CN1221524C - 治疗用的二苯基醚化合物 - Google Patents

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    • G06F11/16—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware
    • G06F11/20—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements
    • G06F11/202—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant
    • G06F11/2038—Error detection or correction of the data by redundancy in hardware using active fault-masking, e.g. by switching out faulty elements or by switching in spare elements where processing functionality is redundant with a single idle spare processing component

Abstract

本发明公开了通式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物；其中R3独立地为CF3，OCF3，C1-C4烷硫基或C1-C4烷氧基；n为1，2或3；其它变量如权利要求书中定义。这些化合物能够抑制单胺重摄取，特别是显示出作为选择性5-HT重摄取抑制剂的活性。它们可用于治疗各种病症例如抑郁症、注意缺乏多动症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症和包括早泄在内的性功能障碍。

Description

治疗用的二苯基醚化合物
本发明涉及系列新的二苯基醚化合物，它们能够抑制单胺重摄取。具体讲，本发明化合物显示出作为选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)的活性，并因此可用于各种治疗领域。更值得注意的是，本发明化合物可用于治疗或预防各种病症，包括与单胺传递体功能调控有关的那些病症，例如抑郁症、注意缺乏多动症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用和包括早泄在内的性功能障碍。本发明还涉及包含这些化合物的药物制剂。
本发明的第一个方面提供了通式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物；
其中：
R1和R2可以相同或不向，并且为氢，C1-C6烷基，(CH2)m(C3-C6环烷基)，其中m＝0，1，2或3，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环；
各R3独立地为CF3，OCF3，C1-4烷硫基或C1-C4烷氧基；
n为1，2或3；和
R4和R5可以相同或不同，并且为：
A-X，其中A＝-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p为0，1或2；X为氢，F，Cl，Br，I，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，OH，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，CHO，SR10，S(O)R9或SO2R10；R6，R7，R8和R10可以相同或不同，并且为氢或任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基；R9为任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基；R11为氢，任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基，C(O)R6，CO2R9，C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12为F(优选多至3个)，OH，CO2H，C3-6环烷基，NH2，CONH2，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基或含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子且任选被一个或多个R13独立取代的5-或6-元杂环；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选被一个或多个R13取代的4-、5-或6-元杂环；或者
含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子且任选被一个或多个R13独立取代的5-或6-元杂环；
其中R13为羟基，C1-C4烷氧基，F，C1-C6烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；其中当R1和R2为甲基，R4和R5为氢且n为1时，R3不能为处于连接环A和B的醚键之对位上的-SMe。
除非另有说明，任何烷基都可以是直链或支链的，并且含有1-6个碳原子，优选含1-4个碳原子，特别是含有1-3个碳原子。
除非另有说明，任何杂环基都含有5-7个环原子，其中多至4个可以是诸如氮、氧和硫的杂原子，而且这种杂环基可以是饱和、不饱和或芳香性的。杂环基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、吗啉代、二噻烷基、硫代吗啉代、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、环丁砜基、四唑基、三嗪基、氮杂_基、氧氮杂_基、硫氮杂_基、二氮杂_基和噻唑啉基。另外，术语杂环基还包括稠合杂环基，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹唑啉基、苯并噻唑基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并呋喃基、苯并二氮杂_基、吲哚基和异吲哚基。术语杂环应当具有类似的解释。
优选R1和R2相同或不同，并且为氢或C1-C6烷基。更优选为氢或甲基。
优选R3各自独立地为-CF3，-OCF3，甲硫基，乙硫基或甲氧基。
优选至少一个R3位于连接环A和B的醚键之对位。
优选至少一个R3为甲硫基。
优选相同或不同的R4和R5为：
-(CH2)p-X，其中p为0，1或2(优选0或1)；X为氢，羟基，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，SR10，SOR9或SO2R10，其中R6，R7，R8，R9和R10如第一方面中所定义，或
含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元杂环(优选噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基)。
较优选相同或不同的R4和R5为：
-(CH2)p-X，其中p为0或1；X为氢，羟基，CONR6R7，SO2NR6R7或NR8SO2R9，其中R6和R7相同或不同，并且为氢或任选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8为氢，羟乙基或甲基；或者R9为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或
三唑基，咪唑基或吡唑基。
更优选R4和R5不能同时为氢。更优选R4为氢。
优选可以相同或不同的R6和R7为氢，任选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-C3烷基。较优选相同或不同的R6和R7为氢或甲基，更优选氢。
当存在时，R12优选为噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。更优选三唑基、咪唑基或吡唑基。
在R6和R7与它们所连接的氮一起形成杂环的情形下，优选这种环为吡咯烷或哌啶环，它们各自可以被OH或CONH2取代，或者为可以被CONH2取代的吗啉环。
优选R11为氢或C1-6烷基。
优选R8为氢，羟基乙基或甲基。更优选氢。
优选R9可以为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基。更优选甲基或乙基(优选甲基)。
优选R10为甲基或乙基。
优选p为1或0，更优选0。
优选的是：
可以相同或不同的R1和R2为氢或甲基；
至少一个R3位于醚键的对位，并且为CF3，OCF3，甲硫基，乙硫基或甲氧基；和
可以相同或不同的R4和R5为：
-(CH2)p-X，其中p为0或1；X为氢，羟基，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，SR10，SOR9或SO2R10，其中R6和R7可以相同或不同，并且为氢，任选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-C3烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起可以形成吗啉、吡咯烷或哌啶环，它们各自可被OH或CONH2取代；R8为氢，羟乙基或甲基(优选氢)；R9为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；以及R10为甲基或乙基；或
噁二唑基，三唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，吡啶基或嘧啶基。
较优选的是：
可以相同或不同的R1和R2为氢或甲基；
至少一个R3位于醚键的对位，并且为CF3，OCF3，甲硫基，乙硫基或甲氧基，且至少一个R3为甲硫基或乙硫基；和
可以相同或不同的R4和R5为：
-(CH2)p-X，其中p为0或1；X为氢，羟基，CONR6R7，SO2NR6R7或NR8SO2R9，其中R6和R7相同或不同，并且为氢，任选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8为氢，羟乙基或甲基；R9为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或
三唑基，咪唑基或吡唑基。
更优选的是：
可以相同或不同的R1和R2为氢或甲基；
至少一个R3位于醚键的对位，并且为CF3，OCF3，甲硫基或甲氧基，且至少一个R3为甲硫基；
R4为氢，和
R5为：
-(CH2)p-X，其中p为0或1；X为氢，羟基，CONR6R7，SO2NR6R7或NR8SO2R9，其中R6和R7相同或不同，并且为氢，任选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8为氢，羟乙基或甲基；R9为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或
三唑基，咪唑基或吡唑基。
更优选R4和R5不能同时为氢。
另一方面，本发明提供了通式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物：
其中：
R1和R2独立地代表氢，C1-C6烷基，(CH2)m(C3-C6环烷基)，其中m＝0，1，2或3，或者其中NR1R2一起代表4-元环，其中R1和R2一起代表C3烷基；
R3代表一个或多个选自如下的基团：CF3，OCF3，SR12和C1-C4烷氧基，其中R12代表C1-C6烷基；和
R4和R5独立地代表A-X，其中A＝-(CH2)n-，其中n代表0，1或2，X代表：氢，F，Cl，Br，I，CONR6R7或SO2NR6R7，OH，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，CHO，S(O)mR10，其中m＝0，1或2，且其中的R6，R7，R8和R10独立地代表氢或C1-6烷基，其中R9代表C1-6烷基，R11代表氢，C1-6烷基，C(O)R6，CO2R9，C(O)NHR6或SO2NR6R6，且其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个选自如下的基团取代；OH、CO2H、C3-6环烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元杂环；
或者R4和/或R5可以代表含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元杂环；另外，R6和R7可以与它们所连接的N原子一起代表吡咯烷或哌啶环，其中所述吡咯烷或哌啶环任选被OH或CONH2取代；或吗啉环其中所述吗啉环任选被CONH2取代，条件是R4和R5不能同时为氢。
为避免产生疑虑，除另有说明外，术语“取代的”表示被一个或多个定义基团取代。当这些基团可以选自多种可供选择的基团时，所选基团可以相同或不同。
为避免产生疑虑，术语“独立地”表示当从多种可能的取代基中选择多于一个的取代基时，这些选择的取代基可以是相同或不同的。
优选的式(I)化合物包括：
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-N-[(1 S)-2-羟基-]-甲基乙基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-N-(2-羟基乙基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苄腈；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺；
3-[(甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺；
4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基]胺；
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]胺；
N，N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]胺；
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苄基]-N，N-二甲基胺；和
N-{5-(3-氨基-1H-吡唑-]-基)-2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄基}-N-甲基胺。
本发明化合物的优点在于它们是选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SRIs)(因此可能具有低的副作用)，具有起效快(从而使得它们适合在需要作用前不久给药)、效力高以及协同性之特性。优选能选择性抑制5-羟色胺而非去甲肾上腺素或多巴胺重摄取的化合物。
我们发现具有这些特性的式I化合物在R4/R5位具有较大极性基团。
因此，本发明的再一方面提供了通式I化合物及其可药用盐，其中R1，R2，R3和n如第一方面中定义；R4和R5可以相同或不同，并且为-(CH2)p-A’，其中p为0，1或2，且A’为极性基团。在这一方面中，极性基团可被定义为具有负π值的基团(参见C Hansch和A Leo，《化学和生物中用于相关分析的取代基常数》(‘SubstituentConstants for Correlation Analysis in Chemistry andBiology’)，Wiley，New York，1979)。在这一体系中，例如H具有0.00的π值，-OCH3具有-0.02的π值，且-SO2NH2具有-1.82的π值[参见表VI-I，‘Well-Characterized Aromatic Substituents(充分表征的芳族取代基)’，p.49，同上]。更优选的极性基团具有更负的π值：例如，优选基团的π值为比-0.1更负的值，更优选比-0.5更负的值，且最优选比-1.0更负的值。甚至当上述定义中的p不为0时，A’的定义基于象p为零那样的上述参考值。
含有碱性中心的本发明化合物的可药用或兽用的盐是例如与无机酸(如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸和磷酸)、羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐。其实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐。本发明化合物还能够以与碱形成的可药用或兽用的金属盐形式提供，特别是无毒的碱金属和碱土金属盐。其实例包括钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。有关适宜可药用盐的论述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977；Bighley等人，《国际药物学杂志》(InternationalJournal of Pharmaceutics)，33(1986)，201-217；和P L Gould，《制药技术大全》(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)，Marcel DebkerInc，New York 1996，Vol.13，p.453-497.
本发明化合物的可药用溶剂化物包括其水合物。
同样包括在本发明化合物及本发明各种盐范围内的还有它们的多晶型物。
优选的盐为酒石酸盐，特别是L-酒石酸盐和D-酒石酸盐(以及外消旋的D/L-酒石酸盐)；磷酸盐；盐酸盐；柠檬酸盐；以及硫酸盐。其它优选盐为钠盐(参见实施例28)。
本发明各方面中所定义的化合物、其可药用盐、其溶剂化物或多晶型物(化学方法中的中间体化合物除外)在下文中统称为“本发明化合物”。
本发明化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式存在。所有这些立体异构体及其混合物形式都包括在本发明的范围之内。外消旋化合物可以使用制备性HPLC和具有手性固定相的柱分离，或者用本领域技术人员公知的方法分离为单一对映体。另外，手性中间体化合物也可以通过分离得到，并用于制备本发明的手性化合物。
本发明化合物可能存在一种或多种互变异构体形式。所有这些互变异构体及其混合物都包括在本发明范围之内。例如，要求保护2-羟基吡啶基时同样也包括其互变异构体形式α-吡啶酮基。
本发明还包括放射性标记化合物。
本领域技术人员应当理解，(可能在最终脱保护步骤之前制备的)一些本发明化合物的被护衍生物可能不具有药理活性，但在某些情形下它们可以以这种形式口服或经胃肠外途径给药，随后在体内代谢形成具有药理活性的本发明化合物。这种衍生物因此被称作“前药”。另外，某些本发明化合物还可用作本发明其它化合物的前药。
本发明化合物的所有被护衍生物及前药都包括在本发明范围之内。本发明化合物的适宜前药实例记载在下列文献内：《今日药物》(Drugs in Today)，第19卷，第9期，1983，pp.499-538和《化学主题》(Topics in Chemistry)，第31章，pp306-316以及H.Bundgaard的《前药的设计》(“Design of Prodrugs”)，1985，第1章(这些文献的内容在此并入引作参考)。
本领域技术人员进一步能够理解，当本发明化合物中存在合适官能团时，可以在这些官能团上引入一些基团(moieties)，即如H.Bundgaard在《前药的设计》(“Design of Prodrugs””)中所述且被本领域技术人员称为“前体部分”的基团(该文献的内容在此并入引作参考)。
本发明化合物的优选前药包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、缩醛和缩酮。
本发明化合物可以按照已知方式用多种方法制备。
在下述各反应流程及其后的描述中，除非另有说明，R1-R13、n、m和p如第一方面中定义。这些方法构成了本发明的另一方面。
在本说明书中，通式以罗马数字I、II、III、IV等表示。这些通式的亚式定义为Ia，Ib，Ic等，....IVa，IVb，IVc等。
通式(I)化合物可以用各种不同方法由通式(II)化合物制备(参见流程1)，其中L为适当离去基团，例如卤素(F，Cl，Br或I)或磺酸酯如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，优选L为F或Cl。
                    流程1
Figure C0180731700191
例如：
i)当R4/R5为卤素时，使(II)与适当卤化剂在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中反应。如后面实施例16所述，适当的卤化剂包括三氟甲磺酸和N-碘代琥珀酰亚胺，且适宜的惰性溶剂包括二氯甲烷；
ii)当R4/R5为-NO2时，使(II)与合适的硝化剂如碱金属硝酸盐在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中于室温或低于室温的温度下反应。如后面实施例21所述，适宜的硝化剂包括三氟甲磺酸/硝酸钾，而适当的惰性溶剂则包括三氟乙酸；或者
iii)为了转化形成其中R4/R5为-SO2NR6R7的式I化合物，使中间体磺酰氯与式HNR6R7的必需胺在适当溶剂中反应。合适的溶剂包括乙醇，且反应通常在室温或低于室温的温度下进行。例如，其中R5为-SO2NR6R7的式(Ia)化合物可由式(II)化合物与氯磺酸反应形成的中间体磺酰氯(XII)再与HNR6R7反应制备。典型的反应条件包括低温。反应可以在无溶剂存在的净相情形下进行，或者在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂存在下进行。如本文实施例28所述，适宜的惰性溶剂包括二氯甲烷，且典型的反应温度为0℃。中间体磺酰氯(XII)可以先行分离、纯化，然后再与HNR6R7反应；另一方面中间体磺酰氯(XII)也可以就地生成，随后无需分离而直接与HNR6R7反应。
                     流程1a
Figure C0180731700201
因此，本发明的再一方面提供了由通式(II)化合物制备通式(I)化合物的方法。在优选实施方案中，本发明提供了制备式(Ia)化合物的方法，包括使式(II)化合物在适当溶剂中与氯磺酸反应，生成式(XII)化合物，接着与HNR6R7反应，生成式(Ia)化合物。优选式(XII)化合物就地生成并且不经分离而直接与HNR6R7反应。
通式(II)化合物本身可以由式(III)化合物与通式HNR1R2的胺(或其适当盐形式)以及氢化物还原剂一同在适当溶剂中反应制备。当R1或R2为氢时，适宜的溶剂包括质子溶剂如乙醇，而且硼氢化钠是适宜的还原剂。当R1和R2都不为氢时，四氢呋喃/二氯甲烷为合适的溶剂体系，而三(乙酰氧基)硼氢化钠为合适的还原剂。在这些反应中，优选使用HNR1R2的盐形式如盐酸盐，并且可任选地加入助于HNR1R2盐溶解的辅助碱如三乙胺。
通式(III)化合物本身又可以通过偶联通式(IV)化合物与通式(V)的醛化合物制备。这种偶联反应可以用本领域公知的方法完成，例如在适当反应条件如高温下，在惰性气体氛围中，利用碳酸钾在适当溶剂如二甲基甲酰胺中反应。
另一方面，通式(I)化合物也可以按和(II)的制备(参见流程1)类似的方式由通式(VII)制备(参见流程2)。
                    流程2
通式(VII)化合物可以参照和(III)制备(参见流程1)类似的方法由(VI)和(IV)制备。
另一方面，具有特定R4/R5取代基的通式(I)化合物可以用已知方法转化为其它式(I)化合物。例如：
i)当R4/R5为卤素如氯、溴或碘时，可以通过在Pd(0)或(II)催化剂存在下，在高沸点溶剂中于高温下与氰化物盐反应而转化为氰基。如本文实施例81所述，适宜的Pd催化剂包括四(三苯膦)合钯，适宜的氰化物盐包括Zn(CN)2，而且不会对反应产生不利影响的合适高沸点溶剂包括二甲基甲酰胺；
ii)当R4/R5为卤素如氨、溴或碘时，可以通过中间体氰基酯转化为-CH2CN。中间体氰基酯是在铜(I)盐和碱存在下，在高沸点溶剂中于高温下与α-氰基乙酸酯反应形成。适宜的α-氰基乙酸酯包括α-氰基乙酸乙酯，适宜的铜(I)盐包括溴化铜(I)，适宜的碱包括碳酸钾，以及适宜的高沸点溶剂包括二甲亚砜。中间体氰基酯然后可以通过用氢氧化物盐在高沸点溶剂中于高温下处理而一步水解与脱羧。如本发明实施例89所述，适宜的氢氧化物盐包括氢氧化钠，而且适宜的高沸点溶剂包括含水二噁烷；
iii)当R4/R5为卤素如氯、溴或碘时，可以通过在不会对反应产生不利影响的惰性高沸点溶剂中，于高温下用烷基硫醇盐和Pd(0)或(II)催化剂处理而转化为相应的硫醚-SR。如本发明的实施例141所述，适宜的烷基硫醇盐包括甲硫醇钠，适宜的Pd催化剂包括四(三苯膦)合钯，以及适宜的高沸点溶剂包括二甲亚砜；
iv)当R4/R5为卤素如氯、溴或碘时，通过在碱存在下，在高温高压下，在醇溶剂(ROH，其中R为C1-C4烷基)中借助Pd(0)或(II)催化剂用一氧化碳处理而转化为相应的酯-CO2R。例如反应可以在约100p.s.i的压力下进行，而且如本发明实施例151所述，适宜的Pd催化剂包括四(三苯膦)合钯，适宜的碱包括三乙胺以及适宜的醇溶剂包括甲醇；
v)当R4/R5为卤素如碘时，通过在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中用一氧化碳、相应的式HNR6R7胺和Pd(0)催化剂处理，可以转化为相应的酰胺-CONR6R7，其中R6和R7如前定义。适宜的催化剂包括四(三苯膦)合钯，适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺。如本发明实施例100所述，反应优选在高温和高压下进行；
vi)当R4/R5为卤素如氯、溴或碘时，通过在高温下使三丁基(氰基甲基)甲锡烷[参见M.Kosugi，M.Ishiguro，Y.Negishi，H.Sano，T.Migita，Chem.Lett.，1984，1511-1512]和Pd催化剂在适当溶剂中反应而转化为-CH2CN。如后面的实施例88所述，适宜的催化剂包括二氯·二(乙腈)合钯(II)，而适宜的溶剂则包括间-二甲苯；
vii)当R4/R5为卤素如溴时，通过用铜粉以及所需的杂环化合物和碱一起处理而转化为杂环基。合适的杂环基如上文所定义，且包括1，2，3-三唑，适宜的碱包括碳酸钾，且反应如实施例181所述优选在高温下进行；
viii)当R4/R5为卤素如溴时，通过在高温下，在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中，用乙烯基磺酰胺、Pd(0)或(II)催化剂和适宜的碱处理而转化为α，β-不饱和磺酰胺。如实施例67所例示，适宜的Pd催化剂包括三(邻甲苯基)膦存在下的乙酸钯(II)，适宜的碱包括三乙胺，适宜的惰性溶剂包括乙腈；
ix)当R4/R5为卤素如溴时，通过在高温下，在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中用丙烯酰胺、Pd(0)或(II)催化剂和适宜的碱处理，可以转化为α，β-不饱和酰胺。如实施例68所例示，适宜的Pd催化剂包括三(邻甲苯基)膦存在下的乙酸钯(II)，适宜的碱包括三乙胺，适宜的惰性溶剂包括乙腈；
x)当R4/R5为α，β-不饱和磺酰胺时，通过在适当温度下，在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中用适宜的还原剂处理，可以转化为-CH2CH2SO2NH2。如本发明实施例71所例示，适宜的还原剂包括在高温下使用甲苯磺酰肼，适宜的惰性溶剂包括甲苯；
xi)当R4/R5为硝基时，通过在室温或高于室温的温度下在质子溶剂中用还原剂处理，可以转化为相应的-NH2基团。如本发明实施例107所例示，适宜的还原剂包括铁粉/氯化钙，适宜的质子溶剂包括含水乙醇，且典型的反应温度为约70℃-约100℃，优选约90℃；
xii)当R4/R5为-NH2时，通过在碱存在下，在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中，于室温或低于室温的温度下与磺酰化剂反应，可以转化为相应的-NHSO2R9基团。如实施例114所示，适宜的磺酰化剂包括甲磺酸酐，适宜的碱包括三乙胺，适宜的惰性溶剂包括四氢呋喃；
xiii)当R4/R5为-NH2，通过在高温下，在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中用N’-[(二甲氨基)亚甲基]-N，N-二甲基亚肼基甲酰胺和合适的酸处理，可以转化为三唑。如后面的实施例189所述，适宜的酸包括对-甲苯磺酸，适宜的溶剂包括甲苯；
xiv)当R4/R5为-NHSO2R9基团时，通过在适当溶剂中用烷基化剂和碱处理，可以转化为相应的-NR8SO2R9基团。如本发明实施例122所述，适宜的烷基化剂实例包括2-溴乙醇，适宜的碱包括碳酸钾，适宜的惰性溶剂包括乙腈；
xv)当R4/R5为磺酰胺时，通过在不会对反应产生不利影响的溶剂中用酰化剂和碱处理，可以转化为酰基磺酰胺。如本发明实施例66所述，适宜的酰化剂包括乙酐，适宜的碱包括三乙胺，适宜的溶剂包括二氯甲烷；
xvi)当R4/R5为-CN时，通过在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中用氢化物还原剂处理，可以转化为相应的醛。适宜还原剂的实例包括氢化铝锂，适宜惰性溶剂包括四氢呋喃。如实施例157所述，此反应优选在低温和惰性氛围中进行；
xvii)当R4/R5为腈-CN时，通过在碱性、氧化性或酸性条件下水解而可以转化为相应的-C(O)NH2基团。如实施例91所述，碱性水解优选在质子溶剂如叔丁醇中使用氢氧化物盐如氢氧化钾于高温下进行。如实施例90所述，氧化性水解优选在极性溶剂如二甲亚砜中，在适当碱如碳酸钾存在下，于室温或低于室温的温度下使用过氧化氢来进行。如实施例92所述，酸性水解优选在高温下使用强酸如多磷酸来进行；
xviii)当R4/R5为-CN时，如实施例110所述，通过氢化物还原剂如氢化铝锂处理，可以还原成相应的胺-CH2NH2；
xix)当R4/R5为-CHO时，通过在适当溶剂中用还原剂处理，可以还原为相应的醇-CH2OH。如实施例157所述，适宜还原剂的实例包括硼氢化钠，适宜的溶剂包括乙醇；
xx)当R4/R5为-SR9时，通过在质子溶剂中用氧化剂如oxone(RTM)或过氧化氢低温处理，可以转化为相应的亚砜-S(O)R9，如后面的实施例145或149所述；
xxi)当R4/R5为-SR10时，如实施例146和150所述，通过在质子溶剂中用氧化剂如oxone(RTM)或过氧化氢低温处理，可以转化为相应的砜-SO2R10；
xxi)当R4/R5为酯时，如实施例154所述，通过用氢化物还原剂如氢化铝锂处理，可以还原为相应的醇基团-CH2OH；
xxiii)当R4/R5为酯时，通过在水和适当共溶剂存在下用合适的氢氧化物盐处理，可以转化为相应的酸-CO2H。如本发明的实施例158所示，适宜的氢氧化物盐包括氢氧化锂，适宜的共溶剂包括四氢呋喃；和
xxiv)当R4/R5为羧酸时，通过在不会对反应产生不利影响的适当惰性溶剂中用偶联剂、碱和胺HNR6R7处理，可以转化为相应的酰胺-CONR6R7。如实施例159所述，适宜的偶联剂包括1-羟基苯并三唑存在下的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，适宜的碱包括三乙胺，适宜的溶剂包括二氯甲烷。
另一方面，具有特定NR1R2基团的通式(I)化合物还可以转化为具有不同NR1R2基团的通式(I)化合物。例如：
i)其中R1或者R2之一为氢的式(I)化合物通过与醛和氢化物还原剂反应，可以转化为其它式(I)化合物，其中R1和R2都不是氢。如本发明的实施例183所述，适宜的醛包括甲醛，适宜的还原剂包括三(乙酰氧基)硼氢化钠，且反应优选在不会对反应产生不利影响的溶剂如二氯甲烷中于室温或低于室温的温度下进行；和
ii)通过使式(I)化合物与甲酰化剂在适当溶剂中反应，接着用氢化物还原剂在惰性溶剂中优选于高温下还原生成的中间体N-甲酰基化合物，可以将其中R1为氢的式(I)化合物转化为其它式(I)化合物，其中R1为甲基。适宜的甲酰化剂包括甲酸五氟苯酯(由甲酸、五氟苯酚和二环己基碳二亚胺生成)，甲酰化的适宜溶剂包括二氯甲烷。如本发明实施例128所述，适宜的还原剂包括硼烷-四氢呋喃复合物以及还原用的适宜惰性溶剂包括四氢呋喃。
另一方面，通式(I)化合物还可以使用式(VIII)化合物制备(参见流程3)，其中L如流程1所定义，T为可以转化成CH2NR1R2的基团。适宜的T取代基实例包括：羧基、烷氧基羰基、-CN和-C(O)NR1R2。
                   流程3
Figure C0180731700261
用于式(VIII)转化为式(I)化合物的方法包括：
i)当T为羧基或烷氧基羰基时，与通式NHR1R2的胺反应生成酰胺，接着还原此酰胺，得式(I)化合物。这类通式(I)化合物可进一步与合适的醛和氢化物还原剂反应，或先与甲酰化剂反应接着再与氢化物还原剂反应，生成式(I)化合物；
ii)当T为-CN时，还原成其相应的式-CH2NH2胺。为得到其中R1或R2中的一个或两个不能同时为氢的其它通式(I)化合物，胺可以进一步与合适的醛和氢化物还原剂反应，或先与甲酰化剂反应接着再与氢化物还原剂反应，生成式(I)化合物；和
iii)当T为-C(O)NR1R2时，先还原生成胺，接着当R1和/或R2二者中的任一个为氢时，任选地通过用醛处理随后进行还原反应，或者通过先用甲酰化剂处理接着再用氢化物还原剂处理，而将R1和/或R2基团适当地转化为其它可能的R1和/或R2基团。
通式(VIII)化合物本身可以通过偶联通式(IX)化合物与通式(IV)化合物而制备。用于这种偶联反应的试剂与条件如前面流程1中偶联通式(IV)与(V)化合物部分所述。
通式(IX)化合物本身则可以由通式(X)化合物制备(参见流程4).
