CN1633291A - 2－噁唑胺及其作为5－ht2b受体拮抗剂的应用 - Google Patents

2－噁唑胺及其作为5－ht2b受体拮抗剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：其中R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1－6烃基、C3－7环烃基、C3－7环烃基－C1－4烃基和苯基－C1－4烃基；R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9－14芳基；R2和R3：(i)独立地选自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2) nNR5R6，其中n是1－4，且R5和R6独立地选自H和R，其中R是取代或未取代的C1－4烃基，且R′是取代或未取代的苯基－C1－4烃基，或者(ii)与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C5－7杂环基；它们作为药物，特别是用于治疗可通过拮抗5－HT2B受体来减轻的病症的药物的应用。

Description

2-噁唑胺及其作为5-HT2B受体拮抗剂的应用
本发明涉及5-HT2B受体拮抗剂，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物在治疗多种疾病中的应用。
                      发明背景
血清素也称为5-羟色胺(5-HT)，是具有混和且复杂的药理性质的神经递质。5-HT通过很多分散的5-HT受体起作用。目前已确认了14种血清素受体亚型，并分为7个家族，即5-HT1至5-HT7。已知在5-HT2家族内存在5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亚型。Martin和Humphrey，Neuropharm.，33，261-273(1994)以及Hoyer等人，Pharm.Rev.，46，157-203(1994)对5-HT受体的命名和分类作了综述。
有证据表明5-HT2B受体在多种病症中起作用，因此5-HT2B受体拮抗剂有可能对患有这些病症的患者具有有益作用。这些病症包括但不限于：胃肠道病症，尤其是涉及能动性改变的病症，特别是肠易激综合征(WO01/08668)；胃能动性病症、消化不良、GERD、胃窦电活动亢进；偏头痛/神经原性疼痛(WO 97/44326)；疼痛(US 5958934)；焦虑症(WO 97/44326)；抑郁症(WO 97/44326)；良性前列腺增生(US 5952331)；睡眠障碍(WO97/44326)；恐慌病、强迫症、酒精中毒、高血压、神经性厌食症和阴茎异常勃起(WO 97/44326)；哮喘和阻塞性气道疾病(US 5952331)；失禁和膀胱机能障碍(WO 96/24351)；子宫病症，例如痛经、早产、产后重构、子宫内膜异位和纤维变性；肺动脉高压(Launay，J.M.，等人，Nature Medicine，8(10)，1129-1135(2002))。
WO 97/44326描述了芳基嘧啶衍生物及其作为选择性5-HT2B受体拮抗剂的应用。然而，虽然该申请公开了多种化合物，但是希望发现优选相对于5-HT2A和5-HT2C受体具有选择性的起5-HT2B拮抗剂作用的化合物。
                          发明概述
本发明的第一个方面提供了用于在治疗方法中使用的式I化合物或其可药用盐：
Figure A0380395300071
其中
R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1-6烃基、C3-7环烃基、C3-7环烃基-C1-4烃基和苯基-C1-4烃基；
R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14芳基；
R2和R3：
(i)独立地选自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6独立地选自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烃基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烃基，或者
(ii)与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7杂环基；条件是：当R1、R2和R3是H时，R4不是
本发明的第二个方面提供了式I化合物或其盐、溶剂化物或化学保护形式：
其中
R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1-6烃基、C3-7环烃基、C3-7环烃基-C1-4烃基和苯基-C1-4烃基；
R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14芳基；
R2和R3：
(i)独立地选自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6独立地选自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烃基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烃基，或者
(ii)与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7杂环基；条件是：当R4是萘-1-基或萘-2-基，R1和R2都是氢时，R3不是氢或：
以及当R1、R2和R3是氢时，R4不是
Figure A0380395300082
或
本发明的第三个方面提供了药物组合物，其中包含在第一个方面中定义的式I化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗可通过拮抗5-HT2B受体来减轻的病症的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗可通过拮抗5-HT2B受体来减轻的病症的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
可通过拮抗5-HT2B受体来减轻的病症是上述病症，特别包括胃肠道病症。
上述化合物优选相对于5-HT2A和5-HT2C受体是有选择性的。
定义
C1-6烃基：本文所用术语“C1-6烃基”是指通过将氢原子从具有1-6个碳原子的非环烃化合物的碳原子上除去而获得的单价基团，并且可以是饱和或不饱和的。
饱和C1-6烃基的实例包括甲基(C1)；乙基(C2)；丙基(C3)，其可以是直链(正丙基)或支链的(异丙基)；丁基(C4)，其可以是直链(正丁基)或支链的(异丁基、仲丁基和叔丁基)；戊基(C5)，其可以是直链(正戊基)或支链的(异戊基、新戊基)；己基(C6)，其可以是直链(正己基)或支链的。
不饱和C1-6烃基可称为C1-6链烯基(如果它们包含双键)或C1-6炔基(如果它们包含三键)，其实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、乙炔基(-C≡CH)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
C3-7环烃基：本文所用术语“C3-7环烃基”是指也是环状基团的烃基；即通过将氢原子从环烃(碳环)化合物的脂环族环原子上除去而获得的单价基团，所述基团具有3-7个环原子。
饱和环烃基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)和环庚烷(C7)。
不饱和环烃基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)和环庚烯(C7)。
C3-7环烃基-C1-4烃基：本文所用术语“C3-7环烃基-C1-4烃基”是指通过将氢原子从具有1-4个碳原子的非环烃化合物的碳原子上除去而获得的单价基团(C1-4烃基)，所述基团可以是饱和或不饱和的，并且自身被C3-7环烃基取代。
C3-7环烃基-C1-4烃基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：环己基乙烷(C6-C2)和环戊基丙烯(C5-C3)。
苯基-C1-4烃基：本文所用术语“苯基-C1-4烃基”是指通过将氢原子从具有1-4个碳原子的非环烃化合物的碳原子上除去而获得的单价基团(C1-4烃基)，所述基团可以是饱和或不饱和的，且自身被苯基(C6H5-)取代。
苯基-C1-4烃基的实例包括但不限于苄基(苯基-CH2-)以及由以下化合物衍生的那些：苯基乙烷(苯基-C2)和苯基丙烯(苯基-C3)。
C5-7杂环基：本文所用术语“C5-7杂环基”是指通过将氢原子从杂环化合物的环原子上除去而获得的单价基团，所述基团具有5-7个环原子，其中有1-4个是环杂原子。特别是，当R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成C5-7杂环时，至少有一个环原子是氮原子。
具有至少一个氮原子的C5-7杂环基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：
N1：吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯，异氮杂茂)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂(C7)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮杂环戊烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
C9-14芳基：本文所用术语“C9-14芳基”是指通过将氢原子从具有至少两个稠合环的芳族化合物的芳环原子上除去而获得的单价基团，所述基团具有9-14个环原子。每个环优选具有5-7个环原子。
环原子可以都是碳原子，如在“碳环芳基”(例如C9-14碳环芳基)中。
碳环芳基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：萘(C10)、甘菊环(C10)、蒽(C14)和菲(C1-4)。
包含稠合环，并且稠合环当中至少有一个环是芳环的芳基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：茚(C9)、异茚(C9)、四氢萘(C10)和芴(C13)。
或者，环原子可包括一个或多个杂原子，如在“杂芳基”(例如C9-14杂芳基)中。
杂芳基的实例包括但不限于：
由以下化合物衍生的C9杂芳基(具有2个稠合环)：苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、吲嗪(N1)、二氢吲哚(N1)、异二氢吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑基(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、苯并二氧杂环戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)；由以下化合物衍生的C10杂芳基(具有2个稠合环)：色烯(O1)、异色烯(O1)、色满(O1)、异色满(O1)、苯并二氧杂环己烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、喋啶(N4)；
由以下化合物衍生的C11杂芳基(具有2个稠合环)：苯并氮杂(N1)、5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(N1O1)；
由以下化合物衍生的C13杂芳基(具有3个稠合环)：咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、萘嵌间二氮杂苯(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和
由以下化合物衍生的C14杂芳基(具有3个稠合环)：吖啶(N1)、夹氧蒽(O1)、噻吨(S1)、氧杂蒽烯(oxanthrene)(O2)、phenoxathiin(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。
上述C9-14芳基包括通过将氢原子从任何可能的芳环原子上除去而形成的基团。如果有一种以上可能的话，这种通过除去氢原子而形成的基因可用从其上面除去氢原子的碳原子的编号来描述。衍生自例如萘(C10)的碳环芳基可以是萘-1-基或萘-2-基；衍生自甘菊环(C10)的碳环芳基可以是甘菊环-1-基、甘菊环-2-基、甘菊环-4-基、甘菊环-5-基和甘菊环-6-基。衍生自例如异喹啉的杂芳基可以是异喹啉-x-基(x-异喹啉基)，其中x可以是1、3、4、5、6、7或8。
本文所用短语“取代或未取代的(任选取代的)”是指上述母体基团可以是未取代的，或者可以被下列取代基之一取代：
C1-20烃基：本文所用术语“C1-20烃基”是指通过将氢原子从具有1-20个(除非另有指定)碳原子的烃化合物的碳原子上除去而获得的单价基团，该基团可以是脂族或脂环族的，并且可以是饱和、部分不饱和或全不饱和的。因此，术语“烃基”包括在下文中描述的链烯基、炔基和环烃基。
在上下文中，前缀(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)指示碳原子的数目或碳原子数目的范围。例如，本文所用术语“C1-4烃基”是指具有1-4个碳原子的烃基。烃基的实例包括C1-4烃基(“低级烃基”)、C1-7烃基和C1-20烃基。
饱和烃基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、正十一烷基(C11)、月桂基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。
饱和直链烃基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)，正戊基(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
饱和支链烃基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
环烃基：本文所用术语“环烃基”是指也是环状基团的烃基；即通过将氢原子从环烃(碳环)化合物的脂环族环原子上除去而获得的单价基团，所述基团具有3-20个碳原子(除非另有指定)。优选每个环具有3-7个环原子。
饱和环烃基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、降冰片烷(C7)、降蒎烷(C7)、降皆烷(C7)、金刚烷(C10)和萘烷(十氢萘)(C10)。
在本文中还称为“烃基-环烃基”的饱和环烃基的实例包括但不限于甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基和二甲基环己基、薄荷烷、宁烷、皆烷、蒎烷、菠烷、降皆烷和莰烯。
在本文中还称为“烃基-环烯基”的不饱和环烯基的实例包括但不限于甲基环丙烯基、二甲基环丙烯基、甲基环丁烯基、二甲基环丁烯基、甲基环戊烯基、二甲基环戊烯基、甲基环己烯基和二甲基环己烯基。
具有一个或多个与母环烃基稠合的其它环的环烃基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：茚(C9)、茚满(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、acephenanthrene(C15)、醋蒽(C16)。例如，2H-茚-2-基是具有与其稠合的取代基(苯基)的C5环烃基。
链烯基：本文所用术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烃基。链烯基的实例包括C2-4链烯基、C2-7链烯基、C2-20链烯基。
不饱和链烯基的实例包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
在本文中还称为“环烯基”的不饱和环状烯基的实例包括但不限于环丙烯基(C3)、环丁烯基(C4)、环戊烯基(C5)和环己烯基(C6)。
炔基：本文所用术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烃基。炔基的实例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
C3-20杂环基：本文所用术语“C3-20杂环基”是指通过将氢原子从杂环化合物的环原子上除去而获得的单价基团，所述基团具有3-20个环原子(除非另有指定)，其中有1-10是环杂原子。优选地，每个环具有3-7个环原子，其中有1-4个是环杂原子。
在上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)指示环原子的数目或环原子数目的范围，所述环原子是碳原子或杂原子。例如，本文所用术语“C5-6杂环基”是指具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于由以下化合物衍生的那些：
N1：氮杂环丙烷(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯，异氮杂茂)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂(C7)；
O1：氧杂环丙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C5)、氧杂环己烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂(C7)；
S1：硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；
O2：二氧杂环戊烷(C5)、二氧杂环己烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
O3：三氧杂环己烷(C6)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮杂环戊烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁唑(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
