DE3208656A1 - Verfahren zur herstellung von 11-(2'-substituierten)acetyl-5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-onen und deren pharmazeutisch vertraeglichen salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 11-(2'-substituierten)acetyl-5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-onen und deren pharmazeutisch vertraeglichen salzen

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DE3208656A1
DE3208656A1 DE19823208656 DE3208656A DE3208656A1 DE 3208656 A1 DE3208656 A1 DE 3208656A1 DE 19823208656 DE19823208656 DE 19823208656 DE 3208656 A DE3208656 A DE 3208656A DE 3208656 A1 DE3208656 A1 DE 3208656A1
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dihydro
acetyl
benzodiazepin
oxy
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Vitomir Dr. Šunjić
Ennio Decorte
Tomislav Kovać
Milan Oklobdziya
Roberto Dr. S. Giovanni al Natisone Udine Toso
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CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 11-(2'substituierten)Acetyl-
  • 5, 1i-dihydro-6H-pyndo-/2 ,3-b?/i ,4-?-benzodiazepin-6-onen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen angegebene Verfahren, bei dem die in den gewonnenen Verbindungen der Formel II vorliegende N-oxidgruppe mit Hilfe verschiedener Reduktionsmittel zu Pyridin-Stickstoff reduziert wird.
  • Die erfindungsgemäß gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch eine wertvolle therapeutische Aktivität aus. So wurde z. B. insbesondere eine wertvolle ulcerostatische, antitussive und antiemetische Aktivität gefunden (vgl. S.R. Bähring-Kullmay, Drugs of Today, 13, 8 (1977), DE-PS 17 95 183 und IT-Patentanmeldung 19423 A/80).
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind verschiedene Verfahren bekannt, die wie folgt schematisch wiedergegeben werden können.
  • Schema 1 Die Gesamtausbeute dieser Umsetzungen beträgt 43 t und es müssen auch noch die folgenden Nachteile der einzelnen Verfbhrensstufen beachtet werden, die vom technischen Standpunkt aus schwer ins Gewicht fallen: Stufe a: Es sind 2 Mol 3-Amino--chlorpyridin erforderlich, um das in der Reaktion gebildete eine Mol HCl zu blodieren; Stufe b: Bei Durchführung der Hydrierung mit Raney-Nickel stellt das Volumen des Hydrierautoklaven einen beschränkenden Faktor dar; bei Verwendung von SnC12 als Reduktionsmittel ist die Isolierung des Verfahrensproduktes sehr schwierig wegen der Bildung von Emulsionen; Stufe c: Die Ausbeuten sind ziemlich niedrig; hohe Temperaturen, Stickstoffatmospnäre und die Verwendung von hochsiedenden chlorierten aromatischen Lösungsmitteln erweist sich als notwendig; die Zugabe gewisser Mengen einer Mineralsäure zur Initiierung der Zyklisierungsreaktion (vermutlich nach Protonisierung des Pyridinringes) führt dazu, daß nicht immer reproduzierbare Ergebnisse erhalten werden; Stufe d: Die Bildung von Säure während der Reaktion erfordert die Zugabe einer zumindest äquimolekularen Menge eines tertiären Amins; Stufe e: Die Anwendung einer hohen Temperatur und der Einsatz eines großen Oberschusses (7 : 1) von Base (N-Methylpiperazin) sind erforderlich; es tritt eine teilweise Zersetzung des Verfahrensproduktes ein bei verlängerter Reaktionszeit unter gleichzeitiger Bildung eines Tricyclo-11-unsubstituierten Derivats; außerdem ist das Rohprodukt amorph und dessen Reinigung ist recht schwierig.
