JPH064625B2

JPH064625B2 - 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤

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Publication number: JPH064625B2
Application number: JP62165044A
Authority: JP
Inventors: 健太郎平井; 敬夫水島
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1987-06-30
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: KR900000367B1; DE3765030D1; JPS63179871A; AU603810B2; AU7500187A; KR880001637A; EP0251294B1; EP0251294A1; ES2031853T3; GR3001138T3; ATE56717T1; US4882338A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗潰瘍剤として有用な置換イソキノリン誘導体
に関する。

従来の技術従来この種の化合物としては２−［（１−イソキノリン
メチル）スルフイニル］−５−メトキシベンズイミダゾ
ールが知られているが、この化合物は酸分泌抑制作用の
活性がやや低いという欠点がある（特開昭59-18127
7）。

発明が解決しようとする問題点従来より、シメチジン（特公昭56-1309）の副作用とし
て抗アンドロゲン作用、肝臓の代謝酵素活性阻害作用、
精神障害誘発作用などが報告されており、また、最近開
発されたオメプラゾール（特開昭54-141783）は酸に不
安定であるといわれている。ゆえに、これらの副作用が
軽減し、化学的安定性の向上した抗潰瘍剤の開発が望ま
れてきた。

問題点を解決するための手段本発明者らは、抗潰瘍作用の向上と、好ましからぬ副作
用の軽減及び化学的安定性の向上のために鋭意研究した
結果、下記、一般式（Ｉ）で示される新規なイソキノリ
ン誘導体またはその酸付加塩が目的に合致することを見
い出し、本発明を完成した。

発明の開示本発明は一般式（式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキ
シ、アセトキシメチルまたはトリフルオロメチル、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素、ヒドロキ
シ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基およびハロゲンから選
ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよい
Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、アセトキシ、プロピニルオキ
シ、アリルオキシまたはハロゲンおよびメトキシから選
ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよい
ベンジルオキシ、またはＲ^２およびＲ^３は一緒になってメチレンジオキシ
を形成してもよく、Ｒ^５は水素、ヒドロキシメチル、Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシ
カルボニル、Ｃ_２−Ｃ_５アシルオキシメチルまたはフタ
リジル、ｎは０または１をそれぞれ表わす。ただし、Ｒがメトキ
シ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ水素
である場合を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
に関する。

本発明の目的物質（Ｉ）は〈ａ〉一般式（式中、Ｒは前記と同意義を有する。）で示される化合物に一般式または（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義を
有する。）で示される化合物を反応させて、一般式（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意
義を有する。）で示される化合物を生成させ、〈ｂ〉前記化合物（Ｉａ）を（ｉ）ヒドロキシメチル
化、次いでＯ−アシル化に付すか、または（ii）アルカ
ン酸ハロメチルエステルもしくは３−ハロフタリドとの
置換反応に付して、一般式（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記
と同意義を有する。）で示される化合物を生成させ、〈ｃ〉前記化合物（Ｉａ）を酸化して、一般式で示される化合物を生成させ、〈ｄ〉前記化合物（Ｉｂ）を酸化して、一般式（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意
義を有し、Ｒ^５はＣ_２−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ
_２−Ｃ_５アシルオキシメチルまたはフタリジルを表わ
す。）で示される化合物を生成させ、または〈ｅ〉前記化合物（Ｉｃ）をアルカン酸ハロメチルエス
テルまたは３−ハロフタリドとの置換反応に付して、一
般式（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意
義を有し、Ｒ^５はＣ_２−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ
_２−Ｃ_５アシルオキシメチルまたはフタリジルを表わ
す。）で示される化合物を生成させることによって得られる。

Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシとはメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブト
キシ、ｎ−ペンチルオキシなどを意味する。このアルコ
キシ上に存在し得る置換基とはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_３−
Ｃ_６シクロアルキルおよびフツ素、塩素、臭素などのハ
ロゲン１または２個以上を意味する。またベンジル上に
存在し得る置換基としてはハロゲンまたはメトキシが挙
げられる。₂ -C₄アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなどを意味
する。

Ｃ_２−Ｃ_５アシルオキシメチルとはアルカノイルオキシ
メチル（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、バレリルオキシメチルなど）およびアルコキシカ
ルボニルオキシメチル（例えば、エトキシカルボニルオ
キシメチル、ｎ−プロポキシカルボニルオキシメチル、
ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチルなど）を意味す
る。