                       流程4
Figure C0180731700262
式(IX)化合物可以通过芳香亲电取代式(X)化合物制备，直接获得式IX化合物。另一方面，式(IX)化合物也可以经两步或多步制备；芳香亲电取代式(X)化合物生成中间体化合物，然后进一步反应生成式(IX)化合物。中间体化合物可以分离出来，或者也可以不必分离而就地生成。优选路线示于流程5。
                   流程5
Figure C0180731700271
式(X)化合物与磺酰氯反应生成式(XI)化合物，接着再与NHR6R7反应生成式(IXa)化合物。
合成式(Ia)化合物的优选路线示于流程6。还原式(VIIIa)化合物生成式(Ia)化合物最后步骤用的优选反应条件是用硼烷-四氢呋喃复合物处理(参见实施例61).
                       流程6
Figure C0180731700272
本发明的再一方面提供了上面定义的式(II)，(III)，(VII)，(VIII)，(VIIIa)和(XII)的化合物。在通式(II)化合物中，当R1和R2都为甲基，以及n为1时，R3不能为位于连接环A和B的醚键之对位上的-SMe。
式(IV)、(V)、(VI)或(IX)化合物或者是已知、市售的，或者可以用已知方法由市售品制得。
对本领域技术人员显而易见的是，式I化合物合成过程中的敏感官能团可能需要加以保护和脱保护。这些可以采用常规技术实现，例如见T W Greene和P G M Wuts在“有机合成中的保护基”，第3版(John Wiley and Sons Inc，1999)中所述。实施例121提供了合成本发明化合物使用的保护基团策略实例。
专业化学技术人员应当理解，二芳基醚可以用多种合成方法制备。有关这些方法的综述参见J S Sawyer，《四面体》(Tetrahedron)，56(2000)5045-5065，并且在此并入引作参考。
本发明化合物由于在包括人在内的哺乳动物体中具有药理活性而是有用的。更具体而言，它们可用于治疗或预防与单胺传递体功能调控有关的病症。所述疾病包括高血压、抑郁症(例如癌症患者抑郁症、帕金森病患者抑郁症、心肌梗塞后抑郁症、亚综合症(subsyndromal)症状性抑郁症，不孕妇女抑郁症、儿童抑郁症、重症抑郁症、单发作性抑郁症、重复性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症、产后抑郁症和脾气暴躁的老人综合症)，广泛性焦虑症、恐怖症(如广场恐怖症、社交恐怖症和单纯性恐怖症)、创伤后紧张综合症、回避人格病、早泄、饮食障碍(如神经性厌食症和神经性贪食症)，肥胖症、化学品依赖性(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥居古丁、和苯并二氮杂_成瘾)、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫观念与行为障碍、恐慌症、记忆障碍(如痴呆、健忘症、以及与年龄相关性的认知衰退(ARCD))、帕金森病(如帕金森病痴呆、精神抑制诱发的帕金森综合症和迟发性运动障碍)、内分泌紊乱(例如催乳素过高血症)、血管痉挛(尤其是脑血管系统的痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道疾病(涉及能动性和分泌的改变)，精神分裂症的负性综合症，经前期综合症、肌纤维痛综合症、压迫性尿失禁、Tourette综合症、拨毛癖、盗窃癖、男性阳痿、注意力缺乏多动症(ADHD)、慢性阵发性偏头痛、头痛(伴有血管疾病)、情绪不稳定性、病理性喊叫、睡眠障碍(猝倒)和休克。
特别重要的病症包括包括抑郁症、注意力缺乏多动症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症以及性功能障碍，(特别)包括早泄。早泄可以定义为阴茎进入性伙伴体内之前、甫一接触或进入体内之后不久就持续或间歇性射精。还可以定义为个体想要射精之前就发生的射精行为[参见《默克手册》(‘The MerckManual’)，第16版，p.1576，Merck Research Laboratories出版，1992].
因此，本发明的再一方面提供了：
i)用作药物的第一方面中定义的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物；
ii)第一方面中定义的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗或预防与单胺传递体功能调控有关之病症的药物方面的应用，其中所述病症例如为抑郁症、注意力缺乏多动症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症或包括早泄在内的性功能障碍；
iii)第一方面中定义的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗或预防早泄的药物方面的应用，并且还提供了治疗或预防早泄的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的患者给药这种化合物；
iv)一种治疗或预防抑郁症、注意力缺乏多动症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症或包括早泄在内的性功能障碍的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的患者给药治疗有效量的第一方面中定义的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物；
v)一种延长射精潜伏期的方法，该方法包括对希望延长射精潜伏期的雄性给药有效量的第一方面中定义的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物；和
vi)用于治疗或预防与单胺传递体功能调控有关之病症的第一方面中定义的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中所述病症例如为抑郁症、注意力缺乏多动症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症或包括早泄在内的性功能障碍。
应当理解，本发明提及的所有治疗都包括治愈性、缓解性和预防性的治疗。
本发明化合物可以单独给用，或者作为联合疗法的一部分。如果联合给药多种活性剂，则它们可以同时、分别或顺序给用。具体讲，本发明化合物可以与下列用于治疗早泄的药物联合使用：
α-受体阻滞剂(例如酚妥拉明、doxazasim、tansulosin、特拉唑嗪、哌唑嗪和WO9830560的实施例19)；
阿朴吗啡-关于使用阿朴吗啡作为药物的教导可见US-A-5945117；
多巴胺D2激动剂(例如Premiprixal，Pharmacia Upjohn化合物编号PNU95666)；
黑皮质激素受体激动剂(例如Melanotan II)；
PGE1受体激动剂(例如前列地尔)；
单胺传递抑制剂，特别是去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRIs)(例如Reboxetine)，其它5-羟色胺重摄取抑制剂(SRIs)(例如帕罗西汀)或多巴胺重摄取抑制剂(DRIs)；
5-HT3拮抗剂(如恩丹西酮和谷尼色创)；和
PDE抑制剂如PDE2(例如赤型-9-(2-羟基-3-壬基)-腺嘌呤)和EP0771799的实施例100，其内容在此并入引作参考)，特别是PDE5抑制剂(如西地那非，1-{[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基}-4-乙基哌嗪，即vardenafil/Bayer BA 38-9456)和IC351(结构见下，Icos Lilly).
 IC351(lcos Lilly)
就人类应用而言，本发明的化合物可以以其原有形式给药，但在人类治疗中通常是以与根据预定给药途径和常规药物实践而选择的适当可药用赋形剂、稀释剂或载体形成的混合物形式给用。
例如，本发明的化合物可以以片剂、胶囊剂(包括软明胶胶囊剂)、扁卵状小体剂、酏剂、溶液或悬浮液的形式通过口服、经颊或舌下途径给药，其中所述制剂形式可以含有矫味剂或着色剂，并且可以用于立发型、延时型、改进性、持续型、双重型、受控型释放或压动式给药施用。本发明化合物还可以通过阴茎海绵体内注射方式给药。本发明化合物也可以以快速分散或快速溶解式剂型给药。
这类片剂可以含有赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂例如淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和一些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外还可以包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
相似类型的固体组合物还可以用作明胶胶囊内的填充物。为此，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖和高分子量的聚乙二醇。对于水悬液和/或酏剂，可以将本发明化合物及其可药用盐与不同的甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油以及它们的组合进行混合。
改进释放与压动释放式制剂形式可以包含如立发释放式剂型祥述的那些赋形剂以及可用作释放速率调节剂的其它赋形剂，后者可以包衣和/或包含在药物体的表面或之内。释放速率调节剂包括但不仅限于羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，纤维素乙酸酯，聚环氧乙烷，黄耆胶，Carbomer，铵基异丁烯酸酯共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，石蜡，邻苯二甲酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基纤维素，甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改进释放和压动释放式制剂形式可以含有一种或多种释放速率调节赋形剂。释放速率调节赋形剂可以存在于剂型之内，即存在于基质内，和/或存在于剂型表面，亦即附着在表面或包衣。
快速分散或快速溶解式制剂形式(FDDFs)可以包括下列成分：天冬甜素，乙酰舒泛钾，柠檬酸，交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)，交联吡咯烷酮(crospovidone)，双抗坏血酸(diascorbicacid)，丙烯酸乙酯，乙基纤维素，明胶，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，甘露糖醇，甲基丙烯酸甲酯，薄荷矫味剂，聚乙二醇，气相法二氧化硅，二氧化硅，淀粉羟乙酸钠，硬脂基富马酸钠，山梨糖醇，木糖醇。这里用于说明FDDFs的术语分散或溶解依赖于所用药物物质的溶解性，即当药物物质为不溶时，可以制备快速分散式剂型，而在药物物质为可溶解的情形下，可以制备快速溶解式剂型。
本发明的化合物还可以通过胃肠外途径给药，例如通过静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、输尿管内、胸骨内、颅内、肌内或皮下途径给药，或者它们可以通过输注方法给药。对于这种胃肠外给药，它们最好以含有其它物质(例如使溶液与血液等渗的足量盐或葡萄糖)的无菌水溶液形式使用。必要时水溶液应当适当加以缓冲(优选缓冲至pH 3-9)。适宜胃肠外制剂在无菌条件下的制备很容易用本领域技术人员公知的常规制药方法完成。
当通过口服或胃肠外途径给药于人类患者时，本发明化合物或其盐或溶剂化物的日剂量水平通常为10-500mg(以单剂量或分剂量形式给用)。
例如，本发明化合物或其盐或溶剂化物的片剂或胶囊剂可以含有2.5mg-250mg本发明化合物，每次给药一片(粒)，适当时给药两片(粒)或多片(粒)。在任何情况下都要由医生来确定最适合患者个体的准确剂量，而且此剂量会随具体病人的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是平均情形下的典型剂量。在个别情形下当然会需要更高或较低的剂量范围，而且这些也都落在本发明范围之内。专业技术人员还应当理解，在某些疾病(包括PE)的治疗中，根据需要(即根据要求或需要)，本发明化合物可以以单剂量方式施用.
片剂制剂实例
一般来讲，片剂制剂典型地含有约0.01mg-500mg本发明化合物(或其盐)，而片剂填料的重量则可以为500mg-1000mg。下面举例说明10mg片剂的配方组成：
成分                         ％w/w
化合物的游离酸、游离碱或盐    10.000*
乳糖                          64.125
淀粉                          21.375
交联羧甲基纤维素钠            3.000
硬脂酸镁                      1.500
*该数量通常根据药物活性而调整.
本发明化合物也可以通过鼻内或吸入法给药，而且可以方便地以干粉吸入器方式或由加压容器、泵、喷雾器或雾化器提供的喷雾气雾剂方式递送，其中使用适宜的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])，二氧化碳或其它适宜的气体。对于加压气雾剂，剂量单位可以通过提供传递计量量的阀门来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，另外其中还可以含有润滑剂如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以制成包含本发明化合物和适宜粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物形式制剂。
气雾剂或干粉剂优选配置成每一计量剂量或每次“喷出”含有1-50mg本发明化合物的形式给药于患者。给药气雾剂的总日剂量为1-50mg，每天可以以单剂量形式给药者，但更常见的是以分剂量形式给药。
本发明的化合物还可以制成通过雾化器给药的形式。用于雾化器装置的制剂可以含有下列成分如增溶剂，乳化剂或悬浮剂：水、  乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化钠、碳氟化合物、聚乙二醇醚、脱水山梨醇三油酸酯、油酸。
另一方面，本发明的化合物还可以以栓剂或阴道栓的形式给用，或者它们可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或粉剂的形式局部施用。本发明化合物还可以通过皮肤或透皮途径给用，例如使用皮肤贴剂。它们还可以通过眼部、肺部或直肠途径施用。
对于眼科使用，本发明的化合物可以在等渗、pH调节无菌盐水中配制成微粒化悬液，或者在等渗、pH调节无菌盐水中任选地与防腐剂如苯扎氯铵一起配制成溶液形式。另一方面，它们也可以配制成软膏剂如凡士林软膏的形式。
对于皮肤局部应用，本发明的化合物可以配制成含有悬浮或溶解在例如一种或多种下述组分之混合物中的活性化合物的合适软膏剂：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一方面，它们还可以配制成含有悬浮或溶解在例如一种或多种下述组分之混合物中的适当洗剂或霜剂：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯、蜡、鲸蜡醇(ceteary alcohol)、2-辛基十二烷基醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以与环糊精结合使用。已知环糊精能与药物分子一起形成包合和非包合性配合物。药物-环糊精配合物可以改善药物分子的溶解性、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精配合物对于大多数剂型和给药途径通常都是适用的。除了与药物直接进行配合之外，环糊精还可以用作辅助添加剂，例如用作载体、稀释剂或增溶剂。最常使用的为α-、β-和γ-环糊精，其适宜实例记载于WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
当通过口服或胃肠外途径给药于人类患者时，化合物(I)及其可药用盐的日剂量水平为0.01-30mg/kg(以单剂量或分剂量形式给用)，优选为0.01-5mg/kg。例如片剂含有1mg-0.4g化合物，每次给药一片，或者适当时给药两片或多片。在任何情况下都要由医生来确定最适合具体患者的准确剂量，而且此剂量会随具体患者的年龄、体重和反应而变化。当然，上述剂量仅仅是平均情形下的典型剂量，并且肯定会存在需要更高或较低剂量的情形，而这些都落在本发明的范围之内。
优选口服给药，并且给药优选在需要作用前不久进行。
对于兽用，本发明的化合物、或其可兽用的盐、或其可兽用的溶剂化物或前药按照常规兽医学实践配制成可接受的适当制剂形式，而且最适合具体动物的给药方案和给药途径由兽医决定。
因此，本发明的再一方面提供了包含第一方面中定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用的辅助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
本发明用下列非限制性实施例加以说明，其中使用了下列缩写和定义
DMAP        4-(二甲氨基)吡啶
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
br          宽峰
Celite_   滤剂，Aldrich Chemical Company生产
δ                      化学位移
d           双重峰
DCM         二氯甲烷
DMPU        1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO        二甲亚砜
ES+        电喷雾电离正离子扫描
ES-        电喷雾电离负离子扫描
h           小时
m/z        质谱峰
HPLC       高压液相色谱
min        分钟
MS         质谱
NMR        核磁共振
Oxone_    过氧硫酸氢钾，Aldrich Chemical Company生
产
q          四重峰
s          单重峰
t          三重峰
Tf         三氟甲磺酰基
TFA        三氟乙酸
TFAA       三氟乙酸酐
THF        四氢呋喃
TLC        薄层色谱
TS+       热喷雾电离正离子扫描
WSCDI      1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Δ                   加热
当有标记时，化合物是指其盐酸盐形式。生成盐酸盐的典型方法见制备例21。该方法可以使用其它溶剂如乙醚或DCM来进行。
使用配有θ-θ测角计、自动光束发散狭缝(beam divergenceslits)、辅助单色仪和闪式计数器的Siemens D5000粉末X-射线衍射仪测定粉末X-射线衍射(PXRD)图案。在旋转样品的同时使用在40kV/40mA下操作X-射线管发射的经石墨单色仪(λ＝0.15405nm)滤过的铜K-α1X-射线(波长＝1.5046埃)照射。对于各种不同的固体形式，举例给出PXRD图案的主要峰(以2θ角表示)。
实施例1-15
实施例1-15参照制备例21所述方法使用所示醛和适当胺制备。
Figure C0180731700371
  实施例   原料  R4   R5   (R3)n   R1   R2   数据
  1   制备例2  H   Br   3-CF3   Me   Me   δH(CDCl3，300MHz)2.81(6H，s)，4.30(2H，s)，6.78(1H，d)，7.22(1H，d)，7.25(1H，s)，7.43-7.57(3H，m)，8.07(1H，s)；MS m/z(TS+)374，376(MH+).
  2a(HCl盐)   制备例3  H   Br   4-CF3   -(CH2)3-   δH(CDCl3，300MHz)2.34(1H，m)，2.80(1H，q)，3.92(2H，m)，4.27(2H，s)，4.38(2H，m)，6.8(1H，d)，7.18(2H，d)，7.50(1H，d)，7.63(2H，d)，7.98(1H，s)，13.20(1H，s)；MSm/z(TS+)386，388(MH+).
  3(HCl盐)   制备例3  H   Br   4-CF3   Me   Me   δH(CDCl3，300MHz)2.82(6H，d)，4.28(2H，d)，6.82(1H，d)，7.13(2H，d)，7.56(1H，d)，7.65(2H，d)，8.05(1H，s)，12.95(1H，s)；MSm/z(TS+)374，376(MH+).
  4c(HCl盐)   制备例10  H   F   4-SMe   Me   H   δH(CDCl3，400MHz)2.46(3H，s)，2.60(3H，s)，4.18(2H，s)，6.78(1H，m)，7.00(3H，m)，7.22(2H，m)，7.52(1H，dd)，9.84(2H，br)；MSm/z.(TS+)278(MH+).
  5b   制备例10  H   F   4-SMe   Et   H   δH(CDCl3，400MHz)1.08(3H，t)，2.44(3H，s)，2.63(2H，q)，3.77(2H，s)，6.80-6.92(4H，m)，7.18(1H，dd)，7.23(2H，d)；MS m/z(TS+)292(MH+).
实施例 原料  R4  R5  (R3)n  R1   R2   数据
6a 制备例10  H  F  4-SMe  -(CH2)3-  δH(CDCl3，300MHz)2.03-2.12(2H，m)，2.43(3H，s)，3.30-3.29(4H，m)，3.56(2H，m)，6.79-6.90(4H，m)，7.17-7.23(3H，m)；MS m/z304(MH+)
7 制备例7  H  Br  4-OCF3  Me  Me   δH(CDCl3，300MHz)2.23(6H，s)，3.42(2H，s)，6.78(1H，d)，6.91(2H，m)，7.16(2H，m)，7.35(1H，dd)，7.65(1H，d)；MSm/z(TS+)390(MH+).
8 制备例8  Br  H  4-OCF3  Me  Me   δH(CDCl3，300MHz)2.25(6H，s)，3.40(2H，s)，6.95(2H，d)，7.00(1H，d)，7.20(2H，d)，7.28(1H，dd)，7.38(1H，d)；MS m/z(TS+)390(MH+).
9(HCl盐) 制备例9  H  Br  4-SMe  Me  Me   δH(CDCl3，300MHz)2.48(3H，s)，2.82(6H，d)，4.30(2H，d)，6.70(1H，d)，6.92(2H，d)，7.25(2H，d)，7.42(1H，dd)，7.96(1H，d)，12.55(1H，br)；MS m/z(TS+)352(MH+)
10(HCl盐) 制备例10  H  F  4-SMe  Me  Me   δH(CDCl3，300MHz)2.48(3H，s)，2.81(6H，m)，4.28(2H，m)，6.86(3H，m)，7.06(1H，m)，7.18(1H，m)，7.70(1H，dd)，12.78(1H，br)；MSm/z(TS+)292(MH+).
11c 制备例5  Br  H  4-CF3  Me  H   δH(d6-DMSO，400MHz)2.53(3H，s)，4.10(2H，s)，7.16(1H，s)，7.26(2H，d)，7.50(1H，d)，7.65(1H，d)，7.79(2H，d)，9.28(2H，brs)；MSm/z360，361(MH+)
12 制备例5  Br  H  4-CF3  Me  Me   δH(CD3OD，300MHz)2.93(6H，s)，4.84(2H，s)，7.16(1H，s)，7.30(2H，d)，7.53(2H，dd)，7.78(2H，d)；MSm/z(TS+)374，376(MH+).
13 制备例14  Br  H  4-SMe  Me  Me   Free base：δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，2.48(3H，s)，3.43(2H，s)，6.89(2H，d)，6.97(1H，d)，7.23-7.28(3H，m)，7.33(1H，d)；MSm/z(TS+)352，354(MH+)
实施例 原料  R4  R5  (R3)n  R1  R2 数据
4 制备例13  H  OMe  4-SMe  Me  Me HCl盐：δH(CD3OD，400MHz)2.46(3H，s)，2.90(6H，s)，3.83(3H，s)，4.34(2H，s)，6.92(1H，d)，6.98(2H，d)，7.05(1H，dd).7.15(1H，dd)，7.31(2H，d)；MSm/z (TS+)，304，340(MH+)
5 制备例18  OMe  OMe  4-SMe  Me  Me HCl盐：δH(CD3OD，400MHz)2.46(3H，s)，2.87(6H，s)，3.72(3H，s)，3.87(3H，s)，4.25(2H，s)，6.60(1H，s)，6.97(2H，d)，7.13(1H，s)，7.31(2H，d)；MS m/z(TS+)334(MH+)
a使用氮杂环丁烷盐酸盐代替Me2NH.HCl.
b使用游离的EtNH2(2M的THF溶液形式)作为胺组分，单用THF作为反应溶剂，并且从反应混合物中除去Et3N.
c使用MeNH2.HCl代替Me2NH.HCl.AcOH(1当量，相对于Et3N)作为反应混合物中的附加组分.
实施例16
N-{5-碘-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄基}-N，N-二甲基胺
Figure C0180731700391
0℃、搅拌下，向制备例23的胺(4.0g，12.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液内加入三氟甲磺酸(5.7mL，64.5mmol)，接着在15分钟内分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.89g，12.9mmol)。加毕后0℃搅拌混合物30分钟，然后再于10℃下搅拌1小时。加氢氧化钠水溶液(2M)终止反应，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到的红色油状物进一步用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到所需的红色油状碘化物(4.16g，74％)；δH(CDCl3，400MHz)2.24(6H，s)，3.40(2H，s)，6.64(1H，d)，6.92(2H，m)，7.16(2H，m)，7.53(1H，dd)，7.83(1H，d)；MSm/z(TS+)438(MH+).
