JPH0491079A

JPH0491079A - ピリミドン誘導体の製造方法

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Publication number: JPH0491079A
Application number: JP20870490A
Authority: JP
Inventors: Fujio Nohara; 野原　富士夫
Original assignee: IKEDA MOHANDOU KK
Current assignee: IKEDA MOHANDOU KK
Priority date: 1990-08-07
Filing date: 1990-08-07
Publication date: 1992-03-24
Anticipated expiration: 2014-08-30
Also published as: JP2944165B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は胃酸分泌抑制作用を有するピリミドン誘導体の
新規な製造方法に関する。

（従来の技術）ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に基づき優れた胃酸分泌
抑制作用を有する消化性潰瘍剤として、例えばシメチジ
ン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジンが臨床に
供されているが、治癒後に薬剤の投与を中止すると消化
性潰瘍か再発することか問題となっていた。この様な副
作用（リバウンド現象）を減じるために、胃酸分泌抑制
作用と消化管粘膜防御作用を併せ持った消化性潰瘍治療
剤として以下の構造を有するピリミドン誘導体が知られ
ている（特開平１−１４９７７４号公報、特願平１−１
２５０６７号）。

（発明か解決しようとする課題）本発明は、優れた消化性潰瘍治療剤である上記構造のピ
リミドン誘導体の効率的に製造する新規製造方法を提供
するものである。

（課題を解決するだめの手段）本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、
原料物質として下記の一般式（１）で表される化合物（式中、Ｘはニトロアミノ基、メチルチオ基、メト牛シ
基、若しく：マハロゲン原子を示す）と父応させて下記
の一般式＜ｌ１１）で表される化合物素数１〜６個の低
級アルキル基を示す）、若しく示す）を選択し、下記の
一般式（ＩＩ）で表される化合物（式中、Ｙ：は前記定義の通りである）を得、その後：
こ窒素原子１個を含む３〜７員珊味環式アミノ化合物と
還元的に縮合させて以下の一般式（ｌ　Ｖ　’、ｌて表
される化合物（ＩＶ）（式中、ｎは１〜５の整数を示す）を製造する方法を提
供するものである。

本発明の製造方法に原料として使用される一般式（Ｉ）
で表される化合物を示す）を示し、低級アルキル基は直鎮であっても分枝
していてもよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
、η−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることがで
き、好ましくはエチル基である。ｎはｌが好ましい。

上記の式（Ｊ）で表される化合物は新規化合物であり、
以下に示すスキームにより公知物質かみ製造することが
できる（スキーム中、Ｙは上記の定義の通りであり、１
及び２の化合物は特開昭５７−１６５３４８号公報に記
載されている）。

炭素数１〜６個の低級アルキル基を示す）、若し一般式
（ＩＩ）で表される化合物は公知化合物であり、公知の
方法によって製造することかできる。

例えば、Ｘかニトロアミノ基の場合には特開昭６０２２
８４６５号公報に記載された方法により製造することが
でき、Ｘがメチルチオ基の場合には薬学雑誌（９６巻、
Ｎｏ、　３：　３８４頁、１９７６年）に記載された方
法で製造することができる。Ｘかメトキシ基の場合には
テトラヘドロン（４０巻、Ｎｏ、　１７：　３３１３頁
、１９８４年）に記載の方法で製造することができる。

一般式（１）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物の反応は、一般式（１）で表される化合物１
モルに対して０．５〜２．０モルの一般式（ＩＩ）で表
される化合物を、溶媒中若しくは溶媒の非存在下に５０
〜２００°Ｃ１好ましくは溶媒の還流下で１２〜７２時
間攪拌すればよい。

溶媒としては、例えばキシレン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
Ｓ○）、ピリジン等を挙げることかできる。上記反応に
より得られた一般式（ＩＩ＋）で表される化合物は、精
製することなくさらに次工程の反応に使用してもよいが
、−船釣にはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の
手段により精製した後に次工程に使用される。

上記の様にして得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化
合物は、例えばトルエン、キシレン等の溶媒中で１．０
〜１０．０モルの窒素原子１個を含む３〜７員環脂環式
アミノ化合物の存在下に、還元剤として例えば蟻酸２．
０〜２０．０モルを用いて例えば溶媒の加熱還流下に反
応させることにより一般式（ｒＶ）で表される化合物に
変換される。

窒素原子１個を含む３〜７員環脂環式アミノ化合物とし
ては、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等を
例示することができる。該環脂環式アミノ化合物として
ピペリジンを使用することが好ましい。

反応は通常５〜２４時間で完結するか、反応中に生成し
た水を例えばディーンスターク装置等により分離するこ
とか好ましい。反応終了後に、例えば減圧下に溶媒を留
去した後、残渣を例えばシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製するか、例えば塩酸やフマル酸等と
の結晶化の塩の形態に変換した後に再結晶等の手段によ
り精製することができる。

