DE3037103C2 - - Google Patents

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DE3037103C2
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dihydro
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Hiroshi Ishikawa
Fujio Tabus
Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Die Erfindung betrifft neue Benzo[ÿ]chinolizin-2- carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Diese Verbindungen sind als antimikrobielle Mittel wirksam. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und ein antimikrobisch wirkendes Arzneimittel, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält.
Es ist bekannt, daß bestimmte Typen von polyheterocyclischen Verbindungen antimikrobielle Aktivitäten haben. So werden z. B. in der US-PS 39 17 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin, die als antimikrobielle Mittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Mitteln verwendbar sind, beschrieben.
Weiterhin werden in den US-PS 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 und in der GB-PA 20 20 279A 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizinderivate mit antimikrobieller Aktivität beschrieben.
Aus BE-PS 8 75 469 und BE-PS 8 75 470 (entsprechend der nicht vorveröffentlichten DE-OS 29 14 258) sind 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2- carbonsäuren bekannt, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
Aufgabe der Erfindung ist es, weitere Benzo[ÿ]chinolizin-2- carbonsäureverbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine noch bessere antimikrobielle Aktivität bei einer niedrigen Toxizität haben, die in Gegenwart von Serum keine verminderte Aktivität aufweisen und die auch gegenüber Bakterien wirksam sind, welche gegenüber herkömmlichen Antibiotika wie Penicillin, Ampicillin und Streptomycin resistent sind. Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind
8-[4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1H,5H-1-oxo-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure und
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure.
I. Antimikrobielle Aktivität 1. Testmethode
Die antimikrobielle Aktivität der folgenden Testverbindungen auf verschiedene unten angegebene Testorganismen wurde nach der Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten bestimmt (Herzinfusionsagar, hergestellt von Difco Co.) (vgl. "Chemotherapy"), 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)). Es wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (mcg/ml) bestimmt.
Eine Probe jedes Testorganismus wurde so vorbereitet, daß die Population des Organismus etwa 1 × 10⁸ Zellen/ml (O. D. 660 mµ=0,13 bis 0,14) betrug.
Getestete Verbindungen gemäß der Erfindung
1.
8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure
2. 8-[4-(2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure.
3. 8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure.
4. 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure.
5. 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure.
6. 8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin--2-carbonsäure.
7. 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure.
Vergleichsverbindungen
A.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyriden-3- carbonsäure (Nalidixinsäure).
B. 9-Fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-carbonsäure (Flumequine).
C. 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-carbonsäurehydrochlorid.
Getestete Mikroorganismen
S. a
Staphylococcus aureus FDA 209 P
S. p. Streptococcus pyogenes IID S-23
E. c escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734)
K. p Klebsiella pneumoniae
P. r Proteus rettgeri NIH 96
S. t Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393)
S. s Shigella sonnei EW 33
S. m Serratia marcescens IFO 12648
P.a1 Pseudomonas aeruginosa E-2
P. a2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490
P. a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Minimale Hemmkonzentration
Aus den in Tabelle I angegebenen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antibakterielle Aktivität im Vergleich zu den Vergleichsverbindungen A, B und C haben.
II. Akute Toxizität
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde durch i. v. Verabreichung an Mäuse, die 12 h vor dem Test fasten gelassen wurden, bestimmt. Die LD₅₀ (50% lethale Dosis) war bei allen Verbindungen wenigstens 500 mg/kg.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt geradkettige und verzweigtkettige Gruppen, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, oder eine tert.-Butylgruppe.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 4-Hydroxybutylgruppe oder eine 2-Hydroxypropylgruppe.
Beispiele für eine (C₂-C₄)Alkenylgruppe sind eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Crotylgruppe und eine 1-Methylallylgruppe und Beispiele für niedrige Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind eine Äthylengruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe und eine 1-Methyl-2-propinylgruppe.
