CH638808A5

CH638808A5 - Pyrido(3,2,1-jk)carbazol-derivate.

Info

Publication number: CH638808A5
Application number: CH1159478A
Authority: CH
Inventors: Hiroshi Ishikawa; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-11-15
Filing date: 1978-11-10
Publication date: 1983-10-14
Also published as: GB2009731B; SE437519B; SE7811762L; NL7811239A; IT7851875A0; JPS5473797A; JPS584717B2; BE872000A; IT1111363B; GB2009731A; DE2849158A1; CA1122984A; FR2408606B1; FR2408606A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pyrido (3,2,1-jk) carbazol-Derivate der Formel (I)

0

(Y)

11

10

9

worin R, Y und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie auf pharmazeutisch verwendbare Salze davon, welche als antimikrobiell, antiviral und antikrebs-wirksame Mittel verwendet werden können, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen und auf solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Es ist bekannt, dass einige Typen von polyhetero-cycli-schen Verbindungen antimikrobielle Aktivitäten aufweisen. So beschreiben z. B. Gerster und Mitarb. in US-PS 3,917,609 substituierte Derivate von l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo (3,2,1-ij) chinolin, welche nützlich sind als anti-mikrobielle Mittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Mitteln.

Ebenfalls von Gerster und Mitarb. werden in US-PS 3,896,131, 3,985,882, 3,969,463, 4,001,243 und 4,014,877 6,7-Dihydro-l-oxo-lH, 5H-Benzo(ij)chinolisin-Derivate mit antimikrobieller Aktivität beschrieben.

Die erfindungsgemässen Pyrido (3,2,1-jk) carbazol-Derivate sind jedoch strukturell verschieden von den genannten Chinolinen und Chinolisinverbindungen.

Der in folgender Beschreibung verwendete Ausdruck «Alkyl» bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigtket-tige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl.

Der verwendete Ausdruck «Alkoxy» bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy.

Der Ausdruck «Halogen» bedeutet ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom.

Der Ausdruck « Alkanoylamino», wie er im folgenden verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylamin-Gruppe mit 1-4 C-Atomen wie Acetylamino, Propanoylamino, Butanoylamino, Isobutanoylamino und ähnliche.

Der Ausdruck «eine gegebenenfalls durch Halogen oder

4-Methyl-l-piperidinyl substituierte Alkoxygruppe», wie er im folgenden verwendet wird für die Bedeutung von R, stellt eine Alkoxygruppe wie oben definiert, dar, welche mit einem Halogenatom oder einer 4-Methyl-l-piperidinyl-Gruppe substituiert sein kann und umfasst Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Monochlormethoxy, 2-Bromäthoxy, 3-Brompropoxy, 4-Fluorbutoxy, 3-Chlor-2-methylpropoxy, 2-Fluoräthoxy, 2-(4-Methyl-l-piperidinyl)-äthoxy, 3-(4-Methyl-l-piperidinyl)-propoxy, 4-(4-Methyl-l-piperidinyl)-butoxy, 3-(4-Methyl-1 -piperidinyl)-2-methyl-propoxy und ähnliche Gruppen.

Die Pyrido (3,2,1-jk) carbazol-Derivate der Formel (I) sind neue Verbindungen und diese Verbindungen wie auch ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind nützlich als antimikrobiell, antiviral und Antikrebs-wirksame Mittel.

Representati ve Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:

Äthyl-7a,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)-carbazol-5-carboxylat

7a,8,9,10,11,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)car-bazol-5-carbonsäure

Propyl-7a,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -

jk)-carbazol-5-carboxylat

Isopropyl-7a,8,9,10,11,-11 a-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carboxylat

2-Methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Propyl-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Isopropyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1-jk)carbazol-5-carbonsäure

Äthyl-2-methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat

Propyl-2-nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat

Methyl-2-amino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1-jk)carbazol-5-carboxylat

Butyl-2-acetylamino-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-

py rido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat

Äthyl-2-fIuor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat

Äthyl-1,3-dichlor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat

2-Nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-

jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Amino-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1-jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Acetylamino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Propanoylamino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Isobutanoylamino-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Chlor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-

jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Brom-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Jod-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbonsäure

2-Fluor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure

1 -Fluor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure l-Chlor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbonsäure 1,2-Dichlor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbonsäure s

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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1,3-Dichlor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure l,3-Dimethyl-7a,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure 1,2-Dimethyl-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbonsäure 1,2-Diacetylamino-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure Äthyl-2-methoxy-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat 2-Methoxy-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure

1.2-Diäthoxy-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure 2-Butoxy-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure ß-Bromäthyl-2-fluor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat ß-Chloräthyl-2-fluor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat ß-Bromäthyl-2-chlor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carboxylat a-Chloräthyl-2-fluor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat y-Brompropyl-2-fluor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat ß-FluoräthyI-2-fluor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat ß-Methyl-a-chlorpropyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat ß-Chloräthyl-2-methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat ß-Bromäthyl-2-methoxy-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat y-Brompropyl-3-acetylamino-7a,8,9,,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat

1.3-Dimethyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-

pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbohydrazid 2-Methoxy-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carbonsäure-5-nitrofurfuryliden-hydrazid s 7ß,8,9,10,11,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)car-bazol-5-carbonsäure-5-nitrofurfurylidenhydrazid ß-(4-Methyl-1 -piperidinyl)-äthyl-2-methoxy-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)car-bazol-5-carboxylat io ß-(4-Methyl-l-piperidinyl)-äthyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat ß-(4-Methyl-1 -piperidinyl)-äthyl-1,3-dimethyl-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)car-bazol-5-carboxylat 15 ß-Methyl-y-chlorpropyl-2-fluor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat 2-Fluor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-jk)carbazol-5-carbohydrazid

2-Fluor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,l-20 jk)carbazol-5-carbonsäure-5-nitrofurfurylidenhydrazid ß-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-äthyl-2-fluor-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk) carbazol-5-car-boxylat a-(4-Methyl-1 -piperidyl)-methyl-2-fluor-7a,8,9,10,11,1 la-25 hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat ß-(4-MethyI-1 -piperidyl)-äthyl-2-chlor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat y-(4-Methyl-l-piperidyl)-propyl-2-fluor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat 30 ß-Methyl-y-(4-methyl-1 -piperidyl)-propyl-2-fluor-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)car-bazol-5-carboxylat und ähnliche.

