JPS6233158A - ベンズイミダゾ−ル誘導体および抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ１発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍活性を有する新規なベンズイミダゾー
ル誘導体、およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤に関す
るものである。

従来の技術 抗潰瘍剤としては、従来よりシメチジン（ｃｉ−ｍｅｔ
ｉｄｉｎｅ　）およびラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎ
ｅ　）などが知られている他、ベンズイミダゾール骨格
を有する抗潰瘍剤としてはオメブラゾール（ｏｍｅｐｒ
ａ−２ｏｌａ　）の他、米国特許第４．０４５．５６３
号明細書および特開昭５９−７８１７１号明細書に記載
の化合物が挙げられる。

発明が解決しようとする問題点 従来より、シメチジンの副作用として抗アンドロゲン作
用、肝臓の代謝酵素活性阻害作用、精神障害誘発作用な
どが報告きれている。ゆえに、これらの副作用の軽減し
た抗潰瘍剤の開発が望まれてきた。

口３発明の構成 問題点を解決するための手段 本発明者らは、抗潰瘍作用の向上と、好ましからぬ副作
用の軽減のために鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）
で示される新規なベンズイミダゾール誘導体またはその
酸付加塩がすぐれた抗潰瘍作用を有することを見出して
本発明を完成した。

口式中、ｍは０から３の整数を表わし；ｎはＯまたは１
を表わし； Ｒ’は水素、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシまたはトリフルオロ
メチルを表わし； −（ＣＨ−）ｑ−５−ＣＨｔ−Ｒ’を表わし；（但し、
Ｒ６は置換基を有してもよい）工二ルまたは−（ＣＨｔ
）ｑ　５−ＣＨＩ−Ｒ’　；　Ｒ’は水ｉ、Ｃ＋〜Ｃ６
アルキル、フェニル、ピリジル、グアニジノチアゾリル
、またはグアニジノベンズチアゾリル；ｐはＯまたは１
．ｑはＯから３の整数） Ｒ３は置換基を有してもよい窒素原子および／または酸
素原子を含む飽和複 わす。

（但し、Ｒ＠およびＲ′はそれぞれ水素、０１〜Ｃ６ア
ルキル、ヒドロキシ０１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロ
キシアラルキ ル）コ 上記定義において、０１〜Ｃ，アルコキシとしては、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、インブトキシ、５ｅｅ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ｎｅｏ−ペンチルオキシ、５ｅｅ−ペンチルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシなどが挙げられる。置換
基を有してもよいフェニルとは置換もしくは非置換のフ
ェニルを意味し、置換基としてはＣ３〜Ｃ，アルキル、
前記の０１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン（
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、グアニジノ、グアニ
ジノチアゾリノ呟およびグアニジノヘンズチアゾリルな
とが挙げられる。

置換基を有してもよい窒素原子および／または酸素原子
を含む飽和複素環基において、飽和複素環基としては三
員もしくは六員の飽和複素環基が好ましく、例えは、ピ
ロリジニル、イミダゾリジニル、ビラゾリシニノ呟　　
ビペリジニノ呟　　ピペラジニルなどが挙げられ、置換
基としてはＣ３〜Ｃ６アルキル、前記のＣ、−Ｃ、アル
コキシなどを例示し得る。前記のそれぞれのＣＩ”　Ｃ
ＢアルキルおよびヒドロキンＣ，−Ｃ，アルキルにおけ
る０１〜Ｃ８アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ
−ブチル、ｔ、ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｎｅｏ−ペンチル、５ｅｅ−ペンチル、ｔｅｒ
ｔ、−ペンチルなどである。ヒドロキシアラルキルとは
ヒドロキンの置換したアラルキルを意味し、アラルキル
はＣ２〜Ｃ，アラルキルが好ましい。Ｃ，〜Ｃ，アラル
キルの例としてはヘンシル、フェネチル、フェニルプロ
ピルなどが挙げられ、ビトロキシはアラルキルのアリー
ル部分および／またはアルキル部分に置換するものであ
る。

Ｒ３の好ましい例をまとめると、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、およびＣ０〜Ｃ６アルキルピペ
ラジニル、ならびにジ（Ｃ，〜Ｃ６アルキル）アミンで
ある。

本発明目的化合物（Ｉ）は下記製法に従って製造し得る
。

（以下余白） 製法Ａ （式中、ｍ、ｎ、Ｒ’、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ前
記と同意義である。） 以下に第１工程と第２工程について説明する。

第」≦【桿 フェニレンジアミン類（ＩＩａ）とチオイソシアネート
類（ＩＩＩａ）を適当な溶媒中、約５°Ｃ〜溶媒のカロ
熱還流下の温度で約１〜１０時間反応させて、中間体（
ＩＶａ）を得る工程である。

溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール、ｎ−ブタノール、５ｅｅ−フタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール等のアルカノール類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族系溶媒、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素系溶媒の他、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。

第２工程 第１工程で得た中間体（ＬＶａ）を精製し、あるいは精
製することなく、酸化水銀、酢酸水銀、酸化鉛、酢酸鉛
等の他、ジシクロへキシルカルボジイミド・ルイス酸等
のチオアミド活性化試薬を加え、室温（例えば、約１０
〜３０°Ｃ１以下同様）から溶媒の加熱還流下の温度で
約１〜１０時間反応させて目的化合物（Ｉａ）を得る。

反応に用いる溶媒は第１工程で用い得る溶媒と同様でよ
い。

製法Ｂ （式中、ｍ、Ｒ’、Ｒ１、およびＲ６はそれぞれ前記と
同意義であり、Ｈａｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素
等）を表わす。） メルカプト体（Ｖ）を塩基の存在下に適当な溶媒中で化
合物（ｖｌ）と反応きせれば目的化合物（Ｉｂ）が得ら
れる。反応に用いられ得る塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化ナトリウム等の無機塩基、およびトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、
モルホリン、ピリジン、ピッリン等の有機塩基などが挙
げられる６ｍ媒としては、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール等のアルカノール類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン系溶媒、エーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを例
示し得る。

きらに得られた化合物（Ｉｂ）を適当な溶媒中、冷却下
の温度（例えば、約−５０〜１０℃、以下同様）で過酸
化物を加えた後、冷却下の温度または室温にて数時間反
応させれば目的化合物（Ｉｃ）が得られる。反応に用い
られ得る溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素系溶媒、エタノール、イソプロパツールなどのアルカ
ノール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエンなどの非プロトン性溶媒などが挙
げられ、用いる過酸化物の性質に応じて適宜選択すれば
よい。過酸化物としては、過酸化水素、ヒドロ過酸化工
チノ呟　ヒドロ過酸化ｔｅｒｔ　−ブチルなどのヒドロ
過酸化物、または過酢酸、過安息香酸、ハロゲン化過安
息香酸（例えば、３−塩化過安息香酸）などの過酸を用
いればよい．ヒドロ過酸化物を用いる場合は、塩酸、硫
酸などの鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸などのスルホン酸、ルイス酸などの酸触媒を加えれ
ば反応が促進きれる場合がある。

