HU215841B - Eljárás 3-aroil-2-oxo-indol-1-karboxamid-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás 3-aroil-2-oxo-indol-1-karboxamid-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215841B
HU215841B HU906357A HU635790A HU215841B HU 215841 B HU215841 B HU 215841B HU 906357 A HU906357 A HU 906357A HU 635790 A HU635790 A HU 635790A HU 215841 B HU215841 B HU 215841B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
deuterium
mmol
tritium
chloro
Prior art date
Application number
HU906357A
Other languages
English (en)
Other versions
HU906357D0 (en
HUT59133A (en
Inventor
Frederick Jacob Ehrgott
Gary Richard Schulte
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU906357D0 publication Critical patent/HU906357D0/hu
Publication of HUT59133A publication Critical patent/HUT59133A/hu
Publication of HU215841B publication Critical patent/HU215841B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (II) általánős képletű, gyűlladásgátló 3-arőil-2-őxő-indől-1-karbőxamidők közvetlenül radiőaktívan jelzettszármazékainak előállítására. Az eljárás abból áll, hő y 3-(bróm- vagyjód-)arőil-2-őxő-indől-1-karbőxamidőkat redűktív debrómőzásnak,illetve dejódőzásnak vetnek alá. A képletben X és Y jelentésehidrőgén-, klór- vagy flűőratőm; R1 és R2 jelentése hidrőgén-,deűtériűm- vagy tríciűmatőm; és Z jelentése S, azzal a feltétellel, hőgy ha R1 jelentése deűtériűmatőm, akkőr R2jelentése deűtériűm- vagy hidrőgénatőm, és ha R1 jelentésetríciűmatőm, R2 jelentése tríciűm- vagy hidrőgénatőm, és R1 vagy R2legalább egyike deűtériűm- vagy tríciűmatőm. A vegyületek agyűlladásgátló hatóanyag szintjének meghatárőzására alkalmasakkülönböző szövetekben. ŕ

Description

A találmány tárgya új eljárás bizonyos gyulladásgátló
3-[hidroxi-2-(aril)-metilén]-2-oxo-1 H-indol-karboxamidok előállítására 3-(bróm- és/vagy jód-szubsztituált)aroil-2-oxo-indol-l-karboxamidok reduktív debrómozásával vagy dejódozásával.
A 3-[hidroxi-2-(aril)-metilén]-2-oxo-lH-indol-karboxamidok előállítására ismertek az „A” reakcióvázlaton bemutatott eljárások. A képletekben X, Y, RJ és RJ sokféle szubsztituenst jelenthetnek. X lehet például hidrogén- és halogénatom, alkil-, cikloalkil-, alkoxi-, alkiltio-, trifluor-metil-, alkil-szulfmil-, alkil-szulfonil-, alkanoil-, benzoil-, tenil- és alkoxi-amino-csoport; Y jelenthet hidrogén- és halogénatomot, alkil-, alkoxi-, cikloalkil- és trifluor-metil-csoportot. RJ jelenthet alkil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, helyettesített fenil-, fenilalkil-, (helyettesített fenilj-alkil-, fenoxi-alkil-, (helyettesített fenoxi)-alkil-, (tio-fenoxi)-alkil-, alkil-, naftil-, biciklo[2.2.1]heptán-2-il-, biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il- és -(CH2)n-Q-R°- csoportot, ahol az utóbbi csoporton belül n jelentése 0, 1 vagy 2; Q jelentése valamely furánból, tiofénből, pirrolból, 1,2,3-tiadiazolból, 1,3,4-tiadiazolból, 1,2,5-tiadiazolból, tetrahidrofiiránból, tetrahidrotiofénből, tetrahidropiránból, tetrahidrotiopiránból, piridinből, pirazinból, benzo[b]furánból vagy benzo[bjtiofénból származó kétértékű csoport, és R° jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R2 jelenthet hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, benzil-, furil-, tienil-, piridil-, fenil- és helyettesített fenilcsoportot.
Mindkét reakcióutat ismerteti a 4556672 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely 1985. december 3-án került nyilvánosságra. Az R’-CO-szubsztituenst úgy kapcsolják az oxo-indol-csoporthoz, hogy a megfelelő 2-oxo-indolt vagy 2-oxoindol-1-karboxamidot reagáltatják az R'COOH sav valamely aktivált származékával. Az aktivált származék lehet valamely savhalogenid, szimmetrikus savanhidrid, kevert savanhidrid, kevert karbonsav-szénsav-anhidrid, karbonsav vagy acil-imidazol.