实施例17-18
下列碘化物按照和制备实施例16所述反应类似的方式制备。
Figure C0180731700401
实施例 原料  R1  R3  数据
17 制备例26  H  -OCF3  δH(CDCl3，300MHz)1.88(1H，br)，2.43(3H，s)，3.73(2H，s)，6.62(1H，d)，6.95(2H，m)，7.17(2H，m)，7.53(1H，dd)，7.77(1H，d)；MS m/z(TS+)423(M+)
18 制备例22  Me  CF3  δH(CDCl3，400MHz)2.23(6H，s)，3.37(2H，s)，6.70(1H，d)，6.95(2H，d)，7.55(2H，d)，7.57(1H，dd)，7.88(1H，d)；MS m/z(TS+)422(MH+).
实施例19
N，N-二甲基-N-{2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}胺
Figure C0180731700402
标题化合物参照制备例21所用方法由制备例19的醛制备。其中使用乙酸(1当量，相对于三乙胺)作为反应混合物的附加组分.δH(CDCl3，400MHz)2.33(6H，s)，2.50(3H，s)，3.60(2H，s)，6.79(1H，d)，6.98(2H，d)，7.29(2H，d)，8.03(1H，dd)，8.39(1H，d)；MSm/z(TS+)319(MH+).
实施例20
N-甲基-N-{5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基}胺
将制备例20的醛(5.0g，16.07mmol)溶于单甲胺的乙醇溶液(约8M)(20mL，160mmol)内，室温搅拌混合物30分钟，形成橙色溶液。10分钟内分批加入硼氢化钠(3.0g，80mmol)，继续搅拌30分钟，此时溶液变为深红色。通过将反应混合物小心倾入盐酸(2M，100mL)内而终止反应。然后将此溶液再倒入大大过量的碳酸钾中进行碱化，得到pH约10的混合物，再以乙酸乙酯(3×70mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机部分，蒸发得到橙色油状物，进而通过短硅胶垫过滤，以DCM/甲醇/880氨(93∶7∶1)洗脱。蒸发之后将残留物进一步通过快速色谱纯化[SiO2；戊烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱非碱性物质，继而用DCM/甲醇/880氨(93∶7∶1)洗脱]，得到黄色油状所需胺化合物(3.08g，59％)；δH(CDCl3，400MHz)2.49(3H，s)，3.89(2H，s)，6.89(1H，d)，7.12(2H，d)，7.67(2H，d)，8.10(1H，dd)，8.40(1H，d)；MSm/z(TS+)327 (MH+).
实施例21
N，N-二甲基-N-{5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基}胺
Figure C0180731700412
0℃、氮气氛下，向制备例22的胺(504mg，1.71mmol)在TFA(4.5mL)中的溶液内逐滴加入三氟甲磺酸(500μL)，接着加入硝酸钾(173mg，1.71mmol)。0℃搅拌混合物75分钟，然后倾入冰中，用片状氢氧化钠碱化。含水混合物用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/甲醇/880氨(99∶1∶0.5)]，得到黄色油状所需硝基化合物(400mg，69％)；δH(CDCl3，300MHz)2.30(6H，s)，3.55(2H，s)，6.92(1H，d)，7.08(2H，d)，7.65(2H，d)，8.10(1H，dd)，8.45(1H，d)；MS m/z(TS+)341(MH+).
实施例22
N，N-二甲基-N-{5-硝基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄基}胺
Figure C0180731700421
在相似条件下使用制备例23的胺重复实施例21的反应，得到标题硝基化合物。δH(CDCl3，400MHz)2.33(6H，s)，3.58(2H，s)，6.83(1H，d)，7.05(2H，m)，7.25(2H，m)，8.06(1H，d)，8.41(1H，s)；MS m/z(TS+)357(MH+).
实施例23
N-{5-溴-2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄基}-N-甲基胺
将制备例9的溴代醛(39.0g，120mmol)溶于单甲胺(7.37mL，33％乙醇溶液)，搅拌溶液10分钟，然后加入硼氢化钠(6.8g，180mmol)。室温搅拌反应混合物3小时，之后小心加到3M HCl内。加毕后，静置混合物10分钟，然后用氢氧化钠(3M)调节pH到14。水相用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并且蒸发。将所得油状物吸收到乙醚中，用过量的氢氯酸(1M乙醚溶液)处理。过滤收集形成的盐，用DCM洗涤。将洗涤后的固体分配到乙酸乙酯和氢氧化钠(3M)之内，分出有机层、盐水洗涤、干燥、蒸发得到无色油状物(24.6g，61％)；δH(CDCl3，300MHz)2.43(3H，s)，2.47(3H，s)，3.76(2H，s)，6.72(1H，d)，6.87(2H，d)，7.24(2H，d)，7.30(1H，dd)，7.54(1H，d)；MSm/z(TS+)338/340(MH+)。
实施例24-27
应用实施例23所述方法，使用必需的醛制备下面的系列仲胺。
Figure C0180731700431
实施例 原料  R4  R5  (R3)n  数据
24 制备例8  Br  H  4-OCF3  HCl盐：δH(CDCl3，400MHz)2.59(3H，s)，4.16(2H，s)，6.88(1H，s)，7.18-7.29(5H，m)，7.59(1H，d)，9.82(2H，brs)；MS m/z(TS+)376，378(MH+)
25 制备例13  H  OMe  4-SMe  HCl盐：δH(CD3OD，300MHz)2.47(3H，s)，2.75(3H，s)，3.82(3H，s)，4.20(2H，s)，6.95(4H，m)，7.10(1H，dd)，7.30(2H，d)；MS m/z(TS+)304(MH+)
26 制备例16  H  Br  3-OMe4-SMe  游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.43(3H，s)，2.46(3H，s)，3.77(2H，s)，3.87(3H，s)，6.48(1H，dd)，6.56(1H，s)6.78(1H，d)，7.15(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.57(1H，d)；MS m/z(TS+)368/370(MH+)
27 制备例17  H  Br  3-CF34-SMe  游离碱：δH(CDCl3，300MHz)2.44(3H，s)，2.51(3H，s)，3.75(2H，s)，6.78(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.39(2H，t)，7.61(1H，s)
实施例28
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺
向冷却到0℃的制备例21化合物(19.8g，72.4mmol)的DCM(290mL)溶液中小心加入氯磺酸(48.1mL，724mmol)，搅拌混合物4小时，之后倒入冰水(1000mL)中，用DCM(300mL)萃取。如此得到的粗制磺酰氯溶液用饱和的乙醇合氨(1160mL)处理，室温搅拌过夜，随后真空浓缩。在相同条件下再重复反应两次，合并三次反应所得物质。合并后的残留物用快速色谱纯化[SiO2；(MeOH/880NH3)(9∶1)](0→5％)/DCM]，得到纯净的所需磺酰胺样品(3.96g，5％)，以及轻微污染的磺酰胺(19.73g，26％)。对于纯净的游离碱：δH(CDCl3，300MHz)2.24(6H，s)，2.48(3H，s)，3.56(2H，s)，5.25(2H，br)，6.81(1H，d)，6.92(2H，d)，7.27(2H，d)，7.70(1H，dd)，8.04(1H，d)；MS m/z(TS+)353(MH+).各样品按下所述转化为盐酸盐：搅拌其在乙醚中的悬浮液与过量的乙醚合氢氯酸30分钟，然后收集沉淀物，干燥，并用热乙醇/乙酸乙酯(1∶1)(m.p.193-194℃)重结晶，分别由相应的物料得到2.69g和15.63g所需磺酰胺的盐酸盐；δH(d6-DMSO，400MHz)2.48(3H，s)，2.78(6H，s)，4.43(2H，s)，6.86(1H，d)，7.19(2H，d)，7.31-7.38(4H，m)，7.82(1H，dd)，8.11(1H，dd)，10.44(1H，brs)；MSm/z(TS+)353(MH+).
另一方面，标题化合物也可以使用实施例42的仲胺制备，而仲胺本身则可以应用实施例61所述方法通过还原制备例31的酰胺而得到。
制备标题化合物的另一方法如下：
在温度保持在0-5℃的情形下，向氯磺酸(428g)的二氯甲烷(230mL)溶液中缓慢加入制备例21标题产物的盐酸盐(113g)在二氯甲烷(1130mL)中的溶液。在0-5℃下反应1小时后，反应混合物缓慢用5％三氟乙酸水溶液(1200mL)猝灭，期间维持温度介于0-10℃。分离两相，真空除去二氯甲烷层得到油状物。加入乙腈(1360mL)，接着向此溶液中缓慢加入POCl3(140g)。加热回流所得浆液，此时后者变为溶液。1小时后，冷却反应混合物到室温，在保持温度低于20℃下猝灭到冰水(1200mL)中。混合物用二氯甲烷(1×1400mL和1×400mL)萃取，合并萃取物，在室温下搅拌，与此同时加入氨水(250mL)。1小时后，分层，水层进一步用二氯甲烷(400mL)萃取。真空浓缩合并的二氯甲烷层。加入水(539ml)，接着向此混合物中再加入氢氧化钠水溶液(108ml；46-48％w/w)，室温搅拌所形成的浆液1小时，进而在0℃下再搅拌1小时。过滤固体物，并且在水(500mL)中再形成浆液，然后加1∶1的水∶浓盐酸调节pH至6-6.5。在≤10℃的温度下搅拌所形成的浆液1小时。过滤固体物，水(107mL)洗，然后在低于10℃下将潮湿固体在9∶1的水∶丙酮(289mL∶32mL)中再淤浆1小时。过滤该浆液，在真空烘箱中50℃干燥过夜。用碳(NoritSXplus，50％w/w)淤浆上述固体在丙酮(565mL)中的溶液，过滤，再用另一份碳(NoritSXplus，50％w/w)处理。再次过滤，浓缩溶液，用水(1130mL)置换。将浆液制粒，过滤，真空干燥过夜，得白色固体产物(78.6g，61％)，m.p.119℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
  角度2θ°   ％强度   角度2θ°   ％强度   角度2θ°   ％强度
  4.891   9.6   22.267   89.7   31.964   9.2
  8.221   2.3   23.305   14.4   32.738   10.2
  10.305   7.8   23.964   49.6   33.161   17.6
  10.416   20.3   24.686   7.6   35.203   11.0
  11.476   46.3   25.192   13.2   35.316   11.4
  14.720   36.6   25.593   16.5   35.534   11.7
  16.301   11.6   26.177   10.5   35.858   11.5
  16.581   43.1   26.650   26.0   36.427   12.2
  18.011   43.8   27.744   7.6   36.820   8.0
  19.373   44.3   28.098   37.9   38.360   11.1
  19.668   51.3   29.737   6.1   39.471   8.4
  20.568   18.3   30.262   12.9   39.996   9.6
  20.943   19.7   30.814   9.9   40.984   9.9
  21.235   77.6   31.141   7.8   41.907   9.7
  21.509   100.0   31.493   15.5   43.787   10.2
另一方面，标题化合物还可以制备如下：
向制备例21的标题产物(290g，1.06mol)在二氯甲烷(2.9L)中的冷溶液(-5℃至0℃)中非常缓慢地加入氯磺酸(706mL)。0℃搅拌反应混合物过夜。维持温度介于-5℃至0℃，将混合物缓慢加入到3MHCl(2.9L)中。加入二氯甲烷(2.9L)，分层。0℃下向二氯甲烷层中加入氨水(580mL)，搅拌过夜。加水2L水，分层。水层用二氯甲烷洗涤。合并二氯甲烷层，真空浓缩，得到一棕色油状物，放置后发生固化。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM∶0-6％(MeOH∶NH3，9∶1)]，得到浅黄色固体物，进而通过在9∶1的水∶丙酮(1.3)中搅拌加以纯化。过滤浆液，洗涤，在真空烘箱中55℃干燥过夜，得到白色固体产物(57g，15％)，m.p.129℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
 角度2θ°  ％强度  角度2θ°   ％强度   角度2θ°   ％强度
 8.807  4.7  23.265   17.5   34.425   4.3
 9.088  20.6  23.876   4.3   35.326   3.3
 11.580  4.4  24.416   4.6   35.750   6.0
 11.887  2.5  24.640   8.4   36.189   2.8
 14.068  8.5  25.318   10.2   36.715   4.1
 14.489  1.9  25.622   3.4   36.946   7.0
 14.978  8.5  26.077   6.6   37.500   4.2
 15.918  2.2  26.746   20.8   38.534   3.1
 16.558  2.3  26.974   6.8   39.065   4.4
 17.021  8.3  27.259   13.4   39.468   5.3
 18.254  100.0  27.948   13.6   39.695   4.3
 18.787  8.0  29.197   4.1   40.850   5.1
 19.388  4.2  29.530   11.1   41.596   6.5
 19.759  4.2  30.284   6.7   42.460   6.9
 20.079  5.2  30.952   11.5   43.120   7.2
 20.476  72.1  31.779   3.4   43.506   4.5
 20.743  5.2  32.224   6.0   44.103   5.1
 21.323  76.2  32.690   5.4   44.530   3.9
 22.005  8.8  33.708   2.6
中间体磺酰氯
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰氯
在上述制备实施例28的方法中，不分离中间体磺酰氯，而是就地生成。这种方法是制备实施例28的优选方法。但在重复实验过程中，分离出部分中间体磺酰氯；1HNMRδH(d6-DMSO，300MHz)3.6(3H，brs)，4.3(6H，brs)，8.3(1H，brs)，8.6(2H，brs)，8.9(2H，br.s)，9.2(1H，brs)，9.4(1H，brs).1HNMRδH(d6-DMSO+D2O，300MHz)2.4(3H，s)，2.8(6H，s)，6.8(1H，d)，7.1(2H，d)，7.4(2H.d)，7.7(1H，dd)，7.9(1H，s).
盐
i) L-酒石酸盐
向标题产物(6.0，17.0mmol)的丙酮(54mL)热(40℃)溶液中加入L-酒石酸(2.81，18.7mmol)的水(6mL)溶液。然后于60℃加热浆液30分钟，随后冷却到室温。在室温下搅拌1-2小时后，冷却混合物到0℃。3小时后过滤混合物，丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中55℃干燥过夜，得到白色结晶固体所需盐(8.4g，98％)，m.p.179℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
 角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度
 4.330  21.9  25.156  12.0  34.663  6.7
 12.165  5.6  25.787  6.1  35.071  5.6
 12.425  10.1  26.057  12.4  35.674  15.2
 12.543  5.4  26.114  14.5  35.788  14.7
 13.218  12.7  26.408  11.6  36.228  10.7
 14.368  6.3  26.642  25.5  36.517  8.6
 14.463  6.3  26.830  25.4  36.975  13.3
 16.849  7.3  27.130  26.7  37.618  17.4
 17.149  57.2  27.540  12.6  37.799  19.7
 17.469  49.5  28.001  20.7  38.242  16.2
 17.623  66.1  29.122  17.7  38.882  15.5
 18.498  9.5  29.772  28.7  39.432  8.1
 19.403  47.2  30.394  13.5  39.577  9.0
 20.422  12.4  30.983  12.8  40.198  18.4
 20.733  15.7  31.259  32.9  41.451  8.2
 20.923  28.2  32.085  14.6  42.109  14.6
 21.914  100.0  32.258  9.5  42.816  8.7
 23.542  19.0  32.818  5.2  43.969  11.5
 23.776  20.0  33.433  6.5  44.213  14.2
 24.958  30.8  34.085  20.3  44.812  11.9
ii) D-酒石酸盐
向标题化合物(6.0，17.0mmol)的丙酮(54mL)热(40℃)溶液中加入D-酒石酸(2.81g，18.7mmol)的水(6mL)溶液。然后于60℃加热浆液30分钟，接着冷却到室温。在室温下搅拌1-2小时后，冷却混合物到0℃。3小时后过滤混合物，丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中于55℃干燥过夜，得到白色结晶固体所需盐(8.4g，98％)，m.p.182℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度
  4.320  23.3  25.153  11.8  34.701  5.1
  12.147  5.0  25.776  5.4  35.066  4.9
  12.414  11.1  26.058  7.2  35.693  13.8
  12.539  4.8  26.135  11.8  35.794  11.5
  13.219  11.9  26.405  10.1  36.241  11.5
  14.368  5.8  26.635  25.4  36.525  8.5
  14.480  6.0  26.825  24.3  37.044  8.8
  16.854  7.0  27.133  27.8  37.632  15.2
  17.161  58.2  27.547  13.3  37.806  18.8
  17.452  52.8  28.005  19.1  38.264  15.3
  17.631  68.8  29.125  18.2  38.880  14.1
  18.516  8.5  29.788  26.8  39.454  9.1
  19.407  50.3  30.408  12.2  39.542  8.4
  20.425  12.3  30.984  10.2  40.193  17.2
  20.733  17.0  31.273  26.4  41.530  5.8
  20.912  26.5  32.093  12.5  42.108  12.1
  21.919  100.0  32.268  7.5  42.854  5.2
  23.566  20.2  32.821  4.8  43.930  7.9
  23.787  17.5  33.461  5.4  44.243  11.7
  24.974  32.1  34.084  17.3
iii) 盐酸盐
a) 低熔点形式
向标题化合物(1.0g，2.84mmol)的甲乙酮(10mL)溶液中加入氢氯酸/异丙醇溶液(7.02M，0.41mL，2.86mol)。室温下搅拌3小时后，过滤混合物、洗涤并在真空烘箱中于55℃干燥过夜，得到所需盐，m.p.176℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度
  4.365  10.4  18.749  23.5  25.485  37.9
  8.758  22.3  19.031  42.1  26.443  40.8
  11.591  19.0  19.374  20.8  26.634  36.1
  13.184  10.0  20.096  47.2  27.345  13.4
  14.438  20.5  20.904  15.0  27.846  34.0
  14.522  14.2  21.408  20.4  29.280  17.9
  14.948  10.6  21.710  74.1  30.117  13.9
  15.512  18.7  22.012  100.0  31.281  21.4
  15.886  9.7  22.157  42.7  33.336  16.5
  16.716  23.7  22.485  27.9  34.024  11.0
  16.975  36.5  22.614  31.6  35.172  16.2
  17.568  22.3  23.967  11.9  37.237  14.6
  18.506  16.4  24.503  19.6  38.993  11.4
b) 高熔点形式
向标题化合物(1.0g，2.84mmol)的甲乙酮(10mL)溶液中加入氢氯酸/异丙醇溶液(7.02M，0.41mL，2.86mmol)。室温下搅拌7小时后过滤混合物，洗涤，之后在真空烘箱中于55℃干燥过夜，得到所需盐，m.p.192℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
  角度2θ°   ％强度   角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度
  6.511   1.5   23.777  8.7  33.939  10.0
  10.198   2.6   24.218  19.1  34.326  6.5
  11.969   2.9   24.288  24.1  35..190  6.6
  12.081   6.0   25.086  20.8  36.183  6.9
  12.500   2.1   25.973  6.2  36.674  5.9
  12.948   17.7   26.342  13.0  37.061  4.8
  14.111   2.6   26.825  13.8  37.365  4.3
  15.313   4.9   27.357  8.2  37.918  3.9
  16.477   13.2   27.600  5.7  38.491  7.4
  16.587   15.0   27.942  5.2  38.680  5.6
  17.261   3.8   28.322  20.0  39.283  2.9
  18.009   22.0   28.895  13.7  39.915  3.9
  19.104   15.6   30.097  9.2  40.271  6.8
  20.174   100.0   30.192  10.2  40.686  7.4
  21.435   11.7   30.567  11.1  41.448  4.9
  21.961   26.1   31.493  7.3  42.435  5.3
  22.554   4.7   31.776  4.8  43.170  4.3
  22.860   21.3   32.417  17.4  43.612  11.1
  23.059   11.2   32.931  5.5  43.682  12.1
  23.126   13.5   33.516  7.5  44.077  5.8
  23.425   17.0
iv) 柠檬酸盐
向标题化合物(0.50g，1.42mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入柠檬酸(0.30g，1.56mmol)。室温下搅拌3小时后过滤混合物，洗涤并在真空烘箱中于55℃干燥过夜，得到所需的盐，m.p.110℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度
  5.516  11.7  17.246  39.6  23.513  48.2
  5.731  25.7  17.307  44.3  24.114  39.9
  7.279  7.7  17.587  52.4  24.737  50.0
  9.057  8.2  18.186  44.3  25.403  38.8
  10.733  25.1  19.089  100.0  25.986  37.5
  11.522  15.3  19.596  51.9  26.182  42.2
  11.957  13.8  19.815  68.6  27.333  23.8
  13.115  11.2  20.286  56.9  30.030  31.2
  13.429  12.2  20.553  81.1  30.250  40.4
  14.311  13.3  20.713  63.0  30.396  39.5
  14.702  23.6  21.342  34.4  31.830  24.5
  16.515  17.8  21.666  42.6  34.066  27.4
  16.813  17.6  21.830  51.1  37.320  23.2
v) 硫酸盐
向标题化合物(0.50g，1.42mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入浓硫酸(0.04mL)。室温下搅拌2小时后，进一步于0℃搅拌混合物3小时。然后过滤混合物，洗涤并在真空烘箱中于55℃干燥过夜，得到白色固体所需盐(0.31g，48％)，m.p.233℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度
  4.770  7.1  21.291  9.5  29.923  15.5
  9.354  10.5  21.610  45.1  31.761  10.5
  9.906  8.0  22.019  11.0  32.221  8.3
  12.435  6.2  22.611  52.2  32.690  9.0
  14.406  12.9  23.168  12.2  33.983  9.3
  16.040  8.2  23.567  39.0  34.610  10.2
  16.563  3.4  23.855  16.6  35.098  11.2
  17.145  26.5  24.096  12.7  35.420  16.7
  17.322  48.9  24.521  33.7  36.212  9.4
  17.945  7.3  24.951  53.7  36.942  14.4
  18.292  35.2  25.341  9.7  37.618  9.6
  18.794  100.0  25.790  13.6  38.349  9.9
  19.234  7.1  26.276  13.5  38.856  11.6
  19.780  46.3  26.815  12.8  39.126  8.3
  20.026  50.0  28.030  22.5  40.321  10.0
  20.365  10.9  28.739  21.7  40.948  12.5
  20.513  11.6  29.274  8.8  43.839  7.5
vi) 磷酸盐
向标题化合物(21.7g，61.6mmol)的水(149mL)悬浮液中加入磷酸(4.63mL，67.7mmol)。然后用蒸气浴加热浆液，直至形成清亮溶液。随后冷却溶液到室温，搅拌2小时。混合物然后再冷却到0℃，进一步搅拌3小时。过滤沉淀物，用水(2×50mL)洗涤，在真空烘箱中55℃干燥过夜，从而得到白色结晶固体所需盐(23.1g，83％)，m.p.196℃.
PXRD图案的主要峰(以2θ度数表示)如下：
  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度  角度2θ°  ％强度
  4.336  18.7  22.157  13.9  31.877  5.7
  11.698  8.5  22.729  22.5  32.521  13.0
  13.047  14.5  23.034  16.2  32.702  6.9
  13.479  9.4  23.219  17.3  33.213  7.2
  14.330  13.5  23.506  79.0  33.960  8.9
  15.217  69.4  23.915  11.9  34.334  10.5
  15.440  10.6  25.456  17.3  34.717  22.6
  16.205  12.4  25.691  27.0  35.586  10.7
  17.440  70.9  26.317  12.5  36.184  16.7
  17.899  5.4  26.508  21.9  36.722  6.8
  18.300  30.6  26.838  14.9  37.819  6.4
  18.750  22.5  26.976  25.5  38.412  8.7
  19.120  12.6  27.115  22.6  38.773  13.3
  19.740  100.0  27.971  32.6  39.078  9.5
  19.930  30.8  28.902  12.5  39.848  11.5
  20.291  15.6  29.351  8.6  40.076  10.7
  20.581  58.2  29.987  22.1  41.269  9.9
  21.617  39.9  31.022  8.0  43.924  12.8
  21.832  10.4  31.368  11.6  44.699  9.8
实施例29-60
按照实施例28所述的类似方法，适当时用必需的胺替代氨制备下列磺酰胺。
Figure C0180731700521
Figure C0180731700531
实施例 原料    R6    R7   R1    R3  数据
60(HCl盐) 制备例29    H    H   Me    SEt  δH(d6-DMSO，400MHz)1.22(3H，t)，2.78(6H，s)，2.97(2H，q)，4.42(2H，s)，6.91(1H，d)，7.17(2H，d)，7.39(2H，s)，7.42(2H，d)，7.83(1H，dd)，8.07(1H，s)；MS m/z(ES+)367(MH+)
实施例61
4-[4-甲氧基-3-(甲硫基)苯氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]苯磺酰胺
向制备例32所制得的酰胺(450mg，1.18mmol)中逐滴加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M的THF溶液，10mL，10mmol)。然后在回流状态下搅拌混合物4小时。冷却到室温后，加甲醇(10mL)终止反应，蒸发混合物得到白色泡沫物。将此残留物用盐酸(6M，10mL)处理，再加热回流混合物1小时。冷却到室温后，通过顺序用过量的氢氧化钠(2M)、饱和氯化铵水溶液处理，中和混合物至pH约为7。混合物然后用乙酸乙酯(3×50mL)、DCM(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机部分，蒸发得到无色油状物。进而将此油状物溶于乙酸乙酯(20mL)，用1M氢氯酸的乙醚溶液(2mL，2mmol)处理，生成盐酸盐，随后过滤收集并且加以干燥(346mg，73％)；δH(CD3OD，400MHz)2.34(3H，s)，2.78(3H，s)，3.86(3H，s)，4.39(2H，s)，6.83(1H，d)，6.90(1H，m)，6.98(2H，m)，7.84(1H，dd)，8.01(1H，d)；MSm/z(ES+)369(MH+).