（以下余白） 製法Ｃ （式中、ｍ．ｑ．Ｒ’，Ｒ”、およびＲ′はそれぞれ前
記と同意義である。） 第１工程 フエニレンシアミン類（ＩＩａ）とカルボン酸類（ＶＩ
Ｅンを縮合きせて中間体（ＩＶｂ）を得る工程である。

縮合剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、アル
キルスルホニルクロリド（イ列えば、メタンスルホニル
クロリド、エタンスルホニルクロリド、プロパンスルホ
ニルクロリド、ブタンスルホニルクロリド等）、芳香族
スルホニルクロリド（イ列工ば、ベンゼンスルホニルク
ロリＦ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等）、トリフ
ェニルホスフィンテトラブロモメタン、トリフェニルホ
スフ　。

インテトラクロルメタンなどが挙げられる。必要に応し
て、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の塩基または塩酸、硫酸等の無機酸などを添
加してもよい。

反応に用いられ得る溶媒としては、ジエチルエーテル、
ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、工。

２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘンイン、
トルエン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニ
トリル、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキ〉ドなどおよびそれ
らの混合溶媒なとを例示し得る。

反応は冷却下の温度から室温付近の温度で行えば約１〜
１０時間で完了する。

第２工程 第１工程で得た中間体（ＩＶｂ）に溶媒の存在もしくは
不存在下、アミド活性化試薬、例えはシンクロへキシル
カルボジイミド、塩化チオニル、五塩化リン、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸等の脱水剤などを反応させて目的化合
物（１ｄ）を得る。

溶媒を用いる場合には第１工程で用い得るのと同様の溶
媒を用いればよく、反応は室温から溶媒の加熱還流下の
温度で行えば数時間から数十時間で完了する。

本発明目的化合物（Ｉ）の原料化合物はそれぞれ次に示
す方法により製造できる。

製法Ａで用いるインチオンアネート類（ＩＩＩａ）は次
のようにして製造し得る。

Ｒ’−ＮＨＩ−一→Ｒ’−ＮＣ３ （ＶＩＩＩ）　　　　　　　　　（ＩＩＩａ）（式中、
Ｒ４は前記と同意義である。）アミン体（ＶＩＩＩ）ま
たはその塩（塩酸塩など）に二硫化炭素と２−クロル−
１−メチルピリジニウム・ヨーダイトまたは四酢酸鉛な
どを反応させて、インチオシアネート類（ＩＩＩａ）を
得る。

本度応に用いられ得る溶媒としては、ジエチルエーテル
呟　ジエチルエーテノ呟　ジイソプロピルエーテル呟　
テトラヒトフラン、ジオキサン、１゜２−ジメトキシエ
タン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン等
の非プロトン性極性溶媒などが好ましい。また必要に応
じてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン等の塩基を加えれば反応が促進されることがある。

反応は室温から溶媒の加熱還流下の温度で行えば約５〜
２０時間で完了する。

またアミン体（ＶＩＩＩ）にチオホスゲンを反応許せて
もイソチオシアネート類（ＩＩＩａ）が得られる。

製法Ｂで用いる原料メルカプト体（ｖ）は次のようにし
て得られる。

（式中、ｍ、Ｒ’、およびＲ′は前記と同意義であり、
）ｌａｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素等）を表わす
。） 第１工程 ｆｆ−ハロゲンニトロヘンイン類（ＩＸ）ト化合物（Ｘ
）またはその塩（塩酸塩など）を溶媒の存在下あるいは
不存在下に反応させて化合物（ＸＩ）を得る。

溶媒を用いる場合は、ジエチルエーテル、ジエチルエー
テノ呟　ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、
ジイソブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどを用いればよく、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
無機塩基、またはトリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、モルホリン等の有機塩基を加え
ると反応が促進されることがある。

反応は加熱下の温度（約５０〜２００°Ｃ）、好ましく
は約１００〜１５０℃で行えば数時間から数十時間（約
５〜３０時間）で完了する。

第２工程 化合物（Ｘｌ）のニトロ基を還元してＯ−フエニレンン
アミン類（ＩＩａ）を得る工程である。本工程における
還元反応は芳香族のニトロ基をアミン基に還元する場合
の通常の条件で行えばよい。例えば、接触還元［水素と
ニッケル、プラチナ、またはパラジウム−炭素などの触
媒；ヒドラジンとニッケルなど］；酸−金属系還元［塩
酸または硫酸と鉄、スズ、または亜鉛；酢酸と鉄などコ
；アンモニウムポリスルフィド（ＮＨａ　Ｓ　ｘＨ）に
よる還元［硫化水素とアンモニラムコ；水素化金属によ
る還元［水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム、水素化アルミニウムビス（２−メトキンエト
キシ）ナトリウム：ＮａＡＩＨｚ　（ＯＣＨｚＣＨｔＯ
ＣＨｓ）、などコニ硫黄化合物による還元［硫化ナトリ
ウム、二硫化ナトリウムなどコを行い得る。

反応は、メタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルカノール類、エーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キンレン等の芳
香族系溶媒などから各還元剤の性質に応して適宜選択し
た溶媒を用い、室温から加熱下の温度で、必要に応じて
加圧するなどして行えば数時間（約１〜１０時間）で達
成される。

第３工程 α−フェニレンジアミン類（ＩＩａ）に、適当な溶媒中
、塩基の存在下に二硫化炭素を反応させて原料メルカプ
ト体（■）を得る工程である。

溶媒としては、メタノール、エタノール、インプロパツ
ール、ｎ−ブタノール、５ａｃ−フタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール等のアルカノール類などを用いればよく、
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、Ｎ−エチルピペリジン等の有機塩基などを用
いればよい。

反応は室温から溶媒の加熱還流下の温度で行えば数時間
から数十時間で完了する。

製法Ｃで用いる原料カルボン酸類（ＶＩＩ’）は次のよ
うにして製造し得る。

ＨａｌＣＨ２−Ｒ５−？　　１（ｏｃｏ−＜ｃ）Ｉ２＞
ｑｓ）！　　または（式中、ｑおよびＲ６はそれぞれ前
記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨ
ウ素等）を表わす。） 化合物（ＸＩＩ）またはその塩（塩酸塩など）と化合物
（ＸＩＩｌ、）または（ＸＩＩＩＩ）を適当な溶媒中、
塩基の存在下に反応させてカルボン酸類（ＶＩＩ）を得
る。

溶媒としては、メタノール、エタノール、インプロパツ
ール、ｔａｒｔ　−フタノール等のアルカノール類など
を用いるのが好ましい。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、戻酸カリウム等
の羨酸アルカリ金属などの無機塩基の他、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、モルホ
リン等の有機塩基などが挙げられる。