O1S1：氧硫杂环戊烯(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6)；和
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基例如C1-7烷基(还称为如下所述的C1-7烷氧基)、C3-20杂环基(还称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(还称为C5-20芳氧基)，优选C1-7烷基。
C1-7烷氧基：-OR，其中R是C1-7烷基。C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。
氧代基(酮基，-酮)：＝O。
硫酮(硫代酮)：＝S。
亚氨基(亚胺)：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。亚氨基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(甲醛)：-C(＝O)H。
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烷基(也称为C1-7烷基酰基或C1-7链烷酰基)，C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基，苯酮)。
羧基(羧酸)：-C(＝O)OH。
硫代羧基(硫代羧酸)：-C(＝S)SH。
硫羟代羧基(硫羟代羧酸)：-C(＝O)SH。
硫羰代羧基(硫羰代羧酸)：-C(＝S)OH。
亚胺酸：-C(＝NH)OH。
异羟肟酸：-C(＝NOH)OH。
酯(羧酸酯，羧酸的酯，氧基羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氧基(反向的酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
氧甲酰氧基：-OC(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-OC(＝O)OCH3、-OC(＝O)OCH2CH3、-OC(＝O)OC(CH3)3和-OC(＝O)OPh。
氨甲酰基(氨基甲酰基，氨甲酰基，氨基羰基，甲酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为如定义氨基所述的氨基取代基。氨甲酰基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及这样的氨甲酰基，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环结构，例如哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌嗪子基羰基。
酰氨基(酰基氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基，且R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。酰氨基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可一起形成环状结构，例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二甲酰亚氨基：
琥珀酰亚氨基                马来酰亚氨基               邻苯二甲酰亚氨基
硫代氨甲酰基(硫代氨基甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地为如定义氨基所述的氨基取代基。硫代氨甲酰基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地为如定义氨基所述的氨基取代基，且R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。
胍基：-NH-C(＝NH)NH2。
四唑基：具有4个氮原子和1个碳原子的5元芳环，
Figure A0380395300162
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地为氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(还称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选为H或C1-7烷基，或者，对于“环状”氨基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)或叔氨基(-NHR1R2)，并且呈阳离子形式时，可以是季铵(-+NR1R2R3)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环氨基的实例包括但不限于1-氮杂环丙烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代。
脒(脒基)：-C(＝NR)NR2，其中各个R是脒取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脒基的实例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2。
硝基：-NO2。
亚硝基：-NO。
氰基(腈，甲腈)：-CN。
硫氢基(硫醇，巯基)：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基(还称为C1-7烷硫基)、C3-20条环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基(还称为C1-7烷基二硫基)。C1-7烷基二硫基的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
锍化物(亚磺酰基，亚砜)：-S(＝O)R，其中R是锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
砜(磺酰基)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基，包括例如氟化或全氟化的C1-7烷基。磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲烷磺酰基，甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH2NH2(牛磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯基磺酰基，苯磺酰基)、4-甲基苯基磺酰基(对甲苯磺酰基)、4-氯苯基磺酰基(对氯苯磺酰基)、4-溴苯基磺酰基(对溴苯磺酰基)、4-硝基苯基磺酰基(对硝基苯磺酰基)、2-萘磺酰基(萘磺酰基)和5-二甲基氨基-萘-1-基磺酰基(丹磺酰基)。
亚磺酸(亚磺基)：-S(＝O)OH、-SO2H。
磺酸(磺基)：-S(＝O)2OH、-SO3H。
亚磺酸酯(亚磺酸的酯)：-S(＝O)OR；其中R是亚磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酸酯基的实例包括但不限于-S(＝O)OCH3(甲氧基亚磺酰基；亚磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基亚磺酰基；亚磺酸乙酯)。
磺酸酯(磺酸的酯)：-S(＝O)2OR；其中R是磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20条环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酸酯基的实例包括但不限于-S(＝O)2OCH3(甲氧基磺酰基；磺酸甲酯)和-S(＝O)2OCH2CH3(乙氧基磺酰基；磺酸乙酯)。
亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
磺酰氧基：-OS(＝O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)2CH3(甲磺酸酯)和-OS(＝O)2CH2CH3(乙磺酸酯)。
硫酸酯：-OS(＝O)2OR；其中R是硫酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。硫酸酯基的实例包括但不限于-OS(＝O)2OCH3和-SO(＝O)2OCH2CH3。
氨亚磺酰基(氨基亚磺酰基；亚磺酸酰胺；亚磺酰胺)：-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为如定义氨基所述的氨基取代基。氨亚磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
氨磺酰基(氨基磺酰基；磺酸酰胺；磺酰胺)：-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2独立地为如定义氨基所述的氨基取代基。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh。
磺氨基：-NR1S(＝O)2OH，其中R1是如定义氨基所述的氨基取代基。磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是如定义氨基所述的氨基取代基，且R是磺酰氨基取代基，例如例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亚磺酰氨基：-NR1S(＝O)R，其中R1是如定义氨基所述的氨基取代基，且R是亚磺酰氨基取代基，例如例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
上面列出的取代基自身可以被一个或多个所述取代基进一步取代。
包括其它形式
除非另有说明，上述取代基包括这些取代基的众所周知的离子、盐、溶剂化物和保护的形式。例如，当提及羧酸(-COOH)时，还包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂化物，以及常规保护形式。类似地，当提及氨基时，还包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂化物，例如盐酸盐，以及氨基的常规保护形式。类似地，当提及羟基时，还包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂化物，以及羟基的常规保护形式。
异构体、盐、溶剂化物和保护形式
一些化合物可呈一种或多种几何异构体、旋光异构体、对映体、非对映体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象异构体或端基异构体形式，包括但不限于顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内-和外-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇式阴离子-形式；顺-和反-形式；顺错-和反错-形式；α-和β-形式；轴向和平伏形式；船型-、椅型-、扭型-、信封型-和半椅型-形式；及其组合，在下文中统称为“异构体”(或“异构形式”)。
应当注意，除了下面描述的互变异构体之外，结构(或组成)同分异构体(即在原子间连接方面不同，而不仅仅是原子空间位置不同的异构体)要从本文所用术语“异构体”中具体排除。例如，当提及甲氧基-OCH3时，不能理解为包括其结构同分异构体羟基甲基-CH2OH。类似地，当提及邻氯苯基时，不能理解为包括其结构同分异构体间氯苯基。然而，在提及一类结构时，还是包括属于该类的结构同分异构体(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和对甲氧基苯基)。
上述排除不包括互变异构体，例如酮-、烯醇-和烯醇式阴离子-形式，例如下列互变异构体对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮基和硝基/酸式硝基。
Figure A0380395300201
   酮                   烯醇                  烯醇式阴离子
应当注意，术语“异构体”包括具有一个或多个同位素取代基的化合物。例如，氢可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括O16和18O；等等。
除非另有说明，所提及的具体化合物包括所有这样的异构形式，包括它们的(完全或部分)外消旋体以及其它混合物。这些异构形式的制备方法(例如不对称合成)和分离方法(例如分步结晶和色谱法)是本领域已知的，或者可通过按照已知方法调整本文所述方法或已知方法来方便地获得。
除非另有说明，所提及的具体化合物还包括其离子、盐、溶剂化物和保护的形式，例如下文描述的形式。
可以方便地或者希望制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如可药用盐。可药用盐的实例描述在Berge等人，1977，“PharmaceuticallyAcceptable Salts，”J.Pharm.Sci.，66卷，1-19页中。
例如，如果化合物可形成阴离子或具有可形成阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子例如Na+和K+，碱土金属离子例如Ca2+和Mg2+，和其它阳离子例如Al+3。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。某些合适的取代的铵离子的实例是衍生自以下化合物的那些：乙基胺、二乙基胺、二环己基胺、三乙基胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄基胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物可形成阳离子或具有可形成阳离子的官能团(例如-NH2可形成-NH3 +)，则可以与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸。马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列聚合酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
可以方便地或者希望制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物。在本文中，术语“溶剂化物”是以常规意义使用，并且是指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的络合物。如果溶剂是水，溶剂化物可方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
可以方便地或者希望制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物。在本文中，术语“化学保护形式”是以常规意义使用，并且是指，其中一个或多个官能团被保护以防止在特定条件下(例如pH、温度、照射、溶剂等)发生不利化学反应的化合物。在实施时，采用众所周知的化学方法来可逆地使官能团无反应活性，否则这样的官能团在特定条件下将具有反应性。在化学保护形式中，一个或多个反应性官能团呈保护基形式(还称为掩蔽基团或阻断基团)。通过保护反应性官能团，可进行涉及其它未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护的基团；可将保护基除去，通常是在随后的步骤中除去，而基本上不影响分子的其余部分。参见例如Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley和Sons，1999)，该文献引入本文以供参考。
多种这样的“保护”、“阻断”或“掩蔽”方法是有机合成中广泛使用和众所周知的。例如，对于具有两个反应性不相同的官能团，并且这两个官能团在特定条件下都将发生反应的化合物，可将它们衍生化，以使得一个官能团“被保护”，并因此在特定条件下没有反应性；所保护的化合物可用作只有一个有效反应性官能团的反应物。在所需反应(涉及另一个官能团)完成后，可将被保护的基团“脱保护”以恢复成其初始官能度。
例如，可将羟基以醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)的形式保护，例如以下列形式保护：叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，可通过用例如伯醇处理，将醛或酮基分别以缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)的形式保护，其中羰基(＞C＝O)被转化成二醚(＞C(OR)2)。通过在酸存在下用大大过量的水进行水解，可很容易再生出醛或酮基。
例如，可将胺基以例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)的形式保护，例如以下列形式保护：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)，2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，2，2，2-三氟乙氧基酰胺(-NH-Troc)，烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，2-(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或在合适的情况下(例如环状胺)，以氨氧基形式保护(＞N-O·)。
例如，可将羧酸基团以酯的形式保护，例如以下列形式保护：C1-7烷基酯(例如甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯；硝基苄基酯)；或以酰胺例如甲基酰胺的形式保护。
例如，可将巯基以硫醚(-SR)的形式保护，例如以下列形式保护：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
在治疗病症的上下文中使用的术语“治疗”一般是指治疗人或动物(例如在兽医应用中)，其中实现了某些所希望的疗效，例如抑制了病症的进展，并包括降低病症进展速度、停止病症进展、改善病症和治愈病症。还包括作为预防措施的治疗(即预防)。
