JPS61501988A - ３−および５−〔ビシクリックエ−テルまたはビシクリックアルキレンチオエ−テル〕アルキレンアミノチアトリアジン類およびそれらの薬剤使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−および５−〔ビシクリックエーテルまたはビックリックアルキレンチオエー テルコアルキレンアミノチアトリアジン類およびそれらの薬剤使用法本出願は１ ９８４年４月２７日に提出した出願第６０４，９８８号の一部継続出願である１ ９８４年１０月２３日に提出した出願第６６４．０６２号の一部継続出願である 。

発明の分野 本発明はチアトリアジン環の３−位置および（または）５−位置中のアミノ置換 基に特徴がある種類のチアトリアジン化合物並びに人および他の哺乳動物におけ る胃腸障害を含め生理学的障害の治療法に関する。

既報の開発 胃腸の過酸分泌、胃及び腸の潰瘍形成並びに胃炎は工業化社会の一般人成人集団 に認められる主な胃腸障害である。過剰の胃酸の産生並びにそのような酸に対す る胃および胃腸管のライニングの弱化を含む多くの因子がこれらの障害の原因と して関係する。

これらの障害の伝統的治療には過剰の胃酸を中和する制酸剤の投与及び全胃分泌 物の産生を一般的に低下させる抗分泌薬の投与が含まれる。

最近数年には消化性潰瘍のような胃ｌＩＭ障害の治療が胃酸の産生−を選択的に 遮断する抗分泌薬の使用を含むように変化した。これらの薬剤はヒスタミンの作 用を遮断することにより胃酸の産生能力のある身体の生理的経路を阻止すると思 われる。ヒスタミン産生はス１−レス、アレルギー反応などを含む多くの刺激？ こより体中に誘発され、胃の分泌を増加し１、血管を拡張し、平骨筋組繊を刺激 する作用をする。ヒスタミンは体中のヒスタミン受容体との相互作用ご、二よ２ ）機能ずろと思わねる。これらの受容体の２つの群、Ｈ＋−４容体およびトＮ、 　−受容体への細分がアンシボ、ほか（Ａｓｈａｎｄ　Ｓｃｌ＋口ｄ）、〔）′ リティノシｊ、・ジャーナル・オフ′・フ丁ルマコロジカル・ケモセラビ−（Ｒ ｒｉｔ、Ｊ、　ＰｈａｒＩｌｌａｅｏｌ、　Ｃｈｅ＋ｎｏｔｂｅｒ、）、１９６ Ｇ、２７．４２７〕およびブラック（Ｂｌａｃｋ　）はか〔ネーチャ（Ｎａｔｕ ｒｅ　）１９７２．２３６．３８５〕によりｇ５ｙ　２Ｅされた。

Ｈ，−一受容体はヒスタミンの気管支および胃腸平滑筋刺激作用に含まれる。こ の作用を遮断する薬剤は「抗し一スタミン薬１に分類される（例えばメビラミン ）。

外のヒスタミン受容体に作用する物質群を記載する。■４２−受容体におけるヒ スタミンの作用を遮断すると胃酸分泌および心拍数に対するヒスタミンの刺激作 用が選択的に遮断される。ブリマミドは人における胃の分泌を阻止する最初の臨 床に有効なＨ２−受容体拮抗薬であったが、しかしブリマミドの経口吸収性は不 十分である。その後の研究により、副作用が臨床使用を制限した経口活性のメチ アミド、および抗潰瘍薬として市販されたシメチジンが開発された。多くの種類 の複素環化合物がＨ２−受容体拮抗薬として報告され、例えば米国特許第４，１ ０４，３８１号、第４，２７９，８１９号、第４．３２３．５６６号、第４，３ ９０，７０１号、第４．３９５，５５３号並びに英国公表特許出願ＣＢ２．０６ ７’、　９８７ＡおよびＧａ２．０４７，２３８Ａ、並びにＥＰＯ公表第００８ １，９５５Ａ２に開示され、それらの開示は参照により加入される。

他の胃潰瘍の予防または治療の方法には胃酸の分泌を中和または阻止しない薬物 の使用が含まれる。これらの薬物は１種の抗潰瘍性化合物を構成し、それは正常 な身体分泌の低下よりもむしろ身体の正常防衛機構を増進し、「細胞保護（ｃｙ ｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｎ薬とし７　Ｍ２時される。その、−一）な、を剤 は胃腸系の粘膜うイＪ−一・りを１つまたはより多くの機構により強化する作用 を有ｊ−３それにより強い胃酸の作用から生ずる損傷を防くことが擾稟され７、 −。ブロスタカ゛ランジン類はこの分野の纂くの研究者により細胞保護の機構に 関係づけられた。ロバ−）　（Ｒｏｂｅｒｔ　）、アンドレ（Ａｎｄｒｓ　）、 ［プロスタグランジンと消化性疾患（ＰｒｏｓｔａＨｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄＤ ｉｇｅＳｔｌＬ’ｅ　Ｄｘｓｅａｓｅｓ　）　ｊアトパンセス・イン・プロスタ グランジン・アニノド・１司に／ボキサン・リサーチ（Ａｄｖａｌｌｃｅｓ　ｉ ｎＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄ　ＴｈｒｏＩＩｌｂｏｘａｎｅ　Ｒｅ５ ｅａｒｃｈ　）、　ｖｏｌ、８　（１／　イ　ヘニ／　゛ブレス、　Ｎ、Ｙ、１ ９８０）　、およびロバー川□　（Ｒｏｂｅｒｔ　）ほか、「ラッ１〜における プロスタグランジンによる細胞像ｍ　（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙ　Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ　）　ｊ　、！Ｙス［ロエンテロ ロジー（Ｇａ５ｔｒ’ｏｅｎｔｅｒｏｌｎｇｙ　）、７７．４３３〜４４３　（ １９７９）が参照され、参照により加入される。プロスタグランジン以外の細胞 保護活性を示す薬物には、水腫、拡張期高血圧症または低カリウム血症のような 好まし、くない副作用を示すことが報告されたカルベノキソロンナ１−」Ｊラム 、および米国特許第４，３２１，３７２号に記載されたチアゾール−２−イル− カルバモイルカルボン酸、エステルおよびイミドが含まれる。

チアトリアジン類は米国特許第３，８１７，９９３号、第４，００７，１７５号 、第３．９１５，６８８号、第４，０１３，４４７号、第４．３１６，０１５号 、第４．３４３，６４８号、第４，４２５．１５２号および第４．４２６．２１ ９号、ＥＰＯ出願ＥＰＯ，０７３，４４３ＡＩおよびＥＰｏ、０７１．０５１Ａ １　；ドイツ特許１）２３，０１３，２６８号；ＤＥ３．１４３，３８１号、Ｄ Ｂ３．１３４．１４５号、ドイツ公開第２，３３７，８６７号、ドイツ公開第２ ，９３３．８８９号；東独第１４２，３３８号、東独１１３，００６号に除草剤 、殺真菌剤および（または）殺菌剤としての使用が開示さ４Ｌ。

本発明の化合物には、人における薬剤活性例えば抗潰瘍活性および細胞保護活性 を含む胃腸活性を示すアミノチアトリアジン類が含まれる。

発明の概要 本発明はＮ−（ビシクリックエーテルまたはビシクリックアルキレンチオエーテ ル）アルキレンアミノ置換基によって３−および（または）５−位置において置 換された１、２，４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド化合物の治療有 効量を投与することを含む大または他の哺乳動物の治療処置法に関する。

本発明の他の観点は式■： Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはへテロシクリルアルキ ルであり、 ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコ キシ、メルカプチル、了り−ルオキシ、アルキルメルカプチル、アルコキシアル キル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ビシクリッ クエーテルアルキル、ビシクリックアルキレンチオエーテルアルキル、Ｎ−（ビ シクリックエーテルまたはビシクリックアルキレンチオエーテル）アルキレンア ミノおよびアミノであって、ＸまたはＹの少くとも１つはビシクリックエーテル アルキル、ビシクリックアルキレンチオエーテルアルキル、あるいはＮ−（ビシ クリックエーテルまたはビシクリックアルキレンチオエーテル）アルキレンアミ ノである〕 の種類の化合物またはその製剤に許容される塩に関する。

式Ｉの範囲内の化合物は抗分泌活性、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗活性、抗潰瘍 活性および細胞保護活性を含む哺乳動物における生理学的活性を示す。

発明の詳細な説明 本発明の好ましい種類の化合物は式■：またはその製剤に許容される塩により表 わされ、式中、Ｒ１はＨ１低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリール低級ア ルキルまたはへテロシクリル低級アルキルであり、Ｒ２は＝（ＣＨｚ）−Ｚ−（ ＣＨｚ）−Ｂ　５ＮＲ５Ｒ＆　、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキ ル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ低級アルキル、ヒドロキ シ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト または低級アルキルメルカプトであり、 Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ４はＨ１低級アルキル、アリール、了り−ル低級アルキル、アリールオキシ低 級アルキルまたは−（ＣＴｏ）−Ｚ−（Ｃ１ｈ）　、−８であり、Ｒ１およ、び Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ１低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、カル バモイル、低級アルキルカルバモイル、アミジノまたは−（Ｃ）ｌり、１−Ｚ− （Ｃ）Ｉｆ）、−８テアリ、Ｚは酸素または硫黄であり、 ｍおよびｎは０．１．２．３または４であって、ｍ＋ｎ＃Ｑであり、 Ｂはビシクリック了り−ル、ビシクリックへテロアリール、アルキルビシクリッ クへテロアリール、ビシクリックテトラヒドロアリール、ビシクリックへテロテ トラヒドロアリールまたはアルキルビシクリックへテロテトラヒドロアリール、 並びにアミ八アミノ低級アルキル、低級アルキルアミへジ低級アルキルアミへ低 級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、グアニジ 八アザへテロシクリル低級アルキルまたはアザヘテロシクリルにより置換された ビシクリックアリール、ビシクリックへテロアリール、ビシクリックテトラヒド ロアリールおよびビシクリックへテロテトラヒドロアリールであって、Ｒｚ　、 Ｒ４、ＲｓおよびＲ，の少くとも１．っは（ＣＨｚ）−４−（ＣＨｔ）、、−Ｂ 　テある。

弐■および■において規定したＲ１置換基がチアトリアジンの２．４または６− 窒素原子に対し化学結合を形成することができ、その置換パターンはまた次の弐 ■、■およびＶ：により表わすことができることを理解すべきである。

式■による最も好ましい種類の化合物には、Ｒ３がＨ１低級アルキル、シクロ低 級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、 Ｒｔはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは低級アルコキ シであり、 Ｒ１が水素であり、 Ｒ４が−（ＣＨｘ）−Ｚ−（ＣＨｔ）−Ｂ　’ｔ’ある、化合物が含まれる。

Ｂ置換基の殊に好ましい種類には次のビシクロ基：ａは０．１または２であり、 ｂは０または１であり、 は０．１２または３であり、 ＲおよびＲ１はそれぞれ独立に、Ｈ３低級アルキル、アリルあるいは、アリール 、ジ低級アルキルアミノまたは複素環により置換された低級アルキルであり、 Ｒ１およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ１低級アルキルまたはアミジノであるか、 あるいは Ｒ９およびＲ１が同時に低級アルキレンであってそれらが結合している窒素原子 とともに１個またはより多くの追加のＮ、０またはＳのへテロ原子を含むことが できる５員、６員または７員環複素環を形成する〕 が含まれる。

弐■、■およびＶによる化合物の特定態様には、Ｒ１がＨ１低級アルキル、シク ロ低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり、 ＲｔがＮＨ，であり、 Ｒ１がＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ４が式： ％式％ Ｒ，Ｒ，、Ｒ，、およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈまたは低級アルキルまたは低 級アルケニルであるか、あるいはＲ１８およびＲ７は同時に低級アルキレンであ ってそれらが結合している窒素原子とともに１個または２個の追加のＮ−０また はＳであることができるへ、テロ原子を含むことができる５員、６員または７員 環複素環を形成する〕 のビシクリックベンゼノイドアルキレンエーテル基である、種類のものが含まれ る。

前記特定のＢ様の殊に好ましいサブクラスには、ａが０または１であり、 ｂが０であり、 Ｃが０．１．２または３であり、 ｎが３または４であり、 Ｒ，が低級アルキル、シクロ低級アルキルまたはベンジルであり・ Ｒ２がＨであり、 ＮＲｓＲ，が１−ピペリジニル、１−ピロリジニルまたは１−モルホリニルであ る、 種類のものが含まれる。

式Ｉおよび■の化合物はまた水和物を形成しまた互変異性を示すことができ、上 記の式はすべての水和物および互変異性体並びにジアステレオマーおよび光学鏡 像体を含むものとする。殊に関心のある化合物の種類にはＲ７基が結合している 炭素原子がＳ（＋）絶対配置を存する前記の殊に好ましいサブクラスのＳ（→− ）光学鏡像体の種類が含まれる。