  • Demgegenüber zeichnet sica die Herstellung von Verbindungen der Formel II und deren anschließende erfindungsgemäße Reduktion zu Verbindungen der Formel I, wie dies im folgenden Schema 2 wiedergegeben ist, durch zahlreiche Vorteile gegenüber den bekannten Verfahren aus, Schema 2 Die Gesamtausbeute der ijmsetzungen gemäß Schema 2 beträgt 67 t; es müssen die folgenden wesentlichen Vorteile gegenüber den entsprechenden Verfahrensstufen gemäß Schema 1 berücksichtigt werden: Stufe a: Die Verwendung von o-Chlorbenzoylchlorid (oder der entsprechenden Säure) ist billiger als der einsatz von o-Nitrobenzoylchlorid; Stufe b: Es wird ein billigeres und technologisch leichter zu handhabenderes Reagens zur Einstellung der Aminogruppe in o-Stellung im Vergleich zu dem in Schema 1 beschriebenen Verfahren verwendet; außerdem ist das Verfahrensprodukt ein sehr reiner Feststoff, der ohne jede Reinigung in der nächsten Verfahrenstufe eingesetzt werden kann; Stufe d: Die Ausbeute ist praktisch quantitativ; die Reaktionsbedingungen sind sehr viel milder als in der entsprechenden Stufe des Schemas 1; es ist möglich, verschiedene Lösungsmittel einzusetzen, was sich vom industriellen Standpunkt aus als vorteilhaft erweist; das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in kritalliner Form isoliert. Es ist möglich, die Mttterlauge ohne Reinigung wiener zu verwenden. Das bevorzugte Lösungsmittel in dieser Verfahrensstufe ist DiäthylenJlycol-monomethyläther.
  • Stufe e: Die Vorteile gegenüber der analogen Stufe des Schemas 1 sind die folgenden: hohe Ausbeute; keine Verwendung eines tertiären Amins, da die freie Säure die Acylierungsreaktion nicht hemmen kann, (die Basizität des Amidin-N-oxid-Systems ist niedriger als diejenige des Amidin- nd Kristallisierung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch; Stufe f: Die Ausbeute beträgt fast 100 ; die Verfahrensbedingungen sind milder als diejenigen in Schema 1 aufgrund der"anchimerischen Unterstützung" (nucleophile intramolekulareTeilnahme) der N-OxBgruppe (dgl. Schema 3); das erforderliche Amin wird in geringerem Oberschuß verwendet; Kristallisation des Verfahrensproduktes erfolgt aus dem Reaktionsgemisch; Wiederverwendung der Mutterlauge ist ohne Reinigung möglich.
  • Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine Gesamtausbeute von 67 t erzielbar, die somit wesentlich höher liegt als beim Arbeiten nach dem bekannten Verfahren gemäß Schema 1 und darüberhinaus werden noch verschiedene technologische und wirtschaftliche Vorteile erzielt. Sehr interessant und von besonderer Bedeutung ist der c-Aktiviefungseffekt der N-Oxidgruppe in der Verfahrensstufe f.
  • Erfindungsgemß wird die Reduktion der Pyrido-N-Oxidgruppe zur Pyridogruppe entweder durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe von chemischen Reduktionsmitteln durchgeführt. Die katalytische Hydrierung erfolgt bei einem Wasserstoffdruck von 1 - 50 bar bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 1000C vorzugsweise bei 50 - 600 C, vorzugsweise unter Verwendung von Raney-Nickel oder auf Kohle aufgebrachtem Pt als Katalysatoren.
  • Die chemische Reduktion wird z. B. unter Verwendung von S02 in Dioxan oder Wasser; Thioharnstoff, z. B. in halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen; NaHSO3 in Wasser; Phenyl-(trichlormethyl)-4uecksilber in Benzol; PCl3 in Chloroform; Natriumborhydrid/Al Cl3 oder Triphenylphosphin durchgeführt.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1 a) 3-(2' -Brombenzoyl)-amino-2-chlorpyridin-1oxid 9,55 g (30,6 mmol) 3-(2'-Brombenzoyl)-amino-2-chlorpyridin wurden 24 h lang in 100 ml einer 40 zeigen Lösung von H202 in Essigsäure auf 55 - 600C erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 200 ml Wasser behandelt und mit 3 x 200 ml Athylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde auf Na2S04 getrocknet und zur Trockene eingedampft; nach Waschen mit Diisopropyläther wurde das angestrebte Produkt in einer Ausbeute von 90 z (9,0 g) erhalten.
  • F æ 187 - 1890C; IR(KBr)vmax: 3170, 3100, 1688, 1595, 1530, 1455, 1430, 1400, 1092, 1040, 1020, 780> 770 cm NMR (MeOH-d4)6: 7,4 - 7,95 (mn 5H);8,15 (dd, 1H); 8>50 (dd, 1H); 10,7 (breit s, 1H)ppm.
  • Elementaranalyse für C12H8BrC1N202 (327,57) ber. : C: 43,99; H 2,46; N 8,558 gef. : C: 44,16; H 2,31; N 8,26t a') 3-(2'-Chlorbenzoyl)-amino-2-chlorpyridin 4,1 g (15,3 mmol) 3-(2'-Chlorbenzoyl)-amino-2-chlorpyridin wurden 24 h lang in 50 ml 40 %igem H202 in Essigsäure auf 55 - 600C (Badtemperatur) erhitzt. Gemäß einer durchgeführten TLC(D0nnschichtchromatographie)-Analyse (CH2Cl2-MeOH 10 :1) war die Umwandlung quantitativ. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit heißem Toluol (3 x 20 ml) und anschließend mit Äthanol (2 x 20 ml) gewaschen. Das erhaltene kristalline Produkt wurde mit 20 ml Aceton behandelt und danach durch Absaugen filtriert, wobei 3,9 g (Ausbeute 90 t) einer reinen Verbindung erhalten wurden.
  • F = 160 - 161°C; lR(KBr)max : 3350, 1070, 1590, 1520, 1430, 1415, 1270, 1240, 1110, 1055, 800, 785-, 760, 738 cm-1.
  • NMR(DMSO-d6)6: 7,4 - 7,95 (m, 6H); 8,55 (dd, 1H); 10,7 (breit s, 1H) ppm.
  • Elementaranalyse für C12H8N202Cl2 (283,11) ber.: C 50,90; H 2,84; N 9,89 % gef. : C 51,15; H 2,73; N 9,90% b) 3-(2'-Aminobenzoyl 3-(2 t -Aminobenzoyl)-amino-2-chlorpyridin-1-oxid 3-(2'-Brombenzoyl)-amino-2-chlorpyridin-1-oxid (19,66 g; 60,0 mmol), CuS04.5H20 (7,5 g; 30,0 mmol) und NaCl (30 g) wurden in einer Parr-Bombe (Volumen 150 ml) in 20 ml konzentriertem Ammoniak gerührt. Nach 3 h langer Behandlung bei 60 0C wurde das Rohprodukt durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen.
  • Die kristalline Verbindung (14,5 g; Ausbeute 91,5 ) war in der nächsten Verfahrensstufe ohne Reinigung verwendbar. Eine Probe des Produktes wurde in einem DMF/H20-Gemisch (1 : 3) umkristallisiert und die erhaltene reine Verbindung wies einen Schmelzpunkt F = 185 - 187,5°C auf.
  • IR(KBr)smax: 3440, 3275, 1668, 1620, 1595, 1570, 1525, 1415, 1255, 1245, 1174, 1120, 1058, 1005, 790, 750, 695, 645 cm 1.
  • NMR(DMSO-d6)6: 6,5 - 7,9 (m, 6H + NH2); 8,36 (dd, 1H) ppm.
  • Elementaranalyse für C12H10ClN302 (263,68) ber. : C 54,65; H 3,82; N 15,93 z gef. : C 54,51; H 3,72; N 15,64 % b') 3- (2'Aminobenzoyl)-amino-2-chloryridin-1-oxid Ausgehend von 3-(2'-Chlorbenzoyl)-amino-2-chlorpyridin-1-oxid (11,32 g; 40,0 mmol), CuCl (1,98 g; 20,0 mmol) und NaCl (70 g) in 160 ml konzentriertem Ammoniak wurden beim Arbeiten nach der in b) beschriebenen Verfahrensweise 8,96 g eines reinen Produktes, F = 183°C, erhalten.