Kísérleteink során úgy találtuk, hogy a II általános képletű vegyületek reduktív dehalogénezéssel előállíthatok olyan I általános képletű vegyületekből, amelyekben R3 és R4 közül legalább az egyik bróm- vagy jódatomot képvisel. A reakció során az oxo-indol-csoport benzolgyűrűjéről halogénatom nem távolítódik el, azaz a reakció szelektív. Ezenkívül, ha a redukciót deutérium vagy trícium segítségével végezzük, közvetlenül deutero- vagy trícioszármazékokat kapunk, amelyek a kezelt szervezetben nyomon követhetők.
A találmány tárgya új eljárás 3-[hidroxi-2-(aril)-metilén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamidok előállítására, amely eljárás abból áll, hogy a megfelelő 3-(brómés/vagyjódszubsztituált)-3-[hidroxi-2-(aril)-metilén]-2oxo-1 H-indol-1-karboxamidokat reduktív debrómozásnak vagy dejódozásnak (vagyis dehalogénezésnek) vetjük alá a „B” reakcióvázlat szerint.
A képletekben X és Y jelentése, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-csoport;
R1 és R2 jelentése hidrogén-, deutérium- vagy tríciumatom,
R3 és R4 jelentése, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, hidrogén-, bróm- vagy jódatom; és
Z jelentése S, azzal a kikötéssel, hogy az R3 és R4 legalább valamelyike bróm- vagy jódatom; ha R1 jelentése deutérium-, akkor R2 jelentése deutérium- vagy hidrogén-; és ha R1 jelentése trícium-, akkor R2 jelentése tríciumvagy hidrogénatom.
A találmány tárgya eljárás olyan új (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható bázisos sóik előállítására, ahol X, Y, R1 és RJ jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, hogy ha R1 jelentése deutérium-, akkor R2 jelentése deutérium- vagy hidrogénatom; ha R1 jelentése trícium-, akkor R2 jelentése trícium- vagy hidrogénatom; továbbá az R1 és R2 legalább egyike deutérium- vagy tríciumatom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyös az 5-klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5ditritio-tienil)-metilén]-2-oxo-l H-indol-karboxamid és az 5-klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5-dideutero-tienil)-metilén]-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid.
A „kis szénatomszámú” alkil kifejezést olyan alkilcsoportra alkalmazzuk, amely 1 -4 szénatommal bír.
Az „A” reakcióvázlaton a 2-oxo-indolok keto formájukban vannak ábrázolva; ez az a forma, amelyben ezt a vegyületet a szakirodalom általában ábrázolja. A „B” reakcióvázlaton azonban a tautomer enol formát adtuk meg, mivel tudjuk, hogy ez a vegyület zömmel ebben a formában létezik. A találmány kiteljed mindkét tautomer formára és azok elegyére, tekintet nélkül arra, hogy a leírásban melyiket adjuk meg. Ezenkívül az I és II képletben a gyűrőn kívüli, 3. helyen levő kettős kötésen a szubsztituensek geometriai izomerek előfordulását teszik lehetővé. A Cahn-Ingold-Prelogrendszert alkalmazva a geometriai izomereket Z és E formaként jelöljük. A találmány magában foglalja a leírt vegyületek mind Z, mind E formáit, valamint ezek keverékeit.
A találmány szerinti eljárás könnyen elvégezhető olyan módon, hogy egy megfelelő I általános képletű vegyületet valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hidrogénnel, deutériummal vagy tríciummal reagáltatunk valamely katalizátor és valamely tri(kis szénatomszámú)-alkil-amin mint savmegkötő szer jelenlétében. A reakciót kényelmi és gazdaságossági szempontok miatt szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha kívánatos, alkalmazhatók alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékletek is. Megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerek, vagyis olyan oldószerek, amelyek nem reagálnak sem a reakciópartnerekkel, sem a reakció termékeivel olyan módon, hogy az károsan hatna a kívánt termék kitermelésére, lehetnek például a metanol, etanol, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és bisz(2-metoxietil)-éter.
A hidrogénezést (vagy redukciót) szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, zárt reakcióedényben végezzük. Nagyobb nyomást is alkalmazhatunk, de általában nem érdemes igénybe venni, mert így elkerülhetjük a nyomás alatti berendezéseket. Az alacso2
HU 215 841 Β nyabb nyomásokat szintén célszerű kerülni, mert ezekben hosszabb reakcióidő szükséges. Hasonlóképpen használhatunk alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleteket is, dolgozhatunk például 5 °C és 60 °C között, de gazdaságossági okokból ezeket általában célszerű elkerülni.