目的物質（Ｉ）の製造法を次の反応工程図に示す。

（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記
と同意義を有する。）第１工程Ａ法本工程では２−メルカプトベンズイミダゾール（II）に
１−クロロメチルイソキノリン（III）を反応させて、
２−（１−イソキノリンメチルチオ）ベンズイミダゾー
ル（Ｉａ）に導く。本反応は塩基の存在下に適当な溶媒
中で０〜１２０℃、好ましくは１５〜５０℃にて実施さ
れる。

使用される塩基としては、無機塩基（例えば、K₂CO₃、N
a₂CO₃、NaOH、NaHCO₃など）および有機塩基（例えば、
トリエチルアミン、ピリジン、ジブチルアミンなど）が
例示される。

溶媒としては、MeOH、EtOH、ベンゼン、CHCl₃、四塩化
炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、水などが挙げられる。

Ｂ法本工程では化合物（II）に１−ジクロロメチル−３，４
−ジヒドロイソキノリン（IV）を反応させて、Ａ法の場
合と同じ生成物（Ｉａ）を与える。本反応は前記の塩基
および溶媒を使用して１５〜１２０℃の温度で実施され
るが、KOH−EtOH系を使用して５０〜８０℃に加熱して
実施する方法が好ましい。

この反応では脱塩化水素によるジヒドロイソキノリン環
の芳香化が同時に進行して、目的物質（Ｉａ）が好収率
で得られる。

第２工程Ａ法前工程で得られた化合物（Ｉａ）にホルムアルデヒドを
反応させてヒドロキシメチル化を行い、１−ヒドロキシ
メチルベンズイミダゾール（Ｉｂ：Ｒ^５＝CH₂OH）に導
く。本反応はアセトニトリル、ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中１５〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で
実施される。

かくして得られるヒドロキシメチル体（Ｉｂ）をＯ−ア
シル化反応に付して、目的とする１−アシルオキシメチ
ル体（Ｉｂ：Ｒ^５＝Ｃ_２−Ｃ_４アシルオキシメチル）に
導く。本反応は酸無水物（例えば、無水酢酸、無水酪
酸、無水吉草酸など）またはハロゲノ蟻酸アルキル（例
えば、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸ｎ−プロピルな
ど）を用いて実施される。必要なら、前記した溶媒およ
び／または塩基の存在下に常法により実施すればよい。
反応は一般に１５〜１２０℃、好ましくは５０〜１００
℃で行われる。

アシル化剤としてハロゲノ蟻酸アルキルを使用する場
合、Ｎ−アシルオキシメチル体（Ｉｂ：Ｒ^５＝アルコキ
シカルボニルオキシメチル）とともにＮ−アルコキシカ
ルボニル体（Ｉｂ：Ｒ^５＝アルコキシカルボニル）が生
成することもある。この場合、両生成物は常法によって
分離生成されうる。

Ｂ法別法として化合物（Ｉａ）をＮ−置換反応に付して、Ｎ
−置換体（Ｉｂ：Ｒ^５＝アルカノイルオキシメチルまた
はフタリジル）に導く。Ｎ−置換反応にはアルカン酸ハ
ロメチルエステル（例えば、ピバリン酸クロロメチルエ
ステル、酪酸ブロモメチルエステル、酢酸クロロメチル
エステルなど）または３−ハロフタリド（例えば、３−
クロロフタリド、３−ブロモフタリドなど）が使用され
る。

アルカン酸ハロメチルエステルを使用する反応はジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホアミドなどの溶媒
中水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例え
ば、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシドなど）
などの塩基の存在下に１５〜１００℃、好ましくは１５
〜５０℃にて実施される。

また３−ハロフタリドを使用する反応はジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホアミドなどの溶媒中水素化
ナトリウム、トリエチルアミン、ジブチルアミンなどの
塩基の存在下に１５〜１２０℃、好ましくは５０〜８０
℃にて実施される。

第３工程前記第１工程で得られた化合物（Ｉａ）を過酸（例え
ば、過酸化水素、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸な
ど）で酸化して、スルフイニル体（Ｉｃ）に導く。本反
応はクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭
素、ジメチルホルムアミド、酢酸などの溶媒中−１００
〜０℃、好ましくは−３０〜−５℃あるいは室温（１５
〜２５℃）下に実施される。反応終了後、常法により反
応液を亜硫酸水素ナトリウムで処理して、残留する過酸
を分解させたのち、目的物質の精製を行う。