本文所用术语“治疗有效量”是指，当依据所需治疗方案给药时，能产生与合理疗效以及合理有益/危险比例相称的某些所需疗效的活性化合物或包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量。合适的剂量范围一般是0.01-20mg/kg/天，优选为0.1-10mg/kg/天。
组合物及其给药
可配制组合物以适于通过任何合适的给药途径和方法使用。可药用载体或稀释剂包括在适于以下给药的制剂中使用的那些：口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括颊给药和舌下给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外给药)。方便起见，制剂可制成单位剂型，并且可通过制药领域众所周知的方法制得。这样的方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混和的步骤。制剂一般是这样制得的：将活性组分与液体载体或细分散的固体载体均匀且充分地混和，然后如果需要的话，将产品成形。
对于固体组合物，可使用常规无毒固体载体，包括例如药用级的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可使用例如聚亚烷基二醇、乙酰化甘油三酯等作为载体将如上所定义的活性化合物配制成栓剂。可给药的液体药物组合物可例如这样制得：将如上所定义的活性化合物和任选的药物辅助剂溶解、分散在载体例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，以形成溶液或悬浮液等。如果需要的话，欲给药的药物组合物还可以含有少量无毒的辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇一月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇一月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。对于本领域技术人员来说，制备这些剂型的实际方法是已知的或显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，第15版，1975。在任何情况下，欲给药的组合物或制剂都将含有其量能有效减轻所治疗个体的症状的活性化合物。
可制备含有0.25％-95％的活性组分，并且余量由无毒载体组成的剂型或组合物。
对于口服给药，可药用无毒组合物可这样形成：掺入任何常用赋形剂，例如药用级的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。这样的组合物可呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等形式。这样的组合物可含有1％-95％，更优选2％-50％，最优选5-8％活性组分。
胃肠外给药的特征一般是皮下、肌内或静脉内注射。注射剂可制成常规形式，例如液体溶液或悬浮液，适于在注射前用液体配制成溶液或悬浮液的固体形式，或乳液形式。合适的赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。此外，如果需要的话，欲给药的药物组合物还可以含有少量无毒的辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇一月桂酸酯、油酸三乙醇胺、三乙醇胺乙酸钠等。
包含在胃肠外给药用组合物中的活性化合物的百分比取决于其具体性质以及化合物的活性和个体的需要。然而，可采用0.1％-10％的活性组分百分比，并且如果组合物是固体的话，活性组分百分比更高，因为随后要将其稀释至上述百分比。优选地，在溶液中，组合物通常包含0.2％-2％活性剂。
缩写
方便起见，很多化学基团是用众所周知的缩写来表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、仲丁基(sBu)、异丁基(iBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
方便起见，很多化合物是用众所周知的缩写来表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲亚砜(DMSO)。
一般合成方法
其中R4是取代或未取代的C9-14芳基，并且R2和R3当中至少有一个是氢并且R1是氢的式I化合物可依据Cockerill公开的方法来合成(Cockerill，A.F.，等人，Synthesis，1976，591-593)。
Figure A0380395300251
在该方法中，2-氨基噁唑是通过将合适的α-羟基酮与氨基氰或烷基氨基氰缩合而生成的，该反应可在水溶液中或者在无机酸或碱性催化剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下来进行。
如果在原料中R1不是H，则该方法的产物是式II化合物：
其中R4是取代或未取代的C9-14芳基。
虽然不希望受缚于理论，但是该产物是由互变异构形式的原料的反应获得的：
Figure A0380395300253
原料的这两种互变异构体以平衡状态存在，当R1是H时，其几乎完全呈在上面第一个反应方案中显示的α-羟基酮形式。当R1不是H时，原料似乎是作为混合物存在，但是与氨基氰/烷基氨基氰的反应仅生成所分离出的式II化合物。
原料α-羟基酮可从母体酮化合物经由α-溴和α-乙酰氧基中间体来合成，某些中间体可商购获得。
在2-氨基上的取代可使用在氨基氰上的取代基来引入，或者可以在反应方案中的以后步骤引入，同样，如果需要的话，将分子中的其它官能团进行保护(参见例如下文中的实施例9和15)。
其中R4是取代或未取代的C9-14芳基，且R2和R3都不是氢的式Ia化合物可依据Gompper公开的方法的改进形式来合成(Gompper，R.，和Christmann，O.，Chem.Ber.92，1944-1949(1959))。
Figure A0380395300261
在该方法中，2-氨基噁唑是通过将合适的α-溴代酮与1，1-二烷基脲缩合而生成的，该反应可在有机溶剂中进行。
噁唑环上的5-取代基是作为α-溴烷基芳基酮的烷基链存在于原料中，如果需要的话，其可以得自母体烷基芳基酮。
该方法可用于制备其中R4是取代或未取代的C9-14芳基，并且R2和R3当中至少有一个是氢的式I化合物，但是对于这些化合物来说是较不优选的。
用于这两种方法的酮原料可商购获得，或者可通过例如在相应的腈化合物上进行格式反应或用取代的芳基化合物进行Friedal Crafts反应来获得。
制备其中R4是取代或未取代的C9-14芳基的式I化合物的另一种方法是用2-氨基-4-取代的噁唑与芳基硼酸或其衍生物进行钯催化的偶联反应。噁唑环上的4-取代基一般可以是卤素例如溴、碘或氯，或基团例如三氟甲磺酸酯或磷酸酯。也可以用一些含有镁、锡或锌的有机金属试剂来代替芳基硼酸。例如，可将2-氨基-4-溴-噁唑与芳基硼酸衍生物在包含钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)和无机碱例如碳酸钠的含水溶剂例如乙醇、水和二甲氧基乙烷的混合物中反应。该反应通过在约80-90℃加热数小时来进行。
Figure A0380395300271
或者，硼酸残基或其等同物可以在噁唑环的4-位上，并且卤素或其等同物可以在芳基上。
该方法同样适用于制备其中R1是取代或未取代的C9-14芳基的式I化合物，在这种情况下，用2-氨基-5-溴-噁唑代替2-氨基-4-溴-噁唑：
该方法可如上所述以相同方式改变。
在任何上述方法中，C9-14芳基上的任何取代优选存在于相关原料中，但是也可以在反应方案中的以后步骤引入，并且如果需要的话，将分子中存在的其它官能团进行适当保护(参见例如实施例11A、11B、12、13和14)。
以类似方式，不是C9-14芳基的R1/R4可以是其它反应的目标，以提供另外的取代模式。
优选
下列优选可彼此组合，并且对于本发明的每个方面可不同。
R1、R2、R3和R4的任选取代基优选独立地选自卤素、羟基、烷氧基(更优选C1-4烷氧基)、氨基(更优选NH2，、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基)和氨甲酰基(更优选CONH2、C1-4烷基氨甲酰基、C1-4二烷基氨甲酰基)。
R1优选是取代或未取代的C9-14芳基。
R1和R4当中有一个优选选自H和取代或未取代的C1-6烃基和C3-7环烃基，更优选H和取代或未取代的C1-6烃基。尤其优选的是H和C1-4烃基(例如甲基、异丙基)。在某些实施方案中，该基团可以是未取代的，但是当该基团被取代时，优选的取代基包括卤素、羟基和氨基。最优选地，R1和R4当中有一个是H或甲基。
在某些实施方案中，优选R2和R3都被取代，在其它实施方案中，R2和R3当中只有一个被取代，或者都没有被取代。每个R2和R3优选独立地选自H、R、R′，其中R和R′如上所定义，更优选选自H和R。R优选是取代或未取代的C1-4烃基。R和R′的优选取代基包括卤素、羟基、氨基和乙酰基。
R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14碳环芳基，例如萘-1-基、萘-2-基、蒽-1-基、蒽-2-基、蒽-9-基、菲-1-基、菲-2-基、菲-3-基和菲-4-基、菲-9-基。在这些基团当中，萘-1-基和萘-2-基是优选的，萘-1-基是最优选的。其它优选的R4基团包括苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-4-基和苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基。
C9-14芳基的优选取代基包括卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基和C1-4烃基，更优选羟基和C1-4烷氧基。
还优选的是，C9-14芳基不携带任何氧代取代基。
如果C9-14芳基是萘-1-基，优选的取代基位置是2、4和7位，2位是最优选的。在2位的优选取代基是羟基、C1-4烃基和C1-4烷氧基，C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)是最优选的。
特别优选的化合物包括：
2-氨基-4-(萘-1-基)噁唑(1)，
2-甲基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(2)，
2-氨基-4-甲基-5-(萘-1-基)噁唑(3)，
2-氨基-4-(4′-氟萘-1-基)噁唑(4)，
2-氨基-4-(7′-溴萘-1-基)噁唑(5)，
2-氨基-4-(2′-甲基萘-1-基)噁唑(6)，
2-氨基-4-异丙基-5-(萘-1-基)噁唑(7)，
2-二甲基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(8)，
2-乙酰基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(9)，
4-(2-乙氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(10)，
4-(4-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(11)，
4-(2-苄氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(12)，
4-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-噁唑-2-基胺(13)，
4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-噁唑-2-基胺(14)，
4-苯并[b]噻吩-4-基-噁唑-2-基胺(15)，
4-萘-2-基-噁唑-2-基胺(16)，
4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(17)，
4-(1-甲氧基-萘-2-基)-噁唑-2-基胺(18)，
4-(5-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(19)，
4-(7-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(20)，
4-(5-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(21)，
1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-酚(22)，
[1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(23)，
8-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-甲酸酰胺(24)，
N-[4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基]-乙酰胺(25)，
5-(2-甲氧基-萘-1-基)-4-甲基-噁唑-2-基胺(26)，
乙酸2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基甲酯(28)，
(2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基)-甲醇(29)，
5-甲基-4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(30)和
2-氨基-4-异丙基-5-(4′-氟萘-1-基)噁唑(31)。
最优选的化合物是：
2-氨基-4-甲基-5-(萘-1-基)噁唑(3)，
2-氨基-4-(2′-甲基萘-1-基)噁唑(6)，
2-氨基-4-异丙基-5-(萘-1-基)噁唑(7)，
4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(17)和
2-氨基-4-异丙基-5-(4′-氟萘-1-基)噁唑(31)。
本发明化合物相对于5-HT2A和/或5-HT2C受体而拮抗5-HT2B受体的选择性可通过将关于5-HT2B的Ki(见下文)除以关于5-HT2A/2C的Ki(见下文)来定量表示。所得比值优选为10或10以上，更优选为100或100以上。
下列实施例举例说明本发明。
实施例1：合成2-氨基-4-(萘-1-基)噁唑(1)
a.合成1-(α-乙酰氧基)乙酰基萘
将1-(α-溴)乙酰基萘(10.3g)和乙酸钠(3.3g)在无水乙醇(55ml)中回流煮沸16小时。将该混合物冷却，在二氯甲烷与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用20-25％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为油状物(5.4g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.3(3H，s)；5.3(2H，s)；7.5-7.7(3H，m)；7.9(2H，t)；8.1(1H，d)；8.65(1H，d)
b.合成1-(α-羟基)乙酰基萘(A)
将1-(α-乙酰氧基)乙酰基萘(5.4g)、IMS(60ml)和盐酸(1M；50ml)的混合物回流煮沸6小时。将该混合物冷却，在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，获得了本标题化合物，为油状物(4.3g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：3.7(1H，宽s)；4.95(2H，s)；7.55-7.9(5H，m)；8.1(1H，d)；8.9(1H，d)
c.合成2-氨基-4-(萘-1-基)噁唑(1)
将1-(α-羟基)乙酰基萘(A)(4.2g)和氨基氰(1.3g)在无水乙醇中回流煮沸3天。将该混合物冷却，并真空蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1M盐酸洗涤。用乙酸乙酯将水层反萃取一次，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(1)(0.4g；m.p.155-162℃)。
1H NMR(d6-DMSO，δ)：6.9(2H，宽s)；7.25(1H，s)；7.5-7.7(4H，m)；7.85(1H，d)；7.95(1H，m)；8.3(1H，m)
质谱(m/z)：211(M+H)+
微量分析：C计算值74.27实测值73.87；H计算值4.79实测值5.15；N计算值13.32实测值12.60
将酸性水洗涤液用15％氢氧化钠溶液碱化至pH10，用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残余物从氯仿中重结晶，又获得了一部分本标题化合物(1)(0.6g)。
实施例2：合成2-甲基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(2)
向溴化氰(4.5g)和碳酸钠(9.0g)在无水四氢呋喃(16ml)内的冷却至-10℃至-20℃的悬浮液中加入甲基胺(2M在四氢呋喃中的溶液；20mL)，将温度保持在-5℃以下。加入后，将该混合物在-15℃搅拌90分钟，然后温热至室温，并过滤。取出等份试样(8ml)的滤液，加到1-(α-羟基)乙酰基萘(A)(1.0g)中。向所得溶液中加入水(8mL)，然后加入氢氧化钠溶液(2M；0.5ml)。将该混合物放置过夜，加到盐水中，用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用氯仿洗脱，然后从乙酸乙酯中结晶，获得了本标题化合物(2)(0.12g；m.p.164-166℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)：3.05(3H，d)；5.1(1H，宽s)；7.4(1H，s)；7.5(3H，m)；7.75(2H，d)；7.9(2H，m)；8.4(1H，m)
质谱(m/z)：225(M+H)+
微量分析：C计算值74.98实测值74.70；H计算值5.39实测值5.40；N计算值12.49实测值12.35
实施例3：合成2-氨基-4-甲基-5-(萘-1-基)噁唑(3)
Figure A0380395300321
a.合成2-溴-1-(萘-1-基)-1-丙酮