Katalizátorként palládiumot, platinát vagy ródiumot alkalmazhatunk. A katalizátort előnyösen valamely vivőanyagon, például szénen, bárium-szulfáton vagy timfóldön alkalmazzuk. Az előnyös katalizátor palládium bárium-szulfáton, például 5% Pd7BaSO4. A katalizátor mennyisége mintegy 1,0-10,0 gramm 1 gramm szubsztrátumra számítva.
A dehalogénezett termékeket ismert eljárásokkal különítjük el.
A halogén-hidrogén-savaknak (HBr vagy Hl) mint a dehalogénezési reakció melléktermékeinek keletkezése savmegkötő szer jelenlétét igényli. Megfelelő savmegkötő szerek például az olyan szerves és szervetlen bázisok, mint a trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-amin, N,N-dimetil-amino-piridin, 4-metil-morfolin, alkálifém-acetátok és -karbonátok. Általában 1-3-szoros mólfölösleg savmegkötő szert alkalmazunk, a számítást az I általános képletű reakciópartnerre alapozva.
Az ezzel az eljárással előállított vegyületek közül azok, amelyekben R1 és R2 egyike deutérium- vagy tríciumatom, vagy amelyekben R1 és R2 mindegyike deutérium- vagy tríciumatom, alkalmasak a gyulladásgátló hatóanyag szintjének meghatározására különböző szövetekben. A deutériumot tartalmazó vegyületek esetében a szintet mágneses rezonanciával mérjük. Azokat, amelyek tríciumot tartalmaznak, radiográfiával mérjük. A szakterületen mindkét mérési technika jól ismert.
Az (I) általános képletű vegyületeket az „A” reakcióvázlat szerint készítjük el a megfelelő reakciópartnerekből. A szükséges halogénezett tiofén- és furánkarbonsavak és aktivált származékaik többsége ismert vegyület. Azok, amelyek nem ismertek, ismert eljárásokkal vagy ismert eljárásokkal analóg eljárásokkal állíthatók elő. Az ilyen eljárások között találjuk a megfelelő karbonsav megfelelő észtereinek vagy nitriljeinek előállítását, amely esetekben az ismert eljárásokkal végzett hidrolízis vezet a szóban forgó karbonsav keletkezéséhez. Az ilyen eljárásokra utalások találhatók például az alábbi irodalmi helyeken: Taylor E. C. és munkatársai: J. O. C. 50:1002 (1985); Noto R. és munkatársai: J. Chem. Soc. P. Τ. II, 689 (1987); Schick J. W. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 70:286 (1948); Corral C. és munkatársai: Heterocycles 23: 1431 (1985); Iriarte J. és munkatársai: J. Hét. Chem. 73:393 (1976); Reinecke M. G. és munkatársai: Synthesis, 327 (1980); Lawesson S. O: Arkiv. fór Kérni. 77:317 (1957); Nemec N. és munkatársai: Coll. Czech Chem. Comm. 39:3527 (1974); Carpenter A. J., és munkatársai: Tetrahedron Letters 26:1777 (1985); Satonaka H.: Bull. Chem. Soc. Japán 55:2463 (1983); Czrzaszcewska A.: Lódz. Tow. Navk. Wydz. III, 72:119 (1967) [CA77:124 09Ír (1969)].
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
7. példa (Z)-5-Klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]2-oxo- lH-indol- 7 -karboxamid
Referenciapélda
Egy reakcióedénybe, amely 5% Pd/bárium-szulfátot (0,120 g) és metanolt (5 ml) tartalmaz, bemérjük (Z)-5-klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5-dibróm-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (0,480 g, 1,0 mmol) metanollal (45 ml) és trietil-aminnal (0,5 ml, 3,6 mmol) készült oldatát. A reakcióedényt ezután hidrogénezőberendezéssel kapcsoljuk össze, vákuum segítségével nitrogénnel átöblítjük, majd hidrogénnel töltjük meg 105 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket élénken keverjük, és további 8 órán át 105 Pa nyomáson hidrogént adagolunk. A reakciókeverék vékonyréteg-kromatogramja (tetrahidrofurán) csak egyetlen foltot mutat, és kiindulási anyag nem látható. A reakciót leállítjuk, és a homogén zöld oldatot diatómafold rétegen át megszűrjük. A szűrőréteget addig mossuk metanollal, amíg a szűrlet színtelen nem lesz. A metanolos szűrletet vízzel (100 ml) hígítjuk, a metanol eltávolításáig bepároljuk, és a megmaradó vizes oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal (4,200 g; 50,0 mmol) bázisossá tesszük. A bázisos oldatot azután koncentrált sósavval megsavanyitjuk (pH=3-ra). A termék kicsapódik, a kicsapódott terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, így a cím szerinti terméket kapjuk (0,290 g; 0,9 mmol; 90%os kitermelés) szilárd, sárga anyag formájában, op. 224 °C (bomlik).
