BG61303B1 - метод за получаване на n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси) пропил)ацетоксиацетамид хидрохлорид - Google Patents

Abstract

1. Метод за получаване на N-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)ацетоксиацетамидхидрохлорид, характеризиращ се с това, че N-(3-(3-(1-пиперидинил)метил)фенокси)пропил)ацетоксиацетамид свободна основа се прекристализира и след това се третира с концентрирана солна киселина в среда от органичен разтворител при температура от -12 до 00С, за предпочитане от -8 до 60С.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на М-(3-(3-(1-пиперидинилметил) фенокси) пропил) ацетоксиацетамид хидрохлорид, използван в клиничната практика като хистамин Н₂ рецепторен антагонист за лечение на стомашни и дуоденални язви.

ПРЕДШЕСТВАЩОТО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

В ЕР 024510 А е описан метод за получаване на феноксипропил аминопроизводни с обща формула

«.-ν-chhQ ο 1 ^Ri ^O-(CH₂)₃-NHC - Rj в която Rj е водород, метил или етил, R₂ е пиперидинов, пиролидинов или перхидроазепинов пръстен, R₃ е водород или група с формула R₄Z, в която R₄ са нисши алкиленови групи, Z представлява водород, амино, моно или диалкиламино, хидроксиалкиламино, алканоиламино, хидрокси, алкоксиалканоилалкокси, фенокси, халофенокси, бензилокси или халобензилокси групи.

Най-активното съединение от серията е N - (3- (3- (1 -пиперидинилметил) фенокси) пропил) ацетоксиацетамид (1а).

В патентното описание е даден конкретен пример за получаване на структурния аналог на 1а-Ь1-(3-(3-(1-пиролидинилетил)фенокси) пропил) ацетоксиацетамид чрез ацетилиране на N- (3- (3- (1-пиролидинилетил) феноксипропил) хидроксиацетамид с оцетен анхидрид при 100°С в отсъствие на органичен разтворител. Полученият краен продукт се пречиства чрез тънкослойна хроматография.

При аналогични реакционни условия е получена свободната основа на 1а. В описанието обаче липсват данни за начина на пречис тване на 1а свободната основа, както и конкретни реакционни условия за получаване на 1а хлороводородна сол.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Задачата на изобретението е да се създаде промишлено приложим метод за получаване на N-(3-(3-(1-пиперидинилметил) фенокси) пропил) ацетоксиацетамид хидрохлорид, обозначен по-нататък като 1а, като методът гарантира висок добив на 1а и съдържание на минимални органични примеси.

Получаването на 1а свободна основа съгласно изобретението се осъществява съгласно схема I чрез ацилиране на 1Ч-(3-(3-(1-пиперидинилметил) фенокси) пропил) хидроксиацетамид (II) с оцетен анхидрид, взет в съотношение от 1:1 до 1:5 в полза на анхидрида, за предпочитане 1:3, в среда от сух толуен при кипене на реакционната смес.

Изолирането на 1а свободната основа от реакционната смес се осъществява чрез следните последователни операции: отдестилиране на органичния разтворител от реакционната смес, разтваряне на получения остатък във вода, алкализиране с 25%-ен воден разтвор на амоняк, екстрахиране на суровия продукт с толуен. След концентриране на органичния екстракт под вакуум се получава 1а свободна основа.

От голямо значение за постигане на високи качествени показатели на крайния продукт 1а хидрохлорид е химическата чистота на 1а свободната основа. Пречистването на последната съгласно изобретението се постига чрез прекристализация из подходящ разтворител. Подходящи за целта са органични въглеводороди (бензен, толуен, ксилен, етери (диетилов етер, петролев етер), кетони (ацетон), алкохоли (метилов или етилов), хексан или хептан, използвани индивидуално или смеси от тях. За предпочитане е сместа хексан-толуен в съотношение 1:1 до 5:1, за предпочитане 2:1. Кристализацията на 1а основа се провежда при температурен интервал от 0 до 10°С, за предпочитане от 6 до 8°С, в продължение на 10 до 30 h, за предпочитане 20-22 h.

Схема I

(CH₃CO)₂O

---------►

-CHj

’ Ο

Ο — (CHj)j-NHC — CHj—Ο— COCHj

K.HCL ----------► Ia.HCL CHjCOCHj

Така прекристализираната la свободна основа осигурява висока чистота на 1а хлороводородна сол, чието допълнително пречистване не е необходимо.

Превръщането на 1а свободната основа в хлороводородната й сол силно зависи от характера на органичния разтворител, използван като реакционна среда. Изненадващ е фактът, че 1а хлороводородна сол се получава с висок добив и високи качествени показатели само в среда от сух ацетон при строго подбрани реакционни условия. Използването на други полярни разтворители като абсолютен етанол или метанол води до значително завишаване на страничните органични примеси и понижаване добива на крайния продукт.

Получаване на 1а хидрохлорид се получава съгласно изобретението чрез разтваряне на 1а свободна основа в сух ацетон. Към получения разтвор, предварително охладен до 12°С-0°С, за предпочитане -8-6°С, се дозира около 20 min 33-35%-на солна киселина до pH 3-3,5. След това сместа се разбърква от 10 до 30 min, за предпочитане 20 min и получената кристална утайка се отфилтрира и промива със сух ацетон. Така полученият хидрохлорид на 1а е с висока химическа чистота и минимално съдържание на органични примеси до 1 % и не е необходимо допълнително пречистване.