Die erfindungsgemässen Pyrido(3,2,l-jk) carbazoI-Verbin-dungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren 35 erhalten werden. Ein typisches Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Reaktionsschema I wiedergegeben werden.

Reaktionsschema I

» /

+ R OCH=C\

.COR

COR

(II)

(III)

5

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worin R gleich oder verschieden sein kann und R' eine Alkylgruppe darstellt.

Dieses Verfahren kann wie folgt näher erläutert werden:

Die im oben stehenden Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind bekannte Verbindungen und können leicht in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) kann in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetonitril, Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäure-triamid und ähnliche, erfolgen, vorzugsweise jedoch in Abwesenheit von Lösungsmitteln.

Die Verbindung der Formel (III) kann in molarem Über-schuss eingesetzt werden vorzugsweise wird sie jedoch in Abwesenheit von Lösungsmitteln in einem äquimolaren Anteil und in Gegenwart von Lösungsmitteln in einem Anteil von 1,1-1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von Zimmertemperatur (ca. 15-30°C) bis ca. 150°C, vorzugsweise von 100-130°C, während eine Dauer von ca. 0,5 bis ca. 6 h erfolgen, wobei die Verbindung der Formel (IV) leicht erhalten wird.

Die nachfolgende Cyclisierungsreaktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (IV) kann nach einem herkömmlichen Cyclisierungsverfahren erfolgen, z. B. durch Erhitzen

(Ia)

worin R2 eine gegebenenfalls durch Halogen oder 4-Methyl-1-piperidinyl substituierte Alkoxygruppe darstellt.

Im Reaktionsschema II kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ia) zur Verbindung der Formel (Ib) nach einem herkömmlichen Hydrolyseverfahren in Gegenwart eines gebräuchlichen Katalysators wie z. B. einer basischen Verbindung wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder ähnliche oder einer anorganischen oder organischen Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Essigsäure, einer aromatischen Schwefelsäure oder ähnlichen, erfolgen. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglykol, Essigsäure oder ähnliche bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis ca. 200°C, vorzugsweise von 50-150°C während einer Zeitdauer von ca. 0,5 bis ca. 6 h, erfolgen.

Die Veresterung der Verbindung der Formel (Ib) in die Verbindung der Formel (Ia) kann nach einem herkömmlichen Veresterungsverfahren erfolgen, z. B. unter Verwendung einer Carbonsäure, eines Säurehalogenids oder eines Säureanhydrids.

der Verbindung der Formel (IV) oder unter Verwendung einer aziden Verbindung wie Phosphoroxychlorid, Phos-phorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und ähnliche.

5 Wenn die Cyclisierung durch Erhitzen erfolgt, wird die Verbindung der Formel (IV) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem hochsiedenden Äther, z. B. Tetralin, Diphenyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, usw., bei einer Temperatur 10 von ca.100 bis ca. 250°C, vorzugsweise 150-200°C während einer Dauer von ca 0,5 bis ca. 6 h, erhitzt. Wenn die Cyclisierung unter Verwendung einer aziden Verbindung erfolgt, so kann die Cyclisierung in Gegenwart der aziden Verbindung in ca. äquimolarem Anteil bis zu grossem Überschuss, vor-15 zugsweise 10- bis 20-molarer Überschuss, bezogen auf den Anteil der Verbindung der Formel (IV) bei einer Temperatur von ca. 100 bis ca. 150°C während einer Zeitdauer von ca. 0,5 bis ca. 6 h, erfolgen, wobei die gewünschten Pyrido(3,2,l-jk)carbazol-Derivate der Formel (I) erhalten werden.

20

Die Verbindungen der Formel (I), worin R eine gegebenenfalls durch Halogen oder 4-Methyl-l-piperidinyl substituierte Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, d. h. die Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) können jeweils 2s aus der anderen durch Hydrolyse oder Veresterung gemäss unten stehendem Reaktionsschema II erhalten werden.

(Ib)

Die Veresterung unter Verwendung der Carbonsäure (Formel Ib) kann in Gegenwart eines Katalysators, wie er bei so Veresterungen üblich ist, erfolgen, z. B. einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffgas, konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Perchlorsäure und ähnliche, einer organischen Säure, wie Trifluor-essigsäure, Trichlormethansulfonsäure, Naphthalinsulfon-55 säure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Äthansul-fonsäure und ähnliche, eines Säureanhydrids wie Trichlorme-thansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhy-drid und ähnliche, oder Thionylchlorid und andere.

Die Veresterungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwe-60 senheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche, Äther wie Diäthyläther, 6sTetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykolmonomethyläther und ähnliche.

Der Anteil des Alkohols der Formel R2OH, wie er in der Veresterung eingesetzt wird, ist nicht kritisch und kann

Reaktionsschema II

2

Hydrolyse ^

s Veresterung ^ R2OH

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variieren von ca. äquimolar, bezüglich der Verbindung der Formel (Ib), bis ca. 1- bis 5facher Überschuss, vorzugsweise 1- bis 2facher Überschuss pro Mol der Verbindung der Formel (Ib) in Abwesenheit von Lösungsmitteln. Diese Veresterung kann durchgeführt werden bei einer Temperatur von ca. -20 bis ca. 200°C, vorzugsweise von 0-150°C während einer Zeitdauer von ca. 0,5 bis ca. 6 h.

Die Veresterung unter Verwendung eines Säurehalogenids der Verbindung der Formel (Ib) kann durchgeführt werden durch Umsetzen eines Säurehalogenids, welches aus der Verbindung der Formel (Ib) mit einem geeigneten Halogenie-rungsmittel erhalten wurde, mit einem Alkohol der Formel R2OH, erfolgen.

