JPS62255485A - ベンズイミダゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は実験的潰瘍、特にラットを用いた水浸拘束スト
レス潰瘍実験において顕著な抗潰瘍作用を示し、ヒトを
含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有用なベ
ンズイミダシリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容
される酸付加塩に関するものである。

〔従来の技術〕

従来より、胃、十二指腸潰瘍治療剤として、（１）　　
胃酸あるいは胃内消化液を中和、失活させる制酸剤、抗
ペプシン剤 （２）　　胃酸等の分泌に関与する化学伝達物質である
アセチルコリンやヒスタミンに拮抗して、胃酸等の分泌
を抑制する抗コリン剤、ヒスタミンＨ，−受容体拮抗剤 （３）損傷した胃粘膜を保護、修復する胃粘液分泌促進
剤、局所循環改善剤、組織修復剤 などの薬剤が数多く開発され使用されている。

また、最近胃酸分泌抑制作用と細胞保護作用をもつプロ
スタグランジン誘導体の潰瘍治療剤への応用も検討され
ている。

しかしながら、近年増加の傾向にあるストレスによる胃
、十二指腸潰瘍に有効な潰瘍治療剤ははとんど開発され
ていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在、胃、十二指腸潰瘍治療剤として用いられているも
のは、主しとて制酸剤、抗ペプシン剤、抗コリン剤、ヒ
スタミンＨ２−受容体拮抗剤などである。これらはいず
れも分泌液の中和、失活あるいは分泌抑制によって潰瘍
治療を行うものである。

一方、臨床知見によれば、胃、十二指腸潰瘍患者は必ず
しも過酸状態を呈しているとは言えず、むしろ低酸状態
を示している例もかなり報告されている。

近年増加の傾向にあるストレスによる胃、十二指腸潰瘍
にはごのような症例が多いと言われているが、従来の潰
瘍治療剤の中にはこのようなストレスによる胃、十二指
腸潰瘍に有効なものはほとんどない。従って、実際の治
療では、通常の潰瘍治療剤と抗不安剤あるいは精神安定
剤等を併用する方法がもっばらとられている。

しかしながら、これらの薬剤は中枢抑制作用が強く、催
眠、運動抑制等の副作用を発現することがしばしばであ
った。

本発明の目的はこのようなストレスによる胃、十二指腸
潰瘍に有効な、新規なベンズイミダシリン誘導体を提供
することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、ストレスによる胃、十二指腸潰瘍の治療
に有効な化合物を見出すべく研究を重ねた結果、ある種
のベンズイミダシリン誘導体によってその目的が達成で
きることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は実験的潰瘍、特にラットを用いた水
浸拘束ストレス潰瘍実験において顕著な抗潰瘍作用を示
し、ヒトを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤とし
て有用な、一般式（式中のＲ１およびＲ２は同じでも異
なっていてもよく、それぞれ炭素数３〜５の直鎮状また
は枝分かれ状のアルキル基であり、Ｙは炭素数２〜４の
直鎖状または枝分かれ状のアルキレン鎖であり、Ｚは酸
素原子またはイオウ原子である）で表されるベンズイミ
ダシリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される酸
付加塩を提供するものである。

この一般式（１）で表されるベンズイミダシリン誘導体
は新規な化合物であり、一般式（式中のＹ、Ｒ’および
Ｒ２は前記と同じ意味をもつ）で表される０−フ二二レ
ンジアミン誘導体と等モルないし過剰モルのホスゲン、
尿素、カルバミン酸エチル、クロル炭酸エチル、炭酸ジ
エチルまたは１．１゛−カルボニルジイミダゾールのよ
うなカルボニル化試薬、あるいはチオホスゲン、チオ尿
素、二硫化炭素、エチルキサントゲン酸カリウム、チオ
シアン酸アンモニウムまたは１，１″−チオカルボニル
ジイミダゾールのようなチオカルボニル化試薬とを、ト
リエチルアミンのような塩基の存在下または非存在下に
反応させることにより製造することができる。

本！ｉｉ造方法で出発原料として用いられる一般式（ｆ
ｆ）の化合物は、一般式 （式中のＸはハロゲン原子またはニトロ基である）で表
されるニトロベンゼン誘導体と等モルないしやや過剰モ
ルの一般式 （式中のＹ、Ｒ’およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミン誘導体とを炭酸カリウム等の塩基の存
在下または非存在に反応させ、一般式（式中のＹＳＲ’
およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表されるニトロ
アニリン誘導体を製し、次いでこれをパラジウム炭素ま
たは酸化白金等の触媒の存在下水添するか、あるいは鉄
、亜鉛、スズまたは塩化第一スズ等の還元剤と塩酸等の
酸とにより還元することによって製造することができる
。

この製造方法において、出発原料として用いられる一般
式（ＩＩＩ）および（１’Ｖ）の化合物はいずれも公知
の化合物であり、市販品として入手することができるか
または、公知の方法により容易に製造することができる
。

このようにして製造される一般式（ＩＩ）の化合物は結
晶または油状物であり、そのものあるいは酸付加塩の再
結晶またはカラムクロマトグラフィー等により精製する
こともできるが、空気酸化を受けて着色し易い化合物で
あるため、本製造方法においては、特に精製を加えるこ
となく直ちに使用することが好ましい。

本発明を好適に実施するには、上記の方法によって製造
した一般式（ＩＩ）の化合物を不活性溶媒、例えばベン
ゼン、トルエン、ジオキサン等に溶解し、これに等モル
ないしやや過剰モルの１，１−力ルボニルジイミダゾー
ルまたは１．１′−チオカルボニルジイミダゾールを加
え、０〜１００℃で３〜２０時間反応させる。必要に応
じ反応液を減圧下に濃縮後ベンゼンまたは塩化メチレン
等の有機溶媒に溶かし、水洗機無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。

減圧下に溶媒を留去したのち、残留物を適当な方法によ
り精製するかまたは、塩酸塩のような酸付加塩としたの
ち、適当な溶媒より再結晶して目的物を得る。

また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＺがイオウ原子
である化合物は以下の方法によっても好適に製造するこ
とができる。すなわち、−４９式（ｎ）の化合物と１〜
３倍モルのエチルキサントゲン酸カリウムとを不活性溶
媒、例えば含水アルコール中、１〜２０時間加熱還流さ
せる。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に塩酸を加え、
必要に応じ炭酸水素ナトリウムで中和する。塩化メチレ
ンで抽出し、水洗機無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下に溶媒を留去し、残留物を適当な方法により
精製し目的物を得る。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダシリン誘
導体は常法により酸付加塩とすることができる。例えば
、エタノール中等モルないしやや過剰モルの１規定・塩
酸を加えたのち、減圧下に溶媒を留去し、残留結晶を適
当な溶媒より再結晶することにより塩酸塩とすることが
できる。酸付加塩としては塩酸塩のほか、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸酸、酢酸塩、シニウ酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ル
エンスルホン酸塩などをあげることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダシリン誘
導体またはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩は、
単味のままあるいは適当な医薬品添加物と混合した後、
通常の調剤に用いられる手法により種々の剤型、例えば
散剤、頚粒剤、細粒剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤
などのような経口用剤、注射剤などのような非経口用剤
にすることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダシリン誘
導体またはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩を治
療に用いる場合、その投与量は、患者の年齢、性別、体
重、症状の度合等によって適宜決定されるが、概ね経口
投与の場合、成人１日当たり１０ｍｇ〜５０００ＩＩＩ
ｇ、非経ロ投与の場合、成人１日当たりｌ　ｍｇ　−１
０００ｍｇの範囲内で投与される。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（１）で表されるベンズイミダシリン誘
導体またはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩は実
験潰瘍において顕著な抑制効果を示す。例えば、ウィス
ター系雄性ラット（８週齢）を用いた水浸拘束ストレス
潰瘍実験において体重ｌ　ｋｇ当たり１００ｍｇの経口
投与で約４０％〜９５％の抑制効果を示す。

このように本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイミ
ダシリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される酸
付加塩は強い抗潰瘍作用を有し、しかも副作用も少ない
ので、ヒトを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤と
して有用である。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。

なお、各参考例および実施例中の化合物の融点はすべて
未補正である。

参考例　１ ２−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）アニリ
ン ２１０ロニト口ベンゼン７．８５　ｇ、　２−ジイソプ
ロピルアミノエチルアミン７．２０ｇおよび無水炭酸カ
リウム７．５９ｇの混合物を１００℃で７１時間かき混
ぜた。冷浸、反応液に水を加えたのち塩化メチレンで抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後、残留物をベンゼン−ヘキサンより再
結晶し、融点１０７〜１０９　℃のＮ−（２−ジインプ
ロピルアミンエチル）−２−ニトロアニリン９．７０ｇ
を得た。

元素分析値　（ＣｚＨ２３ＮＪ□として）０％　　　８
％　　　Ｎ％ 計算値　　６３．３７、　　８．７４　　１５．８４実
測値　　６３．３１　　　８．．９０　　１５．６７Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：　　’　ｃ＋＋　　３３２５　　ｃｍ−
’シー０２１５５５　　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　１．０？（１２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　
２．８３（２Ｈ，ｔ。

、ｂ６．ＩＨｚ）、　３．０８（２）１．５ｅｐｔ、　
Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

３．２６（２）１．　ｑ、　Ｊ＝６．１Ｈ２）、　６．
６０（ＩＨ，ｄｄｄ。

Ｊ４．６．　７．１．　　ａｎｄ　　８．８Ｈｚ）、　
　６．８２（ＬＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１．６　ａｎｄ　８，８ｆｌｚ）、　７．
４１（ＬＨ，ｄｄｄ。

Ｊ＝１．６．７．１．　ａｎｄ　８．８Ｈｚ）、　８．
１７（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．６　ａｎｄ　８．８Ｈｚ）、　８．４７（ＬＨ
，ｂｒ−ｓ）Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
−２−二トロアニリン７．００ｇをエタノール２００　
ａｌｌ！に懸濁し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを
加え、室温で常圧下に水添した。触媒をろ去後、減圧下
に溶媒を留去し、融点６２〜６６℃の２−（２−ジイソ
プロピルアミノエチルアミン）アニリン６．０６　ｇヲ
ｌだ。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ν１１１１　３４００．３３１０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　１．０４（１２Ｈ，ｄ、　Ｊ・６．６Ｈｚ）、　
２．８０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　２．９５〜３．１５（４Ｈ，ｍ）
、　３．３１（３Ｍ、　ｂｒ−ｓ）、　６．６〜６．８
５（４ｔ（、ｍ）参考例　２ ２−（２−ジブチルアミノエチルアミノ）アニリン２−
クロロニトロベンゼン７．８５　ｇ、　２−、；ｌｆル
アミノエチルアミン９．００ｇおよび無水炭酸カリウム
７．５９ｇの混合物を１００℃で５１時間かき混ぜた。

冷浸、反応液に水を加えたのち塩化メチレンで抽出し、
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／クロ
ロホルム＝１／Ｉ）で精製し、油状のＮ−（２−ジブチ
ルアミノエチル）−２−ニトロアニリン１０．２０　ｇ
　をｉ等だ。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　２１１Ｍ　　３３５０　ｃｍ−
’ν）１０２　１５６５　Ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ） δ：　０．８９（６）１．　ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
　　１．２〜１．５５（８ｆｌ。

ｍ）、　２．４６（４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１ｆｌｚ）、
　２．７５（２８゜ｔ、　Ｊ＝６．０Ｆｌｚ）　、　３
．３０　（２）１．　ｑ、　Ｊ＝６．０１（ｚ）　。

６．６１（１Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝：８．２Ｈｚ）、　６．
８３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈ２）、　７．４２（Ｉ
Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝１．７　ａｎｄ８．２Ｈｚ）、　８．
１７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．７　ａｎｄ８、２Ｈｚ）
　、　８．４０　（ＬＨ，ｂｒ−ｓ）Ｎ−（２−ジブチ
ルアミノエチル）−２−ニトロアニリ７１０．１５　ｇ
をエタノール１５０ｒｎｌに溶かし、１０％パラジウム
炭素１５０ｍｇを加え、室温で常圧下に水添した。触媒
をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、油状の２−（２−ジ
ブチルアミノエチルアミノ）アニリン８．７０ｇを得た
。

ＩＲ（ｎｅａｌ’　　ｌ’ｘｏ　　３３００　ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　　０．９１（６）１．　　ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、　　１．１５〜１．６　（８Ｈ。

ｍ）、２．５４（４Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２
．８１（２Ｈ。

ｔ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　　３．１７（２Ｈ，ｔ、
　　Ｊ＝６．０）ｌｚ）。

３、４５　（３Ｈ，ｂｒ）、　　６．５５〜６．８５（
４Ｈ，ｍ）実施例　１ ２−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）アニリ
ン２．０８ｇを乾燥ベンゼン１００ｍｊに溶かし、１゜
１′−カルボニルジイミダゾール１．４４ｇを加え、室
温で１４時間かき混ぜたのち、５時間加熱還流させた。

冷浸、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、減圧下に溶媒を留去した。残留物ヲジエチルエ
ーテルーヘキサンより再結晶し、融点１１２〜１１４　
℃の１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）ベンズイ
ミダシリン−２−オン１．５２ｇを得た。

元素分析値　（Ｃ＋５ＬＪＪ　として）０％　　　　　
８％　　　　　Ｎ％ 計算値　　６８．９３　　　　ｇ、８７　　１６．０８
実測値　　６８．９０　　　９．１０　　１５．７９Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：　　νＮＭ　　３１７５　　ｃｍ−’ν
ｃｏ　　１７０５．　１６６５　　ｃｍ−’Ｎ！ＪＲ（
ＣＤＣ１３） δ：　　１．０１（１２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）
、　　２．７５（２Ｎ、　　ｔ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ＞、　　３．０５（２８，５ｅｐｔ、　
　Ｊ＝６．６）１ｚ）。

