JPS63179871A - 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星来上座Ｍ里分里 本発明は抗潰瘍剤として有用な置換イソキノリン誘導体
に関する。

鎧米辺韮重 従来この種の化合物としては２−［（１−イソキノリル
メチル）スルフィニルツー５−メトキシベンズイミダゾ
ールが知られているが、この化合物は酸分泌抑制作用の
活性がやや低いという欠点がある（特開昭５９−１８１
２７７　）。

明が　決しようとする問題点 従来より、シメチジン（特公昭５６−１３０９　’）の
副作用として抗アンドロゲン作用、肝臓の代謝酵素活性
阻害作用、精神障害誘発作用などが報告されており、ま
た、最近開発されたオメプラゾール（特開昭５４−１４
１７８３　）は酸に不安定であるといわれている。ゆえ
に、これらの副作用が軽減し、化学的安定性の向上した
抗潰瘍剤の開発が望まれてきた。

刊１１＜１１氏土擾Ｊコ戸列五閃 本発明者らは、抗潰瘍作用の向上と、好ましからぬ副作
用の軽減及び化学的安定性の向上のために鋭意研究した
結果、下記、一般式（Ｉ）で示される新規なイソキノリ
ン誘導体またはその酸付加塩が目的に合致することを見
い出し、本発明を完成した。

（以下余白） 光」じ凶札示 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ
、アセトキシメチルまたはトリフルオロメチル、 Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ水素、ヒドロキ
シ、置換されていてもよいＣ，−Ｃ，アルコキシ、アセ
トキシ、プロピニルオキシ、アリルオキシまたは置換さ
れていてもよいベンジルオキシ、またはＲ２およびＲ３
は一緒になってメチレンジオキシを形成してもよく、 Ｒ６は水素、ヒドロキシメチル、Ｃ！−０４アルコキシ
カルボニル またはフタリジル、 ｎは０または１をそれぞれ表わす。ただし、Ｒカメトキ
シ、Ｒ１、Ｒ１、Ｒｓｌ　Ｒ４およびＲｓがそれぞれ水
素である場合を除く．） で示きれる化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
に関する。

本発明の目的物質（１）は （ａ）一般式 （式中、Ｒは前記と同意義を有する。）で示される化合
物に一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を
有する。） で示される化合物を反応させて、一般式（式中、Ｒ，Ｒ
’、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義を有する。） で示される化合物を生成させ、 （ｂ）前記化合物（Ｉａ）を（ｉ）ヒドロキシメチル化
、次いでＯ−アシル化に付すか、または（ｉ）アルカン
酸ハロメチルエステルもしくは３−ハロフタリドとの置
換反応に付して、一般式（式中、ＲＳＲ’、Ｒ”、Ｒ８
、Ｒ４およびＲ’４を前記と同意義を有する。） で示される化合物を生成跡せ、 （ｃ）前記化合物（Ｉａ）を酸化して、一般式で示され
る化合物を生成させ、 （ｄ）前記化合物（Ｉｂ）を酸化して、一般式（式中、
Ｒ，Ｒ’、Ｒ１、Ｒ８およびＲ４は前記と同意義を有し
　ＲＭはＣｌＣ４アルコキシカルボニル、Ｃ＊Ｃ＊アシ
ルオキシメチルまたはフタリジルを表わすＪ） で示される化合物を生成させ、または （ｅ）前記化合物（Ｉｃ）をアルカン酸ハロメチルエス
テルまたは３−ハロフタリドとの置換反応に付して、一
般式 （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ３、Ｒ８およびＲ４は前記と同意
義を有し、Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃ
，−Ｃ，アシルオキシメチルまたはフタリジルを表わす
。） で示される化合物を生成きせることによって得られる。

Ｃ，−Ｃ，アルコキシとはメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−プトキシ、５ｅｅ−ブ
トキシ、ｎ−ペンチルオキシなどを意味する。このアル
コキシ上に存在し得る置換基とはシクロプロピＪ呟　シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ
，−Ｃ，シクロアルキルおよびフッ素、塩素、臭素など
のハロゲン１または２個以上を意味する。またベンジル
上に存在し得る置換基としてはハロゲンまたはメトキシ
が挙げられる。

ＣｌＣ−アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ
−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなどを
意味する。

Ｃｌ　　Ｃｓアシルオキシメチルとはアルカノイルオキ
シメチル（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、バレリルオキシメチルなど）およびアルコキシ
カルボニルオキシメチル（例えば、エトキシカルボニル
オキシメチル、ｎ−プロボキシカルポニルオキシメチル
、ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチルなど）を意味す
る。

目的物質（Ｉ）の製造法を次の反応工程図に示す。

（以下余白） （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、ＲＡ　、　Ｒ４およびＲ６は
前記と同意義を有する。） 墓土工１ 本工程では２−メルカプトベンズイミダゾール（■）に
１−クロロメチルイソキノリン（■）を反応させて、２
−（１−イソキノリルメチルチオ）ベンズイミダゾール
（Ｉａ）に導く０本反応は塩基の存在下に適当な溶媒中
でθ〜１２，０℃、好ましくは１５〜５０℃にて実施さ
れる。

使用される塩基としては、無機塩基（例えば、ＫｚＣＯ
ｓ、Ｎａ５ＣＯｓ、Ｎａ０）ｌ、　ＮａＨＣＯｓなど）
および有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン
、ジプチルアミンなど）が例示される。

