und zu dem resultierenden gelben Öl wurden Dichlormethan (18 ml) und Trifluor essigsäure (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wurde, das resultierende Öl wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu liefern, Reinigung mittels Säulenchromatographie lieferte 5-Methyl-4-naphthalin-1-yloxazol-2-ylamin (30) (9 mg, 14%) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 2,15 (3H, s); 6,5 (2H, br s); 7,4-7,5 (4H, m); 7,85-7,90 (2H, m); 8,2 (1H, m).
Massenspektrum (m/z): 225 (M+H)⁺. Beispiel 21: Synthese von 2-Amino-5-(4'-fluornaphth-1-yl)-4-isopropyloxazol (31)
a. 1-(4'-Ffuornaphth-1-yl)-3-methylbutan-1-on
Zu einer Eis/Salz-gekühlten Lösung von 1-Fluornaphthalin (5,1 g) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde Aluminiumchlorid, (5,6 g) zugesetzt. Nach 5 min wurde eine Lösung von Isovalerylchlorid (4,2 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) im Verlauf von 20 min zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann vorsichtig zu einem heftig gerührten Gemisch aus Eiswasser und Dichlormethan zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Methanol geklärt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (7 g) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 20-40% Dichlormethan in Petrolether erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 0.95 (6H, d); 2,3 (1H, Septett); 2,9 (2H, d); 5,8 (1H, d); 7.05 (1H, dd); 7,6 (2H, m); 7,8 (1H, m); 8,1 (1H, d); 8,65 (1H, d).
b. 2-Acetoxy-1-(4'-fluornaphth-1-yl)-3-methylbutan-1-on
Zu einer Lösung von 3-Methyl-1-(4'-fluornaphth-1-yl)butan-1-on (7 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde Phenyltrimethylammoniumtribromid (11,5 g) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Petrolether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um rohes 2-Brom-1-(4'-fluornaphth-1-yl)-3-methylbutan-1-on zu liefern. Natriumacetat (2,75 g) und wasserfreies Dimethylformamid (30 ml) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 5 h lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde 1-mal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (4,8 g) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 30-100% Dichlormethan in Petrolether erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 0,95 (6H, t); 2,2 (3H, s); 2,2 (1H, m); 5,7 (1H, d); 7,2 (1H, dd); 7,65 (2H, m); 7,95-8,2 (2H, m); 8,5 (1H, m).
c. 2-Amino-5-(4'-fluornaphth-1-yl)-4-isopropyloxazol (31)
Ein Gemisch aus 2-Acetoxy-3-methyl-1-(4'-fluornaphth-1-yl)butan-1-on (4,8 g), IMS (100 ml) und Salzsäure (1 M, 70 ml) wurde 4 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, im Vakuum eingedampft und zwischen Dichlormethan und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie in 66-100% Dichlormethan in Petrolether gereinigt, um ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3-methyl-1-(4'-fluornaphth-1-yl)butan-1-on und 1-Hydroxy-3-methyl-1-(4'-fluornaphth-1-yl)butan-2-on (3,2 g) zu liefern. Cyanamid (0,65 g) und wasserfreies Ethanol (10 ml) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 48 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand weitere 48 h lang auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Chloroform (100 ml) trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung (0,25 g; Fp.: 141°C, erweicht ab 125°C) wurde nach Kieselgel-Säulenchromatographie des Rückstands in 50% Ethylacetat in Petrolether erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1,2 (6H, d); 2,8 (1, Septett); 4,9 (2H, br s); 7,15 (2H, dd); 7,4 (2H, dd); 7,6 (2H, m); 7,95 (1H, m); 8,15 (1H, m).
