SE437519B - Pyrido/3,2,1-jk/karbazolderivat - Google Patents

Description

7811762-9 vari R är hydroxi, alkoxi med 1-4 kolatomer, som kan vara substituerad med en halogenatom eller med en 4-metyl-l-piperi- zinylgrupp, en hydrazinogrupp eller en Y är alkoxi med l-4 kolatomer, halogen, nitro, amino, alkanoyl- amino med l-4 kolatomer eller alkyl med l-4 kolatomer och n är O, l eller 2, och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Uttrycket "halogen" avser häri klor, brom, jod och fluor.

Uttrycket "alkoxigrupp med l-4 kolatomer som kan vara substi- tuerad med en halogenatom eller med en 4-metyl-l-piperizinyl- grupp" som häri användes för R avser den alkoxigrupp som. definieras ovan, vilken kan vara substituerad med en halogen- atom eller 4-metyl-l-piperazinyl, och inkluderar metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert.-butoxi, monoklor- metoxi, 2-brometoxi, 3-brompropoxi, 4-fluorbutoxi, 3-klor-2- metylpropoxi, 2-fluoretoxi, 2-(4-metyl-l-piperazinyl)~etoxi, 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propoxi, 4-(4-metyl-l-piperazinyl)- butoxi, 3~(4-metyl-piperazinyl)-2-metylpropoxi och liknande grupper. I Pyrido[3,2,l-jk]-karbazolderivaten med formeln (I) är nya före- ningar och dessa såväl som de farmaceutiskt godtagbara salterna är användbara såsom antimikrobiella, anticancer- och anti- virusmedel.

Pyrido[3,2,l-jk]-karbazolföreningarna enligt uppfinningen med formeln (I) kan framställas enligt olika alternativa metoder.

Ett typiskt förfarande för framställning av föreningarna med formeln (I) kan åskådliggöras med följande reaktionsschema I: Reaktionsschema I 7811762-9 \7 f) (Y) \_ 3 .f con n x ,;I\\//*f'|\\,/ I \ :i * \ x/ LS '3 1 Pümfi. gufiLïTï 7811762-9 vari Y, R och n har den angivna betydelsen, varvid R kan vara lika eller olika och R' är alkyl. I Nämnda förfarande kan åskådliggöras i det följande i närmare detalj.

Föreningarna med formlerna (II) och (III) använda såsom utgångs- material i nämnda förfarande är kända föreningar eller kan med lätthet framställas enligt kända procedurer. Reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III) kan utföras i frånvaro av lösningsmedel eller i närvaro av lösnings- medel, såsom metanol, etanol, isopropanol, acetonitril, dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosfortriamid och liknande, men företrädesvis i frånvaro av lösningsmedel.

Föreningen med formeln (III) kan användas i överskott utöver den ekvimolära mängden i relation till föreningen med formeln (II), företrädesvis i ekvimolärt överskott i frånvaro av lös- ningsmedel och i en mängd av från l,l till 1,5 mol per mol av föreningen med formeln (II) i närvaro av lösningsmedel. Reak- tionen kan i allmänhet utföras vid en temperatur från rums- temperatur (ungefär l5-30°C) till ungefär l50°C, företrädesvis 100-l30°C, under en tidrymd av ungefär 0,5 till 6 timmar, varvid man med lätthet erhåller föreningen med formeln (IV).

Den efterföljande ringslutningsreaktionen av den på så sätt erhållna föreningen med formeln (IV) kan åskådliggöras i enlig- het med en konventionell ringslutningsreaktion, exempelvis en metod omfattande upphettning av föreningen med formeln (IV) eller en ringslutningsmetod med användning av en sur substans, såsom fosforoxiklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklo- rid, koncentrerad svavelsyra, polyfosforsyra och liknande.

När ringslutningen utföres genom upphettning, är det fördel- aktigt att upphetta föreningen med formeln (IV) i ett lösnings- medel, såsom kolväten med hög kokpunkt eller etrar med hög kok- punkt, exempelvis tetralindifenyleter, dietylenglykoldimetyl- eter, etc., vid en temperatur av ungefär 100 till 2505C, före- trädesvis 150-200°C under en tidrymd av ungefär 0,5 till 6 timmar. När ringslutningen utföres med användning av en sur 7811762-9 substans, kan den utföras i närvaro av den sura substansen i en ungefär ekvimolär mängd upp till ett stort överskott, före- trädesvis l0-20-molärt överskott i relation till mängden av föreningen med formeln (IV) vid en temperatur av ungefär 100- l50°C under en tidrymd av ungefär 0,5 till 6 timmar, varvid de önskade pyrido[3,2,l-jk]-karbazolderivaten med formeln (I) kan framställas på fördelaktigt sätt.

Föreningarna med formeln (I), vari R betecknar en alkoxigrupp, vilken kan vara substituerad med en halogenatom eller en 4-metyl- ~l-piperizinylgrupp, eller en hydroxigrupp, dvs. föreningar med formeln (Ia) eller (Ib), kan framställas ur varandra genom hydrolys eller förestring, såsom visas av reaktionsschema II: Reaktionsschema II (Y) (v) U 0 , n 0 H _COR” /, I) /COOH /<ø\n//\:Ü/ Hydrolys \\ / \/\ r: år.. j ï/klxf I 1 J - Förestring ' L <------ 112011 _ (Ia) (Ib) Vari Y och n har den angivna betydelsen och R2 är en alkoxi- grupp, vilken kan vara substituerad med en halogenatom eller en 4-metyl-l-piperizinylgrupp. :mer Qtfsznrj ?s117s2-9 I nämnda reaktionsschema II kan hydrolysen av föreningen med formeln (Ia) till föreningen med formeln (Ib) åstadkommas genom konventionell hydrolys i närvaro av en lämplig katalysator, såsom en basisk förening, exempelvis natriumhydroxid, kalium- hydroxid, bariumhydroxid och liknande, eller en oorganisk eller organisk syra,såsom svavelsyra, saltsyra, salpetersyra, ättik- syra, en aromatisk svavelsyra och liknande. Hydrolysen kan ut- föras i ett lösningsmedel, såsom vatten, metanol, etanol, iso- propanol, aceton, metyletylketon, dioxan, etylenglykol, ättik- syra och liknande vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär 200°C, företrädesvis 50-l50°C, under en tidrymd av unge- fär 0,5 till 6 timmar.

