KR20060070566A

KR20060070566A - 디페닐 에테르 화합물의 신규 제조방법

Info

Publication number: KR20060070566A
Application number: KR1020067005573A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 폴 애쉬크로프트; 린세이 샬롯트 헤스몬드할프; 레인 로버트 글래드웰; 로렌스 제임스 해리스; 마이클 레슬리 휴즈; 위르겐 토마스 클로쯔; 필립 찰스 레베트; 매튜 찰스 몰랜드; 니콜라스 머레이 톰슨
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2006-06-23
Also published as: CA2538115A1; TWI247735B; IL173902A0; WO2005028430A1; JP2007505940A; AR045790A1; EP1667963A1; AU2004274245A1; TW200526560A; BRPI0414637A

Abstract

본 발명은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸술파닐)페녹시]벤젠술폰아미드 (L) 또는 (D) 타르트레이트(하기 화학식 I)의 개선된 제조방법 및 그의 중간생성물에 관한 것이다:

화학식 I

디페닐 에테르, 세로토닌 재흡수 저해제

Description

디페닐 에테르 화합물의 신규 제조방법{NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF A DIPHENYL ETHER COMPOUND}

본 발명은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸술파닐)페녹시]벤젠술폰아미드 (L) 또는 (D) 타르트레이트의 개선된 제조방법 및 그의 중간생성물에 관한 것이다.

WO 01/72687호에는 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸술파닐)페녹시]벤젠술폰아미드 (L) 타르트레이트(화학식 I)의 제조가 기술되어 있는데, 이 화합물은 (i) DMF와 같은 적합한 용매내에서 탄산칼륨의 존재하에 4-(메틸메르캅토)페놀(화학식 III)을 2-플루오로벤즈알데히드(화학식 II)와 반응시키고; (ii) 2-[4-(메틸술파닐)페녹시]벤즈알데히드(화학식 IV)를 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 디메틸아민 염산염으로 환원성 아민화시킨 다음, 임의로는 그 생성물의 HCl 염을 형성하고; (iii) 디클로로메탄내에서 N,N-디메틸-N-{2-[4-(메틸술파닐)페녹시]벤질}아민(화학식 V)과 클로로술폰산을 반응시키고; (iv) 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-{메틸술파닐)페녹시]벤젠술포닐 클로라이드(화학식 VI)를 수성 암모니아 또는 에탄올내 암모니아로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 얻음으로써 제조된다. 단계 (iii) 및 (iv)를 합칠 수 있다. 상응하는 타르트레이트 염은 유기 용매내에 화학식 VII의 화합물을 용해시키고, 적당한 타르타르산을 첨가하고, 임의로는 그 용액을 냉각시키고 생성된 화학식 I의 결정을 수획함으로써 얻어질 수 있다.

완전한 반응식은 다음과 같이 표현될 수 있다:

이 경로에는 다음과 같은 많은 문제가 있다:

(a) 공정 단계 (i)은 희석된 반응 조건하에 수행되는데, 그 결과 반응이 끝나면 다량의 폐용매를 처리하여야 한다. 또한, 반응이 대규모로 수행되면 반응 시간이 느리다. 또한, 반응의 생성물인 화학식 IV의 화합물은 단리하기가 어렵다. 화합물의 융점이 낮으므로(37 내지 39℃) 진공 오븐에서 건조할 수 없어서, 반응이 끝나고 생성물로부터 용매를 제거하는 것이 어렵게 된다. 결정화에 의한 단리도 또한 이러한 특성에 의해 방해받는다.

(b) 화학식 IV의 화합물의 환원성 아민화인 공정 단계 (ii)는 특히 대규모에서 느리게 진행되는데, 반응이 완료되기 까지 1주일까지 걸릴 수 있고, 이는 중요한 경제적 단점이다. 또한, 수율이 별로 크지 않고, 불순물이 생성된다. 화학식 IV의 화합물의 1급 알콜 유도체와 같은 부산물의 생성으로 인해 수율이 더 떨어진다.