第４工程本工程は前記第２工程で得られた化合物（Ｉｂ：Ｒ^５＝
アルコキシカルボニル、アシルオキシメチルまたはフタ
リジル）を過酸で酸化して、対応するスルフイニル体
（Ｉｄ：Ｒ^５＝アルコキシカルボニル、アシルオキシメ
チルまたはフタリジル）に導く。本反応は前記第３工程
の場合と同一の反応条件で実施される。

第５工程本工程は前記第３工程で得られたスルフイニル体（Ｉ
ｃ：Ｒ^５＝水素）をアルカン酸ハロメチルまたは３−ハ
ロフタリドによるＮ−置換反応に付して、対応するＮ−
置換体（Ｉｄ：Ｒ^５＝アルカノイルオキシルまたは３−
フタリジル）に導く。本Ｎ−置換反応は第２工程Ｂ法の
場合と同一の反応条件で実施される。

原料物質（III）および（IV）は、例えば下記に示され
る反応工程図に示されるように実施される。

化合物（III）の合成法（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義を
有する。）［Gibson et al,J.Heterocyclic Chem.,1,251<1964>］化合物（IV）の合成法 *1:M.F.Grundon et al.,J.Chem.Soc.,3531 <1954> *2:A.P.Phillips,J.Am.Chem.Soc.,74 6125 <1952> *3:D.Pawellek et al.,J.Org.Chem.,25 281 <1960> 本発明目的化合物（Ｉ）は酸付加塩に変換可能であり、
この場合使用してもよい酸としては塩酸、臭化水素酸、
リン酸などの無機酸、酢酸、シユウ酸、マレイン酸、フ
マル酸、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、
３−塩化安息香酸、安息香酸などの有機酸などが挙げら
れる。本発明目的化合物（Ｉ）および／またはその塩は
ヒトまたは動物に経口または非経口的に投与し得る。例
えば、化合物（Ｉ）は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、液剤などとして経口的に、また注射剤、坐剤などと
して非経口的に投与される。これらの製剤は賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、懸濁化
剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤などの添加剤を用いて
周知の方法に従って製造される。賦形剤としては、乳
糖、シヨ糖、でんぷん、セルロース、ソルビツトなど；
結合剤としては、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドンなど；滑沢剤としては、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、シリカゲルなどがそれぞれ例示され
る。

本発明目的化合物（Ｉ）を成人の消化性潰瘍疾患の治療
に使用する場合、一日用量は経口投与では０．１〜５０
０mg、非経口投与では０．１〜３００mgであって、これ
を１回または数回に分けて投与すればよい。

以下に実施例、参考例、および製剤例を示して本発明実
施の態様を示す。

但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次の
意味を有するものとする。

Me：メチル Et：エチル Ph：フエニル MeOH：メタノール EtOH：エタノール KOH：水酸化カリウム AcOH：酢酸 NaOH：水酸化ナトリウム CH₃CN：アセトニトリル AcOEt：酢酸エチル Et₂O ：エチルエーテル KCN ：シアン化カリウム CH₂Cl₂：ジクロロメタン HCHO ：ホルムアルデヒド CHCl₃ ：クロロホルム Et₃N ：トリエチルアミン THF ：テトラヒドロフラン NaH ：水素化ナトリウム DMF ：ジメチルホルムアミド POCl₃ ：オキシ塩化リン LiAlH₄：水素化アルミニウムリチウム MeO ：メトキシ EtO ：エトキシ O-Al ：アリルオキシ O-Bz ：ベンジルオキシ O-i-Pro ：イソプロピルオキシ <d> ：分解点実施例１２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）
メチルチオ］ベンズイミダゾール（Ｉａ−１）〈１〉６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イルメタ
ノール３０６．３mg（１．３９７mmol）に乾燥CH₂Cl₂
２０mlとチオニルクロリド６６５mg（５．５９mmol）を
加え、室温下に２時間攪拌した。反応液を濃縮し、茶褐
色結晶として１−クロロ−（６，７−ジメトキシイソキ
ノリン−１−イル）メタン４９０mgを得た。

〈２〉この生成物に２−メルカプトベンズイミダゾール
２２０．３mg（１．４６７mmol）、炭酸カリウム１．１
６ｇ（８．３８mmol）および乾燥ＤＭＦ１０mlを加え、
室温で１７時間攪拌し、ＤＭＦを減圧留去した。残渣に
水を加え、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を無水芒硝で乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付して精製した。これをCH₂Cl₂ ８mlに溶解
し、シクロヘキサン４０ml加えて晶析させ、目的化合物
２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）
メチルチオ］ベンズイミダゾール（Ｉａ−１）３６９．１mg（収率：７５．２％）を結晶として得た。