向1-(萘-1-基)-1-丙酮(4.0g)在无水四氢呋喃(50ml)内的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(8.0g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在石油醚与碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，获得了2-溴-1-(萘-1-基)-1-丙酮粗产物(5.7g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.0(3H，d)；4.9(1H，q)；7.45-7.7(3H，m)；7.9(2H，t)；8.05(1H，d)；8.45(1H，d)
b.合成2-乙酰氧基-1-(萘-1-基)-1-丙酮
将2-溴-1-(萘-1-基)-1-丙酮(2g)和乙酸钠(0.63g)在无水乙醇(10ml)中回流煮沸16小时。将该混合物冷却，并真空蒸发。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用50％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为油状物(0.75g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.5(3H，d)；2.2(3H，s)；6.0(1H，q)；7.5-7.7(3H，m)；7.85-8.05(3H，m)；8.4(1H，d)
c.合成2-氨基-4-甲基-5-(萘-1-基)噁唑
将2-乙酰氧基-1-(萘-1-基)-1-丙酮(2.6g)，IMS(30ml)和盐酸(1M；22ml)的混合物回流煮沸4小时。将该混合物冷却，加到盐水中，用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，获得了2-羟基-1-萘-1-基-丙-1-酮与1-羟基-1-萘-1-基-丙-1-酮(B)粗产物的混合物，为油状物(2.2g)。将一部分该混合物(0.5g)溶解在四氢呋喃(2mL)中，向其中加入氨基氰(0.11g)、水(2ml)和氢氧化钠溶液(2M；0.25ml)。将该混合物剧烈搅拌16小时，然后加入四氢呋喃(10mL)。将该混合物在40℃加热30分钟，冷却，再放置6小时。加入盐水，将该混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(3)(0.13g；m.p.187-189℃)。
1H NMR(d6-DMSO，δ)：2.0(3H，s)；6.7(2H，宽s)；7.5(4H，m)；7.95(3H，m)
质谱(m/z)：225(M+H)+
微量分析：(对于0.1摩尔水)C计算值74.38实测值74.68；H计算值5.44实测值5.56；N计算值12.39实测值12.03
实施例4：合成2-氨基-4-(4′-氟萘-1-基)噁唑(4)
a.合成1-(α-乙酰氧基)乙酰基-4-氟萘
向1-乙酰基-4-氟萘(2.1g)在无水四氢呋喃(20ml)内的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(4.2g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在石油醚与碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发获得了1-(α-溴)乙酰基-4-氟萘粗产物(4.1g)。加入乙酸钠(4.0g)和无水乙醇(100ml)，将所得混合物在无水乙醇(100mL)中回流煮沸20小时。将该混合物冷却，加到水中，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残余物从IMS水溶液中重结晶，获得了本标题化合物(1.25g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.3(3H，s)；5.3(2H，s)；7.15(1H，m)；7.65(2H，m)；7.9(1H，m)；8.15(1H，d)；8.75(1H，d)
b.合成2-氨基-4-(4′-氟萘-1-基)噁唑
将1-(α-乙酰氧基)乙酰基-4-氟萘(1.1g)、IMS(20ml)和盐酸(1M；20ml)的混合物回流煮沸20小时。将该混合物冷却，并真空蒸发。通过色谱法纯化残余物，用50％氯仿在石油醚中的混合物洗脱，获得了1-(α-羟基)乙酰基-4-氟萘(C)粗产物(0.55g)。加入氨基氰(0.15g)和无水乙醇(5ml)，将所得混合物回流煮沸2天。将该混合物冷却，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(4)(0.1g；m.p.171-174℃)。
1H NMR(d6-DMSO，δ)：6.9(2H，宽s)；7.2(1H，s)；7.4(1H，m)；7.6(1H，m)；7.7(2H，m)；8.1(1H，m)；8.35(1H，m)
质谱(m/z)：229(M+H)+
实施例5：合成2-氨基-4-(7′-溴萘-1-基)噁唑(5)
Figure A0380395300351
a.合成1-(α-乙酰氧基)乙酰基-7-溴萘
向1-乙酰基-7-溴萘(5g)在无水四氢呋喃(50ml)内的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(8.4g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在石油醚与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，获得了1-(α-溴)乙酰基-7-溴萘粗产物(7g)。加入乙酸钠(2.35g)和无水乙醇(30ml)，将所得混合物回流煮沸20分钟。将该混合物冷却，真空蒸发，在水与氯仿之间分配。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，获得了本标题化合物(1.1g)。通过硅胶柱色谱纯化被蒸发的母液，用50％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脱，又获得了2g本标题化合物。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.25(3H，s)；5.3(2H，s)；7.5-8.1(5H，m)；8.9(1H，宽s)
b.合成2-氨基-4-(7′-溴萘-1-基)噁唑
将1-(α-乙酰氧基)乙酰基-7-溴萘(3g)、IMS(100ml)和盐酸(2M；25ml)的混合物回流煮沸70分钟。将该混合物冷却，蒸发，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，获得了中间体1-(α-羟基)乙酰基-7-溴萘(D)(4.3g)。
将1-(α-羟基)乙酰基-7-溴萘(D)(2.2g)和氨基氰(0.44g)在无水乙醇中回流煮沸2天。将该混合物冷却，并真空蒸发。将残余物在氯仿与水之间分配。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用4％甲醇在氯仿中的混合物洗脱，从乙酸乙酯中重结晶，获得了本标题化合物(5)(0.35g；m.p.189-190℃)。
1H NMR(CDCl3/d6-DMSO，δ)：5.7(2H，宽s)；7.0(1H，s)；7.4-7.75(5H，m)；8.4(1H，宽s)
质谱(m/z)：289，290(M+H)+
微量分析：C计算值54.00实测值53.96；H计算值3.14实测值3.13；N计算值9.69实测值9.51
实施例6：合成2-氨基-4-(2′-甲基萘-1-基)噁唑(6)
a.合成1-(α-溴)乙酰基-2-甲基萘
按照类似于实施例5a中描述的方法，由2-甲基-1-乙酰基萘(4g)合成了1-(α-溴)乙酰基-2-甲基萘(5.7g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.45(3H，s)；4.45(2H，s)；7.35-7.9(6H，m)
b.合成1-(α-乙酰氧基)乙酰基-2-甲基萘
将1-(α-溴)乙酰基-2-甲基萘(5.7g)和乙酸钠(2.5g)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中于110℃搅拌5小时。将该混合物冷却，加到水中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为油状物(3.7g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.2(3H，s)；2.4(3H，s)；5.0(2H，s)；7.3-7.9(6H，m)
c.合成1-(α-羟基)乙酰基-2-甲基萘(E)
将1-(α-乙酰氧基)乙酰基-2-甲基萘(3.7g)、IMS(60ml)和盐酸(2M；25ml)的混合物回流煮沸3小时。将该混合物冷却，蒸发，在乙酸乙酯与盐水之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物，为油状物(2.8g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.4(3H，s)；3.45(1H，t)；4.65(2H，d)；7.35-7.9(6H，m)
d.合成2-氨基-4-(2 ′-甲基萘-1-基)噁唑
将1-(α-羟基)乙酰基-2-甲基萘(E)(2.8g)和氨基氰(0.71g)在无水乙醇(10ml)中回流煮沸16小时。通过蒸馏除去乙醇，将残余物在105℃再搅拌24小时。将该混合物冷却，在氯仿(15ml)中研制，过滤。通过硅胶柱色谱纯化该氯仿溶液，用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(6)(0.36g；从130℃开始缓慢地熔化)。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.45(3H，s)；4.75(2H，宽s)；6.8(1H，s)：7.35-7.9(6H，s)
质谱(m/z)：225(M+H)+
微量分析：C计算值74.98实测值74.79；H计算值5.39实测值5.63；N计算值12.49实测值11.46
实施例7：合成2-氨基-4-异丙基-5-(萘-1-基)噁唑(7)
Figure A0380395300381
a.合成2-乙酰氧基-3-甲基-1-(萘-1-基)丁-1-酮
向3-甲基-1-(萘-1-基)丁-1-酮(20g)在无水四氢呋喃(150ml)内的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(35.7g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在石油醚与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，获得了2-溴-3-甲基-1-(萘-1-基)丁-1-酮粗产物。加入乙酸钠(7.7g)和无水二甲基甲酰胺(40ml)，将所得混合物在100℃搅拌6小时。冷却后，将该混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯将水层反萃取1次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用50％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(8.4g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.0(6H，dd)；2.25(3H，s)；2.25(1H，m)；5.8(1H，d)；7.6(3H，m)；7.95(3H，m)；8.4(1H，d)
b.合成2-氨基-4-异丙基-5-(萘-1-基)噁唑
将2-乙酰氧基-3-甲基-1-(萘-1-基)丁-1-酮(8.4g)、IMS(200ml)和盐酸(1M；100ml)的混合物回流煮沸4小时。将该混合物冷却，真空蒸发，在二氯甲烷与盐水之间分配。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，获得了2-羟基-3-甲基-1-萘-1-基-丁-1-酮与1-羟基-3-甲基-1-萘-1-基-丁-2-酮(F)粗产物的混合物(7.4g)。加入氨基氰(1.3g)和无水乙醇(50ml)，将所得混合物回流煮沸96小时。冷却后，真空除去挥发性物质，将残余物在115℃再加热48小时。将该混合物冷却，用氯仿(80ml)研制，过滤。将滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用33％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脱，从二氯甲烷/石油醚中重结晶，获得了本标题化合物(7)(0.26g；m.p.127-129℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.25(6H，d)；2.85(1H，七重峰)；5.2(2H，宽s)；7.5(4H，m)；7.9(2H，m)；8.05(1H，m)
质谱(m/z)：253(M+H)+
微量分析：C计算值76.16实测值76.22；H计算值6.39实测值6.37；N计算值11.10实测值11.03
实施例8：合成2-二甲基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(8)
Figure A0380395300401
将1-(α-溴乙酰基)萘(5g)和1，1-二甲基脲(6g)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中于105℃搅拌过夜。将该混合物冷却，加到乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物(0.60g；m.p.30-32℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)：3.15(6H，s)；7.5(4H，m)；7.8(3H，m)；8.45(1H，m)
质谱(m/z)：239(M+H)+
微量分析：C计算值75.61实测值75.54；H计算值5.92实测值5.99；N计算值11.76实测值11.56
实施例9：合成2-乙酰基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(9)
用1分钟的时间向2-氨基-4-(萘-1-基)噁唑(1)(0.5g)和三乙胺(0.8ml)在无水二氯甲烷(5ml)内的冷却(冰/盐浴)着的混合物中滴加乙酰氯(0.2mL)。将所得混合物温热至室温，放置过夜。再加入乙酰氯(0.1mL)，将该混合物再放置1小时。加入二氯甲烷(40ml)和几滴甲醇。将该混合物用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用2％甲醇在氯仿中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(9)(0.35g；m.p.188-190℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.4(3H，宽s)；7.35(1H，s)；7.55(3H，m)；7.75(1H，d)；7.9(2H，t)；8.3(1H，m)
质谱(m/z)：275(M+Na)+
微量分析：(对于0.1摩尔水)C计算值70.91实测值70.93；H计算值4.84实测值4.86；N计算值11.03实测值10.99
实施例10A：合成4-(2-乙氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(10)
Figure A0380395300411
a.2-溴-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮
在0℃，向1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮(26g)在四氢呋喃(200mL)内的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(50g)。将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌4.5小时。用水(200mL)洗涤该混合物，用乙醚萃取水相。将合并的有机相用水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了深绿色粘性固体。用乙醚(100mL)处理该粘性固体，过滤，获得了2，2-二溴-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮(12.6g，35％)，为灰白色固体。将滤液蒸发，获得了深绿色油状物，通过柱色谱法纯化，用40％-60％二氯甲烷在环己烷中的混合物洗脱，获得了2-溴-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮(15.8g，44％)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)：1.45(3H，m)，4.2(2H，m)，4.5(2H，m)，7.2(1H，m)，7.4(1H，m)，7.5(1H，m)，7.8(2H，m)，7.9(1H，m)。
b.乙酸2-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯
将2-溴-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮(7.0g)、乙酸钠(2.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物在80℃加热1.5小时。冷却至室温后，减压除去N，N-二甲基甲酰胺，将所得残余物在二氯甲烷(60mL)与水(60mL)之间分配。将有机相用水(60mL)、盐水(60mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了乙酸2-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(6.1g，94％)，为深红色油状物。
1H NMR(CDCl3)：1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，2.2(3H，s)，4.2(2H，q，J＝7.0Hz)，5.15(2H，s)，7.2(1H，d，J＝9.4Hz)，7.35(1H，m)，7.45(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(2H，m)。