(c) 공정 단계 (iii)에서, 화학식 V의 화합물의 클로로술포닐화는 용매 디클로로메탄내에서 과량의 97％ 클로로술폰산(10몰당량)을 사용하여 수행된다. 시약 및 용매의 유해한 성질로 인하여 특히 대규모에서 안전하게 취급하기가 어렵다. 또한, 과량의 시약은 반응이 끝나면 중화시켜야 하므로 다량의 폐기물을 생성한다. 다량의 디클로로메탄의 처리는 또한 비용이 많이 들고 환경에 유해하다. 또한, 이 공정 단계에서 부산물로서 몇몇 불순물이 생성된다. 이들 불순물은 화학식 VI의 화합물의 매우 반응성인 성질 및 그의 물리적 형태(끈적거리는 고체)로 인하여 반응 과정의 다음 단계까지 남아서, 효과적으로 단리 및 정제하기가 어렵다.

(d) 화학식 VI의 화합물의 보통의 순도 때문에, 공정 단계 (iv)는 수율이 낮다. 또한, 술폰산 유도체(화학식 IX)가 부산물로서 생성된다. 공정 단계 (iii)으로부터 불순물이 잔류하기 때문에, 화학식 IX의 화합물은 바람직한 생성물인 화학식 VII의 화합물로부터 단리하기에 어렵다.

요약하면, 상기 반응식은 화학식 I의 화합물을 실험실 규모로 생성하기 위한 적절한 경로를 제공하지만, 이들 화합물의 산업적 규모의 생성에 더 적용할 수 있 는 확고한 공정이 분명 필요하다.

그 결과, 전술한 문제를 극복하는, 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸술파닐)페녹시]벤젠술폰아미드 (L) 또는 (D) 타르트레이트(화학식 I)의 개선된 합성 방법이 개발되었다.

완전한 반응식은 다음과 같이 표현될 수 있다:

본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 적합한 용매내에서 염기의 존재하에 공정 단계 (i)의 조건하에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

적합한 염기로는 탄산염 염기(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘); 부톡사이드 염기(예: 칼륨 t-부톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드); 수산화물 염기(예: 수산화나트륨); 및 유기 염기(예: 피리딘 및 모르폴린)가 있다.

적합한 용매로는 극성 비양성자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 아세토니트릴 및 에테르)가 있다.

반응에 바람직한 염기는 탄산칼륨이고, 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.

가장 바람직하게는 탄산칼륨은 작은 입도의 것이다(D₉₀<1000미크론).

생성된 화학식 VIII의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 디메틸아민 공급원 및 적합한 환원제와 반응시킴으로써 공정 단계 (vi), 즉 환원성 아민화 반응에 의해 제조될 수 있는데, 이때 M은 적합한 카운터이온(예: 클로라이드, 브로마이드, 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄 술포네이트, 수소 술페이트, 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트)이다.

디메틸아민의 적합한 공급원으로는 디메틸아민, 염기의 존재하의 디메틸아민의 염(적합한 염으로는 염산염, 적합한 염기로는 트리에틸아민이 있을 수 있음); 및 산 또는 염기의 존재하의 N,N-디메틸포름아미드(적합한 산으로는 포름산, 적합한 염기로는 트리에틸아민)가 있다.

적합한 환원제로는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 촉매의 존재하의 수소 기체, 포름산 및 포름산 염(예: 포름산칼륨 및 포름산나트륨)이 있다.

일부 경우에서, 티탄 테트라-이소-프로폭사이드와 같은 루이스산의 첨가가 유리할 수 있다.

반응에 적합한 용매로는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 3급-부틸메틸에테르, 에탄올, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드가 있다.

환원제의 바람직한 공급원은 포름산인데, 이때 필요한 디메틸아민은 N,N-디메틸포름아미드의 산-매개성 분해에 의해 생성된다.

N,N-디메틸포름아미드는 반응에 바람직한 용매이다.

반응은 바람직하게는 승온에서 수행된다.