2. példa (Z)-5-Fluor-6-klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-(2-tienil)metilén]-2-oxo- IH-indol-1 -karboxamid Referenciapélda
Az 1. példa szerinti módon (Z)-5-fluor-6-klór-2,3dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5-dibróm-tienil)-metilén]-2-oxolH-indol-1-karboxamidot (0,496 g; 1,0 mmol) alakítunk át a cím szerinti termékké (0,305 g; 0,9 mmol; 90% kitermelés); op. 239-241 °C.
3. példa
A II általános képletű vegyületeket az 1. példa szerinti módon állítjuk elő, a szükséges I általános képletű anyagokból kiindulva. Az I általános képletben az egyes szubsztituensek jelentése a következő:
X Y Z R3 R4
5-C1 H S Br H
5-C1 H s H Br
5-F 6-C1 s Br H
5-F 6-C1 s H Br
5-F 6-C1 s H I
5-C1 H s I H
5-F 6-C1 o H Br
HU 215 841 Β
4. példa (Z)-5-Klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5-dideuterotieml)-metilén-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
0,12 g 5% Pd/bárium-szulfátot tartalmazó lombikba betápláljuk 0,48 g (1,0 mmol) 5-klór-2,3-dihidro-3[hidroxi-2-(4,5-dibróm-tienil)-metilén-2-oxo-1 H-indol1-karboxamid 45 ml d4-metanollal (99,5 atom% deutérium) és 0,5 ml (3,6 mmol) trietil-aminnal képzett oldatát. A lombikot atmoszferikus hidrogénezőberendezéssel kapcsoljuk össze, és a lombik tartalmát atmoszferikusán hidrogénezzük deutériumgázzal szobahőmérsékleten 16 órán át. A katalizátort azután diatómaföld rétegen kiszűrjük, a szűrletet 100 ml desztillált vízzel hígítjuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot keverjük, miközben 4,2 g (50,0 mmol) por alakú, vízmentes nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá. Néhány perces keverés után a bázisos oldatot koncentrált sósavval megsavanyítjuk, így narancssárga csapadékot kapunk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk narancssárga, szilárd anyag formájában, amelynek tömege 309 mg (0,96 mmol, 96% kitermelés) és olvadáspontja 220-223 °C (bomlik). Erről az anyagról NMR-rel kimutatjuk, hogy izotóposán 91% tisztaságú.
A termék a következő fiziko-kémiai jellemzőkkel rendelkezik:
El MS (m/z): 322/324 (M+, 4%), 279/281 (M+-CONH, 11%), 193/195 (M+-CONH-C4H2D2S, bázis), 170 (58%) és 113 (60%). Ή-NMR (DMSO-d6) delta, 8,1 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J=8,7 Hz), és 4,9 (széles, kicserélhető).
5. példa (Z)-5-Klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5-ditriciotienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
1,4 mg 5% Pd/bárium-szulfátot tartalmazó lombikba betápláljuk 5,7 mg (0,012 mmol) 5-klór-2,3-dihidro3-[hidroxi-2-(4,5-dibróm-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid 1 ml metanollal és 6 ml trietil-aminnal képzett oldatát. A reakciókeveréket atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük tríciumgázzal 4 órán át szobahőmérsékleten. A katalizátort azután diatómafoldön át kiszűrjük, a szűrletet desztillált vízzel hígítjuk, és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A HPLC-vel végzett tisztítás [Zorbax RX oszlop, 1% Et3NHOAc (pH 4)/CH3CN(65:35)] tiszta triciált anyagot eredményez oldatban. A vizes oldatot bepároljuk, és azonos térfogatú etanollal 25 ml-re hígítjuk, így 8,5 mCi/ml radioaktív koncentrációt kapunk 47,9 Ci/mmol fajlagos aktivitásnál. A tríciumbeépülés szintje több, mint 75%-osnak adódik. A termék HPLC és TLC (vékonyréteg-kromatográfia) szerint azonos a nem radioaktív standarddal.
Fiziko-kémiai jellemzők: 3H-NMR (MeOH, 320 MHz) delta, 7,59 (1H, d, J=5,2 Hz) és 7,13 (1H, d, J=5,2 Hz).