c.1-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-羟基-乙酮
将乙酸2-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(6.1g)、工业用甲醇变性酒精(40mL)和1M盐酸(30mL)的溶液加热回流2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，获得了棕色油状物。通过柱色谱法纯化，用30％-40％乙酸乙酯在环己烷中的混合物洗脱，获得了1-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-羟基-乙酮(3.7g，71％)，为橙色固体。1H NMR(CDCl3)：1.4(3H，t，J＝7.0Hz)，3.5(1H，t，J＝5.1Hz)，4.2(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75(2H，d，J＝5.1Hz)，7.25(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，m)，7.5(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.9(1H，d，J＝9.0Hz)。
d.4-(2-乙氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺
将1-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-羟基-乙酮(670mg)、氨基氰(2.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(16mL)的溶液平分到8个微波炉瓶中。将这些微波炉瓶在250℃加热，用微波炉照射600秒。将每个瓶中的内容物在圆底烧瓶中合并，减压除去N，N-二甲基甲酰胺。将残余物在乙酸乙酯(80mL)与水(80mL)之间分配。将有机相用水(2×80mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了深棕色树胶状物。通过柱色谱法纯化，获得了4-(2-乙氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(1.15g，28％)，为棕色固体结晶。
1H NMR(DMSO-D6)：1.3(3H，t，J＝7.0Hz)，4.2(2H，q，J＝7.0Hz)，6.65(2H，br s)，6.9(1H，s)，7.35(1H，m)，7.45(2H，m)，7.85(2H，m)，8.0(1H，d，J＝8.6Hz)。质谱(m/z)：255(M+H)+。
实施例10B：合成4-(4-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(11)
a.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(2.0g，92％)，为黄色固体。
b.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羟基-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酮(830mg，52％)，为橙色树胶状物；1H NMR(CDCl3)：3.8(1H，t，J＝4.7Hz)，4.05(3H，s)，4.85(2H，d，J＝4.7Hz)，6.8(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，7.0，1.1Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.6，6.9，1.4Hz)，7.9(1H，d，J＝8.4Hz)，8.3(1H，d，J＝8.4Hz)，9.1(1H，d，J＝8.6Hz)
c.按照实施例10A(d)中描述的方法，由2-羟基-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了4-(4-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(11)，为棕色固体结晶(207mg，67％)；1H NMR(CDCl3)：4.0(3H，s)，4.8(2H，brs)，6.8(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，s)7.45-7.55(3H，m)，8.2(1H，m)，8.3(1H，m)，质谱(m/z)：241(M+H)+
实施例10C：合成4-(2-苄氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(12)
a.按照实施例10A(a)中描述的方法，由1-(2-苄氧基-萘-1-基)-乙酮合成了1-(2-苄氧基-萘-1-基)-2-溴-乙酮(10.2g，74％)，为白色固体，1H NMR(DMSO-D6)：4.7(2H，s)，5.35(2H，s)，7.3-7.6(9H，m)，7.9(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)。
b.按照实施例10A(b)中描述的方法，由1-(2-苄氧基-萘-1-基)-2-溴-乙酮合成了乙酸2-(2-苄氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(13.2g，100％)，为棕色油状物；
1H NMR(DMSO-D6)：2.1(3H，s)，5.05(2H，s)，5.3(2H，s)，7.3-7.5(7H，m)，7.6(1H，d，J＝9.2Hz)，7.7(1H，d，J＝8.6Hz)，7.9(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，d，J＝9.2Hz)。
c.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(2-苄氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了1-(2-苄氧基-条1-基)-2-羟基-乙酮(9.3g，81％)，为橙色油状物；
1H NMR(DMSO-D6)：4.45(2H，d，J＝6.0Hz)，5.3(2H，s)，5.4(1H，t，J＝6.0Hz)，7.25-7.55(9H，m)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.0(1H，d，J＝9.0Hz)。
d.按照实施例10A(d)中描述的方法，由1-(2-苄氧基-萘-1-基)-2-羟基-乙酮合成了4-(2-苄氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，为棕色固体(1.2g，12％)；1H NMR(DMSO-D6)：5.25(2H，s)，6.7(2H，br s)，6.9(1H，s)，7.25-7.45(7H，m)，7.5(1H，d，J＝9.0Hz)，7.8(1H，d，J＝7.7Hz)，7.9(1H，d＝9.0Hz)，8.0(1H，d，J＝9.2Hz)；质谱(m/z)：317(M+H)+。
实施例10D：合成4-(7-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(5)(还参见实施例5)
a.按照实施例10A(a)中描述的方法，由1-(7-溴-萘-1-基)-乙酮合成了2-溴-1-(7-溴-萘-1-基)-乙酮(29.7g，96％)，为灰白色固体；1H NMR(CDCl3)：4.55(2H，s)，7.5(1H，m)，7.6(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95-8.0(2H，m)，8.9(1H，d，J＝1.3Hz)。
b.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(7-溴-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(7-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(26g，100％)，为浅黄褐色固体；1H NMR(CDCl3)：2.3(3H，s)，5.3(2H，s)，7.5(1H，d，J＝8.1，7.2Hz)，7.6(1H，m)，7.7(1H，d，J＝8.5Hz)，7.9(1H，dd，J＝7.2，1.1Hz)，8.0(1H，d，J＝8.3Hz)，8.9(1H，m)。
c.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(7-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了1-(7-溴-萘-1-基)-2-羟基-乙酮(17g，79％)，为黄色固体；1H NMR(CDCl3)：4.85(2H，s)，7.5(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.7(1H，d，J＝8.8Hz)，7.9(1H，dd，J＝7.2，1.1Hz)，8.0(1H，d，J＝8.1Hz)，9.15(1H，d，J＝2.0Hz)。
d.按照实施例10A(d)中描述的方法，由1-(7-溴-萘-1-基)-2-羟基-乙酮合成了4-(7-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，为浅黄褐色固体(6.1g，33％)；1H NMR(DMSO-D6)：6.95(2H，br s)，7.2(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.0，7.4Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.9(1H，d，J＝7.9Hz)，8.4(1H，d，J＝1.8Hz)；质谱(m/z)：289/291(M+H)+。
实施例10E：合成4-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-噁唑-2-基胺(13)
a.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮合成了乙酸2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙酯(4.1g，90％)，为黄色固体；1H NMR(DMSO-D6)：2.15(3H，s)，2.7(3H，s)，5.3(2H，s)，7.45-7.55(2H，m)，7.95-8.00(2H，m)。
b.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羟基-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮(2.1g，65％)，为棕色固体；1H NMR(DMSO-D6)：2.65(3H，s)，4.65(2H，d，J＝5.9Hz)，5.3(1H，t，J＝5.9Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.95-8.00(2H，m)。
c.按照实施例10A(d)中描述的方法，由2-羟基-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮合成了4-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-噁唑-2-基胺，为橙色/棕色固体(308mg，28％)；1H NMR(DMSO-D6)：2.4(3H，s)，7.0(2H，br s)，7.05(1H，s)，7.3(1H，m)，7.35(1H，m)，7.7(1H，m)，7.85(1H，m)，质谱(m/z)：231(M+H)+。
实施例10F：合成4-(2-甲基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(6)(还参见实施例6)
a.按照实施例10A(a)中描述的方法，由1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮合成了2-溴-1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮(8.1g，94％)，为棕色油状物；1H NMR(DMSO-D6)：2.35(3H，s)，4.85(2H，s)，7.4(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.90-7.95(2H，m)。
b.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(2-甲基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(6.7g，93％)，为橙色油状物；1H NMR(DMSO-D6)：2.15(3H，s)，2.35(3H，s)，5.15(2H，s)，7.4(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.7(1H，m)，7.9(2H，m)。
c.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(2-甲基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羟基-1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮(5.2g，96％)，为橙色油状物；
1H NMR(DMSO-D6)：2.3(3H，s)，4.45(2H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.50(3H，m)，7.85-7.90(2H，m)。
d.按照实施例10A(d)中描述的方法，由2-羟基-1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮合成了4-(2-甲基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，为橙色固体(1.1g，20％)；1H NMR(DMSO-D6)：2.4(3H，s)，6.7(2H，br s)，6.8(1H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.75(1H，m)，7.85(2H，m)；质谱(m/z)：225(M+H)+。
实施例10G：合成4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-噁唑-2-基胺(14)
Figure A0380395300481
a.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酮合成了乙酸2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-乙酯(1.6g，89％)，为黄色固体；1NMR(DMSO-D6)：2.45(3H，s)，4.25-4.35(4H，m)，5.3(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.45(2H，m)。
b.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-乙酯合成了(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基-乙酮(1.2g，97％)，为黄色固体；1H NMR(CDCl3)：4.25-4.30(4H，m)，4.65(2H，d，J＝5.9Hz)，4.9(1H，t，J＝5.9Hz)，6.9(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.40(2H，m)。
c.按照实施例10A(d)中描述的方法，由(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基-乙酮合成了4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-噁唑-2-基胺，为浅棕色固体(113mg，17％)；1H NMR(DMSO-D6)：4.2(4H，s)，6.65(2H，br s)，6.8(1H，m)，6.9(2H，m)，6.95(1H，s)；质谱(m/z)：219(M+H)+。
实施例10H：合成4-苯并[b]噻吩-4-基-噁唑-2-基胺(15)
a.按照实施例10A(a)中描述的方法，由1-苯并[b]噻吩-4-基-乙酮(通过用4-溴苯并[b]噻吩与1-乙烯氧基-丁烷进行钯催化的偶联反应而获得的)合成了1-苯并[b]噻吩-4-基-2-溴-乙酮(6.8g，92％)，为橙色油状物；1H NMR(CDCl3)：4.6(2H，s)，7.4(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝5.7Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.8，0.9Hz)，8.1(1H，dt，J＝7.8，0.9Hz)，8.3(1H，dd，J＝5.7，0.9Hz)。
b.按照实施例10A(b)中描述的方法，由1-苯并[b]噻吩-4-基-2-溴-乙酮合成了乙酸2-苯并[b]噻吩-4-基-2-氧代-乙酯(5.8g，97％)，为黄色固体；
1H NMR(CDCl3)：2.2(3H，s)，5.4(2H，s)，7.4(1H，t，J＝7.7Hz)，7.65(1H，d，J＝5.5Hz)，7.85(1H，m)，8.0(1H，m)，8.3(1H，m)。
c.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-苯并[b]噻吩-4-基-2-氧代-乙酯合成了1-苯并[b]噻吩-4-基-2-羟基-乙酮(4.3g，91％)，为黄色树胶状物；
1H NMR(DMSO-D6)：4.85(2H，d，J＝5.7Hz)，5.1(1H，t，J＝5.7Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz)，7.95(1H，d，J＝5.5Hz)，8.0(1H，dd，J＝7.6，0.9Hz)，8.15(1H，dd，J＝5.5，0.9Hz)，8.25(1H，dt，J＝8.0，0.9Hz)。