그 다음, 중간생성물인 3급 아민 생성물은 적합한 용매의 존재하에 아민을 적합한 산과 반응시킴으로써 결정질 염으로서 단리될 수 있다.

적합한 산으로는 염산, 히드로브롬산, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산이 있다.

바람직한 산은 염산, 황산 및 메탄술폰산이다.

적합한 용매로는 tert-부틸메틸에테르 및 메틸에텔케톤이 있다(단독, 혼합 또는 약간의 물의 존재하에).

황산 염이 특히 바람직하다. 그의 제조에 바람직한 조건은 메틸 에틸 케톤 및 황산에 의한 처리이다.

공정 단계 1 및 2는 합칠 수 있다. 즉, 화학식 IV의 화합물을 단리 및 정제하지 않는다. 이는 화학식 IV의 화합물의 낮은 융점으로 인해 단리하기가 특히 어렵기 때문에 특히 유리하다.

따라서, 본 발명의 하나의 실시양태에서 화학식 VIII의 화합물은, 공정 단계 (i)의 조건하에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시킨 다음, 조질의 반응 혼합물을 공정 단계 (vi)의 조건하에 처리함으로써 제조될 수 있다.

이 실시양태에서, 공정 단계 (i)에 바람직한 조건은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 및 염기로서 탄산칼륨이다.

가장 바람직하게는, 탄산칼륨은 작은 입도의 것이다(D₉₀<1000미크론).

이 실시양태에서, 공정 단계 (vi)에 바람직한 조건은 승온에서 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 및 환원제로서 포름산이다.

본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 화학식 IX의 화합물은 적합한 용매의 존재하에 술포닐화제의 존재하에 화학식 VIII의 화합물을 반응시킴으로써 술포닐화 반응인 공정 단계 (vii)에 의해 제조될 수 있다.

적합한 술포닐화제로는 클로로술폰산, 황산 및 발연 황산이 있다.

바람직한 술포닐화제는 클로로술폰산(99％)이다.

적합한 용매로는 디클로로메탄, 클로로술폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 및 황산이 있다.

바람직한 용매는 트리플루오로아세트산 및 메탄술폰산이다.

가장 바람직한 조건은 클로로술폰산(99％)과 메탄술폰산, 또는 클로로술폰산(99％)과 트리플루오로아세트산이다.

트리플루오로아세트산이 용매일 경우, 바람직한 반응 온도는 0 내지 5℃이다. 메탄술폰산이 용매일 경우, 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 실온이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 VII의 화합물은 적합한 용매내에서 화학식 IX의 화합물을 염소화제와 반응시킴으로써 술폰아미드를 형성한 다음, 술포닐 클로라이드 중간생성물을 암모니아로 켄칭시키는 공정 단계 (viii)에 의해 제조될 수 있다.

적합한 염소화제로는 PCl₅, POCl₃, SOCl₂ 및 (COCl)₂가 있다.

적합한 용매로는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 톨루엔 및 에틸아세테이트가 있다.

적합한 암모니아원으로는 암모니아 기체, 및 유기 용매 또는 물 중의 암모니아 기체의 용액이 있다.

바람직한 조건으로는 아세토니트릴내 인 옥시클로라이드에 이은 수성 암모니아로의 처리가 있다.

가장 바람직한 조건은 중간생성물인 술포닐클로라이드(화학식 VI)의 용액에 수성 암모니아를 첨가한 후 물로 처리함을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 생성된 화학식 VII의 화합물을 흡수제로 처리하여 그의 순도를 증진시킬 수 있다. 적합한 흡수제로는 활성탄, 수지 및 백토가 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 용매계 내에서 D 또는 L 타르타르산과 반응시킴으로써 공정 단계 (ix)에 의해 제조될 수 있다.

적합한 용매계로는 이소-프로필 알콜, 이소-프로필 알콜/물, 에탄올, 에탄올/물, 메틸 에틸 케톤, 메틸 에틸 케톤/물, 메틸 이소-부틸 케톤, 메틸 이소-부틸 케톤/물, 아세톤, 아세톤/물이 있다.