反応は冷却下の温度（約−２０〜０°Ｃ）から約５０°
Ｃで行えば、数時間から数十時間で完了する。

本発明目的化合物（Ｉ）は製薬上許容される酸付加塩に
変換可能であり、これら酸付加塩も有効成分であり、本
発明に包含される。このような塩を形成し得る酸として
は、ハロゲン化水素酸（塩化水素酸、臭化水素酸など）
、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸および酢酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸、リンコ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸などを例
示し得る。

本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または
非経口的に投与し得る。例えば、化合物（１）は錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、
また注射剤などとして非経口的に投与きれる。これらの
製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯
味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤なと
の添加剤を用いて周知の方法に従って製造される。賦形
剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロース、ソ
ルビットなど；結合剤としては、アラビアコム、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤としては、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ンリカゲルなどがそれ
ぞれ例示きれる。

化合物（Ｉ）を成人の消化性／Ｉｔ瘍疾患の治療に使用
する場合、１日約１〜１００　ｍｇ／ｋｇを１回または
数回に分けて経口的または非経口的に投与すればよい。

以下に実施例、参考例、および製剤例を示して本発明実
施の態様を明らかにする。

但し、実施例、参考例、および表中で使用する略号は次
の意味を有するものとする。

Ｍｃ：メチル；Ｅｔ：エチル；Ｐｈ：フェニルＨＭｅＯ
Ｈ＋メタノール：ＥｔＯＨ：エタノ−ル、ＣＨ，ＣＩ□
＝ジクロルメタン、ＣＨＣＩＩ：クロロホルム、ＴＨＦ
　、テトラヒドロフラン；Ａｃ０Ｅｔ　：酢酸エチル；
　Ｅ　ｔ　ｔ　Ｏニジエチルエーテル；ＣＨ，ＣＮニア
セトニトリル；ＨＣＩ：塩化水素酸：ＨＢｒ：臭化水素
；ＡｃＯＨ：酢酸；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＫＯ
Ｈ：水酸化カリウム；　Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　：　Ｒ酸水
素ナトリウム、ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホリックト
リアミド；Ｅｔ、Ｎ：　トリエチルアミン；　ＳＯＣｌ
＊：塩化チオニル；Ｃ５ｔ：二硫化炭素；ＨｇＯ：酸化
水銀、ＨｇＳ：硫化水銀；　（ｄ）　：分解点。

実施例１ ｌ−（３−モルホリノプロピル）−２−（４−（２−グ
アニジノチアゾール−４−イル）フェニル）アミノヘン
ズイミダゾール　Ｉａｌ−１の製造 （以下余白） ２−グアニジノ−４−（４−インチオシアナトフェニル
）チアゾールＩＩＩａｔ　−１０，８２６ｇ、モルホリ
ノプロピル−０−フェニレンジアミンＩＩ幻−Ｌ　Ｏ，
７０６ｇ、　　Ｅｔ　ＯＨ２０ｍｌからなる懸濁液を２
時間攪拌後、ＥｔＯＨを減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ　ｓ　：
　Ｍ　ｅ　ＯＨ（５：　１　　ｖ／　ｖ　）にて溶出す
る画分よりＮ−（４−（２−グアニジノチアゾール−４
−イル）フェニル）−Ｎ’−（２−（３−モルホリノプ
ロピルアミン）フェニル）チオ尿素１１ｉ’ａ＋−１を
得た。これを精製することなく、ＥｔＯＨ７０ｍｌおよ
びＨｇ０１．５ｇを加えて７時間加熱還流し、不溶のＨ
ｇＳを濾去して得られる溶液からＥｔＯＨを減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸
し、ＣＨＣ１，：ＭｅＯＨ（５：　１　　ｖ／ｖ）にて
溶出する画分より標記化合物Ｉａ１−１　０．５ｇ（収
率：３５．０％）を得た。

ｍ、１）、　：　２６５〜２６７℃（Ｅｔ　ＯＨより再
結晶）。

元素分析 計算値（％）　（Ｃｒ　４Ｈｌ　ＩＮ　−Ｓ○として）
Ｃ，６０，４８：Ｈ，５，９２：Ｎ、　２３．５１　；
Ｓ、　６．７３実郡１値（％）　：　Ｃ，６０，２２：
Ｈ，５，６７：Ｎ、　２３．１２；Ｓ、　６．５６゜（
以下余白） 実施例２〜６ （Ｃ１２）ｍ−Ｒ３ （式中、ｍおよびＲ１はそれぞれ前記と同意義である。

） （１）化合物（１ｖａ、　）の製造（但し、化合物（Ｉ
Ｖａ、　）は単離しない） ２−グアニジノ−（４−インシアナトフェニル）チアゾ
ールＭ（ＩＩＩａ、）、ｏ−フェニレンジアミン類（Ｉ
Ｉａ、）、およびＥｔＯＨからなる懸濁液を数時間攪拌
後、ＥｔＯＨを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにイ寸し、ＣＨＣｌｓ：ＭｅＯＨ（
５：　１　　ｖ／ｖ）にて溶出する画分より化合物（Ｉ
ｖａ　＋　）を得た。

（２〉　　化合物（Ｉａ、）の製造 化合物（ＩＶａ、）を精製することなく、ＥｔＯＨおよ
びＨｇ○を加え、数時間加熱還流し、不溶のＨｇＳを濾
去して得られる溶液からＥｔＯＨ′！！：減圧留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ＣＨＣｌ　ｓ　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ（５：　１ｖ／ｖ）に
て溶出する画分より目的化合物（Ｉａ＋）を得た。

表１に（１）化合物（Ｉｖａ、）の製造および（２）化
合物（Ｉａ、）の製造のための反応条件の詳細（反応物
の構造およびその仕込量、溶媒、反応温度、時間なと）
ならびに得られた目的化合物の構造（化合物（ＩＶａ、
）および（Ｉａ、）に対応する）、収率、および物理恒
数（融点、元素分析値など）を示す。

（以下余白） 実施例７ ｌ−（２−レメテルアミノエチル）−２−（（２−（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）−メチルチオ）二
ナルアミノ）ヘンズイミダゾールａ２　７ ２−グアニジノ−４−（Ｃ２−イソチオシアナトエチル
）チオメチル）チアゾールＩＩＩａ２−７１３５ｇおよ
’０’　２−　’、；メチルアミノエチルー〇−フ工二
レンしアミンＩＩａ１７　２．０５ｇのＥｔＯＨ３０ｍ
ｌ懸濁液を１時間攪拌後、３時間加熱還流した。