  • c) 1-0xy-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on 3-(2'-Aminobenzoyl)-amino-2-chlorpyridin-1-oxid (2,37 g; 8,98 mmol) wurde in 18 ml Diäthylenglycolmonomethyläther, der 0,2 ml wäßrige 5 tige HCl enhielt, gerührt. Das Gemisch wurde 1,5 h lang auf 1100C erhitzt. Das erhaltene Rohprodukt, das sich beim Kühlen abschied, wurde durch Abpumpen filtriert und ergab 1,96 g (Ausbeute 96 t) eines Produktes mit F X 305 - 306°C. Nach der Kristallisation aus DMF-Methanol ( 1 : 20) wies das Produkt einen Schmelzpunkt von F - 305 - 307 0C auf.
  • IR(KBr)max : 2370, 1650, 1615, 1525, 1485, 1370, 1225, 1205, 1162, 955 com .
  • NMR (DMSO-d6)6: 6,9 - 7,6 (m, 6H); 7,7 - 8,1 (m, 1H); 9,60 (s, 1H) 10,25 (s, NH) ppm.
  • Elementaranalyse für C12H9N302 (227,21) ber.: C 63,42; H 3,99; N 18,49 t gef.: C 63,59; H 4,07; N 18,19 t d) 1-Oxy-11-(2'-chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b7-/1,47-benzodiazepin-6-on 9,08 g (40,0 mmol) 1-0xy-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on wurden in Acetonitril (150 ml) suspendiert und mit Chloracetylchlorid (30 ml; 42,6 g; 377 mmol) behandelt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang auf 85 0C (Badtemperatur) erhitzt. Das nine, acylierte Produkt kristallisierte langsam aus. Es wurden 10,93 g (90 t) einer Verbindung erhalten, die nach Kristallisation aus DMF-Äthanol-Wasser einen Schmelzpunkt von F = 260°C aufwies.
  • IR(KBr)vmax : 3190, 3060, 1712, 1665, 1450, 1370, 1338, 1263, 1175, 1115, 845, 790, 722, 655 cm .
  • NMR(DMSO-d6)6: 4,40 (s,2H); 7,3 - 8,0 (m, 7H); 10,9 (breit s, 1H) ppm.
  • Elementaranalyse für C14H10ClN303 (303,70) ber.: C 55,i6; H 3,31 N 13,83 z gef.: C 55,22; H 3,20 N 14,02 z e) 1-Oxy-11-/2' (4"-methylpiperazin-1"-yl)-acetyl?-S,11-dihydro 6H-pyrido-t2,3-b7/1,47-benzodiazepin-6-on 1-Oxy-11-(2'chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b7!1,47-benzodiazepin-6-on (15,2g ; 50,0 mmol) und N-Methyl-piperazin (13,9 ml; 125 mmol) wurden in Toluol (200 ml) suspendiert.
  • Nach 5 - 10 min langem Erhitzen auf 85 0C wurde eine klare Lösung erhalten und das Reaktionsprodukt begann auszukristallisierer Das Erhitzen wurde 2 h lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlag gesammelt, das gebildete N-Methylpiperazin-hydrochlorid durch Waschen mit Wasser entfernt und die erhaltene angestrebte Verbindung durch Kristallisation (DMF:Wasser 1:6) gereinigt. Es wurden 17,5 g (Ausbeute 95 l) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von F æ 271 - 272 0C erhalten.
  • IR(KBr)smax: 3190, 3060, 1690, 1650, 1570, 1440, 1370, 1320, .1260, 1170, 1130, 1110, 1010, 900, 830, 760, 700, 620 cm 1.
  • NMR (Pyr.-d5)6: 1,90 (2, 3H); 1,8 - 2,5 (m, 8H); 3,06 - 3,98 (dd, J-16Hz, 2H, COCH2); 7,0 - 8,4 (m, 6H); 8,8 (s, 1H) ppm.