溶媒としては、ＭｅＯ）Ｉ、　ＥｔＯＨ，ベンゼン、Ｃ
ＨＣｌ　、　、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、水などが挙
げられる。

旦珠 本工程では化合物（ＩＩ）に１−ジクロロメチル−３，
４−ジヒドロイソキノリン（ｍＶ）を反応させて、Ａ法
の場合と同じ生成物（Ｉａ）を与える。本反応は前記の
塩基および溶媒を使用して１５〜１２０℃の温度で実施
されるが、ＫＯＨ−ＥｔＯＨ系を使用して５０〜８０”
Ｃに加熱して実施する方法が好ましい。

この反応では脱塩化水素によるジヒドロイソキノリン環
の芳香化が同時に進行して、目的物質（Ｉａ）が好収率
で得られる。

策主工貫 人並 前工程で得られた化合物（Ｉａ）にホルムアルデヒドを
反応させてヒドロキシメチル化を行い、１−ヒドロキシ
メチルベンズイミダゾール（Ｉｂ：　Ｒ’−ＣＨｌｏＨ
）に導く。本反応はアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中１５〜１００℃、好ましくは５０〜８
０℃で実施きれる。

かくして得られるヒドロキシメチル体（Ｉｂ）を０−ア
シル化反応に付して、目的とする１−アシルオキシメチ
ル体（Ｉ　ｂ　：　Ｒ’−ＣＩ−Ｃ，アシルオキシメチ
ル）に導く。本反応は酸無水物（例えば、無水酢酸、無
水酪酸、無水吉草酸など）またはハロゲノ蟻酸アルキル
（例えば、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸ｎ−プロピル
など）を用いて実施される。必要なら、前記した溶媒お
よび／または塩基の存在下に常法により実施すればよい
。

反応は一般に１５〜１２０℃、好ましくは５０〜１００
℃で行われる。

アシル化剤としてハロゲン蟻酸アルキルを使用する場合
、Ｎ−アシルオキシメチル体（Ｉｂ　：Ｒ６−アルコキ
シカルボニルオキシメチル）とともにＮ−アルコキシカ
ルボニル体（Ｉ　ｂ　：　Ｒ’−アルコキシカルボニル
）が生成することもある。

この場合、両生酸物は常法によって分離生成されうる。

且迭 別法として化合物（Ｉａ）をＮ−置換反応に付して、Ｎ
−置換体（Ｉ　ｂ　：　Ｒ’＝アルカノイルオキシメチ
ルまたはフタリジル）に導く。Ｎ−置換反応にはアルカ
ン酸ハロメチルエステル（例えば、ピバリン酸クロロメ
チルエステル、醋酸ブロモメチルエステル、酢酸クロロ
メチルエステルなど）または３−ハロフタリド（例えば
、３−クロロフタリド、３−ブロモフタリドなど）が使
用される。

アルカン酸ハロメチルエステルを使用する反応はジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホアミドなどの溶媒
中水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例え
ば、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシドなど）
などの塩基の存在下に１５〜１００℃、好ましくは１５
〜５０℃にて実施される。

また３−ハロフタリドを使用する反応はジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホアミドなどの溶媒中水素化
ナトリウム、トリエチルアミン、ジブチルアミンなどの
塩基の存在下に１５〜１２０℃、好ましくは５０〜８０
℃にて実施される。

第」５１塁 前記第１工程で得られた化合物（！ａ）を過酸（例えば
、過酸化水素、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸など
）で酸化して、スルフィニル体（Ｉｃ）に導く。本反応
はクロロホルム、１．２−ジクロロエタン、四塩化度素
、ジメチルホルムアミド、酢酸などの溶媒中−１００〜
０℃、好ましくは−３０〜−５℃あるいは室温（１５〜
２５℃）下に実施きれる。反応終了後、常法により反応
液を亜硫酸水素ナトリウムで処理して、残留する過酸を
分解菌せたのち、目的物質の精製を行う。

爪土工皇 本工程は前記第２工程で得られた化合物（Ｉｂ：Ｒ’−
アルロキシカルボニル、アシルオキシメチルまたはフタ
リジル）を過酸で酸化して、対応するスルフィニル体（
Ｉｄ：Ｒ″篇アルコキシカルボニル、アシルオキシメチ
ルまたはフタリジル）棹導く。本反応は前記第３工程の
場合と同一の反応条件で実施される。

第」≦旦拐 本工程は前記第３工程で得られたスルフィニル体（Ｉ　
ｃ　：　Ｒ’−水素）をアルカン酸ハロメチルまたは３
−へロフタリドによるＮ−置換反応に付して、対応する
Ｎ−置換体（Ｉ　ｄ　：　Ｒ”−アルカノイルオキシル
または３−フタリジル）に導く。