前記および開示全体に用いる以下の用語は、他に示さなければ次の意味ををする と理解されるものとする：「アルキル」は脂肪族基を意味する。「低級アルキル 」は１個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基であり、好ましい。低級アルキ ル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フ゛チル、５ｅＣ− フ゛チＩｔノ、Ｌｅｒ　ｔ−フ゛チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペン チルおよびｎ−ヘキシルである。

［゛シクロアルキルー１は環状脂肪族基を意味する。「シクロ低級アルキル」基 は好ましくは約３個〜約７個の炭素原子を含む。

「複素環」はへテロ原子を含む環を意味する。本発明の関係で存するアルキレン またはアルキリゾニルであり、１〜３個のＮ、０またはＳ原子を含むことができ る）のアザ複素環である。典型的なアザ複素環にはピペリジニル、ピロリジニル 、モルホリニル、アゼピニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチア モルホリニルが含まれる。

「ヘテロアリール」は１個またはより多くの窒素、酸素または硫黄のへテロ原子 を含むことができる５員または６員の単環芳香族を意味し、フリル、ピリジル、 チアゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、イソチアゾリル またはチェニルが含まれる。

「アリール」は芳香族炭化水素基例えばフェニルまたはトリルヲ意味し、低級ア ルキル、ハロ、カルボキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミド、ヒドロキ シル、ニトロ、シアンまたは低級アルキルスルホニルを含む１個またはより多く の置換基により置換されたフェニルまたはトリルが含まれる。フェニルおよびト リルは好ましいアリール基である。

「ビシクリックアリールまたはビシクリックへテロアリール」は縮合ビシクリッ ク基、例えばナフチル、インダニル、キノリニルまたはイソキノリニルを意味す る。

「ビシクリックテトラヒドロアリールまたはビシクリックテトラヒドロへテロア リール」は縮合テトラヒドロビシクリンク基、例えばテ１−ラヒドロナフチル、 テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを意味する。

「アミン置換基」は式、〜ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ７およびＲ１は前記のとおりで ある）の基を意味する。

本発明の化合物は下記の典型的な方法に従い、また当業者に知られた類似の方法 により製造することができる。

典型的なり基の製造は同時係属米国出願第４８９．７０２号、第４８９．８１４ 号、第６０４．８１３号および第６６４，２２２号、並びに１９８４年７月２７ 日に提出したＰＣＴ出＠第Ｐ　ＣＴ／Ｕ　Ｓ　８４１００６５７号および本出願 と同日に米国受理官庁にＰＣＴ出願として提出した代理人整理番号第１３，６５ ２−Ｄ　（すべて本出願の譲受人に譲渡された）に記載され、それらの開示は参 照により加入される。

本発明の化合物は式■の適当に置換したチアトリアジン部分とアミン例えばＢ　 −（ａｌ　ｌｌ−Ｘ　−（ＣＨｚ）　、　−ＮＨｚ　との反応ニヨリ製造するこ とができる。図式Ｉは典型的な反応列を示す。

ＮＲ５Ｒ＆ 逐ｌ【Ｌ 弐■中に１で示され、Ｘ置換基よりも優先的に置換される例えばバラニトロフェ ノキシ置換基のような任意の基であることがきる脱離基をアミン置換基で置換す る。図式Ｉ中のＸがアミン以外であり、第２のアミン置換基が望まれるときには Ｘは図式Ｉ中にＬ２で示される優先性の少ない脱離基例えばメトキシである。

求核性アミンで処理するとメトキシ基が置換される。

式■の出発トリアジン化合物は当該技術に知られた方法により容易に製造される 。チアトリアジンを製造する１つの方法は図式％式％ チアトリアジン中間体はまた、参照により加入される米国特許第４，０１３，４ ４７号、第４．３４３．６４８号および第４，４２６．２１９号に開示された方 法により製造することができる。図式■に典型的な反応列が示される。

１）　ＮＨ２ＳＯ□Ｃｌ 適当なＮ−置換グアナジン誘導体を出発物質として用いると、グアナジンはＲ， 置換窒素上をクロロギ酸エチルでＮ−アシル化される。残りの非置換窒素はアミ ノスルホニルクロリドでＮ−スルホン化され、生した付加生成物は無水アルコキ シドで処理することにより４−Ｒ，−３−オキソ−チアトリアジンに環化される 。

４−アルキル、３−オキソチアトリアジン中間体は次いで五塩化リンで処理する と３−ハロ化合物に転化される。典型的な反応は米国特許第４，４２６．２１９ 号に記載される。３−クロロ化合物をバラニトロフェノールで処理すると３−バ ラニトロフェノキシ−５４−アルキル−チアトリアジン化合物が生しる。

４−アルキルチアトリアジン中間体を製造する他の方法は図式■に示される。

図式■において、アリールシアナートを置換ビス−トリアルキルシリルアミンと 反応させる。Ｒ１は前記のとおりである。トリアルキル基は好ましくはトリメチ ル基であり、ヘミノンエ・ヘリヒテ（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、）上皇上、３１８５ 　（１９６８）に記載されたように行なうことができる。チアトリアジンは塩化 チオニルで環化することにより形成することができる。１．１−ジオキシドは酸 化剤例えば：過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素；アルキルヒドロペ ルオキシド例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド；または過マンガン酸塩例えば 過マンガン酸カリウムを用いて生成させることができる。

６−置換チアトリアジン化合物は５−アミノ−３−アリールオキシ−６−置換１ ．　２．　４．　６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド試薬から製造するこ とができ、その典型的な製法は図式■に示される。

アリールンアナートをアンモニアガスで処理すると二型付加生成物が形成され、 それを非求核性スカベンジャー塩基の存在下にＲ１置換スルホニルハライドでＮ −スルホン化することができる。

グリガトはか（Ｅ、　Ｇｒｉｇａｔ　ａｎｄ　Ｒ，Ｐｕｔｔｅｒ）　、ヘミソシ エ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、）　、９７．３２０７　（１９６４）参照 。ヒドリド塩基のような塩基、例えば水素化大トリウムでＮ−スルホ生成物を処 理すると６−Ｒ６置換１，２，４．６−チアトリアジンに環化され、次いでそれ をＮ−（ピンクリックエーテ！１）また番まビシクリックアルキレンチオエーテ ル）アルキレンアミン中間体と反応させ式ｌの所望の６−置換チアトリアジン化 合物を得ること力（できる。

ＸまたはＹの１つがアリールオキシアルキル、アルコキシアルキル は図式■に示される反応列により製造することができる。

Ｈ １、ＩＣ　１　／ＥｔｏＨ　Ｉｔ Ｘ−（Ｃｌｌｌ）、　−ＣＮ　２．　ＨＮ２　Ｘ−（ＣＨｚ）、−Ｃ−Ｎｕｔ■ シアノ出発物質をエタノール性酸、次にアンモニアで処理するとアミジンが得ら れ、それを適当なギ酸エステルアシル化剤でＮ−アシル化するとＮ−カルポフエ ノキシシート付加物が生じる。

スカベンジャー塩基例えばトリエチルアミンの存在下に第１級アミン基をＮ−ス ルホン化するとＮ〜カルボフェノキシ、Ｎ’−Ｒ。

−スルホンアミド付加物が生成し、それを塩基例えば水素化物（　ＮａＨ）で処 理すると５−オキソ−１，２，４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド中 間体に環化する。塩化物による５−オキソ中間体のｐ−ニトロフェノキシ試薬へ の転化は前記のように行なわれる。ｐ−ニトロフェノキシ基はＮ−（ビシクリッ ク）アミン、ＮＨＲＪいで処理することにより置換され、それにより式■の範囲 内の相当する化合物が形成される。

本発明はまた式■の４−置換チアトリアジン化合物の製造に有用な新規な方法お よび中間体に関する。

本発明による方法にはＮ−ンアノーＮ−（アリールオキシイミノ〕イソプロピル アミンと新規な試薬、Ｎ−ハロスルホニルートリメチルシリルカルバメートとの 反応による３−アミノ−４−Ｒ−５−（アリールオキシ）−１．２，４．６−チ アトリアジン−１、１−ジオキシド中間体の製造が含まれる。典型的な反応列は 図式■に示される。

ｂ）　ＲＩＮＨ２＋ＢｒＣＮ　→（ＮＣ）ｚＮＲ＋Ｒ。

Ｒ。

Ｒ。

型式！ Ｒ１アミノ化合物を過剰のハロシアンで処理し次いでさらにハロシアンおよび塩 基で処理するとＮ．Ｎ−ジシアノ−Ｒ１　−アミンが生し〔ペンダースはか（Ｐ ．　Ｈ．　Ｂｅｎｄｅｒｓ　ａｎｄ　Ｊ．　Ｔ．　Ｈａｃｋｍａｎ）。

レケーユ・シミーク・フィズ・バ（　Ｒｅｃｎｅｉｌ　Ｃｈｉｍ．　Ｐｈｙｓ． 　Ｂａｓ．）、９１、３４３　（１９７２）参照〕、それをヒドロキシル試薬と 反応させるとＮ−シアノ−Ｎ−オキシイミノアミンが生ずる〔ペンダース（Ｐ， 　Ｈ．　Ｂｅｎｄｅｒｓ）　、ジェ・ローヤル・ネーザーランズ・ケミカル・ソ サイエティ（Ｊ．　Ｒｏｙａｌ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ　Ｃｈｅｉ．　Ｓｏｃ ．）、９５（Ｑ１２＋７　（１９７６）参照〕。アミン２モルとハロスルホニル −トリメチルシリルカルバメート１モルとを反応させると４−Ｒ１−’ｆｌ換チ アトリアジンが生ずる。

シリルカルバメートはトリメチルシリルエタノールとハロスルホニルイソシアナ ートとの反応により製造される。反応はエチレンの発生を伴ないウレタン付加物 の転化により進行する。ソリルカルハメートは実質的に、定量的収率で単離され 、好ましくは直接次の反応段階に使用される。

上記反応列の変形もまた式■の６−Ｒ１−置換チアトリアジン化合物の製造に使 用することができる。シアノ−アリール−エーテルとＮ１ｈＣＮとを反応させる とＮ−シアノ−Ｎ−アリールオキシ７ミノーアミン化合物が生じ、それをハロス ルホニル−Ｒ５−アミン例えばｃ　ｅ　ｓｏ□）ｌ）ｔＲ，で処理すると図式■ に示されるように環化して６−Ｒ，チアトリアジンが生ずる。

以下は当該技術に知られた方法により製造された市販の　または前記参照文献に 記載され、参照により加入される出発９Ｉ質を用いる本発明による化合物の製造 の特定例である。

実施例１ ５−アミノ−２−ベンジル−３−（１（５−［１−（１−ピペリジニル）−１， ２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミノ）−２Ｈ−１，２ ，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキシドの製造 段階１　ベンジルスルス１−シ詠コタ ペンジルイソシアナーＬ（１３，３ｇ）をニトロメタン（１６０ｍｌ）および１ ５％発煙硫酸（５，４ｍｉりのかくはん混合物に約１０℃で添加する。反応混合 物を約１時間還流し、ＲＴに冷却し、固体をろ過し、ニトロメタンで洗浄する。

固体をエーテル中に懸濁し、ろ過し、乾燥し、粗面体として次の段階を使用する 。

段１１！２　ベンジルスルファ毛並ルクロリドペンジルスルフアミン酸（７３ｇ ）　、ＰＣｌ５　（８１ｇ）のトルエン（５４０ｍ＋２）中のかくはん混合物を ４０〜５０’ｃに１時間加熱１〜、約３時間還流する。冷却したポ合物をセライ ト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮し７てトルエンを除く と所望生成物が液体志して得られる。

段階３　Ｎ−カルボメトキシ−Ｎ′−ベンジルスルファミル−〇−メチルイソ尿 素 ベンジルスルファモイルクロリド（１６８ｇ）の＝水Ｔｘ＋Ｆ（３００ｍＪ）中 の溶液を、Ｎ−カルボメトキシ−〇−メチルイソ尿素（１０７ｇ）とトリエチル アミン（９０ｇ）との無水ＴＩＩＦ（８００ｍ１）中の窒素下に−７０”Ｃでが くはんした溶液に滴加する。生じた懸濁液を、ＲＴに加温し、濾過し、濾液を減 圧下に丈発させる。残留物を塩化メチし・ンと０．５　Ｎ水性１（Ｃｆｆとの間 に分配させる。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると所望生成物が油状 ’！！７１貢とし−（得られる。

段階４２−ヘンシル−５−メ１−キシ−２Ｈ−ｔ、２．４．６−チアトリアジン −３−オン−１，１−ジオキシドＮ−カルボメトキシ−Ｎ′−ベンジルスルファ モイル−〇−メチルイソ尿素（２１５ｇ＞の無水ＴＨＦ　（２００ｍ１）中の溶 液を水素化ナトリウム（６０％分散体４３ｇ）の無水ＴＨＦ（９００ｍ７り中の かくはん懸濁液に滴加し、２時間窒素下に還流する。

