PL184767B1

PL184767B1 - Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku ropiwakainy

Info

Publication number: PL184767B1
Application number: PL96323461A
Authority: PL
Inventors: Peter Jaksch
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1995-05-16
Filing date: 1996-04-30
Publication date: 2002-12-31
Also published as: AU696875B2; ATE207900T1; EE03394B1; US5959112A; JP3079112B2; NO975220L; ES2166888T3; AR002737A1; CA2219308A1; MY115018A; CA2219308C; SE9501808D0; RU2167153C2; IS4607A; IS1832B; NO975220D0; KR19990014827A; NZ308249A; KR100425232B1; CZ290576B6

Abstract

1. Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku ropiwakainy o wzorze (I) x H C l x H2O ( I ) znamienny tym, ze w etapie 1 (i) wyjsciowy racemiczny chlorowodorek pipekoloksylidydu o wzorze (II) x HCl ( I I ) przeprowadza sie z postaci soli HCl w wolny zwiazek droga ekstrakcji do rozpuszczalnika organicznego z uzyciem rozcienczonej zasady; a nastepnie (ii) tak otrzymany pipekoloksylidyd rozdziela sie droga krystalizacji z uzyciem srodka rozdzielajacego oraz wody i acetonu tworzacych trwaly uklad krystalizacyjny, po czym produkt krystaliczny uwalnia sie z postaci soli droga ekstrakcji rozcienczona zasada w rozpuszczalniku organicznym rozpuszczajacym co najmniej okolo 1% (wag./wag.) wody, z wytworzeniem (S)-pipekoloksylidydu o wzorze (III) ( I I I ) w etapie 2 (i) (S)-pipekoloksylidyd o wzorze (III) poddaje sie alkilowaniu 1-chlorowcopropanem w obecnosci zasady i ewentualnie w obecnosci katalizatora, reakcje doprowadza sie do konca przez ogrzewanie, po czym sole nieorganiczne usuwa sie droga ekstrakcji woda; a nastepnie (ii) tak otrzymany roztwór ewentualnie rozciencza sie i straca sie z uzyciem roztworu HCl produkt w postaci chlorowodorku ropiwakainy o wzorze (IV) .......................................................................... PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku ropiwakainy.

Monohydrat chlorowodorku ropiwakainy to nazwa zwyczajowa monohydratu chlorowodorku (S)-(-)-1-propylo-2', 6'-pipekoloksylidydu, który to związek jest środkiem miejscowo znieczulającym opisanym w europejskim opisie patentowym EP 0239710. Wytwarza się go przez dodanie wody i gorącego acetonu do chlorowodorku ropiwakainy, a potem krystalizację pożądanego produktu. Sposób wytwarzania związku wyjściowego, chlorowodorku ropiwakainy, opisano w europejskim opisie patentowym EP 0151110.

W brytyjskim opisie patentowym nr 1180712 ujawniono sposób wytwarzania d-1-n-butylo-2',6'-pipekoloksylidydu. Ten sposób obejmuje pierwszy etap rozdzielania d1-2',6'-pipekoloksylidydu, w którym d1-2', 6'-pipekoloksylidyd poddaje się reakcji z kwasem O,O-dibenzoilo-d-winowym. Powstałą mieszaninę diastereoizomerycznych O,O-dibenzoilo-d-winianówpoddaje się reakcji z wrzącym acetonem, oddziela się nierozpuszczalny w acetonie d-2', 6'-pipekoloksylidyd i z roztworu acetonowego wyodrębnia się 1-2', 6'-pipekoloksylidyd. Jednakże opisany proces jest skomplikowany i obejmuje wyodrębnianie produktu z gorącego acetonu, to znaczy jest to metoda prosta w skali laboratoryjnej, nie można jej jednak zastosować do produkcji w zakładzie przemysłowym.

184 767

Pomysł wykorzystania metody rozdzielania do otrzymania pojedynczych enancjomerów, mepiwakainy i bupiwakainy, środków miejscowo znieczulających o przedłużonym okresie działania, opisano w JMedChem 14:891-892, 1971. Mieszaninę 2', 6'-pipekoloksylidydu poddano działaniu monohydratu kwasu dibenzoilo-L-winowego, po czym dodano izopropanolu, oddzielono enancjomer nierozpuszczalny w izopropanolu i wyodrębniono pożądany enancjomer. Zastosowanie izopropanolu nie zapewnia układu krystalizacyjnego trwałego przez okres czasu wymagany w przypadku produkcji w zakładzie przemysłowym. Dzieje się tak ponieważ roztwór ulega przesyceniu niepożądanym enancjomerem i poprzez niewielkie zaburzenia może łatwo dojść do zapoczątkowania krystalizacji w niepożądanej postaci, co oznacza, że izopropanol nie nadaje się do stosowania w produkcji na dużą skalę.

W Acta Chem ScandB41: 757-761, 1987 opisano zastosowanie w etapie rozdzielnia izopropanolu w połączeniu z wodą użytą w różnych ilościach. Te połączenia izopropanolu i wody dały zmienną wydajność i jakość. Ponadto połączenie izopropanolu i wody to układ krystalizacyjny niedostatecznie trwały w warunkach produkcji w zakładzie przemysłowym.

Nieoczekiwanie okazało się, iż tych wad znanych sposobów można uniknąć dzięki sposobowi według wynalazku, dostosowanemu do produkcji przemysłowej i dającemu powtarzalnie wysoką wydajność enancjomeryczną i wysoką czystość optyczną.

Tak więc zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku ropiwakainy o wzorze (I)

charakteryzuje się tym, że w etapie 1 (i) wyjściowy racemiczny chlorowodorek pipekoloksylidydu o wzorze (II)

•NH χ HCl (II) przeprowadza się z postaci soli HCl w wolny związek drogą ekstrakcji do rozpuszczalnika organicznego z użyciem rozcieńczonej zasady; a następnie (ii) tak otrzymany pipekoloksylidyd rozdziela się drogą krystalizacji z użyciem środka rozdzielającego oraz wody i acetonu tworzących trwały układ krystalizacyjny, po czym produkt krystaliczny uwalnia się z postaci soli drogą ekstrakcji rozcieńczoną zasadą w rozpuszczalniku organicznym rozpuszczającym co najmniej około 1 %o (wag./wag.) wody, z wytworzeniem (S)-pipekoloksylidydu o wzorze (III)

(III)

184 767 w etapie 2 (i) (S)-pipekoloksylidyd o wzorze (III) poddaje się alkitowaniu 1-chlorowcopropanem w obecności zasady i ewentualnie w obecności katalizatora, reakcję doprowadza się do końca przez ogrzewanie, po czym sole nieorganiczne usuwa się drogą ekstrakcji wodą; a następnie (ii) tak otrzymany roztwór ewentualnie rozcieńcza się i strąca się z użyciem roztworu HCl produkt w postaci chlorowodorku ropiwakainy o wzorze (IV)

x HCl (IV) który wyodrębnia się; a następnie w etapie 3 związek o wzorze (IV) otrzymany w etapie 2 (ii) rozpuszcza się w wodnym roztworze acetonu i związek o wzorze (I) wytrąca się poprzez dodanie acetonu, wyodrębnia się go i suszy.

Podstawą wynalazku było odkrycie, że w wyniku zastosowania środka rozdzielającego tworzącego trwały układ krystalizacyjny z wodą, połączenia acetonu i wody, jest możliwe oddzielenie niepożądanego (R)-pipekoloksylidydu i wyodrębnienie w pierwszym etapie (S)-pipekoloksylidydu. Tak więc uzyskuje się układ krystalizacyjny trwały przez ponad 24 godziny, co jest wystarczające dla produkcji przemysłowej.

Podwyższenie wydajności enancjomeru w którymkolwiek z dwóch kolejnych etapów nie jest możliwe, co oznacza że pierwszy etap ma największe znaczenie. Zatem sposób według wynalazku dzięki użyciu trwałego układu krystalizacyjnego w postaci połączenia acetonu z wodą pozwala na uzyskanie powtarzanie dużej wydajności enancjomeru i wysokiej czystości optycznej już w pierwszym etapie.

Korzystnie zawartość wody w rozpuszczalniku organicznym użytym w etapie 1 (ii) krystalizacji wynosi 15 - 25%, a najkorzystniej 20%.

Korzystnie jako rozcieńczoną zasadę w etapie 1 (i) stosuje się wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy lub węglan potasowy.

Korzystnie jako środek rozdzielający w etapie 1 (ii) stosuje się kwas L-(-)-dibenzoilowinowy lub kwas L-(-)-ditoluilowinowy, korzystniej kwas L-(-)-dibenzoilowinowy.

Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny użyty do ekstrakcji w etapie 1 (ii) stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej keton izobutylowometylowy, acetonitryl, etanol, butanol i toluen. Szczególnie korzystny jest keton izobutylowometylowy. Można także użyć innych rozpuszczalników, a dokonanie właściwego doboru rozpuszczalnika organicznego dla etapu 1(ii) ekstrakcji leży w granicach możliwości fachowca.

Rozpuszczalnik organiczny użyty w etapie ekstrakcji 1 (ii) powinien rozpuszczać co najmniej około 1 % (wagowo) wody, gdyż w przeciwnym razie reakcja przebiega w układzie dwufazowym. Ponadto podczas reakcji korzystnie powinna być obecna dodatkowa ilość wody, około 5%.

Reakcję alkilowania w etapie 2 (i) prowadzi się w obecności zasady i korzystnie w obecności katalizatora. W przypadku zastosowaniajako środka alkilującego 1 -jodopropanu użycie katalizatora w celu przeprowadzenia reakcji nie jest konieczne. Jednakże bez użycia katalizatora reakcja może trwać bardzo długo.

Korzystnie etap alkilowania w etapie 2 (i) prowadzi się w obecności katalizatora w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.

Korzystniejako środek alkilujący w etapie 2 (i) stosuje się 1 -bromopropan lub 1 -jodopropan.

184 767

Korzystnie jako zasadę w etapie 2 (i) stosuje się węglan, a szczególnie węglan sodowy lub węglan potasowy, względnie aminy, a szczególnie trietyloaminę. Najkorzystniejszą zasadą z wyborujest węglan potasowy. Fachowiec dokona wyboru zasad w celu użycia w etapie 2 (i) reakcji.

Korzystnie jako katalizator w etapie 2 (i) stosuje się katalizator jodkowy, korzystniej jodek sodowy.

Reakcję alkilowania z etapu 2 (i) doprowadza się do końca poprzez ogrzewanie korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin lub ewentualnie w niższej temperaturze, co jednak oznacza, że reakcja zachodzi do końca znacznie wolniej.

Roztwór otrzymany w etapie 2 (i) korzystnie rozcieńcza się acetonem w etapie 2 (ii).

Wynalazek opisano bardziej szczegółowo w następujących przykładach.

Przykład 1: Etap 1, rozdzielanie

W naczyniu reakcyjnym umieszczono chlorowodorek pipekoloksylidydu (1,0 kg), aceton (3,75 litra) i wodę (0,85 litra). Mieszaninę zalkalizowano wodnym roztworem NaOH do pH > 11. Tak otrzymane fazy rozdzielono i fazę organiczną rozcieńczono wodą (1,4 litra). Dodano kwasu L-(-)-dibenzoilowinowego (0,67 kg) rozpuszczonego w acetonie (3,75 litra). Roztwór zaszczepiono. Zawiesinę kryształów ochłodzono do 2°C. Kryształy odwirowano i przemyto acetonem, a następnie ketonem izobutylowometylowym. Produktu nie wysuszono.

Wilgotny produkt krystaliczny wyekstrahowano ketonem izobutylowometylowym (3,60 litra) i rozcieńczonym roztworem NaOH (2,60 litra) przy pH > 11. Fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (0,6 litra) i użyto bezpośrednio w następnym etapie.

Wydajność (w przeliczeniu na suchą substancję): około 0,39 kg (S)-pipekoloksylidydu (około 90%).

Przykład 2: Etap 2, alkilowanie i wytrącanie soli

Przykład 2A

Do fazy organicznej z poprzedniego etapu dodano K₂CO₃ (0,32 kg), Nal (ilość katalityczna), 1-bromopropanu (0,28 kg) i około 5% wody. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dla doprowadzenia reakcji do końca. Nadmiar bromopropanu usunięto drogą destylacji. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano wodą(1,70 litra). Do fazy organicznej dodano acetonu (1,70 litra), a następnie wodnego roztworu HCl do pH około 2. Roztwór zaszczepiono. Zawiesinę kryształów ochłodzono do 9°C. Kryształy odwirowano i przemyto acetonem. Produktu bezpośrednio użyto w następnym etapie bez suszenia.

Wydajność (w przeliczeniu na suchą substancję): 0,47 kg chlorowodorku ropiwakainy (około 0,90%).

Przykład 2B

Jako alternatywę zastosowano następującą procedurę.

Do fazy organicznej z poprzedniego etapu dodano K₂CO₃ (0,32 kg), Nal (ilość katalityczna), 1-bromopropanu (0,28 kg) i wody (1,70 1). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dla doprowadzenia reakcji do końca. Nadmiar bromopropanu usunięto drogą destylacji. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono. Do fazy organicznej dodano acetonu (1,70 litra), a następnie wodnego roztworu HCl do pH około 2. Roztwór zaszczepiono. Zawiesinę kryształów ochłodzono do 9°C. Kryształy odwirowano i przemyto acetonem. Produktu bezpośrednio użyto w następnym etapie bez suszenia.

Przykład 3: Etap 3, rekrystalizacja

Chlorowodorek ropiwakainy z poprzedniego etapu zdyspergowano w acetonie (1,0 litr) w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano wody (0,60 litra). Mieszaninę przesączono i dodano acetonu (7,6 litra) w temperaturze powyżej 40°C. Roztwór zaszczepiono. Zawiesinę kryształów ochłodzono do 3°C. Kryształy odwirowano i przemyto acetonem. Kryształy wysuszono pod próżnią (< 20 kPa) w temperaturze 30-40°C.

Wydajność: około 0,42 kg monohydratu chlorowodorku ropiwakainy (około 80%).

184 767

Analizę chemicznąkońcowego produktu wykonano metodąNMRjak wskazano poniżej.

Widma NMR uzyskano z użyciem roztworu 22 mg w 0,7 ml tlenku deuteru (99,95%) w temperaturze 23°C. Jako wzorca wewnętrznego użyto t-butanolu. Użyto aparatury Varian

Gemini 300.

Liczbowe przyporządkowania odnoszą się do struktury i numeracji podanej we wzorze poniżej. Wyniki podano zarówno dla widma protonowego (tabela 1) jak i widma C¹³ (tabela 2).

Tabela 1

Widmo protonowe przy 300,1 Mhz δ (r) = 1,23 ppm

Przesunięcie (ppm)	Całka	Krotność	Przyporządkowanie
0,96	3H	tr^plet	17
1,69-2,0	7H	multiplety	11a, 12, 13, 16
2,18	6H	singlet	7,8
2,41-2,45	1H	szeroki dublet	11e
3,09-3,18	3H	multiplet	15, 14a
3,70-3,74	1H	szeroki dublet	14e
4,15-4,19	1H	podwójny dublet	10
4,78	3H	singlet	H2O, V+ -H
7,18-7,28	3H	multiplet	3, 4, 5

Tabela 2

Widmo Cⁿ przy 75,5 Mhz. δ _Or) = 30,6 ppm

Nr atomu węgla	Przesunięcie
1	2
17	11,20
16	17,88
7, 8	18,22
12	21,86
131	23,30
11	29,93
14	53,11
15	58,86

184 767

	Tabela 2 - ciąg dalszy
1	2
10	66,76
3, 5	129,31
4	129,56
1	132,87
2, 6	136,72
9	169,40
¹ Przyporządkowania mogą być zamienne

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku ropiwakainy o wzorze (I) znamienny tym, że w etapie 1 (i) wyjściowy racemiczny chlorowodorek pipekoloksylidydu o wzorze (II) x HCl (II) przeprowadza się z postaci soli HCl w wolny związek drogą ekstrakcji do rozpuszczalnika organicznego z użyciem rozcieńczonej zasady; a następnie (ii) tak otrzymany pipekoloksylidyd rozdziela się drogą krystalizacji z użyciem środka rozdzielającego oraz wody i acetonu tworzących trwały układ kiystalizacyjny, po czym produkt krystaliczny uwalnia się z postaci soli drogą ekstrakcji rozcieńczoną zasadą w rozpuszczalniku organicznym rozpuszczającym co najmniej około 1% (wag./wag.) wody, z wytworzeniem (S)-pipekoloksylidydu o wzorze (III) (III) w etapie 2 (i) (S)-pipekoloksylidyd o wzorze (III) poddaje się alkilowaniu 1-chlorowcopropanem w obecności zasady i ewentualnie w obecności katalizatora, reakcję doprowadza się do końca przez ogrzewanie, po czym sole nieorganiczne usuwa się drogą ekstrakcji wodą; a następnie (ii) tak otrzymany roztwór ewentualnie rozcieńcza się i strąca się z użyciem roztworu HCl produkt w postaci chlorowodorku ropiwakainy o wzorze (IV) x HCl (IV)

184 767 który wyodrębnia się; a następnie w etapie 3 związek o wzorze (IV) otrzymany w etapie 2 (ii) rozpuszcza się w wodnym roztworze acetonu i związek o wzorze (I) wytrąca się poprzez dodanie acetonu, wyodrębnia się go i suszy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie 1 (ii) krystalizacji stosuje się rozpuszczalnik organiczny o zawartości wody 15-25%.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny o zawartości wody 20%.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozcieńczoną zasadę w etapie 1 (i) stosuj e się wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy lub węglan potasowy.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek rozdzielający w etapie 1 (ii) stosuje się kwas L-(-)-dibenzoilowinowy lub kwas L-(-)-ditoluilowinowy.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek rozdzielając stosuje się kwas L-(-)-dibenzoilowinowy.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny użyty do ekstrakcji w etapie 1 (ii) stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej keton izobutylowometylowy, acetonitryl, etanol, butanol i toluen.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny użyty do ekstrakcji stosuje się keton izobutylowometylowy.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap alkilowania 2 (i) prowadzi się w obecności katalizatora w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek alkilujący w etapie 2 (i) stosuje się 1-bromopropan lub 1-jodopropan.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę w etapie 2 (i) stosuje się węglan lub aminę.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako zasadę w etapie 2 (i) stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej węglan potasowy, węglan sodowy i trietyloaminę.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako zasadę w etapie 2 (i) stosuje się węglan potasowy.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator w etapie 2 (i) stosuje się katalizator jodkowy'.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się jodek sodowy.