融点：183.5〜185.5℃<d> 元素分析〈C₁₉H₁₇N₃O₂Sとして〉計算値<%>：Ｃ，64.94；Ｈ，4.88；Ｎ，11.96Ｓ，9.12 実測値<%>：Ｃ，64.82；Ｈ，4.77；Ｎ，11.86Ｓ，9.15 実施例２−６（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲは前記と同意
義を有する。）実施例１と同様に、表１に示す反応条件で反応を行い、
目的化合物（Ｉａ）を得た。

実施例７２−｛［６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）イソキノリン−１−イル］メチルチオ｝ベ
ンズイミダゾール（Ｉａ−７）９９％EtOH ２０mlに８６％KOH ５１４．８mg（７．
８７mmol）と２−メルカプトベンズイミダゾール（II−
１）４３４．１mg（２．８９mmol）を加えて溶解させ、
１−ジクロロメチル−６−メトキシ−７−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノ
リン（IV−１）９００．１mg（２．６３mmol）を加え
た。室温で３０分間攪拌後、３時間還流した。溶媒を減
圧下で留去し、水を加え、CHCl₃で抽出した。不溶物と
して存在する目的物を濾取し、これにCHCl₃抽出物を合
わせて粗製物７２２．５mgを得た。CH₂Cl₂ １５mlに分
散させ、濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、目的化合物２−
｛［６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）イソキノリン−１−イル］メチルチオ｝ベンズ
イミダゾール（Ｉａ−７）６６６．５mg（収率：６０．
４％）を得た。

融点：232〜234℃<d> 元素分析：〈C₂₀H₁₆N₃O₂SF₃として〉計算値<%>：Ｃ，57.27；Ｈ，3.84；Ｎ，10.02Ｓ，7.64;
F,13.59 実測値<%>：Ｃ，56.98；Ｈ，3.92；Ｎ，9.97Ｓ，7.77;
F,13.36 実施例８−２１（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意
義を有する。）実施例７と同様にして、表２に示す反応条件で反応を行
い、目的化合物（Ｉａ）を得た。

実施例２２１−ヒドロキシメチル−２−［（６，７−ジメトキシイ
ソキノリン−１−イル）メチルチオ］ベンズイミダゾー
ル（Ｉｂ−１）化合物（Ｉａ−１）７０２mgとCH₃CN １１mlの懸濁液
に３７％HCHO水溶液４９０mgを加え、７０℃で３０分間
攪拌した。冷時濾取し、CH₃CNで洗浄し、目的物１−ヒ
ドロキシメチル−２−［（６，７−ジメトキシイソキノ
リン−１−イル）メチルチオ］ベンズイミダゾール（Ｉ
ｂ−１）７０５mg（収率：９２．８％）を得た。

融点：156〜158℃<d>〈AcOEtより再結晶〉元素分析<C₂₀H₁₉N₃SO₃として〉計算値<%>：Ｃ，62.98；Ｈ，5.02；Ｎ，11.02Ｓ，8.40 実測値<%>：Ｃ，63.03；Ｈ，5.01；Ｎ，10.86Ｓ，8.32 実施例２３〜２４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義を
有する。）実施例２２と同様にして、表３に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（Ｉｂ）を得た。

実施例２５２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）
メチルチオ］−１−ブチリルオキシメチルベンズイミダ
ゾール（Ｉｂ−２）化合物（Ｉｂ−１）５３４mgとピリジン１２mlの溶液に
無水酪酸０．６７mlを加え、４時間攪拌した。減圧下で
ピリジンを留去し、残渣をCHCl₃で抽出し、水洗し、乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付してAcOEtで溶出し、溶出する画分よ
り目的物２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１
−イル）メチルチオ］−１−ブチリルオキシメチルベン
ズイミダゾール（Ｉｂ−４）５４０mg（収率：８５．４
％）を得た。

融点：149−151℃〈AcOEtより再結晶〉元素分析〈C₂₄H₂₅N₃SO₄として〉計算値<%>：Ｃ，63.84；Ｈ，5.58；Ｎ，9.31Ｓ，7.10 実測値<%>：Ｃ，63.89；Ｈ，5.71；Ｎ，9.24Ｓ，7.03 実施例２６〜２８（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同
意義を有する。）実施例２５と同様にして、表４に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（Ｉｂ）を得た。