反応混合物にＨｇ○３２５ｇを加え４時間加熱還流し、
不溶物を濾取し、ＥｔＯＨを減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（こイ寸し、ＣＨＣＩ
ｔ：　Ａｃ０Ｅ七　（３：　１　　ｖ／ｖ）にて溶出す
る両分より標記化合物　Ｉａ２−７２．３ｇ（収率ニア
３２％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　１７９〜ｌ　８１°Ｃ（ｄ＞。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ＋　ａＨｔ　ａＮｍｓｒとして）：
Ｃ，５１，６５；Ｒ１６，２６；Ｎ、　２６．７７；Ｓ
、　１５．３２実測値（％）　：　Ｃ，５１，４４；Ｈ
，６，３４：Ｎ、２６．５３；Ｓ、１５．１６（以下余
白） 実施例８〜１ジ （Ｃ１２）ｍ−Ｒ３ （式中、ｍ、Ｒ’、およびＲ′はそれぞれ前記と同意義
である。） （式中、Ｒ１は水素、ｍおよびＲ１はそれぞれ前記と同
意義である。） 化合物（工ｖａｚ　）または（１■ａ３）の製造２−グ
アニノノー（４−イソチオシアナトエチルチオメチル）
チアソールｌ１１ａ２−７または２−グアニジノ−（４
−インチオシアナトエチルチオメチル）ベンゾチアゾー
ル（ＩＩＩａ、）、ｏ−フェニレンジアミン類（ＩＩａ
）、および適当な溶媒からなる懸Ａ液を数時間加熱還流
後、次のＡ法またはＢ法に従って反応を行えば、中間体
（ＩＶａｓ）または（Ｉｖａ＋）を経て目的化合物（丁
ａｔ）または（Ｉａ、）を得る。

Ａ法：反応混合物にＨｇＯを加え、数時間加熱還流し、
不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去する。次に、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸し、
ＣＨＣＩｓ：　Ａｃ０Ｅｔ　（３：　１　ｖ／ｖ）にて
溶出する画分より目的化合物（Ｉａ＝　）または（Ｉａ
、）を得る。

Ｂ法　溶媒を減圧留去し、得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤：　ＣＨＣｌｘ／Ａｃ
０Ｅｔ　＝５／１　ｖ／ｖ）に付して原料を分離した。

中間体（ＩＶａｚ＞または（ＩＶａｓ）にＥｔＯＨおよ
びＨｇＯを加え、約１〜２０時間加熱還流し、不溶物を
濾去し、ＥｔＯＨを減圧留去した。

残渣をＥｔＯＨ−Ｅｔ、Ｏにて結晶化して目的化合物（
Ｉａ、　）または（Ｉａ、）を得る。

表２に化合物（Ｉａ、）の製造のだめの反応条件の詳細
（反応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応温度、時
間なと）ならびに得られた目的化合物（Ｉａ＋）の構造
（但し、これは反応物＜ＩＩａ）および（ＩＩＩａ、　
−７）に対応する）および物理恒数（融点、元素分析値
など）を示す。

表３に表２と同様に化合物（Ｉａ、）の製造のだめの反
応条件の詳細ならびに得られた目的化合物（Ｉａ、）の
構造および物理恒数を示す。

（以下余白） 実施例２０〜２１ （Ｑ（２）２−Ｎｉｌ−ＣＨ２（１（（ＯＨ）−Ｒ’（
式中、ＺはＣ，Ｈ，ＣＨ，０ＣＯ−を表わし、Ｒ′は水
素またはＣ８〜Ｃ，アルキル（例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル）を表わす。）実施例８
〜工９と同様の反応を行い、ペンスイミダゾール体（Ｉ
ａ４ンを得た後、ＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理して、目的化
合物（Ｉａ、　）を得た。

表４に表２と同様に化合物（Ｉａａ　）の製造のための
反応条件の詳細ならびに得られた目的化合物（Ｉａ、）
の構造および物理恒数を示す。

（以下余白） 実施例２２ 肋シェ （Ｌ）１−（３−モルホリノプロピル）−２−ベンンル
チオヘンスイミダゾール帥ニュの製造１−（３−モルホ
リノプロピル）−２−メルカプトベンズイミダゾール辷
１１．６８ｇ　（６ｍｍｏｌ）を室温下にてＫＯＨ３３
９ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の２０ｍＩＥｔＯＨ溶液に加え、
１０分間攪拌後、塩化ベンンル■ニュ　７６４ｍｇ（６
ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で４時間攪拌後、不溶物
を濾去し、濾液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、Ａｃ０Ｅｔにて溶出す
る画分より、油状の標記化合物Ｉｂ−１２，０ｇ（収率
：９１％）を得た。

本油状物をＥｔＯＨに溶かし、ＨＣＩ−ＥヒＯＨ溶液を
加え、沈澱してきた固体を濾取した。得られた固体をＥ
ｔＯＨから再結晶して標記化合物Ｉｂ−↓の塩酸塩を得
た。

ｍ、ｐ、：１５６〜１６０℃（塩酸塩として）。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ！　＋Ｈ２ｓＮ＋Ｏ５・２８Ｃ１と
して）：Ｃ，５７，５３：Ｈ，６，２１；Ｎ、　９．５
ｓ：ｓ、　７．３１実ＩＩＩ値（％）　：　Ｃ，５７，
２８：Ｈ，６，５０；Ｎ、　９．３６；Ｓ、　６．８９
゜＜２）１−（３−モルホリノプロピル）−２−ベンン
ルスルフイニルヘンスイミダゾールＩｃ−１の製造 （１）で得た化合物りと二」２９００　ｍｇ　（２，４
５ｍｍｏｌ　）を１５ｍ１のＣＨ，Ｃ１，に溶かし、−
２０℃に冷却攪拌ｒ、８０％３−クロル過安息香酸０．
５８ｇ（２、７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。−２０〜０
℃にＣ１時間攪拌後、反応混合物中に飽和ＮａＨＣＯｘ
水溶液５ｍｌを加え、減圧留去した。残渣にＥｔＯＨを
加え、濃縮し、残留物をＭ　ｅ　ＯＨに溶かした。不溶
物を濾去した後、得られた溶液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ＭｅＯＨにて溶出する両分より
油状の標記化合物Ｉｃ−ユを得た。

本油状物をＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　：　Ｅ　ｔ　ｓ○にて処
理して固体の標記化合物にニュ０．４３ｇ（収率：４６
％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　７１〜７５℃ 元素分析 計算値（％）（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ１０ｔＳ４．５Ｈ，Ｏと
して）：Ｃ，６１，４４；Ｈ，６，８７；Ｎ、　１０．
　ｚ４；ｓ、　７．８１実洪ｊ値（％）　：　Ｃ，６１
，７８：Ｈ，６，９０；Ｎ、　１０．３２：Ｓ、　７．
２０゜実施例２３〜４５ （Ｃ１２）ｍ−Ｒ３ 友 （Ｉｂ） （式中、ｍ、Ｒ’、およびＲ６はそれぞれ前記と同意義
である。） （１）化合物（１ｂ）の製造 ２−メルカプトへ〕・スギミダゾール類（＋／）をＫＯ
）ＩのＥｔＯＨ溶液に室温下に加え、さらに化合物（ｖ
ｌ）を加えた後、約１〜１０時間攪拌した。