得ちれた一般式（１ｖ）の化合物：は、さろｊ二塩酸と
反応させることにより一般式（Ｉいの化合物の塩酸塩を
することができる。この反応：は、溶媒中、Ｂｚぼ室温
で行うことができ、塩酸の使用量は、塩酸塩中の塩酸の
数ｊご応じて変化させる。

例えば１塩酸塩を得るために：ま一般式（１〜′）の化
合物１モル当り、０．８〜１．１モルの塩酸、２塩酸塩
を得るため！：ｉｔ２．１〜３．０モルの塩酸を用−）
る。

得ちれた塩酸塩を含む反応溶液：ま冷却する二とｊ＝よ
り塩酸塩の結晶を析出させることができる。得られた塩
酸塩の結晶は再結晶することにより容易に精製すること
ができる。

このようにして得られた一般式（ｌｖ）の化合物の塩酸
塩：′！、極めて容易に結晶化して、再結晶ｊ＝より多
量にかつ容易ｊ、：精製することができる。再結晶の容
易さから、特に２塩酸塩が好まし−）。

上記方法：＝より得ろれた一般式（ＩＶ）の化合物及び
その塩酸塩は、胃酸分泌抑制効果を有する。

以下この点について具体的に説明する。

一般式（Ｉｖ）で示される化合物を、前記ヒスタミンヒ
フ受容体拮抗作用を持つ消化性潰瘍剤として臨床上広く
用いられているシメチジン（Ｃｊｍｅｔｉｄｉｎｅ）と
、種々の試験を行ない比較した。

射した。その後３時間まで胃酸分泌量を測定した。

各時間帯で最も高い酸分泌増加を示す時点を３点選び、
その平均値を各検体群の酸分泌増加量とし、対照群の酸
分泌増加量と比較して対照群に対する抑制率を算８し、
ＥＤ、。値を求めた。

本試験は渡辺等、応用薬理、１９６９年３（１）巻、７
〜１４頁の方法を改良して実施した。

２４時間絶食した体重１６０ｇ前後のウィスター（Ｗｊ
ｓｔｅｒ）系雄性ラットにウレタン１．２　ｇ／ｋｇを
腹腔内注射し、麻酔した。次いて食道および胃の幽門部
を結紮した後、前胃部に切開を加え、二重ポリエチレン
−カニユーレを装置した。３０分間毎に５ｍｌの生理食
塩水で胃壁を洗浄し、この洗液に含まれる胃酸の胃を滴
定により測定した。

先ず、基礎酸分泌を３回測定した後、一般式（ｍの化合
物を１〜９ｍｇ／ｋｇを十二指腸内に投与し、更に３０
分後にヒスタミン３ｍｇ／ｋｇを皮下性（実験値は５例
の平均値を示す。）結果は表１に示す。

表１幽門結紮ラットのヒスタミンによる光道された胃酸分泌に対する抑制作用Ｎ＝５（Ｗｉｓｔｅｒ）系雄性ラットに被検体３０ｍｇ／ｋｇ
を経口投与し、３０分後に１００％エタノール１ｍｌ／
１匹を経口投与した。１時間後に胃を摘出、ホルマリン
固定し、腺胃部に発生する出血性潰瘍の長さを実体顕微
鏡下に計測し、潰瘍係数とした。

（実験値は８例の平均値を示す。）結果を表２に示す。

本試験はロバート等、ガストロエントロｌシイ６９巻、
１０４５〜１０４７頁、１９７５年（Ｒｏｂｅｒｔ、　
Ａ、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、６９．１０
４５〜１０４７．１９７５）の方法に準して実施した。

２４時間絶食した体重１６０ｇ前後のウィスター表２エタノール潰瘍に対する抑制効果Ｎ＝８表３経口投与によるマウス急性毒性試験８時間絶食した体重２２ｇ前後のｄｄｙ系雄性マウスに
検体５００　ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与直後から１
４日間に渡り一般症状および生死を観察した。結果を表
３に示す。

実施例４の化合物は表１に示す様にヒスタミン刺激によ
る胃酸分泌亢進に対する抑制作用は、シメチジンの約３
倍の効力を存し、その上、表２に示す様にシメチジンに
は見られないエタノール損傷に対する強い抑制効果を有
する点て特徴的である。

一般式（ＩＶ）で示される化合物及びその医薬用に許容
される塩を主成分とする製剤は、任意な製剤用担体や公
知の別法で調製される。

投与は経口、非経口のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状、投与対象の年令、性別等により決定される
が、通常成人は、１日当り、１０〜５００ｍｇであり、
これを１回から２〜４回に分けて投与するのが好ましい
。