実施例２９化合物（Ｉｂ−１）１．９ｇ、Et₃N１．３９ml、CHCl₃
１２０mlの溶液にクロロギ酸エチル０．５２mlを加え
て２時間３０分攪拌した。これを、飽和NaHCO₃水溶液で
中和し、CHCl₃層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付してCHCl₃−AcO
Et（４：１v/v）で溶出した。

初溶出画分より、１−エトキシカルボニル−２−
［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチ
ルチオ］ベンズイミダゾール（Ｉｂ−９）８４０mg（収
率：４０．０％）を得た。

融点：194〜196℃〈AcOEtより再結晶〉元素分析〈C₂₂H₂₁N₃SO₄として〉計算値<%>：Ｃ，62.40；Ｈ，5.00；Ｎ，9.92Ｓ，7.57 実測値<%>：Ｃ，62.37；Ｈ，4.95；Ｎ，9.80Ｓ，7.46 あとの溶出画分より目的物１−エトキシカルボニルオキ
シメチル−２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−
１−イル）メチルチオ］ベンズイミダゾール（Ｉｂ−
８）１２４０mg（収率：５４．９％）を得た。

融点：161〜162℃〈AcOEtより再結晶〉元素分析〈C₂₃H₂₃N₃SO₅として〉計算値<%>：Ｃ，60.91；Ｈ，5.11；Ｎ，9.27；Ｓ，7.07 実測値<%>：Ｃ，60.89；Ｈ，5.19；Ｎ，9.17；Ｓ，7.21 実施例３０２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）
メチルスルフイニル］ベンズイミダゾール（Ｉｃ−１）２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）
メチルチオ］ベンズイミダゾール（Ｉａ−１）２４６．
０mg（０．７００mmol）にCHCl₃１０mlを加え、−１０
〜１５℃で８０％m-CPBA１５１．０mg（０．７００mmo
l）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に飽
和NaHCO₃水溶液３ml、１０％NaHSO₃水溶液０．３mlを加
え、室温にもどし、水２mlを加え、CHCl₃で抽出した。C
HCl₃層を無水芒硝で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付してAcOEt−M
eOHで溶出した。得られた結晶をCH₂Cl₂−ベンゼンで洗
い、目的化合物２−［（６，７−ジメトキシイソキノリ
ン−１−イル）メチルスルフイニル］ベンズイミダゾー
ル（Ｉｃ−１）２１６．２mg（収率：８３．７％）を得
た。

融点：275〜278℃<d> 元素分析〈C₁₉H₁₇N₃O₃S・1/1OH₂Oとして〉計算値<%>：Ｃ，61.80；Ｈ，4.70；Ｎ，11.38Ｓ，8.68 実測値<%>：Ｃ，61.68；Ｈ，4.70；Ｎ，11.24Ｓ，8.71 実施例３１〜５５（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲは前記
と同意義を有する。）実施例３０と同様にして、表５に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（Ｉｃ）または（Ｉｄ）をそれぞれ得
た。

実施例５６２−［（７−アリルオキシ−６−メトキシイソキノリン
−１−イル）メチルスルフイニル］−１−ピバロイルオ
キシメチルベンズイミダゾール（Ｉｄ−７）化合物（Ｉｃ−１３）４１０mgとＤＭＦ２０mlの溶液に
６０％NaH（油性）４６mgを加え３０分間攪拌し、ピバ
リン酸クロロメチルエステル０．１５８mlを加え、７時
間攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去し、残渣をCHCl₃で
抽出し、水洗した。CHCl₃層を乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、AcOEt
で溶出し、溶出した画分から目的物２−［（７−アリル
オキシ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル
スルフイニル］−１−ピバロイルオキシメチルベンズイ
ミダゾール（Ｉｄ−７）１６０mg（収率；３０．２％）
を得た。

融点：1325〜134℃<d> 元素分析〈C₂₇H₂₉N₃SO₅として〉計算値<%>：Ｃ，63.89；Ｈ，5.76；Ｎ，8.28；Ｓ，6.32 実測値<%>：Ｃ，63.86；Ｈ，5.87；Ｎ，8.09；Ｓ，6.24 実施例５７２−［（６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル
スルフイニル］−１−ピバロイルオキシメチルベンズイ
ミダゾール（Ｉｄ−８）実施例５６と同様にして、化合物（Ｉｄ−１６）６７５
mgに６０％NaH（油性）８８mg、ピバリン酸クロロメチ
ルエステル０．３ml、ＤＭＦ１０mlを用いて反応を行
い、目的化合物２−［（６−メトキシイソキノリン−１
−イル）メチルスルフイニル］−１−ピバロイルオキシ
メチルベンズイミダゾール（Ｉｄ−８）０．２８ｇ（収
率；３１．３％）を得た。