Eine Phenyl-(C₁-C₄)Alkylgruppe, die mit einer (C₁-C₃)- Alkoxygruppe am Phenylring substituiert ist, ist beispielsweise eine 4-Methoxybenzylgruppe oder eine 2-Isopropoxybenzylgruppe.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt, indem man in an sich bekannter Weise
  • (a) eine Benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (II) in welcher R⁴ ein Halogenatom, eine (C₁-C₄)Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und R¹ und R² die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) in welcher R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
  • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) R³X (XXI)in welcher R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, umsetzt, oder
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI), in welcher R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe bedeuten mit einer ein tert. Stickstoffatom enthaltenden aromatischen heterozyklischen Verbindung oder einem Trialkylamin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer anionenliefernden Verbindung, unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) worin R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ die vorher angegebene Bedeutung haben, Y⊕ eine ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende Verbindung oder eine Trialkylammoniumgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z⊖ ein Anion bedeutet, umsetzt und dann die Verbindung hydrolysiert.
Einige der Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I verwendet werden können, bei denen R⁴ für ein Halogenatom steht, sind bekannte Verbindungen, die in den US-PS 39 17 609, 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 beschrieben werden. Andere Verbindungen können leicht durch geeignete Auswahl der Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren, wie sie z. B. in der JA-PS 6156/76 und der US-PS 40 14 877 beschrieben werden, hergestellt werden. Sie können auch durch das unten angegebene Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Andererseits sind die Verbindungen der Formel II, bei denen R⁴ für eine niedere Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht, d. h. Verbindungen der Formel IIa, neue Verbindungen und sie können beispielsweise durch das unten angegebene Reaktionsschema 1 hergestellt werden.
In dem obigen Reaktionsschema 1 steht R⁷ für eine niedere Alkansulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, R₈ steht für eine niedere Alkylgruppe, X steht für ein Halogenatom und R¹ und R² haben die gleichen Bedeutungen, wie in Formel (I).
Verbindungen der Formel IIa können somit hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII umsetzt, diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel IX weiter umsetzt, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten, und indem man die Verbindung der Formel X unter Bildung einer Verbindung der Formel XI cyclisiert, welche Verbindung der Formel XI sodann einer Hydrolyse unterworfen wird.
In dem obigen Reaktionsschema 1 ist eine geeignete Menge der Verbindung der Formel VI, die mit der Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, mindestens eine ungefähr äquimolare Menge. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Mol Verbindung der Formel VI pro Mol Verbindung der Formel IV zur Umsetzung gebracht.
Die Reaktion läuft gewöhnlich in einem inerten Lösungmittel in Gegenwart eines Desoxidationsmittels in einer Menge von mindestens der ungefähr äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Desoxidationsmittel pro Mol Verbindung der Formel IV, und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 bis etwa 6 h ab, wodurch die Verbindung der Formel VIII erhalten wird.
Beispiele für geeignete Desoxidationsmittel sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat und tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPTA) und Pyridin.
Insbesondere kann im Reaktionsschema 1 die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. der oben beschriebenen niederen Alkohole, DMF, DMSO und HMPTA und Acetonitril und dergleichen, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt.
Die Verbindung der Formel IX kann in überschüssigen Mengen über die äquimolare Menge relativ zu den Verbindungen der Formel VIII, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in Abwesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VIII in Gegenwart von Lösungsmitteln, vorliegen, Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 15 bis 30°C) bis etwa 150°C, vorzugsweise 100 bis 130°C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch leicht die Verbindung der Formel X erhalten wird.
Die nachfolgende Cyclisierungsreaktion der so erhaltenen Verbindung der Formel X kann nach herkömmlichen Cyclisierungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel X oder durch Verwendung einer sauren Substanz, wie von Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure.