冷却した反応混合物に水（８００ｍ＋２）を加え、水性混合物をエーテルで洗浄 する。水性層のｐＨを約３．２に調整し、生じた懸濁液を塩化メチレンで抽出す る。塩化メチレン抽出物を乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させる。残留物を熱・ イソプロピルアルコールに吸収させ、木炭で処理し、熱濾過し、濃縮し、冷却し 、生じた沈殿を濾過し、減圧下に乾燥すると所望生成物、ＭＰ＝１４１〜１４４ ℃、が得られる。

段階５２−ベンジル−３−クロロ−５−メトキシ−２Ｈ−１゜２．４．６−チア トリアジン−１，１−ジオキシド２−ヘンシル−５−メトキシへ２１４−１．２ ．４．６−チ了トリアジン−３−オン−１，１−ジオキシド（ｌｏ、５ｇ）とＰ Ｃｊ！。

（１２，２ｇ）とのＰ　ＯＣｆ！　３　（３５ｍ　ｌ？　）中のかくはん混合物 を一応還流する。反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させると粗生成物が油状物 質として得られる。

段階６　２−ベンジル−５−メトキシ−３−ｐ−ニトロフェノキシ−２Ｈ−１， ２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド ２−ヘンシル−３−クロロ−５−メトキシ−２Ｈ−１，２，４゜６−チアトリア ジン−１，１−オキシド（３，８ｇ）の塩化メチレン（ｌ　Ｑｍｌ）中の溶液を 、ｐ−ニトロフェノール（１，７ｇ）とピリジン（２，４ｇ）との塩化メチレン （２０ｍ７り中のかくはん混合物に滴加する。反応混合物を３時間加熱還流し、 冷却し、３Ｈ水性ＨＣＩ！および飽和Ｎａ２ＣＯｚで洗浄する。塩化メチレン層 を乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると所望生成物が油状物質として得られる 。

段階７２−ベンジル−５−メトキシ−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２ Ｈ−１，２゜４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド２−ベンジル−５− メトキシ−１’ｐ−ニトロフェノキシ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン −１，１−ジオキシド（７，８ｇ＞とトリエチルアミン（３，５ｇ）との塩化メ チレン（５０ｍｆｆ）中の溶液を、５−（３−アミノプロピル）−１−（１−ビ 、＜＋Ｊ、：；＝／Ｉｚ）−ｔ＋　２．３．４−テトラヒドロナフタレン（１０ ，５ｇ）の塩化メチレン＜７５ｍ＋り中のかくはん溶液に加え、反応混合物をＲ Ｔで約１６時間かくはんする。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、有 機層を乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲル（３６ ｇ）上でクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルで溶離する。精製画分を合わせて 蒸発させると所望生、成物が油状物質として得られ、それを次の段階に用いる。

段階８５−アミノ−２−ベンジル−３−〔３〜　（５−（１−（１−ピペリジニ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２ Ｈ−１，２゜４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド段階７の２−ヘンシ ル−５−メトキン化合物（１１，６ｇ）のメタノール（１５０ｍｆｆ）中のかく はんン容７夜を入れ、ドライアイス／アセトン浴中で冷却したボンベに液体アン モニア（３０ｍ／）を加える。ボンベを密閉し、７５〜８０℃で約６０時間かく はんする０反応混合物を蒸発させ、残留物を熱イソプロピルアルコール中に吸収 させ、木炭で処理し、熱濾過し、濾液を濃縮する。生じた沈殿を濾過し、イソプ ロピルアルコールで洗浄すると所望生成物、ＭＰ＝１７９〜１８０℃、が得られ る。

実施例２ ２−　ｎ−ブチル−５−メトキシ−３−（３−［５−（１−（１−ピペリジニル ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２Ｈ −１，２，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキシドの製造 段ｗｔ１　２−ｎ−ブチル−５−メトキシ−３−ｐ−ニトロフェノキシ−２Ｈ− １，、２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド ２−ｎ−ブチル−３−クロロ−５−メトキシ−２Ｈ−１，２゜４．６−チアトリ アジン−１，１−ジオキシド−（３８ｇ）の塩化メチレン（２５０ｍ６）中の溶 液をｐ−二トロフェノール（２８ｇ）とトリエチルアミン（４１ｇ）との塩化メ チレン（２３０ｍＩり中のかくはん混合物に滴加する。反応混合物を約３．５時 間還流し、冷却し、飽和水性ＮａｚＣＯｓと塩化メチレンとの間に分配させる。

、塩化メチレン層を分離し、洗浄し、乾燥して濃縮する。残留物を酢酸イソプロ ピルに溶解し、木炭で処理し、濾過し、濾液を濃縮して冷却する。生じた沈殿を 濾過し、濾液を油状物質に濃縮し、それをシリカゲル上で塩化メチｌメンを溶離 剤として用いてり１コマトゲラフイーにかける。純画分を合わせて濃縮し、エー テルから結晶化すると所望のｐ−ニトロフェノキシ化合物が固体、ＭＰ＝５２〜 ５５℃、として得られる。

２−ｎ−ブチル−５−メトキシ−ｐ−ニトロフェノキシ−２Ｈ−１，２，４，６ −チアトリアジン−１，１−ジオキシド（９，２ｇ）の塩化メチレン（１２５ｍ ｆｆ）中の、メタノール性水浴中で冷却したかくはん溶液にアンモニアガスを約 ２５分間通ず。反応混合物をＲＴに加温し、過剰のアンモニアを蒸発させる。反 応混合物を５％水性ＮａＯＨと塩化メチレンとの間に分配させ、水層を分離して 約ｐＨ９まで酸性にする。生じた沈殿を濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出し、 乾燥する。塩化メチレン抽出物を蒸発させ固体を合わせて熱トルエンから再結晶 すると所望の３−アミノ生成物が固体、ＭＰ＝１５２〜１５３℃、として得られ る。

段階３２−ｎ−ブチル−５−メトキシ−３−（３−（５−（１’−（１−ピペリ ジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ） −２Ｈ−１，２゜４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド段階１からのｐ −ニトロフェノキシ化合物の塩化メチレン（６０ｍ　ｌ！、）中の溶液を５−［ ３−アミノプロポキシ］−１−（１−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフタレン（８，７ｇ）とトリエチルアミン（４ｇ）との塩化メチレン＜ 　９０　ｍ　１．　）中のかくはん混合物に滴加する９反応混合物をＲＴで４時 間かくはんし、水性飽和Ｎａ、ＣＯ３で抽出する。塩化メチレン部５）を乾燥し 、濾過し、）層線すると所望生成物が油状物質として得られる。

実施例３ ５−アミ、ノー２−ｎ−ブチル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニル） −１，２，３，４−、−）ラヒドロナノチルオキシ〕〕プロピルアミノ：ｌ−２ Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキッドの製造 実施例２の２−１１−ブチル−５−メトキシ化合物（１９ｇ）のメタノール（８ ０ｒｒｚり中の、ドライアイス／アセトン浴で冷却したボンベ中でかくはんした 溶液に液体アンモニア（１５〜２０ｍ７りを加える。ポンへを密閉し、６０〜９ ０℃で約２日間加熱する。反応混合物を冷却１２５、減圧下に濃縮し、残留物を シリカゲル（３００ｇ）（溶離剤−ＣＩｌ、ＣＩ２．および１％ＭｅＯＨ／ＣＩ 、ＣＥ　、　）北でクロマＩ−グラフィーにかける。精製画分を合わせて減圧下 に濃縮し、メタノール中に溶解する。メタンスルホン酸（１，４ｇ）’を溶液に 加え、溶液を減圧下に蒸発させると白色泡状物質が形成され、それを水に溶解す る。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、ＰＨ９〜１０に塩基性になし、塩化メチレン で抽出する。存機抽出物を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると所望生成物が泡 状物質、ＭＰ＝７０〜８０℃、として得られる。〔酒石酸塩イソプロパノラード 、ＭＰ−１１０℃（分解）〕。

実施例４ ５−メトキシ−２−メチル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニル）−１ ，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕）プロとルアミノ）　−２Ｈ−１ ，２，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキシドの製造 段階１５−メトキシ−２−メチル−３−ｐ−ニトロフェノキシ−２Ｈ−１，２， ４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド ３−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２，４゜６−チアトリアジ ン−１，１−ジオキシド（４８ｇ）の塩化メチレン（２５，５ｍ／）中の溶液を ｐ−二トロフェノール（３８ｇ）とトリエチルアミン（５５ｇ）との塩化メチレ ン（１ｐ）中のかくはん混合物に滴加する。混合物をＲ’［゛で杓１２時間か（ はんし、約３１／時間ｉス流し、減圧下に濃縮；７、残留物を沖和水性Ｎむｃｏ 、Ｈ８液で処理し、生じた不溶性固体を濾過し、水およびＣＨ２Ｃ７！　、で洗 浄する。固体を酢酸エチル／′アセ１〜二ｌリルから再結晶するとｐ〜二ｌ−ｔ コツエノキ・ン化合物が結晶性固体、ＭＰ＝２２０＝２２１℃、として得られる 。

段階２５〜メトキソ＝−２−メ千ルー３−（３（５−（１−（１−ピペリジニル ’）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕）プロピルアミノ）−２ Ｈ，−１，２゜Ａニ一旦：−チ二乙」＼ジーアニン改ニー↓Ｌ１−ジオー鼾−を １−に一−一−−−〜−−−５−メトキシ−２−メチル−３−ｐ−ニトロフェノ キシ−２Ｈ−１，２，４，６−チアＩ−リアジン−１，１−ジオキシド（９，４ ｇ）の塩化メチレン中の懸濁液を５−（３−アミノプロポキシ）−１−（１−ピ ペリジニル”Ｉ−１，２，３，−ｉ−テトラヒドロナフタレン（８，７ｇ）とト リエチルアミン（４，０ｇ）との塩化メチレン（９０ｍ＋２）中のかくはん混合 物に加える。反応混合物をＲＴで約１２時間かくはんし、飽和水性Ｎａ、ＣＯ３ で抽出し、塩化メチレン層を乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると所望生成物が 油状物質として得られる。

実施例５ ５−アミノ−２−メチル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニル）−１， ２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２Ｈ−１，２ ，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキシドの製造 実施例４の化合物（１３ｇ＞のメタノール（１００ｍ６）中の、ボンへ中でドラ イアイス／アセトン浴温に冷却したかくはん溶液に液体アンモニア（１５〜２０ ｍ１りを加える。ボンベを密閉し、９０℃に加温し、９０℃で約７０時間保持す る。反応混合物をＲＴに冷却し、不溶性固体を濾過し、メタ、ノールで洗浄し、 濾液を蒸発させる。固体を２回熱メタノールから再結晶し、ｌ＠熱９５　％Ｅｔ ＯＨとメタ７ノールとの混合物から再結晶すると所望生成物が白色結晶性固体、 ＭＰ、２４２〜２４４℃、として得られる。

実施例６ ４−メチル−５−（３−メチルフェノキシ）−１（３〜　（５−（１−（１−ピ ペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミ 、ノー−４，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造 段階１４−メチル−３，５−（３−メチルフェノキシ）−１゜２．４．６−チア トリアジン−１−オキシド窒素下に氷水浴で冷却した希釈しないかくはん３−メ チルフェニルシアナート１３．３　ｇにビス（トリメチルシリル）メチルアミン ８．８ｇを加える。反応混合物をＲＴで約４２時間保持する。生した油状物質を 固体沈殿からデカントし、塩化メチレン中に溶解し、約−１０℃に冷却する。塩 化チオニル（２ｍｊりをかくはん混合物に温度を約０℃未満に保持しながら滴加 し、５℃で１時間かくはんする。氷水を反応混合物に加え、有機相を分離し、水 で洗浄し、乾燥し、蒸発させ生じた油状物質のエーテルで再結晶すると所望生成 物が白色固体、ＭＰ、１２６〜１２９℃、として得られる。

段階２４−メチル−３，５−ビス−（３−メチルフェノキシ）−１，２，４，６ −チアトリアジン−１，１−ジオキシド ｍ−クロロ６安息香酸（４，７ｇ）のクロロホルム（３０ｍｆ）中の？合液をＲ Ｔで４−メチル−３，５−ビス−（３−メチルフェノキシ）　−］、２．　４． 　６−チアトリアジン−１−オキシド（３，１ｇ）のクロロホルム（１５ｍｆｆ ）中のかくはん溶液に加える。反応混合物を約５分間還流し、沈殿を塩化メチレ ンに吸収させ、飽和水性ＮａｚＣＯｚ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、固 体に蒸発させる。固体を酢酸イソプロピルから木炭を用いて再結晶すると所望生 成物、ＭＰ、２２１〜２２３℃、が得られる。

段階３４−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）　−３−（３−（５−（１− （１−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロ ピルアミ／−１。