不溶物を濾去し、濾液を減圧留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ａｃ０Ｅ
ｔにて溶出して目的化合物（Ｉｂ）を得た。油状物とし
て得られた場合は、必要に応して酸付加塩として結晶化
した。

（２）化合物（Ｉｃ）の製造 （１）で得られた化合物（１ｂ）をＣＨ＋Ｃｌ　ｔに溶
かし、−２０°Ｃに冷却攪拌下、８０％・ｍ−クロル過
安息香酸を徐々に加えた。

一２０〜０°Ｃにて数十分〜数時間攪拌後、飽和ＮａＨ
Ｃ○、水溶液を適量加え、減圧留去した。

残渣にＥｔＯＨを力Ｕえて濃縮し、残留物をＭｅＯＨに
溶かし不溶物を濾去した。得られた溶液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨにて溶出する
画分より目的化合物（Ｉｃ）を得た。目的物が油状物と
して得られた場合は、必要に応じて酸付加塩として結晶
化した。

実施例２３〜４５で得た目的化合物（Ｉｂ＞および（１
ｃ）の構造、収率、物理恒数（融点、元素分析値なと）
をそれぞれ表５Ｉと表５−１■に示す。但し、化合物（
Ｉｃ）の構造は実施例番号と対応する化合物（１ｂ）の
構造に各々、対応する。即ち、例えば化合物Ｉｃ−２３
は、その構造に化合物Ｉｂ−２３と同一のｍ、Ｒ’、お
よびＲ６を有する。

表６には（１）化合物（Ｉｂ＞の製造および（２）化合
物（Ｉｃ）の製造のだめの反応条件の詳細（反応物の仕
込量、溶媒、反応時間など）をそれぞれ記載する。

（以下余白） 実施例４６ （１）２−グアニジノ−４−［２−（２−（２−モルホ
リノエチル）アミノフェニルカルバモイル）コニチルチ
オメチルチアゾールＩＶｂ−１の製造 ３−（２−グアニジノチアゾール−４−イルメチルチオ
）プロピオン酸ＶＩＩ−１３、９ｇ　（１５ｍｍｏｌ）
をＨＭＰＡ５０ｍｌとＣＨｓ　ＣＮ　３０　ｍｌに溶か
し、−２〜２℃にて攪拌下、５ＯＣ１，１，６Ｂ　（１
３、４ｍｍｏｌ）添加し、同温にて５分間攪拌した。Ｎ
−モルホリノエテル−〇−フェニレンシアミンＩＩａｔ
　　　３　３ｇ（１３，６ｍｍｏｌ）のＣＨ，ＧＪ浴溶
液滴下し、２〜１２℃にて６時間攪拌して得られる反応
混合物に飽和ＮａＨＣ○、水溶ｒｌｌ、３０ｍ１を加え
、Ａｃ０Ｅｔにて抽出した。ＡｃｏＥｔ層を水洗し、無
水芒硝にて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、Ａｃ０Ｅｔ　：Ｍｅ
ＯＨ（２：　１　ｖ／ｖ）にて溶出する画分より、標記
化合物ＩＶｂ−１を油状物として得た。

本油状物をＥｔＯＨ：ＥｚＯにて処理して固体の標記化
合物１ｖｂ−ｔｏ、８ｇ（収率：１１．５％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　６０−６５℃（ｄ）。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ＊　。Ｈｔ　５Ｎｔｓ＊ｏｔ　・に
Ｃ）ＩＳＯＨ−Ｘ　ＨＩＯ）Ｃ，５０，ｇ６ｉｎ、　ａ
、　５６：Ｎ、　２０．２５；Ｓ、　１３．２４ 実測値（％）　：　Ｃ，５０，８７：Ｈ，６，５９：Ｎ
、２０．００；Ｓ、　１３．００゜ （２）１−（２−モルホリノエチル）−２−＋２−（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ）エテ
ルベンズイミダゾール１ｄ−１の製造 （１）で得た化合物ＩＶｂ　−１０、５９ｇ　（１，２
７ｍｍ。

１）をＡｃ０Ｈ６１Ｔ１１に溶かし、１００℃にて６時
間加熱攪拌後、反応混合物に３０％ＮａＯＨ水溶液を加
えてアルカリ性とし、Ａｃ０Ｅｔで抽出した。抽出液を
水洗し、無水芒硝にて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合
物Ｉｄ−ユを油状物として得た。

本油状物をＥｔＯＨに溶かし、マレイン酸エタノール溶
液をカロえ、沈澱してきた固体を濾取し、Ｍ　ｅ　ＯＨ
から再結晶して標記化合物Ｉｄ−１のマレイン酸塩を得
た。

ｍｌ、：１４９〜１５１℃（マレイン酸塩として）。

元素分析 計算値（％）　（ＣｚｏＨｔＪｙＯ５＋　・３Ｃ４Ｈ４
０ｔ　にＨｔ０として）： Ｃ，４７，８７：Ｈ，５，０２；Ｎ、　１２．２１　：
Ｓ、　７．９９実測値（％）　：　Ｃ，４７，９７；Ｈ
，５，０９；Ｎ、　１２．　ｏｓｅｓ、　７．５７゜（
以下余白） 実施例４７〜４８ （式中、ｍおよびｑはそれぞれ前記と同意義である。） 〈１〉化合物（工ｖｂ）の製造 （２−グアニジノチアゾール−４−イルメチルｆ　ｒ）
脂肪酸類（ＶＩＩ）をＨＭＰＡとＣＨ，ＣＮに溶かし、
−２〜２℃にて攪拌下、５ＯＣ１１を添加し、同温にて
５分間攪拌した。

０−フェニレンジアミンＭ（ＩＩａ、）のＣＨ，ＣＮ溶
液を滴下し、２〜１２°Ｃにて約５〜６時間攪拌して得
られる反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ＝水溶液を加え、Ａ
ｃ０Ｅｔにて抽出した。ＡｃｏＥｔ層を水洗し、無水芒
硝にて乾燥後、溶媒を留去した。残渣を適当に精製し、
また結晶化するなどして化合物Ω凹０を得た。

（２）化合物（Ｉｄ）の製造 （１）で得た化合物（ＩＶｂ）をＡｃＯＨ５ｍ１に溶か
し、９５〜１００℃にて約３〜４時間加熱攪拌後、反応
混合物に３０％ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性とし
、Ａｃ０Ｅｔで抽出した。抽出液を水洗し、無水芒硝に
て乾燥後、溶媒を留去し、目的化合物（Ｉｄ）を得た。