零Ｎ−置換反応は第２工程Ｂ法の場合と同一の反応条件
で実施される。

原料物質１）および（ＩＶ）は、例えば下記に示される
反応工程図に示されるように実施される。

（以下余白） ＝１６− ヒ合物（ＩＩＩ）の合成法 （Ｉ） （式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義を
有する。） ［Ｇｉｂｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　　Ｊ、　　Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、＋　　Ｌ２５１　（１９６
４）］ ＊１ＦＭ、Ｆ、Ｇｒｕｎｄｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、、３５３１＊２ｉＡ、Ｐ、Ｐｈ１ｌｌ
ｉｐｓ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　７
４６１２５率３：Ｄ、　Ｐａｗｅｌｌｅｋ　ａｔ　ａｌ
、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　２５２８１本発
明目的化合物（Ｉ）は酸付加塩に変換可能であり、この
場合使用してもよい酸としては塩酸、臭化水素酸、リン
酸などの無機酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、３−
塩化安息香酸、安息香酸などの有機酸などが挙げられる
。

本発明目的化合物（Ｉ）および／またはその塩はヒトま
たは動物に経口または非経口的に投与し得る０例えば、
化合物ＣＩ）は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤
などとして経口的に、また注射剤、坐剤などとして非経
口的に投与される。

これらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定
剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐
剤などの添加剤を用いて間知の方法に従って製造される
。賦形剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロー
ス、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴム、
ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤としては
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲルなど
がそれぞれ例示される。

本発明目的化合物（Ｉ）を成人の消化性潰瘍疾患の治療
に使用する場合、−日用量は経口投与では０　、１〜５
００ｍｇ、非経口投与では０．１〜３００ｍｇであって
、これを１回または数回に分けて投与すればよい。

以下に実施例、参考例、および製剤例を示して本発明実
施の態様を示す。

但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次の
意味を有するものとする。

Ｍｅ：メチル　　　　　Ｅｔ：エチル Ｐｈ：フェニル　　　　ＭｅＯＨ：メタノールＥｔＯＨ
：エタノール　　ＫＯ）Ｉ　：水酸化カリウムＡｃＯＨ
：酢酸　　　　　ＮａＯＨ：水酸化ナトリウムＣＨ３Ｃ
Ｎ　ニアセトニトリル　Ａｃ０Ｅｔ　：酢酸エチルＥｔ
ｍＯ：エチルエーテル ＫＣＮ　　　ニジアン化カリウム ＣＬＣＩｓ　ニジクロロメタン ＨＣＨＯ：ホルムアルデヒド Ｃ）ＩＣＩ、　、クロロホルム ＥｔｓＮニトリエチルアミン ＴＨＦ　　：テトラヒドロフラン ＮａＨ：水素化ナトリウム ＤＭＦ　　　ニジメチルホルムアミド ＰＯＣ１，ニオキシ塩化リン ＬｉＡＩＨａ　：水素化アルミニウムリチウムＭｅＯ：
メトキシ ＥｔＯ：エトキシ ０−Ａｌ　　：アリルオキシ ０−Ｂｚ　　：ベンジルオキシ ０−ｉ−Ｐｒｏ　：イソプロとルオキシ（ｄ）：分解点 （以下余白） １上ｌ Ｈ（，１ａ−１） （１）６　、７−シメトキシイソキノリンー１−イルメ
タノール３０６．３ｍｇ（１，３９７ｍｍｏｌ）に乾燥
ＣＨ＊Ｃ１＊　２０　ｍｌとチオニルクロリド６６５ｍ
ｇ（５、５９ｍｍｏｌ）を加え、室温下に２時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、茶褐色結晶として１−クロロ−（
６，７−シメトキシイソキノリンー１−イル）メタン４
９０ｍｇを得た。

（２）この生成物に２−メルカプトベンズイミダゾール
２２０．３ｍｇ（１，４８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
１．１６ｇ（８，３８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ１０
ｍｌを加え、室温で１７時間攪拌し、ＤＭＦを減圧留去
した。残渣に水を加え、ＣＨ＊Ｃ１ｇで抽出した。有機
層を無水芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。これを
ＣＬＣＬ　８ｍｌに溶解し、シクロヘキサン４０ｍ１加
えて晶析させ、目的化合物２−［（６，７−シメトキシ
イソキノリンー１−イル）メルカプトベンズイミダゾー
ル（Ｉａ−１） ３６９．１ｍｇ（収率ニア５．２％）を結晶として得た
。

融点：１８３．５〜１８５．５℃（ｄ）元素分析（Ｃ，
、Ｈ□ＮｓＯ＊Ｓとして）計算値（Ｘ）　Ｆ　Ｃ，６４
，９４ｉ　Ｈ，４，８８ｉ　Ｎ、　１１．９６Ｓ、　　
９．１２ 実測値（％）　：　Ｃ，６４，８２；　１（、４，７７
；　Ｎ、　１１．８６Ｓ、　　９．１５ （式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１、Ｒ４およびＲは前記と同意
義を有する。） 実施例１と同様に、表１に示す反応条件で反応を行い、
目的化合物（Ｉａ）を得た。

（以下余白） 火】ｄ烈ヱ ９９％ＥｔＯＨ２０ｍｌに８６％ＫＯＨ５１４，８ＩＴ
１ｇ（７、８７ｍｍｏｌ）と２−メルカプトベンズイミ
ダゾール（Ｉ［、−１）４３４．１ｍｇ（２，８９ｍｍ
ｏｌ）を加えて溶解許せ、１−ジクロロメチル−６−メ
ドキシー７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
３、４−ジヒドロイソキノリン（ＩＶ−１）９００　、
１ｍｇ（２、６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間
攪拌後、３時間還流した。溶媒を減圧下で留去し、水を
加え、ＣＨＣｌ、で抽出した。不溶物として存在する目
的物を濾取し、これにＣＨＣｌ。