Massenspektrum (m/z): 271,1 (M+H)⁺.
Mikroanalyse: C – erwartet: 71,10, gemessen: 71,04; H – erwartet: 5,59, gemessen: 5,75; N – erwartet: 10,36, gemessen: 10,31.
Bindungstest mit menschlichem kloniertem 5-HT_2B-Rezeptor
Die Bindungsaffinität der Verbindungen in Bezug auf menschliche klonierte 5-HT_2B-Rezeptoren wurde durch folgenden Test bestimmt.
CHO-K1-Zellen, die klonierten 5-HT_2B-Rezeptor exprimierten, wurden in Ultra-CHO-Medium, das 400 μg/ml G418, 100 U/m1 Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 2,5 μg/ml Fungizone und 1% fötales Rinderserum enthielt, in 95/5% O₂/CO₂ bei 37°C gehalten. Die Zellen wurden unter Verwendung von 0,25% Trypsin geerntet und mit 800 U/min 8 min lang zentrifugiert. Die Zellen wurden in 50 mM HEPES-Puffer, der 1 mM Dinatrium-EDTA und 1 mM PMSF bei pH 7,4 enthielt, unter Einsatz eines Dounce-Homogenisators (20 Hübe) homogenisiert. Das Homogenat wurde mit 2280 U/min (1000 g) und bei 4°C 10 min lang zentrifugiert, wonach der Überstand durch Dekantieren entfernt wurde. Das Pellet wurde erneut wie oben homogenisiert, und der resultierende Überstand wurde entfernt und mit dem bereits erhaltenen vereinigt. Die Überstandslösung wurde dann bei 18.300 U/min (40.000 g) 10 min lang bei 4°C unter Einsatz einer Sorvall-Zentrifuge zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt und das Pellet erneut unter Einsatz eines Ultra-turrax-T25-Polytron in 50 mM Puffer mit pH 7,4 suspendiert, bevor erneut eine Zentrifugation wie oben mit 40.000 g durchgeführt wurde. Dieses Waschverfahren wurde wiederholt, wonach das Membranpräparat bis zur Verwendung in einer Konzentration von 1 mg/ml bei -80°C gelagert wurde.
Die Membranen wurden rasch aufgetaut und in Testpuffer, der Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), Ascorbinsäure (0,1%) und Calciumchlorid (4 mM) enthielt, verdünnt. Die Membranen wurden homogenisiert, um sie erneut zu suspendieren, bevor 10 oder 15 μg Membranen zu Testwells mit [³H]LSD (1 nM) und Testpuffer (50 mM Tris, 4 mM Calciumchlorid und 0,1% Ascorbinsäure), der Pargylin (10 μM) enthielt, und den Testverbindungen (1 × 10^-1 bis 1 × 10^-4 M) zugesetzt wurden. Nach 30-minütiger Inkubation bei 37°C wurde das Testgemisch durch eine Kombination von GF-C- und GF-B-Filtern filtriert, in 1% Polyethylenimin unter Einsatz einer Brandel-Zellerntevorrichtung voreingeweicht und 3-mal unter Verwendung von 50 mM Tris-HCl gewaschen. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillationsmessung bestimmt. Für jede Testverbindung wurde die Konzentration, die die Bindung von [³H]LSD zu 50% hemmte, unter Einsatz einer Kurvenanpassungssoftware (Prism) bestimmt. Die anhand von Sättigungsbindungsuntersuchungen ermittelten Kd-Werte (Konzentration von LSD, die erforderlich ist, um 50% der Rezeptorbin dungsstellen im Gleichgewicht zu besetzen) wurden dann verwendet, um die Inhibitionsdissoziationskonstanten (Ki) unter Einsatz folgender Gleichung zu berechnen:
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 als pKi-Werte angeführt. Dieser Ansatz folgt jenem, der von T. P. Kenakin, Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction (2. Aufl.), Raven Press, New York beschrieben wird.
