DE3037103A1 - Benzo (ij) zu chinolizin-2-carbonsaeuren und diese v erbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte
carbonsärareverbindungen, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen sind als antimikrobiell« Mittel wirksam* Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Arzneimittel, das eine Benzof±3jchinolizin-2~carbonsätireverbindung oder ein Salz davon enthält.

Es ist bekannt, daß bestimmte Typen von polyheterocyclischen Verbindungen antimikrobiell Aktivitäten haben. So werden z.B. in der US-PS 3 917 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin, die als antimikrobiell Mittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Mitteln verwendbar sind, beschrieben.

Weiterhin werden in den US-PS»en 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 und 4 014 877 und in der GB-PA 2 020 279A ö^-Dihydro-i-oxo-IH^H-benzofcöJchinolizinderivate mit antimikrobieller Aktivität beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Benzo£ij]chinolizin-2-carbonsäurederivate eine kräftige antimikrobielle Aktivität und eine niedrige Toxizität haben, daß sie in Gegenwart von Serum keine verminderte Aktivität aufweisen und daß ^ie gegenüber Bakterien wirksam sind, welche gegenüber herkömmlichen Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin, Streptomycin etc., resistent sind.

Gegenstand der Erfindung sind Benzo(ijjchinolizin-2~carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel:

13GQ19/Q66B

3537.10:

(I)

in !der R¹ für ein Wasser staff atom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, R⁵ für eine niedere Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere ^substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygruppen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Rienylalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Älkoxygruppen -auf dem Ehenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, das die Verbindung der ^Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer antimikrobisch wirksamen Menge enthält. .

Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen -der Formel I und ihrer· pharmazeutisch annehmbaren Salze beschrieben..

Die hierin verwendete Bezeichnung "Halogen" bedeutet ein Chloratoia, ein Bromatom, ein Jodatom oder ein Fluoratom.

Die hierin verwendete Bezeichnung "niederes Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propy!gruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung "niederes Alkanoyl" bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Acetylgruppe, eine Propanoylgruppe, eine Butanoylgruppe, eine Isobutanoylgruppe und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung "niederes Alkansulfonyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropansulfonylgruppe, eine Butansulfony!gruppe, eine tert.-Butansulfonylgruppe und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Arylsulfonyl" bedeutet eine Benzolsulfonylgruppe, eine Naphthalinsulfonylgruppe und dergleichen. Der Arylring in der Arylsulfonylgruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppe, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein.

Die hierin verwendete Bezeichnung "niederes Alkenyl" bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

1300197066a

Die hierin verwendete Bezeichnung "niederes Alkinyl" bedeutet eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Phenyl-niederes Alkyl¹' bedeutet eine Phenylalkylgruppe^ bestehend aus einer Phenylgruppe und einer geraden oder verzweigten Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einer Benzylgruppe, einer 2~Phenyläthylgruppe, einer 3-.Phenylpropylgrüppe, einer 4-Phenylbutylgruppe, einer 1-Ehenyläthy!gruppe,

einer 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe und dergleichen.

Beispiele für niedere Alkylgruppen, die -mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygruppen substituiert sind, sind eine Trifluormethylgrup-' pe, eine Trichlormethy!gruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 2,2,2-TrifluQräthylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, .-eine 1,2-Dichloräthylgruppe, eine 3»3,3-Trichlorpr'opyl- ' gruppe, eine 3-Fluorpropylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 3-Chlor-2-methyläthylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe, eine 4-Hydroxybutylgruppe,. eine 2-Hydroxypropylgruppe etc.

Beispiele für niedere Alkanoylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, sind eine Trifluoracetylgruppe, eine Trichloracetylgruppe, eine Tribromacetylgruppe, eine 2,2-DichlorpropiOnylgruppe, eine.⁰ Monochloracetylgruppe, eine 2-Chlorbutyrylgruppe, eine Pentafluorpropionylgruppe, eine Heptafluorbutyrylgruppe etc..

Beispiele für Phenyl-niedere Alkylgruppen. j die mit einer. .. oder mehreren Alkoxygruppen, z.B. mit 1 bis 3 C-At.omen,·. -..·.." auf dem Phenylring substi-

130019/0668

tuiert sind, sind eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 2-Isopropoxybenzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, eine ß-3,4-Dimethoxyphenäthylgruppe, eine a-3,4-Dimethoxyphenäthylgruppe, eine ß-2,3*4-Trimethoxyphenäthylgruppe, eine 3-(4-ÄthoxyphenyX)-propylgruppe, eine 4~(4-Methoxyphenyl)-butjrlgruppe etc.

Beispiele fur niedere Alkansulfonylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, sind eine Irifluormethansulfonylgruppe, eine Triclilormethansulfonylgruppe, eine Tribrommethansulfonylgruppe, eine Dichlormethansulfonylgruppe, eine 2,2,2-Trifluoräthansulfonylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthansulfonylgruppe, eine 2-Chloräthansulfonylgruppe, eine 1,2-Dichloräthansulfonylgruppe, eine 3,3,3-Trifluorpropansulfonylgruppe, eine 3,3j3-Trichlorpro~ pansulfonylgruppe, eine 3-Fluorpropansulfonylgruppe, eine A-Chlorbutansulfonylgruppe, eine 3-Chlor-2~niethyläthansulfonylgruppe etc.

Beispiele für niedere Alkenylgruppen, z.B. mit 2 bis 4 ^c-Atomen, sind eine Viny!gruppe, eine Allylgruppe, eine €rotylgruppe, eine 1 -Methylallylgruppe., «te. .

Beispiele für niedere Alkinylgruppen, z.B~. mit 2 bis 4 c-Atomen, sind eine Äthiny!gruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 1-Methyl-2-propinylgruppe, etc..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen ausgezeichnete antiraikrobielle Aktivitäten sowohl gegenüber grampositiven als auch gegenüber gramne~ gativen Bakterien bei niedrigen Konzentrationen. Sie sind verwertbare Verbindungen, die eine besonders kräftige antibakterielle Aktivität gegenüber Streptococcus, Pseudo-

130Q13/JQ 6 68

monas^ Enterobacter, Proteus etc. zeigen,, gegen die die herkömmlichen synthetischen antibakteriellen Mittel nicht oder nur wenig wirksam sind. "Weiterhin zeigen sie eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber Coliform Bacilli, Staphylococci etc., welche die Hauptursachen für Infektionserkrankungen sind. Sie sind auch gegenüber Serratia, Klebsiella etc. wirksam, die ebenfalls Infektionskrankheiten bewirken und die in neuerer Zeit die Aufmerksamkeit von vielen Forschern auf diesem Gebiet angezogen haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher für die klinische Verwendbarkeit sehr -gut geeignet.

YJie oben bereits ausgeführt, sind die .erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur deswegen vorteilhaft, weil sie durch ein breites antimikrobielles Spektrum und -eine kräftige Aktivität charakterisiert sind, .sondern auch deswegen, weil sie selbst in Gegenwart eines Serums keine Verminderung der antimikrobiellen Aktivität, sondern sogar eher eine Neigung zur Erhöhung dieser Aktivität zeigen* Diese Erscheinung ist für den Pachmann als überraschend anzusehen, da bislang beobachtet wurde, daß herkömmliche Arzneimittel mit antimikrobieller Aktivität in Gegenwart eines Serums eine verminderte Aktivität haben. Dies läßt darauf schließen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Blut eine ausgezeichnet -kräftige antimikrobielle Aktivität haben.

Die orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Vergleich zu ihrer effektiven oralen Dosis überaus niedrig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die gegenüber herkömmlichen Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin Ampicillin, Streptomycin, Erythromycin, Kanamycin, Nalidixinsäure etc., resistent sind oder eine Resistenz erhalten haben.

Bei oraler Verabreichung werden die- erfindungsgemäßen Verbindungen rasch absorbiert und ihre Blutspiegel werden bei hohen Werten gehalten, so daß sie auch in dieser Hinsicht eine kräftige antimikrobielle Aktivität zeigen können.

Nachstehend werden repräsentative Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. Diese Aufzählung dient lediglich zur Veranschaulichung und sie soll keine Beschränkung des Rahmens dieser Erfindung bedeuten.

(1) 8-(4-Trifluoracetyl-i-piperazinyl)-9-methyl-6,7-dihydro-i-oxo-1H^5H-benzo(ijJchinoli zin-2-carbonsäure ·

(2) 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-IH, 5H-benzo[icJ ]chinoli zin-2-carbonsäure

(3) S-C^Trifluoracetyl-i-piperazinylJ-IO-chlor-S-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo £ij]chinoli zin-2-carbonsäure .

(4) 8-(4-Trichloracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinoli zin-2-carbonsäure ·

(5) 8-(4-Trifiuoracetyl-i-piperazinyl)-9-ClIlOr-S-äthyl-e^-dihydro-i-oxo-IH^H-benzoCioJchinolizin-2-carbonsäure

130019/0668

(6) 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9~chlor™5-

• butyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ijJchinolizin-2-carbonsäure

(7) 8-(4-Monochloracetyl-i-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7~dihydro-1-oxo~1H,5H~benzo[i j]chinolizin-2-c arbonsäiire

(8) 8-(4-Trifluormethansulfonyl-1-piperazinyl)-9-clilor-5-niethyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H₅ 5H-benzo [ij J-chinolizin-2-carbonsäure

(9) 8-(4-Trifluormethansulfonyl-1-piperazinyl)-9-

fluor-5~methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij J-chinolizin-2-carbonsäure

(10) 8-[4-(2,2,2-Trifluoräthansulfonyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-i -oxo-IH, 5H->benzo [ij J-ch'inolizin-2-carbonsäure

(11) 8-[4-(2-Chlorätiiyl)-1-piperazinyl ]-9-clilor~5~methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ijjchinolizin-2-carbonsäure

(12) 8- (4-Tribroinacetyl-i -piperazinyl)-9-brom-5~metliyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo CiGJchinolizin-2-carbonsätire · "

(13) 8-[4-(2-Chlorbutyl)-1-piperazinylJ-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[±jJchinolizin-2~carbonsäure

(14) 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-5~methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H₅5H-benzo[ij]chinolizin-2~carbonsäure

(15) 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ijJchinolizin~2-carbonsäure

(16) 8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H»5H-benzo§. j Jchinolizin-2-carbonsäure

130019/0668

(17) 8-(4-Crotyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7~ dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij jchinolizin-2-carbonsäure

(18) 8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo£ij Jchinolizin-2-carbonsäure

(19) 8- (4-Allyl-1 -piperazinyl) -9-chlor-6,7-dihydro-1 oxo-1H,5H-benzo[i j Jchinolizin-2-carbonsäure

(20) 8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7» dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij3^cb-inolizin-2-car bonsäure

(21) 8-(4-Trifluormethyl-i-piperazinyl)-1O-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[IjJchinolizin-2-carbonsaure

(22) 8-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-

carbonsäure

(23) 8-(4-Trichlormethyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo [ij ]cb.inolizin-2-carbonsäure

(24) 8- [4- (2,2,2-Trif luoräthyl>-1 -piperazinyl ]-9-chlor~ 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij Jchinolizin-2-carbonsäure

(25) 8-[4-(4-Chlorbutyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H~benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(26) 8-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[Ij]chinolizin-2-carbonsaure

(27) 8- (4-Trii luormethyl-1 -piperazinyl) -5-iaathyl-6,7« dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

130019/0668

(28) 8- [4- (2,2,2-Trif luoräthyl) -1 -piperazin3^l]-9-chlor-6,7-dihydro-1 -oxo-1H,5H-benzo [i j Jchinolizin-2-carbonsäure

(29) 8-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)-9-ChIOr-S-äthyl-6,7~dihydro-1-oxo~1H,5H,benzo[ijJchinolizin-2-carbonsätire

(30) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)~1-piperazinyl]-9-chlor-5~ methyl-6,7-dihydro-1-οχο-Π Hj 5H-benzo[ij jchinolizin-

ί 2-carbonsäure

(31¹) 8- [4- (2-Hydroxyäthyl) -1 -piperazinyi J-9-f luor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(32) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo [i j ]chinoli-zin-2-carbonsäure

(33) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-IH, 5H-benzo [ij ]chinol±ziii-2-carbonsäure

(34) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(35) 8-(4-(2,3-Dihydroxypropyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(36) 8-[4-(4-Hydroxybutyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[iö]chinolizin-2-carbonsäure

(37) 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure

(38) 8-[4-(2~Eropinyl)-1-piperazinylj-9-fluor-5-methyl-6,7~dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo(±3]chinolizin-2-carbonsäure

130019/0668

(39) 8-C4-i2-Eropinyl)-1-p±perazinylJ-5-niethyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1H, 5H~benzo [ij jjchinolizin-2-carbonsäure

(40) 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ijJchinolizin-2-carbonsäure

(41) 8-[4-(1-Methyl-2-propinyl)-1-piperazinyl]~9-chlor-5-methyl-6 _s7-άΏιγάτο-Λ-oxo-1H,5H~benzo[Ij]chinolizin-2-carbonsäure

(42) 8-[4- (2-Rropinyl)-1-piperazinyl ]-10-chlor-5-methyl»· j 6,7-dihydro«1-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin~2~

carbonsäure

(4^) 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinylJ-9-chlor~5-methyl-6, Y^dihyarO'-i -oxo-1 H, 5H-benzo [ i j jchinolizin-2-carbonsäure

(44) 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinylJ«9-fluor~5-methyl-6,7~dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo fig Jciiinolizin-2-carbonsäure

(45) 8-(4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor~6,7-diliydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo [ i j ]ch j.nolizin-2-carbonsäure

(46) 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinylJ~5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ijJchinolizin-2»carbonsäure

(47) 8-[4-(4-Methox3''benzyl)-1-piperazinyl J-10-f luor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IHySH-benzoCiO]chinolizin~ 2- carbons äxire

(48 ) 8~ [h- (314-Diiaethoxybenzyl) -1 -piperazinyl ]-9-chlor-5-raethyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-bsnzo [id jcliinoli-

zin~2-carbonsaure
(49) 8-[4-(ß-3,4-Dimethoxyphenäthyl)-1-piperazinylj-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-OXO-1H-5H,benzofij]-

chinolizin-2-carbonsäure

130019/0668

3Q37T03

(50) 8-{4- £3- (4-Äthoxyphenyl)-propyl J-t^piperazinyl jjr-9-chloi>5 -methyl-6,7-d.iiiyd.ro-1 -oxo-1 H,-5H-benzo (±j J-chinolizin»2-~carbonsäure:

(51) 8- [4- (ß-2,3»4-Trimethoxyphenäthyl) -1 -piperazinyl J-9-chlor~5-°methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 -H, 5H-benzo fi j J-chiuolizln-2~carbonsäure

(52) 8-(4-Trifluoracetyl-'i-piperazinyl )-9-bro2a~5«metliyl-6,7-diliydro"1 -oxo-1 H, 5K-beiizo [i. j ^chinolizine»· carbonsäure .

(53) 8-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)»9-brom-5~methyl-6,7~dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo [±$ Jchinolizln-2-car"· bonsäure

(54) 8-(4-Allyl-1-piperazinyl)-9~brom-5-methyl-6 _s 7-dihydro-1-oxo~1H,5H-benzo[ij Jchinolizin-2-carbonsäure

(55) 8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1 -O.XO- 1H, 5H-benzo/I;27chinolizin-2oarbonsäure

(56) 8-(4-Heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-1 -oxo- 1H, 5H-benzo_i/i27chinolizin-2-carbonsäure

(57) 8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinylJ-IO-chlor-5-methyl-6,7-diliydro-1 -oxo-1H _r 5H-benz o/l j7chinoliz±n-2 carbonsäure · . : . ■:.'...-,-

(58) 8-(4«H0ptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-5-methyl»

6,7-dib.y.dro-1 -oxo-1H, 5H-benzo_i/Ij.7chinolizIii-2-earbohsäure

(59 ) 8- (4-Trif luormethansulf onyl-1 -piperazinyl) -9-ciilor-

6,7-dihydro-1-OXO-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-carbon-■ säure

(60) 8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chlor~ 6,7-diliydro-1 -OXO-1H, 5H~benzo^ij7chinoli ζ in-2-carbonsäure . . . -..-.. --;■ ;'■''■

130019/066 8

(61) 8-.<4-Heptafluorbutyryl~1-piperazinyl)-10-chlor-"5-

. me±iiyl-6,7-dlliydro-1-oxo-1H,5H-benzo^Ii7-chinoli-zin-2-carbonsaure

(62) 8-(4-Trifluormethansulfonyl-1~piperazinyl)-5--iaethyl-6,7-dihydro-1~oxo-1H,5H-benzo/Ij/chinolizin-2-carbonsäure

(63) 8-(4-Trifluormethyl«1-piperazinyl)-6_?7-dihydro~1-OXO~ 1H,SH-benzo/Ij/chinolizin-2-carbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Alternatiwerfalxren hergestellt werden_s beispielsweise durch Umsetzung einer BenzoCi3]chinolizin»2-car~ bonsäureverbindung der allgemeinen Formel:

COOH

worin R für ein Halogenatom, eine niedere Alkansulfonyloxy-

1 2 gruppe ©der eine Arylsulfonyloxygruppe steht und R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Piperazinverbindung der Formel:

HN

r~\

'N-R*

(ΙΠ)

worin Br die oben angegebene Bedeutung hat.

3 0Ό 397Φ 6-6-4

Die für R angegebene Bezeichnung "niederes Alkansulfonyloxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfon^oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methansulfonyloxygruppe, eine Athansulfonjrloxygruppe, eine Propansuifonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe, eine tert.-Butansulfonyloxygruppe und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Arylsulfonyloxy" bedeutet · eine Benzolsulf oiiyloxygruppe, eine Naphthalinsulfonyloxygruppe und dergleichen» Der Arylring in der Arylsulfonyloxygruppe kann mit einem oder mehreren Subs-tituenten, vorzugsweise i bis 3 Substituenten, aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein.

Bezüglich der Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsjnaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I verwendet werden können, ist festzustellen, daß einige Verbindungen, bei denen R für «in Halogenatom steht, bekannte Verbindungen sind, die in den US-PS*en 3 917 609, 3 8^6 131, 3 985 682, 3 969 4TS3, 4 001 243 "und Λ 014 87f Txeschrieben werden. Andere Verbindüngen können leicht nach bekannten Verfahren, wie sie z.B. in der JA-PS 6156/76 und der US-PS 4 014 877 beschrieben werden, hergestellt werden. Sie icönnen a.uch durch das unten angegebene Reaktionsschema 2 liergesteilt werden. Andererseits sind die Verbindungen der Formel II, bei denen R^" für eine niedere Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht, d.h. Verbindungen der Formel Ha, neue Verbindungen und sie können beispielsweise durch das unten angegebene Reaktionsschema 1 hergestellt werden.

jjr - .

durch geeignete Auswahl der Ausgatigsverbindungen

j3D 0137Q

Reaktionsachc-mg.^
OH ·0Η

RX (VI)

COOR⁸

CH=C(COOR")

(X)

(XI)

Hydrolyse

OQW

■ IUa)

3 0 0 1 9 / 0 ^ β 8 j

ORIGINAL INSPECTED

In dem obigen Reaktionsschema 1 steht R' für eine niedere Alkansulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, R steht für eine niedere Alkylgrup-pe, X steht für ein HaIogenatom und R ι
oben angegeben.

1 2

genatom und R und R haben die gleichen Bedeutungen, wie

Verbindungen der Formel Ha können somit hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI unter Bildung einer Verbindung der For~ mel VIII umsetzt, diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel IX weiter umsetzt, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten, und indem man die Verbindung der Formel X unter Bildung einer Verbindung der Formel XI cyclisiert, welche Verbindung der Formel XI sodann einer Hydrolyse unterworfen wird.

Von den Verbindungen der Formel VIII können diejenigen Verbindungen, bei denen R für ein Wasserstoffatom steht_? auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt, um eine Verbindung der Formel VII zu bilden, und daß man diese Verbindung reduziert. Die Verbindungen der Formel IV und V sind bekannte Verbindungen, wie sie beispielsweise in der US-PS 4 014 877 beschrieben werden.

In dem obigen Reaktionsschema 1 ist eine geeignete Menge der Verbindung der Formel VI, die mit der Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, mindestens eine ungefähr äquimolare Menge. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Mol Verbindung der Formel VI pro Mol Verbindung der Formel IV zur Umsetzung gebracht.

130019/0-668

Die Reaktion läuft gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Desoxidationsmittels in einer Menge von mindestens der ungefähr äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Desoxidationsmittel pro Mol Verbindung der Formel IV, und bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 10O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 bis etwa 6 h ab, wodurch die Verbindung der Formel VIII erhalten wird.

Beispiele für geeignete Desoxidationsmittel sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Ka.liumh.ydroxid etc., anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ICaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc., tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin, Triäthylamin etc.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol etc, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Diglym etc, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol etc, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriaroid (HIiPTA), Pyridin etc.

Insbesondere kann im Reaktionsschema 1 die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B. der oben beschriebenen niederen Alkohole, DMF, DMSO und HMPTA und Acetonitril und dergleichen, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt.

Die Verbindung der Formel IX kann in überschüssigen Mengen über die äquimolare Menge relativ zu den Verbindungen der Formel VIII, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in Ab-

130019/0668

_ ZL -

Wesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VIII in Gegenwart von Lösungsmitteln, vorliegen. Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 15 bis 30⁰C) bis etwa 150⁰C, vorzugsx^eise 100 bis 1^O⁰C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch leicht die Verbindung der Formel X erhalten wird.

Die nachfolgende Cyclisierungsreaktion der so erhaltenen Verbindung der Formel X kann nach herkömmlichen Cyclisierungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel X oder durch Verwendung einer sauren Substanz, wie von -Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid,. Ehosphortriehlorid, Thionylchlorid, konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen. Wenn die Cyclisierung durch Erhitzen durchgeführt wird, dann wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel X in einem Lösungsmittel, z.B_o einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem hochsiedenden Äther, z.B. Diphenyl» äthertetraphosphorsäura, Diäthylenglycoldimethyläther etc., bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250⁰C, vorzugsweise 150 bis 200⁰C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchzuführen. Wenn die Cyclisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart einer sauren Substanz in einer ungefähr äquimolaren Menge bis zu einer großen überschüssigen Menge, vorzugsweise in einem 10- bis 20-fachen molaren Überschuß der Säure, relativ zu der Menge der Verbindung der Formel X, und bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150⁰C über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch in vorteilhafter Weise die gewünschten Verbindungen der Formel XI erhalten werden können.

130019/0668

Bei dem obigen Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel XI in die Verbindung der Formel Ha durch eine herkömmliche Hydrolysemethode in Gegenwart eines typischen Hydrolysierungskatalysators, z.B. einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariuiahydroxid und dergleichen, oder einer anorganischen SaUTe, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure oder dergleichen, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure,, einer aromatischen Sulfonsäure und dergleichen, durchgefiührt werden. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, z.B„ Wasser, den oben beschriebenen Alkoholen, Ä'thern und Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglycol etc.j und Essigsäure und dergleichen, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 200⁰Cj, vorzugsweise 50 bis 150°C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch in einfacher Weise die Verbindung der Formel Ha erhalten wird.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel V und den Verbindungen der Formel VI kann in der gleichen V/eise wie die Reaktion der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel VI durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel VII erhalten wird.

In dem obigen Reaktionsschema 1 kann die Reduktion der Verbindungen der Formel VII katalytisch oder unter Verwendung eines herkömmlichen Hydrierungsmittels, z.B. einer Kombination aus Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid und einer niederen Fettsäure, z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure etc., durchgeführt werden.

Geeignete Mengen von Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid und der niederen Fettsäure sind ungefähr eine

1 30019/0668

äquimolare Menge bis zu einer großen überschüssigen Menge, vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol Verbindung der Formel YII.

Die Reduktionsreaktion unter Verwendung eines Hydrierungsmittels kann vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der oben beschriebenen Äther, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, einer niederen Fettsäure, z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure etc,_f und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 10O⁰C, vorzugs weise 50 bis 100⁰C, über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch die Verbindung der Formel VIII erhalten wird, bei der R für ein ¥asserstoffatom steht.

130019/0668

-45-

Reaktionsschemä

Jjitr i.erung

fXII)

(XIV)

Austausch der Aminogr-uppe durchj Halogen

X ^X

Reduktion de Pyridinrings

(XVI) (ΧΙΠ)

Reduktion der Nitro grupj Reduktion

des Pyri din. rings

CXVII)

Austausch von
Amino durch Halogen

130019/0868

.COOR

C H_0CH=C
CIX)

COOR

CH=CCCOOR⁸)

Cyclisierung

^v X

CXVIII)

COOR

HydroIys Θ

CXIX)

COOH

Cl Ib)

130019/0668

1 8

In den obigen Formeln haben R , R und X die oben angegebenen Definitionen.

Bei dem obigen Reaktionsschema 2 kann die Nitrierung der Verbindimg der Formel XII₉ die bekannte Verbindungen sind₉ wie sie beispielsweise in der US-PS 4 014 877 und in "J.A.C.S. JjO, 2381 (1948) beschrieben werden, bei herkömmlichen Bedingungen für die Nitrierung von aromatischen Verbindungen, z.B. in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels unter Verwendung eines Nitrierungsmittels, durchgeführt werden.

Geeignete Beispiele für 5.nerte Lösungsmittel sind Essigsäure, Essigsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure etc_o

Geeignete Beispiele für Nitrierungsmittel sind rauchende Salpetersäure_s konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (Gemisch aus Salpetersäure und Schwafelsäure, rauchender Schwefelsäure f Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), Alkalimetallnitrate, wie Kaliumnitrat und Natriumnitrat, und Schwefelsäure etc.

Die Reaktion schreitet vorteilhafterweise in Gegenwart von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise einer überschüssigen Menge, des Nitrierungsmittels, bezogen auf die Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von vorzugsweise O bis 15⁰C und über einen Zeitraum von 1 bis 4 h fort.

Die Reduktion der Nitrogruppe der bei der obigen Nitrierung erhaltenen Verbindung der Formel XIII kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Gemisches aus Eisen, zink, zinn oder Zinn(H) chlorid und einer Säure (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure) oder

130019/0668

eines Gemisches aus Eisen, Eisensulfit, Zink» Zinn oder Zinn(II)-Chlorid und einem Hydroxid, Sulfat, Sulfit etc. eines Alkalimetalls, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion katalytisch unter Verwendung eines Reduktionskatalysators, wie Palladium auf Kohlenstoff _t in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Äthanol, Dioxan etc.

Die Bedingungen, bei denen die obige Reduktion der Nitrogruppe erfolgt, können in geeigneter Weise ausgewählt werden. So kann beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Gemisches aus Zinn(II)-chlorid und Salzsäure als Reduktionsmittel vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 70 bis 100⁰C über einen Zeitraum von 0,5 bis 1 h unter Verwendung von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bewirkt werden. Wenn die Reduktion katalytisch durchgeführt wird, dann kann sie vorteilhafterweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis mehreren h durchgeführt werden.

Die Aminogruppe der so erhaltenen Verbindimg der Formel XIV kann durch Halogen nach der Sandmeyer-Reaktion mit Einschluß einer Diazotisierung ersetzt werden.. Die Diazotisierung der Verbindung der Formel XIV kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Salzsäure, Schwefelsäure etc., und in Gegenwart eines Diazotisierungsmittels, z.B. eines Gemisches von Natriumsulfit oder Kaliumnitrit und Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur von -30⁰C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h durchgeführt werden. Danach kann das so erhal-

130019/0668

tene Diazoniumsalz der Verbindung der Formel XV ohne Isolierung mit einem Halogenierungsmittel» z.B. Kupfer(I)-chloi'idf Kupfer(I)-bromid etc., in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol Halogenierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von O bis 5O°C und über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 Ii umgesetzt werden,, um eine Verbindung der Formel XV zu bildenο

i
Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XV kann katalytisch in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Wasser etc, unter sauren Bedingungen unter Verwendung von verschiedenen Säuren, die dazu imstande sind, ein Chinoliniumsalz zu bilden, wie z.B. Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure etc, und in Gegenwart eines katalytischem Reduktionsmittels, wie von Platin-Kohlenstoff, Palladium-Kohlenstoff, Radium-Kohlenstoff, Ruthenium-Kohlenstoff etc., bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50⁰C über einen Zeitraum von 1 bis 10 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel XVI erhalten wird.

Alternativ kann die Verbindung der Formel XVI auch dadurch hergestellt werden, daß man den Pyridinring der Verbindung der Formel XIV reduziert, um eine Verbindung der Formel XVII zu bilden, und sodann die Aminogruppe der Verbindung der Formel XVII durch Halogenatome austauscht. Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV kann in der gleichen Weise wie die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XV durchgeführt werden. Auch kann der Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XVII durch ein Halogenatom in der gleichen Weise wie der

130019/0668

Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XIV durch ein Halogenatom durchgeführt werden.

Weiterhin kann die Verbindung der Formel ZVIl dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel XIII in der gleichen Weise reduzier^ wie die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV erfolgte

Die Reaktion zwischen der so erhaltenen Verbindung der Formel XVI und der Verbindung der Formel IX kann bei den gleichen Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX durchgeführt werden.

Die Cyclisierung der Verbindung XVIII, die bei der obigen Reaktion gebildet wird, und die Hydrolyse der cycllsierten Verbindung der Formel XIX kann in der gleichen Weise wie die Cyclisierung der Verbindung der Formel X bzw. die Hydrolyse der Verbindung der Formel XI erfolgen, wodurch die Verbindung der Formel lib erhalten wird«,

Einige der Verbindungen der Formel III, die v/eitere Ausgangsverbindungen gemäß der Erfindung sind, sind bekannte Verbindungen. Andere Verbindungen können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III bei dem Reaktionsschema 1 ist das Verhältnis von der letztgenannten Verbindung zu der erstgenannten Verbindung gewöhnlich mindestens äquimolar. Vorzugsweise werden 1 bis 5 Mol der letztgenannten Verbindung pro Mol der erstgenannten Verbindung verwendet.

130019/0668

-ΛΓ-

Die Reaktion schreitet im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel j wie Wasser, den oben beschriebenen niederen Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, DMSO, DMFj, HMPTA etc« voran, wobei DMSO₅, DMF und HMPTA bevorzugt werden« Bei der Realrfcion kann das oben beschriebene Desoxidierungsmittel verwendet werden»

Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einem Druck von 1 bis 20 at, vorzugsweise 1 bis 10 at, und bei einer Temperatur von 100 bis 250⁰C _f vorzugsweise 140 bis 200⁰C, über einen Zeitraum von 5 bis 20 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung erhalten wird.

Weiterhin kann die Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XX mit einer Verbindung der Formel XXI in Gegenwart des oben beschriebenen Desoxidationsmittels umsetzt, wie es in dem Reaktionsschema 3 gezeigt wird.

Reaktionsschema 3,

HN N

COOH

CXX)

(XXI)

(I)

1 2 ¹^

In den obigen Formeln haben R , R , Rr und X die oben angegebenen Bedeutungen.

130019/0668

Die Verbindungen der Formel XX, die bei der obigen Reaktion verwendet werden, sind neue Verbindungen und sie können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel II mit Piperazin bei den gleichen Bedingungen umsetzt, bei denen die Verbindungen der Formel II mit der Verbindung der Formel III umgesetzt werden,,

Insbesondere kann die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Forrnol XX und der Verbindung der Formel XXI nach einem der oben beschriebenen Verfahren je nach der Definition von IV für die Verbindung der Formel XXI durchgeführt werden«.

1) Ylerm. R für eine, niedere Alkanoylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, steht:

In diesem Falle schreitet die Reaktion bei herkömmlichen Acylierungsbedingungen, z.B«, ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einem der oben beschriebenen Äthor, aromatischen Kohlenwasserstoffe, DMSO, DMF, ΗΜΡΪΑ, Pyridin und halogenieren Kohlenwasserstoffen₉ wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid etc., und in Gegenwart des oben beschriebenen Desoxidationsmittels, bei einer Temperatur von O bis 100⁰C, vorzugsweise in Nachbarschaft von Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 bis 6 h fort.

Was das Verhältnis der Ausgangsverbindungen angeht, so kann die Verbindung der Formel XXI in mindestens der äquiniolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel XX, in Gegenwart von Lösungsmitteln und in überschüssigen Mengen über die äquimolare Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel XX in Abwesenheit von Lösungsmitteln eingesetzt werden.

130019/0668

BAD ORIGiNAL

Z) Wenn R-^ für eine andere Gruppe als die halogensubstituierte niedere Alkanoylgruppe steht:

Die Reaktion kann unter herkömmlichen Bedingungen für die Alkylierung oder Aralkylierung ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Verbindung der Formel XXI pro Mol Verbindung der Formel XX, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 15O⁰C, vorzugsweise 50 bis 100⁰C, und über einen Zeitraum von 1 bis 10 h durchgeführt v/erden. Die Reaktion kann auch unter Verwendung des oben beschriebenen Desoxidationsmittels durchgeführt werden.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser«, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropaiiol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol etc., die oben beschriebenen aromatischen Kohlenwasserstoffe, Äther, DMSO, DMF, HMPTA etc. s, wobei DMSO, DMF und HMFfA bevorzugt vier den.

Weiterhin kann die Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema 4 hergestellt werden.

130019/0668

Reaktionsschema 4

+ C₂H₅OCH

ί R

H

COOR⁸ C _R5

COCH

(XXII)

(XXIII)

I

XOOR

CH=C COCH

(XXIV)

130019/0668

-.38-

Cyclisierung

COCH

(XXV)

(XXV) +HN

R -N

r~\

COCH

(III)

(XXVI)

O

R°-N N

COC - Y ^ · Z

. 7.Θ

(XXVII)

Hydrolyse

COOH

CD

130019/0668

037103

In den obigen Formeln haben Rj R₉ R^ und R die oben an~

5 6
gegebenen Bedeutungen. R und R stehen jeweils für ein

Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R stellt für eine niedere Alkylgruppe, Y® bedeutet ein tertiäres Stickstoffatom, das einen durch das Stickstoffatom gebun~ denen aromatischen heterocyclischen Rest enthält, oder eine Trialkylanmioniumgruppe und 7? steht für ein Anion« Die Verbindungen der Formel XXII sind bekannt und sie werden beispielsweise in der US-PS 4 014 877 beschrieben. Die Verbindungen der Formel XXIII sind bekannte Verbindungen und sie sind im Handel erhältlich.

Bei dem Realctlons schema 4 können die Verbindungen der Formeln XXIV, XXV und XXVI bei den gleichen Bedingungen wie bei den Reaktionen, bei denen die Verbindungen der Formeln X und Xl hergestellt werden, und bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel XXVII kann dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel XXVI mit einer aromatischen heterocyclischen Verbindung, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin in Gegenwart einer Anionen liefernden Verbindung umsetzt.

Beispiele für geeignete aromatische heterocyclische Verbindungen, die ein tertiäres Stickstoffatom enthalten, sind Pyridin, alkylsubstitulerte Pyridine, wie PiCoIIn₅, Lutidin etc., Chinoiin, alkylsubstituier-te Chinoline, wie Chinaldin, Lepldin etc.

Beispiele für geeignete Trialkylamine sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für jede Alkyigruppierung, z.B.

130019/06 68

BAD ORIGINAL

Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin etc.

Beispiele für geeignete Anionen lieferende Verbindungen sind Verbindungen _t die dazu imstande sind, ein Halogenion abzugeben, und Verbindungen, die dazu imstande sind, Sulfat-, Phosphat-, Perchlorationen freizusetzen. Einseibeispiele hierfür sind Jod, Brom, Chlor, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure etc.

Die oben beschriebene aromatische heterocyclische Verbindung mit einem tertiären Stickstoffatom oder das oben beschriebene Trialkylamin sowie die oben beschriebene Anionen liefernde Verbindung können in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol Verbindung der Formel XXVI _? verwendet werden.

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem der· oben beschriebenen niederen Alkohole, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther, DMSO, DMF, HMPTA, Pyridin etc., und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120°C, vorzugsweise 50 bis 100⁰C, und über einen Zeitraum von 0,5 bis 6 h durchgeführt v/erden. Die so erhaltene Verbindung der Formel XXVII kann bei der nachfolgenden Hydrolyse nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch und Reinigung oder ohne Isolierung eingesetzt v/erden.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel XXVII kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Säure oder von Alkali, vorzugsweise in Gegenwart von Alkali, durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Alkaliverbindungen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydro-

130019/0668

xid, Kaliumhydroxid etc., Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid etc., Ammoniumhydroxid oder Carbonate dieser Metalle oder von Ajnmonium.

Was die Lösungsmittel anbelangt, so können die oben beschriebenen niederen Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Wasser, Pyridin, DMP, DMSO, HMPTA etc.' verwendet werden» Die Hydrolyse kann auch in einem wäßrigen Medium, in dem ein Trialkylamin, wie Trimethylamin, Triäthylamin etc., enthalten ist, durchgeführt werden. Bei der obigen Hydrolyse wird die Reaktion durch die Zugabe eines niederen Alkohols beschleunigt.

Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 20 bis 150⁰C, vorzugsweise 80 bis 120⁰C, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis 6 h durchgeführt werden, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die auf die obige Weise hergestellt worden sind, können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bilden, wenn die Verbindung der Formel I eine basische Gruppe hat. Die Erfindung soll auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen. Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, können verschiedene organische oder anorganische Säuren sein, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäurey Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I können in das entsprechende Carboxylat durch Umsetzung der Carbonsäure mit einer phar-

130019/0668

30371

mazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umgewandelt werden. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganisehe basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxidj CaIciumhydroxid_s Aluminiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen,, und organische basische Verbindungen, wie Morpholine Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamine Triethylamin, Anilin und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I und die auf die obige Weise erhaltenen Salze können aus den jeweiligen Reaktionsgemischen nach Beendigung der Reaktion isoliert und durch herkömmliche Maßnahmen, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Ausfällung, Umkristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen, isoliert werden.

Für den Fachmann wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel 1 in optisch aktiven Formen vorliegen können. Die Erfindung soll auch diese optischen Isomeren umfassen.

Bei der Verwendung der Benzo [ij]chinolizin-2-carbonsäiireverbindungen gemäß der Erfindung der Formel I und ihrer Salze als ant. mikrobielle Mittel können sie zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern in pharmazeutische Zubereitungen formuliert werden. Geeignete Träger sind z.B. Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Streckmittel. Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Disintegrierungsmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, die gewöhnlicherweise zur Herstellung von solchen Arzneimitteln je nach dem Typ der Dosierungsform eingesetzt werden.

130019/0668

Je nach dem Zweck der Therapie können verschiedene Dosierungsformen der Wirkstoffe als antimikrobiell .Mittel ausgewählt werden. Typische Dosierungsformen, die verwendet werden können,, sind 2.B₀ Tabletten« Pillen, Pulver- flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositories*, injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen etc»), Salben etc.

Bei der Verformung einer pharmazeutischen Zubereitung, die die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz als Wirkstoff enthält, in Tablettenforrn kann ein weiter Bereich von bekannten Trägern verwendet werden_β Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Harnstoff, Stärke, Cälciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure, Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanole einfacher Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Disintegrierungsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminariapulver, Natriumhydrogencarbonat, Cälciumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und Lactose, Disintegrierungsinhibitoren, wie z.B. weißer Zukker, Stearinsäureglycerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin und Stärke, Adsorptionsmittel, wie Stärke, Lactose. Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresaize, Borsäurepulver, Kaerogol (Warenzeichen für ein Polyäthylenglycol, hergestellt von Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) und festes PoIyäthylenglycolö

130019/0668

- 40 -

Die Tabletten können gewünschtenfalls beschichtet und zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, darmbeschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder Tabletten mit einer oder zwei Schichten verarbeitet v/erden.

Bei der Verformung der pharmazeutischen Zubereitung zu Pillen kann eine weite Vielzahl von herkömmlichen Trägern verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und TaIk₅ Bindemittel, wie Gummi-arabikum-Pulver, Traganthpulver, Gelatine und Äthanol, und Disintegrierungsmittel, wie z.B. Laminaria und Agar.

Bei der Verformung der pharmazeutischen Zubereitung in Syppositorien kann eine weite Vielzahl von bekannten Trä~ gern verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Polyäthylenglycöl, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride.

Wenn die pharmazeutische Zubereitung in eine injizierbare Zubereitung formuliert wird, dann werden die resultierende Lösung und Suspension vorzugsweise sterilisiert und sie sind gegenüber dem Blut isotonisch. Bei der Formulierimg der pharmazeutischen Zubereitung in die Form einer Lösung oder Suspension können alle üblichen Verdünnungsmittel verwendet werden. Beispiele hierfür sind ¥asser, Äthylalkohol, Propylenglycol, äthoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbix und Sorbitester. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin können in ein Arzneimittel, beispielsweise als Mittel zur Behandlung

130019/0668

einer Nephritis, in einer genügenden Menge, daß isotonische Lösungen erhalten werden, eingearbeitet werden. Das Arzneimittel kann weiterhin übliche Auflösungshilfsmittel, Puffer, schmerzlindernde Mittel und Konservierungsmittel und gegebenenfalls Färbemittel, Riechstoffe, Aromatisierungsmittel, Süßmittel und andere Arzneimittel enthalten.

Wenn die pharmazeutische Zubereitung zu einer Paste_s einer Creme oder einem Gel formuliert wird, dann können weiße Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyäthylenglycol, Silicon etc. als Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Menge der Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes, die als Wirkstoff in eine pharmazeutische Zubereitung eingearbeitet wird, welche als antimikrobielles Mittel geeignet ist, ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen. Sie kann über einen weiten Bereich variierenc Eine geeignete therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel I und des pharmazeutisch annehmbaren Salzes beträgt gewöhnlich etwa 1 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-^, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Hinsichtlich der Art und Weise der Verwendung des therapeutischen Mittels bestehen keine besonderen Beschränkungen. Das therapeutische Mittel kann auf Wegen verabreicht werden, die für die jeweilige Form des therapeutischen Mittels geeignet sind. So werden z.B. die Tablettten, Pillen, flüssigen Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen werden intravenös verabreicht, und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glucose

130019/0668

und Aminosäuren. Weiterhin kann,, wie erforderlich, die Ingizierbare Zubereitimg intramuskulär, intrakutan₉ subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden intrarektal verabreicht und die Salbe wird auf die Haut aufgetragen»

Die Dosierung des antimikroblellen Mittels wird in geeigneter Weise je nach dem Anwendungszweck, den Symptomen etc. ausgewählt. Gewöhnlich beträgt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen etwa 10 mg bis 5 g/kg Körpergewicht pro Tag in 3 oder 4 Dosen.

Testmethode

Die antlfflikrobielle Aktivität der folgenden Testverbindungen auf verschiedene unten angegebene Testorganismen wurde nach der Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten bestimmt (Herzinfusionsagar, hergestellt von DIfco Co₀) (vgl. "Chemotherapy", 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)). Es wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (mcg/ml) bestimmt.

Eine Probe jedes Testorganismus wurde so vorbereitet, daß die Population des Organismus etwa 1 χ 1O Zellen/ml (o.d. mii =0,13 bis 0,14) betrug.

Getestete Verbindungen fiemäß der Erfindung;

1. 8~(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin~2-carbonsäure

130019/0668

2. 8-[4-(2-Trifluoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor~ 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure.

3. 8- (4-Pentaf luorpropionjrl-i -piperazinyl)-9-chlor-5~methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[1jJchinolizin~2-cart)onsäure.

4. . 8-(4-Pentafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chlor~5-.

methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H. 5H-"benzo [ij Jchinolizin-2-carbonsäure»

5. ί 8~[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5«

methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ijJchinolizin.-2-carbonsäure.

6. 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure.

7. 8-(4-Allyl-1-piperazinyl>-9-chlor-5-methyl-6 _f 7~ dih.ydro-1 -oxo-IH, 5H-b©nzo [ij Jclilnolizin-2-carbonsäure.

8. 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]~9~chlor~5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo fij]chinolizin-2-carbonsäure.

Ver^leichsverbindungen

A. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-raetbyl~4-oxo-1,8-naphthyriden-3-carbonsäure (Nalidixinsäure).

B. 9-Fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-[i j ]chinolizin-2-carbonsäure (Fliomequine) „

Getestete Mkroorganismen '

S.a Staphylococcus auretis FDA 209 P

S.p. Streptococcus pyogenes IID S-23

130019/0668

E.c escherichia coil NIHJ JC-2 (IFO 12734)

K.ρ . Klebsiella pneumoniae

P.r Proteus rettgeri NIH 96

S.t Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393)

S. s Shigella sonnei EV 33

S.m Serratia marcescens IFO 12648

P.a1 Psetidomonas aeruginosa E-2

P*a2 Pseudornonas aeruginosa NCTC 10490

P.a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

30019/0668

Tabelle I Minimale Hemmkonzeirfcrationen

Te stverbindung 1 2 3 4

• 5 6 7 8 A B

Te s torganismus

S.a S.·

E.c

κ,· P.r S.t S.s' S.m P.al P.a2 P.a3

3.13 6.25. 0.39 0.39 1.56 0.2 0.39 1.56 3.13 1.56 3.13 0.1 1.56 0.39 0.39 0.39 0.39 0.2 1.56 6.25 0.78' 3.13

1.56 12.5 0.39 0.39 0.2

3.13 6.25 0.39 0.39 0.2

0.78 3.13 0.39 0.78 0.39

0.78 3.13 0.78 0.78 0.39

0.78 3.13 0.78 0.78 , 0.78

0.39 1.56 1.56 0.78 0.78

50 .*100 3.1 3.1 1.6

3.1 >100 0.8 0.8 0.2

0.1 0.78 6.25 3.13 1.56

0.2 0.78 6.25 3.13 1.56

0.39 0.78 12.5 12.5 6.25

0.78 1.56 12.5 12.5 6.25

0.78 1.56 12.5 12.5 12.5

0.78 1.56 25 12.5 12.5

3.1 3.1 >100 >100 >100

0.8 0.8 50 25 25

Aus den in Tabelle I angegebenen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine kräftige antibakterielle Aktivität im Vergleich zu Nalidixinsäure und Flumequine haben.

II. Akute Toxizität

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde durch i.v. Verabreichung an Mäuse, die 12 h vor dem Test fasten gelassen wurden, bestimmt. Die LDc₀ (50 % lethale Dosis) war bei allen Verbindungen wenigstens 500 mg/kg.

Die Erfindung v/ird in den Beispielen erläutert. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann sind alle Teile, Prozentraengen und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.

Wenn nichts anderes angegeben ist. dann wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 70 bis 80⁰C "bei vermindertem Druck (1 bis 2 mm Hg) über 6 h unter Verwendung von PpOc als Entwässerungsmittel durchgeführt.

5-Hydroxy~3,4-äihyärocarbostyril (10 g) wurde zu 100 ml Methanol, worin 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren, gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Methanol bei vermindertem Druck entfernt. Benzol wurde zu dem Rückstand gegeben, um Kristalle zu bilden. Dann wurde das Benzol abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und tropfenweise mit 10,6 g Methansulfonylchloria unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Nach der Zugabe von 3»5 g MethansulfonylChlorid wurde das resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchsomatographie (Silicagel : Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel Chloroform) gereinigt. Die Umkristallisation des Eluats

130019/0668

- 47 -

aus wasserhaltigem Äthanol lieferte 5,7 g 5-Methansulfonyl oxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen prismatisehen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 231⁰C.

Referenzbeis-piel 2

¥ie iDi Referenzbeispiel 1 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)~ 3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmalzpunkt von 215 bis 216⁰C hergestellt.

5-Methansulfonyoxy-3,4-dihydrocarbostyril (4,5 g) wurde in 90 ml Dioxan suspendiert und es wurden 35 g NaBH^ zu der Suspension gegeben. Hierauf wurden tropfenweise 5,3 ml Essigsäure zu dom Gemisch zugefügt. Nach einstünaigem Kochen des resultierenden Gemisches am Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumbicarbonat wurde zu dem Rückstand gegeben, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde, der ab» filtriert und mit Chloroform gewaschen wurde. Das FiItrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde über Na₂SO^ getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Silicagel : Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd. 5, Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt und das so erhaltene Eluat wurde aus Petroläther kristallisiert. Die Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Methanol lieferte 1,9 g 5-Methansulfonyloxy~1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76⁰C.

130019/0668

Wie im Referenzbeispiel 3 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,2,3_t4-tetrahydrochinolin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113°C hergestellt.

Reforenzbeispiel 5

Äthyläthoxymethylemialonat (21,6 g) wurde zu 22,4 g 5-Me~ thansulfonyloxy-1,2,3}4-tetrahydrochinolin gegeben und das Gemisch wurdo in einem Ölbad 30 min unter Rühren auf 110⁰C erhitzt. Während dieser Zeit wurde die Abdestillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polyphosphorsäuren hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phospliorpentoxidj zu dein Gemisch gegeben und das Gemisch wurde 45 min lang auf einem Ölbad bei 14O°C umsetzen gelassen. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in 400 ml Wasser gegossen. Danach wurde das Gemisch mit 40%iger wäßrigei·· Natriumhydroxidlösung neutral' gemacht,wodurch Kristalls ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 1Obigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch wurde 40 min lang am Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichförmige Lösung. Die Lösung wurde noch in heißem Zustand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH-Wert von 2 eingeste3.lt, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Die 'Umkristallisation der so erhaltenen rohen Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 21,3 g 8-Methansulfonyloxy~6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo [ij ]chinolizin~2--car» bonsäure in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 275⁰C.

130019/0668

Referenzbeispiel 6

»lli■ i» IWiI ivw»

Wie im Referenzbeispiel 5 wurde S-tp-Toluolsulfonyloxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[Ij]-chinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 300⁰C oder mehr erhalten.

Referertzbei spiel 7

8-Chlor-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2«car~ bonsäure (19,2 g) und 35,5 g wasserfreies Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf einem Ölbad bei 170 bis 180⁰C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 500 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 2 eingestellt, wonach die wasserunlöslichen Materialien abfiltriert wurden. Das FiItrat wurde bei vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt und mit 10biger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch (pH =9) gemacht«

Nachdem in Chloroform lösliche Materialien aus der wäßrigen Alkalilösung extrahiert worden waren, wurde die Schicht der wäßrigen Alkalilösung stehen gelassen, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden in 10 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 1Obiger wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Viert von 8 eingestellt. Hierdurch fielen Kristalle aus, die abfiltriert und genügend mit Wasser gewaschen wurden. Die Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 6,5 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-0X0-1H,5H-benzo[ioJchinolizin-2-carbonsäure in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C.

130019/0668

8-(1-Piperazinyl)-6 _t 7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[±3jchinolizin-2-carbonsäure (6,4 g), das auf diese Weise erhalten worden war, wurde in 50 ml Wasser suspendiert. 15 ml einer 1Obigen wäßrigen Salzsäurelösung wurden zu der resultierenden Lösung gegeben. Nach Entfernung von unlöslichen Materialien durch Filtration wurde Wasser abdestilliert, wodurch 5_S7 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1~oxo-1H,5H~benzo-[io2cliinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weißen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300⁰C oder mehr erhalten wurden.

Referenzbeispiele 8 bis 11

Wie im Referenzbaispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen herge stellt.

8-(1-Piperazinyl)-5-methyl«6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-[ijlchinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265°C.

8-(I -Piperazinyl )-9-clalor-5-methyl-6,7~dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo(ijJchinolizin-2~carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247⁰C

Referenzbeispiel 10

8-(1-Piperazinyl)-1O-chlor-6,7~dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- £ij3chinolizin~2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weißen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300⁰C oder mehr.

130019/0668

ORIGINAL INSPECTED

8- (1 -Piperazinyl) -9~chlor~6,7-dihydr o-1 -oxo-1H, 5H-benzo~ [ijjchiiiolizin^-carbonsaure-hydrochlorid In Form von weißen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 30O⁰C oder mehr.

6-ChlorchInaldin (11 g) wurde in 15 nil konzentrierter Schwefelsäur ο aufgelöst und die Lösung wurde mit Eis gekühlt« Sodann wurde eine Lösung von 7,1 g Kaliumnitrat, gelöst in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, tropfenweise zu der Lösung gegeben. Während dieses .Vorgangs wurde die Realctionstemperatur bei 10⁰C oder weniger gehalten. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt und sodann auf 200 g Eis gegossen» Danach wurde das Gemisch mit 1Obiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht_f wobei darauf geachtet wurde, daß die Innentemperatur nicht oberhalb 20⁰C anstieg. Auf diese Weise wurde ein hellgelber Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 12,3 g S-Nitro-ö-chlorchinaldin in Form von hellgelben rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124⁰C erhalten wurden.

Referenzbe i sp i el i 3,

Zu 50 ral konzentrierter Salzsäure mit darin gelösten 25 g Zinn(II)-chlorid wurden 6,7 g 5-Nitro-6-chlorchinaldin gegeben und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad von 80 bis 90°C 30 min lang umsetzen gelassen. Das Reaktionsge-

130019/0668

30371

misch wurde eisgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH = 10) und filtriert und mit 500 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert» Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert_? wodurch 4,5 g 5-Amino~6-chlor~ chinaldin in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C erhalten wurden.

5~Amino-6~chlorchinaldin (4g) wurde in 40 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 2,1 g Natrium-» nitrit, gelöst in 5 ml Wasser, tropfenweise" unter Eiskühltmg zugesetztο Nach Weiterführung der Reaktion bei der gleichen Temperatur wie oben wurde das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 7 g Kupfer(I)-chlorid, gelöst in 15 ml konzentrierter Salzsäure, gegeben und das resultierende Gemisch wurde auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 50⁰C 1 h lang umsetzen gelassen. Während dieser Zeit wurde eine heftige Bildung von Stickstoffgas beobachtet. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 30?'Siger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und filtriert und unter Verwendung von 300 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert., Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 3,5 g 5,6-Dichlorchinaldin in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85°C erhalten wurden«.

130019/0668

Referenzbeispiel 15

5,6-Dichlorchinaldin ,(5,5 g) wurde in 50 ml Essigsäure gelöst und 0,1 g 5/^ Platin-Kohlenstoff wurden zu der Lösung gegeben. Diese wurde sodann dein Pearl-Prozeß unterworf en, um die Verbindung katalytisch bei einem Wasserstoffgasdruck von 4 kg/cm zu reduzieren. Nach Absorption der theoretischen Menge von Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde bei minderten! Druck konzentriert. Nach dem Alkalischmachen mit 50 ml Wasser und 2O?o Natriumhydroxid wurde der Rückstand mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wodurch 4,4 g 5,6--Di clilor-1,2,3,4-tetrahydro chinaldin als öliges Produkt erhalten wurden.

Werte der NMR-Analyse (in ₃

d: 1,23 (d, 311, J=6H₂), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J^H₂).

Referenzbeispiel 16

Ein Gemisch aus 3?2 g 5,6-Dichlor-1,2,3»4-tetrahydroch±naldin und 3,2 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde umsetzen gelassen, indem es 30 min auf 160⁰C erhitzt wurde«. Sodann wurden 13 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 6,5 g Phosphorpentoxid und 6,5 g Phosphorsäure, zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde umsetzen gelassen, indem es Λ h auf 140 bis 150 C erhitzt v/urde. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf 100 g Eis gegossen und danach wurde das Gemisch mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4 bis 5 gebracht, wo-

130019/0668

durch Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und mit 50 ml einer 10bigen wäßrigen NatriumhydroxidlÖsung vermischt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 100 bis 110⁰C umsetzen gelassen. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure sauer gemacht, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen» Die tfakrista3.1isation der so erhaltenen Kristalle aus Äthanol lieferte 2,3 g S^-Dichlor-S-methyl-o^-dihydro-i-oxo-IH^H-beiizo--Ci3."bhinolizin"2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 271°Cc

Referenzbeisniel 17

Hexamethylphosphoryltriamid (20 inl) wurde zu einem Gemisch aus 3 g 8_?9-Dichlor-5-methyl-6j,7-dih3rdro~1«oxo-1K,5H-benzo-[ij 1chinolizin~2--carbonsäure und 5 g wasserfreiem Piperazin gegeben und das Gemisch wurde unter Rühren 3 h lang auf 150 bis 16O⁰C erhitzt» Wach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat vnarde mit Aktivkohle behandelt. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 1,8 g 8~(i-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1 --oxo-1 H, 5H-benzo [i j Jchinolizin-2-carbonsäure-hydroChlorid mit einem Schmelzpunkt von 30ü°C oder mehr erhalten wurden₀

130019/0668

Das Hydrochloridsalz wurde in Wasser unter Zugabe einer 2%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung' aufgelöst und mit 1N-Salzsäure auf einen pH von 9 eingestellt, wodurch weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von. 246 bis 247⁰G erhalten wurden.

Beispiel I₁₁

Ein Gemisch aus 2,5 g 8~(i-Piperazinyl)-9-cnlor-5-methyl~ 6,7~dihydro-1 -oxo-1H, 5H-benzo [i j Jchinolizin-=2-carbonsäure und 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Räch Beendigung des Erhitzens wurde überschüssiges Trifluoressigsäureanhydrid bei vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Danach wurde gerührt₉ wodurch weiße Kristalle ausfielen. Die Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 2,3 g 8~(4-Trifluoracetyl-1=piperazinyl)-9~ chlor-5-methyl~6,7~diliydro-1 -oxo-1 H_s 5H~bsnzo [±ä Jchin-olizin-2-carbonsäure als weiße rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr.

Elementaranalyse für Cp₀H_1gClF₇N,O^ (Molekulargewicht: 457,5):

CHN

	berechnet	2	00	52,	46	' 4,	15	9,	18
	gefunden	(Si)	52,	31	4,	11	9,	22
Beispiel

Ein Gemisch aus 1 g 8-(i-Piperazinyl)-9-chlor~5-methyi-6,7-dihydro«1-oxo-1H,5H-bsnzo[ij Jchinolizin-2~carbonsäure, 15 ml Dimethylformamid, 1,2 ml 2,2,2-Trifluoräthyljodid und

13 0019/0668

2 ml Triäthylamin wurde 5 h auf 80⁰C erhitzt. Nach dein Abkühlen "wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert« Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser vermischt und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (Silicagel : WakoC-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsraittel% Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9 % Ό) gereinigt, wodurch 0,5 g 8-[4-(2,2,2-Tri£luoräthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5~methyl"-6,7-dihydro-1 -oxo-IH,, 5H«benzo [ij ]chinolizin-2-carbonsäure-oodid-monohydrat als weiße rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 298 bis 299°C erhalten wurden«

Beispiel ο

Ein Gemisch aus 0^8 g 8-(1-Piperaziny3-)»9-chlor-5-methyl~ 6,7~dihydro«1 -oxo~1 H, 5H-benzo [i j ^chi^o^-izin-hydrochlorid= monohydrat, 0,4 ml Propargylbromid, 0_$8 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid wurde umsetzen gelassen;, indem es 5 h auf 90⁰C erhitzt wurde. Nach beendigter Reaktion wurden unlösliche Substanzen abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co», Ltd., EIutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 8:1)) gereinigt, wodurch 0,3 g 8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-9~chlor-5~methyl-6,7-dihydro~1"Oxo-1H,5H»benzoL'ic)]chinolizin als hellgelbe rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213°C erhalten wurden«

130019/0668

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 1 g 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor~5-niethyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo [i j ]chinolizin-2~carbonsäure, 0,6 ml Triethylamin, 0,6 ml Trifluormethansulfonylchlorid und 15 ml Dimethylformamid wurde 3 h lang "bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigtem Rühren wurde das Lösungsmittel bei vermindertem. Druck entfernt, um das Reaktionsgemisch zu konzentrieren. Durch Zugabe von 30 ml Wasser zu dem Konzentrat kamen hellgelbe Kristalle zur Ausfällung. Die Umkristallisation der Kristalle aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser lieferte 0,7 g 8- (4-Trif luorinethansulf onyl-1 -piperazinyl) ~9-chlor-5-methyl~6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzofij]chinolizin-2-carbonsäure in Form eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235⁰C.

Wie im Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen her gestellt.

8- (4-Allyl-1 ~piperazinyl) -9~chlor-?5-n>ethyl-6,7~dihydro-1 oxo-1H,5H-benzo[iö]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227⁰

Beispiel 6

8-[4-(2-Chloräthyl)-1-piperazinylJ-9»chlor-5-methyl-6,7 dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo [ij ]chinolizin-2~carbonsäui*e, Schmelzpunkt 284 bis 285⁰C

130019/0668

-C3-

Beispiel 7

8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]~9~chlor-5-methyl» 6_s7~dihydro-1 »oxo-IH, 5H-benzo[ij Jchinolizin-2-carbonsäure,

Schmelzpunkt 270 bis 272⁰C.

8~£4-(2-Hydroxyäthyl)-™1 -piperazinyl]- 9 ~chlor-5-inethyl-6,7~diliydro-1 -oxo-1 H_? 5H»benzo [ij ]chinolizin-2-carbonsäure, Sclmelzpun.kt 228 bis 23O°C.

Beispiel 9,

8~(4-Peiltafluorprop3onyl-1-piperazinyl}-9-cMor-5-inethyl-6>7-dihydro-1 -oxo-1 Η, 5H-benzo [ij Jchinolizin-=-2~car-bonsäi2re, Schmelzpunkt 295 bis 297°C.

8~ (4-Heptaf luorbutyryl-1 -piperazinyl) -'9■"ChloΓ-5-me·fchyl-6,7-dihydro-1-OXO-1H,5H-benzo[ij]chinolizin=2-carbonsäure_f Schmelzpunkt 269,5 bis 27O,5°C.

Beispiel 11

8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H_r 5H-benzo[ij]chinolizin™2-carbonsäure, Schmelzpunkt 288 bis 290⁰C.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 3_r1 g S^-

1 30019/0668

oxo-IH^H-benzofijrchinolizin-S-carbonsäure, 9,1 g 1-Trifluoracetylpiperazin und 50 ml HMPTA wurde 4 h unter einer ArgonatmoSphäre auf 16O°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Die Umlcristallisation des Rückstands aus Dimethylformamid lieferte 2,3 g 8~(4~Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor~ 5-methyl«6 ₉ 7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ijJchinolizin-2-carbonsäure in FoI¹In von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300⁰C oder mehr«

Beispiel Ig

Ein Gemisch aus 1,6 g 8_i9-Dichlor-6,7-dihydro~5-metiiyl~1·- oxo~1H,5H~benzo[io]chinolizin~2=carbonsäure5, 3_?2 g 1-Propargylpiperazin und 25 ml HMPTA wurde 5 h unter einer Argon atmosphäre unter Rühren auf 160 C erhitzte Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestill!ert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen» Der Rückstand wurde in 100 ml !fässer aufgelöst und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Die wäßrige Fraktion wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert und die Cbloroformfraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Konzentrierung wurde das Konzentrat durch eine Silicagel« Säulenchromatographie (Silicagels ¥ako C-200, Warenzeichen für eine Produkt von Wako Junyaku Co_t? Ltd., Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9:1)) gereinigt, wodurch 1,2 g 8-[4»(2-Propinyl)-1"piperaziriyl)-9-chlor~5~methyl-6,7-dihydi'o-1 -oxo-1 H₅ 5H-benzo [i j Jchinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213°C erhalten wurden«,

130019/0668

BAD ORIGINAL

¥ie im Beispiel 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

8~ (4-AlIyI--1 «piperazinyl) ~9-chlor~5~raethyl-6,7~dihydro-1 oxo-1H,5H-benso[ij Jchinolizin-2-carbonsäure_f Schmelzpunkt 226 bis 227⁰C.

8- [4~ (/-ι—Methoxybenzyl) -1 -piperazinyl 2~9-chlor~5-methyl-6 j, 7-dihydro-1 ~oxo»1 H, 5H-benzo [ij ]chinolisin«2-carbonsäure SchmoD-zpunkt 270 bis ⁰

BeiSDiel 16

8- [A-- (2~Hydroxyätliyl) -1 -piporazinyl ]-9-chlor~5-niethyl-6,7»dihydro-1-oxo-1Hj 5H»benzo[iö]chinolizin-2-carbonsäure Schmelzpunkt 228 bis 230⁰C₀

8- [4- (2-Chloräthyl) -1 -.piperazinyl ]-9-chlor~5-methyl-6 _? 7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285⁰C.

8-(4~Pentafluorpropionyl-1»piperazinyl)-9-chlor-S-methyl 6,7"dihydro-1-oxo~1K,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure Schmelzpunlct 296 bis 297⁰C.

130019/0668

- U-

Beispiel 19

8-(4-Heptafluorbutyryl~1-piperazinyl)- 9-c 1-oxo-1H,5H-benzo[ijlchinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 27O,5°C.

8-(4-Trif luormethansulf onyl-»1-piperazinyl)~9-chlor-6 _f 7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[id Jchinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 232 bis ⁰

8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylJ-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij Jchinolizin-2-carbonsäure_y Schmelzpunkt 288 bis 290⁰C.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 2,75 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl~2-acetyl~6,7-dihydro~1-oxo-1H,5H-benzo-[ijjchinolizin, 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurde 1 h lang auf 100⁰C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 10 ml kaltem Pyridin und mit 10 ml Methanol gewaschen, wodurch 8- (4-Trif luoracetyl-1 -piperazinyl) -g-chlor-S-metlryi-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzoL'ij]chinolizin-2-carbonylmethy!pyridinium-jodid erhalten wui^pde. Diese Verbindung wurde mit 50 ml Methanol und 50 ml 10biger wäßriger Natriumhydroxidlösung vermischt und das resultierende Gemisch wurde 1 h lang am Rückfluß gekocht. Nach beendigter

130019/0668

-α.

Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch wurde mit N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, wodurch 1,8 g 8~(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl ) -9~chlor-5~niethyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1H, 5H~benzo-[ijJchinolizin-2-carbcnsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 30O⁰C oder mehr erhalten wurden.

Wie im Beispiel 22 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 23

8- [4- (2 „ 2 _f 2~Trifluoräthyl) -1 «piperazinyl ]-9-chlor-5-inethyl-6,7-dihydro-1 -oxo«·! H₅, 5H-banzo [l J jchinolizin~2-carbon-

säure, Schmelzpunkt 298 bis 299°C.

8-[4-(2-Eydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-i-oxo-IH^H-benzoCijJchinolizin^-carbonsäure, Schmelzpunkt 228 bis 230°C.

Beispiel 25.

8-. [4-= (2-Chloräthyl) -1 -piperazinyl J-9--chlor»5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij Jchinolisin-2™carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285⁰C.

130019/0668

Beispiel 26

8- (4-Allyl-1 -piperazinyl)-9-chlor^5-niethyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2~carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227°C

Beispiel 27

8-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl3~9-chlor-5~methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij Jchinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 270 bis 272⁰C.

Beispiel 28

8-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6 _? 7-dihyäro~1 -oxo-1 H_f 5H-be:azo [i j ]chinolizin-2-carbonsäure _s Schmelzpunkt 211 bis 213°C.

Beispiel 29

8-(4-Pentafluorpropionyl-1-piperazinyl )-9-chlor-5-rnethyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H~benzo [i_tj ]chinolizin-2-carbonsäure,
Schmelzpunkt 296 bis 297°C.

Beispiel 50

8-(4-Heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9 -chlor-5-methyl-6,7"'dihydro-1 ~oxo~1H, 5H~benzo [ij Jchinolizin-2-carbonsäure, SchmSlzpunlct 269,5 bis 270, S⁰C.

Beispiel 51

8-(4-Trifluormethansulfonyl~1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-

130019/06 68

BAD ORIGINAL

dihydi.'O-1-oxo-1H,5H-'benzoCio]chinolizin-2-carbonsäure,

Schmelzpunkt 232 bis 235⁰C

8-[4»(2-Hyäroxyäthyl)-1-piperazinyl]-9»fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 288 bis 29O⁰C.

Beispiel .33

Ein Gemisch aus 3,4 g S-Cp-ToluolsulfonyloxyJ-S^-dihydro-1-OXO-1 Hj5H-benzo[ij]chinolizin~2»carbonsäurey 9*1 g 1-Trifluormethylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Dimethyl« sulfoxid wurde unter Rühren in einem Autoklaven 18 h auf 150 bis 160⁰C unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 10 at erhitzte Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel und überschüssige Piperazinverbindung bei vermindertem Druck abdestilliert und ein Gemisch aus Methanol und Äthanol wurde zu dem Rückstand gegeben,, Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 40 ml 1Obiger wäßriger Salzsäurelösung suspendiert und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutral gemacht und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Amberlit® LH-20 (Warenzeichen für ein Produkt von Tokyo Organic Chemical In-■ dustries Ltd.) (Elutionsmittel: Wasser, Äthanol) gereinigt. Die Umkristallisation des Eluats aus Dimethylformamid lieferte 1,7 g 8-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300⁰C oder mehr.

130019/0668

Beispiel 34

Ein Gemisch aus 4,5 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-9-chlor--5-methyl-6_i7-dihydro-1-oxo-1H,5H~benzo[ijJchinolizin-2-carbonsäure, 9,1 g 1-Trifluoracetylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde in einem Autoklaven unter Rühren 17 h unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 10 at auf 150 bis 16O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 33 behandelt, wodurch 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin~2-carbonsäure in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300⁰C oder mehr erhalten wurden.

Beispiel 35

Ein Gemisch aus 3,37 g 8-Methansulfonyloxy~6,7-dihydro-1-oxo-1H_f5H-benzo[io]chinolizin™2-carbonsäiire_? 9?1 g 1-Trifluormethylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren in einem Autoklaven 20 h unter einem Stickstoff gasstrom mit einem Druck von 8 at auf 170 bis 180⁰C erhitzt. Das Reaktionsgeinisch wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 33 behandelt und mit konzentrierter Salzsäure weiterbehandelt, wodurch 1,7 g 8-(4-Trifluormethyl-1«piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1 H, 5H-benzo[ijJchinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weißen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 30O⁰C oder mehr erhalten wurden.

Zubereitungsbeispiel 1

8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)~9-chlor-5-inethyl-6,7-dihydro-1 -oxo-IH, 5H-beiizo [ij Jchinolizin-2-carbunsäure-hydrochlorid 200 mg

130019/0668

Glucose 250 mg

destilliertes ¥asser zur Injektion q.s, auf 5 ml

Der Wirkstoff und die Glucose wurden in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst und die Lösung wurde in eine 5~ml-Ampulle eingegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff gespült und die Ampulle wurde verschlossen und bei 121⁰C 15 min
lang sterilisiert} wodurch eine injizierbare Zubereitung
erhalten wurde.

8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-^-chlor-ij-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H~benzo[ij]chinolizin-2~carbonsäure 100 g

Avicol (¥arenseichen für ein Produkt von Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g

Maisstärke 30 g

Magnesiuaistearat 2 g

TC-5 (Warenzeichen für Hydroxypropylmethylcellulose,
hergestellt von Shinetsu Chemical Industry Co.,
Ltd.) 10 g

Polyäthylenglycol-'öOOO (Molekulargewicht 6000) 3 g Rizinusöl 40 g

Methanol 40 g

Der Wirkstoff, das Avicel, die Maisstärke und das Magnesiums tear at vjurden vermischt und vermählen. Das Gemisch wurde
in einer herkömmlichen Tablettierungsvorrichtung ψ. 10 mm)
für die Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seiyakusho Co., Ltd.) tablettiert. Die resultierenden Tabletten wurden mit einem Pilmbeschichtungsmittel, bestehend

130019/0668

aus TC-5, Polyäthylenglycol~6000, Rizinusöl- und Methanol, ■beschichtet, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden.

8-(4-Trifluoracetyl-1-

6,7-dihydro-i -oxo-1 H, 5H-bens:o [ij ]ch.inolizin-2-

carbonsäure 2 e

gereinigtes wasserhaltiges Lanolin 5g

Japanwa<;hs 5 g

weißes Petroiatuia

"insgesamt: 100 g

Das Japanwachs wurde hitzegeschraolzen und -hierzu wurden der Wirkstoff, das gereinigte vrasserha.ltige Lanolin und das weiße Petrolatum gegeben« Danach tvurde heißgeschmolzen„ Das Gemisch wurde gerührt, bis es sich zu verfestigen begann. Auf diese Weise wurde eine Salbe hergestellt.»

9/GSS8

Claims (11)

1. -Y-

   3037193

   34000

   OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO/JAPAN

   Benzo{\io jcliinolizla-S-carbonsäuren und diese Verbindungen

   enthaltende Arzneimittel

   Benzo [ijjchinoliziri--2-carboiisätire der allgemeinen

   Formelϊ

   R³- "Ν'

   * (D

   130019/0668

   ORIGINAL INSPECTED

   1 ■ " "

   in der R für ein Wasserstoffatom oder eine niedere A-lkylgruppe. stellt, R für ein Wasserstoff atom oder Bin Halogenatom steht, Br für eine nieder© Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere -Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygruppen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an dem Fhenylring substitixiert ist, eine niedere Alkansulfonylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, «ine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
2. 2. Benzo^Xj7chinolizin-2-cafbonsäureverbindung oder

   ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 1,

   2
   worin R ein Halogenatom ist.
3. 3. Benzo/i27chinolizin-2-carbonsaureverbindung oder

   ein -pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 2,

   worin R Chlor -oder Fluor ist.
4. 4. Benzo/i27chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch'1, dadurch gelcenn ζ e ichnet ₇ daß die Verbin- . dung 8-(4-Trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chlör-5-methyl-6,7-

   I ist,
5. 5. Benzo/i27chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 8-^4- (2,2,2-Trif luoräthyl) -1 -piperaziny^-S-chlor-S-methyl-6,7-dihydro-1 H₇ 5H-1-oxo-benzo₍/i27chinolizin-2~carbonsäure ist.

   3Q019/0B6

   „ ο _ ■ *

   3P37103
6. 6. Benzo/iJ/chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die·Verbindung 8-/4-(2-Hydroxyäthy1)-1-piperazinyl7-9-fluor-S-methyl-G,?- dihydro-1~oxo-1H,5H-benzo/i27^chinolizin-2-carbonsäure ist.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Benzo/ij/chinolizin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (I)

   COOH

   (D

   in der R für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

   gruppe steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, R für eine niedere Alkylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygruppen substituiert ist, eine niedere Älkanoylgruppe, die durch ein oder mehreren Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe steht, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Benzo/i^chinolizin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (II)

   130019/0668

   COOH

   (II)

   in welcher R ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyl—

   -i oxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe.'bedeutet und R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Pi'perazinverbindung der Formel (III)

   N-R'

   Cm)

   in welcher R die vorher angegebene Bedeutung hat,- umsetzt.
8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Benzo/i^/chinolizin-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (I)

   COOH

   (I)

   1 "

   in der R für ein Wasserstoffatom-oder eine niedere Alkyl-

   2 ■"·"■■■

   gruppe steht, R für ein Wasserstoffatom oder §in. Halogenatom steht, R für eine niedere Alkylgruppe./ die durch einen oder mehrere Substituenteri; aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygruppen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die.durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert

   130 019/066 8 ^;

   - Sir -

   3P37103

   ist, eine Ehenylalkylgruppe, die durch eine -oder mehrere niedere Alkoxygruppen an dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe steht, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   COOH

   <XX)

   1 2

   in welcher R und R die vorher angegebenen Bedeutungen lia~ben, mit einer -Verbindung der -Formel (XXI)

   R³X

   (XXI)

   an welcher R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer TBenzo/i^/chinolizin-2-carbonsäureverbinclun.g der allgemeinen Formel (I)

   COOH

   (D

   130019/0668

   ORfGlNALINSPECTED

   Λ-

   in der R für ein Wasser stoff atom oder eine niedere Alkyl-

   gruppe 'steht, R- für ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom steht, R für eine niedere Älkylgruppe, ^.ie durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygruppen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an dem Phenylring substituiert ist/ eine niedere Älkansulfonylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe steht, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch xj e kenn, ζ eicJinet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI}

   ixxvi)

   13 3

   in welcher R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben Tind R und R jeweils ein Wasser stoff atom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit einer ein tertiäres Stickstoffatom enthaltenden aromatischen heterocyclischen Verbindung oder einem Trialkylamin in Gegenwart einer anionliefernden Verbindung umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXVIIl

   ■ COC - Y

   Θ.

   (XXVII)

   in welcher R , R , R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, Y eine ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende heterocyclische Verbindung oder eine Trialkylammoniumgruppe und Z ^ ein Anion bedeutet,

   und daß man diese Verbindung dann hydrolysiert.
10. 10. Antimikrobisch wirkendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es eine antimikrobisch wirksame Menge einer Benzo/i2/chinolizin~2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (I)

    COQH

    (D

    in der R für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

    gruppe steht, R für ein Wasserstoffätom oder ein Halogenatom steht, R für eine niedere Alky!gruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatoine und Hydroxygruppen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen an dem Phenylring substituiert ist, eine niedere

    ORIGINAL INSPECTED

    Alkansulfonylgruppe, die mit einem oder, mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
11. 11. Verwendung der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung von antibakteriellen Arzneimitteln.

    130019/0,668

    ORIGINAL INSPECTED