„A preparátum
5-Klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(3-bróm-tienil)-metilén]-2-oxo- IH-indol-I-karboxamid
2,07 g (10,0 mmol) 3-bróm-2-tiofén-karbonsavat visszafolyató hűtő alatt 1,1 ml (15,0 mmol) tionil-kloriddal reagáltatunk. Visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat végzett reagáltatás után a tionil-klorid fölöslegét lepároljuk, így szilárd anyagként 2,27 g nyers savklorid marad vissza. 2,27 g (10,0 mmol) 3-bróm-2-tiofén-karbonilklorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képzett oldatát reagáltatjuk 1,75 g (8,33 mmol) 5-klór-2,3-dihidro-2oxo-lH-indol-l-karboxamiddal 3,05 g (25,0 mmol) 4(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében, 40 ml N,N-dimetil-formamidban. A reakciókeverék feldolgozása után 3,28 g sötét narancsszínű, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyag átkristályosításával 1,63 g cím szerinti vegyületet kapunk (4,08 mmol, 41% kitermelés) narancsszínű, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 216-217 °C (2-butanon).
Elemzés: Ci4H8ClN2O3S képletre számított: C, 42,08; H, 2,02; N, 7,01%; talált: C, 42,15; H, 2,05; N, 7,00%. ACE-EIMS (m/z): 398/400/402 (M+, 8%), 355/357/359 (M+ -CHNO, 21%), 276/278 (M+ -CHNO-Br, 13%), 193/195 (M+-CHNO-C4H3BrS, 89%) és 69 (ismeretlen, bázis). 'HNMR (DMSO-d6) keto forma: delta, 8,25 (1H, br, s, kicserélhető), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=5 Hz), 7,81 (1H, br, d, J= 1,5 Hz), 7,54 (1H, br, s, kicserélhető), 7,21 (2H, m) és 5,70 (1H, br, s, kicserélhető); enol forma: delta, 10,27 (1H, br, s, kicserélhető), 8,19 (1H, br, S, kicserélhető), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J=5 Hz); 7,81 (1H, br, d, J=l,5 Hz), 7,60 (1H, br, s, kicserélhető), 7,25 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz) és 7,23 (1H, d, J=5 Hz); 13CNMR (DMSO-d6) delta, 167,0, 162,2, 152,4, 134,6, 131,4, 130,2, 129,8, 127,6,125,5,124,9, 121,2,116,0,111,5 és 103,8; IR(kálium-bromid): 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752, 1374,1267 és 1196 cm ·.
„B preparátum
5-Klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4-bróm-tienil)-metilén]-2-oxo-IH-indol-l -karboxam id
Az „A” preparátum előállítási eljárásának munkamenete szerint 2,48 g (12 mmol) 4-bróm-2-tiofén-karbonsavat [amelyet az alábbi irodalmi helyen leírtak alapján állítottunk elő: Lawesson S. O.: Arkiv. fór Kérni. 11, 317 (1957)] és 10 ml tionil-kloridot egyesítünk és melegítünk. A reakció 2,99 g 4-bróm-2-tiofén-karbonil-kloridot eredményez sötét olaj formájában. A savkloridot, továbbá 2,11 g (10,0 mmol) 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-lHindol-l-karboxamidot és 3,67 g (30,0 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint reagáltatunk N,N-dimetil-formamidban, így kapunk 4,03 g narancssárga, szilárd nyersterméket. Az átkristályosítás 2,67 g (6,68 mmol, 66,8% kitermelés) cím szerinti vegyületet eredményez sárga kristályos szilárd anyag formájában, olvadáspont: 217-219 °C (bomlik) (2-butanon).
Elemzés: C14H8BrClN2O3S képletre számított: C, 42,08; H, 2,02; N, 7,01%; talált: C, 42,07; H, 2,00; N, 7,04%. EIMS (m/z): 398/400/402 (M+, 1%), 355/357/359 (M--CHNO, 8%), 193/195 (M+-CHNO-C4H3BrS, bázis) és 189/191 (C5H2BrOS, 35%); 'HNMR (DMSO-d^) delta, 8,41 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,06 (1H, br, d, J=l,2 Hz), 8,05 (1H, d,
HU 215 841 Β
J=8,5 Hz), 7,86 (1H, br, s), 6,98 (1H, dd, J=8,5,1,2 Hz) és 6,05 (br, s, kicserélhető); IR (kálium-bromid): 3384, 3228 br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 és 1180 cm i.