２．４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド４−メチル−３，５−ビス（ ４−メチルフェノキシ）−１，２゜４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシ ド（１０，８ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）中の溶液を５−（３−アミノプロ ポキシ）−１−（１−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ ン（３，７ｇ）とトリエチルアミン（４，０ｇ）との塩化メチレン（１００ｍ１ ）中のかくはん溶液に加える。反応混合物をＲＴで一夜かくはんし、蒸発させ、 シリカゲル上（溶離剤ＣＨ，ＯＨ）でクロマトグラフィーにかけると油状物質が 得られ、それをエーテルで摩砕すると沈殿が得られ、それを濾過して減圧下に乾 燥すると所望化合物、ＭＰ、１２２℃、が得られる。

実施例７ ５−アミノ−４−メチル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニル）−１， ２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−１，２，４， ６−チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造 ボンベ中の実施例６の５−メチルフェノキシ化合物（１２，６ｇ）のメタノール （２００ｍ　ｌ　）中のン合液にドライアイス／アセトン浴中で凝縮アンモニア ４０ｍ１を注加する。ボンベを密閉し、９０℃に約４８時間加熱する。反応混合 物を１発させ、エーテルで摩砕し、沈殿を熱メタノール中に吸収させ、シリカゲ ル上でクロマ［・グラフィーにかけ、メタノールで溶出する全迅速移動成分を除 く。不溶性物質をカラムからとり、ＤＭＳＯおよびＨ２Ｏから再結晶すると所望 生成物が桃色固体、ＭＰ＞２５０℃、として得られる。

実施例８ ５−メトキシ−２−イソプロピル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニル ”）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２ Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造 ２−イソプロピル−５−メトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）−２１（−１ ，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド（５，８７ｇ）のＣＨ，Ｃ １，（４０ｍｊり中の溶液を５−　（３−アミノプロポキシ）−１〜（１−ピペ リジニル）−１，２，３゜４−テトラヒドロナフタレン（４，９ｇ）とトリエチ ルアミン（２，２ｇ）とのＣＨｚｌｌｚ　（８０ｍ＋り中のかくはん溶液に滴加 するヶ反応混合物を一夜かくはんし、水性ＨＣ１（３Ｎ）　、水および飽和水性 ＮａｚＣＯｉで洗浄し、乾燥し、′ａ、過し、蒸発させると泡状勧賞が得られる 。泡状物實を塩化メチレン中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ（ シリカゲル３００　ｇ　）　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ□Ｃβ２で溶離する。純両分をｌ ；縮すると所望生成物が黄色油状物質として得られる。

実施例９ ５−アミノ−２−イソプロピル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニル） −１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２Ｈ− １，２，４，６−チアトリアシアー１゜１−ジオキシドの製造 実施例８で得られた油状物質のＭｅＯ）１（６０ｍｊ！＞中の溶液をドライアイ ス／アセトン浴中に冷却したボンベ中でかくはんする。

凝縮アンモニア（１５ｒ＋ｌ）をボンベに加えて密閉し、ＲＴに加温し、９０℃ で２日間加熱する。反応混合物を蒸発させ、生じた油状物質をＥｔＯ＾Ｃに溶解 し、それを水性酸で抽出する。酸層をｐＨ８〜９に塩基性になし、塩化メチレン で抽出し、飽和Ｎａ、ＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発させる。生じた油 状物質をフランシュクロマトグラフィー（シリカゲル１８０ｇ）にかけてＥ　ｔ ＯＡｃで溶離し、純両分を合わせて蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化する と所望生成物、ＭＰ＝１４２〜１４６℃、が得られる。

実施例１０ ５−アミノ−２−シクロへキシル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニル ’Ｉ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕）プロピルアミノ）−２ Ｈ１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造 段階１５−メトキシ−２−シクロへキシル−３−（３−（５，−（１−（１−ピ ペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミ ノ）−２Ｈ−１゜２．４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド２−シクロ へキシル−５−メトキシ−３−バラニトロフエ、ツキソー１．２．４．６−チア トリアジン−１，１〜ジオキシド／モノテトラヒドロフラナート（９，１ｇ）の 塩化メチレン（５０ｍｌ）中のτ容７夜を５−（３−アミノプロポキシ）−１− （１−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５，８ｇ） の塩化メチレン（８０ｍβ）中のか（はん溶液に滴加する。反応混合物を一夜Ｒ Ｔでかくはんし、水性ＨＣＩ、水、飽和水性ＮａｚＣＯｔで洗浄し、乾燥し、濾 過し、蒸発させると橙色油状物質が生ずる。

残留物をシリカゲルカラム（４００ｇ）上でクロマトグラフィーにかけ塩化メチ レンおよび増加濃度の酢酸エチルで溶離し、精製された両分を合わせて蒸発させ ると泡状物質が得られ、それはＮＭＲ分析により所望の生成物であると測定され る。

段階２５−アミノ−２−シクロへキシル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリ ジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ） −２Ｈ−１゜２．４，６．−チアトリアジノ−１，ｌ−ジオキシド段Ｗｉ１で製 造した化合物（８，３ｇ、メタノール１００ｍｊ！中）の、ドライアイス／アセ トン浴中で冷却したボンベ中のかくはんメタノール溶液に凝縮アンモニア（２５ ｍ１）を加える。このポ、　ンへを密閉し、ＲＴに加温し、９５℃に２日間加熱 する。反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、冷却した混合物を蒸 発させ酢酸エチル中に溶解する。溶液を水性酸で抽出し、酸層を飽和水性Ｎａ、 ＣＯ，で塩基性にする。塩基性溶液を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を水性 塩基で洗浄し、乾燥し、濾過し、油状物質まで蒸発させる。油状物質をシリカゲ ル上でクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルで溶離する。精製された両分を合わ せて蒸発させ、エーテルとともにかくはんすると白色結晶が生じ、それを濾過し 、乾燥すると所望生成物、ＭＰ、１４９〜１５２℃、が得られた。

３−または５−〔３−アミノプロポキシ〕ベンゾシクロブテンのような中間体を 前記に類似する反応列に用いると類似のベンゾシクロブテンチアトリア（ン付加 物が得られる。典型的な化合物は５−アミノ−２−シクロへキノルー３−　（５ −（１−アリル−１−（１−ピペリジニルメチル）ヘンゾンクロブテニルオキシ 〕〕フ゛ロビルアミノ）−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジ二／−１゜１− ジオキシドリンゴ酸塩、ＭＰ＝７３〜７５℃（分解）である。

実施例１１ ５−アミノ−４−メチル−３−（３−（４−（１−（１−ピペリジニル）インダ ニルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２８−１，２゜４．６−チアトリアジン−１ ，１−ジオキシドの製造段階１４−メチル−５−（３−メチル）フェノキシ−３ −〔３−（４−（１−（１−ピペリジニル）インダニルオキシ〕プロピルアミン ）−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド ３．５−ビス（３−メチルフェノキシ）−４−メチル−２１（−１、２，４，６ −チアトリアジン−１，１−ジオキシド（５，４ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｊ り中の溶液を４−（３−アミノプロポキシ）−１−（１−ピペリジニル）インダ ン（４，１ｇ）とトリエチルアミン（２，０ｇ）との塩化メチレン（５０ｍｉり 中のかくはん溶液に加え、−夜ＲＴでかくはんする。反応混合物を蒸発させ、残 留物をエーテルで摩砕する。沈殿を濾過し、濾過された固体をエーテルで洗浄し 、乾燥すると所望生成物が得られる。

段階２５−アミノ−４−メチル−１（３−（４−（１−（１−ピペリジニル）イ ンダニルオキシ〕〕プロピルアミノ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン− １，１−ジオキシド ボンベ中の段階１の５−（３−メチルフェノキシ）−３−アミノチアトリアジン 化合物と凝縮アンモニア（２０ｍｆｆ）とのメタノール（２５ｍρ）中のかくは ん混合物を９０℃に一夜加熱し、冷却して蒸発させる。残留物をジエチルエーテ ル中でかくはんし、固体を濾過する。濾過固体をエタノールとメタノールとの混 合物に溶解し、溶液を冷却すると沈殿が生じ、それを濾過し、熱メタノールから 再結晶すると所望の生成物が得られる。ＭＰ＞２５０℃。

実施例１２ ５−アミノ−６−ｎ−ブチル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニル）− １，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２Ｈ−１ ，２，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキシドの製造 段階１　イミノ−ビス〔（３−メチルフェニル）カルボイミド　〕メタノール性 水浴中に冷却した３−メチルフェニルシアナート（７３，５ｇ）のジエチルエー テル（２５ｍＪ）中の激しくがくはんした溶液上に１時間アンモニアガスの流れ を通す、混合物を濾過し、固体を冷エーテルで洗浄する。濾液を冷却し、生じた 沈殿を捕集して乾燥すると所望生成物、ＭＰ＝９８〜９９℃、が得られる。

段階２（Ｎ−ｎ−ブチルスルファモイルコイミノ−ビス−〔（３−メチルフェニ ル）カルボイミド　〕〕ｎ−ブチルスルファモイルクロリド０．５９ｇ）のＴＨ Ｆ　（３ｍｌり中の溶液をイミノ−ビス〔（３−メチルフェニル）カルボイミド 酸）（Ｉｇ）とトリエチルアミン（０，３５ｇ）とのＴＨＦ（２０ｍｆ）中のか （はん溶液に滴加し、反応混合物をＲＴで一夜かくはんする。混合物をＨｚＯに 注加し、塩化メチレンで抽出し、蒸発させると油状物質が得られ、それをシリカ ゲル上（溶離剤、石油エーテル／酢酸エチル）でフラッシュクロマトグラフィー にかける。精製油状物質は放置すると結晶化し、所望生成物、ＭＰ−９４〜９６ ℃、が得られる。

段階３５−アミノ−６−ｎ−ブチル−３−＜３−メチルフェノキシ’）　−１， ２，４，６−チア１−リアジン−１，１−ジオキシド 段階２のイミノビス化合物（４，７ｇ）のＴＨＦ　（６０ｍ６＞中の溶液を水素 化ナトリウムのかくはん懸濁液（６０％鉱油懸／！３液−洗浄した−０．９２ｇ から）に加え、混合物を約１５分間ＲＴでかくはんする。混合物をＨ，Ｏへ注加 し、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を乾燥し、濾過して蒸発させる。シ リカゲル上でフランシュクロマトグラフィーにかけると精製された所望の生成物 が固体、ＭＰ−１６９〜１７１℃、として得られる。

段階４５−アミノ−６−ｎ−ブチル−３−（３−（５−（１−（１−ピペリジニ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミン）−２ Ｈ−１，２゜４．６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド段階３の３−（３− メチルフェノキシ）チアトリアジン（０，５５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｊり 中の溶液を５−（３−アミノプロポキシ）−１−（１−ピペリジニル）−１，２ ，３，４−テトラヒドロナフタレン（０，５ｇ）とトリエチルアミン（０，３ｇ ）との塩化メチレン（２０ｍ　１２　）中のかくはん溶液に滴加し、混合物をＲ Ｔで一夜か（はんする。反応混合物を水性塩基で抽出し、有機層を乾燥して蒸発 させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、精製画 分を合わせ、再結晶すると所望生成物、ＭＰ＝８７〜９３℃、が得られる。

実施例１３ チアトリアジンの６−位置をイソプロピルまたはシクロヘキシルにより置換した 類似化合物を、類似前駆物質、例えば、５−Ｎ−（２−プロピル）−５−アミノ −３−（３−メチルフェノキシ）−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１− ジオキシド、Ｍト弓５８〜１６１　’Ｃ１および６−Ｎ−シクロへキシル−５− アミノ−３−１３−メチルフェノキシ’）−１，２，４，６−チアトリアジン− １，１−ジオキシド、ＭＰ＝２１６〜２１７℃、 から製造することができる。

例には次のものが含まれる： ５−アミノ−６−ｎ−ブチル−３−（３−（４−（１−（１−ピペリジニル）イ ンダニルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン −１，１−ジオキシド、ＭＰ＝６５〜７０℃、 ５−アミノ−６−シクロへキシル−３−（３−（５−（３−（１−ピペリジニル ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２Ｈ −１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−オキシド、ＭＰ＝９５〜１０１℃ 、５−アミノ−６−シクロへキシル−３−（３−（４−（１−（１−ピペリジニ ル）インダニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアｌリ アジン−１，１−ジオキシド、ＭＰ＝１４５〜１５０℃、 ５−了ミノー６−イツプロビルー３−　（３−（５−（１−（１−ピペリジニル ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２Ｈ −１，２，４，６〜チアトリアジン−１，１−ジオキッド、酒石酸塩イソプロパ ノラード、ＭＰ＝１０５℃（分解）。

実施例１４ 中間体化合物、３−ｐ−二Ｉ・リフエノキシ−２−ｎ−ブチル−５−フェニル− １，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造 段階１　ベンズアミジンフェニル力ルバメ−１・炭酸ジフェニル（１３，７ｇ） のＴＨＦ　（５００ｍｉり中の溶液をベンズアミジン（８ｇ）のメタノール（３ ００ｍＡ）中のがくはん混合物に加え、混合物を約６時間還流する。混合物を蒸 発させ、ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾過し、濾液を７発させると所望生成 物が得られる。