d.按照实施例10A(d)中描述的方法，由1-苯并[b]噻吩-4-基-2-羟基-乙酮合成了4-苯并[b]噻吩-4-基-噁唑-2-基胺，为橙色粉末(1.4g，30％)；1H NMR(DMSO-D6)：6.9(2H，br s)，7.35(2H，m)，7.5(1H，m)，7.80-7.85(3H，m)；质谱(m/z)：216(M+H)+。
实施例10I：合成4-萘-2-基-噁唑-2-基胺(16)
a.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-萘-2-基-2-氧代-乙酯合成了2-羟基-1-萘-2-基-乙酮(1.2g，67％)，为浅黄色固体；1H NMR(DMSO-D6)：4.95(2H，d，J＝5.9Hz)，5.15(1H，t，J＝5.9Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.95-8.05(3H，m)，8.1(1H，d，J＝8.0Hz)，8.65(1H，s)。
b.按照实施例10A(d)中描述的方法，由2-羟基-1-萘-2-基-乙酮合成了4-萘-2-基-噁唑-2-基胺(9mg，4％)，为棕色固体；1H NMR(DMSO-D6)：6.9(2H，br s)，7.3(1H，s)，7.4(2H，m)，7.6(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.85(4H，m)；质谱(m/z)：211(M+H)+。
实施例10J：合成4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(1)(还参见实施例1)
Figure A0380395300502
a.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-萘-1-基-乙酮合成了乙酸2-萘-1-基-2-氧代-乙酯(5.4g，72％)，为黄色油状物；1H NMR(CDCl3)：2.2(3H，s)，5.3(2H，s)，7.45-7.60(3H，m)，7.80-7.85(2H，m)，8.0(1H，m)，8.6(1H，m)。
b.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-萘-1-基-2-氧代-乙酯合成了2-羟基-1-萘-1-基-乙酮(4.6g，100％)，为橙色油状物；1H NMR(CDCl3)：4.9(2H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.50-7.55(1H，m)，7.6(1H，ddd，J＝8.6，6.9，1.4Hz)，7.85-7.90(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.7(1H，m)。
c.按照实施例10A(d)中描述的方法，由2-羟基-1-萘-1-基-乙酮合成了4-萘-1-基-噁唑-2-基胺，为橙色粉末(170mg，32％)；1H NMR(DMSO-D6)：6.85(2H，br s)，7.2(1H，s)，7.45-7.55(3H，m)，7.6(1H，m)，7.8(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.95(1H，m)，8.25-8.30(1H，m)；质谱(m/z)：211(M+H)+。
实施例10K：合成4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(17)
Figure A0380395300511
a.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(2.7g，35％)，为黄色固体；
1H NMR(CDCl3)：2.1(3H，s)，3.95(3H，s)5.1(2H，s)，7.35-7.40(1H，m)，7.45-7.5(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.9(1H，d，J＝8.1Hz)，8.1(1H，d，J＝9.0Hz)。
b.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羟基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙酮(2.0g，92％)，为黄色固体；
1H NMR(DMSO-D6)：3.9(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.1Hz)，5.35(1H，t，J＝6.1Hz)，7.35-7.50(4H，m)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.0(1H，d，J＝9.2Hz)。
c.按照实施例10A(d)中描述的方法，由2-羟基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，为棕色固体(400mg，37％)；
1H NMR(DMSO-D6)：3.9(3H，s)，6.65(2H，br s)，6.85(1H，s)，7.35(1H，s)，7.4-7.5(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(2H，m)；质谱(m/z)：241(M+H)+。
实施例10L：合成4-(1-甲氧基-萘-2-基)-噁唑-2-基胺(18)
Figure A0380395300521
a.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙酯(530mg，53％)，为黄色固体；
1H NMR(DMSO-D6)：2.1(3H，s)，4.0(3H，s)，5.35(2H，s)，7.6-7.8(4H，m)，8.0(1H，m)，8.2(1H，m)。
b.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羟基-1-(1-甲氧基-萘-2-基)-乙酮(530mg，53％)，为黄色固体；
1H NMR(DMSO-D6)：3.95(3H，s)，4.7(2H，d，J＝5.9Hz)，5.1(1H，t，J＝5.9Hz)，7.60-7.75(4H，m)，7.95(1H，m)，8.15(1H，m)。
c.按照实施例10A(d)中描述的方法，由2-羟基-1-(1-甲氧基-萘-2-基)-乙酮合成了4-(1-甲氧基-萘-2-基)-噁唑-2-基胺，为棕色固体(150mg，25％)；
1H NMR(DMSO-D6)：3.8(3H，s)，6.9(2H，br s)，7.25(1H，s)，7.45(1H，m)，7.5(1H，m)，7.6(1H，d，J＝8.8Hz)，7.7(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，8.0(1H，d，J＝8.3Hz)；质谱(m/z)：241(M+H)+。
实施例10M：合成4-(5-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(19)
a.按照实施例10A(a)中描述的方法，由1-(5-溴-萘-1-基)-乙酮合成了2-溴-1-(5-溴-萘-1-基)-乙酮(10.9g，100％)，为灰白色固体；1H NMR(CDCl3)：4.5(2H，s)，7.4(1H，dd，J＝8.9，7.6Hz)，7.6(1H，dd，J＝8.7，7.1Hz)，7.8-7.9(2H，m)，8.5(2H，m)。
b.按照实施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(5-溴-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(5-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(6.9g，72％)，为黄色固体；1H NMR(CDCl3)：2.2(3H，s)，5.25(2H，s)，7.4(1H，m)，7.6(1H，m)，7.85(2H，d，J＝7.2Hz)，8.5(2H，d，J＝8.8Hz)。
c.按照实施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(5-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了1-(5-溴-萘-1-基)-2-羟基-乙酮(340mg，39％)，为白色固体；1H NMR(CDCl3)：3.55(1H，t，J＝4.8Hz)，4.85(2H，d，J＝4.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.6，7.6Hz)，7.6(1H，dd，J＝8.6，7.2Hz)，7.9(2H，t，J＝7.8Hz)，8.55(1H，d，J＝8.6Hz)，8.75(1H，d，J＝8.6Hz)。
d.按照实施例10A(d)中描述的方法，由1-(5-溴-萘-1-基)-2-羟基-乙酮合成了4-(5-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，为浅棕色固体(210mg，11％)；1H NMR(DMSO-D6)：6.95(2H，br s)，7.25(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.6，7.5Hz)，7.65-7.70(2H，m)，7.9(1H，m)，8.0(1H，m)，8.35(1H，m)；质谱(m/z)：289/291(M+H)+。
实施例11A：合成4-(7-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(20)
将4-(7-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(5，0.20g)、氰化锌(81mg)、四(三苯基膦)钯(0)(57mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的混合物用微波炉于180℃照射5分钟。将该反应混合物在乙酸乙酯(40mL)与水(40mL)之间分配。将有机相用水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了浅黄色固体。通过柱色谱法纯化，用30％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了浅黄色固体，从工业用甲醇变性酒精中重结晶，获得了4-(7-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(20)，为浅黄色固体(32mg，20％)。1H NMR(DMSO-D6)：7.05(2H，br s)，7.4(1H，s)，7.65-7.75(2H，m)，7.8(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.9(1H，d，J＝7.9Hz)，8.1(1H，d，J＝8.6Hz)，8.75(1H，s)。质谱(m/z)：236(M+H)+。
实施例11B：合成4-(5-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(21)
按照实施例11A的方法，由4-(5-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(19)制得了4-(5-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(21)，为棕色固体(240mg，5％)；1H NMR(DMSO-D6)：7.35(1H，s)，7.7(1H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，7.80-7.85(2H，m)，8.0(1H，dd，J＝6.6，2.7Hz)，8.2(1H，dd，J＝7.1，1.0Hz)，8.7(1H，d，J＝8.6Hz)；质谱(m/z)：236(M+H)+。
实施例12：合成1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-酚(22)
将4-(2-苄氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(12，1.0g)溶解在乙醇中，然后加入10％披钯炭(390mg)。将该混合物在1个大气压的氢气下搅拌48小时。将该混合物经由Hyflo垫过滤，用工业用甲醇变性酒精洗涤。将滤液减压浓缩，通过柱色谱法纯化，获得了1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-酚(22)(290mg，41％)，为玻璃状橙色泡沫。1H NMR(DMSO-D6)：6.6(2H，br s)，6.85(1H，s)，7.2(1H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，m)，7.4(1H，m)，7.75(2H，m)，7.9(1H，m)，9.9(1H，br s)。质谱(m/z)：227(M+H)+。
实施例13：合成[1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(23)
Figure A0380395300561
将1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-酚(22，190mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后一次性加入氢化钠(34mg)，获得了深橙色溶液。之后加入溴乙酸甲酯(88μL)，将该混合物在室温搅拌18小时。减压除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了橙色树胶状物。将该橙色树胶状物用乙醚研制，过滤出固体，获得了[1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(23)(164mg，65％)，为浅黄褐色固体。1H NMR(DMSO-D6)：3.65(3H，s)，4.95(2H，s)，6.7(2H，br s)，7.05(1H，s)，7.35(3H，m)，7.45(1H，m)，7.85(1H，m)，8.1(1H，d，J＝8.6Hz)。质谱(m/z)：299(M+H)+。
实施例14：合成8-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-甲酸酰胺(24)
将4-(7-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(20，50mg)、氢氧化钾(70mg)和工业用甲醇变性酒精(5mL)的混合物加热回流6小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰(5mL)/浓盐酸(1mL)混合物中。减压除去溶剂，用固体碳酸氢钠将剩余的含水残余物调节至pH7。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取该溶液。将合并的有机相用水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了黄色固体。使用制备HPLC纯化该固体，用20％乙腈在水中的混合物以5mL/分钟的流速洗脱，获得了8-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-甲酸酰胺(24)(10mg，19％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-D6)：7.5(1H，br s)，7.55(1H，br s)，7.6-7.7(3H，m)，7.85(1H，br s)，7.9-8.0(3H，m)，8.15(1H，br s)，8.65(1H，s)。质谱(m/z)：254(M+H)+。
实施例15：合成N-[4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基]-乙酰胺(25)
在0℃，向4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(17，450mg)、三乙胺(0.78mL)和二氯甲烷(5mL)的溶液中加入乙酰氯(0.2mL)。让该溶液温热至室温并保持过夜，通过加入二氯甲烷与甲醇的混合物来中止反应。用盐水洗涤(×2)该溶液，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了N-[4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基]-乙酰胺(25)(190mg，36％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-D6)：2.1(3H，br s)，3.9(3H，s)，7.2(1H，s)，7.35-7.40(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.55(1H，d，J＝9.2Hz)，7.90-7.95(2H，m)，8.05(1H，d，J＝9.2Hz)，11.2(1H，br s)。质谱(m/z)：283(M+H)+。
实施例16A：合成4-甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(3)(还参见实施例3)
Figure A0380395300572
a.合成2-溴-1-萘-1-基-丙-1-酮
在0℃，向1-萘-1-基-丙-1-酮(37.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(350mL)内的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(83g)。将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌24小时。将该混合物用水(500mL)洗涤，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水相。将合并的有机相用水(2×200mL)、盐水(500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了橙色树胶状物。用乙醚研制该树胶状物，过滤，获得了2-溴-1-萘-1-基-丙-1-酮(39.8g，74％)，为橙色固体，1H NMR(CDCl3)：1.95(3H，d，J＝6.6Hz)，5.35(1H，q，J＝6.6Hz)，7.45-7.60(3H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.0(1H，d，J＝8.1Hz)，8.4(1H，d，J＝7.9Hz)。