„C” preparátum
5-Klör-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(5-bróm-tienil)-metilén]-2-oxo- 1 H-indol-1-karboxamid
Az „A” preparátum előállítási eljárásának munkamenete szerint 2,07 g (10,0 mmol), kereskedelmi forgalomban kapható 5-bróm-2-tiofén-karbonsavat reagáltatunk 10 ml tionil-kloriddal, így 2,35 g nyers 5bróm-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk vörös olaj formájában. A nyers savklorid teljes mennyiségét 1,76 g (8,33 mmol) 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamiddal reagáltatjuk az „A” preparátum előállítási eljárása szerint, 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmazva. A savas feldolgozás szilárd anyagot eredményez; ezt átkristályosítva 1,77 g (4,43 mmol; 53% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk vörösesbarna kristályok formájában, olvadáspont: 228-229 °C (tetrahidrofurán).
Elemzés: C|4H8BrClN2O3S képletre számított: C, 42,08; H, 2,02; N, 7,01%; talált: C, 42,25; H, 1,97; N, 6,77%. ACE-EIMS (m/z): 397/399/401 (M+, 5%), 354/356/358 (M+-CHNO, 17%) és 193/195 (M+-CONH-C4H3BrS, bázis); >HNMR (DMSO-d6) delta, 8,19 (1H, d, J=4 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,06 (1H, br, s), 7,29 (1H, br, d, J=4 Hz), 7,02 (1H, br, d, J= 8,5 Hz) és 6,24 (1H, br, s, kicserélhető); IR (kálium-bromid): 3386, 3208 br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 és 794 cm *.
„ D preparátum
5-Klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(5-jód-tienil)-metilén]-2-oxo-IH-indol-l-karboxamid
Az „A” preparátum előállítási eljárásának munkamenete szerint 1,96 g (7,72 mmol) 5-jód-2-tiofén-karbonsavat [Schick J. W.: J. Am. Chem. Soc. 70, 286 (1948)] összekeverünk 10 ml tionil-kloriddal, és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 2,10 g nyers 5-jód-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Ezt a sárga, szilárd anyagot feloldjuk 10 ml N,N-dimetilformamidban, és lassan hozzáadjuk 1,75 g (8,33 mmol) 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamid és 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képzett oldatához. A feldolgozás 3,18 g tisztítatlan terméket eredményez narancsszínű, szilárd anyag formájában. Tetrahidrofuránban végzett átkristályosítással 1,47 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk (3,29 mmol, 40% kitermelés) finom narancsszínű kristályok formájában, olvadáspont: 230-232 °C.
Elemzés: Ci4H8BrClIN2O3S képletre számított: C, 37,65; H, 1,81; N, 6,27%; talált: C, 37,93; H, 1,73; N, 6,13%. EIMS (m/z): 446/448 (M+-CHNO, 13%), 237 (C5H2IOS, 39%) és 193/195 (M+-CONH-C4H3IS, bázis); 'HNMR (DMSO-dü delta, 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, br, s), 7,92 (1H, d, J=4,0 Hz),
7,38 (1H, br, d, J=4,0 Hz), 7,01 (1H, br, d, J=8,5 Hz) és 5,37 (1H, br, s, kicserélhető); IR (kálium-bromid): 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 és 1373 cm '.
„E preparátum
5- Klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5-dibróm-tienil)metilén)-2-oxo-l H-indol-1 -karboxamid
Az „A” preparátum előállítási eljárásának munkamenete szerint 2,86 g (10,0 mmol), kereskedelmi forgalomban kapható 4,5-dibróm-2-tiofén-karbonsavat hozzáadunk 10 ml tienil-kloridhoz, így heterogén keveréket kapunk. A reakciókeveréket melegítve homogénné teszszük. A reakcióoldatot koncentráljuk, így 3,15 g nyers 4,5-dibróm-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk barna olajként. A nyers savkloridot 10 ml N,N-dimetil-formamidban feloldjuk, és lassan hozzáadjuk 1,76 g (8,33 mmol) 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-l H-indol-1-karboxamid és 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)piridin 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képzett oldatához. A feldolgozás 2,82 g narancssárga szilárd anyagot ad, amelyet 2-butanonból átkristályosítunk, így 1,61 g (3,37 mmol, 40% kitermelés) tiszta, cím szerinti terméket kapunk sárga kristályként, olvadáspont: 229-231°C.
Elemzés: C14H7Br2C103S képletre számított: C, 35,14; H, 1,47; N, 5,85%; talált: C, 35,34; H, 1,34; N, 5,66%. ACE/EIMS (m/z): 476/478/480/482 (M+, 4%), 433/435/437/439 (M+-CHNO, 23%), 267/269/271 (C5HBr2OS, 28%) és 193/195 (M+-COHN-C4H2Br2S, bázis); 'HNMR (DMSO-d6) delta, 8,62 (1H, S), 8,14 (1H, br, S), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,93 (1H, br, d, J=8,5 Hz) és 6,86 (1H, br, s, kicserélhető); IR (káliumbromid): 3397, 3238 br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 és 816 cm >.