实施例62-63
按照和实施例61类似的方法，以适当酰胺为原料制备下列磺酰胺。
  实施例   原料  (R3)n 数据
  62(HCl盐)   制备例30  3-OMe4-SMe (248mg，43％)；δH(DMSO-D8，400MHz)2.35(3H，s)，2.60(3H，s)，3.76(3H，s)，4.24(2H，s)，6.75(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.90(1H，d)，7.19(1H，d)，7.31(2H，s)，7.77(1H，d)，8.0(1H，s)，9.10(2H，br)；MSm/z(TS+)369(MH+).
  63(HCl盐)   制备例33  3-CF34-SMe HCl盐：δH(d6-DMSO，400MHz)2.38(3H，s)，3.08(3H，s)，4.50(2H，s)，6.87(1H，d)，6.97(2H，d)，7.11(2H，brs)，7.43(2H，d)，7.58(1H，d)；MSm/z(ES+)407(MH+)
实施例42的磺酰胺也可以应用此方法以制备例31的酰胺为原料制备。
实施例64-65
应用实施例178所述方法，使用适当的仲胺作为原料物通过还原甲基化制备下列叔胺磺酰胺。
实施例   原料  (R3)n 1H NMR  数据
64   实施例62  3-OMe4-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.27(6H，s)，2.40(3H，s)，3.55(2H，s)，3.82(3H，s)，6.53(2H，m)，6.84(1H，d)，7.13(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.04(1H，d)；MSm/z(ES+)383(MH+).
65(HCl盐)   实施例61  3-SMe4-OMe δH(CD3OD，400MHz)2.38(3H，s)，2.96(6H，s)，3.89(3H，s)，4.51(2H，s)，6.92(2H，m)，7.01(2H，m)，7.94(1H，d)，8.05(1H，s)；MSm/z(TS+)383(MH+).
实施例28的产物也可以参照此方法用实施例42的仲胺制备。
实施例66
N-乙酰基-3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺
顺序向实施例28的磺酰胺(500mg，1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液内加入三乙胺(399μL，2.86mmol)、乙酰氯(102μL，1.43mmol)。室温搅拌混合物16小时，然后真空除去溶剂。残留物通过柱层析纯化[SiO2；DCM100％增加极性到15％(1∶7NH4OH∶MeOH)/DCM]，得结晶固体(438mg，86％)；δH(DMSO-D6，400MHz)1.83(3H，s)，2.31(6H，s)，2.46(3H，s)，3.68(2H，s)，6.83(1H，d)，7.03(2H，d)，7.32(2H，d)，7.71(1H，d)，7.99(1H，s)；MSm/z(ES+)395(MH+).
实施例67
(E)-2-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-乙烯 磺酰胺
Figure C0180731700592
在乙腈(50mL)中混合实施例9的溴化物(2.0g，5.68mmol)、乙烯磺酰胺(1.22g，11.35mmol)、乙酸钯(64mg，0.28mmol，5mol％)、三(邻甲苯基)膦(173mg，0.57mmol，10mol％)和三乙胺(1.98mL，14.19mmol)，在氮气氛围中加热回流20小时。冷却到室温后，蒸发反应混合物，残留物加到硅胶上，然后层析[SiO2；(EtOAc/MeOH/880NH3；100∶50∶0.5)/戊烷；3∶1→1∶0]，得到黄色粉末所需标题化合物(1.26g，59％)。游离碱：δH(CDCl3，300MHz)2.28(6H，s)，2.49(3H，s)，3.52(2H，s)，6.80-6.95(4H，m)，7.25-7.31(3H，m)，7.48(1H，d)，7.68(1H，s)；MS m/z(TS+)379(MH+).
实施例68-70
使用适当烯烃和芳基溴化物组分重复实施例67所述的反应，得到下列烯烃。
Figure C0180731700601
在这些实施例中，使用丙烯酰胺作为烯烃偶联子。
实施例71
2-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-甲硫基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺
在甲苯中加热回流实施例67的乙烯磺酰胺(1.26g，3.33mmol)与甲苯磺酰肼(6.20g，33.3mmol)共计5小时。冷却到室温后，蒸发溶剂，残留物分配到EtOAc(50mL)与饱和碳酸氢钠(50mL)之内。分出有机层，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、蒸发。残留物通过快速色谱纯化[SiO2；(EtOAc/MeOH/880NH3；100∶5∶0.5)/戊烷；3∶1→1∶0]，得到膏粉状所需产物(1.005g，83％)。游离碱：δH(CD3OD，400MHz)2.27(6H，s)，2.47(3H，s)，3.09-3.13(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.50(2H，m)，6.83(1H，d)，6.87(2H，d)，7.19(1H，d)，7.27(2H，d)，7.35(1H，s)；MS m/z(TS+)381(MH+).
实施例72
2-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-乙磺酰胺
Figure C0180731700611
标题磺酰胺按与实施例71类似的方法使用实施例70的乙烯磺酰胺制备。游离碱：δH(CDCl3，300MHz)2.25(6H，s)，2.48(3H，s)，3.08(2H，m)，3.33(2H，m)，3.44(2H，m)，4.57(2H，brs)，6.73(1H，s)，6.86(2H，d)，6.98(1H，dd)，7.25(2H，d)，7.41(1H，d)；MSm/z(TS+)381(MH+).
实施例73
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯酚
Figure C0180731700612
在乙酸(30％，3mL)和氢溴酸水溶液(48％，200微升)中混合实施例14的甲基醚(500mg，1.65mmol)与氢溴酸，在氮气氛围中加热回流混合物过夜。冷却到室温后，减压蒸发混合物，将残留物分配到碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)与DCM(30mL)之内。分出有机层，水层用DCM(4×30mL)再萃取。合并有机部分，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到一深色油状物。重复通过快速色谱纯化，先用[硅胶；DCM/甲醇/880氨(95∶5∶0.5)]洗脱，然后用[SiO2；DCM/甲醇/880氨(97∶3∶0.3)]洗脱，得到部分纯净物。将此物料再溶于盐酸(2M)，用乙醚(3×5mL)洗涤。水层用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)碱化，用DCM(4×10mL)再萃取。合并有机部分，蒸发得到的残留物进一步通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/甲醇/880氨(95∶5∶0.5)]。从而得到所需的白色固体苯酚(141mg，30％)；δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，2.42(3H，s)，3.40(2H，s)，6.71(1H，m)，6.79(3H，d)，6.89(1H，s)，7.25(2H，d)；MS m/z(TS+)290(MH+).
实施例74
3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯酚
Figure C0180731700621
按照实施例73所述方法，使用实施例25的甲基醚制备标题化合物。δH(CDCl3，400MHz)2.35(3H，s)，2.43(3H，s)，3.59(2H，s)，6.70(1H，s)，6.80(2H，m)，6.83(2H，d)，7.25(2H，d)；MS m/z(TS+)276(MH+).
实施例75
3-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}丙酰胺
THF(20mL)用NH3饱和，冷却到-60℃。加入制备例68制得的酰肼(756mg，1.47mmol)，接着逐滴加入四乙酸铅(1.30g，2.94mmol)的DCM(15mL)溶液。在氮气氛围中于-60℃搅拌反应3小时，然后温热到室温过夜。蒸除溶剂，得到橙色残留物，加氢氧化钠水溶液(2M)(50mL)稀释，之后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用水(20mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到橙色油状物。HPLC纯化[phenomonex Luna C18 150×21.2mm，5μM；0.1％二乙胺水溶液/甲醇(梯度)]得到一油状物，进而将其分配到氢氧化钠(1M)和乙醚(10mL)之间。分出有机层，水(10mL)洗，干燥(MgSO4)，蒸发得到清亮透明的油状标题化合物，真空干燥后发生固化(264mg，52％)；游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，2.48(3H，s)，2.54(2H，t)，2.95(2H，t)，3.42(2H，s)，5.39(2H，brs)，6.81(1H，d)，6.85(2H，d)，7.07(1H，d)，7.2 5(2H，d)，7.33(1H，s)；MS m/z(TS+)345(MH+).
实施例76
3-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}丙酰胺标题酰胺采用实施例75所述方法由制备例69的酰肼制备。
游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.23(6H，s)，2.48(5H，m)，2.90(2H，t)，3.40(2H，s)，5.35(2H，brs)，6.75(1H，s)，6.85(2H，d)，6.98(1H，d)，7.2 5(2H，d)，7.38(1H，d)；MS m/z(TS+)3745(MH+).
实施例77
2-溴-5-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺
(i) 三氟乙酰胺的形成：N-{4-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄 基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
将实施例24的溴化物衍生物(1.31g，3.2mmol)溶于DCM(12mL)，用三乙胺(1.77mL，13.9mol)处理，并冷却溶液到0℃。5分钟内逐滴加入三氟乙酐(897μL，6.3mmol)，继续搅拌30分钟。反应加水(20mL)猝灭，分出有机层。水层用DCM(20mL)再萃取，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发得到清亮油状物：δH(CDCl3，400MHz，两个明显可分离的旋转异构体)3.00[3H，s(次要旋转异构体)]，3.17(3H，s)，4.66(2H，s)，4.69[2H，s(次要旋转异构体)]，6.97-7.02(3H，m)，7.22-7.27(4H，m)；MSm/z(TS+)489，491(MNH4 +).
(ii) 磺酰胺的合成：N-{5-(氨基磺酰基)-4-溴-2-[4-(三氟甲氧基) 苯氧基]苄基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
将步骤(i)的三氟乙酰胺(未进一步纯化直接使用)溶于TFA(6mL)，加入氯磺酸(2.1mL，31.7mmol)。室温搅拌混合物过夜，然后小心倒入冰水中猝灭。有白色固体析出，过滤收集，之后溶于DCM，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到一黄色油状物。将油状物用NH3饱和乙醇溶液(30mL)处理，30分钟后，蒸发溶剂。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM，MeOH，880NH3(93∶7∶1)]，得白色固体所需磺酰胺(825mg，47％)；δH(CDCl3，400MHz，两个明显可分离的旋转异构体)3.04(3H，s，次要旋转异构体)，3.10(3H，s)，4.72(2H，s)，4.75(2H，s，次要旋转异构体)，5.15(2H，brs)，7.04-7.09(3H，m)，7.24-7.35(2H，m)，8.00(1H，s，次要旋转异构体)，8.09(1H，s)；MSm/z(TS+)568，570(MNH4 +).
(iii) 三氟乙酰胺基团的水解：2-溴-5-[(甲基氨基)甲基]-4-[4- (三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺
将步骤(ii)的磺酰胺溶于乙醇(10mL)，用1MLiOH水溶液(20mL)处理。搅拌混合物10分钟，之后蒸发除去大部分乙醇。剩下的含水混合物用乙醚(2×50mL)萃取，合并萃取物，盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色固体物(550mg，81％)；δH(CDCl3，400MHz)2.46(3H，s)，3.84(3H，s)，7.05(2H，d)，7.06(1H，s)，7.27(2H，d)，8.20(1H，s)；MSm/z(TS+)455，457(MH+).
实施例78
5-[(甲基氨基)甲基]-2-(甲硫基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯 磺酰胺
Figure C0180731700651
将实施例77制得的磺酰胺(510mg，1.1mmol)溶于DMSO(3mL)，用四(三苯膦)合钯(129mg，0.11mmol)和甲硫醇钠(157mg，2.2mmol)处理。混合物然后在氮气氛围中于100℃下加热18小时。冷却到室温后，将混合物分配到水与乙醚(各50mL)之内。分出乙醚层，有机层用乙醚(2×25mL)反萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发得到橙色油状物。用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]得到白色固体物(286mg，约60％)，1HNMR证实为所需产物与原料溴化物的60∶40混合物。取部分此样品，进一步用HPLC纯化[Magellen C1815*21.12cm柱，0.2％二乙胺(aq)/乙腈(50∶50)，流速20mL/min]，得白色固体所需标题化合物(保留时间8.2min)(22.1mg)；δH(CDCl3，400MHz)2.32(3H，s)，2.37(3H，s)，3.75(2H，s)，6.83(1H，s)，7.12(2H，d)，7.32(2H，d)，8.00(1H，s)；MSm/z(TS+)423(MH+).
实施例79-80
2-溴-5-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺 (实施例79)和
5-[(二甲氨基)甲基]-2-(甲硫基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯 磺酰胺(实施例80)
Figure C0180731700661
将实施例78中HPLC纯化前反应得到的溴-与甲硫基-磺酰胺混合物(136mg，约0.3mmol)溶于DCM(2mL)，用甲醛(37％水溶液)(80μL，3当量)处理。搅拌反应混合物30分钟，之后加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(273mg，1.3mmol)。进一步搅拌1小时后蒸发混合物，加盐酸(2M)猝灭，然后加氢氧化钠水溶液(2M)调节pH略呈碱性。混合物用乙醚(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机部分，得到得到无色油状物。用快速色谱纯化[硅胶；97∶3∶0.3(DCM/甲醇/880氨)]得到白色泡沫物，进而溶于乙醚，用戊烷稀释生成白色粉末。1HNMR证实该物质为实施例79与80的50∶50混合物。用HPLC进一步纯化此样品[Magellen C18 15*21.12cm柱，0.2％二乙胺(aq)/乙腈(50∶50)，流速20mL/min]，得到实施例79(保留时间：12.02min，15mg]，和实施例80(保留时间：12.56min，25.6mg)：
实施例79∶15mg，游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.26(6H，s)，3.56(2H，s)，7.08(1H，s)，7.13(1H，d)，7.33(1H，d)，8.16(1H，s)；MSm/z(TS+)469，471(MH+).
实施例80∶25.6mg，盐酸盐：δH(CD3OD，400MHz)2.30(3H，s)，2.88(6H，s)，4.40(2H，brs)，6.80(1H，s)，7.28(2H，d)，7.40(2H，d)，8.14(1H，d)；MS m/z(TS+)437(MH+).
实施例81
3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄腈
将实施例17的产物(2.46g，5.8mmol)与四(三苯膦)合钯(0.538g，0.47mmol)和氰化锌(II)(478mg，4.1mmol)一同溶于DMF(30mL)。搅拌反应混合物，于100℃加热12小时。冷却到室温后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取三次。干燥(MgSO4)合并的有机提取物，蒸发得到一棕色油状物。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/甲醇/880氨(95∶5∶0.5→90∶10∶1)]。所得物质再次进行柱层析[SiO2；乙酸乙酯/甲醇/880氨(95∶5∶0.5)]，得灰白色固体物。此物质进一步用乙酸乙酯/乙醚研制纯化，之后真空干燥得到灰白色固体所需腈化合物(1.2g，64％)；δH(CDCl3，400MHz)2.67(3H，s)，4.24(2H，s)，6.77(1H，d)，7.32(4H，m)，7.58(1H，d)，8.02(1H，s)；MSm/z(TS+)323(MH+).
实施例82-86
按照实施例81所述的制备方法，使用必需的芳基卤化物(碘化物或溴化物)制备系列腈化合物。
实施例 原料  R5   R4   R3  数据
82 实施例12  H   NC-   -CF3 δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，3.48(2H，s)，6.99(2H，d)，7.47(1H，s)，7.48(1H，d)，7.61(2H，d).7.68(1H，d)；MSm/z(TS+)321(MH+).
83 实施例18  NC-   H   -CF3 δH(CDCl3，300MHz)2.28(6H，s)，3.50(2H，s)，6.91(1H.d)，7.05(2H，d)，7.51(1H，d)，7.62(2H，d)，7.87(1H，d)；MSm/z(TS+)321(MH+).
84 实施例16  NC-   H   -OCF3  δH(CDCl3，400MHz)2.30(6H，s)，3.53(2H，s)，6.83(1H，d)，7.00(2H，m)，7.23(2H，m)，7.47(1H，m)，7.83(1H，s)；MSm/z(TS+)337(MH+)
85 实施例9  NC-   H   -SMe  δH(CDCl3，400MHz)2.30(6H，s)，2.50(3H，s)，3.57(2H，s)，6.80(1H，d)，6.95(2H，d)，7.30(2H，d)，7.45(1H，dd)，7.82(1H，d)；MS m/z(TS+)299(MH+)
86 实施例8  H   NC-   -OCF3  δH(CDCl3，300MHz)2.24(6H，s)，3.50(2H，s)，6.93(2H，d)，7.20(2H，d)，7.37-7.48(2H，m)，7.63(1H，d)；MS m/z(TS+)337(MH+)
实施例87
3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苄腈
Figure C0180731700682
标题腈按照实施例81所述的方法由实施例23的溴化物制备；δH(DMSO-D6，300MHz)2.47(3H，s)，2.62(3H，s)，4.25(2H，s)，6.81(1H，d)，7.18(2H，d)，7.40(2H，d)，7.81(1H，dd)，8.06(1H，d)，9.03(2H，br)；MSm/z(TS+)285(MH+).
实施例88
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙腈
在氮气氛围中120℃搅拌由实施例9的溴化物(1.5g，4.26mmol)、三丁基(氰基甲基)甲锡烷[参照M.Kosugi，M.Ishiguro，Y.Negishi，H.Sano，T.Migita，Chem.Lett.，1984，1511-1512制备](2.1g，6.36mmol)、三-邻甲苯膦(78mg，0.26mmol)、二氯二(乙腈)合钯(II)(33mg，0.13mmol)和间二甲苯(20mL)组成的混合物共计16小时。冷却到室温后，真空除去溶剂，残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(97∶3∶0.5)]，得黄色油状所需化合物(895mg，67％)；δH(CDCl3，400MHz)2.27(6H，s)，2.47(3H，s)，3.46(2H，s)，3.74(2H，s)，6.87(3H，m)，7.18(1H，d)，7.25(2H，d)，7.45(1H，s)；MSm/z(TS+)313.
实施例89
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙腈
步骤1.中间体氰基酯的制备
Figure C0180731700692
氮气氛下，120℃加热由实施例16的碘化物(1.03g，2.37mmol)、CuBr(1.70g，11.8mmol)、乙酸α-氰基乙酯(1.337g，11.83mmol)和碳酸钾(3.29g，23.7mmol)在DMSO(30mL)中构成的混合物共计2小时。冷却到室温后，将混合物分配到乙醚与氯化铵饱和水溶液之内。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH(98∶2)]，得到所需中间体氰基酯(410mg，41％)；δH(CDCl3，400MHz)1.27(3H，t)，2.22(6H，s)，3.46(2H，s)，4.23(2H，q)，4.64(1H，br)，6.89(1H，d)，6.92(2H，d)，7.18(2H，d)，7.33(1H，d)，7.60(1H，s)；MS m/z(TS+)423(MH+).
步骤2.酯水解/脱羧生成需要的腈化合物{3-[(二甲氨基)甲基]- 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙腈
向中间体氰基酯(410mg，0.97mmol)的二噁烷(40mL)溶液中加入氢氧化钠(39mg，0.97mmol)，加热回流混合物2小时。冷却到室温后，将反应混合物分配到乙醚与水之内。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH(97∶3)]，得到所需的腈化合物(141mg，41％)；δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，3.43(2H，s)，3.75(2H，s)，6.85-6.97(3H，m)，7.13-7.24(3H，m)，7.46(1H，s)；MS m/z(TS+)351(MH+).
实施例90
4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺
Figure C0180731700701
将实施例82的腈化合物(300mg，0.94mmol)溶于DMSO(2mL)，顺序加入碳酸钾(43mg，0.3mmol)、H2O2(30％，0.2mL)。室温搅拌反应30分钟，之后加水(5mL)稀释，并用乙醚(2×10mL)萃取。合并乙醚层，硫酸镁干燥，蒸发得到一油状物。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]，得到无色固体所需酰胺化合物(258mg，78％)；δH(CDCl3，300MHz)2.24(6H，s)，3.45(2H，s)，5.60-6.00(2H，2xbrs)，6.98(2H，d)，7.44(1H，s)，7.54-7.64(4H，m)；MS m/z(TS+)339(MH+).
实施例91
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺
将实施例85的腈化合物(60mg，0.2mmol)溶于叔丁醇，加入氢氧化钾(45mg，0.8mmol)，在氮气氛围中回流混合物1小时。冷却混合物，加水和乙酸乙酯稀释。分出有机层，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到浅黄色树胶物。用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(95∶5∶1)]，得到白色粉末所需酰胺(39mg，61％)；δH(CDCl3，400MHz)2.30(6H，s)，2.50(3H，s)，3.57(2H，s)，5.60(1H，br)，6.00(1H，br)，6.86(1H，d)，6.92(2H，d)，7.27(2H，d)，7.73(1H，dd)，7.93(1H，s)；MSm/z(TS+)317(MH+).
实施例92
2-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙酰胺
在氮气氛围中，110℃加热实施例88的腈化合物(100mg，0.32mmol)与多磷酸(750mg)的混合物共计75分钟。冷却到室温后，加入氢氧化钠(2M)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(三次)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用快速色谱纯化[DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1→90∶10∶1)]，得到所需的伯酰胺化合物(58mg，55％)；δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，2.45(3H，s)，3.45(2H，s)，3.55(2H，s)，5.63(1H，br)，5.76(1H，br)，6.87(3H，m)，7.15(1H，d)，7.25(2H，d)，7.40(1H，s)；MSm/z(TS+)331(MH+).
实施例93-97
参照实施例90、91或92所述反应，对必需的腈施以适当的水解条件制备系列伯酰胺化合物。
Figure C0180731700721
实施例98
4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺
Figure C0180731700741
将实施例8的溴化物(500mg，1.28mmol)、氯化钯(II)(7mg，0.04mmol)、三苯膦(20mg，0.08mmol)、六甲基二硅氮烷(1.08mL，5.12mmol)和DMPU(5mL)构成的混合物在一氧化碳(100psi压力)下于120℃加热16小时。此时TLC分析显示无变化，故再加入四(三苯膦)合钯(200mg，0.17mmol)和氨基钠(500mg，12.8mmol)，在一氧化碳(100psi压力)下120℃进一步加热反应16小时。加入甲醇，真空浓缩混合物得到一黑色油状物。将其分配到乙酸乙酯和氢氧化钠溶液(1M)之内，有机层用水(3遍)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用硅胶快速色谱反复纯化，得到所需的伯酰胺化合物(33mg，7％)，系浅黄色粉末；δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，3.50(2H，s)，5.50(1H，br)，5.90(1H，br)，6.95(2H，d)，7.17(2H，d)，7.39(1H，s)，7.55(1H，d)，7.58(1H，d)；MSm/z(TS+)355(MH+).