目的化合物が油状の場合には、酸付加塩とした。

表７に実施例４７．４８で得た中間体（ＩＶｂ）および
目的化合物（Ｉｄ）の構造、収量（収率）、物理恒数（
融点、元素分析値など）を示す。

表８には（１）化合物（ＩＶｂ）の製造および（２）化
合物（Ｉｄ）の製造のための反応条件の詳細（反応物の
仕込量、溶媒、反応時間など）をそれぞれ記載する。

（以下余白） 実施例４９ ＨＣｌ（ａ） （１）Ｎ−（ベンノルオシキカルポニルグリシル）オク
トバミン（ｃ）の製造 ヘンンルオキン力ルポニルグリシン（ｂ）１０．４　ｇ
（４９、７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５００ｍｌに溶かし、５
°Ｃで攪拌下にＥｔ、Ｎ　　５ｇ（４９，７ｍｍｏｌ）
を加えた。混液を同温下に２０分、次いでクロル炭酸メ
チル４．５ｇ（４８ｍｍｏｌ）を加えて２０分攪拌した
後、オクトパミン（ａ）：［ｃＬ−（アミノメチル）−
４−ヒドロキシベンゼンメタノール］６．９ｇ（４５ｍ
ｍｏｌ）を徐々に加えた。室温に戻して４時間攪拌後、
反応混合物を減圧留去し、残渣に水を加え、Ａｃ０Ｅｔ
にて抽出した。抽出物を水洗し、無水芒硝にて乾燥後、
減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにイ寸し、Ａｃ０Ｅｔにて溶出する油状物をＡｃ
０Ｅｔにて結晶化して標記化合物（ｃ）９ｇ（収率：５
８％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　８４〜８６℃。

元素分析 計算値（％）（Ｃ，、Ｈ，。ＮｉＯ２として）：Ｃ，６
２，７８；Ｈ，５，８５；Ｎ、　８．１３実測値（％）
　：　Ｃ，６２，２７；Ｈ，５，９２ｉＮ、　８．０３
゜（２）Ｎ−グリシルオクトバミン（ｄ）の製造１０％
パラジウム−炭素０．５ｇのＭｅＯＨ５０ｍｌ溶液中に
、冷却下に（１）で得た化合物（ｃ）６．６ｇのＭｅＯ
Ｈ１００ｍｌ溶液を加えた。本混合物を接触還元に付し
た後、不溶物を濾去し、濾液を減圧留去した。残渣にエ
ーテルをカロえ、結晶化して標記化合物（ｄ）ａ、ｓｇ
（収率：８７％）を得た。

ｍ、ｐ、：１３０〜１３４℃。

元素分析 計算値（％）（Ｃ１゜Ｈ＋ａＮｔＯｓ・１八Ｈ，Ｏとし
て）：Ｃ，５６，１６；Ｈ，６，７９ＦＮ、１３．１０
実測値（％）　：　Ｃ，５６，４ｓ；ｏ、　ａ、　７２
；Ｎ、　１３．０４゜（３）Ｎ−（Ｎ’−（２−ニトロ
フェニル）グリシル）オクトパミン（ａ）の製造 １−クロル−２−二トロベンゼン４．７１ｇ（３０ｍｍ
ｏｌ）をＨＭＰＡ１５ｍｌに溶かし、これに（２）で得
た化合物（ｉｉ）６　、３　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）を加
えて、１００℃にて１６時間加熱攪拌した。反応混合物
に水を加え、Ａｃ０Ｅｔにて抽出し、水洗、無水芒硝に
て乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにイ寸し、Ａｃ０Ｅｔにて溶出する油
状物をエーテルにて結晶化し、標記化合物（ｅＨ，９５
ｇ（収率：３９％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　１５　Ｂ〜１６２℃（ｄ）。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ＋−ＨｌｔＮｓｏｓとして）：Ｃ，
５８，００；Ｈ，５，１７；Ｎ、１２．６８実／！］ｊ
値（％）　：　Ｃ，５７，６’２：Ｈ，５，１１Ｎ、　
１２．４５（４）Ｎ−（Ｎ’−（２−アミノフェニル）
グリシル）オクトバミン（ｆ）の製造 １０％パラジウム−炭素０．２５ｇのＭ　ｅ　ＯＨ２５
ｍ１溶液中に、冷却下に（３）で得た化合物（ｅ）２．
４３ｇ（７，３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ１００ｍｌ溶液を
加えた。本混合物を室温下、接触還元に付した後、不溶
物を濾去し、濾液を減圧留去して油状物として標記化合
物（ｆ）２　、１　ｇ（収率：９５％）を得た。

（５）２−グアニジノ−４−１２−（２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバモイルメ
チルアミノ オカルバモイルエチルチオメデル］チアゾール（ｈ）の
製造 ２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチル
チオ）エチルインチオシアネー）：　（ｇ）０．　５５
ｇ　（　２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２ｍｌ溶液中に、室温
攪拌下に（４）で得た化合物（ｆ）０．６３ｇ（２．０
９ｍｍｏｌ　）のＥｔＯＨ３ｍｌ溶液を加え、３時間加
熱還流した。反応混合物を減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸し、ＣＨＣＩ。

：ＭｅＯＨ（　４　：　１　ｖ／ｖ）にて溶出し、精製
油状物として標記化合物（ｈ）１．１ｇ（収率：　９５
．７％）を得た。

（６）１−（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルカルバモイルメチル）−２−（２−（２
−グアニジノチアゾール−４−イルメチルチオ）エチル
アミノ）ペンズイミダゾール　〈１）の製造 （５〉で得た化合物（ｈ）１　、１　ｇ　（１、９ｍｍ
ｏｌ）のＥｔＯＨ２０ｍｌ溶液にＨｇ○　１ｇ（４，６
ｍｍｏｌ）を加え、２時間過熱還流した。不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ＣＨＣ１ｓ　：　ＭｅＯＨ（２：
　１　　ｖ／ｖ）にて溶出した。得られた油状物をＡｃ
０Ｅｔにて結晶化し、標記化合物（ｉ）０．３６　ｇ（
収率：３５％）を得た。

元素分析 計算値（％）（Ｃｚ＋Ｈ２ａＮａＯｓＳｔ・０．７Ａｃ
ＯＥｔ；にＨ，Ｏとして）： Ｃ，５２，６５；Ｈ，５，７０；Ｎ、１８．３３：Ｓ、
　１０．４９ 実測値（％）　：　Ｃ，５２，７４；Ｈ，５，６８；Ｎ
、１８．４１；Ｓ、　１０．３０゜ 参考例１ ２−グアニジノ−４−（４−インチオシアナトフェニル
）チアゾールＩＩＩ’ａ１−１の製造２−グアニジノ−
４−（４−アミノフェニル）チアゾール・二塩酸塩ＶＩ
ＩＩ　　１　２　、１　ｇ、Ｅｔ３Ｎ３．４３ｇのＣＨ
，ＣＮ　　４０ｍ１懸濁液を２０分間攪拌後、ｃｓｌｏ
、ａ３ｇを加え、１８時間攪拌した。反応混合物に２−
クロル−１−メチルピリジニウムヨーダイト１．８ｇを
加え、６時間攪拌後、−夜放置した。ＣＨ，ＣＮを減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
イ寸し、Ａｃ０Ｅｔにて溶出する画分より標記化合物Ｉ
ＩＩａ１−１　０　、７　ｇ　（収率：３７．０％）を
得た。