,. F ” preparátum
6- Klór-5-fluor-3-[hidroxi-2-(4,5-dibröm-tienil)-metilén]-2-oxo-1 H-indol-1-karboxamid
4-(dimetil-amino)-piridin (1,61 g, 13,2 mmol) Ν,Νdimetil-formamiddal (15 ml) képzett oldatához hozzáadunk 6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxamidot (1,0 g, 4,4 mmol). Az elegyet jeges-vizes fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtve nitrogénatmoszférában keverjük. 4,5-dibróm-2-tiofén-karbonsav-klorid Ν,Ν-dimetil-formamiddal (5 ml) képzett oldatát cseppenként hozzáadjuk keverés közben. Az adagolás befejezése után a keverést további 105 percen át folytatjuk, ezután a keveréket 1 n HCl-oldatba (150 ml) öntjük keverés közben. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 2,37 g barnássárga, szilárd anyag; olvadáspont: 193-196 °C. A szilárd anyagot forró ecetsavban (75 ml) fölvesszük, és az oldatot forrón szűrjük. Szobahőmérsékletre lehűtve az átkristályosított anyagot kiszűrjük, ecetsavval, majd hexánnal mossuk. Egy éjszakán át szárítjuk, nagyvákuummal izopropanollal melegítve. Kitermelés: 1,35 g pelyhes, sárga, szilárd anyag, olvadáspont: 226-228 °C (bomlik).
Elemzés: C|4H6Br2ClFN2O3S képletre számított: C, 33,87; H, 1,22; N, 5,46; talált: C, 33,99, H, 1,14; N, 5,53.
HU 215 841 Β

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható bázisos sóik előállítására, ahol
    X és Y jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom;
    R1 és R2 jelentése hidrogén-, deutérium- vagy tríciumatom; és
    Z jelentése S, azzal a feltétellel, hogy ha R1 jelentése deutériumatom, akkor R2 jelentése deutérium- vagy hidrogénatom, és ha R1 jelentése tríciumatom, R2 jelentése trícium- vagy hidrogénatom, és R1 vagy R2 legalább egyike deutérium- vagy tríciumatom, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol
    R3 és R4 jelentése hidrogén-, bróm- vagy jódatom, azzal a feltétellel, hogy az R3 és R4 legalább valamelyike bróm- vagy jódatom; X és Y jelentése (II) általános képletnél megadott - deutérium- vagy tríciumgáz és Pd-katalizátor segítségével reduktív dehalogénezésnek vetjük alá, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, tri(rövidszénláncú alkil)-amin savmegkötő szer 1 -3-szoros mólfolöslegének jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reduktív dehalogénezést atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hajtjuk végre trietil-amin savmegkötő szer jelenlétében.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben X jelentése klóratom, Y jelentése hidrogénatom, R3 és R4 mindegyikének jelentése brómatom.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben X jelentése fluoratom, Y jelentése klóratom, és R3 és R4 mindegyikének jelentése brómatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5-ditricio-tienil)-metilén]-2-oxo1 H-indol-1-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-(4,5-dideutero-tienil)-metilén]-2oxo-1 H-indol-1-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
HU906357A 1989-10-06 1990-10-05 Eljárás 3-aroil-2-oxo-indol-1-karboxamid-származékok előállítására HU215841B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/417,988 US5059693A (en) 1989-10-06 1989-10-06 Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906357D0 HU906357D0 (en) 1991-04-29
HUT59133A HUT59133A (en) 1992-04-28
HU215841B true HU215841B (hu) 1999-09-28

Family

ID=23656197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906357A HU215841B (hu) 1989-10-06 1990-10-05 Eljárás 3-aroil-2-oxo-indol-1-karboxamid-származékok előállítására

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5059693A (hu)
EP (1) EP0421749B1 (hu)
JP (1) JPH0710860B2 (hu)
KR (1) KR920010072B1 (hu)
AT (1) ATE131476T1 (hu)
AU (1) AU621511B2 (hu)
CA (1) CA2026974C (hu)
DE (1) DE69024159T2 (hu)
DK (1) DK0421749T3 (hu)
ES (1) ES2080811T3 (hu)
FI (1) FI102537B (hu)
GR (1) GR3018680T3 (hu)
HU (1) HU215841B (hu)
IE (1) IE68666B1 (hu)
IL (1) IL95831A (hu)