实施例99-100
4-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰 胺(实施例99)和
4-[(二甲氨基)甲基]-N，N-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯 甲酰胺(实施例100)
将实施例8的溴化物(500mg，1.28mmol)连同单甲胺(2M的THF溶液，6.4mL，12.8mmol)、三乙胺(446μL，3.2mmol)和四(三苯膦)合钯(75mg，0.06mmol)一起溶于DMF(10mL)。将反应混合物置于高压弹式反应器内，通入一氧化碳至50psi压力，之后于100℃加热过夜。释放压力，进一步加入钯催化剂(100mg，0.09mmol)和单甲胺THF溶液(3mL，6mmol)。随后通入一氧化碳至100psi压力，于120℃再次加热混合物过夜。释放压力后，进一步加入钯催化剂(130mg，0.1mmol)，在100psi一氧化碳气压下于120℃另加热混合物4小时。为了促使反应完全(根据TLC分析判断)，随后再加入一批钯催化剂(200mg，0.17mmol)和甲胺的THF溶液(6.4mL，12.8mmol)。反应混合物然后在100psi一氧化碳气压下于120℃再加热60小时。最后释压后减压蒸发溶剂，余下一橙色油状物。将此油状物用氢氧化钠(1M)碱化，以乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水(x3)、盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得到橙色油状物。用快速色谱重复纯化[SiO2；MeOH(2.5-5％)/DCM，含0.5％880 NH3]，得到无色油状甲基酰胺化合物，放置后缓慢结晶(105mg，23％)，以及相应的无色油状二甲基酰胺物质(130mg，27％).
实施例99：δH(CDCl3，400MHz)2.26(6H，s)，2.98(3H，d)，3.50(2H，s)，6.00(1H，br)，6.95(2H，d)，7.17(2H，d)，7.33(1H，s)，7.50(1H，d)，7.58(1H，d)；MSm/z(TS+)369(MH+).
实施例100：δH(CDCl3，400MHz)2.27(6H，s)，2.95(3H，br)，3.05(3H，br)，3.47(2H，s)，6.95(2H，d)，6.96(1H，s)，7.15(2H，d)，7.20(1H，d)，7.50(1H，d)；MSm/z(TS+)383(MH+).
实施例101-106
按照和实施例99和100所述反应类似的方式，以必需的溴化物或碘化物为原料制备下面系列单-和二-甲基胺。在每种情况下，反应都是在确保起始原料完全耗尽的温度与压力下使用足够量的催化剂进行。
实施例107
N-{5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-N，N-二甲基胺
Figure C0180731700763
将实施例21的硝基化合物(400mg，1.18mmol)、铁粉(591mg，10.6mmol)和氯化钙(65mg，0.59mmol)在85％含水乙醇(15mL)中的混合物加热回流18小时。冷却反应混合物到室温，通过Celite_过滤，顺序用乙醇和乙酸乙酯充分洗涤。真空除去溶剂，残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得米色固体所需苯胺化合物(299mg，82％)；δH(CDCl3，300MHz)2.20(6H，s)，3.27(2H，s)，3.63(2H，brs)，6.60(1H，dd)，6.80(1H，d)，6.87(1H，d)，6.90(2H，d)，7.50(2H，d)；MSm/z(TS+)310(MH+).
实施例108-109
利用实施例107所述条件由必需的硝基化合物制备系列苯胺化合物。下文给出了这些化合物的数据。
Figure C0180731700771
实施例   原料 R3  数据
108   实施例22 -OCF3 δH(CDCl3，400MHz)2.22(6H，s)，3.30(2H，s)，3.62(2H，br)，6.59(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.83(3H，m)，7.10(2H，d)；MSm/z(TS+)327(MH+)
109  实施例19 -SMe δH(CDCl3，400MHz)2.26(6H，s)，2.44(3H，s)，3.36(2H，s)，3.61(2H，br)，6.58(1H，dd)，6.79(3H，m)，6.87(1H，d)，7.22(2H，m)；MSm/z(TS+)289(MH+)
实施例110
N-{5-(氨甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄基}-N，N-二甲基胺
Figure C0180731700772
室温、氮气氛下，向实施例84的腈化合物(2.40g，7.14mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入氢化铝锂的THF溶液(1M，7.1mL，7.1mmol)，搅拌过夜。再加入一份氢化铝锂的THF溶液(1M，7.1mL，7.1mmol)，加热回流混合物1小时。之后冷却到室温，小心加水猝灭。干燥(MgSO4)混合物，过滤(用THF充分洗涤)，真空浓缩滤液与洗涤液。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(90∶10∶1→84∶14∶2)]，得到淡红色油状所需胺化合物(1.95g，80％)；δH(CDCl3，400MHz)1.73(2H，br)，2.26(6H，s)，3.43(2H，s)，3.87(2H，s)，6.90(3H，m)，7.13(2H，d)，7.20(1H，dd)，7.43(1H，d)；MS m/z(TS+)341(MH+).
实施例111-113
重复实施例110的通用反应由必需的腈前体制备系列胺化合物。
Figure C0180731700781
实施例114
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰 胺
将实施例107的苯胺化合物(295mg，0.95mmol)的THF(10mL)溶液顺序用三乙胺(397μL，2.85mmol)和甲磺酸酐(331mg，1.9mmol)处理，室温搅拌混合物1小时。然后加1M氢氧化钠终止反应，搅拌混合物30分钟，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到棕色油状物。用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(95∶5∶1)]得到无色油状所需甲磺酰胺化合物，放置后结晶得到白色固体物(291mg，79％)；δH(CDCl3，400MHz)2.22(6H，s)，3.05(3H，s)，6.95(2H，d)，6.95(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.58(2H，d)；MSm/z(TS+)389(MH+).
实施例115-120
参照实施例114所述的类似方法，由必需的苯胺或胺制备下面一系列甲磺酰胺。在有些情形下，使用甲磺酰氯代替酸酐和/或使用DCM作为溶剂。
实施例 原料     R4   R5   R3  数据
115 实施例12     H   -CH2NHSO2CH3   -CF3 δH(CDCl3，400MHz)2.14(6H，s)，2.93(3H，s)，3.40(2H，s)，4.34(2H，d)，4.66(1H，brs)，6.95(3H，d)，7.27(1H，d)，7.51(1H，s)，7.56(2H，d)；MS m/z(TS+)403(MH+).
116 实施例108     H   -NHSO2CH3   -OCF3 δH(CDCl3，400MHz)2.26(6H，s)，3.02(3H，s)，3.43(2H，s)，6.91(3H，m)，7.18(3H，m)，7.34(1H，d)；MSm/z(TS+)405(MH+)
117 实施例110     H   -CH2NHSO2CH3   -OCF3 δH(CDCl3，400MHz)2.24(6H，s)，2.92(3H，s)，3.43(2H，s)，4.32(2H，d)，4.65(1H，br)，6.90(3H，m)，7.17(2H，m)，7.25(1H，m)，7.48(1H，s)；MS m/z(TS+)419(MH+)
118b 实施例109     H   -NHSO2CH3   -SMe δH(CD3OD，300MHz)2.48(3H，s)，2.93(6H，s)，3.00(3H，s)，4.83(2H，s)，6.90(1H，d)，7.06(2H，m)，7.31，(1H，dd)，7.37(2H，m)，7.52(1H，d)；MS m/z(TS+)367(MH+)
119a(HCl盐) 实施例111     H   -CH2NHSO2CH3   -SMe δH(d6-DMSO，400MHz)2.46(3H，s)，2.76(6H，d)，2.88(3H，s)，4.13(2H，d)，4.33(2H，d)，6.80(1H，d)，7.06(2H，d)，7.33(2H，d)，7.38(1H，d)，7.57(1H，t)，7.61(1H，s)，10.28(1H，br)：MS m/z(TS+)381(MH+)
120 113     -CH2NHSO2CH3   H   -OCF3 HCl盐：(d6-DMSO，400MHz)2.73(6H，s)，2,81(3H，s)，4.11(2H，d)，4.29(2H，s)，6.91(1H，s)，7.20(3H，m)，7.43(2H，d)，7.60(1H，t)，7.65(1H，d)，10.18(1H，brs)；MS m/z(TS+)419(MH+)
a使用MeSO2Cl(1当量)代替(MeSO2)2O，并且使用DCM作为溶剂。
b使用过量的MeSO2Cl代替(MeSO2)2O，且使用DCM为溶剂。按常规方式后处理后，将粗产物(主要为双-甲磺酸酯)再溶于1，4-二噁烷，用过量的2M NaOH(aq)处理。搅拌过夜后，真空除去溶剂，将残留物分配到饱和NH4Cl(aq)和DCM之内。利用常规方法萃取并纯化。
实施例121
N-{3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰 胺
步骤1.胺的保护
将实施例20的胺化合物(3.08g，9.44mmol)溶于DCM(20mL)，然后加入DMAP(50mg，0.41mmol)和三乙胺(5.26mL，37.8mmol)。冷却溶液到0℃，然后在10分钟内逐滴加入TFAA(2.76mL，18.9mmol)。温热反应物达到室温，进一步搅拌20分钟，之后加甲醇(3mL)猝灭。将猝灭混合物倾入1M盐酸(50mL)中，分出有机层，水层然后用DCM(2×30mL)进一步萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发得到略含杂质的黄色油状所需三氟乙酰胺(4.60g)，未作进一步纯化。这两种酰胺旋转异构体在1HNMR光谱上是清楚可见的。在此仅给出主要的旋转异构体数据；δH(CDCl3，400MHz)3.23(3H，s)，4.79(2H，s)，6.92(1H，d)，7.16(2H，d)，7.70(2H，d)，8.16(1H，dd)，8.23(1H，d)；MS m/z(TS+)440(M+NH4 +).
步骤2.铁还原生成苯胺
将步骤1的油粗品连同氯化钙(471mg，4.24mmol)一起溶于85％含水乙醇(38mL)，加入铁粉(4.75g，85mmol)。加热回流混合物1 8小时，之后冷却到室温。混合物通过arbocel_填料过滤(用DCM充分洗涤)，然后蒸发得到油状物。油状物通过硅胶填料纯化，用DCM/甲醇/880NH3(93∶7∶1)洗脱，继之蒸发得到黄色油状所需苯胺(3.35g)。在1HNMR光谱上可清楚分辨存在两种酰胺旋转异构体，且显示出约90％的物质纯度。在此仅给出主要的旋转异构体数据；δH(CDCl3，400MHz)3.04(3H，s)，4.51(2H，s)，6.66(2H，d)，6.84(1H，dd)，6.92(2H，d)，7.53(2H，d).
步骤3.磺酰胺的生成与水解
将步骤2的油粗品溶于DCM(34mL)，加入三乙胺(9.48mL，68mmol)，接着再逐滴加入甲磺酰氯(2.64mL，34mmol)。进一步搅拌混合物30分钟，之后加氢氧化钠(2M；20mL)猝灭。分出有机相，水层进一步用DCM(2×30mL)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)并蒸发，残余油状物用快速色谱纯化[SiO2；MeOH(0→10％)/DCM]。将所得油状物溶于甲醇(50mL)，用氢氧化钠(2.5g)处理。室温搅拌混合物过夜，之后再回流1小时。冷却到室温后，加乙酸(4mL)酸化混合物，然后加入880氨水(100mL)。分出有机层，水层用DCM(2×50mL)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发得到一橙色油状物。将上述油状物萃取到盐酸(2M)(100mL)内，水层用乙醚(2×50mL)洗涤。通过将所得酸小心加到880氨水(2×50mL)中进行中和，并且用DCM(3×100mL)萃取混合物。干燥(MgSO4)、蒸发后，残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]，得到所需磺酰胺化合物固体(330mg，10％)，进一步用乙醚/戊烷研制纯化得到膏粉状所需磺酰胺化合物(250mg)；δH(CDCl3，400MHz)2.43(3H，s)，3.02(3H，s)，3.71(2H，s)，6.93(1H，d)，6.94(2H，d)，7.18(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.57(2H，d)；MSm/z(TS+)375(MH+).
实施例122
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-N-(2- 羟基乙基)甲磺酰胺
在乙腈(2mL)中加热回流实施例114的甲磺酰胺化合物(131mg，0.34mmol)、2-溴乙醇(36μL，0.51mmol)与碳酸钾(70mg，0.51mmol)。1.5小时后加入另一份2-溴乙醇(20μL，0.28mmol)，继续回流2.5小时。冷却到室温后，蒸发混合物得一黄色油状物。混合物用快速色谱纯化，除回收到起始原料(实施例67的甲磺酰胺)(19.4mg，15％)外，还得到无色油状所需的羟乙基磺酰胺化合物(28mg，19％)和混合部分(58mg)。所要化合物：δH(CDCl3，400MHz)2.23(6H，s)，3.00(3H，s)，3.43(2H，s)，3.70(2H，t)，3.85(2H，t)，6.95(1H，d)，7.00(2H，dd)，7.28(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.59(2H，d)；MS m/z(TS+)433(MH+).
实施例123
N-{3-(氨甲基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-(2-羟基乙基)- 甲磺酰胺
氮气氛下，向制备例66所得的腈化合物(1.9g，5.02mmol)的THF(40mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1MTHF溶液，7.5mL，7.5mmol)，加热回流混合物20小时。TLC分析显示仍剩余有起始原料，故再加入一份硼烷-四氢呋喃复合物(1MTHF溶液，7.5mL，7.5mmol)，继续回流2小时。冷却到室温后，加入盐酸(6M；10mL)，加热回流混合物1小时。再次冷却混合物，用氢氧化钠(2M)碱化，以乙酸乙酯(100mL)萃取。盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物吸收到乙酸乙酯(50mL)中，用盐酸(2M)(50mL+2×25mL)萃取。合并的含水提取物用氢氧化钠(5M)(50mL)碱化，再以DCM(3×40mL)萃取，干燥(MgSO4)有机萃取物，进而蒸发。残留物通过柱层析纯化[SiO2；DCM/甲醇/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，2.97(3H，s)，3.67(2H，t)，3.79(2H，m)，3.88(2H，s)，6.78(1H，d)，6.91(2H，d)，7.15(1H，dd)，7.23(2H，d)，7.39(1H，d)；MS m/z(TS+)383(MH+).
实施例124
N-{3-(氨甲基)-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺 酰胺
Figure C0180731700841
标题化合物应用实施例123所述方法由制备例64的腈制备；δH(CDCl3，400MHz)2.48(3H，s)，3.01(3H，s)，3.87(2H，s)，6.93(1H，d)，7.05(1H，d)，7.17(1H，d)，7.27(1H，obs)，7.30(1H，s)，7.39(1H)；MSm/z(TS+)407(MH+).
实施例125
N-{3-(氨甲基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
氮气氛下，向制备例62所得腈(1.01g，3.02mmol)在THF(30mL)中的溶液内加入氢化铝锂(1MTHF溶液，6mL，6mmol)，加热回流混合物3小时。冷却到室温后，小心加氢氧化钠(2M；2mL)终止反应。干燥(MgSO4)反应混合物，过滤、真空浓缩。残留物通过柱层析纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，得灰白色粉末(805mg，79％)；δH(DMSO-D6，400MHz)2.39(3H，s)，2.47(3H，s)，2.93(3H，s)，3.58(2H，s)，6.82(3H，m)，7.02(1H，dd)，7.21(2H，d)，7.35(1H，d)；MS m/z(TS+)339(MH+).
实施例126
N-{3-(氨甲基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
氮气氛下，向制备例65的腈(2.75g，7.89mmol)在THF(50mL)中的溶液内加入氢化铝锂(1MTHF溶液，15mL，15mmol)，加热回流混合物2小时。冷却到室温后，小心加氢氧化钠(2M；3mL)终止反应。搅拌10分钟后，干燥(MgSO4)反应混合物，过滤、真空浓缩。残留物通过多次柱层析纯化[SiO2；DCM/(10％880氨/甲醇)94∶6]，得油状产物(783mg，28％)；取部分样品溶于DCM，通过加入1M乙醚合HCl而转化为盐酸盐。除去溶剂，真空干燥得到灰白色泡沫体；δH(DMSO-D6，400MHz)2.44(3H，s)，2.95(3H，s)，3.16(3H，s)，4.04(2H，q)，6.74(1H，d)，7.04(2H，d)，7.31(3H，m)，7.60(1H，s)，8.30(3H，br)；MSm/z(ES+)353(MH+).
实施例127
N-{3-(氨甲基)-4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
使用制备例63的产物重复实施例126的方法，得到标题胺；δH(CDCl6，400MHz)2.33(3H，s)，2.94(3H，s)，3.78(3H，s)，3.93(2H，s)，6.50(1H，dd)，6.6 7(1H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.33(1H，d).
实施例128
N-{3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
0℃下，向五氟苯酚(240mg，1.30mmol)的乙醚(5mL)溶液中顺序加入甲酸(55μL，1.46mmol)、二环己基碳二亚胺(270mg，1.31mmol)。0℃搅拌混合物15分钟，继之在室温下搅拌2小时，然后过滤，残留物用乙醚洗涤。将此甲酸五氟苯酯的醚溶液加到实施例125得到的胺(221mg，0.65mmol)在DCM(7mL)中的悬浮液内，室温搅拌混合物18小时，之后加DCM(40mL)稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)洗涤。干燥有机层，蒸发得到甲酰胺粗品，该产物无需进一步纯化直接使用。将甲酰胺粗品(0.65mmol)溶于干燥THF(10mL)，加入硼烷-四氢呋喃复合物(1MTHF溶液，2mL，2mmol)，加热回流混合物1.5小时。冷却到室温后，加入盐酸(6M；5mL)，搅拌混合物15分钟，之后用碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)中和。含水混合物用DCM(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)有机萃取物，蒸发。残留物通过柱层析纯化[SiO2；EtOAc/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5逐渐增加极性至90∶9∶1)]，得无色油状产物。将其溶于DCM(5mL)，通过加入1M乙醚合氯化氢而转化为盐酸盐。除去溶剂，真空干燥得灰白色泡沫体(218mg，86％)；δH(CD3OD，300MHz)2.48(3H，s)，2.77(3H，s)，2.99(3H，s)，4.28(2H，s)，6.87(1H，d)，7.06(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.35(2H，d)，7.49(1H，d)；MSm/z(ES+)353(MH+).
实施例129-131
参照实施例128所述方法，使用必需的伯胺制备实施例129-131。
Figure C0180731700871
实施例132
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-(2-羟 基乙基)甲磺酰胺
Figure C0180731700873
向实施例123的胺(450mg，1.18mmol)在DCM(15mL)和THF(5mL)中的溶液内加入甲醛(37％水溶液，600μL，7.39mmol)，搅拌混合物15分钟，之后在15分钟内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.72mmol)。搅拌混合物18小时，然后倒入碳酸钾水溶液(10％；50mL)中，用DCM(2×30mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层并且蒸发，残留物通过柱层析纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(90∶9∶1)]，得油状产物。将其溶于DCM，通过加1M乙醚合氢氯酸而转化为盐酸盐。除去溶剂，真空干燥得到灰白色泡沫状物质(362mg，69％)；δH(CDCl3，400MHz)2.50(3H，s)，2.86(6H，d)，3.12(3H，s)，3.70(2H，m)，3.84(2H，m)，4.31(2H，d)，6.82(1H，d)，6.96(2H，d)，7.30(2H，d)，7.41(1H，dd)，8.18(1H，d)，12.5(1H，br)；MS m/z(ES+)411(MH+).
实施例133-136
参照实施例132所述方法，使用必需的伯胺制备下面的实施例化合物。
Figure C0180731700881
Figure C0180731700882
实施例137
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-甲氧基 乙磺酰胺
Figure C0180731700891
将实施例109的苯胺(350mg，1.08mmol)溶于DCM(10mL)，用4，4-二甲基氨基吡啶(132mg，1.08mmol)、三乙胺(0.68mL，4.86mmol)和2-(甲氧基)乙磺酰氯[参照EPO446845制备]处理。室温搅拌反应混合物过夜。蒸发混合物以除去挥发物，残留物用氢氧化钠(2M；5mL)和二噁烷(5mL)处理。搅拌混合物3小时，然后再次蒸发除去大部分二噁烷。含水残留物用二氯甲烷(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH(95∶5→90∶10)]，得到标题化合物，后者以盐酸盐形式分离得到(20mg，4％)；盐酸盐：δH(CD3OD，400MHz)2.44(3H，s)，2.88(6H，s)，3.28(3H，s)，3.30(2H，t)，3.74(2H，t)，4.38(2H，s)，6.85(1H，d)，7.02(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.31(2H，d)，7.48(1H，d)；MS m/z(ES+)411(MH+).
实施例138
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺
标题化合物参照实施例114所述的通法使用实施例109的苯胺制备，其中使用乙磺酰氯代替甲磺酰氯。HCl盐：δH(d6-DMSO，300MHz)1.20(3H，t)，2.47(3H，s)，2.75(6H，s)，4.30(1H，brs)，6.85(1H，d)，7.06(2H，d)，7.22(1H，dt)，7.37(2H，d)，7.53(1H，m)，9.84(1H，s)，10.50(1H，brs)；MSm/z(ES+)381(MH+).
实施例139
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-丙磺酰 胺
Figure C0180731700901
标题化合物参照实施例114所述的通法使用实施例109的苯胺制备，其中使用2-丙基磺酰氯代替甲磺酰氯。HCl盐：δH(d6-DMSO，400MHz)1.23(6H，)，2.45(3H，s)，2.73(6H，s)，3.33(1H，m)，4.28(2H，d)，6.87(1H，d)，7.04(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.54(1H，d)，9.83(1H，s)，10.30(1H，brs)；MSm/z(ES+)395(MH+).
实施例140
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-(三氟)甲 磺酰胺
Figure C0180731700902
将实施例109的苯胺(300mg，0.9mmol)溶于DCM(10mL)，0℃下用三氟甲磺酸酐(169μL，1.02mmol)处理。在此温度下搅拌化合物3小时，然后蒸除溶剂。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH(100∶0→90∶10)]，得到黄色固体物。用DCM研制得白色固体标题化合物(80mg，21％)；游离碱：δH(d6-DMSO，400MHz)2.40(3H，s)，2.70(6H，s)，4.10(2H，s)，6.67(1H，d)，6.89(2H，d)，7.00(1H，dd)，7.09(1H，s)，7.24(2H，d)，9.33(1H，brs)；MSm/z(TS+)421(MH+).
实施例141
N，N-二甲基-N-{5-(甲硫基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄基}胺
Figure C0180731700911
氮气氛下，100℃搅拌实施例7的溴化物(1.6g，4.1mmol)与四(三苯膦)合钯(237mg，0.21mmol)在DMSO(40mL)中的溶液共计90分钟。一次性加入甲硫醇钠(575mg，8.2mmol)，100℃搅拌反应64小时。冷却到室温后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取(四遍)。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，真空浓缩。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(97∶3∶0.5→93∶7∶1)]。合并相关馏分，用快速色谱再次纯化[SiO2；乙酸乙酯/甲醇/880氨(96∶4∶0.4)]，得到所需的硫醚化合物(930mg，63％)；δH(CDCl3，400MHz)2.24(6H，s)，2.49(3H，s)，3.39(2H，s)，6.87(3H，m)，7.14(3H，m)，7.42(1H，s)；MSm/z(TS+)358(MH+).
实施例142-144
在类似条件下使用必需的溴化物或碘化物重复实施例141所述反应，制备系列硫醚。这些化合物的数据汇集如下。
Figure C0180731700921
实施例 原料  R5  R4 R3 1H NMR数据
142 实施例8  H  -SMe -OCF3 δH(CDCl3，400MHz)2.23(6H，s)，2.42(3H，s)，3.39(2H，s)，6.79(1H，s)，6.90(2H，d)，7.05(2H，d)，7.15(2H，d)，7.39(1H，d)；358(MH+)
143 实施例18  MeS-  H -CF3 δH(CDCl3，400MHz)2.06(6H，s)，2.50(3H，s)，3.36(2H，s)，6.90(1H，d)，6.93(2H，d)，7.17(1H，d)，7.44(1H，s)，7.53(2H，d)；MS m/z(ES+)342(MH+).
144 实施例12  H  EtS- -CF3 δH(CDCl3，400MHz)1.29(3H，t)，2.22(6H，s)，2.89(2H，q)，3.33(2H，s)，6.90(1H，s)，6.95(2H，d)，7.14(1H，d)，7.41(1H，d)，7.56(2H，d)；MSm/z (TS+)356(MH+).
实施例145-146
N，N-二甲基-N-{5-(甲磺酰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄基} 胺(实施例145)和
N，N-二甲基-N-{5-(甲亚磺酰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄 基}胺(实施例146)
Figure C0180731700922
0℃下，向实施例141化合物(900mg，2.52mmol)在THF(4mL)、异丙醇(20mL)和水(2mL)中的溶液内加入Oxone_(1.54g，2.50mmol)。混合物在0-5℃下搅拌15分钟，然后在25分钟内温热到室温，用氢氧化钠(2M)猝灭。含水混合物用乙酸乙酯萃取(三次)，合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/甲醇/880氨(97∶3∶0.5→93∶7∶1)]，得到两个主要产物。合并含有快速流动产物的馏分，用快速色谱再次纯化[SiO2；乙酸乙酯/甲醇/880氨(96∶4∶0.4)]，得实施例145的砜(473mg，48％)，为无色固体物；δH(CDCl3，400MHz)2.30(6H，s)，3.07(3H，s)，3.58(2H，s)，6.92(1H，d)，7.02(2H，m)，7.25(2H，m)，7.78(1H，dd)，8.12(1H，d)；MSm/z(TS+)390(MH+).