Bindungstests mit menschlichem 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptor
Die Bindungsaffinität der Verbindungen in Bezug auf menschliche 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren wurde durch folgenden Test bestimmt. Diese Ergebnisse wurden dann eingesetzt, um die Selektivität der Testverbindungen in Bezug auf 5-HT_2B-Rezeptoren im Vergleich mit 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren zu ermitteln.
Es wurden Membranpräparate von klonierten menschlichen 5-HT_2A-Rezeptor exprimierenden CHO-K1-Zellen erhalten (Euroscreen). Die Membranen wurden rasch aufgetaut und in Testpuffer, der Tris-HCl (50 mM, pH 7,7) enthielt, verdünnt. Die Membranen wurden durch Homogenisieren erneut suspendiert, bevor 15 μg der Membranen zu Testwells zugesetzt wurden, die [³H]-Ketanserin (1 nM), Testpuffer (50 mM Tris mit pH 7,4) mit Parglyin (10 μM) und Testverbindungen (1 × 10^-10 bis 1 × 10^-4 M) enthielten. Unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 100-μM-Mianserin bestimmt. Nach 15-minütiger Inkubation bei 37°C wurde das Testgemisch durch eine Kombination von GF-C- und GF-B-Filtern filtriert, unter Einsatz einer Brandet-Zellerntevorrichtung in 0,05% Brij voreingeweicht und 3-mal unter Einsatz von eiskaltem Tris-HCl-Puffer (50 mM) gewaschen. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde mittels Flüssigkeitsszintillationsmessung bestimmt. Für jede Testverbindung wurde die Konzentration, die die Bindung von [³H]-Ketanserin zu 50% hemmte, unter Einsatz einer Kurvenanpassungssoftware (Prism) bestimmt. Die anhand von Sättigungsbindungsuntersuchungen ermittelten Kd-Werte (Konzentration von LSD, die erforderlich ist, um 50% der Rezeptorbindungsstellen im Gleichgewicht zu besetzen) wurden dann verwendet, um die Inhibitionsdissoziationskonstanten (Ki) unter Einsatz folgender Gleichung zu berechnen:
Es wurden Membranpräparate von klonierten menschlichen 5-HT_2C-Rezeptor exprimierenden CHO-K1-Zellen erhalten (Euroscreen). Die Membranen wurden rasch aufgetaut und in Testpuffer, der Tris-HCl (50 mM, pH 7,7), Ascorbinsäure (0,1%) und Pargylin (10 μM) enthielt, verdünnt. Die Membranen wurden durch Homogenisieren erneut suspendiert, bevor 6 μg der Membranen zu Testwells zugesetzt wurden, die [³H]-Mesulergin (1 nM), Testpuffer (50 mM Tris mit pH 7,4 und 0,1% Ascorbinsäure) mit Parglyin (10 μM) und Testverbindungen (1 × 10^-10 bis 1 × 10^-4 M) enthielten. Unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 100-μM-Mianserin bestimmt. Nach 15-minütiger Inkubation bei 37°C wurde das Testgemisch durch eine Kombination von GF-C- und GF-B-Filtern filtriert, unter Einsatz einer Brandel-Zellerntevorrichtung in 1% Rinderserumalbumin voreingeweicht und 3-mal unter Einsatz von eiskaltem Tris-HCl-Puffer (50 mM) gewaschen. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde mittels Flüssigkeitsszintillationsmessung bestimmt. Für jede Testverbindung wurde die Konzentration, die die Bindung von [³H]-Mesulergin zu 50% hemmte, unter Einsatz einer Kurvenanpassungssoftware (Prism) bestimmt. Die anhand von Sättigungsbindungsuntersuchungen ermittelten Kd-Werte (Konzentration von LSD, die erforderlich ist, um 50% der Rezeptorbindungsstellen im Gleichgewicht zu besetzen) wurden dann verwendet, um die Inhibitionsdissoziationskonstanten (Ki) unter Einsatz folgender Gleichung zu berechnen:

Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 als pKi-Werte angeführt. Tabelle 1

Verbindung	5-HT_2B	5-HT_2A	5-HT_2C
1	> 7	< 5	< 6
2	> 6	< 5	< 6
3	> 8	< 5	< 5
4	> 7	< 6	< 6
5	> 7	< 6	< 6
6	> 8	< 6	< 6
7	> 8	< 7	< 6
8	> 6	< 5	< 5
9	> 6	< 5	< 6
10	> 8	< 6	< 6
11	> 7	< 5	< 5
12	> 6
13	> 6	< 5	< 6
14	> 6	< 5	< 5
15	> 6	< 6	< 6
16	> 6	< 5	< 5
17	> 8	< 6	< 7
18	> 6	< 5	< 5
19	> 5	< 5	< 6
20	> 5	< 5	< 5
21	> 5	< 5	< 6
22	> 7	< 6
23	> 6		< 5
24	> 5	< 5	< 5
25	> 7	< 6	< 6
26	> 8	< 6
28	> 7	< 5
29	> 7		< 6
30	> 7	< 5
31	> 8	< 6	< 6

Funktioneller Test auf Basis von menschlichem 5-HT_2B-Rezeptorgewebe
Ein funktioneller In-vitro-Test unter Einsatz von menschlichem glattem Dickdarmmuskel wurde durchgeführt, um die Affinität der Testverbindungen in Bezug auf 5-HT_2B-Rezeptor in menschlichen Geweben zu bestimmen.
Schnitte von menschlichem Dickdarm wurden entlang ihrer Längsachse aufgeschnitten. Diese Schnitte wurden flach aufgespannt, und die Schleimhaut wurde sorgfältig unter Verwendung einer scharfen Präparierschere entfernt. Sobald die Schleimhaut entfernt war, wurden die Schnitte umgedreht, um die drei Tania coli (Taenia mesencolica, Taenia omentalis und Taenia libera) und die Muskelbänder, die zwischen diesen liegen, freizulegen. In Längsrichtung verlaufende Muskelstreifen (2 mm breit und 20 mm lang) wurden dann zwischen den Taenia coli aus dem Gewebe herausgeschnitten und zwischen Edelstahlhaken in Organkammern, die oxygenierte (95% O₂/5% CO₂) Krebs-Lösung bei 37°C enthielten aufgespannt. Die Krebs-Lösung war wie folgt zusammengesetzt: NaCl (118,2 mM), KCl (4,69 mM), MgSO₄·7H₂O (1,18 mM), KH₂PO₄ (1,19 mM), Glucose (11,1 mM), NaHCO₃ (25,0 mM), CaCl₂·6H₂O (2,5 mM).
Die Gewebe wurden dann einer Last ausgesetzt, die 10 mN entsprach, und zumindest 60 min lang äquilibrieren gelassen. Die Reaktionen wurden unter Einsatz von über eine MacLab-Schnittstelle an einen Apple-Macintosh-Computer angeschlossenen isometrischen Wandlern aufgezeichnet. Nach 60 min wurden die Längsmuskelschnitte des menschlichen Dickdarms unter Einsatz von parallelen Platindrahtelektroden und einem Multistim D330 Impulsstimulator elektrisch stimuliert (submaximale Spannung und Frequenz mit 60 s zwischen aufeinander folgenden Stimulationen). Bei elektrischer Stimulation reagierten die Streifen des menschlichen glatten Längsdickdarmmuskels mit einer raschen Kontraktion. Sobald die Reaktion auf die elektrische Stimulation stabilisiert worden war (die stimulierenden Reaktionen unterschieden sich um nicht mehr als 10%) wurden die Streifen immer höheren Konzentrationen von 5-HT (1 × 10^-9 bis 1 × 10^-5 M) ohne oder in Gegenwart von Testverbindungen (1 × 10^-7 bis 1 × 10^-5 M, 30-minütige Inkubation) ausgesetzt. Um die Affinität der Verbin dungen zu bestimmen, wurde die für das Hervorrufen einer halbmaximalen Wirkung (EC₅₀) erforderliche 5-HT-Konzentration ohne und in Gegenwart einer Testverbindung berechnet. Die Antagonistenaffinität wurde durch Dividieren der EC₅₀ für 5-HT in Gegenwart eines Antagonisten durch die EC₅₀ für 5-HT ohne Antagonisten ermittelt, wodurch ein Konzentrationsverhältnis (CR) erhalten wurde.
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 als pKB-Wert angeführt, der wie folgt berechnet wird: pKB = log(CR – 1) – log(Antagonistenkonzentration).
Dieser Ansatz folgt jenem, der in T. P. Kenakin, Pharmacologic analysis of drugreceptor interaction (2. Aufl.), Raven Press, New York beschrieben wird. Tabelle 2

Verbindung Dickdarm

1 > 7

6 > 8

7 > 8

17 > 7

31 > 7
Funktioneller Test auf Basis von menschlichen klonierten 5-HT_2B-Zellen
Im Folgenden wird ein funktioneller In-vitro-Test unter Einsatz von menschlichen klonierten 5-HT_2B-Rezeptoren beschrieben, um die Fähigkeit von Verbindungen, den Rezeptor zu blockieren, zu bestimmen.
CHO-K1-Zellen, die klonierten 5-HT_2B-Rezeptor exprimierten, wurden in Ultra-CHO-Medium, das 400 μg/ml G418, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 2,5 μg/ml Fungizone enthielt, in 95/5% O₂/CO₂ bei 37°C gehalten. Zusätzlich mit 1% fötalem Rinderserum ergänztes Ultra-CHO-Medium wurde verwendet, als die Zelten geimpft wurden, und wurde nach 5 h entfernt. Die Zellen wurden in weißen Costar-96-Well-Platten mit klarem Boden in einer Dichte von 50.000 Zellen/Well ausplattiert und zumindest 24 h lang in 95/5% O₂/CO₂ bei 37°C inkubiert, bevor der Test durchgeführt wurde.
Die Medien wurden aus den Wells entfernt, und 200 μl 4-μM-Fluo-4-AM wurde zugesetzt, wobei dieses dann in einer Wallace Victor 2 V Arbeitsstation 30 min lang bei 37°C inkubiert wurde. Das Fluo-4-AM wurde dann aus den Wells entfernt, die dann 2-mal mit 200 μl Puffer (HBSS ohne Calcium/Magnesium/Phenolrot, 20 mM HEPES, 1 mM Ca²⁺, 1 mM Mg²⁺, 2,5 mM Probenecid, pH bis 7,4) gewaschen wurden, wonach 180 μl Puffer oder Testverbindung zu dem Well zugesetzt wurde und 30 min lang inkubiert wurde. Die Victor 2 V Injektionsvorrichtungen wurden eingesetzt, um 20 μl 5-HT zu injizieren, nachdem bei 535 nm 10 0,1-s-Grundlinienablesungen erhalten worden waren, worauf 150 Ablesungen folgten.
Alle Testverbindungen wurden in 100% DMSO bei 10 mM aliquotiert und in 50% DMSO auf 1 mM verdünnt, wobei folgende Verdünnungen unter Einsatz von Puffer durchgeführt wurden. Der Puffer wurde auch eingesetzt, um 5-HT zu verdünnen. Die Daten wurden unter Verwendung von Microsoft Excel und GraphPad Prism analysiert, wobei Letzteres eingesetzt wurde, um für jede Verbindung S-förmige Dosis-Reaktions-Kurven zu erstellen. Die Verbindungskonzentration, die die 5-HT-Reaktion zu 50% hemmte, wurde herangezogen (IC₅₀ – M), und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 als pIC₅₀ angeführt, wobei es sich um den negativen (dekadischen) log der gemessenen IC₅₀-Werte handelt. Tabelle 3