抽出物を合わせて粗製物７２２．５ｍｇを得た。

ＣＨ＊Ｃ１＋　　１５ｍｌに分散させ、濾過し、ＣＨＩ
Ｃｌ、で洗浄し、目的化合物２−（［６−メドキシー７
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソキノリン
−１−イルコメチルチオ）ベンズイミダゾール（Ｉａ−
７）６６６．５ｍｇ（収率：６０．４％）を得た。

融点＝２３２〜２３４℃（ｄ） 元素分析：（Ｃ３゜Ｈ＋　５Ｎｓｏ＊ｓＦｍとして〉計
算値＜％＞：Ｃ，５７，２７’；　Ｈ，３，８４；　Ｎ
、　１０．０２Ｓ、　７．６４　；　Ｆ、　１３．５９
実測値（Ｘ）　：　Ｃ，５６，９８ｉ　Ｈ，３，９２ｉ
　Ｎ、　９．９７Ｓ、　７．７７　ｉ　Ｆ、　１３．３
６＝２８− 叉遺土１Ｌ二灸１ （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３およびＲ１は前記と同意
義を有する。） 実施例７と同様にして、表２に示す反応条件で反応を行
い、目的化合物（Ｉａ）を得た。

（以下余白） 衷１ｄ」釘ス ンズイミダゾール（Ｉｂ−１ 化合物（Ｉａ−１）７０２ｍｇとＣＨｓＣＮ　１１ｍｌ
の懸濁液に３７％ＨＣＨＯ水溶液４９０ｍｇを加え、７
０°Ｃで３０分間攪拌した。冷時濾取し、ＣＩ　、ＣＮ
で洗浄し、目的物１−ヒドロキシメチル−２−［（６，
７−シメトキシイソキノリンー１−イル）メチルチオ］
ベンズイミダゾール（Ｉｂ−１）７０５ｍｇ（収率：９
２．８％）を得た。

融点：　１５６〜１５８℃（ｄ）　（ＡｃＯＥｔより再
結晶）元素分析（Ｃ，。Ｈ＋＊Ｎ５ＳＯｓとして）計算
値（Ｘ）　：　Ｃ，６２，９８ｉ　Ｈ，ｓ、ｏｚ；　Ｎ
＋　１１．０２５、８．４０ 実測値（に”）：　Ｃ，６３，０３ｉ　Ｈ，５，０１ｊ
　Ｎ、　１０．８６Ｓ、　８．３２ （以下余白） 衷１１しし辷二灸工 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”およびＲ４は前記と同意義を
有する。） 実施例２２と同様にして、表３に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（Ｉｂ）を得た。

１１開昭６３−１７９８７１（１５） 衷ｍＮ２互 ルベンズイミダゾール（Ｉ　ｂ−２ 化合物（Ｉｂ−１）５３４ｍｇとピリジン１２ｍ１の溶
液に無水酪酸０．６７ｍ１を加え、４時間攪拌した。減
圧下でピリジンを留去し、残渣をＣＨＣ１ｓで抽出し、
水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付してＡｃ０Ｅｔで溶出し、
溶出する画分より目的物２−［（６，７−シメトキシイ
ソキノリンー１−イル）メチルチオツー１−ブチリルオ
キシメチルベンズイミダゾール（Ｉ　ｂ−４）５４０ｍ
ｇ（収率：８５．４％）を得た。

融点：　１４９−１５１℃（Ａｃ０Ｅｔより再結晶）元
素分析（Ｃｍ　４Ｈ＊　Ｊ−５０−とじて）計算値Ｃ％
”）　：　Ｃ，６３，８４；　Ｈ，５，５１Ｎ、　９．
３１Ｓ、　７．１０ 実測値（に）：　Ｃ，６３，８９；Ｈ，５，７１１Ｎ、
　９．２４Ｓ、　７．０３ （以下余白） 叉１土９２６二ｌ互 （式中、Ｒ１、Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ｒ”Ｂ　、ｌ：　
ＴＪ　Ｒ’　ｔｔ　前記ト同意義を有する。） 実施例２５と同様にして、表４に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（Ｉｂ）を得た。

衷１己」ζ且 化合物（Ｉ　ｂ　　１　）　１　、９　ｇ　、　Ｅｔｓ
Ｎ　１　、３９ｍｌ、ＣＨＣｌ５　１２０　ｍｌの溶液
にクロロギ酸エチル０．５２ｍ１を加えて２時間３０分
攪拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液で中和し、
ＣＨＣｌ、層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムク０７トグラフイーに付してＣＨＣｌ５　　
Ａｃ０Ｅｔ（４：　１ｖ／ｖ　）で溶出した。

初溶出画分より、１−エトキシカルボニル−２−［（６
，７−シメトキシイソキノリンー１−イル）メチルチオ
コベンズイミダゾール（Ｉｂ−９）８４０ｍｇ（収率：
４０．０％）を得た。