合并含有慢速流动产物的馏分，用快速色谱再次纯化[SiO2；EtOAc/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到实施例146的亚砜(64mg，7％)，为无色油状物；δH(CDCl3，400MHz)2.29(6H，s)，2.76(3H，s)，3.56(2H，s)，6.99(3H，m)，7.20(2H，m)，7.57(1H，dd)，7.78(1H，d)；MSm/z(TS+)374(MH+).
实施例147-148
重复实施例145和146的反应，使用相应的硫醚制备实施例147和148的亚砜化合物。
实施例 原料   R5   R4   R3  数据
147 实施例143   -SOMe   H   CF3 δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，2.75(3H，s)；3.49(2H，s)，7.01(2H，d)，7.06(1H，d)，7.57-7.60(3H，m)，7.80(1H，s)；MSm/z(TS+)358(MH+).
148 实施例144   H   -SOEt   CF3 δH(CDCl3，400MHz)1.16-1.20(3H，m)，2.25(6H，s)，2.63(1H，dq)，2.87(1H，dq)，3.43-3.49(2H，m)，6.98(2H，d)，7.23(1H，s)，7.38(1H，d)，7.57(2H，d)，7.68(1H，d)；MS m/z(TS+)372(MH+).
实施例149
N，N-二甲基-N-{4-(甲亚磺酰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄 基}胺
Figure C0180731700941
0℃、氮气氛下，向实施例142的硫醚化合物(240mg，0.67mmol)的TFA(2mL)溶液中逐滴加入过氧化氢(30％，76μL，0.67mmol)。0℃搅拌30分钟后，反应混合物加水稀释，小心用片状氢氧化钠碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(97∶2.5∶0.5→95∶5∶0.5)]，得到无色油状所需亚砜化合物(142mg，57％)；δH(CDCl3，400MHz)2.27(6H，s)，2.70(3H，s)，3.50(2H，s)，6.95(2H，d)，7.19(2H，d)，7.21(1H，s)，7.37(1H，d)，7.67(1H，d)；MSm/z(TS+)374(MH+).
实施例150
N，N-二甲基-N-{4-(甲磺酰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄基} 胺
Figure C0180731700942
0℃、氮气氛下，向实施例142的硫醚化合物(252mg，0.71mmol)的TFA(2mL)溶液中逐滴加入过氧化氢(30％，160μL，1.41mmol)。0℃搅拌60分钟，接着在室温下再搅拌30分钟，之后加入另一份过氧化氢(80mL，0.71mmol)，在室温下另行搅拌混合物6小时。加氢氧化钠水溶液(1M)稀释反应混合物，接着小心用片状氢氧化钠碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(99∶1∶0.5→98∶2∶0.5)]，得到无色油状所需砜化合物(183mg，67％)；δH(CDCl3，400MHz)2.30(6H，s)，3.00(3H，s)，3.55(2H，s)，6.97(2H，d)，7.20(2H，d)，7.42(1H，s)，7.70(1H，s)，7.78(1H，d)，390(MH+).
实施例151
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯
将实施例18的碘化物(2.0g，4.75mmol)溶于甲醇(30mL)，用三乙胺(0.98mL，7.04mmol)和四(三苯膦)合钯(0.28g，0.25mmol)处理。反应混合物置于一氧化碳(100psi)气氛中，在搅拌下加热到80℃。6小时后，释去压力，冷却反应混合物到室温。混合物用盐水稀释，继而以乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥和蒸发后，得到橙色固体物。快速色谱纯化[SiO2；MeOH/880 NH3；(10∶1)(1→3％)/DCM]，得到橙色油状所需酯化合物(1.66g，99％)；δH(CDCl3，400MHz)2.27(6H，s)，3.49(2H，s)，3.91(3H，s)，6.83(1H，d)，7.03(2H，d)，7.60(2H，d)，7.93(1H，dd)，8.19(1H，d)；MS m/z(TS+)354(MH+).
实施例152
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸甲酯
Figure C0180731700952
按照类似方法使用实施例9的溴化物重复实施例151的反应，得到标题酯。游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.47(9H，s)，3.78(2H，s)，3.87(3H，s)，6.80(1H，d)，6.95(2H，d)，7.26(2H，d)，7.88(1H，d)，8.17(1H，d)；MSm/z(TS+)354(MH+).
实施例153
3-[(甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸甲酯
标题酯使用实施例151所述方法由实施例23的溴化物制备。δH(CDCl3，400MHz)2.46(3H，s)，2.49(3H，s)，3.86(2H，s)，3.89(3H，s)，6.79(1H，d)，6.95(2H，d)，7.29(2H，d)，7.86(1H，dd)，8.07(1H，d)；MSm/z(TS+)318(MH+).
实施例154
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲醇
室温、氮气氛下，向实施例151的酯化合物(1.66g，4.7mmol)在THF(25ml)中的搅拌溶液内逐滴加入氢化铝锂的THF溶液(1M，7mL，7mmol)。搅拌混合物3小时，然后用乙醚(100mL)稀释，小心加氢氧化钠(2M)(约1mL)猝灭。搅拌混合物10分钟，之后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残留物用快速色谱纯化{SiO2；[(MeOH/880 NH3)9∶1]/DCM(2％→4％)]，得到所需醇化合物(0.7g，48％)；实施例90：
δH(CDCl3，400MHz)2.13(6H，s)，3.39(2H，s)，4.70(2H，s)，6.93-6.98(3H，m)，7.30(1H，d)，7.52-7.56(3H，m)；MS m/z(TS+)326(MH+).
实施例155
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲醇
使用实施例152的酯化合物重复实施例154的反应，产生标题醇：
游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.06(6H，s)，2.43(3H，s)，4.30(2H，d)，4.47(2H，s)，6.80(1H，d)，7.03(2H，d)，7.31(2H，d)，7.34(1H，m)，7.60(1H，d)；MS m/z(ES+)304(MH+)
实施例156
{3-[(甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲醇
Figure C0180731700972
应用实施例154所述方法由实施例153的酯制备标题醇。δH(DMSO-D8，400MHz)2.45(3H，s)，2.57(3H，s)，415(2H，s)，4.47(2H，s)，5.26(1H，br)，6.78(1H，d)，7.01(2H，d)，7.33(3H，m)，7.54(1H，s)，8.86(2H， br)；MSm/z(ES+)290(MH+).
实施例157
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}甲醇
Figure C0180731700973
步骤1.醛的制备
0℃、氮气氛下，向搅拌着的氢化铝锂(745mg，19.6mmol)的THF(100mL)浆状液内逐滴加入实施例84化合物(2.2g，6.54mmol)的THF(50mL)溶液。0℃搅拌混合物2小时，然后温热到室温，加氢氧化钠水溶液(2M)猝灭。干燥(MgSO4)所得混合物，过滤、真空浓缩。残留物通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(99∶5∶1→93∶7∶1)]，得到所需醛(730mg，33％)，系黄色油状物；δH(CDCl3，400MHz)2.30(6H，s)，3.57(2H，s)，6.88(1H，d)，7.02(2H，m)，7.21(2H，m)，7.73(1H，dd)，8.01(1H，d)，9.951H，s)；MS m/z (TS+)340(MH+).
步骤2.还原中间体醛生成所需醇
向中间体醛(720mg，2.12mmol)在MeOH(20mL)和水(1mL)中的溶液内加入硼氢化钠(80mg，2.11mmol)，室温搅拌混合物4小时。加入盐酸(2M)终止反应，用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液，真空浓缩。残留物通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(99∶5∶1→93∶7∶1)]，得到所需的油状醇化合物(140mg，19％)；δH(CDCl3，400MHz)2.08(1H，br)，2.29(6H，s)，3.49(2H，s)，4.70(2H，s)，6.91(3H，m)，7.16(2H，m)，7.27(1H，m)，7.52(1H，s)；m/z 342(MH+).
实施例158
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸
将实施例152制得的酯(5.22g，15.8mmol)溶于THF(60mL)，用氢氧化锂水溶液(1M，63.1mmol)处理，加热回流过夜。反应物用盐酸(2M)中和，进而以DCM萃取。干燥(MgSO4)有机萃取物，蒸发得到白色泡沫形式的标题羧酸(4.80g，95％)；δH(CD3OD，400MHz)2.48(3H，s)，2.56(6H，s)，3.94(2H，s)，6.80(1H，d)，7.00(2H，d)，7.33(2H，d)，7.94(1H，d)，8.09(1H，s)；MS m/z(ES+)318(MH+).
实施例159
3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺
将实施例158的产物(480mg，1.51mmol)、WSCDI(377mg，2mmol)、HOBt.H2O(255mg，1.55mmol)和三乙胺(0.53mL，3.78mmol)溶于DCM(0.03M)。搅拌30分钟后，加入MeNH2(冷凝态，2mL)，进一步搅拌混合物12小时。然后蒸发混合物，将残留物分配到乙酸乙酯与水之间。分出有机层，水层用乙酸乙酯再萃取三遍。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到黄色油状物，进而通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]。分离得到其盐酸盐形式的所需标题酰胺(285mg，63％)；游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.12(6H，s)，2.41(3H，s)，2.92(3H，d)，3.46(3H，s)，6.78(1H，brd)，6.84(2H，d)，7.20(2H，d)，7.63(1H，dd)，7.82(1H，d)；MS m/z(ES+)331(MH+)
实施例160-168
按照实施例159的类似方法，利用实施例158的羧酸和适当胺制备下列酰胺。
实施例169
4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺
Figure C0180731701011
将制备例53的Boc-保护胺(280mg，0.65mmol)溶于DCM(10mL)，冷却溶液到0℃。向溶液中通氯化氢气体15分钟，然后蒸发溶液至干。残留物顺序用DCM/乙酸乙酯(1∶1)、乙醚共蒸发数次，得到白色固体产物，进而真空干燥(240mg，约100％)；盐酸盐：δH(CD3OD，400MHz)2.37(3H，s)，2.77(3H，s)，3.82(3H，s)，4.35(2H，s)，6.73(1H，dd)，6.80(1H，d)，6.84(1H，d)，7.36(1H，d)，7.86(1H，dd)，8.03(1H，d)；MS m/z(TS+)333(MH+).
实施例170-176
按照实施例169的类似方法，使用必需的Boc-保护胺制备下面的系列酰胺。
Figure C0180731701012
实施例177
3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-苯 甲酰胺
Figure C0180731701022
用氢氯酸(4M)的二噁烷溶液(5mL)处理制备例46的Boc-保护胺(396mg，0.842mmol)，搅拌1.5小时。蒸除溶剂，残留物加饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用DCM(4×10mL)萃取。合并的有机萃取物以盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)、蒸发得到一黄色油状物。快速层析纯化此油状物[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]，得白色泡沫状标题酰胺(208mg，66％)。游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.45(3H，s)，2.51(3H，s)，3.82(2H，s)，6.84(1H，d)，7.10(1H，d)，7.31(1H，s)，7.40(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.91(1H，s)；MS m/z(TS+)371(MH+).
实施例178
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)-苯氧基]苯 甲酰胺
将实施例177制得的酰胺(105mg，0.28mmol)悬浮于DCM(3mL)，用甲醛(37％水溶液，35μL，0.425mmol)处理。搅拌混合物30分钟(在此阶段完全溶解)，然后用三(乙酰氧基)硼氢化钠(120mg，0.567mmol)处理。搅拌反应物过夜，然后加水(5mL)稀释，用880氨水(1mL)碱化，进而以DCM(3×10mL)萃取。合并有机萃取物，盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色固体。快速色谱纯化[SiO2；DCM，MeOH，880 NH3(95∶5∶0.5)]得到白色粉末状标题酰胺(85mg，78％)；游离碱：
δH(CDCl3，400MHz)2.24(6H，s)，2.46(3H；s)，3.50(2H，s)，5.47-6.15(2H，brm)，6.85(1H，d)，7.03(1H，d)，7.23(1H，s)，7.35(1H，d)，7.71(1H，d)，7.90(1H，s)；MS m/z(TS +)385(MH+)
实施例179-180
按照与实施例178类似的方法，使用必需的仲胺制备下列酰胺。
实施例 原料  R6   (R3)n 数据
179 实施例169  H   3-OMe，4-SMe δH(CD3OD，400MHz)2.41(3H，s)，2.97(6H，s)，3.86(3H，s)，4.54(2H，s)，6.77(1H，dd)，6.85(1H，d)，6.91(1H，d)，7.28(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.10(1H，d)；MSm/z(TS+)347(MH+)
180 实施例176  Me   3-OMe，4-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，2.87(6H，s)，3.00(3H，d)，3.85(3H，s)，4.35(2H，s)，6.56(2H，m)，6.88(1H，d)，7.16(1H，d)，7.58(1H，brd)，7.94(1H，dd)，8.61(1H，d)；MS m/z(TS+)361(MH+)
实施例181和182
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄 基]胺(实施例181)和
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄 基]胺(实施例182)
Figure C0180731701041
混合实施例23的溴化物(2.0g，6mmol)与铜粉(378mg，6mmol)、1，2，3-三唑(约5g，过量)和碳酸钾(828mg，6mmol)，在160℃下一同加热48小时。冷却到室温后，将反应混合物分配到氢氧化钠(3M)与乙酸乙酯之间。分出有机层，用氢氧化钠(3M)(3x)、水和盐水洗涤，之后干燥(MgSO4)并蒸发。用快速色谱纯化所得残留物[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(97.5∶2.5∶0.25)]，分别得到实施例181的1-取代三唑衍生物和实施例182的2-取代异构体化合物。通过用乙醚合氢氯酸(1M溶液，过量)处理，沉淀出各自的盐酸盐。
实施例181(单盐酸盐)(270mg，13％)：δH(d6-DMSO，400MHz)2.50[3H，s(obsc.)]，2.64(3H，t)，4.27(2H，t)，6.97(1H，d)，7.14(2H，d)，7.36(2H，d)，7.87(1H，dd)，7.99(1H，s)，8.26(1H，d)，8.76(1H，s)，9.16(2H，brs)；MS m/z(TS+)327(MH+).
实施例182(二盐酸盐)(400mg，13％)：δH(CDCl3，400MHz)2.50(3H，s)，2.67(3H，brs)，4.18(2H，brs)，6.95(1H，d)，7.15(2H，d)，7.27(2H，d)，7.74(2H，s)，7.96(1H，dd)，8.35(1H，d)，9.92(2H，brs)；MS m/z(TS+)327(MH+).
实施例183
N，N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基) 苄基]胺
将实施例182的三唑衍生物盐酸盐(400mg，1.1mmol)悬浮于DCM(30mL)中，顺序加入甲醛(37％水溶液)(约0.2mL，约5.5mmol)、三(乙酰氧基)硼氢化钠(1.16g，5.5mmol)。室温搅拌反应混合物1小时，然后分配到氢氧化钠(3M)和DCM中。分出有机层，水层用DCM(4x)进一步萃取。合并有机萃取物，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到无色油状标题化合物(290mg，70％)；δH(CDCl3，400MHz)，2.44(3H，s)，2.49(6H，s)，3.75(2H，brs)，6.93(2H，d)，6.98(1H，d)，7.26(2H，d)，7.80(2H，s)，7.85(1H，dd)，8.26(1H，d)；MS m/z(TS+)341(MH+).
实施例184
N，N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基) 苄基]-胺
按照制备实施例183化合物所用的类似方法，由实施例181的产物制备标题化合物(108mg，52％)；
δH(CDCl3，400 MHz)2.18(6H，s)，2.44(3H，s)，3.48(2H，brs)，6.97(2H，d)，7.06(1H，d)，7.29(2H，d)，7.76(1H，d)，7.97(2H，d)，8.80(1H，s)，MS m/z(TS+)341(MH+).
实施例185
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-咪唑-1-基)苄基]-N-甲基胺
Figure C0180731701061
混合实施例23制备的芳基溴衍生物(2g，6mmol)与咪唑(5g，73.5mmol)、铜粉(381mg，6mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，并于160℃加热混合物3小时。冷却到室温后，将混合物分配到氢氧化钠水溶液(3M)与乙酸乙酯之间。分出有机层，用氢氧化钠水溶液(3次)、水(3次)、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到标题化合物，进而按标准方法以其二盐酸盐形式进行分离(57mg，2％)；二盐酸盐：
δH(d6-DMSO，400MHz)2.49(3H，s)，2.61(3H，s)，4.26(2H，s)，6.96(1H，d)，7.14(2H，d)，7.36(1H，dd)，7.84(1H，s)，8.21(1H，s)，8.28(1H，s)，9.56(3H，brs)；MS m/z (TS+)326(MH+)
实施例186
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-咪唑-1-基)苄基]-N，N-二甲基胺
Figure C0180731701062
应用实施例185所述方法，由实施例9的芳基溴制备标题化合物；二盐酸盐：δH(CD3OD，400MHz)2.51(3H，s)，3.00(6H，s)，4.60(2H，s)，7.06(1H，d)，7.17(2H，d)，7.41(2H，d)，7.77(3H，m)，8.11(2H，d)，9.47(1H，s)；MS m/z(TS+)340(MH+)
实施例187
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄 基]胺
应用实施例181/182所述方法，由实施例23的芳基溴制备标题化合物；二盐酸盐：δH(d6-DMSO，400MHz)2.50(3H，s)，2.62(3H，s)，4.27(2H，s)，6.95(1H，d)，7.14(2H，d)，7.36(2H，d)，7.85(1H，d)，8.21(1H，s)，8.27(1H，s)，9.26(3H，brs)；MS m/z(TS+)327(MH+)
实施例188
N，N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基) 苄基]胺
Figure C0180731701072
应用实施例183所述的还原甲基化方法，由实施例187的仲胺制备标题化合物；游离碱：
δH(CDC3，400MHz)2.30(6H，s)，2.48(3H，s)，3.54(2H，s)，6.91(2H，d)，6.97(1H，d)，7.27(2H，d)，7.52(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.10(1H，s)，8.54(1H，s)；MS m/z(T S+)341(MH+)
实施例189
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苄基]-N，N- 二甲基胺
Figure C0180731701081
在甲苯(10mL)中混合实施例109的苯胺(500mg，1.7mol)、N’-[(二甲氨基)亚甲基]-N，N-二甲基亚肼基甲酰胺(590mg，4.15mmol)[参照Bartlett等，J.Chem.Soc.(C)，1967，1664制备]和对-甲苯磺酸(394mg，2mmol)，加热回流2天。冷却混合物到室温，用碳酸氢钠饱和水溶液处理，然后加乙酸乙酯稀释。分出有机层，盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。残留物通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(90∶10∶1)]，得到需要的三唑衍生物(100mg，17％)；δH(CDCl3，400MHz)2.29(6H，s)，2.48(3H，s)，3.54(2H，s)，6.92(2H，d)，6.95(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.29(2H，d)，7.46(2H，s)；MS m/z(TS+)341(MH+)
实施例190
N-{5-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄基}-N- 甲基胺
混合铜粉(1.53g，24mmol)、碳酸钾(6.08g，mmol)与3-氨基吡唑，加热到50℃形成一熔融物。加入碘(51mg，0.2mmol)，搅拌混合物20分钟，然后加入制备例39制备的芳基溴(8.77g，20mmol)。10分钟后，加热反应混合物到140℃反应9小时。待冷却到室温后，将混合物分配到乙二胺四乙酸(EDTA)饱和水溶液与乙酸乙酯中(各70mL)，搅拌混合物4小时。混合物进一步用EDTA的饱和水溶液和乙酸乙酯(各1000mL)稀释。分出乙酸乙酯层，盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物通过快速色谱纯化{SiO2；[MeOH 880 NH3(1∶9)]/DCM(1→10％)}，得到棕色油状标题化合物，在真空下放置后固化(1.52g，22％)；
δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，2.52(3H，s)，3.77(4H，brs)，5.80(1H，s)；6.86(3H，m)，7.25(2H，d)，7.39(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.63(1H，s).
实施例191
N-{5-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄基}- N，N-二甲基胺
(i) 甲酰胺的制备
0℃下，向五氟苯酚(642mg，3.49mmol)的乙醚(5mL)溶液中加入甲酸(145μL，3.84mmol)，接着加入二环己基碳二亚胺(722mg，3.49mmol)。混合物于0℃搅拌15分钟，然后室温搅拌1小时，之后过滤，残留物用乙醚洗涤。蒸发甲酸五氟苯酯的乙醚溶液至干，残渣再溶于DCM(8mL)，并加到实施例190的氨基吡唑(1.08g，3.17mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物然后用DCM和碳酸钾水溶液(10％；各50mL)稀释。分出有机层，干燥(MgSO4)，蒸发至干。残留物通过快速色谱纯化{SiO2；[MeOH 880 NH3(1∶9)]/DCM(1→1.5％)}，得到中间体甲酰胺(770mg，66％)；δH(CDCl3，400MHz，两个明显可见的旋转异构体)2.47(3H，s)，2.80(3H，s)，2.88[3H，s(次要旋转异构体)]，4.41(2H，s)，4.56[2H，s(次要异构体)]，5.79[1H，d(次要旋转异构体)]，5.81(1H，d)，6.83-6.92(4H，m)，7.36-7.46(1H，m)，7.46(1H，s)，7.59(1H，d)，8.11[1H，s(次要旋转异构体)]，8.22(1H，s)；MSm/z(TS+)369(MH+).
(II) 还原成叔胺
将步骤(i)的甲酰胺(770mg，2.09mmol)溶于THF(21mL)，室温下用硼烷-四氢呋喃复合物(1M四氢呋喃溶液，6.27mL，6.27mmol)。加热回流反应混合物2小时，之后冷却到室温，小心加入盐酸(6M；15mL)猝灭。混合物然后再加热到80℃保持30分钟，之后再冷却到室温。加氢氧化钠(2M，50mL)调节混合物呈碱性，然后用DCM(70mL)萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。残留物通过快速色谱纯化{SiO2；[MeO/880 NH3(9∶1)]/DCM(1→5％)}，得到标题化合物固体(100mg，收率13％)；
δH(CDCl3，400MHz)2.22(6H，s)，2.42(3H，s)，2.42(2H，s)，3.76(2H，brs)，5.80(1H，d)，6.82(2H，d)，6.91(1H，d)，7.21(2H，d)，7.41(1H，dd)，7.63(1H，d)；MS m/z(TS+)355(MH+).
实施例192
5-氯-2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄胺
Figure C0180731701101
向氢化铝锂(745mg，19.6mmol)的乙醚(30mL)悬浮液中加入氯化铝(872mg，6.54mmol)/乙醚(10mL)。加毕后室温搅拌混合物15分钟，然后逐滴加入制备例58所得腈(2.44g，8.7mmol)的乙醚(10mL)溶液。然后在室温下搅拌混合物2小时，加氢氧化钠(1M；5mL)猝灭，接着用乙醚(20mL)稀释。搅拌5分钟后，滗出液相，残留物再用乙醚(2×20mL)洗涤两次。合并有机层，以碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到一黄色油状物(2.35g，96％)；δH(CDCl3，400MHz)2.47(3H，s)，3.84(2H，s)，6.75-6.79(2H，m)，6.87-6.90(2H，m)，7.15-7.29(2H，m)，7.38-7.41(1H，m)；MS m/z(TS+)280，282(MH+).