融点：125〜1275℃<d> 元素分析〈C₂₄H₂₅N₃SO₄として〉計算値<%>：Ｃ，63.84；Ｈ，5.58；Ｎ，9.31Ｓ，7.10 実測値<%>：Ｃ，63.78；Ｈ，5.69；Ｎ，9.04Ｓ，6.90 実施例５８２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）
メチルスルフイニル］−１−ピバロイルオキシメチルベ
ンズイミダゾール（Ｉｄ−９）実施例５６と同様にして、化合物（Ｉｃ−１）３３１mg
に６０％NaH（油性）４０mg、ピバリン酸クロロメチル
エステル１４２mg、ＤＭＦ１０mlを用いて反応を行い、
目的化合物２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−
１−イル）メチルスルフイニル］−１−ピバロイルオキ
シメチルベンズイミダゾール（Ｉｄ−９）２１０mg（収
率：４８．４％）を得た。

融点：114〜116℃<d> 元素分析〈C₂₅H₂₇N₃SO₅として〉計算値<%>：Ｃ，62.35；Ｈ，5.65；Ｎ，8.73；Ｓ，6.66 実測値<%>：Ｃ，62.33；Ｈ，5.87；Ｎ，8.58Ｓ，6.50 実施例５９２−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ）イソキノ
リン−１−イル］メチルスルフイニル−１−ピバロイル
オキシメチルベンズイミダゾール（Ｉｄ−１０）実施例５６と同様にして、化合物（Ｉｃ−１４）４９０
mgに６０％NaH（油性）４９mg、ピバリン酸クロロメチ
ルエステル１６７mg、ＤＭＦ２０mlを用いて反応を行
い、目的化合物２−［（６−メトキシイソキノリン−１
−イル）メチルスルフイニル］−１−ピバロイルオキシ
メチルベンズイミダゾール（Ｉｄ−１０）２４０mg（収
率；３７．５％）を得た。

融点：161〜162℃<d> 元素分析〈C₃₁H₃₁N₃O₅として〉計算値<%>：Ｃ，66.77；Ｈ，5.60；Ｎ，7.54；Ｓ，5.75 実測値<%>：Ｃ，66.72；Ｈ，5.66；Ｎ，7.50；Ｓ，5.60 実施例６０２−（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メ
チルスルフイニル−１−フタリジルベンズイミダゾール
（Ｉｄ−１１）３−クロロフタリド１０２．０mg（０．６０５mmol）に
乾燥ＤＭＦ１．１mlとEt₃N８３．５mg（０．８２５mmo
l）を加え、６５〜７０℃で１時間３０分加温し化合物
（IV）とした。これにK₂CO₃９１．２mg（０．６６mmo
l）、２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−
イル）メチルスルフイニル］ベンズイミダゾール・１／
３水和物２０５．４mg（０．５５mmol）および乾燥ＤＭ
Ｆ１．３mlを加え、室温で２時間３０分攪拌した。この
反応物に水を加え、CHCl₃で抽出した。CHCl₃層は無水芒
硝で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、AcOEtで溶出した。目的
物をAcOEtで洗浄し、目的物２−（６，７−ジメトキシ
イソキノリン−１−イル）メチルスルフイニル−１−フ
タリジルベンズイミダゾール（Ｉｄ−１１）（ジアステ
レオマーの混合物）２４８．０mg（収率；８８．７％）
を得た。

融点：183.0〜184.4℃<d> 元素分析〈C₂₇H₂₁N₃O₅S・1/2H₂Oとして〉計算値<%>：Ｃ，63.77；Ｈ，4.36；Ｎ，8.26；Ｓ，6.30 実測値<%>：Ｃ，63.96；Ｈ，4.24；Ｎ，8.13；Ｓ，6.10 実施例６１２−｛［６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）イソキノリン−１−イル］メチルチオ｝−
１−ピバロイルオキシメチルベンズイミダゾール（Ｉｂ
−１０）６０％NaH３０．８mg（０．７７mmol）を乾燥ＤＭＦ５m
lに溶かした溶液に２−｛［６−メトキシ−７−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）イソキノリン−１−イ
ル］メチルチオ｝ベンズイミダゾール（Ｉａ−７）２９
３．６mg（０．７mmol）を加え、室温下に１０分間攪拌
した。混合物にピバリン酸クロロメチルエステル１２
６．５mgを加え、室温下に２時間攪拌し、一夜放置し
た。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加え、CH₂Cl₂で抽
出した。CH₂Cl₂層を無水芒硝で乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、CH₂Cl₂
−AcOEtで溶出した。粗生成物をシクロヘキサンで洗滌
し、標題化合物（Ｉｂ−１０）３４４．７mgを得た。収
率９２．３％。