Wenn die Cyclisierung durch Erhitzen durchgeführt wird, dann wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel X in einem Lösungsmittel, z. B. einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem hochsiedenden Äther, z. B. Diphenyläthertetraphosphorsäure oder Diäthylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250°C, vorzugsweise 150 bis 200°C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchzuführen. Wenn die Cyclisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart einer sauren Substanz in einer ungefähr äquimolaren Menge bis zu einer großen überschüssigen Menge, vorzugsweise in einem 10- bis 20fachen molaren Überschuß der Säure, relativ zu der Menge der Verbindung der Formel X, und bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150°C über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch in vorteilhafter Weise die gewünschten Verbindungen der Formel XI erhalten werden können.
Bei dem obigen Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel XI in die Verbindung der Formel IIa durch eine herkömmliche Hydrolysemethode in Gegenwart eines typischen Hydrolysierungskatalysators, z. B. einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, oder einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer aromatischen Sulfonsäure durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, den oben beschriebenen Alkoholen, Äthern und Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon, Dioxan oder Äthylenglykol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch in einfacher Weise die Verbindung der Formel IIa erhalten wird.
Reaktionsschema 2
In den obigen Formeln haben R¹, R², R₈ und X die vorher angegebenen Definitionen.
Bei dem obigen Reaktionsschema 2 kann die Nitrierung der Verbindung der Formel XII, die bekannte Verbindungen sind, wie sie beispielsweise in der US-PS 40 14 877 und in "J. A. C. S. 70, 2381 (1948) beschrieben werden, bei herkömmlichen Bedingungen für die Nitrierung von aromatischen Verbindungen, z. B. in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels unter Verwendung eines Nitrierungsmittels, durchgeführt werden.
Geeignete Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Essigsäure, Essigsäureanhydrid und konzentrierte Schwefelsäure.
Geeignete Beispiele für Nitrierungsmittel sind rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), Alkalimetallnitrate, wie Kaliumnitrat und Natriumnitrat, und Schwefelsäure.
Die Reaktion schreitet vorteilhafterweise in Gegenwart von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise einer überschüssigen Menge, des Nitrierungsmittels, bezogen auf die Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 bis 15°C und über einen Zeitraum von 1 bis 4 h fort.
Die Reduktion der Nitrogruppe der bei der obigen Nitrierung erhaltenen Verbindung der Formel XIII kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Gemisches aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)chlorid und einer Säure (z. B. Salzsäure und Schwefelsäure) oder eines Gemisches aus Eisen, Eisensulfit, Zink, Zinn oder Zinn(II)-chlorid und einem Hydroxid, Sulfat oder Sulfit eines Alkalimetalls, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion katalytisch unter Verwendung eines Reduktionskatalysators, wie Palladium auf Kohlenstoff, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Äthanol und Dioxan.
Die Bedingungen, bei denen die obige Reduktion der Nitrogruppe erfolgt, können in geeigneter Weise ausgewählt werden. So kann beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Gemisches aus Zinn(II)-chlorid und Salzsäure als Reduktionsmittel vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 70 bis 100°C über einen Zeitraum von 0,5 bis 1 h unter Verwendung von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bewirkt werden. Wenn die Reduktion katalytisch durchgeführt wird, dann kann sie vorteilhafterweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis mehreren h durchgeführt werden.
Die Aminogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel XIV kann durch Halogen nach der Sandmeyer-Reaktion mit Einschluß einer Diazotisierung ersetzt werden. Die Diazotisierung der Verbindung der Formel XIV kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Salzsäure oder Schwefelsäure, und in Gegenwart eines Diazotisierungsmittels, z. B. eines Gemisches von Natriumsulfit oder Kaliumnitrit und Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur von -30°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h durchgeführt werden. Danach kann das so erhaltene Diazoniumsalz der Verbindung der Formel XV ohne Isolierung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Kupfer(I)- chlorid oder Kupfer(I)-bromid, in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol Halogenierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von 0 bis 50°C und über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel XV zu bilden.
Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XV kann katalytisch in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder Wasser, unter sauren Bedingungen unter Verwendung von verschiedenen Säuren, die dazu imstande sind, ein Chinoliniumsalz zu bilden, wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, und in Gegenwart eines katalytischen Reduktionsmittels, wie von Platin-Kohlenstoff, Palladium-Kohlenstoff, Radium-Kohlenstoff oder Ruthenium-Kohlenstoff, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C über einen Zeitraum von 1 bis 10 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel XVI erhalten wird.
Alternativ kann die Verbindung der Formel XVI auch dadurch hergestellt werden, daß man den Pyridinring der Verbindung der Formel XIV reduziert, um eine Verbindung der Formel XVII zu bilden, und sodann die Aminogruppe der Verbindung der Formel XVII durch Halogenatome austauscht. Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV kann in der gleichen Weise wie die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XV durchgeführt werden. Auch kann der Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XVII durch ein Halogenatom in der gleichen Weise wie der Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XIV durch ein Halogenatom durchgeführt werden.
Weiterhin kann die Verbindung der Formel XVII dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel XIII in der gleichen Weise reduziert, wie die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV erfolgt.
Die Reaktion zwischen der so erhaltenen Verbindung der Formel XVI und der Verbindung der Formel IX kann bei den gleichen Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX durchgeführt werden.
Die Cyclisierung der Verbindung XVIII, die bei der obigen Reaktion gebildet wird, und die Hydrolyse der cyclisierten Verbindung der Formel XIX kann in der gleichen Weise wie die Cyclisierung der Verbindung der Formel X bzw. die Hydrolyse der Verbindung der Formel XI erfolgen, wodurch die Verbindung der Formel IIb erhalten wird.
Einige der Verbindungen der Formel III, die weitere Ausgangsverbindungen gemäß der Erfindung sind, sind bekannte Verbindungen. Andere Verbindungen können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III unter Ausbildung der Verbindung der Formel (I) ist das Verhältnis von der letztgenannten Verbindung zu der erstgenannten Verbindung gewöhnlich mindestens äquimolar. Vorzugsweise werden 1 bis 5 Mol der letztgenannten Verbindung pro Mol der erstgenannten Verbindung verwendet.
Die Reaktion schreitet im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, den oben beschriebenen niederen Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, DMSO, DMF, HMPTA etc. voran, wobei DMSO, DMF und HMPTA bevorzugt werden. Bei der Reaktion kann das oben beschriebene Desoxidierungsmittel verwendet werden.
Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einem Druck von 1 bis 20 at, vorzugsweise 1 bis 10 bar, und bei einer Temperatur von 100 bis 250°C, vorzugsweise 140 bis 200°C, über einen Zeitraum von 5 bis 20 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung erhalten wird.
Weiterhin kann die Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema 3 hergestellt werden.
Reaktionsschema 3
In den obigen Formeln haben R¹, R² und R³ die vorher angegebenen Bedeutungen. R⁵ und R⁶ stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe. Y⊕ bedeutet ein tertiäres Stickstoffatom, das einen durch das Stickstoffatom gebundenen aromatischen heterocyclischen Rest enthält, oder eine Trialkylammoniumgruppe, und Z⊕ steht für ein Anion.
Bei dem Reaktionsschema 3 kann die Verbindung der Formel XXVI unter den gleichen Bedingungen wie bei den Reaktionen, bei denen die Verbindungen der Formeln X und XI hergestellt werden, und bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel XXVII kann dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel XXVI mit einer aromatischen heterocyclischen Verbindung, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin in Gegenwart einer Anionen liefernden Verbindung umsetzt.
Beispiele für geeignete aromatische heterocyclische Verbindungen, die ein tertiäres Stickstoffatom enthalten, sind Pyridin, alkylsubstituierte Pyridine, wie Picolin, Lutidin etc., Chinolin, alkylsubstituierte Chinoline, wie Chinaldin und Lepidin.
Beispiele für geeignete Trialkylamine sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für jede Alkylgruppierung, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin und Triisopropylamin.