段階２　Ｎ−カルボフェノキシ〜Ｎ’−ｎ−ブチルスルファモイルベンズアミジ ン ＴＨＦ　（５０ｍ１．）中のｎ−ブチルスルホニルクロリド（６，６７ｇ）を段 階１のカルバメート化合物（９５ｇ）とトリエチルアミン（４ｇ）とのＴＨＦ　 （１６０ｍ７り中の一７８℃に冷却したかくはん溶液に滴加する。反応混合物を ＲＴに加温し、−夜かくはんし、Ｈ，Ｏに注加し、ジエチルエーテルで抽出する 。ジエチルエーテル抽出物を洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけると所望生成物が精製形態で得 られる。

段階３２−ｎ−ブチル−３−オキソ−５−フェニル−１，２゜４．６−チアトリ アジン−１，１−ジオキシド段階２からのベンズアミジン化合物（０，５ｇ）　 ノＴＨＦ　（２０ｍ　ｌ　）中の溶液を、ＮａＨ（洗浄した６０％鉱油懸濁液１ １０＋ｉｇ）のＴＨＦ　（１０ｍ７り中の懸濁液に加え、反応混合物を約４時間 還流する。混合物をＩ（！０に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層 を洗浄し１、乾燥し、遺発させると所望生成物が得られる。

段階３の３−オキソ化合物をＰＣＩ５／　ＰＯＣｊ’　ｙで処理し、次にｐ−二 １０フェノールで前記と類似の条件で処理すると表題の前駆物質が得られる。

前駆物質化合物を前記Ｎ−（ビンクリック）アルキ１．・ン第−級アミンのいず れか１っで処理すると弐Ｉの範囲内の化合物が得られる。

実施例１５ Ｎ−クロロスルホニル−トリメ（ルシリルカルバメ−１・の製造クロロスルホニ ルイソシア十−１・（３，５４ｇ）の四塩化Ｒ素（８ｍｌ’りとンクロヘギサ７ 　（２ｍｆ）との中の、ＲＴでＮ２下のかくはん溶液に２−　（）リメチルシリ ル）エタノール（２，９６ｇ）を滴加する。反応混合物を蒸発させるとスルファ モイル化試薬が得られ、それを次の実施例にそのま＼使用する。

実施例１６ ３−アミノ−４−イソプロピル−５−（３〜メチルフェ、ノキシ）−１，２，４ ，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造段階ＩＮ、Ｎ−ジシアノーイ ソプロビルアミンイソプロビルアミン（３９，９ｇ）のジエチルエーテル（１１ ０ｍｌ）中の溶液を、ブロモシアン（１００ｇ）のジエチルエーテル（１５０ｍ ｌ）中の一５℃に維持したかくはん溶液に滴加する。

反応混合物をＲＴで一夜かくはんし、濾過し、濾液をジエチルエーテルで洗浄す る。洗浄した濾液とトリエチルアミン（３４，１ｇ　）のジエチルエーテル（１ ２０ｍｊり中の溶液とを、−１５℃に維持したブロモシアン（３５，７ｇ）のジ エチルエーテル（１６０ｍβ）中の溶液に同時に滴加し、生した混合物をＲＴに 加温し、−夜かくはんする。混合物を濾過し、洗浄し、蒸発させると粗油状物質 が得られ、それを希釈すると所望の生成物が透明油状物質、ｂｐ、５２℃（３， ２０）、として得られる。

段階２　Ｎ−シアン−Ｎ−：（３−メチルフェ７．！キノ）イミノ〕＝１′ソブ ロビルアミン 段階１のイソプロピルアミン（２１，５ｇ）のジ、、ｌ−イ＝ルエーーテル（７ ５ｍ６）中の溶液をｉｎ−クレゾール（２１，０ｇ）のジエチルエーテル（５０ ＋ｒｚｌり中の溶液にＲＴで滴加する。反応混合物を蒸発させ、高真空Ｆ′己こ 粟留し、残留物をクロマトグラフィ〜　（シリカゲル５００ｇ、ヘキサン、Ｅｔ ＯＡｃ　）　Ｌこかけ、主画分をヘキナンから再結晶し１．濾過し、乾燥すると 所望の生成物が白色結晶性固体、Ｍ　Ｐ　＝　５６〜５８℃、として得られる。

段階３３−アミノ−４−イソブ１］ビル−５−（３−メチルフェノキシ）−１， ２，４，６−チアｌ−リアジン−１，１−ジオキシド 実施例■からのスルファモイル化試薬（１３，４ｇ）のジクロメタン（１５ｍ１ ）中の溶液を段階２からのイソプロピルアミン（１２，５ｇ）とトリエチルアミ ン（５，９ｇ＞とのジクロロメタン（１５０ｍ＋り中の溶液にＮ２下に滴加し、 反応混合物をＲＴで一夜かくはんする。蒸留水（１０Ｑｒｒ＋Ｊ）を反応混合物 に加えると沈殿が生じ、それを濾過し、塩化メチレンおよび水で洗浄し、乾燥す る。沈殿をＭｅＯＨから再結晶し、乾燥すると所望生成物が白色固体、ＭＰ＞２ ５０’Ｃ１として得られる。

（ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、／ＴＭＳ）ニ ア、８　（ｓ、２Ｈ）　、　７．５−６．９　（ｍ、４Ｈ）　、４．５　（七重 線、Ｊ＝６）１ｚ、ＩＨ）、２．４　（ｓ、３Ｈ）、１．５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ 、６Ｈ））。

実施例１７ ３−アミノ−４−ｎ−ブチル−５−（３−メチルフェノキシ）−１，２，４，６ −チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造ｎ−ブチルアミン（４９，３ｇ） のジエチルエーテル（１００１１１１）中の７容液をジエチルエーテル（１５０ ｍｌ）中のブロモシアン（］、ＯＯｇ）の溶液に一１０℃で２０分間にわたり満 願する。反応混合物をＲＴで一夜かくはんし、冷却すると沈殿が生じ、それを濾 過して洗浄する。濾液とトリエチルアミン（３４，１ｇ）のジエチルエーテル（ １００ｍ／）中の溶液とを、ブロモシアン（３５，７ｇ）のジエチルエーテル（ ２００ｍｆｆ）中のかくはんン合液に−１０〜−１５℃で同時に満願する。反応 混合物をＲＴに加温し、濾過し、洗浄して濾液を蒸発させ、蒸留すると所望生成 物が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２　Ｎ−シアノ−Ｎ−（（３−メチルフェノキシ）イミノ〕−ｎ−ブチルア ミン ｍ−クレゾール（１９，５ｇ）のジエチルエーテル（５０ｍＩり中の溶液を段階 １のブチルアミン（２２，２ｇ）のジエチルゴーチル（７５ｍｆｆ）中のかくは ん溶液にＲＴで満願し、反応混合物を約６０時間かくはんする。反応混合物を蒸 発させ、高真空下に１留する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル６００ ｇ、ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　）にかけ、土両分を合わせて蒸発させると所望の 生成物が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階３３−了ミノー４−ｎ−ブチル−５−（３−メチルフェノキシ）−１，２， ４゜６−チアトリアジン−１，１−ジ土上之）’＝−−−−−−−−−−−−− −−−−一−−−−−−−＝−−−−〜−−１実施例Ｉのスルファモイル化試ｆ ｆ１（５，８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｆｆ）中の溶液を段階２からのｎ〜 ブチルアミン（５，８ｇ）とトリエチルアミン（２，５ｇ）とのジクロロメタ二 ノ（５０ｍｐ）中のかくはん溶液にＮ２下に加える。反応混合物を室温で一夜が くはんする。蒸留水（２５ｍ　ｐ　）を反応混合物に加え、１時間がくはんし、 次いで分離し、濾過し、水で洗浄して乾燥すると最終生成物が白色固体、ＭＰ＝ ２０８〜２１３℃、として得られる。

（ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　／ＴＭＳ）：　７．８　（ｓ、２Ｈ）、７．５−１． ０　（ｍ、４Ｈ）　、４．１−３．９　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）　、２．３（ ｓ、３Ｈ）、１．９〜１．２　（ｍ、４Ｈ）、１．０〜０．８　（ｔ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、３Ｈ）） 実施例１８ ５−アミノ−２−シクロへキシル−３−（：３−　（４−［１−（１−ピペリジ ニル）インダニルオキシ〕〕プロピルアミン〕］＝２Ｈ−１，２，４，６−チア トリアジン−１，１−ジオキシドの製造 段階Ｉ　Ｎ−カルボメトキシ−Ｎ−シクロへキシルスルファミル−〇−メチルイ ソ尿素 Ｎ−カルボメトキシル０〜メチルイソ尿素（１３２，１ｇ）の無水ＴＨＦ　（９ ００ｍ７り中のかくはんｔ合液にトリエチルアミン（１１２ｇ）を加える８７８ 液をＮ、雰囲気下に一７０℃に冷却し１、シクロヘキシルスルファモイルクロリ ド（１９８ｇ）の無水ＴＨＦ（４００ｍ１）中の溶液を反応混合物に満願する０ 反応混合物をＲＴに加温し、セライト（登録商標）にｊ■シて濾過し、無水ＴＩ ＩＦで洗浄し、蒸発させると油状物質が得られ、それを塩化メチ１ノンに吸収さ せ、０．５Ｎ−１（：ｉ！で洗浄し、−夜装置する。有機層を０．５Ｎ−Ｈｉで 洗浄し、乾燥し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、蒸発させ、高真空下に乾燥す ると所望生成物が油状物質としてｊ）られ、それをさらに精製することなく次の 段階に使用する。

段階２２−シクロへキシル−５−メトキシ−２Ｈ−１，２，４゜６−チアトリア ジン−３−オン−１，１−ジオキシド段トシ日か５・イソＨｌ（２０８，９ｇ） の無水ＴＨＦ　（５００ｍ６）中の溶液を６０％水素化ナトリウム分散液（５７ ，０ｇ）の無水ＴＨＦ　（７５０ｍρ）中のかくはん懸濁液に満願し、反応混合 物を２時間ス三流する。￥Ｍ、留水（４５０ｍ７りをかくはん混合物に満願し、 それをジエチルエーテルで洗浄する。２０％硫酸（４００ｍ１）をかくはん反応 混合物に徐々に加え、それを塩化メチレンで抽出し、乾燥して濾過し、濾液を蒸 発させ、高真空で乾燥することにより所望生成物が粗固体として得られ、それを さらに精製することなく次の段階に使用する。

段階３３−クロロ−２−シクロへキシル−５−メトキシ−２Ｈ−１，２，４，６ −チアトリアジン−１，１−ジオキシド 段階２からのチアドリアジノン（７７，３ｇ）と五塩化リン９２．４ｇ）との塩 化ホスホリル（２３０ｍ６）中の混合物を一夜還流する。反応混合物を５０℃で 蒸発させると油状物１（９２，３ｇ）が得られ、それをさらに精製することなく 次の段階に使用する。

段階４　２−シクロへキシル−５−メトキシ−３−バラ−ニトロフェノキシ−２ Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，■−ジオキシド 段階３で得られたクロロチアトリアジン（９２，３ｇ）の塩化メチレフ（２５０ ｍＪ）中のン合液をバラ−ニトロフェノ−１しく４９．４ｇ）とピリジン（７０ ，２ｇ）との塩化メチレン（５ｏｏｍｌ）中のかくはん溶液に満願し２．３時間 還流する。反応混合物を３　Ｎ　−ＨＣｌおよび炭酸水素すｌ・リウム７８液で 洗浄する。塩化メチレン層を乾燥し、濾過し、洗浄し、蒸発させると固体が得ら れ、それを木炭とともに熱ｔＨＦに溶解し、濾過し、茅発させる。生じた固体を ジエチルエーテルで洗浄し、塩化メチレンにｌ容解し、シリカゲルに通して濾過 し、塩化メチレンで洗浄し、セライト（登録商標）に通して濾過し、蒸発させ、 ジエチルエーテルで摩砕すると黄色固体が得られる。固体を熱ｒ＋＋ｐから再結 晶すると所望生成物が固体として得られ、それをさらに精製することなく次の段 階に使用する９ 段階５２−シクロへキシル−５−メトギン−３−（Ｌ−（４−（１−（１−ピペ リジニル）インダニルオキシ〕〕プロピルアミノ］−２８−１，２，４，６−チ アトリアジン−１，１−−ジオキシド 段階４からパラーニトロフーノキシチアトリアジン（９，１ｇ）の塩化メチＩノ ン（５０ｍＪ）中の溶液を：３−　（４−（１−（１−ピペリジニＪし）イ二／ ダニルオキシ〕〕プロピルアミンと）・リエチルアミン（２．６ｇ）との塩化メ チレン＜６５ｍ＋り中の混合物に満願する。反応混合物を０．５Ｎ−ＨＣｉ！， １１．０および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、洗浄し、 蒸発させると粗油状物質が得られる。油状物質をクロマトグラフィー（シリカゲ ル：　Ｍｅａｌ（）にかけ、画分を合わせて１発させ、塩化メチレンナに溶解し 、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。塩化メチル〕・′？８液を乾燥し２、濾 過し、洗浄し、奈発させると油状物質が得られ、それをさらに精製することなく 次の段階に使用する。