融点：160.5〜162.0℃ 元素分析〈C₂₆H₂₆N₃O₄SF₃として〉計算値<%>：Ｃ，58.53；Ｈ，4.91；Ｎ，7.88；Ｓ，6.0
1；Ｆ，10.68 実測値<%>：Ｃ，58.38；Ｈ，4.86；Ｎ，7.77；Ｓ，6.1
8；Ｆ，10.90 実施例６２２−｛［６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）イソキノリン−１−イル］メチルスルフイ
ニル｝−１−ピバロイルオキシメチルベンズイミダゾー
ル（Ｉｄ−１２）実施例３０の場合と同様に、化合物（Ｉｂ−１０）３２
４．０mgにCHCl₃３０ml中で８０％m-CPBA２６１．９mg
を反応させ、標題化合物（Ｉｄ−１２）１３５．４mgを
得た。収率４０．６％。

融点：139.0〜140.5℃<d> 元素分析〈C₂₆H₂₆N₃O₅SF₃として〉計算値<%>：Ｃ，56.82；Ｈ，4.77；Ｎ，7.65；Ｓ，5.8
3；Ｆ，10.37 実測値<%>：Ｃ，57.00；Ｈ，4.84；Ｎ，7.48；Ｓ，6.0
8；Ｆ，10.25 参考例１２６ml乾燥ＤＭＦ中、バニリン（ｅ−１）３．９６ｇ
（２６．０mmol）に、６０％NaH１．０４ｇ（２６．０m
mol）をゆっくりと加え混合液を窒素気流中、３０分間
攪拌した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオ
ロメタンスルホナート（６．６４ｇ：２８．６mmol）を
反応液に滴下し、室温で一昼夜攪拌した。反応液を水に
注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄後、
無水芒硝で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エ
チルで溶出し、目的物３−メトキシ−４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（ｆ−１）
５．９８ｇ（収率：９８．２％）を得た。

参考例２−３（式中、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同意義を有す
る。ＱおよびＱ′はそれぞれヒドロキシ、またはメトキ
シを表わす。）参考例１と同様にして、表６に示す反応条件で反応を行
い目的化合物（ｆ）を得た。

参考例４化合物（ｆ−１）２．８１ｇ（１２．０mmol）エタノー
ル２０ml、ニトロメタン１．４６ｇ（２４．０mmol）の
混合物に８６％KOH１．９６ｇ（３０．０mmol）、水３m
l、メタノール４５mlを氷冷下で滴下し、反応混合物を
同温で３０分間攪拌した。反応液を、１５％HCl３０ml
に注いだ。沈殿した結晶を濾過により集めた後、水で洗
滌後乾燥し、粗結晶２．９０ｇ得た。シリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチルで溶
出し、目的物１−（２−ニトロエテニル）−３−メトキ
シ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼ
ン（ｇ−１）２．３１ｇ（収率：６９．４％）を得た。

参考例５−６（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ前記と同意義を有
する。）参考例４と同様にして、表７に示す反応条件で反応を行
い目的化合物（ｇ）を得た。

参考例７窒素気流下にLiAlH₄１．５８ｇ（４１．６mmol）を、乾
燥THF１５mlに加え、反応混合液に化合物（ｇ−１）
２．３１ｇ（８．３２mmol）と乾燥THF３０mlを２０−
２５℃で滴下した。２時間攪拌後、反応液を酢酸エチル
１．２ml、含水エーテル１０ml、水６mlの順に氷冷下で
混合した。反応液の温度を、室温に戻し１時間攪拌し
た。反応液を濾過助剤を用いて濾過しTHFで洗滌した。
溶媒を減圧下で濃縮して粗目的物１−（２−アミノエチ
ル）−３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ベンゼン（ｈ−１）（１．９７ｇ；収率：９
５．０％）を得た。

参考例８−９（式中、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同意義を有す
る。）参考例７と同様にして、表８に示す反応条件で反応を行
い目的化合物（ｈ）を得た。