融点、　１９４〜１９６°Ｃ（ＡｃＯＥｔより再結晶）
元素分析（ＣｘＪ＊＋Ｎ５ＳＯａとして）計算値（に）
：　Ｃ，６２，４０；　Ｈ，５，００ｉ　Ｎ、　９．９
２Ｓ、　７．５７ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６２，３７；　Ｈ，４，９５；
　Ｎ、　９．８Ｏ５，７，４６ あとの溶出画分より目的物１−エトキシカルボニルオキ
シメチル−２−［（６，７−シメトキシイソキノリンー
１−イル）メチルチオコベンズイミダゾール（Ｉｂ−８
）１２４０ｍｇ（収率：５４．９％）を得た。

融点：　１６１〜１６２℃（ＡｃＯＥｔより再結晶）元
素分析（Ｃ□Ｈ＊５ＮｓＳＯｓとして）計算値（Ｘ）：
Ｃ，６０，９１ｉ　Ｈ，５，１１ｉ　Ｎ、　９．２７’
；Ｓ、　　７．０７ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６０，８９；　Ｈ＋　５．１９
ｉ　Ｎ、　９．１７ＦＳ、　　７．２１ （以下余白） 一４３＝ 実施例３０ ル（Ｉｃ−１） ２−［（６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）
メチルチオコベンズイミダゾール（Ｉａ−１）２４６．
０ｍｇ（０，７００ｍｍｏｌ）にＣＨＣＬｌｏｍｌを加
え、−１０〜−１５℃で８０％ｍ−ＣＰＢＡ１５１、Ｏ
ｍｇ（０，７００ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪
拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液３ｍｌ、
１０％ＮａＨ３Ｏ５水溶液０．３ｍｌを加え、室温にも
どし、水２ｍｌを加え、ＣＨＣｌ、で抽出した。

ＣＨＣｌ、層を無水芒硝で乾燥し、減圧下で濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してＡ
ｃ０Ｅｔ　−ＭｅＯＨで溶出した。得られた結晶をＣＨ
ｍＣｌｔ−ベンゼンで洗い、目的化合物２−［（６，７
−シメトキシイソキノリンー１−イル）メチルスルフィ
ニル］ベンズイミダゾール（Ｉｃ−１）２１６．２ｍｇ
（収率：８３．７％）を得た。

融点：２７５〜２７８℃（ｄ） 元素分析（Ｃ＋、Ｈ＋ｔＮｓＯｓＳ・１／１０Ｈ，Ｏと
して）計算値（Ｘ）　：　Ｃ，６ｔ、ｓｏ；　Ｈ，４，
７０；　Ｎ、　１１．３８Ｓ、　８．６８ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６１，６８；Ｈ，４，７０ｉ　
Ｎ、　１１．２４Ｓ、　８．７１ 叉１（Ｍ３１．二ｌ盈 Ｒ’　　　　　　（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、Ｒ１
，Ｒｆｆｉ、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’およびＲは前記と同意義
を有する。） 実施例３０と同様にして、表５に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（Ｉｃ）または（Ｉｄ）をそれぞれ得
た。

実施例５６ １」１二Ｌλ （Ｉｃ−１３） 化合物（Ｉｃ−１３）４１０ｍｇとＤＭＦ２０ｍｌの溶
液に６０％Ｎａｐ（油性）４６＋ｎｇを加え３０分間攪
拌し、ピバリン酸クロロメチルエステル０．１５８ｍ１
を加え、７時間攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去し、残
渣をＣＨＣＩｍで抽出し、水洗した。ＣＨＣｌ、層を乾
燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにイ寸し、Ａｃ０Ｅｔで溶出し、溶出した両分か
ら目的物２−［（７−アリルオキシ−６−メドキシイソ
キノリンー１−イル）メチルスルフイニルコーエーピバ
ロイルオキシメチルベンズイミダゾール（Ｉｄ−７）ｘ
ａ。

ｍｇ（収率、３０．２％）を得た。

融点：１３２〜１３４℃（ｄ） 元素分析〈Ｃ□Ｈ＊、Ｎ５ＳＯｉとして〉計算値（Ｘ）
　＋　Ｃ，６３゜８９　；　Ｈ，５，７６；Ｎ、　８．
２８　ｉ　Ｓ、　６．３２ 実測値（Ｘ）　ｉ　Ｃ，６３，８６ｉ　Ｈ，５，８７：
Ｎ、　８．０９　ｉ　Ｓ、　６．２４ （以下余白） メチルベンズイミダゾール（Ｉ　ｄ−８実施例５６と同
様にして、化合物（Ｉｃ−１６）６７５ｍｇに６０％Ｎ
ａＨ（油性）８８ｍｇ、　　ピバリン酸クロロメチルエ
ステル０　、３ｍｌ、ＤＭＦ　１０ｍｌを用いて反応を
行い、目的化合物２−［（６−’　　−５２− メトキシイソキノリン−１−イル）メチルスルフィニル
ツー１−ピバロイルオキジメチルベンズイミダゾール（
Ｉｄ−８）０．２８ｇ（収率；３１．３％）を得た。