Verbindung pIC₅₀

1 > 7

2 > 5

3 7

6 > 7

7 8

16 > 5

17 8

25 > 6

31 > 8

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Leidens, das durch den Antagonismus eines 5-HT_2B-Rezeptors gelindert wird, ausgewählt aus Leiden des Gastrointestinaltrakts, gastrischen Motilitätsleiden, Dyspepsie, GERD, Tachygastrie, Schmerzen, Migräne/neurogenen Schmerzen, Angst, Depression, benigner Prostatahyperplasie, Schlafstörungen, Panikstörungen, Zwangsstörungen, Alkoholismus, Hypertension, Anorexia nervosa und Priapismus, Asthma und obstruktiven Atemwegserkrankungen, Inkontinenz und Blasendysfunktion, Uteruserkrankungen wie z. B. Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, postpartaler Remodellierung, Endometriose und Fibrose und pulmonaler Hypertension, worin eines aus R¹ und R⁴ aus der aus H und gegebenenfafls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und das andere von R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist; R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R', SO₂R₁ C(=O)R, (CH₂)_nNR⁵R⁶ ausgewählt sind, worin n 1 bis 4 ist und R⁶ und R⁶ unabhängig voneinander aus H und R ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist, und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin eines aus R¹ und R⁴ aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl und C_3-7-Cycloalkyl ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R und R' ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das andere aus R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die optionalen Substituentengruppen für die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, Amido und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe keine Oxo-Substituenten aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die optionalen Substituenten für R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino und Amido ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R¹ die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das durch den Antagonismus eines 5-HT_2B-Rezeptors gelinderte Leiden ein Leiden des Gastrointestinaltrakts ist.
Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren oder einer Therapie, worin eines aus R¹ und R⁴ aus der aus gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und das andere von R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist; R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R und R' ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Verbindung nach Anspruch 10, worin eines aus R¹ und R⁴ aus gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl und C_3-7-Cycloalkyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 10 oder 11, worin das andere aus R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin die optionalen Substituentengruppne für die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, Amido und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe keine Oxo-Substituenten aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, worin die optionalen Substituenten für R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino und Amido ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, worin R¹ die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, eine Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 16 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfassend.
Verbindung der Formel I:
oder ein Salz oder Solvat davon, worin eines aus R¹ und R⁴ aus der aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl_, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und das andere von R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe ist, worin die C_9-14-Carboarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist; R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R', SO₂R, C(=O)R, (CH₂)_nNR⁵R⁶ ausgewählt sind, worin n 1 bis 4 ist und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus H und R ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist, und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind; mit der Maßgabe, dass, wenn R⁴ Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl ist, R¹ und R2 Wasserstoff sind, R³ nicht Wasserstoff oder
ist.
Verbindung nach Anspruch 18, worin eines aus R¹ und R⁴ aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl und C_3-7-Cycloalkyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R und R' ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, worin die optionalen Substituentengruppen für die C_9-14-Carboarylgruppe aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, Amido und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, worin die C_9-14-Carboarylgruppe keine Oxo-Substituenten aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin die optionalen Substituenten für R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino und Amido ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 23, worin R¹ die C_9-14-Carboarylgruppe ist.
Verbindung der Formel I:
oder ein Salz oder Solvat davon, worin eines aus R¹ und R⁴ aus der aus gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und das andere von R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgrupqpe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist; R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R' ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Verbindung nach Anspruch 25, worin eines aus R¹ und R⁴ aus gegebenenfalls substituiertem C_1-5-Alkyl und C_3-7-Cycloalkyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, worin das andere aus R¹ und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, worin die optionalen Substituentengruppen für die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, Amido und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe keine Oxo-Substituenten aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 25 bis 29, worin die optionalen Substituenten für R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino und Amido ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 25 bis 30, worin R¹ die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist.
Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einem Therapieverfahren, worin R⁴ aus der aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-5-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-CycloalkylC_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und R¹ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe ist, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist; R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R', SO₂R, C(=O)R, (CH₂)_nNR⁵R⁶ ausgewählt sind, worin n 1 bis 4 ist und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus H und R ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist, und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Verbindung nach Anspruch 32, worin R⁴ aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl und C_3-7-Cycloalkyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 32 oder Anspruch 33, worin R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R und R' ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 32 bis 34, worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 32 bis 35, worin die optionalen Substituentengruppen für die C_9-14-Arylgruppe aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, Amido und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 32 bis 35, worin die C_9-14-Arylgruppe oder C_9-14-Heteroarylgruppe keine Oxo-Substituenten aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 32 bis 37, worin die optionalen Substituenten für R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino und Amido ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, eine Verbindung nach einem der Ansprüche 32 bis 38 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfassend.
Verbindung der Formel I:
oder ein Salz oder Solvat davon, worin R⁴ aus der aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl und Phenyl-C_1-4-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und R¹ eine gegebenenfalls substituierte C_9-14-Carboarylgruppe ist, worin die C_9-14-Carboarylgruppe zumindest zwei kondensierte Ringe aufweist; R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R, R', SO₂R, C(=O)R, (CH₂)_nNR⁵R⁶ ausgewählt sind, worin n 1 bis 4 ist und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus H und R ausgewählt sind, worin R gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl ist, und R' gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl ist, worin die Alkylreste gegebenenfalls ungesättigt sind.
Verbindung nach Anspruch 40, worin R⁴ aus H und gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl und C_3-7-Cycloalkyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 40 oder 41, worin R² und R³ unabhängig voneinander aus H, R und R' ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 40 bis 42, worin die optionalen Substituentengruppen für die C_9-14-Carboarylgruppe aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, Amido und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 40 bis 42, worin die C_9-14-Carboarylgruppe keine Oxo-Substituenten aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 40 bis 44, worin die optionalen Substituenten für R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino und Amido ausgewählt sind.