参考例１０３−アリルオキシ−４−メトキシフエネチルアミン（ｈ
−４）３．０５ｇの溶液とジクロロ酢酸メチルエステル
２．５２ｇを１００℃で４５分間攪拌した。反応混合液
を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付しCHCl₃で溶出した。溶出液を濃縮し
て、目的物Ｎ−（３−アリルオキシ−４−メトキシフエ
ネチル）ジクロロアセトアミド（ｉ−１）２．１８ｇ
（収率：６８．８％）を得た。

m.p.：88−90℃（酢酸エチルから再結晶）元素分析C₁₄H₁₇Cl₂O₃としてＣ，52.85；Ｈ，5.39；Ｎ，4.40；Cl,22.28 実験値Ｃ，52.64；Ｈ，5.42；Ｎ，4.39；Cl,22.00 参考例１１−２２（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ前記と
同意義を有する。）参考例１０と同様にして、表９に示す反応条件で反応を
行い目的化合物（ｉ）を得た。

参考例２３Ｎ−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フエニル］ジクロロアセトアミド１．１８ｇ
（３．２８mmol）にキシレン８mlとPOCl₃４．０２ｇ
（２６．２mmol）を加え、反応液を２時間還流した。キ
シレンを減圧下で蒸留し、残渣にエーテルを加え、１０
％HClで抽出した。塩酸層を３０％NaOHで中和し、エー
テルで抽出した。エーテル層を、無水芒硝で乾燥し、減
圧下で濃縮し、粘稠な液体を得た。シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、CH₂Cl₂−酢酸エチルで溶出
し、目的物１−ジクロロメチル−６−メトキシ−７−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒ
ドロイソキノリン（ｊ−１）５６０．１mg（収率：４
９．９％）を結晶として得た。

参考例２４−３６（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ前記と
同意義を有する。）参考例２３と同様にして、表１０に示す反応条件で反応
を行い、目的化合物（ｊ）を得た。

実験例ラツト灌流胃における酸分泌抑制作用体重３００ｇのＪＣＬ−ＳＤラツトを試験前に、２４時
間絶食させた。ラツトにウレタン麻酔し、気管および頸
静脈にカニユーレを挿入した。腹部を正中線に沿って切
開し、幽門部と食堂にカニユーレを挿入して固定した。
食道カニユーレを通して３７℃の生理食塩水で胃内腔を
灌流し（１ml／分）、幽門カニユーレより灌流液を一定
時間毎に集めた。灌流液を０．０１Ｎ水酸化ナトリウム
で滴定して酸分泌量を測定した。ヒスタミン・二塩酸塩
３mg／Kg／時間を連続的に頸静脈カニユーレより注入し
た。被験化合物を９０分後に腹腔内投与し、さらに９０
分間灌流液の酸分泌量を前記と同様にして測定し、被験
化合物により最大酸分泌抑制量を求めた。

被験化合物ここで用いる化合物番号は、該当化合物が製造された実
施例番号に対応するものとする。

評価法ヒスタミン・二塩酸塩注入から９０分後の酸分泌量と被
験化合物投与後の最大抑制時の酸分泌量とから酸分泌抑
制率（％）を算出して示す。

結果＊特開昭59-181277に記載された２−［（１−イソキノ
リン−１−イル）メチルスルフイニル］−５−メトキシ
ベンズイミダゾール

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキ
シ、アセトキシメチルまたはトリフルオロメチル、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素、ヒドロキ
シ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基およびハロゲンから選
ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよい
Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、アセトキシ、プロピニルオキ
シ、アリルオキシまたはハロゲンおよびメトキシから選
ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよい
ベンジルオキシ、またはＲ^２およびＲ^３は一緒になってメチレンジオキシ
を形成してもよく、Ｒ^５は水素、ヒドロキシメチル、Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシ
カルボニル、Ｃ_２−Ｃ_５アシルオキシメチルまたはフタ
リジル、ｎは０または１をそれぞれ表わす。ただし、Ｒがメトキ
シ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ水素
である場合を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加
塩。
【請求項２】一般式（式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキ
シ、アセトキシメチルまたはトリフルオロメチル、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素、ヒドロキ
シ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基およびハロゲンから選
ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよい
Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、アセトキシ、プロピニルオキ
シ、アリルオキシまたはハロゲンおよびメトキシから選
ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよい
ベンジルオキシ、またはＲ^２およびＲ^３は一緒になってメチレンジオキシ
を形成してもよく、Ｒ^５は水素、ヒドロキシメチル、Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシ
カルボニル、Ｃ_２−Ｃ_５アシルオキシメチルまたはフタ
リジル、ｎは０または１をそれぞれ表わす。ただし、Ｒがメトキ
シ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ水素
である場合を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
を含有する抗潰瘍剤。