融点：１２５〜１２７℃（ｄ） 元素分析（ｃｔ　４Ｈ□Ｎｌ５Ｏ，として）計算値（に
）　Ｆ　Ｃ，６３，８４；　Ｈ，５，５８、Ｎ、　９．
３１Ｓ、　７．１０ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６３，７８ｉ　Ｈ，５，６９；
　Ｎ、　９．０４Ｓ、　６．９０ （以下余白） 衷ｍｍｓ旦 オキシメチルベンズイミダゾール　Ｉｄ−９実施例５６
と同様にして、化合物（Ｉｃ−１）３３１ｍｇに６０％
ＮａＵ　（油性）　４０　ｍｇ、　ピバリン酸クロロメ
チルエステル１４２ｍｇ、　ＤＭＦ　１０ｍｌを用いて
反応を行い、目的化合物２−［（６，７−シメトキシイ
ソキノリンー１−イル）メチルスルフィニル］−１−ピ
バロイルオキシメチルベンズイミダゾール（Ｉｄ−９）
２１０ｍｇ（収率：４８．４％）を得た。

融点：１１４〜１１６℃（ｄ） 元素分析（Ｃ＊５ＨｘｔＮｓＳＣｈとして）計算値（Ｘ
）　ｉ　Ｃ，６２，３５＋　Ｌ　５．６５　ｉＮ、　８
．７３　ｉ　Ｓ、　６．６６ 実測値（％）　：　Ｃ，６２，３３ｉ　）１．５．８７
　ｉ　Ｌ　８．５８Ｓ、　６．５０ （以下余白） ５５一 実施例５９ （Ｉｄ−１０） 実施例５６と同様にして、化合物（Ｉｃ−１４）４９０
ｍｇに６０％ＮａＨ（油性）４９ｍｇ、ピバリン酸クロ
ロメチルエステル１６７ｍｇ、　ＤＭＦ　２０ｍｌを用
いて反応を行い、目的化合物２−［（６−メドキシイソ
キノリンー１−イル）メチルスルフィニルツー１−ピバ
ロイルオキシメチルベンズイミダゾール（Ｉｄ−１０）
２４０＋ｎｇ（収率；３７．５％）を得た。

融点：１６１〜１６２℃（ｄ） 元素分析（Ｃｓ＋Ｈｓ＋Ｎ５Ｏｓとして）計算値（Ｘ）
　Ｆ　Ｃ，６６，７７＋　Ｈ，５，６０；■ Ｎ、　７．５４　；　Ｓ、　５．７５ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６６，７２ｉ　Ｈ，５，６６Ｆ
Ｎ、　７．５０　；　Ｓ、　５．６０ （以下余白） 東！■ ズイミダゾール（Ｉｄ−１１ （ジアステレオマーの混合物） ３−クロロフタリド１０２．０ｍｇ（０，６０５ｍｍｏ
ｌ）に乾燥ＤＭＦ１．１ｍｌとＥｔｓＮ　８３　、５ｍ
ｇ（０、８２５ｍｍｏｌ）を加え、６５〜７０℃で１時
間３０分加温し化合物（ＩＶ＞とした。これにに＊ＣＯ
５９１、２ｍｇ（０、６６ｍｍｏｌ）、２−［（６，７
−シメトキシイソキノリンー１−イル）メチルスルフイ
ニルコペンズイミダゾール・１／３水和物２０５　、４
ｍｇ（０、５５ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ１．３ｍｌ
を加え、室温で２時間３０分攪拌した。

この反応物に水を加え、ＣＨＣｌ、で抽出した。ＣｌＣ
ｌ。

層は無水芒硝で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸し、Ａｃ０Ｅｔ
で溶出した。目的物をＡｃ０Ｅｔで洗浄し、目的物２−
（６，７−シメトキシイソキノリンー１−イル）メチル
スルフィニル−１−フタリジルベンズイミダゾール（Ｉ
ｄ−１１）（ジアステレオマーの混合物）２４８．０ｍ
ｇ（収率、８８．７％）を得た。

融点：　１８３．０〜１８４．４℃（ｄ）元素分析＜Ｃ
＊ｔＨ＊＋Ｎ５ＣｈＳ・１／２Ｈ，Ｏとして）−＋ｐｙ
− 計算値（Ｘ）　Ｆ　Ｃ，６３，７７ｉ　Ｈ，４，３６ｉ
Ｎ、　　８．２６　　ｉ　　Ｓ、　　６．３０実ｆｉｌ
ｌ値（Ｘ）　：　Ｃ，６３，９６ｉ　Ｈ，４，２４；Ｎ
、　　８．１３　　Ｆ　　Ｓ、　　６．１０ＣＨ２−０
−Ｃ−ｔ−Ｂｕ　　（Ｉｂ　　１０）６０％Ｎａ８３０
　、８ｍｇ（０、７７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ５ｍｌに
溶かした溶液に２−（［６−メドキシー７−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）インキノリン−１−イルコ
メチルチオ）ベンズイミダゾール（Ｉ　ａ−７）２９３
　、６ｍｇ（０、７ｍ＋ｎｏｌ）を加え、室温下に１０
分間攪拌した。混合液にピバリン酸クロロメチルエステ
ル１２６．５ｍｇを加え、室温下に２時間攪拌し、−夜
装置した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加え、ＣＨ
＊Ｃ１ｔで抽出した。ＣＨ＊Ｃ１＊層を無水芒硝で乾燥
し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ＣＨ＊Ｃ１ｔ　−Ａｃ０Ｅｔで溶出した。