b.乙酸1-萘-1-基-2-氧代-丙酯和乙酸1-甲基-2-萘-1-基-2-氧代-乙酯(2∶1混合物)
将2-溴-1-萘-1-基-丙-1-酮(20g)、乙酸钠(7.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(300mL)的混合物在80℃加热18小时。冷却至室温后，减压除去N，N-二甲基甲酰胺，将所得残余物在二氯甲烷(300mL)与水(300mL)之间分配。将有机相用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了乙酸1-萘-1-基-2-氧代-丙酯和乙酸1-甲基-2-萘-1-基-2-氧代-乙酯(2∶1混合物)(9.0g，49％)，为棕色油状物，1H NMR(CDCl3)：1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，2.05(3H，s)，2.15(3H，s)，2.2(3H，s)，5.95(1H，q，J＝7.0Hz)，6.65(1H，s)，7.45-7.60(7H，m)，7.85-7.90(4H，m)，8.0(1H，d，J＝8.1Hz)，8.1(1H，d，J＝8.3Hz)，8.35(1H，d，J＝8.6Hz)。
c.1-羟基-1-萘-1-基-丙-2-酮和2-羟基-1-萘-1-基-丙-1-酮(4∶1混合物)
将乙酸1-萘-1-基-2-氧代-丙酯和乙酸1-甲基-2-萘-1-基-2-氧代-乙酯(2∶1混合物)(16.7g)、乙醇(300mL)和1M盐酸(150mL)的混合物加热回流4小时。冷却至室温后，减压除去乙醇，用二氯甲烷(200mL)萃取水相。将有机相用水(2×150mL)、盐水(2×150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了1-羟基-1-萘-1-基-丙-2-酮和2-羟基-1-萘-1-基-丙-1-酮(4∶1混合物)(12.0g，87％)，为橙色油状物，1H NMR(DMSO-D6)：1.2(3H，d，J＝6.8Hz)，2.0(3H，s)，5.0(1H，m)，5.35(1H，d，J＝6.5Hz)，5.65(1H，d，J＝4.0Hz)，6.15(1H，d，J＝4.0Hz)，7.45-8.20(10H，m)。
d.4-甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(3)
将1-羟基-1-萘-1-基-丙-2-酮和2-羟基-1-萘-1-基-丙-1-酮(4∶1混合物)(2.0g)、氨基氰(1.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液均分到10个微波炉瓶中。将这些微波炉瓶在200℃加热，用微波炉照射15分钟。将每个瓶中的内容物在圆底烧瓶中合并，减压除去N，N-二甲基甲酰胺。将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机相用水(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了深棕色树胶状物。通过柱色谱法纯化，获得了4-甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(3)(602mg，43％)，为棕色固体，1H NMR(DMSO-D6)：1.95(3H，s)，6.65(2H，br s)，7.4-7.5(4H，m)，7.85-7.95(3H，s)。质谱(m/z)：225(M+H)+。
实施例16B：合成5-(2-甲氧基-萘-1-基)-4-甲基-噁唑-2-基胺(26)
Figure A0380395300591
a.2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮
按照实施例16A(a)的方法，由(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮制得了2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮(3.0g，93％)，为绿色固体，1H NMR(CDCl3)：1.9(3H，d，J＝6.8Hz)，3.9(3H，s)，5.25(1H，q，J＝6.8Hz)，7.25(1H，m)，7.35(1H，m)，7.5(1H，m)，7.75(2H，m)，7.9(1H，d，J＝9.2Hz)。
b.乙酸1-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-丙酯和乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(3∶1混合物)
按照实施例16A(b)的方法，由2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮制得了乙酸1-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-丙酯和乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(3∶1混合物)(1.95g，70％)，为深棕色树胶状物，1H NMR(CDCl3)：1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，2.0(3H，s)，2.05(3H，s)，2.15(3H，s)，3.95(3H，s)，4.0(3H，s)，5.25(1H，s)，5.9(1H，q，J＝7.2Hz)，7.2-8.0(12H，m)。
c.2-羟基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮和1-羟基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-2-酮(4.5∶1混合物)
按照实施例16A(c)的方法，由乙酸1-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-丙酯和乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(3∶1混合物)制得了2-羟基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮和1-羟基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-2-酮(4.5∶1混合物)(580mg，59％)，为橙色固体，1H NMR(CDCl3)：1.3(3H，d，J＝7.2Hz)，2.0(3H，s)，3.75(1H，d，J＝5.0Hz)，3.9(3H，s)，3.95(3H，s)，4.2(1H，d，J＝3.5Hz)，5.0(1H，m)，5.9(1H，d，J＝3.5Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.6(1H，d，J＝7.7Hz)，7.75(2H，m)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90-7.95(2H，m)。
d.5-(2-甲氧基-萘-1-基)-4-甲基-噁唑-2-基胺
按照实施例16A(d)的方法，由1-羟基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-2-酮和2-羟基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮(4.5∶1混合物)制得了5-(2-甲氧基-萘-1-基)-4-甲基-噁唑-2-基胺(26)(35mg，5％)，为白色固体，1H NMR(DMSOD6)：1.9(3H，s)，3.9(3H，s)，7.4(1H，ddd，J＝8.1，6.8，1.3Hz)，7.5(1H，ddd，J＝8.5，6.8，1.3Hz)，7.55(1H，d，J＝9.1Hz)，7.7(1H，d，J＝8.5Hz)，7.9(1H，d，J＝8.1Hz)，8.1(1H，d，J＝9.1Hz)，9.1(2H，br s)。质谱(m/z)：255(M+H)+。
实施例17：合成4-氯甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(27)
Figure A0380395300611
将4-甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(3，800mg)、N-氯琥珀酰亚胺(480mg)和二氯甲烷(30mL)的溶液用150W(钨/卤素)灯于回流状态下照射8小时。冷却至室温后，将该溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化所得残余物，获得了4-氯甲基-5-萘-1-基噁唑-2-基胺(27)(411mg，45％)，为橙色泡沫状物，1H NMR(DMSO-D6)：4.45(2H，s)，6.95(2H，br s)，7.5-7.6(4H，m)，7.95-8.00(3H，m)。
实施例18：合成乙酸2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基甲酯(28)
将4-氯甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(27，80mg)、乙酸钠(32mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.75mL)的混合物在100℃加热2小时。冷却至室温后，减压除去N，N-二甲基甲酰胺，将所得残余物在二氯甲烷(10mL)与水(10mL)之间分配。将有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了乙酸2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基甲酯(28)(35mg，40％)，为黄色油状物。1H NMR(DMSO-D6)：1.95(3H，s)，4.75(2H，s)，6.85(2H，br s)，7.45-7.55(4H，m)，7.95-8.00(3H，m)。质谱(m/z)：283(M+H)+。
实施例19：合成2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基-甲醇(29)
将乙酸2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基甲酯(28，20mg)、乙醇(1.0mL)和1M盐酸(0.5mL)的溶液在100℃加热2小时。冷却至室温后，减压除去乙醇，用二氯甲烷(10mL)萃取水相。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基-甲醇(29)(8.7mg，51％)，为橙色油状物。1H NMR(DMSO-D6)：4.15(2H，d，J＝5.6Hz)，4.9(1H，t，J＝5.6Hz)，6.7(2H，br s)，7.50-7.65(4H，m)，7.9-8.0(3H，m)。质谱(m/z)：241(M+H)+。
实施例20：合成5-甲基-4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(30)
a.(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基-5-甲基-噁唑-4-酮(7.9g)、4-(二甲基氨基)吡啶(20mg)、二碳酸二叔丁酯(16.6g)、三乙胺(21mL)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)的溶液在室温搅拌3天。减压除去溶剂，用乙醚洗涤所得黄色固体，获得了(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(8.3g，68％)，为白色固体；
1H NMR(DMSO-D6)：1.35(3H，d，J＝7.0Hz)，1.4(9H，br s)，3.0(1H，s)，4.8(1H，q，J＝7.0Hz)；质谱(m/z)：215(M+H)+。
b.三氟甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-噁唑-4-基酯
将(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(4.0g)、三氟甲磺酸酐(4.7mL)、2，6-二甲基吡啶(4.4mL)和二氯甲烷(50mL)的溶液在室温搅拌3天。减压除去溶剂，用乙醇洗涤所得棕色固体，获得了三氟甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-噁唑-4-基酯(2.0g，31％)，为白色固体；1H NMR(CDCl3)：1.5(9H，s)，2.3(3H，s)，7.55(1H，br s)；质谱(m/z)：347(M+H)+。
c.合成5-甲基-4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(30)
将三氟甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-噁唑-4-基酯(100mg)、1-萘硼酸(61mg)、四(三苯基膦)钯(0)(17mg)、乙酸钾(85mg)和1，4-二氧杂环己烷(5mL)的混合物在180℃加热24小时。减压除去溶剂，向所得黄色油状物中加入二氯甲烷(18mL)和三氟乙酸(2mL)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后减压除去溶剂，将所得油状物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得了棕色油状物。通过柱色谱法纯化，获得了5-甲基-4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(30)(9mg，14％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-D6)：2.15(3H，s)，6.5(2H，br s)，7.4-7.5(4H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.2(1H，m)。质谱(m/z)：225(M+H)+。
实施例21：合成2-氨基-5-(4′-氟萘-1-基)-4-异丙基噁唑(31)
Figure A0380395300631
a.1-(4′-氟萘-1-基)-3-甲基丁-1-酮
向1-氟萘(5.1g)在无水二氯甲烷(20mL)内的冰/盐冷却的溶液中加入氯化铝(5.6g)。5分钟后，用20分钟滴加异戊酰氯(4.2g)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液。让该混合物温热至室温并保持过夜，然后小心地加到冰水与二氯甲烷的剧烈搅拌着的混合物中。分离出有机层，用甲醇使其变澄清，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用20-40％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(7g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：0.95(6H，d)；2.3(1H，七重峰)；2.9(2H，d)；5.8(1H，d)；7.05(1H，dd)；7.6(2H，m)；7.8(1H，m)；8.1(1H，d)；8.65(1H，d)。
b.2-乙酰氧基-1-(4′-氟萘-1-基)-3-甲基丁-1-酮
向3-甲基-1-(4′-氟萘-1-基)丁-1-酮(7g)在无水四氢呋喃(80ml)内的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(11.5g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在石油醚与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，获得了2-溴-1-(4′-氟萘-1-基)-3-甲基丁-1-酮粗产物。加入乙酸钠(2.75g)和无水二甲基甲酰胺(30ml)，将所得混合物在80℃搅拌5小时。冷却后，将该混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯将水层反萃取一次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用30-100％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脱，获得了用本标题化合物(4.8g)。
1H NMR(CDCl3，δ)：0.95(6H，t)；2.2(3H，s)；2.2(1H，m)；5.7(1H，d)；7.2(1H，dd)；7.65(2H，m)；7.95-8.2(2H，m)；8.5(1H，m)。
c.2-氨基-5-(4′-氟萘-1-基)-4-异丙基噁唑(31)
将2-乙酰氧基-3-甲基-1-(4′-氟萘-1-基)丁-1-酮(4.8g)、IMS(100ml)和盐酸(1M；70ml)的混合物回流煮沸4小时。将该混合物冷却，真空蒸发，在二氯甲烷与盐水之间分配。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用66-100％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脱，获得了2-羟基-3-甲基-1-(4′-氟萘-1-基)丁-1-酮与1-羟基-3-甲基-1-(4′-氟萘-1-基)丁-2-酮的混合物(3.2g)。加入氨基氰(0.65g)和无水乙醇(10ml)，将所得混合物回流煮沸48小时。冷却后，真空除去挥发性物质，将残余物在110℃再加热48小时。将该混合物冷却，用氯仿(100ml)研制，过滤。用水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(0.25g；m.p.141℃，从125℃开始软化)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.2(6H，d)；2.8(1H，七重峰)；4.9(2H，宽s)；7.15(2H，dd)；7.4(2H，dd)；7.6(2H，m)；7.95(1H，m)；8.15(1H，m)。