Förestringen av föreningen med formeln (Ib) till föreningen med formeln (Ia) kan utföras genom en sedvanlig förestringsprocedur, exempelvis en metod med användning av en karbonsyra, en syra- halid eller en syraanhydrid.

Förestringen med användning av karbonsyran [formeln (Ib)] kan utföras i närvaro av en katalysator vanligen använd vid förest- ringen, såsom en oorganisk syra, exempelvis klorvätegas, koncen- trerad svavelsyra, fosforsyra, polyfosforsyra, bortrifluorid, perklorsyra och liknande, en organisk syra, såsom trifluorättik- syra, triklormetansulfonsyra, naftalensulfonsyra, p-toluensulfon- syra, bensensulfonsyra, etansulfonsyra och liknande, en syra- anhydrid, såsom triklormetansulfonsyraanhydrid, trifluormetan- sulfonsyraanhydrid och liknande, eller tionylklorid och liknande.

Förestringsreaktionen kan utföras i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Exempel på användbara lösningsmedel är aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, halogenhaltiga kolväten, såsom diklormetan, dikloretan, kloro- form, koltetraklorid och liknande, etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykolmonometyleter och liknande.

Mängden alkohol med formeln RZOH, vari R2 har den angivna be- tydelsen, använd vid förestringen är icke kritisk och kan före- ligga i en ungefär ekvimolär mängd i förhållande till föreningen med formeln (Ib), men föreligger företrädesvis i ett molärt över- 7811762-9 Sk0tt i frånvaro av lösningsmedel och är ungefär l-5 mol, företrädesvis l-2 mol, per mol av föreningen med formeln (Ib).

Denna förestring kan utföras vid en temperatur av ungefär -zo till +2oo°c, ungefär 0,5 till företrädesvis O-l50°C, under en period av 6 timmar.

Förestringen med användning av en syrahalid av föreningen med formeln (Ib) som framställes ur föreningen med formeln (Ib) och ett lämpåigt kan åstadkommas genom omsättning av en syrahalid, halogeneringsmedel, med en alkohol med formeln RZOH, vari R har den angivna betydelsen.

Halogeneringsreaktionen mellan föreningen med formeln (Ib) och halogeneringsmedlet kan utföras i närvaro eller frånvaro av lös- ningsmedel. Lämpliga exempel på halogenhaltiga medel är tionyl- klorid, fosforoxiklorid, fosforoxibromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid och liknande. Lämpliga exempel på användbara lösningsmedel vid halogeneringsreaktionen utgöres av aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, halogen- haltiga kolväten, såsom diklormetan, dikloretan, kloroform, koltetraklorid och liknande, etrar, såsom dietyleter, tetra- - hydrofuran, dioxan, etylenglykoldimetyleter och liknande.

Halogeneringsmedlet kan användas i ett stort molärt överskott i förhållande till föreningen med formeln (Ib) i frånvaro av lösningsmedel eller i en mängd motsvarande minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol, per mol av föreningen med formeln (Ib) i närvaro av lösningsmedel. Halogeneringsreaktionen kan ut- föras vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär lOO°C, företrädesvis från rumstemperatur till SOQC, under ungefär l-3 timmar.

Reaktionen mellan syrahaliden av föreningen med formeln (Ib), framställd enligt ovan, och en alkohol med formeln RZOH, vari R2 har den angivna betydelsen, kan utföras med eller utan an- vändning av lösningsmedel i närvaro av en halogenväteacceptor.

Lämpliga exempel på lösningsmedel är aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, halogenhaltiga kolväten, såsom diklormetan, dikloretan, kloroform, koltetraklorid och riff: «¶?c}c§Eš cïïš 7811762-9 liknande, etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykoldimetyleter och liknande, pyridin och liknande.

Lämpliga exempel på halogenväteacceptorer är oorganiska basiska föreningar, såsom natriumkarbonat, natriumvätekarbonat, kalium- karbonat och liknande, och tertiär aminer, såsom trietylamin, pyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin och liknande. Sådana halogen- väteacceptorer kan användas i en mängd motsvarande minst den ekvimolära mängden, företrädesvis l-2 mol, per mol av syrahali- den med formeln (Ib). Reaktionen kan utföras vid en temperatur av ungefär -100 till ungefär +50°, företrädesvis OOC till rums- temperatur, under en tidrymd av ungefär 30 minuter till ungefär 6 timmar.

Alkoholen med formeln RZOH kan användas i ett stort molärt överskott i förhållande till syrahaliden av föreningen med formeln (Ib), när reaktionen utföres i frånvaro av lösningsmedel, eller i en mängd motsvarande minst den ekvimolära mängden, företrädesvis l-2 mol, per mol av syrahaliden av föreningen med formeln (Ib), när reaktionen utföres i ett lösningsmedel.

Pyrido[3,2,l-jk]-karbazolderivaten med formeln (I), vari R är en hydrazinogrupp eller en TT' .

-Nn.\*=cu-'-\ /J-noz-grupp, 0 dvs. föreningar med formeln (Id) eller (Ie), kan även framställas enligt följande reaktionsschema III: 7811762-9 Reaktions schema III --> ïšHzïšl-iz (V) (ïß) Z 0 N \ wll./ nu _ O .\ _ I r\ .HH \ .Pm .r C L.

Yh/h mm H vx. 0 C MJ OHA NIX/_ wd) /.I.|.x\ _ _ T.. |/ _ E / _ 7811762-9 10 vari Y och n har den angivna betydelsen och R3 är en alkoxi- QIUPP- Reaktionen av föreningen med formeln (Ic) med hydrazin med formeln (V) kan utföras i ett lösningsmedel. Exempel på lös- ningsmedel är aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och_liknande, lägre alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol och liknande, etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykolmonometyleter och liknande, dimetylsulfoxid, di- metylformamid och liknande.