가장 바람직한 조건은 수성 (L)-타르타르산 및 용매로서 메틸 에틸 케톤이다.

상기 용매계를 사용하여 타르트레이트 염을 형성하면, 산업적 규모에 적합한 공정에서 개선된 수율로 개선된 순도의 염이 얻어진다.

이러한 신규 방법의 이점은 다음과 같이 요약될 수 있다:

i) 입도 D₉₀<1000미크론의 탄산칼륨을 사용함으로써 대규모로 수행될 때 공정 단계 (i)가 완료될 때까지 걸리는 반응 시간이 단축된다. 이 시약을 사용함으로써 24시간내에 수 킬로의 반응이 완료되고, 이는 중요한 경제적 이점을 갖는다.

ii) 공정 단계 (vi)에서 용매 및 디메틸아민 공급원으로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용함으로써, 공정 단계 (i) 및 (vi)을 합치는 것이 가능하다. 공정 단계 (i)와 (vi)를 합함으로써 저융점인 중간생성물 화합물(화학식 IV)의 단리를 피하고, 또한 상기 두번의 변환 과정에 필요한 용매의 체적이 상당히 감소된다. 따라서 더 적은 반응물 체적으로 더 많은 생성물을 생산하므로 반응 효율이 증가한다.

iii) 공정 단계 (vi)에서 환원제로서 포름산을 사용하는 것은 2가지 이유에서 특히 유리하다. 먼저, 포름산은 액체이기 때문에, 공정 단계 (i)의 종료 시에 반응 혼합물에 조절된 방식으로 첨가될 수 있다. 따라서, 공정 단계 (i)과 (vi) 사이의 pH 변화를 수반하는 기체 발생은 안전하게 관리될 수 있다. 둘째, 포름산의 산화는 화학적 폐기물을 발생하지 않으며, CO₂가 유일한 부산물이다.

iv) 화학식 VIII의 화합물의 순도는 공정 단계 (vi) 중에 그의 바람직한 술페이트 염의 형성에 의해 증가된다. 이 염 형태는 반응의 종료 시에 반응 혼합물로부터 쉽게 단리된다.

v) 공정 단계 (vii)에서, 99％ 클로로술폰산(공정 단계 (iii)에 사용된 97％ 클로로술폰산 대신)을 사용하면 생성되는 부산물의 양이 50％가 넘게 줄어든다. 또한, 공정 단계 (iii)에 비하여 술포닐화제가 훨씬 덜 필요하므로, 반응의 종료 시에 처리할 화학적 폐기물이 적다. 또한, 용매 디클로로메탄을 더 환경적으로 유리한 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산으로 대체하는 것이 가능하다.

vi) 화학식 IX의 화합물은 공정 단계 (vii)로부터 침전물로서 형성된다. 이 생성물의 이러한 단리 가능성은, 필요에 따라 반응식의 중간점에서 상기 중간생성물을 정제하는 중요한 기회를 제공한다. 이로써 공정중에 순도에 대하여 제어가 더 우수하게 행해진다.

vii) 반응성 중간생성물 화합물(화학식 VI)이 동일 반응계내에서 생성되는 공정 단계 (viii)에 의해 상기 화합물 VI의 단리를 피할 수 있다. 이 단계에서 사용되는 반응 조건은 반응 단계 (iii)의 조건보다 온화하므로, 불순물이 더 적게 생성되어, 중간생성물의 순도가 개선된다.

viii) 이 중간생성물의 후속 켄칭은 반응 혼합물에 수성 암모니아를 첨가한 후 물을 첨가하고 동일 반응계내 환류를 수행함으로써 신규한 방식으로 수행된다. 당업계에서 인정된 산업적 규모의 관행은 반응 혼합물을 과량의 수성 암모니아에 첨가하는 것일 것이다. 이러한 신규한, 역전된 방식의 첨가는 다음의 이점을 갖는다:

(a) 부산물인 술폰산 유도체(화학식 IX)는 반응 혼합물에 가용성이어서 생성물로부터 그의 제거가 용이해진다.