ｍ、ｐ二２０５　”Ｃ（ｄ）（Ｅ　ｔ　ＯＨより再結晶
）元素分析 計算値（％）　（Ｃ１＋ＨｅＮ５Ｓ＊として）：Ｃ，４
７，９８；Ｈ，３，２９；Ｎ、２５．４３：Ｓ、　２３
．２９ 実測値（％）：　Ｃ，４７，８９；Ｈ，３，４９：Ｎ、
２５．５０；Ｓ、　２３．５２゜ 参考例２ ２−グアニジノ−４−（３−イソチオシアナトフェニル
）チアゾールＩＩＩａ１−６の製造２−グアニジノ−４
−（３−アミノフェニル）チアゾール・二塩酸塩ＶＩＩ
Ｉ−２１５，３ｇ、Ｅｔ＝Ｎ　２５　、２　ｇ（’）Ｃ
ＨｓＣＮ　　３００ｍｌ懸濁液を２０分間攪拌後、ｃｓ
ｌ　４．［３ｇを加え、２０時間攪拌した。反応混合物
に２−クロル−１−メチルピリジニウムヨーダイト１３
ｇを加え、４時間攪拌後、−夜放置した。ＣＨ３ＣＮを
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、Ａｃ０Ｅｔにて溶出する画分より標記化合物
ＶＩＩＩＩ１１−６　７　、９ｇ（収率：５７．４％）
を得た。

ｍ、ｐ、：１６９−１７１℃（ｄ）（ＥｔＯ）！より再
結晶）。

元素分析 計算値（％）　（Ｃ，、Ｈ，Ｎ、５にして）：Ｃ，４９
，９８；Ｈ，３，２９；Ｎ、　２５．４３：Ｓ、　２３
．２９ 実測値（％）　：　Ｃ，４７，８８；Ｈ，３，４１；Ｎ
、　２５．３１　；Ｓ、　２３．１８゜ 側支忽ユ ２−グアニジノ−５−（（２−インチオシアナトエチル
）メチルチオ）ベンズチアゾールＬ■謙」−の製造 （以下余白） ２−１’７ニジノー５−（（２−アミンエチル）メチル
チオ）ヘンズチアゾール・二塩酸塩［特開昭５９　７８
１７１］３．５４ｇ、Ｅｔ＋Ｎ３．３ｇ；、ＥｔＯＨ４
０ｍ１からなる溶液を３０分間攪拌し、Ｃ３，０，８４
ｇを加えた。３０分間攪拌後、更にクロル炭酸メチル０
．９９ｇを水冷下に加え、徐々に室温まで昇温し、１時
間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧留去して得られた残渣をＡ
ｃ０Ｅｔにて抽出し、水洗した。ＡｃｏＥｔ層を乾燥し
、Ａｃ０Ｅｔを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにイ寸し、Ａｃ０Ｅｔにて溶出する画分よ
り標記化合物ＩＩＩａ上２．５ｇ（収率ニア７．３％）
を得た。

元素分析 計算値（％）　：　（Ｃ３ｒＨ１ｓＮｔＳｈとして）Ｃ
，４４，５７：Ｈ，４，０５：Ｎ、２１．６５：Ｓ、　
２９．７４ 実測値（％）　：　Ｃ，４４，４８；Ｈ，４，２０；Ｎ
、２１．３９；Ｓ、　２９．５６゜ 側λ五±二ｊ （式中、ｍおよびＲ１は前記と同意義である。）１−ク
ロル−２−二トロベンゼン（ＩＸ＋　）ｔ（、Ｊ：　ヒ
化合物（Ｘ）の混合物を１３５℃で約５〜３０時間攪拌
後、Ｋ、ＣＯ，水溶液を加え、これをＣＩ（Ｃ１、にて
抽出した。ＣＨＣｌ、層を水洗し、無水芒硝にて乾燥後
、減圧留去して化合物（ＸＩ）を得た。

上で得た化合物（Ｘｌ）を１０％パラジウム−炭素のＭ
　ｅ　ＯＨ溶液と共に接触還元した後、沈殿物を濾去後
、Ｍ　ｅ　ＯＨを減圧留去し、化合物（ＩＩａ、）を得
た。

さらに、フェニレンジアミン類（ＩＩａ　、　）　’Ｅ
：　ＥｔＯＨに溶解し、これにＫＯＨの水溶液およびＣ
’Ｓ　ｔを順次、室温下に加え、約３〜７時間加熱還流
後、反応混合物を減圧留去した。残渣に水を加え、Ａｃ
ＯＨにて弱酸性とし、炭酸水素ナトリウムにて中和後、
ＣＨＣｌ５で抽出した。ＣＨＣ１，層を水洗、乾燥後、
減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、適当な溶媒にて溶出する画分より目的の原
料メルカプト体（■）を得た。これを必要に応じて結晶
化した。

表９に（１）化合物＜ＸＩ＞の製造、（２）化合物（Ｉ
Ｉａ＋）の製造、（３）化合物（ｖ）の製造のための反
応条件の詳細ならびに得られたメルカプト体（Ｖ）の構
造および物理恒数を示す。

（以下余白） 参考例１０ ３−（２−グアニジノチアゾール−４−イルメチルチオ
）プロピオン酸　ＶＩＩ−１の製造ＫＯＨ２１，５ｇ（
０，３８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ４００ｍｌ溶液に、０℃に
冷却攪拌下メルカプトプロピオン酸Ｘｌｌ１１−１　１
４ｇ（０，１３ｍｏｌ）を加えた。同温下に１５分間攪
拌後、２−グアニジノ−４−クロルメチルチアゾール塩
９塩Ｘｌｌ−１２２，７ｇ（０，１ｍｏｌ）を加え、室
温にて１５時間攪拌した。沈澱物を濾去し、濾液に濃塩
酸１６ｍ１を加え、酸性とし、析出した沈澱を濾取した
。水およびＥｔＯＨにて洗浄後、乾燥し、漂記化合物Ｖ
ＩＩ−１２５、７ｇ　（収率：９９％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　１３０〜１４０℃（ｄ）。

艶３」【Ｌ工 ４−（２−グアニジノチアゾール−４−イルメチルチオ
）酪酸ＶＩＩ−２の製造 ＫＯＨ１５，７ｇ（０，２８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ３００
ｍｌ溶液に、０℃に冷却攪拌下に７−チオブテロラクト
ンＸＩ工Ｉ２−１　９．５ｇ（０，０９ｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ５０ｍｌ溶液を滴下した。同温下に１５　’？Ｕ９
１ｎＶ＜、２−グアニンノー４−クロルメチルチアゾー
ル塩酸塩Ｘｌｌ−１１８，９ｇ　（０，０８３ｍｏｌ）
のＥｔＯＨ２５０ｍｌ溶液を０〜２°Ｃにて滴下し、同
温下に１時間、さらに室温下にて１５時間攪拌した。沈
澱物を濾取し、濾液に濃塩酸９．３ｍｌを加え、酸性と
し、析出した沈澱を濾取した。