Reaktionen kan utföras under tryckbetingelser, dvs. vid ett tryck av ungefär l till ungefär 10 at, företrädesvis l-5 at, vid en temperatur av ungefär 50-l50°C, företrädesvis 60-l0O°C, under en tidrymd av ungefär 1-5 timmar, med användning av minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol, hydrazin med formeln (V) per mol av föreningen med formeln (Ic).

Efterföljande reaktion av föreningen med formeln (Id), erhållen på så sätt, och föreningen med formeln (VI) kan utföras i ett lösningsmedel. Exempel på användbara lösningsmedel är lägre alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol och liknande, aroma- tiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykolmono- metyleter och liknande, dimetylsulfoxid, dimetylformamid och liknande. Reaktionen kan utföras vid en temperatur från ungefär rumstemperatur till ungefär l20°C, företrädesvis 50-l0O°C, under en tidrymd av ungefär 10 minuter till ungefär l timme med använd- ning av minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol, av före- ningen med formeln (IV) per mol av föreningen med formeln (Id).

De föreningar med formeln (I) vari R betecknar en alkoxigrupp substituerad med en 4-metyl-1-piperazinylgruPP1 dvs. föreningarna' med formeln (IQ), kan även framställas enligt reaktionsschema IV: ll Reaktionsschema IV /_ + HN C113 (VII) (Is) vari Y och n har den angivna betydelsen, R4 är en alkoxigrupp substituerad med en halogenatom och RS är en alkoxigrupp substi- tuerad med en 4-metyl-l-piperizinylgrupp. 7811762-9 V v? 'n 'n +'\"f'"f"'"_' ”f” fr-'H--w .Ty 17811762-9 12 Reaktionen av föreningen med formeln (If) med 4-metylpiperizin med formeln (VII) kan utföras i ett lösningsmedel i närvaro av en basisk förening. Exempel på lösningsmedel som kan användas är aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykol~ monometyleter och liknande, dimetylsulfoxid, dimetylformamid och liknande. Exempel på basiska användbara föreningar är natriumamid, kaliumamid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumkarbonat och liknande.

Reaktionen av föreningen med formeln (If) med 4-metylpiperazin med formeln (VII) kan utföras vid en temperatur av ungefär 50 till 200°C, företrädesvis 80-l50°C, under en tidrymd av ungefär 2-10 timmar. I denna reaktion kan 4-metylpiperizinen med formeln (VII) och den basiska föreningen användas i en minst ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol, per mol av föreningen med formeln (If). ' Föreningarna med formeln (I), vari Y betecknar en aminogrupp, en alkanoylaminogrupp, en väteatom eller en halogenatom, kan även framställas ur de föreningar med formeln (I) vari Y är en nitrogrupp, dvs. föreningar med formeln (Ih) i reaktions- schemat V: 7811762-9 13 Reaktionsschema V (É N] (OZN)n O Z klia' /Ü Redußtíon \~ :: (Ii) . _ Eanurcycr- reaktion vari R och n har den angivna betydelsen, R6 är en alkylgrupp och Y' är en väteatom eller en halogenatom.

Vid den alternativa proceduren enligt reaktionsschema V kan reduktionsreaktionen av föreningen med formeln (Ih) utföras 7811762-9 14 med användning av (l) ett konventionellt reduktionsmedel, såsom en kombination av järn och saltsyra, zink och ättiksyra, tenn eller tenn(II)klorid och saltsyra, eller liknande i en minst ekvimolär mängd, företrädesvis 3-5 mol, per mol av före- ningen med formeln (Ih) eller (2) en konventionell hydrerings- katalysator, såsom palladiumsvart, palladiumkol, Baney-nickel, platinadioxid och liknande. Reduktionen förlöper med fördel i vatten, en alkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande, ättiksyra, etc., vid en temperatur av ungefär O till l50°C, företrädesvis 50-l0O°C, i närvaro av det ovan beskrivna reduktionsmedlet eller vid en temperatur av ungefär O-lOO°C, företrädesvis vid rumstemperatur, i en väteatmosfär under atmos- färstryck eller under förhöjt tryck i närvaro av den ovan be- skrivna hydreringskatalysatorn.

Sandmeyer-reaktionen av föreningen med formeln (Ii) i reaktions- schema V kan utföras genom diazotering av föreningen med formeln (Ii) med en vattenlösning av natriumnitrit och saltsyra eller svavelsyra vid en temperatur av ungefär -30°C till rums- temperatur och efterföljande omsättning av den bildade diazo- föreningen med etanol, koppar(I)klorid, koppar(I)bromid, kalium- jodid, brom eller tetrafluorborhydrid vid en temperatur av ungefär O-l0O°C. l Acyleringsreaktionen av föreningarna med formeln (Ii) i reaktionsschema V kan vanligen utföras med eller utan använd- ning av ett inert lösningsmedel, exempelvis pyridin, kloroform, vatten och liknande, med användning av en syraanhydrid eller en syrahalid av en alifatisk syra såsom acyleringsmedel i närvaro av en basisk förening, såsom en tertiär amin, exempelvis pyri- din, trietylamin, trimetylamin och liknande, ett alkalimetall- vätekarbonat eller -hydroxid, exempelvis kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid och lik- nande, vid en temperatur av ungefär O-lOO°C, företrädesvis O till rumstemperatur. Acyleringsmedlet användas med fördel i en minst ekvimolär mängd, företrädesvis l-5 mol, per mol av föreningen med formeln (Ii). 7811762-9 15 Vidare kan föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I), vari Y är alkyl, även framställas enligt en Wittig-reaktion ur föreningarna med formeln (I), vari Y är en halogenatom, erhållen enligt ovan. De föreningar med formeln (I) vari Y är en halogenatom eller en nitrogrupp kan även framställas ur de föreningar med formeln (I) vari Y är en väteatom genom sed- vanlig halogenering resp. nitrering, med användning av ett kon- ventionellt halogeneringsmedel eller nitreringsmedel.