(b) 중간생성물인 화학식 VI의 화합물의 슬러리를 다른 반응 용기로 옮길 필요가 없어서, 그의 물리적 형태와 관련된 취급 문제가 방지된다.

(c) 환류는 반응 혼합물내 무기 불순물의 용해도를 증가시키므로, 생성물로부터의 불순물의 분리에 도움이 된다. 또한, 유기 불순물이 퍼징(purging)된다.

상기 이점들에 의해 더 높은 수율의 화학식 VII의 화합물이 얻어진다.

ix) 이러한 신규 방법은 화학식 I의 화합물의 양을 산업적 규모로 생성하기에 적합하다.

본 발명의 추가의 실시양태에서 하기 화학식 VIII의 화합물(식중, M은 전술한 바와 같은 적합한 카운터이온임) 및 화학식 IX의 화합물이 제공된다:

이들 화합물은 본 발명의 방법에 의한 화학식 I의 화합물의 합성에 특히 유용하다.

실험

하기의 약어 및 정의가 사용된다:

MEK: 메틸에틸 케톤

DMF: N,N-디메틸포름아미드

TBME: 3급-부틸 메틸 에테르

DMSO: 디메틸술폭사이드

POCl₃: 인 옥시클로라이드

DCM: 디클로로메탄

DMSO: 디메틸술폭사이드

m/z: 질량 스펙트럼 피크

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피

MS: 질량 스펙트럼

NMR: 핵 자기 공명

q: 4중선

s: 1중선

t: 3중선

br: 넓음

TFA: 트리플루오로아세트산

MSA: 메탄술폰산

Kg: 킬로그램

L: 리터

mL: 밀리리터

g: 그램

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

분말 X-선 회절(PXRD) 패턴은 쎄타-쎄타 측각기, 자동 빔 확산 슬릿(automatic beam divergence slit), 2차 단색화 장치 및 섬광 계수기가 장착된 지멘스(Siemens) D5000 분말 X-선 회절분석기를 사용하여 결정하였다. 시험편은 40㎸/40㎃에서 작동되는 X-선 관을 갖는 흑연 단색화 장치(λ=0.15405㎚)가 장착된 구리 K-알파1 X-선(파장=1.5046옹스트롬)으로 조사하면서 회전시켰다. 다양한 고체 형태에 대한 PXRD 패턴의 주요 피크(2θ 각도)가 나타난다.

융점은 가열 속도 20℃/분의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC7 또는 부치(Buchi) 융점 B-545를 사용하여 결정하였다.

NMR 스펙트럼은 샘플을 적당한 용매에 용해시켜 배리언 이노바(Varian Inova) 300MHz 분광계를 사용하여 얻었다.

질량 스펙트럼은 마이크로매스(Micromass) ZMD 질량 분광계와 함께 1100 시 리즈 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) LC로 이루어진 LC/MS 시스템을 사용하여 얻었다.

N,N-디메틸-2-[4-(메틸티오)페녹시]벤질아민수소 술페이트

2-플루오로벤즈알데히드(38.0㎏), 4-(메틸메르캅토)페놀(43.8㎏), 탄산칼륨(46.6㎏, 입도 D₉₀<1000미크론) 및 DMF(171ℓ)를 적합한 반응기에 투입하고 24시간 동안 110℃로 가열하였다. 2-플루오로벤즈알데히드가 전부 소비되면(HPLC에 의해 3％ 미만으로), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30분에 걸쳐 포름산(169.1㎏)으로 처리하였다. 혼합물을 추가의 24시간 동안 130℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물(9.5ℓ)을 첨가한 후 진한 수성 암모니아(152ℓ)를 첨가하여 pH를 8.5보다 높게 조절하였다. 혼합물을 TBME(114ℓ)로 추출하고, 상을 분리한 다음, 하부 수성상을 따라 버렸다. 술페이트 염을 제조하기 위하여, TMBE 추출물을 MEK(114ℓ)로 희석하였다. 용액을 15℃로 냉각시키고, 진한 황산(30.6㎏)을 첨가하고, 온도를 25℃ 미만으로 유지시켰다. 그 다음, 혼합물을 20℃로 냉각하고 밤새 교반하고, 마지막으로 혼합물을 1시간 동안 0 내지 5℃로 냉각하고, 감압하에 여과에 의해 생성물을 수획하였다. 여과 케이크를 MEK(76ℓ)로 세척하였다. 그 다음, 생성물을 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=81％, δ_H(DMSO-d₆, 300MHz) 2.48(6H,s), 2.81(3H,s), 4.39(2H,s), 6.82(1H,d), 7.05(2H,d), 7.22(1H,t), 7.39(2H,d), 7.43(1H,t), 7.61(1H,d), 9.46(1H,br,s); Ms m/z(TS⁺) 274(MH⁺), 융점=139-141℃.