制备例
制备例1
2-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲醛
Figure C0180731701111
2-氟苯甲醛(31.6mL，300mmol)和4-(甲硫基)苯酚(46.27g，330mmol)溶于DMF(500mL)，然后加入碳酸钾(62.2g，450mmol)。混合物在氮气氛围中于100℃加热12小时。冷却到室温后，蒸发混合物至干，与甲苯共蒸发，然后分配到乙酸乙酯与水之间。分出有机层，水洗，干燥(MgSO4)，蒸发得到棕色油状所需醛物质(84.4g)，其中含有约15％的原料苯酚，但该纯度足以直接用于下一步骤；
δH(CDCl3，400MHz)2.47(3H，s)，6.87(1H，d)，6.99(2H，m)，7.17(1H，m)，7.29(2H，m)，7.49(1H，m)，7.92(1H，d)，10.49(1H，s)。如果需要，混合物粗品可以通过快速色谱纯化[SiO2；乙酸乙酯/己烷(2→10％)]，得到所需醛化合物的纯净样品。
另一方面，标题化合物还可以如下制备：
向DMF(3L)中依次加入碳酸钾(538.7g，3.89mol)和4-(甲硫基)苯酚(400g，2.85mol)。然后向此浆液中加入2-氟苯甲醛(322g，2.59mol)，并于92-100℃下加热混合物。19小时后，冷却反应混合物到室温，加入水(2L)。将溶液冷却到10℃以下，用2.5MHCl(1.5L)调节pH至2，pH调节期间保持温度低于10℃。加入水(2.6L)，在低于5℃下搅拌浆液2小时。过滤浆液，滤饼用水(4×1L)洗涤。将粗产物溶于二氯甲烷，共沸蒸馏溶剂以除去水。视需要加入新鲜二氯甲烷。然后真空浓缩无水二氯甲烷溶液，得到油状粗产物(634g，100％)。
制备例2-18
在相似条件下，使用市售苯酚类化合物和2-氟苯甲醛类化合物重复制备例1的反应，得到制备例2-18的化合物。每一反应都用薄层色谱仔细监测，直至反应完全。这些化合物的数据见下表。
制备例 R4  R5 (R3)n 数据
2 H  Br  3-CF3 δH(CDCl3，300MHz)6.82(1H，d)，7.23(1H，d)，7.34(1H，s)，7.48(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.65(1H，d)，8.09(1H，s)，10.40(1H，s)
3 H  Br  4-CF3 δH(CDCl3，300MHz)6.87(1H，d)，7.16(2H，d)，7.61-7.72(3H，m)，8.08(1H，s)，10.36(1H，s)；MS m/z(TS+)344，346(MH+).
4 H  H  4-CF3 δH(CDCl3，300MHz)7.00(1H，d)，7.16(2H，d)，7.28(3H，m)，7.62(3H，m)，7.98(1H，d)，10.49(1H，s)
5 Br  H  4-CF3 δH(CDCl3，300MHz)7.11(1H，s)，7.18(2H，d)，7.42(1H，d)，7.69(2H，d)，7.84(1H，d)，10.40(1H，s)
6 H  H  4-OCF3 δH(CDCl3，300MHz)6.92(1H，d)，7.08(2H，m)，7.23(3H，m)，7.55(1H，m)，7.96(1H，dd)，10.50(1H，s)；MS m/z (TS+)300(MNH4 +).
7 H  Br  4-OCF3 δH(CDCl3，300MHz)6.81(1H，d)，7.08(2H，m)，7.26(2H，m)，7.62(1H，dd)，8.04(1H，d)，10.40(1H，s)
8 Br  H  4-OCF3 δH(CDCl3，300MHz)7.05(1H，d)，7.10(2H，d)，7.30(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.80(1H，d)，10.45(1H，s)
9 H  Br  4-SMe δH(CDCl3，300MHz)2.49(3H，s)，6.78(1H，d)，6.98(2H，m)，7.29(2H，m)，7.48(1H，dd)，8.02(1H，d)，10.44(1H，s)；MS m/z(TS+)340(MNH4 +)
制备例  R4  R5  (R3)n 数据
10  H  F  4-SMe δH(CDCl3，300MHz)2.49(3H，s)，6.86-6.99(3H，m)，7.19-7.30(3H，m)，7.58(1H，m)，10.40(1H，d)
11  H  H  4-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.47(3H，s)，6.87(1H，d)，6.99(2H，m)，7.17(1H，m)，7.29(2H，m)，7.49(1H，m)，7.92(1H，d)，10.49(1H，s)
12  H  H  3-OCF3 δH(CDCl3，400MHz)6.97(3H，m)，7.03(1H，d)，7.26(1H，m)，7.40(1H，m)，7.57(1H，m)，7.98(1H，m)，10.45(1H，s)；MS m/z(TS+)300(MNH4 +).
13  H  MeO  4-SMe δH(CDCl3，300MHz)2.48(3H，s)，3.86(3H，s)，6.90(3H，m)，7.10(1H，dd)，7.26(2H，d)，7.40(1H；d)，10.39(1H，s)
14  Br  H  4-SMe δH(CDCl3，300MHz)2.50(3H，s)，7.00-7.06(3H，m)，7.29-7.34(3H，m)，7.88(2H，d)，10.46(1H，s)
15  H  H  4-Br  δH(CDCl3，300MHz)6.90(1H，d)，6.94(2H，d)，7.22(1H，t)，7.48(2H，d)，7.52(1H，m)，7.94(1H，d)，10.46(1H，s)
16a  H  Br  3-OMe4-SMe  δH(CDCl3，300MHz)2.46(3H，s)，3.89(3H，s)，6.65(2H，m)，6.83(1H，d)，7.20(1H，d)，7.40(1H，dd)，8.04(1H，d)，10.46(1H，s)；MSm/z(TS+)370/372(MNH4 +)
17b  H  Br  3-CF34-SMe  δH(CDCl3，300 MHz)2.55(3H，s)，6.81(1H，d)，7.20(1H，d)，7.40(1H，s)，7.46(1H，d)，7.66(1H，d)，8.08(1H，s)，10.43(1H，s)
18  MeO  MeO  4-SMe  δH(CDCl3，400MHz)2.48(3H，s)，3.82(3H，s)，3.93(3H，s)，6.43(1H，s)，6.95(2H，d)，7.28(2H，d)，7.38(1H，s)，10.25(1H，s)；MS m/z(TS+)305(MH+).
a使用制备例35的苯酚.
b使用制备例34的苯酚.
制备例19-20
按照与制备例1所述反应类似的方式，使用2-氯-5-硝基苯甲醛和适当市售苯酚制备下列二苯基醚。这些反应只需要较短的反应时间(约3h)就足以获得良好的转化率。
Figure C0180731701141
  制备例   R3   数据
  19   -SMe   δH(CDCl3，400MHz)2.53(3H，s)，6.90(1H，d)，7.10(2H，m)，7.37(2H，m)，8.30(1H，dd)，8.79(1H，d)，10.58(1H，s)；MSm/z (TS+)307(MNH4 +).
  20   -CF3   δH(CDCl3，400MHz)6.98(1H，d)，7.27(2H，d)，8.36(1H，dd)，8.83(1H，d)，10.55(1H，s)；MS m/z(TS+)311(MH+)
制备例21
N，N-二甲基-N-{2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄基}胺
Figure C0180731701142
将制备例1获得的醛(21.23g，87mmol)与二甲胺盐酸盐(7.81g，95.8mmol)和三乙胺(36.4mL，261mmol)一同溶于THF与DCM的1∶1混合物中(各180mL)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.7g，130.7mmol)，室温下在氮气氛围中搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物，然后分配到DCM与水(各1000mL)之间。分出有机层，干燥(MgSO4)，之后蒸发得到棕色油状物。残留物可以通过快速色谱纯化[SiO2；{(MeOH/880 NH3)(9∶1)}(0→5％)/DCM]，得到棕色油状所需胺游离碱；δH(CDCl3，400MHz)2.26(6H，s)，2.46(6H，s)，3.45(2H，s)，6.84-6.90(3H，m)，7.13(1H，t)，7.20-7.26(3H，m)；7.46(1H，d)；MSm/z(TS+)274(MH+).另一方面，粗制的反应产物也可以通过形成盐酸盐并加以结晶的方式纯化：即将它们溶于乙醚(150mL)，接着向此搅拌溶液中加入氢氯酸(1M)的乙醚(150mL)溶液，收集所需二甲胺化合物的盐酸盐，系白色固体(22.58g，84％)；δH(CDCl3，400MHz)2.43(3H，s)，2.80(6H，d)，4.32(2H，s)，6.86(1H，d)，6.93(2H，d)，7.20(1H，t)，7.25(2H，m)，7.36(1H，dt)，7.85(1H，dd)，12.47(1H，br).
另一方面，标题化合物的盐酸盐可以如下制备：
将制备例1的产物(390g，1.59mol)的DCM(2.73L)溶液加到THF(2.73L)中。顺序加入二甲胺盐酸盐(143g，1.75mol)和三乙胺(485g，4.80mol)。调节温度到20℃，1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(508g，2.93mol)。20小时后，加入二氯甲烷(3.9L)，并在0.5小时内加入8％的碳酸氢钠溶液(3.9L)。分层并且用水(2.5L)洗有机层。再次分层，浓缩有机层至1.65L体积。加入乙酸乙酯(2.89L)，除去溶剂，用新鲜乙酸乙酯置换到2.92L最终体积。然后冷却溶液到5℃以下，在保持温度低于10℃下加入6.75M氢氯酸/异丙醇溶液(0.25L，1.69mol)。在低于5℃的温度下搅拌1小时后，过滤所形成的浆液，用乙酸乙酯(2×0.39L)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥过夜，得到粉状固体所需产物(308.3g，63％)。
制备例22-25
参照制备例21所述方法制备制备例22-25的胺。
Figure C0180731701151
制备例 原料  R3 数据
22(HCl盐) 制备例4  4-CF3 δH(CDCl3，300MHz)2.79(6H，s)，4.28(2H，s)，6.96(1H，d)，7.06(2H，d)，7.29(1H，t)，7.42(1H，t)，7.63(2H，d)，7.95(1H，d)；MSm/z(TS+)296(MH+).
23 制备例6  4-OCF3 δH(CDCl3，300MHz)2.25(6H，s)，3.44(2H，s)，6.92(3H，m)，7.17(3H，m)，7.23(1H，m)，7.49(1H，d)；MS m/z(TS+)312(MH+).
24 制备例12  3-OCF3 δH(CDCl3，400MHz)2.23(6H，s)，3.41(2H，s)，6.78(1H，s)，6.83(1H，d)，6.90(1H，d)，6.97(1H，d)，7.18(1H，m)，7.28(2H，m)，7.49(1H，d)；MS m/z(TS+)312(MH+).
25 制备例15  4-Br HCl盐：δH(d6-DMSO，400MHz)2.71(6H，s)，4.30(2H，s)，6.87(1H，d)，7.07(2H，d)，7.22(1H，t)，7.42(1H，t)，7.60(2H，d)，7.78(1H，d)
制备例26
N-甲基-N-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄基}胺
将制备例6的醛化合物(2.5g，8.86mmol)溶于一甲胺的乙醇溶液(约8M)(11mL，88mmol)，室温搅拌混合物过夜。向混合物中加入THF/乙醇(1∶1)以助溶解，之后加入硼氢化钠(3.35g，88.6mmol)。继续搅拌4小时，尔后小心加盐酸(1M)猝灭(至无气体逸出为止)。混合物用氢氧化钠水溶液(2M)碱化，然后以乙酸乙酯萃取(3次)。干燥合并的有机部分(MgSO4)，蒸发得到一油状物，进而通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，得到无色油状所需胺化合物(2.23g，84％)；δH(CDCl3，300MHz)1.72(1H，br)，2.42(3H，s)，3.77(2H，s)，6.92(3H，m)，7.16(3H，m)，7.23(1H，m)，7.41(1H，d)；MS m/z(TS+)298(MH+).
制备例27
N-甲基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基}胺
Figure C0180731701162
以制备例4的醛化合物为原料利用制备例26所述条件合成标题胺；δH(CDCl3，300MHz)2.57(3H，s)，4.14(2H，s)，5.50(2H，brs)，6.88(1H，d)，7.18(3H，m)，7.34(1H，t)，7.61(2H，d)，7.70(1H，d)；MS m/z(TS+)282(MH+).
制备例28
N-甲基-N-{2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄基}胺
Figure C0180731701171
标题胺参照制备例26所述方法由制备例1的醛制备；
δH(CD3OD，300MHz)2.41(3H，s)，2.45(3H，s)，3.80(2H，s)，6.84(1H，d)，6.94(2H，d)，7.15(1H，m)，7.28(3H，m)，7.43(1H，d)；MS m/z(TS+)260(MH+).
制备例29
N-{2-[4-(乙硫基)苯氧基]苄基}-N，N-二甲基胺
Figure C0180731701172
将制备例25的产物(1.09g，3.18mmol)溶于DMSO(3.2mL)，用乙硫醇钠(535mg，6.36mmol)和四(三苯膦)合钯(367mg，1155.57)处理。搅拌混合物，加热到100℃过夜。冷却到室温后，将混合物分配到水与乙醚(各100mL)之间。分出有机层，水层用乙醚(100mL)反萃取。合并乙醚层，盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到亮红色油状物。快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]得到一橙色油状物。将后者溶于乙酸乙酯(10mL)，用氢氯酸(1M)乙醚溶液(5mL)处理。蒸发溶剂得到米色固体，进而用沸腾乙酸乙酯重结晶，得到乳白色粉末(491mg，54％)；
1.30(3H，t)，2.80(6H，d)，2.92(2H，q)，4.31(2H，d)，6.88(1H，d)，6.94(2H，d)，7.23(1H，t)，7.38(2H，d)，7.87(1H，d)；MS m/z(ES+)288(MH+)
制备例30
5-(氨基磺酰基)-2-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-N-甲基苯甲 酰胺
Figure C0180731701181
混合制备例67的磺酰胺(405mg，1.7mmol)与制备例35的苯酚(297mg，1.7mmol)、碳酸钾(362mg，2.6mmol)和DMF(10mL)，然后于110℃加热混合物18小时。冷却到室温后，加水稀释反应混合物，用盐酸(2M)酸化至pH3，进而以乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。残留物通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1→90∶10∶1)，从而得到棕色油状物标题胺(600mg，90％)；
δH(DMSO-d6，400MHz)2.33(3H，s)，2.75(3H，d)，3.75(3H，s)，6.69(1H，d)，6.82(1H，s)，6.86(1H，d)，7.16(1H，d)，7.30(2H，s)，7.75(1H，d)，8.07(1H，s)，8.25(1H，m)；MS m/z(TS+)383(MH+).
制备例31-33
参照制备例30所述方法，使用制备例67的磺酰胺和所示的适当苯酚制备下列酰胺。
Figure C0180731701182
制备例 原料  (R3)n 1H NMR数据
31 -  4-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.46(3H，s)，3.46(3H，s)，4.27(2H，s)，6.97(1H，d)，7.02(2H，d)，7.15(1H，s)，7.21(2H，d)，7.64(1H，d)，11.60(1H，br)；MSm/z(TS+)353(MH+).
32 制备例36  4-OMe3-SMe δH(CD3OD，400MHz)2.36(3H，s)，2.96(3H，s)，3.87(3H，s)，6.87(2H，m)，6.99(2H，m)，7.86(1H，d)，8.34(1H，s)；MSm/z(ES-)381(MH+).
33 制备例34  3-CF34-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.56(3H，s)，3.52(3H，s)，4.39(2H，s)，7.04(1H，d)，7.12(1H，s)，7.31(2H，d)，7.40(1H，d)，7.71(1H，d)
制备例34
4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯酚
Figure C0180731701191
(i) 生成硫醚：1-(甲硫基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
将2-氟-5-硝基三氟甲苯(30mL，218.4mmol)溶于DMF(218mL)，顺序用4，4’-硫代双-(6-叔丁基-间-甲酚)(150mg，0.4mmol)、甲硫醇钠(15g，214mmol)处理。室温搅拌反应混合物过夜，之后蒸发至少量体积。将残留物分配到乙醚与水(各100mL)之间。有机部分顺序用水和盐水(各750mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到一黄色油状物。快速色谱纯化[SiO2；乙酸乙酯/戊烷(5∶95→10∶90)]得到两种化合物的混合物，进而再通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/戊烷(10∶90→40∶60)]，得标题硫醚(7.96g，15％)；δH(CDCl3，400MHz)2.58(3H，s)，7.39(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.46(1H，d).
(ii) 硝基还原：4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯胺
用铁粉(11.25g，201mmol)处理步骤(i)所得硫醚在乙酸(168mL)和水(25mL)中的悬浮液。室温搅拌混合物2小时，然后蒸发至少量体积。将残留物分配到饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(各200mL)之内，之后通过arbocel_塞过滤。分出有机层，水层用乙酸乙酯(2×100mL)反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到棕色油状混有少量乙酸的标题苯胺(8g，约100％)；δH(CDCl3，400MHz)2.40(3H，s)，6.77(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.32(1H，d).
(iii) 重氮盐形成/水解：4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯酚
用浓硫酸(20mL)处理步骤(ii)所得苯胺(8.00g，38.2mmol)的水悬浮液，在剧烈搅拌下冷却到0℃。逐滴加入亚硝酸钠(2.9g，42.1mmol)的水(15mL)溶液，加毕后在此温度下进一步搅拌混合物30分钟，此时已完全溶解。顺序加入硝酸铜(II)半五水合物(hemipentahydrate)(120g，516mmol)的水(900mL)溶液、氧化亚铜(I)固体(4.9g，34.4mmol)。继续剧烈搅拌，直至氮气逸出平息(10-15分钟)。反应混合物用乙醚(2×400mL)萃取，合并的有机物用氢氧化钠水溶液(1M)(3×100mL)萃取。用浓盐酸酸化合并的NaOH部分至pH2，再以乙醚(2×150mL)萃取。合并有机部分，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到一棕色油状物(3.5g；44％)：δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，5.50(1H，brs)，6.97(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.38(1H，d)；MSm/z(ES-)207(M-H+).
制备例35
3-甲氧基-4-(甲硫基)苯酚
Figure C0180731701201
(i) 苄基醚的形成：6-(苄氧基)-1，3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮
6-羟基-1，3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮(50g，297mmol)溶于DMF(500mL)，用苄基溴(53mL，446mmol)和碳酸钾(82g，595mmol)处理。混合物在氮气氛围中60℃加热过夜，之后蒸发至干。残留物分配到乙醚(700mL)与水(400mL)之中，分出有机层。水层用乙醚(2×800mL)反萃取，合并有机部分，水洗(2×500mL)，干燥(MgSO4)，蒸发得到一黄色油状物。快速色谱纯化[SiO2；乙酸乙酯/戊烷(1∶19→1∶9)]得到树胶状白色固体，进而以乙醚/戊烷研制，得白色固体所需苄基醚(17.65g，23％)；δH(CDCl3，300MHz)5.10(2H，s)，6.92(1H，d)，6.98(1H，s)，7.28(1H，d)，7.35-7.45(5H，m)；MSm/z(TS+)276(MNH4 +)。
(II) 氧硫杂环戊烯酮的水解：5-(苄氧基)-2-巯基苯酚
将步骤(i)所得苄基醚(17.55g，67.9mmol)溶于THF(125mL)，用氢氧化钠水溶液(2M；125mL)处理。室温搅拌2小时候，蒸发混合物以除去THF，剩余的水溶液用乙醚(3×100mL)洗涤。水层然后用浓盐酸酸化至pH1，混合物产生泡腾。混合物然后用乙醚(3×100mL)萃取，合并萃取物，盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到一黄色油状物(13.65g，86％)；δH(CDCl3，300MHz)5.08(2H，s)，6.40(1H，s)，6.55(1H，d)，6.63(1H，s)，7.30-7.45(5H，m)；MS m/z(TS+)250(MNH4 +)
(iii) 苯酚和硫代苯酚的甲基化：4-(苄氧基)-2-甲氧基-1-(甲硫 基)苯
0℃下，用碘甲烷(7.97mL，128mmol)处理步骤(ii)的硫代苯酚-苯酚(12.5g，58.1mmol)与碳酸钾(9.64g，69.7mmol)在DMF(150mL)中的混合物。升温混合物到室温，搅拌3天。蒸发反应物至干，将残留物分配到水(150mL)与乙醚(150mL)之间。移去水层，进一步用乙醚(2×75mL)萃取。合并有机层，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到一黄色油状物。快速色谱纯化[SiO2；乙酸乙酯/戊烷(2％→4％)]得到一油状物，真空干燥后固化成白色固体(11.5g，65％)；δH(CDCl3，300MHz)2.40(3H，s)，3.90(3H，s)，5.08(2H，s)，6.57(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.35-7.45(5H，m)；MS m/z(TS+)261(MH+).
(iv) 苄基醚的断裂：3-甲氧基-4-(甲硫基)苯酚
将步骤(iii)的苄基醚(9.27g，39.5mmol)溶于DCM(5mL)，然后在氮气氛围中于室温下加入乙硫醇(5mL)和BF3.OEt2(5mL，39.5mmol)。搅拌混合物过夜，之后用盐酸(2M)猝灭反应，进一步搅拌30分钟。混合物然后加氢氧化钠(2M)碱化至pH达到10。然后用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤混合物，水层通过加盐酸(2M)再次酸化至pH1，接着用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发得到一油状物。快速色谱纯化[SiO2；EtOAc/戊烷(1∶9→1∶4)]得到无色固体所需苯酚化合物(1.73g，28％)；δH(CDCl3，400MHz)2.21(3H，s)，3.70(3H，s)，6.30(1H，d)，6.35(1H，s)，6.96(1H，d)，9.39(1H，brs).
制备例36
4-甲氧基-3-(甲硫基)苯酚
Figure C0180731701221
(i) 烯丙基醚的形成：5-(烯丙氧基)-1，3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮
将5-羟基-1，3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮(2g，11.9mmol)[参照J.Org.Chem.1990，55，2736制备]溶于丙酮(13mL)，顺序用碳酸钾(3.29g，23.8mmol)、烯丙基溴(1.13mL，13.1mmol)处理。混合物然后在氮气氛围中搅拌24小时。蒸发反应混合物至干，将残留物分配到水与乙醚(各50mL)之内。分出有机部分，水层用乙醚(50mL)再次萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发得到棕色油状物。快速色谱纯化[SiO2；戊烷/乙酸乙酯(95∶5→90∶10)]得到无色油状所需化合物(1.9g，77％)；δH(CDCl3，400MHz)4.50(2H，d)，5.28(1H，d)，5.38(1H，d)，6.00(1H，ddt)，6.83(1H，dd)，6.91(1H，d)，7.15(1H，d).
(ii) 硫代碳酸酯的水解：4-(烯丙氧基)-2-巯基苯酚
将步骤(i)的烯丙基醚(834mg)溶于脱过气的THF(5mL)内，用脱过气的氢氧化钠水溶液(2M；5mL，10mmol)处理。搅拌30分钟后，溶液用盐酸(2M)酸化至pH1，混合物发生泡腾。混合物用乙醚(2×30mL)萃取，合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发得到清亮油状物，该产物直接用于下一步骤；δH(CDCl3，300MHz)3.13(1H，s)，4.49(2H，d)，5.30(1H，d)，5.44(1H，dt)，5.76(1H，s)，5.97-6.12(1H，m)，6.79-6.96(2H，m)，7.16-7.25(1H，m).
(iii) 苯酚和硫代苯酚的甲基化：4-(烯丙氧基)-1-甲氧基-2-(甲 硫基)苯
向碳酸钾(1.66g，12mmol)在丙酮(4mL)和碘甲烷(623微升，10mmol)中的浆液内加入步骤(ii)的硫代苯酚在丙酮(4mL)中的溶液。室温搅拌混合物过夜，然后蒸发得到树胶状固体。将此残留物分配到乙醚和水(各50mL)之内，分出有机层。水层用乙醚(50mL)再次萃取，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发得到一油状物。快速色谱纯化[SiO2；戊烷/乙酸乙酯(19∶1→10∶1)]得到油状标题烯丙基醚(556mg，66％)；δH(CDCl3，400MHz)2.38(3H，s)，3.81(3H，s)，4.44(2H，d)，5.23(1H，d)，5.36(1H，d)，6.00(1H，ddt)，6.61(1H，d)，6.69-6.72(2H，m).
(iv) 烯丙基醚的脱烯丙基化：4-甲氧基-3-(甲硫基)苯酚
将步骤(iii)得到的烯丙基醚(556mg，2.64mmol)和四(三苯膦)合钯(153mg，0.13mmol)一同溶于无水THF(26mL)，冷却混合物到0℃。加入硼氢化钠(600mg，15.9mmol)，温热混合物到室温，搅拌过夜。根据TLC分析判断反应发生约50％的转化，因此再加入四(三苯膦)合钯(153mg，0.13mmol)物料，温热混合物到45℃，另搅拌12小时。小心加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应(至泡腾平息为止)，所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发得到橙黄色油状物。快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]得到无色油状所需苯酚(425mg，90％)；δH(CDCl3，400MHz)2.39(3H，s)，3.83(3H，s)，4.97(1H，s)，6.57(1H，dd)，6.67(1H，s)，6.68(1H，d).