Die Halogenierungsreaktion zwischen Verbindung der Formel (Ib) und Halogenierungsmittel kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Geeignete Beispiele für Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpen-tachlorid, Phosphorpentabromid und ähnliche. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel, wie sie für die Halogenierungsreaktion verwendet werden, sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldi-methyläther und ähnliche. Das Halogenierungsmittel kann in grossem molarem Überschuss bezüglich der Verbindung der Formel (Ib) in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Anteil von mindestens 1 Äquimolar, vorzugsweise 1-bis 2facher Überschuss pro Mol der Verbindung der Formel (Ib) in Gegenwart von Lösungsmitteln verwendet werden. Die Halogenierungsreaktion kann bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis ca. 100°C, vorzugsweise Zimmertemperatur bis 50°C während ca. 1-3 h erfolgen.

Die Reaktion zwischen dem Säurehalogenid der Verbindung der Formel (Ib), das wie oben beschrieben hergestellt wurde und einem Alkohol der Formel R2OH, kann entweder mit oder ohne Verwendung von Lösungsmitteln in Gegenwart eines Wasserstoffhalogenid-Akzeptors erfolgen. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche, haloge-5 nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche,

Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylen-glykol-dimethyläther und ähnliche, Pyridin und weitere. Geeignete Beispiele für Wasserstoffhalogenid-Akzeptoren sind io anorganische basische Verbindungen wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche und tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und ähnliche. Solche Halogenwasserstoff-Akzeptoren können in einem Anteil von mindestens 15 äquimolar, vorzugsweise 1-2 Mol pro Mol des Säurehalogenids der Verbindung der Formel (Ib) eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ca. —10 bis ca. 50°C, vorzugsweise 0°C bis Zimmertemperatur während einer Zeitdauer von ca. 30 min bis ca. 6 h erfolgen.

2o . Der Alkohol der Formel R2OH kann in grossem molarem Überschuss bezüglich des Säurehalogenids der Verbindung der Formel (Ib) eingesetzt werden, wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, oder in einem Anteil von mindestens äquimolar, vorzugsweise 1-2 25 Mol pro Mol des Säurehalogenids der Verbindung der Formel (Ib), wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

Die Pyrido(3,2,l-jk)carbazol-Derivate der Formel (I), worin R eine Hydrazinogruppe oder eine Gruppe der Formel

30

•NHN=CH

U-

0

NO.

35 darstellt, d.h. die Verbindungen der Formeln (Id) oder (Ie) können ebenfalls nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden.

Reaktionsschema III

NH2N112

■>

(IC)

(V)

CONHNH.

ClIO

(Id)

(VI)

7

638808

>

CONHN*CH

-O

O

NO.

(le)

worin R3 eine Alkoxygruppe darstellt.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (Ic) mit Hydrazin der Formel (V) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche, niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Pro-panol und ähnliche, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-monomethyläther und ähnliche, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und ähnliche.

Die Reaktion kann bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, d.h. bei einem Druck von ca. 1 bis ca. 10 atm, vorzugsweise 1 -5 atm, bei einer Temperatur von ca. 50 bis ca. 150°C, vorzugsweise 60-100°C während ca. 1 bis ca. 5 h, unter Verwendung von mindestens einem äquimolaren Anteil, vorzugsweise 1-2 Mol Hydrazin der Formel (V) pro Mol der Verbindung der Formel (Ic).

Die nachfolgende Reaktion der Verbindung der Formel (Id) mit der Verbindung der Formel (IV) kann in einem

Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für Lösungs-20 mittel sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Pro-panol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykolmonomethyläther und ähnliche, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und 25 weitere. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ca. Zimmertemperatur bis ca. 120°C, vorzugsweise 50-100°C während einer Dauer von ca. 10 min bis ca. 1 h und unter Verwendung von mindestens einem äquimölaren Anteil, vorzugsweise 1-2 Mol der Verbindung der Formel (IV) pro Mol 30 der Verbindung der Formel (Id) durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel (I), worin R eine Alkoxygruppe, substituiert mit einer 4-Methyl-l-piperidinyl-Gruppe darstellt, d.h. die Verbindungen der Formel (Ig) kann auch nach dem nachfolgenden Reaktionsschema IV erhalten 3s werden.

Reaktionsschema IV

COR

HN

r

V

CH.

(If)

(VII)

COR'

(Ig)

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8

worin R4 eine Alkoxygruppe, substituiert mit einem Halogenatom und R5 eine Alkoxygruppe, substituiert mit einer 4-Methyl-1 -piperidinyl-Gruppe darstellt.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (If) mit 4-Me-thylpiperidin der Formel (VII) kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykolmo-nomethyläther und ähnliche, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und ähnliche. Beispiele für basische Verbindungen, welche verwendet werden können, sind Natrium-amid, Kaliumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (If) mit 4-Me-thylpiperidin der Formel (VII) kann bei einer Temperatur von ca. 50 bis ca. 200°C, vorzugsweise von 80-150°C während einer Zeitdauer von ca. 2 bis ca. 10 h erfolgen. In dieser 5 Reaktion können 4-Methylpiperidin der Formel (VII) und die basische Verbindung in einem Anteil von mindestens äquimolar, vorzugsweise von 1-2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (If) eingesetzt werden.

io Die Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt, können ebenfalls aus der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin Y eine Nitrogruppe darstellt, d.h. der Verbindung der Formel (Ih) 15 nach folgendem Reaktionsschema.

Reaktionsschema V

(0,N)

COR

<H2N>n

Reduktion

(Ih)

(Ii)

Sandmeyer Reaktion

0

(R6CNII)

(V)

COR

CXk)

(ij)

COR

worin Rs eine Alkylgruppe und Y' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellen.

In den alternativen Verfahren, wie sie im Reaktionsschema V wiedergegeben sind, kann die Reduktionsreaktion der Verbindung der Formel (Ih) unter Verwendung (1) eines konventionellen Reduktionsmittels wie einer Kombination von Eisen und Salzsäure, Zink und Essigsäure, Zinn oder Zinnchlorid und Salzsäure, oder ähnliche in mindestens äquimo-larem Anteil, vorzugsweise von 3-5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (Ih) oder unter Verwendung (2) eines 65 herkömmlichen Hydrierungskatalysators wie Palladiumschwarz, Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel, Platindioxid und ähnliche, durchgeführt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise in Wasser, einem Alkohol wie Methanol,

Äthanol, Isopropanol oder ähnliche, in Essigsäure, etc. bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 150°C, vorzugsweise 50-100°C und in Gegenwart des beschriebenen Reduktionsmittels oder bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck und in Gegenwart des beschriebenen Katalysators, durchgeführt.