  • Elementaranalyse für C19H21N503 (367,41) ber. : C 62,11; H 5,76; N 19,06 t gef.: C 61,85; H 5,56; N 19,14 z f) 5,11-Dihydro-11-(4'-methylpiperazin-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-/2,3-b7/1t47-benzodiazepin-6-on 1-Oxy-5,11-dihydro-11-(4'-methylpiperazin-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-/E,3-b7/1,4-7-benzodiazepin-6-on (36,7 g; 0,1 mol) wurde in Diäthylenglycol-dimethyläther (400 ml) gelöst und bei Normaldruck in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach 16 h langer Behandlung bei 500C war die Reduktion quantitativ. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 35,0 g (quantitative Ausbeute) eines Rohproduktes erhalten wurden, das in Methanol (700 ml) suspendiert und mit 105 ml Äthanol, das 25 t (G/V) HCl enthielt, behandelt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur geführt und dann durch Absaugen filtriert, wobei das reine Dihydrochlorid der Verbindung, F = 240 - 2430C, erhalten wurde.
  • IR(KBr)vmax: 3560, 3220, 2700-2400, 1710, 1670, 1600, 1480, 1430, 1360, 1140, 970, 780, 760, 610 cm 1.
  • NMR(D20)6: 3,20 (s, 3H); 3,60 - 4,05 (m, 8H; 4,20 - 4,60 (m, 2H); 7,45 - 8,0 (m, 6H); 8,35 - 8,60 (m, 1H) ppm.
  • Elementaranalyse für C19H 23Cl2N502 (424,43) ber. : C 53,77; H 5,47; N 16,51 % gef.: C 53,82; H 5,23; N 16,60 % Beispiel 2 a) 1-Oxy-5,11-dihydro-11-imidazol-1' '-yl-acetyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,47 ,47-beuzodiazepin-6-on Es wurde die in Beispiel le) beschriebene Verfahrensweise wiederholt, jedoch unter Verwendung von Imidazol (8,51 g; 125 mmol) anstelle von N-methylpiperazin. Es wurden 16,7 g (quantitative Ausbeute) eines Produktes erhalten, das nach Kristallisation aus DMF/H20 (1 : 6) einen Schmelzpunkt von F = 2?2 - 274 0C aufwies.
  • IR(KBr)vmax: 3160, 1695, 16Q0, 1510, 1450, 1380, 1350, 1300, 1280, 1240, 1080, 920, 830, 810, 750, 700, 660, 630 cm 1.
  • NMR(DMSO-d6)ô: 5,05 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,30 - 8,1 (m, 8H); 10,95 (s, 1H) ppm.
  • Elementaranalyse für C17H13N503 (335,33) ber.: C 60,90; H 3,91; N 20,89 % gef.: C 60,72; H 4,04; N 20,66 % b) 5,11-Dihydro-11-(imidazol-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-/2,3-b7-/1 ,4?-benzodiazepin-6-on 1-Oxy-5,11-dihydro-11-(imidazol-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-z2,3-b7-/1,47-benzodiazepin-6-on (16,7 g; 50,0 mmol) wurde in 96 tigem Äthylalkohol (250 ml) gelöst und es wurden 2,0 g Raney-Nickel zugegeben. Durch die auf 600C erhitzte Lösung wurde 8 h lang ein langsamer Wasserstoffstrom geleitet. Die Reaktion wurde durch TLC(DAnnschichtchromatographie unter Verwendung von Athylacetat/ Acetonitril/Methanol/conc, Ammoniak 5:5:2:1 als Elutionsmittel) verfolgt.
  • Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungskittel wurde abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt (15,8 g, 100 t Ausbeute) wurde in Methanol (50 ml) suspendiert und mit 75 ml Äthanol, das 25 z (G/V) HCl enthielt, behandelt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das erhaltene reine Hydrochlorid der Verbindung durch Absaugen filtriert wurde; F = 273 - 276°C.
  • IR(KBr)vRax: 3500-3000, 1715, 1675, 1600, 1550, 1445, 1390, 1265 cm 1.
  • NMR(DMSO-d6)<5: 5,40 (dd,2H); 7,20 - 8,15 (m, 8H); 8,30 - 8,55 (m, 1H); 9,20 (m, 1H); 11,10 (breit s, 1H) ppm.
  • Elementaranalyse für C17H14ClN502 (355,78) ber. : C 57,38; H 3,96; N 19,68 t gef.: C 57,13; H 3,86; N 19,42 t Beispiel 3 a) 1-Oxy-5,11 -dihydro-11-(2'-methylimidazol-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-/2 , 3-b7/1 ,47-benzodiazepin-6-on Es wurde nach der in Beispiel le) beschriebenen Arbeitsweise gearbeitet, jedoch unter Verwendung von 2-Methylimidazol (10,26 g; 125 mmol). In quantitativer Ausbeute wurden 17,4 g eines Produktes erhalten, das nach Kristallisation aus DMF-H20 (f:6) einen Schmelzpunkt von F = 278-28OOC aufwies.
  • IR(KBr)vmax: 3200, 1700, 1665, 1600, 1450, 1360, 1310, 1290, 1240, 1130, 960, 815, 750, 735, 670, 645, 605 cm-1 NMR(DMSO-d6)6: 2,2 (s, 3H); 4,95 (s, 2H); 6,76 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,30 - 8,5 (m, 7H); 11,05 (s, 1H) ppm.
  • Elementaranalyse für C18H15N503 (349,35) ber.: C 61,89; H -4,33; N 20,05 % gef. : C 61,63; H 4,28; N 20,01 t.
  • b ? S,11-Dihydro-11-(2'methylimidazol-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-/2,3-b7/7,47-benzodiazepin-6-on 1-Oxy-5,11-dihydro-11-(2'-methylimidazol-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-/2,3-b7/1,47-benzodiazepin-6-on (3,49 g; 10,0 mmol) wurde in Diäthylenglycolmonomethyläther (160 ml) gelöst und mit Raney-Nickel hydriert. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 3,55 g (Ausbeute 96 t) reines Hydrochlorid des Verfahrensproduktes isoliert, F = 286 - 2890C.
  • IR(KBr)»max: 3200-2800, 1692, 1660, 1610, 1460, 1425, 1375, 1320, 1290, 805 cm 1.
  • NMR(DMSO-d6)ô: 2,58 (s, 3H); 5,28 (dd, 2H); 7,4 - 8,1 (m, 8H); -8,3 - 8,6 (m, 1H); 11,08 (breit s, NH) ppm.
  • Elementaranalyse für C18H16ClN502 (369,80) ber.: C 58,46; H 4,36; N 18,94 % gef. : C 58,24; H 4,28; N 18,68 t.
  • Beispiel 4 5 ,11-Dihydro-1 1-(4' -methylpiperazin-1 -yl-acetyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on 1 -Oxy-5 , 11 -dihydro-11-(4'-methylpiperazin-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-1Z,3-b7/7,47-benzodiazepin-6-on (2,0 g; 5,4 mmol), das nach der in Beispiel le) beschriebenen Verfahrensweise erhalten worden war, wurde in 96 tigem Athanol (100 ml) gelöst und es wurden 1,0 g 5 t Pt/Aktivkohle zugegeben. Durch die auf 900C erhitzte Lösung wurde 10 h lang ein langsamer H2-Strom durchgeleitet. Die Beendigung der Reaktion wurde kontrolliert mit Hilfe von TLC (Elutionsmittel. Äthylacetat/Acetonitril/Methanol/conc Ammonik 5:5:2:1). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das erhaltene Rohprodukt (1,80 g; Ausbeute 94,2 t) wurde,wie in Beispiel 1f) beschrieben, in das Dihydrochlorid überführt.
  • Beispiel 5 5,11-Dihydro-11-(2'-methylimidazol-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on 1-0xy-5,11-dihydro-11-(2'-methylimidazol- 1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-/2,3-b7/1,47-benzodiazepin (3,49 g; 10,0 mmol), das nach der in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahrensweise erhalten worden war, wurde in 96 Zigem Athanol (100 ml) gelöst und bei etwa 21 - 42 bar Oberdruck in Gegenwart von 1,5 g 5 % Pt/Aktivkohle hydriert. Nach 6 h langem Rühren bei 60 0C wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Rohprodukt, wie in Beispiel 3 beschrieben, in das Hydrochlorid überführt.
  • Beispiel 6 5>1 I-Dihydro- 1 1-(4' -methyli,iperazin-1 1-yl-acetyl)-6H-pyrido-/2,3-b7/5,47-benzodiazepin-6-on 1-Oxy-5,11-dihydro-11-(4'-methylpiperazin-1'-yl-acetyl)-6H-pyrido-/2,3-b7/1,47-benzodiazepin-6-on (11,0 g; 30 mmol) und Thioharnstoff (0,76 g; 10,0 mmol) wurden in 20 ml o-Dichlorbenzol suspendiert und 10 h lang auf 140 - 145 0C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestiiliert und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und durch Absaugen filtriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 20 titer wäßriger Salzsäure gelöst und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde in 80 ml heißem Wasser gelöst; es wurden 50 ml Isopropanol zugesetzt, die Lösung wurde mit Aktivkohle gekocht, danach filtriert und das Produkt wurde durch Zugabe von weiteren Mengen Isopropanol zu der gekühlten Lösung ausgefällt. Es wurden 9,79 g (Ausbeute 77%) reines Dihydrochlorid der Verbindung, F = 240 -245 0C, erhalten.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von 11-(2'-substituierten)Acetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b7/1,47-benzodiazepin-6-onen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinonen der allgemeinen Formel I worin X eine Dialkylamino-, N1-(N4-Alkyl)-piperazinyl-, N1-Imidazolyl-, C-substituierte-N1-imidazolyl-, C-substituierte-N 1-piperidinyl- oder N1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzodiazepin-N-oxide der allgemeinen Formel II worin X die angegebenen Bedeutung hat, herstellt und die Pyrido-N-oxidgruppe reduziert und die erhaltenen Produkte ggf. in die Salze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Pyrido-N-oxidgruppe zur Pyridogruppe mit Reduktionsmitteln bestehend aus Schwefeldioxid in Dioxan oder Wasser, Thioharnstoff in halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, wäßrigem Natriumbisulphit, Phenyl-(trichloromethyl)-quecksilber in Benzol, Phosphortrichlorid in Chloroform, Natriumborhydrid/AlCl3 oder Triphenylphosphin oder durch katalytische Hydrierung durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Pyrido-N-oxidgruppe zur Pyridogruppe durch katalytische Hydrierung in Lösungsmitteln bestehend aus Äthanol, wäßrigem Äthanol, Diäthylenglycol, Diäthylenglycolmonomethyläther oder Dioxan unter Verwendung eines Katalysators bestehend aus Raney-Nickel oder Pt auf Aktivkohle durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1000C, insbesondere bei 50 - 6O0C unter H2-Drücken zwischen 1 und 50 bar durchführt.
  5. 5. 1-Oxy-11-[2'-(imidazol-1"-yl)-acetyl]-5,1dihydro-6H-pyrido-/2,3-b7/1,4 7-benzodiazepin-6-on.
  6. 6. 1-Oxy-11-[2'-[2'-(2"-methylimidazol-1"-yl) acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b7/1,47-benzodiazepin-6-on.
  7. 7. 1-Oxy-1t-/2'-(4"-methylpiperidin-1"-yl)-acetyl7-5,11-dihydro-6H-pyrido-t2,3-b7/1,47-benzodiazepin-6-on.
  8. 8. 1-Oxy-11-/2'-(4"-methylpiperazin-1"-yl)-acetyl7-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,47-benzodiazepin-6-on.
  9. 9. Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen nach Ansprüchen 5 bis 8.
  10. 10. Hydrochloride, Hydrobromide, Oxalate, Maleate und Fumarate der Verbindungen nach Ansprechen 5 bis 8.
DE19823208656 1981-03-10 1982-03-10 Verfahren zur herstellung von 11-(2'-substituierten)acetyl-5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-onen und deren pharmazeutisch vertraeglichen salzen Withdrawn DE3208656A1 (de)

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