Beispiele für geeignete Anionen liefernde Verbindungen sind Verbindungen, die dazu imstande sind, ein Halogenion abzugeben, und Verbindungen, die dazu imstande sind, Sulfat-, Phosphat-, Perchlorationen freizusetzen. Einzelbeispiele hierfür sind Jod, Brom, Chlor, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure.
Die oben beschriebene aromatische heterocyclische Verbindung mit einem tertiären Stickstoffatom oder das oben beschriebene Trialkylamin sowie die oben beschriebene Anionen liefernde Verbindung können in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol Verbindung der Formel XXVI, verwendet werden.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem der oben beschriebenen niederen Alkohole, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther, DMSO, DMF, HMPTA, Pyridin etc., und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, und über einen Zeitraum von 0,5 bis 6 h durchgeführt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel XXVII kann bei der nachfolgenden Hydrolyse nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch und Reinigung oder ohne Isolierung eingesetzt werden.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel XXVII kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Säure oder von Alkali, vorzugsweise in Gegenwart von Alkali, durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Alkaliverbindungen sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Erdalkali-hydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Carbonate dieser Metalle oder von Ammonium.
Was die Lösungsmittel anbelangt, so können die oben beschriebenen niederen Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Wasser, Pyridin, DMF, DMSO, HMPTA etc. verwendet werden. Die Hydrolyse kann auch in einem wäßrigen Medium, in dem ein Trialkylamin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, enthalten ist, durchgeführt werden. Bei der obigen Hydrolyse wird die Reaktion durch die Zugabe eines niederen Alkohols beschleunigt.
Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 20 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis 6 h durchgeführt werden, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, können organische oder anorganische Säuren sein, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Verbindungen der Formel I können in das entsprechende Carboxylat durch Umsetzung der Carbonsäure mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umgewandelt werden. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin und Anilin.
Die Verbindungen der Formel I und die auf die obige Weise erhaltenen Salze können aus den jeweiligen Reaktionsgemischen nach Beendigung der Reaktion isoliert und durch herkömmliche Maßnahmen, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Ausfällung, Umkristallisation oder Säulenchromatographie isoliert werden.
Für den Fachmann wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I in optisch aktiven Formen vorliegen können. Die Erfindung soll auch diese optischen Isomeren umfassen.
Bei der Verwendung der Benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäureverbindungen gemäß der Erfindung der Formel I und ihrer Salze als antimikrobielle Mittel können sie zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern in pharmazeutische Zubereitungen formuliert werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann sind alle Teile, Prozentmengen und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.
Wenn nichts anderes angegeben ist, dann wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 70 bis 80°C bei vermindertem Druck (1 bis 2 mm Hg) über 6 h unter Verwendung von P₂O₅ als Entwässerungsmittel durchgeführt.
Referenzbeispiel 1
8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure (22,7 g) und 35,5 g wasserfreies Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf einem Ölbad bei 170 bis 180°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 500 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 2 eingestellt, wonach die wasserunlöslichen Materialien abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt und mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch (pH=9) gemacht.
Nachdem in Chloroform lösliche Materialien aus der wäßrigen Alkalilösung extrahiert worden waren, wurde die Schicht der wäßrigen Alkalilösung stehen gelassen, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden in 10 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Hierdurch fielen Kristalle aus, die abfiltriert und genügend mit Wasser gewaschen wurden. Es wurden 7,6 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247°C erhalten.
Referenzbeispiel 2
5-Hydroxy-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin (12,1 g) wurde zu 100 ml Methanol, worin 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren, gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Methanol bei vermindertem Druck entfernt. Benzol wurde zu dem Rückstand gegeben, um Kristalle zu bilden. Dann wurde das Benzol abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und tropfenweise mit 17,6 g p-Toluolsulfonylchlorid unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Nach der Zugabe von 5,8 g p-Toluolsulfonylchlorid wurde das resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Chloroform) gereinigt. Es wurden 0,8 g 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin erhalten.
Referenzbeispiel 3
Äthyläthoxymethylenmalonat (2,16 g) wurde zu 3,47 g 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin gegeben und das Gemisch wurde in einem Ölbad 30 min unter Rühren auf 110°C erhitzt. Während dieser Zeit wurde die Abdestillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 24 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 12 g Phosphorsäure und 12 g Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wurde 45 min lang auf einem Ölbad bei 140°C umsetzen gelassen. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in 40 ml Wasser gegossen. Danach wurde das Gemisch mit 40%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutral gemacht, wodurch Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 15 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch wurde 40 min lang am Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichförmige Lösung. Die Lösung wurde noch in heißem Zustand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Es wurden 0,3 g 8-(p-Toluol-sulfonyloxy)-9-chlor- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von höher als 300°C erhalten.
Referenzbeispiel 4
6-Chlorchinaldin (11 g) wurde in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und die Lösung wurde mit Eis gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 7,1 g Kaliumnitrat, gelöst in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, tropfenweise zu der Lösung gegeben. Während dieses Vorgangs wurde die Reaktionstemperatur bei 10°C oder weniger gehalten. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt und sodann auf 200 g Eis gegossen. Danach wurde das Gemisch mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei darauf geachtet wurde, daß die Innentemperatur nicht oberhalb 20°C anstieg. Auf diese Weise wurde ein hellgelber Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 12,3 g 5-Nitro-6-chlorchinaldin in Form von hellgelben rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C erhalten wurden.
Referenzbeispiel 5
Zu 50 ml konzentrierter Salzsäure mit darin gelösten 25 g Zinn(II)-chlorid wurden 6,7 g 5-Nitro-6-chlorchinaldin gegeben und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad von 80 bis 90°C 30 min lang umsetzen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH=10) und filtriert und mit 500 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wodurch 4,5 g 5-Amino-6-chlorchinaldin in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C erhalten wurden.
Referenzbeispiel 6
5-Amino-6-chlorchinaldin (4 g) wurde in 40 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 2,1 g Natriumnitrit, gelöst in 5 ml Wasser, tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Weiterführung der Reaktion bei der gleichen Temperatur wie oben wurde das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 7 g Kupfer(I)-chlorid, gelöst in 15 ml konzentrierter Salzsäure, gegeben und das resultierende Gemisch wurde auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 50°C 1 h lang umsetzen gelassen. Während dieser Zeit wurde eine heftige Bildung von Stickstoffgas beobachtet. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und filtriert und unter Verwendung von 300 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 3,5 g 5,6-Dichlorchinaldin in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85°C erhalten wurden.
Referenzbeispiel 7
5,6-Dichlorchinaldin (5,5 g) wurde in 50 ml Essigsäure gelöst und 0,1 g 5% Platin-Kohlenstoff wurden zu der Lösung gegeben. Diese wurde sodann dem Pearl-Prozeß unterworfen, um die Verbindung katalytisch bei einem Wasserstoffgasdruck von 4 kg/cm² zu reduzieren. Nach Absorption der theoretischen Menge von Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Nach dem Alkalischmachen mit 50 ml Wasser und 20% Natriumhydroxid wurde der Rückstand mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wodurch 4,4 g 5,6-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin als öliges Produkt erhalten wurden.
Werte der NMR-Analyse (in CDCl₃):
σ: 1,23 (d, 3H, J=6HZ), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J=9HZ).
Referenzbeispiel 8
Ein Gemisch aus 3,2 g 5,6-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 3,2 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde umsetzen gelassen, indem es 30 min auf 160°C erhitzt wurde. Sodann wurden 13 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 6,5 g Phosphorpentoxid und 6,5 g Phosphorsäure, zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde umsetzen gelassen, indem es 1 h auf 140 bis 150°C erhitzt wurde. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf 100 g Eis gegossen und danach wurde das Gemisch mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4 bis 5 gebracht, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 100 bis 110°C umsetzen gelassen. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure sauer gemacht, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Äthanol lieferte 2,3 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 271°C.