Pyrido[3,2,l-jk]-karbazolderivaten enligt uppfinningen med formeln (I) framställda enligt ovan kan bilda farmaceutiskt godtagbara salter med syror, när föreningen med formeln (I) har en basisk grupp, och uppfinningen inkluderar sådana farma- ceutiskt godtagbara salter. De farmaceutiskt godtagbara syror som kan användas för saltbildningen kan utgöras av olika orga- niska eller oorganiska syror, exempelvis saltsyra, svavelsyra, salpetersyra, bromvätesyra, fosforsyra, ättiksyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, mandelsyra, etansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande.

Föreningarna med formeln (I) vari R är en hydroxigrupp, dvs. en karbonsyra, kan överföras till motsvarande karboxylat genom omsättning av karbonsyran med en farmaceutiskt godtagbar basisk förening. Exempel på basiska föreningar är oorganiska basiska föreningar, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhyd- roxid, aluminiumhydroxid, natriumvätekarbonat och liknande, och organiska basiska föreningar, såsom morfolin, piperazin, pyridin, piperizin, etylamin, dimetylamin, trietylamin, anilin och liknande.

Pyrido[3,2,l-jk]-karbazolderivaten och salterna därav med formeln (I) erhållna enligt ovan kan isoleras ur respektive reaktionsblandningar efter fullbordande och renas enligt kon- I ventionella procedurer, exempelvis lösningsmedelsextraktion, utspädningsmetoder, utfällningsmetoder, omkristallisations- metoder, pelarkromatografering, preparativ tunnskiktskromato- grafering och liknande.

F 'Q QÜPLLYÉY, 7311762-9 is fSâsom är helt klart för fackmannen kan pyrido[3,2,l~jk]- karbazolderivaten med formeln (I) existera i optiskt aktiva former och föreliggande uppfinning omfattar sådana optiska gisomerer.

Med användning av föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I) och salterna därav såsom terapeutiska medel kan dessa föreningar beredas i farmaceutiska kompositioner tillsammans med sedvanliga farmaceutiskt godtagbara bärare. Lämpliga bärare som kan användas är exempelvis utspädningsmedel eller excipienter, såsom fyllmedel, utdrygningsmedel, bindemedel, vätmedel, desinte- greringsmedel, ytaktiva medel och smörjämnen, vilka vanligen användes för framställning av sådana medel alltefter typen av doseringsformer.

Olika doseringsformer av de terapeutiska medlen såsom anti- mikrobiellt medel kan väljas för ändamålet med terapin. Typiskt användbara doseringsformer är tabletter, piller, pulver, flytan- de preparat, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, suppo- sitorier och injicerbara preparat (lösningar, suspensioner, etc.), Vid beredning av en farmaceutisk komposition innehållande föreningarna med formeln (I) eller de farmaceutiskt godtagbara salterna därav såsom aktiv komponent i tablettform kan ett I flertal olika kända bärare användas. Exempel på lämpliga bärare inkluderar excipienter, såsom laktos, vitt socker, natriumklo- rid, glukoslösning, karbamid, stärkelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa och kiselsyra, bindemedel, såsom vatten, etanol, propanol, enkel syrup, glukos, stärkelselösning, gelatin- lösning, karboximetylcellulosa, shellac, metylcellulosa, kalium- fosfat och polyvinylpyrrolidon, desintegreringsmedel, såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agarpulver laminariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, Tween.éâ natriumlauryl- sulfat, stearinsyramonoglycerid, stärkelse och laktos, desinte- greringsinhibitorer, såsom vitt socker, stearinsyraglyceryl- ester, kakaosmör och hydrerade oljor, absorptionspromotorer, såsom kvaternära ammoniumbaser och natriumlaurylsulfat, humek- tanter, såsom glycerol och stärkelse, adsorbenter, såsom stärkel- i__....._..._. __. _ 7811762-9 17 se, laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra, och smörjämnen, såsom renad talk, stearinsyrasalter, borsyrapulver, "Macrogol" (en polyetylenglykol producerad av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan) och fast polyetylenglykol.

Tabletterna kan eventuellt beläggas och beredas till socker- belagda tabletter, gelatinbelagda tabletter, enteriskt belagda tabletter, filmbelagda tabletter eller tabletter omfattande två eller flera skikt.

Vid beredning av farmaceutiska kompositioner i pillerform kan ett flertal olika konventionella bärare användas. Exempel på lämpliga bärare är excipienter, såsom glukos, laktos, stärkelse, kakaosmör, härdade vegetabiliska oljor, kaolin och talk, binde- medel, såsom gummi arabikumpulver, dragantpulver, gelatin och etanol, och desintegreringsmedel, såsom laminaria och agar.

Vid beredning av farmaceutiska kompositioner i suppositorie- form kan ett flertal olika kända bärare användas. Exempel på lämpliga bärare omfattar polyetylenglykol, kakaosmör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin och halvsyntetiska glycerider.

När den farmaceutiska kompositionen beredes i form av ett inji- cerbart preparat, kan den bildade lösningen eller suspensionen företrädesvis steriliseras och är isoton med avseende pâ blodet.

Vid beredning av de farmaceutiska kompositionerna i form av en lösning eller suspension kan samtliga allmänt använda utspäd- ningsmedel inom denna teknik användas. Exempel på lämpliga ut- spädningsmedel är vatten, etylalkohol, propylenglykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxietylensorbitol och sorbitanestrar.

Natriumklorid, glukos eller glycerol kan införlivas i ett tera- peutiskt medel, exempelvis såsom ett nefritbehandlingsmedel i en mängd tillräcklig för beredning av isotona lösningar.

Det terapeutiska medlet kan vidare innehålla sedvanliga upplös- ningshjälpmedel, buffertmedel, smärtlindrande medel och konser- veringsmedel och eventuellt färgämnen, parfymer, smaksättnings- medel, sötningsmedel och andra aktiva komponenter. l-Wlfvå F71 ' ' .nånn r '_""”m">f *å'“__"*“"""'"* *'""”““]?c)(}E§ _¿Éš;¿ ^¿'¿ 7811762-9 18 Mängden av föreningen med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav enligt uppfinningen såsom aktiv komponent att införlivas i en farmaceutisk komposition användbar såsom antimikrobiellt medel är icke särskilt begränsad och kan variera inom ett brett intervall. En lämplig terapeutiskt effektiv mängd av föreningen med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav enligt uppfinningen är vanligen ungefär l-70 vikt- procent, företrädesvis 5-50 viktprocent, räknat på hela komposi- tionen.