3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸티오)페녹시]벤젠술폰산

표제의 화합물은 용매로서 메탄술폰산(방법 A) 또는 트리플루오로아세트산(방법 B)을 사용하여 제조할 수 있다.

방법 A

적합한 용기에 메탄술폰산(17.66ℓ)에 이어서 N,N-디메틸-2-[4-(메틸티오)페녹시]벤질아민수소 술페이트(7.85㎏)를 투입하고, 혼합물을 용액이 얻어질 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 클로로술폰산(11.36㎏)으로 처리하고, 온도를 1시간에 걸쳐 5℃ 미만으로 유지시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였고, 5시간 후에 출발물질이 2％ 미만으로 검출되어 반응이 완료되었다. 별도의 용기에서 물(70.65㎏)을 5℃로 냉각시켰다. 그 다음, 냉각된 반응 혼합물을 온도가 35℃ 미만으로 유지되는 냉각된 물내로 켄칭시켰다. 켄칭하는 동안 진한 백색 침전물이 형성되었다. 마지막으로 남아있는 반응 혼합물을 세척하여 메탄술폰산(2.91㎏)에 이어서 물(7.85㎏)로 켄칭시켰다. 생성된 슬러리를 밤새 실온에서 교반한 후 0℃로 1시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 감압하에 여과시키고, 케이크 를 물(15.7ℓ)로 세척하였다. 그 다음, 고체 생성물을 실온에서 물(78.5ℓ)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 감압하에 여과하고, 케이크를 물(15.7ℓ)로 세척하였다. 그 다음, 물질을 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=62％.

방법 B

적합한 용기에 트리플루오로아세트산(138㎖)에 이어서 N,N-디메틸-2-[4-(메틸티오)페녹시]벤질아민수소 술페이트(50g)를 투입하고, 혼합물을 용액이 얻어질 때까지 -3℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -3℃로 냉각하고, 클로로술폰산(36㎖)으로 처리하고, 온도를 0.25시간에 걸쳐 6℃ 미만으로 유지시켰다. 99％등급 클로로술폰산을 사용하여 반응에서 불순물 생성을 최소화시키고(낮은 등급의 시약에 비하여), 생성된 고체를 증가된 순도로 단리한다. 반응을 HPLC로 모니터링하였고, 24시간 후에 출발물질이 2％ 미만으로 검출되어 반응이 완료되었다. 별도의 용기에서 물(500㎖)을 2℃로 냉각시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 온도가 27℃ 미만으로 유지되는 냉각된 물내로 켄칭시켰다(2.5분에 걸쳐). 첨가가 끝날 때까지 생성물을 용액으로 유지시키기 위하여 빠른 첨가가 필요한데, 첨가가 끝나면 생성물은 서서히 침전하기 시작하고, 최대의 결정 크기가 관찰된다. 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산(12㎖)과 켄칭된 혼합물내로 세척하고, 슬러리를 2.5시간 동안 20℃, 그 다음, 밤새 0℃에서 교반하였다. 생성물을 감압하에 여과시켰다.

건조하기 전에 물질의 품질을 올리기 위하여 몇몇 선택사항을 이용할 수 있다.