MY (1) MY106583A (hu)
NO (1) NO176607C (hu)
NZ (1) NZ235565A (hu)
PT (1) PT95518B (hu)
ZA (1) ZA907974B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278175B6 (en) * 1988-10-18 1996-03-06 Pfizer 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides and method of their preparation
HUP9600855A3 (en) * 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
AU3595000A (en) * 1999-02-11 2000-08-29 Ingersoll-Rand Company Automatically regulated heating system for paving screed
KR101677919B1 (ko) * 2015-05-07 2016-11-21 한서대학교 산학협력단 휴대용 무선 스피커 장치

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039591A (en) * 1975-03-20 1977-08-02 Scm Corporation Synthesis of dehydrophytol and Vitamin E
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
IN162090B (hu) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
DE3510033A1 (de) * 1985-03-20 1986-09-25 Basf Ag Verfahren zur reduktiven dehalogenierung von halogenverbindungen
UA25898A1 (uk) * 1987-02-02 1999-02-26 Пфайзер Інк. Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду
SK278175B6 (en) * 1988-10-18 1996-03-06 Pfizer 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides and method of their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US5059693A (en) 1991-10-22
NO176607B (no) 1995-01-23
FI102537B1 (fi) 1998-12-31
ATE131476T1 (de) 1995-12-15
EP0421749A3 (en) 1992-01-08
HU906357D0 (en) 1991-04-29
JPH0710860B2 (ja) 1995-02-08
KR920010072B1 (ko) 1992-11-13
CA2026974A1 (en) 1991-04-07
DE69024159D1 (de) 1996-01-25
PT95518B (pt) 1997-07-31
HUT59133A (en) 1992-04-28
NZ235565A (en) 1992-02-25
NO176607C (no) 1995-05-03
PT95518A (pt) 1991-08-14
FI102537B (fi) 1998-12-31
EP0421749B1 (en) 1995-12-13
IE903565A1 (en) 1991-04-10
DK0421749T3 (da) 1996-01-22
FI904909A0 (fi) 1990-10-05
IE68666B1 (en) 1996-07-10
AU621511B2 (en) 1992-03-12
IL95831A0 (en) 1991-06-30
AU6385690A (en) 1991-06-20
KR910007920A (ko) 1991-05-30
JPH03151380A (ja) 1991-06-27
NO904334D0 (no) 1990-10-05
IL95831A (en) 1995-01-24
CA2026974C (en) 1999-12-21
EP0421749A2 (en) 1991-04-10
ES2080811T3 (es) 1996-02-16
GR3018680T3 (en) 1996-04-30
ZA907974B (en) 1992-05-27
MY106583A (en) 1995-06-30
DE69024159T2 (de) 1996-05-09
NO904334L (no) 1991-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
IE61045B1 (en) 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines
HU200761B (en) Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU215841B (hu) Eljárás 3-aroil-2-oxo-indol-1-karboxamid-származékok előállítására
JPS61100582A (ja) ４―アルコキシ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン誘導体、その調製方法、およびそれらを含む薬学的組成物
JPH0378395B2 (hu)
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
US5258396A (en) Thiazole derivatives
US5294718A (en) Piperidino-3,4-dihydrocarbostyril compounds
US4906757A (en) Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid
Nakazumi et al. Synthesis of 4, 10‐dihydro‐4, 10‐dioxo‐1H [1] benzothiopyrano [3, 2‐B] pyridine and 7‐oxo‐7, 13‐dihydro [1] benzothiopyrano [2, 3‐b]‐1, 5‐benzodiazepine
CZ177892A3 (en) AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
US5712393A (en) Derivatives of 2-aminobenzenesulphonic acid and of 2-aminobenzenesulphonyl chloride, their preparation and their use as synthetic intermediates
JPS6377875A (ja) ヘテロ環式置換インドリノン、その製法並びにこれを含有する心臓−及び循環系疾患治療剤
JPH0625176A (ja) ３位置換ピラゾロン化合物
JPH064625B2 (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤
US5177207A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
JPH08325265A (ja) チアゾリルベンゾフラン誘導体の製造方法、および該製造方法に用いられる化合物
JP3454435B2 (ja) ４−アミノピリジン誘導体の製造方法
JP2002519424A (ja) ３−アルキルピロロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体
JPH0556350B2 (hu)
US6005105A (en) Process for producing imidazole derivative
JPS6228148B2 (hu)
JPH07324073A (ja) 置換インドール−３−酢酸化合物および置換ベンゾフラニル−３−酢酸化合物の製造方法
CS202213B1 (cs) Deriváty 3,9-diethyl-7-oxo-7H-benzo (c) fluorenu

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee