DE3037103C2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Description
Die Erfindung betrifft neue Benzo[ÿ]chinolizin-2-
carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Diese Verbindungen
sind als antimikrobielle Mittel wirksam. Weiterhin betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen
und ein antimikrobisch wirkendes Arzneimittel,
welches eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält.
Es ist bekannt, daß bestimmte Typen von polyheterocyclischen
Verbindungen antimikrobielle Aktivitäten haben. So
werden z. B. in der US-PS 39 17 609 substituierte Derivate
von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin, die als
antimikrobielle Mittel oder als Zwischenprodukte für die
Herstellung von antimikrobiellen Mitteln verwendbar sind,
beschrieben.
Weiterhin werden in den US-PS 38 96 131, 39 85 882,
39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 und in der GB-PA
20 20 279A 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizinderivate
mit antimikrobieller Aktivität beschrieben.
Aus BE-PS 8 75 469 und BE-PS 8 75 470 (entsprechend
der nicht vorveröffentlichten DE-OS 29 14 258) sind
8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-
carbonsäuren bekannt, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
Aufgabe der Erfindung ist es, weitere Benzo[ÿ]chinolizin-2-
carbonsäureverbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine
noch bessere antimikrobielle Aktivität bei einer niedrigen
Toxizität haben, die in Gegenwart von Serum keine verminderte
Aktivität aufweisen und die auch gegenüber Bakterien wirksam
sind, welche gegenüber herkömmlichen Antibiotika wie Penicillin,
Ampicillin und Streptomycin resistent sind. Diese Aufgabe
wird durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
dem Patentanspruch 1 gelöst.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind
8-[4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1H,5H-1-oxo-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure und
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure.
8-[4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1H,5H-1-oxo-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure und
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure.
Die antimikrobielle Aktivität der folgenden Testverbindungen
auf verschiedene unten angegebene Testorganismen wurde nach
der Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten bestimmt (Herzinfusionsagar,
hergestellt von Difco Co.) (vgl. "Chemotherapy"),
22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)). Es wurden die minimalen
Hemmkonzentrationen (mcg/ml) bestimmt.
Eine Probe jedes Testorganismus wurde so vorbereitet, daß
die Population des Organismus etwa 1 × 10⁸ Zellen/ml (O. D. 660
mµ=0,13 bis 0,14) betrug.
| Getestete Verbindungen gemäß der Erfindung | |
| 1. | |
| 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure | |
| 2. | 8-[4-(2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure. |
| 3. | 8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure. |
| 4. | 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure. |
| 5. | 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure. |
| 6. | 8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin--2-carbonsäure. |
| 7. | 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure. |
| Vergleichsverbindungen | |
| A. | |
| 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyriden-3- carbonsäure (Nalidixinsäure). | |
| B. | 9-Fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-carbonsäure (Flumequine). |
| C. | 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-carbonsäurehydrochlorid. |
| Getestete Mikroorganismen | |
| S. a | |
| Staphylococcus aureus FDA 209 P | |
| S. p. | Streptococcus pyogenes IID S-23 |
| E. c | escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) |
| K. p | Klebsiella pneumoniae |
| P. r | Proteus rettgeri NIH 96 |
| S. t | Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) |
| S. s | Shigella sonnei EW 33 |
| S. m | Serratia marcescens IFO 12648 |
| P.a1 | Pseudomonas aeruginosa E-2 |
| P. a2 | Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 |
| P. a3 | Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 |
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Aus den in Tabelle I angegebenen Ergebnissen wird ersichtlich,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antibakterielle
Aktivität im Vergleich zu den Vergleichsverbindungen A,
B und C haben.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
wurde durch i. v. Verabreichung an Mäuse, die 12 h vor dem
Test fasten gelassen wurden, bestimmt. Die LD₅₀ (50% lethale
Dosis) war bei allen Verbindungen wenigstens 500 mg/kg.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt
geradkettige und verzweigtkettige Gruppen, wie eine Methylgruppe,
eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe,
eine Butylgruppe, oder eine tert.-Butylgruppe.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch
eine Hydroxygruppe substituiert ist, ist beispielsweise
eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyäthylgruppe,
eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 4-Hydroxybutylgruppe
oder eine 2-Hydroxypropylgruppe.
Beispiele für eine (C₂-C₄)Alkenylgruppe sind eine
Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Crotylgruppe und
eine 1-Methylallylgruppe und Beispiele für niedrige
Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind eine
Äthylengruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe
und eine 1-Methyl-2-propinylgruppe.
Eine Phenyl-(C₁-C₄)Alkylgruppe, die mit einer (C₁-C₃)-
Alkoxygruppe am Phenylring substituiert ist, ist beispielsweise
eine 4-Methoxybenzylgruppe oder eine 2-Isopropoxybenzylgruppe.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) erfolgt, indem man in an sich
bekannter Weise
- (a) eine Benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (II) in welcher R⁴ ein Halogenatom, eine (C₁-C₄)Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und R¹ und R² die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) in welcher R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
- (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) R³X (XXI)in welcher R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, umsetzt, oder
- (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI), in welcher R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe bedeuten mit einer ein tert. Stickstoffatom enthaltenden aromatischen heterozyklischen Verbindung oder einem Trialkylamin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer anionenliefernden Verbindung, unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) worin R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ die vorher angegebene Bedeutung haben, Y⊕ eine ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende Verbindung oder eine Trialkylammoniumgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z⊖ ein Anion bedeutet, umsetzt und dann die Verbindung hydrolysiert.
Einige der Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsmaterialien
für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung
der allgemeinen Formel I verwendet werden können,
bei denen R⁴ für ein
Halogenatom steht, sind bekannte Verbindungen, die in den
US-PS 39 17 609, 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463,
40 01 243 und 40 14 877 beschrieben werden. Andere Verbindungen
können leicht durch geeignete Auswahl der Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren, wie sie z. B.
in der JA-PS 6156/76 und der US-PS 40 14 877 beschrieben
werden, hergestellt werden. Sie können auch durch das unten
angegebene Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Andererseits
sind die Verbindungen der Formel II, bei denen R⁴ für
eine niedere Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe
steht, d. h. Verbindungen der Formel IIa, neue
Verbindungen und sie können beispielsweise durch das unten
angegebene Reaktionsschema 1 hergestellt werden.
In dem obigen Reaktionsschema 1 steht R⁷ für eine niedere
Alkansulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, R₈
steht für eine niedere Alkylgruppe, X steht für ein Halogenatom
und R¹ und R² haben die gleichen Bedeutungen, wie
in Formel (I).
Verbindungen der Formel IIa können somit hergestellt werden,
indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung
der Formel VI unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII
umsetzt, diese Verbindung mit einer Verbindung
der Formel IX weiter umsetzt, um eine Verbindung der Formel
X zu erhalten, und indem man die Verbindung der Formel X
unter Bildung einer Verbindung der Formel XI cyclisiert,
welche Verbindung der Formel XI sodann einer Hydrolyse unterworfen
wird.
In dem obigen Reaktionsschema 1 ist eine geeignete Menge
der Verbindung der Formel VI, die mit der Verbindung der
Formel IV umgesetzt wird, mindestens eine ungefähr äquimolare
Menge. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Mol Verbindung der
Formel VI pro Mol Verbindung der Formel IV zur Umsetzung
gebracht.
Die Reaktion läuft gewöhnlich in einem inerten Lösungmittel
in Gegenwart eines Desoxidationsmittels in einer Menge
von mindestens der ungefähr äquimolaren Menge, vorzugsweise
von 1 bis 2 Mol Desoxidationsmittel pro Mol Verbindung der
Formel IV, und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, über einen Zeitraum von
0,5 bis etwa 6 h ab, wodurch die Verbindung der Formel VIII
erhalten wird.
Beispiele für geeignete Desoxidationsmittel sind Alkalimetallhydroxide,
wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,
anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat und
tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind niedere
Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie
Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxid
(DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid
(HMPTA) und Pyridin.
Insbesondere kann im Reaktionsschema 1 die Reaktion zwischen
der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der
Formel IX in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart
von Lösungsmitteln, z. B. der oben beschriebenen niederen
Alkohole, DMF, DMSO und HMPTA und Acetonitril und dergleichen,
durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion
in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt.
Die Verbindung der Formel IX kann in überschüssigen Mengen
über die äquimolare Menge relativ zu den Verbindungen der
Formel VIII, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in Abwesenheit
von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa
1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VIII in
Gegenwart von Lösungsmitteln, vorliegen, Die Reaktion kann
im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa
15 bis 30°C) bis etwa 150°C, vorzugsweise 100 bis 130°C,
und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt
werden, wodurch leicht die Verbindung der Formel X
erhalten wird.
Die nachfolgende Cyclisierungsreaktion der so erhaltenen
Verbindung der Formel X kann nach herkömmlichen Cyclisierungsreaktionen
durchgeführt werden, beispielsweise durch
Erhitzen der Verbindung der Formel X oder durch Verwendung
einer sauren Substanz, wie von Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid,
Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierter
Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure.
Wenn die Cyclisierung durch Erhitzen durchgeführt
wird, dann wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel X
in einem Lösungsmittel, z. B. einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff
oder einem hochsiedenden Äther, z. B. Diphenyläthertetraphosphorsäure
oder Diäthylenglykoldimethyläther,
bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250°C, vorzugsweise
150 bis 200°C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5
bis etwa 6 h durchzuführen. Wenn die Cyclisierung unter
Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, dann
kann sie in Gegenwart einer sauren Substanz in einer ungefähr
äquimolaren Menge bis zu einer großen überschüssigen
Menge, vorzugsweise in einem 10- bis 20fachen molaren
Überschuß der Säure, relativ zu der Menge der Verbindung
der Formel X, und bei einer Temperatur von etwa 100 bis
etwa 150°C über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h
durchgeführt werden, wodurch in vorteilhafter Weise die
gewünschten Verbindungen der Formel XI erhalten werden können.
Bei dem obigen Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der
Verbindung der Formel XI in die Verbindung der Formel IIa
durch eine herkömmliche Hydrolysemethode in Gegenwart
eines typischen Hydrolysierungskatalysators, z. B. einer
basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Bariumhydroxid und dergleichen, oder einer anorganischen
Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure,
oder einer organischen Säure, wie Essigsäure,
oder einer aromatischen Sulfonsäure durchgeführt
werden. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel,
z. B. Wasser, den oben beschriebenen Alkoholen, Äthern und
Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon, Dioxan oder Äthylenglykol,
bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis etwa 200°C, vorzugsweise 50
bis 150°C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa
6 h durchgeführt werden, wodurch in einfacher Weise die
Verbindung der Formel IIa erhalten wird.
In den obigen Formeln haben R¹, R², R₈ und X die vorher angegebenen
Definitionen.
Bei dem obigen Reaktionsschema 2 kann die Nitrierung der
Verbindung der Formel XII, die bekannte Verbindungen sind,
wie sie beispielsweise in der US-PS 40 14 877 und in
"J. A. C. S. 70, 2381 (1948) beschrieben werden, bei herkömmlichen
Bedingungen für die Nitrierung von aromatischen Verbindungen,
z. B. in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in
Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels unter
Verwendung eines Nitrierungsmittels, durchgeführt werden.
Geeignete Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Essigsäure,
Essigsäureanhydrid und konzentrierte Schwefelsäure.
Geeignete Beispiele für Nitrierungsmittel sind rauchende
Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (Gemisch
aus Salpetersäure und Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), Alkalimetallnitrate,
wie Kaliumnitrat und Natriumnitrat, und
Schwefelsäure.
Die Reaktion schreitet vorteilhafterweise in Gegenwart von
mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise einer überschüssigen
Menge, des Nitrierungsmittels, bezogen auf die
Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von vorzugsweise
0 bis 15°C und über einen Zeitraum von 1 bis 4 h fort.
Die Reduktion der Nitrogruppe der bei der obigen Nitrierung
erhaltenen Verbindung der Formel XIII kann in einem
inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels,
beispielsweise eines Gemisches aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)chlorid
und einer Säure (z. B. Salzsäure und Schwefelsäure) oder
eines Gemisches aus Eisen, Eisensulfit, Zink, Zinn oder
Zinn(II)-chlorid und einem Hydroxid, Sulfat oder Sulfit
eines Alkalimetalls, durchgeführt werden. Alternativ kann
die Reduktion katalytisch unter Verwendung eines Reduktionskatalysators,
wie Palladium auf Kohlenstoff, in einem
inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser,
Essigsäure, Methanol, Äthanol und Dioxan.
Die Bedingungen, bei denen die obige Reduktion der Nitrogruppe
erfolgt, können in geeigneter Weise ausgewählt werden.
So kann beispielsweise die Reduktion unter Verwendung
eines Gemisches aus Zinn(II)-chlorid und Salzsäure als Reduktionsmittel
vorteilhafterweise bei einer Temperatur von
70 bis 100°C über einen Zeitraum von 0,5 bis 1 h unter Verwendung
von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise
von 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol Ausgangsverbindung,
bewirkt werden. Wenn die Reduktion katalytisch durchgeführt
wird, dann kann sie vorteilhafterweise bei Raumtemperatur
über einen Zeitraum von 0,5 bis mehreren h durchgeführt
werden.
Die Aminogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel
XIV kann durch Halogen nach der Sandmeyer-Reaktion mit
Einschluß einer Diazotisierung ersetzt werden. Die Diazotisierung
der Verbindung der Formel XIV kann vorteilhafterweise
in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Salzsäure oder Schwefelsäure,
und in Gegenwart eines Diazotisierungsmittels,
z. B. eines Gemisches von Natriumsulfit oder Kaliumnitrit
und Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur
von -30°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von
0,5 bis 2 h durchgeführt werden. Danach kann das so erhaltene
Diazoniumsalz der Verbindung der Formel XV ohne Isolierung
mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Kupfer(I)-
chlorid oder Kupfer(I)-bromid, in mindestens der äquimolaren
Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol
Halogenierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bei einer
Temperatur von 0 bis 50°C und über einen Zeitraum von 0,5
bis 2 h umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel XV
zu bilden.
Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel
XV kann katalytisch in einem inerten Lösungsmittel, wie
Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder Wasser, unter
sauren Bedingungen unter Verwendung von verschiedenen Säuren,
die dazu imstande sind, ein Chinoliniumsalz zu bilden,
wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, und in
Gegenwart eines katalytischen Reduktionsmittels, wie von
Platin-Kohlenstoff, Palladium-Kohlenstoff, Radium-Kohlenstoff
oder Ruthenium-Kohlenstoff, bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis 50°C über einen Zeitraum von 1 bis
10 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel
XVI erhalten wird.
Alternativ kann die Verbindung der Formel XVI auch dadurch
hergestellt werden, daß man den Pyridinring der Verbindung
der Formel XIV reduziert, um eine Verbindung der Formel
XVII zu bilden, und sodann die Aminogruppe der Verbindung
der Formel XVII durch Halogenatome austauscht. Die Reduktion
des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV kann
in der gleichen Weise wie die Reduktion des Pyridinrings
der Verbindung der Formel XV durchgeführt werden. Auch kann
der Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel
XVII durch ein Halogenatom in der gleichen Weise wie der
Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XIV
durch ein Halogenatom durchgeführt werden.
Weiterhin kann die Verbindung der Formel XVII dadurch hergestellt
werden, daß man die Verbindung der Formel XIII
in der gleichen Weise reduziert, wie die Reduktion des Pyridinrings
der Verbindung der Formel XIV erfolgt.
Die Reaktion zwischen der so erhaltenen Verbindung der Formel
XVI und der Verbindung der Formel IX kann bei den gleichen
Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung
der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX durchgeführt
werden.
Die Cyclisierung der Verbindung XVIII, die bei der obigen
Reaktion gebildet wird, und die Hydrolyse der cyclisierten
Verbindung der Formel XIX kann in der gleichen Weise wie
die Cyclisierung der Verbindung der Formel X bzw. die Hydrolyse
der Verbindung der Formel XI erfolgen, wodurch die
Verbindung der Formel IIb erhalten wird.
Einige der Verbindungen der Formel III, die weitere Ausgangsverbindungen
gemäß der Erfindung sind, sind bekannte
Verbindungen. Andere Verbindungen können leicht nach bekannten
Verfahren hergestellt werden.
Bei der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und
der Verbindung der Formel III unter Ausbildung der Verbindung der
Formel (I) ist das Verhältnis von der letztgenannten Verbindung zu
der erstgenannten Verbindung gewöhnlich mindestens äquimolar.
Vorzugsweise werden 1 bis 5 Mol der letztgenannten
Verbindung pro Mol der erstgenannten Verbindung verwendet.
Die Reaktion schreitet im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel,
wie Wasser, den oben beschriebenen niederen
Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, DMSO,
DMF, HMPTA etc. voran, wobei DMSO, DMF und HMPTA bevorzugt
werden. Bei der Reaktion kann das oben beschriebene Desoxidierungsmittel
verwendet werden.
Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einem Druck von
1 bis 20 at, vorzugsweise 1 bis 10 bar, und bei einer Temperatur
von 100 bis 250°C, vorzugsweise 140 bis 200°C, über
einen Zeitraum von 5 bis 20 h durchgeführt werden, wodurch
eine Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung erhalten
wird.
Weiterhin kann die Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung
nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema 3 hergestellt
werden.
In den obigen Formeln haben R¹, R² und R³ die vorher angegebenen
Bedeutungen. R⁵ und R⁶ stehen jeweils für ein
Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe. Y⊕ bedeutet
ein tertiäres Stickstoffatom, das einen durch das
Stickstoffatom gebundenen aromatischen heterocyclischen
Rest enthält, oder eine Trialkylammoniumgruppe, und Z⊕
steht für ein Anion.
Bei dem Reaktionsschema 3 kann die Verbindung der
Formel XXVI unter den gleichen Bedingungen wie bei den
Reaktionen, bei denen die Verbindungen der Formeln X
und XI hergestellt werden, und bei der Reaktion zwischen
der Verbindung der Formel II und der Verbindung der
Formel III hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel XXVII kann dadurch hergestellt
werden, daß man die Verbindung der Formel XXVI mit einer
aromatischen heterocyclischen Verbindung, die ein tertiäres
Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin in Gegenwart
einer Anionen liefernden Verbindung umsetzt.
Beispiele für geeignete aromatische heterocyclische Verbindungen,
die ein tertiäres Stickstoffatom enthalten,
sind Pyridin, alkylsubstituierte Pyridine, wie Picolin,
Lutidin etc., Chinolin, alkylsubstituierte Chinoline, wie
Chinaldin und Lepidin.
Beispiele für geeignete Trialkylamine sind solche mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen für jede Alkylgruppierung, z. B.
Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin und Triisopropylamin.
Beispiele für geeignete Anionen liefernde Verbindungen sind
Verbindungen, die dazu imstande sind, ein Halogenion abzugeben,
und Verbindungen, die dazu imstande sind, Sulfat-,
Phosphat-, Perchlorationen freizusetzen. Einzelbeispiele
hierfür sind Jod, Brom, Chlor, Schwefelsäure, Phosphorsäure und
Perchlorsäure.
Die oben beschriebene aromatische heterocyclische Verbindung
mit einem tertiären Stickstoffatom oder das oben beschriebene
Trialkylamin sowie die oben beschriebene Anionen
liefernde Verbindung können in mindestens der äquimolaren
Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol
Verbindung der Formel XXVI, verwendet werden.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise
einem der oben beschriebenen niederen Alkohole, einem
aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther, DMSO, DMF,
HMPTA, Pyridin etc., und bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis 120°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, und über
einen Zeitraum von 0,5 bis 6 h durchgeführt werden. Die so
erhaltene Verbindung der Formel XXVII kann bei der nachfolgenden
Hydrolyse nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch
und Reinigung oder ohne Isolierung eingesetzt werden.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel XXVII kann in einem
geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder Anwesenheit
einer Säure oder von Alkali, vorzugsweise in Gegenwart von
Alkali, durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Alkaliverbindungen
sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Erdalkali-hydroxide, wie Calciumhydroxid,
Ammoniumhydroxid oder Carbonate dieser
Metalle oder von Ammonium.
Was die Lösungsmittel anbelangt, so können die oben beschriebenen
niederen Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe,
Äther, Wasser, Pyridin, DMF, DMSO, HMPTA etc. verwendet werden.
Die Hydrolyse kann auch in einem wäßrigen Medium, in
dem ein Trialkylamin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin,
enthalten ist, durchgeführt werden. Bei der obigen Hydrolyse
wird die Reaktion durch die Zugabe eines niederen Alkohols
beschleunigt.
Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einer Temperatur
von 20 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, und über einen
Zeitraum von etwa 0,5 bis 6 h durchgeführt werden, wodurch
die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird.
Die
pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung
verwendet werden können, können organische
oder anorganische Säuren sein, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure.
Verbindungen der Formel I können in das entsprechende
Carboxylat durch Umsetzung der Carbonsäure mit einer pharmazeutisch
annehmbaren basischen Verbindung umgewandelt
werden. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische
basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat
und dergleichen, und organische basische Verbindungen,
wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin,
Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin und Anilin.
Die Verbindungen der Formel I und die auf die obige Weise
erhaltenen Salze können aus den jeweiligen Reaktionsgemischen
nach Beendigung der Reaktion isoliert und durch herkömmliche
Maßnahmen, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion,
Verdünnung, Ausfällung, Umkristallisation oder Säulenchromatographie
isoliert werden.
Für den Fachmann wird ersichtlich, daß die Verbindungen der
Formel I in optisch aktiven Formen vorliegen können. Die
Erfindung soll auch diese optischen Isomeren umfassen.
Bei der Verwendung der Benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäureverbindungen
gemäß der Erfindung der Formel I und ihrer Salze
als antimikrobielle Mittel können sie zusammen mit üblichen
pharmazeutisch annehmbaren Trägern in pharmazeutische Zubereitungen
formuliert werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Wenn nichts
anderes angegeben ist, dann sind alle Teile, Prozentmengen
und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.
Wenn nichts anderes angegeben ist, dann wurde die Elementaranalyse
bei einer Temperatur von 70 bis 80°C bei vermindertem
Druck (1 bis 2 mm Hg) über 6 h unter Verwendung von
P₂O₅ als Entwässerungsmittel durchgeführt.
8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-
2-carbonsäure (22,7 g) und 35,5 g wasserfreies Piperazin wurden
zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und das
Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf einem Ölbad bei 170 bis
180°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. 500 ml Wasser wurden
zu dem Rückstand gegeben und der pH-Wert des Gemisches
wurde auf 2 eingestellt, wonach die wasserunlöslichen Materialien
abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde bei vermindertem
Druck auf 100 ml eingeengt und mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
alkalisch (pH=9) gemacht.
Nachdem in Chloroform lösliche Materialien aus der wäßrigen
Alkalilösung extrahiert worden waren, wurde die Schicht der
wäßrigen Alkalilösung stehen gelassen, wodurch Kristalle
zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Die so erhaltenen
rohen Kristalle wurden in 10 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
aufgelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle
behandelt und mit 10%iger wäßriger Salzsäurelösung
auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Hierdurch fielen Kristalle
aus, die abfiltriert und genügend mit Wasser gewaschen
wurden. Es wurden 7,6 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-
5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-
2-carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247°C erhalten.
5-Hydroxy-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin
(12,1 g) wurde zu 100 ml Methanol,
worin 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren, gegeben.
Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt
und danach wurde das Methanol bei vermindertem Druck entfernt.
Benzol wurde zu dem Rückstand gegeben, um Kristalle
zu bilden. Dann wurde das Benzol abdestilliert. Der so erhaltene
Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert
und tropfenweise mit 17,6 g p-Toluolsulfonylchlorid
unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Nach der Zugabe von
5,8 g p-Toluolsulfonylchlorid wurde das resultierende Gemisch
4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Umsetzung
wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Elutionsmittel Chloroform) gereinigt.
Es wurden 0,8 g 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin
erhalten.
Äthyläthoxymethylenmalonat (2,16 g) wurde zu 3,47 g
5-(p-Toluolsulfonyloxy)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin
gegeben und das
Gemisch wurde in einem Ölbad 30 min unter Rühren auf 110°C
erhitzt. Während dieser Zeit wurde die Abdestillation von
Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 24 g Polyphosphorsäure,
hergestellt aus 12 g Phosphorsäure und 12 g
Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch
wurde 45 min lang auf einem Ölbad bei 140°C umsetzen gelassen.
Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen und in 40 ml Wasser gegossen.
Danach wurde das Gemisch mit 40%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
neutral gemacht, wodurch Kristalle ausfielen. Die
so erhaltenen Kristalle wurden mit 15 ml einer 10%igen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch
wurde 40 min lang am Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit
lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichförmige
Lösung. Die Lösung wurde noch in heißem Zustand mit
Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen
gelassen und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt,
wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert
wurden. Es wurden 0,3 g 8-(p-Toluol-sulfonyloxy)-9-chlor-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure
als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von höher als
300°C erhalten.
6-Chlorchinaldin (11 g) wurde in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure
aufgelöst und die Lösung wurde mit Eis gekühlt.
Sodann wurde eine Lösung von 7,1 g Kaliumnitrat, gelöst in
20 ml konzentrierter Schwefelsäure, tropfenweise zu der
Lösung gegeben. Während dieses Vorgangs wurde die Reaktionstemperatur
bei 10°C oder weniger gehalten. Nach beendigter
Zugabe wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 h
lang gerührt und sodann auf 200 g Eis gegossen. Danach wurde
das Gemisch mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch
gemacht, wobei darauf geachtet wurde, daß die Innentemperatur
nicht oberhalb 20°C anstieg. Auf diese Weise wurde ein
hellgelber Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert,
wodurch 12,3 g 5-Nitro-6-chlorchinaldin in
Form von hellgelben rhombischen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 123 bis 124°C erhalten wurden.
Zu 50 ml konzentrierter Salzsäure mit darin gelösten 25 g
Zinn(II)-chlorid wurden 6,7 g 5-Nitro-6-chlorchinaldin
gegeben und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad von 80
bis 90°C 30 min lang umsetzen gelassen. Das Reaktionsgemisch
wurde eisgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht (pH=10) und filtriert und mit 500 ml
Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert. Nach dem
Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion
konzentriert und aus einem Gemisch aus Benzol
und Hexan umkristallisiert, wodurch 4,5 g 5-Amino-6-chlorchinaldin
in Form von farblosen Plättchen mit einem
Schmelzpunkt von 196 bis 197°C erhalten wurden.
5-Amino-6-chlorchinaldin (4 g) wurde in 40 ml konzentrierter
Salzsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wurde
mit Eis gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 2,1 g Natriumnitrit,
gelöst in 5 ml Wasser, tropfenweise unter Eiskühlung
zugesetzt. Nach Weiterführung der Reaktion bei der gleichen
Temperatur wie oben wurde das Reaktionsgemisch zu einer Lösung
von 7 g Kupfer(I)-chlorid, gelöst in 15 ml konzentrierter
Salzsäure, gegeben und das resultierende Gemisch wurde
auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 50°C 1 h lang
umsetzen gelassen. Während dieser Zeit wurde eine heftige
Bildung von Stickstoffgas beobachtet. Danach wurde das
Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und filtriert und unter Verwendung
von 300 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die
Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus
Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 3,5 g
5,6-Dichlorchinaldin in Form von weißen Nadeln mit einem
Schmelzpunkt von 84 bis 85°C erhalten wurden.
5,6-Dichlorchinaldin (5,5 g) wurde in 50 ml Essigsäure gelöst
und 0,1 g 5% Platin-Kohlenstoff wurden zu der Lösung
gegeben. Diese wurde sodann dem Pearl-Prozeß unterworfen, um
die Verbindung katalytisch bei einem Wasserstoffgasdruck
von 4 kg/cm² zu reduzieren. Nach Absorption der theoretischen
Menge von Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert
und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert.
Nach dem Alkalischmachen mit 50 ml Wasser und 20%
Natriumhydroxid wurde der Rückstand mit 100 ml Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde durch Zugabe von wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wodurch 4,4 g
5,6-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin als öliges Produkt
erhalten wurden.
Werte der NMR-Analyse (in CDCl₃):
σ: 1,23 (d, 3H, J=6HZ), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J=9HZ).
σ: 1,23 (d, 3H, J=6HZ), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J=9HZ).
Ein Gemisch aus 3,2 g 5,6-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin
und 3,2 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde umsetzen
gelassen, indem es 30 min auf 160°C erhitzt wurde. Sodann
wurden 13 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 6,5 g Phosphorpentoxid
und 6,5 g Phosphorsäure, zu dem Gemisch gegeben
und das resultierende Gemisch wurde umsetzen gelassen,
indem es 1 h auf 140 bis 150°C erhitzt wurde. Nach beendigter
Umsetzung wurde das Gemisch auf 100 g Eis gegossen und
danach wurde das Gemisch mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
auf einen pH-Wert von 4 bis 5 gebracht, wodurch
Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Kristalle wurden
abfiltriert, getrocknet und mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung vermischt. Das Gemisch wurde 1 h
lang bei 100 bis 110°C umsetzen gelassen. Nach dem Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure sauer
gemacht, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Umkristallisation
der so erhaltenen Kristalle aus Äthanol lieferte
2,3 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-
[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 269
bis 271°C.
Hexamethylphosphoryltriamid (20 ml) wurde zu einem Gemisch
aus 3 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-
[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure und 5 g wasserfreiem Piperazin
gegeben und das Gemisch wurde unter Rühren 3 h lang auf 150
bis 160°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die erhaltenen
Kristalle wurden in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung
wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt.
Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat
wurde mit Aktivkohle behandelt. Die so erhaltene wäßrige
Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der
Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser
umkristallisiert, wodurch 1,8 g 8-(1-Piperazinyl)-9-
chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-
2-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 300°C
oder mehr erhalten wurden.
Das Hydrochloridsalz wurde in Wasser unter Zugabe einer
2%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und mit
1N-Salzsäure auf einen pH von 9 eingestellt, wodurch weiße
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247°C erhalten
wurden.
Ein Gemisch aus 2,5 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure
und 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde 3 h am Rückfluß
erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wurde überschüssiges
Trifluoressigsäureanhydrid bei vermindertem Druck abdestilliert
und 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben.
Danach wurde gerührt, wodurch weiße Kristalle ausfielen.
Die Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid
lieferte 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-
chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-
2-carbonsäure als weiße rhombische Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 300°C oder mehr.
Elementaranalyse für C₂₀H₁₉ClF₃N₃O₄ (Molekulargewicht: 457,5):
berechnet (%): C 52,46; H 4,15; N 9,18
gefunden (%): C 52,31; H 4,11; N 9,22
berechnet (%): C 52,46; H 4,15; N 9,18
gefunden (%): C 52,31; H 4,11; N 9,22
Ein Gemisch aus 1 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, 15 ml
Dimethylformamid, 1,2 ml 2,2,2-Trifluoräthyljodid und
2 ml Triäthylamin wurde 5 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und
das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wurde mit 30 ml Wasser vermischt und unlösliche
Substanzen wurden abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem
Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel-
Säulenchromatographie
(Elutionsmittel:
Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9 : 1)) gereinigt,
wodurch 0,5 g 8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-
chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-
2-carbonsäure-jodid-monohydrat als weiße rhombische Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 298 bis 299°C erhalten
wurden.
Ein Gemisch aus 0,8 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-hydrochloridmonohydrat,
0,4 ml Propargylbromid, 0,8 ml Triäthylamin und
10 ml Dimethylformamid wurde umsetzen gelassen, indem es
5 h auf 90°C erhitzt wurde. Nach beendigter Reaktion wurden
unlösliche Substanzen abfiltriert. Nach Konzentration
bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel-
Säulenchromatographie
(Elutionsmittel:
Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 8 : 1))
gereinigt, wodurch 0,3 g 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-
9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin
als hellgelbe rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 211 bis 213°C erhalten wurden.
Ein Gemisch aus 1 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
0,6 ml Triäthylamin, 0,6 ml Trifluormethansulfonylchlorid
und 15 ml Dimethylformamid wurde 3 h lang bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendigtem Rühren wurde das
Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, um das
Reaktionsgemisch zu konzentrieren. Durch Zugabe von 30 ml
Wasser zu dem Konzentrat kamen hellgelbe Kristalle zur
Ausfällung. Die Umkristallisation der Kristalle aus einem
Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser lieferte 0,7 g
8-(4-Trifluormethansulfonyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure
in Form eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt
von 232 bis 235°C.
Wie im Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-
oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt
226 bis 227°C.
8-[4-(2-Chloräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 284 bis 285°C.
8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 270 bis 272°C.
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 228 bis 230°C.
8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro--
1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt
295 bis 297°C.
8-(4-Heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-
1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt
269,5 bis 270,5°C.
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 288 bis 290°C.
Ein Gemisch aus 3,1 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-
oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, 9,1 g 1-Trifluoracetylpiperazin
und 50 ml HMPTA wurde 4 h unter einer
Argonatmosphäre auf 160°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung
wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen.
Die Umkristallisation des Rückstands aus Dimethylformamid
lieferte 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-
5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-
carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr.
Ein Gemisch aus 1,6 g 8,9-Dichlor-6,7-dihydro-5-methyl-1-
oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, 3,2 g 1-Propargylpiperazin
und 25 ml HMPTA wurde 5 h unter einer Argonatmosphäre
unter Rühren auf 160°C erhitzt. Nach beendigter
Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde
in 100 ml Wasser aufgelöst und unlösliche Substanzen wurden
abfiltriert. Die wäßrige Fraktion wurde mit 200 ml
Chloroform extrahiert und die Chloroformfraktion wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Konzentrierung
wurde das Konzentrat durch eine Silicagel-
Säulenchromatographie
(Elutionsmittel:
Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9 : 1)) gereinigt,
wodurch 1,2 g 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl)-9-
chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-
2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213°C
erhalten wurden.
Wie im Beispiel 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-
oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt
226 bis 227°C.
8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 270 bis 272°C.
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 228 bis 230°C.
8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 296 bis 297°C.
8-(4-Heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-
1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt
269,5 bis 270,5°C.
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 288 bis 290°C.
Ein Gemisch aus 2,75 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-
9-chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-
[ÿ]chinolizin, 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurde 1 h lang
auf 100°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurden die
ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit
10 ml kaltem Pyridin und mit 10 ml Methanol gewaschen, wodurch
8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonylmethylpyridini-um-
jodid erhalten wurde. Diese Verbindung
wurde mit 50 ml Methanol und 50 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
vermischt und das resultierende Gemisch
wurde 1 h lang am Rückfluß gekocht. Nach beendigter
Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch
wurde mit N-Salzsäure auf einen pH-Wert von
7 eingestellt, wodurch 1,8 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-
9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-
[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weißen rhombischen
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder
mehr erhalten wurden.
Wie im Beispiel 20 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 298 bis 299°C.
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 228 bis 230°C.
8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-
1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt
226 bis 227°C.
8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 270 bis 272°C.
8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 211 bis 213°C.
8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro--
1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 296 bis 297°C.
8-(4-Heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5°C.
8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 288 bis 290°C.
Ein Gemisch aus 4,5 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-9-chlor-5-
methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-
carbonsäure, 9,1 g 1-Trifluoracetylpiperazin und 200 ml
wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde in einem Autoklaven
unter Rühren 17 h unter einem Stickstoffgasstrom mit einem
Druck von 10 at auf 150 bis 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde wie im Beispiel 33 behandelt, wodurch 2,3 g
8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure in
Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 300°C oder mehr erhalten wurden.
| Zubereitungsbeispiel 1 | |
| 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-carbonsäure-hydrochlorid|200 mg | |
| Glucose | 250 mg |
| destilliertes Wasser zur Injektion q. s. auf | 5 ml |
Der Wirkstoff und die Glucose wurden in destilliertem Wasser
zur Injektion aufgelöst und die Lösung wurde in eine 5-ml-
Ampulle eingegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff gespült
und die Ampulle wurde verschlossen und bei 121°C 15 min
lang sterilisiert, wodurch eine injizierbare Zubereitung
erhalten wurde.
| Zubereitungsbeispiel 2 | |
| 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure|100 g | |
| Avicel® | 40 g |
| Maisstärke | 30 g |
| Magnesiumstearat | 2 g |
| TC-5® | 10 g |
| Polyäthylenglycol-6000 (Molekulargewicht 6000) | 3 g |
| Rizinusöl | 40 g |
| Methanol | 40 g |
Der Wirkstoff, das Avicel, die Maisstärke und das Magnesiumstearat
wurden vermischt und vermahlen. Das Gemisch wurde
in einer herkömmlichen Tablettierungsvorrichtung (R 10 mm)
für die Zuckerbeschichtung
tablettiert. Die resultierenden Tabletten
wurden mit einem Filmbeschichtungsmittel, bestehend
aus TC-5®, Polyäthylenglykol-6000, Rizinusöl und Methanol,
beschichtet, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten
wurden.
| Zubereitungsbeispiel 3 | |
| 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2- carbonsäure|2 g | |
| gereinigtes wasserhaltiges Lanolin | 5 g |
| Japanwachs | 5 g |
| weißes Petrolatum | 88 g |
| insgesamt: | 100 g |
Das Japanwachs wurde hitzegeschmolzen und hierzu wurden der
Wirkstoff, das gereinigte wasserhaltige Lanolin und das
weiße Petrolatum gegeben. Danach wurde heißgeschmolzen. Das
Gemisch wurde gerührt, bis es sich zu verfestigen begann.
Auf diese Weise wurde eine Salbe hergestellt.
Claims (6)
1. Benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure der allgemeinen
Formel
worin bedeuten:
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R² ein Fluor- oder Chloratom,
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine Trifluoracetyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorpropionyl-, Heptafluorbutyryl-, eine Phenyl-(C₁-C₄)- alkylgruppe, die mit einer (C₁-C₃)Alkoxygruppe am Phenylring substituiert ist, eine (C₂-C₄)-Alkenylgruppe oder eine (C₂-C₄)-Alkinylgruppe,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R² ein Fluor- oder Chloratom,
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine Trifluoracetyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorpropionyl-, Heptafluorbutyryl-, eine Phenyl-(C₁-C₄)- alkylgruppe, die mit einer (C₁-C₃)Alkoxygruppe am Phenylring substituiert ist, eine (C₂-C₄)-Alkenylgruppe oder eine (C₂-C₄)-Alkinylgruppe,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. 8-[4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure.
3. 8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-
methyl-6,7-dihydro-1H,5H-1-oxo-benzo[ÿ]chinolizin-
2-carbonsäure.
4. 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
- (a) eine Benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (II) in welcher R⁴ ein Halogenatom, eine (C₁-C₄)Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und R¹ und R² die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel (III) in welcher R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
- (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) R³X (XXI)in welcher R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, umsetzt, oder
- (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI), in welcher R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe bedeuten mit einer ein tert. Stickstoffatom enthaltenden aromatischen heterozyklischen Verbindung oder einem Trialkylamin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer anionenliefernden Verbindung, unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) worin R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ die vorher angegebene Bedeutung haben, Y⊕ eine ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende Verbindung oder eine Trialkylammoniumgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z⊖ ein Anion bedeutet, umsetzt und dann die Verbindung hydrolysiert.
6. Antimikrobisch wirkendes Arzneimittel enthaltend
eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
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