段階６　５−アミノ−２−シクロへキンルー３−（３−（４−（１−（１−ピペ リジニル）インダニルオキシ）］プロピルアミノ）−２Ｈ−１．２，４．６−チ アトリアジン−１．　１−ジオキシド 段階５からのインダニルオキシチアトリアジンのメタノール（５０ｍｆｆ）中の 冷却１８ｔｉ．を入れたポンへに凝縮アンモニア（１５ｒｒ＋ｌ）を注加する。

ボンベを密閉し、−夜加熱し、ＲＴに冷却し、クロマトグラフィー（シリカゲル ／ＥｔＯＡｃ　）にかける。主画分を合わせて蒸発させ、塩化メチレンで処理す ると固体が得られ、それをジエチルエーテルに溶解し、濾過し、洗浄して乾燥す ると遊離塩基が得られる。

段階７５−アミノ−２−シクロへキシル−３−（３−（４−（１−（１−ピペリ ジニル）インダニルオキシ〕〕プロピルアミノ）−’２Ｈ−１，２，４，６−チ アトリアジン−１，１−ジオキシド酒石酸塩 酒石酸（０，７０ｇ）のイソプロパツール（５０ｍり中の溶液を段階６からの遊 離塩！（２，６ｇ）のイソプロパツール（１００ｍｌ）中のかくはん溶液に加え る。酒石酸塩をＮ８下に濾過し、洗浄して乾燥すると塩が白＄固体、ＭＰ−１２ ２〜１３２℃、として得られる。

実施例１９ ５−アミノ−４−イソプロピル−３−Ｐ−ニトロフェノキシ−２Ｈ−４，２，４ ，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造 段階ＩＮ、Ｎ−ジシアノーイソプロピルアミンイソプロピルアミン（７９，７ｇ ）のジエチルエーテル（２００ｍ／）中の７容液を、フ゛ロモシアン（２００ｇ ＞　のジエチルエーテル（５００ｍｌ）中の一１０℃に維持したかくはん溶液に 満願する。反応懸８５液を一夜室温に加温し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄 して濃縮する。、濃縮濾液とトリエチルアミン（６８，２ｇ）のジエチルエーテ ル（９４ｍｘ）中の溶液とを、−１５℃に維持したブロモシアン（７１，７ｇ） のジエチルエーテル（３００ｍ７り中の′ｆＪ液に同時に満願する。反応混合物 をか（はんしながら−夜室温に加温し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、蒸 発させ、高真空下に１留すると所望生成物が透明液体、ＢＰ、４２℃（０，５１ ）、として得られる。

段階２　Ｎ−シアノ−Ｎ−（（ｐ−ニトロフェノキシ）イミノ〕イソプロピルア ミン バラ−ニトロフェノール（１１，５ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の溶 液を、段階１からのイソプロピルアミン（９，０ｇ）のジエチルエーテル（２５ ｍｊり中の溶液にＲＴで加えて一夜かくはんする０反応混合物を濾過し、ジエチ ルエーテルで洗浄し、濾過固体を乾燥すると所望生成物が白色固体、ＭＰ−１３ ２〜１３６℃、として得られる。

段階３　Ｎ−クロロスルホ士ユリメチル之’））ｖｇ沙バメート２−　（トリメ チルシリル）エタノール（１，２ｇ）をクロロスルホニルイソシアナート（１， ４ｇ）の四塩化炭素（３ｍ　ｌ　）と塩化メチレン（２ｍｌ＞との中のかんはん 溶液にＮ２下にＲＴで満願する０反応混合物を蒸発させると所望のスルファモイ ル化試薬が白色固体として得られ、そのま＼次の段階に使用する。

段階４５−アミノ−４−イソプロピル−３−パラ−ニトロフェノキシ−２Ｈ−１ ，２，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキ、シト 段階３からのスルファモイル化試！（２，３ｇ）の塩化メチレン（１０ｍ６）中 の溶液を段階２からのイソプロピルアミン（５，０ｇ）の塩化メチレン（１００ ｍ６＞中のかくはん溶液にＮｚ下にＲＴで満願する。２時間後蒸留水（２５ｍｆ ｆｉ＞を反応混合物に満願し、溶液をＲＴで一夜かくはんする。反応混合物を抽 出し、有機層を乾燥し、濾過し１．！！ｉ液七孕発させる。残留物を塩化メチレ ンにｌ８解し、クロマトグラフィー（シリカゲル：Ｃ）１２ｃ［ｉにかける。主 画分を合わせて竺メタノールから再結晶すると所望生成物が白色固体、Ｍ　Ｐ　 ＞　２５０℃、として得られる。

実施例２０ ５−アミノ−４−ｎ−ブチル−３−（３−メチルフェノキン）−２Ｈ−１，２， ４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシドの製造 段階ＩＮ、Ｎ−ジＮ−ジシアノ−ブチルアミンチミン（４９，３ｇ）のジエチル エーテル（１００ｍ１）中の？８液をフ゛ロモシアン（ｌｏｏｇ）のジエチルエ ーテル（１５０ｍｌ）中の一１０°Ｃに維持したか（はん溶液に満願する。反応 混合物をＲＴで一夜かくはんし、冷却し、濾過し、濾液を濃縮する。

濃縮液とトリエチルアミン（３４，１ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍＪ）中 の溶液とをブロモシアン（３５，７ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍｆｆ）中 の−１０〜−１５℃に維持したかくはん溶液に同時に満願し、生じた混合物をＲ Ｔで加温し、−夜かくはんする。混合物を濾過し、洗浄し、濾液を蒸発させて残 留物を蒸留すると所望生成物が黄色液体として得られ、さらに精製することなく 次の段階に使用する。

段ＢＷ２Ｎ−シアノ−Ｎ−（（３−メチルフェノキシ）イミノツーｎ−ブチルア ミン ｍ−クレゾール（１９，５ｇ）のジエチルエーテル（５０ｍ！り中の溶液を、段 階１で得られたｎ−ブチルアミン（２２，２ｇ）のジエチルエーテル（７５ｍｎ ）中のかくはん溶液にＲＴで満願する。反応混合物を蒸発させ、蒸留し、残留物 をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　）にがけ主画分を 合わせて蒸発させると所望生成物が油状物質として得られ、それを次の段階に使 用する。

段階３　Ｎ−クロロスルホニル−トリメチルノリル−カルバメート ２−　（１〜リメチルシリル）エタノール（２，９６ｇ）を、クロロスルホニル イソシアナート（３，５４ｇ）の四塩化炭素（８ｍｊりと塩化メチレン（２ｍ１ ２）との中のかくはん？ｇ液にＮ２下にＲＴで満願する。反応混合物を蒸発させ るとスルファモイル化試薬が油状物質として得られ、それを次の段階にそのま＼ 使用する。

段階４５−アミノ−４−ｎ−ブチル−３−（３−メチルフェノキシ）−２Ｈ−１ ，２，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキシド 段階３で得られたスルファモイル化試薬（５，８ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＪ ）中の溶液を、段階２で得られたｎ−ブチルアミン（５，８ｇ）とトリエチルア ミン（２，５ｇ）との塩化メチレン（５，０ｍ６）中のかくはん溶液にＮ２下に ＲＴで満願する０反応混合物を一夜ＲＴでかくはんし、蒸留水（２５ｍｄ）を加 える。

反応混合物を１時間かくはんし、分離し、有機層を水で洗浄し、濾過し、乾燥す ると固体が得られ、それを熱メタノール中で再結晶すると所望生成物が固体、Ｍ Ｐ＝２１７〜２１９℃、として得られる。

実施例２１ ５−アミノ−４−ｎ−ブチル−３−Ｃ３−（５−（１−（１−ピペリジニル）− １，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ）−２Ｈ−１ ，２，４，６−チアトリアジン−１゜１−ジオキシド酒石酸塩の製造 ３−　（５−（１−（１−ピペリジニル）−１，２，３，４，−テトラヒドロナ フチルオキシ〕〕プロピルアミン（１ｇ）と５−アミノ−４−ｎ−ブチル−３− （３−メチルフェノキン）−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１− ジオキシド（１ｇ）とのピリジン（５０ｍ６）中のかくはん？８Ｎを約６０時間 還流する０反応混合物を蒸発させてクロマトグラフィー（シリカゲル：ＭｅＯＨ ）にかけ徐々に移動する画分を合わせて蒸発させ、残留油状物質をエーテルで摩 砕し、固体を濾過し、乾燥すると所望生成物が遊離塩基として得られる。

酒石酸（２，５ｇ）のイソプロパツール（５ｍｊり中の溶液を遊離塩基のイソプ ロパツール（２０ｍｊり中のかくはん溶液にＲＴで加える。沈殿を濾過し、洗浄 し、イソプロパツールから再結晶すると所望生成物が桃色固体、ＭＰ−１３０℃ （分解）、として得られる。

本発明の範囲内の化合物の他の例には次のものが含まれる：５−アミノー４−ｎ −ブチルー３−　（３−（４−（１−（１−ピペリジニル）インダニルオキシ〕 〕プロピルアミノ）−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキ シド、酒石酸塩イソプロパノラード、ＭＰ＝１２５℃（分解）、および、５−ア ミノ−４−イソプロピル−３−（３−（４−（１−（１−ピペリジニル）インダ ニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１ ，１−ジオキシド、酒石酸塩、イソプロパノラード、ＭＰ＝６９℃（分解）。

前記反応例により製造できる式Ｉの範囲内の化合物の追加の代表的な例は表■及 びＨに開示される。

表　Ｉ ？・ ０　３　ＮＨＣＨｓ　４　ＣＨｘ ｏ　３　Ｎ（ＣＨｓ）ｔ　２　ＣｚＨｓ表　Ｉ　（続き） ｎ　ＮＲ１Ｒ２Ｒ１ ０４ＮＨｚ　４　ＣｚＨｓ 表　１　（続き） ａ　ＮＲＩＩＲ９Ｒ１ ０４Ｎｏ、　５−ｃｏ。

表　Ｉ　（続き） −」Ｌ−−コｌ　ＮＲＩＩＲ９Ｒ１ １３ＮＨ，６−ＣＩ。

１　３　ＮＨｚ　６　ｎ−プロピル １　３　ＮＨＣＨｉ　６　ｉ−プロピル１　３　Ｎ（ＣＨｚ）ｔ　６　ｎ−ブチ ル１　３　ＮＨｔ　６　ｎ−ブチル １　３　ＮＨＣＨ，６−ベンジル 表　＋　（Ｍき） １　４　Ｎ１（ＣＨ３６ｎ−プロピル １　４　Ｎ（ＣＨｉ）ｚ　６　ｉ−プロピル１　４　ＮＨＣＨｉ　６　ｎ−ブチ ル 表■ ｚ ＲｓＲｑ ０　３　Ｎ（ＣＨｉ）ｚ　２　Ｃ２８５表　■　（続き） １　４　ＮＩＩＣ）＋３　４−ＣｔＨｓ表　■　（続き） １　３　Ｎ８．　５−　ｉ−プロピル １　３　ＮＨＣ）１４ノ　６−ｎ−ブチルＬ　３　Ｎ（ＣＨ３）！　６　”７ジ ル表　■　（続き） １　３　ＮＯ３６−ＣＨ３ １３ＮＨＣＩＩユ　６　ｃａＨｓ ｌ　３　Ｎ（ＣＨｚ）ｚ　６−ｎ−プロピル１　４　ＮＨＣＨｉ　６−４−プロ ピル表　ＩＩ（続き） １　４　ＮＯ３６−ベンジル １　４　ＮＨＣＨｓ　６−シクロヘキシル１　４　Ｎ（ＣＨ３）Ｚ　６−Ｃ■。

１　４　ＮＨＣＨ３６ＣｔＨｓ 本発明の化合物の人における活性に相関できる薬理反応を表わす能力を示すため に動物における種々の試験を行なった。これらの試験には式Ｉの化合物の胃分泌 並びにそのＨ１拮抗性、抗潰瘍性および細胞保護活性に対する効果のような因子 が含まれる０本発明の化合物は上記種々の環境で試験すると顕著な活性を示すこ とが認められた。

そのような試験の１つは胃分泌試験である。この試験は次のように行なわれる； シェイ（Ｓｈａｙ）ラットを４〜８時間絶食させ、水は随意に与える。ラットを ランダムに選んで１０匹の群に分ける。動物は幽門括約筋において胃を結紮した 直後に試験化合仏またはビヒクルで十二指腸内（［Ｄ）処置する。動物を薬物投 与の４時間後之クロロホルムで犠牲にし、胃をとり出し、その内容物を量、ｐＨ および全酸について検定する。