Det finns inte någon speciell begränsning av sättet för använd- ning av det terapeutiska medlet såsom ett nefritbehandlingsmedel och det terapeutiska medlet kan administreras på sätt som är lämpliga för de speciella formerna av det terapeutiska medlet.

Således kan exempelvis tabletter, piller, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar administreras oralt. De injicerbara preparaten administreras intravenöst, antingen separat eller tillsammans med sedvanliga hjälpmedel, såsom glukos och aminosyror. Vidare kan efter behov det terapeu- tiska medlet administreras separat på intramuskulär, intrakutan, subkutan eller intraperitoneal väg. Suppositorirer administreras intrarektalt.

Doseringen av det antimikrobiella medlet väljes vanligen med hänsyn till användningsändamålet, symtomen, etc. Vanligen utgör en särskilt lämplig dosering av föreningen enligt upp- finningen ungefär lO mg till 5 g/individ och dag i 3 till 4 multipeldoser.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande referens- exempel (framställning av utgångsmaterial) och exempel. Även den antimikrobiella aktiviteten av typiska föreningar enligt uppfinningen visas i exemplen. De angivna temperaturerna avser Celsius-grader. Såvida icke annat anges, hänför sig samtliga delar, procenttal och förhållanden till vikten. 7811762-9 19 Referensexemgel l. 12,6 g p-fluoranilin löstes i 100 ml etanol och en katalytisk mängd p-toluensulfonsyra tillsattes. 9,8 g cyklohexanon sattes sedan droppvis till blandningen vid rumstemperatur. Efter av- slutad tillsats omrördes blandningen vid rumstemperatur under en timme och den koncentrerades under reducerat tryck. Utspädd svavelsyra, framställd ur 190 ml vatten och 20 ml koncentrerad svavelsyra, sattes till återstoden och blandningen upphettades 15 minuter vid ll0° på ett oljebad för utfällning av ljust orangefärgade kristaller. Kristallerna avfiltrerades, tvättades tre gånger med vatten och torkades för bildning av l7,4 g 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, som identifierades genom NMR-spektret.

Referensexemgel 2. 10 g 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol löstes i 75 ml isättika och l5 g tennmetall sattes till lösningen. Blandningen upp- hettades på ett oljebad under återflöde och sedan tillsattes droppvis 50 ml koncentrerad saltsyra. Färgen i reaktionssystemet ändrade sig från orange till färglös under kraftig.alstring av väte. Efter 3,5 timmars omsättning avfiltrerades eventuellt överskott av tennmetall och filtratet koncentrerades. 50 ml vatten sattes till återstoden och blandningen gjordes alkalisk med 4N natriumhydroxidlösning och extraherades med dietyleter.

Eterskiktet torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades för bildning av 10 g 6~fluor-l,2,3,4,lO,ll- hexahydrocarbazol i form av vita kristaller med en smältpunkt av 80-830. Produktionen av denna förening bekräftades genom NMR-spektret.

Exemgel l. 9 g etyletoximetylenmalonat sattes till 8 g 6-fluor-l,2,3,4,l0, ll-hexahydrokarbazol och blandningen upphettades vid ll0° på ett oljebad, varunder avdestillation av etanol observerades.

Efter 30 minuters upphettning av blandningen vid samma tempera- tur tillsattes 100 g polyfosforsyra, varefter man upphettade 30 minuter vid l40°. Efter avslutad omsättning hälldes reaktions- blandningen i 500 ml vatten för bildning av ljusbruna kristaller, som sedan omkristalliserades ur en blandning av bensen:hexan (l:l) “tona QUALIÉ' 07811762-9 20 för bildning av 14 g etyl-2-fluor-7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro- -4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-5-karboxylat i form av vita plattor med en smältpunkt av 97-98°. U Exempel 2. 21,6 g etyletoximetylenmalonat sattes till l7,5 g l,2,3,4,l0,ll- hexahydrokarbazol och blandningen upphettades vid ll0° på ett oljebad under 30 minuters omröring, under vilken tidrymd av- destillation av etanol observerades. Efter upphettning sattes 240 g polyfosforsyra, framställd ur l20 g fosforsyra och 120 g fosforpentoxid, till blandningen och denna omsattes på ett olje- bad vid l40o under 45 minuter. Efter avslutad omsättning fick blandningen svalna till rumstemperatur och hälldes i 400 ml vatten, varefter man gjorde blandningen neutral med 40%-ig natriumhydroxidlösning i vatten för utfällning av ljust purpur- färgade kristaller. De på så sätt erhållna kristallerna omkri- stalliserades ur bensen/hexan (l:l) för bildning av 32 g etyl- -7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]'karbazol- -5-karboxylat med smaltpunkten 71-730.- Exempel 3. 8,36 g (0,0387 mol) etyletoximetylenmalonat sattes till 7,32 g (0,0387 mol) 6-metyl-l,2,3,4,lO,ll-hexahydrokarbazol och blandningen upphettades på ett oljebad vid 1100, varunder av- destillation av etanol observerades. Efter upphettning av blandningen vid samma temperatur tillsattes 100 g polyfosfor- syra, varefter man upphettade 40 minuter vid 1400. Efter av- slutad omsättning hälldes reaktionsblandningen i 200 ml vatten och den bildade blandningen gjordes neutral med 20%-ig natrium- hydroxidlösning i vatten under kylning för utfällning av ljus- bruna kristaller, som omkristalliserades ur bensen/hexan (l:l) för bildning av l2 g etyl-2-metyl-7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro- -4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karboxylat i form av färg- lösa plattor med en smältpunkt av 107-1090.

Exempel 4-17.

På samma sätt som beskrives i de föregående exemplen framställdes följande föreningar med de i tabell I angivna substituenterna. 7811762-9 21 smältpunkten och kristallformen av de bildade produkterna visas även i tabell I.