Die Sandmeyer-Reaktion der Verbindung der Formel (Ii) im Reaktionsschema V kann durch Diazotieren der Verbindung der Formel (Ii) mit einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit und Salzsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von ca. -30°C bis Zimmertemperatur erfolgen, worauf die resultierende Diazoverbindung mit Äthanol, Kupfer-(I)-chlorid, Kupfer-(I)-bromid, Kaliumjodid, Brom oder Tetrafluorborhydrid bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 100°C umgesetzt wird.

Die Acylierungsreaktion der Verbindungen der Formel (Ii) im Reaktionsschema V kann im allgemeinen mit oder ohne Verwendung eines inerten Lösungsmittels wie z.B. Pyridin, Chloroform, Wasser, und ähnliche und unter Verwendung eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids einer aliphatischen Säure als Acylierungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung wie einem tertiären Amin, z.B.

Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin und ähnliche, einem Alkalimetallbicarbonat oder -hydroxid, z.B. Kaliumbicar-bonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ähnliche, bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 100°C, vorzugsweise 0°C bis Zimmertemperatur erfolgen. Das Acylierungsmittel wird vorzugsweise in einem Anteil von mindestens äquimolar, vorzugsweise 1-5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (Ii) eingesetzt.

Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin Y eine Alkylgruppe darstellt, ebenfalls durch Wittig-Reaktion aus Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in denen Y ein Halogenatom darstellt. Ebenfalls können Verbindungen der Formel (I), worin Y ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet aus Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin Y ein Wasserstoffatom darstellt, durch herkömmliche Halogenierung oder Nitrierung und unter Verwendung herkömmlicher Halogenierungs- oder Nitrierungsmittel.

Die Pyrido(3,2, l-jk)carbazol-Derivate der Formel (I), welche wie oben beschrieben hergestellt werden, können mit Säuren pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, wenn die Verbindung der Formel (I) eine basische Gruppe hat und die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls solche pharmazeutisch verwendbaren Salze. Geeignete Säuren zur Bildung solcher pharmazeutisch verwendbaren Salze sind verschiedenste organische oder anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure und ähnliche.

Die Verbindungen der Formel (I), worin R eine Hydroxygruppe darstellt, d.h. eine Carbonsäure, können in das entsprechende Carboxylat durch Reaktion der Carbonsäure mit einer pharmazeutisch verwendbaren basischen Verbindung hergestellt werden. Beispiele für solche basische Verbindungen sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbicarbonat und ähnliche sowie organische Basen wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Anilin und ähnliche.

Die Pyrido(3,2,l-jk)carbazol-Derivate und die Salze davon der Formel (I), hergestellt wie oben beschrieben, können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen nach Beendigung der Reaktion in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, Verdünnen,

638808

Ausfällen, Umkristallisieren, Säulenchromatographie, preparative Dünnschichtchromatographie und ähnliche Verfahren.

Wie für den Fachmann sofort ersichtlich, stellen die Pyrido(3,2,l-jk)carbazol-Derivate der Formel (I) Verbindungen dar, welche in optisch aktiven Formen vorliegen können und die vorliegende Erfindung umfasst alle diese optischen Isomeren.

Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und der Salze davon als therapeutische Mittel können die genannten Verbindungen zusammen mit herkömmlichen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Verdünner oder Exzipienten als Füllstoffe, Extender, Binder, Netzmittel, Desintegratoren, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie normalerweise verwendet werden zur Herstellung von Heilmitteln in verschiedenenVerabreichungs-formen.

Je nach Anwendungszweck und Therapie können verschiedene Verabreichungsformen der therapeutisch wirksamen Mittel als antimikrobielle Stoffe gewählt werden. Typische Verabreichungsarten sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen, etc.).

Beim Mischen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als aktive Komponente zur Herstellung einer Tablette können die verschiedensten Trägerstoffe verwendet werden. Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Exzipienten wie Lactose, Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure, Binder wie Wasser, Äthanol, Propanol, Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Shellac, Me-thylcellulose, Kaliumphosphat und Poly vinylpyrrolidon, Desintegratoren wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Pulver, Laminaria-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäure-monoglycerid, Stärke und Lactose, Desintegrationsinhibitoren wie Zucker, Stearinsäure-glycerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionspromotoren wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchter wie Glycerin und Stärke, Adsorbenzien wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure und Schmiermittel wie gereinigter Talk, Stearinsäure-Salze, Borsäure-Pulver, Macrogol (Handelsname für ein Polyäthylenglykol, hergestellt durch Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) und festes Polyäthylenglykol.

Die Tabletten können wahlweise beschichtet werden und zu zuckerbeschichteten Tabletten, Gelatine-beschichteten Tabletten, enterisch beschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder zwei- oder mehrschichtigen Tabletten verarbeitet werden.

Bei der Verarbeitung der pharmazeutischen Zusammensetzung zu Pillen können eine grosse Zahl herkömmlicher Trägerstoffe eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipienten wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete pflanzliche Öle, Kaolin und Talk, Bindemittel wie Gummi arabicum-Pulver, Tragacanth-Pulver, Gelatine und Äthanol und Desintegratoren wie Laminaria und Agar.

Bei der Mischung der pharmazeutischen Komposition zur Herstellung von Suppositorien können ebenfalls eine grosse Zahl von Trägerstoffen verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und semisynthetische Glyceride.