Данните от елементния анализ, ИЧ и ЯМР спектри напълно съвпадат с тези, описани в ЕР 042510.

Методът съгласно изобретението е промишлено напълно приложим.

Методът съгласно изобретението се характеризира със следните предимства: пречистването на 1а свободната основа се осъществява чрез проста прекристализация, а не чрез тънкослойна хроматография, както е описано в ЕР 024510; получаването на 1а хидрохлорид с конц.солна киселина е промишлено много поудобен метод, в сравнение с използването на хлороводород газ според общоприетите класически методи за получаване на хлороводородни соли на основи.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следните примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.

Пример 1. Получаване на N-(3-(3-(1пиперидинилметил) фенокси) -пропил) ацетоксиацетамид 1а свободна основа.

12,48 g (0,04 mol) от N-(3-(3-(1-пиперидинилметил) фенокси) пропил) хидроксиацетамид се разтварят в 137 ml сух толуен. Към получения разтвор се прибавят 140 ml оцетен анхидрид. Реакционната смес се кипи в продължение на 3 h при 100-103°С. Охлажда се до 20-25°С и се прибавят 160 ml вода. Сместа се разбърква 30 min, след което се прибавят 28 ml 25%-ен воден разтвор на амоняк до pH около 9. След разбъркване 30 min органичният слой се отделя, а водният се екстрахира повторно с 30 ml толуен. Обединените толуенови екстракти се промиват трикратно с по 52 ml вода. Сушат се с натриев сулфат и разтворителят се отдестилира под вакуум до сухо. Към масло3 образният остатък, представляващ 1а свободна основа, се прибавят 153 ml смес хексан-толуен в съотношение 2:1. Разбърква се до пълно разтваряне на продукта, след което се охлажда до

6-8°С. При достигане на тази температура започва образуване на кристали от 1а. Кристализацията продължава 22 h. Изкристализиралата 1а свободна основа се филтрира и промива с 30 ml пресен хексан. Продуктът се суши под вакуум при температура, не повече от 35°С.

Добив на 1а свободна основа 10,8 g или 78% от теоретичния добив, т.т. 58-60°С.

Съдържание на органични примеси не повече от 2%>.

Пример 2. Получаване на Ν-(3-(3-(1-πηперидинилметил) фенокси) пропил) ацетоксиацетамид хидрохлорид 1а.

Към 216 ml сух ацетон се прибавят 10,8 g /0,03 mol/ la свободна основа. Разбърква се до пълно разтваряне на продукта, след което към получения разтвор се прибавят 1,14 g активен въглен. След разбъркване 20 min активният въглен се филтрира и полученият филтрат се охлажда до /-10-8°С/. При тази температура се дозира на порции 3 ml 34%-на солна киселина при непрекъснато разбъркване. След прибавяне на солната киселина pH на сместа е в интервал 3-3,5, при което започват да се образуват кристали от 1а хидрохлорид. Кристалната маса се разбърква в продължение на 20 min, след което продуктът се филтрира и промива с 90 ml пресен ацетон до pH на филтрата около 6. Суши се под вакуум при 45-50°С.

Добив на 1а хидрохлорид 10 g или 85% от теоретичния.

Количествено съдържание над 98 %.

Съдържание на органични примеси до 1,5%.

Ή-ЯМР (DMSO) δ ppm: 1,46 (m, 6Н, (СН₂)₃ от пиперидиновия пръстен), 1,94 (т, 2Н, С-СН₂-С), 2,02 (s, ЗН, COCHJ, 2,30 (т, 4Н, N(CH₂)₂ot пиперидиновия пръстен), 3,35 (s, 2Н, N-CH₂-Ar), 3,47 (т, 2Н, N-CH₂) 3,98 5 (т, 2Н, 0-СН₂), 4,46 (s, 2Н, СО-СН₂-0), 6,527,20 (т, 4Н, т-С₆Н₄), 6,80 (уширен s, 1Н, NH, обменя се с D₂0).

Claims (3)

1. Патентни претенции

   1. Метод за получаване на N-(3-(3-(lпиперидинилметил) фенокси) пропил) ацетоксиацетамид хидрохлорид, характеризиращ се с това, че М-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенок-

   15 си) пропил) хидроксиацетамид се ацетилира с оцетен анхидрид в среда от толуен, получената N-(3-(3-(l -пиперидинилметил) фенокси) пропил) ацетоксиацетамид свободна основа се прекристализира и след това се третира с концентрирана солна киселина в среда от органичен разтворител при температура от 12 до 0°С, за предпочитане от -8 до -6°С.
2. 2. Метод за получаване съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че прекристализацията на N-(3-(3-( 1-пиперидинилметил) фенокси) пропил) ацетоксиацетамид свободна основа се осъществява в среда от ароматни въглеводороди, етери, нисши алкохоли, хексан или хептан, използвани индивидуално или смеси от тях, за предпочитане смес от хексан и толуен.
3. 3. Метод за получаване съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че органичните разтворители, използвани като реакционна среда при получаването на N-(3-(3(1 -пиперидинилметил) фенокси) пропил) ацетоксиацетамид хидрохлорид, могат да бъдат кетони или нисши алкохоли за предпочитане ацетон.