３、８５（２ｔ（、ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　６
．９５〜７．１５（４Ｈ。

ｍ＞　、　　９．９７　（ＬＨ，ｓ） 実施例　２ ２−　（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）アニ
リン３．０６ｇ、エチルキサントゲン酸カリウム４．１
７　ｇ、　！タノール２００　ｒｎｌおよび水３０ｍＡ
の混合物を５．５時間加熱還流させた。反応液を減圧下
に濃縮後、残留物に１０％塩酸を加えジエチルエーテル
で洗い、水層を活性炭素で処理後、炭酸水素ナトリウム
で中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製後、ヘキサンよ
り再結晶し、融点１０２〜１０５　℃の１−（２−ジイ
ソプロピルアミノエチル）ベンズイミダシリン−２−チ
オン１．１６ｇを得た。

元素分析値　（Ｃ＋５Ｈ２ａＪ３　として）０％　　　
８％　　　Ｎ％ 計算値　　６４．９４　　　８．３６　　１５．１５実
測値　　６４．９０　　　８．５６　　１５．０２ＨＭ
Ｒ（ＣＤＣ１，） δ：　１．０４（１２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ＞、　
２．８５（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．１ｔｌＺ）、　３．０７（２１（、５ｅｐｔ、
　Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

４、２３　（２）１．　ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、　
７．１〜７．３　（４Ｈ。

ｍ）、　１１．０７（ＬＨ，ｓ） 実施例　３ リン−２−オン　　　゛ ２−（２−ジブチルアミノエチルアミノ）アニリン４．
３０ｇを乾燥ジオキサン２００ｄに溶かし、１．！’−
カルボニルジイミダゾール３．ＯＯｇを加え、室温で１
４時間かき混ぜたのち、５時間加熱還流させた。

反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を加えベンセンチ
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシラムチ乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、残留物を７す力ゲルカラムクロマ
トグラフィ−（溶出溶媒；クロロホルム／エタノール−
１０／　ｌ　）で精製し、油状の１−（２−ジブチルア
ミノエチル）ベンズイミダシリン−２−オン３．３２ｇ
を得た。

元素分析値　（ＣＩ７８２７Ｎ３０　トシ’Ｔ：　）０
％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　７０．５５　　　９．４０　　１４．５２実
測値　　７０．５（１９，６５１４，４７ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：　　ｖｗＩ（３１５０ｃｍ−’Ｗｃｏ　　　１６
８５　　Ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　０．８８（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１
．１５〜１．５（８１１゜ｍ）、　　２．５０（４）！
、　　ｔ、　　Ｊ＝７．１）１ｚ）、　　２．７８（２
Ｈ。

ｔ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ＞、　　３．９６（２１（、ｔ
、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ）。

６．９５〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、　　９．８０（ＩＨ
，ｓ＞実施例　４ ２−り２−ジブチルアミノエチルアミノ）アニリン４．
４０ｇ、エチルキサントゲン酸カリウム５．４０ｇ、エ
タノール２００　ｄおよび水３０ｍｊ２の混合物を１４
時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物
に１０９６塩酸１００ｍＡを加え塩化メチレンで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、残留物にジエチルエーテルを加え結晶化させ、ろ
以後、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、融
点２１９〜２２２　℃の１−（２−ジブチルアミノエチ
ル）ベンズイミダシリン−２−チオン塩酸塩２．２７ｇ
を得た。

元素分析値　（Ｃ＋　Ｊ２ｓＣＩＮｓＳ・０．２）１２
０として）０％　　　　　８％　　　　　Ｎ％ 計算筐　　５９．０９　　　　ｇ、２ｇ　　　１２．１
６実測値　　５８．９６　　　８．３３　　１１．９９
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　、　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ’）δ：　　０
．８９（６）１．　　ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　
１．３１（４）１．　５ｅｘｔ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　１．５〜１．８５（４ｆｔ、　
　ｍ）、　　３．０５〜３．２５（４Ｈ，ｍ）、　　３
．３〜３．５（２Ｎ、　　ｍ）、　　４．７２（２Ｈ，
ｔ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　　７．１５〜７．３５（
３Ｈ，ｍ）。

７．６〜７．７５（ＩＬ　　ｍ）、　　１１．１７（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

１３、０１　（１Ｍ、　　ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
   よく、それぞれ炭素数３〜５の直鎖状または枝分かれ状
   のアルキル基であり、Ｙは炭素数２〜４の直鎖状または
   枝分かれ状のアルキレン鎖であり、Ｚは酸素原子または
   イオウ原子である）で表されるベンズイミダゾリン誘導
   体およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。