第２の胃分泌試験は犬に対して行なわれる。これはハンドブック・オブ・フィジ オロジ−（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　、セクション６ ：アリメンタリ・カナＪしくＡｌｉｍｅｎｔａｒｙ　Ｃａｎａｌ）　Ｖｏｌ　■ ：セクリーション（Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　）　、アメリカン・フィジオロジー・ ソサイエティ、ワシントンＤ、Ｃ，，ｌ　９６７に略示される。

本発明の化合物は上記胃分泌試験にかけたときに胃の容積および胃酸度を低下す る顕著な能力を示すことが認められた。これらの試験は人の胃活性によく相関す ることが知られ、抗分泌性の決定に使用する標準試験である。

式Ｉの化合物は次のＨ２−拮抗性試験において得られた結果によりヒスタミンＨ ２−受容体拮抗薬であると認められた。

Ａ０分離モルモット心房 式■の化合物のＨ２−受容体拮抗活性は分離したモルモー／　）の心房における 化合物濃度に対する拍動数反応の観察により測定される、これらの用量反応曲線 を評価する基準の論議はアリーンズはか（Ｅ、Ｊ、Ａｒ１ｅｎｓ、　Ｇ、Ａ、Ｊ 、　ｖａｎ　Ｏｓ、　Ａ、Ｍ、Ｓｉｍｏｎｉｓ　ａｎｄ　Ｔ、Ｍ、　ｖａｎＲｏ ｓｓｕｍ、「ア・モレキュラル・アプローチ・ツ・ゼネラル・ファルマコロジ− （Ａ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｐｈａ ｒｇ＋ａｃｏｌｏｇＹ）　ＪセクションＩＩＡ、ＩＩＢおよび１１１、分子薬理 学：生物活性化合物の作用様式（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｙ　：　Ｔｈｅ　Ｍｏｄｅ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌ ｙ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　）　、ｖｏｌ、　１　、アカデミツク・ プレス（１９６４）に見出すことができる。

１、試験浴 ５０ｍ１のジャケット付組織浴を３０℃に維持する。浴は９５％０□−５％ＣＯ アを通気したタレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　）緩 衝液（ｐＨ７，４）からなる。緩衝液はＣａＣＲ！　’　２ＨｚＯの水（蒸留脱 イオン）溶液（０，３７ｇ／ｍｌ’）　４ｍｌ、　Ｍｇ５Ｏ，・７Ｈ２０水（蒸 留脱イオン）溶液（０，２９ｇ／ｍｊり　４ｍ＋！、グルコース７．２ｇ並びに ＮａＣ１（２８ｇ）　、ＮａＨＣＯｘ　（８，４ｇ）　、ＫＣｊ！（１，４ｇ） およびＫＨ工ＰＯｅ（０，６ｇ）を含む水（蒸留脱イオン）溶液２１を混合する ことにより調製される。

２、心房の調製 雄アルピノモルモット（４００〜７００ｇ、好ましくは５００〜６００　ｇ）を 後顧強打により殺し、頚静脈および頚動脈の切断により放血する０、二の頚部切 口から胸部皮膚を開き胸郭を露出する。両側の胸郭および横隔膜を切って後に置 き心臓を露出する。

心室先端を鉗子で保持して心臓を多少持ち上げながらその上部および背部の脈管 を切ることにより心臓をとり出す。心臓を直ちに温、通気緩衝液中に１き、同− 緩西液の大型ベトリ皿中でさらに解体する。心腹を除いた後、大動脈および脈管 をピンセットで保持し２て虹彩鋏を心房と心室との間に滑らせ、心房を切離す、 −とができる。次いで心房を残りのＭｇ織および脈管から切離し、ホックに形成 した小湾曲先細尖針を用いて浴中に吊してＳ形状ホックおよびＬ形状下方支持体 にＯＯ絹糸で縛る。

ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ　）タイプ９３０８ひずみ計連結器がベックマン心 得タコメーターをラックおよびピニオンクランプに支持されたガラスＦＴ０３Ｃ ひずみ計に連結する。ひずみ計の上部ホックは左心房の端中に、下部ホックは右 心房の先端中におけれる。

下方支持体は大腿クランプに把持され、上部ホックはひずみ計ラグから吊される 。ひずみ計を組織上の静止張力が１ｇになるまで上げる。試験化合物の添加前に 組織を約１時間数回の緩衝液洗浄および張力調節により安定化させる。

３、試験手順 累加、約３倍用量を用いた対照用量反応曲線を０．１〜３０．０μＭヒスタミン （０，１，０，３，１，０，３，０など）から全３試験で得る。浴に薬物を加え たときの体積変化を最少にするために濃溶液少量を使用するや０．５　Ｍ溶液を 調製し、それを希釈して５０．５および０．５ｍＭ１液を与えることが便利であ る。

記録したデータは初期基線速さおよび各添加後の安定平坦速さからなる０次いで ヒスタミンを洗浄し、組織を再び初期基線速さイ１近に安定化させる。これは数 回の洗浄で１時間を要することができる。次いで試験化合物を同一累加用量で加 え、再び速さを記録する。化合物が作動薬および刺激策として挙動すれば用量を 速さ平坦部または濃度が１．ＯｒｎＭになるまで増加する。しかし、濃度が１０ ０μＭに達したときに何ら作衝薬活性が認められなければ試験化合物を洗浄する ことなくヒスタミン曲線を繰返すことにより拮抗活性を評価する。効男の可逆性 は試験化合物および（または）ヒスタミンを洗浄しヒスタミン曲線を繰返し行な うことにより評価する。任−ネ時間ムこ、姶：Ｊるズ飛なまた１よ不規ｙ（ｊな 泊動安入（す他の異常挙動を記録する。計算値は基Ｉ♀が・らの速さの変化、６ よび初期対照曲線で得られた最大速さの百分率、−しての変化がりなる。、：れ らの百分率の平均（”：　ＳＥ　Ｍ　）は作衝薬濃度（ヒスタミンまたは試験化 合物）の間数とし−でプロ、ｌ・し反応の型庖評（Ｉｌｌｌする。

Ｂ、内控慮流うノ［胃−胃分泌に及ぼす効果体重３５０−５００ｇの雄スブシー グ・ドウＬ／イ　（Ｓｐｒａｇｎｅ　−Ｄ、１ｗ１ｅｙ）ラットを標準動物管理 手順により個々に収容し、試験前２４時間食物を奪う。ラノ１〜をつＩ・クン２ ５％溶液（０，５−０，１ｍ　ｌ　／　ｌ　ＯＯｌ′Ｘ一体重）の腹腔内ｌｆ＝ 人により麻酔をかりる。麻酔したとき気管を露出し、ＰＥ１００管を挿入する。

頚静脈を露出し、先端を斜断したＰＥ５０管を挿入する。腹部を正中切開により 開き食道を迷走神経を除いて分離する。１端にフランジを有する））Ｅ１９０管 をラ−／　トの口から食道を通して胃中へ通す０食道を結紮し、配管を調べてそ れが確実に胃中にあることを確かめる。

次いで十二指腸を確認し、幽門括約筋の約ＩＣＩＩＩ下に小さい切口を作る。Ｐ Ｅ３２０管（ｌ端にフランジを付けた）片を切口を通して胃中へ挿入する。それ は幽門周囲に結紮糸を堅く縛ることにより固定する。５０ｍ１洗浄器を用い幽門 管から出る潅流液が遇明になるまで食道管を通して０．４　ｍ　Ｍ−ＮａＯ）ｌ で胃を洗浄する。ラットノ体温を３０℃に維持するためにゴルドン・ラップ（Ｇ ｏｒｄｏｎ　−Ｒｕｐｐ）水プランケットモデル「Ｋ」で覆った傾斜卓上に動物 を置く。食道へ入れた管にセイジ（Ｓａｇｅ）　’４動ポンプを取付け、０．４ ｍ　Ｎ　−ＮａＯＨ（ｐＨ１０，０）を潅流し、３０ｍＩ２ビーカーに捕集する 。

ビーカーを１０分または１５分毎に代え、これらの試料のｐＨを記録する。　ｐ Ｈが約６．５〜７．５に安定したときに胃分泌に形容を及ぼずＡｊ吻を静脈内に 投り−する。化合初の有効性は胃す１１激薬、例えばヒスマミンム＝より開始さ ね、ろｐｉの低下を防ぐ能力をＷにする。ゴー　：’／　ｙ、ほか（Ｇｈｏｓｌ ＋、Ｍ、Ｎ、　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ、ｉ＋、０．）　、プリテ□ノシ−＋−’ ジャーナル・オブ・ファルマ７０：’　（Ｂｒｉｔ、、　Ｊ、　Ｐｌ＋ａｒｍａ ｃｏ＋、）、１３・５４（１９５８）参照。

弐■の範ｉｕｌ内の化合物はまた抗イ」瘍活性を示すことが測定されプ、〜。、 −れらの化合物の抗潰瘍性は次の試験手順によりアスピリンまた：よ他Ｃ）非ス テ「コ、イド系抗炎症薬を用いてう・トに胃潰瘍全誘発する）元潰瘍試験を用い で評１石することができる。

コレル（（〕・＋ｔｅ１１．Ｔ、　＞　ｒ胃潰瘍誘発活性δよび抗炎症活性並び に血漿ｆ″署度より示されるうニットにおけるサリチル酸と他の非ステロイド系 抗炎症薬との相互作用」、アクタ・ファルマコロジ−・工゛トキシコロジー（Ａ ｃｔａ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｅｔ、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、４５． ２２５へ−２３１（１９７９）参照。

雄スブシーグ・ドウレイラット、１４０〜１７０ｇ、ｔｌ−１準動物管理手順に より収容する。ラットを試験の前２４時間絶食させる。試験ｌコにラットを５匹 または１０匹の群に分け、１群は対照としてビヒクル（例えば蒸留水またはＯ６ １％トイーン（Ｔｗｅｅｎ　）８０溶液）を受ける。試験化合物は対数用量を用 いｌ　Ｏｍ　ｌ　／ｋｇの投薬体積で投与する。投薬３０分後、ラットにそれぞ れ１５０：０または２０．０ｑ／ｋｇの用量で０．１％トイーン８０に懸濁した アスピリンまたはインドメサシンを経口投与する（１０ｍｆｆｉ／ｋｇ）。

インドメサシン投与４時間後（アスピリン投与５時間後）動物を類推脱臼により 犠牲にし、それらの胃をとり出し、天竜に沿って開き、穏やかに洗浄し、１０× 倍率拡大鏡で損傷について調べ、次のスケールを用いる： 隻−孜　−」Ｌ−明一 〇　損傷なし １　損傷５、すべて＜”１ｍ ２　損傷５、少くとも１個＞２ｍ ３を負傷５〜ｌＯ１すべてく２鶴 ４　ｔｉ傷５〜１０、少くとも１個〉２Ｎ５　ｔ！傷１０、すべて＜２゜ ６　損傷１０、少くとも１個＞’１ｍ ７　穿　孔 各群の動物に対する平均潰瘍程度（±Ｓ、　Ｅ、　）を計算する。各試験化合物 に対する阻止率は次のように計算する：弐Ｉの化合物はまた細胞保護活性を示す ことが測定された。

式Ｉの化合物の細胞保護効力は次の試験手順により評価される。

雄スプラーグ・ドウレイラフト、１５０〜２００　ｇ、を標準動物管理手順によ り収容する。ラットは試験前２４時時間量させる。

試験の日にラットを６匹の群に分け、１群を対照として用い、ビヒクル（例えば 蒸留水または０．５％メトセール溶液）を受ける。

試験化合物は対数間隔を置いた用量を用い５ｍ／／ｋｇの投薬体積で投与する。

投ｆｆ１ｌｏ分後に、体重を無視して無水アルコール１ｍ／、Ｑ、２Ｎ−ＮａＯ Ｈ（１ｍ６）または０．６Ｎ−ＨＣｊ！　（１ｍｆｆ）をラフ１に経口投与する 。投与１時間後に動物を頚椎脱臼により犠牲にし、それらの胃をとり出し、天竜 に沿って開き、流水下に洗浄し２×−・ＩＯＸ倍率拡大鏡で損傷に一ついて調べ る。

対照で行なった同じ測定に比較して損傷数、損傷程度の評点および潰瘍指数の低 下を百分率として示し、た、結果の統計存意性の測定は標準法により行なった。

各群の動物に対して平均潰瘍程度（±Ｓ、　Ｅ、　）を計算する。各試験化合物 に対する阻止率は次のように計算する：上記抗分泌、抗潰瘍および細胞保護検定 の結果、本発明の化合物の人を含めた哺乳動物における消化性潰瘍の治療におけ る利用性が証明される。これらの化合物は上記潰瘍の治療およびその形成の予防 の両方に役立つ。