（発明の効果）本発明により、優れた消化性潰瘍治療剤であるビＩＪ　
ミドン誘導体の新規製造方法が提供された。

本方法により該ピミドン誘導体か安価で効率的に製造す
ることかできる。

（実施例）以下に本発明の製造方法を参考例及び実施例によりさら
に具体的に説明するか、本発明はこれらに限定されるこ
とはない。

参考例１５０℃で３０分間攪拌後冷却下に４−クロル−ｃｉｓ−
２−ブテニルフタルイミド（４９，６ｇ、０．２１モル
）を加えて、室温下２時間攪拌した。

反応終了後ｊ二ｉ　ｖ　ＯＣ）ｍｌｏ水ｊこ注加して、
分離した油状物を酢酸エチルエステル（２５Ｑｍｌ）で
３回注出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾
燥後溶媒を留去し、題記の化合物６２．１（８５％）ｇ
を得た。

Ｎ〜ＳＲ（δ、ＣＤＣ１，）：　３．９５〜４．２（４
８ｍ）　、４．３〜４．５　　（２Ｈ，ｄ）　、４．８
〜４．９　　＜２Ｈ，ｄ）　、５．５〜６．２　　（３
）（、ｍ）　、６．８〜’ｌ’、　３（４Ｈ，ｍ）　、
７．６〜７．９　　（４Ｈ，ｍ）。

フタルイミド３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノール（
３３，２ｇ、０．２モル）をＤＭＳ○（２００ｍｌ）に
溶解し、冷却下６０％油性水素化す）　ＩＪウム（８，
０ｇ、　０．２モル）を少量ずつ加えた。更に参考例１
のＡ）で得たＮ−〔４−：３−　（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）フェノキン”Ｊ　−ｃｉｓ−２−ブテニ
ル−フタルイミド　（６２ｇ、０．１７モル）をエタノ
ール（１００Ｑｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・ヒトラー
ド　（３２ｍｌ）を加えて室温下１８時間攪拌した。反
応終了後析出した結晶を吸引ろ過、結晶をエタノールで
洗浄した。ろ液と洗液を合わせ減圧に濃縮し、残渣をシ
リカゲル・カラムクロマトを用いて精製し淡黄色油状物
として題記の化合物３５．１ｇ（８８％）を得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１ａ）：３．３〜３．５　（２Ｈ，
ｄ）、３．９〜４．２　（４Ｈ，ｍ）　、４．５〜４．
８　（２Ｈ，ｄ）、５、６〜５．９　（３Ｈ，ｍ）　、
６．８〜７．４　（４Ｈ，ｍ）。

参考例２７、４　　（４Ｈ，ｍ）　、７．５〜７．９　　（４Ｈ
，ｍ）。

参考例２のＡ）の原料を用いて参考例１のＢ）と同様に
操作して題記の化合物を得た。

Ｎ５ｉＲ（δ、　ＣＤＣ］３）　：１．０５〜１．４（
６Ｈ。

ｔ）　、１．５　（２Ｈ，ｓ）　、３．３〜３．８　（
６Ｈ，ｍ）、４、５〜４．７　（２Ｈ，ｓ）　、５．４
　　（ＩＨ，ｓ）、５、６〜５．８　（２Ｈ，ｔ）　、
６．７〜’、、　４　　（４Ｈ，ｍ）。

実施例１参考例１のＡ）の３−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェノールを３−ジェトキシメチルフェノールに替
える以外は同様に操作して題記の化合物を淡黄色油状物
として得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：１．０５〜１．３（６Ｈ。

ｔ）、３．３５〜３．７　（４Ｈ，Ｑ）、４．３〜４．
５（２Ｈ，ｄ）、４．７〜４．９　（２Ｈ，ｄ）　、５
．４（ＩＨ，ｓ）　、５．５−６．　Ｄ　（２）１．　
ｍ）、６．８〜参考例２のＢ）の４−（３〜ジエトキシ
メチル）フェノキシ−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ（３
，５ｇ。

０、０１３２モル）及び５．６−シメチルー２−メチル
チオ−４−（ＬＨ）−ピリミドン（薬学雑誌１９７６年
、９６巻、Ｎｏ、　３．３８４頁に記載の方法で製造し
た。）　　（２，５ｇ、　０．０１４７モル）をトルエ
ン（１０Ｑｍｌ）に溶解し、攪拌下に４８時間還流した
。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣の油状物をカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して題記の化合物１．
３８ｇ（２７，０％）を淡黄色油状物として得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：１．１〜１．４（６Ｈ。