선택 1 고체 생성물을 실온의 물(250㎖)에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 감 압하에 여과시켰다. 고체를 아세토니트릴/물의 1:1 혼합물(250㎖)내에서 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 슬러리를 실온으로 냉각하고, 1시간 후 감압하에 여과시켰다. 40℃에서 1:1 아세토니트릴/물(250㎖)의 재슬러리화를 축축한 생성물에 대하여 한 번 더 반복한 다음, 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=54％.

선택 2 고체 생성물을 물(2×50㎖)로 세척하였다. 그 다음, 고체를 아세토니트릴/물의 1:1 혼합물(250㎖)내에서 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 슬러리를 실온으로 냉각하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 감압하에 여과한 다음, 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=55％.

선택 3 고체를 아세토니트릴/물의 1:1 혼합물(250㎖)내에서 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 슬러리를 실온으로 냉각하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 감압하에 여과한 다음, 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=58％.

이 중요한 중간생성물의 순도를 더 올리기 위하여, 필요하다면 추가의 재슬러리화 또는 재결정화를 수행할 수 있다. 재결정화는 재슬러리화보다는 순도를 더 크게 개선시키며, 그 방법을 하기에 나타낸다.

아세토니트릴(24.9ℓ), 물(20.75ℓ) 및 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸티오)페녹시]벤젠술폰산(4.15㎏)을 용기에 투입하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 생성된 용액을 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 슬러리를 그 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 감압하에 여과에 의해 수획하고, 케이크를 아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물(각각 4.15ℓ)로 세척하였다. 그 다음, 물질을 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=72％, δ_H(DMSO-d₆, 300MHz) 2.52(3H,s), 2.80(6H,s), 4.40(2H,d), 6.78(1H,d), 7.04(2H,d), 7.18(2H,d), 7.62(1H,d), 7.93(1H,s), 9.55(1H,br,s); Ms m/z(TS^-) 352(MH^-).

3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸티오)페녹시]벤젠술폰아미드

아세토니트릴(60㎖)을 용기에 투입하고, 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-메틸티오)페녹시]벤젠술폰산(10.0g)를, 이어서 POCl₃(2.9㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다(약 81℃). 반응을 HPLC로 모니터링하였고, 출발물질이 2％ 미만으로 감소될 때 반응이 완료된 것으로 생각하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 진한 수성 암모니아(60㎖)로 처리하고 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 추가의 물(60㎖)로 처리하였다. 이때, 실온으로 냉각시키기 전에 1시간 동안 임의의 가열 환류 주기를 사용할 수 있다. 이 임의의 가열 주기에 의해 더 높은 수준의 공정 관련 불순물의 퍼징이 얻어진다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 감압하에 여과시키고, 여과 케이크를 물(20㎖)로 세척한 후, 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=88％. δ_H(CDCl₃, 300MHz) 2.35(6H,s), 2.49(3H,s), 3.66(2H,s), 5.20(2H,br), 6.81(1H,d), 6.92(2H,d), 7.27(2H,d), 7.72(1H,dd), 8.14(1H,d); Ms m/z(TS⁺) 353(MH⁺).

3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-메틸티오페녹시]벤젠술폰아미드 (R,R)-타르트레이트

활성탄이 느슨한 지지 형태 또는 강한 지지 형태로 사용되는지에 따라 3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-메틸티오페녹시]벤젠술폰아미드 (R,R)-타르트레이트를 제조하는데 2가지 선택방법이 있다.

선택 1

3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸티오)페녹시]벤젠술폰아미드(10g)를 실온에서 MEK(80㎖)와 혼합하였다. 교반한 혼합물을 15분 동안 가열 환류(약 80℃)시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 활성탄(20％ w/w, 큐노(Cuno) '화이자 타입(Pfizer Type) A' 2g)으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 여과하고, 활성탄을 추가량의 MEK(20㎖)로 세척하였다. MEK 용액을 10분에 걸쳐 실온에서 물(13㎖) 및 MEK(13㎖)에 용해된 (L)-타르타르산(4.26g)의 용액으로 처리하고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 고체 생성물을 감압하에 여과에 의해 수획하고, 여과 케이크를 MEK(20㎖)로 세척하였다. 염을 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=82％.

선택 2

3-[(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(메틸티오)페녹시]벤젠술폰아미드(31.65㎏)를 실온에서 MEK(253.2ℓ)와 혼합하였다. 교반한 혼합물을 1시간 동안 가열 환류(약 80℃)시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 여과하여 정화하였다. 용액을 강한 지지 활성탄 카트리지(탄소 표면적 0.5g/㎠), 큐노 "R50Sp 화이자 타입 A')를 통해 10 내지 12ℓ/분으로 통과시켰다. MEK(95ℓ)를 사용하여 여과 케이크에 이어서 강한 지지 탄소 카트리지를 세척하였다. MEK 용액을 20분에 걸쳐 실온에서 물(41.0ℓ) 및 MEK(41.1ℓ)에 용해된 (L)-타르타르산(13.5㎏)의 용액으로 처리하고, 추가량의 물(16ℓ)로 세척하고, 생성된 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 고체 생성물을 감압하에 여과에 의해 수획하고, 여과 케이크를 MEK(63.3ℓ)로 세척하였다. 그 다음, 염을 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 수율=87％.

PXRD 패턴의 주요 피크(2θ 각도)는 다음과 같다:

Claims

메틸 에틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤/물로부터 선택된 적합한 용매내에서 하기 화학식 VII의 화합물을 타르타르산과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 용매가 메틸 에틸 케톤이고, 타르타르산의 (L)형이 사용되는 방법.
제1항에 있어서, 적합한 용매내에서 하기 화학식 IX의 화합물을 적합한 염소화제와 반응시켜 동일 반응계내에서 술포닐 클로라이드를 생성한 다음, 반응 혼합물에 적합한 암모니아 공급원을 첨가하여 술포닐 클로라이드를 켄칭시킴으로써 화 학식 VII의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 적합한 용매내에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 적합한 술포닐화제와 반응시킴으로써 화학식 IX의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법:

상기 식에서, M은 적합한 카운터-이온이다.
제4항에 있어서, 용매가 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산이고, M이 클로라이드, 수소술페이트 또는 메탄술포네이트 이온인 방법.
제4항에 있어서, 적합한 용매내에서 적합한 환원제의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 디메틸아민 공급원과 반응시킨 다음, 생성된 아민을 적합한 산으로 처리함으로써 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 환원제가 포름산이고, 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
제6항에 있어서, 적합한 용매내에서 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.
제8항에 있어서, (i) 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 반응을 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드내에서 수행하고; (ii) 화학식 IV의 화합물을 함유하는 생성된 조질의 반응 혼합물을 포름산으로 처리한 다음, 승온에서 반응시키고; (iii) 생성된 아민 생성물을 적당한 산과 처리함으로써 염을 형성하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.
적합한 용매내에서 하기 화학식 IX의 화합물을 적합한 염소화제와 반응시켜 동일 반응계내에서 술포닐 클로라이드를 생성한 다음, 반응 혼합물에 적합한 암모니아 공급원을 첨가하여 술포닐 클로라이드를 켄칭시킴을 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.

<화학식 VII>

<화학식 IX>
용매로서 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산내에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 적합한 술포닐화제와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법:

<화학식 IX>

<화학식 VIII>

상기 식에서, M은 클로라이드, 수소술페이트 또는 메탄술포네이트 이온이다.
포름산의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 반응시킨 다음, 생성된 아민을 적합한 산으로 처리함을 포함하는 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법:

<화학식 VIII>

상기 식에서, M은 적합한 카운터-이온이다.

<화학식 IV>
하기 화학식 IX의 화합물.

<화학식 IX>
하기 화학식 VIII의 화합물:

<화학식 VIII>

상기 식에서, M은 수소술페이트 또는 메탄술포네이트 이온이다.