COR 0 I ší§ F1~\v_/\'\ / N \\I/~\ v- “ . flJ Ä ./' \\/' \\ eeee « 7311762-9 22 SN mumzå muoåm .añm fifiozmumv nmamø muH> Aflmxmslänowouoaxv MHOEM ~H5mmDnH ^H0nmumv Honpmflm mflflmwßfifl Aflonmumv Hmamc mcøunmøfia Acmxwnlšnomouoaxv mnoäm .flflmmflfifi Aflmxwslfiuowonoaxv uuošm _H5mwfinH ^cmXms|:wwGmnV mnoëm .flømmønfl ^HmwwEmmflflGmßHmmøflfimmflflflmßmfluxšov Enowafiflumflum www - fimw = m ~w~ - Hww = m flçm - mmN = 2 ßfiw - mHN = m ßHN - @H~ www m H- - GHN : »Q , 0 OON - wmfi m ol=u ma - ma = av mugg ||| .|||| .llmmmmmuæmfiw mm Nm H Hfiwßmß Nez [Lz :EU mc SO U w (J IO SO LW (CI .n:.Xæ 7811762-9 \ m Évnfiflfiwuuwwnmwv N02 Z o .HOEM MO .Ãw | . . . .

M :H Hwm wo: .wcw r m I Z\ /:IEUHZEZ wfl r||»b fiwflnoflxonumßv ~ .Ü .a | 2.... . 4 W f. wuoem mmfi hww Nçfl ßßf L m m :u|Ä \z~=U~:Uo QH Acwflflouv ..

.HOUUMHQ .ßnzšw ßNH | .wNH I .m . E .HKNZJNwNUO mH ^Hocn»m.

B umflwc mflnmmøfifi QMN - www m m : ~:z:z QH Aowmumznv muosm .flsmmøfifi QQH - hwfi m : mzuoumz mo WH Åowmlhänc ^mflficamwumøflmmv wuoam _H:mmøfiH www - mmm : m Nzz mo »Å AUOV ÅHmwmëmmcflcmmfimmcflummflfiflmumfluxâov 'Iozl a . suowflfimumflum wxcnmufiwaw =m «m nu z .u:.xm fmvHOwv H aawßmp.. .f-q 4 .. v . ' ' _ :_ ~.,....._.... ß.. I .1.-*""' JVM. M ,='.\ 'j IxÅMßflr-fvn- v"- m 'J-“àfgh 7311762-9 24 Exemgel 18. l40 ml l0%-ig natriumhydroxidlösning sattes till lO g etyl-2- -fluor-7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]- fkarbazol-5-karboxylat, varefter man återflödesupphettade 40 minuter. Kristallerna av nämnda utgångsmaterial löstes för bildning av en enhetlig lösning. Lösningen behandlades i varmt tillstånd med aktivt kol och filtrerades. Filtratet kyldes och inställdes på pH 2 med koncentrerad saltsyra för bildning av 8 g vita kristaller. De bildade kristallerna omkristalliserades ur etanol för bildning av 2-fluor-7a,8,9,lO,ll,1la~hexahydro-4-oxo- -4H-pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbonsyra i form av vita nålar med en smältpunkt av 281-2820. ' Exemgel 19. 250 ml l0%-ig natriumhydroxidlösning sattes till 28 g etyl-7a,8,9, lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karboxy- lat, varefter man återflödesupphettade 2 timmar. Reaktionssystemet förändrades från ett suspensionstillstånd till en enhetlig lös- ning alltefter som reaktionen förlöpte. 200 ml vatten sattes till reaktionsblandningen, som sedan filtrerades och filtratet gjordes surt med koncentrerad saltsyra för utfällning av ljusgula kri- staller. Dessa avskildes genom filtrering, tvättades successivt med vatten och en ringa mängd etanol, torkades och omkristalli- serades ur kloroform/hexan (l:l) för bildning av 16 g 7a,8,9, l0,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbon- syra i form av ljusgula amorfa kristaller med en smältpunkt av 238-241°.

Exempel 20. 70 ml 10%-ig natriumhydroxidlösning sattes till 4 g etyl-2- -metyl-7a,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyridof3,2,l-jk]- -karbazol-5-karboxylat. Blandningen återflödesupphettades l,5 timmar, fick svalna till rumstemperatur och filtrerades. Filtra- tet kyldes och inställdes på pH 2 med koncentrerad saltsyra för bildning av 3,2 g ljusgula kristaller. Omkristallisatinn ur etanol gav 2-metyl-7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido- -[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbonsyra i form av nålkristaller med en smältpunkt av l88~l90°. 7811762-9 25 Exempel 21-24.

Pâ samma sätt som beskrives i exemplen 18-20 framställdes följande föreningar med de i tabell II angivna substituenterna. Även smältpunkten och kristallformen av de bildade-produkterna visas i tabell II.

Tabell II Exempel R Rl R2 R3 Smält- Kristallform nr. lpunkt (Omkristallisationslösningsmedel) 2l OH H OCH3 H l98-200 ljusgul, amorf (kloroform - hexan) 22 OH H Cl H 219-22l ljusgul, amorf (kloroform - hexan) 23 OH CH3 H CH3 216-217 ljusbruna nålar (etanol) 24 OH F H H 215-217 ljusgula plattor (etanol) Exempel 25. _ 6 g 3-nitro-7a,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]- -karbazol-5-karbonsyra löstes i 100 ml 2%-ig kaliumhydroxidlös- ning och lösningen reducerades katalytiskt enligt Parr-metoden (3 kp/cmz) i närvaro av 5 g Raney-nickel. Efter avslutad reduk- tion filtrerades blandningen och filterkakan på filterpappret tvättades med vatten och det med tvättvätskorna kombinerade filtratet gjordes neutralt med isättika för utfällning av bruna kristaller. De bildade kristallerna avfiltrerades, tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades ur DMF-H20 för bild- ning av 3,7 g 3-amino-7a,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H- pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbonsyra med en smältpunkt av 253-2560 (under sönderdeining) . 'al,m m-r ,~'~~ ~ * g . : _V_____V____ Ü QJ 'v 54* ru. 7811762-9 26 Exempel 26. , 2,84 g 3-amino-7a,B,8,l0,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido- -[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbonsyra löstes i 50 ml 2%-ig kalium- hydroxidlösning och ättiksyraanhydrid tillsattes droppvis under iskylning, varvid orangefärgade kristaller utfälldes. De bildade kristallerna avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalliserades ur dimetylformamid-vatten för bildning av 3 g 3-acetylamino-7a,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido- [3,2,l-jk]-karbazol-5-karbonsyra med en smältpunkt av 187-l90°.