粗生成物をシクロヘキサンで洗滌し、標題化合物（Ｉｂ
−１０）３４４．７ｍｇを得た。収率９２．３％。

融点：　１６０．５〜１６２．０℃ 元素分析（Ｃ＊　−Ｈ＊　５Ｎｓｏ−５Ｆａとして）計
算値（Ｘ）　：　Ｃ，５８，５３；　Ｈ，４，９１：Ｎ
、　７．８８　；　Ｓ、　６．０１　；　Ｆ、　１０．
６８実測値（％）　：　Ｃ，５８，３８；　Ｈ，４，８
６；Ｎ、　　７．７７　　；　　Ｓ、　　６．１８　　
；　　Ｆ、　　１０．９０塞ｍ（ＮＪ彰１ 実施例３０の場合と同様に、化合物（Ｉｂ−１０）３２
４．０ｍｇにＣＨＣｌ５　３０ｍｌ中で８０％ｍ−ＣＰ
ＢＡ　２６１　、９ｍｇを反応許せ、標題化合物（Ｉｄ
−１２）１３５．４ｍｇを得た。収率４０．６％。

融点：　１３９．０〜１４０．５℃（ｄ）元素分析（Ｃ
ｚｓＨｔＪｓＯａＳＦｓとして）計算値（Ｘ）　：　Ｃ
，５６，８２：　Ｈ，４，７７ｉＮ、７．６５　　；　
　Ｓ、５．８３　　；　　Ｆ、１０．３７実測値（に）
　：　Ｃ，５７，００ｉ　Ｈ，４，８４ｉＮ、　　７．
４８　　；　　Ｓ、　　６．０８　　ｉ　　Ｆ、　　１
０．２５参考例１ （ｅ−１）　　　　　　　　　　（ｆ−１）２６ｍ１乾
燥ＤＭＦ中、バニリン（ｅ−１）３．９６ｇ（２６、Ｏ
ｍｍｏｌ）に、６０％ＮａＨ１，０４ｇ（２６、Ｏｍｍ
ｏｌ）をゆっくりと加え混合液を窒素気流中、３０分間
攪拌した。２，２゜２−トリフルオロエチルトリプルオ
ロメタンスルホナート（６，６４ｇ：２Ｂ、６ｍｍｏｌ
）を反応液に滴下し、室温で一昼夜攪拌した。反応液を
水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄
後、無水芒硝で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢
酸エチルで溶出し、目的物３−メトキシ−４−（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（ｆ’
−１）５．９８ｇ（収率：９８．２％）を得た。

ＩＲ，ｌ／ＣＨＣｌ”　！　１２７０．１４８０．１７
２０　（Ｃｍ−’）ａｘ 側１孤に１ （ｅ）　　　　　　　　　　　（ｆ’）（式中、Ｒ１お
よびＲ１はそれぞれ前記と同意義を有する。ＱおよびＱ
′はそれぞれヒドロキシ、またはメトキシを表わす、） 参考例１と同様にして、表６に示す反応条件で反応を行
い目的化合物（ｆ’）を得た。

（以下余白） 参考例４ （ｆ’−１） （ｇ−１） 化合物（ｆ−１）２．８１ｇ（１２，０ｍｍｏｌ）、工
゛タノール２０ｍ１、ニトロメタン１．４６ｇ（２４、
０ｍｍｏｌ）の混合物に８６％ＫＯＨ１、９６ｇ（３０
、０ｍｍｏｌ）、水３ｍｌ、メタノール４５ｍ１を水冷
下で滴下し、反応混合物を同温で３０分間攪拌した。反
応液を、１５％ＨＣｌ３０ｍ１に注いだ。

沈殿した結晶を濾過により集めた後、水で洗滌後乾燥し
、粗結晶２．９０ｇ得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチルで溶出し、目的
物１−（２−ニトロエチニル）−３−メトキシ−４−（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（ｇ−１
）２゜３１ｇ（収率：６９．４％）を得た。

ＩＲ，ｖＣＨＣｌ”　：　１２６０．１１６０．１３３
５　（ａｍ−’）ａｘ （ｒ）　　　　　　　　　　　　　（ｇ）（式中　Ｒ１
およびＲ１は、それぞれ前記と同意義を有する。） 参考例４と同様にして、表７に示す反応条件で反応を行
い目的化合物（ｇ）を得た。

（以下余白） 艶２１乳ヱ （ｇ−１） （ｈ−１） 窒素気流下にＬｉＡＩＢ、　１　、５８　ｇ　（４１、
６ｍｍｏｌ〉を、乾燥ＴＨＦ　１５ｍｌに加え、反応混
合液に化合物（ｇ−１）２．３１ｇ（８，３２ｍｍｏｌ
）と乾燥ｒＨＦ３０ｍｌを２０−２５℃で滴下した。２
時間攪拌後、反応液を酢酸エチル１．２ｍｌ、含水エー
テル１０ｍ１、水６ｍｌの順に水冷下で混合した。反応
液の温度を、室温に戻し１時間撹拌した。反応液を濾過
助剤を用いて濾過しＴＩ（Ｆで洗滌した。溶媒を減圧下
で濃縮して粗目的物１−（２−アミノエチル）−３−メ
トキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベ
ンゼン（ｈ−１）（１，９７ｇ；収率、９５．０％）を
得た。