Referenzbeispiel 9
Hexamethylphosphoryltriamid (20 ml) wurde zu einem Gemisch aus 3 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-carbonsäure und 5 g wasserfreiem Piperazin gegeben und das Gemisch wurde unter Rühren 3 h lang auf 150 bis 160°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 1,8 g 8-(1-Piperazinyl)-9- chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr erhalten wurden.
Das Hydrochloridsalz wurde in Wasser unter Zugabe einer 2%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und mit 1N-Salzsäure auf einen pH von 9 eingestellt, wodurch weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247°C erhalten wurden.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2,5 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure und 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wurde überschüssiges Trifluoressigsäureanhydrid bei vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Danach wurde gerührt, wodurch weiße Kristalle ausfielen. Die Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9- chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure als weiße rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr.
Elementaranalyse für C₂₀H₁₉ClF₃N₃O₄ (Molekulargewicht: 457,5):
berechnet (%): C 52,46;  H 4,15;  N 9,18
gefunden (%): C 52,31;  H 4,11;  N 9,22
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 1 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, 15 ml Dimethylformamid, 1,2 ml 2,2,2-Trifluoräthyljodid und 2 ml Triäthylamin wurde 5 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser vermischt und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9 : 1)) gereinigt, wodurch 0,5 g 8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9- chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure-jodid-monohydrat als weiße rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 298 bis 299°C erhalten wurden.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 0,8 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-hydrochloridmonohydrat, 0,4 ml Propargylbromid, 0,8 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid wurde umsetzen gelassen, indem es 5 h auf 90°C erhitzt wurde. Nach beendigter Reaktion wurden unlösliche Substanzen abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 8 : 1)) gereinigt, wodurch 0,3 g 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]- 9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin als hellgelbe rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213°C erhalten wurden.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 1 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, 0,6 ml Triäthylamin, 0,6 ml Trifluormethansulfonylchlorid und 15 ml Dimethylformamid wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigtem Rühren wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, um das Reaktionsgemisch zu konzentrieren. Durch Zugabe von 30 ml Wasser zu dem Konzentrat kamen hellgelbe Kristalle zur Ausfällung. Die Umkristallisation der Kristalle aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser lieferte 0,7 g 8-(4-Trifluormethansulfonyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure in Form eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235°C.
Beispiel 5 bis 11
Wie im Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 5
8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1- oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227°C.
Beispiel 6
8-[4-(2-Chloräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285°C.
Beispiel 7
8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 270 bis 272°C.
Beispiel 8
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 228 bis 230°C.
Beispiel 9
8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-- 1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 295 bis 297°C.
Beispiel 10
8-(4-Heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5°C.
Beispiel 11
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 288 bis 290°C.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 3,1 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-1- oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, 9,1 g 1-Trifluoracetylpiperazin und 50 ml HMPTA wurde 4 h unter einer Argonatmosphäre auf 160°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation des Rückstands aus Dimethylformamid lieferte 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2- carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 1,6 g 8,9-Dichlor-6,7-dihydro-5-methyl-1- oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, 3,2 g 1-Propargylpiperazin und 25 ml HMPTA wurde 5 h unter einer Argonatmosphäre unter Rühren auf 160°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Die wäßrige Fraktion wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformfraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Konzentrierung wurde das Konzentrat durch eine Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9 : 1)) gereinigt, wodurch 1,2 g 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl)-9- chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213°C erhalten wurden.
Beispiele 14 bis 19
Wie im Beispiel 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 14
8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1- oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227°C.
Beispiel 15
8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 270 bis 272°C.
Beispiel 16
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 228 bis 230°C.
Beispiel 17
8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 296 bis 297°C.
Beispiel 18
8-(4-Heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5°C.
Beispiel 19
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 288 bis 290°C.
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 2,75 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)- 9-chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin, 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurde 1 h lang auf 100°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 10 ml kaltem Pyridin und mit 10 ml Methanol gewaschen, wodurch 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonylmethylpyridini-um- jodid erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit 50 ml Methanol und 50 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung vermischt und das resultierende Gemisch wurde 1 h lang am Rückfluß gekocht. Nach beendigter Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch wurde mit N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, wodurch 1,8 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)- 9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr erhalten wurden.
Beispiele 21 bis 28
Wie im Beispiel 20 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 21
8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 298 bis 299°C.
Beispiel 22
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 228 bis 230°C.
Beispiel 23
8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227°C.
Beispiel 24
8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 270 bis 272°C.
Beispiel 25
8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 211 bis 213°C.
Beispiel 26
8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-- 1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 296 bis 297°C.
Beispiel 27
8-(4-Heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5°C.
Beispiel 28
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 288 bis 290°C.
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 4,5 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2- carbonsäure, 9,1 g 1-Trifluoracetylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde in einem Autoklaven unter Rühren 17 h unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 10 at auf 150 bis 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 33 behandelt, wodurch 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr erhalten wurden.
Zubereitungsbeispiel 1
8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure-hydrochlorid|200 mg
Glucose 250 mg
destilliertes Wasser zur Injektion q. s. auf 5 ml
Der Wirkstoff und die Glucose wurden in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst und die Lösung wurde in eine 5-ml- Ampulle eingegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff gespült und die Ampulle wurde verschlossen und bei 121°C 15 min lang sterilisiert, wodurch eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.
Zubereitungsbeispiel 2
8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure|100 g
Avicel® 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
TC-5® 10 g
Polyäthylenglycol-6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g
Rizinusöl 40 g
Methanol 40 g
Der Wirkstoff, das Avicel, die Maisstärke und das Magnesiumstearat wurden vermischt und vermahlen. Das Gemisch wurde in einer herkömmlichen Tablettierungsvorrichtung (R 10 mm) für die Zuckerbeschichtung tablettiert. Die resultierenden Tabletten wurden mit einem Filmbeschichtungsmittel, bestehend aus TC-5®, Polyäthylenglykol-6000, Rizinusöl und Methanol, beschichtet, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden.
Zubereitungsbeispiel 3
8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2- carbonsäure|2 g
gereinigtes wasserhaltiges Lanolin 5 g
Japanwachs 5 g
weißes Petrolatum 88 g
insgesamt: 100 g
Das Japanwachs wurde hitzegeschmolzen und hierzu wurden der Wirkstoff, das gereinigte wasserhaltige Lanolin und das weiße Petrolatum gegeben. Danach wurde heißgeschmolzen. Das Gemisch wurde gerührt, bis es sich zu verfestigen begann. Auf diese Weise wurde eine Salbe hergestellt.

Claims (6)

1. Benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure der allgemeinen Formel worin bedeuten:
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R² ein Fluor- oder Chloratom,
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine Trifluoracetyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorpropionyl-, Heptafluorbutyryl-, eine Phenyl-(C₁-C₄)- alkylgruppe, die mit einer (C₁-C₃)Alkoxygruppe am Phenylring substituiert ist, eine (C₂-C₄)-Alkenylgruppe oder eine (C₂-C₄)-Alkinylgruppe,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. 8-[4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure.
3. 8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1H,5H-1-oxo-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure.
4. 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) eine Benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (II) in welcher R⁴ ein Halogenatom, eine (C₁-C₄)Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und R¹ und R² die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) in welcher R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
  • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) R³X (XXI)in welcher R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, umsetzt, oder
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI), in welcher R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe bedeuten mit einer ein tert. Stickstoffatom enthaltenden aromatischen heterozyklischen Verbindung oder einem Trialkylamin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer anionenliefernden Verbindung, unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) worin R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ die vorher angegebene Bedeutung haben, Y⊕ eine ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende Verbindung oder eine Trialkylammoniumgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z⊖ ein Anion bedeutet, umsetzt und dann die Verbindung hydrolysiert.
6. Antimikrobisch wirkendes Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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