ｔ）、１．９　（３Ｈ，ｓ）　、２．１５　（３Ｈ，ｓ
）、３、３〜３．８　（４Ｈ，ｍ）、３．９〜４．２　
（２Ｈ，ｍ）、４、６〜４．８　（２Ｈ，ｄ）　、５．
５〜６．０　（３Ｈ，ｍ）、６、４〜６．８　（ＩＨ，
ｂ）　、６．７〜７．４　（４Ｈ，ｍ）。

実施例２ろ水を反応容器から除去した。反応終了後、１０％炭酸
カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、有機層を水洗
、乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。

残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製して題記
の化合物１．５１ｇ（７６，５％）を淡黄色油状物とし
て得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：１．２〜１．７（６８ｍ）
　、１．８５　（３Ｈ，ｓ）　、２．１　　（３Ｈ，ｓ
）、２．２〜２．５　（４Ｈ，ｍ）　、３．４　（２Ｈ
，ｓ）、３、９〜４．２　（２Ｈ，ｍ）　、４．５〜４
．８　（２Ｈ，ｄ）、５、５〜６．０　（２Ｈ，ｍ）　
、４．６〜７．３　（４Ｈ，ｍ）。

実施例３実施例１て製造した５、６−シメチルー２−（１：４−
（３−ジェトキシメチル）フェノキシ〕ｃｉｓ−２−ブ
テニルアミノ：］−４−（ＩＨ）ピリミドン（２，０ｇ
）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（１，
５ｇ）及び蟻酸（８ｒｎｌ）を加えて攪拌下に１２時間
還流し、その間に分離すトン参考例１のＢ）の方法で製造した４−（３−（１゜３−
ジオキソラン−２−イル）フェノキシ〕ｃｉｓ−２−ブ
テニルアミノ（２，３５ｇ、０．０１モル）及び５，６
−シメチルー２−二トロアミノ−４−（］、ＩＨ−ピリ
ミドン（特開昭６０−２２８４６５号の参考例に記載の
方法を利用して製造した。）（１，８４ｇ、０．０１モ
ル）をピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、攪拌下に１５時
間還流した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。

題記の化合物を褐色油状物として得た。収Ｊｉｔ２．２
１　ｇ　（６２％）。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩＪ：１．９　（３Ｈ，ｓ）、２．
２　（３Ｈ，ｓ）、３．２〜３．８　（４Ｈ，ｍ）、３
、８〜４．　］　　（２Ｈ，ｍ）　、４．４〜４．６　
（２Ｈ，ｄ）、５．６〜５．８　（３Ｈ，ｍ）　、６．
４〜６．７　（ＩＨ，ｂ）、６．７〜７．４　（４Ｈ，
ｍ）。

実施例４ノキシ）　−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ〕−４＝（］
ＩＨ−ピリミドン（３，６ｇ、０．０１モル）を使用し
、実施例２と同様に操作して得た淡黄色油状物にｎ−ブ
タノール溶媒中、当モルの塩酸を反応させて題記の化合
物１．０ｇを無色の結晶として得た。

融点、１０１〜２°Ｃ（ｄ）ＮＭＲ（δ、ＤＭＳ○−ｃｌ、）：０．９〜１，１５（
３Ｈ，ｃｉ）　、１．４〜２．０　（６Ｈ，ｍ）　、２
．１（３Ｈ，ｓ）、２．６〜３．４　　（４Ｈ，ｍ）、
３．８５〜４．２　（２Ｈ，ｍ）　、４．２５　（２Ｈ
，ｓ）　、４．１〜４．９　（２Ｈ，ｍ）　、５．５〜
５．９　（２Ｈ，ｍ）、６、７〜７．５　（４Ｈ，ｍ）
。

塩実施例３て得た５、６−シメチルー２−［４−［３−（
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ１、事件の表示平成２年特許願第２０８７０４号２発明の名称ピリミドン誘導体の製造方法３、補正をする者事件との関係圧願人名称株式会社池圧模範堂４、代理人５、補正命令の日付平成２年１０月３０日６、補正の対象ジ月細書７補正の内容願書に最初に添付した明細書の浄書

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記の一般式（ I ）で表される化合物▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｙは▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
に炭素数１〜６個の低級アルキル基を示す）、若しくは
▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜３の整数
を示す）を示す）と、下記の一般式（II）で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｘはニトロアミノ基、メチルチオ基、メトキシ
基、若しくはハロゲン原子を示す）とを反応させて得ら
れる下記の一般式（III）で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｙは前記定義の通りである）を、窒素原子１個
を含む３〜７員環脂環式アミノ化合物と還元的に縮合さ
せて以下の一般式（IV）で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、ｎは１〜５の整数を示す）を製造する方法。
（２）脂環式アミノ化合物がピペリジンである請求項１
記載の方法。