水およびＥｔＯＨにて洗浄後、乾燥し、標記化合物ｖｕ
−ｚ　　１４ｇ（収率：６２％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　２１８℃（ｄ）。

毀亙」 １−（３−モルホリノプロピル） −２−（４−（２−グアニンノー アゾール−４−イル）フェニル） アミノヘンスイミダゾールＩａｔ−１２５■乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　１００■微品質セルロース　
　　　　　　　　　　１５ｍｇゼラチン　　　　　　　
　　　　　　　　５ＩＩＩｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　５■計１５０１Ｔ＠ 以上、錠剤−錠に製錠する。

ハ１発明の効果 以下に実験例を挙げて本発明目的化合物（１）の抗潰瘍
作用しを示す。

実験例１ 食用カエルの剥離胃粘膜における酸分泌抑制作用 試験方法 絶食した食用カエルの摘出前の筋層から粘膜を剥離し、
内径１４ｍｍのガラス管に粘膜側を内側に、漿膜側を外
側にして装着した。粘膜側のガラス管内に６ｍｌの塩類
溶液Ａを入れ、１００％酸素を通気した。ガラス管は９
５％酸素−５％二酸化羨素を通気している塩類溶液Ｂに
浸し、ヒスタミン（１０−’Ｍ）を漿膜側の塩類溶液Ｂ
に加えたときの塩類溶液Ａ中の酸分泌量およびヒスタミ
ン（１０−’Ｍ）と被験化合物（１０−’Ｍ）を加えた
ときの塩類溶液Ａ中の酸分泌量の測定を次のように行な
った。即ち、１５分毎に粘膜側の塩類溶液を取り出し、
０．０ＩＮ水酸化ナトリウムにて終末点ｐＨ＝５．０ま
で滴定した。

被験化合物 （１）１−（３−モルホリノプロピル）−２−（４−（
２−グアニジノチアゾール−４−イル）フェニル）アミ
ノベンズイミダゾール ａｌ−１ （２）１−（２−モルホリノエチル）−２−（２−（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ）エチ
ルアミノベンズイミダゾールａ２−９ （３）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−（２
−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ
）エチルアミノベンズイミダゾール　Ｉａｚ　−１１ （４）１−（２−ピロリジノエチル）−２１２−（２−
グアニジノチアゾール−４フイル）メチルチオ）エチル
アミノベンズイミダゾールＩａｚ　−１３ （５）１−（２−モルホリノエチル）−２−（２−（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ）エチ
ル−５−メトキシベンズイミダゾール　田り二エユ （６）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−（２
−フェニルメチルチオベンズイミダゾール　　Ｉｂ−２
７ （７）１−（３−モルホリノプロピル）−２−（２−（
２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ）エ
チルベンズイミダゾールＮ二１ （８）１−［（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル））エチルカルベモイル］−２−（２−（２−
グアニジノチアゾール−４−イル−メチルチオ）エチル
アミノベンズイミダゾール　（ｉ） 対照薬としてはシメチジンを用いた。

表丞基 ヒスタミンによる酸分泌を ほぼ完全に抑制する場合・・・・・・・　＋＋＋＋＋度
に抑制する場合・・・・・・・・・　＋＋わずかに抑制
する場合・・・・・・・・・・　＋■ 夾験（ＮＪ　２ ラットｆ流胃における酸分泌抑制作用 試験方法 体重的３００ｇのＪＣＬ−３Ｄ雄性ラツトを２４時間絶
食許せた後、ウレタン麻酔し、気管および頚静脈にカニ
ユーレを挿入した。腹部を正中線に沿って切開し、幽門
部と食道にカニユーレを挿入して固定した。食道カニユ
ーレを通して３７℃の生理食塩水で胃内腔を潅流しく１
ｍｌ／分）、幽門カニユーレより潅流液を集め、一定時
間毎に０．０１Ｎ水酸化ナトリウムで滴定して酸分泌量
を測定した。ヒスタミン・二塩酸塩３　ｍｇ／　ｋｇ／
時間を連続的に頚静脈カニユーレより注入し、９０分後
に被験化合物を腹腔的投与しく対照薬のシメチジンは静
脈内投与した）、さらに９０分間潅流液の酸分泌量を前
記と同様にして測定し、被験化合物により最大に抑制き
れた場合の酸分泌量を知った。

１象±皇勿 実施例中で用いた化合物番号で示し、これは実験例１で
用いたのと同じである。

対照薬としてはシメチジンを用いた。

匡価韮 ヒスタミン・二基酸塩注入から９０分後の酸分泌量と被
験化合物投与後の最大抑制時の酸分泌量とから酸分泌抑
制率（％）を算出して示す。

■ 以上の結果より、本発明目的化合物（１）は抗潰瘍剤と
して、潰瘍の治療、予防、投与中止後の再発防止に用い
得ると言える。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは０から３の整数を表わし； ｎは０または１を表わし； Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルコキシまたはトリフ
   ルオロメチルを表わし； Ｒ＾２は−ＮＨ−Ｒ＾４、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、または −（ＣＨ＿２）ｑ−Ｓ−ＣＨ＿２−Ｒ＾５を表わし；（
   但し、Ｒ＾４は置換基を有してもよいフ ェニルまたは−（ＣＨ＿２）ｑ−Ｓ−ＣＨ＿２−Ｒ＾５
   ；Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、フェニル、
   ピリジル、グアニジノチアゾリル、または グアニジノベンズチアゾリル；ｐは０ま たは１；ｑは０から３の整数） Ｒ＾３は置換基を有してもよい窒素原子お よび／または酸素原子を含む飽和複 素環基、あるいは▲数式、化学式、表等があります▼を
   表 わす。 （但し、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ水素、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿５アルキル、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル、
   またはヒドロキシアラルキ ル）］ で示される化合物またはその酸付加塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは０から３の整数を表わし； ｎは０または１を表わし； Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルコキシまたはトリフ
   ルオロメチルを表わし； Ｒ＾２は−ＮＨ−Ｒ＾４、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、または −（ＣＨ＿２）ｑ−Ｓ−ＣＨ＿２−Ｒ＾５を表わし；（
   但し、Ｒ＾４は置換基を有してもよいフ ェニルまたは−（ＣＨ＿２）ｑ−Ｓ−ＣＨ＿２−Ｒ＾５
   ；Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、フェニル、
   ピリジル、グアニジノチアゾリル、または グアニジノベンズチアゾリル；ｐは０ま たは１；ｑは０から３の整数） Ｒ＾３は置換基を有してもよい窒素原子お よび／または酸素原子を含む飽和複 素環基、あるいは▲数式、化学式、表等があります▼を
   表 わす。 （但し、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ水素、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿５アルキル、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル、またはヒドロキシ
   アラルキル）］ で示される化合物またはその酸付加塩を有効成分として
   含有することを特徴とする抗潰瘍剤。