9

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638808 1U

Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammenset- Referenzbeispiel 2 zung für ein injizierbares Präparat wird die resultierende 10 g 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurden in 75 ml

Lösung oder Suspension vorzugsweise sterilisiert und isoto- Eisessig gelöst und die Lösung wurde mit 15 g Zinnmetall nisch bezüglich des Blutes gemacht. Bei der Formulierung der versetzt. Das Gemisch wurde im Ölbad auf Rückflusstempe-pharmazeutischen Zusammensetzung in die Form einer s ratur erhitzt und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure tropfen-Lösung oder Suspension können alle üblicherweise verwen- weise versetzt. Die Farbe des Reaktionsgemisches wechselte deten Verdünner eingesetzt werden. Beispiele für solche ge- von orange zu farblos unter kräftiger Entwicklung von Was-eignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Pro- serstoff. Nach einer Reaktionsdauer von 3,5 h wurde über-pylenglykol, äthoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthy- schüssiges Zinnmetall abfiltriert und das Filtrat wurde ein-lensorbitol und Sorbit-Ester. Natriumchlorid, Glucose oder io geengt. 50 ml Wasser wurden zum Rückstand gegeben, das Glycerin können in ein therapeutisch wirksames Mittel, z.B. Gemisch wurde durch Zugabe von 4 N Natriumhydroxid in ein Mittel zur Behandlung von Nephritis eingearbeitet alkalisch gemacht und anschliessend mit Diäthyläther extrawerden, um isotonische Lösungen zu erhalten. Das therapeu- hiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Natriumtische Mittel kann ferner herkömmliche Lösungshilfsmittel, sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei Puffer, schmerzstillende Mittel und Konservierungsmittel is 10g 6-Fluor-1,2,3,4,10,11 -hexahydrocarbazol in Form von und ferner Farbstoffe, Duftstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 80-83°C erhalten und andere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten. wurden. Die Verbindung konnte durch das NMR-Spektrum

Der Anteil der Verbindung der Formel (I) oder eines phar- nachgewiesen werden.

mazeutisch verwendbaren Salzes davon als aktive Komponente in einer pharmazeutischen Zusammensetzung als anti- 20 Beispiel 1 mikrobielles Mittel unterliegt keiner Einschränkung und 9 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 8 g 6-Fluor-kann in einem weiten Bereich variieren. Ein geeigneter thera- 1,2,3,4,10,11-hexahydrocarbazol gegeben und das Gemisch peutisch wirksamer Anteil der Verbindung der allgemeinen wurde auf dem Ölbad auf 110°C erhitzt, wobei das Äthanol Formel (I) und der pharmazeutisch verwendbaren Salze abdestillierte. Nach weiterem Erhitzen des Gemisches auf davon nach der vorliegenden Erfindung beträgt normaler- 25 dieselbe Temperatur wie oben beschrieben während 30 min. weise ca. 1 bis ca. 70 Gew.%, vorzugsweise 5-50 Gew.%, wurden 100 g Polyphosphorsäure dazu gegeben, worauf wäh-bezogen auf die gesamte Zusammensetzung., rend 30 min auf 140°C erhitzt wurde. Nach Beendigung der

Bezüglich der Verabreichung der therapeutisch wirksamen Reaktion wurde das Gemisch in 500 ml Wasser gegossen, Mittel zur Behandlung von Nephritis bestehen keine Ein- wobei blassbraun gefärbte Kristalle erhalten wurden, die schränkungen und das therapeutische Mittel kann jeweils in 30 anschliessend aus einem Gemisch von Benzol-Hexan (1:1) der am besten geeigneten Form verabreicht werden. So umkristallisiert wurden, wobei man 14 g Äthyl-2-fluor-

können z.B. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, 7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)car-

Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln für orale bazol-5-carboxylat in Form von weissen Plättchen vom Smp. Verabreichung hergestellt werden, während injizierbare 97—98°C erhielt.

Zubereitungen entweder intravenös allein oder zusammen 3s mit weiteren Verbindungen wie Glucose oder Aminosäuren Beispiel 2

verabreicht werden. Ferner kann das therapeutische Mittel in 21,6g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 17,5 g 1,2, einer Einzeldosis intramuskulär, intrakutan, subkutan oder 3,4,10,11-Hexahydrocarbazol gegeben und das Gemisch intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien wurde im Ölbad während 30 min und unter Umrühren auf dienen zur rektalen Verabreichung. 40 110°C erhitzt, wobei das Äthanol abdestillierte. Nach dem

Die Dosierung der antimikrobiellen Mittel erfolgt je nach Erhitzen wurden 240 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus Verwendungszweck, Symptomen etc. Eine bevorzugte Dosis 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid zum der erfindungsgemässen Verbindungen beträgt üblicherweise Gemisch gegeben und dieses auf dem Ölbad während 45 min ca. 10 mg bis 5 g/Körpergewicht pro Tag in 3-4 Einzeldosen. auf 140°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde auf

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Refe- 45 Zimmertemperatur abkühlen gelassen und in 400 ml Wasser renzbeispiele (Herstellung der Ausgangsprodukte) und Bei- gegossen, worauf das Gemisch mit 40%iger wässriger Natri-spiele näher erläutert, diese Beispiele haben jedoch keinen umhydroxidlösung neutralisiert wurde, wobei blasspurpur einschränkenden Charakter. Die antimikrobielle Aktivität gefärbte Kristalle ausgefällt wurden. Die erhaltenen Kristalle von typischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden aus Benzol-Hexan (1:1) umkristallisiert, wobei man wird ebenfalls in den Beispielen genannt. Soweit nicht anders so 32 g Äthyl-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-angegeben, beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnis- pyrido-(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat mit einem Smp. Angaben auf das Gewicht. 71-73°C erhielt.

Referenzbeispiel 1 Beispiel 3

12,6 g p-Fluoranilin wurden in 100 ml Äthanol gelöst und 55 8,36g(0,0387 Mol) Äthyläthoxymethylenmalonat wurden ein katalytischer Anteil von p-Toluolsulfonsäure wurde zuge- zu 7,32 g (0,0387 Mol) 6-Methyl-l, 2,3,4,10,11-hexahydro-geben. Anschliessend wurden 9,8 g Cyclohexanon tropfen- carbazol gegeben und das Gemisch wurde auf dem Ölbad auf weise bei Zimmertemperatur zum Gemisch gegeben. Nach 110°C erhitzt, wobei das Äthanol abdestillierte. Nach . Beendigung dieser Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmer- Erhitzen des Gemisches auf dieselbe Temperatur wie oben temperatur während 1 h gerührt und anschliessend im 60 wurden 100 g Polyphosphorsäure dazu gegeben, worauf wäh-