畢も好ましい細胞保護化合物は２−位置がメチル、ｎ−ブチルおよびベンジルに より置換された５−アミノ−３（３−（５〜（１−（１−ピペリジニル）−１， ２，３，４−テトラヒＥ′ロナフチルオキシ〕〕プロとルアミノ）−２Ｈ−１， ２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド化合物である。

細胞保護およびＨ２−拮抗特性の好ましい組合せを示す本発明の化合物にはチア トリアジン部分が６−位置においてアルキル基、好ましくは低級アルキル、最も 好ましくはｎ−ブチルで置換された弐１−・Ｖの範囲内の化合物が含まれる、殊 に式■およびＨによる化合物は、過酸症および胃腸潰瘍形成の治療および予防、 哺乳動物における胃腸酸分泌の低］τ、並びに人および他の哺乳動物における胃 腸刺激に対する胃腸抵抗力の増強に有用である。

これらのすべての目的に未発明の化合物を通常経口または非経口的に投与するこ とができる。経口投与が好ましい。

本発明による化合物は、好ましくは塩の形態で、適宜便宜な方法において投与す るために配合することができ、本発明にはその範囲内に大または獣医治療におけ る使用に適合させたオ発明による少くとも１つの化合物を含む製剤組成物が含ま れる。そのような組成物は１！！またはより多くの製剤に許容される担体または 賦形剤を用いて常法で配合することができる。そのような組成物はまた必要であ れば他の活性成分、例えばＨｌ　−拮抗薬あるいは公知制酸剤例えば水酸化アル ミニウム、水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、アルミニウムグリシナ ートまたは炭酸カルシウムを含むことができる。適当な担体には希釈剤または増 量剤、滅菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒が含まれる０組成物は錠剤、カ プセル、ロゼンジ、トローチ、硬カプセル、粉末、水性懸濁液または溶液、注射 用溶液、エリキシル、シロップなどの形態に配合することができ、甘味剤、香味 剤、着色剤および保存剤を含む群から選ばれる１種またはより多くの薬剤を製剤 に許容される調剤を与えるために含むことができる。

個々の担体および活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学的性質 、個々の投与方式並びに標準製剤実務により決定される。例えば賦形剤例えばラ クトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム、並 びに崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸および一定複合ケイ酸塩、並びに潤滑剤 例えばステアリン酸マグ７シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤 の製造に使用することができる。カプセル形態にはラクトースおよび高分子量ポ リエチレングリコールが好ましい製剤に許容される担体の１つである。経口用の 水性懸濁液を配合する場合には担体は乳化剤または沈殿防止剤であることができ る。

希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびクロロホル ム並びにそれらの組合せを他の物質と同様に用いることができる。

非経口投与には、ごま油または落下牛油あるいは水性プロピレングリコールン容 液中のこれらの化合物の溶液または懸濁液、並びに前記可溶性の製剤に許容され る塩の無菌水溶液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は殊に筋肉 内および皮下注射目的に通ずる。純蒸留水に溶解した塩の溶液を含む水溶液もま たそのｐＨが適当に調整され、適当に緩衝され、上置な食塩またはグルコースで 等張にされれば静脈内注射目的に有用である。

本発明の方法を行な・う投与計画は、改善が得られるまで最大治療反応を、その 後軽減を与える鮫少有効水準を確保するものである。従って一般に、投薬量は胃 腸障害状態または症状、例えば十二指腸および消化性潰瘍の処置に治療上存効な ものである。一般に用量は約０．１〜１００ｆｆｉｒ／ｋｇ　（好ましくは１〜 ２０ｍｇ／ｋｇの範囲）であることができ、もちろん、特定の場合における適当 な投薬量の選定には患者の体重、一般健康状態、年令、および薬物に対する反応 に影響を及ぼすことができる他の因子に考慮をはられねばならないことが配慮さ れる０日用量は１日１〜４回の範囲であることができる。

ｍ−、−１−＾−−騎ＰＣＴ／ＵＳ８Ｓ１０ｎフ９０

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｎ−（ビシクリックエーテルまたはビシクリックアルキレンチオエーテル） アルキレンアミノ置換基によって３−および（または）５−位置において置換さ れた１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド化合物の治療有効量 を投与することを含む人または他の哺乳動物の治療処置法。
2. ２．哺乳動物における胃腸障害の治療に有効な式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ 〔式中、 Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロシクリルアル キルであり、 ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコ キシ、メルカプチル、アリールオキシ、アルキルメルカプチル、アルコキシアル キル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ビシクリッ クエーテルアルキル、ビシクリックアルキレンチオエーテルアルキル、Ｎ−（ビ シクリックエーテルまたはビシクリックアルキレンチオエーテル）アルキレンア ミノおよびアミノであって、ＸまたはＹの少くとも１つはビシクリックエーテル アルキル、ビシクリックアルキレンチオエーテルアルキル、あるいはＮ−（ビシ クリックエーテルまたはビシクリックアルキレンチオエーテル）アルキレンアミ ノである〕 の化合物またはその製剤に許容される塩。
3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリール低級アルキルまたはヘ テロシクリル低級アルキルであり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ− Ｂ、ＮＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルコ キシ、アリールオキシ，アリールオキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル 、低級アルコキシ低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプトまたは低級アル キルメルカプトであり、 Ｒ３はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ４はＨ、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アリールオキシ低 級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｂであり、Ｒ５およびＲ ６はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、カルバ モイル、低級アルキルカルバモイル、アミジノまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（Ｃ Ｈ２）ｎ−Ｂであり、Ｚは酸素または硫黄であり、 ｍおよびｎは０、１、２、３または４であって、ｍ＋ｎ≠０であり、 Ｂはビシクリックアリール、ビシクリックヘテロアリール、アルキルビシクリッ クヘテロアリール、ビシクリックテトラヒドロアリール、ビシクリックヘテロテ トラヒドロアリールまたはアルキルビシクリックヘテロテトラヒドロアリール、 並びにアミノ、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ ノ、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、グ アニジノ、アザヘテロシクリル低級アルキルまたはアザヘテロシクリルにより置 換されたビシクリックアリール、ビシクリックヘテロアリール、ビシクリックテ トラヒドロアリールおよびビシクリックヘテロテトラヒドロアリールであって、 Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少くとも１つは−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２） ｎ−Ｂである〕により表わされる化合物またはその製剤に許容される塩。
4. ４．Ｒ１がＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキルまたはアリール低級アルキル であり、 Ｒ２ガアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは低級アルコキ シであり、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ４が−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｂである、請求の範囲第３項記載の 化合物またはその製剤に許容される塩。
5. ５．Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼；または▲数式、化学式、表等があります▼であり 、 ａが０、１または２であり、 ｂが０または１であり、 ｃが０、１、２または３であり、 ＲおよびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アリルあるいは、アリール 、ジ低級アルキルアミノまたは複素環により置換された低級アルキルであり、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキルまたはアミジノであるか、 あるいは Ｒ８およびＲ９が同時に低級アルキレンであってそれらが結合している窒素原子 とともに１個またはより多くの追加のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含むことが できる５員、６員または７員環複素環を形成する、 請求の範囲第４項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
6. ６．Ｒ１がＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキルまたはフェニル低級アルキル であり、 Ｒ２がＮＨ２であり、 Ｒ３がＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ４が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ａ、ｂおよびｃは０、１または２であり、ｎは２、３または４であり、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルであるか、あるいは ＲおよびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アリル、あるいはアリール 、ジ低級アルキルアミノまたは複素環により置換された低級アルキルであり、Ｒ ８およびＲ９が同時に低級アルキレンであってそれらが結合している窒素原子と ともに１個または２個の追加のＮ、ＯまたはＳであることができるヘテロ原子を 含むことができる５員、６員または７員環複素環を形成する〕 のビシクリックベンゼノイドアルキレンエーテル基である、請求の範囲第３項記 載の化合物またはその製剤に許容される塩。
7. ７．ａが０または１であり、 ｂが０であり、 ｃが１または２であり、 ｎが３または４であり、 Ｒ１が低級アルキル、シクロ低級アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ３がＨであり、 ＮＲ８Ｒ９が１−ピペリジニル、１−ピロリジニルまたは１−モルホリニルであ る、 請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
8. ８．５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−〔３−〔５−〔〔１−（１−ピペリジニ ル）〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ〕− ２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤 に許容されろ塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
9. ９．５−アミノ−２−メチル−３−〔３−〔５−〔〔１−（１−ピペリジニル） 〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２Ｈ −１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許 容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
10. １０．５−アミノ−２−ベンジル−３−〔３−〔５−〔〔１−（１−ピペリジニ ル）〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ〕− ２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤 に許容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
11. １１．５−アミノ−２−イソプロビル−３−〔３−〔５−〔〔１−（１−ピペラ ジニル）〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ 〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその 製剤に許容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
12. １２．５−アミノ−２−シクロヘキシル−３−〔３−〔５−〔〔１−（１−ピペ リジニル）〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミ ノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはそ の製剤に許容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
13. １３．５−アミノ−４−メチル−３−〔３−〔５−〔〔１−（１−ピペリジニル ）〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２ Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に 許容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
14. １４．５−アミノ−４−ｎ−ブチル−３−〔３−〔５−〔〔１−（１−ピペリジ ニル）〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミノ〕 −２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製 剤に許容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
15. １５．５−アミノ−４−メチル−３−〔３−〔４−〔１−（１−ピペリジニル） インダニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジ ン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第 ６項記載の化合物。
16. １６．５−アミノ−２−シクロヘキシル−３−〔３−〔４−〔１−（１−ピペリ ジニル）インダニルオキシ）〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チア トリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許容される塩である、請求 の範囲第６項記載の化合物。
17. １７．５−アミノ−４−イソプロピル−３−〔３−〔４−〔１−（１−ピペリジ ニル）インダニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアト リアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許容される塩である、請求の 範囲第６項記載の化合物。
18. １８．５−アミノ−４−ｎ−ブチル−３−〔３−〔４−〔１−（１−ピペリジニ ル）インダニルオキシ）〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリ アジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許容される塩である、請求の範 囲第６項記載の化合物。
19. １９．５−アミノ−６−ｎ−ブチル−３−〔３−〔４−〔１−（１−ピペリジニ ル）インダニルオキシ）〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリ アジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許容される塩である、請求の範 囲第６項記載の化合物。
20. ２０．５−アミノ−６−シクロヘキシル−３−〔３−〔４−〔１−（１−ピペリ ジニル）インダニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チア トリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許容される塩である、請求 の範囲第６項記載の化合物。
21. ２１．５−アミノ−６−イソプロピル−３−〔３−〔４−〔１−（１−ピペリジ ニル）インダニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２Ｈ−１，２，４，６−チアト リアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許容される塩である、請求の 範囲第６項記載の化合物。
22. ２２．５−アミノ−６−ｎ−ブチル−３−〔３−〔５−〔１−（１−ピペリジニ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２ Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に 許容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
23. ２３．５−アミノ−５−シクロヘキシル−３−〔３−〔５−〔１−（１−ピペリ ジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ〕 −２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製 剤に許容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
24. ２４．５−アミノ−６−イソプロピル−３−〔３−〔５−〔１−（１−ピペリジ ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ〕− ２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤 に許容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
25. ２５．５−アミノ−２−シクロヘキシル−３−〔５−〔１−アリル−１−（１− ピペリジニルメチル）べンゾシクロブテニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−２Ｈ −１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキシド、またはその製剤に許 容される塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。
26. ２６．請求の範囲第２項記載の化合物の有効抗分泌量を製剤に許容される担体と の混合物中に含む製剤組成物。
27. ２７．請求の範囲第２項記載の化合物の有効抗潰瘍誘発量を製剤に許容される担 体との混合物中に含む製剤組成物。
28. ２８．請求の範囲第２項記載の化合物の有効細胞保護量を製剤に許容される担体 との混合物中に含む製剤組成物。
29. ２９．請求の範囲第２項記載の化合物の有効Ｈ２−拮抗量を製剤に許容される担 体との混合物中に含む製剤組成物。
30. ３０．請求の範囲第２項記載の化合物の有効抗潰瘍誘発量を、必要な患者に投与 することを含む胃腸過酸症および潰瘍誘発障害を治療する方法。
31. ３１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第７項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
32. ３２．Ｓ（＋）鏡像体を含む、請求の範囲第２項記載の化合物またはその製剤に 許容される塩。
33. ３３．Ｒ（−）鏡像体を含む、請求の範囲第２項記載の化合物またはその製剤に 許容される塩。
34. ３４．Ｓ（＋）および（Ｒ（−）鏡像体形態のラセミ混合物を含む、請求の範囲 第２項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
35. ３５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｘはハロであり、 Ｒは低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）を有する化合物。
36. ３６．Ｎ−シアノ−Ｎ−（アリールオキシイミノ）−Ｒ１−置換アミンを式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｘはハロであり、 Ｒは低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Ｒ１は水素、低級アルキル、 アリール低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリル、ジ低級アルキルアミノ低 級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである）の化合物で処理すること を含む、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造する方法。