制备例37
5-溴-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苄基(甲基)氨基甲酸 叔丁酯
室温下，用二碳酸二叔丁酯(530mg，2.43mmol)处理实施例27的胺(822mg，2.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液。搅拌10分钟后，反应混合物用盐酸(2M)(5mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到浅黄色油状物(1.17g，约100％)：δH(CDCl3，300MHz)1.57(9H，brs)，2.50(3H，brd)，2.87(3H，brs)，4.43(2H，brs)，6.78(1H，brt)，7.04(1H，brs)，7.27(1H，obs)，7.33-7.50(3H，brm)；MSm/z(TS+)508(MH+).
制备例38-39
参照制备例37所述方法，使用适当仲胺制备下列Boc-保护的芳基溴化合物。
制备例 原料  (R3)n 数据
38 实施例26  3-OMe4-SMe δH(CDCl3，400MHz)1.48(9H，brm)，2.40(3H，s)，2.90(3H，brm)，3.85(3H，s)4.45(2H，brm)，6.45(1H，dd)，6.54(1H，d)，6.72(1H，d)，7.14(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.39(1H，brs)；MSm/z(TS+)470(MH+)
39 实施例23  4-SMe δH(CDCl3，400MHz)1.39(9H，s)，2.41(3H，s)，2.83(3H，br)，4.39(2H，brs)，6.68(1H，d)，6.80(2H，d)，7.15-7.30(3H，m)，7.35(1H，s)；MS m/z(TS+)440(MH+)，340([M-Boc]H+)
制备例40
3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟 甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯
将制备例37得到的芳基溴(1.02g，2.02mmol)溶于甲醇(15mL)，在不锈钢容器中用三乙胺(0.85mL，6.60mmol)、乙酸钯(II)(45mg，0.202mmol)、三苯膦(106mg，0.404mmol)处理。混合物置于100psi一氧化碳气压下，100℃加热24小时。然后蒸发溶液至干，残留物通过快速色谱纯化[SiO2；乙酸乙酯/戊烷(1∶9→1∶3)]，从而得到黄色油状标题酯(412mg，42％)；δH(CDCl3，400MHz)1.41(9H，s)，2.46(3H，s)，2.85(3H，brs)，3.87(3H，s)，4.50(2H，brs)，6.79(1H，d)，7.07(1H，d)，7.28(1H，s)，7.38(1H，d)，7.87(1H，d)，7.97(1H，brs)；MSm/z397[M-(OMe)-(t-Bu)].
制备例41-42
参照制备例40所述方法，使用必需的芳基溴制备下列酯。
制备例 原料  (R3)n 数据
41 制备例38  3-OMe4-SMe δH.(CDCl3，400MHz)1.50(9H，s)，2.46(3H，s)，2.94(3H，brs)，3.87(3H，s)，3.92(3H，s)，4.57(2H，brm)，6.59(2H，m)，6.84(1H，d)，7.89(1H，d)，8.00(1H，brm)；MS m/Z(TS+)448(MH+)
42/ 制备例39  4-SMe δH(CDCl3，400MHz)1.42(9H，s)，2.43(3H，s)，2.90(3H，brs)，3.85(3H，s)，4.51(2H，brd)，6.76(1H，d)，6.91(2H，d)，7.28(2H，m)，7.83(1H，d)，7.95(1H，brd)；MSm/z(TS+)418(MH+)
制备例43
3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟 甲基)苯氧基]苯甲酸
将制备例40的酯(400mg，0.82mmol)溶于甲醇(5mL)和水(2mL)中，加入碳酸钾(114mg，0.82mmol)。然后加热回流反应混合物18小时。冷却到室温后，蒸发混合物至干，残留物加乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀释，用盐酸(2M)(2-3mL)酸化。分出有机层，水层用乙酸乙酯(5mL)反萃取。合并有机部分，盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到一黄色油状物(388mg，100％)。δH(CDCl3，300MHz)1.47(9H，brs)，2.54(3H，s)，2.95(3H，brs)，4.57(2H，brs)，6.83(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.35(1H，s)，7.42(1H，d)，7.99(1H，d)，8.07(1H，brs)；MSm/z(TS+)489(MNH4 +).
制备例44
3-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯 甲酸
将制备例42的酯(2.31g，5.39mmol)溶于THF，用氢氧化锂水溶液(1M)处理，加热回流混合物16小时。冷却到室温后，蒸除大部分THF，混合物用氯化铵饱和水溶液酸化，并加DCM(50mL)稀释。过滤混合物，分出有机层。水层然后用DCM(50mL)反萃取，合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色泡沫物(约2.3g，约100％)，该产物未进一步纯化；δH(CDCl3，300MHz)1.45(9H，s)，2.51(3H，s)，2.91(3H，brs)，4.55(2H，brd)，6.80(1H，d)，6.98(2H，d)，7.92(1H，d)，8.03(1H，brd)；MS m/z(TS+)404(MH+).
制备例45
3-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-甲氧基-4-(甲硫基) 苯氧基]苯甲酸
Figure C0180731701271
应用上面制备例44所述方法，由制备例41的酯制备标题羧酸。δH(CDCl3，400MHz)1.43(9H，s)，2.39(3H，s)，2.87(3H，brs)，3.81(3H，s)，4.52(2H，brm)，6.54(2H，m)，6.79(2H，d)，7.13(1H，d)，7.90(1H，d)，8.00(1H，brm)；MS m/z(ES-)432(M-H+).
制备例46
5-(氨基羰基)-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-苄基(甲基) 氨基甲酸叔丁酯
Figure C0180731701272
将实施例43的羧酸(388mg，0.82mmol)溶于DCM(10mL)，用三乙胺(287μL)，2.06mmol)、1-羟基苯并三唑(139mg，1.03mmol)和WSCDI(205mg，1.07mmol)处理。室温搅拌溶液1小时，之后加入氨的饱和THF溶液(2mL，过量)，搅拌过夜。混合物用盐酸(2M；5mL)酸化，分出有机层。水层用DCM(10mL，其中加有痕量甲醇)反萃取，盐水(10mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色固体(396mg，100％)；δH(CD3OD，300MHz)1.41(9H，s)，2.54(3H，s)，2.90(3H，s)，4.58(2H，s)，6.95(1H，d)，7.21(1H，d)，7.30(1H，s)，7.60(1H，d)，7.83(1H，d)，7.91(1H，s)；MSm/z(TS+)488(MNH4 +).
制备例47-54
应用制备例46所述方法，由适当羧酸制备下列酰胺。
Figure C0180731701291
制备例55
2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄腈
100℃下，加热2-氯-5-硝基苄腈(3.75g，20.5mmol)、4-(甲硫基)苯酚(3g，21.4mmol)和碳酸钾(3.4g，24.6mmol)在DMF(50mL)中的混合物共计2.5小时。冷却到室温后，真空除去溶剂，将残留物分配到DCM(200mL)与水(200mL)之内。有机层用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到沾污有痕量4-(甲硫基)苯酚与DMF的产物(6.08g，定量收率)；δH(CDCl3，400MHz)2.53(3H，s)，6.90(1H，d)，7.08(2H，d)，7.36(2H，d)，8.30(1H，dd)，8.57(1H，d)；MS m/z(TS+)304(MNH4 +).
制备例56-58
Figure C0180731701293
按照制备例55的类似方法，使用适当邻-氯苄腈(市售品)和所示苯酚组分制备下列二苯基醚。
制备例 原料  R5 (R3)n 数据
56 制备例35  NO2  3-OMe，4-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.40(3H，s)，3.85(3H，s)，6.60(1H，d)，6.70(1H，d)，6.88(1H，d)，7.17(1H，d)，8.26(1H，d)，8.50(1H，s)；MS m/z(TS+)334(MNH4 +)
57 制备例34  NO2  3-CF3，4-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.58(3H，s)，6.90(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.49(2H，m)，8.37(1H，dd)，8.60(1H，d)；MS m/z(TS+)372(MNH4 +)
58 -  Cl  4-SMe 使用粗品材料MS m/z(TS+)293(MH+).
制备例59
5-氨基-2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄腈
10分钟内，向制备例55所制腈(20.5mmol)在乙酸(100mL)和水(15mL)中的悬浮液内分批加入铁粉(8.0g，143mmol)，室温搅拌所得混合物2小时。真空除去溶剂，将残留物分配到DCM(250mL)与碳酸钾水溶液(10％；300mL)之内。水层用DCM(100mL)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到浅棕色固体(5.01g，95％)；δH(CDCl3，400MHz)2.47(3H，s)，3.71(2H，br)，6.81(2H，s)，6.92(3H，m)，7.25(2H，m)；MSm/z(TS+)274(MNH4 +).
制备例60-61
按照制备例59的类似方法，由适当硝基化合物制备下列苯胺。
制备例 原料  (R3)n 数据
60 制备例56  3-OMe4-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.49(3H，s)，3.91(2H，brs)，6.88(2H，s)，6.92(1H，d)，7.19(1H，d)，7.23(1H，d)，7.40(1H，d)；MS m/z(TS+)342(MNH4 +)
61 制备例 57  3-CF34-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.49(3H，s)，3.91(2H，brs)，6.88(2H，s)，6.92(1H，d)，7.19(1H，d)，7.23(1H，d)，7.40(1H，d)；MS m/z(TS+)342(MNH4 +)
制备例62
N-{3-氰基-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
Figure C0180731701311
向制备例59所得腈(5g，19.5mmol)和三乙胺(5.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液内加入甲磺酰氯(3mL，38.8mmol)，室温搅拌混合物2小时。真空除去溶剂，将残留物分配到DCM(50mL)与盐酸(2M；50mL)之内。水层用DCM(50mL)萃取，合并有机萃取物，真空浓缩。残留物溶于THF(15mL)，加入氢氧化钠(2M；50mL)，搅拌混合物3小时。反应物用盐酸(2M；55mL)酸化，再以DCM(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，蒸发得到浅黄色结晶固体(6.45g，99％)；δH(CDCl3，400MHz)2.50(3H，s)，3.03(3H，s)，6.47(1H，br)，6.86(1H，d)，7.02(2H，d)，7.32(2H，d)，7.37(1H，dd)，7.54(1H，d)；MSm/z(ES+)357(MNa+).
制备例63-64
参照制备例62所述方法，使用必需的苯胺制备下面的甲磺酰胺。
Figure C0180731701312
制备例 原料   (R3)n 数据
63 制备例60   3-OMe4-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.47(3H，s)，3.06(3H，s)，3.90(3H，s)，6.66(2H，m)，6.90(1H，d)，7.20(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.55(1H，d)
64 制备例61   3-CF34-SMe δH(CDCl3，400MHz)2.52(3H，s)，3.08(3H，s)，6.89(1H，d)，7.21(1H，d)，7.32-7.47(3H，m)，7.58(1H，s)
制备例65
N-{3-氰基-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
向制备例62的甲磺酰胺(2.7g，8.07mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入碘甲烷(2.5mL，40.2mmol)和碳酸钾(1.25g，9.04mmol)，室温搅拌混合物68小时。将反应混合物倾入氢氧化钠(2M，50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到标题化合物(2.75g，98％)；δH(CDCl3，300MHz)2.50(3H，s)，2.87(3H，s)，3.30(3H，s)，6.82(1H，d)，7.03(2H，d)，7.32(2H，d)，7.49(1H，dd)，7.62(1H，d)；MSm/z(TS+)366(MNH4 +).
制备例66
N-{3-氰基-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-(2-羟基乙基)甲磺酰胺
向制备例62的磺酰胺(2.7g，8.07mmol)在乙腈(40mL)中的溶液内加入2-溴乙醇(2.5mL，35.3mmol)和碳酸钾(4.9g，35.5mmol)，室温搅拌混合物68小时。TLC分析显示仍存在有原料，故再加热回流混合物20小时。冷却后，将反应混合物倾入氢氧化钠(2M，50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)后蒸发。残留物通过多次柱层析(SiO2)纯化，得到标题化合物(1.90g，62％)；δH(CDCl3，300MHz)2.50(3H，s)，3.00(3H，s)，3.77(2H，m)，3.80(2H，m)，6.83(1H，d)，7.04(2H，d)，7.33(2H，d)，7.50(1H，dd)，7.67(1H，d)；MS m/z(TS+)396(MNH4 +).
制备例67
5-(氨基磺酰基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure C0180731701331
室温、氮气氛下，向5-(氨基磺酰基)-2-氟苯甲酸[参照Chem.Pharm.Bull.1995，43(4)，582-7制备](3.0g，13.7mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCDI)(2.89g，15.06mmol)，接着逐滴加入甲胺的四氢呋喃溶液(2M，8.21mL，16.42mmol)，搅拌反应16小时。然后蒸发反应混合物粗品至干，硅胶层析残留物，以二氯甲烷∶甲醇∶氨(84∶14∶2)作为溶剂，得到白色粉末状所要酰胺(732mg，23％).1HNMR(300MHz，d4-MeOH)δ＝2.97(3H，s)，7.40(1H，t)，8.05(1H，m)，8.29(1H，d).MSm/z250(MNH4 +).
制备例68
N’-(3-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}丙酰 基)-4-甲基苯磺酰肼
Figure C0180731701332
在实施例71所用的还原条件下处理实施例68中生成的不饱和酰胺，得到标题化合物；游离碱：δH(CDCl3，400MHz)2.28(6H，s)，2.36(2H，t)，2.41(3H，s)，2.46(3H，s)，2.48-2.67(2H，brm)，2.77(2H，t)，3.48(2H，s)，6.74(1H，d)，6.84(2H，d)，6.91(1H，dd)，7.23-7.30(5H，m)，7.75(2H，d)；MS m/z(TS+)514，516(MH+).
制备例69
N’-(3-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}丙酰 基)-4-甲基苯磺酰肼
在实施例71所用的还原条件下处理实施例69中生成的不饱和酰胺，得到标题化合物；游离碱：δH(CDCl3，300MHz)2.23(2H，t)，2.38(3H，s)，2.48(3H，s)，2.62(2H，t)，4.27(2H，s)，6.68(1H，s)，6.97(1H，d)，7.04(2H，d)，7.30-7.34(4H，m)，7.58(1H，d)，7.62(1H，d)，9.64(1H，s)，9.91(1H，s)，10.34(1H，brs)；MSm/z(ES+)514(MH+).
生物活性
按下所述测试本发明一些化合物抑制人5-羟色胺运载蛋白(transporter)5-羟色胺之能力的生物活性。
(i) 细胞培养
将被人5-羟色胺运载蛋白(hSERT)、去甲肾上腺素运载蛋白(hNET)或多巴胺运载蛋白(hDAT)稳定转染的人胚胎肾细胞(HEK-293)在标准细胞培养技术下培养(37℃、5％CO2下在DEME培养基(补加有10％透析胎牛血清(FCS)、2mM I-谷氨酰胺和250μg/ml遗传霉素)中培养细胞)。收获用于试验的细胞，得到含750,000细胞/ml的细胞悬液。
(ii) 测定抑制效力
将所有试验化合物都溶于100％DMSO中，在测定缓冲液中稀释到适当试验浓度。测定在96孔滤膜底板中进行。细胞(7500细胞/测定孔)在含有试验化合物、标准抑制剂或化合物赋形剂(1％DMSO)的标准测定缓冲液中预温育5分钟。加入3H-5-羟色胺、3H-去甲肾上腺素或3H-多巴胺底物启动反应。所有反应均于室温下在摇动培养箱中进行。对于hSERT和hDAT试验，温育时间为5分钟，而hNET试验的温育时间则为15分钟。利用多头抽真空装置除去反应混合物，接着迅速用冰冷测定缓冲液洗涤，由此终止反应。然后测量掺入到细胞内的3H-底物数量。
在微波炉中干燥测定板，加入闪烁液，测定放射活性。试验化合物的效力用IC50值表示(即50％抑制放射性标记底物特异性摄取到细胞中需要的试验化合物浓度)。
(iii) 标准测定缓冲液组成：
盐酸trizma(26mM)
NaCl(124mM)
KCl(4.5mM)
KH2PO4(1.2mM)
MgCl2.6H2O(1.3mM)
抗坏血酸(1.136mM)
葡萄糖(5.55mM)
pH 7.40
CaCl2(2.8mM)
帕吉林(100μM)
注：缓冲液的pH值在加入CaCl2和帕吉林之前用1M NaOH调节至7.40.
(iv) 测定参数汇总
  hSERT测定    hDAT测定    hNET测定
  细胞浓度/测定孔   75,000    75,000    75,000
  底物浓度   3H-5HT(50nM)    3H-多巴胺(200nM)    3H-去甲肾上腺素(200nM)
  温育时间(分钟)   5    5    15
具有小于等于100mM 5-羟色胺重摄取抑制(SRI)IC50值的化合物为下列实施例的标题化合物：1-4，6，9-12，14，23，25，28-33，35-53，55-62，64，65，71-80，84，85，87，90-92，94-99，101-106，110，112，114-122，125，128-142，145-149和154-191。
具有小于等于100mM 5-羟色胺重摄取抑制(SRI)IC50值且对5-羟色胺重摄取的抑制效力比对多巴胺重摄取或去甲肾上腺素重摄取的抑制效力高10倍的化合物为下列实施例的标题化合物：3，4，6，9-12，14，23，25，28-33，35-40，45-53，55，56，58，62，64，65，71，73-76，84，85，87，90-92，94-98，101-104，106，110，112，114-122，128-131，134-141，145-148，155-159，161，162，165，167-179和181-191.
具有小于等于100mM 5-羟色胺重摄取抑制(SRI)IC50值且对5-羟色胺重摄取的抑制效力比对多巴胺重摄取或去甲肾上腺素重摄取的抑制效力高100倍的化合物为下列实施例的标题化合物：3，4，6，9-12，14，23，25，28-32，35-40，46-51，53，55，58，62，64，71，73-76，84，85，87，90，91，94-98，101-104，106，110，112，114，116-118，120，121，128-131，135，137，139-141，145-148，155-159，161，162，169-179和181-190.
具有小于等于100mM 5-羟色胺重摄取抑制(SRI)IC50值且对5-羟色胺重摄取的抑制效力比对多巴胺重摄取或去甲肾上腺素重摄取的抑制效力高100倍的化合物为下列实施例的标题化合物：3，4，9，14，23，25，28-30，35，36，38-40，46，53，58，74，84，85，87，90，91，94-98，101，104，110，114，116，117，120，121，128，130，135，140，141，145-148，156，157，169，170，174-176，181-185和187-190.
具有小于等于50mM 5-羟色胺重摄取抑制(SRI)IC50值且对5-羟色胺重摄取的抑制效力比对多巴胺重摄取或去甲肾上腺素重摄取的抑制效力高100倍的化合物为下列实施例的标题化合物：3，4，9，14，23，25，28，30，36，38-40，46，53，58，74，84，85，87，90，91，94-98，101，104，110，114，116，117，120，121，128，130，135，140，141，145，147，148，156，157，169，170，174-176，181-185和187-190.

Claims (25)

1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物：
其中：
R1和R2可以相同或不同，并且为氢，C1-C6烷基，(CH2)m(C3-C6环烷基)，其中m＝0，1，2或3，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环；
各R3独立地为CF3，OCF3，C1-4烷硫基或C1-C4烷氧基；
n为1，2或3；以及
R4和R5可以相同或不同，并且为：
A-X，其中A＝-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p为0，1或2；X为氢，F，Cl，Br，I，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，OH，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，CHO，SR10，S(O)R9或SO2R10；R6，R7，R8和R10可以相同或不同，并且为氢或任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基；R9为任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基；R11为氢，任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基，C(O)R6，CO2R9，C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12为F，OH，CO2H，C3-6环烷基，NH2，CONH2，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基或含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子且任选被一个或多个R13独立取代的5-或6-元杂环；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选被一个或多个R13独立取代的4-、5-或6-元杂环；或者
含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子且任选被一个或多个R13独立取代的5-或6-元杂环；
其中R13为羟基，C1-C4烷氧基，F，C1-C6烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
其中当R1和R2为甲基，R4和R5为氢且n为1时，R3不能为处于连接环A和B的醚键之对位上的-SMe。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1和R2可以相同或不同，并且为氢或C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中各R3独立地为-CF3，-OCF3，甲硫基，乙硫基或甲氧基。
4.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中至少一个R3位于连接环A和B的醚键之对位。
5.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中至少一个R3为甲硫基。
6.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中R6和R7可以相同或不同，并且为氢，任选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
7.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中R8为氢，羟基乙基或甲基。
8.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中R9为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基。
9.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中p为1或0。
10.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4和R5可以相同或不同，并且为：
-(CH2)p-X，其中p为0，1或2；X为氢，羟基，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，SR10，SOR9或SO2R10；或
含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元杂环。
11.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，
其中R4和R5可以可以相同或不同，并且为：
-(CH2)p-X，其中p为0或1；X为氢，羟基，CONR6R7，SO2NR6R7或NR8SO2R9，其中R6和R7可以相同或不同，并且为氢或任选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；R8为氢，羟乙基或甲基；或者R9为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或
三唑基，咪唑基或吡唑基。
12.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4和R5不能同时为氢。
13.根据前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4为氢。
14.根据权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其选自：
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-N-(2-羟基乙基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苄腈；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺；
3-[(甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺；
4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺；
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基]胺；
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]胺；
N，N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]胺；
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苄基]-N，N-二甲基胺；和
N-{5-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-[4-(甲硫基)苯氧基]苄基}-N-甲基胺。
15.根据权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其选自3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺或其(L)或(D)酒石酸盐。
16.一种药物制剂，其含有权利要求1-15中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，以及可药用的辅助剂、稀释剂或载体。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗或预防与单胺运载蛋白功能调控有关之疾病的药物方面的应用。
18.根据权利要求17的应用，其中所述病症为抑郁症、注意力缺乏多动症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症或性功能障碍。
19.根据权利要求17的在制备用于治疗或预防早泄的药物方面的应用。
20.制备通式(I)化合物的方法：
其中R1，R2，R3，R4和R5如权利要求1中定义，该方法包括使通式II化合物在适当反应条件下反应生成式I化合物：
其中的适当反应条件为：
i)当R4/R5为卤素时，使(II)与适当卤化剂在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中反应；
ii)当R4/R5为-NO2时，使(II)与合适的硝化剂在不会对反应产生不利影响的惰性溶剂中于室温或低于室温的温度下反应；或
iii)当R4/R5为-SO2NR6R7时，使中间体磺酰氯与式HNR6R7的必需胺在适当溶剂中反应。
21.根据权利要求20的用于制备式Ia化合物即其中R5为-SO2NR6R7的式I化合物的方法：
Figure C018073170007C2
该方法包括：
a)任选地在适当溶剂中，使式II化合物与氯磺酸反应，生成式(XII)化合物：
接着，
b)与HNR6R7反应，生成式(Ia)化合物。
22.根据权利要求21的方法，其中式(XII)化合物就地生成，无需分离直接与HNR6R7反应。
23.根据权利要求20-22中任一项的方法，其中进一步包括通过式(III)化合物：
与式HNR1R2的化合物，或与其适当盐形式，以及与氢化物还原剂一起在适当溶剂中反应生成式(II)化合物而制备式(II)化合物的步骤。
24.通式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1，R2，R3和n如权利要求1中定义；R4和R5可以相同或不同，并且为-(CH2)p-A’，其中p为0，1或2，并且A’为具有比-0.1更负的π值的极性基团。
25.通式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物：
Figure C018073170009C1
其中：
R1和R2独立地代表氢，C1-C6烷基，(CH2)m(C3-C6环烷基)，其中m＝0，1，2或3，或者其中NR1R2一起代表4-元环，其中R1和R2一起代表C3烷基；
R3代表一个或多个选自如下的基团：CF3，OCF3，SR12和C1-C4烷氧基，其中R12代表C1-C6烷基；和
R4和R5独立地代表A-X，其中A＝-(CH2)n-，其中n代表0，1或2，X代表：氢，F，Cl，Br，I，CONR6R7或SO2NR6R7，OH，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，CHO，S(O)mR10，其中m＝0，1或2，且其中的R6，R7，R8和R10独立地代表氢或C1-6烷基，其中R9代表C1-6烷基，R11代表氢，C1-6烷基，C(O)R6，CO2R9，C(O)NHR6或SO2NR6R6，且其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个选自如下的基团取代；OH、CO2H、C3-6环烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元杂环；
或者R4和/或R5可以代表含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元杂环；另外，R6和R7可以与它们所连接的N原子一起代表吡咯烷或哌啶环，其中所述吡咯烷或哌啶环任选被OH或CONH2取代；或吗啉环其中所述吗啉环任选被CONH2取代，条件是R4和R5不能同时为氢。
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