Vakuum eingeengt. Verdünnte Schwefelsäure, hergestellt aus rend 40 min auf 140°C erhitzt wurde. Nach beendigter Reak-190 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tion wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen und das zum Rückstand gegeben und das Gemisch wurde während erhaltene Gemisch wurde mit 20%iger wässriger Natriumhy-15 min. im Ölbad auf 110°C erhitzt, wobei sich hellorange droxidlösung neutralisiert, unter gleichzeitigem Abkühlen, gefärbte Kristalle bildeten. Diese Kristalle wurden abfiltriert, 65 wobei blassbraun gefärbte Kristalle ausgefällt wurden, dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man welche aus Benzol-Hexan (1:1) umkristallisiert wurden, 17,4 g 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhielt, welches in wobei man 12 g Äthyl-2-methyl-7a, 8,9,10,11,1 la-hexa-NMR-Spektrum identifiziert werden konnte. hydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2,1 -jk)carbazol-5-carboxylat als

11 638808

farblose Plättchen mit Schmelzpunkt von 107-109°C erhalten beschrieben wurden die folgenden Verbindungen mit den wurden. verschiedenen Substituenten wie in Tabelle 1 wiedergegeben,

hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Kristallform der Beispiele 4-17 erhaltenen Produkte sind ebenfalls in Tabelle 1 wiederge-

In gleicher Weise wie in oben stehenden Beispielen s geben.

COR

Tabelle 1

Beispiel R Ri R2 R3 Schmelzpunkt Kristallform

Nr. °C (Umkristallisierungs-Lösungsmittel)

4

OC2H5

H

Cl

H

93-95

blassgelb amorph

Benzol-Hexan

5

OH

H

CHîO

H

198-200

blassgelb amorph

Chloroform-Hexan

6

OH

H

Cl

H

219-221

blassgelb amorph

Chloroform-Hexan

7

OH

cm

H

CH3

216-217

blassbraune Nadeln (Äthanol)

8

OH

F

H

215-217

blassgelbe Plättchen (Äthanol)

9

OH

H

238-241

blassgelb amorph

(Chloroform-Hexan)

10

OH

H

F

H

281-282

weisse Nadeln (Äthanol)

11

OH

NO2

H

251-253

gelb amorph (DMF-H2O)

12

OH

NHi

H

253-256

blassgelb amorph (DMF-H2O)

(Zersetzung)

13

OH

NHCOCH3

H

187-190

blassgelb amorph (DMF-H2O)

14

NHNH2

H

F

H

228-230.

blassgelbe Nadeln (Äthanol)

15

ocmcmBr y y

H

F

H

126-127

weisse Plättchen

16 OCH.

CH-N V-CH

■<H

F

H

187-192

farblos amorph

2

2 \_y

3

(Hydrochlorid)

18NHN-CH-

H

NO,

H

Beipiel 18

140 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu 10 g Äthyl-2-fluor-7a, 8,9,10,11,11 a-hexa hydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carboxylat gegeben, worauf während 40 min auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Dabei lösten sich die Kristalle des genannten Ausgangsprodukts zu einer homogenen Lösung auf. Die Lösung wurde mit Aktivkohle in der Hitze behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht, wobei 8 g weisse Kristalle erhalten wurden. Die resultierenden Kristalle wurden dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Fluor-7a, 8,9,10,11, 1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-car-bonsäure in Form von farblosen Nadeln mit Schmelzpunkt 281-282°C erhalten wurden.

Beispiel 19

250 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu 28 g Äthyl-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-

293-294 (Zersetzung)

farblos amorph

4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carboxylat gegeben, worauf während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wechselte vom Zustand der Suspension zu einer gleichförmigen Lösung mit fortschreitender Reaktion. 200 ml Wasser wurden anschliessend zum Gemisch ss gegeben, worauf dieses filtriert wurde und worauf das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde, wobei blassgelbe Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert, nacheinander mit Wasser und einem kleinen Anteil von Äthanol gewaschen, getrocknet und aus Chloroform-«0 Hexan (1:1) bezogen auf das Volumen) umkristallisiert,

wobei 16 g 7a, 8,9,10,11, lla-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure in Form von blassgelben amorphen Kristallen vom Schmelzpunkt 238-241°C erhalten wurden.

65

Beispiel 20

70 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu 4g Äthyl-2-methyl-7a, 8,9,10,11, IIa-

638808

12

hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carboxylat gegeben. Das Gemisch wurde während 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht, wobei 3,2 g blassgelbe Kristalle erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 2-Methyl-7a, 8,9,10,11,1 la-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure in

Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 188-190°C.

Beispiel 21-24 In gleicher Weise wie in Beispielen 18-20 beschrieben s wurden die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle 2 angegebenen Substituenten hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Kristallform der resultierenden Produkte werden ebenfalls in Tabelle 2 genannt.

COR

Tabelle 2

Beispiel Nr.

R

Ri

R2

Rj

Schmelzpunkt °C

21

OH

H

OCH3

H

198-200

22

OH

H

Cl

H

219-221

23

OH

CHÎ

H

CHj

216-217

24

OH

F

H

215-217

Kristallform (Umkristallisierungs-Lösungsmittel)

blassgelb amorph (Chloroform-Hexan) blassgelb amorph (Chloroform-Hexan) blassbraune Nadeln (Äthanol) blassgelbe Plättchen (Äthanol)

Beispiel 25

6g3-Nitro-7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure wurden in 100 ml einer 2%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid gelöst und die erhaltene Lösung wurde nach der Parr-Methode (3 kg/cm2) in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel katalytisch reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen auf dem Filtrierpapier wurde mit Wasser und dem kombinierten Filtrat gewaschen und die Waschlösung wurde durch Zugabe von Eisessig neutralisiert, wobei braune Kristalle ausgefällt wurden. Die erhaltenen Kristalle wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus DMF-H2O umkristallisiert, wobei 3,7 g 3-Amino-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3, 2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure vom Schmelzpunkt 253-256°C (Zersetzung) erhalten wurden.

Beispiel 26

2,84 g 3-Amino-7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure wurden in 50 ml einer 2%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid gelöst und Essigsäureanhydrid wurde unter Abkühlen mit Eis tropfenweise zugegeben, wodurch orange-gefärbte Kristalle ausgefällt wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei man 3 g 3-Acetylamino-7a, 8,9,10, 11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure vom Schmelzpunkt 187-190°C erhielt.