ＮＭＲ８ＣＤ””　：　１．４２　（ｓ、２Ｈ）；　２
．５７−３．０５　（ｔｎ。

４Ｈ）；　３．８５　（ｓ、３Ｈ）；　４．３４　（ｑ
。

２Ｈ）；　６．６０−７．００　（３Ｈ）（ｇ）　　　
　　　　　　　　　　　（ｈ）（式中、Ｒ１およびＲ１
はそれぞれ前記と同意義を有する。） 参考例７と同様にして、表８に示す反応条件で反応を行
い目的化合物（ｈ）を得た。

（以下余白） 艶」」」Ｌ且 （ｈ−４） ３−アリルオキシ−４−メトキシフェネチルアミン（ｈ
−４）３．０５ｇの溶液とジクロロ酢酸メチルエステル
２．５２ｇを１００℃で４５分間攪拌した。反応混合液
を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに１寸しＣＨＣｌ、で溶出した。溶出液を濃
縮して、目的物Ｎ−（３−アリルオキシ−４−メトキシ
フェネチル）ジクロロアセトアミド（ｉ−１）２．１８
ｇ（収率：６Ｂ、８％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　８８−９０℃（酢酸エチルから再結晶）
元素分析Ｃ＋　ａＨ１ｔｃ１＊ｏｓとしてＣ，５２，８
５ｉ　Ｈ，５，３９ｉ　Ｎ、　４．４０　ｉＣｌ、　２
２゜２８ 実験値Ｃ，５２，６４ｉ　Ｈ，５，４２ｉ　Ｎ、　４．
３９　ｉＣｌ、　　２２．００ （式中、Ｒ１，Ｒ＊、Ｒ８およびＲ４はそれぞれ前記と
同意義を有する。） 参考例１０と同様にして、表９に示す反応条件で反応を
行い目的化合物（ｉ）を得た。

（以下余白） 参２ （ｉ−５） （ｊ−１） Ｎ−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニル］ジクロロアセトアミド１．１８ｇ
（３，２８ｍｍｏｌ）にキシレン８ｍｌとＰＯＣＩｓ　
４　、０２ｇ（２６、２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２
時間還流した。キシレンを減圧下で蒸留し、残渣にエー
テルを加え、１０％ＨＣＩで抽出した。塩酸層を３０％
ＮａＯＨで中和し、エーテルで抽出した。エーテル層を
、無水芒硝で乾燥し、減圧下で濃縮し、粘稠な液体を得
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ
，Ｃ１ｍ−酢酸エチルで溶出し、目的物１−ジクロロメ
チル−６−メドキシー７−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−３、４−ジヒドロイソキノリン（ｊ−１）
５６０．１ｍｇ（収率：４９．９％）を結晶として得た
。

ＩＲ，νＣＨ”　：　１１５５．１２７０．１３２０　
（ａｍ−’）ａＸ 艶Ｊ」ししく二１１ （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ８およびＲ４はそれぞれ前記と
同意義を有する。） 参考例２３と同様にして、表１０に示す反応条件で反応
を行い、目的化合物（ｊ）を得た。

（以下余白） 実験例 ラット潅流胃における酸分泌抑制作用 体重３００ｇのＪＣＬ−３Ｄラツトを試験前に、２４時
間絶食許せた。ラットにウレタン麻酔し、気管および頚
静脈にカニユーレを挿入した。

腹部を正中線に沿って切開し、幽門部と食堂にカニユー
レを挿入して固定した。食道カニユーレを通して３７゛
Ｃの生理食塩水で胃内腔を潅流しく１ｍｌ／分）、幽門
カニユーレより潅流液を一定時間毎に集めた。潅流液を
０．０ＩＮ水酸化ナトリウムで滴定して酸分泌量を測定
した。ヒスタミン・二塩酸塩３　ｍｇ／　ｋｇ／時間を
連続的に頚静脈カニユーレより注入した。被験化合物を
９０分後に腹腔内投与し、さらに９０分間潅流液の酸分
泌量を前記と同様にして測定し、被験化合物により最大
酸分泌抑制量を求めた。

１検文令葡 ここで用いる化合物番号は、該当化合物が製造された実
施例番号に対応するものとする。

胛」【法 ヒスタミン・二基酸塩注入から９０分後の酸分泌量と被
験化合物投与後の最大抑制時の酸分泌量とから酸分泌抑
制率（％）を算出して示す。

■

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ
   、アセトキシメチルまたはトリフルオロメチル、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ水素、
   ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿５アル
   コキシ、アセトキシ、プロピニルオキシ、アリルオキシ
   または置換されていてもよいベンジルオキシ、またはＲ
   ＾２およびＲ＾３は一緒になつてメチレンジオキシを形
   成してもよく、 Ｒ＾６は水素、ヒドロキシメチル、Ｃ＿２−Ｃ＿４アル
   コキシカルボニル、Ｃ＿２−Ｃ＿５アシルオキシメチル
   またはフタリジル、 ｎは０または１をそれぞれ表わす。ただし、Ｒがメトキ
   シ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５がそ
   れぞれ水素である場合を除く。） で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
   。
2. （２）特許請求の範囲第１項に記載された化合物または
   その製薬上許容される酸付加塩を含有する抗潰瘍剤。