Exempel 27. 6 g 7a,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-karba- zol-5-karbonsyra löstes i 35 ml koncentrerad svavelsyra och omrördes under kylning med is, varefter man droppvis tillsatte en blandning av 4,3 ml koncentrerad salpetersyra med en specifik vikt av 1,42 och 15 ml koncentrerad svavelsyra. Efter avslutad tillsats omrördes den erhållna blandningen en timme vid rums- temperatur och hälldes i 200 g is för utfällning av gula kri- staller. Omkristallisation ur dimetylformamid-vatten gav 7 g 3-nitro-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]- -karbazol-5-karbonsyra med en smältpunkt av 251-2530.

Exempel 28. 5,64 g 2-fluor-7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido- -[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbonsyra suspenderades i 60 ml kloro- form och 4,5 g fosforpentaklorid sattes till suspensionen vid rumstemperatur. Efter 30 minuters omsättning av blandningen vid rumstemperatur avlägsnades lösningsmedlet under reducerat tryck för bildning av en karbonsyraklorid i form av en ljusbrun olje- artad substans. 60 ml kloroform sattes till den erhållna karbon- syrakloriden och 3 g etylenbromhydrin sattes droppvis till lös- ningen. Efter en timmes omröring av blandningen vid rumstempera- tur tillsattes 5O ml av en mättad vattenlösning av kaliumkarbonat och kloroformskiktet avskildes. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och kloroformen avlägsnades för bildning av 6,7 g B-brometyl-2-fluor-7a,8,9,lO, ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karboxylat.

Omkristallisation ur toluen gav en produkt i form av vita platt- formiga kristaller med en smältpunkt av 126-2170. 7811762-9 27 Exemgel 29. 3 9 B-brometyl-2-fluor-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H- pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karboxylat sattes till en suspen- sion av l g 4-metylpiperidin och 0,4 g natriumamid i 30 ml toluen och blandningen återflödesupphettades 5 timmar. Efter avslutad reaktion, såsom fastställts genom tunnskiktskromato- grafering, sattes en mättad vattenlösning av natriumkarbonat till reaktionsblandningen och toluenskiktet avskildes. Detta torkades över vattenfritt natriumsulfat, koncentrerades till en volym av 15 ml och klorvätegas infördes i lösningen, varefter man avlägsnade toluenen under reducerat tryck. 10 ml dietyleter sattes till den bildade återstoden och blandningen triturerades för bildning av 2,3 g B-(4-metyl-l-piperidinyl)-etyl-2-fluor- -7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-karbazol- -5-karboxylathydroklorid i form av färglösa amorfa kristaller med en smältpunkt av 187-1920.

Exemgel 30. 2 g etyl-2-fluor-7a,8,9,l0,ll,1la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido- [3,2,l-jk]-karbazol-5-karboxylat löstes i 80 ml metanol och 5 ml hydrazinhydrat tillsattes. Blandningen upphettades sedan under återflöde. De utfällda gula nålaktiga kristallerna avskildes genom filtrering och omkristalliserades ur etanol för bildning av 1,7 g 2-fluor-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H- ~pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbohydrazidmonohydrat.

Exemgel 31. 20 ml etanol sattes till 1,6 g hydrazid, framställd enligt exempel 30, och 0,8 g 5-nitro-2-furaldehyd sattes till lösningen under återflödesupphettning. Blandningen återflödesupphettades därefter lO minuter och de utfällda gula kristallerna avfilt- rerades efter kylning, tvättades med etanol och torkades för bildning av l,8 g 2-fluor-7a,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H- -pyrido[3,2,l-jk]~karbazol-5-karbonsyra-5-nitrofurfuryliden- hydrazid i form av färglösa amorfa kristaller med smältpunkten 293-294? (sönderdeining) . 7311762-9 I I 28 Antimikrobiell aktivitet l. Testmetod _ Den antimikrobiella aktiviteten av följande testföreningar på olika testorganismer angivna i det följande bestämdes enligt serieutspädningsmetoden på agarplatta och den_fast- ställda minsta inhiberande koncentrationen (mikrogram/ml) anges i tabell IV. 62. Testorganismer A. Bacillus subtilis ATCC 6633 B. Bacillus anthracis .