Beispiel 27

6 g7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure wurden in 35 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter Abkühlen mit Eis gerührt, worauf ein Gemisch von 4,3 ml konzentrierter Salpetersäure (spez. Gew. 1,42) und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise zugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das erhaltene Gemisch während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und auf200 g Eis gegossen, wobei gelbe Kristalle gebildet wurden. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 7 g 3-Nitro-7a, 8,9, 10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazoI-5-carbonsäure vom Schmelzpunkt 251-253°C.

Beispiel 28

5,64g2-Fluor-7a, 8,9,10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-40 pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure wurden in 60 ml Chloroform suspendiert und bei Zimmertemperatur mit 4,5 g Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 30 min stehen lassen bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, wobei das Carbonsäurechlorid als 4s blassbraune ölige Substanz erhalten wurde. 60 ml Chloroform wurden zum resultierenden Carbonsäurechlorid gegeben und zu der Lösung wurden 3 g Äthylenbromhydrin tropfenweise zugegeben. Nach Rühren des Gemisches während 1 h bei Zimmertemperatur wurden 50 ml einer gesät-so tigten wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat zugegeben und die Chloroformphase wurde abgetrennt. Die Chloroformschicht wurde anschliessend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde entfernt, wobei 6,7 g ß-BromäthyI-2-fluor-7a, 8,9,10, 55 11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carboxylat erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Toluol erhielt man ein Produkt in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 126-127°C.

60 Beispiel 29

3 g ß-Bromäthyl-2-fluor-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carboxylat wurden zu einer Suspension von 1 g 4-Methylpiperidin und 0,4 g Na-triumamid in 30 ml Toluol gegeben und das Gemisch wurde 65 während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion, festgestellt durch Dünnschichtchromatographie, wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-carbonat zum Reaktionsgemisch gegeben und die Toluol-

13

638808

phase wurde abgetrennt. Die Toluolphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein Volumen von 15 ml eingeengt und anschliessend wurde Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet, worauf das Toluol bei vermindertem Druck entfernt wurde. 10 ml Diäthyläther wurden zum Rückstand gegeben und das Gemisch wurde geschüttelt, wobei 2,3 g ß-(4-Methyl-l-piperidinyl)-äthyl-2-fluor-7a, 8,9, 10,11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carboxyIat-hydrochlorid in Form von farblosen amorphen Kristallen vom Schmelzpunkt 187-192°C erhalten wurden.

Beispiel 30

2 g Äthyl-2-fluor-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carboxylat wurden in 80 ml Methanol gelöst und mit 5 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wurde anschliessend rückflussiert, worauf die gebildeten gelben nadeiförmigen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wurden, wobei man 1,7 g 2-Fluor-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3, 2, l-jk)carbazol-5-carbohydrazid-monohydrat erhielt.

Beispiel 31

20 ml Äthanol wurden zu 1,6 g des HydraZids aus Beispiel 30 gegeben und 0,8 g 5-Nitro-2-furaldehyd wurden zu der Lösung gegeben unter Rückflussieren. Das Gemisch wurde während 10 min rückflussiert und die gebildeten gelben Kristalle wurden nach Abkühlen abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 1,8 g 2-Fluor-7a, 8,9,10, 11, lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure-5-nitrofurfuryliden-hydrazid in Form von färb losen amorphen Kristallen vom Schmelzpunkt 293-294°C (Zersetzung) erhielt.

düngen gegenüber verschiedenen Testorganismen wurde nach der seriellen Verdünnungsmethode auf Agarplatten ermittelt und die minimale Inhibitorkonzentration (mcg/ml) ist in Tabelle 4 wiedergegeben.

5

2. Testorganismen

A. Bacillus subtilis ATCC 6633

B. Bacillus anthracis io C. Bacillus cereus ATCC 11778

D. Staphyrococcus aureus FDA 209p

E. Staphyrococcus aureus Newmann

F. Streptococcus faecalis IFO 12580

G. Streptomyces viridans

15 H. Sarcina lutea ATCC 9341 I. Micrococcus flavus ATCC 10240a J. Serratia marcescens ATCC 14756 K. Salmonella typhimurium kh L. Enterbactor cloacae 2 20 M. Enterbactor aerogenes IFO 12979 N. Klebsiella Pneumoniae ST-101 O. Esherichia coli NIHJ P. Esherichia coli NIHJ JC-2 Q. Proteus mirabilis 1287 25 R. Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 S. Candida albicans KYU

3. Testverbindungen

- 30

Antimikrobielle Aktivität l.Testverfahren

Die antimikrobielle Aktivität der folgenden Testverbin-

Die untersuchten Verbindungen werden in nachfolgender Tabelle 3 genannt, wobei Verbindungen Nr. 1-12 erfindungs-gemässe Verbindungen der Formel (I) sind und Verbindung Nr. 13 Nalidixinsäure(l-Äthyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-on-35 l,8-naphthyridin-3-carbonsäure), verwendet als Kontrolle, darstellt.

COR

Tabelle 3

Testverbindung Nr.

R1

R2

R3

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

H H H H

CHs NO2 NH2

CHsCONH

H

Nalidixinsäure

F H F

OCHa

H

F

H H H H

CHÎ

H

OH

OC2H5

OH

ocmcmBr

NHNH2

NHN-CH-

UL

NO 2

OCH2CH2?/ ^-0*3

s*

00 00

o

00

Tabelle 4

Minimale Inhibitorkonzentration (MIC) (mcg/mi)

Test Organismus l

2

3

4

5

6

7

8

9

10

il

12

13

A

1.6

12.5

6.3

3.2

6.3

3.2

6.3

3.2

12.5

25

3.2

6.3

B

3.2

25

50

6.3

12.5

6.3

50

100

6.3

12.5

C

25

100

12.5

25

12.5

50

100

12.5

6.3

50

D

6.3

25

12.5

6.3

12.5

50

12.5

50

12.5

6.3

50

E

6.3

25

12.5

6.3

12.5

50

12.5

50

12.5

6.3

50

F

100

>100

100

>100

100

>100

50

>100

G

100

>100

100

>100

100

>100

100

>100

H

50

100

50

>100

50

100

>100

100

50

>100

I

50

100

50

>100

50

100

>100

100

50

>100

J

3.2

12.5

25

12.5

6.3

12.5

3.2

12.5

25

12.5

3.2

K

6.3

25

12.5

6.3

25

12.5

6.3

L

3.2

12.5

6.3

12.5

6.3

12.5

6.3

12.5

M

3.2

12.5

25

6.3

12.5

6.3

12.5

6.3

25

12.5

6.3

N

3.2

12.5

6.3

12.5

6.3

12.5

6.3

25

12.5

6.3

12.5

0

6.3

25

12.5

6.3

25

12.5

25

12.5

6.3

12.5

P

6.3

25

12.5

50

12.5

25

12.5

6.3

Q

12.5

50

25

12.5

50

25

50

12.5

25

R

>100

S

>500

15

638 808

Akute Toxizität

Ferner wurde die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) bei intravenöser Verabreichung (i.v.) und oraler Verabreichung (p.o.) in 5-6 Gruppen von Ratten (dd-Stamm, Körpergewicht 18-22 g, 10 Ratten pro Gruppe) welche vergängig des Tests während 12 h fasten gelassen wurden, ermittelt. Typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), d.h. die Verbindungen Nr. 1-12 aus Tabelle 3 ergaben LDso-Werte (50% lethale Dosis) wie in Tabelle 5 wiedergegeben.

Tabelle 5

Testverbindungen

LDso (mg/kg)

i.V.

p.o.

1

130

5000

2

120

5000

3

80

3000

4

130

4000

5

120

3000

6

110

4000

7

115

4500

8

110

3500

9

105

3000

10

100

3500

11

180

3000

12

130

2000

und bei 121°C während 15 min sterilisiert, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.

Präparationsbeispiel 2

s

2-Fluor-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure 100 g

Avicel (Handelsname von Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g io Maisstärke 30 g

Magnesiumstearat 2 g

TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylcellulose, hergestellt durch Shinetsu Chemical Industriy, Co., Ltd.)

10g is Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g

Castor-Öl 40 g

Methanol 40 g

20

25

30

Präparationsbeispiele 1

Natriumsalz von 2-Fluor-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carbonsäure 200 mg Glucose 250 mg 35

Destilliertes Wasser für Injektion q.s. auf 5 ml

Die aktive Verbindung und Glucose wurden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml-Ampulle gegeben. Der Inhalt der Ampulle wurde 40 mit Stickstoff gespült und die Ampulle wurde verschlossen

Die Aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden gemischt und gemahlen und anschliessend in einer herkömmlichen Apparatur (R 10 mm) für Beschich-tung mit Zucker (hergestellt durch Kikusui Seisakusho Co., Ltd), zu Tabletten verarbeitet. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmbeschichtungsmittel enthaltend TC-5, Polyäthylenglykol-6000, Castor-Öl und Methanol zu filmbeschichteten Tablett verarbeitet.

Präparationsbeispiel 3

Äthyl-2-fluor-7a, 8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-

4H-pyrido(3,2, l-jk)carbazol-5-carboxylat 2 g gereinigtes wasserhaltiges Lanolin 5 g

Japanwachs 5 g

Leichtpetroleum 88 g

Total 100 g

Japanwachs wurde geschmolzen und die aktive Verbindung, gereinigtes wasserhaltiges Lanolin und Petroleum wurden dazu gegeben und das ganze wurde geschmolzen. Das Gemisch wurde bis zum Festwerden gerührt, wobei eine Salbe erhalten wurde.

B

Claims

638808

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Ein Pyrido [3,2,1-jk] carbazol-Derivat der Formel

COR

worin R eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen oder 4-Methyl-l -piperidinyl substituierte Alkoxy-gruppe, eine Hydrazingruppe oder eine Gruppe der Formel

•NHN-CH

-U-
NO.

10

(I)

COR

(I)

worin R Hydroxy, gegebenenfalls durch Halogen oder 15 4-Methyl-l-piperidinyl substituiertes Alkoxy, Hydrazino oder eine Gruppe der Formel

■NHN«=CH

-U-
NO.

darstellt, worin Y Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Alkanoyl-amino oder Alkyl bedeutet und worin n 0,1 oder 2 ist, sowie von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, dadurch 25 gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)

30

(V)

11

(II)

darstellt, worin Y eine Alkoxygruppe,

ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe oder eine Alkylgruppe bedeutet und n 0,1 oder 2 darstellt, sowie ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
2. Das Pyrido (3,2,1 -jk) carbazol-Derivat und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon nach Anspruch 1, worin Y ein Halogenatom darstellt.
3. Das Pyrido(3,2,1 -jk) carbazol-Derivat und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon nach Anspruch 1, worin Y eine Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe oder eine Alkylgruppe darstellt.
4. Das Pyrido (3,2,1 -jk) carbazol-Derivat und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon nach Anspruch 2, worin R eine Hydroxygruppe bedeutet.
5. Das Pyrido (3,2,1 -jk) carbazol-Derivat und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon nach Anspruch 2, worin R eine gegebenenfalls durch Halogen oder 4-Methyl-l -piperidinyl substituierte Alkoxygruppe, eine Hydrazino-gruppe oder eine Gruppe der Formel mit einer Verbindung der Formel (III)

35

-NHN

=CH-ÇL-
NO.

COR

R'OCH = C

^COR

(III)

40 worin R' eine Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (IV)

COR

COR

(IV)

erhalten wird, die anschliessend cyclisiert wird.
9. Eine antibiotisch wirksame Zusammensetzung, enthal-55 tend als aktive Komponente ein Pyrido (3,2,l,-jk)-carbazol-Derivat der Formel (I)

COR

darstellt.
6. Das Pyrido (3,2,1 -jk) carbazol-Derivat und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon nach Anspruch 3, worin R eine Hydroxygruppe darstellt.
7. Das Pyrido (3,2,1 -jk) carbazol-Derivat und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon nach Anspruch 4, worin n 1 ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Pyrido (3,2,1 -jk) car-bazol-Derivats der Formel (I)

60

65

(I)

3

638 808

worin R Hydroxy, gegebenenfalls durch Halogen oder durch 4-Methyl-l-piperidinyl substituiertes Alkoxy, Hydra-zino oder eine Gruppe der Formel

-NHN=CH —1N02

darstellt, worin Y Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Alka-noylamino oder Alkyl darstellt und worin n 0,1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.