质谱(m/z)：271.1(M+H)+
微量分析：C计算值71.10实测值71.04；H计算值5.59实测值5.75；N计算值10.36实测值10.31。
人克隆的5-HT2B受体结合测定
使用下列测定来确定本发明化合物对人克隆的5-HT2B受体的结合亲和力。
将表达克隆的5-HT2B受体的CHO-K1细胞在Ultra-CHO培养基中于95/5％O2/CO2和37℃条件下保持，所述培养基含有400μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2.5μg/ml两性霉素B和1％胎牛血清。使用0.25％胰蛋白酶收获细胞，以800rpm离心8分钟。使用Dounce匀化器(20冲程)将细胞在含有1mM EDTA二钠和1mM PMSF的50mMHEPES(pH7.4)中匀化。将匀化物在4℃以2280rpm(1000g)离心10分钟，然后通过倾析取出上清液。将离心沉淀按照上述方式再次匀化，取出上清液，与已经获得的上清液合并。然后使用Sorvall离心机在4℃以18300rpm(40000g)离心10分钟。取出上清液，使用Ultra-turrax T25 Polytron将离心沉淀重悬在pH7.4的50mM缓冲液中，然后按照上述方式以40000g再次离心。重复该洗涤操作，然后将膜制备物以1mg/ml的浓度于-80℃贮存直至使用。
将膜迅速融化，在含有Tris-HCl(50mM，pH7.4)、抗坏血酸(0.1％)和氯化钙(4mM)的测定缓冲液中稀释。将膜匀化以重悬它们，然后将10-15μg膜加到含有[3H] LSD(1nM)、包含巴吉林(10μM)的测定缓冲液(50mMTris，4mM氯化钙和0.1％抗坏血酸)和受试化合物(1×10-10-1×10-4M)的测定孔中。在100μM 5-HT存在下测定非特异性结合。在37℃培养30分钟后，使用Brandel细胞收集器，将测定混合物经由在1％聚乙烯亚胺中预先浸泡过的组合的GF-C和GF-B滤器过滤，使用50mM Tris-HCl洗涤3次。通过液体闪烁计数来确定保留在滤器中的放射性。对于每种受试化合物，使用曲线拟合软件(Prism)确定将[3H] LSD的结合抑制50％时的浓度。然后使用从饱和结合试验确定的Kd值(在平衡时占据50％受体结合位点所需的LSD浓度)，通过以下公式计算抑制解离常数(Ki)：
结果以pKi值在下表1中显示。该方法是按照在Kenakin，T.P.Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction.Raven Press.NewYork，第2版中描述的方法进行的。
人5-HT2A和5-HT2C受体结合测定
使用下列测定来确定对人5-HT2A和5-HT2C受体的结合亲和力。然后使用这些结果来确定受试化合物相对于5-HT2A和5-HT2C受体对5-HT2B受体的选择性。
获得从表达克隆的人5-HT2A受体的CHO-K1细胞中得到的膜制备物(Euroscreen)。将膜迅速融化，在含有Tris-HCl(50mM，pH7.7)的测定缓冲液中稀释。通过匀化将膜重悬，然后将15μg膜加到含有[3H]酮舍林(1nM)、包含巴吉林(10μM)的测定缓冲液(50mM Tris，pH7.4)和受试化合物(1×10-10-1×10-4M)的测定孔中。在100μM米安舍林存在下测定非特异性结合。在37℃培养15分钟后，使用Brandel细胞收集器，将测定混合物经由在0.05％Brij中预先浸泡过的组合的GF-C和GF-B滤器过滤，使用冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM)洗涤3次。通过液体闪烁计数来确定保留在滤器中的放射性。对于每种受试化合物，使用曲线拟合软件(Prism)确定将[3H]酮舍林的结合抑制50％时的浓度，然后使用从饱和结合试验确定的Kd值(在平衡时占据50％受体结合位点所需的酮舍林浓度)，通过以下公式计算抑制解离常数(Ki)：
获得从表达克隆的人5-HT2C受体的CHO-K1细胞中得到的膜制备物(Euroscreen)。将膜迅速融化，在含有Tris-HCl(50mM，pH7.7)、抗坏血酸(0.1％)和巴吉林(10μM)的测定缓冲液中稀释。通过匀化将膜重悬，然后将6μg膜加到含有[3H]美舒麦角(1nM)、包含巴吉林(10μM)的测定缓冲液(50mM Tris，pH7.7和0.1％抗坏血酸)和受试化合物(1×10-10-1×10-4M)的测定孔中。在100μM米安舍林存在下测定非特异性结合。在37℃培养30分钟后，使用Brandel细胞收集器，将测定混合物经由在1％牛血清白蛋白中预先浸泡过的组合的GF-C和GF-B滤器过滤，使用冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM)洗涤3次。通过液体闪烁计数来确定保留在滤器中的放射性。对于每种受试化合物，使用曲线拟合软件(Prism)确定将[3H]美舒麦角的结合抑制50％时的浓度，然后使用从饱和结合试验确定的Kd值(在平衡时占据50％受体结合位点所需的美舒麦角浓度)，通过以下公式计算抑制解离常数(Ki)：
结果以pKi值在下表1中显示。
                         表1
    化合物     5-HT2B     5-HT2A     5-HT2C
    1     ＞7     ＜5     ＜6
    2     ＞6     ＜5     ＜6
    3     ＞8     ＜5     ＜5
    4     ＞7     ＜6     ＜6
    5     ＞7     ＜6     ＜6
    6     ＞8     ＜6     ＜6
    7     ＞8     ＜7     ＜6
    8     ＞6     ＜5     ＜5
    9     ＞6     ＜5     ＜6
    10     ＞8     ＜6     ＜6
    11     ＞7     ＜5     ＜5
    12     ＞6
    13     ＞6     ＜5     ＜6
    14     ＞6     ＜5     ＜5
    15     ＞6     ＜6     ＜6
    16     ＞6     ＜5     ＜5
    17     ＞8     ＜6     ＜7
    18     ＞6     ＜5     ＜5
    19     ＞5     ＜5     ＜6
    20     ＞5     ＜5     ＜5
    21     ＞5     ＜5     ＜6
    22     ＞7     ＜6
    23     ＞6     ＜5
    24     ＞5     ＜5     ＜5
    25     ＞7     ＜6     ＜6
    26     ＞8     ＜6
    28     ＞7     ＜5
    29     ＞7     ＜6
    30     ＞7     ＜5
    31     ＞8     ＜6     ＜6
人5-HT2B受体的基于组织的功能测定
使用人结肠平滑肌进行体外功能测定，以确定受试化合物对人组织中的人5-HT2B受体的亲和力。
将人结肠的切片沿着其纵轴切开。将切片压平，使用锋利的解剖剪刀小心地除去粘膜。一旦除去粘膜，即将切片反转以暴露出三条结肠带(结肠系膜带、网膜带和独立带)以及位于它们之间的肌肉。然后将纵向肌肉条(宽2mm，长20mm)从结肠带之间的组织上切下来，在含有氧合(95％O2/5％CO2)Krebs溶液的37℃的器官室中悬挂在不锈钢钩之间。Krebs溶液的组成如下：NaCl(118.2mM)、KCl(4.69mM)、MgSO4.7H2O(1.18mM)、KH2PO4(1.19mM)、葡萄糖(11.1mM)、NaHCO3(25.0mM)、CaCl2.6H2O(2.5mM)。
将组织置于10mN的负载下，平衡至少60分钟。使用经由MacLab接口与Apple Macintosh计算机连接的等长传感器记录反应。60分钟后，使用平行的铂线电极和Multistim D330脉冲刺激器对人结肠的纵向肌肉切片进行电刺激(亚最大电压和60秒的连续刺激间频率)。在施以电刺激后，人结肠纵向平滑肌的肌肉条起迅速收缩反应。一旦对电刺激的反应达到稳定(刺激反应差异不超过10％)，即将肌肉条暴露于不含或含受试化合物(1×10-7-1×10-5M，培养30分钟)的递增浓度的5-HT(1×10-9-1×10-5M)。为了测定化合物的亲和力，计算不在以及在受试化合物存在下达到一半最大反应所需的5-HT浓度(EC50)。通过将在拮抗剂存在下的5-HT的EC50除以没有拮抗剂存在下的5-HT的EC50以获得浓度比例(CR)来计算拮抗剂亲和力。
结果以pKB值显示在下表2中，其中pKB值是依据以下公式计算的：pKB＝log(CR-1)-log(拮抗剂浓度)。
该方法是按照Kenakin，T.P.Pharmacologic analysis of drug-receptorinteraction.Raven Press，New York，第2版中提出的方法进行的。
        表2
    化合物     结肠
    1     ＞7
    6     ＞7
    7     ＞8
    17     ＞8
    31     ＞7
人克隆的5-HT2B的基于细胞的功能测定
下面描述体外功能测定，其中是使用人克隆的5-HT2B受体来测定化合物阻断该受体的能力。
将表达克隆的5-HT2B受体的CHO-K1细胞在Ultra-CHO培养基中于95/5％O2/CO2和37℃条件下保持，所述培养基含有400μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2.5μg/ml两性霉素B。当接种细胞时，还使用补充1％胎牛血清的Ultra-CHO培养基，5小时后取出。将细胞以50,000个细胞/孔的密度铺在Costar 96孔白色透明底部的平板中，在95/5％O2/CO2中于37℃培养至少24小时，然后进行测定。
将培养基从孔中取出，加入200μl 4M Fluo-4 AM，将其在WallaceVictor 2V工作站中于37℃培养30分钟。然后将Fluo-4 AM从孔中取出，用200μl缓冲液(不含钙/酶/酚红的HBSS，20mM HEPES，1mM Ca2+，1mM mg2+，2.5mM丙磺舒，pH，7.4)洗涤2次，向孔中加入180μl缓冲液或受试化合物，培养30分钟。使用Victor 2V注射器注射20μl 5-HT，在535nM进行10次0.1秒基准读数，然后进行150次读数。
所有化合物都是在100％DMSO中制成10mM等份试样，在50％DMSO中稀释至1mM，然后使用缓冲液进行稀释。使用缓冲液来稀释5-HT。使用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据，使用GraphPadPrism产生关于每种化合物的S型剂量-反应曲线。获取将5-HT反应抑制50％的化合物浓度(IC50-M)，结果以pIC50显示在表3中，pIC50是所测定的IC50值的负对数值(以10为底的对数)。
          表3
    化合物     pIC50
    1     ＞7
    2     ＞5
    3     ＞7
    6     ＞7
    7     ＞8
    16     ＞5
    17     ＞8
    25     ＞6
    31     ＞8

Claims (26)

1.式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗可通过拮抗5-HT2B受体来减轻的病症的药物中的应用：
其中
R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1-6烃基、C3-7环烃基、C3-7环烃基-C1-4烃基和苯基-C1-4烃基；
R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14芳基；
R2和R3：
(i)独立地选自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6独立地选自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烃基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烃基，或者
(ii)与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7杂环基。
2.权利要求1的应用，其中R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1-6烃基和C3-7环烃基。
3.权利要求1或2的应用，其中R2和R3独立地选自H、R和R′。
4.权利要求1-3任一项的应用，其中R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14碳环芳基。
5.权利要求1-4任一项的应用，其中C9-14芳基的任选取代基选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基和C1-4烃基。
6.权利要求1-4任一项的应用，其中C9-14芳基不携带任何氧代取代基。
7.权利要求1-6任一项的应用，其中R1、R2、R3和R4的任选取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基和氨甲酰基。
8.权利要求1-7任一项的应用，其中R1是C9-14芳基。
9.权利要求1-8任一项的应用，其中所述可通过拮抗5-HT2B受体来减轻的病症是胃肠道病症。
10.用于在治疗方法中使用的式I化合物或其可药用盐：
其中
R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1-6烃基、C3-7环烃基、C3-7环烃基-C1-4烃基和苯基-C1-4烃基；
R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14芳基；
R2和R3：
(i)独立地选自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6独立地选自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烃基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烃基，或者
(ii)与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7杂环基；条件是：当R1、R2和R3是H时，R4不是
11.权利要求10的化合物，其中R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1-6烃基和C3-7环烃基。
12.权利要求10或11的化合物，其中R2和R3独立地选自H、R和R′。
13.权利要求10-12任一项的化合物，其中R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14碳环芳基。
14.权利要求10-13任一项的化合物，其中C9-14芳基的任选取代基选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基和C1-4烃基。
15.权利要求10-13任一项的化合物，其中C9-14芳基不携带任何氧代取代基。
16.权利要求10-15任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4的任选取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基和氨甲酰基。
17.权利要求10-16任一项的化合物，其中R1是C9-14芳基。
18.药物组合物，其中包含权利要求10-17任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
19.式I化合物或其盐、溶剂化物和化学保护形式：
其中
R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1-6烃基、C3-7环烃基、C3-7环烃基-C1-4烃基和苯基-C1-4烃基；
R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14芳基；
R2和R3：
(i)独立地选自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6独立地选自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烃基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烃基，或者
(ii)与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7杂环基；条件是：当R4是萘-1-基或萘-2-基，R1和R2都是氢时，R3不是氢或：
Figure A038039530004C2
以及当R1、R2和R3是氢时，R4不是
Figure A038039530005C1
20.权利要求19的化合物，其中R1和R4当中有一个选自H和取代或未取代的C1-6烃基和C3-7环烃基。
21.权利要求19或20的化合物，其中R2和R3独立地选自H、R和R′。
22.权利要求19-21任一项的化合物，其中R1和R4当中另一个是取代或未取代的C9-14碳环芳基。
23.权利要求19-22任一项的化合物，其中C9-14芳基的任选取代基选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基和C1-4烃基。
24.权利要求19-22任一项的化合物，其中C9-14芳基不携带任何氧代取代基。
25.权利要求19-24任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4的任选取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基和氨甲酰基。
26.权利要求19-25任一项的化合物，其中R1是C9-14芳基。
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