C. Bacillus cereus ATCC ll778 D. Staphylococcus aureus FDA 209p E. Staphylococcus aureus Newmann F. Streptococcus faecalis IFO 12580 G. Streptomyces viridans H. sarcina iutèa ATcc 9431 I. Mikrococcus flavus ATCC l0240a J. Serratia marcescens ATCC 14756 K. Salmonella typhimurium kh L. Enterbactor cloacae 2 M. Enterbactor aerogenes IFO l2979 N. Klebsiella pneumoniae ST-l0l .O. Escherichia coli NIHJ P. Esherichia coli NIHJ JC-2 Q. Proteus mirabilis 1287 R. Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 S. Candida albicans KYU 3. Testföreningar De testade föreningarna anges i tabell III, vari föreningarna l-l2 utgör föreningar enligt uppfinningen representerade av formeln (I), medan förening 13 utgöres av nalidixinsyra E(l-etyl- -1,4-dihydro-7-metyl-4-on-1,8-naftyridin-3-karbonsyra)] såsom kontroll. _. .__........-._..__- 7 7811762-9 29 Tabell III ' wmm" Testförening “r- _r¿1'__ H2 .v13 H 1 H F H 01-1 2 H H H oH 3 H F H ' oczns 4 H ocHs H øH s cH3 H m3 oH ß Hoz H H oH 7 HHZ H H oH s cnâcoxr: H H oH 9 H 1= H ocuzcHzßr 1o_ ' i H F H NHNIIZ ”___” 11 H F H N11:<=crI-~"\ OJLNÖZ 12 H F H ocH,cH2H cu 1 3 Nalidixinsyra ~ 30 O7s117s2-9 COCA OOm^ COCA COCA OOHA OOHA OOHA OOHA H C.~H m.~H Om H.O O.C C.~H CO C.NH , m.O_ w.HH CH m.~H H.O m.O m.OH H.O m.O m.O m.~H m.~H H.O m.C m.NH H.O O.NH m.HH CC H.m m.HH m.CH CH OCH^. Om OCH OOHA OOHA Om OCH OOHA OOHA OCH CCHA COH^ OOHA Om CCHA COHA Om ».O m.HH Om Om m.O .CH OC Om H.O m.HH OCH H.HH H.O m.O OCH H.O N.m C.O ON HH HH HH OH oomfi oofi^ om w m m oom^ øoHA mw m.~H m.Nfi m n; m u m m oom^ oowA cm om mm .NH .mm .NH .NH .Na ooH^ ooH^ oøfln ooHA om om om .Na m.@ IJ] Ifi COCA COCA OCHA OCHA .HH O.HH m.HH C.~H H.O O.HH m.O m.~H H.O O.~H O.O H.O m.~H W H.HH H.O_ H.O Om OOH Om COH OOHA COHA OCHA OCHA m.~H H.O m.NH H.O C.NH CH O.HH H.O C.m H.O |m| 'ml OCH O.~H m.~H m.~H m.O ~.m com^ oom^ m ooH^ coH^ ooH^ M OH OOC C.HH o m.~fl m~ m.m m m~ mw m.o o m.~H m.NH N.m Z .mm m.~fi ~.m 2 m.NH m.~H N.m . H mN mw m.o M m~ m.~H ~.n h oofl oofl Om H oofl QQH om : ooH^ ocH^ Oofl u øoH^ oofi^ cøfl m m~ mw m.@ m m~ w~ m.o Q OQH saa m~ u om mw ~.m m m.o m.NH o.H . < _ m N H Emficmuao lummh >H Hfiwnmfi ^H&\EmumouxHEv HUHSC coflumnucwucox mø:muwQflsdH mumhflä, C 7811762-9 31 Akut toxicitet Vidare bestämdes den akuta toxiciteten av föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I) genom intravenös administration (i.v.) och oral administration (p.o.) i 5-6 grupper av råttor (dd-stam, kroppsvikt 18-22 g; lO råttor i varje grupp), som satts på fastediét 12 timmar före testet. Typiska föreningar enligt uppfinningen med formeln (I), dvs. föreningarna lfl2 angivna i tabell III, visade sig ha de LDSO-värden (5Q% letal dos) som anges i tabell V.

Tabell V Éestföreningar _2250 (mg/kg i.v. p.o. l 130 5000 2 120 5000 3 80 3000 4 l30 > 4000 5 120 3000 6 ' llO '4000 7 ll5 4500 8 llO 3500 9 105 3000 l0 100 3500 ll 180 3000 12 l30 2000 Preparatexempel 1. _ Natriumsalt av 2-fluor-7a,8,9,lO,ll,lla- hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]~ karbazol-5-karbonsyra 200 mg Glukos 250 mg Destillerat vatten för injektion till 5 ml Den aktiva föreningen och glukosen löstes i destillerat vatten för injektion och lösningen hälldes i en 5 ml-ampull. Luften utspolades med kväve och ampullen förseglades och steriliserades 15 minuter vid l2l° för bildning av ett injicerbart preparat. 5 F? fefi'i_"“~,. pay-www". f-- v.. 7- ' .3 > i r _, W . . _; f I _ 1 _: “a k, v.«.....»....;u .J 7811762-9 32 Pregaratexemoel Z; 2-fluor-7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro-4-oxo- -4H-pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbonsyra 100 g Avicel (Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha, 40 g Japan) Majsstärkelse_ 7' 30 g Magnesiumstearat ' 2 g “TC-5" (hydroxipropylmetylcellulosa, framställd 10 g av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan) Poiyetyiengiykol-sooo (moiekyivikt eooo) 3 g Ricinolja 40 g Metanol I _ 40 g Den aktiva föreningen, Avicelêà majsstärkelse och magnesium- stearat blandades och maldes och pressades sedan till tabletter med användning av en konventionell tabletteringsmaskin (R 10 mm) för sockerbeläggning. De bildade tabletterna belades med ett filmbeläggningsmedel sammansatt av TC-5, polyetylenglykol-6000, ricinolja och metanol för bildning av filmbelagda tabletter.

Pregaratexemgel 3.

Etyl-2-fluor-7a,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo? -4H-pyrido[3,2,l-jk]-karbazol-5-karboxylat 2 g Renat vattenhaltigt lanolin 5 g Japanvax 5 g Paraffin 88 g Totalt 100 g Japanvax smältes och den aktiva föreningen, renat vattenhaltigt lanolin och paraffin tillsattes under smältning. Blandningen omrördes, tills den började stelna för bildning av en salva.

Claims (5)

” 1311762-9 PATENTKRAV

1. l. Pyridojä,2,l-jr]-karbazolderivat med formeln mn COK vari R är hydroxi, alkoxi med 1-4 kolatomer, som kan vara substituerad med en halogenatom eller med en 4-metyl~l-piperi- zinylgrupp, en hydrazinogrupp eller en l l-NHN-q-i ...Ü- NOZ -grupp ' Y är alkoxi med l-4 kolatomer, halogen, nitro, amino, alka- noylamino med l-4 kolatomer eller alkyl med 1-4 kolatomer och n är O, l eller 2, och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

2. 2-fluor-7a,8,9,lO,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyridojä,2,l- jkf-karbazol-5-karbonsyra enligt patentkravet l.

3. 2-metoxi-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyridojä,2,l- jk]-karbazol-5-karbonsyra enligt patentkravet 1.

4. 1,3-dimetyl-7a,8,9,l0,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido- -[3,2,l-jk]-karbazol-5-karbonsyra enligt patentkravet 1. i- åroon QUALIW 7811762-9 u

5. . 3-acetylamino-7a , 8 , 9 , lO , ll , lla-hexahydrø-4-øxo-4H-pyrido- -[3 , 2 , l-j kj-karbazol-S -karbonsyra enligt patentkravet l .